Temas de FC

J. Ruiz Contreras

Vocal del Comité Asesor de Vacunas de la Asociación Española de Pediatría. Miembro del Comité Asesor de Vacunas de la Comunidad de Madrid

Resumen Revisión narrativa/descriptiva de la epidemiología de las infecciones neumocócicas en nuestro país, y de las vacunas neumocócicas disponibles y en desarrollo. En la actualidad, 2 de cada 3 casos de enfermedad neumocócica invasiva (ENI) se deben a serotipos no vacunales no contenidos en la vacuna neumocócica conjugada 13-valente. Sin embargo, algunos de los serotipos vacunales, como el 4, el 14, el 3, el 19A y el 19F, se mantienen. El serotipo 3 es el primer causante de ENI tanto en niños como en adultos mayores de 65 años. En los niños menores de 5 años, los serotipos más frecuentes son: 3, 24F, 22F, 8, 15B, 19A, 10A, 15A, 38 y 33F. Algunos serotipos tienen un tropismo especial por algunos órganos y sistemas: el serotipo 3 propende a causar neumonías necrotizantes y empiemas, mientras que los serotipos 24F y 10A tienden a causar meningitis. Las nuevas vacunas neumocócicas conjugadas, la 15-valente y la 20-valente, suponen un avance en el control de la enfermedad neumocócica, aunque no se disponen de estudios de eficacia que permitan estimar el impacto de las mismas. La vacuna 20-valente proporciona una mayor cobertura de serotipo, pero la 15-valente es significativamente más inmunógena, incluso que la vacuna 13-valente, frente al serotipo 3. Existen otras vacunas neumocócicas conjugadas en desarrollo, que incorporan mayor número de serotipos o utilizan diferentes plataformas de conjugación para mejorar la inmunidad.

 

Abstract This is a narrative/descriptive review of the epidemiology of pneumococcal infections in our country, and of the pneumococcal vaccines available and under development. Currently, in our country, two out of every three cases of invasive pneumococcal disease are due to non-vaccine serotypes contained in the 13-valent pneumococcal conjugate vaccine. However, some vaccine serotypes, such as 4, 14, 3, 19A, and 19F, remain prevalent. Currently, serotype 3 is the leading cause of invasive pneumococcal disease in both children and adults over 65 years of age. In children under 5 years of age, the most frequent serotypes are: 3, 24F, 22F, 8, 15B, 19A, 10A, 15A, 38, and 33F. Some serotypes have a particular tropism for certain organs and systems: serotype 3 tends to cause necrotizing pneumonia and empyema, while serotypes 24F and 10A tend to cause meningitis. The newer pneumococcal conjugate vaccines, the 15-valent and 20-valent, represent an advance in the control of pneumococcal disease, although efficacy studies are not yet available to estimate their impact. The 20-valent vaccine provides greater serotype coverage, but the 15-valent is significantly more immunogenic against serotype 3, even than the 13-valent vaccine. Other pneumococcal conjugate vaccines are under development that incorporate a greater number of serotypes or use different conjugation platforms to improve immunity.

 

Palabras clave: Neumococo; Enfermedad invasiva neumocócica; Serotipos neumocócicos; Inmunidad de rebaño; Vacunas neumocócicas.

Key words: Pneumococcus; Invasive pneumococcal disease; Pneumococcal serotypes; Herd immunity; Pneumococcal vaccines.

 

Pediatr Integral 2025; XXIX (8): 574 – 580

 

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Vacunas antineumocócicas

https://doi.org/10.63149/j.pedint.93

 

Introducción

Tras la introducción de las vacunas neumocócicas conjugadas (VNC) en la inmunización infantil, las vacunas neumocócicas conjugadas heptavalente (VNC7), decavalente (VNC10) y 13-valente (VNC13), la enfermedad neumocócica invasiva (ENI) y no invasiva (otitis media, neumonías no bacteriémicas y sinusitis), causadas por los serotipos vacunales han experimentado una disminución notable en todas las edades. En gran medida, el éxito de las VNC radica en su capacidad para reducir la colonización nasofaríngea por los serotipos vacunales, no solo en las personas vacunadas, sino también en las no vacunadas. Este fenómeno, que se hace evidente cuando se alcanzan tasas de vacunación del 65 % en los niños(1), es el responsable de la protección indirecta (inmunidad de grupo o de rebaño) de las personas que no reciben la vacuna. Aunque la protección indirecta ocurre en todas las edades(2), los principales beneficiarios son los pacientes inmunodeprimidos y los mayores de 65 años. Los pacientes inmunodeprimidos tienen un riesgo de ENI que, dependiendo del tipo de inmunosupresión, puede ser desde varias decenas hasta incluso centenas de veces más alta que la población general, pero por su estado inmunitario la respuesta a las VNC es baja o nula.

La reducción de la colonización nasofaríngea por las vacunas neumocócicas conjugadas es clave en la inmunidad de rebaño.

Los mayores de 65 años soportan, en la actualidad, el mayor número de muertes asociadas a enfermedad neumocócica (ENI y neumonía), debido a la presencia de comorbilidades y al debilitamiento del sistema inmune con la edad (inmunosenescencia) que, además, condiciona una disminución de las respuestas vacunales en este grupo de edad. La magnitud de la protección indirecta ha sido más baja con las vacunas VNC10 y VNC13 que con la VNC7, probablemente por el menor efecto de aquellas en la colonización nasofaríngea frente a algunos de los serotipos que incluyen.

Considerando todo lo anterior, la vacunación infantil frente al neumococo debe ser valorada en el contexto, no solo de la salud de los niños, sino en el de la salud global de toda la sociedad.

La reducción de la colonización nasofaríngea es, también, esencial para disminuir la selección de cepas de neumococo resistentes a antibióticos. Los niños, sobre todo de edad preescolar, reciben con frecuencia y, a menudo, de forma injustificada, tratamientos antibióticos en infecciones de vías respiratorias altas o cuadros febriles que, casi siempre, son de etiología viral. El antibiótico elimina las cepas de neumococo sensibles de nasofaringe, a la vez que facilita la expansión de las cepas resistentes. Antes del advenimiento de la VNC7, un porcentaje elevado de las resistencias de neumococo a antibióticos estaba asociado a los denominados “serotipos pediátricos”, que son, precisamente, los contenidos en esta vacuna. La introducción de la VNC7 redujo la colonización nasofaríngea por estos serotipos con la consiguiente disminución de las resistencias bacterianas. Un fenómeno similar sucedió con el serotipo 19A, un serotipo que emergió y se expandió rápidamente tras el uso de la VNC7, hasta llegar a causar entre el 25 % y el 30 % de las meningitis neumocócicas. Un porcentaje muy elevado de las cepas meníngeas del 19A exhibía resistencias de alto nivel a cefotaxima, lo que complicaba cada vez más el tratamiento de esta grave forma de ENI. La introducción de la VCN13 condujo a una casi eliminación de estas cepas, permitiendo que las cefalosporinas de tercera generación sigan siendo el tratamiento empírico de elección para la meningitis de los niños.

La nasofaringe es un complejo ecosistema dinámico, en el que conviven diferentes especies bacterianas interrelacionadas, entre ellas el neumococo. La colonización nasofaríngea por neumococo comienza poco después del nacimiento, alcanza su pico (entre el 50 % y hasta más del 70 %) en los niños de 2-3 años de edad y, posteriormente, decrece y se estabiliza entre un 5-10 % a partir de los 10 años en los países desarrollados. La dinámica es diferente en los países subdesarrollados, en los que los niños mantienen tasas de colonización del 25-50 % a lo largo de toda la infancia. El tiempo de colonización por neumococo es diferente para los distintos serotipos, pero oscila entre 7 y 50 días.

Las VNC suponen un impacto extraordinario en el ecosistema nasofaríngeo, al eliminar o disminuir la densidad de colonización de los serotipos vacunales (SV). Sin embargo, el nicho ecológico que se origina es rápidamente ocupado por los serotipos no vacunales (SNV). El efecto final en la carga de ENI dependerá, entre otros factores, de la capacidad invasora de estos nuevos serotipos. La asociación de resistencias a antibióticos de alguno de los SNV emergentes constituye quizás la mayor ventaja evolutiva para su expansión.

En todos los países donde se han utilizado las VNC, con la excepción de los EE.UU., se ha producido un incremento de la enfermedad neumocócica causada por los SNV(3-6). El efecto es más intenso en las personas menores de 2 años y mayores de 65, llegando en estos últimos a casi anular el efecto neto de la vacuna(4). No se conoce cuáles son los mecanismos íntimos del reemplazamiento, pero con más de 105 serotipos neumocócicos identificados en la actualidad, es un fenómeno que sin duda seguirá ocurriendo a medida que se vayan introduciendo las VNC de valencia ampliada.

Efectividad e impacto de las VNC en las infecciones neumocócicas

Es necesario tener en cuenta los conceptos de efectividad en la vida real e impacto vacunal. La efectividad se refiere al porcentaje de reducción de la incidencia de enfermedad en la población vacunada versus la no vacunada. Sin embargo, cuando una vacuna se utiliza en un programa de vacunación sistemática, al vacunarse toda la población objeto de la vacunación, no existe una población de no vacunados que sirva como control. En este caso, la efectividad vacunal se valora como la disminución de la incidencia de la enfermedad una vez introducida la vacuna con respecto a la incidencia en la misma población en el periodo prevacunal. Finalmente, el impacto tiene en cuenta otros factores, fundamentalmente la inmunidad de grupo o de rebaño, que extiende el efecto beneficioso de la vacuna a las personas no vacunadas y que se traduce en la prevención de un número de casos mucho mayor que el debido al efecto directo de la vacunación.

El impacto final de las vacunas neumocócicas conjugadas depende de la protección de grupo de las personas no vacunadas, que evita más casos de enfermedad que la vacunación directa.

Como se ha visto más arriba, la inmunidad de grupo o de rebaño (y, por tanto, el impacto final sobre la enfermedad) depende, en el caso de las VNC, de su capacidad para reducir la colonización nasofaríngea por los SV. Por tanto, puede darse el caso de que una vacuna sea efectiva frente a un determinado serotipo (el individuo vacunado tendrá algún grado de protección), pero que el impacto final en la comunidad sea escaso, si no es capaz de reducir la colonización nasofaríngea por ese serotipo, como ha sucedido con el serotipo 3.

La efectividad de una o más dosis de la VNC7 frente a ENI ha sido extraordinariamente (más del 95 %) alta en los niños vacunados(6), lo que se tradujo, desde el inicio de su introducción, en una reducción de la carga global (por cualquier serotipo) de ENI que ha oscilado en los diferentes países entre el 20 % y el 70 %(6). La protección indirecta de las VNC en las personas no vacunadas se ha extendido en todas las edades, incluidos los mayores de 65 años, que es una población particularmente vulnerable.

La efectividad de la VNC10 y VNC13 en la ENI causada por los SV es más baja que la de la VNC7, situándose en torno al 85 % tras la administración de una o más dosis. Es mayor durante el primer año tras la vacunación (95 %), pero posteriormente va disminuyendo a lo largo de los años, particularmente frente a los serotipos 3 y 19A, en los que la efectividad a los 4 años es del 40 % y 65 %, respectivamente(3). Aunque la protección indirecta es significativa, también ha sido menor que la de la VNC7 y, en algunos países, no se ha demostrado en los mayores de 65 años(6).

La efectividad de la vacuna neumocócica conjugada 13-valente frente a los serotipos 3 y 19A decae más rápidamente que la efectividad frente a otros serotipos de la vacuna.

En general, puede admitirse que la efectividad de las VNC frente a la ENI ha sido similar a la esperada según los ensayos clínicos. Sin embargo, un hecho sorprendente es que la efectividad frente a las formas no invasivas (neumonía y otitis media aguda) haya sido significativamente mayor que la esperada(7,8).

En el caso de la otitis media aguda (OMA), el aumento de la efectividad parece deberse a la capacidad de las VNC para evitar un primer episodio de OMA en los primeros meses de vida. Es un hecho bien conocido que cuando se padece una OMA en esta época de la vida, se produce una disfunción de la fisiología del oído medio, que condiciona ulteriores episodios de OMA, no solo por neumococo, sino por otras bacterias(9). Esto explica que las VNC sean capaces de prevenir los episodios de otitis media, no solo de etiología neumocócica, sino causados por otros patógenos como Haemophilus influenza no tipable, otitis de etiología mixta e incluso otitis con cultivo negativo(8), y que el efecto de las VNC sea mayor que el demostrado en los ensayos clínicos.

La efectividad de las VNC frente a hospitalizaciones por neumonía y neumonía comprobada radiológicamente es también superior a la que se había encontrado en los ensayos clínicos(7,10). Este mayor impacto en la vida real se debe, sobre todo, a la inmunidad de grupo, pero es muy probable que también intervengan otros factores. El desarrollo de enfermedad respiratoria es más probable cuando se produce la infección simultánea por más de un agente patógeno (virus-virus o virus-bacterias), debido a la interrelación entre los mismos. Esto explica el hecho de que en Sudáfrica, una vacuna VNC monovalente disminuyera la incidencia de neumonías de etiología viral(11). Otros trabajos también han encontrado que la vacunación universal con las VNC reduce no solo la incidencia de neumonía, sino de bronquiolitis(7).

Al evitar o retrasar un primer episodio de otitis media aguda neumocócica en los lactantes más pequeños, la vacuna neumocócica conjugada 13-valente reduce el riesgo de nuevos episodios de otitis causados por otros patógenos diferentes del neumococo.

 

Epidemiología de las infecciones neumocócicas en España

Durante los años 2020-2021 de la pandemia de la COVID-19, la incidencia de ENI disminuyó de forma marcada, como consecuencia del confinamiento y las medidas preventivas no farmacológicas. En 2023, la incidencia ascendió de nuevo a las cifras prepandemia. En la actualidad, la máxima incidencia de ENI ocurre en los menores de un año y mayores de 65 años(12), pero las defunciones ocurren, sobre todo, en este último grupo, que acumula el 75 % de los fallecimientos(12). Como en todos los países donde se han utilizado las VNC, el fenómeno del reemplazamiento también tiene lugar en España, de forma que, en el momento actual, alrededor de 2 de cada 3 casos de ENI se deben a serotipos no contenidos en la VNC13(13). Sin embargo, en los niños menores de un año y en los de 1-4 años, un 40 % y un 33 %, respectivamente, están causados por serotipos incluidos en la VNC13(12).

Actualmente, 2 de cada 3 casos de enfermedad neumocócica invasiva se deben a serotipos no contenidos en la vacuna neumocócica conjugada 13-valente.

En los niños menores de 5 años, los serotipos más frecuentes son: 3, 24F, 22F, 10A, 33F, 8, 15B, 19F, 23A y 19A, aunque hay diferencias dependiendo de la edad de los niños (p. ej., el serotipo 8 aparece fundamentalmente a partir de los 5 años, mientras que los serotipos 24F y 10A afectan, sobre todo, a niños menores de 4 años) (Fig. 1)(12). El serotipo 24F, un serotipo fundamentalmente pediátrico y raro en la edad adulta, ha tenido una presencia constante en los últimos años, entre los tres primeros serotipos causantes de ENI en los primeros 5 años de vida(13).

 

En los niños menores de 5 años, el serotipo más frecuente es el 3, un serotipo que tiende a dar neumonías necrotizantes y empiemas.

En los adultos, los tres serotipos más frecuentes son el 8, el 3 y el 22F. De nuevo, hay diferencias según la edad: en los mayores de 65 años, el serotipo más prevalente es el 3. Este dato es significativo, ya que las personas de esta edad son particularmente vulnerables, lo que explica que el serotipo 3 sea el causante de alrededor de un tercio de todas las muertes por EN(12).

Un hecho que llama la atención es que, tanto en niños como en adultos, algunos SV como el 3, 4, 14, 19F y 19A sigan manteniéndose e incluso aumentando, pese a estar incluidos en la VNC13. Este fenómeno no solo ocurre en España(12,13), sino en todos los países donde se han utilizado la VNC10 o la VNC13(3,5,6,14). Los serotipos 3, 19A y 19F son los responsables de la mayoría de los fallos vacunales(15).

Algunos serotipos vacunales, como el 3, 4, 14, 19A y 19F, persisten e incluso están aumentando a pesar de las altas coberturas vacunales.

Las razones de la persistencia de estos SV no son del todo conocidas. El serotipo 3 es el serotipo que con más frecuencia causa ENI en los niños menores de 5 años en los países donde se ha utilizado la VNC13(14), incluyendo Portugal, donde es la primera causa de ENI en niños(5). Se ha estimado que la efectividad de la VNC13 frente a la ENI por el serotipo 3 es alrededor del 65 %(16), más baja que frente a otros serotipos de la vacuna. Esto es debido a que para la protección frente a este serotipo y, también, frente a los serotipos 19A y 19F, se necesitan unos niveles séricos de anticuerpos antipolisacáridos varias veces más altos que frente al resto de los serotipos de la VNC13(17). Además, la efectividad frente a los serotipos 3 y 19A se pierde de forma más rápida que la efectividad frente al resto de los SV de la VNC13(3), lo que probablemente sea determinante para que estos dos serotipos sean los que con más frecuencia estén implicados en los fallos vacunales(15). La persistencia y aumento del serotipo 3 también se ha relacionado con la emergencia de nuevos clonos y linajes que podrían ser resistentes a la acción de la vacuna. Sin embargo, en los diferentes países donde este serotipo ha aumentado, no siempre se identifican estos mismos linajes.

Quizás el factor más determinante de la persistencia de los SV sea la escasa repercusión de la VNC13 en la colonización nasofaríngea por los mismos. Dado que los niveles séricos de anticuerpos antipolisacáridos necesarios para reducir la colonización nasofaríngea son mucho más altos que los que se necesitan para la protección frente a ENI, una proporción sustancial de individuos podría no alcanzar estos niveles tras la vacunación. De hecho, la VNC13 no tiene prácticamente ningún efecto en la colonización nasofaríngea por el serotipo 3(18), y los serotipos 3 y 19A persisten en la nasofaringe de los niños vacunados, incluso una década después de la vacunación sistemática en los niños(19).

Las propiedades de cada uno de los serotipos neumocócicos son muy diferentes en cuanto a capacidad invasiva, capacidad colonizadora, letalidad, resistencia a antibióticos y tropismo por diferentes órganos o sistemas. El estudio de la epidemiología de las infecciones neumocócicas queda incompleto si no se tiene en cuenta, además de la distribución de los serotipos, las propiedades de los mismos. El serotipo 3 propende a causar, tanto en niños como en adultos, neumonías necrotizantes y empiemas, pero es sensible a antibióticos betalactámicos. El serotipo 24F, que afecta sobre todo a niños menores de 4 años, posee un alto potencial invasivo, tiende a causar meningitis y es, con frecuencia, resistente a antibióticos(5,20,21). Su rápido aumento en Francia prácticamente anuló la reducción inicial de la meningitis neumocócica conseguida por la VNC13(21). El serotipo 10A, que se encuentra entre los más frecuentes en niños menores de 4 años, ha ido aumentando en los últimos años y propende a causar meningitis(5,20).

La asociación de resistencias a antibióticos de algunos serotipos no solo dificulta el tratamiento, sino que supone una ventaja evolutiva para los mismos, que facilita su expansión. Entre los serotipos que asocian resistencias bacterianas se encuentran los serotipos 11A, 24F y 23B(5,20,21). El serotipo 11A, poco frecuente en niños, además de asociar multirresistencias, tiene una elevada letalidad(12). En España, el 11A es también, junto con los serotipos 3, 19A y 19F, uno de los más frecuentes, y el que más crecimiento ha experimentado en la OMA con otorrea espontánea(22).

Nuevas vacunas neumocócicas de valencia ampliada

El fenómeno del reemplazamiento hace necesario, para controlar las infecciones neumocócicas, el uso de nuevas vacunas con mayor número de serotipos que la VNC13. Son las que se han denominado, de forma genérica, las vacunas neumocócicas de valencia ampliada(6,23) (Fig. 2).

 

Uno de los problemas de las VNC es que, con los actuales métodos de conjugación, se produce una pérdida de inmunogenicidad, que es mayor cuanto mayor sea el número de serotipos incluidos, un fenómeno que en parte ha sido atribuido a una tolerancia al carrier proteico. No se sabe cuál puede ser el significado real de esta menor inmunogenicidad de las nuevas VNC. Es muy posible que su repercusión en la protección directa frente a la ENI no sea muy alta, pero considerando que para la prevención frente a neumonía y otitis y, sobre todo, para la reducción de la colonización nasofaríngea se necesitan títulos mucho más altos de anticuerpos antipolisacáridos, la menor inmunogenicidad de las VNC de valencia ampliada podría tener un impacto negativo en la enfermedad no invasora y en la inmunidad de grupo. Este último hecho es clave, ya que la protección de rebaño evita un número mucho mayor de casos que la protección directa. La persistencia e incluso el aumento de algunos serotipos contenidos en la VNC7, como el 4 y el 14(3,12,13), plantea la posibilidad de que la menor inmunogenicidad de las VNC esté afectando a la inmunidad de grupo. Así lo sugiere un modelo reciente, que relaciona la concentración de anticuerpos vacunales con la colonización nasofaríngea, en el que la VNC13, la VNC15 y la VNC20 fueron menos eficaces que la VNC7 para reducir la colonización nasofaríngea frente a varios serotipos comunes a todas ellas, entre ellos el 4 y el 14. El efecto fue más intenso cuanto mayor fue el número de serotipos de la vacuna(24). En este contexto es necesario un seguimiento estrecho de la epidemiología del neumococo tras el uso de las nuevas VNC, no solo de los serotipos emergentes, sino también de los serotipos comunes con la VNC7. Tratando de obviar este fenómeno y para mejorar la inmunogenicidad de las VNC, se han diseñado vacunas que utilizan nuevas plataformas de conjugación del polisacárido con la proteína transportadora.

A medida que se incorporan más serotipos neumocócicos en una vacuna conjugada, disminuye la inmunogenicidad y los títulos de anticuerpos antipolisacáridos.

Debido a consideraciones éticas y a la imposibilidad de realizar ensayos clínicos con las nuevas vacunas comparadas con el placebo (además de que sería necesario incluir un número ingente de niños), no existen estudios sobre la eficacia de la VNC15 y la VNC20. Para su aprobación, las agencias reguladoras se basan en comparar su inmunogenicidad con la de la VNC13, teniendo en cuenta tanto la media geométrica (MG) de anticuerpos antipolisacáridos, como el porcentaje de sujetos vacunados que alcanza títulos ≥ 0,35 µg/ml, definidos por la OMS como parámetro subrogado de protección poblacional. Sin embargo, hay que tener en cuenta que este parámetro fue establecido para los 7 serotipos conjuntos de la VNC7 y no necesariamente predice la eficacia vacunal frente a otros serotipos.

En la actualidad, existen dos nuevas VNC de valencia ampliada en nuestro país: la VNC15, que incluye los serotipos 22F y 33F, además de los de la VNC13; y la VNC20 (contiene los serotipos 8, 10A, 11A, 12F, 15B, 22F y 33F, además de los incluidos en la VNC13) (Fig. 2). La VNC15 ha sido aprobada en los niños con pautas 2+1 o 3+1, mientras que la VNC20 ha sido aprobada con pautas 3+1. Las coberturas estimadas de la VNC15 y la VNC20 de los serotipos causantes de ENI son 40 % y 59 %, respectivamente, frente al 29 % de la VNC13(13). Menos conocida es la cobertura potencial en las formas no invasoras de la enfermedad y en la colonización nasofaríngea. Una revisión sistemática reciente ha estimado que las coberturas actuales de serotipos en la OMA para la VNC15 y la VNC20 en Europa serían alrededor del 40 % y el 60 %, respectivamente(25), mientras que las coberturas para los serotipos que colonizan la nasofaringe estarían en España en torno al 17 % para la VNC15 y al 35 % para la VNC20(25).

Desafortunadamente, ninguna de estas dos vacunas contiene el serotipo 24, que, como se ha visto más arriba, propende a dar meningitis en niños menores de 4 años y asocia resistencias a antibióticos.

La VNC15 produce títulos significativamente más altos que la VNC13 y la VNC20 frente al serotipo 3(26). No se sabe cuál es el impacto real de la mayor inmunogenicidad de la VNC15 frente al serotipo 3, pero un modelo matemático ha estimado que podría ser significativamente más efectiva que la VNC13 y VNC20 frente a la ENI causada por este serotipo(27).

Con el objetivo de mejorar la prevención de la enfermedad neumocócica, se están desarrollando nuevas estrategias vacunales utilizando VNC con diferentes serotipos para el niño y el adulto (Fig. 2). La vacuna de adultos que contiene 21 serotipos (3, 6A, 7F, 8, 9N, 10A, 11A, 12F, 15A, 15C, 16F, 17F, 19A, 20A, 22F, 23A, 23B, 24F, 31, 33F y 35B) conjugados con la proteína CRM197 ha sido ya aprobada en nuestro país y proporciona una cobertura de alrededor del 80 % de los serotipos causantes de ENI en adultos mayores de 65 años(13). Otra VNC21 enfocada a los niños está actualmente en desarrollo.

Otras aproximaciones que tratan de compensar la pérdida de inmunogenicidad, debida al incremento del número de serotipos incluidos en las VNC, se basan en utilizar nuevas plataformas para la conjugación del carrier proteico y del polisacárido capsular, con objeto de generar respuestas inmunes más potentes y amplias que los métodos tradicionales de conjugación.

Una de ellas es la plataforma denominada Multiple Antigens Presentation System (MAPS)(28). Esta plataforma utiliza como carrier proteico una proteína del propio neumococo que es compartida por varios serotipos. Además, la unión del polisacárido capsular neumocócico y el carrier proteico no se hace mediante enlaces covalentes, sino utilizando dos moléculas, la biotina y la rizavidina, que tienden a unirse espontáneamente. La primera de estas moléculas se une a la molécula del polisacárido capsular, mientras que la rizavidina se une al carrier. Se forma así un glicocomplejo de estructuras muy estables, en las que se preserva todo el potencial inmunizante de los epítopos. Se genera una respuesta potente y amplia, que incluye las células B (con producción de anticuerpos frente al polisacárido y a las proteínas neumocócicas), las células T helper (TH1, TH2, TH17), las células T killer y las células T citotóxicas. Además, los anticuerpos contra la proteína neumocócica que compone el carrier podrían proporcionar protección frente a serotipos no incluidos en la vacuna.

Mediante la plataforma MAPS se ha desarrollado una VNC24 valente (Fig. 2), que incluye los serotipos: 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F y 23F (compartidos con la VNC13, excepto el serotipo 6A), más los serotipos 2, 8, 9N, 10A, 11A, 12F, 15B, 17F, 20B, 22F y 33F. En un ensayo fase 1/2 en adultos, esta vacuna fue igual o más inmunógena que la VNC13 frente a los serotipos compartidos. Concretamente, los títulos de actividad opsonofagocítica (OPA) frente a los serotipos 3, 5 y 19F fueron significativamente más altos con la VNC24 que con la VNC13(29). En los niños, la vacuna está menos estudiada, pero produce una respuesta similar a la VNC13 frente a los serotipos compartidos con la VNC13.

Otra vacuna neumocócica en desarrollo es la 25 valente, una vacuna de bajo coste y orientada a países del tercer mundo. Para la conjugación del polisacárido y la proteína, se utiliza una plataforma basada en un puente (linker) de hidrazida-polietilen glicol-hidrazida que preserva los epítopos inmunizantes y da lugar a respuestas de anticuerpos antipolisacáridos y OPA más altas que los métodos de conjugación tradicionales. Actualmente, se ha terminado un ensayo fase II en adultos jóvenes, pero no se conocen los resultados.

Dado el gran número de serotipos neumocócicos, no es posible lograr una VCN que incluya todos los polisacáridos capsulares, ni siquiera con otros métodos de conjugación. Por esta razón, se están investigando varias proteínas neumocócicas que están altamente conservadas entre los diferentes serotipos(6,30). Algunas de estas proteínas inducen anticuerpos que previenen la infección por distintos serotipos neumocócicos. Administradas por vía nasal, producen respuestas inmunitarias locales, con reducción de la colonización nasofaríngea, una propiedad considerada esencial para la generación de inmunidad de grupo y que hasta ahora parecía reservada a los polisacáridos capsulares. En la actualidad, hay varias aproximaciones a las vacunas basadas en las proteínas neumocócicas y se están desarrollando vacunas monoproteicas, multiproteicas y vacunas de proteínas que contienen, además, el polisacárido capsular. En cualquier caso, dado el desarrollo actual de las vacunas neumocócicas proteicas, la prevención a corto plazo seguirá estando en las VNC(31).

El Comité Asesor de Vacunas (CAV) de la Asociación Española de Pediatría recomienda que la VNC13 sea sustituida por una de las nuevas vacunas de valencia ampliada en la vacunación sistemática antineumocócica infantil: VNC15 con pauta 2+1 o VNC20 con pauta 3+1. En niños que estén siendo vacunados con la VNC13, se puede cambiar a VNC15 o VNC20 en cualquier momento de la inmunización. Todos los pacientes inmunodeprimidos o de riesgo deberían inmunizarse con estas vacunas, aunque estén completamente inmunizados con la VNC13 y la vacuna neumocócica de 23 polisacáridos simples (VNP23), siguiendo las pautas recomendadas por el CAV.

Función del pediatra de Atención Primaria

El pediatra de Atención Primaria debe tratar de evitar el uso innecesario de antibióticos, que selecciona la colonización nasofaríngea por cepas resistentes de neumococo. También debe contribuir a mantener altas coberturas de las vacunas neumocócicas conjugadas para prevenir las infecciones neumocócicas, no solo en los niños vacunados, sino también en las personas no vacunadas y en los pacientes inmunodeprimidos, que, a menudo, responden pobremente, o no lo hacen, a la vacuna.

La vacunación frente a neumococo se considera una medida clave en el cuidado de los pacientes de riesgo con enfermedades subyacentes y en los sujetos inmunodeprimidos, tal y como lo recoge la Asociación Española de Pediatría(32). En general, los primeros muestran una respuesta adecuada a las VNC, mientras que los segundos, dependiendo del grado de inmunosupresión, tienen respuestas subóptimas o ausentes. Aunque no hay suficiente evidencia de que las VNC sean efectivas en las personas con inmunodepresión, la elevada incidencia y gravedad de las infecciones neumocócicas en este colectivo, más el excelente perfil de seguridad de estas vacunas, justifican la medida.

Tampoco existe evidencia sobre qué pauta vacunal proporciona la mejor protección a los pacientes de riesgo, sobre todo a aquellos de alto riesgo o inmunodeprimidos. Por tanto, las pautas vacunales se basan en la opinión de expertos, que, en general, tienen como objetivo proporcionar la cobertura vacunal más amplia frente a los serotipos neumocócicos circulantes. Sin embargo, dada la carencia de datos de efectividad, la inmunogenicidad debería ser también tenida en cuenta. La VNC15 ha demostrado no ser inferior a la VNC13 en niños y adolescentes con infección por VIH y anemia de células falciformes, así como en niños y adultos sometidos a trasplante de médula ósea(33). Por el contrario, la VNC20 carece, hasta ahora, de estudios que avalen su uso en este grupo de pacientes.

En general, en los pacientes inmunodeprimidos se recurre a pautas mixtas que combinan diferentes vacunas neumocócicas y diferentes intervalos de vacunación, que dependen del estado vacunal de cada paciente(33). En los niños que han completado la vacunación con VNC13 o VNC15, se recomienda administrar la vacuna de 23 polisacáridos (VNP23) o, preferiblemente, la VNC20. El intervalo mínimo de administración entre cualquiera de las VNC, o cuando se administra la VNP23 después de haber completado la primovacunación con cualquiera de las VNC, es de 8 semanas(32). En cualquier caso, las pautas vacunales frente a neumococo en los pacientes de alto riesgo e inmunodeprimidos son numerosas, en función de la edad del niño, del tipo de vacuna y del número de dosis recibidas(32).

Por último, persisten algunas dudas razonables acerca de qué pautas vacunales podrían diseñarse para aprovechar mejor las propiedades de cada una de las VNC de valencia ampliada: la mayor inmunogenicidad de la VNC15 frente al serotipo 3 y la mayor cobertura de serotipos de la VNC20. Una posibilidad sería utilizar pautas mixtas con ambas vacunas, teniendo en cuenta, además, que solo la VNC15 posee estudios de inmunogenicidad en los pacientes inmunodeprimidos.

Conflicto de intereses

Ha participado en actividades formativas y de asesoría con las compañías Pfizer y MSD.

 

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio del autor.

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Revisión sistemática sobre la inmunidad de grupo en 27 países de alta renta y 7 países de renta baja. El estudio demuestra que la vacunación de los niños con las vacunas neumocócicas conjugadas genera inmunidad de grupo en los no vacunados de todas las edades. Un hallazgo importante del estudio es que demuestra que los efectos de la inmunidad de grupo se consolidan a los 9-10 años.

– Savulescu C, Krizova P, Valentiner-branth P, Ladhani S, Rinta-kokko H, Levy C, et al. Effectiveness of 10 and 13-valent pneumococcal conjugate vaccines against invasive pneumococcal disease in European children: SpIDnet observational multicentre study. Vaccine. 2022; 40: 3963-74. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2022.05.011.

En este trabajo, se analiza la epidemiología de la enfermedad neumocócica invasiva (ENI) en varios países europeos. Se demuestra que, en la actualidad, la mayoría de los casos de ENI están producidos por serotipos no vacunales (el 24F el más frecuente), pero que persisten serotipos vacunales como el 14, 3, 19A y 19F. En el trabajo, se calcula la efectividad de la vacuna frente a los serotipos y demuestra que frente al serotipo 19A y, sobre todo, el 3 es más baja y, además, decae más rápidamente con el tiempo, que frente al resto de serotipos.

– Dagan R, Pelton S, Bakaletz L, Cohen R. Prevention of early episodes of otitis media by pneumococcal vaccines might reduce progression to complex disease. Lancet Infect Dis. 2016; 16: 480-92. Disponible en: https://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(15)00549-6.

En este excelente artículo de revisión, los autores explican el mecanismo por el que las vacunas neumocócicas conjugadas protegen no solo frente a la otitis media aguda por neumococo, sino por otros agentes bacterianos e incluso frente a las otitis medias complejas con cultivo negativo. La razón es que cuando un lactante sufre una otitis media aguda por neumococo, se produce una disfunción funcional del oído medio, que facilita nuevos episodios de otitis por cualquier patógeno. La prevención o el retraso de la primera otitis media aguda por las vacunas neumocócicas conjugadas impide todo este mecanismo patogénico. Esta es la razón por la que las vacunas neumocócicas conjugadas han sido más eficaces en la vida real que en los ensayos clínicos.

– Pérez-García C, Sempere J, de Miguel S, Hita S, Úbeda A, Vidal EJ, et al. Surveillance of invasive pneumococcal disease in Spain exploring the impact of the COVID-19 pandemic (2019-2023). J Infect. 2024; 89: 106204. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.jinf.2024.106204.

Trabajo imprescindible para conocer la epidemiología de la enfermedad neumocócica invasiva en España. En él se documentan los serotipos predominantes según la edad, las formas de la enfermedad, la letalidad y la mortalidad, y muchas más cosas, que completan un panorama que es imprescindible conocer.

– Wong A, Warren JL, Fitch L, Perniciaro S, Dagan R, Weinberger DM. Estimating the Serotype-Specific Association Between the Concentration of Vaccine-Induced Serum Antibodies and Protection Against Pneumococcal Colonization. J Infect Dis. 2025; 232: 27-34. Disponible en: https://doi.org/10.1093/infdis/jiaf106.

Este trabajo demuestra, mediante un modelo de investigación, que la pérdida de inmunogenicidad de las vacunas neumocócicas conjugadas, a medida que se añaden más serotipos, puede disminuir la capacidad de las vacunas neumocócicas de valencia ampliada para reducir la colonización nasofaríngea por los serotipos vacunales, lo que podría disminuir la inmunidad de grupo o de rebaño y, por tanto, disminuir el impacto total de la vacunación.