Temas de FC

J. Zubicaray Salegui*, J. Sevilla Navarro**

Servicio de Hematología y Oncología Pediátricas.
Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid

* https://orcid.org/0000-0003-4115-9598
** https://orcid.org/0000-0002-6852-1860

 

Resumen Mediante este artículo se pretende ofrecer una visión global de los fallos medulares en la edad pediátrica. Diferenciaremos algunos de los fallos medulares de etiología congénita más frecuentes de otros de etiología adquirida, como es la aplasia medular. Se trata de enfermedades raras o de baja prevalencia, donde existe un gran solapamiento fenotípico a pesar de tener una base fisiopatológica distinta. Es por esto por lo que repasaremos las manifestaciones hematológicas y extrahematológicas más características, junto con la sistemática o el paso a paso a seguir para alcanzar un correcto diagnóstico. Así, el correcto diagnóstico va a ser fundamental para poder ofrecer el tratamiento adecuado para cada caso, siendo, en la mayoría de ellos, el trasplante de progenitores hematopoyéticos la piedra angular, así como para poder ofrecer información pronóstica o realizar consejo genético.

 

Abstract This article aims to provide an overview of bone marrow failure syndromes in children. We will distinguish between some of the most prevalent congenital bone marrow failure syndromes and those of an acquired aetiology, such as aplastic anaemia. These rare diseases exhibit significant phenotypic overlap despite having different pathophysiological bases. For this reason, we will review the most characteristic haematological and extrahaematological manifestations, as well as the systematic approach to be followed to reach a correct diagnosis. The correct diagnosis is essential in order to offer appropriate treatment for each case, the cornerstone of which is usually a haematopoietic stem cell transplantation, as well as to provide prognostic information and genetic counselling.

 

Palabras clave: Aplasia medular; Anemia de Fanconi; Disqueratosis congénita; Síndrome de Shwachman-Diamond; Neutropenias.

Key words: Bone marrow aplasia; Fanconi anemia; Dyskeratosis congenita; Shwachman-Diamond syndrome; Neutropenia.

 

Pediatr Integral 2026; XXX (5): 348 – 356

 

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Fallos medulares y neutropenias en edad pediátrica

https://doi.org/10.63149/j.pedint.162

 

Introducción

Las insuficiencias medulares se pueden clasificar, según su origen, en hereditarias o adquiridas. Pueden afectar a una o más líneas celulares, dando lugar a mono o bicitopenias, así como a pancitopenias.

Las insuficiencias medulares (IM) constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por el fracaso de la función hematopoyética dependiente de la célula madre pluripotencial, hecho que comporta una inadecuada producción de hematíes, leucocitos y/o plaquetas. Así, la insuficiencia o fallo medular puede afectar a una o más líneas celulares, dando lugar a mono o bicitopenias, así como a pancitopenias.

Las IM se pueden clasificar según su origen en hereditarias o adquiridas(1). Las formas adquiridas se pueden categorizar como idiopáticas o secundarias. Las idiopáticas son aquellas en las que no tenemos una etiología identificable y, generalmente, obedecen a un mecanismo inmune. Las secundarias, por el contrario, pueden ser causadas por infecciones, enfermedades autoinmunes, tóxicos, fármacos o neoplasias, entre otros. No obstante, en la gran mayoría de los casos no se identifica una causa desencadenante de la insuficiencia medular, por lo que suele ser calificada como aplasia medular idiopática (AM). Las formas hereditarias se pueden dividir en globales o selectivas (Tabla I).

Si bien el término anemia aplásica sigue siendo, de manera general, empleado en todos aquellos casos de etiología adquirida, en el caso de los cuadros de origen congénito, se usa de manera más generalizada el término de fracaso o fallo medular.

En este capítulo revisaremos las particularidades de la aplasia medular adquirida, así como los fallos medulares hereditarios más frecuentes, tales como: la anemia de Fanconi (AF), la disqueratosis congénita (DC), el síndrome de Shwachman-Diamond (SSD) y las neutropenias hereditarias y adquiridas.

Epidemiología

Aunque se engloben dentro de las enfermedades raras, un pediatra siempre deberá considerar el diagnóstico de un fallo medular (sea hereditario o adquirido) ante citopenias/pancitopenias que aparezcan en la edad pediátrica.

En general, las insuficiencias o fallos medulares se catalogan como entidades clínicas raras. La incidencia de la AM en nuestro medio se estima entre 2 y 3 casos nuevos al año por cada millón de habitantes(2). En algunos países, como Japón o México, la incidencia reportada es de dos a tres veces superior. Dentro de los fallos medulares hereditarios, la AF constituye el cuadro clínico más frecuente, con una prevalencia de 1-5 pacientes por millón. La incidencia estimada de DC, por su parte, es menor de 1/1.000.000 de recién nacidos. En el caso del SSD, la incidencia estimada se encuentra alrededor de 1/75.000 recién nacidos, aunque las estimaciones son muy variables. Por último, en cuanto a la neutropenia congénita, se trata de un grupo heterogéneo de enfermedades que tiene una prevalencia de 1-1,7/333.300 habitantes y una incidencia anual de 1/250.000 nacimientos.

Fisiopatología

La aplasia medular se considera una enfermedad autoinmune, mientras que los fallos medulares hereditarios son consecuencia de defectos genéticos que alteran alguna ruta metabólica que explica la clínica y fenotipo del paciente. Presentan penetrancia y expresividad variables.

En cuanto a la patogenia, la inmensa mayoría de las AM adquiridas son de origen autoinmune. Linfocitos T autorreactivos ocasionan destrucción de la celularidad hematopoyética a nivel central y, como consecuencia, se producen las correspondientes citopenias periféricas. En ocasiones, el cuadro hematológico puede ser precedido o coexistir con una hepatitis aguda, también de origen autoinmune. Aunque sí puede haber cierta predisposición genética para padecerla, a diferencia de los fallos medulares hereditarios, no tendremos una alteración genética definitoria como causante de la enfermedad. Por el contrario, en cada uno de los fallos medulares hereditarios que describimos a continuación, la base fisiopatológica difiere entre ellos, pero existe un defecto genético(3) (Fig. 1) (Tabla II).

 

La AF es un síndrome complejo que se caracteriza por insuficiencia medular progresiva, anomalías somáticas constitucionales e hipersensibilidad a agentes que producen entrecruzamientos en las cadenas del ADN, tales como mitomicina C (MMC) y diepoxibutano (DEB). La fisiopatología de la AF es consecuencia del fallo de la vía de reparación del ADN FA/BRCA. Desde el punto de vista genético, se conocen, al menos, 23 genes asociados a la enfermedad (denominados por el grupo de complementación FANC-A a FANC-W)(4). La herencia es autosómica recesiva en casi todos los casos. De entre todos los genes AF, las mutaciones en el gen FANCA son las que están más representadas, ya que más del 50 % de los pacientes AF poseen mutaciones en este gen. En nuestro entorno, llega a representar entre un 70 y un 80 %. La DC es una enfermedad asociada a defectos en el mantenimiento de los telómeros, que tienen la función de proteger y estabilizar el genoma. Hasta la fecha, se conocen hasta 20 genes relacionados con la enfermedad(5,6). La presentación más frecuente de la enfermedad es la producida por mutaciones en el gen DKC1, que codifica para la proteína disquerina y es de herencia ligada al cromosoma X. Aunque el espectro de manifestaciones clínicas es muy variable, todos ellos presentarán longitudes de telómeros significativamente acortadas. El SSD es un trastorno autosómico recesivo en el que las mutaciones bialélicas en el gen SBDS (Shwachman-Bodian-Diamond syndrome), que está localizado en el cromosoma 7, representan el 90 % de los casos de SSD(7). Recientemente, se ha observado que las variantes bialélicas en los genes EFL1 y DNAJC21, y variantes heterocigotas en el gen SRP54 pueden producir una enfermedad o fenotipo similar al SSD, conocidos como síndromes SSD-like(8). Por último, la neutropenia hereditaria se trata de un grupo heterogéneo de enfermedades de origen genético caracterizadas por neutropenia crónica grave, infecciones piógenas y bloqueo de la maduración de las células de la médula ósea. De entre ellas, la más frecuente es la neutropenia aislada por afectación del gen ELANE, que supone el 50-60 % de los casos(9).

Clínica

Presentación clínica heterogénea. En el caso de la aplasia medular, inespecífica, determinada por la citopenia más grave. En el caso de los fallos medulares hereditarios, determinada también por las manifestaciones extrahematológicas.

La clínica de todos estos síndromes, como ya hemos indicado, es extremadamente heterogénea. En el caso de la aplasia medular, la clínica no va a ser específica y estará determinada por las citopenias. Así, se puede manifestar clínicamente por cansancio, palidez e intolerancia al ejercicio, todo ello típico de la anemia que sufren estos pacientes. Sin embargo, con mayor frecuencia, la primera y más significativa alteración del fracaso medular es la trombocitopenia, que se manifestará por petequias y hematomas ante mínimos traumatismos y, en los casos más graves, por sangrado clínico.

En el caso de los fallos medulares de origen hereditario, la presentación inicial de muchos de estos síndromes es a través de las malformaciones asociadas, como rasgos dismórficos, talla baja o fallo de medro. Debemos tener en cuenta que, en muchos de estos pacientes, las malformaciones físicas están presentes desde el nacimiento; sin embargo, solo se orienta su diagnóstico cuando comienzan a manifestar el fallo medular. Además, la historia familiar será de gran ayuda, ya que las citopenias no explicadas, los casos previos familiares de leucemia o síndrome mielodisplásico (SMD), algún otro tipo de cáncer en edades tempranas de la vida, la excesiva toxicidad a los quimioterápicos y/o la radioterapia, u otras malformaciones típicas pueden orientar en gran medida el diagnóstico. No obstante, pacientes con bases genéticas iguales pueden expresar un síndrome completamente distinto. En este sentido, la historia clínica y la exploración física ayudarán a orientar el diagnóstico de estos pacientes; aunque, en muchas ocasiones, solo podremos aproximarnos a la sospecha de fallo medular hereditario, sin ser capaces de orientar dentro de este gran grupo de síndromes cuál puede ser el más probable. En la tabla III, se resumen las características clínicas de la AF, la DC, el SSD y la neutropenia hereditaria.

Diagnóstico

Importancia de la historia familiar y exploración física para orientar el diagnóstico. Es imprescindible completar el diagnóstico con pruebas funcionales y estudios genéticos para demostrar o descartar origen congénito.

En el algoritmo incluido al final del artículo, se describe la sistemática para el diagnóstico de los fallos medulares. En general, se realizará un estudio encaminado a demostrar el fallo medular y establecer su causa(2,10). Para ello, se recomienda realizar una analítica completa que valore y descarte causas secundarias, como defectos carenciales, serologías para descartar infecciones o aquellas determinaciones, como la determinación de la hemoglobina fetal, que puedan orientar el diagnóstico. Entre los estudios a realizar, será también mandatoria la realización de un aspirado y biopsia de médula ósea, no solo para demostrar la hipoplasia medular, sino también para descartar otras posibles entidades que cursan con pancitopenia. El cariotipo puede resultar de gran ayuda, al igual que los estudios citogenéticos más avanzados. Sin embargo, en muchos casos, los síndromes hereditarios que asocian fallo medular asocian también alto riesgo de progresión a mielodisplasia, por lo que, incluso ante citogenéticas muy frecuentemente asociadas con SMD, como la monosomía 7, es obligatorio descartar que se deba a un fallo medular hereditario.

Una vez establecido que nos encontramos ante un fallo medular, se aconseja, en todos los casos pediátricos, realizar, al menos, el despistaje de la AF (incluso en aquellos que a priori parecen adquiridos). Para ello, se indica un estudio de fragilidad cromosómica que, de mostrar alteraciones, no es diagnóstico de la enfermedad, ya que otros síndromes también pueden presentar alteraciones en este estudio (p. ej., la ataxia-telangiectasia), pero sí resulta muy sugerente. En otras enfermedades, se dirigirá el estudio a pruebas más específicas de acuerdo con la clínica que presente el paciente. Así, por ejemplo, en los casos con sospecha de DC por presentar la tríada clásica de la enfermedad (distrofia ungueal, leucoplaquia y pigmentación reticular), se indicará un estudio de longitud telomérica(11). Otras pruebas que pueden orientar el diagnóstico serían las determinaciones de isoamilasa pancreática y tripsinógeno para demostrar la insuficiencia pancreática del SSD. El diagnóstico final se realizará mediante la demostración de la alteración de alguno de los genes responsables de la enfermedad. Hasta hace muy poco, se realizaban estos estudios de manera dirigida. Más recientemente, se están afianzando los estudios de secuenciación masiva con paneles de genes específicos de todo este grupo de enfermedades(12). Sin embargo, la aparición constante de nuevos genes implicados en estas entidades, junto con la mejor relación coste-efectividad de la secuenciación exómica, ha llevado a que, en la actualidad, la práctica general tienda a ser secuenciar el exoma completo y realizar estudios dirigidos con paneles virtuales como primera aproximación.

En la tabla IV, se resumen algunos de los hallazgos de laboratorio característicos en cada caso.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial se plantea fundamentalmente con otras causas de pancitopenia hereditaria o adquirida.

• Otras insuficiencias medulares:

– Otras insuficiencias medulares cuantitativas (anemia de Fanconi, disqueratosis congénita…).

– Síndromes mielodisplásicos. El diagnóstico diferencial entre los fallos medulares hereditarios y las mielodisplasias es aún hoy un reto. Con mucha frecuencia, los aspirados y biopsias de médula ósea de estos pacientes muestran rasgos displásicos difícilmente interpretables, incluso para los citomorfólogos más expertos.

• Ocupación de la médula ósea por otras causas: leucemias agudas, síndromes linfoproliferativos, carcinomatosis medular, mielofibrosis, enfermedades de depósito, etc.

• Otros: hemoglobinuria paroxística nocturna, anemia megaloblástica, lupus eritematoso sistémico, hiperesplenismo, hepatopatía crónica y sepsis.

Tratamiento

El objetivo del tratamiento será restaurar la función medular. El trasplante hematopoyético (TPH) será la piedra angular del tratamiento en la mayoría de los casos hereditarios y en las formas muy graves adquiridas, siempre y cuando se disponga de un donante adecuado.

En las siguientes líneas repasaremos el tratamiento del fallo medular, dejando de lado el tratamiento de las manifestaciones extrahematológicas u otras complicaciones.

Consideraciones generales

Se deberá suspender cualquier potencial agente causal en el caso de las aplasias adquiridas. Si la condición clínica del paciente lo permite, la terapia transfusional debe ser restrictiva, más aún en los candidatos a TPH por la posibilidad de aloinmunización. Se debe tener en consideración la profilaxis de las infecciones si linfopenia profunda (<400/µL) o neutropenia severa (<200/µL), añadiendo bien un antivírico o un azol de espectro extendido. Una vez que se diagnostica un fallo medular (sea adquirido o congénito), se debe realizar lo antes posible la secuenciación genética y la tipificación del antígeno leucocitario humano (HLA) del paciente, así como la tipificación HLA de los miembros de la familia(13), ya que el tiempo desde el diagnóstico al tratamiento es fundamental para mejorar la supervivencia. Así, en caso de la AM, es importante empezar el tratamiento lo antes posible desde el diagnóstico (idealmente en las 3 primeras semanas tras el mismo)(14); en caso de los fallos medulares hereditarios, dependerá del grado de la citopenia y/o de las complicaciones derivadas de las mismas la decisión de esperar con un tratamiento puente o ir directos a TPH en caso de disponibilidad de donante ideal.

Tratamiento específico en cada caso

Aplasia medular

Las principales estrategias terapéuticas para tratar la AM son el TPH y el tratamiento de inmunosupresión (TIS), conformado por la combinación de la globulina antitimocítica (ATG) y la ciclosporina (CsA)(15,16). Las principales ventajas del TPH son las altas tasas de supervivencia a largo plazo determinadas por la menor frecuencia de recaídas y de eventos clonales. De manera que, si tenemos un donante familiar idéntico disponible, esta sería la alternativa terapéutica idónea para tratar a un paciente pediátrico con AM. No obstante, >70 % de los casos no tendrá disponibilidad de un donante familiar. En ese caso, se deberá plantear la alternativa de un TPH de donante no emparentado idéntico, si el trasplante se realiza antes de los 2 meses desde el diagnóstico, o, por el contrario, optar por TIS, que demuestra tasas de respuesta global del 50-70 %. Sin embargo, la recaída (30 %) y la evolución clonal (10-15 %) pueden condicionar la supervivencia libre de evento en estos casos, lo que supone un reto.

Anemia de Fanconi

Gracias a los avances realizados encaminados a reducir la toxicidad de los procedimientos de TPH, los resultados de los trasplantes han mejorado drásticamente en las últimas tres décadas, con supervivencias de más del 90 % en la actualidad. Desgraciadamente, la mayoría de los pacientes con AF no disponen de un donante HLA idéntico familiar. No obstante, en la actualidad la supervivencia global de TPH de donantes no emparentados es comparable a la de los donantes familiares, situándose por encima del 80 % según los resultados de la última serie del grupo europeo(17). En los últimos años, incluso se han reportado pequeñas series con resultados excelentes utilizando donantes haploidénticos con resultados esperanzadores(18,19); de manera que, si un paciente con AF tiene indicación para TPH, la ausencia de donante familiar no es justificación para retrasar dicho procedimiento, ya que, como sabemos, es importante realizar el TPH antes de que los pacientes evolucionen a SMD o LMA, hecho que disminuye drásticamente la supervivencia en estos pacientes. Aunque hoy por hoy el TPH constituye la terapia ideal del problema hematológico de pacientes con AF, la terapia génica constituye una alternativa de gran expectación para pacientes que no posean un donante histocompatible. Tal como se ha realizado exitosamente en pacientes con otras enfermedades monogénicas que afectan a las células sanguíneas, hoy en día la terapia génica en AF se fundamenta en la inserción ex vivo de genes de Fanconi en las células madre hematopoyéticas de los pacientes. Recientemente, se han publicado los resultados del ensayo clínico llevado a cabo por el grupo español. Estos resultados demuestran por primera vez que la terapia génica sin acondicionamiento genotóxico es capaz de conseguir un injerto estable de las células corregidas que permita frenar la evolución del fallo medular(20). Como tratamiento puente, los más establecidos son los andrógenos, con tasas de respuesta del 70 % aproximadamente(21). No obstante, se han ensayado otras nuevas moléculas con este mismo fin, con resultados variables, como el eltrombopag.

Disqueratosis congénita

En este caso también el único tratamiento curativo es el TPH; sin embargo, aquellos pacientes que carecen de donante compatible deben recibir tratamiento sustitutivo basado en el soporte transfusional y los derivados androgénicos. En la DC, parece que entre el 50 y el 70 % de los pacientes pueden responder al tratamiento con andrógenos, alcanzando incluso independencia transfusional en algunos casos(22,23).

Síndrome de Shwachman-Diamond

El TPH debe realizarse en aquellos pacientes con donante HLA idéntico no respondedores a G-CSF (Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos), aquellos que evolucionan a fallo medular o desarrollan SMD/LMA. La experiencia en esta patología es muy escasa, aunque parece haber mejores resultados de supervivencia en aquellos pacientes que han desarrollado fallo medular con respecto a los que se trasplantan con SMD/LMA. Recientemente, el Grupo de Trabajo sobre Anemia Aplásica Grave de la European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) ha publicado recomendaciones basadas en el consenso de expertos que abogan por el uso de progenitores de médula ósea y regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida para pacientes con SSD y fallo medular con el objetivo de mitigar la morbimortalidad del trasplante(24,25).

Neutropenia hereditaria

El tratamiento de elección es el G-CSF, al que responde la mayoría de los pacientes a dosis de entre 2 y 20 µg/kg/día; sin embargo, hay un pequeño porcentaje de pacientes que requiere dosis más altas o no consigue respuesta. El único tratamiento curativo es el TPH, que está indicado en pacientes que no responden al tratamiento con G-CSF y presentan infecciones de repetición, así como en aquellos que desarrollan SMD y LAM. Sin embargo, dada la heterogeneidad de los resultados publicados y el escaso número de pacientes reportados, es complicado establecer recomendaciones en estos pacientes(26,27).

Neutropenias

Ya hemos visto en el apartado anterior las características principales de las neutropenias hereditarias en la edad pediátrica. Describiremos aquí brevemente el abordaje de las neutropenias de manera global. En la tabla V podemos encontrar su clasificación(28).

Es precisa una adecuada historia clínica para el diagnóstico de las neutropenias. En aquellos sujetos que realizan o han realizado recientemente tratamientos, hay que sospechar neutropenia medicamentosa y ver su evolución. Todos los fármacos pueden provocar neutropenia. También es importante descartar infecciones previas, ya que las postinfecciosas son muy frecuentes en la infancia. Por último, hay que tener en cuenta el origen étnico, ya que la causa más frecuente en determinadas etnias es la neutropenia asociada a Duffy nulo.

Una vez orientado el diagnóstico, es fundamental evaluar las infecciones que ha presentado el paciente para evaluar de manera adecuada la gravedad del cuadro. Algunas de estas neutropenias, aun con recuentos muy bajos, apenas tienen riesgo infeccioso, mientras que otras asociadas a distintos síndromes tienen gran riesgo de infecciones graves. El diagnóstico en los casos hereditarios se apoya en la confirmación genética. El tratamiento dependerá de las causas de la misma y puede variar desde suprimir el agente causal (medicamentosas) hasta el trasplante hematopoyético en algunas formas hereditarias.

Función del pediatra de Atención Primaria

• Realizar una correcta anamnesis dirigida a evaluar la historia familiar, así como detectar malformaciones físicas que puedan orientar el diagnóstico.

• Evaluar las principales etiologías y elaborar un diagnóstico diferencial orientado, sobre todo a descartar causas secundarias.

• Derivar al Servicio de Hematología Pediátrica de referencia ante sospecha clínica de fallo medular, sea hereditario o adquirido.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de interés.

Financiación

Este trabajo no ha recibido financiación específica.

 

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de los autores.

1. Morado M. Insuficiencias medulares: generalidades. Manual Práctico de Hematología Clínica, 7ª ed. 2022.

2.** Shimano KA, Narla A, Rose MJ, Gloude NJ, Allen SW, Bergstrom K, et al. Diagnostic work-up for severe aplastic anemia in children: Consensus of the North American Pediatric Aplastic Anemia Consortium. Am J Hematol. 2021; 96: 1491-504. Disponible en: https://doi.org/10.1002/ajh.26310.

3. Young NS. Aplastic Anemia. N Engl J Med. 2018; 379: 1643-56. Disponible en: https://doi.org/10.1056/NEJMra1413485.

4. Hoover A, Turcotte LM, Phelan R, Barbus C, Rayannavar A, Miller BS, et al. Longitudinal clinical manifestations of Fanconi anemia: A systematized review. Blood Rev. 2024; 68: 101225. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.blre.2024.101225.

5. Niewisch MR, Savage SA. An update on the biology and management of dyskeratosis congenita and related telomere biology disorders. Expert Rev Hematol. 2019; 12: 1037-52. Disponible en: https://doi.org/10.1080/17474086.2019.1662720.

6. Roka K, Solomou E, Kattamis A, Stiakaki E. Telomere biology disorders: from dyskeratosis congenita and beyond. Postgrad Med J. 2024; 100: 879-89. Disponible en: https://doi.org/10.1093/postmj/qgae102.

7. Furutani E, Liu S, Galvin A, Steltz S, Malsch MM, Loveless SK, et al. Hematologic complications with age in Shwachman-Diamond syndrome. Blood Adv. 2022; 6: 297-306. Disponible en: https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2021005539.

8. Bezzerri V, Cipolli M. Shwachman-Diamond Syndrome: Molecular Mechanisms and Current Perspectives. Mol Diagn Ther. 2019; 23: 281-90. Disponible en: https://doi.org/10.1007/s40291-018-0368-2.

9. Fioredda F, Skokowa J, Tamary H, Spanoudakis M, Farruggia P, Almeida A, et al. The European Guidelines on Diagnosis and Management of Neutropenia in Adults and Children: A Consensus between the European Hematology Association and the EuNet-INNOCHRON COST Action. Hemasphere. 2023; 7: e872. Erratum in: Hemasphere. 2023; 7: e897. Disponible en: https://doi.org/10.1097/hs9.0000000000000872.

10. Fox LC, Wood EM, Ritchie DS, Blombery P. Diagnostic evaluation and considerations in hypocellular bone marrow failure-A focus on genomics. Int J Lab Hematol. 2020: 42: 82-9. Disponible en: https://doi.org/10.1111/ijlh.13179.

11. Gutiérrez-Rodrigues F, Santana-Lemos BA, Scheucher PS, Alves-Paiva RM, Calado RT. Direct comparison of flow-FISH and qPCR as diagnostic tests for telomere length measure-ment in humans. PLoS One. 2014; 9: e113747. Disponible en: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0113747.

12. Gálvez E, Vallespín E, Arias-Salgado EG, Sánchez-Valdepeñas C, Giménez Y, Navarro S, et al. Next-generation Sequencing in Bone Marrow Failure Syndromes and Isolated Cytopenias: Experience of the Spanish Network on Bone Marrow Failure Syndromes. Hemasphere. 2021; 5: e539. Disponible en: https://doi.org/10.1097/hs9.0000000000000539.

13.** Gnanaraj J, Parnes A, Francis CW, Go RS, Takemoto CM, Hashmi SK. Approach to pancytopenia: Diagnostic algorithm for clinical hematologists. Blood Rev. 2018; 32: 361-7. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.blre.2018.03.001.

14. Yoshida N, Yagasaki H, Hama A, Takahashi Y, Kosaka Y, Kobayashi R, et al. Predicting response to immunosuppressive therapy in childhood aplastic anemia. Haematologica. 2011; 96: 771-4. Disponible en: https://doi.org/10.3324/haematol.2010.032805.

15. Shimano KA, Rothman JA, Allen SW, Castillo P, de Jong JLO, Dror Y, et al. Treatment of newly diagnosed severe aplastic anemia in children: Evidence-based recommendations. Pediatr Blood Cancer. 2024 Aug;71(8):e31070. Disponible en: https://doi.org/10.1002/pbc.31070.

16. Iftikhar R, DeFilipp Z, DeZern AE, Pulsipher MA, Bejanyan N, Burroughs LM, et al. Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation for the Treatment of Severe Aplastic Anemia: Evidence-Based Guidelines From the American Society for Transplantation and Cellular Therapy. Transplant Cell Ther. 2024; 30: 1155-70. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.jtct.2024.09.017.

17. Lum SH, Eikema DJ, Piepenbroek B, Wynn RF, Samarasinghe S, Dalissier A, et al. Outcomes of hematopoietic stem cell transplantation in 813 pediatric patients with Fanconi anemia. Blood. 2024; 144: 1329-42. Disponible en: https://doi.org/10.1182/blood.2023022751.

18. Zubicaray J, Pagliara D, Sevilla J, Eikema DJ, Bosman P, Ayas M, et al. Haplo-identical or mismatched unrelated donor hematopoietic cell transplantation for Fanconi anemia: Results from the Severe Aplastic Anemia Working Party of the EBMT. Am J Hematol. 2021; 96: 571-9. Disponible en: https://doi.org/10.1002/ajh.26135.

19. Giardino S, Eikema DJ, Piepenbroek B, Algeri M, Ayas M, Faraci M, et al. HLA-haploidentical stem cell transplantation in children with inherited bone marrow failure syndromes: A retrospective analysis on behalf of EBMT severe aplastic Anemia and pediatric diseases working parties. Am J Hematol. 2024; 99: 1066-76. Disponible en: https://doi.org/10.1002/ajh.27293.

20. Río P, Zubicaray J, Navarro S, Gálvez E, Sánchez-Domínguez R, Nicoletti E, et al. Haematopoietic gene therapy of non-conditioned patients with Fanconi anaemia-A: results from open-label phase 1/2 (FANCOLEN-1) and long-term clinical trials. Lancet. 2025; 404: 2584-92. Disponible en: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(24)01880-4.

21.** Dokal I, Tummala H, Vulliamy T. Inherited bone marrow failure in the pediatric patient. Blood. 2022; 140: 556-70.

22. TBD guidelines. DHHS; 2022. Disponible en: https://www.dhhs.nh.gov/sites/g/files/ehbemt476/files/documents2/tickborne-disease-update-2022.pdf.

23. Townsley DM, Dumitriu B, Liu D, Biancotto A, Weinstein B, Chen C, et al. Danazol Treatment for Telomere Diseases. N Engl J Med. 2016; 374: 1922-31. Disponible en: https://doi.org/10.1056/nejmoa1515319.

24. Myers KC, Furutani E, Weller E, Siegele B, Galvin A, Arsenault V, et al. Clinical features and outcomes of patients with Shwachman-Diamond syndrome and myelodysplastic syndrome or acute myeloid leukaemia: a multicentre, retrospective, cohort study. Lancet Haematol. 2020; 7: e238-e246. Disponible en: https://doi.org/10.1016/s2352-3026(19)30206-6.

25. Cesaro S, Pillon M, Sauer M, Smiers F, Faraci M, de Heredia CD, et al. Long-term outcome after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for Shwachman-Diamond syndrome: a retrospective analysis and a review of the literature by the Severe Aplastic Anemia Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (SAAWP-EBMT). Bone Marrow Transplant. 2020; 55: 1796-809. Erratum in: Bone Marrow Transplant. 2020. Disponible en: https://doi.org/10.1038/s41409-020-0863-z.

26. Dalle JH, Peffault de Latour R. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for inherited bone marrow failure syndromes. Int J Hematol. 2016; 103: 373-9. Disponible en: https://doi.org/10.1007/s12185-016-1951-0.

27. Min KI, Byeon S. Diagnosis and management of neutropenia. Blood Res. 2025; 60: 30. Disponible en: https://doi.org/10.1007/s44313-025-00079-1.

28. Fioredda F, Onofrillo D, Farruggia P, Barone A, Veltroni M, Notarangelo LD, et al. Diagnosis and management of neutropenia in children: The approach of the Study Group on Neutropenia and Marrow Failure Syndromes of the Pediatric Italian Hemato-Oncology Association (Associazione Italiana Emato-Oncologia Pediatrica – AIEOP). Pediatr Blood Cancer. 2022; 69: e29599. Disponible en: https://doi.org/10.1002/pbc.29599.

Bibliografía recomendada

– Shimano KA, Narla A, Rose MJ, Gloude NJ, Allen SW, Bergstrom K, et al. Diagnostic work-up for severe aplastic anemia in children: Consensus of the North American Pediatric Aplastic Anemia Consortium. Am J Hematol. 2021; 96: 1491-504. Disponible en: https://doi.org/10.1002/ajh.26310.

Es un trabajo que resume de manera ordenada el enfoque del diagnóstico ante sospecha de aplasia medular. Así, describe los fundamentos para las evaluaciones iniciales en pacientes pediátricos que presentan signos y síntomas sugerentes de fallo medular, realizando, como corresponde, el despistaje de las causas hereditarias.

– Gnanaraj J, Parnes A, Francis CW, Go RS, Takemoto CM, Hashmi SK. Approach to pancytopenia: Diagnostic algorithm for clinical hematologists. Blood Rev. 2018; 32: 361-7. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.blre.2018.03.001.

La evaluación de un paciente con pancitopenia requiere un enfoque integral y la identificación de la causa subyacente puede resultar difícil, dada la amplia gama de etiologías, que incluyen fármacos, enfermedades autoinmunes, neoplasias malignas, infecciones, hemofagocitosis y enfermedades hereditarias. En este artículo, se realiza una revisión sistemática de todas ellas para ayudar a diseñar un algoritmo paso a paso que abarque todas ellas.

– Dokal I, Tummala H, Vulliamy T. Inherited bone marrow failure in the pediatric patient. Blood. 2022; 140: 556-70. Disponible en: https://doi.org/10.1182/blood.2020006481.

Trabajo que resume de manera global todos los aspectos fundamentales de los fallos medulares hereditarios más importantes, de modo que le servirá al lector para una inmersión rápida en los conceptos más importantes de cada una de estas enfermedades.

 

Caso clínico

Motivo de consulta: varón de 5 años que acude a Urgencias por petequias de 5 días de evolución, acompañadas de fiebre. Anamnesis: los padres refieren encontrarle muy asténico en los últimos días y discretamente pálido desde hace unas 4 semanas, en que tuvo un cuadro catarral con un episodio febril asociado. Antecedentes personales: sin otros antecedentes personales de interés. Tiene una hermana mayor sana. Exploración física: a la exploración no presenta rasgos dismórficos ni malformaciones. La talla y el peso se encuentran en el percentil 35. Presenta 4 manchas café con leche, la mayor de ellas de 1,5 cm en el tórax. Sin alteraciones ungueales. Pruebas complementarias: se realiza hemograma en Urgencias y se demuestra: leucocitos: 8,08 × 109/L; neutrófilos: 0,66 × 109/L; linfocitos: 7,05 × 109/L; monocitos: 0,13 × 109/L; eosinófilos: 0,01 × 109/L; basófilos: 0,04 × 109/L; cayados: 1 %; hematíes: 1,28 millones/µL; hemoglobina: 4,4 g/dL; hematocrito: 14,6 %; volumen corpuscular medio (VCM): 114,5 fL; plaquetas: 20 × 109/L; volumen plaquetario medio (VPM): 7,2 fL. El estudio bioquímico realizado no aporta ningún hallazgo. El estudio de cromatografía líquida de alta resolución (high performance liquid chromatography –HPLC–) de hemoglobinas demuestra una Hb F del 9 %. Ante la demostración de la pancitopenia grave, se realiza un aspirado/biopsia de médula ósea, donde lo más relevante son los cortes histológicos que muestran una médula ósea con ausencia de celularidad hematopoyética. El estroma es marcadamente adiposo y no muestra fibrosis. El cariotipo no revela alteraciones citogenéticas. Con el diagnóstico de aplasia medular se completan los estudios de identificación etiológica, demostrándose un test de fragilidad cromosómica a mitomicina C positivo con un aumento de roturas cromosómicas y figuras radiales respecto del control sano, compatible con anemia de Fanconi. Para confirmar el diagnóstico, se solicita un estudio genético en el que se demuestra la variante c.1115_1118delTTGG (p.Val372fs) en homocigosis en el gen FANCA. Juicio diagnóstico: anemia de Fanconi del grupo A. Tratamiento: se realiza el tipaje HLA al paciente y a la familia. Hasta obtener los resultados, las citopenias se manejan con soporte de hemoderivados: transfusión de hematíes cuando la Hb <7 g/dl con afectación clínica y transfusión de plaquetas solo si hay sangrado. No precisa profilaxis ni tratamiento con estimulantes, ya que tiene >200 neutrófilos, no presenta complicaciones infecciosas y ha pasado poco tiempo desde el diagnóstico hasta el potencial tratamiento. Por lo tanto, estamos ante un paciente que presenta un fallo medular moderado-grave, sin alteraciones citogenéticas, pero dependiente de transfusión. De manera que, ante el resultado de que la hermana es HLA compatible, se realiza un TPH para restaurar la función medular, consiguiendo restaurar la función medular.

 

 

Temas de FC

E. Sebastián Pérez*, G. López de Hontanar Torres**

Sección de Hematología. Servicio de Hematología y Oncología Pediátricas. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid

* https://orcid.org/0000-0002-5444-8076
** https://orcid.org/0000-0002-1124-4954
 

Resumen La púrpura es una lesión hemorrágica de piel o mucosas secundaria a alteraciones de la integridad vascular, de las plaquetas o de la coagulación. En la infancia, las dos causas más frecuentes de enfermedad purpúrica son la trombocitopenia inmune primaria (PTI) y la vasculitis por IgA (VIgA) o púrpura de Schönlein-Henoch. La PTI es un trastorno adquirido autoinmune, generalmente benigno, que produce destrucción y, en menor medida, disminución de la producción de plaquetas. El diagnóstico es de exclusión y las guías internacionales vigentes consolidan la observación como primera línea en niños sin sangrado activo. Los agonistas del receptor de trombopoyetina se han consolidado como tratamiento de segunda línea, por delante del rituximab y la esplenectomía, en la PTI crónica pediátrica. La VIgA es la vasculitis más frecuente en la infancia, con predominio entre los 3 y 10 años. Se caracteriza por púrpura palpable en miembros inferiores, artritis/artralgias, dolor abdominal y, en un 20-60 % de los casos, afectación renal. El manejo es sintomático en la mayoría de los casos, pero la nefritis requiere una estratificación por gravedad y un seguimiento prolongado. El pronóstico de ambas entidades es generalmente favorable, aunque un porcentaje de pacientes con PTI se cronifica y la nefritis por VIgA puede evolucionar a enfermedad renal crónica.

 

Abstract Purpura is a hemorrhagic skin or mucosal lesion secondary to alterations in vascular integrity, platelets, or coagulation. In childhood, the two most common causes of purpuric disease are primary immune thrombocytopenia (ITP) and IgA vasculitis (IgAV), also known as Henoch-Schönlein purpura. ITP is an acquired, generally benign autoimmune disorder that primarily causes platelet destruction and, to a lesser extent, decreased platelet production. The diagnosis is one of exclusion, and current international guidelines support observation as first-line management in children without active bleeding. Thrombopoietin receptor agonists have become established as second-line therapy–ahead of rituximab and splenectomy–in chronic pediatric ITP. IgAV is the most common vasculitis of childhood, predominantly affecting children between 3 and 10 years of age. It is characterized by palpable purpura of the lower extremities, arthritis/arthralgia, abdominal pain, and, in 20-60% of cases, renal involvement. Management is supportive in most cases, but nephritis requires severity stratification and prolonged follow-up. The prognosis of both entities is generally favorable, although a proportion of patients with ITP develop chronic disease, and IgAV nephritis may progress to chronic kidney disease.

 

Palabras clave: Púrpura; Trombocitopenia inmune; Vasculitis por IgA; Nefritis; Pediatría.

Key words: Purpura; Immune thrombocytopenia; IgA vasculitis; Nephritis; Pediatrics.

 

Pediatr Integral 2026; XXX (5): 338 – 347

 

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Temas de FC

M.C. Mendoza Sánchez*, S. Riesco Riesco**, A. González Prieto***

Unidad de Hemato-Oncología Infantil. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario de Salamanca

* https://orcid.org/0000-0002-8144-453X
** https://orcid.org/0000-0001-5443-8786
*** https://orcid.org/0009-0003-5106-7475

 

Resumen Los trastornos de la coagulación constituyen uno de los motivos de sangrado en la infancia. Para su correcta valoración es necesaria una adecuada anamnesis personal y familiar, así como estudios de laboratorio, que suelen realizarse en distintas fases en función de los resultados obtenidos. Es importante tener en cuenta que los hallazgos de estos últimos pueden estar alterados por la inmadurez del sistema hemostático, errores preanalíticos como la hemólisis, interferencias con inhibidores como el anticoagulante lúpico o una enfermedad aguda concomitante. Además, con frecuencia, los rangos de referencia son adaptados de adultos por falta de escalas específicas para esta edad. En algunos casos, las pruebas de screening pueden ser normales, como en el déficit de factor XIII. La enfermedad de von Willebrand es la causa más frecuente de coagulopatía hereditaria. Se produce por un trastorno cualitativo o cuantitativo de dicho factor. La clínica es variable dependiendo de la alteración, siendo más frecuente la afectación de mucosas y el sangrado tras cirugías o traumatismos. La hemofilia es la enfermedad hemorrágica hereditaria grave más prevalente. La sintomatología depende fundamentalmente del déficit del factor, siendo el hallazgo más frecuente en los casos graves el sangrado profundo, sobre todo a nivel articular y muscular.

 

Abstract Coagulation disorders are one of the causes of bleeding in childhood. Correct evaluation requires a thorough personal and family history, as well as laboratory testing, which is usually performed in sequential phases depending on the results obtained. It is important to consider that these results may be altered by the immaturity of the hemostatic system, pre-analytical errors such as hemolysis, interference from inhibitors such as lupus anticoagulant or concomitant acute illness. In addition, reference ranges are often adapted from adult values due to the lack of age-specific pediatric scales. In some cases, screening tests may be normal, as occurs in factor XIII deficiency. Von Willebrand disease is the most common hereditary coagulopathy. It results from a qualitative or quantitative defect of von Willebrand factor. Clinical manifestations vary depending on the underlying abnormality, although mucosal bleeding and bleeding following surgery or trauma are the most frequent presentations. Hemophilia is the most prevalent severe hereditary bleeding disorder. Symptoms depend primarily on the factor deficiency; the most common finding in severe cases is deep bleeding, particularly in the joints and muscles.

 

Palabras clave: Trastornos de la coagulación; Enfermedad de von Willebrand; Hemofilia.

Key words: Coagulation disorders; Von Willebrand disease; Hemophilia.

 

Pediatr Integral 2026; XXX (5): 325 – 337

 

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Trastornos de coagulación

https://doi.org/10.63149/j.pedint.159

 

Introducción

Los trastornos de la coagulación constituyen uno de los motivos de sangrado en la infancia. Para su correcta valoración es necesaria una adecuada anamnesis personal y familiar, así como estudios de laboratorio, que suelen realizarse en distintas fases en función de los resultados obtenidos.

Fisiología de la coagulación y pruebas de laboratorio

La hemostasia es el conjunto de mecanismos fisiológicos que permiten detener la hemorragia tras una lesión vascular y restaurar la circulación sanguínea.

La hemostasia constituye un sistema fisiológico complejo que implica una interacción altamente regulada entre componentes celulares y plasmáticos, así como mecanismos anticoagulantes y fibrinolíticos, que mantienen un equilibrio dinámico entre fenómenos procoagulantes y antitrombóticos(1-3). Como recurso didáctico, vamos a repasar secuencialmente las fases de la hemostasia, aunque en condiciones in vivo todos estos procesos ocurren de forma simultánea y coordinada.

Hemostasia primaria (Fig. 1)

Tras una lesión vascular, se produce vasoconstricción en la zona dañada y quedan expuestas proteínas adhesivas, como el colágeno y el factor de von Willebrand (FvW), que favorecen la adhesión y activación de las plaquetas. Las plaquetas circulantes se adhieren al FvW a través del complejo glicoproteína Ib-IX-V (GPIb-IX-V), y al colágeno por la glicoproteína VI (GPVI), lo que provoca la activación plaquetaria. Esta activación de las plaquetas induce cambios morfológicos, externalización de fosfolípidos aniónicos y liberación de mediadores contenidos en los gránulos plaquetarios, lo que favorece el reclutamiento de nuevas plaquetas y la expresión del receptor de la glicoproteína IIb/IIIa (GPIIb/IIIa). Las plaquetas se unen entre sí a través del fibrinógeno y de la GPIIb/IIIa para formar agregados plaquetarios, culminando en la formación del tapón hemostático primario.

Hemostasia secundaria (Fig. 2)

Tiene como objetivo la estabilización del tapón plaquetario mediante la generación de una red de fibrina. Este proceso se basa en una cascada de activación de los factores de coagulación, que se encuentran en forma de proenzimas inactivas en el plasma. Por la acción de una enzima proteolítica, se activan y actúan de igual forma sobre la siguiente proenzima, amplificando la respuesta hemostática. Desde un punto de vista clásico, la coagulación se ha dividido en vías intrínseca y extrínseca, que convergen en una vía común. La vía extrínseca se inicia por la exposición del factor tisular (FT) tras la lesión vascular, que forma un complejo con el factor VII, que se activa en presencia de calcio (FVIIa). El FVIIa activa al factor X y al IX, con lo que refuerza la vía intrínseca.

A su vez, la vía intrínseca es activada por el sistema de contacto (kininógenos de alto peso molecular y prekalicreína), lo que implica la activación secuencial de los factores XII, XI, IX y VIII, contribuyendo también a la generación de factor Xa. La activación del factor X marca el inicio de la vía común, en la que el complejo protrombinasa (factor Xa y factor Va) convierte la protrombina (factor II) en trombina (IIa). La trombina es la enzima central de la coagulación, ya que cataliza la conversión del fibrinógeno en fibrina, activa los factores V, VIII y XI, y potencia la activación plaquetaria, generando un mecanismo de retroalimentación positiva. Los monómeros de fibrina polimerizan y son estabilizados por el factor XIII activado por la trombina, dando lugar a un coágulo firme y resistente. Además, la trombina activa el inhibidor de la fibrinólisis activable por trombina para que la plasmina no inhiba la coagulación.

El modelo celular de la coagulación ha permitido una mejor comprensión de los procesos hemostáticos in vivo, integrando la participación de superficies celulares en tres fases: iniciación, amplificación y propagación. La fase de iniciación ocurre en células que expresan FT y genera pequeñas cantidades de trombina. Esta trombina inicial induce la activación de plaquetas y factores de coagulación, dando lugar a la fase de amplificación. Posteriormente, en la superficie de las plaquetas activadas, se produce una generación masiva de trombina durante la fase de propagación, lo que culmina en la formación de una red de fibrina(4).

Una vez frenada la hemorragia, se ponen en marcha los mecanismos limitantes de la coagulación con el objetivo de evitar la coagulación masiva de la sangre. Estos mecanismos incluyen la activación de anticoagulantes naturales y la fibrinólisis (Fig. 3)(5).

Los anticoagulantes naturales incluyen inhibidores de las serín proteasas que inhiben los factores activados: antitrombina, cofactor II de la heparina, inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI), proteína C activada, inhibidor de C1 esterasa o α1-antitripsina. La antitrombina es el principal inhibidor de la trombina y del factor Xa, aunque también puede inhibir otros factores (IX, X, XI y XII).

El sistema de la proteína C (proteína C, proteína S y trombomodulina) regula al FVa y al FVIIIa. La proteína C se activa en las superficies vasculares mediante el complejo que forman la trombina con una proteína endotelial llamada trombomodulina. Tras esta activación, la proteína S se une sobre la superficie del endotelio o de la membrana plaquetaria e inactiva a los cofactores Va y VIIIa. Por tanto, la trombina, en contacto con el endotelio sano, actuará como anticoagulante(3).

Finalmente, la fibrinólisis elimina el trombo formado una vez que el vaso se ha reparado. El elemento principal de este sistema es el plasminógeno, que debe transformarse en su forma activa, la plasmina, mediante el activador tisular del plasminógeno (t-PA). La plasmina rompe la fibrina, dando lugar a los productos de degradación de la fibrina. A su vez, este sistema tiene sus propios mecanismos limitantes: los inhibidores del activador del plasminógeno (PAI-1 y PAI-2), la α-2 antiplasmina y el inhibidor de la fibrinólisis activable por trombina (TAFI)(4).

En los últimos años se ha planteado el modelo convergente de la coagulación, que propone un modelo de coagulación que converge con la inflamación y la activación inmunitaria innata como respuesta a la lesión vascular. Los patrones moleculares asociados al daño (DAMPs), liberados por las células lesionadas, son fundamentales en la respuesta convergente, facilitando múltiples interacciones entre ambos sistemas(6).

Existen numerosas pruebas diagnósticas para el estudio de la hemostasia y la coagulación. En la actualidad, utilizamos pruebas que se basan en la observación de la formación de fibrina: el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA), el tiempo de protrombina (TP) y el tiempo de trombina (TT) (Tabla I).

Las principales pruebas de laboratorio (TP, TTPA, TT y fibrinógeno) identifican la mayoría de los trastornos que son clínicamente relevantes(5). En función de las alteraciones observadas en ellas, se realizarán pruebas más específicas que permitirán llegar a un diagnóstico concreto (Tabla II). No hay que olvidar que el primer paso es una correcta anamnesis para determinar la clínica hemorrágica presente, así como los antecedentes familiares.

 

Enfermedad de von Willebrand

La enfermedad de von Willebrand es la ­coagulopatía congénita más frecuente.

La enfermedad de von Willebrand (EvW), descrita por primera vez por el médico finlandés Erik von Willebrand, es el trastorno congénito de la coagulación más frecuente, con una prevalencia estimada que alcanza el 1 % de la población general. Está causada por una alteración cuantitativa o cualitativa de la glicoproteína factor de von Willebrand. En la mayoría de los casos, se hereda con un patrón autosómico dominante, mientras que las formas autosómicas recesivas y adquiridas son menos comunes. Aunque afecta por igual a hombres y mujeres, las manifestaciones hemorrágicas son más habituales en mujeres en edad reproductiva, debido a los cambios asociados con la menstruación y el embarazo(7,8).

El FvW es una glicoproteína sintetizada por las células endoteliales y los megacariocitos, y almacenada en los cuerpos de Weibel-Palade y en los gránulos alfa, respectivamente. Su síntesis está regulada por un gen situado en el brazo corto del cromosoma 12. Está formado por monómeros que se unen entre sí, dando lugar a dímeros y, posteriormente, a multímeros de diferentes tamaños. Esta capacidad es clave para entender la EvW, ya que su función está directamente relacionada con el tamaño de los multímeros: cuanto mayores son, mayor es su capacidad hemostática. En la figura 4, se representa la estructura de la proteína y sus distintos puntos de unión con otras moléculas, los cuales determinan su función fisiológica(8,9).

El FvW desempeña un papel esencial en la hemostasia primaria, ya que interviene en la adhesión y agregación plaquetarias al unirse tanto a las glicoproteínas de su superficie como al colágeno subendotelial. Por otro lado, actúa como transportador del factor VIII en plasma, protegiéndolo de su degradación y rápida eliminación, lo que permite prolongar su vida media(8).

Cuando se produce una lesión en un vaso sanguíneo, el colágeno subendotelial queda expuesto, lo que permite que el FvW se una a los diferentes tipos de colágeno del tejido conectivo. Al mismo tiempo, las plaquetas que circulan a gran velocidad se adhieren inicialmente al FvW mediante su interacción con la glicoproteína GPIbα del complejo GPIb-IX-V presente en su superficie. Esta unión inicial se fortalece primero gracias a la adhesión directa de las plaquetas al colágeno expuesto y, posteriormente, mediante la unión del FvW al complejo GPIIb-IIIa de las plaquetas activadas, lo que contribuye a estabilizar el proceso de formación del tapón plaquetario(8).

La enzima ADAMTS13 es la principal encargada de regular el FvW, ya que modula el tamaño de sus multímeros. Cuando su actividad aumenta, se incrementa el riesgo de sangrado debido a la fragmentación de los multímeros de muy alto peso molecular, que son los que presentan mayor afinidad por las plaquetas. En cambio, su disminución o inhibición puede favorecer la formación de trombos al potenciar la agregación plaquetaria, como sucede, por ejemplo, en la púrpura trombótica trombocitopénica asociada a la presencia de autoanticuerpos(9).

Clasificación

La EvW se caracteriza por una alteración cuantitativa o funcional del FvW. El tipo 1 es la forma más frecuente y se debe a un déficit parcial en los niveles del factor.

La EvW se clasifica en función del mecanismo causal. Así, se distinguen 3 tipos: los tipos 1 y 3, que se deben a déficits cuantitativos del factor, y el tipo 2, que está relacionado con alteraciones en su función. A continuación se describen las principales características de cada uno de ellos(2,7-9).

EvW tipo 1

Es la forma más frecuente, representando aproximadamente un 70 % de todos los casos. Se produce por defectos a nivel de la producción, almacenamiento, secreción o transporte del FvW, dando lugar a un déficit parcial del mismo. Se hereda predominantemente de forma autosómica dominante, con penetrancia incompleta y expresividad variable; sin embargo, hasta en un 20-50 % de los pacientes no se identifica una mutación.

Dentro del tipo 1, se reconoce el subtipo 1C, que representa entre el 15-20 % de los casos de EvW tipo 1. Se produce por un aumento en el aclaramiento del factor de von Willebrand, lo que se traduce en niveles bajos y un acortamiento de la vida media de la proteína.

EvW tipo 2

Representa el 25 %. Se produce como consecuencia de la alteración en la interacción del factor de von Willebrand con las plaquetas o el factor VIII, la cual viene determinada por la localización de la mutación. Distinguimos cuatro subtipos:

• EvW tipo 2A: es el subtipo más frecuente. Se debe a un déficit selectivo de los multímeros de muy alto peso molecular debido tanto a anomalías en su dimerización, transporte y secreción, como a un aumento de la susceptibilidad a la escisión por ADAMTS13. La mayoría se heredan de forma autosómica dominante.

• EvW tipo 2B: es el resultado de una mutación de ganancia de función en el FvW que incrementa su afinidad por las plaquetas, favoreciendo la interacción entre el dominio A1 y el receptor plaquetario GPIbα. Como consecuencia, los complejos formados por el factor de von Willebrand unido a plaquetas son eliminados rápidamente de la circulación por ADAMTS13, lo que provoca una disminución de los multímeros de alto peso molecular. Puede asociarse a trombopenia.

• EvW tipo 2M: se debe a mutaciones de pérdida de función en la región de unión del factor de von Willebrand a las plaquetas, dando lugar a una incapacidad de este para unirse a la GPIbα plaquetaria.

• EvW tipo 2N: afecta de forma significativa a la capacidad de unión del FvW al factor VIII, lo que se traduce en una marcada disminución de los niveles de factor VIII en plasma. Se hereda de forma autosómica recesiva.

EvW tipo 3

Representa menos del 5 % de los casos. Se caracteriza por un déficit severo de FvW, así como niveles bajos de FVIII. Se hereda de forma autosómica recesiva.

Cabe destacar que también existen formas adquiridas de la EvW, las cuales pueden presentarse en asociación con otras patologías, como enfermedades autoinmunes, trastornos linfoproliferativos o el tumor de Wilms, entre otras.

Clínica

La forma de presentación más frecuente es el sangrado cutáneo-mucoso.

El fenotipo hemorrágico se correlaciona con el nivel de actividad del factor de von Willebrand y del factor VIII. No obstante, pacientes con niveles similares pueden presentar cuadros clínicos muy distintos, lo que sugiere la influencia de otros factores moduladores. Debido a la alteración que se produce en la hemostasia primaria, el sangrado cutáneo-mucoso es la manifestación clínica más habitual. Por lo general, estos episodios son leves o moderados, especialmente en pacientes con EvW tipo 1. Las formas graves son poco frecuentes y se asocian principalmente al tipo 3 y a algunos subtipos de enfermedad de von Willebrand tipo 2(2,10).

Entre las manifestaciones hemorrágicas más comunes se encuentran el sangrado menstrual abundante (SMA), la epistaxis prolongada y la gingivorragia; con menor frecuencia, pueden aparecer hematuria y/o sangrado digestivo. En algunos casos, el SMA constituye el síntoma principal. El déficit de factor VIII, característico de los subtipos 2N y 3, puede dar lugar a hematomas de partes blandas e incluso hemartros, similares a los observados en pacientes con hemofilia(11). En aquellos pacientes con episodios hemorrágicos frecuentes o intensos, se debe evaluar de forma periódica la presencia de anemia o déficit de hierro, permitiendo así iniciar el tratamiento de forma precoz y reducir el impacto negativo sobre la calidad de vida.

Es importante tener en cuenta que muchos de estos síntomas pueden estar presentes en la población general sin que exista una alteración en la coagulación. Esto, junto con la baja intensidad de los síntomas en muchos casos, puede retrasar el diagnóstico durante la infancia. Por este motivo, no es infrecuente que la sospecha diagnóstica surja tras episodios de sangrado excesivo en el contexto de intervenciones quirúrgicas o procedimientos odontológicos, incluso en pacientes con pruebas básicas de coagulación dentro de la normalidad(2,10).

Diagnóstico

El diagnóstico de la enfermedad de von Willebrand se basa en 3 pilares fundamentales: historia personal de sangrados, antecedentes familiares de episodios hemorrágicos y pruebas de laboratorio que demuestren una disminución en los niveles y/o disfunción del factor de von Willebrand.

En 2005, la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH) recomendó unos criterios de consenso para intentar estandarizar el diagnóstico, basándose en 3 puntos básicos que continúan vigentes en la actualidad.

La evaluación inicial debe centrarse en los antecedentes personales y familiares de sangrado. Existen múltiples cuestionarios que permiten valorar la presencia, frecuencia y severidad de diferentes síntomas hemorrágicos. La ISTH recomienda el empleo de la escala ISH-BAT, sugiriendo su uso como método de cribado inicial en las consultas de Atención Primaria (AP). Estas herramientas pueden ayudar a identificar a los pacientes que necesitan pruebas diagnósticas específicas. Sin embargo, pueden no detectar a aquellos sin antecedentes de sangrado, algo habitual en la población pediátrica, donde la sensibilidad de estas herramientas es baja. Por otro lado, la existencia de una historia familiar positiva de EvW puede ser de ayuda para establecer un diagnóstico de sospecha. La existencia de mutaciones de novo, la penetrancia incompleta y la variabilidad en la expresión clínica entre miembros de la misma familia pueden dificultar la identificación de familiares afectos por la enfermedad(7,11-14).

El estudio diagnóstico de la enfermedad de von Willebrand se suele realizar de forma secuencial. El análisis de la función plaquetaria (PFA-100) permite evaluar la hemostasia primaria y ha demostrado su utilidad como método de screening en pacientes con EvW severa, pudiendo ser normal en pacientes con formas leves. Las pruebas más frecuentemente empleadas son el TTPA y el TP; sin embargo, el TTPA puede ser normal salvo que exista una disminución significativa en los niveles de factor VIII(7,8,14).

Las pruebas de diagnóstico específicas evalúan los niveles de factor y sus funciones de unión a las plaquetas, el colágeno y el factor VIII. Estos estudios se dividen en pruebas de primer y segundo nivel. Las de primer nivel tienen como objetivo descartar o confirmar el diagnóstico. Estas pruebas incluyen(7,8,11,14-16):

• Determinación de la actividad antigénica del FvW (FvW:Ag): mide la concentración de FvW en plasma. En 2021 las guías establecieron el punto de corte en niveles de factor ≥ 50 UI/dl,
definiendo el diagnóstico de EvW como niveles <30 UI/dL o <50 UI/dL
en presencia de fenotipo hemorrágico. El FvW:Ag estará disminuido en la EvW tipo 1, siendo prácticamente indetectable en la de tipo 3.

• Determinación de la actividad funcional del FvW (FvW:RCo): emplea el antibiótico ristocetina para activar al FvW y medir su capacidad para aglutinar las plaquetas. Esta prueba resulta útil para diferenciar la EvW tipo 1 de la tipo 2, ya que una ratio FvW:RCo/FvW:Ag < 0,7 sugiere la presencia de alteración funcional. Sin embargo, presenta varias limitaciones, por lo que en los últimos años se han desarrollado nuevas técnicas (FvW:GPIbR o FvW:GPIbM) que mejoran la sensibilidad, pero de disponibilidad limitada.

• Determinación de la actividad coagulante del FVIII (FVIII:C): se puede ver reducida de forma variable en todos los tipos, tanto por disminución en el nivel de FvW como por alteraciones en su capacidad de unión al factor VIII.

Las pruebas de segundo nivel se utilizan para la caracterización de los diferentes subtipos. En estos estudios se incluyen:

• Análisis de los multímeros: la molécula de FvW se compone de multímeros de diferentes tamaños que se distribuyen de forma homogénea y que se pueden detectar mediante electroforesis de proteínas. Se trata de un análisis cualitativo con múltiples limitaciones. Permite diferenciar los subtipos 2A y 2B.

• Determinación del FvW unido al colágeno (FvW:CB): mide la capacidad de unión del FvW al colágeno. Se suelen emplear colágenos tipo I y III, que se unen a los multímeros de alto peso molecular. Esta prueba permite medir de forma indirecta el estado de los multímeros.

• Agregación plaquetaria inducida por ristocetina (RIPA): se añaden diferentes concentraciones de ristocetina al plasma rico en plaquetas del paciente. Este agente activa el FvW, facilitando su unión al receptor plaquetario GPIb y permitiendo así evaluar la capacidad de agregación. Esta prueba resulta especialmente útil para identificar el subtipo 2B, en el que la respuesta está aumentada.

• Análisis de la capacidad de unión al FVIII (FVIII:C/FvW:Ag): se puede estudiar mediante técnicas de ELISA. Es de utilidad para diferenciar el subtipo 2N, en el que el cociente FVIII:C/FvW:Ag será <1.

• Propéptido del factor de von Willebrand (FvWpp): esta molécula se sintetiza y libera en igual proporción que la molécula madura de FvW, pero su vida media difiere, siendo de 8-12 horas la del FvW y de 2 horas la del FvWpp. Una ratio FvWpp/FvWAg > 3 es altamente sugestiva de aumento del aclaramiento del FvW (subtipo 1C). Teniendo en cuenta la disponibilidad limitada de esta prueba, las guías de 2021 sugieren utilizar el test de desmopresina para detectar a aquellos pacientes con aclaramiento rápido del FvW.

En aquellos casos de diagnóstico incierto y alta sospecha, puede resultar de utilidad la realización de estudios genéticos. Estas pruebas se deben limitar a situaciones en las que el consejo genético o el manejo terapéutico pueda cambiar en función de los resultados, habitualmente pacientes afectos de EvW tipo 2 y 3(9,16).

A pesar de las múltiples pruebas disponibles, establecer un diagnóstico definitivo continúa siendo un reto hoy en día, especialmente en la población pediátrica. A la heterogeneidad clínica de la EvW, hay que añadir que los niveles de FvW pueden verse modificados por múltiples condiciones fisiológicas. El factor de von Willebrand es un reactante de fase aguda, por lo que puede aumentar en relación con procesos inflamatorios, estrés o ejercicio físico. Asimismo, en pacientes adolescentes se debe tener en cuenta que niveles altos de estrógenos pueden traducirse en incrementos del factor. De igual manera, individuos con grupo sanguíneo O tienen niveles medios entre un 25-30 % más bajos que el resto de la población. Por otro lado, tanto la obtención como el procesamiento de las muestras deben ser óptimos para evitar incidencias que puedan condicionar los resultados. Teniendo en cuenta estas circunstancias, repetir los estudios puede ser necesario en muchos casos antes de poder establecer un diagnóstico definitivo(7,8,15).

En la tabla III, se muestran las principales características y hallazgos de laboratorio de los diferentes tipos de enfermedad de von Willebrand.

Tratamiento

El tratamiento de la enfermedad de von Willebrand se basa en el uso de desmopresina en pacientes respondedores y derivados plasmáticos del factor.

El abordaje de la EvW requiere una estrategia personalizada, teniendo en cuenta tanto el subtipo específico de la enfermedad como el perfil hemorrágico de cada paciente, con el fin de elegir la opción terapéutica más adecuada en cada caso. Entre las alternativas de tratamiento se encuentran los fármacos que incrementan los niveles de factor, como la desmopresina, la terapia sustitutiva mediante concentrados plasmáticos y otros tratamientos adyuvantes.

La desmopresina (1-deamino-8-arginina vasopresina o DDAVP) es un análogo sintético de la vasopresina. Induce la liberación del FvW y FVIII almacenados en el endotelio vascular, incrementando así sus niveles plasmáticos de 3 a 5 veces respecto al basal. El efecto suele durar entre 6 y 12 horas. Se puede administrar por vía intravenosa, la más frecuentemente utilizada, subcutánea o intranasal. Para que exista respuesta, es necesario que el paciente sea capaz de sintetizar factor de von Willebrand funcionalmente normal, por lo que resulta especialmente útil en la EvW tipo 1 con niveles de factor por encima de 30 UI/dL. Las guías publicadas en 2021 recomiendan la realización de una prueba de provocación con desmopresina en aquellos pacientes en los que este fármaco pueda considerarse una opción terapéutica, como los casos de tipo 1 con niveles < 30 UI/dL y algunos pacientes con los subtipos 2A y 2M, y tratar según la respuesta. Esta prueba consiste en comprobar el incremento de los niveles de factor tras su administración a dosis habituales. Su uso está contraindicado en la EvW tipo 3 por la ausencia de respuesta y en el subtipo 2B debido al riesgo de agravamiento de la trombocitopenia. Asimismo, no se recomienda en pacientes menores de 2 años por el riesgo de hiponatremia y convulsiones(2,17,18).

La terapia de reemplazo es el tratamiento fundamental de los pacientes con EvW tipo 2 y 3 que no responden a desmopresina, en quienes su uso está contraindicado o en aquellos que requieren mantener niveles normales de forma sostenida, como sucede en ciertos procedimientos quirúrgicos. La mayoría de los concentrados disponibles son derivados del plasma y contienen tanto FvW como FVIII en proporciones variables. En general, la vida media es de 10-12 horas en los derivados plasmáticos, alcanzando las 20 horas en la forma recombinante(9,15,17,18).

Dentro de las terapias adyuvantes se incluyen los agentes antifibrinolíticos (ácido tranexámico y ácido épsilon-aminocaproico), que actúan inhibiendo la acción del plasminógeno, con el consiguiente retraso en la fibrinólisis y eliminación del coágulo. Son especialmente útiles en hemorragias mucosas, incluyendo el sangrado menstrual abundante, debiendo evitarse en caso de hematuria. Se pueden administrar en monoterapia en caso de sangrados leves o en combinación con desmopresina o concentrado de factor en cirugías menores. Otras terapias incluyen tratamientos dirigidos contra el factor de crecimiento del endotelio vascular, que pueden ser útiles en el caso de malformaciones vasculares, o incluso el empleo de estatinas. Por otro lado, es importante recordar que en estos pacientes se debe evitar el uso de fármacos antiinflamatorios no esteroideos por su efecto sobre la agregación plaquetaria(17,18).

En los últimos años se ha avanzado en la investigación de nuevas terapias, como el anticuerpo monoclonal emicizumab, obteniendo resultados prometedores en pacientes con EvW tipo 3 y otros subtipos graves de la enfermedad de von Willebrand(16,18).

En la tabla IV, se describen las principales características de los tratamientos más frecuentemente utilizados en la EvW y otros trastornos de la coagulación.

Hemofilia

Epidemiología y etiopatogenia

La hemofilia representa la coagulopatía hereditaria grave más frecuente.

La hemofilia constituye la coagulopatía hereditaria grave más frecuente(19). Se trata de una enfermedad con herencia ligada al cromosoma X en el caso de la hemofilia A y B, o autosómica recesiva en la hemofilia C (gen en el cromosoma 4)(2,20,21).
El resultado de dicha alteración es un déficit en la producción del factor de coagulación VIII (hemofilia A), factor IX (hemofilia B) o factor XI (hemofilia C), con la consiguiente disminución en la síntesis de trombina y el aumento del riesgo de sangrados.

Los últimos registros sugieren un aumento de la incidencia, con uno de cada 4.000 recién nacidos varones en la hemofilia A, uno de cada 20.000 en la hemofilia B(19) y uno de cada 100.000 recién nacidos en la hemofilia C(21). En esta revisión nos centraremos fundamentalmente en las dos primeras, que afectan aproximadamente a 1/125.000 personas en el mundo(22).

Presentación clínica

Las manifestaciones clínicas van a estar determinadas fundamentalmente por los niveles residuales de factor, siendo el síntoma más frecuente en los casos graves el sangrado articular.

La presentación clínica de la enfermedad es muy variable en los pacientes, pudiendo presentar desde hemorragias leves hasta episodios amenazantes para la vida. El principal factor determinante de la sintomatología es la actividad residual del factor deficitario(19). La concentración se mide en unidades internacionales (UI) de actividad por ml o dl, así como en porcentaje respecto a la normalidad, definiéndose tres categorías: leve si el factor está entre el 6 y el 40 % (mayor de 5 UI/dl), moderada si el factor está entre el 1 y el 5 % (1-5 UI/dl)
y grave si la actividad es menor del 1 % (menor de 1 UI/dl)(19,20). Las guías ISTH definen además la entidad “moderadamente grave” si el factor está entre el 1-2 %(22).

Existen otros factores que pueden influir en la presentación clínica, como el tipo de mutación, la coexistencia de otros trastornos de la coagulación o de trombofilia, así como diferencias en la actividad física de los pacientes(19). Un 60-70 % de los pacientes con hemofilia A debutan como graves, frente a un 40 % en los que padecen hemofilia B(2).

En los casos de hemofilia leve, los primeros síntomas o signos suelen aparecer a edades más tardías, a veces como hallazgo casual en el estudio previo a una intervención quirúrgica, estando el paciente asintomático. También pueden tener sangrados abundantes, pero generalmente tras traumatismos o cirugía. En el caso de los pacientes con déficit moderado, suelen ser frecuentes los grandes hematomas ante mínimos traumatismos o relacionados con la administración de vacunas(2,19,20). También puede haber sangrados espontáneos. En los enfermos con déficit grave, la clínica de sangrado suele presentarse ya en el primer año de vida, incluso en el periodo neonatal, incluyendo hemorragia intracraneal tras el parto o sangrado tras la circuncisión. El sangrado más frecuente se produce a nivel articular (hemartrosis) y, en segundo lugar, muscular, pudiendo complicarse en algunas localizaciones con un síndrome compartimental. Estos sangrados suelen iniciarse cuando el lactante inicia el gateo y la marcha, siendo la localización más frecuente de las hemartrosis las rodillas, codos, tobillos y hombros. Otras localizaciones de sangrados son las mucosas, tejidos blandos, gastrointestinal o intracraneal(19,20).

En los niños pequeños, el único síntoma de la hemartrosis puede ser la limitación de la movilidad de algún miembro. En pacientes de más edad, el sangrado puede acompañarse de edema, dolor de diferente intensidad, restricción de movimiento e incluso signos inflamatorios claros(19). Los sangrados repetidos a nivel articular provocan sinovitis crónica y daño progresivo del cartílago y del hueso subcondral, lo que, a su vez, favorece el sangrado, con riesgo progresivo de artropatía grave irreversible y deformidades a largo plazo (Fig. 5). En el caso de la hemofilia leve, dichos sangrados son menos frecuentes, pero si no se tratan de forma adecuada, también conllevan riesgo de daño progresivo(19,20). Es fundamental realizar un seguimiento articular de los pacientes, evaluando el grado de afectación de cada una clínicamente y por métodos funcionales. La importancia de la ecografía y la RM está aumentando, y se está investigando el papel de diferentes biomarcadores, sobre todo en fases precoces(19). La RM es la técnica más sensible para la detección del daño en fases tempranas, aunque puede requerir un tiempo prolongado para valorar diferentes articulaciones. La ecografía articular permite valorar el hemartros, la sinovitis y el daño osteocondral con la escala HEAD-US. La radiografía simple se usa para la artropatía establecida. En niños y adolescentes se recomienda revisión articular cada 6 meses.

Es importante conocer que las mujeres portadoras de la enfermedad también pueden presentar concentraciones bajas de factor y clínica de sangrado significativa, como metrorragias abundantes o hemorragia posparto(19-21).

Diagnóstico

El diagnóstico de la hemofilia se basa en la clínica y los antecedentes familiares, y se confirma mediante los hallazgos de laboratorio y la detección de la alteración genética.

El diagnóstico de las hemofilias se basa fundamentalmente en la sintomatología, especialmente si se trata de un varón, y los antecedentes familiares. En cuanto a las pruebas de laboratorio, los hallazgos característicos son el alargamiento del TTPA con tiempo de protrombina y FvW normales. La medición de la actividad del factor confirmará el diagnóstico y determinará su gravedad, considerándose normales valores entre 50-120 %(2). Existen dos métodos para la medición del factor: por método de coagulación en un tiempo, basado en el TTPA, y método cromogénico, basado en la generación de Xa. Para el diagnóstico de hemofilia A se deben usar ambos. En algunos casos leves debidos a mutaciones missense, puede ser el factor cromogénico el único alterado(19). Los métodos cromogénicos para el factor IX no están aún estandarizados(20).

El diagnóstico se debe completar con un estudio genético, estando identificadas en el momento actual más de 3.000 mutaciones para el gen del factor VIII y más de 1.000 para el del factor IX(19). La detección de la mutación también es importante para predecir la gravedad, estimar el riesgo de desarrollo de inhibidores e identificar portadoras (para consejo genético y para diagnóstico prenatal), aunque hasta un tercio de los casos son debidos a mutaciones “de novo”(2,20).

Para el estudio genético, generalmente se emplean paneles de NGS (Secuenciación de Nueva Generación) que incluyen tanto genes del factor VIII como del IX y del FvW. En pacientes con alta sospecha en los que dicho estudio muestre resultados negativos, puede ser necesario el empleo de otras técnicas que secuencien regiones intrónicas profundas o detecten alteraciones en el número de copias(20).

El principal diagnóstico diferencial de la hemofilia A es con la enfermedad de von Willebrand tipo 2N, así como con trombopatías graves (enfermedad de Bernard-Soulier o Glanzmann)(2,19,21). En el caso de la hemofilia B, debe hacerse, sobre todo, con déficit de vitamina K y con hepatopatías, teniendo en cuenta también que en el primer año de vida los niveles de factor IX pueden estar bajos de forma fisiológica(19,21), siendo el límite inferior de la normalidad de hasta el 20 % entre el primer y tercer mes de vida(3).

Tratamiento

La estrategia estándar en el momento actual en pacientes con hemofilia grave o moderada con fenotipo hemorrágico es el abordaje profiláctico.

En los últimos años se han producido importantes avances en el tratamiento de la enfermedad, con la consiguiente mejora tanto de la supervivencia como de la calidad de vida de los enfermos. Existen diferentes opciones terapéuticas, pero el tratamiento debe ser individualizado en función de las características del paciente, su actividad diaria, el fenotipo hemorrágico o la situación familiar y social(19). Debe abordar las necesidades físicas, así como las emocionales y psicosociales desde etapas tempranas, dado que la enfermedad puede asociar cambios importantes en la calidad de vida, tanto a corto como a largo plazo(19). Es fundamental asegurar una buena educación a los pacientes y sus familiares para que puedan participar de forma activa en su cuidado. El abordaje debe ser multidisciplinar (Fig. 6), incluyendo a profesionales como: hematólogo, cirujano ortopédico, odontólogo, rehabilitador, fisioterapeuta, trabajador social o psicólogo(19,20).

La mayoría de los pacientes con hemofilia grave y algunos con hemofilia moderada y leve, van a tener sangrados con frecuencia (fenotipo hemorrágico), siendo en estos casos el abordaje profiláctico el estándar en cuanto a tratamiento(19,20,22,23). El objetivo de la profilaxis, según la Federación Mundial de la Hemofilia (FMH), es prevenir el sangrado y permitir al paciente llevar una vida activa y con calidad de vida equiparable a personas sin la enfermedad(20).

A continuación, se describen las distintas estrategias de tratamiento actuales.

Terapia de reemplazo

El tratamiento con factor deficitario ha sido la principal terapia en las últimas décadas. Inicialmente, se empleaban derivados de plasma y, posteriormente, se han desarrollado otros mediante técnicas recombinantes, que permiten aumentar la vida media hasta en 3-5 veces en el caso del factor IX y 1,5-2 veces en el caso del factor VIII(19). El mayor aclaramiento del factor VIII es debido a la afinidad en la interacción con el FvW endógeno. Recientemente se ha desarrollado un factor de fusión rFVIIIFc-VWF-XTEN (efanesoctocog alfa, Altuvoct®) que disminuye dicha unión, reduciendo la degradación proteolítica y permitiendo incrementar la vida media hasta cuatro veces, así como la administración semanal(19,23). Puede emplearse en niños y su uso está aumentando de forma progresiva.

El tratamiento profiláctico de reemplazo con factores ha demostrado reducir la mortalidad y el daño articular, por lo que se utiliza como estándar(20,22,23). Se recomienda mantener niveles de factor en torno al 3-5 % de forma continuada(19,20), teniendo en cuenta que los niños suelen presentar un mayor aclaramiento y requieren más dosis que los adultos. Las dosis y la periodicidad varían en función del producto utilizado, así como de la clínica, la actividad física, la adherencia y la farmacocinética. Así, para el factor VIII, las dosis recomendadas varían entre 10-40 UI/kg y para el factor IX entre 10-60 UI/kg(22). Los factores de vida media extendida podrían administrarse 2 veces por semana, y en algunos casos cada 5-7 días, en la hemofilia A, y cada 7, 14 o 21 días en la hemofilia B(20). Se administran por vía intravenosa en venas periféricas. En pacientes pediátricos puede ser necesaria la colocación de un dispositivo central.

La terapia de reemplazo se emplea también en caso de que los pacientes presenten sangrados y como prevención ante una intervención quirúrgica. El nivel recomendado de factor y la duración del tratamiento dependerán del tipo de cirugía, estando establecidos en cada caso por las guías de la FMH, requiriéndose incrementos de entre el 30-100 % del rango normal. En intervenciones menores puede ser suficiente una duración de uno a tres días, pero en las cirugías mayores suelen requerirse niveles adecuados hasta 7-14 días(19,20).

Los episodios hemorrágicos deben tratarse con la mayor precocidad posible, por lo que es importante educar a las familias para la administración temprana de factor en el domicilio en caso de sangrado(19,20). El objetivo del tratamiento es detener el sangrado, así como prevenir su recurrencia y limitar las complicaciones. Es necesaria la monitorización del factor y, en ocasiones, el control con pruebas de imagen. En el caso de hemartrosis graves que no respondan bien al factor en las primeras 24 horas, puede ser necesaria la artrocentesis(20).

Los principales inconvenientes de la terapia de reemplazo con factores son la necesidad de su administración intravenosa y su vida media corta. Las principales complicaciones asociadas son la transmisión de agentes infecciosos (actualmente mucho menos frecuente por las técnicas de inactivación viral en los derivados de plasma y el uso de recombinantes)(2), y el desarrollo de anticuerpos inhibidores. Estos últimos pueden neutralizar los factores, aumentando el riesgo de sangrado. Aparecen en aproximadamente el 20-35 % de los pacientes con hemofilia A grave y en el 5-10 % de los que padecen hemofilia B grave(2,19,22), siendo más frecuentes en los primeros 10-20 días de exposición, en niños pequeños, en casos graves y asociados a algunas mutaciones. Los inhibidores del factor IX pueden presentarse, además, ocasionalmente como reacción anafiláctica, así como síndrome nefrótico. La actividad de los inhibidores se mide con las unidades de Nijmegen-Bethesda (BU), considerándose positivos valores mayores o iguales a 0,6-0,7 BU para el factor VIII, mayores de 0,3 BU para el IX y títulos altos por encima de 5,0 BU(19,22). En caso de sangrado en pacientes con inhibidores, puede ser suficiente con el aumento de la dosis de factor, pero en otras ocasiones será necesario el uso de agentes “bypass”.

La presencia de inhibidores puede tratarse con técnicas de inducción de inmunotolerancia, más eficaces en la hemofilia A. Pero estas técnicas han disminuido por sus dificultades y, sobre todo, por el aumento del empleo de emicizumab(19).

Terapia de sustitución: emicizumab (Hemlibra®)

Emicizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado biespecífico que mimetiza la función cofactor del VIII activado, actuando como puente entre el IXa y la protrombina, transformándola en trombina. Su función es independiente de la presencia de inhibidores y puede ser administrado vía subcutánea cada 1-4 semanas. Ha demostrado su utilidad en la prevención de sangrados tanto en niños como en adultos, y ha supuesto un cambio muy importante, convirtiéndose también en una opción de profilaxis estándar para todas las edades con hemofilia A grave y moderada con fenotipo hemorrágico, tanto con como sin inhibidores(19,22,23).

Emicizumab no está indicado para tratar episodios hemorrágicos agudos. En estos casos, los pacientes deben recibir factor VIII si no tienen inhibidor, y factor VII recombinante (VIIr), si lo presentan(19,20,22). Algunas otras limitaciones son su elevado coste, el posible efecto “techo” con dosis altas, la escasez de estudios a largo plazo, sobre todo en lactantes, y la limitación de acceso en algunos países(19).

Agentes “bypass” o “de desvío”

Estos medicamentos permiten la generación de trombina de forma independiente a los factores VIII y IX, siendo, fundamentalmente, el factor VIIr y el complejo protrombínico. Se emplean, sobre todo, en pacientes que presentan sangrado agudo o necesidad de cirugía, pero que presentan inhibidores. El VIIr es de elección en pacientes con hemofilia A en tratamiento con emicizumab e inhibidores(19,20,23), así como en pacientes con hemofilia B e inhibidores con antecedente de reacción anafiláctica(19,20,22).

Tratamientos adyuvantes

El empleo de fármacos antifibrinolíticos, como el ácido tranexámico, puede ser importante para el manejo de sangrados mucosos, tal y como se ha descrito también en la enfermedad de von Willebrand. Puede emplearse tanto en la hemofilia A como en la B(19).

La desmopresina puede ser suficiente para aumentar los niveles de factor VIII y disminuir el sangrado en los casos de hemofilia A leve o moderada, con las mismas precauciones descritas en la EvW(19). No es eficaz para la hemofilia B.

Inhibidores de anticoagulantes fisiológicos (rebalanceadores)

Existen estudios sobre el empleo de inhibidores de la antitrombina, como el fitusirán, que podría ser administrado por vía subcutánea una vez al mes, así como de anticuerpos monoclonales frente al inhibidor de la vía del factor tisular, como el concizumab o el marstacimab (en mayores de 12 años, disponibles en forma de jeringas precargadas)(19,23).

Terapia génica

Se trata de terapias dirigidas a intentar restituir la síntesis endógena del factor, mediante técnicas como la adición génica (fundamentalmente con vectores asociados a adenovirus), la edición génica (basada actualmente sobre todo en CRISPR) o la terapia celular(23). Por el momento, están limitadas a adultos con hemofilia grave, estando aprobados etranacogene dezaparvovec (Hemgenix®) para la hemofilia B y valoctogén roxaparvovec (Roctavian®) para la hemofilia A.

Tratamiento de soporte

El tratamiento de la hemartrosis debe incluir medidas como el reposo, la aplicación de frío local, el vendaje compresivo o la elevación del miembro (RICE), así como el adecuado soporte analgésico y el tratamiento rehabilitador en la fase de recuperación. Se aconseja descarga articular durante, al menos, 48-72 horas. En algunos casos de hemorragias a tensión que no mejoran en las primeras horas, puede ser necesario el drenaje(20).

Es muy importante fomentar la actividad física en estos pacientes para fortalecer las articulaciones, sobre todo las que soportan carga, recomendándose deportes que no supongan un alto impacto, así como evitar el sobrepeso(20).

Se desaconseja el empleo de AINE como analgésicos, así como la administración de fármacos vía intramuscular, y se recomienda una buena higiene bucodental con revisiones odontológicas periódicas(19,20).

En relación con las vacunas, la recomendación en años previos ha sido su administración general por vía subcutánea. Sin embargo, esta opción puede asociarse con una mayor reactogenicidad y una respuesta inmune inadecuada en vacunas inactivadas adyuvadas, por lo que la recomendación actual es que dichas vacunas se administren por vía intramuscular. Se aconseja que sea lo más cercana posible al momento de recibir la terapia sustitutiva, empleando una aguja de calibre 25G o 23G y aplicando presión firme tras la dosis, sin frotar, durante al menos 2 minutos(24). Es muy importante la vacunación de la hepatitis A y B(19,20).

En cuanto al parto de recién nacidos con sospecha o hemofilia confirmada, se recomienda que sea lo menos traumático posible, evitando el empleo de fórceps, ventosas o la realización de procedimientos invasivos como la toma de muestras de cuero cabelludo. Tras el nacimiento, se aconseja extraer una muestra de sangre de cordón para la determinación del factor, así como administrar la vitamina K vía oral y realizar la prueba de cribado neonatal con una adecuada compresión local(20).

Función del pediatra de Atención Primaria

El pediatra de AP desempeña un papel clave en la identificación precisa y el abordaje inicial de los trastornos de la coagulación, como la enfermedad de von Willebrand o la hemofilia. La detección de sangrados anómalos y la valoración de los antecedentes familiares son fundamentales para solicitar los estudios básicos que permitan orientar el diagnóstico. Asimismo, forma parte del equipo multidisciplinar, garantizando la continuidad asistencial y participando activamente en la educación sanitaria del paciente y su familia acerca de medidas preventivas y signos de alarma. También colabora en la coordinación de situaciones especiales, como procedimientos invasivos o traumatismos, contribuyendo a un manejo integral y seguro del paciente pediátrico.

Conflicto de intereses

Las autoras declaran no tener conflictos de interés.

Financiación

Este trabajo no ha recibido financiación específica.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de las autoras.

1. Scott JP, Raffini LJ, Flood VH. Hemostasia. En: Kliegman RM, Gemme JW, eds. Nelson Textbook of Pediatrics, 21 ed. Elsevier; 2020. p. 2589-94.

2.** González García H, Herraiz Cristóbal R, Moreno Carrasco JL. Enfermedad de von Willebrand y otros trastornos frecuentes de la coagulación. Pediatr Integral. 2021; 5: 242-53. Disponible en: https://www.pediatriaintegral.es/publicacion-2021-07/enfermedad-de-von-willebrand-y-otros-trastornos-frecuentes-de-la-coagulacion/.

3.** Panizo Morgado E, Páramo Fernández JA. Interpretación de las pruebas de coagulación. Pediatr Integral. 2021; 5: 265.e1-e11. Disponible en: https://www.pediatriaintegral.es/publicacion-2021-07/interpretacion-de-las-pruebas-de-coagulacion/.

4. Hoffman M, Monroe DM. A cell-based model of hemostasis. Thromb Haemost. 2001; 85: 958-65. Disponible en: https://doi.org/10.1055/s-0037-1615947.

5. Medina P, Navarro S, Orbe J. Principios básicos de la hemostasia. En: Páramo JA, González-Porras JR, Mateo J. Manual práctico de Trombosis y Hemostasia de la SETH. Ed. Arán; 2018. p. 21-7.

6. Yong J, Toh C. The convergent model of coagulation. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2024; 22: 2140-6.

7.** Bowman M, James P. Diagnosis of von Willebrand disease. Blood Adv. 2025; 9: 5870-9. Disponible en: https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2025016485.

8. O’Brien SH, Saini S. von Willebrand Disease in Pediatrics: Evaluation and Management. Hematol Oncol Clin North Am. 2019; 33: 425-8. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.hoc.2019.01.010.

9. Ng CJ, Di Paola J. von Willebrand Disease: Diagnostic Strategies and Treatment Options. Pediatr Clin North Am. 2018; 65: 527-41. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.pcl.2018.02.004.

10. Mikhail S, Kouides P. von Willebrand disease in the pediatric and adolescent population. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2010; 23: S3-10. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.jpag.2010.08.005.

11.** James PD, Connell NT, Ameer B, Di Paola J, Eikenboom J, Giraud N, et al. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the diagnosis of von Willebrand disease. Blood Adv. 2021; 5: 280-300. Disponible en: https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2020003265.

12. Casey LJ, Tuttle A, Grabell J, Hopman W, Moorehead PC, Blanchette VS, et al. Generation and optimization of the self-administered pediatric bleeding questionnaire and its validation as a screening tool for von Willebrand disease. Pediatr Blood Cancer. 2017; 64. Disponible en: https://doi.org/10.1002/pbc.26588.

13. Mittal N, Naridze R, James P, Shott S, Valentino LA. Utility of a Paediatric Bleeding Questionnaire as a screening tool for von Willebrand disease in apparently healthy children. Haemophilia. 2015; 21: 806-11. Disponible en: https://doi.org/10.1111/hae.12689.

14.*** Tosetto A, Eikenboom J. Clinical and laboratory diagnosis of von Willebrand disease. Haematologica. 2026; 111: 35-43. Disponible en: https://doi.org/10.3324/haematol.2024.286011.

15. Abou-Ismail MY, James PD, Flood VH, Connell NT. Beyond the guidelines: how we approach challenging scenarios in the diagnosis and management of von Willebrand disease. J Thromb Haemost. 2023; 21: 204-14. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.jtha.2022.11.042.

16. James P, Leebeek F, Casari C, Lillicrap D. Diagnosis and treatment of von Willebrand disease in 2024 and beyond. Haemophilia. 2024; 30: 103-11. Disponible en: https://doi.org/10.1111/hae.14970.

17.*** Connell NT, Flood VH, Brignardello-Petersen R, Abdul-Kadir R, Arapshian A, Couper S, et al. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the management of von Willebrand disease. Blood Adv. 2021; 5: 301-25. Disponible en: https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2020003264.

18.** Connell NT. Treatment of von Willebrand disease. Blood Adv. 2026; 10: 794-801. Disponible en: https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2025016487.

19.*** Chowdary P, Carcao M, Kenet G, Pipe SW. Haemophilia. Lancet. 2025; 405: 736-50. Disponible en: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)02139-1.

20.*** González Porras JM, Martínez Badás MP. Guía Asistencial de la Hemofilia en Castilla y León. Sociedad Castellano-Leonesa de Hematología y Hemoterapia. 2ª ed. Kadmos Salamanca. 2024.

21. Han H, Hensch L, Hui SR, Teruya J. Evaluation and Management of Coagulopathies and Thrombophilias in Pediatric Patients. Clin Lab Med. 2021; 41: 83-100. Disponible: https://doi.org/10.1016/j.cll.2020.10.006.

22. S Rezende, I Neumann, P Angchaisuksiri, O Awodu, A Boban, A Cuker, et al. International Society on Thrombosis and Haemostasis clinical practice guideline for treatment of congenital hemofilia A and B based on the Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation methodology. J Thromb Haemost 2024; 22: 2629-52. Disponible en: https://doi.org/10.1111/hae.15135.

23. Jiang D, Wang M, Wheeler AP, Croteau SE. 2025 Clinical Trials Update on Hemophilia, VWD, and Rare Inherited Bleeding Disorders. Am J Hematol. 2025; 100: 666-84. Disponible en: https://doi.org/10.1002/ajh.27602.

24. Inmunizaciones en niños con enfermedades crónicas. Recomendaciones del Comité Asesor de Vacunas e Inmunizaciones de la Asociación Española de Pediatría. 2026. Disponible en: https://vacunasaep.org.

Bibliografía recomendada

– Tosetto A, Eikenboom J. Clinical and laboratory diagnosis of von Willebrand disease. Haematologica. 2026; 111: 35-43. Disponible en: https://doi.org/10.3324/haematol.2024.286011.

Excelente revisión de reciente publicación que aborda de forma esquemática las principales pruebas diagnósticas y los hallazgos esperables en cada uno de los tipos y subtipos de la enfermedad de von Willebrand.

– Connell NT, Flood VH, Brignardello-Petersen R, Abdul-Kadir R, Arapshian A, Couper S, et al. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the management of von Willebrand disease. Blood Adv. 2021; 5: 301-25. Disponible en: https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2020003264.

Últimas guías publicadas que exponen las principales cuestiones relativas al manejo de los pacientes con enfermedad de von Willebrand, explicando la evidencia que sustenta cada recomendación.

– Chowdary P, Carcao M, Kenet G, Pipe SW. Haemophilia. Lancet. 2025; 405: 736-50. Disponible en: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)02139-1.

Reciente y exhaustiva revisión de los distintos aspectos de la hemofilia.

– González Porras JM, Martínez Badás MP. Guía Asistencial de la Hemofilia en Castilla y León. Sociedad Castellano-Leonesa de Hematología y Hemoterapia. 2ª ed. Kadmos Salamanca. 2024.

Documento práctico y actualizado de diagnóstico y tratamiento, adaptado a las recomendaciones de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia, así como de la FMH.

 

Temas de FC

M. García Morín*, E. Cela de Julián**

Sección de Hematología y Oncología Pediátricas. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio Marañón. CSUR Eritropatología. ERN-EuroBloodNet. Universidad Complutense de Madrid

* https://orcid.org/0000-0003-1405-2912
** https://orcid.org/0000-0001-5264-8544

 

Resumen Las hemoglobinopatías, incluidas las talasemias y la enfermedad de células falciformes, son las enfermedades monogénicas más comunes en el mundo. Su distribución, históricamente vinculada a regiones con malaria endémica, ha cambiado y actualmente presentan una distribución mundial. Se trata de patologías complejas y crónicas, con manifestaciones sistémicas que requieren atención y seguimiento de por vida, idealmente en centros especializados con equipos multidisciplinares de expertos y un enfoque integral del paciente, incluida la Atención Primaria. El cumplimiento terapéutico afecta al pronóstico y, por ello, reforzar la educación sanitaria es primordial. Los pacientes pueden presentar manifestaciones agudas de riesgo vital y, por ello, el conocimiento de ambas patologías y su manejo resulta fundamental. En los últimos años se han propuesto nuevos enfoques terapéuticos, algunos con el potencial de cambiar la historia natural de estos trastornos, como la terapia génica, que se repasarán en el presente artículo. Gracias a las mejoras en el manejo actual, la esperanza de vida en edad pediátrica en países desarrollados ha mejorado sustancialmente. Los autores presentan una visión general de la drepanocitosis y la talasemia centrada en el manejo práctico de niños y adolescentes.

 

Abstract Hemoglobinopathies, including thalassemias and sickle cell disease, are the most common monogenic disorders worldwide. Although their distribution has historically been linked to regions with endemic malaria, they are now globally prevalent. These are complex, chronic disorders with systemic manifestations that require lifelong care and follow-up, ideally provided in specialized centers with multidisciplinary expert teams and a comprehensive, patient-centered approach, including Primary Care involvement. Therapeutic adherence significantly impacts prognosis; therefore, strengthening patient education is essential. Patients may present life-threatening acute complications, making knowledge of both diseases and their management crucial. In recent years, new therapeutic approaches have been proposed, some with the potential to modify the natural history of these disorders, such as gene therapy, which will be reviewed in this article. Owing to improvements in current management, life expectancy in pediatric populations in developed countries has improved substantially. The authors provide an overview of sickle cell disease and thalassemia, focusing on the practical management of children and adolescents.

 

Palabras clave: Hemoglobinopatías; Enfermedad de células falciformes; Talasemia; Trasplante de progenitores hematopoyéticos; Terapia génica.

Key words: Hemoglobinopathies; Sickle cell disease; Thalassemia; Hematopoietic stem cell transplantation; Gene therapy.

 

Pediatr Integral 2026; XXX (5): 309 – 324

 

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Drepanocitosis y otras hemoglobinopatías

https://doi.org/10.63149/j.pedint.158

 

Introducción

Las hemoglobinopatías afectan al 7 % de la población mundial; engloban defectos cuantitativos (talasemias) y estructurales, siendo la hemoglobina falciforme la más frecuente.

Las hemoglobinopatías engloban tanto defectos cuantitativos en la síntesis de hemoglobina (Hb), conocidos como talasemias, como alteraciones estructurales de la Hb, siendo la Hb falciforme (HbS) la variante más frecuente a nivel mundial(1). Aproximadamente, el 7 % de la población es portadora de una mutación responsable de un trastorno hereditario en la Hb(2).

La Hb es un tetrámero compuesto por cuatro cadenas de globina, dos de la familia α (α o ζ) y dos de la familia β (β, ε, γ o δ), cada una de ellas asociada a un grupo hemo. A nivel molecular, la síntesis de Hb está controlada por dos complejos multigénicos en el cromosoma 16 para los genes tipo α y en el 11 para los genes tipo β, organizados a lo largo del cromosoma según su orden de expresión durante el desarrollo (Fig. 1)(3). En la gestación temprana predominan las Hb embrionarias; a continuación, la HbF (α₂γ₂) es el componente mayoritario hasta que el cambio de expresión génica γ por β se completa hacia los 6 meses de edad, tras lo cual, la mayor parte de Hb corresponde a HbA adulta (α2β2, 96-98 %), con concentraciones menores de HbA2 (α2δ2, 2,5-3,5 %) y HbF residual (0,2-1 %)(4).

Drepanocitosis o enfermedad de células falciformes

La drepanocitosis tiene una prevalencia mundial en aumento. España dispone actualmente de cribado neonatal universal y del Registro Español de Hemoglobinopatías y Anemias Raras.

La drepanocitosis o enfermedad de células falciformes (ECF) describe un conjunto de anemias crónicas caracterizadas por fenómenos de hemólisis y oclusiones vasculares intermitentes, con elevada morbimortalidad. La falciformación que sufre el hematíe en situación de desoxigenación le confiere morfología de hoz y ha proporcionado el nombre tanto de raíz griega drepano como latina falcicula(5). La ECF fue el primer trastorno descrito en el que la mutación de un gen con herencia mendeliana producía un cambio estructural y graves consecuencias clínicas(6).

Clasificación de la drepanocitosis

A nivel molecular, el cambio en el nucleótido 17 del gen de la β-globina (alelo βS) condiciona la sustitución del aminoácido glutámico por valina en posición 6 de la proteína β-globina, generando así la HbS (α2βS2)(6,7).

La forma homocigota (HbSS) por herencia de ambos alelos (βS/βS) se denomina también anemia de células falciformes (ACF) y es el genotipo más frecuente (70 %) y con la expresión clínica de mayor gravedad.

Los pacientes con HbSC por herencia de un alelo βS con un βC conforman el segundo grupo en frecuencia (25 %), generalmente con un cuadro clínico menos grave y más tardío, si bien pueden presentar todas las complicaciones (Tabla I)(6).

El tercer tipo de ECF en frecuencia se produce por la herencia de un alelo βS con un alelo responsable de β-talasemia, con un espectro clínico variable en función de la mutación y de la cantidad de HbA que se produzca (HbSβ0 o HbSβ+).

Existen otras variantes de ECF menos frecuentes, como HbSDPunjab o HbSOArab, que se resumen en la tabla I(6).

Los individuos heterocigotos por herencia de un único alelo βS (HbAS o rasgo falciforme) contienen un 20-40 % de HbS, con parámetros analíticos normales. No es una enfermedad y no precisa tratamiento. Se considera una condición benigna, si bien están descritas algunas complicaciones en situaciones de baja presión parcial de oxígeno (PO2) o de deshidratación. Se debe consultar en caso de hematuria o hipema (sangre en la cámara anterior del ojo). Asimismo, podría constituir un factor de riesgo para enfermedad renal crónica, embolia pulmonar y carcinoma medular renal(7).

Distribución y prevalencia mundial

La HbS, dentro de las poblaciones originarias, aparecía en el África subsahariana, zonas de la cuenca mediterránea, Oriente Medio e India(1). Las personas portadoras (HbAS) tienen un 90 % menos de probabilidad de presentar malaria grave por P. falciparum que aquellas con HbAA, lo que explica las altas frecuencias del alelo βS en dichas regiones(7). A consecuencia del comercio de esclavos y de movimientos poblacionales contemporáneos, la distribución se ha extendido. En 2013, se publicó un mapa destacando su presencia en Europa occidental, costa este de Estados Unidos (EE.UU) y el Caribe, así como una estimación de 312.000 recién nacidos al año afectos de la forma homocigota(1). Entre los años 2000 y 2021, dicho número se ha incrementado un 13,7 % (394.000 con HbSS o HbSβ0) debido principalmente al crecimiento poblacional en el Caribe y el África subsahariana; además, se ha objetivado un aumento en la prevalencia mundial de ECF en todas las edades (41,4 %), pasando de 5,46 millones en el 2000 a 7,74 millones en 2021(8).

En España, el Registro Español de Hemoglobinopatías y Anemias Raras (REHem-AR) reportó 1.756 pacientes con ECF en el año 2023, el 37 % diagnosticados por cribado neonatal, actualmente implantado en todo el país(8). En Madrid, dicho cribado (2003-2018) arrojó una prevalencia de ECF de 1:5.552 recién nacidos; en Cataluña (2015-2022), de 1:3.169; en Murcia, 1:10.000; y en la región oeste de Andalucía, 1:12.356(8).

Fisiopatología y clínica

La polimerización de la HbS en condiciones de desoxigenación produce falciformación del hematíe, responsable de los fenómenos de hemólisis y vasooclusión.

En condiciones de baja PO2, la HbS polimeriza, se produce un bolsillo “aceptor” en una molécula que se une a la siguiente y así sucesivamente, formando largos bastones que deforman el hematíe. El núcleo polimérico crece de forma proporcional a la duración, grado de desoxigenación y al mayor porcentaje de HbS(6). La reoxigenación rompe el polímero y restaura la morfología; sin embargo, los cambios conformacionales repetidos producen lesión en la membrana y deshidratación celular. Los glóbulos rojos irreversiblemente falciformados experimentan hemólisis o son fagocitados por el sistema reticuloendotelial; su interacción con otras células sanguíneas, el endotelio vascular y diversos factores plasmáticos desencadena la vasooclusión, característica clínica distintiva de la ECF y responsable de isquemia tisular e inflamación, así como de disfunción orgánica aguda y crónica(5). La Hb plasmática libre producida por la hemólisis también contribuye al daño endotelial(5).

Existe una gran variabilidad fenotípica entre los individuos con ECF; algunas complicaciones tienden a agruparse, aunque los subfenotipos no son excluyentes y pueden superponerse(7).

• Subfenotipo vasooclusivo: hematocrito más elevado, mayor viscosidad sanguínea y predisposición a crisis vasooclusivas (CVO) dolorosas, síndrome torácico agudo (STA) y osteonecrosis.

• Subfenotipo de hemólisis y vasculopatía: hematocrito más bajo, niveles elevados de lactato deshidrogenasa (LDH) sérica y bilirrubina, como indicadores de anemia hemolítica más grave. Mayor riesgo de accidente cerebrovascular (ACV) isquémico, hipertensión pulmonar (HTP), úlceras en piernas, litiasis biliar, priapismo y posiblemente nefropatía. La biodisponibilidad disminuida de óxido nítrico, la exposición al grupo hemo y el aumento de gasto cardiaco se relacionan con la vasculopatía(12).

Dos moduladores genéticos condicionan fundamentalmente la expresión clínica:

• La herencia de 1 o 2 genes de α-tala­semia: presente en un tercio de los pacientes con origen africano y hasta en el 50 % en Oriente Medio o India. Al reducir la cantidad de α-globina, disminuye el polímero de HbS y la hemólisis, presentando cifras más altas de Hb y más complicaciones ligadas a la vasooclusión(6,9).

• La presencia de HbF: la HbF interacciona peor con la HbS, produciendo un efecto inhibidor en la polimerización. La expresión persistente de HbF (10-25 % de la Hb total) generalmente reduce la gravedad y viene determinada a nivel genético por polimorfismos en 3 loci (Xmn1, HMIP, BCL11A)(6).

Diagnóstico

El diagnóstico de ECF se organiza en cuatro escenarios(7):

• Estudio preconcepcional. Dirigido a progenitores asintomáticos cuyos hijos podrían estar en riesgo de ECF. Se emplean métodos rutinarios para separar distintas fracciones de Hb: electroforesis (EEF) convencional, EEF capilar, cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), isoelectroenfoque y espectrometría de masas en tándem(10).

• Diagnóstico prenatal. Se ofrece al inicio del embarazo a parejas en riesgo. Es generalmente invasivo, mediante biopsia de vellosidades coriónicas o amniocentesis. Actualmente, se están desarrollando técnicas no invasivas basadas en el análisis de ADN fetal detectado en sangre materna. También se podría optar por fecundación in vitro con diagnóstico genético preimplantacional(7).

• Cribado neonatal de ECF. Se realiza tomando sangre capilar del talón a las 48 horas de vida, en el mismo papel de filtro que el resto de pruebas metabólicas. En España, se realiza un programa universal independientemente de la procedencia de los progenitores. Será necesario un diagnóstico de confirmación posterior y consejo genético en la unidad clínica de referencia(11).

• El diagnóstico posneonatal (tardío). En regiones sin cribado neonatal, el diagnóstico suele producirse de media a los 21 meses, siendo en muchos casos la primera manifestación clínica mortal por infección o secuestro esplénico agudo(7). El diagnóstico precoz permite iniciar profilaxis con penicilina y educación sanitaria, reduciendo así la mortalidad en los primeros cinco años de vida del 25 % a menos del 3 %(7).

Tratamiento

El cribado neonatal, la educación sanitaria, la profilaxis con penicilina y la vacunación ampliada han conducido a una reducción de la mortalidad en niños en países de altos ingresos. La hidroxiurea es el fármaco modificador de primera línea en pediatría desde los 9 meses. Las transfusiones en la ECF no tienen como objetivo mejorar la anemia basal, sino tratar o prevenir complicaciones agudas y crónicas.

Fármacos modificadores de la enfermedad

Cuatro terapias modifican el curso de la ECF: la hidroxiurea, la transfusión de hematíes, el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) y la terapia génica.

La hidroxiurea

La hidroxicarbamida o hidroxiurea (HU) actúa en la fase S del ciclo celular inhibiendo la enzima ribonucleótido reductasa, lo que promueve una eritropoyesis más inmadura con mayor expresión de genes de γ-globina y aumento de HbF. Además, reduce el recuento de leucocitos, reticulocitos y plaquetas, disminuyendo su interacción y adhesión con el endotelio, y aumenta la producción de vasodilatadores, como el óxido nítrico(7,10,12).

En el adulto sintomático, la HU demostró frente a placebo reducir las CVO un 44 % y el riesgo de STA, la necesidad transfusional y las hospitalizaciones. A largo plazo, se ha confirmado menor mortalidad si hay mayor tiempo de exposición a HU, sin diferencias en tasa de infecciones, cáncer, ictus o disfunción orgánica. Fue aprobada para ECF en EE.UU. en 1998 y por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en 2007, y se considera actualmente un estándar de tratamiento(7,12,13). En pediatría, en 2011 la HU fue empleada en lactantes con HbSS o HbSβ0 desde los 9 meses, incluso en asintomáticos, y demostró frente a placebo disminuir: hospitalizaciones, STA, dactilitis, CVO y necesidad transfusional(13). La toxicidad fue escasa, mielotoxicidad leve o moderada reversible, sin mayor riesgo de infecciones bacterianas. También debe considerarse para el tratamiento de adultos y niños con genotipos distintos a SS/Sβ0 que presenten CVO, STA o ingresos recurrentes(13).

Por tanto, puede que nunca dispongamos de un fármaco mejor que la HU, económica, eficaz y empleada de forma segura durante más de 30 años(13). Sin embargo, no constituye una cura y precisa de adherencia al tratamiento. Un estudio reciente evaluó el volumen seminal y el recuento de espermatozoides sin encontrar diferencias entre pacientes expuestos y no expuestos a HU(12). Algunos estudios han sugerido una posible disminución de la reserva ovárica en mujeres, aunque no está claro su efecto en la fertilidad(12). Previo a iniciar el fármaco, se debe informar a la familia, ofrecer la posibilidad de criopreservar semen y realizar control analítico basal y cada 3 meses (incluyendo hemograma con reticulocitos, HbF, bioquímica de sangre y orina con función renal y hepática)(10). Es necesario el empleo de métodos anticonceptivos e interrumpir el tratamiento 3 meses antes de la concepción por potencial teratogenicidad. La dosis inicial recomendada es de 20 mg/kg/día vía oral (15 mg/kg/día en adultos), incrementando 5 mg/kg/día cada 8-12 semanas hasta la dosis máxima (35 mg/kg/día) o toxicidad(13).

Transfusiones simples, régimen transfusional y exanguinotransfusión o eritrocitaféresis

La anemia crónica en la ECF suele ser bien tolerada; el objetivo de la transfusión de hematíes es la prevención o tratamiento de complicaciones agudas o crónicas mediante una disminución del porcentaje de eritrocitos con HbS. Al aumentar la Hb, mejora el transporte de O2, pero si el hematocrito supera el 35 %, la viscosidad sanguínea dificulta su liberación a los tejidos, favoreciendo la falciformación y vaso­oclusión. Por ello, ante una complicación que precise reducir el porcentaje de HbS, se recomienda: transfusión simple sin sobrepasar los 10 g/dL de Hb o bien realizar exanguinotransfusión (Ex) manual o eritrocitaféresis automática (EAF) cuando no sea posible no sobrepasar ese límite(10).

En el régimen transfusional crónico, la transfusión simple tiene menor coste, menor necesidad de personal y de formación, pero produce sobrecarga férrica y necesidad de quelación. La Ex manual intercambia sangre total del paciente por hematíes de donante, consigue un 40 % menos de sobrecarga férrica, pero precisa de acceso vascular y es un procedimiento lento y laborioso. La EAF automática realiza solo recambio de hematíes, devolviendo el plasma al paciente; puede conseguir balance férrico neutro, incluso negativo, permite espaciar el tiempo entre visitas y su principal ventaja es la rapidez. Requiere de más concentrados de hematíes por procedimiento (aunque no parece aumentar el riesgo de aloinmunización), generalmente son necesarios 2 accesos venosos y precisa de personal experto entrenado(10).

Las indicaciones para cada procedimiento se recogen en la tabla II(10). Previo a cada transfusión se considerarán: la indicación, la Hb inicial y la HbS (%), la historia transfusional, el acceso venoso disponible y los recursos de cada centro (personal, máquina de EAF, etc.).

Las complicaciones relacionadas son: aloinmunización (desarrollo de anticuerpos frente a antígenos eritrocitarios), reacciones transfusionales, sobrecarga férrica y riesgo infeccioso.

La incidencia de aloinmunización en ECF oscila entre el 20 % y el 50 %(26), favorecida por situaciones con inflamación aguda, predisposición genética y diferencias en el fenotipo eritrocitario entre donantes (originarios de Europa) y receptores (frecuentemente con ascendencia africana)(30). La consecuencia más grave es la reacción hemolítica transfusional tardía: ocurre entre 5-15 días después con fiebre, escalofríos, ictericia y astenia. El estudio inmunohematológico generalmente muestra un nuevo aloanticuerpo. En los pacientes con ECF, estas crisis pueden ser muy graves (síndrome hiperhemolítico) con un 10 % de mortalidad, caída de la Hb por debajo del nivel pretransfusional, reticulocitopenia, hemoglobinuria y dolor simulando una CVO que dificulta el diagnóstico y puede conducir a otra transfusión con empeoramiento y riesgo vital(14). La prevención pasa por hacer un fenotipo eritrocitario extendido, incluyendo, además del ABO-RhD habitual, el RhC (C, c), RhE (E, e) y Kell (K, k) e, idealmente, ampliar con los sistemas Duffy (Fya, Fyb), Kidd (JKa, Jkb) y MNS (M, N, S, s)(14). Proporcionar hematíes compatibles supone un desafío para los servicios de transfusión y algunos realizan genotipado para los pacientes con hemoglobinopatías(7).

L-glutamina

Mecanismo de acción parcialmente desconocido; puede disminuir el daño oxidativo al eritrocito por la vía de la nicotinamida adenina dinucleótido reducido (NADH)(15). En un ensayo clínico, se asoció con menos episodios de CVO y STA; sin embargo, no se observaron diferencias en parámetros hematológicos y la adherencia al tratamiento fue baja. Por ello, no fue aprobado por la EMA, si bien está autorizado en EE.UU. por la “Food and Drug Administration” (FDA) para personas ≥ 5 años con ECF desde 2017(21).

Crizanlizumab

Es un anticuerpo monoclonal contra la P-selectina, molécula de adhesión de plaquetas activadas y células endoteliales. Su aprobación inicial se basó en un ensayo fase 2 que mostraba reducción de CVO(12). Los eventos adversos incluyeron cefalea, dolor lumbar, náuseas, artralgias y dolor en las extremidades. Tras el ensayo fase 3 STAND, que no demostró beneficio clínico significativo, la EMA recomendó revocar la autorización (agosto de 2023). Crizanlizumab sigue autorizado por la FDA desde 2019 para pacientes ≥16 años(15).

Voxelotor

Estabiliza la Hb en estado oxigenado, inhibiendo su polimerización(12,15). En el ensayo clínico se observó un aumento de Hb y mejora de biomarcadores de hemólisis sin disminuir la tasa de CVO. Fue aprobado por la FDA en 2019, pero retirado globalmente por Pfizer en septiembre de 2024 debido a una mayor mortalidad frente al placebo.

El trasplante de progenitores hematopoyéticos y la terapia génica

Dos terapias génicas, una por edición génica (exa-cel) y otra por adición génica (lovo-cel), están aprobadas por la FDA desde diciembre de 2023. En Europa, exa-cel es la única disponible para ECF y β-talasemia dependiente de transfusiones (β-TDT). El TPH y la terapia génica se desarrollan de forma conjunta en el capítulo de Talasemias.

Prevención y manejo de las complicaciones agudas e iniciales

Todas las complicaciones y su manejo específico se detallan en la Guía de Práctica Clínica de ECF elaborada por la Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátricas (SEHOP) en su última edición de 2019(10). A continuación, se realiza un breve resumen y alguna actualización puntual.

Riesgo infeccioso

Los niños con ECF tienen mayor riesgo de infecciones bacterianas graves, principalmente por gérmenes encapsulados, debido a la asplenia funcional que aparece antes de los 12 meses de edad.

Profilaxis con penicilina V

Demostró en 1986, frente a placebo, una reducción del 84 % en la incidencia de infecciones en niños con ACF entre 3 y 36 meses(16). Se inicia a partir de los 2 meses de vida y se mantiene indefinidamente o, al menos, hasta los 5 años inclusive. No suspender si hay antecedentes de esplenectomía quirúrgica, enfermedad neumocócica invasora o TPH(10). Dosificación: Penilevel® (sobres 250 mg, cápsulas de 500 mg) o Benoral® solución 50.000 UI ml (1 mg = 1.600 UI).

• < 3 años: 125 mg cada 12 horas (preparar 1 sobre de Penilevel® en una jeringa hasta 10 ml de agua y dar la mitad por la mañana y la mitad por la noche, o 4 ml de Benoral®/12 h).

• Entre 3 y 5 años: 250 mg (1 sobre de Penilevel® u 8 ml de Benoral®) cada 12 horas.

• > 6 años: 500 mg (1 cápsula de Penilevel®) cada 12 horas.

Vacunación

En el año 2000, la vacuna conjugada antineumocócica (VNC) 7-valente demostró reducir la enfermedad neumocócica invasora (90,8 % en <2 años). Actualmente, se recomienda primovacunación con VNC 15 o 20-valente preferiblemente, frente a Haemophilus influenzae tipo b, meningococo B y ACWY y, como grupo de riesgo, frente a gripe y SARS-CoV-2 anual desde los 6 meses(10,17).

Manejo de la fiebre

Todos los niños con ECF y fiebre requieren triaje y evaluación médica inmediata con hemograma, bioquímica urgente, reactantes de fase aguda y hemocultivo (diferenciales si catéter central). Se valorarán: exudado nasofaríngeo y radiografía de tórax si síntomas respiratorios, orina en lactante con fiebre sin foco, PCR de malaria y gota gruesa si estancia en país endémico, punción lumbar si sospecha de meningitis o lactante no vacunado o sin profilaxis. Se administrará antibiótico parenteral de amplio espectro, cefotaxima o ceftriaxona (precisa tiempo de observación por riesgo de hemólisis). Si buen estado general y ausencia de factores de riesgo, se puede realizar tratamiento antibiótico ambulatorio con control en 24 horas(10).

Tratamiento inicial en caso de aislamiento bacteriano o foco(18):

• Sospecha de meningitis: cefotaxima y vancomicina.

• Portador de catéter central: cefotaxima y tratamiento frente a S. aureus (en función de guías de manejo de catéter central).

• Consolidado en radiografía de tórax: cefotaxima y azitromicina.

• Sospecha de osteomielitis: cefotaxima y cloxacilina.

• Gripe (sin consolidado): oseltamivir.

• Infección de orina: cefotaxima.

Dolor vasooclusivo

El dolor vasooclusivo por infarto óseo es el sello distintivo de la ECF; más frecuente en columna vertebral, pelvis y huesos largos, sobre todo, húmero, tibia y fémur. La dactilitis o síndrome “mano-pie”, característica del lactante, produce hinchazón en el dorso de manos y/o pies que se extiende hacia los dedos(10).

Muchas CVO pueden manejarse en el domicilio con hidratación oral, reposo, calor local y analgésicos orales: paracetamol, metamizol, ocasionalmente antiinflamatorios no esteroideos (no abusar por riesgo de toxicidad renal) y opioides menores; todo ello requiere de educación sanitaria previa. Cuando estas medidas fracasan, los pacientes deben recibir triaje rápido en Urgencias y analgesia inmediata, en caso de dolor grave, con opioides parenterales, como la morfina. Además, hidratación iv (evitando sobrehidratación), monitorización cardiorrespiratoria y uso de inspirometría incentivada. La transfusión no aporta beneficio inmediato para la resolución de la CVO y no está indicada de forma sistemática(10,15). En la ECF, niños y cuidadores conocen su enfermedad mejor que nadie y, en la medida de lo posible, participarán del plan analgésico(15).

Síndrome torácico agudo

Se caracteriza por un nuevo infiltrado segmentario en la radiografía de tórax (puede no ser visible al inicio), acompañado de síntomas del tracto respiratorio inferior, dolor torácico, taquipnea y/o hipoxemia(10,15). La causa más frecuente en pediatría es la infecciosa (viral, bacteriana, por Mycoplasma o Chlamydia) y, en adultos, el infarto pulmonar y la embolia grasa(18). Puede presentarse de forma súbita, tras una CVO o en el posoperatorio por hipoventilación. Los niños con hiperreactividad bronquial presentan mayor incidencia. Para su prevención, en los días previos a una intervención en pacientes con HbSS/HbSβ0, se recomienda realizar transfusión de hematíes (siempre fenotipo eritrocitario ampliado y sin sobrepasar 10 g/dL de Hb) o incluso Ex si cirugía de alto riesgo(10,18).

Los pacientes pueden deteriorarse rápidamente, progresando a insuficiencia pulmonar y muerte; es imprescindible el reconocimiento precoz y el tratamiento agresivo con inspirometría incentivada, analgésicos y antibióticos (cefotaxima y azitromicina de inicio), oxígeno (mantener SatO2 ≥ 95 %) y, con frecuencia, transfusiones simples o incluso Ex/EAF en caso de empeoramiento. Puede ser necesario el soporte respiratorio en una unidad de cuidados intensivos pediá­tricos(18,27).

Anemización aguda

Se define como un descenso de ≥2 g/dl respecto a la Hb basal; las principales causas son(10):

• Eritroblastopenia transitoria por parvovirus B19. Asocia reticulocitopenia (<1 %).

• Aumento de hemólisis basal: acompaña a CVO, STA o infecciones.

• Secuestro esplénico y hepático.

• Reacción transfusional hemolítica tardía o crisis hiperhemolítica (hasta 28 días tras la última transfusión).

• Hemólisis por deficiencia de glucosa 6P deshidrogenasa (generalmente por fármaco inductor o ingesta de habas).

• Pérdida sanguínea.

Secuestro esplénico

Después de las infecciones, es la segunda causa de muerte en < 10 años con ACF y se caracteriza por un aumento rápido del tamaño del bazo y una disminución de la Hb ≥ 2 g/dL(10,15). Con frecuencia, existe trombocitopenia leve a moderada. El reconocimiento precoz por la familia y la atención médica urgente cambian el pronóstico. El tratamiento es corregir la hipovolemia: expansión con suero fisiológico hasta disponer del concentrado de hematíes (urgente, sin esperar pruebas complementarias) y transfundir a 3-5 ml/kg; el objetivo es aumentar la Hb a 8 g/dl (evitar la sobretransfusión, ya que los eritrocitos secuestrados pueden liberarse súbitamente desde el bazo)(10,15). En pacientes con HbSS/HbSβ⁰ es una complicación precoz (pico: 3 meses-2 años); resulta imprescindible enseñar a palpar el bazo desde la primera consulta. En aquellos con HbSC es más frecuente en la adolescencia. La tasa de recurrencia es alta (50-75 %); tras episodios graves o recurrentes se valora la esplenectomía quirúrgica. Debido al riesgo infeccioso, se recomienda un programa transfusional temporal para retrasar la cirugía a > de 3 años(10,15).

Ictus

El ACV isquémico es el más frecuente en el niño con ECF (máxima incidencia: 2-5 años), mientras que el hemorrágico predomina entre los 20 y 29 años. Sin prevención, afecta a un 11 % a los 20 años en HbSS/HbSβ0, causando una mortalidad del 10,6 % y elevada morbilidad; la lesión subyacente es la estenosis de una gran arteria del polígono de Willis(19).

• La prevención primaria de ictus. Se realiza cribado anual a niños (HbSS/HbSβ⁰, edad entre 2 y 16 años) mediante ecografía Doppler transcraneal (EDTC) y se mide la velocidad del flujo sanguíneo cerebral. El inicio de un régimen transfusional en aquellos con EDTC patológica redujo un 92 % el riesgo de ictus en un ensayo aleatorizado. Después de un año de transfusiones crónicas, un grupo seleccionado de niños puede cambiarse a tratamiento con HU(10,15,19).

• La prevención secundaria. Cualquier síntoma neurológico agudo (hemiparesia, afasia o disfasia, convulsiones, monoparesia, cefalea intensa, parálisis de nervios craneales, estupor), distinto de una cefalea leve transitoria, requiere evaluación médica urgente con hemograma, reticulocitos, HbS, pruebas cruzadas, bioquímica y coagulación, así como asegurar normotensión, normosaturación (SatO2 > 95 %) y normoglucemia. Administrar líquidos isotónicos (120 % de basales), manejo de las crisis comiciales y antibioterapia si hay fiebre. Se debe realizar RM cerebral de inmediato o TC si RM no disponible, pero en ningún caso demorar el inicio del tratamiento. El objetivo es reducir la HbS < 30 % y elevar la Hb total a 10 g/dL mediante Ex manual o automática. Puede ser necesaria transfusión simple (no sobrepasar 10 g/dL) hasta movilizar todos los recursos, pero siempre debe seguirse de una Ex(10,15,19). Tras un ACV, se recomienda un programa crónico transfusional o EAF de por vida para la prevención secundaria del ictus, debido a la elevada tasa de recurrencia(10,15,19).

• Los estudios de RM y angio-RM cerebrales reglados en el seguimiento son necesarios. Los pacientes con los mal llamados infartos silentes (30-35 %) tienen peor rendimiento académico, menor coeficiente intelectual y mayor riesgo de presentar un segundo evento neurológico. El síndrome de moyamoya (vasos colaterales que aparecen como “nube de humo”) puede requerir cirugía de revascularización directa e indirecta combinada con transfusiones crónicas(10,19).

Otras complicaciones agudas

Eventos tromboembólicos

El 1,7 % de los pacientes ingresados con ECF desarrolló tromboembolismo venoso en un estudio, siendo los principales factores de riesgo: vías centrales, enfermedad renal crónica, ACV previo e ingreso en UCIP. La tromboprofilaxis farmacológica está indicada en adultos hospitalizados y debe considerarse en niños de riesgo. El tratamiento es el mismo que en población general(18).

Priapismo

Complicación vasooclusiva de la circulación peneana que produce erección prolongada y dolorosa y suele iniciarse de madrugada. El 80 % de los varones ha sufrido algún episodio antes de los 20 años(10,15). Hay dos formas de presentación: episodios intermitentes (stuttering, duran < 4 horas, recurrentes y un factor de riesgo para el priapismo grave) y episodios isquémicos graves (duran ≥ 4 horas, son una urgencia médica y pueden producir impotencia). Se maneja inicialmente con hidratación y analgesia en domicilio, duchas calientes y deambulación; importante no aplicar frío local. Si persistente > 2-3 horas, consultar con Urgencias que disponga de Urología, pudiendo ser necesaria aspiración e irrigación de cuerpos cavernosos, hidratación intravenosa y analgesia con opioides. En casos refractarios, realizar de manera urgente una derivación (shunt) entre cuerpos cavernosos y glande, previa Ex manual o EAF(10,15,18).

La necrosis papilar renal

Se manifiesta con hematuria ma­croscópica indolora. Evaluación con análisis de orina, urocultivo, ecografía abdominal y pruebas de coagulación de cribado. Tratamiento con reposo en cama e hidratación(27).

Manifestaciones crónicas y seguimiento

El daño crónico puede afectar a casi todos los órganos en la ECF; complicaciones como retinopatía, necrosis avascular, deterioro neurológico, úlceras en las piernas y priapismo recurrente se asocian con alta morbilidad y deterioro de la calidad de vida, pero la disfunción renal y la enfermedad cardiopulmonar son las más letales.

• La pica es frecuente, pero no está relacionada con la ferropenia en la ECF(15).

• La esplenomegalia puede volverse crónica y presentar clínica de hiperesplenismo.

• Litiasis biliar. Muy frecuente (12 % en niños, 43 % en adolescentes, 75 % en adultos). Se recomienda ecografía abdominal en > 5 años, cada 3-5 años, y colecistectomía laparoscópica si clínica o colestasis(10,18).

• Función pulmonar. Mayor incidencia de enfermedad pulmonar obstructiva en niños, que puede volverse restrictiva con la edad. Seguimiento en Neumología y pruebas de función pulmonar desde los 8 años cada 1-3 años(10).

• Hipertensión pulmonar (HTP), más frecuente en adultos (6-11 %). La velocidad de regurgitación tricuspídea elevada predice gravedad y mortalidad temprana, pero debe confirmarse mediante cateterismo cardiaco derecho(5). Seguimiento en cardiología desde los 8 años y cada 1-3 años en función de la clínica(10).

• Función renal. La falciformación de hematíes en la médula renal, un ambiente hipóxico y ácido, puede provocar daño glomerular y tubular. La pérdida de la capacidad de concentración renal (hipostenuria) afecta desde la infancia, provocando enuresis y aumentando el riesgo de deshidratación, por lo que se debe informar a la familia y, si precisa, manejar desde Nefrología infantil(10,15). La proteinuria puede desarrollarse en la infancia tardía o adolescencia y progresar hacia insuficiencia renal. Cribado anual de proteína urinaria, microalbuminuria y tensión arterial en > 10 años. Derivar a Nefrología para tratamiento y, si precisa, trasplante renal (la supervivencia del aloinjerto en pacientes con ECF es igual que en otras poblaciones)(10,15,18).

• Retinopatía proliferativa, con riesgo de desprendimiento de retina, posible en todos los tipos de ECF, especialmente en HbSC. Seguimiento anual en oftalmología (> 8 años si HbSC y > 10 años en el resto)(10). Puede ser necesario láser de fotocoagulación o nuevas terapias(18).

• Salud ósea. Densitometría en > 6 años, cada 2-5 años según osteopenia y tratamiento con vitamina D 800 UI al día en todos los pacientes(10). Sospechar necrosis avascular (11-22 % de los pacientes, generalmente en cadera u hombro) si dolor persistente, cojera o limitación funcional de la articulación y solicitar RM precoz. Requiere abordaje multidisciplinar complejo(10,18), la fisioterapia puede aliviar el dolor y la artroplastia articular puede ser necesaria (5 % de los pacientes con ECF, mediana de 36 años)(18).

• Las úlceras cutáneas debidas a vasooclusión de la piel en piernas aparecen sobre prominencias óseas y pueden desarrollarse sin lesión ni infección subyacente (prevalencia en EE.UU. 8-10 %). Son de difícil manejo y requieren abordaje multidisciplinar(10,18).

Fertilidad y embarazo

El embarazo en ECF se asocia con un aumento de CVO, infecciones urinarias, STA, eventos tromboembólicos, así como con un mayor riesgo de mortalidad materna (riesgo relativo [RR] 5,98) y fetal intrauterina (RR 3,94)(5). A falta de estudios prospectivos, las transfusiones durante el embarazo mostraron reducciones en mortalidad materna (odds ratio [OR]: 0,23), perinatal (OR: 0,43) y neonatal (OR: 0,26)(5).

Por el estado de hipercoagulabilidad en ECF, los anticonceptivos con estrógenos deben evitarse (preferibles anticonceptivos barrera o solo con progestágeno)(18). Los problemas reproductivos masculinos son frecuentes: hasta el 24 % desarrolla hipogonadismo (niveles bajos de testosterona, infertilidad, disfunción eréctil y disminución de la libido) y el 90 % presenta anomalías espermáticas (secundarias a infartos testiculares o al hipogonadismo)(18).

Soporte psicosocial y calidad de vida

La atención integral del paciente con ECF debe incluir también evaluaciones psicosociales periódicas, facilitando la adaptación del paciente y la familia a la enfermedad crónica. Los grupos de apoyo y las organizaciones de pacientes pueden ser recursos valiosos(10,15). El equipo multidisciplinar contará idealmente también con enfermera de educación sanitaria, figura de enlace educativo, trabajador social, enfermería especializada y médicos de distintas disciplinas con conocimiento en ECF. El objetivo es asegurar que todos los pacientes reciban información y adquieran conocimientos que les permitan una adecuada preparación para la transición a adultos y continuidad académica o laboral(27).

Pronóstico

La implementación de intervenciones, como el cribado neonatal, la educación sanitaria, la profilaxis con penicilina y la vacunación ampliada, ha conducido a reducir la mortalidad en niños en países de altos ingresos. En Madrid, la supervivencia relacionada con ECF a los 15 años en la cohorte de cribado neonatal fue del 96,8 %(20). En adultos con ECF, la esperanza de vida es actualmente en EE.UU. de 54 años, pero en un centro único en Reino Unido alcanzó los 67 años. Son necesarios más estudios prospectivos.

Talasemia

El 1,5 % de la población mundial es portadora de un alelo de β-talasemia y el 5 % de uno de α-talasemia.

En 1936, Whipple y Bradford denominaron anemia mediterránea/talasemia a la anemia grave previamente descrita por Cooley y Lee, combinando las palabras griegas thalassa (mar) y emia (sangre).

Distribución y prevalencia

Aproximadamente, el 1,5 % de la población mundial es portadora de un alelo de β-talasemia y el 5 % de uno de α-talasemia; más del 90 % vive en regiones tropicales, desde el África subsahariana hasta el Mediterráneo, Oriente Medio, el subcontinente indio y el sudeste asiático(21). La herencia de HbE con β-talasemia ocurre en regiones orientales de la India, Bangladés, Myanmar y el sudeste asiático, donde también es muy prevalente la α⁰-talasemia(22). Esta distribución geográfica se explica por la resistencia del portador de α-talasemia, β-talasemia y HbE frente a Plasmodium falciparum(23). Los grandes movimientos poblacionales globales han extendido la talasemia; en España, el registro REHem-AR a 1 de junio de 2023 reporta 214 pacientes(24).

Clasificaciones y definiciones

Las talasemias pueden clasificarse según la cadena de globina afecta, siendo las α y β las formas clínicamente más relevantes (Tabla III). También se incluyen hemoglobinopatías estructurales, pero con fenotipo de talasemia debido a una disminución de esa cadena anómala(25).

Los cambios en la producción de globina pueden clasificarse en aquellos que impiden completamente la síntesis (α⁰ o β⁰), reducen su producción (α+ o β+) o son silentes (βsilente)(21).

Desde un punto de vista genotípico y su correlato analítico

• En la β-talasemia, solo existe un gen β (cromosoma 11), con un alelo heredado del padre y el otro de la madre. Son más habituales las mutaciones puntuales (descritas más de 200), siendo poco frecuentes las deleciones del gen(23).

– La β-talasemia minor (rasgo o portador: β/β0 o β/β+): anemia microcítica clínicamente asintomática, incluso sin alteraciones hematológicas (β/βsilente).

– De la herencia homocigota o doble heterocigota compuesta de dos alelos (β0/βo β+/βo, β+/β+, βE/βo, βE/β+) surgen los pacientes con β-talasemia mayor o intermedia con clínica variable: desde una anemia grave en la infancia transfusión dependiente, hasta una anemia microcítica de aparición más tardía y con requerimientos transfusionales variables(21,23).

• En las α-talasemias, al existir dos genes α (cromosoma 16) con sus alelos maternos y paternos, habrá mayor complejidad. Suele producirse por deleción de uno (–α) o ambos (– –) genes de α-globina; las dos formas comunes de α+-talasemia son –α³·⁷ y –α⁴.², según la longitud de las deleciones subyacentes(23). Las α⁰-talasemias suelen deberse a la deleción de ambos genes vinculados (–Med y –SEA), en referencia a los primeros casos identificados en la región mediterránea o el sudeste asiático(23). También existen variantes no deleción (αND), por mutaciones puntuales que generalmente provocan mayor reducción de síntesis de α-globina; la más común es Constant Spring, designada αCS(23).

Se distinguen principalmente 4 formas clínicas(21):

1. Portador silente: (-α/αα, α+-talasemia heterocigota): hemograma normal (silente).

2. Rasgo talasémico (–/αα, α0-talasemia heterocigota; o bien -α/-α, α+-talasemia homocigota): anemia microcítica hipocrómica leve, asintomática.

3. Enfermedad por hemoglobina H (por tetrámeros de cadena β) (–/-α o también -α/αNDα; αNDα/ αNDα; –/αNDα). Cursa como talasemia intermedia, generalmente no dependiente de transfusiones, o solo de forma esporádica en situaciones de estrés o anemización (crisis hemolíticas por infecciones, embarazo o cirugía).

4. Hidropesía fetal por hemoglobina Bart (por tetrámeros de cadena γ) (–/–; algunas formas de –/ αNDα; αNDα/ αNDα; –/-α), típicamente provoca muerte intrauterina o poco después del nacimiento, a menos que el feto reciba transfusiones intrauterinas.

Desde la perspectiva clínica

Las talasemias pueden clasificarse, según la gravedad de la anemia, en talasemia minor (rasgo talasémico), intermedia o mayor. No obstante, muchos pacientes pueden beneficiarse del inicio de un programa regular de transfusiones y otros podrían suspenderlo tras nuevas terapias. Para superar estas limitaciones, se puede clasificar de forma dinámica a los pacientes, según si precisan transfusiones regulares en ese momento y/o en un futuro inmediato, como afectos de:

• Talasemia dependiente de transfusión (TDT).

• Talasemia no dependiente de transfusión (TNDT).

Fisiopatología y clínica de las talasemias

El grado de desequilibrio entre cadenas α y no-α determina en gran parte la gravedad clínica. En la β-talasemia predomina la eritropoyesis ineficaz y, en la α-talasemia, predomina el componente hemolítico.

En el núcleo de la fisiopatología se encuentra el desequilibrio entre la producción de cadenas α-globina y no-α (es decir, β y γ)(21). La cadena producida en cantidad normal, al no poder unirse con la cadena deficitaria, forma homotetrámeros o precipita en el interior del hematíe, produciendo alteraciones en su maduración, desestructuración de la membrana y apoptosis de precursores eritroides dentro de la médula ósea (eritropoyesis ineficaz) o bien del eritrocito maduro en el sistema reticuloendotelial esplénico (hemólisis) (Fig. 2)(3,21,25). El grado de desequilibrio entre cadenas determina en gran parte la gravedad clínica: en la β-talasemia, el exceso de cadenas de α-globina produce tetrámeros muy inestables, apoptosis del precursor eritroide y, por tanto, predomina la eritropoyesis ineficaz(21,25); en la α-talasemia, el exceso de cadenas γ y β-globina forma tetrámeros de Hb Barts (γ₄) y de Hb H (β₄) más estables, predominando el componente hemolítico.

• La eritropoyesis ineficaz provoca expansión medular, osteoporosis y deformidades, como las prominencias craneofaciales distintivas de la β-TDT: hipertrofia del maxilar, exposición de los incisivos superiores, eminencia malar prominente y puente nasal hundido (fenotipo talasémico clásico). También se activan focos de hematopoyesis extramedular en bazo e hígado (hepatoesplenomegalia) y en otros tejidos del organismo, pudiendo ocasionar compresión medular si aparecen en el canal paravertebral(22).

• La hemólisis periférica y la activación plaquetaria conducen a un estado de hipercoagulabilidad con aumento de trombosis venosa y arterial, HTP y ACV, incluidos infartos silentes, cuya incidencia aumenta con la edad(22).

• La anemia crónica puede ocasionar retraso en el crecimiento y el desarrollo, síntomas típicos, como fatiga, alteración del bienestar psicológico, úlceras en las piernas y favorecer el fallo orgánico en adolescentes y adultos jóvenes(22).

• La disregulación de la homeostasis del hierro es central en la fisiopatología de las talasemias. La eritropoyesis ineficaz suprime la hepcidina hepática, aumentando la absorción intestinal de hierro y su liberación desde células del sistema reticuloendotelial, incluso en situación de sobrecarga. Todo ello conduce a daño celular y orgánico inducido por hierro, sobre todo cardiaco, hepático y endocrinológico. La terapia transfusional es la principal causa de sobrecarga en TDT y la absorción férrica intestinal incrementada en la TNDT(21,22,25).

Principales moduladores genéticos

En las β-talasemias, la triplicación o cuadruplicación de genes α agrava el desequilibrio entre cadenas, empeorando el fenotipo clínico; en cambio, la coexistencia de α-talasemia puede atenuarlo. Otro modulador es el aumento de cadenas γ y, por tanto, de HbF (2α2γ), ya que mejora el desequilibrio de cadenas y la expresión clínica(25).

En las α-talasemias, se debe tener en cuenta que el gen α2 se expresa entre 2 y 3 veces más que el gen α1; así, por ejemplo, la expresión de las α-talasemias no deleción que afectan al gen α2 es más grave(25).

Diagnóstico

El diagnóstico se construye en tres niveles(23,25,26):

• Primer nivel, de sospecha: basado en la clínica, edad de inicio, antecedentes familiares, lugar de procedencia, antecedente de hydrops o abortos en los padres. En el hemograma, disminución del volumen corpuscular medio (VCM) o microcitosis, Hb corpuscular media (HCM) y concentración de Hb corpuscular media (CHCM) o hipocromía, en relación con la edad pediátrica del paciente(26). Siempre debe excluirse la anemia por deficiencia de hierro(27). En el frotis, si talasemia mayor o intermedia: anisocitosis (diferencia de tamaño de los hematíes), poiquilocitos (eritrocito de forma anómala), microcíticos, dacriocitos (glóbulos rojos en forma de lágrima), codocitos o dianocitos (forma de diana) y eritroblastos. En individuos heterocigotos, los cambios son menos graves y no se observan eritroblastos(25).

• Segundo nivel, de presunción o alta probabilidad: basado en HPLC o EEF para la cuantificación de HbA2, HbF, HbH, Hb Bart y/o en la identificación de otras variantes de Hb o cuerpos de inclusión.

– En las β-talasemias minor (β/β0): la disminución de cadenas β permite que las δ se combinen con α y aumente la HbA2 (α2δ2) >3,4 %. Si bien la HbA2 puede ser normal en mutaciones β+ o βsilente, en δ-talasemia, si existe ferropenia o α-talasemia asociada(25).

– Si HbA2 > 8-9 % en HPLC y fenotipo talasémico, se debe sospechar variante estructural de Hb con mismo tiempo de retención que HbA2, siendo necesarias otras técnicas diagnósticas.

a. Hb Lepore, cuando la HbA2 sea del 10-15 % en HPLC.

b. Hb E cuando la HbA2 sea > 20 % en el HPLC.

– En las δβ-talasemias: la ausencia de genes δ y β va a determinar sobreexpresión de los genes γ y, por tanto, un aumento de HbF con niveles de HbA2 normales.

– En las β-talasemias homocigotas (β0/β0): únicamente hay HbF y cantidad variable de HbA2.

– En las β-talasemias doble heterocigotas (β0/β+): HbA: 10-30 % y HbF: 70-90 %. Igualmente, existe una cantidad variable o normal de HbA2.

– En las α-talasemias minor: el HPLC es normal, siendo necesarios los estudios moleculares.

– En la enfermedad de HbH: se puede detectar la HbH (β4) o Hb Bart (γ4) por HPLC o EEF, y su precipitación como cuerpos de inclusión con tinciones como el azul de cresil brillante.

• Tercer nivel de certeza. Los métodos moleculares se han convertido en el estándar de referencia para confirmar el diagnóstico, identificar Hb variantes, casos complejos y diagnóstico prenatal 1.

Tratamiento y manejo

La terapia transfusional en TDT es un pilar del tratamiento con el objetivo de mejorar la anemia y suprimir la eritropoyesis ineficaz. La terapia de quelación de hierro es el otro pilar; es eficaz para mejorar la supervivencia, reducir la insuficiencia cardiaca y la mayoría de las complicaciones secundarias a la sobrecarga de hierro.

Las talasemias minor o rasgos talasémicos no necesitan tratamiento. El manejo terapéutico de las talasemias mayor e intermedias se centra en el tratamiento de la anemia crónica y el control de la sobrecarga de hierro y de las complicaciones derivadas del tratamiento y la enfermedad.

Terapia transfusional

En la talasemia mayor, el pilar fundamental consiste en transfusiones crónicas de hematíes de por vida, con dos objetivos: mejorar la anemia y suprimir la eritropoyesis ineficaz. En ausencia de transfusiones, los pacientes con β-TDT fallecen antes de los 10-15 años de edad y, sin quelación de hierro, desarrollarían una hemosiderosis con insuficiencia cardiaca en menos de 10 años. De esta forma, en los países desarrollados ya no se ven pacientes con fenotipo talasémico (alteraciones óseas, hepatoesplenomegalia) y la esperanza de vida actual aún está por determinar, ya que la primera generación de pacientes tratados adecuadamente con transfusiones y terapia quelante está alcanzando la sexta década de la vida(21).

El inicio de las transfusiones en β-TDT suele situarse dentro de los primeros dos años de vida (ver criterios en tabla IV). En la hidropesía fetal por Hb Bart, las transfusiones intrauterinas se inician a partir del segundo trimestre de embarazo, pudiendo permitir la supervivencia(28).

Resumen de las recomendaciones para la terapia transfusional crónica segura(25,27):

• Consentimiento informado del paciente/progenitor/tutor.

• Serología basal del paciente (se repite regularmente) y vacunación frente a la hepatitis B.

• Fenotipo eritrocitario ampliado: D, C, c, E, e y Kell, y, si está disponible, un fenotipo/genotipo eritrocitario completo. En cada transfusión, solicitar fenotipo eritrocitario ampliado.

• Tras la transfusión inicial (Tabla IV), frecuencia cada 2-4 semanas, manteniendo Hb pretransfusional > 9-10,5 g/dL (hasta 11-12 g/dL si complicaciones cardiacas).

• Mantener Hb postransfusional < 14- 15 g/dL.

• Registro de anticuerpos eritrocitarios, reacciones y requerimientos transfusionales anuales.

Sobrecarga y quelación de hierro

En la TDT, para el diagnóstico y seguimiento de la sobrecarga de hierro se emplea:

• Ferritina sérica: medida indirecta de sobrecarga de hierro, solicitar cada 1-3 meses. Puede elevarse como reactante de fase aguda o disminuir por déficit de vitamina C. Su evolución es un indicador fiable para ajustar la quelación(25,27). Objetivo: entre 500 y 1.000 µg/L. Mantener < 1.000 µg/L se asocia a una menor morbimortalidad y se utiliza como indicador de inicio de quelación(23).

• Concentración de hierro hepático (CHH). La CHH predice la carga total de hierro en el organismo. La RM hepática (spin-echo o gradient-echo) ha reemplazado a la biopsia hepática como estándar, porque evita riesgos del procedimiento y supera la limitación de una distribución irregular del hierro(23). Debe estar externamente validada(23). Primera RM hepática si > 10 transfusiones (150 ml/kg) y repetir anualmente en TDT. Valor normal hasta 1,8 mg/g de peso seco de tejido hepático; riesgo bajo de eventos adversos si < 3-5 mg/g (en algunas poblaciones no talasémicas hasta 7 mg/g); peor pronóstico de fibrosis o alteración en función hepática si > 15 mg/g(25,27).

• Hierro miocárdico. Se evalúa mediante RM cardiaca T2*, que debe ser validada externamente. Predice la insuficiencia cardiaca (principal causa de muerte en TDT) y la arritmia aun con función todavía normal(25,27). Realizar > 10-12 años si alta carga transfusional o desconocida; antes si quelación insuficiente. Repetir la RM cardiaca según el valor: T2* estable y >20 ms: cada 2 años; T2* 10-19 ms: anual (riesgo de arritmias cardiacas); T2* <10 ms: cada 6 meses (riesgo de insuficiencia cardiaca o muerte, requiere intensificación urgente de la quelación).

• Función de órganos diana y otros parámetros. De acuerdo con la guía pediátrica de talasemia de la SEHOP.

En la TNDT, se inicia el cribado de sobrecarga de hierro en > 10 años con RM hepática basal anual o bianual. No existe suficiente evidencia para recomendar RM cardiaca T2 rutinaria(29).

Quelación de hierro

La terapia de quelación es eficaz para mejorar la supervivencia, reducir la insuficiencia cardiaca y la morbilidad(27). La prevención es preferible al tratamiento, ya que el daño mediado por hierro puede ser irreversible y su eliminación es lenta. El objetivo es evitar la subquelación, con aumento de toxicidad por hierro, y la sobrequelación, con incremento de la toxicidad por el quelante(27). La adherencia al tratamiento es fundamental; permite el control continuo del hierro lábil (LPI), responsable del daño y la muerte celular. Se dispone de tres quelantes para uso clínico: la deferoxamina (DFO), la deferiprona (DFP) y el deferasirox (DFX) (Tabla V).

La elección del quelante debe ser consensuada con el paciente y/o padres tras valorar riesgos, beneficios y adherencia al tratamiento. Cuando no se consigue una adecuada quelación con monoterapia a dosis máximas o existe daño orgánico, se valorará terapia combinada(25).

Fármacos para mejorar la anemia

• Luspatercept (ACE-536). Proteína de fusión recombinante, se une a ligandos de la superfamilia TGF-β y bloquea la señalización SMAD2/3, favoreciendo la maduración eritroide(22). Se está integrando en los protocolos de manejo de adultos; está aprobado en ≥ 18 años con β-TDT (Estados Unidos y Europa) y con β-TNDT (Europa). En el ensayo fase III BELIEVE, el 21,4 % de los pacientes con β-TDT alcanzó una reducción ≥33 % en la carga transfusional. Eventos adversos: dolor óseo, artralgia, mareo, hipertensión (10,7 %), hiperuricemia y eventos tromboembólicos (3,6 %, pacientes con factores de riesgo)(22,29).

• La hidroxiurea: gracias al aumento de la HbF, puede aumentar la Hb 1,5-2,4 g/dL en β-TNDT y reducir complicaciones como HTP, úlceras en piernas y endocrinopatías(21). Sin embargo, la eficacia es heterogénea; el beneficio suele ser más pronunciado en pacientes con Hb Lepore, δβ-talasemia y HbE/β-talasemia o algunos polimorfismos (XmnI, rs766432, intrón 2 del gen BCL11A). El esquema posológico recomendado es: dosis inicial 10 mg/kg/día, aumentar 3-5 mg/kg/día cada 8 semanas; dosis máxima: 20 mg/kg/día.

• Mitapivat (activador de la piruvato quinasa) con resultados prometedores en ensayos en curso y posible aprobación para talasemia en el 2026.

Trasplante de progenitores hematopoyéticos en talasemia y drepanocitosis

El trasplante de progenitores hematopoyéticos es la principal opción curativa establecida, con excelentes resultados si el donante es HLA idéntico. La principal limitación es la falta de donante. La terapia génica, tanto por adición génica como por edición génica con CRISPR, supera esa limitación, pero tiene todavía un elevado coste y un seguimiento a largo plazo escaso.

El TPH permite la curación mediante el reemplazo del sistema hematopoyético. La fuente ideal de progenitores es la médula ósea, con menores tasas de enfermedad de injerto contra receptor (EICR) aguda y crónica(30). La sangre de cordón umbilical constituye una alternativa con menor riesgo de EICR, pero la baja celularidad se asocia con retraso y riesgo de fracaso del injerto(21).

• En TDT, el TPH resulta coste-efectivo en comparación con la terapia de soporte de por vida(27). En el paciente pediátrico con hermano HLA idéntico, datos europeos (periodo 2000-2010) arrojan una supervivencia global (SG) del 91 % y una supervivencia libre de eventos (SLE) del 83 %, situándose la edad límite para resultados óptimos en 14 años(21). Un análisis realizado en 50 centros de China, India y Estados Unidos evidenció los mejores resultados en <6 años (SG y SLE del 90 % y 86 %), sin diferencias en SG y SLE con donante emparentado y no emparentado HLA idéntico(21).

• En la ECF, las indicaciones absolutas son: STA, CVO o priapismos recurrentes, ACV o disfunción neuropsicológica, enfermedad pulmonar o nefropatía falciforme, retinopatía proliferativa bilateral, osteonecrosis múltiple y aloinmunización(10). Un estudio con 1.000 TPH de hermano HLA idéntico (periodo 1986-2013) reflejó: SG: 92,9 % y SLE: 91,4 % (3 % de fallo de injerto)(5). Nuevamente, la edad fue un factor pronóstico: SG: 95 % en < 16 años frente a 81 % en mayores, EICR crónica 13,3 % frente a 19,6 %. Tras estos resultados, se ha inclinado el debate a favor de realizar este tipo de TPH de forma precoz en pacientes asintomáticos(25).

El TPH haploidéntico en ambas patologías utiliza donante familiar parcialmente compatible, lo que podría superar la limitación de falta de donantes; sin embargo, se asocia con mayor riesgo de EICR y fallo de injerto. Los resultados están mejorando en los últimos años, pero todavía debe considerarse en pacientes seleccionados, centros con experiencia o en el contexto de ensayos clínicos.

Terapia génica en beta-talasemia y ECF

La terapia génica está surgiendo como opción de cura en los pacientes con β-TDT y ECF. Al utilizar células madre hematopoyéticas autólogas, se supera la limitación de no disponer de donante óptimo o el riesgo de EICR del alo-TPH; otras ventajas son: menor tasa de infección y de fallo de injerto. No obstante, el grado de corrección fenotípica podría ser incompleto y el seguimiento a largo plazo es escaso. Otras desventajas son: elevado coste y toxicidades derivadas de un acondicionamiento mieloablativo(21).

• Enfoque por adición génica. Emplean un vector lentiviral que contiene un gen β-globina funcional. A diferencia de los vectores γ-retrovirales, los lentivirus se integran aleatoriamente en genes activamente transcritos, lo que reduce el riesgo de mutagénesis por inserción(21). Un ejemplo es el vector LentiGlobin BB305, que contiene un gen β-globina modificado para formar HbAT87Q. Esta preserva la función y afinidad por el oxígeno de la HbA, pero interfiere en la polimerización de la HbS (ECF) y puede diferenciarse mediante HPLC(21). En un ensayo fase 3 en β-TDT con LentiGlobin BB305, betibeglogene autotemcel (beti-cel), el 90,2 % de los pacientes alcanzó independencia transfusional (Hb mediana 11,2 g/dL). El perfil de seguridad fue el esperado para el condicionamiento mieloablativo. La EMA concedió la autorización condicional (mayo de 2019), pero fue suspendida en 2021 tras notificarse neoplasias mieloides en dos pacientes con ECF tratados con el mismo vector BB305. Finalmente, concluyó que era poco probable que el vector hubiese sido la causa y mantenía una relación beneficio-riesgo favorable; no obstante, su comercialización en Europa fue retirada en 2022 por motivos comerciales (sí está disponible en EE.UU.)(31). En ECF, el mismo vector lentiviral BB305, denominado lovotibeglogene autotemcel (lovo-cel), ha sido evaluado dentro de ensayos clínicos con resolución de las CVO en el 88,2 % de los pacientes(32). Dos pacientes desarrollaron a los 3 y 5,5 años una leucemia mieloide aguda; el primer caso tras evolución de un síndrome mielodisplásico con evolución fatal. Los individuos con ECF presentan una tasa de malignidades hematológicas entre dos y once veces mayor y este riesgo podría incrementarse durante la reconstitución autóloga. Lovo-cel está autorizado por la FDA (diciembre de 2023) para ≥ 12 años con ECF y antecedentes de CVO.

• Enfoque por edición génica. Se emplean nucleasas para inducir roturas de doble cadena en regiones específicas del genoma; tras ello, se activan los mecanismos celulares de reparación del ADN, que son aprovechados para introducir modificaciones y activar o inactivar genes(33). Un ejemplo son las nucleasas asociadas a repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas, conocidas como sistemas CRISPR/Cas. Su principal beneficio es evitar integraciones semialeatorias en el genoma; el gen modificado permanece bajo el control de los sistemas regulatorios endógenos. Los riesgos se relacionan con la posible aparición de reordenamientos estructurales del ADN durante la reparación(33).

BCL11A es el principal regulador del cambio de HbF a HbA durante el desarrollo, ya que reprime el promotor del gen de la γ-globina, silenciando su expresión en edad adulta. El objetivo de la edición génica CRISPR-Cas9 ha sido bloquear la región potenciadora específica eritroide del gen BCL11A (Exa-cel)(21). En el ensayo de fase III CLIMB THAL-111, 52 pacientes con β-TDT fueron tratados con Exa-cel. En el análisis intermedio de 35 pacientes, el 91 % logró independencia transfusional con una Hb media de 13,1 g/dl(33). En el ensayo de fase III CLIMB SCD-121, exa-cel se administró a 44 pacientes con ECF en régimen transfusional y sintomáticos. En el análisis intermedio con 30 pacientes, el 97 % permaneció libre de CVO durante 12 meses consecutivos; sin embargo, en la población global, se registraron seis CVO graves en pacientes con incrementos de HbF y total comparables a los de pacientes sin eventos graves. Todos ellos alcanzaron una Hb media de 12,5 g/dl y un 44,5 % de HbF(33). La toxicidad en ambos ensayos fue la esperada para un condicionamiento mieloablativo con busulfán. En 2024, la Comisión Europea concedió la autorización condicional en > 12 años con ECF grave y β-TDT en los que el alo-TPH es apropiado, pero no se dispone de donante emparentado HLA idéntico. Son precisos datos de seguimiento clínico a largo plazo, incluyendo la monitorización del desarrollo de hematopoyesis clonal.

Manejo de comorbilidades

Tanto la drepanocitosis como la talasemia mayor o intermedia son enfermedades sistémicas y crónicas. Precisan de seguimiento multidisciplinar integral, incluyendo valoración de la calidad de vida en todas las etapas de la vida.

Es preciso el abordaje multidisciplinar con especialistas formados en hemoglobinopatías y en colaboración con el médico tratante. El equipo contará con: endocrino, cardiólogo, nefrólogo, nutricionista, hepatólogo, infectólogo, radiólogo, obstetra, ginecólogo experto en fertilidad, enfermera para educación sanitaria, psicólogo y trabajador social(27).

Alteraciones del crecimiento(25,27)

Evaluación mediante mediciones de peso (mensual), talla (de pie y sentado cada 6 meses), cálculo de la velocidad de crecimiento, estadio de Tanner y perímetro cefálico. La talla baja en TDT es multifactorial; se deben descartar causas hormonales, deficiencias nutricionales y comorbilidades (como insuficiencia cardiaca o hepática). El manejo consiste en optimizar régimen transfusional, quelación, estado nutricional y diagnosticar precozmente trastornos endocrinos si existen. En general, se recomiendan suplementos de vitamina D (800 UI diarias) para todos los pacientes y ácido fólico (1 mg/día) si niveles bajos de Hb, aunque podría considerarse en todos; suplementación con zinc si deficiencia, retraso del crecimiento o disminución de masa ósea, pero no de rutina(27). Se recomienda dieta rica en vitamina E (huevos y aceites vegetales), pero no de suplementos y aportes de vitamina C (2-3 mg/kg/día) si infusiones de deferoxamina o deficiencia comprobada(27).

La causa hormonal es compleja; además del hipotiroidismo central e hipogonadismo, se debe considerar deficiencia de GH o IGF-I (generalmente por depósito de hierro en hipófisis o hígado). La eficacia de la rhGH en TDT sigue siendo motivo de debate; su respuesta suele ser inferior a la de niños con deficiencia primaria de GH(27).

Complicaciones endocrinas(25,27)

Son las más frecuentes en la TDT; su prevalencia aumenta con la edad. La normalización de la carga férrica corporal puede revertirlas; por ello, se recomienda evaluación periódica desde los 5 años, especialmente después de los 11.

• Pubertad retrasada e hipogonadismo hipogonadotropo (50-100 %). Estas complicaciones se deben principalmente a la sobrecarga de hierro. Monitorizar desde los 8-10 años: LH, FSH, IGF-1 e IGF-BP3, estradiol o testosterona(25,27).

• Hipotiroidismo (6-35 %). Seguimiento en > 5 años (TSH, T4) y optimizar quelación(27).

• Intolerancia a la glucosa y diabetes mellitus insulinodependiente (10-24 %). Glucemia en ayunas cada 6 meses en > 5 años y test de tolerancia oral a la glucosa anual en > 10 años.

• Hipoparatiroidismo (1-19 %), la mayoría con formas leves. Evaluar con PTH anual.

• Insuficiencia suprarrenal (45 %), suele ser “insuficiencia suprarrenal bioquímica”; la forma clínica es infrecuente.

Enfermedad ósea

La densitometría ósea en > 10 años se considera indispensable (cada 2 años), así como la analítica anual con metabolismo óseo(25). La osteopenia y osteoporosis del adulto (40-50 %) es multifactorial; el tratamiento comprende ingesta adecuada de calcio y vitamina D, quelación de hierro, terapia de reemplazo hormonal y bifosfonatos cuando estén indicados. También fomentar buenos hábitos higiénico-dietéticos (actividad física, desalentar tabaquismo)(27).

Enfermedad cardiovascular (CV)

Constituye la principal causa de mortalidad en talasemia, incluyendo tanto TDT como NTDT, si bien esta ha disminuido en países con recursos(27). Se incluyen disfunción ventricular izquierda o derecha, HTP, arritmias (fibrilación auricular y bloqueo auriculoventricular), valvulopatías, pericarditis y miocarditis. También eventos tromboembólicos secundarios a trombosis venosa o arterial, ACV isquémico o hemorrágico y disfunción endotelial con aumento de la rigidez arterial. La miocardiopatía por sobrecarga férrica ha sido históricamente la principal complicación CV en TDT, pero la quelación guiada por RM T2* representa su mejor enfoque preventivo y de manejo(27). Debe efectuarse anualmente desde los 7-8 años: ECG de 12 derivaciones, ecocardiograma +/- Holter 24 horas si sospecha clínica de arritmias(25). Descartar HTP en ≥ 8 años, sobre todo en pacientes con TNDT, esplenectomizados, plaquetas ≥ 500 x 109/l, sobrecarga férrica, historia de trombosis u otros factores de riesgo; confirmar con cateterismo cardiaco. Iniciar tratamiento cardioactivo cuando exista enfermedad CV establecida y promover estilos de vida cardiosaludables (evitar tabaquismo, realizar ejercicio físico, control del peso y dieta saludable).

Enfermedad hepatobiliar

La sobrecarga férrica y la hepatitis viral (VHB, VHC) constituyen las dos principales causas de enfermedad hepática en talasemia, conduciendo a inflamación crónica, fibrosis y cirrosis(27). La vacunación sistemática frente al VHB y el acceso a tratamientos antivirales son medidas obligatorias. En cada revisión, realizar analítica con función hepática y serología anual (VHB/VHC) en TDT. Ecografía hepática anual si ferritina > 1.000 ng/mL (800 en TNDT) y elastografía transitoria (Fibroscan) anual en pacientes con CHH ≥ 5 mg Fe/g peso seco o ferritina ≥ 800/1.000 ng/ml(25).

La colelitiasis secundaria a hemólisis crónica se valora mediante ecografía y analítica y se interviene (preferiblemente por laparoscopia) en caso de ser sintomática.

Esplenomegalia, esplenectomía y riesgo infeccioso en talasemia

El aumento de la destrucción de eritrocitos por el sistema reticuloendotelial y la hematopoyesis extramedular constituyen la fisiopatología de la esplenomegalia. Las guías transfusionales actuales con Hb pretransfusionales más elevadas han reducido su incidencia. Dado el mayor riesgo de trombosis venosa, HTP, infartos cerebrales silentes e infecciones graves, en la práctica actual no se recomienda la esplenectomía, debiéndose evitar en < 5 años(25,27). El tamaño del bazo debe monitorizarse mediante exploración física y ecografía.

La infección por parvovirus en hemo­globinopatías puede ocasionar una “crisis aplásica” transitoria con anemización variable, desaparición de reticulocitos y progenitores eritroides en médula ósea. Manejo con soporte transfusional, valorando inmunoglobulinas iv en caso de cronificación(25). También debe prestarse especial atención a infecciones por patógenos con mayor virulencia en entornos ricos en hierro (p. ej.: Yersinia enterocolítica). Las infecciones son la segunda causa de muerte en talasemia; ante un paciente con fiebre, se debe realizar valoración médica urgente: hemograma, bioquímica completa y hemocultivos diferenciales, estudio de otros fluidos en función de la clínica o ambiente epidémico y pruebas de imagen necesarias. Se iniciará antibiótico de amplio espectro incluso en pacientes no esplenectomizados(25).

Cuidado odontológico

Mayor tendencia a caries dentales, acumulación de placa, gingivitis y periodontitis. Los pacientes con TDT pueden desarrollar cambios orofaciales (protrusión o desplazamiento de los incisivos superiores); se recomienda revisión anual por odontopediatra en > 5 años e iniciar el tratamiento ortodóncico precoz(25,27). También medidas preventivas, como aplicación de flúor y selladores de fosas y fisuras, con el fin de minimizar procedimientos invasivos(27). Antes de iniciar bifosfonatos, asegurar condición bucodental y explicar riesgo de complicaciones (osteonecrosis de maxilares); importante consultar si hay síntomas de movilidad dentaria, dolor o tumefacción(27).

Fertilidad y embarazo

La expectativa de formar una familia es un componente esencial de la calidad de vida. La mayoría de los pacientes presentan alteración en la fertilidad, principalmente por hipogonadismo hipogonadotrópico(27). El embarazo en mujeres con TDT se considera de alto riesgo tanto para la madre como para el feto. Los riesgos pueden minimizarse mediante un equipo multidisciplinar integrado por hematólogo, cardiólogo y obstetra. Las pacientes que no logran embarazo espontáneo se pueden beneficiar de reproducción asistida(27). En TNDT, debe valorarse cuidadosamente la necesidad de soporte transfusional durante el embarazo(21).

Otras complicaciones

La mejora en la supervivencia ha dado lugar a la aparición de complicaciones relacionadas con la edad: neoplasias malignas, eventos cerebrovasculares y enfermedad renal avanzada.

• Úlceras cutáneas en miembros inferiores: origen multifactorial, muy dolorosas. Se recomienda educación sanitaria, inspección de la piel en cada visita y manejo multidisciplinar por dermatólogos y cirujanos plásticos. Mantener pies elevados por encima del nivel del corazón. Valorar tratamiento de la anemia (terapia transfusional o HU)(21,25,29).

• Enfermedad renal (proteinuria, alteración del filtrado glomerular, enfermedad tubular, nefrolitiasis). Tiene origen multifactorial: anemia, depósito renal de hierro y toxicidad por quelantes, principalmente deferasirox. Seguimiento: bioquímica básica en cada visita y análisis de función glomerular y tubular con gasometría y recogida de orina cada 3 meses en TDT(25).

• Trastornos oftalmológicos y auditivos secundarios a terapia quelante de hierro, que implican audiometría y revisión oftalmológica anual en TDT(25).

Calidad de vida y soporte psicosocial

Aunque la TDT constituye una condición compleja y demandante, los pacientes tratados de manera óptima pueden experimentar un desarrollo físico y emocional pleno(27). El bienestar psicológico influye en la adherencia al tratamiento y, por ende, en la supervivencia. Por ello, la evaluación de la calidad de vida y el apoyo psicosocial deben formar parte del manejo. Idealmente, los horarios de transfusión y consulta deben considerar los compromisos del paciente (estudios/trabajo), pudiendo ser necesaria la coordinación con docentes/empleadores para facilitar la comprensión de la enfermedad(27). La educación sanitaria y el consejo genético (también en portadores) deben ser un proceso continuo desde consulta(25).

Función del pediatra de Atención Primaria

El pediatra de Atención Primaria (AP) es clave en el reconocimiento de signos de alarma, en la adherencia terapéutica, la vacunación y el consejo genético familiar, en coordinación estrecha con la unidad especializada de referencia.

La AP resulta un apoyo fundamental para el manejo de la talasemia y la ECF; por ello, es importante el conocimiento de ambas entidades, sus aspectos esenciales de seguimiento y síntomas de alarma para derivación a Urgencias(3,10,25). Otras funciones relevantes desde AP son: asegurar el cumplimiento del calendario vacunal, especialmente frente a microorganismos encapsulados en pacientes con asplenia funcional o esplenectomizados, y colaborar en la educación sanitaria y cumplimiento terapéutico, ambas estrategias con gran impacto en el pronóstico de los pacientes.

Conflicto de intereses

Las autoras declaran no tener conflictos de interés.

Financiación

Este trabajo no ha recibido financiación específica.

 

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de las autoras.

1. Piel FB, Patil AP, Howes RE, Nyangiri OA, Gething PW, Dewi M, et al. Global epidemiology of sickle haemoglobin in neonates: A contemporary geostatistical model-based map and population estimates. Lancet. 2013; 381: 142-51. Disponible en: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(12)61229-x.

2. Piel FB. The Present and Future Global Burden of the Inherited Disorders of Hemoglobin. Hematol Oncol Clin North Am. 2016; 30: 327-41. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.hoc.2015.11.004.

3. Jiménez Cobo C, Sebastián Pérez E, Sevilla Navarro J. Hemoglobinopatías: talasemia y drepanocitosis. Pediatr Integral. 2021; 5: 241.e1-e13. Disponible en: https://www.pediatriaintegral.es/publicacion-2021-07/hemoglobinopatias-talasemia-y-drepanocitosis/.

4. Orkin SH. The Fetal-to-Adult Hemoglobin Switch – Mechanism and Therapy. N Engl J Med. 2025; 392: 2135-49. Disponible en: https://doi.org/10.1056/nejmra2405260.

5. Ware RE, de Montalembert M, Tshilolo L, Abboud MR. Sickle cell disease. Lancet. 2017; 390: 311-23. Disponible en: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(17)30193-9.

6. Rees DC, Williams TN, Gladwin MT. Sickle-cell disease. Lancet. 2010; 376: 2018-31. Disponible en: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(10)61029-x.

7. Kato GJ, Piel FB, Reid CD, Gaston MH, Ohene-Frempong K, Krishnamurti L, et al. Sickle cell disease. Nat Publ Gr. 2018; 4: 1-22. Disponible en: https://dx.doi.org/10.1038/nrdp.2018.10.

8. Thomson AM, McHugh TA, Oron AP, Teply C, Lonberg N, Vilchis Tella VM, et al. Global, regional, and national prevalence and mortality burden of sickle cell disease, 2000-2021: a systematic analysis from the Global Burden of Disease Study 2021. Lancet Haematol. 2023; 10: e585-99. Disponible en: https://doi.org/10.1016/s2352-3026(23)00118-7.

9. Piel FB, Steinberg MH, Rees DC. Sickle Cell Disease. Longo DL, editor. N Engl J Med. 2017; 376: 1561-73. Disponible en: https://doi.org/10.1056/nejmra1510865.

10.*** SEHOP. Enfermedad de células falciformes. Guía de práctica clínica. 2019. Disponible en: http://www.sehop.org/wp-content/uploads/2019/03/Guía-SEHOP-Falciforme-2019.pdf.

11. García Camiño E, Herrero Días MT, Borjabad Rubio S, Blanco Pérez M, Ruiz Huertas R. Protocolo de cribado neonatal de anemia falciforme. 2024; Disponible en: https://www.sanidad.gob.es/areas/promocionPrevencion/cribado/cribadoNeonatal/enfermedadesEndocrinoMetabolicas/docs/Protocolocribadoneonatal_anemiaFalciforme.pdf.

12. Ribeil JA, Pollock G, Frangoul H, Steinberg MH. An integrated therapeutic approach to sickle cell disease management beyond infancy. Am J Hematol. 2023; 98: 1087-96. Disponible en: https://doi.org/10.1002/ajh.26956.

13. Qureshi A, Kaya B, Pancham S, Keenan R, Anderson J, Akanni M, et al. Guidelines for the use of hydroxycarbamide in children and adults with sickle cell disease: A British Society for Haematology Guideline. Br J Haematol. 2018; 181: 460-75. Disponible en: https://doi.org/10.1111/bjh.15235.

14. Rees DC, Robinson S, Howard J. How I manage red cell transfusions in patients with sickle cell disease. Br J Haematol. 2018; 180: 607-17. Disponible en: https://doi.org/10.1111/bjh.15115.

15. Yates AM, Aygun B, Nuss R, Rogers ZR, Wetmore C, Dickens D, et al. Health Supervision for Children and Adolescents With Sickle Cell Disease: Clinical Report. Pediatrics. 2024; 154: e2024066842. Disponible en: https://doi.org/10.1542/peds.2024-066842.

16. Rees DC, Williams TN, Gladwin MT. Sickle cell disease. Lancet. 2010; 9757: 2018-31.

17. Comité Asesor de Vacunas (CAV-AEP). Calendarios de inmunización en España. 2026. Disponible en: https://vacunasaep.org/printpdf/documentos/manual/cap-7.

18. Kavanagh PL, Fasipe TA, Wun T. Sickle Cell Disease: A Review. Jama. 2022; 328: 57-68. Disponible en: https://doi.org/10.1001/jama.2022.10233.

19. Brousse V, Kossorotoff M, de Montalembert M. How I manage cerebral vasculopathy in children with sickle cell disease. Br J Haematol. 2015; 170: 615-25. Disponible en: https://doi.org/10.1111/bjh.13477.

20. García-Morin M, Bardón-Cancho EJ, Beléndez C, Dulín E, Blanco-Soto P, Puertas-López C, et al. Madrid Newborn Sickle Cell Disease Cohort: clinical outcomes, stroke prevention and survival. Ann Hematol. 2024; 103: 373-83. Disponible en: https://doi.org/10.1007/s00277-023-05539-1.

21. Kattamis A, Kwiatkowski JL, Aydinok Y. Thalassaemia. Lancet. 2022; 399: 2310-24. Disponible en: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(22)00536-0.

22. Taher AT, Musallam KM, Cappellini MD. β-Thalassemias. Longo DL, editor. N Engl J Med. 2021; 384: 727-43. Disponible en: https://doi.org/10.1056/nejmra2021838.

23. Taher AT, Weatherall DJ, Cappellini MD. Thalassaemia. Lancet. 2018; 391: 155-67. Disponible en: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(17)31822-6.

24. Marco Sánchez JM, Bardón Cancho EJ, Benéitez D, Payán-Pernía S, Collado Gimbert A, Ruiz-Llobet A, et al. Haemoglobinopathies and other rare anemias in Spain: ten years of a nationwide registry (REHem-AR). Ann Hematol. 2024; 103: 2743-55. Disponible en: https://doi.org/10.1007/s00277-024-05788-8.

25.*** SEHOP. Guía de Práctica Clínica de la Talasemia Mayor e Intermedia en Pediatría. 2015. Disponible en: https://www.sehop.org/wp-content/uploads/2015/07/Guía-de-Talasemia-SEHOP.2015.pdf.

26. Aragonés JH, Cela E. Hematología práctica: interpretación del hemograma y de las pruebas de coagulación; 2019. p. 507-28.

27.*** Farmakis D, Porter J, Taher A, Cappellini MD, Angastiniotis M. 2021 Thalassaemia International Federation Guidelines for the Management of Transfusion-dependent Thalassemia. Hemasphere. 2022; 6: e732. Disponible en: https://doi.org/10.1097/hs9.0000000000000732.

28. Horvei P, MacKenzie T, Kharbanda S. Advances in the management of α-thalassemia major: reasons to be optimistic. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2021; 2021: 592-9. Disponible en: https://doi.org/10.1182/hematology.2021000295.

29. Saliba AN, Musallam KM, Taher AT. How I treat non-transfusion-dependent β-thalassemia. Blood. 2023; 142: 949-60. Disponible en: https://doi.org/10.1182/blood.2023020683.

30. Cappelli B, Gluckman E, Corbacioglu S, de la Fuente J, Abboud MR. Hemoglobinopathies (Sickle Cell Disease and Thalassemia). En: Sureda A, Corbacioglu S, Greco R, Kröger N, Carreras E (eds) The EBMT Handbook. Springer, Cham; 2024. p. 725-39. Disponible en: https://doi.org/10.1007/978-3-031-44080-9_80.

31. Kwiatkowski JL, Thompson AA, Schneiderman J, Thuret I, Kulozik AE, Yannaki E, et al. Long-term efficacy and safety results of betibeglogene autotemcel gene therapy for transfusion-dependent β-thalassemia. Blood. 2026; 147: 2203-14. Disponible en: https://doi.org/10.1182/blood.2025029196.

32. Sharma A. How I treat sickle cell disease with gene therapy. Blood. 2024; 144: 2693-705. Disponible en: https://doi.org/10.1182/blood.2024024519.

33. Scaramellini N, Panzieri DL, Cappellini MD. Gene therapy for sickle cell disease and thalassemia. Curr Opin Hematol. 2025; 32: 120-9. Disponible en: https://doi.org/10.1097/moh.0000000000000867.

Bibliografía recomendada

– SEHOP. Enfermedad de células falciformes. Guía de práctica clínica. 2019. Disponible en: http://www.sehop.org/wp-content/uploads/2019/03/Guía-SEHOP-Falciforme-2019.pdf.

– SEHOP. Guía de Práctica Clínica de la Talasemia Mayor e Intermedia en Pediatría. 2015. Disponible en: https://www.sehop.org/wp-content/uploads/2015/07/Guía-de-Talasemia-SEHOP.2015.pdf.

– Farmakis D, Porter J, Taher A, Cappellini MD, Angastiniotis M. 2021 Thalassaemia International Federation Guidelines for the Management of Transfusion-dependent Thalassemia. Hemasphere. 2022; 6: e732. Disponible en: https://doi.org/10.1097/hs9.0000000000000732.

Imprescindibles guías médicas para la atención del paciente. Incluyen aspectos sobre clínica, tratamiento y complicaciones. Incluyen tablas de seguimiento y hojas informativas para familias.

Temas de FC

G. Vallès Cardona

Unidad de Hematología Pediátrica. Consorci Corporació Sanitària Parc Taulí de Sabadell. Barcelona

https://orcid.org/0000-0003-4048-8664

 

Resumen Las anemias hemolíticas constituyen un grupo heterogéneo de trastornos caracterizados por la disminución de la vida media del eritrocito, con clínica y hallazgos analíticos comunes, como anemia, reticulocitosis, hiperbilirrubinemia y descenso de haptoglobina. Se clasifican según su origen en congénitas o adquiridas, y desde el punto de vista fisiopatológico en corpusculares (defectos intrínsecos del hematíe) y extracorpusculares (factores externos). Asimismo, pueden cursar como hemólisis crónica compensada o episodios agudos, y el mecanismo de destrucción eritrocitaria puede ser intravascular o extravascular, con diferencias clínicas y analíticas relevantes. En pediatría destacan entidades como las membranopatías (especialmente la esferocitosis hereditaria), las enzimopatías (como el déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y de piruvato-cinasa) y la anemia hemolítica autoinmune. El diagnóstico requiere una adecuada anamnesis, exploración física y pruebas complementarias específicas, incluyendo estudio hematológico, bioquímico y test de Coombs. El manejo es variable según la etiología, siendo fundamental el tratamiento de soporte y, en algunos casos, terapias específicas. El pediatra de Atención Primaria (AP) desempeña un papel clave en la sospecha diagnóstica, seguimiento y educación sanitaria de los pacientes.

 

Abstract Haemolytic anaemias comprise a heterogeneous group of disorders characterized by a shortened erythrocyte lifespan, with shared clinical and laboratory features including anaemia, reticulocytosis, hyperbilirubinemia, and decreased haptoglobin levels. They are classified according to their origin as congenital or acquired, and from a pathophysiological perspective as corpuscular (intrinsic red blood cell defects) or extracorpuscular (external factors). Additionally, they may present as chronic compensated haemolysis or acute episodes, and the mechanism of erythrocyte destruction can be intravascular or extravascular, with relevant clinical and laboratory differences. In paediatrics, notable entities include membrane disorders (particularly hereditary spherocytosis), enzymopathies (such as glucose-6-phosphate dehydrogenase and pyruvate kinase deficiencies), and autoimmune haemolytic anaemia. Diagnosis requires a thorough clinical history, physical examination, and specific complementary tests, including haematological and biochemical studies as well as the Coombs test. Management varies depending on the underlying aetiology, with supportive care being essential and, in some cases, the use of targeted therapies. The primary care paediatrician plays a key role in early diagnostic suspicion, patient follow-up, and health education.

 

Palabras clave: Anemia; Hemólisis; Ictericia; Esferocitosis.

Key words: Anemia; Hemolysis; Jaundice; Spherocytosis.

 

Pediatr Integral 2026; XXX (5): 301 – 308

 

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Anemias hemolíticas en la infancia

https://doi.org/10.63149/j.pedint.157

 

Introducción

Las anemias hemolíticas presentan una destrucción prematura de hematíes con anemia, reticulocitosis e ictericia, y se clasifican según su origen (congénitas o adquiridas) y mecanismo de hemólisis (intra o extravascular).

Las anemias hemolíticas son un grupo de trastornos caracterizados principalmente por una disminución de la vida media del hematíe (por aumento de su destrucción o recambio acelerado(1)). Aunque hay muchos tipos de anemias hemolíticas, todas ellas presentan manifestaciones clínicas y analíticas similares: anemia en mayor o menor grado con reticulocitosis compensadora, elevación de bilirrubina y lactato deshidrogenasa (LDH), y disminución de la haptoglobina. Desde el punto de vista clínico, muchas de ellas pueden cursar de forma asintomática o bien presentar palidez cutánea, ictericia, esplenomegalia y, en algunos casos, colelitiasis.

Las anemias hemolíticas se pueden clasificar de distintas formas. Según su origen genético, pueden ser congénitas o adquiridas. Basándose en su fisiopatología, pueden ser corpusculares (intrínsecas) o extracorpusculares (extrínsecas), según si el problema está en el propio hematíe o fuera de él. Las anemias hemolíticas corpusculares afectan a alguno de los componentes fundamentales del hematíe y se clasifican en membranopatías (membrana), enzimopatías (enzimas) y hemoglobinopatías (hemoglobina). Las anemias hemolíticas extracorpusculares presentan alguna alteración del entorno del glóbulo rojo una vez se ha formado y ha salido al torrente sanguíneo tras abandonar la médula ósea (Tabla I).

Según su curso clínico, se pueden distinguir entidades donde predomina la hemólisis crónica más o menos compensada o bien la hemólisis aguda en forma de descompensaciones bruscas.

El proceso de hemólisis que conduce a la anemia, a su vez, puede ser intravascular (dentro de los vasos sanguíneos) o extravascular (en el sistema reticuloendotelial del bazo o el hígado)(1).
La destrucción de los glóbulos rojos en el interior de los vasos sanguíneos libera grandes cantidades de hemo­globina (hemoglobinemia), que intenta ser eliminada mediante su unión a la haptoglobina vía hepática. Cuando el mecanismo compensador de la haptoglobina se agota, la hemoglobina libre en exceso es eliminada vía renal, dando lugar a hemoglobinuria. Por el contrario, en el proceso de hemólisis extravascular, la destrucción de los hematíes se lleva a cabo por los mecanismos habituales del bazo y el hígado predominantemente (también es posible en otros órganos, como la propia médula ósea). Los macrófagos del sistema reticuloendotelial se encargan de degradar y reciclar las cadenas de globina (y sus aminoácidos), el hierro y la protoporfirina del grupo hemo; esta, a su vez, dará lugar a la bilirrubina, por lo que será habitual encontrar cifras más altas de ferritina, un aumento importante de la bilirrubina con la ictericia subsiguiente y excreción renal de urobilinógeno procedente de la degradación de la bilirrubina (Tabla II).

Para una orientación correcta de todas las anemias hemolíticas, es importante realizar una anamnesis y exploración física exhaustivas, y será imprescindible el apoyo en exploraciones complementarias. Dentro de las exploraciones complementarias, será fundamental un hemograma básico con determinación de reticulocitos, un examen morfológico de sangre periférica y un estudio bioquímico que incluirá siempre LDH, determinación de bilirrubina indirecta y haptoglobina, función hepática y renal, junto con el test de Coombs en la mayor parte de los casos(2).

En este capítulo se desarrollarán las anemias hemolíticas más habituales en pediatría, salvo las hemoglobinopatías que, por su magnitud, serán tratadas en el capítulo correspondiente.

Membranopatías

Las membranopatías son alteraciones de las proteínas de la membrana eritrocitaria que afectan a la forma y a la deformabilidad de los hematíes, causando hemólisis.

El hematíe consta de una membrana con una bicapa lipídica donde están intercaladas proteínas de anclaje vertical (proteínas 4.1 y 4.2, ankirina y banda 3) (Fig. 1). Estas proteínas están ancladas al citoesqueleto que contiene las espectrinas o proteínas de anclaje horizontal. Cualquier alteración en alguna de ellas puede dar lugar a una anemia hemolítica congénita del grupo de las membranopatías.

Esferocitosis hereditaria

La esferocitosis hereditaria cursa con hematíes esféricos menos deformables debido a alteraciones de la membrana, causando hemólisis extravascular y anemia variable.

La esferocitosis hereditaria (EH) es la causa más común de anemia hemolítica hereditaria debida a defectos en las proteínas de la membrana del hematíe de anclaje vertical (espectrina, anquirina, banda 3 o proteína 4.2)(3) y es la anemia hemolítica crónica congénita más frecuente en el norte de Europa.

Los defectos en estas proteínas conllevan una pérdida de la relación superficie-volumen por inestabilidad de la membrana. Esto da lugar a una pérdida de la forma clásica bicóncava del hematíe en favor de una forma redondeada más pequeña (esferocito). Estos hematíes esféricos son más rígidos y menos deformables, y son selectivamente destruidos en el bazo, fundamentalmente.

En el 75 % de los casos, su herencia es autosómica dominante, y se estima que los defectos en el gen de la ankirina son los más frecuentes (entre el 40-60 % de los pacientes).

Su presentación clínica es muy variable, desde pacientes asintomáticos (distintos grados de anemia) hasta casos graves con hemólisis crónica dependiente de transfusiones. En la mayor parte de los casos, nos encontramos con una hemólisis crónica sobre la que tienen lugar crisis hemolíticas en relación con infecciones virales, sobre todo en la infancia(4). Además, los pacientes con EH tienen más riesgo de crisis aplásicas por parvovirus B19 (no exclusiva de este tipo de anemia hemolítica, pero sí más frecuente).

Las formas más graves pueden presentarse en el periodo neonatal, inicialmente con ictericia prolongada que precise fototerapia prolongada o exanguinotransfusión, y evolucionar a anemia con requerimientos transfusionales precoces en los primeros seis meses de vida. Los casos de presentación grave inicial suelen mejorar posteriormente y no predicen la gravedad futura de la enfermedad.

El diagnóstico suele ser sencillo en pacientes con antecedentes familiares, clínica típica (anemia, esplenomegalia e ictericia) y hallazgos de laboratorio, como esferocitos en sangre periférica visibles en el frotis, aumento de la concentración de hemoglobina corpuscular media (CHCM) y reticulocitosis con un volumen corpuscular medio (VCM) normal, así como un aumento de la ferritina por la hemólisis extravascular. En casos dudosos o atípicos, se recomiendan pruebas de cribado con alto valor predictivo, como el test de unión de la eosina-5-maleimida (EMA) por citometría de flujo(5). Este test mide la intensidad de la fluorescencia de los hematíes incubados con el fluorocromo eosina-5-maleimida, que en la EH estará disminuida. Hace años se recomendaba la utilización del test de resistencia osmótica, que puede ser normal hasta en un 20 % de los pacientes, por lo que actualmente no suele ser de elección. En los casos dudosos, graves y complejos, pueden considerarse otras pruebas diagnósticas, como la ectacitometría de gradiente osmótico o la electroforesis de proteínas mediante gel de poliacrilamida. Finalmente, puede ser necesario el diagnóstico molecular de las mutaciones genéticas para confirmar el diagnóstico.

El manejo de la esferocitosis depende de la gravedad de la enfermedad. En las formas estables asintomáticas puede ser necesaria la suplementación con ácido fólico en periodos de incremento de hemólisis (p. ej.: infecciones intercurrentes). En las formas graves y transfusión-dependientes, todavía está indicada la esplenectomía (previa vacunación contra gérmenes encapsulados y posterior profilaxis antibiótica los primeros años tras la cirugía), posponiéndola hasta más allá de los 6 años para minimizar el riesgo de sepsis post-esplenectomía.

Eliptocitosis hereditaria

La eliptocitosis constituye el segundo trastorno hereditario más común de la membrana del hematíe, con una prevalencia estimada de entre 1 de cada 2.000 y 4.000 individuos(6), aunque se cree que su incidencia está subestimada, ya que la mayor parte de los pacientes están asintomáticos (gran variabilidad fenotípica). Predomina en poblaciones de origen africano y mediterráneo.

A diferencia de la esferocitosis, donde el defecto es “vertical” (desanclaje de la bicapa lipídica), la eliptocitosis se produce por defectos en las interacciones laterales del esqueleto de espectrina (banda 4.1 y α-espectrina). Estos defectos condicionan una estabilidad mecánica disminuida y, por tanto, una deformación elíptica progresiva del hematíe que no puede recuperarse.

Para su diagnóstico, suele ser necesaria la observación de más de un 15 % de eliptocitos en el frotis de sangre periférica (que suele ser incidental) y grados variables de reticulocitosis. También existen eliptocitos en otras entidades, como la anemia ferropénica, la talasemia o las quemaduras, entre otras, que deben ser excluidas. Al no existir pérdida de membrana, la CHCM es normal y la resistencia osmótica también.

La mayoría de los casos de eliptocitosis hereditaria no requiere tratamiento.

Hay una forma grave de presentación neonatal que se denomina piropoiquilocitosis hereditaria (PPH) y se manifiesta con anemia hemolítica severa asociada a ascitis y edema, ictericia, reticulocitosis y una morfología eritrocitaria extrema (microcitosis, fragmentación y poiquilocitosis). Esta suele resolverse espontáneamente en las primeras semanas de vida. No queda claro el papel de la esplenectomía, ya que, al presentar una gran inestabilidad de la membrana, también existe hemólisis intravascular y esta podría no ser eficaz.

Estomatocitosis hereditaria

La estomatocitosis hereditaria comprende un grupo heterogéneo de anemias hemolíticas raras caracterizadas por una permeabilidad anormal de la membrana del hematíe a los cationes monovalentes (sodio y potasio). Esta “fuga” iónica altera el contenido de agua intracelular, provocando que los eritrocitos se hinchen (hidrocitosis) o se deshidraten (xerocitosis)(7). Morfológicamente, presentan de forma característica estomatocitos en el frotis de sangre periférica (palidez central del hematíe con forma alargada y no con la forma redonda normal).

El diagnóstico diferencial es crucial debido a sus implicaciones terapéuticas, por lo que el diagnóstico precoz mediante ectacitometría y estudios genéticos suele ser necesario (alteraciones moleculares en genes que codifican canales iónicos o transportadores de membrana).

La xerocitosis hereditaria es la forma más común y se caracteriza por una deshidratación celular con aumento de la CHCM y una marcada disminución de la fragilidad osmótica. A menudo, presenta una hemólisis leve o compensada, pero con un riesgo elevado de sobrecarga de hierro severa, incluso sin transfusiones. Genéticamente, se asocia principalmente a mutaciones en el gen PIEZO1 y se hereda de forma autosómica dominante. La observación morfológica suele ser anodina y, en algunos casos, se pueden detectar eritrocitos de forma irregular (xerocitos). La esplenectomía está contraindicada, ya que, a diferencia de la esferocitosis hereditaria, se asocia con un riesgo excepcionalmente alto de complicaciones tromboembólicas venosas y/o arteriales graves. Por ello, el tratamiento se centra en la vigilancia de las crisis hemolíticas, el manejo de la sobrecarga de hierro y, en el futuro, el posible uso de inhibidores específicos de los canales iónicos afectados.

La hidrocitosis hereditaria es, por el contrario, menos frecuente y presenta una abundante presencia de estomatocitos claros en el frotis y un aumento del volumen corpuscular medio (VCM) debido al exceso de agua intracelular. La alteración molecular en la hidrocitosis suele ser por afectación del gen SLC4A1.

Enzimopatías

Trastornos enzimáticos del glóbulo rojo que alteran vías metabólicas clave (glicólisis y pentosas fosfato), comprometiendo la viabilidad del hematíe y provocando hemólisis sin alteraciones morfológicas características.

Los trastornos enzimáticos del glóbulo rojo o enzimopatías surgen como consecuencia de defectos genéticos que alteran las principales vías metabólicas del hematíe (déficit de alguna de las enzimas implicadas)(8), comprometiendo la viabilidad eritrocitaria y derivando en cuadros de hemólisis crónica o episódica. Las principales vías metabólicas eritrocitarias son la glicólisis anaerobia (principal fuente energética que genera ATP) y la vía de las pentosas fosfato (papel crítico en la protección antioxidante mediante la producción de NADPH). Para su diagnóstico, es necesaria la cuantificación de la actividad enzimática, y no presentan alteraciones morfológicas características en frotis de sangre periférica, a diferencia de otras anemias hemolíticas.

Déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD)

La deficiencia de G6PD es una enzimopatía ligada al cromosoma X que provoca hemólisis aguda tras estrés oxidativo, con anemia rápida y manejo basado en soporte y prevención.

La deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) es una de las enzimopatías eritrocitarias más ­frecuentes a nivel mundial, con unos 400 millones de personas afectas(9).

Esta entidad se caracteriza por una hemólisis desencadenada tras la exposición a agentes oxidantes, clásicamente la ingesta de habas, de donde recibe el nombre de favismo, y también a algunos fármacos e infecciones (Tabla III). Es una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X, por lo que afecta a varones principalmente (hemicigotos), aunque algunas mujeres portadoras pueden tener clínica dada la aleatoriedad en la inactivación del cromosoma X.

Desde el punto de vista fisiopatológico, la G6PD es clave en la vía de las pentosas fosfato y, concretamente, en la regeneración de NADPH, esencial para mantener el glutatión reducido(10). Si hay déficit enzimático y tiene lugar suficiente estrés oxidativo, se produce una hemólisis de predominio intravascular grave que suele condicionar crisis hemolíticas agudas debido a la incapacidad del hematíe para neutralizar las especies reactivas de oxígeno. El desarrollo de la anemia en las crisis suele ser rápido y brusco (24-72 h), a menudo precisando transfusión de hematíes para su recuperación.

En ausencia de estas situaciones de estrés oxidativo, los pacientes suelen estar asintomáticos.

El diagnóstico se basa en la sospecha clínica en el contexto de una exposición desencadenante y se confirma mediante la determinación de la actividad enzimática de la G6PD. Esta determinación no será fiable en caso de crisis aguda por la extrema reticulocitosis y la eliminación de los hematíes defectuosos del torrente sanguíneo.

En función de la actividad enzimática residual, encontramos 3 tipos de déficit: grupo I, grupo II o grupo III. Los pacientes del grupo I son los que presentan menor actividad enzimática y presentan hemólisis crónica extravascular incluso sin estar sometidos a estrés oxidativo. Los pacientes del grupo II presentan un déficit enzimático grave y cursan de forma intermitente con hemólisis agudas (variante mediterránea). Los pacientes del grupo III suelen ser de ascendencia africana y tienen un déficit moderado con hemólisis también intermitente.

El manejo es fundamentalmente de soporte. En casos leves, puede ser suficiente la hidratación y vigilancia clínica, mientras que las formas graves pueden requerir transfusión de concentrados de hematíes, con recuperación generalmente completa tras la retirada del agente desencadenante.

En pediatría, la prevención es clave, basada en la educación para evitar la exposición a agentes oxidantes en aquellos pacientes con déficit conocido.

Déficit de piruvato-cinasa

Es la primera causa de anemia hemolítica crónica no esferocítica.

El déficit de piruvato cinasa (PKD) es la causa más frecuente de anemia hemolítica congénita por defecto de la vía glucolítica.

Tiene una herencia autosómica recesiva y está producida por mutaciones en el gen PKLR (homocigotos o dobles heterocigotos). La deficiencia de esta enzima reduce la producción de ATP, lo que compromete la integridad del hematíe y secundariamente provoca su destrucción prematura en el bazo y el hígado. Clínicamente, es una enfermedad muy heterogénea: puede manifestarse desde formas graves con hidropesía fetal o anemia dependiente de transfusiones, hasta hemólisis compensadas que se diagnostican incidentalmente en la edad adulta(11). Los pacientes afectos toleran mejor la anemia que en otros tipos de trastornos hemolíticos, y hay cierta tendencia a mejorar con la edad.

El diagnóstico se basa en la demostración de una actividad enzimática reducida, aunque la reticulocitosis o las transfusiones recientes pueden dar resultados falsos negativos. Por ello, se recomienda confirmar siempre el diagnóstico mediante el estudio genético del gen PKLR.

El déficit de piruvato cinasa presenta habitualmente complicaciones crónicas en forma de sobrecarga de hierro (presente en el 50 % de los niños, incluso sin transfusiones regulares por aumento de la absorción intestinal del hierro), colelitiasis (20 % en niños, 70 % en adultos), hipertensión pulmonar y una elevada incidencia de osteopenia y fracturas óseas(12).

El manejo terapéutico actual es fundamentalmente de soporte, mediante transfusiones que suelen ser frecuentes en la infancia, siendo esencial también el tratamiento quelante de hierro. En pacientes graves está indicada la esplenectomía para reducir la carga transfusional y, en los fenotipos más graves con mutaciones de alto impacto, está indicado el trasplante de médula ósea de forma precoz.

Cabe destacar la introducción de nuevas terapias dirigidas en los últimos años. El tratamiento con mitapivat
(activador alostérico de la enzima ­piruvato cinasa) ya ha demostrado aumentos significativos de hemoglobina en adultos y está en fase de estudio en pediatría.

Anemia hemolítica autoinmune

La anemia hemolítica autoinmune pediátrica es un trastorno poco frecuente, generalmente agudo y autolimitado, causado por autoanticuerpos que destruyen los hematíes.

La anemia hemolítica autoinmune (AHAI) es un trastorno hematológico poco frecuente en pediatría (incidencia de 0,8 a 3 casos por 100.000 niños/año)(13). Se define por la destrucción acelerada de los hematíes debido a la fijación de autoanticuerpos a la membrana eritrocitaria, con o sin activación del sistema del complemento. A diferencia de los adultos, donde la cronicidad es la norma, en pediatría la AHAI suele ser un evento agudo, autolimitado y frecuentemente desencadenado por una infección viral o bacteriana.

Es importante distinguir entre las formas primarias y las formas secundarias. En las formas primarias o idiopáticas se desconoce la causa que origina la anemia hemolítica. En las formas secundarias (hasta la mitad de los casos en pacientes pediátricos) se conoce otra enfermedad subyacente, ya sea un cuadro infeccioso, proceso autoinmune, error innato de la inmunidad, hemopatías, conectivopatías, etc. Los agentes infecciosos implicados más habitualmente en el desarrollo de AHAI son: virus de Epstein-Barr, Mycoplasma pneumoniae, citomegalovirus, S. pneumoniae y parvovirus.

En función del tipo de anticuerpos que presentan, se pueden clasificar en AHAI por anticuerpos calientes (70-80 % de los casos) o por anticuerpos fríos. Los anticuerpos calientes son habitualmente de tipo IgG y aglutinan a 37ºC(14). Estos eritrocitos sensibilizados sufren una fagocitosis parcial por los macrófagos del bazo, lo que genera esferocitos característicos. Los anticuerpos fríos son de tipo IgM, aglutinan a 4ºC y activan el complemento (por lo que la hemólisis es intravascular)(15).

El cuadro clínico se presenta habitualmente con la tríada de anemia, ictericia y esplenomegalia. La prueba diagnóstica más útil en este tipo de anemias es el test de Coombs directo e indirecto, que es positivo en la gran mayoría de ellas (en caso de ser negativo, podría deberse a anticuerpos fríos o a anticuerpos de tipo IgA o células NK –Natural Killer–). Además, típicamente presentarán: reticulocitosis, elevación de la LDH, descenso de haptoglobina y presencia de esferocitos en el frotis de sangre periférica.

La AHAI por anticuerpos calientes responde favorablemente a corticoides a dosis altas (4 mg/kg las primeras 48 h y, posteriormente, 2 mg/kg hasta obtener Hb de 10, con un descenso lento posterior en 4-6 meses). En casos refractarios, se puede considerar rituximab como agente de segunda línea, intentando evitar al máximo las transfusiones. Para los casos refractarios o crónicos, el horizonte terapéutico se ha expandido. Se están explorando agentes, como los inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), inhibidores de mTOR (sirolimus, especialmente útil en el síndrome linfoproliferativo autoinmune) y, más recientemente, inhibidores del complemento para las formas mediadas por IgM. La esplenectomía, aunque efectiva históricamente, ha quedado relegada a un último recurso en pediatría debido al riesgo de sepsis fulminante y a la disponibilidad de nuevas opciones farmacológicas.

En las AHAI por anticuerpos fríos, la respuesta a corticoides es más variable y la esplenectomía no está indicada, ya que el mecanismo de hemólisis es intravascular.

Existe una entidad característica en pediatría que se denomina hemoglobinuria paroxística a frigore(16) y que es una forma infrecuente de anemia hemolítica autoinmune mediada por el anticuerpo bifásico de Donath-Landsteiner, que se fija al antígeno P eritrocitario a temperaturas frías y provoca hemólisis intravascular al recalentarse la sangre. Se presenta típicamente como un cuadro agudo y transitorio tras infecciones virales, caracterizado por hemoglobinuria súbita y anemia severa. El diagnóstico de certeza requiere la demostración del comportamiento térmico bifásico del anticuerpo, ya que el test de Coombs convencional puede ser solo débilmente positivo para complemento. El tratamiento es fundamentalmente de soporte, evitando la exposición al frío, y presenta un pronóstico excelente con resolución espontánea en la mayoría de los casos.

Función del pediatra de Atención Primaria

El pediatra de AP desempeña un papel clave en la sospecha diagnóstica precoz, ya que suele ser el primer profesional en valorar signos como palidez, ictericia, coluria o esplenomegalia, así como antecedentes familiares sugestivos, y podrá solicitar las primeras pruebas complementarias.

Además, tiene un papel importante en el seguimiento clínico del paciente, la valoración del crecimiento y desarrollo, y la detección de posibles complicaciones, como crisis hemolíticas, aplásicas o infecciosas. Contribuye a la educación sanitaria de las familias, fomenta la adherencia al tratamiento y participa en la planificación de medidas preventivas, como calendarios vacunales específicos en pacientes esplenectomizados o con riesgo aumentado de infecciones.

Es esencial la coordinación con la atención especializada; esta contribuye a un enfoque integral del paciente, permitiendo una atención continuada, cercana y centrada en el niño y su familia, mejorando así su calidad de vida y pronóstico a largo plazo.

Conflicto de intereses

La autora declara no tener conflictos de interés.

Financiación

Este trabajo no ha recibido financiación específica.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de la autora.

1.** Noronha SA. Acquired and Congenital Hemolytic Anemia. Pediatr Rev. 2016; 37: 235-46. Disponible en: https://doi.org/10.1542/pir.2015-0053.

2. Barcellini W, Fattizzo B. Clinical Applications of Hemolytic Markers in the Differential Diagnosis and Management of Hemolytic Anemia. Dis Markers. 2015; 2015: 1-7. Disponible en: https://doi.org/10.1155/2015/635670.

3. Bolton-Maggs PHB, Langer JC, Iolascon A, Tittensor P, King MJ. Guidelines for the diagnosis and management of hereditary spherocytosis – 2011 update. Br J Haematol. 2012; 156: 37-49. Disponible en: https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2011.08921.x.

4. Zubicaray Salegui J, Sevilla Navarro J. Anemias hemolíticas: clasificación. Membranopatías. Enzimopatías. Anemia hemolítica autoinmune. Pediatr Integral. 2021; 5: 233-40. Disponible en: https://www.pediatriaintegral.es/publicacion-2021-07/anemias-hemoliticas-clasificacion-membranopatias-enzimopatias-anemia-hemolitica-autoinmune/.

5. Jamwal M, Sharma P, Das R. Laboratory Approach to Hemolytic Anemia. The Indian Journal of Pediatrics. 2020; 87: 66-74. Disponible en: https://doi.org/10.1007/s12098-019-03119-8.

6. Da Costa L, Galimand J, Fenneteau O, Mohandas N. Hereditary spherocytosis, elliptocytosis, and other red cell membrane disorders. Blood Rev. 2013; 27: 167-78. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.blre.2013.04.003.

7. Andolfo I, Russo R, Gambale A, Iolascon A. Hereditary stomatocytosis: An underdiagnosed condition. American Journal of Hematology. Wiley-Liss Inc.; 2018. p. 107-21. Disponible en: https://doi.org/10.1002/ajh.24929.

8.** Grace RF, Glader B. Red Blood Cell Enzyme Disorders. Pediatric Clinics of North America. W.B. Saunders; 2018. p. 579-95. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.pcl.2018.02.005.

9. Cappellini M, Fiorelli G. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. The Lancet. 2008; 371: 64-74. Disponible en: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(08)60073-2.

10. Luzzatto L, Arese P. Favism and Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase Deficiency. Longo DL, editor. New England Journal of Medicine. 2018; 378: 60-71. Disponible en: https://doi.org/10.1056/NEJMra1708111.

11. Grace RF, Barcellini W. Management of pyruvate kinase deficiency in children and adults. Blood. 2020; 136: 1241-9. Disponible en: https://doi.org/10.1182/blood.2019000945.

12. Fattizzo B, Cavallaro F, Marcello APML, Vercellati C, Barcellini W. Pyruvate Kinase Deficiency: Current Challenges and Future Prospects. J Blood Med. 2022; 13: 461-71. Disponible en: https://doi.org/10.2147/JBM.S353907.

13.** Voulgaridou A, Kalfa TA. Autoimmune hemolytic anemia in the pediatric setting. Journal of Clinical Medicine. MDPI; 2021. p. 1-13. Disponible en: https://doi.org/10.3390/jcm10020216.

14. Brodsky RA. Warm autoimmune hemolytic anemia. New England Journal of Medicine. 2019; 381: 647-54. Disponible en: https://doi.org/10.1056/NEJMcp1900554.

15. Petz LD. Cold antibody autoimmune hemolytic anemias. Blood Rev. 2008; 22: 1-15. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.blre.2007.08.002.

16. Shanbhag S, Spivak J. Paroxysmal Cold Hemoglobinuria. Hematology/Oncology Clinics of North America. W.B. Saunders; 2015. p. 473-8. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.hoc.2015.01.004.

Bibliografía recomendada

– Noronha SA. Acquired and Congenital Hemolytic Anemia. Pediatr Rev. 2016; 37: 235-46. Disponible en: https://doi.org/10.1542/pir.2015-0053.

Artículo de revisión sobre las anemias hemolíticas en pediatría, tanto congénitas como adquiridas, para un enfoque inicial ante una sospecha de anemia hemolítica.

– Grace RF, Glader B. Red Blood Cell Enzyme Disorders. Pediatric Clinics of North America. W.B. Saunders; 2018. p. 579-95. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.pcl.2018.02.005.

Este artículo es una revisión sobre los principales trastornos enzimáticos del hematíe para poder profundizar en el tema una vez diagnosticada la anemia hemolítica y ya descartada la afectación estructural, con frotis de sangre periférica normal.

– Voulgaridou A, Kalfa TA. Autoimmune hemolytic anemia in the pediatric setting. Journal of Clinical Medicine. MDPI; 2021. p. 1-13. Disponible en: https://doi.org/10.3390/jcm10020216.

Revisión de la anemia hemolítica autoinmune en pediatría para el enfoque inicial y tratamiento, a tener en cuenta principalmente cuando aparece una crisis hemolítica aguda y la sospecha principal es que sea una patología adquirida.

 

Temas de FC

S. San Román Pacheco*, B. Ponce Salas**

Médicos adjuntos. Servicio de Hemato-Oncología Pediátrica y Trasplante de Progenitores Hematopoyéticos. Hospital Universitario Infantil La Paz. Madrid

* https://orcid.org/0000-0002-8010-3397
** https://orcid.org/0000-0002-1384-8268

 

Resumen La anemia se define como una reducción de la concentración de hemoglobina por debajo de los niveles considerados normales para la edad, el sexo y la etnia. Es el resultado de un desequilibrio entre la producción y la destrucción de hematíes, que caracteriza o acompaña a diferentes patologías. Se trata del problema hematológico más frecuente en la infancia, cuya causa principal es la ferropenia. Con frecuencia, las manifestaciones clínicas son inespecíficas. El diagnóstico comienza con un hemograma, el frotis de sangre periférica y los parámetros bioquímicos de hemólisis y del metabolismo del hierro. Se revisa la aproximación diagnóstica general del niño con anemia y, especialmente, de la anemia ferropénica, proponiendo un enfoque basado en un algoritmo a partir de los datos hematológicos básicos. Finalmente, se aporta un breve listado de referencias bibliográficas básicas.

 

Abstract Anemia is defined as a reduction in hemoglobin concentration below the levels considered normal for age, sex, and race. It results from an imbalance between the production and destruction of red blood cells, and it characterizes or accompanies various pathologies. It is the most frequent hematological problem in childhood, the main cause of which is iron deficiency. Clinical manifestations are often nonspecific. Diagnosis begins with a complete blood count, peripheral blood smear, and biochemical parameters of hemolysis and iron metabolism. This article reviews the general diagnostic approach for children with anemia, and especially iron deficiency anemia, proposing an algorithm-based approach using basic hematological data. Finally, a brief list of essential bibliographic references is provided.

 

Palabras clave: Anemia; Ferropenia; Hierro; Diagnóstico; Tratamiento.

Key words: Anemia; Iron deficiency; Iron; Diagnosis; Treatment.

 

Pediatr Integral 2026; XXX (5): 290 – 300

 

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Anemias y anemia ferropénica

https://doi.org/10.63149/j.pedint.156

 

Introducción

La anemia se define como la reducción de la concentración de hemoglobina o del hematocrito, cuyas cifras normales dependen de la edad, el sexo y la etnia. La anemia ferropénica es el trastorno hematológico más prevalente en la infancia. En este artículo se revisan los conceptos generales de la anemia en la infancia y, en particular, el abordaje diagnóstico y terapéutico de la anemia ferropénica.

Definición(1-3)

La anemia se define como la reducción de la concentración de hemoglobina (Hb), masa eritrocitaria o hematocrito (Hto) en sangre periférica por debajo de 2 desviaciones estándar (-2 DE) para la edad, el sexo y la etnia del paciente (Tabla I).

 

El déficit de hierro es la principal causa de anemia en la infancia. La ferropenia se define como una afección en la que el aporte de hierro es insuficiente para satisfacer las necesidades del organismo para el mantenimiento de las funciones fisiológicas normales, y puede presentarse con o sin anemia. La deficiencia de hierro en la edad pediátrica se considera presente cuando el nivel de ferritina sérica es inferior a 15 µg/L. Cuando la deficiencia de hierro es lo suficientemente grave como para afectar a la eritropoyesis, aparece la anemia ferropénica (Tabla I).

Epidemiología(1,2,4-6)

La anemia es el trastorno hematológico más común identificado en bebés y niños.

Según la OMS, la prevalencia mundial de anemia en 2019 se estimó entre el 30 % y el 40 % entre niños, mujeres embarazadas y no embarazadas. Según datos de la OMS, la prevalencia de anemia es más alta en niños menores de cinco años; luego disminuye, pero se mantiene en un 32 % en niños de 5 a 9 años. La prevalencia de anemia también es alta en las adolescentes al inicio de la menarquia, afectando al 33 % de las mujeres de 10 a 19 años, en comparación con el 18 % de los hombres del mismo grupo de edad.

La deficiencia de hierro es el trastorno nutricional más frecuente a nivel mundial, especialmente en países con entornos de bajos recursos. Se estima que aproximadamente el 30 % de la población global sufre anemia ferropénica. En los países con entornos de bajos recursos, el déficit de hierro es frecuente a todas las edades debido a la malnutrición, los sangrados gastrointestinales en relación con parasitosis y la falta de acceso a suplementación. En España, el 7,7 % de los niños de entre 1 y 11 años presenta ferropenia y, aproximadamente, el 0,9 % desarrolla anemia ferropénica. Las causas de ferropenia más frecuentes por edad se detallan en la tabla II.

 

Se definen los valores hematológicos según edad y sexo en la tabla I.

Existen diversos factores que influyen en la prevalencia de las anemias:

• Edad: la cifra de hemoglobina (Hb) y hematocrito (Hto) varía a lo largo de la infancia (Tabla I), así como las causas de anemia difieren según la edad de los pacientes:

– Nacimiento-3 meses: la Hb es máxima (16,5-18,5 g/dl) en el recién nacido y desciende hasta 9-10 g/dl entre las 6-9 semanas de vida, como consecuencia del incremento de la oxigenación de los tejidos y un descenso drástico de la eritropoyesis; es lo que se denomina “anemia fisiológica del lactante”. Toda anemia en este grupo de edad que difiera de las características de la anemia fisiológica (Hb < 9 g/dl,
anemia antes del mes de vida o signos de hemólisis) requerirá un estudio más exhaustivo.

– 3-6 meses: durante este periodo es poco frecuente la ferropenia, siendo preciso descartar hemo­globinopatías.

– 6 meses-adolescencia: existen diferencias en las cifras de Hb según edad y sexo (Tabla I). Durante toda esta etapa, la principal causa de anemia es la ferropenia.

• Sexo: a partir de la pubertad, la secreción de testosterona induce un incremento de la masa eritrocitaria, por lo que la cifra normal de Hb es mayor en el varón que en la mujer.

Por otra parte, algunas anemias hereditarias están ligadas al cromosoma X, siendo más frecuentes en varones (p. ej.: deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa [G6PDH], como la típica crisis de anemia después de la ingesta de habas, o la anemia sideroblástica).

• Etnia: se observan cifras normales de Hb con alrededor de 0,5 g/dl menos en niños negros respecto a las observadas en caucásicos o asiáticos.

Las HbS y HbC son más frecuentes en la población negra e hispana. Además, dentro de un mismo país existen áreas de mayor prevalencia de hemoglobinopatías y de parásitos endocelulares (malaria e infestación por parásitos intestinales) que impactan sobre la prevalencia de anemia. Los síndromes talasémicos tienen mayor prevalencia en el litoral mediterráneo, gran parte de África, Oriente Medio, el subcontinente indio y el Sudeste Asiático; en cambio, el déficit de G6PDH se objetiva, sobre todo, en áreas endémicas de paludismo, ya que parece suponer un factor protector frente a esta infección (mayor prevalencia entre judíos kurdos, sardos, nigerianos, afroamericanos, filipinos y griegos).

• Altura sobre el nivel del mar: a mayor altura sobre el nivel del mar, mayor cifra de Hb, ya que el menor contenido de oxígeno en el aire resulta en un estímulo para la hematopoyesis.

Fisiopatología(2,7)

La anemia es el resultado del desequilibrio entre la producción y la pérdida de hematíes. La redistribución de la sangre, el estímulo de la eritropoyesis y la disminución de la afinidad de la Hb por el O2 son los mecanismos compensatorios en situación de anemia.

La eritropoyesis es el mecanismo por el que se generan glóbulos rojos maduros a partir de células madre hematopoyéticas y es un proceso estrictamente regulado.

La médula ósea, el hígado y el bazo son los órganos que intervienen en la eritropoyesis fetal y al nacimiento.

La médula ósea es el único órgano de producción de tejido hematopoyético en la vida adulta de forma fisiológica (esqueleto central y extremos proximales de fémur y húmero). El hígado y el bazo son capaces de producir células sanguíneas de forma fisiológica hasta 2 semanas después del nacimiento. En condiciones patológicas, el adulto también puede reactivar la hematopoyesis fetal y activar la producción extramedular de glóbulos rojos en bazo e hígado, como sucede en formas graves de talasemia.

El proceso de eritropoyesis es muy dinámico y complejo, y empieza con la diferenciación de las células madre hematopoyéticas pluripotentes (HSC) en células progenitoras eritroides. Durante este proceso intervienen múltiples factores de transcripción en distintos momentos (GATA-1, MEP, KLF1…).

La eritropoyesis está regulada por medio de:

• La eritropoyetina (EPO) es el principal regulador de la eritropoyesis: aumenta el número de precursores eritroides y disminuye su apoptosis. Dicha proteína se sintetiza en las células peritubulares de los riñones.

• La hipoxia es un estímulo básico de la eritropoyesis. La hipoxia aumenta los niveles de EPO, pero también optimiza la absorción y utilización de hierro.

Es importante saber que la eritropoyesis tiene 2 fases distintas: la primera es EPO-dependiente y la segunda es dependiente de la presencia de hierro para la formación de la Hb.

Una vez que los eritrocitos han estado en circulación durante un periodo prolongado (vida media de 120 días), son captados y destruidos por el sistema retículo-endotelial del bazo. Para mantener unos niveles de Hb normales, debe existir un equilibrio entre la pérdida continua de los eritrocitos senescentes y la eritropoyesis en la médula ósea. Por tanto, la anemia es el resultado del desequilibrio entre la producción (disminuida) y la destrucción o pérdida de hematíes (aumentada).

Cuando existe anemia, se ponen en marcha diversos mecanismos de compensación como respuesta adaptativa a esta situación:

• Redistribución del flujo sanguíneo: garantiza la oxigenación de los órganos vitales (cerebro y miocardio), con la consiguiente vasoconstricción en zonas menos necesitadas, como la piel y el riñón.

• Aumento de la capacidad de la Hb para ceder oxígeno a los tejidos: a través de un aumento de la concentración de 2,3-difosfoglicerato, que disminuye la afinidad de la Hb por el O2 y favorece la oxigenación de los tejidos. Entender todo ello ayudará a comprender las manifestaciones clínicas y la clasificación fisiopatológica de las anemias, que se explican en los siguientes apartados.

Manifestaciones clínicas(2,3,8-15,16)

La anemia puede presentar tanto manifestaciones clínicas inespecíficas como síntomas y signos guía para el diagnóstico etiológico.

El cuadro clínico del síndrome anémico tiene unas manifestaciones comunes determinadas por los mecanismos de adaptación, la edad de aparición, la enfermedad subyacente y la forma de instauración (aguda o crónica):

• Palidez de piel y mucosas: consecuencia directa del descenso de Hb y la vasoconstricción periférica que lo acompaña. En ocasiones, la palidez no se hace evidente hasta que la cifra de Hb desciende por debajo de 8 g/dl.

• Síntomas y signos cardiocirculatorios (palpitaciones, taquicardia, soplo sistólico, disnea de esfuerzo y taquipnea): en general, obedecen a la puesta en marcha de los mecanismos compensatorios y son más evidentes cuanto mayor sea el grado de anemia y la rapidez de su instauración.

• Síntomas generales (cefalea, irritabilidad, cambios de humor, astenia, anorexia): debidos a la hipoxia tisular. En las anemias crónicas, además puede haber repercusión en otros órganos, dando lugar a: disfunción neurológica (alteración del desarrollo psicomotor, dificultad de aprendizaje), retraso puberal, osteopenia, alteraciones cardiológicas (hipertrofia ventricular izquierda que puede llegar a insuficiencia cardiaca), etc.

• Síntomas acompañantes: derivados de las causas y mecanismos patogénicos implicados, por ejemplo:

– Anemias hemolíticas: ictericia, coluria, dolor abdominal, esplenomegalia (por el papel del bazo en la destrucción de eritrocitos) o hepatoesplenomegalia (por eritropoyesis extramedular), litiasis biliar y alteraciones óseas (por eritropoyesis extramedular).

– Anemias carenciales: trastornos tróficos de piel y mucosas, como: glositis atrófica, alopecia, pelo seco y quebradizo y coiloniquia.

– Anemias de origen central (medular): sangrados e infecciones si se asocian a trombopenia y leucopenia.

– Debidas a la ferropenia: la ferropenia frecuentemente es silente, aunque puede asociar astenia o alteraciones cutáneo-mucosas. Algunos niños presentan pica, es decir, ingesta compulsiva de sustancias no nutritivas tales como arcilla, papel, cal o hielo. Esta última recibe el nombre de pagofagia y aparece con mayor frecuencia en adolescentes. La pica puede ser el primer síntoma de ferropenia y responde bien al tratamiento con hierro, si bien el mecanismo por el que se produce es desconocido.

En estudios con animales, el déficit de hierro en edades tempranas ha mostrado tener un impacto negativo en el neurodesarrollo. La posible relación entre el déficit de hierro y el neurodesarrollo en humanos, así como los efectos a largo plazo de la suplementación, han sido objeto de múltiples estudios. No obstante, actualmente no existe evidencia de que la terapia con hierro en niños pequeños y lactantes suponga una mejoría a medio plazo en el crecimiento ni en el neurodesarrollo.

Diversos autores han descrito la asociación entre la ferropenia y el síndrome de piernas inquietas. Si bien no existe evidencia clara sobre la eficacia del tratamiento con hierro en estos pacientes, sí se dispone de estudios en los que se documenta la mejoría tras el tratamiento con hierro en pacientes que presentan ferritinas menores de 50 mcg/L. Niveles de ferritina por debajo de 35-50 mcg/L también se han correlacionado con trastornos del sueño, incluyendo insomnio, sueño poco reparador y somnolencia diurna.

Diagnóstico(2,17-19)

Una adecuada anamnesis y exploración física, el hemograma con índices eritrocitarios, reticulocitos, frotis de sangre periférica y bioquímica son herramientas rentables para el enfoque diagnóstico de la anemia.

Anamnesis

Una adecuada historia clínica es el punto de partida para el diagnóstico etiológico de la anemia. Además de prestar atención a la edad, género, etnia y procedencia geográfica del paciente, se debe interrogar sobre los siguientes:

• Síntomas (v. apartado anterior): inicio y velocidad de instauración, tolerancia, historia de sangrados (digestivos, menstruales, etc.), síntomas sugestivos de hemólisis, etc.

• Antecedentes neonatales: edad gestacional, grupo sanguíneo, historia de hospitalización por ictericia/anemia, resultados de cribado neonatal de enfermedades endocrino-metabólicas (en España, incluye la anemia de células falciformes).

• Antecedentes patológicos: episodios previos de anemia y su tratamiento, presencia de coagulopatía, enfermedades concomitantes (infecciosas y/o inflamatorias), problemas malabsortivos (p. ej., enfermedad celiaca, enfermedad inflamatoria intestinal).

• Antecedentes familiares: la existencia de una historia de anemia, ictericia, litiasis biliar, esplenomegalia o necesidad de colecistectomía en familiares puede orientar hacia el diagnóstico de anemias hemolíticas hereditarias.

• Dieta: orientada a considerar posibles déficits nutricionales (hierro, vitamina B12 y ácido fólico). Es importante documentar el tipo de lactancia, la cantidad y la posibilidad de suplementos/fortificación. Una ingesta de leche de vaca mayor de 600 ml/día en niños pequeños puede hacernos sospechar anemia por déficit de hierro. Valorar si la ingesta de determinados alimentos (p. ej.: habas) puede desencadenar crisis hemolíticas en el déficit de G6PDH.

• Exposición a fármacos/tóxicos: medicación (antibióticos, antiinflamatorios, anticomiciales), hierbas, productos homeopáticos, agua potable con nitratos, oxidantes o productos con plomo.

Exploración física

Debe prestarse especial atención a: piel, ojos, boca, facies, tórax, manos y abdomen. La palidez cutánea es un dato específico, pero poco sensible; también lo es la taquicardia, como manifestación de gravedad. La ictericia y la hepatoesplenomegalia, características de la hemólisis, son igualmente datos específicos, pero con relativa escasa sensibilidad. En la tabla III, se exponen algunos signos físicos con capacidad para orientar hacia una causa determinada de anemia.

 

Pruebas complementarias

Las pruebas complementarias deben comenzar con un hemograma con índices eritroctarios y un exhaustivo examen del frotis de sangre periférica (Fig. 1). Además, los estudios de primer nivel precisan de: recuento reticulocitario, bioquímica básica y estudio del metabolismo del hierro.

 

En cualquier estudio de anemia, deberemos tener en cuenta los siguientes parámetros del hemograma, que ayudarán en la clasificación de la anemia y, por consiguiente, en su diagnóstico etiológico:

• Volumen corpuscular medio (VCM): es la media del tamaño (fL) de los hematíes. Según este valor, se realizará la clasificación morfológica de las anemias (v. siguiente apartado). El diagnóstico diferencial de las principales causas de microcitosis se recoge en la tabla IV.

 

• Amplitud de distribución de los eritrocitos (ADE/RDW): informa de la coexistencia de poblaciones de hematíes de diferentes tamaños. En la ferropenia está elevada, mientras que en las talasemias suele ser normal.

• Índice de producción reticulocitaria (IPR): la determinación de reticulocitos, si está disponible, informa sobre la capacidad regenerativa de la médula ósea, por lo que este parámetro permitirá hacer una clasificación fisiopatológica de la anemia (v. siguiente apartado). Los valores normales del IPR se sitúan entre 2 y 3. La interpretación correcta de la cifra de reticulocitos necesita el ajuste de la cifra bruta (%) según la cifra real de hematíes de cada paciente, mediante la fórmula reflejada en la figura 2. Las anemias, de acuerdo con el IPR, pueden clasificarse en regenerativas y arregenerativas; esta clasificación puede ayudarnos en el diagnóstico, tal y como se recoge en la tabla V.

 

 

• Revisión del frotis de sangre periférica: el tamaño y la morfología de los hematíes pueden orientar a: drepanocitosis (células falciformes), esferocitosis (esferocitos), hemoglobinopatías (células en diana), hemólisis (cuerpos de Heinz), etc.

• Metabolismo del hierro:

– Ferritina: es el marcador más específico para el diagnóstico de ferropenia y su concentración es proporcional a los depósitos corporales totales de hierro. También es el que se altera de manera más precoz. Sus valores normales varían con la edad, si bien valores por debajo de 15 mcg/L se consideran indicativos de ferropenia. Los niveles de ferritina pueden ser difíciles de interpretar en situaciones de inflamación, dado que se comporta como un reactante de fase aguda.

– Concentración total de hierro, transferrina e índice de saturación de transferrina (IST): en casos de déficit de hierro, la concentración de hierro sérico se encuentra disminuida y los niveles de transferrina están incrementados, resultando en una reducción de la saturación de transferrina.

– Receptor soluble de transferrina (RSTf): se encuentra aumentado en la anemia ferropénica. Una ventaja de este parámetro es que no se altera en situaciones de inflamación.

– Si hay reticulocitosis y datos sugestivos de hemólisis, descartar la existencia de anemia hemolítica y solicitar: haptoglobina, test de antiglobulina para determinar autoinmunidad y, si resulta negativo, electroforesis de hemoglobinas para descartar hemoglobinopatías y/o cuantificación de enzimas (G6PDH, piruvatokinasa) para estudiar las enzimopatías, y/o estudios de membrana (fragilidad osmótica, citometría, prueba de la eosina-5-maleimida -EMA-) para las membranopatías.

– Si hay macrocitosis (VCM elevado): puede haber una causa carencial (vitamina B12, ácido fólico) o hipotiroidismo (solicitar TSH y T4L); pensar siempre que se puede tratar de un trastorno madurativo central (realizar aspirado/biopsia de médula ósea) si no hay justificación para esa macrocitosis.

– Si hay reticulocitopenia y se descarta la infección por parvovirus B19, realizar un aspirado/biopsia de médula ósea para valorar el origen central de la anemia.

Clasificación de las anemias(2,9,17,18)

Las clasificaciones morfológica y fisiopatológica de las anemias son complementarias y se requieren para el enfoque del diagnóstico etiológico y el diagnóstico diferencial (Tabla V).

Con ayuda de los parámetros obtenidos en las exploraciones complementarias de primer nivel, se realizan las clasificaciones morfológica y fisiopatológica de la anemia (VCM e IPR), que conducirán a determinar su etiología tras la realización de las pruebas complementarias pertinentes (Tabla V y ver Algoritmos 1 y 2 al final del artículo).

Anemia de trastornos crónicos(3)

La anemia de trastornos crónicos aparece en el contexto de diversas patologías que incluyen: infecciones, neoplasias, enfermedades renales, insuficiencia cardiaca, patología pulmonar crónica y enfermedades gastrointestinales. Diversos factores contribuyen a este tipo de anemia, tales como: hemólisis leve, disminución de la sensibilidad de los progenitores hematopoyéticos a la EPO causada por citoquinas pro-inflamatorias y menor disponibilidad de hierro para la eritropoyesis causada por un aumento de la hepcidina mediada por la inflamación. La anemia de trastornos crónicos es típicamente normocítica, pero puede ser microcítica si coexiste ferropenia. Los niveles de EPO están inadecuadamente bajos para el grado de anemia. Los niveles de hepcidina, la VSG y la proteína C reactiva están frecuentemente elevados. El tratamiento de la patología subyacente es fundamental para tratar este tipo de anemia.

Anemia ferropénica

El tratamiento de elección ante la anemia ferropénica es el hierro oral. La ferropenia aislada puede manejarse inicialmente con medidas dietéticas. El hierro intravenoso se reserva para casos en que fracasa el tratamiento oral o si existen alteraciones intestinales.

Indicaciones de cribado(14,18-22)

Existe controversia en lo referente al cribado universal de ferropenia en niños. El Grupo de Prevención en la Infancia y Adolescencia (PrevInfad), integrado en la Asociación Española de Pediatría de Atención Primaria (AEPap), recomienda la realización de este cribado únicamente ante la presencia de factores de riesgo, dada la ausencia de evidencia clara sobre esta medida.

Manejo de la ferropenia y de la anemia ferropénica(14,18-22)

• Asintomáticos con ferropenia aislada: no existe evidencia, a día de hoy, de que el tratamiento de la ferropenia sin anemia en lactantes y niños pequeños asintomáticos suponga una mejoría a medio plazo en el crecimiento o el neurodesarrollo. Por tanto, se recomienda aumentar la ingesta de hierro a través de la dieta. Sin embargo, en casos de ferropenia grave y/o sintomática, así como en pacientes en los que no pueda asegurarse un aporte suficiente a través de la dieta, se puede considerar el tratamiento con hierro oral.

La mejor fuente de hierro es el hierro en forma hemo, procedente de alimentos de origen animal. No obstante, existen buenas alternativas al hierro hemo en alimentos con un contenido relativamente alto de hierro, tales como las legumbres (lentejas, alubias, guisantes o soja), el trigo integral o las nueces. La absorción de hierro puede mejorar en presencia de ácido ascórbico (presente en naranjas, limones o pomelos). Los taninos del café, el té o el vino, el oxalato de las espinacas o el cacao, los fosfatos de las bebidas carbonatadas o las proteínas de la leche de vaca, en cambio, disminuyen su absorción.

• Anemia ferropénica: tratamiento con hierro oral (es de elección). El hierro oral se utiliza a dosis de entre 3 y 6 mg/kg en 1-2 dosis/día. El tratamiento está indicado tanto en la anemia ferropénica como en las ferropenias sintomáticas cuando aparecen pica, insomnio o síndrome de piernas inquietas, con un objetivo de ferritina en las dos últimas situaciones mayor de 50 mcg/L. Las sales ferrosas tienen una mejor biodisponibilidad que las sales férricas. Deben tomarse en ayunas, a ser posible con vitamina C, ya que mejora su absorción, y evitando siempre lácteos antes y después de la administración del compuesto. En general, se recomienda la administración de las sales ferrosas/férricas 1 h antes de las comidas o 3 h después de estas. Los efectos secundarios más frecuentes del hierro oral incluyen: estreñimiento, náuseas, anorexia y tinción dental (reversible). En caso de mala tolerancia digestiva, administrar sales ferrosas de liberación prolongada o hierro sucrosomial. Este último no requiere ayunas ni interfiere con los lácteos, dado que los sucrosomas se absorben directamente por endocitosis en las células del intestino. Dado que no genera una respuesta inflamatoria y que no produce una estimulación de la hepcidina, el hierro sucrosomial puede ser una buena alternativa en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal o celiaquía en los que fracase el tratamiento convencional.

En la tabla VI se detallan las diferentes presentaciones de hierro oral, así como las dosis máximas de las mismas en pediatría disponibles en España. Debe tenerse en cuenta que la dosificación del hierro sucrosomial difiere de las sales de hierro anteriormente citadas, según se refleja en la tabla.

El tratamiento debe durar, al menos, entre 3 y 6 meses para asegurar la repleción de los depósitos corporales de hierro. Generalmente, la hemoglobina aumenta en más de 1 g/dL en las primeras 4-6 semanas en las anemias moderadas y en torno a 1 g/dL cada 2 semanas en las anemias graves. Es posible ver una crisis reticulocitaria a los 7-10 días del inicio del tratamiento. Es fundamental identificar y tratar la causa subyacente para lograr una respuesta adecuada.

La monitorización de la respuesta es objeto de debate. Se recomienda realizar una determinación de la ferritina al final del tratamiento y tres meses más tarde, con el fin de asegurar que los depósitos sean adecuados.

El hierro intravenoso, de uso excepcional en Atención Primaria, está indicado en las siguientes situaciones:

• El fracaso terapéutico con hierro oral, generalmente por falta de adherencia en relación con sus efectos secundarios.

• Las alteraciones intestinales que interfieren con la absorción del hierro oral.

La dosis se calcula mediante la fórmula de Ganzoni (Fig. 3), que estima la cantidad de hierro deficitario de cada paciente de forma individualizada, dependiendo del peso, la cifra de hemoglobina y la hemoglobina deseada.

 

Las nuevas presentaciones de hierro intravenoso han mejorado el perfil de seguridad respecto a los preparados empleados previamente. Existen diversos preparados de hierro intravenoso, de los cuales el hierro sacarosa (Venofer®) es el más empleado actualmente.

Función del pediatra de Atención Primaria

• Desde Atención Primaria (AP) se pueden solicitar: hemograma con índices eritrocitarios, reticulocitos, en el caso de que estén disponibles, bioquímica con parámetros de hemólisis y perfil férrico, con los que se puede realizar el enfoque diagnóstico de la mayoría de las anemias en la edad pediátrica.

• En nuestro medio, las anemias que con más frecuencia puede ver el pediatra de AP son: la anemia ferropénica, la anemia fisiológica del lactante, la β-talasemia heterocigota o rasgo talasémico/drepanocítico (no requieren seguimiento), la anemia de trastornos crónicos, la anemia por hemorragia y la anemia de células falciformes.

• En general, es susceptible de derivación a atención especializada cualquier anemia que curse con: otra citopenia, las hemoglobinopatías (no derivar rasgos talasémicos/rasgos falciformes porque no requieren seguimiento), las anemias hemolíticas (autoinmunes, congénitas), las arregenerativas, las que no responden a tratamiento (uno de los principales fallos de respuesta al tratamiento de la anemia ferropénica es la ausencia de adherencia al tratamiento o la administración errónea del hierro oral, por lo que se debe comprobar antes de derivar) y siempre que exista cualquier otro signo de alarma.

Conflicto de intereses

Las autoras declaran no tener conflictos de interés.

Financiación

Este trabajo no ha recibido financiación específica.

 

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de las autoras.

1. Leung AKC, Lam JM, Wong AHC, Hon KL, Li X. Iron Deficiency Anemia: An Updated Review. Curr Pediatr Rev. 2024; 20: 339-56. Disponible en: https://doi.org/10.2174/1573396320666230727102042.

2. Rosich del Cacho B, Mozo del Castillo Y. Anemias. Clasificación y diagnóstico. Pediatr Integral. 2021; 5: 214-21. Disponible en: https://www.pediatriaintegral.es/publicacion-2021-07/anemias-clasificacion-y-diagnostico/.

3.*** Gallagher PG. Anemia in the pediatric patient. Vol. 140, Blood. American Society of Hematology. Blood. 2022; 140: 571-93. Disponible en: https://doi.org/10.1182/blood.2020006479.

4. Thornburg C. Anemias. En: Kliegman RM, St Geme JW, editores. Nelson Tratado de Pediatría. 22ª ed. 2025. p. 2926-30.

5. Atkinson SH, Suchdev PS, Bode M, Carducci B, Cerami C, Mwangi MN, et al. Getting back on track to meet global anaemia reduction targets: a Lancet Haematology Commission. Lancet Haematol. 2025; 12: e717-e767. Disponible en: https://doi.org/10.1016/s2352-3026(25)00146-2.

6. López-Ruzafa E, Vázquez-López MA, Galera-Martínez R, Lendínez-Molinos F, Gómez-Bueno S, Martín-González M. Prevalence and associated factors of iron deficiency in Spanish children aged 1 to 11 years. Eur J Pediatr. 2021; 180: 2773-80. Disponible en: https://doi.org/10.1007/s00431-021-04037-8.

7.** Maia T, Bento C, Ribeiro L. Eritropoyesis. En: Arrizabalaga B, González F, Remacha A, editores. Eritropatología. Edición Ambos Marketing Services; 2017. p. 3-16.

8. Allali S, Brousse V, Sacri A-S, Chalumeau M, de Montalembert M. Anemia in children: prevalence, causes, diagnostic work-up, and long-term consequences. Expert Rev Hematol. 2017; 10: 1023-8. Disponible en: https://doi.org/10.1080/17474086.2017.1354696.

9. Prudencio García-Paje M. Aproximación diagnóstica al paciente con anemia. En: Madero L, Lassaletta A, Sevilla J, eds. Hematología y Oncología Pediátricas. 3ª edición, Madrid. Ergon; 2015. p. 81-6.

10. Lozoff B. Iron deficiency and child development. Food Nutr Bull. 2007; 28: 560-71. Disponible en: https://doi.org/10.1177/15648265070284s409.

11. Lozoff B, Beard J, Connor J, Felt B, Georgieff M, Schallert T. Long-lasting neural and behavioral effects of iron deficiency in infancy. Nutr Rev. 2006; 64: S34-43.

12. Lozoff B, Smith JB, Kaciroti N, Clark KM, Guevara S, Jimenez E. Functional significance of early-life iron deficiency: Outcomes at 25 years. J Pediatr. 2013; 163: 1260-6. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2013.05.015.

13. Baker RD, Greer FR, Bhatia JJS, Abrams SA, Daniels SR, Schneider MB, et al. Diagnosis and prevention of iron deficiency and iron-deficiency anemia in infants and young children (0-3 years of age). Pediatrics. 2010; 126: 1040-50. Disponible en: https://doi.org/10.1542/peds.2010-2576.

14. Gallego Iborra A, Galbe Sánchez-Ventura J, Garach Gómez A, García Soto L, Hidalgo Sanz J, Martí Martí L, et al. Cribado de ferropenia en menores de 5 años. Rev Pediatría Atención Primaria. 2025; 27: 183-92.

15. Wang B, Zhan S, Gong T, Lee L. Iron therapy for improving psychomotor development and cognitive function in children under the age of three with iron deficiency anaemia. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 2013: CD001444. Disponible en: https://doi.org/10.1002/14651858.cd001444.pub2.

16. Lazaratou H, Soldatou A, Dikeos D. Medical comorbidity of sleep disorders in children and adolescents. Curr Opin Psychiatry. 2012; 25: 391-7. Disponible en: https://doi.org/10.1097/yco.0b013e3283556c7a.

17. Powers JM. Approach to the child with anemia. Disponible en: www.uptodate.com/.

18.*** Villanueva-Freije A, San Román-Pacheco S. Síndrome anémico. Diagnóstico diferencial. En: Guerrero-Fernández J, Cartón Sánchez AJ, Barreda Bonis AC, Menéndez Suso JJ, Ruiz Domínguez JA, Climent Alcalá FJ, editores. Manual de Diagnóstico y Terapéutica en Pediatría. 7ª ed. Editorial Médica Panamericana; 2025. p. 1329-44.

19.*** Mattiello V, Schmugge M, Hengartner H, von der Weid N, Renella R; SPOG Pediatric Hematology Working Group. Diagnosis and management of iron deficiency in children with or without anemia: consensus recommendations of the SPOG Pediatric Hematology Working Group. Eur J Pediatr. 2020; 179: 527-45. Disponible en: https://doi.org/10.1007/s00431-020-03597-5.

20. Fernández-Plaza S, Viver Gómez S. Anemia ferropénica. Pediatr Integral. 2021; 5: 222-32. Disponible en: https://www.pediatriaintegral.es/publicacion-2021-07/anemia-ferropenica-2021/.

21.*** Vázquez-López MA. Diagnóstico clínico del déficit de hierro: anemia, ferropenia y trastornos asociados. En: Abordaje y Manejo del Déficit de Hierro en la Edad Pediátrica State of the Art. Editorial Glosa; 2024.

22.*** Ruiz Llobet A. Abordaje clínico: manejo y tratamiento del déficit de hierro en la edad pediátrica. En: Abordaje y Manejo del Déficit de Hierro en la Edad Pediátrica State of the Art. Editorial Glosa; 2024.

Bibliografía recomendada

– Gallagher PG. Anemia in the pediatric patient. Vol. 140, Blood. American Society of Hematology. Blood. 2022; 140: 571-93. Disponible en: https://doi.org/10.1182/blood.2020006479.

Artículo que resume, de forma práctica, la epidemiología de la anemia en el mundo, las causas de anemia en pediatría, la clínica asociada según el origen de la anemia y las pruebas complementarias necesarias para su diagnóstico. Incluye algoritmos de diagnóstico de las distintas anemias.

– Maia T, Bento C, Ribeiro L. Eritropoyesis. En: Arrizabalaga B, González F, Remacha A, editores. Eritropatología. Edición Ambos Marketing Services; 2017. p. 3-16.

Texto de hematología general, adecuado para el estudio de la hematopoyesis y de la fisiopatología de las anemias.

– Villanueva-Freije A, San Román-Pacheco S. Síndrome anémico. Diagnóstico diferencial. En: Guerrero-Fernández J, Cartón Sánchez AJ, Barreda Bonis AC, Menéndez Suso JJ, Ruiz Domínguez JA, Climent Alcalá FJ, editores. Manual de Diagnóstico y Terapéutica en Pediatría. 7ª ed. Editorial Médica Panamericana; 2025. p. 1329-44.

Exposición del tema de las anemias en la infancia, con prácticas tablas y algoritmos.

– Mattiello V, Schmugge M, Hengartner H, von der Weid N, Renella R; SPOG Pediatric Hematology Working Group. Diagnosis and management of iron deficiency in children with or without anemia: consensus recommendations of the SPOG Pediatric Hematology Working Group. Eur J Pediatr. 2020; 179: 527-45. Disponible en: https://doi.org/10.1007/s00431-020-03597-5.

Artículo que resume, de forma práctica, los síntomas de la ferropenia y anemia ferropénica, el diagnóstico de ambas, los factores de riesgo para padecerlas y el manejo de las distintas situaciones de ferropenia-anemia.

– Vázquez-López MA. Diagnóstico clínico del déficit de hierro: anemia, ferropenia y trastornos asociados. En: Abordaje y Manejo del Déficit de Hierro en la Edad Pediátrica State of the Art. Editorial Glosa; 2024.

– Ruiz Llobet A. Abordaje clínico: manejo y tratamiento del déficit de hierro en la edad pediátrica. En: Abordaje y Manejo del Déficit de Hierro en la Edad Pediátrica State of the Art. Editorial Glosa; 2024.

Capítulos actualizados donde se realiza una exposición general sobre el manejo de las anemias ferropénicas y el estado de ferropenia. En el mismo curso existen otros capítulos dedicados al seguimiento y criterios de derivación de los pacientes.

 

Caso clínico

Anamnesis: niña de 14 años cuya madre nos solicita cita en nuestra consulta por presentar cansancio y mareos frecuentes, especialmente los últimos 2 meses. Refiere no tolerar bien la clase de gimnasia en el instituto, ya que “se marea después”. Nota a la niña pálida. Afebril. Sin sudoración. No refiere pérdida de peso. Se siente algo cansada, pero continúa realizando danza 2 días a la semana, aunque últimamente “con algo de esfuerzo”. Refiere presentar menstruaciones regulares de duración aproximada de 5-6 días. Sigue una alimentación sin gluten (es celiaca) con ingesta abundante de lácteos (aprox. 750 ml/día). “Le gusta mucho la leche”. Antecedentes personales: vacunas actualizadas según calendario. Sin reacciones alérgicas conocidas. Sin ingresos hospitalarios. Menarquia hace 11 meses. Celiaca, no realiza transgresiones dietéticas. Buena adherencia a la exclusión del gluten. Sin cirugías ni ingresos previos. Antecedentes familiares: hermano: 10 años, sano. Padre: 46 años, sano. Madre: 46 años, presenta enfermedad de von Willebrand tipo I. En varias ocasiones ha requerido tratamiento con suplementos de hierro oral. Exploración física: peso: 44 kg; talla: 160 cm; Tª: 36,5ºC; FR: 12 rpm; TA: 115/75 mmHg; FC: 120 lpm. Buen estado general, pálida de piel y ligeramente de mucosas. Piel algo seca. Pelo ralo, débil. Bien hidratada, nutrida y perfundida. AC: rítmica, soplo I-II/VI en BEI, ligera taquicardia. AP: normal, buena entrada de aire bilateral. Sin distrés respiratorio. Sin aspecto séptico. Abdomen blando, depresible, no doloroso, sin masas ni megalias. Sin signos de irritación peritoneal. Neurológico: sin focalidad neurológica. Pares craneales normales. Sin rigidez de nuca. Sin signos meníngeos. Romberg (-). Sin dismetría ni temblor. Marcha normal. Fuerza y sensibilidad normales. ORL: queilitis angular, boqueras. Mucosas pálidas. Sin aftas orales. Exploraciones complementarias: Hemograma: hematíes: 2,9 x 10e6/µl; hemoglobina: 7,4 g/dL (12,3-15,1); hematocrito: 23,2 % (36-44); VCM: 68 fL (80-94); HCM: 21,4 pg (27-31); CHCM: 32,4 g/dL (31-38); ADE: 19,9 % (11-15). Plaquetas: 463 x 10e3/µL (140-400); VPM: 10,2 fL (7,5-11). Leucocitos: 5,15 x 10e3/µL (4-13). Reticulocitos (%): 1,93 % (0,5-2); reticulocitos (valor absoluto): 56 x 10e9/L (25-105); índice de producción reticulocitaria: 0,2. Frotis sanguíneo: anisocitosis de tendencia microcítica. Hipocromía. Bioquímica: glucosa: 99 mg/dL; creatinina: 0,44 mg/dL; urea: 27 mg/dL; sodio: 141 mg/dL; potasio: 4,3 mmol/L; cloro: 106 mmol/L; magnesio: 1,96 mg/dL; calcio total: 10,2 mg/dL; calcio ajustado por albúmina: 10 mg/dL; fosfato: 4,6 mg/dL; proteínas totales: 6,5 g/dL; aspartato aminotransferasa (AST): 16 UI/L; alanina aminotransferasa (ALT): 14 UI/L; gamma-glutamiltransferasa (GGT): 10 UI/L; lactato deshidrogenasa: 197 UI/L; bilirrubina total: 0,32 mg/dL; bilirrubina directa: 0,11 mg/dL. Perfil férrico: hierro: 19 µg/dL (50-120); transferrina: 385 mg/dL (215-365); índice de saturación de transferrina: 4,2 % (15-50); ferritina: 3,7 ng/mL (22-322).