Anemias hemolíticas: clasificación. Membranopatías. Enzimopatías. Anemia hemolítica autoinmune

Temas de FC

J. Zubicaray Salegui, J. Sevilla Navarro

Hospital Infantil Universitario Niño Jesús

Resumen

La anemia hemolítica se define por el acortamiento de la vida media del hematíe que puede ser aguda o crónica; esta deberá formar parte del diagnóstico diferencial de cualquier anemia normocítica o macrocítica. La hemólisis puede ocurrir por vía intravascular o extravascular, y se debe: a la pérdida de la deformabilidad que conduce a fagocitosis, a la destrucción mediada por anticuerpos o activación directa del complemento, o a la fragmentación debida a microtrombos o trauma mecánico directo, oxidación o destrucción celular directa. Clínicamente, los pacientes pueden presentar signos y síntomas como: anemia aguda, ictericia, hematuria, disnea, fatiga, taquicardia o hipotensión. Los resultados de las pruebas de laboratorio que confirman la hemólisis incluyen: reticulocitosis, así como aumento de lactato deshidrogenasa, aumento de bilirrubina no conjugada y disminución de los niveles de haptoglobina. La prueba de antiglobulina directa diferenciará, por lo general, las causas inmunes de las causas no inmunes. Asimismo, se debe realizar un frotis de sangre periférica, para identificar morfologías anormales de los glóbulos rojos. Todo ello, clasificará a las anemias hemolíticas en: hemoglobinopatías, membranopatías, enzimopatías, anemias inmunomediadas y anemias de causas extrínsecas no inmunes.

Abstract

Hemolytic anemia is defined as the reduction of the half-life of red blood cells, which can be an acute or chronic process, and it should be part of the differential diagnosis of any normocytic or macrocytic anemia. Hemolysis can occur intravascularly or extravascularly, and it is due to: loss of deformability that leads to phagocytosis, antibody-mediated destruction or direct complement activation, fragmentation due to microthrombi or direct mechanical trauma, oxidation, or direct cell destruction. Clinically, patients may present with signs and symptoms such as: acute anemia, jaundice, hematuria, dyspnea, fatigue, tachycardia, or hypotension. Laboratory tests that confirm hemolysis include reticulocytosis, increased lactate dehydrogenase and unconjugated bilirubin, and decreased haptoglobin levels.
Direct antiglobulin test will usually differentiate immune from non-immune causes. In addition, a peripheral blood smear should be performed to identify abnormal red blood cell morphologies. Thus, hemolytic anemia can be classified into: hemoglobinopathies, membranopathies, enzymopathies, immune-mediated anemia, and anemia of extrinsic non-immune causes.

Palabras clave: Anemia hemolítica; Congénita; Pediatría.

Key words: Hemolytic anemia, Congenital, Pediatrics.

Pediatr Integral 2021; XXV (5): 233 – 240

Anemias hemolíticas: clasificación. Membranopatías. Enzimopatías. Anemia hemolítica autoinmune

Introducción

Las anemias hemolíticas son un conjunto de trastornos que se caracterizan por un acortamiento de la vida media del hematíe(1). Constituyen un grupo importante de anemias, con manifestaciones clínicas y analíticas comunes, pero con un origen y una fisiopatología distinta.

En función de la base fisiopatológica de la alteración, los podemos clasificar en dos grupos: intrínsecos (o corpusculares) y extrínsecos (extracorpusculares)(2) (Tabla I).

Los intrínsecos son mayoritariamente de origen congénito y se deben a alteraciones estructurales o funcionales de sus componentes fundamentales: hemoglobina (hemoglobinopatía), membrana (membranopatía) o enzimas (enzimopatías). Los defectos extrínsecos, en cambio, son adquiridos y se deben a alteraciones del entorno, una vez el hematíe ha abandonado la médula ósea. De una forma u otra, alteran su estructura y/o morfología, disminuyendo su capacidad de deformación, y por consiguiente, disminuyendo la vida media del hematíe. En cualquier caso, el resultado final es siempre un síndrome hemolítico de intensidad variable con aumento compensador de la eritropoyesis y aumento del número de reticulocitos. La hemólisis puede ser extravascular (en el sistema retículo-endotelial del bazo o del hígado) o intravascular, produciéndose directamente dentro de los vasos sanguíneos. Clínicamente, se caracterizan por tres signos: reticulocitosis, esplenomegalia e ictericia. La bilirrubina no conjugada o indirecta aumenta por incremento del catabolismo del hemo. Además, se produce disminución de la haptoglobina, debido a la unión de esta a la hemoglobina libre en sangre y su destrucción a nivel hepático.

En cuanto al diagnóstico general, requiere tres exploraciones básicas: 1) hemograma o examen hematológico básico; 2) recuento de reticulocitos o hematíes jóvenes circulantes; y 3) examen morfológico de la sangre a partir de un frotis(3-5).

En este capítulo, desarrollaremos las características básicas de las anemias hemolíticas más frecuentes.

Membranopatías: alteraciones de la membrana eritrocitaria

Introducción

La patología de la membrana eritrocitaria reside en la existencia de defectos congénitos de las proteínas que la constituyen.

Obedecen a defectos estructurales o funcionales de las proteínas de la membrana eritrocitaria. La membrana del hematíe es un sistema complejo construido por múltiples proteínas integrales y superficiales, que proporcionan al hematíe su característica forma de disco bicóncavo, así como la capacidad de deformarse o deformabilidad. Está constituida por una bicapa lipídica en la que flotan unas proteínas llamadas integrales. Recubriendo su cara interna, y en mínimo contacto con la Hb, se encuentra una red proteica bidimensional, fijada a la bicapa lipídica por proteínas integrales; esta red se conoce como el citoesqueleto de la membrana eritrocitaria(6). Las proteínas pueden formar parte de la bicapa lipídica (proteínas integrales) o formar parte del esqueleto (proteínas estructurales). De acuerdo a su movilidad electroforética en un gel de poliacrilamida, las proteínas de la membrana eritrocitaria se pueden clasificar en bandas o fracciones, lo que permite identificar alteraciones de estas en caso de patología.

Un defecto estructural o funcional en alguna de estas proteínas, puede alterar la integridad de todo el esqueleto de la membrana y dar lugar a una hemólisis, por lo que la patología de la membrana eritrocitaria reside en la existencia de defectos congénitos de las proteínas que la constituyen. En general, se trata de mutaciones en alguno de los genes que codifican estas proteínas y que se heredan mayoritariamente con carácter autosómico dominante, con hemólisis extravascular y con alteraciones morfológicas características en los hematíes que dan nombre y orientan al diagnóstico de cada entidad, como veremos a continuación (Fig. 1)(7).

Figura 1. Representación esquemática de la membrana eritrocitaria. Las proteínas integrales de la membrana (banda 3, glucoforinas A, B, C, D y E, estomatina y proteínas de antígenos del Rh y grupos sanguíneos) atraviesan la capa lipídica. Las proteínas estructurales del citoesqueleto recubren la superficie interna (espectrina, actina, proteína 4.1, ankirina, proteína 4.2 y p55, adducina, dematina, actina, tropomiosina y tropomodulina). Las interacciones horizontales y verticales entre las proteínas son imprescindibles para el mantenimiento de la estructura de la membrana. (Perrotta S, Gallagher PG, Mohandas N. Hereditary spherocytosis. Lancet. 2008; 372: 1411-26).

Esferocitosis hereditaria (EH)

La esferocitosis hereditaria cursa con un síndrome hemolítico crónico sobre el que pueden aparecer crisis aplásicas y crisis hemolíticas.

Es la membranopatía más común en la raza blanca, con una prevalencia estimada de 1/2.000(7). Obedece a un defecto de proteínas con interacción vertical del citoesqueleto que produce pérdida parcial de la misma (Fig. 1), con la consiguiente disminución de la relación superficie/volumen y aparición de esferocitos.

Manifestaciones clínicas

Tiene una expresividad clínica variable, aunque existe predominio de formas leves y moderadas. En general, sobre una base de hemólisis crónica se producen crisis hemolíticas, sobre todo en la infancia, en relación con infecciones virales y, menos frecuentes, episodios de eritroblastopenia por parvovirus B19. Los hallazgos clínicos son: anemia, ictericia y esplenomegalia. Como complicaciones en relación con la hemólisis, pueden observarse: colelitiasis, masas de eritropoyesis extramedular y sobrecarga de hierro. Las formas sintomáticas pueden debutar en el periodo neonatal, como enfermedad hemolítica no inmune. Antiguamente, debido a que a menudo, las pruebas de fragilidad osmótica y el examen morfológico no eran concluyentes en el recién nacido, se producía un retraso en el diagnóstico definitivo de estos casos; hecho que la implantación de la prueba de la fijación de eosina-5-maleimida (test de EMA) ha simplificado y mejorado.

Mecanismo molecular

El patrón de herencia es autosómico dominante en el 75% de los casos, y autosómico recesivo en el resto. En cuanto a la frecuencia de los distintos defectos o mutaciones, se estima que los defectos en el gen de la ankirina (40-60% de casos en el norte de Europa), beta-espectrina (20%), y banda 3 (15-25%), son las más frecuentes.

Diagnóstico

Para apoyar el diagnóstico clínico mencionado con anterioridad, el diagnóstico en el laboratorio se basa fundamentalmente en las siguientes pruebas.

Morfología eritrocitaria

Es característica la presencia de esferocitos o hematíes con forma redondeada, aspecto pequeño o intensamente coloreado, careciendo de aclaramiento central en el frotis de sangre periférica. Además, los índices eritrocitarios muestran un incremento de la concentración de la hemoglobina corpuscular media (CHCM), un incremento de la amplitud de distribución eritrocitaria (ADE) y un volumen corpuscular medio (VCN) normal o ligeramente disminuido.

Estudio de fragilidad osmótica eritrocitaria (ROE)

Durante muchos años, ha sido la prueba más utilizada para el diagnóstico de la EH. Mide la capacidad o habilidad del hematíe de incrementar su volumen cuando son sometidos a soluciones hipotónicas de cloruro de sodio. Debido a que los esferocitos tienen una relación de superficie/volumen disminuida, su capacidad de aumentar el volumen es también limitada, lisándose antes ante concentraciones crecientes de ClNa. Se debe de tener en cuenta que hasta un 20% de las esferocitosis hereditarias presentan un test de fragilidad normal en relación a la escasa presencia de esferocitos o por la reticulocitosis intensa.

Prueba de la fijación de eosina-5-maleimida (EMA binding test)

Esta técnica de citometría de flujo se basa en la medida de intensidad de fluorescencia en hematíes, que han sido incubados con el fluorocromo eosina-5-maleimida. Así, la fluorescencia estará disminuida en los casos de EH. Es especialmente sensible en la detección de la EH, por ello se está implementando actualmente, como técnica de referencia para el diagnóstico.

Existen otras técnicas como la ectacitometría de gradiente osmótico o la electroforesis de proteínas mediante gel de poliacrilamida, este último como paso previo al estudio molecular del gen afecto. Finalmente, puede completarse el diagnóstico mediante el diagnóstico molecular de las mutaciones genéticas. Permite el diagnóstico de certeza, siendo esencial para los pacientes en los que los test diagnósticos básicos son dudosos, en pacientes que requieren transfusiones o en situaciones complejas, como anemias hemolíticas en neonatos.

Tratamiento

El tratamiento es básicamente preventivo, a base de administración de ácido fólico ante incremento de hemólisis. Las transfusiones por su parte, se realizan a demanda. Cuando la anemia es muy intensa, puede realizarse una esplenectomía que, en la mayoría de los casos, normaliza la concentración de hemoglobina, desapareciendo la anemia (aunque no los esferocitos circulantes). La esplenectomía elimina o reduce la hemólisis, sin embargo, implica riesgo de problemas infecciosos por gérmenes encapsulados, y problemas trombóticos. Por ello, se considera indicación solo en membranopatías estructurales con fenotipo clínico grave. Según las guías británicas, la indicación se establece para esferocitosis graves (Hb mantenidas entre 6-8 g/dl), no antes de los 6 años y si es posible por laparoscopia(8). Antes de la cirugía, se exige vacunación reglada previa frente a gérmenes encapsulados (Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae) y después de la misma, profilaxis con penicilina hasta la vida adulta(9-10).

Otras membranopatías

La eliptocitosis congénita y la estomatocitosis hereditaria son formas menos frecuentes de membranopatía.

Eliptocitosis congénita (EC)

Trastorno algo más leve que la EH que no siempre condiciona anemia hemolítica. En la EC, es característica la presencia de numerosos eliptocitos circulantes en sangre periférica. Obedece a un defecto de proteínas con interacción horizontal del citoesqueleto (principalmente Banda 4,1 y α-espectrina) (Fig. 1) que alteran la elasticidad de la membrana, impidiendo su recuperación después de un alargamiento. No existe pérdida de membrana y, por ello, la ROE y la CHCM son normales. La mayoría de los casos (80%) son asintomáticos o con anemia leve que, en ocasiones, suele pasar desapercibida. Esto implica que el diagnóstico de una eliptocitosis se puede hacer a cualquier edad y que su verdadera incidencia en una población pueda ser subestimada. En el periodo neonatal existe un cuadro clínico conocido como “poiquilocitosis neonatal”, caracterizado por anemia asociada a ascitis y edema, que suele resolverse espontáneamente durante las primeras semanas de vida. Existe poca evidencia sobre la eficacia de la esplenectomía, ya que por la gran inestabilidad de la membrana, los eritrocitos también se rompen fuera del bazo.

Estomatocitosis hereditaria

Finalmente, existe una forma muy rara de membranopatía cuya manifestación morfológica fundamental es la presencia de hematíes con una palidez central alargada en lugar de redonda. Existe un trastorno de la permeabilidad a los iones de sodio o potasio, por el cual el hematíe puede hidratarse (hidrocitosis congénita) o deshidratarse (xerocitosis congénita). La xerocitosis es el desorden más frecuente dentro de la estomatocitosis hereditarias (XC), con una incidencia de 1 en 50.000 nacimientos. Esta incidencia puede estar infravalorada, porque muchos casos con Hb en límites normales solo se van a manifestar, por un aumento de reticulocitos o larvados datos de hemólisis y van a pasar desapercibidos. La mayor parte de los casos descritos están causados por mutaciones del gen PIEZO1 (16q24.3), que se hereda de forma autosómica dominante. El dato más característico de los hematíes deshidratados es el aumento de la CHCM. Al contrario de la EH, la observación morfológica de sangre periférica es anodina y, a excepción de aquellos casos en los que se aprecian eritrocitos de forma irregular (xerocitos). En cuanto al tratamiento, a diferencia a lo que sucede en otras membranopatías, la XC no responde bien a la esplenectomía, y no se aconseja por el alto riesgo de problemas de trombosis arteriales y venosas. Por eso, se deberá descartar una estomatocitosis antes de programar una esplenectomía.

Eritroenzimopatías: las enzimas y sus alteraciones

Introducción

Las eritroenzimopatías son enfermedades hereditarias, debidas al déficit de alguna de las enzimas del hematíe que pueden localizarse en alguna de sus 4 vías metabólicas principales: 1) glucólisis anaerobia; 2) metabolismo antioxidante; 3) sistema diaforásico; y 4) metabolismo nucleotídico. Se engloban también dentro de las anemias raras o minoritarias, ya que su prevalencia en nuestra población es siempre inferior a 5 casos por 10.000 habitantes, siendo las más frecuentes: el déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y el déficit de piruvato cinasa. El perfil o patrón de hemólisis puede variar en cada una de ellas: el déficit de piruvato cinasa cursa con hemólisis crónica, mientras que el déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa cursa con hemólisis aguda.

A diferencia de la EH, las eritroenzimopatías carecen de alteraciones morfológicas características y para su diagnóstico se requiere la cuantificación de la actividad enzimática en el hemolizado del paciente.

Déficit de piruvato-cinasa (PK)

Supone la primera causa de anemia hemolítica crónica no esferocítica.

Es una anemia hemolítica corpuscular por defecto enzimático en la vía anaerobia de producción de pirúvico y láctico del hematíe. Debido a la deficiencia de dicha enzima, se altera la generación de ATP y los eritrocitos no pueden mantener su contenido de agua y de potasio, volviéndose rígidos y, por consiguiente, disminuyéndose su vida media. El patrón de herencia es autosómico recesivo, los pacientes homocigotos o los dobles heterocigotos padecen un síndrome hemolítico con anemia de intensidad variable.

Manifestaciones clínicas

Cursa con un síndrome hemolítico crónico de intensidad variable y, habitualmente, de inicio neonatal. La anemia puede variar, desde formas moderadas o leves, incluso asintomáticas en caso de que la hemólisis sea compensada, hasta formas graves con intensa anemia, que se acompañan de retraso de crecimiento óseo y gonadal. Estos pacientes presentan sobrecarga de hierro incluso en pacientes no trasfundidos por el aumento de la absorción intestinal debido a la hemolisis crónica y la eritropoyesis ineficaz.

Mecanismo molecular

La PK funcional es un tetrámero formado por 4 subunidades idénticas y sintetizado por dos genes diferentes: PKM2 y PKLR. Hasta la actualidad, se han descrito mas de 300 mutaciones del gen PKLR responsables del déficit.

Diagnóstico

El diagnóstico de déficit de PK requiere la cuantificación de la actividad enzimática en el suero hemolizado. Si los leucocitos no se eliminan bien del preparado hemolizado, pueden enmascarar el déficit de PK eritrocitario, ya que los leucocitos tienen una actividad PK normal. Igualmente, la presencia de un elevado número de reticulocitos circulantes puede dar también falsos negativos, debido también a que la actividad PK de los reticulocitos es muy superior a la de los hematíes maduros. Por ello, si en presencia de intensa reticulocitosis se obtiene una actividad PK normal, debe confirmarse el resultado mediante la determinación del cociente entre la actividad PK y hexocinasa (HK)(11). No obstante, en la actualidad se recomienda realizar confirmación del diagnóstico con estudio molecular ya que la actividad enzimática no es fácil de estandarizar.

Tratamiento

El tratamiento del déficit PK es esencialmente sintomático, consistiendo en el soporte con concentrados de hematíes, quelación de hierro y, eventualmente, esplenectomía, aunque esta última no consigue normalizar las cifras de Hb. En los pacientes con síndrome hemolítico severo o intenso, puede optarse por un trasplante de progenitores hematopoyéticos, aunque se debe considerar su elevada morbimortalidad. Asimismo, en los últimos años, esta enzimopatía constituye una enfermedad candidata a ser tratada en aproximaciones de terapia génica. Del mismo modo, existen ensayos clínicos en marcha con nuevas moléculas con capacidad de estabilizar la proteína PK-R (NCT02476916, NCT03548220, NCT03559699)(12-13) con algunos resultados ya publicados.

Déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD)

Las crisis hemolíticas desencadenadas por agentes oxidantes son características del déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.

Es la eritroenzimopatía más frecuente, afectando a más de 400 millones de personas en todo el mundo. Está implicada en la ruta metabólica antioxidante de las pentosas, donde gracias a dicha enzima, se produce la nicotinamida adenindinucleótido fosfato reducido (NADPH), necesaria para mantener el glutatión reducido, que protege a la hemoglobina de la acción oxidativa del peróxido de hidrógeno y radicales oxidativos(14). Así, el déficit de G6PD reduce la concentración de glutatión reducido y disminuye la capacidad del hematíe para defenderse frente a agentes oxidantes, constituyendo una causa de hemólisis. Además, el déficit protege frente a la parasitación por el Plasmodium falciparum, explicando la mayor supervivencia de los portadores del déficit sobre los no portadores, así como su elevada prevalencia.

Manifestaciones clínicas

La manifestación clínica habitual es una crisis de hemólisis intravascular aguda, después de 24-72 horas de la ingesta o contacto con algún medicamento oxidante o habas (favismo), así como con algún agente infeccioso. Se presenta con intensa anemia y hemoglobinuria. Es típico que la anemia empeore hasta el día 7-8 de la crisis; sin embargo, una vez suprimido el agente oxidante, la concentración de Hb se recupera espontáneamente a los 15 días.

Debido a ello, los portadores de un déficit de G6PD pueden permanecer asintomáticos durante muchos años, hasta que se produce este contacto con las substancias que desencadenan la hemólisis. Entre los medicamentos que pueden ser causa de hemólisis en el déficit de G6PD destacan: ciertos analgésicos, sulfamidas, antipalúdicos y antibióticos (Tabla II).

Mecanismo molecular

La enzima G6PD es codificada por un gen situado en el cromosoma X, por lo que su herencia va ligada al sexo. Por lo tanto, los pacientes varones (hemicigotos o heterocigotos) son los que padecen la enfermedad, ya que la actividad enzimática es siempre <1%. La mayoría de las mujeres portadoras son asintomáticas, pero debido a la variabilidad aleatoria de la expresión del cromosoma X, durante el desarrollo pueden observarse portadoras heterocigotas con actividad G6PD prácticamente normal o significativamente disminuida, que puede dar lugar a crisis hemolíticas agudas de características superponibles a las de los varones heterocigotos.

Gracias a la secuenciación de cADN G6PD, se han identificado más de 300 mutaciones diferentes o combinaciones de mutaciones del gen G6PD. Las variantes se clasifican en cuatro grupos, según su comportamiento clínico: grupo I (variantes esporádicas), grupo II (variantes mediterráneas), grupo III (variantes africanas) y grupo IV (variantes asintomáticas).

Diagnóstico

El déficit de G6PD requiere la medida de la actividad enzimática en el hemolizado. Se debe tener en cuenta que la demostración de la disminución de actividad del enzima en los eritrocitos es más evidente después de varias semanas del episodio hemolítico, cuando remite la intensa reticulocitosis, ya que las células jóvenes poseen una actividad enzimática mayor. Normalmente, en los individuos varones portadores de la enzimopatía esta actividad es prácticamente nula, por lo que un individuo con déficit de G6PD puede resistir sin hemólisis, en condiciones normales, con una actividad de G6PD eritrocitaria alrededor del 1% de la normal. Como consecuencia de la agresión oxidativa, en estos pacientes, los hematíes suelen mostrar, además de anemia, una alteración morfológica característica conocida como excentrocitosis. Los cuerpos de Heinz aparecen durante las crisis y como las células que los contienen son eliminadas con rapidez de la circulación, pueden dejar de verse después de 2 o 3 días.

Tratamiento

La mejor medida terapéutica es la prevención de los episodios hemolíticos en los pacientes predispuestos, evitando la exposición a agentes oxidantes.

Anemia hemolítica autoinmune

La anemia hemolítica autoinmune presenta la prueba de Coombs directa positiva.

La anemia hemolítica autoinmune (AHAI) es un trastorno inmune caracterizado por la presencia de autoanticuerpos dirigidos contra antígenos de la membrana eritrocitaria, que producen acortamiento de la vida media de los hematíes. Estarían incluidas dentro de las anemias hemolíticas extrínsecas o extracorpusculares.

Aparece cuando existen anticuerpos dirigidos contra un componente de la membrana eritrocitaria con o sin participación del complemento, o cuando ciertos fármacos interaccionan con la membrana del hematíe y facilitan su fagocitosis por los macrófagos del bazo, el hígado y la médula ósea. El patrón en cada caso es característico y se determina por la naturaleza y la cantidad de autoanticuerpo producido. Los anticuerpos de naturaleza IgG preferentemente actúan a una temperatura ≥ 37ºC, mientras que los de naturaleza IgM son más activos a temperaturas frías (Tabla III).

Es una entidad rara en la infancia, con una incidencia estimada de 0,8-1,25 casos por 100.000 niños, aunque constituye la causa más frecuente de anemia hemolítica extracorpuscular(15-16). Puede aparecer a cualquier edad, con una mayor incidencia en torno a los tres o cuatro años. Etiológicamente, se pueden clasificar en AHAI secundarias (infección, hemopatías, enfermedades autoinmunes, tumores…) y primarias o idiopáticas. En población pediátrica, más de la mitad de los casos se presentan asociadas a otra patología, siendo un 40-50% AHAI idiopáticas(17). A diferencia de los adultos, con mayor frecuencia, suele presentarse como un cuadro autolimitado asociado a una infección viral. Sin embargo, los menores de dos años y adolescentes presentan más frecuentemente formas crónicas asociadas o no a enfermedades sistémicas, principalmente inmunodeficiencias o trastornos autoinmunes(18).

Diagnóstico

En todos los casos, el diagnóstico se basa en la demostración de la antiglobulina mediante positividad de la prueba de Coombs directa para IgG o IgM y complemento, que detecta el revestimiento de inmunoglobulinas o componentes del complemento en la superficie del hematíe. No obstante, se debe tener en cuenta que, de forma excepcional, existen casos de AHAI con Coombs directo negativo(19).

Tratamiento

La mayoría de las formas idiopáticas responden al tratamiento de primera línea, constituido por la corticoterapia (1-2 mg/kg/día hasta que se alcancen niveles de Hb mayores a 10 g/dL y descenso lento posterior en 4-6 meses). En general son de buen pronóstico, con tasas de respuesta de hasta 70-85%, aunque un 50% puede recaer y ser córtico-dependientes. La transfusión debe reservarse para casos graves con afectación hemodinámica. Las recaídas frecuentes y crónicas se asocian a formas más secundarias, donde el pronóstico depende de la enfermedad primaria. Como opciones de tratamientos para esas formas refractarias se pueden plantear, tales como: la esplenectomía, el rituximab u otros inmunomoduladores o inmunosupresores(20).

AHAI por anticuerpos fríos y hemolisina bifásica

En las anemias hemolíticas por anticuerpos fríos, causadas por IgM, los anticuerpos reaccionan contra el sistema antigénico eritrocitario I/i. Hay formas primarias, excepcionales en Pediatría, y formas secundarias a infecciones por Mycoplasma y Epstein-Barr, fundamentalmente. Se manifiesta por un síndrome hemolítico agudo menos sensible a los corticoides, pero generalmente autolimitado y prevenible, evitando la exposición al frío. En la hemoglobinuria paroxística a frigore, la hemolisina bifásica Donath-Landsteiner (IgG que reacciona a bajas temperaturas contra el antígeno P) fija grandes cantidades de complemento y los eritrocitos se hemolizan cuando la temperatura aumenta. Ocurre en el 30-40% de las AHAI en niños y, habitualmente, asocia historia de infección viral, varias semanas antes.

Función del pediatra de Atención Primaria

El pediatra de Atención Primaria podrá realizar la orientación diagnóstica de una anemia hemolítica a partir de la historia familiar y los signos y síntomas acompañantes. Se apoyará en las pruebas de diagnóstico o laboratorio básico para apoyar su sospecha diagnóstica (ver algoritmo al final del artículo). Tras el diagnóstico etiológico o definitivo por el especialista de área, el pediatra de Atención Primaria será fundamental para promover las medidas de prevención de las crisis hemolíticas, así como los cuidados posteriores a tratamientos específicos, como la esplenectomía.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de los autores.

1. Phillips J, Henderson AC. Hemolytic Anemia: Evaluation and Differential Diagnosis. Am Fam Physician. 2018; 98: 354-61.

2. González García H, Garrote Molpeceres R, Urbaneja Rodríguez E. Anemias hemolíticas en la infancia. Pediatr Integral. 2016; XX(5): 308-17.

3. Haley K. Congenital Hemolytic Anemia. Med. Clin. North Am. 2017; 101: 361-74.

4. Vives Corrons JL. Mañú Pereira MM, Trujillo JP, Surralles J, Sevilla J. Anemias raras y fallos medulares hereditarios. Arbor. 2018; 194: a463.

5. Arrizabalaga B. González F. Remacha A. Eritropatología. Ambos Marketing Services, S.L.; Nº 1 edición. 2017.

6.** Da Costa L, Galimand J, Fenneteau O, Mohandas N. Hereditary spherocytosis, elliptocytosis, and other red cell membrane disorders. Blood Rev. 2013; 27: 167-78.

7.** Perrotta S, Gallagher PG, Mohandas N. Hereditary spherocytosis. Lancet. 2008; 372: 1411-26.

8. Bolton-Maggs PH, Langer JC, Iolascon A, Tittensor P, King MJ. General Haematology Task Force of the British Committee for Standards in Haematology. Guidelines for the diagnosis and management of hereditary spherocytosis-2011 update. Br J Haematol. 2012; 156: 37-49.

9. Christensen RD, Yaish HM, Gallagher PG. A pediatrician’s practical guide to diagnosing and treating hereditary spherocytosis in neonates. Pediatrics. 2015; 135: 1107-14.

10.** Iolascon A, Andolfo I, Barcellini W, Corcione F, Garçon L, De Franceschi L, et al. Working Study Group on Red Cells and Iron of the EHA. Recommendations regarding splenectomy in hereditary hemolytic anemias. Haematologica. 2017; 102: 1304-13.

11. Bianchi P, Fermo E, Glader B, Kanno H, Agarwal A, Barcellini W, et al. Addressing the diagnostic gaps in pyruvate kinase deficiency: Consensus recommendations on the diagnosis of pyruvate kinase deficiency. Am J Hematol. 2019; 94: 149-61.

12. Grace RF, Mark Layton D, Barcellini W. How we manage patients with pyruvate kinase deficiency. Br J Haematol. 2019; 184: 721-34.

13.** Grace RF, Barcellini W. Management of pyruvate kinase deficiency in children and adults. Blood. 2020; 136: 1241-9.

14.** Cappellini MD, Fiorelli G. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. Lancet. 2008; 371: 64-74.

15. Aladjidi N, Jutand MA, Beaubois C, Fernandes H, Jeanpetit J, Coureau G, et al. Reliable assessment of the incidence of childhood autoimmune hemolytic anemia. Pediatr Blood Cancer. 2017; 64: 1-19.

16. Chou ST, Schreiber AD. Autoimmune hemolytic anemia. In: Nathan and Oski’s Hematology and Oncology of Infancy and Childhood. 8th ed. Philadelphia: Saunders; 2015. p. 411.

17. Robert A, Brodsky MD. Warm Autoimmune Hemolytic Anemia. N Engl J Med. 2019; 381: 647-54.

18. Vagace JM, Bajo R, Gervasini G. Diagnostic and therapeutic challenges of primary autoimmune haemolytic anaemia in children. Arch Dis Child. 2014; 99: 668-73.

19.** Hill QA, Hill A, Berentsen S. Defining autoimmune hemolytic anemia: a systematic review of the terminology used for diagnosis and treatment. Blood Adv. 2019; 3: 1897-906.

20. Brodsky RA. Warm Autoimmune Hemolytic Anemia. N Engl J Med. 2019; 381: 647-54.

Bibliografía recomendada

- Hill QA, Hill A, Berentsen S. Defining autoimmune hemolytic anemia: a systematic review of the terminology used for diagnosis and treatment. Blood Adv. 2019; 3: 1897-906.

Actualización reciente de criterios de diagnóstico, criterios de severidad o fase de enfermedad, y criterios de respuesta a tratamientos.

- Da Costa L, Galimand J, Fenneteau O, Mohandas N. Hereditary spherocytosis, elliptocytosis, and other red cell membrane disorders. Blood Rev. 2013; 27: 167-78.

Revisión ilustrativa de las membranopatías más importantes.

- Perrotta S, Gallagher PG, Mohandas N. Hereditary spherocytosis. Lancet. 2008; 372: 1411-26.

Exhaustiva revisión sobre las bases de la esferoticosis hereditaria.

- Iolascon A, Andolfo I, Barcellini W, Corcione F, Garçon L, De Franceschi L, et al. Working Study Group on Red Cells and Iron of the EHA. Recommendations regarding splenectomy in hereditary hemolytic anemias. Haematologica. 2017; 102: 1304-13.

Indicaciones actualizadas recientemente, para la esplenectomía en distintas anemias hemolíticas.

- Grace RF, Barcellini W. Management of pyruvate kinase deficiency in children and adults. Blood. 2020; 136: 1241-9.

Revisión y actualización muy reciente del manejo del déficit de piruvato cinasa y nuevos tratamientos.

- Cappellini MD, Fiorelli G. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. Lancet. 2008; 371: 64-74.

Exhaustiva revisión sobre las bases del déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.

Caso clínico

Paciente de 7 años que acude a Urgencias por ictericia y coluria de 24 horas de evolución. Sin fiebre, sin ingesta de medicamentos ni otros antecedentes relevantes. A la exploración, estable hemodinámicamente, no adenopatías ni megalias. Auscultación cardiaca taquirrítmica, soplo sistólico en foco aórtico III/IV y auscultación pulmonar sin hallazgos.

Pruebas complementarias:

Hemograma: leucocitos: 9,52×1.000/μL (4,5-14); neutrófilos: 7,17×1.000/μL; linfocitos: 1,91×1.000/μL; monocitos: 0,35×1.000/μL; Eosinófilos: *0,07×1.000/μL; Basófilos: 0,01×1.000/μL; hematíes: **2,28 mill./μL (3,9-5,3); hemoglobina: **6,6 g/dl (10,7-14,4); hematocrito: **20,7% (34,3-44,3); volumen corpuscular medio: 90,7 fl (75-95); hemoglobina corpuscular media: 29 pg (23,2-30,6); Concentración hemoglobina corp. media: 32,7 g/dl (29-35); índice de distribución eritrocitaria: *15,4% (11,6-15); plaquetas: 352×1.000/μL (150-400); VPM: 7,8 fL (5-10); reticulocitos: **11,53% (0,2-2); reticulocitos absolutos: **265,9×1.000/μL (24-84).

Bioquímica sérica: glucosa *108 mg/dL (60-100); urea: 23,6 mg/dL (15,0-39,0); creatinina: 0,35 mg/dL (0,33- 0,73); ácido úrico: 2,47 mg/dL (2-5,1); proteínas totales: 6,3 g/dl (5,7-8); albumina: 4,2 g/dL (3,3-5,2); bilirrubina total: **6,85 mg/dL (0,2-1,3); bilirrubina conjugada: *0,65 mg/dL (0-0,3); lactatodeshidrogenasa (LDH): *624 U/L (110-295); transaminasa GOT: 43 U/L (20-57); transaminasa GPT: 22 U/L (17-43); gamma GT: 10 U/L (8-30); calcio: 9,53 mg/dL (8,8-10,8); calcio corregido por albúmina: 9,34 mg/dL; calcio corregido por proteínas: 10,12 mg/dL; fósforo: 4,3 mg/dL (2,7-5,3); fosfatasa alcalina: 225 U/L (140-351); sodio: 140 mEq/L (135-145); potasio: 3,8 mEq/L (3,4-5,5); cloro: 109 mEq/L (95-111).

Proteínas: proteína C reactiva: 0,3 mg/dl (0,01-1); haptoglobinas: **<6 mg/dl (26-185).

Test de Coombs directo: positivo (poliespecífico positivo; monoespecífico IgG positivo, C3d negativo).

Otras pruebas:

- Ecografía abdominal: hígado que impresiona de discretamente aumentado de tamaño. Leve esplenomegalia.

- Rx tórax: sin alteraciones radiológicas aparentes.

- Ferritina: 382 ng/ml.

- B12 y folatos: 214 pg/mL (180-914); 12.53 ng/mL (3.9-23.9).

- Hormonas tiroideas: normales.

- Estudio de poblaciones linfocitarias e inmunoglobulinas: normal.

- Sedimento de orina: hematuria macroscópica.

- Otros estudios de autoinmunidad (ANA, FR, lúpico…): negativos.

Con los hallazgos descritos a su ingreso (hemograma, bioquímica y test de Coombs directo), diagnóstico de presunción de AHAI por anticuerpos calientes. Se inicia prednisona 1 mg/kg/día. Durante los primeros días de tratamiento, presenta anemización progresiva, con datos de hemólisis asociadas. Por dicho motivo y ante cuadro clínico de taquicardia y algún mareo ostortático asociado, precisa soporte con hemoderivados. Se transfunde lo mínimo para recuperar estabilidad hemodinámica y de forma lenta.

Se completan estudios complementarios analíticos, así como pruebas de imagen para descartar etiologías secundarias como desencadenantes de la AHAI, siendo los resultados de momento negativos, confirmándose la sospecha inicial de anemia hemolítica idiopática por anticuerpos calientes. Alcanza respuesta a la corticoterapia a los 13 días de inicio, se inicia pauta descendente lenta, alcanzando y manteniendo la remisión completa.

Hemoglobinopatías: talasemia y drepanocitosis

Temas de FC

C. Jiménez Cobo, E. Sebastián Pérez, J. Sevilla Navarro

Unidad de Hemato-Oncología Pediátrica del Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid

Resumen

Las hemoglobinopatías constituyen un grupo de enfermedades hereditarias autosómicas recesivas ocasionadas por alteraciones en la cadena de globina. Se dividen en dos grandes grupos: alteraciones cuantitativas o síndromes talasémicos, caracterizados por la disminución de síntesis de globina, y alteraciones cualitativas o hemoglobinopatías estructurales (Hb S, Hb C y Hb E), en las que se produce un cambio de aminoácido en la estructura de la globina. Dentro de este último grupo destaca, por su elevada frecuencia, la drepanocitosis o enfermedad de células falciformes. La presentación clínica es muy variada dependiendo del mecanismo fisiopatológico de la enfermedad, siendo la anemia hemolítica crónica la manifestación más característica. El diagnóstico se establecerá por medio de técnicas de electroforesis o mediante el estudio de alteraciones moleculares. Aunque la transfusión tiene un papel central en el tratamiento de los casos más graves, no está exenta de complicaciones. En la actualidad, el trasplante de médula ósea es la única terapia potencialmente curativa. En los últimos años, el conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos ha permitido la aparición de nuevas alternativas terapéuticas como la terapia génica. La posibilidad de un diagnóstico precoz facilita un control estrecho de los pacientes desde el inicio y la intervención precoz ante la aparición de complicaciones.

Abstract

Hemoglobinopathies are a group of autosomal recessive disorders involving the globin chains. They can be divided into two main groups: quantitative disorders or thalassemic syndromes, which result in defective synthesis of the alpha or beta globin chain, and qualitative Hb variants or structural hemoglobinopathies (Hb S, Hb C, and Hb E), in which there is an amino acid change in the globin structure. Within this last group, sickle cell disease stands out due to its high frequency. There is a wide range of clinical sings depending on the pathophysiological mechanism of the disease, being chronic hemolytic anemia the most relevant. To establish a correct diagnosis, electrophoresis techniques or molecular studies may be necessary. Although blood transfusions play a central role in the treatment of the most severe cases, they are not exempt from complications. Currently, bone marrow transplantation is the only potentially curative therapy. In the last few years, understanding of the pathophysiological mechanisms has allowed the discovery of new therapeutic alternatives such as gene therapy. Early diagnosis contributes to adequate patient follow-up and early intervention in case of complications.

Palabras clave: Hemoglobinopatías; Anemia de células falciformes; Talasemia.

Key words: Hemoglobinopathies; Sickle cell anemia; Thalassemia.

Pediatr Integral 2021; XXV (5): 241.e1 – 241.e13

Hemoglobinopatías: talasemia y drepanocitosis

Introducción

Las hemoglobinopatías constituyen un grupo de enfermedades hereditarias autosómicas recesivas ocasionadas por alteraciones cuantitativas o cualitativas de la cadena de globina(1).

La hemoglobina es una hemoproteína tetramérica transportadora de oxígeno, que consta de cuatro subunidades o cadenas de globina iguales dos a dos (Fig. 1).

Figura 1. A. Representación de los genes que codifican las cadenas de globina. Tomada de: González García H. Anemias hemolíticas en la infancia. Pediatr Integral. 2012; XVI(5): 378-86. B. Evolución de la expresión de las distintas cadenas de hemoglobina normales a lo largo de la vida prenatal y postnatal. Tomada de: González Fernández FA, Ropero Gradilla P. Síndromes talasémicos. En: Oncología y Hematología Pediátricas, 3ª ed.

Cada cadena posee un grupo hemo con un átomo de hierro central en forma ferrosa, a través del cual cada subunidad es capaz de fijar una molécula de oxígeno. Existen seis tipos de cadenas de globina humana: alfa (α), beta (β), gamma (γ), delta (δ), épsilon (ε) y zeta (ζ). Las cadenas α y ζ están formadas por 141 aminoácidos y se denominan cadenas tipo α. Las cadenas β, γ, δ y ε son ligeramente más largas, están constituidas por 146 aminoácidos y se denominan tipo β o no α. De las combinaciones dos a dos de las diferentes cadenas de globina tipo α y tipo β se van a formar las diferentes hemoglobinas, en los períodos embrionario, fetal, neonatal y adulto. En el cromosoma 16, se encuentran los genes que codifican las cadenas α (α1 y α2) y las cadenas ζ. Las cadenas δ y β y sus variantes embrionarias ε y γ, se codifican en el cromosoma 11. Dichos genes se irán expresando durante el desarrollo, produciendo los diferentes tetrámeros de hemoglobina(2). Durante el primer mes de gestación, se formarán las hemoglobinas embrionarias (ζ2ε2, α2ε2 y ζ2γ2), las cuáles se irán sustituyendo a lo largo del embarazo por la hemoglobina fetal HbF (α2γ2), siendo esta la predominante desde las 8 semanas de vida embrionaria hasta el segundo mes de vida postnatal. El cambio de expresión de γ-globina a β-globina comienza durante el embarazo y se completa entre los seis meses y el año de vida; por lo que los neonatos con β talasemia no presentarán clínica al nacimiento, estableciéndose el diagnóstico a partir de los 6 meses. En el hematíe adulto, el 97% de la hemoglobina adulta será HbA (α2β2), siendo una pequeña proporción HbA2 (α2 δ2) (2%) y HbF (1%)(1,2).

Las hemoglobinopatías pueden clasificarse en dos grandes grupos: alteraciones cuantitativas o síndromes talasémicos, caracterizados por la disminución de síntesis de globina, y las alteraciones cualitativas o hemoglobinopatías estructurales, en las que se producen cadenas de globina anormales (hemoglobinas anómalas), por sustitución de uno o más aminoácidos. Dentro de este grupo destaca, por su elevada frecuencia, la drepanocitosis o enfermedad de células falciformes(3).

Las hemoglobinopatías son trastornos hereditarios frecuentes. Cerca del 7% de la población mundial es portadora de una hemoglobinopatía, estimándose entre 300.000 y 500.000 nacimientos al año de recién nacidos con un trastorno hereditario de la hemoglobina, siendo los más frecuentes la talasemia y la anemia de células falciformes. Estas alteraciones presentan mayor prevalencia en regiones tropicales y subtropicales como Oriente próximo y el área mediterránea, zonas que han sido o son áreas endémicas de paludismo, lo cual puede estar asociado a la probabilidad de producir cierta protección frente a dicha enfermedad. Por otro lado, no sólo la distribución de la malaria determina la prevalencia de las hemoglobinopatías en un área geográfica, existen además otros factores como la etnia, la consanguinidad y aislamiento geográfico. En la actualidad, se ha visto una generalización mundial de las hemoglobinopatías, debido al aumento de los movimientos migratorios(1), convirtiéndose en un problema de salud global emergente con un número cada vez mayor de casos en regiones originariamente no endémicas.

Talasemias(3,4)

Las talasemias (ver algoritmo al final del artículo) son un grupo heterogéneo de anemias hereditarias, ocasionadas por la disminución de la síntesis de una o varias cadenas de globina, debido a mutaciones en los genes que codifican dichas cadenas. Hablamos, por tanto, de una alteración cuantitativa(3).

Se han descrito una gran variedad de fenotipos que reciben su nombre en función de la cadena afecta, destacando por su frecuencia la α y β talasemia. Según el grado de síntesis de dichas cadenas podremos hablar α0 y β0 cuando no hay síntesis de la cadena afecta y de α+ y β+ cuando existe, pero en menor cantidad(4).

Fisiopatología(2,3,5)

La repercusión fisiopatológica vendrá determinada principalmente por la gravedad de la anemia y el grado de desequilibrio entre las cadenas de α y β-globina (Fig. 2).

Figura 2. Fisiopatología de la talasemia. Adaptado de: Taher AT, et al. Lancet 2018. MO: médula ósea.

La cadena producida en cantidad normal, al no poder unirse con la cadena deficitaria formará tetrámeros de cadenas libres que precipitarán en el interior celular. La interacción de estos con la membrana producirá su desestructuración, ocasionando una muerte celular precoz en la médula ósea (eritropoyesis ineficaz, dato característico de la talasemia) o en sangre periférica, ya que favorece el aclaramiento del eritrocito maduro en el sistema mononuclear fagocítico (hemólisis periférica). En el caso de la β-talasemia, las cadenas α en exceso son muy inestables, por lo que precipitarán en los precursores eritroides de la médula ósea, condicionando un importante componente de eritropoyesis ineficaz. En cambio, en la α-talasemia, las cadenas β libres formarán tetrámeros más estables que precipitarán más tardíamente en el hematíe maduro, predominando el componente de hemólisis en sangre periférica.

Al disminuir la síntesis de las cadenas de globina, se produce una hemoglobinación defectuosa, lo que condiciona la existencia de microcitosis (disminución del volumen corpuscular medio, VCM) e hipocromía (disminución de la concentración de hemoglobina corpuscular media, CHCM).

Todo ello llevará a una anemia hemolítica crónica que estimulará el aumento de progenitores eritroides en médula ósea, provocando alteraciones esqueléticas y osteoporosis. Por otro lado, la expansión de la función medular a otros tejidos (hemopoyesis extramedular) será responsable de la hepatoesplenomegalia y formación de masas paravertebrales de eritropoyesis. Además, la anemia, la hipoxia y la expansión medular llevan a una disminución de la hepcidina, que ocasiona una sobrecarga férrica por aumento de la absorción intestinal de hierro, que se verá agravada por la necesidad de terapia transfusional en estos pacientes.

Clínica(3,4,6,7)

α-talasemia

Dado que las cadenas alfa son necesarias para la eritropoyesis fetal y la producción de HbF, las alfa talasemias pueden ser sintomáticas intraútero. La presencia de cuatro genes α, dos de cada progenitor, condicionan las combinaciones genotípicas que se correlacionan con fenotipos clínicos específicos, dependiendo de la capacidad de síntesis de cadenas(1) (Tabla I).

La alteración en un solo gen α (α+ talasemia heterocigótica) se expresará en forma de talasemia silente, sin repercusión clínica, con valores de hemoglobina corpuscular media (HCM) y volumen corpuscular medio (VCM) dentro del límite bajo de la normalidad. La importancia de su diagnóstico radica en el consejo genético.

La pérdida de dos genes α cada uno en un alelo (α+ talasemia homocigótica) o en el mismo (α0 talasemia heterocigótica) dará lugar al rasgo talasémico, con niveles de hemoglobina en el límite inferior de la normalidad o anemia microcítica e hipocrómica leve.

La pérdida de tres genes α corresponderá a la Hemoglobina H (HbH) o talasemia intermedia. El exceso de cadenas β de globina precipita y forma una hemoglobina anormal característica, la Hb H, un tetrámero de β globina (β4). Se caracteriza por anemia hemolítica crónica, con gran variabilidad clínica y genética, pudiendo presentar desde una anemia leve a moderada, a precisar de transfusiones esporádicas en situaciones de estrés agudo o con caída en la concentración de hemoglobina (crisis hemolíticas por infecciones, embarazo o cirugía). En las formas graves, la clínica es superponible a la de la talasemia mayor (TM).

Por último, la pérdida de los cuatro genes α implicará la formación de Hb Bart o hydrops fetalis. Esta última constituye la forma más severa de α-talasemia, el cuadro clínico será similar a la hidropesía fetal, ocasionando en la mayoría de casos muertes intraútero (23-28 semanas) o poco después del nacimiento.

β-talasemia

Desde un punto de vista genético, en las β-talasemias se recibirá un gen β de cada progenitor, que se expresarán fenotípicamente en diferentes cuadros clínicos (Tabla I). La talasemia mayor es la forma más severa de presentación. Se caracteriza por anemia grave transfusión-dependiente. Los primeros síntomas serán secundarios a la hemólisis crónica, presentando: retraso en el crecimiento, palidez cutánea, ictericia y colelitiasis. Debido a la proliferación de progenitores eritroides, en médula ósea irán apareciendo alteraciones esqueléticas, sobre todo, en los casos más avanzados que no han recibido tratamiento, como osteopenia y osteoporosis, y deformidades óseas. Los puntos de hematopoyesis extramedular serán principalmente el bazo (esplenomegalia) y el hígado (hepatomegalia), pero se pueden activar en otros tejidos, generando masas paravertebrales de eritropoyesis. En aquellos pacientes en los que se inicia un programa de transfusión periódica precoz, el riesgo de complicaciones vendrá determinado por la sobrecarga de hierro postransfusional, pudiendo generar un daño orgánico a nivel cardiaco, hepático y endocrinológico.

Diagnóstico(5,8-11)

El diagnóstico de sospecha de la talasemia se basará en la clínica, la exploración física, los datos hematimétricos y la morfología del frotis de sangre periférica. Es importante realizar una anamnesis completa.

La microcitosis y la hipocromía constituyen un marcador diagnóstico de la enfermedad y se correlacionan con el grado de disminución de síntesis de la cadena afecta. La anemia microcítica es la alteración hematológica más común, por lo que ante la presencia de ésta en un hemograma, se deberá realizar un diagnóstico diferencial amplio que incluya: la anemia ferropénica, la anemia de trastornos crónicos y la anemia sideroblástica (Tabla II).

Puede resultar de utilidad la aplicación de índices o fórmulas para diferenciar entre talasemias y anemia ferropénica, como el índice de Mentzer (VCM/recuento de hematíes), en el que valores de menos de 13 apoyarán el diagnóstico de talasemia.

La presunción o alta probabilidad diagnóstica de talasemia la obtendremos mediante la electroforesis de hemoglobinas o cromatografía en el caso de la β-talasemia. Así, en la β-talasemia, el déficit de síntesis de cadena se verá reflejado por una disminución de HbA con elevación de niveles de HbA2 y/o HbF. Aunque, en los casos donde la mutación determina una disminución muy leve de la síntesis de cadena β, puede ser normal. De forma similar, en otras situaciones como la asociación de delta talasemias o variantes de la cadena delta o ferropenia severa entre otras, la HbA2 puede no estar aumentada. Por tanto, una HbA2 normal no excluye el diagnóstico de β talasemia(3). En estos supuestos, habrá que recurrir a otras técnicas moleculares para su identificación. En la α-talasemia, el resultado obtenido mediante electroforesis será normal, ya que el déficit de cadena se verá reflejado en una disminución proporcional de síntesis, tanto de HbA como de HbA2 y HbF. Por tanto, habrá que recurrir a estudios moleculares para su diagnóstico. Los pacientes con HbH sí se diagnostican en la electroforesis, ya que este tipo de Hb se demuestra en ella(9).

La confirmación diagnóstica la obtendremos mediante la identificación de la alteración genética a nivel molecular. Estas alteraciones pueden ser mutaciones puntuales (inserciones o sustituciones), que son las predominantes en las β talasemias; o mutaciones extensas (duplicaciones, deleciones y reagrupamientos), responsables de la mayoría de las β talasemias; (siendo la deleción de uno o varios genes β las más frecuentes). El estudio molecular no solo nos confirmará la presencia de una forma severa (talasemia mayor o talasemia intermedia), sino que nos va a permitir detectar a los pacientes en fase presintomática, planificar el manejo de las futuras complicaciones y realizar un consejo genético adecuado. De esta forma, se han desarrollado programas de cribado neonatal y diagnóstico prenatal en las primeras semanas de la gestación. Las técnicas más comunes para obtener material fetal son la biopsia de vellosidad corial y la amniocentesis(3).

Tratamiento(5,12-15)

El tratamiento de las formas sintomáticas incluye la corrección de la anemia, así como el de las diferentes complicaciones.

Las formas asintomáticas no necesitarán ningún tipo de tratamiento. Se ha recomendado un suplemento diario con 1 mg de ácido fólico en talasemia no dependiente de transfusión, aunque el aporte diario de la dieta suele ser suficiente como prevención de la anemia megaloblástica(3).

La transfusión tiene un papel central en el tratamiento de la talasemia. Sin un soporte transfusional continuo, muchos pacientes con talasemia mayor morirían por causa de la anemia.

El soporte transfusional mejora el desarrollo y crecimiento de los pacientes e inhibe la absorción intestinal de hierro. Además, la transfusión revierte las complicaciones derivadas de la hematopoyesis ineficaz (osteopenia, deformidades esqueléticas o focos de hematopoyesis extramedular) y de la hemolisis crónica (esplenomegalia, hipercoagulabilidad, hipertensión pulmonar e insuficiencia cardiaca), controlando así los mecanismos fisiopatológicos responsables del desarrollo y complicaciones(5).

Se recomienda un programa de transfusión regular que permita alcanzar concentraciones de hemoglobina, objetivo entre 9-10,5 g/dl con un intervalo de 2-4 semanas entre transfusiones. El nivel de hemoglobina no debe ser el único indicador para iniciar terapia transfusional (salvo Hb<5 g/dl), hay que basarse en los hallazgos clínicos y analíticos. Una anemia con una Hb <7 g/dl durante más de dos semanas, con exclusión de otras causas de anemia añadidas, se considera criterio para iniciar un programa transfusional. Mientras que en pacientes con Hb >7 g/dl, se deben considerar la presencia de síntomas y signos de anemia severa (retraso en el crecimiento, deformidad ósea, esplenomegalia, pseudotumores, etc.)(3,5).

Sin embargo, la terapia transfusional asocia muchas de las complicaciones que sufren estos pacientes, como son, entre otras, el riesgo de aloinmunización y la sobrecarga férrica, la cual se ve favorecida por el aumento de la absorción intestinal de hierro. El hierro sérico no unido a transferrina se deposita en los órganos, produciendo lesiones por hemosiderosis a nivel endocrinológico, cardiaco y hepático, siendo la miocardiopatía la principal causa de muerte. La monitorización del exceso de hierro se realizará mediante los niveles de ferritina, la valoración de la concentración hepática de hierro (CHH) y la determinación del tiempo de relajación transversal T2 cardiaco en milisegundos (ms) (relacionado con la fracción de eyección) (Tabla III).

Estos umbrales, además de determinar el grado de sobrecarga férrica de un paciente (leve, moderado y grave), van a evaluar la respuesta al tratamiento quelante, permitiendo adaptar la dosis.

La ferritina es el método de valoración más utilizado, sin embargo sus niveles pueden fluctuar en respuesta a factores, como la infección o la inflamación, por lo que también se emplea el índice de saturación de transferrina. La resonancia magnética se ha establecido como gold estándar para la medición de CHH y el T2* cardiaco.

Las pautas de quelación se deben iniciar cuando la ferritina es > 1.000 μg/L o la CHH superior a 3,2 mg/g. El objetivo es mantener una CHH < 7 mg/g y una ferritina <1.500 μg/L. Actualmente, disponemos de tres quelantes de hierro para el tratamiento de la sobrecarga de hierro: deferoxamina (DFO), deferiprona (DFP) y deferasirox (DFX)(12) (Tabla IV). En los pacientes con grado de sobrecarga de hierro grave, se puede realizar una quelación intensiva basada en la combinación de estos fármacos.

Aunque la esplenectomía se ha aplicado como alternativa o complemento de la terapia transfusional, este procedimiento ha quedado relegado en la actualidad, ya que conlleva un aumento del riesgo de sepsis grave e infecciones por gérmenes encapsulados, y conduce a un estado de hipercoagulabilidad y, por tanto, a mayor riesgo de fenómenos tromboembólicos. Las recomendaciones actuales para la esplenectomía están restringidas a pacientes con(5):

• Incapacidad para recibir transfusión y terapia de quelación de hierro.

• Requerimientos de sangre de >225-250 ml/kg/año en ausencia de otros motivos como aloinmunización.

• Esplenomegalia clínicamente sintomática o hiperesplenismo.

Debido al riesgo de infección, se debe vacunar a los pacientes esplenectomizados, frente a bacterias encapsuladas (neumococo, meningococo y Haemophilus), al menos, dos semanas antes de la intervención. La esplenectomía se deber retrasar, si es posible, hasta los 5 años o más y, si se realiza antes, se recomienda profilaxis con penicilina V oral diaria (125 mg en <2 años y 250 mg en >2 años dos veces al día). En pacientes mayores de 5 años, se mantendrá, al menos, hasta dos años después de la cirugía.

El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos es el único tratamiento curativo de la enfermedad(5). La fuente de progenitores hematopoyéticos de elección es la médula ósea de hermano HLA-idéntico. El resultado dependerá de la situación clínica previa del paciente. En pacientes con mayor número de transfusiones, aumenta el riesgo de aloinmunización, así como la probabilidad de rechazo y recurrencia de la enfermedad.

En los últimos años, gracias al conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos de la talasemia han ido surgiendo nuevas líneas de tratamiento(13-15) centradas en mejorar:

• El desequilibrio de alfa/beta globina (inducción farmacológica de la Hb fetal, terapia génica y edición genómica).

• La eritropoyesis ineficaz (ruxolitinib, sotatercept y luspatercept).

• La disrregulación del hierro (análogos de la hepcidina, inhibidores de Tmprss6 e inhibidores de la ferroportina).

La terapia génica se basa en la corrección del defecto específico del gen de la talasemia añadiendo, mediante un vector, el gen corrector a la célula madre hematopoyética. De esa forma, se produce la sustitución de un gen enfermo por uno sano.

El aumento de la expresión de HbF en la β -talasemia reduce el desequilibrio α/β, disminuyendo la eritropoyesis ineficaz y la hemólisis, y aumentando la concentración total de hemoglobina. En las tres últimas décadas, se ha investigado el uso de fármacos, como inductores de HbF, sin embargo, estos estudios son limitados. Ente los fármacos más ampliamente estudiados, encontramos los agentes citotóxicos, como la hidroxiurea.

Complicaciones(3,5)

La mayoría de las complicaciones de los pacientes con talasemias serán consecuencia del alto grado de sobrecarga férrica.

Los pacientes con talasemia presentan mayor riesgo tromboembólico, sobre todo, en talasemia intermedia y pacientes esplenectomizados. Ante situaciones de riesgo de trombosis, hay que realizar una evaluación adecuada y valorar el inicio de anticoagulación.

Las complicaciones endocrinas son muy frecuentes en las talasemias y, entre sus causas principales, se encuentra la sobrecarga de hierro, por lo que es de relevancia asegurar un tratamiento quelante adecuado. Las principales endocrinopatías por orden de frecuencia son: hipogonadismo, talla baja, hipoparatiroidismo, hipotiroidismo, intolerancia a la glucosa/diabetes mellitus y la insuficiencia adrenal. El manejo de estas patologías se basa en intensificar la quelación, así como valorar el tratamiento hormonal sustitutivo en los casos necesarios.

La osteopenia es una de las complicaciones más frecuentes y de mayor morbimortalidad en el paciente adulto con talasemia. El diagnóstico debe basarse en la historia clínica, controles analíticos y la densitometría. Las pautas de prevención son las medidas terapéuticas más importantes. El tratamiento médico se basa en suplementos de calcio y vitamina D. En los casos de alto riesgo de fractura, se pueden emplear bifosfonatos.

La mayor causa de mortalidad en estos pacientes es la miocardiopatía ocasionada principalmente por el depósito férrico. La RMN es la prueba de elección diagnóstica. El tratamiento se basará en intensificar la terapia quelante para extraer el exceso de hierro depositado. A nivel hepático, esta sobrecarga conduce a fibrosis y cirrosis hepática, siendo la elastografía la técnica diagnóstica de elección, al ser un método indirecto. La quelación crónica revierte o estabiliza la fibrosis hepática.

Tras el fallo cardiaco, las infecciones son la segunda causa de mortalidad en pacientes con talasemia. La infección por parvovirus en estos pacientes puede ocasionar una “crisis aplásica transitoria” que precisará de una intensificación del soporte transfusional, al presentar una anemización variable y ausencia de progenitores en médula ósea. En el caso de pacientes esplenectomizados, hay que tener en cuenta el riesgo de infección por microorganismos encapsulados (S. pneumoniae, H. influenzae y N. meningitidis).

Finalmente, señalar la importancia del consejo genético (también en los portadores), así como del apoyo psicosocial de estos pacientes y sus familiares, ayudando a entender la enfermedad y aceptar las posibles complicaciones y dificultades asociadas.

Drepanocitosis

La drepanocitosis o enfermedad de células falciformes (ECF) es la hemoglobinopatía estructural más frecuente.

Las hemoglobinopatías estructurales son un gran grupo de enfermedades ocasionadas por mutaciones puntuales que conducen a la síntesis de cadenas de globina anómalas, dando lugar a variaciones de la hemoglobina (Hb S, Hb C, Hb E, Hb D). Entre ellas destaca por su frecuencia, la enfermedad de células falciformes.

La ECF constituye un trastorno hereditario de carácter autosómico recesivo, caracterizado por la presencia de hemoglobina falciforme (HbS) en los eritrocitos. Dicha hemoglobina surge por la sustitución del ácido glutámico en la posición 6 del gen β-globina por una molécula de valina(1). Este cambio permite a la HbS, polimerizarse en condiciones de baja oxigenación, generando hematíes en forma de hoz.

Distinguimos dos grandes grupos en función del número de alelos afectos. Los individuos heterocigóticos serán portadores asintomáticos con rasgo falciforme (HbAS). Por otro lado, los enfermos sintomáticos serán individuos homocigotos o doble heterocigotos, que presentan en un alelo el gen anormal de la Hb S y en el otro alelo, otro gen β– anormal por alteración estructural o talasémica (Hb SS, Hb SC, Hb S/β0 talasemia, Hb S/β+ talasemia) (Tabla V). Generalmente, los enfermos con HbSS y HbSβ0-talasemia presentan las formas más graves. La enfermedad falciforme HbSC puede tener las mismas complicaciones, pero generalmente más leves y tardías(16,17).

Fisiopatología

La hemoglobina S se caracteriza por polimerizarse en situaciones de baja oxigenación, alterando su solubilidad y, por tanto, distorsionando el glóbulo rojo, el cual adopta forma de hoz (falciformación). Esta deformidad ocasiona las denominadas crisis vasooclusivas, al impedir el paso de los hematíes por la microcirculación, ocasionando episodios intermitentes de oclusión vascular que causan isquemia tisular y disfunción orgánica aguda o crónica(16). La reoxigenación de los eritrocitos rompe el polímero de HbS, restaurando su forma habitual. Este proceso de falciformación y reoxigenación continúa hasta que la membrana del eritrocito se hace rígida generando células falciformes irreversibles, lo que favorece su destrucción generando una anemia hemolítica intravascular o eliminación extravascular por el sistema reticuloendotelial(18). Por otro lado, la saturación de la capacidad de filtro esplénico por el exceso de hematíes falciformes y los infartos esplénicos, acaban generando asplenia funcional, lo que incrementa el riesgo a infecciones por microorganismos encapsulados(1).

La polimerización de HbS, la vasooclusión y la anemia hemolítica generan una cascada de eventos patológicos que conducen a una amplia gama de complicaciones(17).

Diagnóstico

El momento diagnóstico de la enfermedad puede variar(19):

• En el caso de la existencia de antecedentes familiares, se han desarrollado programas de diagnóstico prenatal, en los que se puede llegar al diagnóstico de la enfermedad por medio de técnicas, como la biopsia de vellosidad corial y la amniocentesis(16).

• En el momento del nacimiento, el pilar diagnóstico radicará en el cribado neonatal de hemoglobinopatías, siendo la ECF la alteración más prevalente identificada(16).

• La sintomatología suele aparecer a partir de los 4-6 meses de vida, cuando disminuyen los niveles de HbF; de ahí, la importancia del cribado neonatal, ya que permite el diagnóstico precoz de la enfermedad y el inicio del tratamiento en fase presintomática, disminuyendo la morbimortalidad. Además, posibilita la educación sanitaria para detección de situaciones de alarma y complicaciones graves, ofrece consejo genético y detecta a portadores sanos, así como otras hemoglobinopatías(17). En general, las muestras para el cribado neonatal son muestras capilares de sangre seca del talón en papel de filtro. Hay que señalar que las pruebas de cribado no son pruebas diagnósticas. Será necesario realizar una prueba de confirmación mediante cromatografía o electroforesis de hemoglobina al año de vida aproximadamente, ya que en los primeros meses de vida del recién nacido, el resultado puede estar artefactado por la presencia elevada de HbF.

• Los casos de diagnóstico más tardío tienen lugar en aquellos individuos en los que no se ha realizado un cribado neonatal y que presentan un cuadro clínico sugestivo (eventos vasooclusivos, anemia hemolítica…), un hallazgo analítico casual o antecedentes familiares. El diagnóstico de sospecha vendrá dado por la presencia en el hemograma de una anemia hemolítica crónica normocítica y normocrómica(19), con valores de hemoglobina entre 6 y 9 g/dl que, aunque no es dependiente de transfusiones, puede precisarlas con una frecuencia variable en diversos tipos de crisis o complicaciones. Un VCM y HCM bajos nos pueden orientar al diagnóstico de genotipos de S/β-talasemia.

• En la bioquímica obtendremos datos que apoyen el diagnóstico de anemia hemolítica, como elevación de la bilirrubina, LDH y disminución de la haptoglobina. En el frotis de sangre periférica se evidenciará la morfología falciforme característica. El diagnóstico de confirmación se obtendrá mediante la cuantificación posterior del pico de HbS, mediante cromatografía líquida de alta resolución o electroforesis de hemoglobinas. La hemoglobina fetal en estos pacientes tiende a estar algo elevada como efecto protector frente a la hemoglobina S y tiene significado pronóstico.

• Los estudios moleculares se reservarán para aquellos casos dudosos en los que no se llegue a un diagnóstico, siendo raramente empleados como pruebas de primer escalón(16).

Tratamiento

La posibilidad de realizar un diagnóstico precoz permite la intervención prematura mediante la instauración del tratamiento basal consistente en(16):

Penicilina V

La profilaxis infecciosa se realiza mediante la administración de penicilina V. Se debe de iniciar a partir de los 2 meses de vida y mantenerse, al menos, hasta los 5 años. En el caso de esplenectomía, TPH (trasplante de progenitores hematopoyéticos) o enfermedad neumocócica no se debe suspender.

Vitamina D y ácido fólico

Se aconseja la administración de vitamina D (800 UI/día), realizando controles de 25-hidroxivitamina D cada 6-12 meses, ajustando tratamiento según niveles. La administración sistemática de ácido fólico no es necesaria si se consiguen los aportes suficientes mediante una dieta rica y variada.

Hidroxiurea

La hidroxiurea (HU), aunque su mecanismo de acción no se conoce totalmente, es un citostático inhibidor de la ribonucleótido reductasa, que actúa como agente estimulador de la producción de HbF, debido a que promueve una eritropoyesis más inmadura y disminuye la polimerización de la HbS. Esto se refleja en el hemograma con un aumento de la hemoglobina y el VCM, junto con una disminución de los reticulocitos(20). Además, disminuye los neutrófilos y las plaquetas, disminuyendo su interacción al endotelio y la adhesión de los hematíes al mismo y aumenta el óxido nítrico que es un potente vasodilatador. Su uso está recomendado en cualquier paciente con ECF SS o Sβ0-talasemia desde los 9 meses de edad, ya que se ha visto un aumento de los efectos clínicos beneficiosos durante el tratamiento, como son la reducción de las crisis vasooclusivas, el síndrome torácico agudo y las transfusiones. Asimismo, podría ser una alternativa a la transfusión crónica en la profilaxis primaria del ACVA en pacientes con eco-doppler transcraneal (EcoDTC) patológica, si esta se ha normalizado, y manteniendo controles trimestrales(19). Con respecto a los efectos secundarios, la trombocitopenia y leucopenia reversibles suelen ser los más frecuentes, por lo que es necesario un control clínico analítico estrecho durante el tratamiento. Se debe de informar sobre la posibilidad de esterilidad secundaria a la administración prolongada de HU en varones(16), así como ofrecer la posibilidad de criopreservación de semen en los pacientes con edad adecuada. Debido al riesgo de teratogenicidad, es necesario el empleo de métodos anticonceptivos durante el tratamiento y se debe interrumpir, al menos, 3 meses antes de la concepción. La dosis inicial recomendada es de 20 mg/kg/día vía oral, incrementando 5 mg/kg/d cada 8 semanas en >3-5 años, hasta dosis máxima (30-35 mg/kg/día) o toxicidad(16). La respuesta clínica puede aparecer a los 3-6 meses y se debe mantener el tratamiento de forma indefinida.

Terapia transfusional

Las indicaciones de transfusiones están asociadas a corregir el grado de anemia, así como a tratar o prevenir las complicaciones agudas o crónicas de la enfermedad, disminuyendo el porcentaje de HbS(16). Antes de la primera transfusión, se debe realizar fenotipo eritrocitario ampliado, junto con determinación del grupo sanguíneo. Se seleccionarán unidades que sean, al menos, compatibles para ABO, Rh (D, C, c, e) y Kell, para disminuir riesgo de aloinmunización. Además, se recomienda respectar la compatibilidad para los sistemas Kidd, Duffy y MNS.

Como ya hemos visto con anterioridad, las transfusiones no están exentas de complicaciones. En estos pacientes debemos tener en cuenta el riesgo de(21):

• Hiperviscosidad sanguínea: las transfusiones aumentan de forma exponencial la viscosidad sanguínea, aumentando el riesgo de desencadenar crisis vasooclusivas. No se debe sobrepasar el límite de 10-11 g/dL de Hb (o Htc 30-33%) salvo HbS <50%. Hay que tener en cuenta que la anemia crónica en estos pacientes es muy bien tolerada, por lo que la transfusión en pacientes con anemia asintomática está contraindicada salvo compromiso.

• Aloinmunización: más frecuente debido a la disparidad antigénica racial, algunas de las cuales no son detectadas con estudios serológicos, pudiendo ocasionar reacciones transfusionales hemolíticas tardías. En estos casos, está indicado el estudio del genotipo eritrocitario, para detectarlas y poder administrar sangre adecuada.

• Síndrome hiperhemolítico (hiperhemólisis postransfusional).

• Infecciones: la transmisión de agentes infecciosos ha disminuido en la actualidad, gracias a la selección de donantes y los estudios serológicos.

• Sobrecarga férrica.

Se distinguen varios tipos de pautas transfusionales(16,19):

• Transfusión simple: indicada en el tratamiento de anemia sintomática (secuestro esplénico, crisis eritroblastopénicas, cirugías). Los inconvenientes son la hiperviscosidad y la hipervolemia.

• Exanguinotransfusión: consiste en el recambio de los hematíes del paciente por hematíes normales, se puede realizar de forma manual o automatizada. Permite alcanzar la reducción de Hb S de forma más rápida y eficaz, sin aumentar el volumen ni el hematocrito. Indicada en crisis graves, como: accidentes cerebrovasculares, síndrome torácico agudo con mala evolución, crisis de dolor refractarias o priapismo. La exanguinotransfusión manual suele requerir más tiempo y se recambia la sangre total del paciente (hematíes y plasma); la automática es más rápida y suele conseguir menores HbS finales, por lo que se podrán espaciar visitas en los tratamientos crónicos. En la automática, se realiza solo recambio de hematíes (eritrocitaféresis). La indicación entre una u otra dependerá de la disponibilidad de personal y máquina. Hay que tener en cuenta que si la cifra de Hb de partida es menor de 7 g/dl, se debe realizar antes una transfusión simple.

• Régimen hipertransfusional: administrar hematíes de forma crónica, generalmente mensuales, con el objetivo de mantener una HbS baja (≤30%). Indicadas en accidentes cerebrovasculares, úlceras crónica y síndrome torácico agudo de repetición. Si se instaura un régimen hipertransfusional, se requerirá tratamiento quelante del hierro. En un programa de transfusión crónica, la exanguinotransfusión previene la sobrecarga férrica y mejora la calidad de vida por el número de visitas. Los inconvenientes de la exanguinotransfusión en este caso, serían un mayor coste y mayor número de unidades a las que se expone el paciente.

No está indicada la transfusión en determinadas situaciones como son: crisis vasooclusiva no complicada, anemia asintomática y la insuficiencia renal aguda que no se acompaña de fallo multiorgánico(16).

Trasplante de progenitores hematopoyéticos y terapia génica

Al igual que en las talasemias, el trasplante de progenitores hematopoyéticos es el único tratamiento potencialmente curativo. La fuente del donante preferiblemente será un hermano HLA idéntico. El trasplante estará indicado como recomendación general en pacientes menores de 17 años (preferiblemente antes de los 6 años) con ECF (HbSS, Sβ0 talasemia), sintomáticos y que dispongan de hermano HLA idéntico.

Con respecto a la aparición de nuevos tratamientos, la terapia génica sigue siendo la más prometedora. Hay algunos fármacos en estudio con diferentes mecanismos de acción, que se están utilizando en ensayos clínicos.

Complicaciones

La clínica de estos pacientes vendrá derivada de la anemia hemolítica crónica, la isquemia tisular y la susceptibilidad a las infecciones. Según los síntomas predominantes se pueden dividir en dos fenotipos clásicos:

1. Fenotipo hemólisis-disfunción endotelial: presentan niveles más bajos de hemoglobina y las manifestaciones están relacionadas con la vasculopatía (úlceras, priapismo, enfermedad cerebrovascular, hipertensión pulmonar y retinopatía).

2. Fenotipo vasooclusivo: presentan niveles más elevados de hemoglobina y eso produce más falciformación y, por tanto, mayor adhesión de los hematíes, causando daño órgano isquémico progresivo (crisis dolorosas vasooclusivas, síndrome torácico agudo, necrosis avascular, hipoesplenismo).

Todo ello, dará lugar a una serie de complicaciones que, según el momento de aparición, las podemos dividir en agudas o crónicas.

Complicaciones agudas

Crisis dolorosas o vasooclusivas(16,19): es la manifestación clínica más frecuente, producida por la oclusión de la microcirculación vascular en cualquier localización, provocando dolor e inflamación. Las más características son las crisis dolorosas óseas, ocasionadas por isquemia medular ósea. Pueden afectar a cualquier hueso, siendo más frecuentes en los huesos largos; aunque en lactantes, es típica la afectación de las falanges de manos y/o pies (dactilitis del lactante). Cursan con: dolor intenso, tumefacción, impotencia funcional y febrícula, pudiendo llegar a presentar repercusión analítica con leucocitosis y elevación de reactantes de fase aguda, lo cual dificulta el diagnóstico diferencial con la osetomielitis o la artritis séptica. El tratamiento se basa en analgesia, siendo posible el control de las crisis leves/moderadas en domicilio. En aquellos casos en los que se sospeche infección, será necesario iniciar antibioterapia, la radiografía suele ser normal en ambos procesos, y en la RM puede haber algunos signos específicos de osteomielitis, pero la confirmación se realizará con el cultivo. La necrosis avascular de la cabeza femoral o humeral suele aparecer en la segunda década de la vida, y ocurre debido a cambios degenerativos osteoarticulares secundarios a los fenómenos isquémicos a nivel local. El diagnóstico debe ser precoz, por medio de la resonancia magnética, de forma que permita instaurar la descarga del miembro afecto lo antes posible. En el caso de que la obstrucción microvascular se produzca a nivel de los vasos mesentéricos, hígado o bazo, los pacientes presentarán crisis de dolor abdominal que se tratarán con medidas conservadoras. Hay que tener en cuenta el riesgo aumentado en estos pacientes de litiasis biliar y colestasis intrahepática.

Reagudizaciones de la anemia basal o aplasia: en estos pacientes la anemia crónica es bien tolerada, sin embargo, la anemia puede agudizarse con valores de Hb < de 6 g/dl por distintas causas, como son el paludismo (en pacientes con antecedentes de viajes a zonas endémicas) o las crisis aplásicas o eritroblastopénicas por parvovirus B19. La infección por parvovirus B19 favorece la aparición de crisis vasooclusivas, el aumento de la respuesta inflamatoria y la eritroblastopenia. Se presenta de forma gradual, mostrando: fatiga, fiebre, aumento del tamaño del bazo, decaimiento y descenso brusco de la Hb y de reticulocitos, dato este último que nos tiene que hacer sospechar este diagnóstico(16). La cifra de hemoglobina desciende hasta muy por debajo del valor basal habitual, pudiendo persistir la ausencia de producción de eritrocitos de 7-14 días. El secuestro esplénico es una de las posibles etiologías de anemización aguda en estos pacientes. Supone una emergencia clínica y cursa con la aparición repentina de esplenomegalia por el cúmulo de sangre en el bazo. Se asocia a una elevada morbimortalidad, ya que puede generar una anemia grave, incluso shock hipovolémico. En el hemograma veremos un descenso de la hemoglobina y de las plaquetas, y un aumento de reticulocitos. El tratamiento consiste en reposición hidroelectrolítica y transfusión. La esplenectomía estará recomendada en caso de episodios de repetición. Finalmente, señalar la frecuencia de la acentuación de la hemólisis ante cualquier causa, ya sea infecciosa o vaso-oclusiva. En el caso de las crisis hiperhemolíticas postrasfusionales, la clínica se caracteriza por una crisis dolorosa con hemólisis intravascular, pobre respuesta reticulocitaria, caída de la hemoglobina por debajo del nivel pretransfusional y, en ocasiones, con estudio inmunohematológico negativo o que no explica la hemólisis, lo que dificulta el diagnóstico. El síndrome hiperhemolítico constituye una urgencia hematológica, el tratamiento se basará en interrumpir las transfusiones e inicio de corticoterapia y/o administración de inmunoglobulinas intravenosas(16).

Los episodios febriles sin foco pueden ser reflejo de infecciones graves, debido a la asplenia funcional, ya que aumenta el riesgo de infecciones por microorganismos encapsulados (neumococo, Haemophilus influenzae y Salmonella). Se aconseja prevenirlas mediante la administración de vacunas y penicilina oral en los primeros años de vida.

El síndrome torácico agudo (STA)(21) es una complicación grave que va a presentar el 50% de los pacientes, al menos, una vez en la vida, sobre todo, si la enfermedad no está controlada. Cursa con: fiebre, tos, disnea, dolor torácico y aparición de un infiltrado pulmonar nuevo en la radiografía de tórax. Puede coexistir con una infección (Mycoplasma, Chlamydia, S. pneumoniae y parvovirus) y/o embolismo graso, siendo frecuente en este último, el antecedente de episodio de dolor vasooclusivo. La imagen de la radiografía puede no aparecer hasta varios días después, por lo que se debe realizar una monitorización cardiorrespiratoria estrecha en los pacientes con clínica. El tratamiento incluye: antibioterapia empírica al diagnóstico, hidratación, oxigenoterapia, broncodilatadores si precisa, analgesia, transfusiones y, en casos graves, exanguinotransfusión.

La forma de presentación más frecuente del accidente cerebrovascular (ACV) en niños es el infarto cerebral. Es una de las complicaciones más devastadora que puede sufrir un niño con ECF (Tabla VI).

Solo un 8-10% de los casos presentarán síntomas compatibles con déficit neurológico, cefalea, alteración de la conciencia y/o crisis comiciales(22). La causa más frecuente de infarto cerebral es la obstrucción de las arterias carótida interna y de la cerebral media. El tratamiento requiere de la realización de exanguinotransfusión urgente hasta alcanzar niveles de HbS <20%. Estas lesiones pueden detectarse de forma precoz con ecodoppler transcraneal (Eco DTC), ya que la velocidad de la sangre es inversa al diámetro arterial. El riesgo de ACV aumenta en la primera década de vida, por ello se recomienda realizar a partir de los tres años, exploraciones seriadas con ecografía doppler transcraneal, evaluando el riesgo de ictus y realizando si hay alteración, prevención primaria mediante transfusiones que mantengan las tasas de HbS < 30%.

El priapismo es frecuente en niños mayores, a partir de los 12 años, y puede presentarse en forma de episodios prolongados de más de 24 horas de evolución o episodios repetidos de menor duración (2-3 h), generalmente nocturnos. El tratamiento consiste en medidas generales de hidratación y analgesia, siendo necesario, en ocasiones, maniobras de aspiración del cuerpo cavernoso.

Complicaciones crónicas

• Cardiovasculares: secundarias a la anemia crónica y al aumento del gasto cardiaco. Es habitual la cardiomegalia, la hipertrofia del ventrículo izquierdo y la hipertensión pulmonar tras síndromes torácicos repetidos.

• Respiratorio: se produce un daño pulmonar progresivo, que puede evolucionar a una fibrosis precoz, siendo importante el seguimiento mediante pruebas de función respiratoria.

• Vasculopatía cerebral: los pacientes pueden sufrir isquemia cerebral crónica, lo que se puede manifestar como infartos silentes y alteración de la función neurocognitiva. El diagnóstico se establece con la RM cerebral(22).

• Riñón: existe un aumento del flujo renal con incremento del filtrado glomerular, lo que puede generar hipostenuria, tubulopatías y aumento del riesgo de infecciones urinarias.

• Hígado y bazo: la función de filtración de hematíes alterados del bazo se ve sobrepasada, ocasionando una esplenomegalia compensadora, que evolucionará a una autoesplenia por fibrosis. La asplenia funcional es una causa importante de enfermedad y muerte en niños pequeños, debido al mayor riesgo de infección. También, se pueden ver en estos pacientes hepatomegalia y episodios de litiasis biliar.

• Huesos: los cambios esqueléticos se producen por expansión medular y los infartos óseos. Puede haber una afectación del crecimiento y el desarrollo.

• Órganos de los sentidos: pueden presentar retinopatía e hipoacusia sensorial.

• Piel: aparición de úlceras cutáneas en piernas por vasooclusión.

Seguimiento

El seguimiento de los pacientes con talasemia moderada-grave y ECF (Tabla VI) deberá de hacerse desde un punto de vista multidisciplinar, asegurando un manejo integral.

Antes de iniciar el tratamiento transfusional, se debe de hacer una valoración inicial que incluya(5,16):

• Historia clínica completa y minuciosa, incluyendo el momento del diagnóstico y la clínica acompañante.

• Exploración física completa, incluyendo: peso, talla y estadio de Tanner.

• Informar sobre la enfermedad, complicaciones agudas y graves, y realizando educación sanitaria. En el caso de los pacientes con drepanocitosis, se deberá insistir en las medidas higiénico-dietéticas: hidratación abundante, sobre todo, en situaciones de calor, diarrea o vómitos; realizar ejercicio físico evitando sobreesfuerzos en intensidad y/o duración; evitar inmersiones en apnea; la exposición al frío y estancias a grandes alturas o viajes en avioneta no presurizada; evitar prendas excesivamente ajustadas; evitar el consumo de alcohol y tabaco; y realizar control anual de la higiene dental.

• Hemograma, bioquímica completa, pruebas de coagulación, inmunoglobulinas, estudio del metabolismo del hierro y serologías, si han recibido transfusión.

• Fenotipado o genotipado eritrocitario completo.

• Comprobar el calendario vacunal.

• El estudio familiar (tanto de la enfermedad como de HLA) es recomendable.

• Descartar causas de acentuación de la anemia: niveles de Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G-6PDH), ácido fólico y otros déficits nutricionales.

• Realizar consejo genético.

La frecuencia de las visitas dependerá de las necesidades de cada paciente, siendo más frecuentes durante el primer año. En cada visita habrá que preguntar por la aparición de nuevos síntomas y signos, y realizar una exploración física completa. Es fundamental comprobar el correcto cumplimiento del tratamiento, así como la actualización del calendario vacunal. A nivel analítico, se solicitará un hemograma con bioquímica que incluya: perfil hepático, renal, ionograma y ferritina, si transfusiones. Anualmente, habrá que realizar seguimiento a nivel hematológico, cardiológico, endocrinológico, digestivo, oftalmológico y auditivo. En los pacientes con formas HbSS/HbSβ0 de drepanocitosis, se solicitará control con ecografía doppler transcraneal desde los 2 hasta los 16 años. Es muy importante en estos pacientes, un apoyo psicosocial y escolar.

Función del pediatra de Atención Primaria:

• Conocer la enfermedad y aspectos esenciales del seguimiento y síntomas de alarma indicativos de derivación (Temperatura ≥ 38ºC, dolor agudo que no cede con analgesia, tos, dolor torácico y dificultad respiratoria, dolor abdominal o aumento del bazo, síntomas neurológicos, palidez, fatiga, irritabilidad, priapismo de dos o tres horas de persistencia y deshidratación).

• Asegurar el cumplimiento del calendario vacunal de estos pacientes, prestando especial atención a la vacunación frente a microorganismos encapsulados en pacientes con asplenia funcional.

• Garantizar un adecuado cumplimiento terapéutico y seguimiento de la enfermedad mediante revisiones.

• Realizar educación sanitaria y proporcionar al paciente información sobre su enfermedad y las complicaciones derivadas.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de los autores.

1.** González García H. Anemias hemolíticas en la infancia. Pediatr Integral. 2012; XVI(5): 378-86.

2.*** Taher AT, Weatherall DJ, Cappellini MD. Thalassaemia. Lancet. 2018; 391: 155-67.

3.** González Fernández FA, Ropero Gradilla P. Síndromes Talasémicos. En: Madero L, Lassaletta A, Sevilla J. Hematología y Oncología Pediátrica. Ergon SA 2015.

4.** Vichinsky E. Non-transfusion-dependent thalassemia and thalassemia intermedia: epidemiology, complications, and management. Curr Med Res Opin. 2016; 32: 191-204.

5.*** Guía de Práctica Clínica de la Talasemia Mayor e Intermedia en Pediatría. Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátricas (SEHOP) 2015.

6.** Taher A, Vichinsky E, Musallam K, Cappellini MD, Viprakasit V. Guidelines for the Management of Non Transfusion Dependent Thalassaemia (NTDT). Nicosia (Cyprus): Thalassaemia International Federation. 2013.

7.** Farmakis D. Angastiniotis, M. Eleftheriou, A. A Short Guide for the Management of Transfusion Dependent Thalassaemia. 2017.

8.** Sebastián E, Sevilla J. Protocolo diagnóstico y tratamiento de la anemia microcítica en el adolescente. Medicine. 2018; 12: 3613-8.

9.** Sevilla Navarro J. Abordaje de la anemia microcítica, nuevas herramientas diagnósticas. En: AEPap ed. Curso de Actualización Pediatría 2010. Madrid: Exlibris Ediciones; 2010. p. 23-9.

10.** Brancaleoni V, Di Pierro E, Motta I, Cappellini MD. Laboratory diagnosis of thalassemia. Int J Lab Hematol. 2016; 38: 32-40.

11.** Viprakasit V, Ekwattanakit S. Clinical Classification, Screening and Diagnosis for Thalassemia. Hematol Oncol Clin North Am. 2018; 32: 193-211.

12.** Rachmilewitz EA, Giardina PJ. How I treat thalassemia. Blood. 2011; 118: 3479-88.

13.** Angulo Ureña G, Koss Hernández R, Monge Ortiz JM. Generalidades y tratamientos emergentes en la Beta-talasemia. Rev. méd. sinerg. 2020; 5: e549.

14.** Basack N. Nuevas estrategias para el tratamiento de la β talasemia. En: Hematología: vol. 23; Número Extraordinario XXIV Congreso Argentino de Hematología. 2019.

15.** Cappellini MD, Motta I. New therapeutic targets in transfusion-dependent and -independent thalassemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program; 2017. p. 278-83.

16.*** Guía de Práctica Clínica de la Enfermedad de células falciformes. Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátricas (SEHOP) 2019.

17.*** Piel FB, Steinberg MH, Rees DC. Sickle Cell Disease. N Engl J Med. 2017; 376: 1561-73.

18.*** Ware RE, de Montalembert M, Tshilolo L, Abboud MR. Sickle cell disease. Lancet. 2017; 390: 311-23.

19.** Cela de Julián E. Drepanocitosis y otras hemoglobinopatías estructurales. En: Madero L, Lassaletta A, Sevilla J. Hematología y Oncología Pediátricas. Ergon SA 2015.

20.** Hoppe C, Neumayr L. Sickle Cell Disease: Monitoring, Current Treatment, and Therapeutics Under Development. Hematol Oncol Clin North Am. 2019; 33: 355-71.

21.** Kato GJ, Piel FB, Reid CD, Gaston MH, Ohene-Frempong K, Krishnamurti L, et al. Sickle cell disease. Nat Rev Dis Primers. 2018; 4: 18010.

22.** Hirtz D, Kirkham FJ. Sickle Cell Disease and Stroke. Pediatr Neurol. 2019; 95: 34-41.

Bibliografía recomendada

- Taher AT, Weatherall DJ, Cappellini MD. Thalassaemia. Lancet. 2018; 391: 155-67.

Completo artículo de revisión de la talasemia con gráficos ilustrativos, que recoge de forma adecuada, el tratamiento de las complicaciones en estos pacientes.

- Guía de Práctica Clínica de la Talasemia Mayor e Intermedia en Pediatría. Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátricas (SEHOP) 2015.

Imprescindible guía médica para la atención del paciente con talasemia. Incluye aspectos sobre clínica, tratamiento y complicaciones. Incluye tablas de seguimiento y hojas informativas para familias.

- Piel FB, Steinberg MH, Rees DC. Sickle Cell Disease. N Engl J Med. 2017; 376: 1561-73.

Buena revisión de las drepanocitosis, con conceptos de patogénesis, diagnóstico, complicaciones y tratamiento.

- Guía de Práctica Clínica de la Enfermedad de células falciformes. Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátricas (SEHOP) 2019.

Guía de práctica clínica muy completa para el abordaje de pacientes con drepanocitosis. Contiene todos los aspectos asistenciales, información para familias y hoja informativa para urgencias.

- Ware RE, de Montalembert M, Tshilolo L, Abboud MR. Sickle cell disease. Lancet. 2017; 390: 311-23.

Interesante actualización sobre enfermedad de células falciformes, fácil de leer gracias a su formato electrónico, con tablas muy ilustrativas.

Caso clínico

Varón de 4 años que ingresa por episodio de decaimiento, con vómitos y malestar general de 3-4 días de evolución, sin otra sintomatología previa asociada.

Antecedentes personales: fractura de cúbito y radio en 2018. Sin otras enfermedades ni antecedentes de interés. Calendario vacunal completo, salvo antineumocócica y antimeningocócica.

Antecedentes familiares: madre de 37 años, sana. Procedente de Senegal. Padre biológico desconocido. Dos hermanos de 18 y 12 años sanos.

Exploración física: temperatura: 38,7ºC; FC: 130 lpm; FR: 30 rpm; TA: 108/79 mm Hg; SatO2: 96%. Palidez cutánea con tinte subictérico. No exantemas ni petequias. Destaca polipnea sin signos de dificultad respiratoria. Auscultación cardio-respiratoria: soplo sistólico grado II/VI. Precordio aumentado. Abdomen: marcada esplenomegalia hasta pala ilíaca.

Pruebas complementarias: hemograma: hemoglobina: 5,2 g/dl; VCM: 80 fl; HCM: 22,4 pg; leucocitos: 20.200/ul (neutrófilos 13.360/ul); plaquetas: 135.000/ul. Bioquímica básica y renal normal. Bilirrubina: 1,36 mg/dl a expensas de indirecta. GOT: 320 U/L; LDH: 1.561 U/L. PCR: 4 mg/dl; PCT: 1,5 ng/ml. Coagulación: normal, salvo fibrinógeno: 550 mg/dl.

Evolución: a su llegada se transfunden 2 concentrados de hematíes y se inicia antibioterapia empírica con cefotaxima, presentando mejoría neurológica y hemodinámica progresiva. Posteriormente, se mantiene con sueroterapia intravenosa. Durante el ingreso, permanece afebril con descenso progresivo de parámetros infecciosos y LDH. Mantiene parámetros de hemoglobina estables en torno a 8-9 mg/dl, sin necesidad de nuevas transfusiones. Disminución paulatina de la esplenomegalia hasta 1-2 cm del reborde costal. Al alta, se decide vacunación frente neumococo y meningococo B.

Enfermedad de von Willebrand y otros trastornos frecuentes de la coagulación

Temas de FC

H. González García, R. Herraiz Cristóbal, J.L. Moreno Carrasco

Unidad de Hemato-Oncología Infantil. Hospital Clínico Universitario de Valladolid. Valladolid

Resumen

Esta revisión aborda la fisiología de la hemostasia primaria, la cascada de coagulación clásica y el modelo celular de coagulación in vivo, así como los avances recientes en el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad de von Willebrand y la hemofilia. La enfermedad de von Willebrand es el trastorno hemorrágico hereditario más común, tiene un patrón de herencia autosómico dominante y se caracteriza por una disminución cualitativa o cuantitativa de la actividad del factor de von Willebrand y hemorragias mucosas y hemorragias después de cirugía y traumatismos. El diagnóstico se basa en los antecedentes personales o familiares de hemorragias y en las pruebas de laboratorio de las anomalías del factor von Willebrand. Pueden distinguirse varios tipos sobre la base de características fenotípicas que pueden diagnosticarse mediante pruebas de laboratorio específicas. El tratamiento se centra en aumentar los niveles del factor von Willebrand mediante la administración de desmopresina o la infusión de concentrados exógenos que contienen el factor. La hemofilia es una enfermedad genética causada por una deficiencia del factor VIII en la hemofilia A y del factor IX en la hemofilia B, ambas de herencia recesiva y ligadas al sexo. La gravedad clínica está relacionada con la intensidad del déficit de factor. Se analizan el diagnóstico, el diagnóstico diferencial y el tratamiento.

Abstract

This review focuses on the physiology of primary hemostasis, the classical coagulation cascade and cellular model of in vivo coagulation, as well as on the recent advances in the diagnosis and treatment of von Willebrand disease and hemophilia. Von Willebrand disease is the most common inherited bleeding disorder, it has a dominant autosomal inheritance pattern, and it is characterized by a qualitative or quantitative decrease of the von Willebrand factor activity and mainly presents with mucosal bleeding and bleeding after surgery and trauma. The diagnosis is based on a personal or family history of bleeding and laboratory evidence of abnormalities in von Willebrand factor. Various types can be distinguished based on phenotypic characteristics that can be diagnosed by means of specific laboratory tests. Treatment is centered on increasing von Willebrand factor levels by administration of desmopressin or infusion of exogenous concentrates containing the factor. Hemophilia is a genetic disease caused by a deficiency of factor VIII in hemophilia A and factor IX in hemophilia B, both of which are recessively inherited and sex-linked. Clinical severity is dependent upon the degree of factor deficiency. Diagnosis, differential diagnosis and treatment are discussed.

Palabras clave: Hemostasia primaria; Coagulación; Enfermedad de von Willebrand; Hemofilia A; Hemofilia B.

Key words: Primary hemostasis; Coagulation; von Willebrand disease; Hemophilia A; Hemophilia B.

Pediatr Integral 2021; XXV (5): 242 – 253

Enfermedad de von Willebrand y otros trastornos frecuentes de la coagulación

Funcionalismo hemostático en la edad infantil(1-4)

La hemostasia se define como el conjunto de acontecimientos fisiológicos encaminados a detener la hemorragia y la posterior restauración de la circulación.

La hemostasia se inicia para impedir la hemorragia tras una lesión vascular. Secuencialmente, se ponen en marcha la hemostasia primaria (vasoconstricción, adhesión y agregación plaquetaria) y la hemostasia secundaria (coagulación). Finalmente, se produce la regulación del proceso hemostático mediante los mecanismos anticoagulantes y la fibrinólisis.

Hemostasia primaria. La lesión vascular produce de inmediato una vasoconstricción de la zona lesionada que da lugar a una disminución de la superficie dañada. La exposición del subendotelio, desencadena la adhesión de las plaquetas y la agregación plaquetaria con la intervención del factor von Willebrand (FvW), dando lugar al trombo plaquetario (Fig. 1).

Figura 1. Representación esquemática de la hemostasia primaria en un vaso lesionado. El factor von Willebrand () funciona como una glicoproteína adhesiva imprescindible en la interacción entre el endotelio dañado y las plaquetas (), inicialmente a través de la glicoproteína de membrana Ib, produciendo la adhesión plaquetaria. Posteriormente, el colágeno del subendotelio se fija a la glicoproteína VI de membrana plaquetaria, produciendo la activación plaquetaria (), con reclutamiento de nuevas plaquetas y la unión entre ellas, formando puentes entre el fibrinógeno y el complejo glicoproteico de membrana IIb/IIIa: agregación plaquetaria. El factor von Willebrand se produce en el endotelio y en el megacariocito y se encuentra tanto el plasma como en los gránulos alfa de las plaquetas y en el tejido conectivo subendotelial (en los cuerpos de Weibel-Palade). Autor de la figura: H. González.

Las pruebas que exploran la hemostasia primaria derivan de la comprobación de que exista un número de plaquetas suficiente (entre 150.000 y 450.000/mm3) y que funcionen adecuadamente(1) (Tabla I).

Hemostasia secundaria (Fig. 2).

Figura 2. Esquema general de la coagulación, integración del modelo clásico (texto) y el modelo celular. APTT: tiempo de tromboplastina parcial. TP: tiempo de protrombina. HMWK: kininógenos de alto peso molecular. Pk: prekalicreína. FVIII/vW: complejo de unión entre el factor VIII y el factor von Willebrand. En la fase de iniciación sobre la célula lesionada, el factor tisular (FT) actúa sobre el factor VII que en presencia de calcio es activado (VIIa), generando el complejo Xasa. Este activa al factor X, y a la vez activa al factor IX. El factor Xa se une al factor Va y se genera trombina. La cantidad de trombina es pequeña, porque existe un inhibidor de la vía del factor tisular (IVFT), que se libera también de la célula lesionada, este se une al factor X producido en exceso y además inhibe al complejo Xasa, deteniéndose la generación de trombina. En la fase de amplificación, la trombina activa al factor V y también a los factores XI y XIII y activa las plaquetas. También, separa el complejo factor VIII/vW en factor VIIIa para la siguiente fase y FvW para la hemostasia primaria. En la fase de propagación sobre las plaquetas activadas, el factor XI es activado y este activa al factor IX. El factor IX activado se une al factor VIII activado, formándose otro complejo Xasa que es el que sostiene la coagulación, pues este, a diferencia del que se forma en la fase de iniciación, no tiene un inhibidor. A continuación, se activa el factor X que se une al factor Va formando el complejo protrombinasa y se genera gran número de moléculas de trombina. Los factores Va y VIIIa pueden ser inhibidos por la proteína C y el resto de factores por algún inhibidor como la antitrombina, pero esto no sucede en el entorno de la plaqueta activada, donde prima la actividad procoagulante. In vitro, el factor XII se activa iniciando la vía intrínseca que puede ser estudiado por la prueba APTT. La vía extrínseca se estudia mediante la prueba del TP. Autor de la figura: H. González.

El sistema de coagulación plasmática es el responsable del mantenimiento de la fluidez de la sangre, pero cuando es activado, da lugar a la producción del coágulo de fibrina por la conversión del fibrinógeno en el polímero de fibrina, merced a la actuación de un enzima, la trombina, que es capital para el desarrollo de la función hemostática, pues actúa activando las plaquetas y retroalimentando la coagulación. El sistema de coagulación plasmática se encuentra integrado por proenzimas que existen en el plasma de manera inactiva, junto con cationes (calcio) y fosfolípidos de origen celular. Las proenzimas (zimógenos), por la acción de una enzima proteolítica, dejan al descubierto su parte activa, formándose las enzimas proteolíticas que actúan de igual forma sobre la siguiente proteína de la cascada en una reacción en cadena(1,2).

De una forma didáctica (Fig. 2), la coagulación puede ser desencadenada por dos mecanismos, la vía intrínseca y la extrínseca. In vitro, el contacto de la sangre con el tubo de vidrio activa la vía intrínseca mediante la activación del factor XII por el sistema de contacto (kininógenos de alto peso molecular y prekalicreína). El factor XII activado (XIIa) activa, a su vez, al IX (IXa) y este junto con el factor VIII activado, fosfolípidos y calcio, activan al factor X (Xa). In vivo, se activa la vía extrínseca, por el factor tisular que se expone tras la lesión vascular, actuando sobre el factor VII que, en presencia de calcio, es activado (VIIa). El factor VIIa activa al factor X y, a la vez activa al factor IX, con lo que refuerza la acción sobre la vía intrínseca. La vía extrínseca le da a la coagulación plasmática inmediatez de acción y la intrínseca potencia coagulante, pues de una molécula activada inicialmente se generan miles de moléculas de factor Xa. A partir del Xa se establece la vía común de formación de trombina. La trombina, actúa sobre el fibrinógeno polimerizándolo, dando lugar a las redes de fibrina y, a su vez, activa al factor XIII que, actuando sobre la fibrina, estabiliza el coágulo. La trombina formada inicialmente, es la responsable de la activación de los factores VIII y V, piezas claves en los complejos de activación del X y de la protrombina (II); así mismo, activa el factor XI retroalimentando la vía intrínseca e interviene en la agregación irreversible plaquetaria y activa el inhibidor de la fibrinólisis activable por trombina, para que la plasmina no detenga la coagulación(1-3).

Actualmente, se describe el modelo celular de la coagulación como que consta de: una fase de iniciación, por la exposición del factor tisular; una fase de amplificación por la trombina originada en la fase de iniciación; y una fase de propagación sobre las plaquetas activadas. En la figura 2, se representan la integración del modelo clásico y celular de la coagulación. En este modelo celular “in vivo”, el factor XII no es indispensable para la coagulación y de hecho su deficiencia no provoca hemorragia sino trombosis, puesto que activa al factor XI “in vitro”, pero in vivo activa más aún a la plasmina que al factor XI(1-3).

Todos los factores menos el VIII se sintetizan en el hígado y los factores II, VII, IX y X necesitan la actuación de la vitamina K que carboxila el ácido glutámico imprimiéndole mayor carga negativa a las moléculas, ligando con más facilidad calcio y fosfolípidos. Las deficiencias aisladas de factores son poco frecuentes y generalmente son de origen hereditario. Las deficiencias combinadas son más frecuentes y de origen adquirido (CID, hepatopatía, deficiencia de vitamina K, etc…)(1,2).

Una vez formado el coágulo y detenida la hemorragia, el sistema hemostático debe ser inactivado fuera de la lesión vascular para evitar la coagulación masiva de la sangre en los vasos, mediante la activación de anticoagulantes naturales que bloquean el proceso a diferentes niveles anulando acción de agentes procoagulantes (factores VIII y V, factor II, trombina y factor Xa). Los anticoagulantes naturales más importantes son la antitrombina III y la proteína C, y su cofactor la proteína S. Es la propia trombina la que sobre el epitelio vascular sano se une a la trombomodulina activando el sistema proteína C-proteína S, que inhibe a los factores V y VIII activados, convirtiéndose así la trombina sobre el epitelio sano en un factor anticoagulante. La antitrombina III inhibe a la trombina y también a los factores activados IX, X, XI y XII(1-4).

Formado el coágulo y detenida la hemorragia, este se retrae perdiendo agua y volumen, iniciándose su destrucción mediante la fibrinólisis, merced a la formación de plasmina a partir de plasminógeno y de su activador. La plasmina destruye el coágulo produciendo, como elementos residuales, los productos de degradación de la fibrina (PDF, dímero D), que se forman cuando dos moléculas de fibrina son rotas por la plasmina en el D-dominio (Fig. 3).

Figura 3. Esquema de la fibrinólisis. Proceso en el que se lisa la fibrina, generándose productos de degradación (PDF) y dímero D (DD). Flechas verdes: estimulación. Flechas rojas: inhibición. La fibrinólisis se inactiva inicialmente por la propia trombina, cuando se inicia el proceso de coagulación por el inhibidor de la fibrinólisis activable por trombina (IFAT), para que la plasmina no detenga la coagulación. Una vez el coágulo ha detenido la hemorragia y, mientras se produce la cicatrización, se inicia la disolución del coágulo por liberación de sustancias, como el activador tisular del plasminógeno. Este, para ser activo, precisa ser de doble cadena (DC), siendo su forma inactiva de simple cadena (SC). El sistema del factor XIIa (que precisa prekalicreína y kininógenos de alto peso molecular) es el responsable de configurar al activador tisular del plasminógeno en doble cadena. El inhibidor del activador del plasminógeno (PAI) regula la actividad fibrinolítica, inhibiendo la formación de dobles cadenas. La deficiencia de factor XII congénita produce, en clínica, trombosis por este mecanismo, aunque alargue el APTT por su efecto sobre la coagulación “in vitro”. Autor de la figura: H. González.

La determinación de dímero-D se realiza mediante inmunoanálisis, utilizando anticuerpos específicos frente a él. El dímero-D se eleva en múltiples situaciones: intervenciones quirúrgicas, grandes hematomas, trombosis venosas y arteriales, sepsis, inflamaciones y coagulación intravascular diseminada (CID)(2-4).

Todas las pruebas que exploran la coagulación plasmática se basan en la observación de la formación de fibrina. En la actualidad, no se usan las pruebas de exploración global (tiempo de coagulación) y sí las pruebas parciales, como el tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT), el tiempo de protrombina (TP) y el tiempo de trombina (TT) (Tabla I). En pacientes con clínica de sangrado, dependiendo del resultado de la combinación de las pruebas de hemostasia básicas, se pueden establecer las posibilidades diagnósticas y pruebas complementarias a realizar para un diagnóstico específico (Tabla II)(1).

Enfermedad de von Willebrand

La enfermedad de von Willebrand es la alteración congénita más frecuente de la coagulación.

La alteración cuantitativa o cualitativa del FvW es el origen de la enfermedad de von Willebrand (EvW), que es la causa más frecuente de alteración congénita de la hemostasia, con una frecuencia del 1 por 100 en pruebas de cribado de laboratorio y de 1 cada 1.000-10.000 personas en su forma sintomática. Su transmisión es habitualmente autosómica dominante, aunque hay formas recesivas, así como adquiridas (tumor de Wilms)(5-7).

El FvW es una glicoproteína adhesiva y pieza clave en la interacción entre el endotelio dañado y la plaqueta (adhesión y agregación plaquetarias) y también como transportador del FVIII, al que estabiliza alargando su vida media. Esta molécula se produce en el endotelio y en el megacariocito y se encuentra tanto el plasma como en los gránulos alfa de las plaquetas y en el tejido conectivo subendotelial (Fig. 1). La síntesis está regulada por un gen que se encuentra en el brazo corto del cromosoma 12. La proteína plasmática circula en el plasma con un peso molecular variable que depende de la polimerización de la molécula (entre 500 y 20.000 kDa), siendo los multímeros de alto peso molecular funcionalmente más activos. La vida media es de 8 a 12 horas(5,6). En la figura 4, se muestra el esquema de la formación de la molécula de FvW y los diferentes puntos de unión a estructuras de las que depende su función fisiológica(8,9).

Figura 4. Molécula del factor de Von Willebrand (FvW) y formación de multímeros(8,9,11). El precursor del FvW (pre-pro-FvW) está formado por un péptido señal (SP), un propéptido (zona de unión a multímeros D1-D2) y, finalmente, la molécula madura del FvW. La pérdida del péptido señal origina el pro-FvW. El pro-FvW está organizado en repeticiones de dominios estructurales homólogos (A, C y D), donde se encuentran las diferentes zonas de unión del FvW: al factor VIII a través del DD3; a la glicoproteína plaquetaria Ib a través de la subunidad A1; al sitio de escisión de la proteína ADAMTS 13 en la subunidad A2; al sitio de unión al colágeno I y III gracias a la subunidad A3 y a la importante zona de unión a la glicoproteína plaquetaria IIb/IIIa a través del dominio C4. Para la formación de dímeros y, posteriormente, de multímeros, se requiere un complejo procesamiento. Tras la síntesis del precursor en el retículo endoplásmico, el péptido señal se escinde y el pro-FvW se dimeriza mediante enlaces disulfuro en la región C-terminal en la zona de unión de dímeros. Posteriormente, en el aparato de Golgi se escinden los propéptidos, gracias a lo cual, los dímeros pueden unirse en la región N-terminal (DD3) para la formación de multímeros, que pueden superar los 20.000 kDa. Autores de la figura: R. Herraiz y H. González.

Para una adecuada función del FvW, se precisa de la regulación del tamaño del multímero por ADAMTS 13, que se encuentra en las células endoteliales y se encarga de la escisión de los multímeros ultragrandes de gran afinidad con las plaquetas. Si ADAMTS 13 no actúa, los multímeros de muy alto peso molecular provocan la agregación plaquetaria y formación de trombos (purpura trombótica trombocitopénica)(8,9).

Las pruebas diagnósticas específicas para el diagnóstico de la enfermedad incluyen(5,6,9,10):

• Determinar el factor de von Willebrand antigénico (FvWAg): cantidad circulante de factor de von Willebrand.

• Determinar el factor de von Willebrand cofactor de ristocetina (FvWCoR): cuantifica la actividad del factor. La ristocetina es un antibiótico que consigue cambiar la configuración del FvW para que pueda unirse a las plaquetas a través de la glicoproteína (GP) Ib (GPIb)(5). Consiste en mezclar el plasma del paciente junto con plaquetas fijadas en formol de otro paciente y ristocetina. Las plaquetas se agregan ante mínimas cantidades de FvW del plasma.

• Análisis de los multímeros. Mediante métodos de separación de proteína (electroforesis), se determinan los diferentes tamaños de las moléculas de las subunidades de FvW de acuerdo a su peso molecular.

• Estudio de agregación plaquetaria en presencia de ristocetina (RIPA). Depende de la concentración de ristocetina y de la afinidad de FvW por la GPIb.

Clasificación

La forma más frecuente es la enfermedad de von Willebrand tipo 1, déficit parcial cuantitativo, con antecedentes familiares (herencia dominante).

Existen diversas formas de la enfermedad que obedecen a diferentes mecanismos fisiopatológicos de las alteraciones cuantitativas o cualitativas del FvW(4,10-12) (Tabla III) (Algoritmo).

Tipo 1. Defecto cuantitativo (leve, heterocigoto): disminución de cantidad. Es la variante más frecuente (70-75% de los casos). Se trasmite de forma autosómica dominante, aunque con una penetrancia variable. Lo más habitual es que sean pacientes asintomáticos o con síntomas muco-cutáneos leves. El diagnóstico se basa en una prolongación de los tiempos de obturación (PFA-100), aunque, en ocasiones, puede resultar normal, y una disminución proporcionada del FvWAg y del FvWCoR (cociente FvWCoR/FvWAg ≥ a 0,7).

Tipo 2. Defectos cualitativos. Frecuencia del 20-25%. En este caso, se produce una disminución desproporcionada del cociente FvWCoR/FvWAg que será ≤ 0,7. El TTPA se puede encontrar prolongado si existe una disminución del FVIIIc por una anomalía en la molécula transportadora, el FvW, o por una alteración en la zona DD3 del FvW que impida la unión.

• EvW tipo 2A. Frecuencia del 10-15%. Se produce bien por defectos en formación de dímeros o multímeros, o bien por anomalía en la regulación, por presentar una mutación que provoca que la zona A2 del FvW sea más sensible a la acción de la ADAMTS 13, que actúa en exceso, escindiendo los multímeros. En el estudio de multímeros se aprecia la ausencia o disminución importante de los de alto peso molecular. Hay formas de herencia dominante y recesiva.

• EvW tipo 2B. Frecuencia del 5%. Se produce por mutaciones en la zona A1 del FvW que aumentan la capacidad de unión de este a la GPIb. Provoca agregación plaquetaria y fagocitación de multímeros grandes. Se diagnostica, porque hay una hiperagregación plaquetaria con bajas concentraciones de ristocetina (RIPA aumentada). En este caso, puede haber normalidad o ausencia de multímeros de alto peso molecular. La herencia es dominante. Puede cursar con trombocitopenia.

• EvW tipo 2M. Frecuencia muy baja. Se produce una deficiente unión del FvW a la GPIb. Esto origina un defecto de adhesión, ya que impide la unión entre la plaqueta y el FvW. Provoca una alteración similar al déficit de GPIIb/IIIa (enfermedad de Bernard Soulier). El RIPA está disminuido y los multímeros son normales, pero no funcionantes.

• EvW tipo 2N. Frecuencia muy baja. Existe una mal función en la zona DD3, zona de unión entre el factor VIII y su transportador, el FvW. La función hemostática del FVW está conservada (el tiempo de obturación puede ser normal), pero existe una disminución del factor VIII que se cataboliza rápidamente. El diagnóstico de la variante 2N puede realizarse determinando la capacidad de unión del FvW al FVIII(10). Se realiza esta prueba cuando el ratio FVIII/FvW:Ag es <0,5, para diferenciar el tipo 2N de la hemofilia moderada.

Tipo 3. Grave defecto homocigoto o dobles heterocigotos. Frecuencia excepcional. Se trata de una enfermedad más grave que la hemofilia, porque presenta niveles bajos o indetectables de FvW y, consecuentemente, de FVIIIc. Presentan la misma clínica que los pacientes con hemofilia grave, pero asociando el defecto en la agregación plaquetaria.

Clínica

La enfermedad de von Willebrand tipo 1 origina clínica leve, moderada en los tipos 2A, 2B y 2M, y grave en el tipo 3.

En general, la clínica de sangrado suele ser leve en el tipo 1, moderada en los tipos 2A, 2B y 2M, y severa en el tipo 3. El tipo 2N presenta sangrado leve a moderado en tejidos blandos y a nivel intraartícular. El sangrado articular es una complicación frecuente en pacientes con hemofilia, pero no suele ser habitual en los pacientes con EvW, excepto en los pacientes con subtipo 2 N o 3(4,9,11).

No existe correlación entre las mutaciones del gen y la expresividad clínica, ni siquiera entre los miembros de la misma familia, porque hay factores que pueden modular la expresividad clínica. La EvW tipo 1 puede llegar a pasar desapercibida o con clínica leve (hematomas con facilidad, epistaxis prolongadas, hemorragia gingival en la caída de dientes primarios, menorragias), por lo que una forma muy frecuente de presentación es la presencia de sangrados en intervenciones quirúrgicas, incluso con estudio preoperatorio básico de coagulación normal o menstruaciones muy abundantes, con anemia en niñas adolescentes(4,9,11).

Diagnóstico

El diagnóstico precisa de pruebas complementarias que demuestren la disminución de actividad del factor.

El diagnóstico de la EvW puede llegar a ser complejo. Tanto el FvW como el FVIII se comportan como reactantes de fase aguda, por lo que los niveles de ambos pueden encontrarse elevados en caso de estrés, ejercicio, entre otros. Por otro lado, los pacientes con grupo sanguíneo 0 presentan, de forma fisiológica, niveles de FvW un 20-30% más bajos. Además, el umbral del nivel a considerar como patológico es controvertido, aunque hay consenso en considerar como patológicos niveles <30% y niveles bajos, que pueden corresponder, tanto a individuos sanos como enfermos, entre 30-50%(4,11,13).

Para el diagnóstico de la EVW, se requiere la presencia de síntomas de sangrado en el paciente, demostrar la disminución de la actividad del FvW y la presencia de agregación familiar(4,13). Sin embargo, la clínica leve de la EvW tipo I puede pasar desapercibida y, dependiendo de la edad, no es infrecuente que aún no hayan sido sometidos a intervenciones quirúrgicas o extracciones dentarias. Además, los síntomas de sangrado leve son también frecuentes en niños sanos (equimosis en zonas expuestas, epistaxis…). Existen escalas para adultos y adaptadas a niños de clínica de sangrado significativo, asociadas a unas preguntas estandarizadas de las que se obtiene una puntuación que diferencia entre pacientes sanos y enfermos, o con sangrado que requiere estudio(14). Un paciente debe remitirse para estudio especializado, si ha presentado sangrado prolongado tras una cirugía o extracción dental, o la presencia de hematomas musculares o hemartrosis, o ante una historia familiar de una enfermedad hemorrágica(4,11,13). La sistemática diagnóstica se basa en estudios progresivos que, a menudo, requieren de varias determinaciones y que se reflejan en las tablas II y III, y el algoritmo.

En todos los pacientes con EvW, excepto en el tipo 2B o el tipo 3, se debe realizar al diagnóstico el test de desmopresina, que trata de comprobar si hay respuesta a su administración con elevación significativa de los niveles de FvW. La 1-deamino-8-D-arginina-vasopresina (DDAVP o desmopresina) libera, tanto el FvW como el FVIII de su lugar de almacenamiento en el endotelio(4).

Tratamiento

El tratamiento de la enfermedad de von Willebrad se basa en la utilización de desmopresina en casos respondedores y derivados plasmáticos del factor.

En todos los pacientes con EvW, excepto en el tipo 2B o el tipo 3, se puede emplear la desmopresina, si en el test diagnóstico existe respuesta (Tabla IV)(4).

La respuesta puede ser variable de unos pacientes a otros, pero es constante en un mismo enfermo. Produce un incremento de 3 a 5 veces de los niveles basales de FvW y de FVIII hacia los 30-60 minutos y dura entre 6 y 12 horas. La mayor parte de los pacientes con tipo 1 responden y un porcentaje, generalmente los menos graves, de los de tipo 2, aunque el test debe realizarse en todos. En la mayoría de las formas graves del tipo 2, el defecto cualitativo no puede ser compensado por la liberación de más moléculas de FVW defectuoso. En el tipo 2B, la liberación de FvW anormal puede aumentar la aglutinación plaquetaria y acentuar la trombopenia, por lo que no se recomienda, y en el tipo 3 no hay respuesta(15,16). En casos de cirugía mayor, se debe cuantificar la actividad del FVW:RCo y del FVIII, pero no es necesario para episodios de sangrados leves, tras haber comprobado la respuesta. La desmopresina con las dosis repetidas disminuye la acción (taquifilaxia), por lo que no se recomienda más que una vez al día y la duración del tratamiento no durará más de tres días. Las dosis, formas de presentación y efectos secundarios se muestran en la tabla IV. La hiponatremia puede producir convulsiones, por lo que no se recomienda en niños de menos de dos años. La restricción de líquidos disminuye el riesgo de hiponatremia. La formulación intranasal es muy práctica y permite la administración, de forma ambulatoria, antes de procedimientos menores(4,15,16).

En los casos en los que no puede administrarse el DDAVP, o se prevea la necesidad de más de tres días de tratamiento, hay que emplear concentrados plasmáticos que contengan FvW (derivados con FvW y FVIII)(15,16). Las formas de administración, indicaciones y precauciones se exponen en la tabla IV. Para la EvW, en 2015, se ha aprobado el primer recombinante de FvW sin factor VIII asociado(17) (Vonvendi®), con indicación, en la actualidad, para pacientes mayores de 18 años.

Como coadyuvantes para el control de hemorragias mucosas (menorragias, epistaxis, extracción dentaria), pueden usarse antifibrinolíticos (Tabla IV) y para hemorragias de pequeños vasos nasales o bucales agentes tópicos, como trombinas tópicas o selladores de fibrina. No se recomienda administrar anti-inflamatorios no esteroideos (AINES) en la EVW, porque alteran la función plaquetaria(4,16).

Hemofilias A y B

Las hemofilias son enfermedades genéticas por déficit de factor VIII en la hemofilia A y de factor IX en la B.

La hemofilia es una enfermedad genética expresada por un déficit de los factores de coagulación VIII (hemofilia A), IX (hemofilia B) u XI (hemofilia C). La hemofilia A es el tipo más frecuente (1/4.000-5.000 recién nacidos varones, 85% de casos totales), seguida de la hemofilia B (1/30.000-50.000 recién nacidos varones), y la hemofilia C es aún más infrecuente (1/100.000)(18,19). La clasificación de las hemofilias, en estrecha relación con su gravedad clínica y con la edad de aparición, viene determinada por los niveles de actividad del factor en cuestión: leve cuando la actividad del factor es ≥ 5%, moderada entre 1-5% y grave ≤1%. Mientras que el 60-70% de las hemofilias A debutarán como una hemofilia grave, la frecuencia en la hemofilia B es menor (40%)(18).

Esta patología se produce por la alteración en los genes que codifican para la producción de los factores de la coagulación implicados que, en el caso de la hemofilia A y B, se localizan en el cromosoma X (herencia recesiva ligada a X), mientras que en la hemofilia C, se encuentra en el cromosoma 4 (herencia autosómica recesiva). En las hemofilias A y B, las mujeres serán portadoras sanas de la enfermedad, salvo excepciones, mientras que los varones son enfermos. En la hemofilia C, tanto hombres como mujeres pueden padecerla. Hasta un tercio de los casos son esporádicos, producidos por mutaciones de “novo”, sin antecedentes familiares(19).

Clínica

Las manifestaciones clínicas dependen de la gravedad del déficit del factor.

La clínica es idéntica para todas las hemofilias, ya que los factores de coagulación implicados actúan conjuntamente en la vía intrínseca. Las hemofilias leves suelen debutar a edades más tardías, a veces, como hallazgos incidentales en estudios preoperatorios de pacientes asintomáticos, o bien tras traumatismos de gran intensidad o cirugías de alto riesgo hemorrágico(18,19). Las hemofilias moderadas suelen iniciar los síntomas durante los primeros años de vida, siendo las formas más habituales de presentación en forma de equimosis, grandes hematomas frente a mínimos traumatismos o relacionados con la administración de vacunas o fármacos intramusculares, y mediante sangrados leves-moderados (epistaxis, sangrados bucales tras rotura de frenillo o en extracciones dentales…)(20). Las hemofilias graves habitualmente debutan en el primer año de vida (en ocasiones, incluso durante el período neonatal, en forma de hemorragias cerebrales hasta en un 2-5% de casos) y en cualquier localización. Son muy características, por ser más específicas de estos pacientes y por la morbilidad que implican, las hemorragias en articulaciones y los hematomas musculares, los más frecuentes en psoas ilíaco y en antebrazo. La hemartrosis es la localización más frecuente en pacientes ambulatorios, y pueden originarse espontáneamente o ante mínimos traumatismos, siendo las localizaciones más afectadas el tobillo, la rodilla y el codo, por este orden. Además, las hemartrosis de repetición desarrollan mayor susceptibilidad a nuevos sangrados y mayor inflamación que deriva en una sinovitis crónica y, con el tiempo, una artropatía grave irreversible(18,20).

Diagnóstico

El diagnóstico precisa de la demostración de niveles disminuidos del factor afectado.

La sospecha clínica de hemofilia debe realizarse ante cualquier paciente que presente diátesis hemorrágica, sobre todo, en el caso de varones en las hemofilias A y B, y en los casos con antecedentes familiares conocidos de sangrados frecuentes. El diagnóstico se realiza mediante la realización de pruebas de coagulación (TP y TT normales y TTPA alargado, con estudios de FvW dentro de rango normal) y la determinación de niveles de actividad de los distintos factores que confirmará el diagnóstico y determinará la gravedad (Tablas I y II, Algoritmo). Se considera una determinación de factor de coagulación dentro del rango normal el comprendido entre 50-120%, pero los valores de referencia deben ser ajustados a la edad del paciente, pues los menores de 2 años suelen presentar niveles fisiológicos más bajos(18,20). El estudio molecular de las mutaciones de las hemofilias no es necesario para la confirmación diagnóstica, pero, en ocasiones, puede resultar relevante para el estudio de mujeres portadoras y el consejo genético y/o diagnóstico prenatal(19,20).

El diagnóstico diferencial se establece con otras patologías que cursen clínicamente con diátesis hemorrágica: coagulopatías congénitas como la EvW, déficit de otros factores de coagulación como los vitamina-K-dependientes o el factor XIII, con trombocitopenias graves adquiridas o de carácter hereditario como el síndrome de Bernard-Soulier o la trombastenia de Glanzmann(1-4,11) (Tabla II y Algoritmo).

Tratamiento

El tratamiento de la hemofilia grave precisa de la infusión del factor deficiente.

En pacientes hemofílicos A leves/moderados, el uso de desmopresina (DDAVP), vía intravenosa o intranasal, es útil para el manejo de hemorragias menores o cirugías de bajo riesgo hemorrágico, pero no es eficaz para la hemofilia B(4,20,21) (Tabla IV). En el caso de episodios hemorrágicos importantes o la necesidad de realización de cirugías de alto riesgo hemorrágico en pacientes con hemofilia moderada/grave, la terapia sustitutiva con administración de concentrados de factor VIII o IX recombinantes es el tratamiento de elección(20,21). Estos preparados, ampliamente comercializados actualmente, tienen un alto grado de seguridad frente a la transmisión de agentes infecciosos. Su vía de administración es exclusivamente endovenosa y presentan como principal inconveniente una vida media corta, de 10-12 h para el factor VIII y de 17 horas para el factor IX. Según la gravedad de la hemorragia o del tipo de cirugía a realizar, se establecerán diferentes objetivos de hemostasia (Tabla IV). Por otro lado, los avances actuales en el tratamiento de la hemofilia, se centran en el desarrollo de nuevas moléculas o fármacos de administración subcutánea y el uso de la terapia génica como alternativas terapéuticas más efectivas y definitivas(20,21).

Es muy importante en los pacientes hemofílicos, potenciar el ejercicio físico y evitar el sobrepeso, mediante la realización de deportes de intensidad moderada, con el objetivo de fortalecer las articulaciones y mantener un buen tono muscular que ayude a evitar las hemartrosis. Los fármacos AINES están contraindicados, por lo que se usarán paracetamol o metamizol. Se administran las vacunas habituales, siendo preferente la vía subcutánea profunda en lugar de la vía intramuscular, aunque a día de hoy, aún hay autores que la aconsejan, sobre todo, en pacientes en profilaxis, para hacerla coincidir con la administración de una dosis del factor(21).

La profilaxis de los pacientes hemofílicos graves consiste en la administración, a través de una vía central de acceso venoso, de factor recombinante hasta 3-4 veces/semana (para el factor VIII) y 2-3 veces/semana (para el factor IX), convirtiéndolos así en hemofílicos moderados, con la consecuente reducción significativa en el número de episodios hemorrágicos clínicamente relevantes, demostrando su coste-eficacia y evitando el desarrollo de artropatía hemofílica(21,22). Como principal inconveniente, se aprecia el desarrollo de inhibidores en forma de anticuerpos específicos frente a los factores VIII o IX, que puedan hacer ineficaz la administración de los mismos, en un 20-30% de pacientes hemofílicos graves tipo A y en un 5% de los de la hemofilia B(19,22). Para la hemofilia A, se ha desarrollado el emicizumab (HEMLIBRA®), de administración subcutánea. Es un anticuerpo monoclonal biespecífico humanizado que ha sido desarrollado mediante tecnología de ADN recombinante. Se une a los factores IXa y X, formando el complejo necesario en la cascada de la coagulación para la hemostasia eficaz, imitando en parte la función del factor VIII y no induce ni aumenta el desarrollo de inhibidores contra el factor. Ha sido autorizado para profilaxis de episodios hemorrágicos en pacientes con hemofilia A, que presentan inhibidores del factor VIII en todos los grupos de edad(21-23).

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de los autores.

1.** Álvarez Guisasola FJ, González H. Exploración del funcionalismo hemostático. Cap. 360. En: Moro M, Málaga S, Madero L, editores. Tratado de Pediatría (M Cruz) 11ª Ed. Panamericana; 2014. p. 1866-70.

2. Mann KG, Brummel-Ziedins K. Blood Coagulation. Cap 26. En: Orkin SH, Nathan DG, et al, editors. Nathan and Oski´s Hematology of Infancy and Childhood. 7th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2009; p. 1399-424.

3.** Scott JP, Raffini LJ, Montgomery RR, Flood VH. Hemorrhagic and thrombotic diseases. En: Kliegman RM, Stanton BF, Gemme JW, Schor NF, Behrman RE, eds. Nelson Textbook of Pediatrics, 20 ed. Elsevier; 2016. p. 2379-408.

4.** Cervera Bravo A, Álvarez Román MT. Fisiopatología y trastornos de la coagulación hereditarios más frecuentes. Pediatr Integral. 2016; XX(5): 318-30.

5.*** Kalot MA, Al-Khatib M, Connell NT, Flood V, Brignardello-Petersen R, James P, et al. An international survey to inform priorities for new guidelines on von Willebrand disease. Haemophilia. 2020; 26: 106-16.

6. Batlle J, Pérez-Rodríguez A, Costa Pinto J, Lourés Fraga E, Rodríguez Trillo A, López-Fernández MF. Avances en el síndrome de von Willebrand o enfermedad de von Willebrand adquirida: aspectos más novedosos. Hematológica/edición española. 2011; 96: 35-42.

7. Bowman M, Hopman WM, Rapson D, Lillicrap D, James P. The prevalence of symptomatic von Willebrand disease in primary care practice. J Thromb Haemost. 2010; 8: 213-6.

8.*** Baronciani L, Goodeve A, Peyvandi F. Diagnóstico molecular de la enfermedad de von Willebrand. Haemophilia. 2017; 23: 188-97.

9.*** Ng CJ, Di Paola J. von Willebrand Disease: Diagnostic Strategies and Treatment Options. Pediatr Clin North Am. 2018; 65: 527-41.

10. Sharma R, Flood VH. Advances in the diagnosis and treatment of von Willebrand disease. Blood. 2017; 130: 2386-91.

11.*** Leebeek FW, Eikenboom JC. Von Willebrand’s Disease. N Engl J Med. 2016; 375: 2067-80.

12. Favaloro EJ. Toward a new paradigm for the identification and functional characterization of von Willebrand disease. Semin Thromb Hemost. 2009; 35: 60-75.

13. Nichols WL, Hultin MB, James AH, Manco-Johnson MJ, Montgomery RR, Ortel TL, et al. von Willebrand disease (VWD): evidence-based diagnosis and management guidelines, the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) Expert Panel report (USA). Haemophilia. 2008; 14: 171-232.

14. Bowman M, Riddel J, Rand ML, Tosetto A, Silva M, James PD. Evaluation of the diagnostic utility for von Willebrand disease of a pediatric bleeding questionnaire. J Thromb Haemost. 2009; 7: 1418-21.

15.** Mannucci PM. New therapies for von Willebrand disease. Hematology Am Soc Hematol Educ Program; 2019. p. 590-5.

16.** Heijdra JM, Cnossen MH, Leebeek FWG. Current and Emerging Options for the Management of Inherited von Willebrand Disease. Drugs. 2017; 77: 1531-47.

17. Franchini M, Mannucci PM. Von Willebrand factor (Vonvendi®): the first recombinant product licensed for the treatment of von Willebrand disease. Expert Rev Hematol. 2016; 9: 825-30.

18. Iorio A, Stonebraker JS, Chambost H, Makris M, Coffin D, Herr C, et al. Establishing the Prevalence and Prevalence at Birth of Hemophilia in Males: A Meta-analytic Approach Using National Registries. Ann Intern Med. 2019; 171: 540-6.

19.** Keith Hoots W, Shapiro AD, Heiman M. Genetics of hemophilia A and B. UpToDate. Versión: marzo de 2021. Actualizado el 16 de octubre de 2019. Consultado el 22 de marzo de 2021. Disponible en: www.uptodate.com.

20. Blanchette VS, Key NS, Ljung LR, Manco-Johnson MJ, van den Berg HM, Srivastava A, et al. Definitions in hemophilia: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2014; 12: 1935-9.

21. Hoots WK, Shapiro AD. Treatment of bleeding and perioperative management in hemophilia A and B. UpToDate. Versión: marzo de 2021. Actualizado el 10 de marzo de 2021. Consultado el 22 de marzo de 2021. Disponible en: www.uptodate.com.

22.** Hoots WK, Shapiro AD. Hemophilia A and B: Routine management including prophylaxis. UpToDate. Versión: marzo de 2021. Actualizado el 23 de septiembre de 2020. Consultado el 22 de marzo de 2021. Disponible en: www.uptodate.com.

23. Muto A, Yoshihashi K, Takeda M, Kitazawa T, Soeda T, Igawa T, et al. Anti-factor IXa/X bispecific antibody (ACE910): hemostatic potency against ongoing bleeds in a hemophilia A model and the possibility of routine supplementation. J Thromb Haemost. 2014; 12: 206.

Bibliografía recomendada

– Baronciani L, Goodeve A, Peyvandi F. Diagnóstico molecular de la enfermedad de von Willebrand. Haemophilia. 2017; 23: 188-97.

Este artículo aporta una descripción muy detallada de la estructura molecular y funciones fisiológicas del factor von Willebrand. Además, aborda cómo llegar al diagnóstico de los subtipos de la enfermedad, bien a través de análisis especiales o mediante técnicas moleculares.

– Ng CJ, Di Paola J. von Willebrand Disease: Diagnostic Strategies and Treatment Options. Pediatr Clin North Am. 2018; 65: 527-41.

Artículo importante y didáctico para entender los distintos subtipos de enfermedad de von Willebrand y su fisiopatología, así como para su abordaje terapéutico.

– Leebeek FW, Eikenboom JC. Von Willebrand’s Disease. N Engl J Med. 2016; 375: 2067-80.

Magnífica revisión de la enfermedad de von Willebrand, con excelentes ilustraciones que ayudan a comprender la fisiopatología de los diferentes subtipos de la enfermedad.

Caso clínico

Niña de 8 años que acude derivada por su pediatra por epistaxis de repetición bilaterales desde hace un año, sin predominio estacional y alargamiento del APTT (tiempo de tromboplastina parcial activada). No refieren otros sangrados en mucosas, pero sí equimosis en zonas expuestas a traumatismos (pretibiales).

Antecedentes personales

Embarazo refieren normal y controlado. Parto vaginal eutócico a término. No cirugías ni seguimientos por otros especialistas.

Antecedentes familiares

Madre: 38 años, refieren embolia pulmonar a los 35 años que recibió tratamiento con acenocumarol durante un año, con estudio de trombofilia negativo. Padre: 37 años. Refieren antecedentes de epistaxis de repetición desde la infancia en padre, tía y en abuelo de la rama paterna, sin estudios adicionales.

Exploración física

Equimosis pretibiales bilaterales, menores de 1 cm, no a otros niveles. Rinoscopia: zona de narina derecha con ingurgitación de vasos, sin sangrado activo. Resto de exploración por aparatos normal.

Pruebas complementarias

Hemograma: Hb: 12,9 g/dL; VCM: 83,1 fl; HCM: 27,5 pg; Leucocitos: 8.200/mm3 (56% neutrófilos); Plaquetas: 368.000/mm3. Coagulación: TP, INR y TT: normales. TTPA: prolongado (42,2 segundos).

Se solicita determinación de factores VIII, IX, XI y XII que resultaron normales. Se determina nuevamente TTPA con resultado de 34,6 segundos, normal para su edad.

Púrpuras más frecuentes. Trombocitopenia inmune primaria y vasculitis por IgA (púrpura de Schönlein-Henoch)

Temas de FC

A. Cervera Bravo, F. Muñoz Bermudo

Adjuntos del Servicio de Pediatría. Hospital Universitario de Móstoles. Madrid

Resumen

La púrpura es una lesión hemorrágica de piel o mucosas secundaria a alteraciones de la integridad vascular, de las plaquetas o de la coagulación. Se muestra cómo realizar el diagnóstico diferencial de un niño con clínica de púrpura. Se describen las dos enfermedades purpúricas más frecuentes, la trombocitopenia inmune primaria (PTI) y la vasculitis por IgA (VIgA) (anteriormente púrpura de Schönlein-Henoch). La PTI es un trastorno benigno de carácter autoinmune que produce principalmente destrucción plaquetar con clínica de hemorragia cutánea acompañada o no de hemorragia mucosa gastrointestinal o génito-urinaria pero puede ser asintomática. En el 70% de los casos, se resuelve de forma espontánea en los primeros 6-12 meses. El diagnóstico es por exclusión de otras patologías por anamnesis, exploración física y pruebas complementarias básicas. El tratamiento va enfocado a corregir la clínica hemorrágica y no la cifra de plaquetas. La VIgA es una vasculitis de origen inmune que afecta al vaso pequeño, con clínica aguda de púrpura cutánea en miembros inferiores sin/con manifestaciones sistémicas asociadas. El pronóstico en la mayoría de los casos es excelente, con resolución espontánea, salvo si hay afectación renal. Se comenta: etiopatogenia, diagnóstico, diagnóstico diferencial, manejo terapéutico y seguimiento según la presentación clínica.

Abstract

Purpura refers to a hemorrhagic lesion of the skin or mucosal membranes due to disruption in vascular integrity, or abnormalities in platelets or clotting.
We show how to perform the differential diagnosis in a child with purpura. The two most common purpuric diseases are described: primary immune thrombocytopenia (ITP) and IgA vasculitis (IgAV) (previously known as Henoch-Schönlein purpura).
ITP is a benign autoimmune disorder that mainly produces platelet destruction with skin bleeding that may or may not be accompanied by gastrointestinal or genitourinary mucosal bleeding or could even be asymptomatic. In 70% of cases, it spontaneously resolves within the first 6-12 months. The diagnosis is made after exclusion of other diseases through history-taking, physical examination and basic laboratory tests. Treatment is focused on correcting the hemorrhagic symptoms and not the platelet count. IgAV is an immune vasculitis affecting the small vessel. It presents acutely with purpuric skin lesions with/without associated systemic manifestations. In the majority of the cases, it has an excellent prognosis with spontaneous resolution except if there is kidney involvement. Etiopathogenesis, diagnosis, differential diagnosis, therapeutic management and follow-up are discussed according to the clinical presentation.

Palabras clave: Trombocitopenia; Púrpura; Trombocitopenia inmune (PTI); Vasculitis IgA.

Key words: Thrombocytopenia; Purpura; Immune thrombocytopenia (ITP); IgA vasculitis.

Pediatr Integral 2021; XXV (5): 254 – 264

Púrpuras más frecuentes. Trombocitopenia inmune primaria y vasculitis por IgA (púrpura de Schönlein-Henoch)

Introducción

La púrpura es una lesión hemorrágica de piel o mucosas secundaria a la alteración de la integridad vascular o a problemas de la coagulación o de las plaquetas.

La púrpura se refiere al sangrado cutáneo o en mucosas. Puede ser secundario a causas banales como traumatismos o ser la manifestación de una enfermedad grave. Son lesiones rojo-violáceas que no blanquean con la presión. Según el tamaño, se denominan como petequias (menos de 2-5 mm) o equimosis (>5 mm). A diferencia de ésta, el hematoma se acompaña además de tumefacción. Las causas pueden ser múltiples: por rotura de la integridad vascular (traumatismos, infección, vasculitis, enfermedades del colágeno, escorbuto…), pueden ser debidas a alteraciones de los otros dos componentes de la hemostasia primaria, además de los vasos (las plaquetas o el factor de von Willebrand) o por alteraciones de la hemostasia secundaria (coagulopatías). Los problemas que afectan a la hemostasia primaria se denominan más propiamente, como enfermedades purpúricas. Para el diagnóstico etiológico, véase el algoritmo 1(1).

Excluyendo las causas vasculares, la etiología más frecuente de aparición de púrpura por alteración de la hemostasia primaria es la trombopenia. Por otro lado, ésta puede ser un hallazgo casual en un niño por lo demás asintomático, sin hemorragia cutánea o mucosa. Más raramente, las manifestaciones purpúricas pueden deberse a problemas de la función plaquetar.

La trombopenia aislada, sin afectación de otras series hematológicas, puede deberse a un problema central, con afectación de la megacariopoyesis en la médula ósea, o a un mecanismo periférico (destrucción de plaquetas, secuestro). Además, pueden ser congénitas o adquiridas, representando estas últimas la mayoría de los casos(1) (Tabla I).

Aunque la cifra normal de plaquetas es >150.000/μL, las manifestaciones de sangrado anormal no aparecen hasta que descienden <30.000/μL a no ser que haya algún traumatismo o cirugía. Cuando existe trombocitopenia de mecanismo periférico, suele haber una respuesta medular con producción de plaquetas jóvenes que son más funcionales, por lo que la presencia de púrpura o sangrado con cifras de plaquetas relativamente altas (>30.000-50.000/μL) debe hacer sospechar un origen central y/o alteraciones en la función plaquetaria. En la tabla II, se muestran las diferencias clínicas entre las enfermedades purpúricas, que afectan a la hemostasia primaria y los trastornos de la coagulación.

Este artículo comenta las dos causas más comunes de púrpura en la infancia: la trombocitopenia inmune que puede ser primaria o secundaria, aunque se centrará en la primaria, más frecuente, y la vasculitis IgA (VIgA) o púrpura de Schönlein-Henoch.

Trombocitopenia inmune

Introducción

La trombopenia inmune es un trastorno adquirido benigno de carácter autoinmune que produce principalmente una destrucción de plaquetas.

La trombocitopenia inmune (o PTI, manteniendo el antiguo acrónimo por su amplia difusión) es un trastorno autoinmune caracterizado por trombopenia (<100.000 plaquetas/µL según consenso internacional de 2009)(2), producido principalmente por la destrucción de plaquetas. Generalmente, es un proceso benigno, adquirido y de origen desconocido que, de forma típica, aparece como un cuadro agudo de púrpura mucocutánea o sangrado menor en un niño sano, asociado a trombopenia, sin otras alteraciones clínicas o analíticas. Un tercio de los pacientes pueden no mostrar clínica hemorrágica alguna, por eso, en el consenso de 2009, se retiró la denominación de “púrpura trombocitopénica”(2). Además, se estandarizó la nomenclatura (véanse las definiciones).

Definiciones

• PTI de reciente diagnóstico: la que lleva menos de 3 meses de evolución desde el diagnóstico.

• PTI persistente: desde los 3 a los 12 meses de duración desde el diagnóstico.

• PTI crónica: más de 12 meses de evolución desde el diagnóstico.

• PTI primaria: cuando no se conoce la causa que la ha originado. Es un diagnóstico de exclusión.

• PTI secundaria: cuando aparece en el curso de enfermedades (infecciones, enfermedades autoinmunes, enfermedades malignas, inmunodeficiencias…).

• PTI refractaria: en paciente esplenectomizado, cuando tiene riesgo o persiste la clínica hemorrágica a pesar del tratamiento. En niños/adolescentes, se intenta evitar la esplenectomía, por lo que algunos autores proponen denominar PTI refractaria a esa edad, cuando hay clínica y/o riesgo de sangrado a pesar del tratamiento, en ausencia de esplenectomía.

Epidemiología

Su incidencia en la edad pediátrica es de unos 5 casos/100.000 personas/año, con un pico de edad entre los 2-5 años y con ligero predominio en varones, salvo en adolescentes, donde predomina el sexo femenino.

Etiopatogenia(3)

El desencadenante suele ser desconocido o tras infecciones o vacunación. La destrucción plaquetar se produce por autoanticuerpos y por disfunción de la inmunidad celular.

Se han descrito múltiples mecanismos en la PTI que dan lugar a la trombocitopenia y que difieren de unos pacientes a otros, justificando la distinta respuesta a los tratamientos. El desencadenante del problema suele ser desconocido, pero, muchas veces, son las infecciones o vacunaciones que, por mimetismo con las plaquetas, dan origen a una respuesta inmune antiplaquetaria que puede mantenerse una vez resuelta la infección. Esa respuesta autoinmune se produce principalmente por una susceptibilidad genética y afecta a la inmunidad innata y a la adaptativa, incluyendo tanto a la respuesta humoral como a la celular. El factor principal es la pérdida de tolerancia de los antígenos plaquetarios de la membrana. Hay varios mecanismos patogénicos fundamentales que dan lugar a la trombocitopenia. El primero es la producción de autoanticuerpos IgG (presentes en el 60% de los pacientes) contra las glicoproteínas (GP) de la membrana plaquetar y de los megacariocitos, especialmente frente a la GPIIb/IIIa. Los fragmentos Fc de esos anticuerpos plaquetarios son reconocidos por los macrófagos, facilitando la fagocitosis plaquetar, especialmente en el bazo. Los megacariocitos dañados aumentan su apoptosis y se altera la producción de plaquetas. Un segundo mecanismo parece producir la destrucción plaquetar y de megacariocitos por linfocitos T citotóxicos auto-reactivos. Además, en algunos casos puede haber una posible destrucción plaquetaria en el hígado(4). Por último, los niveles de trombopoyetina (TPO), principal factor de crecimiento de los megacariocitos, son inapropiadamente bajos. Por otro lado, se ha demostrado una alteración en los mecanismos de regulación inmune (células reguladoras T, linfocitos B y células dentríticas) que no pueden contrarrestar esa respuesta autoinmune.

Clínica

La clínica más frecuente con plaquetas <20.000/μL es el sangrado cutáneo exclusivo, aunque puede haber hemorragia mucocutánea, gastrointestinal o genitourinaria.

En más del 50% de los casos, la clínica suele ser de comienzo agudo, con sangrado mucocutáneo (petequias y equimosis, epistaxis, sangrado gingival, bullas hemorrágicas en labios…) y cifras de plaquetas <20.000/μL, aunque la mayoría tienen exclusivamente sangrado cutáneo(5). Hasta en el 20%, puede haber sangrado más grave, como epistaxis, sangrado gastrointestinal o genitourinario –especialmente menorragias–, que precisan tratamiento médico y/o transfusión(6). La peor complicación es la hemorragia del sistema nervioso central, pero en la edad pediátrica ocurre en menos del 1%. Cuando aparece, la gran mayoría lo hace en la primera semana del diagnóstico, 15% entre los 3-12 meses y un 15% posteriormente(7). Alrededor de un 60% suelen referir historia de infección previa o vacunación(5). En el adolescente, el comienzo es, a veces, indolente, sin sangrado, con cifras de plaquetas >50.000/μL y con mayor riesgo a cronificarse que en niños < 10 años. La mayoría (> 70%), sin embargo, remiten en los primeros 12 meses. No hay correlación exacta entre la cifra de plaquetas y el riesgo de sangrado, aunque éste es mayor si las plaquetas son <10.000/μL, pero hay pacientes con ese grado de trombopenia que apenas sangran. Un número significativo de pacientes refieren fatiga (cansancio, debilidad) que afecta a su calidad de vida(7,8).

Diagnóstico

El diagnóstico es por exclusión, descartando otras patologías por anamnesis, exploración física rigurosa y pruebas básicas de laboratorio.

El diagnóstico es por exclusión, descartando patología medular que se acompaña de otras anomalías en el hemograma (macrocitosis eritrocitaria, otras citopenias, alteraciones en el frotis de sangre periférica), así como otras causas de trombopenia aislada (ver apartado de diagnóstico diferencial). Es importante realizar una buena historia clínica, tanto familiar (posibilidad de trombopenias heredadas), como personal (transfusiones previas, drogas, actividad sexual, inmunizaciones) y un examen físico riguroso, que debe ser normal, salvo por las manifestaciones hemorrágicas.

Para el diagnóstico inicial, se recomienda realizar solo: hemograma, reticulocitos y frotis (para descartar presencia de células malignas y ver morfología plaquetar como microplaquetas o plaquetas gigantes que orienten a otros diagnósticos), inmunoglobulinas (para descartar inmunodeficiencias frecuentes, como la combinada severa), grupo sanguíneo y test de Coombs directo (para descartar el síndrome de Evans, con anemia hemolítica autoinmune asociada), serologías virales (CMV, VEB, parvovirus B19, VHS), bioquímica básica, estudio de coagulación, test del embarazo en adolescentes con actividad sexual y orina elemental(5,9,11). El aspirado medular solo se recomienda de entrada en casos con clínica atípica(5,9). La remisión clínica y una buena respuesta inmediata a los tratamientos de primera línea, apoyan el diagnóstico. Para los casos refractarios, persistentes o crónicos, que podrían deberse a otras patologías, hay que realizar estudios de segundo nivel para reafirmar el diagnóstico: estudios de autoinmunidad, perfil tiroideo y Acs. antitiroideos, subpoblaciones linfocitarias, inmunoglobulinas y complemento, descartar infección viral crónica (PCR para CMV, parvovirus B19) y realizar estudio de médula ósea(5,11). No está clara la indicación de detectar y erradicar el Helicobacter pylori en la edad pediátrica. En los casos crónicos y, especialmente, en adolescentes de sexo femenino o con evolución tórpida, se recomienda repetir los estudios de inmunidad y autoinmunidad cuando presenten clínica sugestiva o, al menos, una vez al año(11). Los anticuerpos antiplaquetarios no parecen muy útiles, pues pueden ser positivos en casos de trombopenias inmunes y no inmunes y pueden dar falsos negativos(5).

Diagnóstico diferencial

Dado que la PTI es un diagnóstico de exclusión, hay que descartar patología medular (síndromes mielodisplásicos, aplasia medular, anemia megaloblástica, leucemias, etc.) con un hemograma normal y por el estudio de médula ósea cuando esté indicado(5,11). Una trombopenia aislada, estable, de larga evolución y que no responde al tratamiento habitual, debe hacer sospechar una trombopenia heredada. Podemos ver trombopenias aisladas asociadas a formas congénitas, a lupus eritematoso sistémico (LES), infecciones, medicamentos, enfermedades de depósito, inmunodeficiencias, etc. (Tabla I). La presencia de esplenomegalia, debe hacernos descartar infecciones (VEB, CMV…), inmunodeficiencias (p. ej.: síndrome linfoproliferativo autoinmune o ALPS), enfermedades malignas o de depósito (Gaucher, etc.). Por debajo del año, debemos pensar en trombopenias congénitas o PTI secundaria a inmunodeficiencias(5,11). En adolescentes, especialmente en mujeres, hay que considerar que puede haber una enfermedad autoinmune de base (LES).

Tratamiento

El tratamiento se centra en el control de la clínica hemorrágica y no en la corrección de la cifra de plaquetas.

Debe realizarse en función de la clínica de sangrado y no por la cifra de plaquetas. En cualquier caso, se recomienda la restricción de la actividad física que conlleve riesgo de traumatismos con trombopenias <30.000/μL. Las guías actuales de tratamiento de PTI, tanto americanas como el protocolo de la Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátricas (SEHOP), recalcan la importancia de la clínica: en los pacientes asintomáticos o con sangrado cutáneo exclusivo, sin factores de riesgo, la observación es la primera opción(5,9,10). En estos casos, hay que valorar además el entorno social, distancia al hospital y otros factores de riesgo (señalados en el Algoritmo 2)(5,9,10). En la PTI de diagnóstico reciente que precise tratamiento, se emplea la prednisona en ciclos cortos, solo si hay sangrado cutáneo-mucoso (dosis de 4 mg/kg/día los primeros 4 días y 2 mg/kg/día 3 días más). Si hay sangrado activo, se recomienda la inmunoglobulina intravenosa (IGIV) por su efecto más rápido, a una dosis de 0,8-1 g/kg/dosis, que se puede repetir a las 72 horas en función de la respuesta (Algoritmo 2). Para los casos persistentes con plaquetas <30.000/μL, se emplean también los corticoides y/o IGIV como tratamiento de primera línea en los episodios de sangrado en espera de la remisión. En la PTI crónica, donde la remisión espontánea es mucho más baja e impredecible, el tratamiento debe emplearse no solo en función del riesgo de sangrado, sino también considerando la calidad de vida, especialmente en el adolescente, por lo que habrá que tener en cuenta su actividad física y estilo de vida a la hora de decidir el manejo más adecuado. Recientemente se ha aprobado en niños > 1 año con PTI crónica refractaria, el empleo de agonistas del receptor de la trombopoyetina (ar-TPO), el romiplostin y el eltrombopag (este último aprobado si más de 6 meses de evolución). Ambos tratamientos han mostrado una eficacia a largo plazo del 40-50%, disminuyendo la necesidad de esplenectomía(9,11). En algunos casos, se ha podido suspender el tratamiento sin recaídas posteriores, bien por la evolución natural de la enfermedad, o bien porque los ar-TPO podrían cambiar su curso natural modulando la respuesta inmune(11). La esplenectomía resuelve el problema en el 65-70% de los pacientes, pero aumenta el riesgo de sepsis fulminantes y de trombosis(5,11). Si hay fracaso de los tratamientos de primera (prednisona, IGIV) o segunda línea (dexametasona, ar-TPO), se puede valorar la esplenectomía o el empleo de los inmunosupresores (micofenolato de mofetilo, rituximab u otros) en centros especializados(5,9-11).

Evolución y pronóstico

El pronóstico es bueno, con resolución en el 70% durante el primer año y mejoría progresiva con los años, en la mayoría de los casos crónicos.

El Grupo de Estudio Cooperativo Intercontinental de la PTI muestra que en los niños (<16 años), la PTI regresa de forma espontánea en el 71% a los 12 meses del diagnóstico, la mayoría en los primeros 6 meses, aunque de los que persisten, un 20-25% lo hacen en los siguientes 6 meses(12). Los adolescentes (10-16 años) se cronifican más que los niños, del 30-40% según las series. Posteriormente, puede haber remisiones tardías, un 28% adicional lo hacen a los 24 meses y aun a partir de entonces, la mayoría mejoran clínicamente con el tiempo, alcanzando cifras de plaquetas >30.000/μL de forma estable, sin precisar tratamiento o incluso con remisiones completas hasta cerca del 50% de ellos, años después(7). De los que no se recuperan, un número significativo de pacientes acaban teniendo otra enfermedad de base, por lo que en el seguimiento, es importante siempre reevaluar al paciente.

Vasculitis por IG-A (púrpura de Schönlein-Henoch)

Introducción

La vasculitis por IgA es la vasculitis pediátrica sistémica más frecuente.

La vasculitis por IgA (VIgA), nueva forma de denominar a la púrpura de Schönlein-Henoch, es la vasculitis sistémica más frecuente en la infancia, caracterizada por el fenómeno de leucocitoclasia y el depósito de complejos inmunes de IgA1 en la pared de los pequeños vasos. Clínicamente, se manifiesta como púrpura cutánea no trombopénica, artralgias y artritis, dolor abdominal y afectación renal.

Epidemiología

Es una enfermedad predominantemente pediátrica, más frecuente entre los 3 y 15 años, ocurriendo el 75-90% en menores de 10 años. La incidencia se estima entre los 10-20 casos/100.000 niños menores de 17 años. La distribución por sexo es similar, con discreto predominio en varones 1,5/1. Es más frecuente en niños asiáticos y caucásicos. Predomina en primavera, otoño e invierno, lo que hace probable la implicación de procesos infecciosos en su patogénesis(13,14).

Etiopatogenia(13)

La etiopatogenia no está bien definida; tras un posible desencadenante infeccioso, en personas genéticamente susceptibles, se provoca la formación y depósito de inmunocomplejos de IgA que dañan la pared vascular.

Es una vasculitis mediada inmunológicamente, resultado de la formación de complejos inmunes en respuesta a determinados estímulos antigénicos en personas genéticamente susceptibles. Su predominio estacional y la evidencia clínica apoyan la hipótesis de la participación en su etiología de agentes infecciosos, el estreptococo beta hemolítico del grupo A, se ha aislado hasta en el 36% de los pacientes. También se han identificado: M. pneumoniae, Legionella, Yersinia, H. pylori, CMV, VEB, parvovirus B19 y virus varicela zóster, entre otros. Se ha descrito, también, su asociación con algunas vacunas: sarampión, rubeola, neumococo o hepatitis B, y con algunos fármacos como: betalactámicos, macrólidos y antiinflamatorios no esteroideos (AINES).

Respecto a la predisposición genética, parece haber una mayor susceptibilidad para presentar la enfermedad con antígenos del complejo HLA, como el HLA-DRB1 y HLA-B*41:02. El HLA B35 y DQA1 se han relacionado con el riesgo de padecer nefritis. Se piensa que es una enfermedad mediada por el depósito de inmunocomplejos, caracterizados por la presencia de IgA1 polimérica a nivel de los capilares dérmicos, gastrointestinales y glomerulares, habiéndose documentado la existencia de niveles séricos elevados de IgA1, complejos que contienen IgA1, IgA-ANCA, IgA-FR en los pacientes con VIgA. En pacientes con nefritis, se detectan además inmunocomplejos circulantes IgA1-IgG de gran masa molecular. Así mismo, los niveles séricos de IgA1 con defecto de galactosa (Gd-IgA1) son algo más elevados en los pacientes con nefritis.

Durante los últimos años, muchos estudios han implicado citoquinas proinflamatorias en la patogénesis de la enfermedad (IL-2, IL-6, IL-8, VEGF, TNFalfa).

Manifestaciones clínicas

La afectación es multiorgánica con púrpura cutánea que puede asociarse principalmente a clínica articular, gastrointestinal o renal.

Manifestaciones cutáneas: la lesión cutánea característica es la púrpura palpable, signo de presentación en el 75% de los pacientes, desde petequias a grandes equimosis que pueden convertirse en lesiones necróticas. Aparecen de forma simétrica en zonas declives (miembros inferiores y nalgas) (Fig. 1), pudiendo encontrarse hasta en un tercio de los pacientes, en extremidades superiores, tronco y cara. Las lesiones son, inicialmente, eritematosas y, progresivamente, cambian a color violáceo y marrón. Mejoran con el reposo. Pueden acompañarse de edema subcutáneo en: cuero cabelludo, cara, dorso de manos y pies, periné y escroto.

Figura 1. Lesiones purpúricas típicas de la vasculitis por IgA. Fotos de: A. Cervera, del libro Medicina del adolescente, con la autorización de Ergon.

Manifestaciones articulares: la artritis o artralgias pueden ser el primer síntoma de la enfermedad en el 15-20% de los pacientes, y hasta en un 80% de ellos, se presenta algún grado de afectación articular. La inflamación es periarticular, dolorosa, sin eritema ni calor, pero con limitación, afectando con mayor frecuencia a grandes articulaciones de miembros inferiores (rodillas y tobillos). La artritis, generalmente, es oligoarticular, transitoria y se resuelve en pocos días sin dejar deformidad.

Manifestaciones gastrointestinales: se describen en el 50-75% de los niños, siendo el primer síntoma de la enfermedad en el 14-36% de los pacientes. Se producen como consecuencia del edema y la hemorragia secundarios a la vasculitis de la pared intestinal. El síntoma más frecuente es el dolor abdominal cólico. La invaginación es la complicación más frecuente. Otras manifestaciones pueden ser: hemorragia digestiva, úlceras, perforaciones, pancreatitis aguda, afectación hepatobiliar y enteropatía pierde proteínas.

Manifestaciones renales: se producen en el 20-50% de los pacientes y es el factor pronóstico más importante de la enfermedad. Las manifestaciones varían entre: hematuria microscópica/macroscópica, proteinuria, síndrome nefrótico/nefrítico, hipertensión arterial (HTA) y fracaso renal. Raramente, estas manifestaciones preceden a la púrpura, suelen desarrollarse durante el primer mes de la enfermedad en el 75-80% de los pacientes, y en el 97-100% de los casos, en los primeros 6 meses de la presentación de la enfermedad. Se ha descrito algún caso en el que la afectación renal se produjo varios años después. La intensidad de los síntomas renales al inicio de la enfermedad, determina la gravedad de las lesiones glomerulares(13,15).

Otras manifestaciones clínicas mucho menos frecuentes incluyen: neurológicas (cefalea, convulsiones, encefalopatía, hemorragias, neuropatía periférica), pulmonares (hemorragia difusa alveolar, neumonía intersticial, fibrosis intersticial) y urológicas (orquitis, epididimitis, torsión testicular). También se han descrito: miositis, carditis o uveítis anterior y, muy raramente, fenómenos de trombosis arteriovenosa en distintos territorios(15).

Diagnóstico

El diagnóstico es fundamentalmente clínico (Tabla III).

El diagnóstico es clínico y se basa en los criterios del Consenso de Ankara de 2008 (EULAR/PRINTO/PRES)(16) (Tabla III).

No existen estudios de laboratorio específicos, estos irán encaminados a descartar otras patologías y a conocer la afectación orgánica de la enfermedad.

En el estudio inicial, se incluirán: hemograma, coagulación, VSG, PCR, perfil renal, hepático y óseo, análisis de orina y sangre oculta en heces. Si se identifica proteinuria, se determinará en orina de la mañana el índice proteína/creatinina. Si el diagnóstico fuese dudoso, se debe añadir un perfil autoinmune completo, que incluya: ANAS, antiDNAds, ANCA, inmunoglobulinas, C3 y C4.

Se puede encontrar: anemia, leucocitosis, aumento de VSG y PCR y, en algunos casos, una función renal y/o hepática alteradas. El recuento de leucocitos es un factor de riesgo importante para la participación de órganos internos. La trombocitosis se asocia con enfermedad más grave, y hay una correlación positiva entre la PCR y la gravedad de la enfermedad(17).

El estudio de coagulación suele ser normal; puede haber disminución de la actividad del factor XIII. La IgA se encuentra elevada en la mitad de los pacientes y no se correlaciona con la severidad del proceso; pueden detectarse inmunocomplejos circulantes de IgA. El estudio inmunológico suele ser normal, en ocasiones, se detectan niveles bajos de C3 y C4.

Si se sospecha un proceso infeccioso, en función de los síntomas, se deberían realizar: hemocultivo, urocultivo, frotis faríngeo y radiografía de tórax.

La biopsia cutánea, ante una presentación atípica y dudas diagnósticas, pone de manifiesto una vasculitis leucocitoclástica de pequeños vasos con depósitos de complejos inmunes, que contienen IgA, patognomónico de la VIgA o púrpura de Schönlein-Henoch (PSH)(13).

La biopsia renal se realiza en pacientes con afectación renal grave: proteinuria grave durante, al menos, 4 semanas; proteinuria moderada persistente durante, al menos, 3 meses; o deterioro de la función renal (Fig. 2). Se puede encontrar desde una proliferación mesangial leve hasta una glomerulonefritis con formación de semilunas.

Figura 2. Seguimiento de pacientes con nefritis por IgA(18,19).

La ecografía abdominal puede mostrar un engrosamiento de las paredes del intestino delgado y grueso, y ayudará a descartar invaginación intestinal. Se debe realizar ecografía escrotal ante escroto agudo, para descartar una torsión testicular.

En 2019, se han publicado las recomendaciones de diagnóstico y tratamiento para la VIgA/PSH de la iniciativa europea Single Hub and Access point for paediatric Rheumatology in Europe (SHARE), que incluyen 7 recomendaciones para el diagnóstico y 19 para el tratamiento, basadas en evidencia y consenso, con el objetivo de unificar y mejorar la atención de estos pacientes. Para las manifestaciones renales, se definen criterios de gravedad que condicionarán el tratamiento a emplear (Tabla IV)(18).

Diagnóstico diferencial

Se debe diferenciar de otros cuadros de vasculitis, procesos abdominales o enfermedades renales, en casos de presentación cutánea atípica o en función de la presentación clínica.

El diagnóstico se complica en los casos de presentación atípica de la enfermedad, debiéndose considerar otras vasculitis como: granulomatosis con poliangeítis, poliangeítis microscópicas, vasculitis asociada a conectivopatías, vasculitis por hipersensibilidad o crioglobulinémica, entre otras.

El edema agudo hemorrágico del lactante (síndrome de Finkelstein-Seidlmayer) debe ser considerado por su similitud en las manifestaciones cutáneas(13).

Si el paciente presenta síntomas abdominales, se debe diferenciar de otras causas de abdomen agudo, como apendicitis o invaginación. Si presenta síntomas renales, de la glomerulonefritis postestreptocócica, nefritis lúpica o síndrome hemolítico urémico. No se debe olvidar la trombopenia inmune, CID, malos tratos o reacciones de hipersensibilidad, en aquellos niños con predominio de manifestaciones cutáneas (Algoritmo 1).

Tratamiento

El tratamiento en la mayoría de los pacientes es de soporte, salvo en casos de afectación gastrointestinal grave no quirúrgica con corticoides, o de nefritis moderada a grave con corticoides +/– inmunosupresores.

La mayoría de los pacientes con VIgA/PSH se recuperan espontáneamente, por lo que el tratamiento, en la mayoría de los casos, será sintomático, con reposo y analgesia, y siempre que se pueda, se manejará de forma ambulatoria. Serán criterios de ingreso: dolor abdominal grave, hemorragia gastrointestinal, artralgia grave con limitación a la deambulación, afectación renal con hipertensión, síndrome nefrótico o insuficiencia renal, y afectación del estado mental.

Manifestaciones cutáneas: el reposo disminuye la aparición de nuevas lesiones. En las lesiones bullosas, los corticoides pueden ser eficaces. Para la enfermedad crónica cutánea y articular, se utilizan la aspirina y la colchicina.

Manifestaciones articulares: normalmente responde a los AINES o paracetamol. Un estudio randomizado de prednisolona oral frente a placebo mostró muy leve mejoría de la severidad de los síntomas y una tendencia a la menor duración del dolor, pero no significativa(19).

Manifestaciones gastrointestinales: el dolor abdominal, suele resolverse en pocos días sin tratamiento. El uso de prednisolona a 1-2 mg/kg se podría considerar en niños con VIgA y dolor abdominal moderado-grave, una vez descartada la invaginación. En casos de vasculitis grave, se ha descrito respuesta al tratamiento con infusión de gammaglobulina, pulsos de metilprednisolona y plasmaféresis.

Manifestaciones renales: su manejo sigue siendo controvertido. En las nuevas recomendaciones de la iniciativa SHARE(18), se propone el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) o antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA II), para prevenir la lesión glomerular en niños con proteinuria persistente (>3 meses de duración), independientemente de si están recibiendo prednisolona u otro tratamiento inmunosupresor. El tratamiento recomendado con corticoides asociado o no a inmunosupresores según la gravedad de la nefritis, se resume en la figura 3.

Figura 3. Tratamiento de la nefritis de la vasculitis por IgA, según consenso SHARE(18). AZA: azatioprina; MMF: mofetilmicofenolato; CYC: ciclofosfamida; MP: metilprednisolona.

Los corticoides también se proponen para el tratamiento de complicaciones raras como: orquitis, hemorragia pulmonar, vasculitis cerebral u otras manifestaciones graves de vasculitis, que comprometan la función orgánica o la vida(18).

Pronóstico

En la mayoría de los casos, la enfermedad se resuelve en pocas semanas, un tercio presentan recurrencias y, si clínica renal moderada al inicio, hasta un 15% pueden desarrollar HTA o afectación renal a largo plazo.

La VIgA es generalmente una enfermedad autolimitada, que se resuelve en 2-6 semanas, aunque hasta el 33% de los niños tendrán recurrencias (entre 1 y 6 episodios) durante los 2-3 primeros meses, habiéndose descrito recaídas que sobrepasan los 18 meses del inicio de la enfermedad, que parecen más probables entre los niños con afectación renal. Los síntomas de las recaídas son similares al debut, aunque suelen ser cada vez más leves y de menor duración(13).

Las manifestaciones digestivas condicionan la morbilidad en fases iniciales, mientras que la afectación renal es el principal factor pronóstico a largo plazo. El riesgo de nefritis es mayor por encima de los 10 años. Aunque ningún hallazgo es predictivo, la presencia de síndrome nefrítico/nefrótico, la disminución de la actividad del factor XIII, la HTA, el fallo renal al inicio del proceso y la presencia de esclerosis glomerular/semilunas/afectación tubulointersticial, son factores de mal pronóstico: aunque haya una recuperación inicial, en el seguimiento a largo plazo, hasta un 15% de los pacientes pueden desarrollar HTA, proteinuria o disminución del filtrado glomerular. El riesgo de insuficiencia renal terminal es < 1%(13,14).

El seguimiento mínimo de estos pacientes debe ser de 6 meses, incluso algunos autores aconsejan alargarlo hasta los 12 meses del inicio de la enfermedad o de la última recaída, sabiendo que el tiempo en que se va a instaurar el daño renal es impredecible, pudiéndose desarrollar hasta años después (Fig. 2).

Las mujeres con historia de VIgA en la infancia, tienen mayor riesgo de presentar proteinuria e hipertensión arterial durante el embarazo.

Función del pediatra de Atención Primaria

• Reconocer la gravedad o no de un niño con púrpura para su derivación precoz a atención especializada. Se deberá derivar a cualquier niño con púrpura y trombopenia. En la vasculitis por IgA, se podría seguir en primaria si hay afectación cutánea típica sin otras manifestaciones clínicas asociadas o con clínica gastrointestinal o articular leves, la tensión arterial es normal, y tanto la analítica de orina y como la sanguínea son normales (Fig. 2).

• Favorecer la adherencia a los tratamientos en los pacientes que lo precisen, monitorizando los efectos adversos de los tratamientos empleados y colaborando en la realización de los controles analíticos.

• En niños/adolescentes con PTI, se debe evitar el empleo de AINES (ibuprofeno, aspirina). Se puede emplear como analgésico, el paracetamol o el metamizol. Como antiinflamatorio, se podría valorar dar ibuprofeno (en función de la clínica hemorrágica) o emplear inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 (celecoxib) en >14 años.

• En niños con PTI y clínica hemorrágica, se puede emplear tratamiento adyuvante con antifibrinolíticos, siempre que no tengan hematuria, en donde está contraindicado (p. ej.: ácido tranexámico, el contenido de las ampollas iv puede administrarse por vía oral). En adolescentes con menorragia, el tratamiento hormonal puede ser eficaz.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de las autoras.

1.*** Raffini L, Fleisher GR, Wiley JF. Evaluation of purpura in children. UpToDate. Versión: enero 2021. Actualizado el 31 de julio de 2019. Consultado el 21 de febrero de 2021. Disponible en: www.uptodate.com.

2.** Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, Michel M, Provan D, Arnold DM, et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura (ITP) of adults and children: report from an International Working Group. Blood. 2009; 113: 2386-93.

3. Audia S, Mahévas M, Samson M, Godeau B, Bonnotte B. Pathogenesis of immune thrombocytopenia. Autoimmun Rev. 2017; 16: 620-32.

4. Li J, van der Wal DE, Zhu G, et al. Desialylation is a mechanism of Fc-independent platelet clearance and a therapeutic target in immune thrombocytopenia. Nat Commun 2015;6:7737.

5.*** Provan D, Arnold DM, Bussell JM, Chong BH, Cooper N, Gernsheimer T, et al. Updated international consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood Adv 2019;3:3780-817.

6. Neunert C, Noroozi N, Norman G, Buchanan GR, Goy J, Nazi I, et al. Severe bleeding events in adults and children with primary immune thrombocytopenia: a systematic review. J Thromb Haemost. 2014; 13: 457-64.

7.** Despotovic JM, Grimes AB. Pediatric ITP: is it different from adult ITP? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2018; 2018(1): 405-11.

8. Grace RF, Klaassen RJ, Shimano KA, Lambert MP, Grimes A, Bussel JB, et al. Fatigue in children and adolescents with immune thrombocytopenia. Br J Haematol. 2020; 191: 98-106.

9.*** Monteagudo E, Astigarraga I, Cervera A, Dasí MA, Sastre A, Berrueco R, et al (SEHOP). Protocolo de estudio y tratamiento de la P.T.I. (PTI-2018). An Pediatr (Barc). 2019; 91: 127.e1-10.

10.** Neunert C, Terrell DR, Arnold DM, Buchanan G, Cines DB, Cooper N, et al. American Society of Hematology 2019 guidelines for immune thrombocytopenia. Blood Adv 2019;3:3829-66.

11.** Berrueco R, Dapena JL, Sebastián E, Sastre A. Controversias en el tratamiento de la trombocitopenia inmune pediátrica. An Pediatr (Barc). 2018; 89: 189.e1-8.

12.*** Kühne T, Berchtold W, Michaels LA, Wu R, Donato H, Espina B, et al. Newly diagnosed immune thrombocytopenia in childhood and adults: a comparative prospective observational registry of the Intercontinental Cooperative Immune Thrombocytopenia Study Group. Haematologica. 2011; 96: 1831-7.

13.*** Borlán Fernández S. Vasculitis por IgA (púrpura de Schönlein-Henoch) Protoc Diagn Ter Pediatr. 2020; 2: 225-38. Consultado el 9 de marzo de 2021. Disponible en: https://www.aeped.es/sites/default/files/documentos/20_vasculitis_iga.pdf.

14. Reamy BV, Servey JS, Williams, PM. Henoch-Schönlein Purpura (IgA vasculitis): Rapid Evidence Review. Am Fam Physician. 2020; 102: 229-33

15. Du L, Wang P, Liu C, Li S, Yue S, Yang Y. Multisystemic manifestations of IgA vasculitis. Clinical Rheumatology. 2021; 40: 43-52.

16.** Ozen S, Pistorio A, Lusan SM, Bakkaloglu A, Herlin T, Brik R, et al. EULAR/PRINTO/PRES criteria for Henoch-Schönlein purpura, childhood polyarteritis and childhood Takayasu arteritis: Ankara 2008. Part II: Final classification criteria. Ann Rheuma Dis. 2010; 69: 798-806.

17. Özdemir ZC, Çetin N, Düzenli Kar Y, Öcal HO, Bilgin M, Bör Ö. Hematologic Indices for Predicting Organ Involvement in Henoch-Schönlein Purpura (IgA vasculitis). J Pediatr Hematol Oncol. 2020; 42: e46-9.

18.*** Ozen S, Marks SD, Brogan P, Groot N, de Graeff N, Avcin T, et al. European consensus-based recommendations for diagnosis and treatment of immunoglobulin A vasculitis-the SHARE initiative. Rheumatol. 2019; 58: 1607-16.

19. McCarthy HJ, Tizard EJ. Clinical practice: Diagnosis and management of Henoch-Schönlein purpura. Eur J Pediatr. 2010; 169: 643-50.

Bibliografía recomendada

– Raffini L, Fleisher GR, Wiley JF. Evaluation of purpura in children. UpToDate. Versión: enero 2021. Actualizado el 31 de julio de 2019. Consultado el 21 de febrero de 2021. Disponible en: www.uptodate.com.

Aborda, de forma práctica y completa, la evaluación clínica de un niño con púrpura.

– Monteagudo E, Astigarraga I, Cervera A, Dasí MA, Sastre A, Berrueco R, et al (SEHOP). Protocolo de estudio y tratamiento de la P.T.I. (PTI-2018). An Pediatr (Barc). 2019; 91: 127.e1-10.

Es el protocolo nacional vigente del manejo de la PTI, elaborado por el grupo de trabajo de la PTI de la Sociedad Española de Hematología Pediátrica, en función de la evidencia y el consenso.

– Borlán Fernández S. Vasculitis por IgA (púrpura de Schönlein-Henoch) Protoc Diagn Ter Pediatr. 2020; 2: 225-38. Consultado el 9 de marzo de 2021. Disponible en: https://www.aeped.es/sites/default/files/documentos/20_vasculitis_iga.pdf.

Completo y reciente artículo de revisión sobre la vasculitis por IgA.

– Ozen S, Marks SD, Brogan P, Groot N, de Graeff N, Avcin T, et al. European consensus-based recommendations for diagnosis and treatment of immunoglobulin A vasculitis-the SHARE initiative. Rheumatol. 2019; 58: 1607-16.

Recoge las recomendaciones europeas actuales tras evaluación de la evidencia o por consenso, de cómo se debe realizar el diagnóstico y de cómo tratar la vasculitis por IgA.

Caso clínico

Un niño de 6 años acude por presentar, desde hace dos días, petequias y equimosis múltiples, y haber sangrado ese día durante un par de minutos por la fosa nasal izquierda. Refiere cuadro catarral febril 10 días antes. A la exploración, presenta buen estado general, numerosas petequias por todo el cuerpo, algunas en mucosa yugal y gingival, tiene algunas ampollas hemorrágicas en los labios y sangre seca en la narina izquierda. No presenta adenopatías periféricas ni hepatoesplenomegalia. El resto de la exploración es normal. Se realiza analítica que muestra los siguientes datos (valores normales):

• Hemograma: leucocitos: 6.540/µL (4.000-11.500) (cayados: 0%; segmentados: 35%; linfocitos: 47%; monocitos: 11%; eosinófilos: 7%; basófilos: 0%). Hematíes: 4,5 (x 1012/L) (4-5,3). Hb: 11,8 g/dL (11-14,5). Hcto: 35% (34-42). VCM: 76 fl (75,2-91). HCM: 28 pg (25-33). CHCM: 34 g/dL (32,5-35,5). ADE: 14% (11,5-14). Plaquetas 7.000/µL (150.000-450.000). Frotis de sangre periférica: linfocitos atípicos aislados sin otros hallazgos.

• Coagulación: tiempo de protrombina: 13,6 seg (12-15). Actividad: 90% (N>70). INR: 1,05 (0,9-1,25). APTT: 34 seg (29-37). Fibrinógeno: 420 mg/dL (150-450).

• Bioquímica: glucosa: 95 mg/dL; urea: 28 mg/dL: ácido úrico: 4 mg/dL; creatinina: 0,4 mg/dL. LDH: 250 (125-220), GOT-AST: 35 UI/L; GPT-ALT: 29 UI/L.

• Serología de virus de Ebstein-Barr, CMV, parvovirus B19, virus herpes simple, VIH: negativa.

• Orina elemental: pH 6. Densidad: 1.020. Hematíes/Hb: 150/µL. Resto de elementos negativos. Sedimento: 8-10 hematíes/campo.

Anemias. Clasificación y diagnóstico

Temas de FC

B. Rosich del Cacho*, Y. Mozo del Castillo**

*Médico adjunto, Servicio de Pediatría, Hospital Universitario Joan XXIII, Tarragona. **Médico adjunto, Servicio de Hemato-Oncología Pediátrica y Trasplante de Progenitores Hematopoyéticos, Hospital Universitario La Paz, Madrid

Resumen

La anemia se define como una reducción de la concentración de la hemoglobina por debajo de los niveles considerados normales para la edad, sexo y raza. Es el resultado de un desequilibrio entre la producción y la destrucción de hematíes, que caracteriza o acompaña a diferentes patologías. Se trata del problema hematológico más frecuente en la infancia, cuya causa principal es la ferropenia. Con frecuencia, las manifestaciones clínicas son inespecíficas. El diagnóstico comienza con: un hemograma, el frotis de sangre periférica y los parámetros bioquímicos de hemólisis y del metabolismo del hierro. Se revisa la aproximación diagnóstica general del niño con anemia, proponiendo un enfoque basado en un algoritmo a partir de los datos hematológicos básicos. Finalmente, se aporta un breve listado de referencias bibliográficas básicas.

Abstract

Anemia is defined as a reduction in hemoglobin concentration below normal levels for age, gender and ethnicity. It is the result of an imbalance between the production and destruction of red blood cells, which characterizes or accompanies various conditions. It is the most common hematological abnormality in childhood, the main cause of which is iron deficiency. Clinical manifestations are often nonspecific. Diagnosis begins with a full blood count, peripheral blood smear and biochemical parameters of hemolysis and iron metabolism. The overall diagnostic approach of the child with anemia is here reviewed, and an algorithm is proposed based on basic hematological data. Finally, a brief list of references is provided.

Palabras clave: Anemia; Niño; Lactante; Clasificación; Diagnóstico.

Key words: Anemia; Child; Infant; Classification; Diagnosis.

Pediatr Integral 2021; XXV (5): 214 – 221

Anemias. Clasificación y diagnóstico

Introducción

La anemia se define como la reducción de la concentración de hemoglobina o de hematocrito, cuyas cifras normales dependen de la edad, sexo y raza. La anemia ferropénica es el trastorno hematológico más prevalente de la infancia.

En este capítulo, se revisan los conceptos generales de la anemia en la infancia y su abordaje diagnóstico. La anemia ferropénica (causa más frecuente de anemia en Pediatría) y las anemias hemolíticas se tratan de forma específica en otros capítulos.

Definición(1,2)

De origen griego, la palabra anemia significa “sin sangre”. Se define como la reducción de la concentración de hemoglobina (Hb), masa eritrocitaria o hematocrito en sangre periférica por debajo de 2 desviaciones estándar (-2DE) para la edad, sexo y raza del paciente (Tabla I).

• Hemoglobina (Hb): proteína compleja constituida por grupos hemo que contienen hierro y una porción proteica, la globina. La concentración de este pigmento eritrocitario se presenta en gramos (g) por 100 ml (dl) de sangre completa.

• Hematocrito (Hto): fracción del volumen de la masa eritrocitaria respecto del volumen total sanguíneo. Se expresa como porcentaje (%).

Epidemiología(2-4,7)

La anemia constituye el trastorno hematológico más frecuente en la edad pediátrica. En 2008, la Organización Mundial de la Salud (OMS) publicó los resultados de una encuesta de 192 estados miembros, estableciendo los siguientes umbrales de Hb por grupos de edad:

• 11 g/dl en niños de 0,5-4,99 años (edad preescolar).

• 11,5 g/dl entre los 5-11,99 años.

• 12 g/dl a los 12-14,99 años.

La prevalencia mundial de anemia fue del 47,4% ([IC95] 45,7-49,1) en niños de edad preescolar y 25,4% ([IC95] 19,9-30,9) en niños en edad escolar. La prevalencia en preescolares varió ampliamente según el país, encabezada por los países de América del Sur y África. Esto se debe a que la ferropenia supone el 50% de esa prevalencia y está íntimamente ligada a las carencias nutricionales, por tanto, a las condiciones sociales y de desarrollo en esos países.

Además de tener claro que el déficit de hierro es la causa más frecuente de anemia en la edad pediátrica a nivel mundial, debemos tener en cuenta los factores y las causas de este trastorno que influyen en su prevalencia:

• Edad: la cifra de Hb y Hto varía a lo largo de la infancia (Tabla I), así como las causas de anemia difieren según la edad de los pacientes:

- Nacimiento-3 meses: la Hb es máxima (16,5-18,5 g/dl) en el recién nacido y desciende hasta 9-10 g/dl entre las 6-9 semanas de vida, como consecuencia del incremento de la oxigenación de los tejidos y un descenso drástico de la eritropoyesis; es lo que se denomina “anemia fisiológica del lactante”. Toda anemia en este grupo de edad que difiera de las características de la anemia fisiológica (Hb < 9 g/dl, anemia antes del mes de vida o signos de hemólisis) requerirá un estudio más exhaustivo.

- 3-6 meses: durante este periodo es poco frecuente la ferropenia, siendo preciso descartar hemoglobinopatías.

- 6 meses-adolescencia: existen diferencias en las cifras de Hb según edad y sexo (Tabla I). Durante toda esta etapa, la principal causa de anemia es la ferropenia.

• Sexo: a partir de la pubertad, la secreción de testosterona induce un incremento de la masa eritrocitaria, por lo que la cifra normal de Hb es mayor en el varón que en la mujer. Por otra parte, algunas anemias hereditarias son ligadas al cromosoma X, siendo más frecuentes en varones (p. ej.: deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH) y anemia sideroblástica).

• Raza y etnia: se observan cifras normales de Hb con alrededor de 0,5 g/dl menos en niños negros respecto a las observadas en caucásicos o asiáticos. Las HbS y HbC son más frecuentes en población negra e hispana. Además, dentro de un mismo país existen áreas de mayor prevalencia de hemoglobinopatías, parásitos endocelulares, como la malaria e infestación con parásitos intestinales que impactan sobre la prevalencia de anemia. Así, los síndromes talasémicos tienen mayor prevalencia en el litoral mediterráneo, gran parte de África, Oriente Medio, subcontinente indio y sureste asiático; en cambio, el déficit de G6PDH se objetiva, sobre todo, en áreas endémicas de paludismo, ya que parece suponer un factor protector frente a esta infección (mayor prevalencia entre: judíos kurdos, sardos, nigerianos, afroamericanos, filipinos y griegos).

• Altura sobre el nivel del mar: a mayor altura sobre el nivel del mar, mayor cifra de Hb, ya que el menor contenido de oxígeno en el aire resulta en un estímulo para la hematopoyesis.

Fisiopatología(2,5)

La anemia es el resultado del desequilibrio entre producción y pérdida de hematíes. La redistribución de la sangre, el estímulo de la eritropoyesis y la disminución de la afinidad de la Hb por el O2, son mecanismos compensatorios.

La eritropoyesis se desarrolla fundamentalmente en la médula ósea durante la vida post-natal y adulta (en el periodo fetal y hasta los 6 meses de vida extrauterina participan también el seno endodérmico, donde se inicia a las 3-4 semanas de gestación, y el hígado, posteriormente). Son diversos factores reguladores (el principal, la saturación de oxígeno en sangre) los que actúan sobre las células peritubulares de los riñones dedicadas a la síntesis de eritropoyetina (EPO), hormona que actúa sobre los precursores hematopoyéticos de la médula ósea, que finalmente dan lugar a los hematíes maduros. Durante este proceso complejo de diferenciación y maduración hasta la producción del eritrocito maduro, se requiere también la participación de diferentes moléculas, factores de crecimiento (G y GM-CSF), oligoelementos (como el hierro, fundamental para la elaboración del grupo hemo de la Hb, el cobre y el zinc) y citoquinas (IL 1, 3, 4, 6, 9 y 11).

Los eritrocitos maduros tienen forma de disco bicóncavo, en su interior están llenos de Hb y están desprovistos de mitocondrias u otros orgánulos. La Hb, compuesta de 4 subunidades de globina y grupos hemo, está implicada en el intercambio de oxígeno y dióxido de carbono en todo el cuerpo.

Después de que los eritrocitos han estado en circulación durante un periodo prolongado (vida media 120 días), son captados y destruidos por el sistema retículo-endotelial del bazo. Para mantener unos niveles de Hb normales, debe existir un equilibrio entre la pérdida continua de los eritrocitos senescentes y la eritropoyesis en la médula ósea. Por tanto, la anemia es el resultado del desequilibrio entre producción (disminuida) y destrucción o pérdida de hematíes (aumentada).

Existen distintos mecanismos de compensación como respuesta adaptativa a la situación de anemia:

• Redistribución del flujo sanguíneo: garantiza la oxigenación de los órganos vitales (cerebro y miocardio), con la consiguiente vasoconstricción en zonas menos necesitadas, como piel y riñón.

• Estímulo de la eritropoyesis: mediado por un aumento de la síntesis de EPO, cuyo principal desencadenante es la hipoxia tisular. Este mecanismo solo es efectivo si la médula ósea es capaz de responder con el aumento de la producción de hematíes y el consiguiente aumento de reticulocitos en sangre periférica.

• Aumento de la capacidad de la Hb para ceder oxígeno a los tejidos: a través de un aumento de la concentración de 2,3-difosfoglicerato, que disminuye la afinidad de la Hb por el O₂ y favorece la oxigenación de los tejidos.

Entender todo ello, ayudará a comprender las manifestaciones clínicas y la clasificación fisiopatológica de las anemias, que se explican en los siguientes apartados.

Manifestaciones clínicas(4,6)

La anemia puede tener tanto manifestaciones clínicas inespecíficas como síntomas y signos guía para el diagnóstico etiológico.

El cuadro clínico del síndrome anémico tiene unas manifestaciones comunes determinadas por: los mecanismos de adaptación, la edad de aparición, la enfermedad subyacente y la forma de instauración (aguda o crónica):

• Palidez de piel y mucosas: consecuencia directa del descenso de Hb y la vasoconstricción periférica que acompaña. En ocasiones, la palidez no se hace evidente hasta que la cifra de Hb desciende por debajo de 8 g/dl y puede ser difícil de apreciar según sea la pigmentación de la piel.

• Síntomas y signos cardiocirculatorios (palpitaciones, taquicardia, soplo sistólico, disnea de esfuerzo y taquipnea): en general, obedecen a la puesta en marcha de los mecanismos compensatorios por el descenso de volemia, y son más evidentes cuanto mayor sea el grado de anemia y la rapidez de su instauración.

• Síntomas generales (cefalea, irritabilidad, cambios de humor, astenia, anorexia): debidos a la hipoxia tisular. En las anemias crónicas, además puede haber repercusión en otros órganos, dando lugar a: disfunción neurológica (alteración del desarrollo psicomotor, dificultad de aprendizaje), retraso puberal, osteopenia, alteraciones cardiológicas (hipertrofia ventricular izquierda que puede llegar a insuficiencia cardiaca), etc.

• Síntomas acompañantes: derivados de las causas y mecanismos patogénicos implicados, como por ejemplo:

- Anemias hemolíticas: ictericia, coluria, dolor abdominal, esplenomegalia (por el papel del bazo en la destrucción de eritrocitos) o hepatoesplenomegalia (por eritropoyesis extramedular), litiasis biliar y alteraciones óseas (por eritropoyesis extramedular).

- Anemias carenciales: trastornos tróficos de piel y mucosas.

- Anemias de origen central (medular): sangrados e infecciones si asocian trombopenia y leucopenia.

Diagnóstico(2,7-9)

Una adecuada anamnesis y exploración física, el hemograma con índices eritrocitarios, reticulocitos, frotis de sangre periférica y bioquímica, son herramientas rentables para el enfoque diagnóstico de la anemia.

Anamnesis

Una adecuada historia clínica es el punto de partida para el diagnóstico etiológico de la anemia. Además de prestar atención a la edad, género, raza y procedencia geográfica del paciente, se debe interrogar sobre los siguientes:

• Síntomas (v. apartado anterior): inicio y velocidad de instauración, tolerancia, historia de sangrados (digestivos, menstruales, etc.), síntomas sugestivos de hemólisis, etc.

• Antecedentes neonatales: edad gestacional, grupo sanguíneo, historia de hospitalización por ictericia/anemia, resultados de cribado neonatal de enfermedades endocrino-metabólicas (en España, incluye la anemia de células falciformes).

• Antecedentes patológicos: episodios previos de anemia y su tratamiento, presencia de coagulopatía, enfermedades concomitantes (infecciosas y/o inflamatorias), problemas malabsortivos (p. ej., enfermedad celiaca).

• Antecedentes familiares: la existencia de historia de: anemia, ictericia, litiasis biliar, esplenomegalia o necesidad de colecistectomía en familiares, puede orientar hacia el diagnóstico de anemias hemolíticas hereditarias.

• Dieta: orientada a considerar posibles déficits nutricionales (hierro, vitamina B12 y ácido fólico). Es importante documentar el tipo de lactancia, la cantidad y la posibilidad de suplementos/fortificación. La presencia de pica puede orientar a déficit de nutrientes. A tener en cuenta que la ingesta de determinados alimentos (p. ej.: habas) puede desencadenar crisis hemolíticas en el déficit de G6PDH.

• Exposición a fármacos/tóxicos: medicaciones (antibióticos, antiinflamatorios, anticomiciales), hierbas, productos homeopáticos, agua potable con nitratos, oxidantes o productos con plomo.

Exploración física

Debe prestarse especial atención a: piel, ojos, boca, facies, tórax, manos y abdomen. La palidez cutánea es un dato específico, pero poco sensible; también lo es la taquicardia, como manifestación de gravedad. La ictericia y la hepatoesplenomegalia, características de la hemólisis, son igualmente datos específicos, pero con relativa escasa sensibilidad.

En la tabla II, se exponen algunos signos físicos con capacidad para orientar hacia una causa determinada de anemia.

Pruebas complementarias

Las pruebas complementarias deben comenzar por un hemograma con índices eritrocitarios y un exhaustivo examen del frotis de sangre periférica. Además, los estudios de primer nivel precisan de: recuento reticulocitario, bioquímica básica y estudio de metabolismo del hierro.

En cualquier estudio de anemia, deberemos tener en cuenta los siguientes parámetros del hemograma, que ayudarán en la clasificación de la anemia y por consiguiente en su diagnóstico etiológico:

• Volumen corpuscular medio (VCM): es la media del tamaño (fl) de los hematíes. Según este valor, se realizará la clasificación morfológica de las anemias (v. siguiente apartado).

• Amplitud de distribución de los eritrocitos (ADE/RDW): informa de la coexistencia de poblaciones de hematíes de diferentes tamaños. Este parámetro ayuda a diferenciar entre ferropenia y talasemia, ya que en la primera suele ser elevado, debido a la distinta distribución de la Hb según el hierro disponible en cada momento; mientras que en las talasemias, suele ser normal (aunque puede estar elevado), porque la distribución de Hb es uniforme.

• Índice de producción reticulocitaria (IPR): los reticulocitos informan sobre la capacidad regenerativa de la médula ósea, por lo que este parámetro permitirá hacer una clasificación fisiopatológica de la anemia (v. siguiente apartado). Los valores normales del IPR se sitúan entre 2 y 3. La interpretación correcta de la cifra de reticulocitos necesita el ajuste de la cifra bruta (%) según la cifra real de hematíes de cada paciente, mediante la fórmula reflejada en la figura 1.

Figura 1. Fórmula para el ajuste de la cifra de reticulocitos.

• Revisión del frotis de sangre periférica: debe ser realizado por un hematólogo experto. El tamaño y la morfología de los hematíes pueden ser primordiales para identificar trastornos como: drepanocitosis (células falciformes), esferocitosis (esferocitos), hemoglobinopatías (células en diana), hemólisis (cuerpos de Heinz), etc. Además, la presencia de otras citopenias o leucocitosis con formas inmaduras puede orientarnos a ciertas etiologías (infecciones, aplasia/hipoplasia medular, infiltración de la médula ósea por leucemia/linfoma, etc.).

• Metabolismo del hierro: la ferritina es el parámetro más útil para medir los depósitos de hierro; valores por debajo de 15 µg/l son indicativos de ferropenia. Sin embargo, su utilidad se ve limitada por comportarse como un reactante de fase aguda, incrementándose con la inflamación/infección y la destrucción tisular.

Según los resultados previos, deberemos ampliar el examen con estudios de segundo nivel (Algoritmos diagnósticos, algoritmos 1 y 2):

- Si reticulocitosis y datos sugestivos de hemólisis, se debe descartar la existencia de anemia hemolítica y solicitar: haptoglobina, test de Coombs para determinar autoinmunidad, y si resulta negativo, electroforesis de hemoglobinas para descartar hemoglobinopatía (teniendo en cuenta que la HbF es predominante en los primeros meses de vida, y su disminución es más lenta en la enfermedad de células falciformes, persistiendo en cantidad variable) y/o cuantificación de enzimas (G6PDH, piruvato-kinasa) para estudiar las enzimopatías, y/o estudios de membrana (fragilidad osmótica, citometría) para las membranopatías.

- Si macrocitosis (VCM elevado): puede haber una causa carencial (vitamina B12, ácido fólico) o hipotiroidismo (solicitar TSH y T4L), pero siempre hay que tener presente que se puede tratar de un trastorno madurativo central (realizar aspirado/biopsia médula ósea).

- Si reticulocitopenia y descartada la infección por parvovirus B19, realizar aspirado/biopsia de médula ósea para valorar origen central de la anemia.

Clasificación de las anemias(2,7-9)

Las clasificaciones morfológica y fisiopatológica de las anemias son complementarias y se requieren para el enfoque del diagnóstico etiológico.

Con ayuda de los parámetros obtenidos en las exploraciones complementarias de primer nivel, se realizan las clasificaciones morfológica y fisiopatológica de la anemia, que conducirán a determinar su etiología tras la realización de las pruebas complementarias pertinentes (Tabla III y Algoritmos 1 y 2).

• Clasificación morfológica: basada en el VCM (Tabla I).

- Microcítica: VCM ≤ percentil 2,5 para la edad, sexo y raza. En la infancia, son por excelencia la anemia por déficit de hierro y las talasemias.

- Normocítica: VCM normal (percentil entre 2,5 y 97,5) para edad sexo y raza. Puede deberse a: pérdidas de sangre, trastornos crónicos, infecciones o ser el estado inicial de anemias micro o macrocíticas.

- Macrocítica: VCM ≥ percentil 97,5 para edad, sexo y raza. Las más frecuentes en la infancia son por déficit de vitamina B12 y/o fólico o por exposición a ciertos fármacos (p. ej.: anticonvulsivantes e inmunosupresores). También puede encontrarse macrocitosis en anemias agudas regenerativas, por la presencia de reticulocitosis, y en trastornos madurativos de la médula ósea (mielodisplasia y aplasia).

• Clasificación fisiopatológica: basada en la capacidad regenerativa medular, determinada a través del IPR.

- Regenerativas: presentan una respuesta reticulocitaria elevada (reticulocitos > 3% o IPR ≥ 3). Son ejemplos: anemias hemolíticas y secundarias a hemorragia.

- A/hiporregenerativas: respuesta reticulocitaria normal o baja para el grado de anemia (reticulocitos < 1-1,5% o IPR < 2). Traduce la existencia de una médula hipo/inactiva por diferentes motivos: déficit de sustratos (hierro, fólico, vitamina B12), infiltración medular tumoral, infecciones, enfermedades de depósito (Nieman-Pick, Gaucher…) o aplasia congénita o adquirida.

Función del pediatra de Atención Primaria

• Desde Atención Primaria, se pueden solicitar: hemograma con índices eritrocitarios, reticulocitos, bioquímica con parámetros de hemólisis y perfil férrico, con los que se puede hacer el enfoque diagnóstico de la mayoría de las anemias en la edad pediátrica.

• En nuestro medio, las anemias que con más frecuencia puede ver el pediatra de Atención Primaria son: la anemia ferropénica, la anemia fisiológica del lactante, la β-talasemia heterocigota o rasgo talasémico, la anemia de trastornos crónicos, la anemia por hemorragia y, actualmente también, la anemia de células falciformes.

• En general, es susceptible de derivación a atención especializada cualquier anemia que curse con: otra citopenia, las hemoglobinopatías, las anemias hemolíticas, las arregenerativas, las que no responden a tratamiento, y siempre que exista cualquier otro signo de alarma.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de las autoras.

1. Glader B. Las anemias. En: Kliegman RM, Behrman RE, Jenson HB, Stanton BF, ed. Nelson. Tratado de Pediatría. 18ª edición, Barcelona. Elsevier España; 2009. p. 2003-6.

2. Hernández Merino A. Anemias en la infancia y adolescencia; clasificación y diagnóstico. Pediatr Integral. 2016; XX(5): 287-96.

3. Word Health Organization. Worldwide prevalence of anemia 1993-2005: WHO global database on anemia. Geneva: World Health Organization; 2008.

4.** Allali S, Brousse V, Sacri AS, Chalumeau M, de Montalembert M. Anemia in children: prevalence, causes, diagnostic work-up, and long-term consequences. Expert Rev Hematol. 2017; 10: 1023-8.

5.** Arrizabalaga B, González FA, Remacha. Eritropatología. Edición Ambos Marketing Services. Barcelona. 2017.

6.** Prudencio García-Paje M. Aproximación diagnóstica al paciente con anemia. En: Madero L, Lassaletta A, Sevilla J, ed. Hematología y Oncología Pediátricas. 3ª edición, Madrid. Ergon; 2015. p. 81-6.

7.*** Sandoval C. Approach to the child with anemia (Revisión de literatura vigente hasta: septiembre de 2020. Última actualización: 20 de junio de 2019). Disponible en: www.uptodate.com.

8.** San Román Pacheco S, Mozo del Castillo Y. Síndrome anémico. En: Guerrero-Fdez. J, Cartón Sánchez A, Barreda Bonis A, Menéndez Suso J, Ruiz Domínguez J, ed. Manual de Diagnóstico y Terapéutica en Pediatría. 6ª edición, Madrid. Editorial Panamericana; 2017. p. 1117-30.

9. Buttarello M. Laboratory diagnosis of anemia: are the old and new red cell parameters useful in classification and treatment, how? Int J Lab Hematol. 2016; 38: 123-32.

10. Sevilla Navarro J. Abordaje de la anemia microcítica; nuevas herramientas diagnósticas. En: AEPap, ed. 7º Curso de Actualización en Pediatría 2010. Madrid: Exlibris Ediciones; 2010. p. 239-9.

Bibliografía recomendada

- Allali S, Brousse V, Sacri AS, Chalumeau M, de Montalembert M. Anemia in children: prevalence, causes, diagnostic work-up, and long-term consequences. Expert Rev Hematol. 2017; 10: 1023-8.

Artículo que resume de forma práctica, las causas de anemia en Pediatría y las pruebas complementarias necesarias para su diagnóstico, dando especial importancia a la comorbilidad que esta patología implica a largo plazo.

- Arrizabalaga B, González FA, Remacha. Eritropatología. Edición Ambos Marketing Services. Barcelona. 2017.

Texto de hematología general, adecuado para el estudio de la hematopoyesis y de la fisiopatología de las anemias.

- Prudencio García-Paje M. Aproximación diagnóstica al paciente con anemia. En: Madero L, Lassaletta A, Sevilla J, ed. Hematología y Oncología Pediátricas. 3ª edición, Madrid. Ergon; 2015. p. 81-6.

Capítulo donde se realiza una exposición general sobre las anemias en Pediatría, de utilidad para hacer un acercamiento global al tema. En el mismo libro, existen otros capítulos dedicados a la descripción de los distintos tipos de anemia en mayor profundidad.

- Sandoval C. Approach to the child with anemia (Revisión de literatura vigente hasta: septiembre de 2020. Última actualización: 20 de junio de 2019). Disponible en: www.uptodate.com.

Esta fuente de medicina basada en la evidencia, que se mantiene actualizada con frecuencia, ofrece una completa revisión de las anemias infantiles con una exposición muy didáctica.

- San Román Pacheco S, Mozo del Castillo Y. Síndrome anémico. En: Guerrero-Fdez. J, Cartón Sánchez A, Barreda Bonis A, Menéndez Suso J, Ruiz Domínguez J, ed. Manual de Diagnóstico y Terapéutica en Pediatría. 6ª edición, Madrid. Editorial Panamericana; 2017. p. 1117-30.

Exposición del tema de las anemias en la infancia, con prácticas tablas y algoritmos.

Caso clínico

Anamnesis

Niña de 7 años que consulta por palidez progresiva y cuadro clínico de un mes de evolución de astenia, inicialmente atribuida por la familia a diversos procesos infecciosos de probable etiología viral (gastroenteritis, catarro de vías altas y otitis), sin precisar, ninguno de ellos, ingreso o antibioterapia. Actividad física conservada. No ha presentado: fiebre, sudoración, anorexia, pérdida de peso ni dolores osteomusculares. Recibió mebendazol en el mes previo a la consulta como tratamiento de oxiuriasis, e ibuprofeno de forma ocasional. Su pediatra solicita una analítica en la que destaca Hb de 8 g/dl. Se sospecha origen carencial y/o parainfeccioso, y se prescribe ferroterapia. Acude hoy a consulta pasadas dos semanas del inicio del tratamiento para control clínico y analítico.

Antecedentes personales

• Vacunación al día, según el calendario de su comunidad autónoma.

• Sin alergias conocidas.

• No antecedentes médico-quirúrgicos de interés.

• Animales domésticos: perro, desde hace 10 años, correctamente vacunado.

• Reside en zona urbana. No viajes recientes.

• Ejercicio: natación.

Antecedentes familiares

• Padres y hermano de 10 años sanos.

• Abuela materna: anemia carencial.

• No otros antecedentes de interés.

Exploración física

Peso: 20 kg. Tª: 36,5ºC. Frecuencia respiratoria: 22 rpm. Frecuencia cardiaca: 105 lpm. Tensión arterial sistólica/diastólica: 115/65 mmHg.

Buen estado general. Palidez cutáneo-mucosa marcada. No exantemas ni petequias. Eupneica. Buena perfusión periférica, llenado capilar < 2 segundos, pulsos periféricos presentes y simétricos. Auscultación cardiaca: ruidos rítmicos, soplo sistólico II/VI. Auscultación pulmonar: normal. Orofaringe normal. Otoscopia bilateral normal. No adenopatías. Abdomen blando, indoloro, sin masas ni megalias. Peristaltismo conservado. No signos de irritación peritoneal. Glasgow 15/15, colaboradora, signos meníngeos negativos, sin focalidad neurológica.

Pruebas complementarias

• Hemograma: Hb: 6,5 g/dl; VCM: 89 fl; leucocitos: 4,76×109/l; neutrófilos: 0,98×109/l; linfocitos: 3,61×109/l; monocitos: 0,16×109/l; plaquetas: 120×109/l; VPM: 10 fl. Reticulocitos: 21 x109/l (0,7%).

• Bioquímica: glucosa: 80 mg/dl; urea: 25 mg/dl; creatinina: 0,4 mg/dl; sodio: 140 mEq/l; potasio: 4,1 mEq/l; cloruro: 105 mEq/l; GOT: 29 UI/l; GPT: 21 UI/l; bilirrubina total: 0,4 mg/dl; LDH: 206 UI/l; fósforo: 5,5 mg/dl; calcio total: 10 mg/dl.

Anemia. Classification and diagnosis

Topics on
Continuous Training

B. Rosich del Cacho*, Y. Mozo del Castillo**

*Consultant physician, Pediatrics Service, Hospital Universitario Joan XXIII, Tarragona. **Consultant physician, Pediatric Hemato-Oncology and Hematopoietic Stem Cell Transplantation Service, Hospital Universitario La Paz, Madrid

Abstract

Key words: Anemia; Child; Infant; Classification; Diagnosis.

Palabras clave: Palabras clave: Anemia; Niño; Lactante; Clasificación; Diagnóstico.

Pediatr Integral 2021; XXV (5): 214 – 221

Anemia. Classification and diagnosis

Introduction

Anemia is defined as a reduction in the concentration of hemoglobin or hematocrit, the normal levels of which depend on age, sex, and ethnicity. Iron deficiency anemia is the most prevalent hematologic disorder of childhood.

In this article, the general concepts of anemia in childhood and its diagnostic approach are reviewed. Iron deficiency anemia (the most common cause of anemia in the pediatric age) and hemolytic anemia are specifically discussed in other articles.

Definition(1,2)

The word anemia is of Greek origin, meaning “without blood.” It is defined as the reduction in the concentration of hemoglobin (Hb), erythrocyte mass or hematocrit in peripheral blood below 2 standard deviations (-2 SD) for the age, sex and ethnicity of the patient (Table I).

• Hemoglobin (Hb): complex protein made up of heme groups containing iron and a protein portion, globin. The concentration of this erythrocyte pigment is presented in grams (g) per 100 ml (dl) of whole blood.

• Hematocrit (Hct): fraction of the volume of erythrocyte mass with respect to total blood volume. It is expressed as a percentage (%).

Epidemiology(2-4,7)

Anemia is the most common hematological disorder in childhood. In 2008, the World Health Organization (WHO) published the results of a survey of 192 member states, establishing the following Hb thresholds according to age group:

• 11 g/dl in children 0.5-4.99 years-old (preschool age).

• 11.5 g/dl between 5-11.99 years of age.

• 12 g/dl between ages 12-14.99 years.

The global prevalence of anemia was 47.4% ([95% CI] 45.7-49.1) in preschool-age children and 25.4% ([95% CI] 19.9-30.9) in school-age children. The prevalence in preschool children varied widely by country, led by countries in South America and Africa. This is because iron deficiency accounts for 50% of this prevalence and it is closely linked to nutritional deficiencies, therefore, to the social and development conditions in these countries.

In addition to acknowledging iron deficiency as the most common cause of anemia in pediatric age worldwide, we must take into account the factors and causes of this disorder that influence its prevalence:

• Age: Hb and Hct counts vary throughout childhood (Table I), as well as the causes of anemia differ according to the age of the patients:

– Birth-3 months: Hb achieves maximum concentrations (16.5-18.5 g/dl) in the newborn and drops to 9-10 g/dl between 6-9 weeks of life, as a consequence of increased oxygenation of tissues and a drastic decrease in erythropoiesis; in what is referred to as “physiological anemia of infancy”. Any anemia in this age group that differs from the characteristics of physiological anemia (Hb <9 g/dl, anemia prior to 1 month of age, or signs of hemolysis) will require further study.

– 3-6 months: iron deficiency is rare during this period, and hemoglobinopathies must be ruled out.

– 6 months-adolescence: there are differences in Hb counts according to age and sex (Table I). During this entire stage, the main cause of anemia is iron deficiency.

• Sex: starting at puberty, testosterone secretion induces an increase in erythrocyte mass, which is why the normal level of Hb is higher in men than in women. On the other hand, some hereditary anemias are X-linked, and hence, being more frequent in men (eg, glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PDH) deficiency and sideroblastic anemia).

• Race and ethnicity: normal Hb levels are observed with approximately 0.5 g/dl less in black children compared to those observed in Caucasians or Asians. HbS and HbC are more common in black and Hispanic populations. Furthermore, within the same country there are areas with a higher prevalence of hemoglobinopathies, endocellular parasites, such as malaria and infestation with intestinal parasites that impact on the prevalence of anemia. Thus, thalassemic syndromes are more prevalent on the Mediterranean coast, a large part of Africa, the Middle East, the Indian subcontinent, and Southeast Asia; conversely, G6PDH deficiency is observed, predominantly, in malaria endemic areas, since it seems to be a protective factor against this infection (a higher prevalence is found among: Kurdish Jews, Sardinian, Nigerian, African-American, Filipino and Greeks).

• Height above sea level: the higher above the sea level, the higher the Hb count, since lower oxygen content in the air results in a stimulus for hematopoiesis.

Pathophysiology(2,5)

Anemia is the result of the imbalance between production and loss of red blood cells. The redistribution of blood, the stimulation of erythropoiesis and the decrease in the affinity of Hb for O2 are compensatory mechanisms.

Erythropoiesis mainly takes place in the bone marrow during postnatal and adult life (in the fetal period and up to 6 months of extrauterine life, the endodermal sinus also participates, where it begins at 3-4 weeks of gestation, and later on in the liver). Various regulatory factors (being blood oxygen saturation the main one) act on the peritubular cells of the kidneys involved in the synthesis of erythropoietin (EPO), a hormone that acts on the hematopoietic precursors of the bone marrow, which finally give rise to mature red blood cells. During this complex process of differentiation and maturation leading to the production of the mature erythrocyte, the participation of different molecules, growth factors (G and GM-CSF), trace elements (such as iron, essential for the elaboration of the heme group of Hb, copper and zinc) and cytokines (IL 1, 3, 4, 6, 9 and 11).

Mature erythrocytes are shaped like a biconcave disc, they are filled with Hb in the inside and are devoid of mitochondria or other organelles. Hb is composed of 4 globin subunits and heme groups, and it is involved in the exchange of oxygen and carbon dioxide throughout the body.

After erythrocytes have been in circulation for a long period (half-life 120 days), they are taken up and destroyed by the reticuloendothelial system of the spleen. To maintain normal Hb levels, there must be a balance between the continued loss of senescent red cells and erythropoiesis in the bone marrow. Therefore, anemia is the result of the imbalance between production (decreased) and destruction or loss of red blood cells (increased).

There are different compensation mechanisms as an adaptive response to the situation of anemia:

• Redistribution of blood flow: this guarantees the oxygenation of vital organs (brain and myocardium), with the consequent vasoconstriction of less needy areas, such as skin and kidney.

• Stimulation of erythropoiesis: this is mediated by an increase in EPO synthesis, the main trigger of which is tissue hypoxia. This mechanism is only effective if the bone marrow is able to respond with increased production of red blood cells and the consequent increase in reticulocytes in peripheral blood.

• Increased ability of Hb to deliver oxygen to tissues: through an increase in the concentration of 2,3-diphosphoglycerate, which decreases the affinity of Hb for O2 and favors oxygenation of the tissues.

Understanding all of the above will help to understand the clinical manifestations and the pathophysiological classification of anemia, which are explained in the following sections.

Clinical manifestations(4,6)

Anemia can have both nonspecific clinical manifestations as well as guiding signs and symptoms for the etiological diagnosis.

The clinical picture of the anemic syndrome has common manifestations determined by: adaptation mechanisms, age of onset, underlying disease and type of onset (acute or chronic):

• Pale skin and mucous membranes: direct consequence of the decrease in Hb and the accompanying peripheral vasoconstriction. Sometimes pallor may not be evident until the Hb level falls below 8 g/dl and can be difficult to identify depending on the pigmentation of the skin.

• Cardiocirculatory symptoms and signs (palpitations, tachycardia, systolic murmur, exertional dyspnea and tachypnea): in general, they are due to the onset of compensatory mechanisms due to the decrease in blood volume, and become more evident the greater the degree of anemia and the speed of its establishment.

• General symptoms (headache, irritability, mood swings, asthenia, anorexia): due to tissue hypoxia. In chronic anemia, there may also be an impact on diverse organs, leading to: neurological dysfunction (impaired psychomotor development, learning difficulty), delayed puberty, osteopenia, cardiological abnormalities (left ventricular hypertrophy that can lead to heart failure), etc.

• Accompanying symptoms: derived from the causes and pathogenic mechanisms involved, such as:

– Hemolytic anemia: jaundice, choluria, abdominal pain, splenomegaly (due to the role of the spleen in the destruction of erythrocytes) or hepatosplenomegaly (because of extramedullary erythropoiesis), gallstones and bone abnormalities (due to extramedullary erythropoiesis).

– Deficiency anemia: trophic disorders of the skin and mucous membranes.

– Anemia of central origin (medullary): bleeding and infections if associated with thrombopenia and leukopenia.

Diagnosis(2,7-9)

Adequate history-taking, physical examination, full blood count with red cell indices, reticulocytes, peripheral blood smear and biochemistry, are cost-effective tools for the diagnostic approach of anemia.

Medical history

An adequate medical history is the starting point for the etiological diagnosis of anemia. In addition to noticing the age, gender, ethnicity and geographical origin of the patient, the following should be investigated:

• Symptoms (see previous section): beginning and speed of onset, tolerance, history of bleeding (digestive, menstrual, etc.), symptoms suggestive of hemolysis, etc.

• Neonatal history: gestational age, blood group, history of hospital admission for jaundice/anemia, neonatal screening results for endocrine-metabolic diseases (sickle cell anemia is included in Spain).

• Underlying pathology: previous episodes of anemia and treatment received, presence of coagulopathy, concomitant diseases (infectious and/or inflammatory), malabsorptive problems (eg, celiac disease).

• Family history: the former existence of: anemia, jaundice, gallstones, splenomegaly or the need for cholecystectomy in family members, can guide the diagnosis of hereditary hemolytic anemia.

• Diet: to be queried in order to consider possible nutritional deficiencies (iron, vitamin B12 and folic acid). It is important to document the type of lactation (breastfeeding/artificial formula), the amount and the possibility of supplementation/fortification. The presence of pica can guide towards a deficit of nutrients. To consider that the intake of certain foods (eg: fava beans) can trigger hemolytic crises in G6PDH deficiency.

• Exposure to drugs/toxins: medications (antibiotics, anti-inflammatory drugs, anticonvulsants), herbs, homeopathic products, drinking water containing nitrates, oxidants or products with lead.

Physical examination

Special attention should be paid to: skin, eyes, mouth, face, chest, hands and abdomen. Skin paleness is a specific but poorly sensitive finding; and so is tachycardia, as a manifestation of severity. Jaundice and hepatosplenomegaly, characteristic of hemolysis, are also specific data, but with relatively low sensitivity.

Table II shows certain physical signs which can guide towards a specific cause of anemia.

Laboratory evaluations

Work-up tests should begin with a full blood count with red cell indices and a thorough examination of the peripheral blood smear. In addition, first-level studies require: reticulocyte count, basic biochemistry and study of iron metabolism.

In any study of anemia, we must take into account the following parameters of the full blood count, which will aid in the classification of anemia and consequently in its etiological diagnosis:

• Mean corpuscular volume (MCV): this is the average size (fl) of the red blood cells. Depending on this value, the morphological classification of anemia will be carried out (see next section).

• Red cell distribution width (RDW): this informs of the coexistence of red cell populations of different sizes. This parameter helps to distinguish between iron deficiency and thalassemia, since in the former it is usually high, due to the different distribution of Hb depending on the iron availability at each moment; whilst in thalassemia, RDW is usually normal (although it may be elevated), because the Hb distribution is uniform.

• Reticulocyte Production Index (RPI): reticulocytes report on the regenerative capacity of the bone marrow, so this parameter will allow a pathophysiological classification of anemia (see next section). Normal values of RPI range between 2 and 3. The correct interpretation of the reticulocyte number requires the adjustment of the crude number (%) according to the real number of red cells of each patient, using the formula shown in figure 1.

Figure 1. Formula for adjusting the reticulocyte count.

• Peripheral blood smear examination: this must be performed by an experienced hematologist. The size and morphology of the red blood cells can be essential to identify disorders such as: sickle cell disease (sickle cells), spherocytosis (spherocytes), hemoglobinopathies (target cells), hemolysis (Heinz bodies), etc. Additionally, the presence of other cytopenias or leukocytosis with immature forms can point toward certain etiologies (infections, medullary aplasia/hypoplasia, infiltration of the bone marrow due to leukemia/lymphoma, etc.).

• Iron metabolism: ferritin is the most useful parameter to measure iron stores; values below 15mcg/l are indicative of iron deficiency. However, its usefulness is limited by its role as an acute phase reactant, increasing with inflammation/infection and tissue destruction.

According to the previous findings, we will have to expand the investigations with second level studies (Diagnostic algorithms, algorithms 1 and 2):

– If reticulocytosis and data suggestive of hemolysis are present, the existence of hemolytic anemia should be ruled out and the following should be requested: haptoglobin, Coombs test to determine autoimmunity, and if negative, hemoglobin electrophoresis to rule out hemoglobinopathy (considering that HbF is predominant within the first months of life, and its decrease is slower in sickle cell disease, where it persists in variable amounts) and/or quantification of enzymes (G6PDH, pyruvate-kinase) to study enzymopathies, and/or membrane studies (osmotic fragility, cytometry) for membranopathies.

– If macrocytosis (elevated MCV) is found: there may be a deficiency cause (vitamin B12, folic acid) or hypothyroidism (request TSH and FT4), but it could also be a central maturational disorder (bone marrow aspirate/biopsy must be performed).

– If there is reticulocytopenia and parvovirus B19 infection has been ruled out, a bone marrow aspirate/biopsy must be carried out to assess anemia of central origin.

Classification of anemia(2,7-9)

Morphological and pathophysiological classifications of anemia are complementary and required for the etiological diagnosis approach.

Following the results obtained in the first-level investigations, the morphological and pathophysiological classifications of anemia will be carried out, which will lead to the determination of the etiology after conducting specific additional work-up (Table III and Algorithms 1 and 2).

• Morphological classification: based on the MCV (Table I).

– Microcytic: MCV ≤ 2.5 percentile for age, sex, and ethnicity. In childhood, these are iron deficiency anemia and thalassemia par excellence.

– Normocytic: Normal MCV (between 2.5 and 97.5 percentiles) for age, sex and ethnicity. This can be due to: blood loss, chronic disorders, infections or it can be the initial stage of micro or macrocytic anemia.

– Macrocytic: MCV ≥ 97.5 percentile for age, sex, and ethnicity. In childhood the most common ones are due to vitamin B12 and/or folic deficiency or exposure to certain drugs (eg, anticonvulsants and immunosuppressants). Macrocytosis can also be found in acute regenerative anemia, due to the presence of reticulocytosis, and in maturation disorders of the bone marrow (myelodysplasia and aplasia).

• Pathophysiological classification: based on the medullary regenerative capacity, determined by the RPI.

– Regenerative: there is an elevated reticulocyte response (reticulocytes >3% or RPI ≥3). Examples of this include: hemolytic anemia and anemia secondary to hemorrhage.

– A/hyporegenerative: normal or low reticulocyte response for the degree of anemia (reticulocytes <1-1.5% or RPI <2). It translates the existence of a hypo/inactive bone marrow as a result of various reasons: deficiency of substrates (iron, folic acid, vitamin B12), tumor medullary infiltration, infections, deposit diseases (Nieman-Pick, Gaucher…) or congenital or acquired aplasia.

Role of the Primary Care pediatrician

• From the Primary Care setting, full blood count with erythrocyte indices, reticulocytes, biochemistry with hemolysis parameters and iron profile, can be requested, which provide the diagnostic approach of most anemia cases in the pediatric age.

• In our environment, the anemia cases that the Primary Care pediatrician can most frequently find are: iron deficiency anemia, physiological anemia of infancy, β-heterozygous thalassemia or thalassemic trait, anemia of chronic disorders, anemia due to hemorrhage and, currently also, sickle cell anemia.

• In general terms, any anemia of the following characteristics: combined with another cytopenia, hemoglobinopathies, hemolytic anemia, aregenerative anemia, those that do not respond to treatment, and whenever there is any other warning sign, is susceptible to referral to specialized care.

Bibliography

The asterisks show the interest of the article in the opinion of the authors.

1. Glader B. Anemia. In: Kliegman RM, Behrman RE, Jenson HB, Stanton BF, ed. Nelson. Textbook of Pediatrics. 18th ed., Barcelona. Elsevier España; 2009. p. 2003-6.

2. Hernández Merino A. Anemias en la infancia y adolescencia; clasificación y diagnóstico. Pediatr Integral. 2016; XX(5): 287-96.

3. Word Health Organization. Worldwide prevalence of anemia 1993-2005: WHO global database on anemia. Geneva: World Health Organization; 2008.

4.** Allali S, Brousse V, Sacri AS, Chalumeau M, de Montalembert M. Anemia in children: prevalence, causes, diagnostic work-up, and long-term consequences. Expert Rev Hematol. 2017; 10: 1023-8.

5.** Arrizabalaga B, González FA, Remacha. Eritropatología. Edición Ambos Marketing Services. Barcelona. 2017.

6.** Prudencio García-Paje M. Aproximación diagnóstica al paciente con anemia. In: Madero L, Lassaletta A, Sevilla J, ed. Hematología y Oncología Pediátricas. 3ª edición, Madrid. Ergon; 2015. p. 81-6.

7.*** Sandoval C. Approach to the child with anemia (Literature review: September 2020. Last update: June 20, 2019). Available at: www.uptodate.com.

8.** San Román Pacheco S, Mozo del Castillo Y. Síndrome anémico. In: Guerrero-Fdez. J, Cartón Sánchez A, Barreda Bonis A, Menéndez Suso J, Ruiz Domínguez J, ed. Manual de Diagnóstico y Terapéutica en Pediatría. 6ª edición, Madrid. Editorial Panamericana; 2017. p. 1117-30.

9. Buttarello M. Laboratory diagnosis of anemia: are the old and new red cell parameters useful in classification and treatment, how? Int J Lab Hematol. 2016; 38: 123-32.

10. Sevilla Navarro J. Abordaje de la anemia microcítica; nuevas herramientas diagnósticas. In: AEPap, ed. 7º Curso de Actualización en Pediatría 2010. Madrid: Exlibris Ediciones; 2010. p. 239-9.

Recommended bibliography

– Allali S, Brousse V, Sacri AS, Chalumeau M, de Montalembert M. Anemia in children: prevalence, causes, diagnostic work-up, and long-term consequences. Expert Rev Hematol. 2017; 10: 1023-8.

This article summarizes in a practical way, the causes of anemia in Pediatrics and the investigations necessary for its diagnosis, highlighting the comorbidity that this pathology implies in the long term.

– Arrizabalaga B, González FA, Remacha. Eritropatología. Edición Ambos Marketing Services. Barcelona. 2017.

General hematology chapter, suitable for the study of hematopoiesis and the pathophysiology of anemia.

– Prudencio García-Paje M. Aproximación diagnóstica al paciente con anemia. In: Madero L, Lassaletta A, Sevilla J, ed. Hematología y Oncología Pediátricas. 3ª edición, Madrid. Ergon; 2015. p. 81-6.

Chapter where a general presentation is made on anemia in Pediatrics, useful to make a global approach to the subject. In the same book, there are other specific chapters describing the different types of anemia in greater depth.

– Sandoval C. Approach to the child with anemia (Literature review: September 2020. Last update: June 20, 2019). Available at: www.uptodate.com.

This frequently updated source of evidence-based medicine offers a comprehensive review of childhood anemia, presented in a clear educational structure.

– San Román Pacheco S, Mozo del Castillo Y. Síndrome anémico. In: Guerrero-Fdez. J, Cartón Sánchez A, Barreda Bonis A, Menéndez Suso J, Ruiz Domínguez J, ed. Manual de Diagnóstico y Terapéutica en Pediatría. 6ª edición, Madrid. Editorial Panamericana; 2017. p. 1117-30.

Presentation of the topic of anemia in childhood, with practical tables and algorithms.

Clinical case

Presentation

A 7-year-old girl is seen in clinic because of progressive paleness and a one-month clinical picture of asthenia, initially attributed by the family to various infectious processes of probable viral etiology (gastroenteritis, upper respiratory tract catarrh and otitis), without any of them requiring admission or antibiotic therapy. Her physical activity remains intact. She has not had: fever, sweating, anorexia, weight loss or musculoskeletal pain. She had taken mebendazole in the month prior to the consultation as treatment for oxyuriasis, and ibuprofen occasionally. Her pediatrician had requested a test where Hb of 8 g/dl stands out. Deficiency and/or parainfectious etiology was suspected, and iron therapy was prescribed. She attends the clinic today after two weeks of starting treatment for clinical and analytical control.

Personal history

• Up-to-date vaccination, according to her region´s (autonomous community) immunization schedule.

• No known allergies.

• No medical-surgical history of interest.

• Pets: a dog who has lived at home for 10 years, correctly vaccinated.

• She lives in an urban area. No recent trips.

• Exercise: swimming.

Family background

• Parents and a 10-year-old brother, all healthy.

• Maternal grandmother: deficiency anemia.

• No other background of interest.

Physical examination

Weight: 20 kg. Temperature: 36.5°C. Respiratory rate: 22 rpm. Heart rate: 105 bpm. Systolic/diastolic blood pressure: 115/65 mmHg.

Good general condition. Marked skin and mucosal paleness. No rashes or petechiae. No respiratory distress. Good peripheral perfusion, capillary filling time <2 seconds, peripheral pulses are present and symmetrical. Cardiac auscultation: rhythmic sounds, systolic murmur II/VI. Lung auscultation: normal. Normal oropharynx. Normal bilateral otoscopy. No pathologic lymphadenopathies. Soft, non-tender abdomen, without masses or organ enlargement. Preserved peristalsis. No signs of peritoneal irritation. Glasgow coma scale 15/15, collaborating, negative meningeal signs, no neurological focus.

Work-up tests

• Full blood count: Hb: 6.5 g/dl; MCV: 89 fl; leukocytes: 4.76×109/l; neutrophils: 0.98×109/l; lymphocytes: 3.61×109/l; monocytes: 0.16×109/l; platelets: 120×109/l; MPV: 10 fl. Reticulocytes: 21×109/l (0.7%).

• Biochemistry: glucose: 80 mg/dl; urea: 25 mg/dl; creatinine: 0.4 mg/dl; sodium: 140 mEq/l; potassium: 4.1 mEq/l; chloride: 105 mEq/l; GOT: 29 IU/l; GPT: 21 IU/l; total bilirubin: 0.4 mg/dl; LDH: 206 IU/l; phosphorus: 5.5 mg/dl; total calcium: 10 mg/dl.

Trastornos de la pigmentación: lentigos, nevus y melanoma. Fotoprotección

Temas de FC

J. Anderson Vildósola, A. Hernández Martín

Servicio de Dermatología, Hospital Infantil Niño Jesús, Madrid

Resumen

Las lesiones cutáneas pigmentadas son un motivo de visita frecuente en nuestras consultas. En la mayoría de los casos, se trata de lesiones benignas aisladas de pequeño tamaño, pero su trascendencia no está exclusivamente relacionada con su comportamiento biológico. Así, los lentigos no suelen malignizar, pero pueden ser el signo de presentación de enfermedades multisistémicas asociadas al cáncer. Los nevus melanocíticos (lunares) son las lesiones pigmentarias más frecuentes en los niños y, aunque el riesgo asociado de melanoma es muy pequeño en la edad pediátrica, debemos conocer los signos clínicos que nos deben poner en alerta, así como las estrategias de prevención del cáncer de piel. En esta revisión, vamos a revisar las lesiones pigmentarias más comunes en los niños, tratando de dar respuesta a los interrogantes que más frecuentemente nos plantean los padres y cuidadores.

Abstract

Pigmented skin lesions are a frequent reason for Dermatology consultations. In most cases, they are small isolated benign lesions, but their significance is not exclusively related to their biological behavior. Lentigos are not usually malignant, but they can be the presenting sign of multisystemic diseases associated with cancer. Melanocytic nevi (moles) are the most frequent pigmentary lesions in children and, although the associated risk of melanoma is very small in the pediatric age, we must be able to recognize the alarming clinical signs, as well as the strategies to prevent skin cancer. This review will revise the most common pigmentary lesions in children, trying to answer the most frequently asked questions by parents and caregivers.

Palabras clave: Lentigo; Nevus melanocítico; Nevus melanocítico congénito; Melanoma; Fotoprotección.

Key words: Lentigo; Melanocytic nevi; Congenital melanocytic nevi; Melanoma; Photoprotection.

Pediatr Integral 2021; XXV (4): 194 – 200

Trastornos de la pigmentación: lentigos, nevus y melanoma. Fotoprotección

Lentigos

Introducción

Los lentigos son lesiones pigmentadas de carácter congénito o adquirido, que aparecen en individuos de ambos sexos y de todas las razas. Son tan frecuentes en la población general, que se desconoce cuál es su verdadera prevalencia.

Manifestaciones clínicas

Un lentigo simple es una lesión milimétrica de tono marrón que aparece en la infancia y no tiene relación con la exposición solar.

Se trata de lesiones de pequeño tamaño, casi siempre menores de 3 mm, localizadas en cualquier parte de la superficie corporal, incluyendo las mucosas, las palmas y las plantas. Su morfología suele ser regular y su tonalidad homogénea, aunque en la región palmoplantar y en las mucosas, pueden ser algo más grandes, tener morfología poligonal e, incluso, mostrar cierta heterogeneidad en el pigmento (Fig. 1).

Figura 1. Lentigos. Lesiones típicas en miembros inferiores y parte baja del abdomen en un lactante con complejo de Carney.

Desde el punto de vista histológico, se caracterizan por un incremento en la pigmentación de la capa basal de la epidermis, sin que exista proliferación melanocitaria en tecas (como ocurre en los nevus melanocíticos), ni elongación de la red de crestas (como se observa en los lentigos seniles).

Diagnóstico diferencial

A diferencia de las efélides o pecas faciales, los lentigos no muestran predilección por las áreas fotoexpuestas y la intensidad de su color no depende de la radiación solar.

El diagnóstico diferencial más importante es: nevus melanocítico juntural (una forma de nevus melanocítico plano relativamente frecuente en la infancia), lentigos solares (inducidos por la exposición solar intensa), melanoma, verrugas planas y hemorragias subcórneas postraumáticas. El análisis dermatoscópico es de gran ayuda para diferenciar estas lesiones pigmentarias, pudiendo evitar incluso el análisis histológico, en algunos casos (Fig. 2).

Figura 2. Nevus melanocítico adquirido clínicamente atípico por la heterogeneidad de su pigmentación, pero de comportamiento biológico benigno.

Enfermedades asociadas a los lentigos múltiples

Cuando los lentigos son muy numerosos, hay que descartar: enfermedad sistémica neurológica, gastrointestinal o cardiaca, asociadas.

Los lentigos pueden presentarse en número escaso (lentigos simples) o hacerlo en número elevado (lentiginosis). En el segundo caso, hay que considerar la posibilidad de que exista un síndrome multisistémico asociado, por lo que debemos realizar una cuidadosa exploración física de los niños, buscando otras manifestaciones cutáneas y generales (Tabla I).

Noonan con lentigos mútiples (OMIM 151100)

Es una rasopatía de herencia autosómica dominante, anteriormente denominado síndrome LEOPARD, acrónimo que agrupa las principales manifestaciones clínicas: Lentigos, anomalías Electrocardiográficas, hipertelorismo Ocular, estenosis Pulmonar, Anomalías genitales, Retraso del crecimiento y sordera neurosensorial (Deafness en inglés). La mayoría de los pacientes presentan mutaciones en el gen PTPN11, el mismo gen responsable del síndrome de Noonan. Desde el punto de vista clínico, los niños afectados presentan un fenotipo similar al del síndrome de Noonan, al que característicamente se añaden las lesiones lentiginosas, que van aumentando progresivamente a lo largo de los primeros años de vida. Los lentigos pueden afectar la esclera ocular, pero respetan las mucosas. En un 50% de los pacientes, también se observan lesiones pigmentadas de mayor tamaño, contorno irregular y tono mucho más oscuro de lo habitual (máculas café noir o café negro). Como en otras rasopatías, en el síndrome de Noonan con lentigos, existe propensión a las malignidades hematológicas y trastornos mieloproliferativos(1).

Síndrome de Peutz-Jeghers (OMIM 175200)

Se trata de un síndrome autosómico dominante, en el que se asocia lentiginosis mucocutánea y pólipos hamartomatosos gastrointestinales, con tendencia a la malignización. Se debe a mutaciones heterocigotas en el gen STK11, que probablemente necesite mutaciones somáticas adicionales para que desencadenen la cancerización. Los pólipos suelen localizarse en el intestino delgado, pero también pueden hacerlo en el estómago y en el intestino grueso. Aunque el riesgo de malignización de estos pólipos es pequeño, pueden provocar cuadros abdominales agudos en los niños por intususpección y oclusión intestinal. Clínicamente, los lentigos aparecen a lo largo de la infancia en las áreas periorificiales (región perioral, perinasal y perianal), la mucosa oral y los labios, sobre todo, el inferior. Inicialmente, tienen una tonalidad oscura, pero pueden aclararse a lo largo de la vida e incluso desaparecer. Los pacientes tienen, además, riesgo aumentado de padecer cáncer: gastrointestinal, pancreático, ginecológico y pulmonar(2).

Complejo Carney (OMIM 160980)

Es una enfermedad de herencia autosómica dominante que, típicamente, asocia: lesiones cutáneas pigmentarias, mixomas cardiacos y tumores endocrinos múltiples. Se conocen dos genes distintos responsables de la enfermedad: CNC1 y CNC2. Las lesiones pigmentarias más típicas son los lentigos, que se localizan en cualquier zona del tegumento cutáneo y mucoso, pero se concentran especialmente en: zona central de la cara, cuello, parte alta del tronco y mucosa oral y genital (Fig. 1). Los lentigos están presentes desde el nacimiento, pero su número disminuye durante la adolescencia. La mitad de los pacientes presentan mixomas subcutáneos en la región periocular y retroauricular, y aunque los nevus azules y los nevus azules epitelioides son especialmente característicos de la enfermedad, su presencia es inconstante(3).

Nevus melanocíticos

Introducción

Los nevus melanocíticos (NM) son neoplasias melanocitarias benignas de carácter congénito (NMC) o adquirido (NMA).

Nevus melanocíticos congénitos (NMC)

Los NMC están presentes desde el nacimiento, aunque en función de su tamaño y su color, pueden no hacerse evidentes hasta los primeros meses de la vida.

Su incidencia se calcula entre el 0,2 y el 2,1% de los recién nacidos(4). Clásicamente, se han divido en función de su tamaño en: pequeños (<1,5 cm), medianos (1,5-20 cm) y grandes (>20 cm). En el año 2004, se sumó la categoría de NMC gigante (NMCG), cuando el diámetro mayor supera los 40 cm(5). Los NMC pueden presentarse de forma aislada o ser múltiples; en este último caso, puede haber una lesión más grande acompañada de otras lesiones más pequeñas (NMC con satélites névicas) o pueden existir múltiples lesiones de tamaño similar (NMC múltiples).

Riesgo de malignización de los nevus melanocíticos congénitos

El riesgo de malignización de un NMC solitario es muy bajo, independientemente de su tamaño y localización.

En las décadas de 1970 y 1980, se consideraba que el riesgo de desarrollar un melanoma sobre un NMC oscilaba en torno al 15%, pero las estimaciones eran poco precisas, porque los estudios recogían series pequeñas de pacientes y con un sesgo de selección que sobreestimaba el riesgo. Una revisión sistemática publicada en el año 2006, con datos de 6.571 pacientes, determinó que la incidencia global era de aproximadamente el 0,7%, variando ampliamente en función del tamaño muestral y del tamaño del NMC(6). Más recientemente, un estudio prospectivo realizado en Reino Unido, con una cohorte de 448 pacientes, observó una incidencia aproximada del 2,2%(7). Estos autores también encontraron que todos pacientes del estudio que desarrollaron un melanoma tenían más de un NMC, mientras que ningún paciente con un NMC solitario, independientemente del tamaño y la localización, lo presentó. Además, observaron que el factor predictor de desarrollo de melanoma de mayor potencia estadística en un paciente con un NMC, no era el tamaño ni la localización de la lesión, sino la detección de una alteración morfológica concomitante en el sistema nervioso central (SNC), la cual sería más probable en los recién nacidos con dos o más NMC, independientemente de su tamaño y localización. En consecuencia, estos autores recomiendan la realización de una resonancia magnética del SNC a todos los recién nacidos con más de un NMC, sobre todo, si uno de ellos es de tamaño gigante(7).

Nevus melanocíticos adquiridos (NMA)

El número de NMA aumenta a lo largo de la infancia, sobre todo, en niños de fototipo bajo y aquellos que se exponen más al sol, máxime si sufren quemaduras solares reiteradas.

Los NMA se desarrollan a lo largo de la vida, fundamentalmente durante las dos primeras décadas(8). Los NMA más habituales son lesiones pigmentadas de: pequeño tamaño (1-5 mm), tono homogéneo, y con bordes netos y regulares. En algunos casos, la tonalidad puede ser irregular, pero hay simetría y no existen datos adicionales de alarma clínicos ni dermatoscópicos (Fig. 2). El estudio histológico de los NM revela proliferación de melanocitos a nivel dermoepidérmico, los cuales se agrupan en tecas simétricas que maduran en profundidad. En función de sus características clínicas e histológicas, se distinguen algunos subtipos de NMA, entre los que el nevus de Spitz y el nevus de Reed son típicamente infantiles. El nevus de Spitz es un NMA amelanótico, de tono rojizo y cuya prevalencia varía entre los 1,4 y los 7 casos por cada 100.000 habitantes(9) (Fig. 3).

Figura 3. Nevus de Spitz. Lesión papulosa sesil de tono rojizo y consistencia firme.

La variante pigmentada se denomina nevus de Reed y se caracteriza por la pigmentación intensa y abigarrada, pero homogénea (Fig. 4).

Figura 4. Nevus de Reed. Lesión névica de pigmentación muy oscura, pero homogénea

Existe también una variedad denominada nevus atípico o displásico que, a pesar de su comportamiento biológico benigno, presenta una morfología alarmante por: su tono heterogéneo, su tamaño y la irregularidad de sus bordes y hallazgos histológicos característicos.

El número de NMA aumenta a lo largo de la infancia, sobre todo, en niños de fototipo bajo y aquellos que se exponen más al sol, máxime si sufren quemaduras solares reiteradas(10). El número de NM es mayor en niños que usan cremas protectoras del sol con bajo índice de protección o lo utilizan inadecuadamente, probablemente, porque estos niños tienden a quemarse más por ese motivo, y puedan tener una falsa sensación de protección por haberse aplicado la crema protectora.

No se conoce con exactitud el motivo de la aparición de los NM. Estudios moleculares apuntan que los genes NRAS y BRAF, pertenecientes a la vía RAS, juegan un importante papel(11).

Melanoma

Introducción

El melanoma es un tumor maligno de estirpe melanocítica muy raro en la edad pediátrica, pero potencialmente mortal. Constituye el 1% de todos los melanomas y es excepcional en niños menores de 10 años(12).

Manifestaciones clínicas

Los criterios de alarma clásicos “ABCDE” no son suficientemente sensibles en los niños, por lo que deben acompañarse de datos clínicos adicionales, incluyendo los antecedentes familiares de melanoma o la historia personal de quemaduras solares reiteradas.

El melanoma pediátrico es muy raro, suponiendo menos de un 1% del total de melanomas. En particular, es excepcional por debajo de los 10 años. Existen tres formas clínicas, denominadas: melanoma spitzoide (el más frecuente en la edad escolar y presente en el 50% de los adolescentes), melanoma sobre NMC y melanoma similar al del adulto (que aparece en el 50% de los adolescentes restantes). El diagnóstico histológico es complejo, y requiere el concurso de patólogos con experiencia en lesiones melanocíticas pediátricas(12).

Debido a su baja incidencia, el melanoma no suele estar incluido entre los principales diagnósticos diferenciales de las lesiones melanocíticas adquiridas en los niños. A la dificultad del diagnóstico histológico, se añade que los signos de alarma clínicos también son distintos. Así, la regla nemotécnica clásica “ABCDE” (Asimetría, Bordes irregulares, Color heterogéneo, Diámetro ≥ 6 mm, Evolución cambiante) estarían ausentes hasta en un 60% de la población preadolescente, y en un 40% de los adolescentes. Además, dado que un 76% de los melanomas malignos son amelanóticos (no pigmentados) y no se presentan como lesiones de pigmentación abigarradas, sino como lesiones rojas o rosadas, se han propuesto los criterios “ABCDE modificados”: A de amelanótico (lesión roja o rosada y, por tanto, no necesariamente oscura); B de “Bleeding/ Bump” (del inglés sangrante/ protuberancia, es decir, que el sangrado y el abultamiento son datos clínicos orientativos); C de color uniforme (y no heterogéneo, como clásicamente ocurre en el melanoma del adulto); y D de De novo (sin lesión precedente) y de cualquier diámetro de tamaño(13). A diferencia de lo que ocurre en el melanoma del adulto, el tamaño de la lesión (D de la regla ABCDE) no constituye un factor de discriminación válido para el melanoma pediátrico, por lo que la D de la regla ABCD modificada para niños, incluye lesiones de cualquier diámetro(14). De hecho, algunas series observan que, en torno al 50% de los pacientes pediátricos fallecidos por melanoma, tenían lesiones de un tamaño menor o igual a 5 mm, por lo que queda claro que el tamaño de las lesiones en la edad pediátrica no sirve para discriminar entre lesiones benignas y malignas(13). De igual modo, la “E” de evolución no se refiere a una lesión simplemente cambiante (algo habitual en los NM de comportamiento benigno), la aparición de cualquier lesión sobreelevada, firme y en crecimiento de más de un mes de evolución; lo cual ayuda a excluir lesiones inflamatorias, como picaduras de insectos o foliculitis, frecuentes en la población pediátrica y que tienden a resolverse en menos de 1 mes(13).

A pesar de la baja incidencia de melanoma, es importante tener en cuenta que ciertos subgrupos de pacientes pediátricos tienen mayor riesgo potencial de desarrollarlo, por lo que la entrevista clínica ha de ser rigurosa (Tabla II).

El melanoma es uno de los tumores en los que se ha detectado mayor número de mutaciones. En concreto, las mutaciones en BRAF son las más frecuentes (60% de los melanomas), seguidas de las del gen NRAS, lo cual pone de manifiesto que para que un NM malignice son necesarias mutaciones genéticas o fenómenos epigenéticos adicionales que promuevan la cancerización. Por ejemplo, mutaciones en el promotor TERT, que hasta el momento no se han detectado en los nevus melanocíticos, pudieran ser determinantes en la malignización(11). En el caso del melanoma hereditario, en la mayoría de los casos, está implicado el gen supresor tumoral CDKN2A. Este subgrupo supone el 10% de todos los melanomas cutáneos, que aparece precozmente, afecta a varios miembros de la familia y se asocia con cánceres sólidos en otras localizaciones(15).

Fotoprotección solar

El 70% de los melanomas aparecen de novo, y no sobre un NMA, por lo que la fotoprotección debe aplicarse en toda la superficie cutánea expuesta al sol, y no solo y específicamente sobre los NM.

Introducción

El cáncer de piel es el tipo más frecuente de cáncer, y probablemente también es el más fácil de prevenir, ya que la exposición solar es el factor de riesgo asociado más importante. Esta asociación aparece, tanto si se trata de una exposición moderada, pero prolongada a lo largo de los días, como si se trata de exposiciones solares intensas en periodos cortos de tiempo(16). La quemadura solar, por tanto, no es el único daño que tenemos que prevenir, sino también el efecto acumulativo del sol y, de ahí, la importancia del uso adecuado de cremas protectoras del sol desde la infancia.

El fotoprotector ideal

El mejor fotoprotector es aquel con un índice de protección solar suficiente (al menos, ≥30), que cubre un amplio espectro (radiaciones UV A y B), se aplica en cantidad suficiente (2 g/cm2) y se reaplica con regularidad (sobre todo, después del baño y el ejercicio físico).

La piel del niño es más fina que la del adulto y la radiación UV penetra con mayor profundidad, por lo que la protección solar debe emplearse desde etapas muy tempranas de la vida. Sin embargo, la aplicación de cremas protectoras del sol debe minimizarse en bebés menores de seis meses, ya que la inmadurez de su piel aumenta el riesgo de absorción percutánea, y la extensa superficie corporal puede provocar mayor concentración de los productos tóxicos en la piel(17). Los fotoprotectores solares contienen productos químicos (filtros orgánicos) o físicos (filtros minerales) que bloquean la radiación UV A y UV B de manera variable. De modo genérico, en la edad pediátrica es preferible usar fotoprotectores físicos o inorgánicos para minimizar los riesgos de sensibilización y toxicidad. El índice de protección solar (IPS), la cantidad de producto aplicado y la regularidad de la aplicación son los factores esenciales que determinan la eficacia de su efecto protector. La Academia Americana de Dermatología recomienda usar fotoprotectores de amplio espectro (que protejan tanto de la radiación UV A como UV B) y con IPS iguales o mayores de 30, independientemente de la edad y tipo de piel(18). Hay que recordar que el IPS no es una medida de tiempo, sino una medida de la fracción de radiación ultravioleta capaz de quemar que alcanza la piel. Así, un IPS de 30 no significa que podamos estar un tiempo 30 veces mayor al sol, sino que la radiación que alcanza la piel durante un periodo concreto de tiempo será 1/30 de lo que la alcanzaría sin protector solar. En ese sentido, debemos insistir en que el empleo de protección solar, debe ser un método para minimizar los daños de la radiación ultravioleta, no un medio de aumentar el tiempo de exposición al sol.

La cantidad de crema protectora es otro de los factores esenciales que determina su efectividad, la cual se reduce de manera proporcional a la cantidad aplicada. En un estudio realizado con escolares de primaria de 5 a 12 años que se autoaplicaban el protector, se comprobó que se aplicaban menos de la mitad de los 2 g/cm2 aconsejables. Así mismo, la re-aplicación regular de la crema protectora del sol, sobre todo, tras el baño y el ejercicio físico, garantiza su efecto mantenido a lo largo del periodo de exposición al sol. La Academia Americana de Dermatología recomienda usar fotoprotectores etiquetados como resistentes al agua, re-aplicándolos cada dos horas o después de cada baño o el ejercicio físico vigoroso que provoque mucho sudor(18). En este sentido, los productos deben tener: fotoestabilidad, buena dispersabilidad, además de una cosmeticidad agradable que garantice la adherencia a su uso cotidiano.

Probablemente, la estrategia más eficaz y duradera frente a la exposición solar es la modificación del comportamiento relacionado con la exposición solar, acostumbrando al niño a usar barreras físicas como: ropa con factor de protección, gafas de sol y sombreros, procurando evitar la exposición solar directa en las horas centrales del día.

Educación para la Salud en fotoprotección solar

Para terminar, merece la pena hacer un comentario sobre el papel que tenemos los médicos en la Educación para la Salud en relación con la prevención del cáncer de piel. Los niños pequeños usan correctamente los protectores, porque sus padres y cuidadores asumen la responsabilidad de aplicárselos con regularidad, pero la adherencia a la protección solar disminuye abiertamente con la edad. En un estudio realizado en 2013, se demostró que solo el 10% de los estudiantes de entre 14 y 17 años aplicaban un factor>15 cuando realizaban actividades al aire libre(19). En otro trabajo, se observó que solo el 44% de los adolescentes y sus padres dijeron recibir consejos de su médico sobre la protección solar, mientras que solo el 22% de los médicos admitieron dar recomendaciones sobre el tema(20). Un tercer estudio, puso de manifiesto que el cáncer de piel no era considerado un problema prioritario en las consultas de Pediatría y, que menos de la mitad de los pediatras, comentaban con los adolescentes los riesgos de utilizar las cabinas de bronceado artificial(21). Teniendo en cuenta que el grueso de la radiación solar se recibe a lo largo de la infancia y que el factor de riesgo más importante asociado al cáncer de piel es la radiación UV, estos datos ponen de manifiesto que nuestras intervenciones educativas en materia de protección solar tienen un amplio margen de mejora.

En conclusión, aunque el riesgo de melanoma sobre un nevus melanocítico o de novo (sin lesión melanocítica previa) en la población pediátrica general es muy baja, no debemos descartar de antemano esa posibilidad diagnóstica. Por tanto, cualquier lesión clínicamente dudosa o incluso aquella de morfología aparentemente benigna pero que suscita preocupación en base a nuestra experiencia, debe ser remitida al dermatólogo. Así mismo, deben derivarse aquellas lesiones que por su especial localización y/o repercusión estética pueden requerir abordaje especializado.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de los autores.

1.*** Hernández-Martín A, Torrelo A. Rasopatías: trastornos del desarrollo con predisposición al cáncer y manifestaciones cutáneas. Actas Dermosifiliogr. 2011; 102: 402-16.

2. Martínez-Quintana E, Rodríguez-González F. LEOPARD syndrome: Clinical features and gene mutations. Mol Syndromol. 2012; 3: 145-57.

3. Handley J, Carson D, Sloan J, Walsh M, Thornton C, Hadden D, et al. Multiple lentigos, myxoid tumours and endocrine overactivity; four cases of Carney’s complex. Br J Dermatol. 1992; 126: 367-71.

4.** Alper JC, Holmes LB. The Incidence and Significance of Birthmarks in a Cohort of 4,641 Newborns. Pediatr Dermatol. 1983; 1: 58-68.

5.** Krengel S, Scope A, Dusza SW, Vonthein R, Marghoob AA. New recommendations for the categorization of cutaneous features of congenital melanocytic nevi. J Am Acad Dermatol. 2013; 68: 441-51.

6. Hernández Á, Torrelo A. Recent data on the risk of malignancy in congenital melanocytic nevi: The continuing debate on treatment. Actas Dermosifiliogr. 2008; 99: 185-89.

7.*** Kinsler VA, O’Hare P, Bulstrode N, Calonje JE, Chong WK, Hargrave D, et al. Melanoma in congenital melanocytic naevi. Br J Dermatol. 2017; 176: 1131-43.

8. Crane LA, Mokrohisky ST, Dellavalle RP, Asdigian NL, Aalborg J, Byers TE, et al. Melanocytic nevus development in Colorado children born in 1998: A longitudinal study. Arch Dermatol. 2009; 145: 148-56.

9.** Sainz-Gaspar L, Sánchez-Bernal J, Noguera-Morel L, Hernández-Martín A, Colmenero I, Torrelo A. Nevo de Spitz y otros tumores spitzoides en la infancia. Parte 1: aspectos clínicos, histológicos e inmunohistoquímicos. Actas Dermosifiliogr. 2020; 111: 7-19.

10.*** De Giorgi V, Gori A, Greco A, Savarese I, Alfaioli B, Grazzini M, et al. Sun-Protection Behavior, Pubertal Development and Menarche: Factors Influencing the Melanocytic Nevi Development—The Results of an Observational Study of 1,512 Children. J Invest Dermatol. 2018; 138: 2144-51.

11.** Colebatch AJ, Ferguson P, Newell F, Kazakoff SH, Witkowski T, Dobrovic A, et al. Molecular Genomic Profiling of Melanocytic Nevi. J Invest Dermatol. 2019; 139: 1762-8.

12.*** Merkel EA, Mohan LS, Shi K, Panah E, Zhang B, Gerami P. Paediatric melanoma: clinical update, genetic basis, and advances in diagnosis. Lancet Child Adolesc Heal. 2019; 3: 646-54.

13.*** Cordoro KM, Gupta D, Frieden IJ, McCalmont T, Kashani-Sabet M. Pediatric melanoma: Results of a large cohort study and proposal for modified ABCD detection criteria for children. J Am Acad Dermatol. 2013; 68: 913-25.

14.** Tsao H, Olazagasti JM, Cordoro KM, Brewer JD, Taylor SC, Bordeaux JS, et al. Early detection of melanoma: Reviewing the ABCDEs. J Am Acad Dermatol. 2015; 72: 717-23.

15. Soura E, Eliades PJ, Shannon K, Stratigos AJ, Tsao H. Hereditary melanoma: Update on syndromes and management. J Am Acad Dermatol. 2016; 74: 411-20.

16. Armstrong BK, Cust AE. Sun exposure and skin cancer, and the puzzle of cutaneous melanoma. Cancer Epidemiol. 2017; 48: 147-56.

17. Should You Put Sunscreen on Infants? Not Usually. Disponible en: https://www.fda.gov/consumers/consumer-updates/should-you-put-sunscreen-infants-not-usually.

18.*** Sunscreen FAQs. Des Plaines (IL): American Academy of Dermatology Association; 2020. Disponible en: www.aad.org/media/stats-sunscreen.

19. Balk SJ, O’Connor KG, Saraiya M. Counseling parents and children on sun protection: A national survey of pediatricians. Pediatrics. 2004; 114: 1056-64.

20. Cokkinides V, Weinstock M, Glanz K, Albano J, Ward E, Thun M. Trends in sunburns, sun protection practices, and attitudes toward sun exposure protection and tanning among US adolescents, 1998-2004. Pediatrics. 2006, 118: 853-64.

21.** Balk SJ, Gottschlich EA, Holman DM, Watson M. Counseling on sun protection and indoor tanning. Pediatrics. 2017; 140: e20171680.

22. Garnacho Saucedo GM. Trastornos de la pigmentación: lentigos, nevus y melanoma. Fotoprotección. Pediatr Integral, 2016; XX(4): 262-73.

Bibliografía recomendada

– Hernández-Martín A, Torrelo A. Rasopatías: trastornos del desarrollo con predisposición al cáncer y manifestaciones cutáneas. Actas Dermosifiliogr. 2011; 102. doi:10.1016/j.ad.2011.02.010.

De entre todas las lentiginosas infantiles, el síndrome Noonan con lentigos (antes denominado LEOPARD) es el más habitual. Los lentigos y las manchas café oscuro son los estigmas cutáneos típicos que permiten la detección de la enfermedad. Se revisan también otras rasopatías frecuentes con la neurofibromatosis tipo 1, poniendo el acento en la predisposición al cáncer de este grupo de enfermedades.

– De Giorgi V, Gori A, Greco A, Savarese I, Alfaioli B, Grazzini M, et al. Sun-Protection Behavior, Pubertal Development and Menarche: Factors Influencing the Melanocytic Nevi Development–The Results of an Observational Study of 1,512 Children. J Invest Dermatol. 2018; 138: 2144-51.

Estudio observacional, donde se estudian los factores que influyen en la aparición de los nevus melanocíticos adquiridos, concluyendo que: edad, sexo masculino, fototipo bajo y exposición solar intensa, favorecen la aparición de las lesiones. También observa que el uso de protectores solares de FPS < 30 se relaciona con la aparición de las lesiones, probablemente, porque su uso es inadecuado e inducen una falsa sensación de protección.

– Merkel EA, Mohan LS, Shi K, Panah E, Zhang B, Gerami P. Paediatric melanoma: clinical update, genetic basis, and advances in diagnosis. Lancet Child Adolesc Heal. 2019; 3: 646-54.

Revisión actualizada sobre el melanoma en edad pediátrica, una entidad de aparición excepcional y cuyos signos de alarma difieren del melanoma del adulto, dificultando su detección. Los melanomas spitzoides, de tono rojizo y aspecto abultado, son típicos de los niños escolares y del 50% de los adolescentes, mientras que el otro 50% de los adolescentes pueden presentar melanomas similares a los del adulto. Las dificultades diagnósticas en el melanoma pediátrico, hacen aconsejable la cooperación entre especialistas con experiencia en esta entidad.

– Sunscreen FAQs. Des Plaines (IL): American Academy of Dermatology Association; 2020. Disponible en: www.aad.org/media/stats-sunscreen.

Esta web de la Academia Americana de Dermatología tiene las respuestas a las preguntas más frecuentes en fotoprotección solar. Expone consejos sencillos con fundamentos científicos sólidos.

Caso clínico

Anamnesis

Un varón de 16 años con antecedentes personales de leucemia acude a la consulta para valoración de nevus melanocíticos en el tronco. El paciente refiere picor ocasional en una de ellas, localizada en el tórax anterior (Fig. 5). No existen antecedentes familiares de melanoma, pero la madre del paciente tiene mucho miedo y solicita la extirpación del máximo número posible de lesiones.

Exploración física

Se aprecian numerosas lesiones pigmentadas en la cara posterior del tronco de entre 2 y 6 mm de diámetro, todas ellas de tono homogéneo, bordes redondeados y límites netos. En la región dorsal izquierda de la espalda, se observa una lesión melanocítica redondeada, de bordes límites y regulares, y de aproximadamente 5 mm, sin signos dermatoscópicos de alarma.

No se solicitan exploraciones complementarias. Ante la insistencia de la madre, se procede a remitir al paciente a Cirugía, donde le extirpan la lesión. El estudio histológico confirma una lesión melanocítica benigna. El resultado posquirúrgico puede observarse en la figura 6.

Actitud recomendable

El paciente sufre un proceso hematológico y tiene un número elevado de nevus melanocíticos, por lo que merece una consideración especial por nuestra parte. Aunque el melanoma es excepcional por debajo de los 10 años, este paciente es algo mayor y tiene una inmunodepresión asociada, por lo que el riesgo de padecerlo es algo mayor que el de la población general. Además, existen evidencias científicas de que el riesgo de sufrir un melanoma es directamente proporcional al número de nevus melanocíticos, que en este niño son abundantes. A pesar de los motivos de preocupación expuestos, la ausencia de datos clínicos y dermatoscópicos de alarma es tranquilizadora, y podemos tomar una actitud expectante. El paciente debe seguir revisiones periódicas.

En cuanto a la solicitud de la madre de extirpar todas las lesiones névicas de manera profiláctica, la efectividad de la exéresis quirúrgica como medida de prevención frente al melanoma es controvertida, ya que solo el 30% de los melanomas aparecen sobre una lesión melanocitaria previa, y la extirpación quirúrgica indiscriminada puede conllevar un elevado número de intervenciones quirúrgicas innecesarias y la aparición de potenciales secuelas cicatriciales inestéticas, tal y como se aprecia en la imagen.

Figura 5. Paciente con leucemia que presenta nevus melanocíticos adquiridos múltiples. Uno de ellos, señalado con una flecha, presenta síntomas de picor, pero es clínicamente típico por su tono homogéneo, y sus bordes netos y redondeados.

Figura 6. Resultado postquirúrgico. Se aprecia una lesión cicatricial rosada y sobreelevada en la zona de la herida quirúrgica (queloide postquirúrgico).

Alteraciones más frecuentes del pelo en Pediatría

Temas de FC

G.M. Garnacho Saucedo, J.C. Moreno Giménez

Servicio Dermatología y Unidad Dermatología Pediátrica. Hospital Reina Sofía de Córdoba

Resumen

Las alteraciones del cabello, tanto en cantidad como calidad, constituyen un motivo muy frecuente de consulta en la edad pediátrica. Las principales causas de pérdida de cabello en los niños incluyen: efluvio telógeno, tiña del cuero cabelludo, alopecia por tracción, tricotilomanía y alopecia areata. De todas ellas, los efluvios son, con diferencia, la principal causa de caída de pelo en los niños. Existen formas de efluvios típicas de la edad pediátrica, importantes de conocer, como son: alopecia neonatal transitoria, síndrome de anágeno corto y síndrome de anágeno suelto.

Abstract

Hair abnormalities, both in quantity and quality, are a very frequent reason for consultation in the pediatric age. The main causes of hair loss in children include: telogen effluvium, ringworm of the scalp, traction alopecia, trichotillomania, and alopecia areata. Of all of them, effluvium is by far the main cause of hair loss in children, with typical forms such as: transient neonatal alopecia, short anagen syndrome and loose anagen syndrome.

Palabras clave: Efluvios; Alopecia; Tricología pediátrica.

Key words: Effluvium; Alopecia; Pediatric trichology.

Pediatr Integral 2021; XXV (4): 184 – 193

Alteraciones más frecuentes del pelo en Pediatría

Introducción

Las alteraciones del cabello, tanto en cantidad como calidad, constituyen un motivo muy frecuente de consulta en la edad pediátrica. En la mayoría de los casos, son episodios pasajeros autolimitados o acontecimientos fisiológicos propios de esta etapa de la vida, pero es importante no banalizar toda la patología en la que está implicado el cabello. En ocasiones, la alopecia es signo guía de alteraciones endocrino-metabólicas y suele estar presente en muchas enfermedades sistémicas. Mención aparte merece el papel del cabello en la percepción personal y las repercusiones psicosociales serias, que pueden acompañar a su falta o alteración.

Las principales causas(1) de pérdida de cabello en los niños incluyen: efluvio telógeno, tiña del cuero cabelludo, alopecia por tracción, tricotilomanía y alopecia areata. De todas ellas, los efluvios son, con diferencia, la principal causa de caída de pelo en los niños, y los desarrollaremos a lo largo de la siguiente revisión. Desde atención primaria con una adecuada historia clínica y exploración minuciosa es posible el diagnóstico y tratamiento de la mayoría de las entidades que vamos a describir.

Breve recordatorio del folículo piloso y ciclo folicular(2)

El pelo es una estructura cutánea queratinizada, componente de la unidad pilosebácea formada por: folículo piloso, glándula sebácea y músculo erector del pelo.

Puede ser: fino, no pigmentado y sin médula, tipo velloso, o grueso, pigmentado y con médula, tipo pelo terminal, cuyo desarrollo puede ser independiente de andrógenos (cejas, pestañas…), estimulado por cantidades bajas de andrógenos en la pubertad, de manera similar en ambos sexos (axilas, pubis) o dependiente del estímulo androgénico en cantidades elevadas (barba, tórax, abdomen, espalda, glúteos y extremidades proximales), propio del varón y cuyo aumento define el hirsutismo en la mujer.

El crecimiento del pelo es: cíclico, con una fase de crecimiento activo o anágeno, una de regresión, transición o catágeno y una de inactividad, reposo o telógeno, con desprendimiento al iniciarse la fase de anágeno siguiente. La duración de estos ciclos es variable en las distintas áreas corporales; se producen en cada folículo de forma no sincrónica con sus folículos vecinos, y está sometida a la influencia de distintos factores. En el cuero cabelludo, alrededor del 80% de los folículos se hallan en fase de anágeno; el 1-2% de cabellos están en catágeno, fase de corta duración (2-3 semanas), y hasta el 20%, en telógeno. Esta última fase dura unos tres meses y, tras ella, se inicia un nuevo ciclo.

Evaluación diagnóstica(3)

La historia clínica detallada es fundamental y, en ocasiones, junto a una exploración física específica, es suficiente para llegar al diagnóstico, reservando exploraciones complementarias de mayor complejidad a situaciones concretas.

• Anamnesis: comprende la historia del proceso tricológico: momento y forma de inicio (aguda o crónica); edad de inicio (precoz, pospuberal o tardía); evolución (lentamente progresiva, brotes recidivantes, irreversible o autoinvolutiva); asociación a otras manifestaciones cutáneas o de anejos (seborrea, alteración folicular, cambios inflamatorios…); enfermedades sistémicas, situaciones de estrés reciente, antecedentes familiares (casos de alopecia androgenética o areata); historia personal de enfermedades (ginecológicas, endocrinopatías, pérdida de peso, procesos carenciales, toma de medicamentos…); y los cuidados cosméticos que el paciente emplea (champús, suavizantes, productos alisadores, planchas…). Puede también aportar información, evaluar la situación psicosocial del niño.

• Exploración física: debe recogerse el patrón de distribución de la alopecia (difusa o localizada); localización (bitemporal, frontovertical, marginal, difuso, en placas…); estado de la piel subyacente y morfología del cabello (color, aspecto y textura); aspecto del cabello restante si no es total; además de la existencia de otras manifestaciones dermatológicas. Existen una serie de exploraciones tricológicas específicas de fácil ejecución, que se resumen en la figura 1.

Figura 1. Valoración del cabello en el tricograma. Las raíces anagénicas tienen: forma rectangular “en escoba” con angulación distal leve, pigmentación intensa y existencia de vainas y membranas. Las raíces telogénicas tienen: forma engrosada “en porra o basto” sin angulación, pigmento claro y vaina ausente, o limitada a la zona más distal.

• Exploraciones complementarias: las exploraciones complementarias vendrán guiadas por la clínica: analítica sanguínea (hemograma, bioquímica hepatorrenal, glucemia, proteinograma, sideremia y ferritina, vitamina D, función tiroidea, ácido fólico, biotina, zinc, función hormonal y autoinmunidad), cultivo micológico, tricograma, fototricograma, examen con luz polarizada, microscopía óptica, microscopía electrónica de barrido, análisis cuantitativo y cualitativo de trazas de elementos en determinados cuadros, o el estudio histopatológico mediante biopsia cutánea, indicada en casos muy seleccionados (p. ej., ciertas alopecias cicatriciales).

- La tricoscopia(4) (dermatoscopia aplicada al estudio del cuero cabelludo y tallo piloso) es una técnica rápida y no invasiva, que se ha convertido en herramienta fundamental para el estudio diferencial de las alteraciones del cabello, especialmente en la infancia.

- El tricograma es una técnica de exploración: mínimamente invasiva, sencilla, económica y rápida, que se hace para conocer la actividad del folículo piloso (Tabla I).

Los folículos en telogen son: cabellos más cortos de lo normal, con un tallo de diámetro uniforme y el extremo proximal redondeado sin pigmento y sin membranas en forma de “porra o basto”. Los folículos en anagen son: cabellos de gran longitud pigmentados con vainas y membranas, y con extremo distal angulado a modo de “palo de golf o escoba”. La relación anágeno/telógeno varía de unos individuos a otros, en función de la edad y el sexo, principalmente. Los niños tienen el mayor porcentaje de cabellos en anagen (95% anagen: 5% telogen) y va descendiendo con la edad, las mujeres un 86%, y los hombres un 83%.

Los efluvios(5)

Los efluvios son un grupo de alopecias reversibles no cicatriciales, de inicio agudo y extensión difusa en la mayoría de los casos, que pueden acontecer en cualquier momento de la infancia, desde el nacimiento hasta la pubertad.

Existen unas formas de presentación exclusivas de la edad pediátrica que son importantes conocer.

Efluvios telogénicos

Es, con diferencia, la forma más frecuente de alopecia en los niños.

• Características clínicas. Se caracteriza por la caída de cabello de 2 a 4 meses tras la actuación de una causa desencadenante, que puede ser muy variada. La intensidad es variable, habitualmente de 100-500 cabellos diarios, afectando siempre menos de un 25% del global del cabello. En la intensidad del proceso van a influir factores como: duración de la agresión, intensidad de la misma y, por supuesto, susceptibilidad individual. En el 95% de los casos, suele remitir en 12 meses.

La queja habitual es: aumento del número de cabellos que caen al lavarse la cabeza y al peinarse, reducción del volumen de pelo del cuero cabelludo, especialmente de la “cola de caballo” y presencia de pelos cortos a lo largo de la línea frontal del cabello.

• Etiología. Desde su primera descripción, el efluvio telogénico se considera una enfermedad etiológicamente heterogénea. Las principales causas de efluvio telógeno se resumen en la tabla II y, de ellas, habría que destacar como principales causas en los niños las siguientes:

- Alteraciones tiroideas.

- Déficit hierro (ferritina<40) y vitamina D.

- Medicamentos (incluyendo las vacunas(6)). Se han descrito casos de efluvio telogénico tras la administración de la vacuna del HPV.

- Enfermedades sistémicas.

- Estrés físico (infecciones, fiebre, cirugía)/psíquico (circuito sustancia P).

• Exploración física. Encontraremos un arrancamiento positivo, en ocasiones, +/- o incluso -, según las formas agudas o crónicas, con un aumento del porcentaje de pelos en telogen en el tricograma (>20%). No suele existir franca alopecia, pero sí disminución de la densidad global folicular, con un típico patrón bitemporal, en ocasiones, se aprecia también rarefacción en el vértice y en zonas parietales.

• Tratamiento. El tratamiento consiste en corregir y/o evitar la causa desencadenante y suele producirse repoblación espontánea en 3 a 6 meses. Con respecto a los suplementos de hierro, deberían utilizarse cuando exista déficit de hierro con o sin anemia asociada. La ferritina es el mejor indicador para el despistaje de déficit de hierro (niveles de ferritina < 40 en la población general o < 70 en pacientes con enfermedades inflamatorias o enfermedad hepática).

Diferentes ensayos clínicos han demostrado el efecto deletérero del estrés en el ciclo folicular. Produce la entrada en catagen, aumento de la apoptosis de los queratinocitos del bulbo folicular y promueve la formación de un infiltrado inflamatorio perifolicular que ocasiona la destrucción de las células madre del folículo piloso. La aplicación tópica de minoxidil atenúa los efectos anteriores. Factores psicológicos juegan también un papel en la caída del cabello. Los agentes antidepresivos antagonistas de los receptores NK1 (receptores de la sustancia P) serían un tratamiento prometedor, actuando en 2 mecanismos diana diferentes, por un lado aliviando el estrés y la depresión que supone la pérdida de cabello y, por otro lado, evitando los efectos deletéreos del estrés en el ciclo folicular y en el folículo piloso. Por último, comentar que en los casos con tricodinia (el paciente se queja de dolor en el cuero cabelludo y refleja inflamación) podrían utilizarse corticoides tópicos.

Formas especiales de efluvios telogénicos en los niños

Alopecia del recién nacido(7) (postnatal occipital)

Características clínicas

Suele ocurrir a los 2-3 meses de vida. El recién nacido nace con cabello en toda la superficie del cuero cabelludo, pero progresivamente tiene lugar la pérdida de pelo en la zona occipital, con progresión o no a zonas anteriores, y la instauración de una alopecia localizada que puede durar hasta casi el año de vida (Fig. 2).

Figura 2. Alopecia neonatal transitoria localizada occipital.

Etiología

Tradicionalmente, se atribuía a la fricción del recién nacido contra la cuna, sin embargo, se sabe que lejos de este motivo, se trata de un fenómeno fisiológico consistente en la caída sincronizada de pelos en telogen que se inicia dentro de útero y, por tanto, se trata de un efluvio telogénico. El desarrollo del pelo en el feto comienza a las 9-12 semanas de gestación. En torno a las 20 semanas, concluye este proceso con la aparición de cabello anagénico, que cubre la totalidad del cuero cabelludo. A las 26-28 semanas, tiene lugar la entrada en catagen y telogen de la zona frontal y parietal, respetando la zona occipital que se mantiene en anagen. Tras el nacimiento, se completa el efluvio iniciado intraútero con la caída sincronizada de todo el cabello de la zona occipital, teniendo lugar a la 8-12 semanas tras el nacimiento.

Exploración física

Habitualmente, se trata de una alopecia localizada y de distribución occipital; sin embargo, existen formas muy extensas no localizadas, sino que por el contrario, afectan la totalidad del cuero cabelludo, respetando únicamente la zona frontal.

Síndrome de anágeno corto(8)

Características clínicas

Es un síndrome frecuente, sin embargo, está infradiagnosticado, y clínica y epidemiológicamente escasamente recogido en la literatura, debido a su escasa repercusión para la salud del niño. Los pacientes presentan cabellos cortos congénitos que no tienen potencial de crecer más de 3-4 cm. Afirman que nunca tienen que cortarse el pelo, ya que no les crece en longitud.

Etiología

Se produce por un acortamiento en la duración de la fase de anágeno que habitualmente dura de 3 a 6 años. Como consecuencia de ello, existe un aumento del recambio folicular, con una alteración en la proporción anágeno:telógeno (A:T).

Exploración física

Encontramos cabello de características normales (Fig. 3), algo fino, pero de estructura normal y densidad folicular normal, salvo si la duración del anágeno es inferior a un umbral establecido en 16 meses, donde puede objetivarse franca alopecia.

Figura 3. Síndrome de anágeno corto. A. Pelo corto congénito de características normales que no crece en longitud. B. Tras tratamiento con minoxidil. C. Raíces telogénicas en tricoscopia con forma de “porra o basto” características. Pelos con extremo distal acabado en punta.

Los tallos pilosos son estrictamente normales: con extremo distal no cortado en punta, con un descenso del porcentaje de pelos en anagen en el tricograma y un aumento de pelos en telogen.

Tratamiento

El síndrome mejora con la edad y puede utilizarse minoxidil(9) al 2% 1 ml cada 24 horas, ya que estimula los folículos en telogen para entrar en anagen y prolonga la duración del anagen.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial clínicamente dependerá de la etapa en la que nos encontremos; si el paciente es prepuberal, debe realizarse con el síndrome de anágeno suelto y, si es postpuberal, con la alopecia androgenética.

Síndrome de anágeno suelto

Características clínicas

Afecta típicamente a niñas entre los 3 y los 6 años, que presentan cabello rubio (también se han descrito casos con cabello castaño y negro)(10), fino y escaso, pero sin franca alopecia. Se quejan habitualmente de que no les crece y se les desprende con facilidad ante la mínima tracción, aunque la clínica puede ser heterogénea y se han descrito tres patrones o fenotipos:

1. Tipo A. Disminución de la densidad global del cabello. Pelo fino y adelgazado que no crece y cae ante la mínima tracción (Fig. 4).

Figura 4. Síndrome de anágeno suelto. A. Pelo rubio de características normales, pero que se desprende ante la mínima tracción. B. Longitud adecuada. C. Raíz típica de “anágeno suelto” en la tricoscopia, anagénica, torsionada, sin vainas y con ruffling. D. Raíz anagénica normal, sin angulación, con vaina y pigmento, y sin alteraciones cuticulares.

2. Tipo B. Alteración morfológica: pelo revoltoso, indisciplinado, encrespado, áspero y deslustrado (Fig. 5).

Figura 5. Síndrome de anágeno suelto fenotipo B. Cambios en la morfología del cabello del paciente a lo largo del tiempo. Hallazgos característicos en el tricograma.

3. Tipo C. Caída excesiva del cabello con morfología normal

Se habla incluso de una correlación con la edad y, así en los niños, los fenotipos más frecuentes son el A y el B, mientras que en adultos y niños mayores de 8 años, suelen presentar el C.

Etiología

Realmente, se trata de una displasia pilosa autosómica dominante (AD), con penetrancia incompleta y expresividad clínica edad-dependiente. Presenta una incidencia de 2-2,5 casos/millón/año y puede ser idiopático o asociado a alteraciones congénitas. Se debe a una insuficiencia en la adhesión-anclaje(11) del tallo piloso (cutícula) al folículo (cutícula de la vaina radicular interna del folículo piloso. Alteración de queratinas foliculares. Mutación K6HF). La ausencia de vaina en un pelo típico de anagen suelto apoya este concepto.

Exploración física

Todos los fenotipos(12) descritos tienen en común la maniobra de arrancamiento positiva y no dolorosa. En el microscopio óptico, se aprecian “raíces de anágeno suelto”: raíces anagénicas sin vainas epiteliales y con “ruffling” (cutícula desflecada) y canales longitudinales tipo pili canaliculi.

Estos hallazgos varían con el tiempo y la evolución, y no existe correlación entre la severidad clínica y el número de pelos en anágeno suelto típicos, obtenidos en el tricograma.

Tratamiento

El síndrome mejora con la edad. Pocas veces es persistente después de la pubertad, aunque puede ser de menor grado. Puede utilizarse minoxidil al 2% 1 ml cada 24 horas, sin embargo, es importante individualizar cada caso, en función de las necesidades del paciente y/o su familia.

Alopecia androgenética (AGA)

A partir del desarrollo hormonal, podemos encontrar AGA(13) en los niños (Fig. 6).

Figura 6. Alopecia androgenética femenina de patrón femenino en adolescente. A. Disminución de la densidad folicular difusa con afectación: frontal, parietal y temporal. B. Pelos miniaturizados en el tricograma. C. Anisotricosis y miniaturización de cabellos en la tricoscopia. D. Mantiene línea de inicio del cuero cabelludo, a diferencia del patrón masculino.

Un efluvio telogénico puede poner de manifiesto una AGA y también pueden asociarse las dos patologías.

Exploración física

Podemos encontrar franca alopecia en las localizaciones típicas androgénicas (vertex, entradas, frontal…), dependiendo si estamos ante un patrón masculino o femenino (siempre mantiene la línea de inicio del cuero cabelludo), sin embargo, en los estadios iniciales, los que vemos en adolescentes, los cambios suelen ser sutiles: maniobra de arrancamiento positiva selectiva solo en la zona androgénica, cambios localizados en la textura del cabello, aumento de la seborrea, hallazgos tricoscópicos diferentes al evaluar las zonas androgénicas, en comparación con las no androgénicas…

En el tricograma, encontramos: un aumento de los cabellos en fase de telogen, algunos cabellos distróficos y la falta de uniformidad en los tallos de la muestra con diversidad en el diámetro. Es de gran ayuda, igualmente, la tricoscopia(14).

• Criterios dermatoscópicos de AGA:

- >20% en diversidad de diámetro de los tallos piloso (anisotricosis).

- Halo marrón deprimido perifolicular (atrofia peripilar cupular).

- Retículo pigmentado en panal de abejas en estadios avanzados.

- Puntos amarillos (no patognomónicos, también los vemos en otras alopecias, como la alopecia areata, y ponen de manifiesto el folículo vacío de pelo y con grasa).

Con la tricoscopia, podemos diferenciar los pelos de recrecimiento de los pelos vellosos. Los primeros son pelos: nuevos, sanos, tienen forma recta cónica con final afilado; sin embargo, los segundos son pelos: cortos de <3 mm, delgados, hipopigmentados, no medulados y ondulados en forma coma.

Tratamiento

Habitualmente, utilizamos minoxidil tópico al 2% 1-2 ml cada 24 horas. Hay que tener cuidado con los suplementos orales que añaden serenoa repens(15) en su composición, así como la toma de esta última de forma aislada (Serenoa Repens, Sabal Serrulata 80-160 mg por cps), ya que se han descrito casos de “sofocos” y alteraciones menstruales en niñas, en relación a su consumo.

Serenoa Repens se tolera habitualmente bien por los consumidores, pero se han descrito reacciones adversas moderadas y severas en relación a su utilización como: rinitis, náuseas, dolor abdominal, diarrea, cefalea, hepatitis, hemorragia intraoperatoria, coagulopatía y pancreatitis.

Según la edad de la paciente, podemos plantear la utilización de medicación como: anticonceptivos orales, acetato de ciproterona y espironolactona.

Efluvios anagénicos

Características clínicas

Consiste en la pérdida brusca e intensa de la práctica totalidad del cabello, (90% del total) escasos días (7-10 días) tras la actuación de una causa desencadenante, siendo claramente visible a los 1-2 meses. La localización fundamental es el cuero cabelludo, ya que allí la mayoría de las raíces se encuentran en fase de anagen (>90%) y la duración del anágeno es más larga en comparación con otras localizaciones.

Etiología

En la tabla II, se especifican las posibles causas. En los niños, la principal causa desencadenante es la radioterapia y/o quimioterapia, como consecuencia de procesos oncológicos. La alopecia por quimioterapia(16) (Fig. 7) representa uno de los factores más traumáticos en los pacientes con cáncer, con una incidencia que puede alcanzar el 65% de los casos.

Figura 7. Alopecia irreversible tras quimioterapia y radioterapia en niña de 8 años.

Junto con la xerosis y la hiperpigmentación acral, son las principales manifestaciones cutáneas en los niños con enfermedades oncohematológicas sometidos a tratamientos. La intensidad de pérdida de pelo dependerá de: vía de administración, dosis, período de administración, combinación de fármacos y momento del efecto máximo del fármaco. Una dosis alta de quimioterapia durante mucho tiempo, puede afectar también al pelo de todo el cuerpo, como: barba, cejas, pestañas, axilas y pelo púbico. En la mayoría de los casos, es reversible, el pelo vuelve a crecer unas semanas después del cese de la quimioterapia, sin embargo, existen casos de alopecia persistente tras quimioterapia y otros pacientes experimentan cambios en: el color, la textura y el tipo de pelo. Los fármacos quimioterápicos que causan efluvio anagénico son, sobre todo, compuestos: alquilantes, antimetabolitos, alcaloides de la vinca e inhibidores de la topoisomerasa (Tabla III).

La alopecia es un efecto secundario conocido de la radiación craneal(17). La alopecia comienza durante la segunda y tercera semana de exposición, y varía dependiendo del sitio del cuerpo. La cabeza es la zona más sensible para la pérdida de pelo. Las axilas, la barba y el área púbica son menos sensibles, y las pestañas y las cejas las más resistentes. El pelo vuelve a crecer pronto, aunque con variaciones, entre tres semanas a varios meses después de la terapia. El nuevo cabello puede crecer transitoriamente con diferente color y estructura, o tener menos densidad. También, hay casos de alopecia permanente. Los factores que afectan a la gravedad y expresión del efluvio inducido por la radiación son: dosis total (5 Gy), intervalo entre sesiones y tamaño y posición del área radiada. Además, otros factores como: tabaquismo, nutrición, obesidad e integridad de la piel, pueden afectar a su expresión. Existen también ciertos fármacos como: actinomicina D, doxorrubicina, bleomicina, 5-fluoracilo y metotrexato, que pueden aumentar la radiosensibilidad y la historia individual de alopecia, y puede aumentar el riesgo de alopecia permanente.

Las intoxicaciones (fármacos y drogas)(18) y las enfermedades sistémicas son otro grupo etiológico a tener en cuenta en los efluvios de los niños. Además de la alteración del cabello, existirán otros síntomas y signos sistémicos acompañantes. La exposición ocupacional o ambiental a metales pesados y compuestos tóxicos como: talio, selenio, plomo, bismuto, cobre, arsénico, mercurio y cadmio, provoca efluvio anagénico difuso reversible y/o alteraciones del cabello. De gran ayuda, es la determinación en sangre y orina de toxinas.

Existen publicaciones que hablan de que un efluvio difuso intenso en los niños, debería considerarse una manifestación extraintestinal de enfermedad inflamatoria intestinal crónica (EIIC), como la enfermedad de Crohn(19), sobre todo, en aquellos casos de: alopecia inexplicable, recalcitrante a los tratamientos habituales o cuando existan otros síntomas de alarma, de tipo: pérdida de peso y/o fallo de medro, febrícula, vómitos dispersos, diarreas ocasionales, aftas orales recidivantes, déficit de hierro sin anemia, apatía, retracción social, etc. Se han descrito un amplio espectro de hallazgos cutáneos asociados a la clínica digestiva en los pacientes con EIIC, que habitualmente coinciden o siguen al diagnóstico de la enfermedad intestinal; sin embargo, también debemos tener en cuenta que puede darse el caso de anteceder a la enfermedad digestiva, meses e incluso años. La prevalencia exacta de alopecia en pacientes con EIIC es desconocida. Se han descrito casos de efluvio telogénico y anagénico asociados a enfermedad crónica y a brotes y reagudizaciones intensas, respectivamente; en estos casos, la inflamación es el factor etipatogénico de la alopecia. También, las causas de pérdida del cabello pueden estar en relación con la malabsorción y los déficit nutricionales que presentan la mayoría de los pacientes, así como los efectos adversos de la medicación (inmunosupresores, corticoides…). Habitualmente, la alteración capilar cesa tras el tratamiento de la enfermedad intestinal y, en ocasiones, marca el inicio de una nueva recaída.

Otras enfermedades que pueden ponerse de manifiesto como efluvios son las inmunodeficiencias, que deberemos pensar en ellas, ante una historia de infecciones frecuentes, con clínica atípica, aumento en la frecuencia, severidad y duración, producidas por agentes no habituales, infecciones crónicas de no curación o curación incompleta, escasa respuesta a agentes habituales, osteomielitis recurrente, fallo de medro con retraso ponderoestatural y clínica digestiva como: diarrea, vómitos o clínica de malabsorción.

En los niños con malnutrición severa y aguda(20), se han descrito alteraciones cutáneas y del cabello muy características, que se resumen en la tabla IV.

No podemos olvidar mencionar la anorexia nerviosa y la bulimia, como causas de efluvio telogénico y anagénico en niños preadolescentes y adolescentes.

También, se asocia alopecia a muchas enfermedades endocrinas (Tabla V).

Exploración física

La maniobra de arrancamiento es intensamente positiva, dramática y alarmante, y en el tricograma podemos apreciar raíces anagénicas desprendidas. Sin embargo, también podemos encontrar raíces anagénicas distróficas y raíces telogénicas; ya que, como hemos comentado anteriormente, una misma causa puede ocasionar efluvio anagénico o telogénico en función de la etapa del ciclo folicular en la que se encuentren los folículos cuando sufran la agresión y de su actividad mitótica. Cuanto más intensa sea la causa responsable o más susceptible el sujeto, también más alteración encontraremos, no solo caída sino alteración en la textura (áspero, deslustrado, alisamiento del pelo rizado, encrespamiento del pelo liso…), en el color, en la tricoscopia, etc. Si la causa no es muy intensa, solo objetivaremos un aumento de la caída.

La tricoscopia(21) puede ser de gran ayuda, encontrando diferentes estructuras (no específicas, ya que también las podemos encontrar en la alopecia areata): puntos negros, puntos amarillos y constricciones: constricciones agudas (pelos en signos de exclamación), pelos cónicos o “tapered hair”, y estrechamientos irregulares o constricciones Pohl-Pinkus.

En la intoxicación por talio(22), los signos mucocutáneos consisten en: efluvio anagénico, pérdida de cola de cejas, descamación palmoplantar, lesiones acneiformes periorales, lesiones eccematosas, estomatitis, glositis dolorosa y líneas de Mees en las uñas de los dedos de las manos, similares a las halladas en la intoxicación por arsénico.

Los niños con anorexia o bulimia suelen presentar, además de la alteración del cabello: xerosis, dermografismo blanco, hipertricosis difusa, acrocianosis, cicatrices, artefactos, uñas quebradizas y onicofagia. La hipertricosis (lanugo) se relaciona de forma significativa con la existencia de amenorrea, así como índice de masa corporal menor de 16, y es un hallazgo muy característico en los niños que padecen anorexia o bulimia, y poco frecuente en los adultos.

Diagnóstico diferencial

Existe una forma de alopecia areata que podría confundirse clínicamente con un efluvio anagénico y es la alopecia areata difusa o incógnita(23). Ocasiona un efluvio anagénico distrófico similar al inducido por quimioterapia, radiación o toxinas. En ocasiones, es muy difícil de diagnosticar, si no se hace una profunda exploración con tricoscopia y tricograma, es fundamental el hallazgo de puntos amarillos y cabellos distróficos, respectivamente. Hay que explorar bien las regiones parietales y, sobre todo, la occipital, pues al contrario que en la alopecia androgenética, la pérdida de cabellos se produce también en estas regiones. Suele acompañarse de un rápido encanecimiento piloso. Algunos casos tienden en un corto espacio de tiempo a una alopecia total, que responde rápidamente a la terapia corticoidea, habitualmente. Como tratamientos(24), podemos utilizar: corticoides tópicos u orales (minipulsos de dexametasona), minoxidil o inmunoterapia con difenciprona.

Se escaparía al diagnóstico diferencial de las alopecias difusas como son los efluvios. La tricotilomanía es más una forma de alopecia focal en placa y se escapa de la revisión.

Tratamiento

El remedio más frecuente para la alopecia inducida por quimioterapia es disimular la pérdida de pelo. Se han diseñado aparatos para enfriar el cuero cabelludo, mientras se administra el tratamiento o, simplemente, el uso de bolsas de hielo para reducir así la pérdida de pelo. Este método previene la alopecia, reduciendo la velocidad del metabolismo celular o la perfusión de sangre en el cuero cabelludo. Sin embargo, no siempre funciona y este método suscita polémica, por no hablar del efecto desagradable de enfriar el cuero cabelludo durante la quimioterapia. En los estadios iniciales, cuando existan importantes hallazgos en la tricoscopia de distrofia y el paciente puede asociar tricodinia, podemos utilizar corticoides tópicos. Una vez superado, se utiliza el minoxidil, tanto oral como tópico.

Conclusiones

Los efluvios son, con diferencia, la forma de alopecia más frecuente en la infancia. Sin embargo, son muchas las formas de manifestarse, así como las causas responsables. Es muy importante el estudio integral del paciente que consulta por caída del cabello o alteración del mismo, haciendo especial hincapié en: la anamnesis, la exploración tricológica y la tricoscopia. Se propone algoritmo diagnóstico en el abordaje del paciente pediátrico con caída de cabello.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de los autores.

1. Khitam Al-Refu. Hair Loss in Children: Common and Uncommon Causes; Clinical and Epidemiological Study in Jordan. Int J Trichology. 2013; 5: 185-89.

2. Garnacho Saucedo GM, Salido Vallejo R, Álvarez López MA, Moreno Giménez JC. Evaluation and treatment of effluvium. Piel. 2012; 27: 511-20.

3.*** Serrano-Falcón C, Fernández-Pugnaire MA, Serrano-Ortega S. Hair and scalp evaluation: the trichogram. Actas Dermosifiliogr. 2013; 104: 867-76.

4.*** Rudnicka L, Olszewska M, Rakowska A, Slowinska M. Trichoscopy update 2011. J Dermatol Case Rep. 2011; 5: 82-8.

5. Leslie Castelo-Soccio. Diagnosis and Management of Alopecia in Children Pediatr Clin N Am. 2014; 61: 427-42.

6. Tuccori M, Pisani C, Bachini L, Pardini M, Mantarro S, Antonioli L, et al. Telogen effluvium following bivalent human papillomavirus vaccine administration: a report of two cases. Dermatology. 2012; 224: 212-4.

7. Neri I, Piccolo V, Cocchi G, Starace M, Patrizi A, Dika E. Hair in newborns and infants: clinical and dermoscopic evaluation of 45 cases. Br J Dermatol. 2013; 169: 896-900.

8. Herskovitz I, de Sousa IC, Simon J, Tosti A. Short anagen hair syndrome. Int J Trichology. 2013; 5: 45-6.

9. Cheng YP, Chen YS, Lin SJ, Hsiao CH, Chiu HC, Chan JL. Minoxidil improved hair density in an Asian girl with short anagen syndrome: a case report and review of literature. Int J Dermatol. 2016; 55: 1268-71.

10. Dey V, Thawani M. Loose anagen hair syndrome in blackhaired Indian children. Pediatr Dermatol. 2013; 30: 579-83.

11. Mirmirani P, Uno H, Price VH. Abnormal inner root sheath of the hair follicle in the loose anagen hair syndrome: an ultrastructural study. J Am Acad Dermatol. 2011; 64: 129-34.

12. Cantatore-Francis JL, Orlow SJ. Practical guidelines for evaluation of loose anagen hair syndrome. Arch Dermatol. 2009; 145: 1123-8.

13. Kim BJ, Kim JY, Eun HC, Kwon OS, Kim MN, Ro BI. Androgenetic alopecia in adolescents: a report of 43 cases. J Dermatol. 2006; 33: 696-9.

14.*** Lencastre A, Tosti A. Role of trichoscopy in children’s scalp and hair disorders. Pediatr Dermatol. 2013; 30: 674-82.

15. Miroddi M, Carnì A, Mannucci C, Moleti M, Navarra M, Calapai G. Hot flashes in a young girl: a wake-up call concerning Serenoa repens use in children. Pediatrics. 2012; 130: e1374-6.

16. Cardoza-Torres MA, Liy-Wong C, Welsh O, Gómez-Flores M, Ocampo-Candiani J, González-Llano O, et al. Skin Manifestations Associated with Chemotherapy in Children with Hematologic Malignancies. Pediatr Dermatol. 2012; 29: 264-9.

17. Garnacho GM, Amorrich MV, Salido R, Espejo J. A case of transient rectangular alopecia after aneurysm embolization. Actas Dermosifiliogr. 2009; 100: 909-10.

18. Piraccini B. Alopecias difusas por sustancias químicas y factores endocrinos. En: Camacho F, Tosti A, Randall V, Price V. Tricología. Enfermedades del folículo pilosebáceo. Tercera Edición. Aula médica. Volumen II. 2013; 10: 703-8.

19. Rogalidou M, Tzoufi M, Katsanos K, Gaitanis G, Zioga A, Tsianos E, et al. Telogen effluvium as the first symptom of Crohn’s disease in a child. Ann Gastroenterol. 2014; 27: 418-20.

20. Heilskov S, Vestergaard C, Babirekere E, Ritz C, Namusoke H, Rytter M, et al. Characterization and scoring of skin changes in severe acute malnutrition in children between 6 months and 5 years of age. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015; 29: 2463-9.

21. Kowalska-Oledzka E, Slowinska M, Rakowska A, Czuwara J, Sicinska J, Olszewska M, et al. ‘Black dots’ seen under trichoscopy are not specific for alopecia areata. Clin Exp Dermatol. 2012; 37: 615-9.

22. Curto-Barredo L, Segura S, Martín-Ezquerra G, Lloveras B, Gallardo F, Pujol RM. Anagen effluvium due to thallium poisoning derived from the intake of Chinese herbal medicine and rodenticide containing thallium salts. J Dermatol. 2015; 42: 1027-9.

23. Kolivras A, Thompson C. Distinguishing diffuse alopecia areata (AA) from pattern hair loss (PHL) using CD3(+) T cells. J Am Acad Dermatol. 2016; 74: 937-44.

24. Barton VR, Toussi A, Awasthi S, Kiuru M. Treatment of pediatric alopecia areata. A sistematic review. . J Am Acad Dermatol. 2021.

25. García Dorado J, Alonso Fraile P. Alteraciones del pelo y de las uñas. Pediatr Integral. 2016; XX(4): 244-61.

Bibliografía recomendada

– Serrano-Falcón C, Fernández-Pugnaire MA, Serrano-Ortega S. Hair and scalp evaluation: the trichogram. Actas Dermosifiliogr. 2013; 104: 867-76.

El método de exploración en tricología, de tipo semiinvasivo por excelencia, es el tricograma. En este artículo, se detalla cómo realizarlo e interpretarlo, y sus indicaciones. Igualmente, se repasan los métodos no invasivos (historia clínica, exploración, inspección y palpación del cabello, y cuero cabelludo).

– Rudnicka L, Olszewska M, Rakowska A, Slowinska M. Trichoscopy update 2011. J Dermatol Case Rep. 2011; 5: 82-8.

– Lencastre A, Tosti A. Role of trichoscopy in children’s scalp and hair disorders. Pediatr Dermatol. 2013; 30: 674-82.

El dermatoscopio se está convirtiendo en una herramienta básica, por su rapidez y bajo coste en el estudio de toda la patología dermatológica, incluyendo el cuero cabelludo y el pelo. En estos artículos, se repasan las estructuras dermatoscópicas más importantes, para poder llevar a cabo los algoritmos diagnósticos y dirigir exploraciones más complejas, como el tricograma o la biopsia cutánea dirigida.

Caso clínico

Paciente niña de 4 años que, de forma brusca, comienza a sufrir caída de cabello de forma difusa, ocasionando un cabello ralo y con zonas de menor densidad. Su madre refería encontrar cabellos por toda la casa, y la tracción realizada con el cepillo al peinarla o al lavarle la cabeza era suficiente para que el pelo cayera de forma dramática.

A la exploración, no presentaba una zona de franca alopecia, pero sí había disminuido la densidad global del cabello. La maniobra de arrancamiento era extremadamente positiva y, a la palpación el cabello, estaba: deslustrado, áspero y con poco brillo. En la exploración con tricoscopio, se apreciaban numerosos pelos en signos de exclamación, de forma dispersa, en el cuero cabelludo (Fig. 8).

Figura 8.

Por lo demás, la paciente estaba sana, se encontraba bien y lo único que refería es ser atópica con brotes frecuentes de dermatitis, así como una infección viral padecida hacía unos 2 meses.

Se realizó una analítica en la que se objetivó unos niveles de vitamina D bajos y una Ig E mínimamente elevada.

Con el diagnóstico de alopecia areata difusa, se instauró tratamiento con una fórmula de propionato de clobetasol 0,05% y minoxidil 2%, aplicando 2 ml cada 24 horas durante 3 semanas y, posteriormente, 3 días en semana, durante 2-3 meses. Igualmente, se suplementó la vitamina D.

Psoriasis y otros trastornos papuloescamosos

Temas de FC

L. Quintana Castanedo, R. de Lucas Laguna

Servicio de Dermatología del Hospital La Paz, Madrid

Resumen

La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica y representa la dermatosis papuloescamosa más frecuente en edad pediátrica. Está asociada a múltiples comorbilidades sistémicas, no solamente cutáneas, que precisan de un despistaje precoz en la población infantil y adolescente, para evitar daño en otros órganos y sistemas, muchos de ellos irreversibles. Entre las opciones terapéuticas, existen fármacos, tanto de uso tópico como sistémico y, gracias al desarrollo de nuevos fármacos biológicos y la experiencia adquirida en población pediátrica, cada vez son más las opciones disponibles para el manejo de psoriasis moderada-grave y/o con gran limitación de la calidad de vida en los pacientes con psoriasis. Aunque menos frecuentes, los pacientes pediátricos también pueden desarrollar otras enfermedades papuloescamosas que merece la pena conocer, como: liquen plano, pitiriasis liquenoide, pitiriasis rubra pilaris o pitiriasis rosada.

Abstract

Psoriasis is a chronic inflammatory disease which represents the most common papulosquamous dermatosis in pediatric age. It is associated with multiple systemic comorbidities, not only affecting the skin, that require early screening in children and adolescents to avoid organ and system damage, irreversible in many cases. Among the therapeutic options, there are drugs for both topical and systemic use and, given the development of new biological drugs and the experience achieved in the pediatric population, more and more options are available for the management of moderate- severe and / or quality of life limiting psoriasis. Although less common, pediatric patients can also develop other papulosquamous diseases that are worth mentioning, such as: lichen planus, pityriasis lichenoides, pityriasis rubra pilaris or pityriasis rosea.

Palabras clave: Psoriasis; Liquen plano; Pitiriasis rubra pilaris; Pitiriasis rosada; Pitiriasis liquenode.

Key words: Psoriasis; Lichen planus; Pityriasis rubra pilaris; Pityriasis rosea; Pityriasis lichenoides.

Pediatr Integral 2021; XXV (4): 177 – 183

Psoriasis y otros trastornos papuloescamosos

Psoriasis

Introducción

Es la enfermedad papuloescamosa más frecuente en la infancia, asociada a numerosas comorbilidades sistémicas, cuyo despistaje precoz es fundamental.

La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica, caracterizada por la aparición de placas eritemato-descamativas en la piel. La prevalencia de la enfermedad se estima entre 1-3% de la población general, y cuenta con una gran variabilidad, tanto en la duración y gravedad, como en la forma de presentación. En la población pediátrica, representa el 4% de las dermatosis en niños de menos de 16 años, siendo la enfermedad eritemato-descamativa más frecuente en este grupo de pacientes y, es por ello, que en este capítulo nos centraremos en la psoriasis como principal dermatosis papuloescamosa de la infancia(1). Se estima, además, que un tercio de los pacientes afectados de psoriasis debutan con la enfermedad en la edad pediátrica(2).

La psoriasis infantil comparte una serie de características con la forma del adulto; pero, a su vez, tiene unos rasgos que la diferencian. Es frecuente que exista un antecedente infeccioso como factor desencadenante de los brotes. Desde el punto de vista clínico, la afectación facial es más frecuente en la población pediátrica y el prurito es un síntoma habitual, a diferencia del paciente adulto. En este subgrupo poblacional, además es más frecuente que exista un solapamiento con el eccema, llegándose incluso a describir una entidad independiente conocida como psoriasis eccematoide o eccema psoriasiforme(3).

Además, los niños que padecen psoriasis desde la infancia, tienen un mayor riesgo de síndrome metabólico (dislipemia, diabetes, hipertensión arterial y sobrepeso).

Etiopatogenia

La fisiopatología de la psoriasis, a día de hoy, todavía no se conoce en profundidad. Se cree que se trata de una enfermedad inflamatoria crónica, que aparece tras la exposición a determinados factores ambientales, en individuos predispuestos genéticamente.

En los pacientes con psoriasis, existe una activación de la respuesta inmune innata (RII) y de la respuesta inmune adaptativa (RIA), que da lugar a un aumento de citoquinas pro-inflamatorias (IL-17, IL-23, factor de necrosis tumoral alfa [TNF-α] e interferón gamma). Esta cascada inflamatoria da lugar a una mayor proliferación de queratinocitos y de las células del endotelio vascular.

A día de hoy, se sabe que la psoriasis tiene una base genética clara, con un modo de herencia complejo. La historia familiar es más común en la población pediátrica que en adultos. Según las series, el 35-90% de los pacientes con psoriasis tienen un antecedente familiar. Se estima que si uno de los dos progenitores tiene psoriasis, el riesgo de que el niño lo padezca es del 28%, y asciende hasta el 65%, si los dos progenitores están afectos(4).

Se han identificado un total de 9 loci cromosómicos que asocian mayor riesgo de padecer psoriasis: PSOR1 al PSOR9. El PSOR1 es el mayor determinante genético de todos los descritos hasta la fecha. El HLA-Cw6 está muy ligado a la edad de inicio de psoriasis. Según lo publicado, se estima que el 90% de los pacientes con psoriasis de inicio temprano, el 50% de los pacientes con psoriasis de inicio tardío, y solamente el 7% de la población general de referencia, expresaba el HLA-Cw6. Se habla incluso de psoriasis de tipo I de inicio temprano, en aquellos pacientes con antecedentes familiares y expresión de HLA-Cw6 y psoriasis tipo II, de inicio tardío, en aquellos subgrupos sin antecedentes familiares y sin expresión de HLA-Cw6. Dentro de otros alelos HLA, asociados a otras variantes de psoriasis, está el alelo HLA-B27, como marcador de psoriasis asociado a sacroileitis y artritis reactiva.

Factores desencadenantes

Existen una serie de factores desencadenantes, tanto externos como sistémicos, que pueden causar psoriasis en individuos con predisposición genética. Entre los factores desencadenantes más frecuentes en población pediátrica, se encuentran:

• Infecciones, en particular infecciones bacterianas, siendo más frecuentes, las infecciones por Streptococcus pyogenes. Suele desencadenar formas de psoriasis en gotas, siendo menos frecuente, el desarrollo de psoriasis en placas o formas pustulosas. Se debe prestar especial atención, tanto a infecciones faringoamigdalares como a infecciones perianales estreptocócicas. Las formas de psoriasis en gotas con desencadenante infeccioso por estreptococo, parecen tener mejor pronóstico. Otros procesos infecciosos, aunque menos frecuentes, que también se deben tener en cuenta como posibles desencadenantes son: Staphylococcus aureus, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), Candida albicans y Pityrosporum ovale.

• Fármacos: se han relacionado algunos fármacos como causantes de psoriasis, como: litio, interferón, beta-bloqueantes o anti-palúdicos. El descenso rápido de corticoides sistémicos puede causar psoriasis pustulosa, así como reagudizaciones de psoriasis en placas.

• Estrés emocional: se asocia, tanto a presentación inicial como a reagudizaciones de psoriasis preexistente.

• Obesidad, tabaquismo y consumo de alcohol.

Manifestaciones clínicas

La forma de presentación clínica de la psoriasis tiene una serie de peculiaridades en función de la edad del paciente, tanto en distribución y morfología como en los síntomas asociados. En la infancia, es muy frecuente y característica, afectación facial, flexural y de la zona del pañal, donde, a veces, el diagnóstico diferencial puede ser difícil. El prurito suele ser un síntoma común en la psoriasis de inicio en la infancia, no siendo tan frecuente en población adulta. La psoriasis ungueal es menos frecuente, así como la afectación articular.

La presentación clínica varía en función de la edad, y podemos dividirlo en tres grandes grupos:

1. Psoriasis en el lactante: en pacientes de menos de 2 años de edad, la forma de presentación de psoriasis más frecuente es la psoriasis en el área del pañal. La forma clásica se describe como: placas eritematosas brillantes y no descamativas, con bordes netos, localizadas en la zona del pañal. Otra forma menos frecuente, pero también típica, es la psoriasis del pañal con diseminación de las lesiones. En esta forma, la clínica se inicia en la zona inguinal y púbica, y las pápulo-placas se van generalizando. El diagnóstico diferencial supone, a veces, un reto. Se deben tener en cuenta otras entidades como: dermatitis seborreica, dermatitis de contacto irritativa e incluso sobreinfecciones por Candida spp.

2. Psoriasis congénita: aunque se trata de una forma poco frecuente, la psoriasis puede aparecer en el momento del nacimiento, habitualmente en forma de eritrodermia, y supone una causa de emergencia médica. En estos pacientes, se debe tener presente en el diagnóstico diferencial otras causas de eritrodermia en el neonato, como son: ictiosis congénitas, inmunodeficiencias primarias, dermatitis seborreica o eccema. El diagnóstico habitualmente es clínico. La hiperqueratosis en el cuero cabelludo o la presencia de onicopatía apoyan el diagnóstico de psoriasis.

3. Psoriasis en el niño y adolescente: en estos grupos de edad, las formas clínicas son superponibles a las formas del adulto, con las peculiaridades que se han comentado previamente. A continuación, se detallan las formas de presentación de psoriasis más frecuentes:

• Psoriasis en placas: es sin duda la forma más frecuente y clásica de presentación de la psoriasis. Se manifiesta en forma de placas eritemato-descamativas que suelen afectar característicamente las zonas de extensión (codos, rodillas, cuero cabelludo) (Fig. 1).

Figura 1. Placas eritemato-descamativas en muslos típicas de psoriasis en placas.

La afectación periumbilical o retroauricular (Fig. 2) es muy característica de psoriasis en placas.

Figura 2. Placas de psoriasis retroauriculares.

En población pediátrica, las placas suelen ser menos descamativas que en población adulta. Se describe el fenómeno isomórfico de Köebner, en el que aparecen nuevas lesiones de psoriasis en zonas sometidas a traumatismos.

• Psoriasis en gotas: es la forma más frecuente en niños, adolescentes y adultos jóvenes. Con frecuencia, presenta un antecedente infeccioso previo, siendo la faringoamigdalitis estreptocócica el más frecuente y suelen tener buen pronóstico. Se manifiesta en forma de pequeñas placas eritemato-descamativas, redondeadas, en forma de gotas o monedas, que suelen afectar al tronco y raíz de extremidades (Fig. 3).

Figura 3. Pápulas con descamación gruesa distribuidas en tronco en paciente con psoriasis en gotas.

En el diagnóstico diferencial, debe incluirse: pitiriasis rosada de Gibert, eccema numular y tiñas corporales con reacción de hipersensibilidad tipo ide.

• Psoriasis eccematoide u overlap psoriasis-eccema: en ocasiones, las manifestaciones clínicas comparten características de ambas entidades, de tal forma que se ha llegado a describir una entidad con solapamiento de ambas enfermedades. Estas formas son más frecuentes en la edad pediátrica, suelen asociar prurito y la afectación facial es típica.

• Psoriasis pustulosa: es una forma poco frecuente, pero que puede dar lugar a cuadros potencialmente graves. Puede ser localizada o generalizada. Estas últimas se manifiestan como áreas eritematosas con pústulas en su interior, llegando a alcanzar el grado de eritrodermia en ocasiones, y se suelen acompañar de: fiebre, irritabilidad y malestar general. Recientemente, se han descrito dos nuevos síndromes autoinflamatorios, cuyo estudio estaría justificado en aquellos casos de pacientes que debutan con psoriasis pustulosa en edad pediátrica: la deficiencia del antagonista del receptor de la interleucina 1 (DIRA) y la deficiencia del antagonista del receptor de la interleucina 36 (DITRA)(5). Suelen presentarse como brotes de psoriasis pustulosa en las primeras semanas de vida o hasta los primeros años, asociados a otras manifestaciones, como puede ser: fiebre, osteomielitis y elevación de reactantes de fase aguda. La deficiencia del antagonista del receptor de la IL36 (DITRA) se ha relacionado con formas familiares y esporádicas de psoriasis pustulosa generalizada. En los pacientes con DIRA, a pesar de ser una enfermedad letal sin tratamiento, el uso de anakinra como primera elección, ha cambiado el paradigma de este síndrome. Otro nuevo síndrome, CADR14 mediated psoriasis (CAMPS) es otro de los síndromes autoinflamatorios asociados a la psoriasis pustulosa generalizada(6,7).

Comorbilidades

La psoriasis es una enfermedad inflamatoria compleja, clásicamente atribuida a un daño cutáneo, pero asociada a graves comorbilidades médicas como: obesidad, hipertensión, dislipidemia, diabetes mellitus tipo 2, artritis psoriásica, enfermedad del hígado graso no alcohólico, depresión, ansiedad y disminución de la calidad de vida. Dado que la psoriasis comienza en la infancia en casi un tercio de los pacientes, la identificación temprana es fundamental para minimizar los efectos en la salud futura(8).

En las últimas dos décadas, hemos asistido a un aumento exponencial del número de trabajos publicados sobre el impacto multidimensional de la psoriasis, tanto en adultos como en niños. No solamente existe un riesgo significativo de tener daño en otros órganos diana, sino que se asocia a un detrimento en la calidad de vida y a un mayor riesgo de enfermedades psiquiátricas(9), como depresión y ansiedad.

Sobrepeso y obesidad

Los pacientes pediátricos con psoriasis tienen mayor prevalencia de sobrepeso y obesidad, cuando se comparan con controles sanos. No está claro, si el hecho de tener obesidad o sobrepeso predispone a la psoriasis o afecta a la gravedad de la enfermedad en los niños, pero estudios preliminares apuntan que el exceso de tejido adiposo y su estado pro-inflamatorio con aumento de citoquinas, como el factor de necrosis tumoral, puede predisponer al desarrollo de psoriasis.

Diabetes mellitus tipo 2 (DM)

A pesar de que el riesgo de desarrollar diabetes en pacientes pediátricos con psoriasis no está claro, parece que en población adulta, es un factor de riesgo independiente. Una edad de aparición de la psoriasis temprana y la presencia de artritis psoriásica, pueden tener un mayor impacto en el desarrollo de DM.

Dislipemia

La psoriasis se relaciona con un aumento del factor de riesgo cardiovascular en población adulta. A pesar de que no se disponen de estudios en niños, existen datos precoces de arterioesclerosis y daño endotelial, planteando la hipótesis de que estas complicaciones pueden aparecer en edades precoces.

Hipertensión arterial (HTA)

Estudios, tanto en adultos como en población pediátrica, han asociado la aparición de psoriasis con la HTA, por lo que se recomienda realizar despistaje en todos los pacientes a partir de los tres años de edad(8,10).

Hígado graso no alcohólico (HGNA)

El HGNA incluye esteatosis y esteatohepatitis no alcohólica, y está además relacionado con: sobrepeso, obesidad y resistencia a la insulina(11). Varios estudios han demostrado asociación con HGNA y psoriasis, independientemente de la obesidad.

Artritis

La artropatía psoriásica puede ser una afectación destructiva y debilitante, lo que hace necesario una identificación e intervención precoces. La artritis psoriásica en población pediátrica tiene un pico bimodal. Clínicamente, entre los 2 y 3 años de edad, comparte características con la artritis idiopática juvenil: predisposición femenina, positividad de los anticuerpos antinucleares y oligoartritis, o poliartritis con tendencia a la afectación de las articulaciones pequeñas y la muñeca. En el segundo pico de aparición, entre los 10 y los 12 años, comparte más hallazgos en común con la espondiloartritis: predisposición masculina, entesitis, enfermedad axial y positividad del HLA-B27. La dactilitis o inflamación de todo un dedo, es un hallazgo común en la artritis psoriásica pediátrica. Cabe destacar que el 80% de los niños con artritis psoriásica desarrollan artritis entre 2 y 3 años antes de los hallazgos cutáneos, mientras que los pacientes adultos tienden a desarrollar primero las manifestaciones cutáneas de la psoriasis, una media de 8,5 años antes de los síntomas de artritis. Todos los pacientes pediátricos deben ser examinados y preguntados en cada una de las consultas, tanto en el momento del diagnóstico como en cada una de las revisiones, para descartar signos precoces de afectación articular. La enseñanza e incorporación de un examen rápido de detección de artritis por dermatólogos y pediatras, tiene el potencial de: identificar la artritis pediátrica de forma precoz, facilitar la derivación y reducir el riesgo de enfermedad articular progresiva.

Esfera psicológica

La psoriasis se relaciona con comorbilidad psiquiátrica en todos los grupos de edad. En pacientes pediátricos, se estima que existe entre un 25-30% más de riesgo de desarrollar depresión y ansiedad, si se compara con la población sana. Además, los pacientes jóvenes con psoriasis tienen un aumento de riesgo de consumo de alcohol(9).

Calidad de vida

El dolor, el prurito o la preocupación por la imagen corporal son, entre otros, varios de los factores que interfieren en el impacto en la calidad de vida de los pacientes con psoriasis. Los pacientes pediátricos con psoriasis tienen un impacto emocional, social y de rendimiento académico significativo, que incluso puede derivar en burlas o acoso escolar(8,9).

Tratamiento

Actualmente y, gracias al desarrollo de los fármacos biológicos, los pacientes con psoriasis cuentan con un amplio abanico de opciones terapéuticas, que permiten alcanzar, con un perfil de seguridad aceptable, una clara mejoría en la calidad de vida.

El manejo terapéutico de estos pacientes se realiza de forma similar a los adultos, aunque se deben tener en cuenta varias peculiaridades. La mayoría de los fármacos que se prescriben no están aprobados para su uso en población pediátrica; sin embargo, los resultados de eficacia y su buen perfil de seguridad demostrados en población adulta, así como los años de experiencia en su prescripción en pacientes pediátricos como uso fuera de indicación, avalan su uso. A día de hoy, no se disponen de guías de manejo terapéutico de pacientes pediátricos con psoriasis.

Para definir la gravedad y, por tanto, tomar una decisión terapéutica, se deben seguir varias escalas validadas:

• PASI (Psoriasis Area and Severity Index): evalúa las lesiones por sus características de: eritema, induración y descamación, así como la superficie del área implicada. En la tabla I, se describe la forma de calcular el PASI.

• BSA (Body Surface Area): determina el área afectada en relación a la superficie total del cuerpo.

• PGA (Physician’s Global Assessment): evalúa, de forma global, la gravedad de la enfermedad.

• CDLQI (Children’s Dermatology Life Quality Index): mide la calidad de vida.

Tratamientos tópicos

Constituyen la primera línea terapéutica. La mayoría de los pacientes con psoriasis consiguen controlar la enfermedad únicamente con este escalón terapéutico.

• Corticoides: son el grupo de fármacos de primera línea y de elección en la psoriasis leve. Se deben utilizar con una potencia y tiempo de aplicación adaptado a la zona a la que se vaya a tratar.

• Análogos de la vitamina D: inhiben la proliferación epidérmica, actúan modulando la diferenciación de los queratinocitos y tienen efecto antiinflamatorio. Suelen utilizarse asociados a corticoides tópicos, aumentando la eficacia en comparación con la monoterapia de ambos.

• Inhibidores de la calcineurina (tacrólimus en pomada y pimecrólimus en crema): útiles como ahorradores de corticoides, fundamentalmente en zonas con piel fina como la cara y los pliegues.

• Antralina: suele utilizarse a una concentración entre 0,1-2% en placas gruesas escasas y en cuero cabelludo.

• Tazaroteno: pertenece a la familia de los retinoides tópicos. Modula la diferenciación de los queratinocitos y disminuye la inflamación.

• Breas: se utilizan habitualmente en champús, a concentraciones entre 1-5%, y actúan como antipruriginosos y agentes reductores de lesiones más gruesas.

• Ácido salicílico y urea: forman parte del grupo de queratolíticos, siendo de gran utilidad en placas hiperqueratósicas. Se debe tener especial precaución con el uso de ácido salicílico en pacientes menores de 2 años de edad (riesgo de absorción sistémica).

Tratamientos sistémicos clásicos

• Acitretino: suele utilizarse a dosis de 0,25-1 mg/kg/día. Sus efectos secundarios y teratogenicidad limitan su uso en población pediátrica.

• Metotrexato: es uno de los tratamientos más utilizados en psoriasis moderada-grave. Se administra semanalmente, a dosis entre 0,2-0,4 mg/kg. No se ha establecido la eficacia y seguridad de este fármaco en la infancia, aunque se utiliza fuera de indicación, tanto en psoriasis como en otros procesos dermatológicos, como la morfea o la alopecia areata.

• Ciclosporina: de gran utilidad por su rapidez de acción, sobre todo, para aquellas formas graves (eritrodérmicas, pustulosas, psoriasis en gotas extensa). Se debe evitar su uso combinado con fototerapia, por aumento del riesgo de cáncer cutáneo.

Fototerapia

La luz ultravioleta de banda estrecha (UVBbe) es la más empleada. Su principal indicación es en aquellos pacientes que no respondan a tratamiento tópico o con lesiones muy extensas.

Tratamientos biológicos

Indicado en pacientes con psoriasis moderada-grave que no responden, presentan alguna contraindicación y/o intolerancia, efectos secundarios o toxicidad a los fármacos sistémicos clásicos. Entre los fármacos biológicos aprobados para el tratamiento de la psoriasis en edad pediátrica, se encuentran:

• Etanercept (proteína humana compuesta por el receptor p75 del factor de necrosis tumoral y la porción Fc de la IgG1 humana): a partir de 6 años de edad.

• Adalimumab (anticuerpo monoclonal humano, recombinante específico frente al factor de necrosis tumoral [TNF]): a partir de los 4 años de edad.

• Ustekinumab (anticuerpo monoclonal IgG1κ anti interleucina 12/23 [IL12/23] totalmente humano): a partir de los 6 años de edad.

• Secukinumab (anticuerpo de tipo IgG1/κ monoclonal, íntegramente humano, que se une selectivamente y neutraliza una citoquina proinflamatoria, la IL-17A): a partir de los 6 años de edad.

Otros trastornos pápulo-escamosos

El liquen plano, la pitiriasis rosada, la pitiriasis rubra pilaris, la pitiriasis liquenoide son otras dermatosis papuloescamosas que se deben incluir dentro del diagnóstico diferencial (Tabla II).

Liquen plano (LP)

Es una enfermedad papuloescamosa que se caracteriza por pápulas y placas poligonales, brillantes y violáceas. La enfermedad presenta el fenómeno de Köebner. Puede afectar a: piel, mucosa, folículo piloso y uñas. Se describen diversas variantes morfológicas, como liquen: anular, lineal, actínico, hipertrófico, atrófico, inverso, bulloso, plano penfigoide y planopilar. El diagnóstico se basa en las características clínicas e histológicas. La elección del tratamiento depende de la edad del paciente y de la gravedad de la enfermedad. Entre las opciones terapéuticas, se encuentran: corticosteroides tópicos e inhibidores de la calcineurina, así como medicamentos sistémicos, que incluyen: agentes antiinflamatorios no esteroideos, corticoides sistémicos, dapsona, metotrexato, ciclosporina, azatioprina y fototerapia.

Pitiriasis liquenoide y varioliforme aguda (PLEVA), y pitiriasis liquenoide crónica (PLC)

Ambas entidades son dos extremos de un espectro de la misma enfermedad. Se caracterizan por brotes recidivantes de pápulas eritematosas, que remiten de forma espontánea. En la PLEVA, las lesiones cutáneas, a veces, son costrosas o vesiculopustulosas; mientras que en la PLC, suelen ser descamativas. A veces, pueden coincidir lesiones intermedias o mixtas. El tratamiento de primera línea incluye: corticoesteroides tópicos, preparados de alquitrán tópicos, tetraciclina, eritromicina y diversos tipos de fototerapia(12,13).

Pitiriasis rubra pilaris (PRP)

Es una dermatosis poco frecuente en la infancia. A día de hoy, se mantiene la clasificación que Griffiths propuso en el año 1980(14), dividiendo la PRP en cinco categorías, tres de las cuales afectan a niños y adolescentes. La forma de presentación suele ser una erupción cefalocaudal de pápulas hiperqueratósicas foliculares, que progresan hacia una eritrodermia generalizada, con islotes de piel sana. El subtipo juvenil circunscrito de PRP (tipo IV) (Fig. 4) representa la variante más común antes de la edad adulta, y se asocia con placas eritematosas gruesas y escamosas bien delimitadas, con pápulas queratósicas foliculares, principalmente en las rodillas y los codos.

Figura 4. Pitirasis rubra pilaris circunscrita.

El subtipo juvenil clásico (tipo III) se caracteriza por pápulas foliculares queratósicas que se unen en placas eritematosas de color salmón, rodeadas de islas de piel de apariencia normal, y queratodermia palmoplantar. El subtipo juvenil atípico (tipo V), que aparece al nacer o durante la infancia, se caracteriza por: pápulas foliculares hiperqueratósicas, rasgos ictiosiformes y cambios similares a la esclerodermia en las palmas de las manos y las plantas de los pies. La mayoría de los casos son esporádicos, pero en una minoría de casos, se ha descrito una herencia autosómica dominante, causada por mutaciones en CARD14. En estos pacientes, los tratamientos tópicos suelen ser insuficientes. Dentro de los tratamientos sistémicos, los retinoides (isotretinoína, acitretino) y metotrexato, son de los más utilizados. Existen series cortas y casos aislados que muestran buenos resultados con inhibidores de TNF-α, secukinumab y ustekinumab(15,16).

Pitiriasis rosada

Se trata de una erupción papuloescamosa, la mayoría de las veces asintomática, aunque puede asociar prurito (Fig. 5).

Figura 5. Pitiriasis rosada.

La causa exacta no se conoce, aunque se plantea un origen vírico con probable relación con el virus herpes humano 7 (VHH-7). Suele afectar a tronco y raíz de miembros y, clásicamente, comienza con la aparición de una placa heraldo, seguida de lesiones eritematosas ovaladas, que siguen las líneas de clivaje de Langer. Es una enfermedad autolimitada, con una duración aproximada entre 6-8 semanas, aunque hay formas que pueden persistir hasta 5 meses.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de los autores.

1.*** Azaña Defez JM, Martínez Martínez ML. Psoriasis en la infancia y adolescencia. Pediatr Integral 2016; XX (4): 234-43.

2. Azaña Defez JM, Martínez Martínez ML. Psoriasis en la infancia y adolescencia. s. f.: 11.

3. Kouwenhoven TA, Bronckers IMGJ, van de Kerkhof PCM, Kamsteeg M, Seyger MMB. Psoriasis dermatitis: an overlap condition of psoriasis and atopic dermatitis in children. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2019; 33: e74-6.

4. Swanbeck G, Inerot A, Martinsson T, Wahlström J. A population genetic study of psoriasis. Br J Dermatol. 1994; 131: 32-9.

5. Marzano AV, Damiani G, Genovese G, Gattorno M. A dermatologic perspective on autoinflammatory diseases. Clin Exp Rheumatol. 2018; 36: 32-8.

6. Sugiura K. The genetic background of generalized pustular psoriasis: IL36RN mutations and CARD14 gain-of-function variants. J Dermatol Sci. 2014; 74: 187-92.

7. Akiyama M. CARD14 alterations and psoriasis: are psoriasis and related disorders genetic autoinflammatory diseases? British Journal of Dermatology. 2016; 174: 262.

8.*** Osier E, Wang AS, Tollefson MM, Cordoro KM, Daniels SR, Eichenfield A, et al. Pediatric Psoriasis Comorbidity Screening Guidelines. JAMA Dermatol. 2017; 153: 698-704.

9. Paller AS, Schenfeld J, Accortt NA, Kricorian G. A retrospective cohort study to evaluate the development of comorbidities, including psychiatric comorbidities, among a pediatric psoriasis population. Pediatr Dermatol. 2019; 36: 290-7.

10. Galindo-Zavala R, Bou-Torrent R, Magallares-López B, Mir-Perelló C, Palmou-Fontana N, Sevilla-Pérez B, et al. Expert panel consensus recommendations for diagnosis and treatment of secondary osteoporosis in children. Pediatr Rheumatol Online J. 2020; 18: 20.

11. Gisondi P, Targher G, Zoppini G, Girolomoni G. Non-alcoholic fatty liver disease in patients with chronic plaque psoriasis. J Hepatol. 2009; 51: 758-64.

12. Bordel Gómez M, Santos Durán JC, Sánchez Estella J, Yuste Chaves M, Alonso San Pablo M. Pitiriasis liquenoide y varioliforme aguda (enfermedad de Mucha-Haberman). An Pediatr (Barc). 2007; 66: 98-100.

13. Costa-Silva M, Calistru A, Sobrinho-Simões J, Lisboa C, Azevedo F. Pitiriasis liquenoide y varioliforme aguda asociada al virus herpes humano tipo 7. Actas Dermosifiliogr. 2018; 109: e6-10.

14. Griffiths WA. Pityriasis rubra pilaris. Clin Exp Dermatol. 1980; 5: 105-12.

15. Napolitano M, Lembo L, Fania L, Abeni D, Didona D, Didona B. Ustekinumab treatment of pityriasis rubra pilaris: A report of five cases. J Dermatol. 2018; 45: 202-6.

16. Maloney NJ, Hisaw LD, Worswick S. Type I pityriasis rubra pilaris treated with tumor necrosis factor inhibitors, ustekinumab, or secukinumab: A review. J Am Acad Dermatol. 2018; 79: 585-7.

17. van de Kerkhof PCM, Nestlé FO. Psoriasis. En: Callen JP MD, FACP, Cerroni L MD, Heymann WR MD, Hruza GJ MD, Mancini AJ MD, Patterson JW MD, et al., editors. Bolognia. Dermatología: Principales diagnósticos y tratamientos; 2016. p. 43-64.

Bibliografía recomendada

– Azaña Defez JM, Martínez Martínez ML. Psoriasis en la infancia y adolescencia. Pediatr Integral 2016; XX (4): 234-43.

Ofrece una buena revisión clínica de la psoriasis en edad pediátrica.

– Osier E, Wang AS, Tollefson MM, Cordoro KM, Daniels SR, Eichenfield A, et al. Pediatric Psoriasis Comorbidity Screening Guidelines. JAMA Dermatol. 2017; 153: 698-704.

Importante resumen y guía de práctica clínica en el abordaje de las comorbilidades de la psoriasis.

Caso clínico

Historia clínica

Niña de 9 años de edad que acude a la consulta por brote de lesiones cutáneas, escasamente pruriginosas, de dos semanas de evolución. Refiere que previamente, al inicio de la clínica cutánea, tuvo un cuadro de faringoamigdalitis estreptocócica, tratado con penicilina (Fig. 6). No ha tenido antecedentes previos similares. Niega sintomatología articular.

Antecedentes personales y familiares

Sin antecedentes personales de interés. Padre con psoriasis en cuero cabelludo y codos.

Exploración física

Pápulas y alguna placa eritemato-descamativa distribuidas ampliamente por el tronco anterior y posterior. No se observa afectación en cuero cabelludo ni retroauricular. Movilidad articular activa y pasiva normal. PASI 7. Índice de masa corporal (IMC): 21 kg/m2.

Pruebas complementarias

Hemograma, perfil lipoproteico y hepático: sin alteraciones significativas. Mantoux: negativo. Serologías VIH, VHB y VHC: negativo. Tensión arterial en rango normal.

Evolución

Con el diagnóstico de psoriasis en gotas, y dada la extensión de las lesiones, se decide iniciar tratamiento con ciclosporina oral a dosis de 3 mg/kg, con muy buena respuesta al mes, alcanzando una remisión completa a los tres meses y permitiendo su suspensión tras cuatro meses de tratamiento.

Figura 6.

Sarna, pediculosis y otras ectoparasitosis

Temas de FC

F. del Pino Troconis*, A. Torrelo Fernández**

*Médico Dermatólogo egresada del Hospital Universitario de Caracas. Venezuela. **Jefe de Servicio de Dermatología, Hospital Infantil del Niño Jesús de Madrid. España

Resumen

La sarna es una infestación de la piel causada por Sarcoptes scabiei var.hominis, un ectoparásito presente en todo el mundo que afecta de 100 a 130 millones de personas al año. Se estima que la prevalencia promedio es del 5 al 10% en niños de países en desarrollo. La transmisión generalmente ocurre después del contacto cercano y prolongado de piel a piel. La sarna clásica se caracteriza por una erupción papular eritematosa y prurito intenso. Otras variantes clínicas incluyen: sarna costrosa, sarna nodular y sarna ampollar. La presencia del ácaro, los huevos o gránulos fecales en el examen microscópico de muestras tomadas de lesiones cutáneas confirma el diagnóstico. Para la erradicación de los ácaros de la sarna, los medicamentos de elección son la permetrina tópica y la ivermectina oral. La sarna es una enfermedad cutánea parasitaria altamente contagiosa, que es estigmatizante y debilitante. Esta revisión tiene como objetivo familiarizar a los médicos de Atención Primaria con las manifestaciones clínicas, para realizar un diagnóstico preciso y un tratamiento rápido, esenciales para el control efectivo de esta patología y para la prevención de la propagación de la enfermedad.

Abstract

Scabies is a parasitic infestation of the skin, caused by Sarcoptes scabiei var. hominis, a worldwide spread ectoparasite that affects nearly 100 to 130 million people each year. It is estimated that the average prevalence is 5 to 10% in children from developing countries. Transmission usually occurs after a close and prolonged skin-skin contact. Classic scabies is characterized by intense itch and a papular, erythematous rash. Other clinical variants include crusted scabies, nodular scabies and bullous scabies. The presence of the mite, its eggs or faeces in microscopic tests from skin lesions confirms the diagnosis. For the elimination of scabies mites, the medications of choice are topical permethrin and oral ivermectin. Scabies is a highly contagious parasitic skin disease that is stigmatizing and debilitating.
The primary aim of this review is for primary care physicians to be familiar with the clinical manifestations of scabies in order to make an accurate diagnosis, and initiate prompt treatment, which are essential for effective control of this disease, thus preventing its propagation.

Palabras clave: Sarcoptes scabiei ; Escabiosis; Ectoparasitosis; Sarna; Prurito.

Key words: Sarcoptes scabiei; Scabies; Ectoparasitosis; Itch.

Pediatr Integral 2021; XXV (4): 176.e1 – 176.e15

Sarna, pediculosis y otras ectoparasitosis

Sarna (escabiosis)

Introducción

La sarna es una de las primeras enfermedades humanas de las que se conoció su causa en el siglo XVII. Es una infestación cutánea parasitaria contagiosa causada por un ácaro, Sarcoptes scabiei variedad hominis, que prevalece a nivel mundial y causa una significativa morbilidad y mortalidad.

La sarna o escabiosis es una de las afecciones cutáneas más comunes que se encuentran en todo el mundo. La palabra escabiosis proviene del término latino “scabere” que significa rascar. Se trata de una ectoparasitosis causada por Sarcoptes scabiei var. hominis, un ácaro parasítico microscópico obligado, que vive todo su ciclo de vida, de 10-14 días, en la epidermis humana.

Este ácaro se conocía como Acarus scabiei (DeGeer, 1778), antes de que se estableciera el género Sarcoptes (Latreille, 1802) y se convirtió en S. scabiei. La investigación durante los últimos 40 años ha aumentado considerablemente, principalmente sobre la biología del ácaro, las interacciones parásito-huésped y los mecanismos que utiliza para evadir las defensas del huésped. Roncalli y Friedman aportan conocimientos de sarna en humanos y en medicina veterinaria, desde los tiempos bíblicos hasta principios del siglo XX. La primera referencia escrita a una enfermedad de la piel de humanos y otros mamíferos que podría ser sarna, aparece en el Levítico en la Biblia (1200 a. C.). Según Friedman, la relación causal entre el ácaro del picor Acarus scabiei (ahora Sarcoptes scabiei) y la enfermedad en humanos, fue descubierta por Bonomo y Cestoni en 1687 y “marcó el establecimiento por primera vez en la historia de la medicina, de una causa definitivamente conocida de cualquiera de las enfermedades del hombre”. Hoy en día, es una enfermedad cutánea contagiosa de los humanos y de muchos mamíferos domésticos y salvajes, que está desatendida, prevalece a nivel mundial, y causa una significativa morbilidad y mortalidad.

Entre los ácaros, los S. scabiei pertenecen al superorden Acariformes, orden Sarcoptiformes, suborden Oribatida, infraorden Desmonomata y al grupo Astigmata. Pertenece a la superfamilia Sarcoptoidea y a la familia Sarcoptidae, que contiene la subfamilia Sarcoptinae, la cual incluye el género Sarcoptes y la especie: Sarcoptes scabiei var. hominis(1-3).

Epidemiología

Actualmente, la sarna está en la lista de enfermedades tropicales desatendidas (ETD) de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Ocurre en todos los países, pero su distribución no es uniforme, por ello, son necesarios métodos de muestreo de población y criterios de diagnóstico estandarizados.

En 2017, se agregó la sarna a la lista de ETD de la OMS. Se recomendó que se incluyera como categoría A, definida como aquellas condiciones que cumplen los cuatro criterios especificados, y se recomienda para la acción a gran escala, para garantizar el acceso a medicamentos orales y desarrollar pautas para su uso en salud pública. Las recomendaciones incluyeron: definir mejor la carga global, integrar los esfuerzos de control para capitalizar los programas basados en ivermectina para otras ETD y establecer pautas provisionales para las intervenciones de salud pública para su control.

La sarna ocurre en todos los países, pero su distribución no es uniforme. Se encuentra una carga de enfermedad mucho mayor en los países de bajos y medianos ingresos, donde el acceso a un tratamiento efectivo, a menudo, es inadecuado y el hacinamiento de la población aumenta la transmisión. Las áreas con climas cálidos y húmedos tienen la prevalencia más alta, entre ellas las islas en la región del Pacífico y América Central, y las comunidades indígenas del norte de Australia. En climas templados, la incidencia es mayor en otoño e invierno que en verano. Los individuos con enfermedades concomitantes o ingresados en entornos institucionales (orfanatos, residencias de anciano, refugios para personas sin hogar, prisiones o campamentos de desplazados), pueden correr un mayor riesgo de padecer sarna.

El estudio de Carga Global de Enfermedad (Global Burden of Disease, GBD) de 2016 estimó que la prevalencia global es de alrededor de 147 millones, con 455 millones de casos de incidentes anuales, con una prevalencia que oscilaba entre el 0,2 y el 71,4%, siendo hasta 40-50% en niños menores de 18 años. Causa una carga de morbilidad ajustada por edad similar a Haemophilus influenzae, meningitis tipo B y leucemia linfoide aguda.

Los factores predisponentes incluyen mala higiene, desnutrición, pobreza, hacinamiento, falta de vivienda, reducción del acceso a la atención de la salud, contacto sexual indiscriminado, demencia, alteraciones sensitivas e inmunodeficiencia. Los niños menores de dos años y las personas de edad avanzada corren el mayor riesgo y, generalmente, no hay predilección por género.

Mientras que la carga directa de la sarna es alta, esta puede ser la “punta del iceberg” de la carga mediada a través de la infección bacteriana secundaria. En algunas poblaciones, del 41 al 93 % de los casos de impétigo son asociados a escabiosis. Por otro lado, pueden desarrollarse complicaciones del impétigo como infecciones bacterianas locales y sistémicas, glomerulonefritis post-estreptocócica y, posiblemente, fiebre reumática. Además, la considerable morbilidad y mortalidad de la sarna costrosa no se incluyó en los estudios. Se necesitan estudios más rigurosos en una variedad de entornos y dirigidos a poblaciones desfavorecidas, para describir la carga global y la distribución(3-5).

En la sarna clásica, el contacto prolongado piel con piel, incluido el contacto sexual, es el modo principal de transmisión, y la transmisión mediada por fómites es poco frecuente, siendo más importante en la sarna costrosa (anteriormente conocida como sarna noruega), donde los ácaros son más numerosos.

Los ácaros vivos en ropa de cama, muebles, juguetes y ropa, pueden ser una fuente de infección. Los ácaros pueden sobrevivir fuera del huésped durante 4 días, permaneciendo infecciosos y aún penetrarían en la piel. La humedad relativamente alta y la temperatura baja, también prolongan la supervivencia en el huésped. Mellanby y cols., determinaron que el punto de muerte térmica de hembras de S. scabiei var. hominis expuestas a temperaturas letales fue 49ºC (120°F) en 10 min, y 47,5°C (117,5°F) en 30 min.

Ciclo biológico

El parásito es de color marrón-blanco y tiene 4 pares de patas. La hembra tiene un tamaño aproximado de 0,3 x 0,4 mm y tienen aproximadamente el doble del tamaño del macho. Desde el huésped inicial, y quizás movida por el calor y el olor, la hembra pasa a su nuevo huésped y, bien en la superficie de la piel o en el estrato córneo, es fecundada, muriendo el macho tras la cópula. Excava túneles de 1-3 mm, avanzando de 0,5-5 mm por día, y en ellos coloca de dos a tres huevos ovalados al día y sus deyecciones. Durante una infestación normal, es posible encontrar de 5 a 15 hembras, llegando a miles en el caso de una sarna noruega. Después de 3-8 días de haber depositado los huevos, las larvas salen de los mismos y se dirigen a la superficie de la piel. En menos de 10 días, se transforman en hembras y machos adultos. Las formas juveniles excavan túneles en la epidermis, donde se alimentan de detritus celulares. El ciclo se completa en 2-3 semanas. Se produce una nueva fecundación y se reproduce el ciclo. Esto explica que el periodo de incubación sea de entre una a tres semanas. Puede pasar hasta un mes antes de que un individuo recientemente infectado note el prurito o inflamación, indicadores de la presencia de sarna.

Fisiopatología

Cuando el S. scabiei infecta a un huésped, primero debe penetrar en el estrato córneo de la epidermis. Los ácaros segregan un líquido transparente alrededor de su cuerpo, que facilita su penetración en la piel. A medida que se introduce, las patas impulsan al ácaro hacia adelante, con lo que se forma un túnel en el estrato córneo.

A medida que los ácaros se introducen en la piel, liberan sustancias que inducen respuestas inflamatorias e inmunitarias por parte del huésped, así como sustancias que pueden inhibir ciertos aspectos de estas respuestas, permitiendo que eludan los mecanismos de protección del huésped. Esto último ayuda a los ácaros a sobrevivir inicialmente en la piel del huésped y a establecer una población. Puesto que los síntomas en la piel tardan en aparecer cuatro o más semanas en una infección primaria, parece que en una infección inicial, los procesos innatos / inmunes se deprimen, pero con el tiempo, a medida que los ácaros proliferan y se establece una población, se manifiestan síntomas de la enfermedad.

Debido a la ubicación del ácaro en la epidermis, las sustancias solubles (que incluyen saliva, enzimas y hormonas de muda, heces y materiales excretores nitrogenados) que contienen propiedades antigénicas y farmacológicas, se difunden en la epidermis y dermis. Estas sustancias inducen respuestas en estos tejidos, incluidos queratinocitos, fibroblastos, macrófagos, mastocitos, linfocitos, células de Langerhans y otras células dendríticas, y células endoteliales de la microvasculatura.

Al excavar en la epidermis, los ácaros ingieren plasma del huésped que contiene anticuerpos del huésped y otros componentes plasmáticos, incluidos serinas proteasas, complemento y otras enzimas que podrían dañar el revestimiento intestinal del ácaro, que es crucial para la digestión y absorción de nutrientes. El intestino del ácaro segrega serinas de proteasa o serpinas (SMS). Las SMS pueden inhibir la actividad del complemento al unir C1q, lectina de unión a manosa y propiedad de ladinina en las tres vías del complemento y, por lo tanto, protegen el revestimiento intestinal del ácaro del ataque y daño del complemento. Además, contribuyen a la supervivencia y el crecimiento de bacterias en la piel del huésped y, así, promueven la colonización bacteriana que, a menudo, acompaña a una infección crónica por sarna; por lo tanto, estos ácaros han desarrollado una variedad de moléculas que les permite protegerse de los mecanismos de defensa del complemento del huésped.

También son capaces de provocar directamente prurito a través de la activación del receptor de proteasa activado (PAR-2) en fibras nerviosas periféricas. Los eosinófilos también pueden participar en el prurito, mediante la liberación de varias proteínas (p. ej. sustancia P, factor de crecimiento nervioso, proteína catiónica eosinofílica, proteína básica principal y peroxidasa eosinófilo). La estimulación directa de las fibras nerviosas periféricas por Sarcoptes scabiei var. hominis como prurito mecánico, podría ser también uno de los factores pruritogénicos. El prurito grave en la sarna puede ser provocado por múltiples y complejas vías inmunitarias y pruritógenas. En resumen, la inmunidad Th2 es predominante en lesiones de sarna ordinarias humanas y está acompañada de infiltración masiva de macrófagos IL-31(+) M2 y deposición dérmica de periostina(6-8).

Clínica

Se distinguen clínicamente tres tipos de sarna: sarna clásica, sarna nodular y sarna costrosa. La sarna clásica se presenta con prurito y múltiples lesiones cutáneas localizadas en espacios interdigitales, manos, muñecas, axilas, glúteos, areola en mujeres y genitales en hombres, y los patrones morfológicos de la enfermedad pueden diferir en lactantes, niños y ancianos. La sarna costrosa ocurre con mayor frecuencia en pacientes inmunocomprometidos, manifestándose como hiperqueratosis con o sin prurito.

Sarna clásica

El síntoma cardinal de la sarna es el prurito, común en todos los pacientes. Suele iniciarse de forma insidiosa a los 15-20 días después del contagio (periodo de incubación), salvo en reinfestaciones, donde puede acortarse a 1-3 días, donde la sensibilización se desarrolla rápidamente y el prurito puede surgir a escasas 24-48 horas del contagio. Paulatinamente, se va exacerbando y es difícil de controlar. La intensidad es máxima en la noche, aunque también puede producirse durante el día, pudiendo interferir en las actividades. Abarca todo el cuerpo, con excepción de la cabeza y la espalda. Sin embargo, esto puede variar en el paciente inmunocomprometido y en los niños de corta edad, donde normalmente el prurito es más generalizado, con un rascado incontrolado e insatisfactorio. Se produce un sueño interrumpido, por lo que el niño está cansado e irritable, alterando la tranquilidad familiar, y afecta el estado de la salud física y psicológica del niño y su familia.

Se describen dos tipos de lesiones cutáneas elementales:

• Lesiones directas: aquellas producidas de forma directa por el ácaro, y las de mayor valor diagnóstico son los denominados “surcos acarinos” (Fig. 1).

Figura 1. Surcos acarinos en un lactante

Estos son la expresión externa de los túneles epidérmicos labrados por la hembra a la par que digiere la epidermis. Son trayectos lineales, levemente sobreelevados y eritematosos que miden varios milímetros; al final de los mismos, se observa una fina vesícula que corresponde al sitio donde está alojado el parásito: la denominada eminencia acarina o perla escabiótica, o vesícula perlada de Bazin, Éstas son lesiones vesiculosas, transparentes, menores de 1 mm, con eritema perilesional, debido a la reacción inflamatoria que se genera. La hembra buscará, para poder penetrar mejor, áreas con estrato córneo más fino. Esto explica que sean mucho más frecuentes en zonas de pliegues, aunque los podemos encontrar por cualquier área anatómica.

• Lesiones indirectas: producidas como una reacción cutánea a la presencia del ácaro y por los efectos lesivos del rascado. Encontramos pápulas, lesiones sobreelevadas y eritematosas de distribución bilateral, simétrica y generalizada (Fig. 2).

Figura 2. Erupción papulovesiculosa en el tronco.

En pacientes atópicos es fácil encontrar elementos nodulares, de 6 a 10 mm de diámetro, intensamente pruriginosos, denominados nódulos acarinos, que se localizan en codos, axilas, flancos, escroto, pene y pliegues sub e interglúteos (Fig. 3).

Figura 3. Nódulos escabióticos.

Otras lesiones secundarias que podremos observar, según cual sea el momento evolutivo o la intensidad de la infestación son costras, escamas y ampollas.

En resumen, la combinación del prurito y las lesiones elementales, configura una erupción con particularidades propias y altamente sugestivas de dicho diagnóstico. Cronológicamente, en el primer momento de la infestación, son las lesiones directas (vesículas y surcos) más fácilmente detectables. A medida que el proceso se extiende, la erupción se diversifica y gradualmente se torna polimorfa, incorporando: pápulas, nódulos, escamas, costras hemáticas y melicéricas, y excoriaciones, constituyendo una amalgama de lesiones difícilmente reproducible en otras dermatosis.

Se ha descrito sarna en edades muy tempranas, incluso a partir de los 15 días de vida. Por ello, la topografía de la enfermedad varía en relación con la edad del niño. Así, en los lactantes, afecta prácticamente a todo el cuerpo, pudiendo encontrarse lesiones en áreas muy típicas de este grupo de edad y evocadoras del diagnóstico, como son el cuero cabelludo y las plantas.

Igualmente, en las palmas y plantas, no es extraño observar elementos pustulosos, tipo acropustulosis palmoplantar, donde es raro encontrar al ácaro. La mayor parte de las veces se producen tras un correcto tratamiento y eliminación de los ácaros. Se manifiestan en forma de brotes recurrentes, vesiculosos, intensamente pruriginosos y originados a partir de infestaciones escabióticas previas, en la mayoría de los casos. Los pies se afectan en el 100% de los casos y, algo menos, las manos. Pueden afectarse también el dorso de los dedos. No hay afectación oral y no hay otros miembros de la familia afectos. Los episodios duran varias semanas, pero pueden recurrir semanas o meses después. Se ha comprobado su asociación hasta en un 50% de los casos con dermatitis atópica. Entre los diagnósticos diferenciales están enfermedad mano-pie-boca, impétigo, infección herpética, sífilis congénita, foliculitis pustulosa eosinofílica infantil, síndrome de Gianotti-Crosti, psoriasis pustulosa infantil, eccema dishidrótico y sarna recurrente. La resolución espontánea a los 3-5 años de edad es la norma y su información a los padres puede ayudar a tranquilizarlos ante la recidiva de lesiones. Ocasionalmente, se han descrito niños con brotes ocasionales a lo largo de los años. Apreciaremos zonas de eccematización o lesiones impetiginizadas, que pueden dificultar la observación nítida de surcos y vesículas, al igual que nódulos en la axila y zona del pañal, incluso puede haber ampollas (frecuentes en los lactantes). El lactante se muestra irritable, por la falta de sueño secundario al prurito y con sobreinfecciones añadidas.

En niños en edad escolar y adolescentes, las lesiones tienen la topografía del adulto, siendo más frecuentes, por este orden, en región interdigital, axila, ingles e interglútea, y también en cara interna de antebrazos, brazos y anterior de muñeca. Las lesiones en cara y región retroauricular son algo más habituales en este grupo de edad que en los adultos; sin embargo, se puede encontrar por cualquier área anatómica. Debido al intenso prurito y al difícil autocontrol del mismo, característico de la edad pediátrica, se producen intensas lesiones por rascado con excoriaciones, en los casos más crónicos, llegándose a formar áreas de liquenificación y lesiones nodulares granulomatosas.

En mujeres adolescentes, es habitual la afectación de la areola y el pezón; y en el hombre, lesiones en el pene y escroto. Aparecen también lesiones en abdomen y región peri umbilical en ambos sexos. Los ácaros tienden a esconderse sobre la piel debajo de los anillos, brazaletes o pulseras de reloj. No es infrecuente que, en algunos casos, la erupción y el prurito puedan persistir varias semanas, incluso meses, después del tratamiento adecuado con los escabicidas. Posiblemente, sea debido a que aún se mantienen reacciones de hipersensibilidad a los ácaros muertos o a sus deyecciones, que permanecen atrapadas en la capa córnea.

Formas clínicas especiales

La sarna costrosa es la presentación más rara de esta enfermedad y constituye una forma clínica con una gran carga infectante. Clínicamente, presenta múltiples lesiones costrosas e hiperqueratósicas, donde habitan numerosos ácaros. El prurito, por el contrario, es mínimo y no corresponde a la extensión ni a la intensidad de las lesiones.

La sarna costrosa también conocida como sarna noruega, escabiosis crustosa, sarna hiperqueratósica o sarna de Boeck, es la presentación más rara de esta enfermedad. Ocurre en el momento en el que el fallo del sistema inmunitario del huésped condiciona una superinfestación, lo que resulta en una gran reacción inflamatoria e hiperqueratosis epidérmica secundaria; por tanto, constituye una forma clínica con una gran carga infectante (de hasta 4.700 ácaros por cm2 de piel afecta).

Los factores de riesgo para desarrollar una sarna costrosa se relacionan con un déficit en la respuesta inmunitaria celular, que puede encontrarse en los pacientes en situaciones especiales (Tabla I), algunas propias de la edad infantil y otras, exclusivas del adulto y que comparten alteraciones inmunitarias y dificultad en la percepción del picor y las respuestas que éste induce. En recién nacidos, esta forma de presentación se debe a la inmadurez de la respuesta inmune. Los síntomas son más graves que en la forma clásica.

Clínicamente, se caracteriza por la proliferación profusa de ácaros en la epidermis con eritrodermia, pápulas escamosas, costrosas, hiperqueratósicas, de color gris a amarillo-blanco, placas fisuradas y nódulos (Fig. 4).

Figura 4. Sarna noruega.

Las lesiones frecuentemente se distribuyen de forma generalizada en el cuerpo, pero tienden a ser exageradas en plantas, palmas, región retroauricular y superficie extensora de los codos. Las costras pueden ser escamosas y sueltas, o adherentes y gruesas. Al eliminar la corteza, la superficie de la piel aparece lisa, aterciopelada y roja. Las uñas están a menudo decoloradas, engrosadas y distróficas. La linfadenopatía generalizada es frecuente. El prurito, por el contrario, es mínimo y no corresponde a la extensión ni a la intensidad de las lesiones. La sobreinfección añadida es la regla. La piel engrosada dificulta el tratamiento, ya que los productos tópicos difícilmente la atraviesan. Estas formas se asocian a una alta mortalidad por las complicaciones que pueden aparecer, si no se hace un buen diagnóstico y un buen tratamiento. Representan un peligro para el personal médico y para otros individuos que entran en contacto estrecho con el paciente.

En lactantes y niños pequeños, las lesiones son más extensas, pero afectan con más frecuencia a palmas/plantas, muñecas y tobillos. La impetiginización y la eczematización son comunes. Los lactantes no pueden rascarse, sino que se alimentan mal y parecen irritables. Por su parte, los ancianos pueden presentar síntomas y signos poco llamativos y, aunque la respuesta inflamatoria puede ser tenue, el prurito a menudo sigue presente. En individuos encamados, las lesiones pueden involucrar la espalda.

La sarna ampollosa es otra variante clínica rara, que se caracteriza por una erupción ampollar acompañada de pápulas y túneles, con prurito nocturno. Aproximadamente, el 20% de los lactantes y niños afectados pueden tener principalmente prurito diurno. Los sitios de predilección incluyen el tronco y las extremidades. Se han planteado varias hipótesis para explicar la sarna ampollosa. Ésta podría ser el resultado de sobreinfección por Staphylococcus aureus, autoeczematización o exposición del antígeno del penfigoide ampolloso por el proceso inflamatorio que originaría la producción de anticuerpos frente a la zona de membrana basal.

La sarna nodular, una rara variante clínica de la escabiosis, se caracteriza por nódulos eritematosos extremadamente pruríticos, que pueden persistir incluso después del tratamiento de la escabiosis (Fig. 5).

Figura 5. Sarna nodular.

El prurito es más intenso por la noche. Los sitios de predilección incluyen pene, escroto, ingle, glúteos y pliegues axilares. Estos nódulos habitualmente no contienen ácaros vivos y no indican una infestación activa, más bien, representan una reacción de hipersensibilidad retardada a partes de ácaros retenidos, huevos y/o gránulos fecales (escíbalos) de una infestación anterior o actual. Sin embargo, en los lactantes, se pueden encontrar parásitos en las lesiones nodulares, especialmente en las axilas. También puede deberse a una penetración más profunda del ácaro en la epidermis o en la dermis, lo que resulta en una respuesta inflamatoria más exagerada.

Complicaciones

La sarna a menudo se complica con impétigo, abscesos, celulitis y, rara vez, infecciones necrotizantes de los tejidos blandos. La prevención primaria de la infección estreptocócica de la piel mediante el control de la sarna, podría ser un componente importante para prevenir enfermedades sistémicas.

Debido al traumatismo cutáneo inducido por el rascado, la infestación por sarna, a menudo, se complica con impétigo por Streptococcus pyogenes (S. pyogenes) o Staphylococcus aureus. La sarna impetiginizada es común en áreas con alta prevalencia de sarna. En Australia, los niños aborígenes tenían siete veces más probabilidades de tener sarna e infecciones cutáneas concomitantes con S. pyogenes o S. aureus que infecciones de la piel aisladas. Además, el tratamiento de la sarna por sí solo disminuye las tasas de impétigo en áreas con altas prevalencias de sarna e impétigo. Los abscesos, la celulitis y, rara vez, las infecciones necrotizantes de los tejidos blandos, también pueden ocurrir como complicaciones locales. La sarna herpeticum puede resultar cuando la escabiosis costrosa está sobreinfectada con herpes simple.

Las complicaciones sistémicas de la sarna se deben principalmente a una infección bacteriana secundaria. La infección cutánea estreptocócica es probablemente un factor importante de fiebre reumática aguda y posterior enfermedad cardíaca reumática en algunos entornos, aunque este vínculo no está establecido de manera concluyente. En Nueva Zelanda y Etiopía, los diagnósticos de sarna se asociaron con la fiebre reumática y el desarrollo de enfermedades cardíacas reumáticas, apoyando el papel potencial del impétigo asociado a la sarna en estas condiciones de alta morbilidad. Las infecciones bacterianas secundarias también predisponen a las personas con sarna a la bacteremia y a la sepsis. La sarna costrosa sin tratar conlleva un alto riesgo de mortalidad por sepsis secundaria. Hasta la fecha, no se han estimado formalmente las proporciones de la carga mundial total de morbilidad de glomerulonefritis, enfermedad renal crónica o cardiopatía reumática atribuible a la sarna. Se estima que la enfermedad cardíaca reumática causa más de 300.000 muertes por año, con una distribución global que se superpone con áreas que son altamente endémicas para la sarna. La prevención primaria de la infección estreptocócica de la piel mediante el control de la sarna, podría ser un componente importante para prevenir estas enfermedades. Otras complicaciones son dermatitis, urticaria y eritema multiforme. Se pueden producir dermatitis de contacto por el uso de tratamientos inadecuados.

Los niños y adultos con sarna sufren angustia emocional debido al prurito severo, malestar y aislamiento social. El ausentismo escolar es también un problema potencial en muchas sociedades. Desafortunadamente, la carga emocional y el estigma de la sarna pueden disuadir a las personas afectadas de buscar un tratamiento y esto puede promover aún más la transmisión y, de hecho, exacerbar la carga física y emocional(8-10).

Diagnóstico

Los criterios de consenso de la Alianza Internacional para el Control de la Sarna 2020 (IACS) para el diagnóstico de la sarna, incluyen tres niveles de certeza diagnóstica y ocho subcategorías. La sarna confirmada (nivel A) requiere la visualización directa del ácaro o sus productos. La sarna clínica (nivel B) y la sarna sospechosa (nivel C) dependen de la evaluación clínica de los signos y síntomas. Se desarrollaron métodos de consenso basados en la evidencia para microscopía, visualización, síntomas y signos clínicos.

El diagnóstico de sospecha es eminentemente clínico y se establece por la topografía y la morfología de las lesiones, el prurito (su típica historia y características, sobre todo, su carácter nocturno) y el dato epidemiológico de la existencia de más casos entre los convivientes o contactos del niño (Algoritmo 1). La historia clínica y exploración hay que centrarla sobre el niño, los familiares cercanos, amigos, quienes le cuidan e indagar sobre contactos fortuitos que haya podido tener o que su cama haya sido ocupada temporalmente por alguna otra persona.

El examen físico, buscando las eminencias acarinas y los surcos, suele ser determinante, en la mayoría de casos. Debe ser minucioso, desde las plantas a la cabeza, prestando atención a pliegues en general e interdigitales en particular, con buena fuente de luz. En ocasiones, las lesiones típicas están camufladas por la eccematización y la impetiginizacion y son difíciles de observar. El diagnóstico de confirmación busca la identificación directa del ácaro o sus productos, tanto en las lesiones específicas (surcos y eminencias) como bajo las uñas, en algunas ocasiones.

Un primer examen directo consiste en colocar una cinta adhesiva transparente en una zona escarificada previamente y observarla al microscopio, para demostrar la presencia de ácaro hembra, restos de ácaro, huevos o detritus fecales, también llamados escíbalos.

La técnica de elección, simple e indolora, será la visión directa del material obtenido del raspado de una lesión sospechosa: eminencia, túnel o surco acarino. Se tensa la piel, se deposita una gota de aceite y con la punta de un bisturí, se desprende suavemente el techo de la eminencia o del surco, y se toma el líquido claro transparente que se obtiene y otros elementos que afloren de la vesícula. Se transfiere todo ello a un portaobjetos, al que se agrega KOH al 10%, se coloca un cubreobjetos y se observa detenidamente en el microscopio.

El diagnóstico definitivo se hace encontrando ácaros de sarna, sus huevos o sus materias fecales, pero un examen negativo no descarta la enfermedad (Fig. 6A y B).

Figura 6A. Ácaro de la sarna tomado de un surco acarino (arriba).

Figura 6B. Huevos y heces del ácaro de la sarna (derecha).

El éxito de la técnica depende de varios factores como son ausencia de rascado que permita detectar lesiones intactas, elección adecuada de la lesión, número de tomas que se hagan y experiencia del clínico que la realice.

Como variedad o complemento de la citada técnica, se puede usar la prueba de la tinta, que consiste en aplicar una gotita de tinta china en el extremo de entrada del túnel, limpiando después la superficie con un algodón humedecido con alcohol. La tinta que penetra en el túnel permite la visualización del surco con precisión.

Los avances en métodos no invasivos de alta potencia que incluyen videomicroscopía, videodermoscopia y microscopía confocal de reflectancia, permiten la confirmación del diagnóstico a través de la visualización directa del ácaro. El hallazgo de un patrón “en ala delta” que se debe a la presencia del Sarcoptes scabiei y su surco (Fig. 7).

Figura 7. Dermatoscopia de un surco acarino. Foto cortesía: Dra. Nicole Knöpfel.

Puede ofrecer importante información diagnóstica en casos que dificulten el raspado, como en los niños. Estos métodos, aunque sensibles, requieren tiempo considerable para un examen completo y son dependientes de costosos equipos y personal especializado; por lo tanto, son más apropiados para su uso en clínicas o entornos de investigación.

El estudio histológico tras biopsia de la lesión sospechosa, no es una técnica de rutina, pero pudiera ser necesario cuando los datos clínicos no son concluyentes. El examen histológico de una lesión clásica puede mostrar S. scabiei adultos, huevos y escíbalos dentro de la epidermis, y eosinófilos, histiocitos y linfocitos en la dermis subyacente. Se puede observar espongiosis. En la escabiosis costrosa, la acantosis, la paraqueratosis y la espongiosis se observan típicamente en la epidermis. Innumerables ácaros en todas las etapas de desarrollo se ven a menudo dentro de la epidermis, dado el alto número de la carga del parásito.

El estudio mediante PCR necesita la presencia física de un ácaro en la toma de estudio. Los test intradérmicos son técnicamente complejos, ya que necesitarían extractos de ácaro en cantidades importantes, hoy por hoy, difícil de obtener. Los presentes en las muestras incorporan otros antígenos extra acarinos que contaminan el estudio y se necesitarían alérgenos escabióticos altamente purificados, con proteínas estandarizadas, homogéneas y reproducibles en la repetición de las pruebas. Recientes análisis de ADN han conseguido la secuencia completa de genes del Sarcoptes scabiei. Se consiguen así, antígenos recombinantes apropiados, por lo que estamos a la puerta de poder alcanzar un inmunodiagnóstico preciso y la selección específica de tratamientos, tanto en la escabiosis animal como humana. Las técnicas serológicas y moleculares están en desarrollo, pero no están aún en una etapa en la que puedan recomendarse para uso clínico o de salud pública.

Los Criterios IACS 2020 (Tabla II) comprenden tres niveles, que representan grados de certeza diagnóstica.

La sarna confirmada (nivel A) es el nivel más específico, que requiere la visualización directa del ácaro o sus productos. Sarna clínica (nivel B) y sospecha de sarna (nivel C) se espera que sean más sensibles, pero menos específicos, dependiendo de la evaluación clínica de los signos y síntomas. Cada nivel puede ser apropiado para usar en el diagnóstico de sarna, dependiendo del entorno clínico, de salud pública o de investigación. Por ejemplo, los diagnósticos de nivel A podrían usarse para ensayos clínicos de nuevas terapias, pero es poco probable que sean prácticos de implementar en la mayoría de los estudios de campo. Los niveles B y C pueden ser más apropiados para entornos clínicos y encuestas de campo, particularmente en entornos de bajos ingresos (Tabla I).

Los Criterios IACS 2020 no están destinados a ser utilizados en el diagnóstico de variantes o presentaciones atípicas de la sarna, como sarna costrosa, sarna ampollar o sarna en personas mayores con deterioro cognitivo o en cama(11).

Diagnóstico diferencial

Dada la naturaleza inespecífica del prurito y las lesiones morfológicamente variadas de la sarna, existen numerosos diagnósticos diferenciales. En la tabla III, se muestra una lista completa, que incluye condiciones comunes e infrecuentes.

La capacidad de reconocer estas condiciones dependerá de la experiencia del examinador. La dermatoscopia también puede ser útil para diferenciar causas. Es importante recordar que las lesiones que se infectan secundariamente con S. aureus o S. pyogenes desarrollan una apariencia diferente y puede ser difícil discernir de las lesiones de sarna subyacentes individuales.

Tratamiento

Los objetivos del tratamiento son: erradicación de los ácaros del individuo infestado, prevención de la propagación a otras personas, alivio del prurito asociado y reconocimiento y tratamiento de las complicaciones.

El tratamiento de la sarna lo realizarán el niño afectado, las personas que conviven en su misma casa y sus contactos íntimos, a pesar de estar asintomáticos. Para evitar epidemias intrahospitalarias, debe evitarse ingresar al paciente. El fracaso del tratamiento puede deberse a un tratamiento inadecuado o a un mal cumplimiento del mismo. Sin embargo, el fallo en el tratamiento no debe diagnosticarse hasta, al menos, seis semanas después de la finalización, ya que pueden tardar en desaparecer tanto los síntomas como los signos. Las medidas básicas y fundamentales para el tratamiento de escabiosis se resumen en la tabla IV.

Erradicación de la infestación

Para la erradicación de los ácaros de la escabiosis, los medicamentos de elección son la permetrina tópica y la ivermectina oral.

• Permetrina: la crema tópica al 5% de permetrina es altamente eficaz y tiene una tasa de éxito de 95 a 98%, cuando se usa adecuadamente. Es un piretroide sintético que actúa sobre las membranas de las células nerviosas, retrasando la polarización y provocando la parálisis y la muerte del parásito. La absorción sistémica es lenta e inferior al 2% de la dosis aplicada sobre la piel, siendo el estrato córneo la principal barrera limitante. Las esterasas cutáneas la inactivan con rapidez y se excreta de forma casi completa por la orina, el sudor y el sebo en pocas horas. Cuando se usa correctamente, la probabilidad de efectos tóxicos sistémicos es, como mínimo, entre 40 y 400 veces menor que tras la utilización de una loción de lindano al 1%. Su tolerancia local es excelente, aunque hasta un 3% de pacientes refieren prurito y/o quemazón a los pocos minutos de su empleo. El medicamento es seguro de usar en el embarazo y la lactancia, así como en niños de 2 meses de edad. Los efectos adversos incluyen reacciones cutáneas locales como parestesia transitoria, ardor, prurito y eritema. La crema se debe aplicar durante la noche, masajearse suavemente en la piel y retirar de 8 a 14 horas después de la aplicación, y el proceso se repite una o dos semanas más tarde. El Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) recomienda una capa fina de escabicida en toda la superficie cutánea, desde el cuello hasta las palmas y plantas, con especial énfasis en espacios interdigitales, muñecas, codos, axilas, mamas, glúteos, zona periumbilical y genitales. En los niños menores de 2 años y en inmunodeprimidos, también se incluirá el cuero cabelludo. Los ácaros pueden esconderse bajo las uñas, especialmente en la sarna noruega, por lo cual deben recortarse bien y tratarse exhaustivamente. Los estudios han demostrado que la permetrina tópica es superior al lindano tópico, crotamitón y benzoato de bencilo.

• Ivermectina: la ivermectina es un antihelmíntico eficaz y seguro frente a la oncocercosis, que ha demostrado ser un escabicida excelente administrado por vía oral en una dosis única de 200 µg/kg, incluso en pacientes con sarna noruega. No tiene actividad ovicida, por lo tanto, se recomienda una segunda dosis después de 7-14 días, para erradicar los ácaros que puedan haber eclosionado después de la primera dosis. Además de una mayor adherencia para el tratamiento individual, la ivermectina oral tiene ventajas como tratamiento para los contactos domésticos y para el control comunitario. El medicamento debe tomarse con alimentos. Los efectos secundarios incluyen dolor de cabeza, fiebre, escalofríos, anorexia, erupción cutánea y artralgias. La ivermectina oral no está aprobada para su uso en niños menores de 5 años o en mujeres embarazadas, o durante la lactancia, debido a la falta de datos de seguridad. Una revisión sistemática Cochrane 2018 y metaanálisis de 15 ensayos controlados aleatorios, mostraron que la ivermectina oral es tan eficaz como la permetrina tópica al 5%. Se han desarrollado formulaciones de liberación lenta de ivermectina, que proporcionan un efecto terapéutico potencial de hasta 6 meses.

• Crema azufrada: el azufre ha sido durante más de un siglo un escabicida eficaz y económico, que se sigue empleado en muchas zonas del mundo. Se utiliza azufre precipitado al 6-10% en una base lavable (pasta al agua) o en vaselina, aplicado durante 3 noches consecutivas, realizando un lavado a las 24 horas de la última aplicación. Algunos pacientes se quejan de su mal olor o de irritación cutánea, mancha la ropa y, a pesar de que puede ser útil para niños menores de 2 meses y en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, excepcionalmente también puede producir efectos tóxicos e incluso muertes en lactantes. Al cabo de 24 horas de realizar el tratamiento, siguiendo cualquiera de las pautas anteriores (permetrina, lindano o azufre), el riesgo de contagio es mínimo. En todos los casos, se recomienda realizar una segunda aplicación al cabo de una semana y controles clínicos a las 2 y 4 semanas.

• Lindano: el lindano (hexacloruro de gammabenceno), en forma de cremas o lociones al 1%, continúa siendo una alternativa terapéutica válida para la sarna, a pesar de su posible toxicidad y de la aparición de resistencias. El preparado permanecerá en contacto con la piel durante 6 o 12 horas, y después se lavará. Se absorbe aproximadamente un 10% de la dosis aplicada tópicamente. De forma infrecuente, se han descrito alteraciones neurológicas (convulsiones), focomielia y anemia aplásica que, en la mayoría de casos, se deben a su empleo inadecuado (aplicaciones repetidas e innecesarias, baños calientes antes del tratamiento, ingesta accidental, erosiones y úlceras extensas, etc.). Se recomienda evitarlo en niños menores de 10 años, mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, y si existen alteraciones de la barrera cutánea (p. ej. eritrodermias o ictiosis) o trastornos neurológicos.

• Crotamitón: la crema de crotamitón al 10% (1 o 2 aplicaciones separadas por 24 horas y lavado a los 2 o 3 días después del último tratamiento) es antipruriginosa y su eficacia es próxima al 60%. A pesar de que su toxicidad es poco conocida, algunos expertos la recomiendan en niños pequeños y en las mujeres en periodo de lactancia.

• Benzoato de bencilo: el benzoato de bencilo al 20-25% en un vehículo alcohólico o en emulsión, solo o asociado con sulfiram al 25%, se dejará aplicado durante 6 o 12 horas en niños menores de 5 años y durante 2 días consecutivos, a partir de esta edad. Sus principales inconvenientes son la neurotoxicidad (similar a la del lindano), su mal olor y la intensa irritación que provoca en las pieles sensibles y en las mucosas.

• Moxidectina: la moxidectina oral, una lactona macrocíclica, ha sido aprobada para el tratamiento de la oncocercosis. El medicamento ha demostrado ser prometedor, como candidato para el tratamiento de la sarna. En comparación con la ivermectina, la moxidectina tiene una vida media plasmática más larga (>20 días frente a 1 día), obviando así la necesidad de una segunda dosis, mejorando el cumplimiento del paciente y reduciendo el riesgo de reinfestación temprana. Se necesitan ensayos bien diseñados, a gran escala, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, para proporcionar más información sobre la eficacia y el perfil de seguridad de esta droga.

Otras opciones de tratamiento incluyen la aplicación tópica de 1% de ivermectina, 5% fenotrina y 0,5% malathion.

Se puede observar una lista de los efectos adversos más frecuentes de los diferentes medicamentos usados en el tratamiento de la escabiosis en la tabla V.

La sarna costrosa es notoriamente difícil de tratar, debido a inmunidad comprometida del huésped, naturaleza generalizada de la erupción, fuerte infestación de la epidermis y penetración limitada de escabicidas tópicos en las lesiones hiperqueratósicas. Como tal, los pacientes afectados pueden requerir tratamiento combinado o tratamientos repetidos con escabicidas. El tratamiento combinado con crema tópica de permetrina al 5% o benzoato de bencilo (diariamente, durante 7 días, luego semanalmente hasta la cura) e ivermectina oral (200 μg/kg como dosis única, administrado en los días 1, 2, 8, 9 y 15), es el tratamiento de primera línea. Se pueden administrar dos dosis adicionales de ivermectina oral los días 22 y 29, si es necesario, para pacientes con infestaciones graves. El uso concomitante de queratolítico tópico, como ácido salicílico 3-5% en vaselina, 10% de urea y 5% de ácido láctico, o eliminación mecánica de la capa hiperqueratósica, puede acelerar la resolución de la lesión. Se recomienda recortar las uñas afectadas. Si el examen microscópico del raspado de las lesiones indica persistencia de la infestación, se realizará una nueva tanda de tratamiento.

Tratamiento de los nódulos escabióticos

Los ácaros en la sarna nodular pueden ser erradicados con escabicidas. Los nódulos que persisten después de la erradicación de los ácaros se pueden tratar con la aplicación tópica de un corticoide potente. Aquellos que no responden a la terapia tópica con corticosteroides, pueden tratarse con inyección intralesional de corticoide, antihistamínicos orales y/o corticoides orales, durante 7-10 días. Para la dermatitis irritativa, se administrarán emolientes, corticoides tópicos y antihistamínicos orales.

Alivio sintomático del prurito

Los antihistamínicos orales se pueden utilizar para aliviar el prurito. Se deben evitar los antihistamínicos tópicos, debido al riesgo de reacciones alérgicas locales y a la ineficacia general. Después de la erradicación de los ácaros, se pueden utilizar corticoides tópicos, si es necesario, para controlar el prurito.

Tratamiento de la infección bacteriana

Los antibióticos tópicos, como mupirocina, ácido fusídico, retapamulina y ozenoxacino, se pueden utilizar para tratar la infección bacteriana secundaria. Debido a que el uso tópico de antibióticos puede inducir resistencia bacteriana y alergia al contacto, deben utilizarse con precaución. La infección bacteriana secundaria grave puede requerir tratamiento sistémico con cloxacilina, clindamicina, cefalosporinas de primera o segunda generación, o macrólidos, que sean más eficaces contra S. aureus.

Prevención

Después de completar cualquiera de los anteriores tratamientos, se recomienda cambiar la ropa utilizada y lavarla y/o secarla a temperatura superior a 50ºC. Cuando esto no es posible, resulta igualmente eficaz para evitar las reinfestaciones, guardarla en una bolsa cerrada durante 9-10 días (el parásito es capaz de sobrevivir fuera de la piel más de 4 días).

La ropa y sábanas utilizadas dentro de los tres días antes del tratamiento y hasta que se complete el curso de tratamiento, deben lavarse a máquina con agua caliente (50ºC) y secarse en una secadora caliente para minimizar la transmisión de la enfermedad. Esto es especialmente importante en casos de sarna costrosa. Todos los muebles tapizados y alfombras deben aspirarse, y las bolsas de aspiración deben desecharse de forma inmediata y adecuada. El tratamiento simultáneo de todos los contactos cercanos, aunque asintomáticos, es importante para evitar la transmisión y la reinfestación. El riesgo puede minimizarse limitando el número de parejas sexuales y practicando una estricta higiene personal. La sarna sigue siendo un problema importante de salud pública y endémica en muchos países en desarrollo. Los estudios han demostrado que la administración masiva de medicamentos, en particular la administración de ivermectina oral, es una estrategia importante para su control en áreas hiperendémicas, produciendo un efecto relevante a largo plazo, tanto en la sarna como en el impétigo. El tratamiento masivo farmacológico con ivermectina oral también debe considerarse en brotes institucionales o en toda la comunidad. Se ha demostrado que una dosis única de ivermectina oral de 200 µg/kg es eficaz y la adición de un antibiótico oral no proporciona beneficios adicionales(7,10,12).

Pediculosis

La pediculosis es una ectoparasitosis que se relaciona con la población infantil y adolescente en edad escolar.

La pediculosis o infestación de piojos es una ectoparasitosis, que se relaciona con población infantil, adolescente en edad escolar y adultos (educadores, monitores, padres, guardas y pediatras). La vía de transmisión del parásito y la proclividad al contacto personal, convierten a colegios, guarderías y campamentos, en focos de contagio, a modo de brotes masivos, e implicarán, en muchos casos, mantener al niño o joven alejado de las clases, con el fin de evitar nuevos contagios.

Epidemiología

La infestación por piojos es la parasitosis externa más frecuente que afecta a niños entre 3 y 12 años y, más habitualmente, en el sexo femenino. La vía de transmisión es el contacto directo con el cabello de un hospedador infestado o contacto indirecto por medio de fómites.

La infestación por piojos es, sin lugar a dudas, la parasitosis externa más frecuente, afectando a cientos de millones de personas en todo el mundo cada año, pero se desconocen los números exactos, ya que no es una enfermedad reportable. Generalmente, afecta a niños entre 3 y 12 años, y es más frecuente en el sexo femenino. Si bien su prevalencia experimenta picos más importantes durante el otoño y la primavera, puede tener lugar en cualquier época del año. En los países industrializados, las pequeñas epidemias generalmente se desarrollan en escolares, que permiten la rápida propagación de la infestación. También es común en varios miembros del mismo hogar.

Si bien es cierto que una descuidada higiene provoca una mayor diseminación de la infestación, también se afirma que el piojo prefiere la piel y el pelo limpio y sano para desarrollarse y presenta una cierta predilección por los cabellos finos y claros.

El riesgo de transmisión solo es posible a través del piojo adulto. La vía de transmisión más frecuente y más simple es el contacto directo del cabello de un hospedador infestado con cabello de otro potencial hospedador. Los fómites (en peines, sombreros, gorros, auriculares) son los elementos que permiten una transmisión indirecta. Para que esta vía de contagio sea efectiva, es necesario que el tiempo transcurrido no exceda las 48 horas(10,13,14).

Caracterización y ciclo vital

El piojo de la cabeza (Pediculus humanus capitis) pertenece al orden Anoplura, que parasita exclusivamente al hombre y es hematófago. Son visibles a simple vista, ya que su longitud oscila entre 1 y 2 mm, siendo la hembra de mayor tamaño que el macho. Está altamente especializado, carece de alas y presenta garras en el extremo terminal de las patas, que le permiten adherirse al pelo y trepar por él, también posee piezas dentales adaptadas a la succión de sangre, y una saliva anticoagulante y vasodilatadora, responsable de la irritación que ocasiona el prurito. Se mueve rápidamente, desplazándose hasta 23 cm por minuto. En el abdomen presenta seis orificios con membranas diafragmáticas, llamados espiráculos, que comunican el sistema respiratorio con el ambiente exterior. Dichas aberturas pueden cerrarse voluntariamente, lo que le permite flotar en el agua y sobrevivir hasta 36 horas aún en agua clorada y, también, protegen al parásito de la acción de ciertas sustancias tóxicas. Las hembras colocan 3 a 10 huevos por día y viven de 4 a 5 semanas.

Los huevos denominados liendres, presentan forma ovoidea y un tamaño de 0,8 mm. Son operculados, de color blanco, y se hallan unidos al pelo por una secreción adherente, insoluble en agua, que dificulta su total eliminación. Las liendres son depositadas sobre el cabello, en zonas muy cercanas al cuero cabelludo y, para eclosionar, necesitarán que transcurran 4-14 días. De cada huevo nacerá una ninfa que, en los días posteriores a su emergencia, todavía deberá presentar 3 estadios más, para llegar a la madurez sexual, esto le lleva 9 días. La hembra inicia la puesta de los huevos 1-2 días después de su madurez sexual, y pone una media de 10 huevos diarios, lo que representa que una hembra puede llegar a poner 250-300 huevos durante su ciclo vital.

Sintomatología

El prurito es el síntoma más característico, produciéndose complicaciones como infecciones secundarias tipo pioderma o impétigo.

Los pacientes suelen presentar prurito, típicamente de una reacción de hipersensibilidad mediada por el sistema inmune. Puede llevar de 2 a 6 semanas desarrollar síntomas después de la primera exposición, mientras que puede desarrollarse después de 1 o 2 días después de la exposición. El prurito es de intensidad variable, lo que conduce a máculas eritematosas, pápulas, costras y abrasiones en cuero cabelludo; es más intenso en las zonas más cercanas a la nuca y las orejas, aunque, en raras ocasiones, puede llegar a afectar a cejas, pestañas y barba. Pueden producirse infecciones, hiperpigmentación y liquenificación.

Algunas de las complicaciones observadas incluyen:

• Eccema.

• Linfadenopatías cervicales.

• Conjuntivitis.

• Pedicúlide: es una reacción papular secundaria a la parasitosis, localizada en el cuello y la parte superior y posterior del tronco. Son pequeñas pápulas eritematosas que desaparecen al realizar el tratamiento adecuado. Pueden simular un rash de origen viral.

• Excoriaciones por rascado.

• Prúrigo agudo.

• Sobreinfección bacteriana: las excoriaciones favorecen el ingreso de bacterias, provocando la infección de las lesiones por el estafilococo o el estreptococo.

• Miasis sobreagregada.

• Alteraciones del tallo piloso: el pelo puede verse ralo, opaco y seco por la infestación, el rascado intenso y el uso de productos químicos.

• El uso del peine fino y el rascado intenso pueden dejar una alopecia leve(10,13,15).

Diagnóstico

El diagnóstico se confirma con la presencia de, al menos, un piojo vivo. Encontrar solo liendres en el examen no es suficiente para confirmar una infestación actual, ya que las liendres pueden permanecer en el cabello durante meses después de un tratamiento exitoso.

El método óptimo para el diagnóstico es la inspección visual del cuero cabelludo y del cabello, preferiblemente húmedo, porque retrasa el desplazamiento de los parásitos. Además, se recomienda que la búsqueda de liendres se lleve a cabo en las regiones temporal, retroauricular y occipital, dado que frecuentan áreas que reciben poca luz. El tiempo medio requerido para el examen es de 13 minutos por cabeza. Para confirmar la infestación, se recomienda peinar y usar como herramienta el peine microacanalado contra liendres. La presencia de liendres adheridas firmemente a ¼ de pulgada de la base del cabello puede indicar, mas no confirmar, que haya una infestación; si se ubican a más de ¼ de pulgada sugieren que la persona estuvo infestada y, por lo tanto, no es necesario iniciar tratamiento, pues estas liendres no son viables. Cabe resaltar que las liendres, a menudo, se confunden con otras partículas en el cabello, como caspa, gotas secas de espray para el cabello o polvo.

Ante la detección de liendres, puede interesarnos distinguir si éstas están llenas o vacías (Fig. 8).

Figura 8. Liendre adherida a un cabello.

Así, conviene saber que las llenas son blancas y mates, mientras que las vacías son translúcidas. Otro elemento que puede ayudar a discernir entre ambos estados, es su situación: las liendres son depositadas a 1 mm, aproximadamente, del cuero cabelludo; así, teniendo en cuenta que se desplazan, debido al crecimiento del pelo, unos 0,4 mm diarios y que tardan unos 7 días en eclosionar, esto indica que las liendres, situadas a más de 3,5 mm del cuero cabelludo, tienen una probabilidad muy alta de estar vacías.

Un examen con lámpara de Wood puede revelar fluorescencia de color amarillo verdoso de las liendres y los huevos. El estudio micológico se realiza para descartar una infección por hongos, cuando el diagnóstico no está claro. Cuando se encuentran piojos en un miembro de una familia, todos los demás miembros de la familia en contacto también deben ser examinados, en busca de evidencia de infestación(16).

Tratamiento

El tratamiento consiste en la eliminación mecánica de piojos y liendres, además de un tratamiento tópico.

Debe tratarse únicamente a las personas en las que se haya confirmado la presencia de un piojo vivo. Todos los contactos cercanos (familia, colegio) deberán ser informados y examinados en busca de piojos. Todas las personas infestadas en el mismo hogar se tratarán a la vez.

Tratamiento mecánico

Las lendreras pueden utilizarse, tanto en el diagnóstico como en el tratamiento de la pediculosis. Básicamente, son peines con las púas muy juntas que al pasar por el cabello arrastran los piojos y las liendres. Pueden ser de plástico o de metal. Se recomiendan las metálicas, pues retiran tanto los piojos como las liendres. Lo fundamental es que tengan las púas muy juntas (menos de 0,3 mm de distancia entre ellas). Es importante que el pelo esté mojado durante la operación, en vez de que los piojos se muevan con más dificultad. Conviene separar el cabello en varias secciones y luego peinarlo intensivamente, sección por sección, con la lendrera, en vez de empezando desde la raíz del cabello y moviéndose hacia su extremo. La duración recomendada para la detección de los parásitos es de entre 5 y 15 minutos, dependiendo de la longitud del cabello. Cuando se trata de retirar las liendres, pueden requerirse hasta 30 minutos. Tras cada pasada, hay que limpiar bien el peine para evitar que los piojos que pudieron haberse adherido a él vuelvan a la cabeza en la siguiente pasada. Se recomienda repetir el proceso el proceso cada 3-4 días durante 2 semanas, desde la detección del último piojo vivo, para poder detectar cualquier liendre que pueda haber quedado. El uso de las lendreras por sí solo habitualmente no es suficiente para eliminar los piojos. Existen diferentes tipos de tratamientos tópicos disponibles: insecticidas químicos, como malation o piretrinas; productos de acción física, como las siliconas (dimeticona); y los llamados «productos naturales», tipo aceites y esencias. Para que los tratamientos sean eficaces, es esencial que se apliquen de forma correcta(17).

Particularmente, la dimeticona pertenece a las siliconas sintéticas. Se trata de un producto inodoro, incoloro e hidrofóbico. Su mecanismo de acción consiste en cubrir la cutícula del piojo, ocupando los conductos que se encuentran en ella destinados a la oxigenación del parásito. Así pues, el mecanismo de acción es meramente mecánico, limitando su aporte de oxígeno en menos de 1 min y ocasionándole la muerte en pocas horas. Es más efectivo en pacientes con infestaciones leves. Pese a que la dimeticona a baja concentración (4%) tiene baja actividad ovicida, hay estudios que han demostrado que la dimeticona a alta concentración (92%) tiene una actividad ovicida cercana al 95%. Actualmente, existen más de una decena de productos pediculicidas con dicho componente, solo o en combinación con otros. Es exclusivo para uso externo y se aplica de forma uniforme sobre el pelo limpio y seco, asegurándose de que el cuero cabelludo quede totalmente cubierto. Se debe frotar el pelo extendiendo la loción de forma uniforme, desde las raíces hasta las puntas. Se debe dejar secar el pelo de forma natural durante 1 hora después de su aplicación y, posteriormente, utilizar un peine ultrafino para peinar el cabello y remover las liendres. Luego se debe lavar el pelo con champú normal, enjuagar y secar. Es importante reaplicar la loción 7 días después para eliminar cualquier piojo que pueda eclosionar en ese tiempo y evitar el contacto con ojos, mucosas, zonas sensibles y heridas(18).

Tratamiento tópico

• Piretrinas: la permetrina está considerada, hoy día, como el tratamiento pediculicida de elección, ya que es activa, tanto sobre adultos como sobre ninfas y liendres. Es una piretrina sintética que actúa sobre el sistema nervioso del insecto, altera los canales de sodio de sus membranas celulares y provoca, en un primer momento, hiperactividad y descoordinación, seguido de parálisis y muerte del parásito. Las piretrinas sintéticas, son estables, presentan una acción más prolongada y una excelente tolerancia cutánea. Se pueden aplicar a partir de los 2 meses de edad, con la precaución de evitar el contacto directo con ojos y/o mucosas durante su aplicación. Han aparecido muchas resistencias al producto. Existen también resistencias cruzadas, por lo que, si falla el tratamiento con piretrinas sintéticas, sería aconsejable utilizar otro grupo terapéutico(13,16,17).

Es relativamente frecuente asociar piretrinas con el butóxido de piperonilo, un agente sintético de escasa actividad pediculicida, pero capaz de potenciar el efecto neurotóxico de las piretrinas sobre el parásito, aumentando su efecto alrededor de 10 veces, ya que es capaz de inhibir el citocromo P-450, enzima responsable de la eliminación de los piretroides en el parásito, mediante reacciones de hidrólisis e hidroxilación.

Su modo de empleo será en función de su forma de presentación (cremas, lociones, aerosoles, champús) y de la concentración del activo vehiculado (0,5-1,5%). Es recomendable que se repita la aplicación, transcurridos 10 días después de iniciado el tratamiento, para asegurar que se cubre todo el ciclo biológico del parásito.

• Organofosforados: provocan la parálisis del ectoparásito, derivada de la capacidad de inhibir irreversiblemente la acetilcolinesterasa, neurotransmisor requerido para que se efectúe la transmisión del impulso nervioso. El malatión es el más utilizado, ya que presenta una toxicidad menor que la del resto de este grupo, aunque en tratamientos prolongados puede llegar a provocar irritación. Es activo frente a formas adultas y tiene un gran poder ovicida y un pobre efecto sobre la liendre, aunque mejor que la permetrina. Se recomienda como segunda línea de tratamiento por su toxicidad. El champú al 0,5% se aplica durante 10 min. La loción se deja actuar durante 8-12 h. No se recomienda repetir su aplicación, excepto que se constaten piojos vivos a los 7 días. Han aparecido muchas resistencias al producto. Es inflamable, y si se ingiere puede producir distrés respiratorio. No debe aplicarse en menores de 6 años.

• Hidrocarburos clorados: clásicamente, han sido muy utilizados en el tratamiento de las pediculosis, pero en la actualidad, su utilización se halla muy limitada, sobre todo, en niños de corta edad, debido a su importante toxicidad, su alta persistencia ambiental y la aparición de resistencias. El lindane o gammahexaclorobenceno, derivado del DDT, resulta efectivo frente a todas las formas integrantes del ciclo biológico del piojo, al ser capaz de atravesar la capa de quitina que le cubre y actúa sobre su sistema nervioso. Tiene escaso poder pediculicida; no está aprobado en otros países, pero sí en España. Una sola aplicación a concentraciones del 0,2 al 1%, suele ser suficiente para eliminar los parásitos del hospedador, aunque es recomendable repetir el tratamiento de dos a tres veces a intervalos de 4 días, para minimizar el riesgo de que se produzcan recidivas. Hay que aplicarlo durante 4 min y, a continuación, enjuagar el pelo, y se recomienda una segunda aplicación a la semana, debido a su escaso poder ovicida. Está contraindicado en mujeres gestantes, prematuros y niños con historia de convulsiones. El champú al 1% puede aplicarse durante 4 min y después aclarar bien. Puede repetirse al cabo de una semana. La loción al 1% se deja durante 8 h por la noche. No debe utilizarse como fármaco de primera línea. Posee un alto poder irritante ocular y de mucosas, es capaz de desencadenar dermatitis y, en caso de una absorción continuada y superior a la prescrita, estados de nerviosismo, vigilia, vértigo y cuadros neurológicos graves. Existe riesgo de absorción sistémica y de efectos secundarios en el sistema nervioso central (vértigo, convulsiones) o sobre la médula ósea (supresor).

• Carbamatos: su mecanismo de actuación también reside en su capacidad de inhibir la acetilcolinesterasa, aunque, sensiblemente, con menor intensidad. Uno de sus principales representantes es el carbaril que, formulado vía tópica a concentraciones del 0,5-1%, presenta una baja toxicidad, debido a su escasa absorción percutánea. No deberá ser utilizado en formas pulverizables, por su toxicidad, si se inhala(13).

Tratamientos orales

• Ivermectina: tratamiento surgido a raíz de la resistencia a los tratamientos convencionales. Es un antiparasitario, relacionado con los antibióticos macrólidos, pero sin actividad antibacteriana. En 2012, la FDA aprobó su uso tópico (loción de ivermectina al 0,5%) para las infestaciones del cuero cabelludo. Ha presentado resultados prometedores en diferentes estudios. En cuanto a su administración oral, se ha demostrado en un ensayo controlado y aleatorizado, que una sola administración de ivermectina de 200 µg/kg de peso corporal, repetida al cabo de 7 días, logra una tasa de eliminación de los piojos a los 15 días mayor que la que se obtiene con 2 aplicaciones de loción de malatión al 0,5%, en pacientes con infestaciones por piojos del cuero cabelludo resistentes a los piretroides. Debido a la inmadurez de la barrera hematoencefálica en edad pediátrica, la ivermectina no está recomendada en menores de 5 años de edad, así como en embarazadas y durante la lactancia. En la actualidad, la ivermectina por vía oral (no aprobada por la FDA) y tópica son tratamientos cómodos que se administran una sola vez y que eliminan las ninfas cuando salen de las liendres; se pueden reservar para los casos de piojos del cuero cabelludo resistentes a los fármacos, para que no se produzca resistencia a la ivermectina.

Resistencias

Al igual que en el mundo microbiológico, los ectoparásitos desarrollan resistencias. La resistencia a los pediculicidas tópicos ha ido en aumento en los últimos años, principalmente debido al uso indiscriminado de ellos. Se ha postulado que el mecanismo de resistencia es una mutación en la subunidad de los canales de sodio conocida como knock down resistance (KDR). Dicha mutación enlentece el efecto de los pediculicidas, disminuyendo su eficacia. En estudios realizados en el Reino Unido, se ha demostrado una disminución de la eficacia de la permetrina, el pediculicida más utilizado, del 97% a mediados de los años noventa, al 13% en 2013. Es importante conocer las zonas donde se está desarrollando resistencia, para realizar medidas de salud pública para evitar que éstas aumenten. Se han realizado estudios para determinar la presencia de mutaciones genéticas en los piojos y así poder predecir su capacidad de resistencia. Pese a ello, hoy en día, no existe la posibilidad de determinar si un tratamiento será efectivo o no en la práctica clínica diaria, aunque se puede sospechar cuándo, a pesar del uso correcto, siguen apareciendo piojos vivos. En este caso, se recomienda utilizar un pediculicida distinto, de otra familia, más que aumentar las dosis del que se venía utilizando. Recientemente, se ha recomendado la combinación de dos productos con acción pediculicida en casos de resistencia. Otras veces lo que se produce es una reinfestación, es decir, la reaparición de piojos vivos en la cabeza en un niño que tuvo piojos y en la que, tras un tratamiento correcto, no se encontraron parásitos durante, al menos, 10 días(18).

¿Cómo evitar la diseminación de los piojos y las reinfestaciones?

• En las épocas en que se presentan los picos de infestación, es preferible que los niños lleven el pelo corto y las niñas recogido, de forma que se minimicen las posibilidades de contacto.

• Incrementar la frecuencia del lavado de manos e incluir un lavado de uñas, para evitar la diseminación de la parasitosis.

• En la piscina, utilizar gorro. Los piojos son capaces de sobrevivir en el agua de piscinas durante un cierto período; una vez allí, se hallan a flote y, por consiguiente, son susceptibles a depositarse sobre un nuevo pelo, ya sea del mismo huésped o de otro distinto.

• Tratar al resto de los miembros de la familia o al círculo estrecho de personas que están en contacto con el individuo parasitado, con pediculicidas que eviten el contagio y la diseminación del agente causal.

• Evitar compartir los peines, cepillos, diademas y demás complementos o utensilios utilizados en los procesos de peinado. Una alternativa, para evitar diseminaciones, es sumergirlos, de forma periódica, en una solución insecticida, como mínimo, durante un período de 30 minutos.

• Lavar y secar, a altas temperaturas, la ropa que haya podido permanecer en contacto con la zona afectada por la parasitosis.

• Sanear a fondo el entorno que frecuenta el parasitado (habitación, asientos del coche, sillones), así como cambiar con frecuencia la ropa de cama y proceder a su lavado mediante la utilización de un programa de agua caliente(13).

Larva migrans cutánea

La enfermedad se produce por la penetración de la piel de formas larvales de nemátodos como Ancylostoma brasiliensis que son propensos a penetrar en la piel, probablemente por secreción de hialuronidasa.

También se llama dermatitis lineal serpiginosa, picazón en el suelo, gusano de arena y picazón del fontanero. Ancylostoma brasiliensis es el agente etiológico más común.

La infección ocurre cuando las personas entran en contacto con el suelo contaminado con heces de perros y gatos. Durante la temporada de lluvias, el número de personas infectadas aumenta, probablemente debido a la disolución de las gotas en las heces de los animales infectados, facilitando la eclosión de los huevos y penetración de larvas en la piel de los individuos.

Manifestaciones clínicas

Las lesiones son serpiginosas, afectando las áreas de presión como pies, piernas y glúteos. Puede cursar con eosinofília.

Las lesiones suelen ser lineales, elevadas, eritematosas y serpiginosas e, incluso, pueden aparecer vesículas o ampollas (Fig. 9).

Figura 9. Larva Migrans

Las áreas más afectadas son pies, piernas y glúteos; aparece con menos frecuencia en la cara, las axilas y el pene. El desplazamiento de las larvas desencadena un prurito intenso. Cuando se producen eccemas e infección secundaria, el diagnóstico es muy difícil; si afecta los espacios interdigitales puede confundirse con dermatofitosis. También pueden producirse alteraciones hematológicas, con eosinofilia que, en algunos casos, alcanza el 30%.

Tratamiento

El tratamiento puede ser tópico con tiabendazol o sistémico con albendazol o ivermectina, dependiendo del número de lesiones y su ubicación. En pacientes con lesiones múltiples o afectación de áreas hiperqueratósicas, como las regiones palmoplantares, se recomienda el tratamiento sistémico. Albendazol a una dosis de 15 mg/kg/día durante tres días, es una buena opción terapéutica. Su uso no impide la lactancia y el riesgo fetal es de categoría C. La curación varía del 77% al 100%.

La ivermectina, en una dosis única de 200 µg/kg, también es efectiva. Dependiendo de la evolución, se repite la misma dosis después de siete días. Cuando hay un número reducido de lesiones y se encuentran en la piel lampiña, se puede indicar un tratamiento tópico con tiabendazol 5% pomada(15).

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de los autores.

1.** Arlian L, Morgan M. A review of Sarcoptes scabiei: past, present and future. Parasit Vectors. 2017; 10: 297.

2.* Roncalli RA. The history of scabies in veterinary and human medicine from biblical to modern times. Vet Parasitol. 1987; 25: 193-8.

3.* Friedman R. The story of scabies. New York: Froben Press; 1947.

4.*** Thomas C, Coates S, Engelman D, Chosidow O, Chang A. Ectoparasites: Scabies. J Am Acad Dermatol. 2019; 82: 533-48.

5.*** Leung A, Lam J, Leong K. Scabies: A Neglected Global Disease Curr Pediatr Rev. 2020; 16: 33-42.

6.* Gilson R, Crane J. Sarna (Sarcoptes Scabiei). Stat Pearls. 2020.

7.** Cox V, Fuller L, Engelman D, Steer A, Hay R. The public health control of scabies: priorities for research and action. Br J Dermatol. 2020. doi: 10.1111/bjd.19170.

8.* Arlian L, Morgan M, Rider SD. Sarcoptes scabiei: genomics to proteomics to biology. Parasit Vectors. 2016; 9: 380. doi.org/10.1186/s13071-016-1663-6.

9.*** Jannic A, Bernigaud C, Brenaut E, Chosidow O. Scabies Itch. Dermatol Clin. 2018; 36: 301-8.

10.*** García J, Fraile, P. Sarna, pediculosis y picaduras de insectos. Pediatr Integral. 2012; XVI(4): 301-20.

11.*** Engelman D, Yoshizumi J, Hay R, Osti M, Micali G, Norton S, et al. The 2020 International Alliance for the Control of Scabies Consensus Criteria for the Diagnosis of Scabies. Br J Dermatol. 2020. doi: 10.1111/bjd.18943.

12.** Middleton J, Walker SL, House T, Head MG, Cassel JA. Ivermectin for the control of scabies outbreaks in the UK. Lancet. 2019; 394: 2068-9.

13.* Bonett R, Garrote A. Pediculosis y su tratamiento. Offarm. 2004; 23: 66-72.

14.* Bragg B, Simon L. Pediculosis Humanis (Lice, Capitis, Pubis). StatPearls Publishing; 2020.

15.** Cox AE, Oiticica AE, Talhari C, Santos M. Update on parasitic dermatoses. An Bras Dermatol. 2020; 95: 1-14.

16.** López D, Medina ÁP, Mosquera SL, Reinel L. Update and integrated perspective of pediculosis. Rev Asoc Colomb Dermatol. 2017; 25; 38-48.

17.** Nazzaro G, Genovese G, Veraldi S. Human lice: spectators and actors of the history of humanity through the ages. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2019; 85: 679-80.

18.* B. de Pablo Márquez. Update on human head lice. Semergen. 2019; 45: 128-33.

Bibliografía recomendada

– Arlian L, Morgan M. A review of Sarcoptes scabiei: past, present and future. Parasit Vectors. 2017; 10: 297.

Esta revisión destaca algunos de los principales avances sobre: biología del ácaro, genoma, proteoma y capacidades inmunomoduladoras, todos los cuales proporcionan una base para el control de la enfermedad.

– Jannic A, Bernigaud C, Brenaut E, Chosidow O. Scabies Itch. Dermatol Clin. 2018; 36: 301-8.

Revisión muy actualizada, puntual y minuciosa de las características clínicas, diagnóstico y tratamiento en la sarna. Muy recomendable para la lectura y muy útil para la práctica diaria.

– Engelman D, Yoshizumi J, Hay R, Osti M, Micali G, Norton S, et al. The 2020 International Alliance for the Control of Scabies Consensus Criteria for the Diagnosis of Scabies. Br J Dermatol. 2020. doi: 10.1111/bjd.18943.

Esta revisión incluye Los criterios IACS 2020, representando un conjunto pragmático de características y métodos de diagnóstico. Estos criterios pueden proporcionar una mayor consistencia y estandarización para el diagnóstico de la sarna. Sin embargo, requieren mayores estudios de validación.

Caso clínico

Una niña de 5 años de edad fue traída a consulta por abundante prurito y rascado palpebral en las últimas dos semanas. La paciente no presentaba antecedentes médicos personales de interés. A la exploración, se observaron máculas eritematosas de bordes difusos en ambos párpados y eritema conjuntival. A mayor aumento, se observan pequeños elementos de color grisáceo adheridos a la raíz de las pestañas (Imagen derecha).

Acné

Temas de FC

J.M. Azaña Defez, M.L. Martínez Martínez

Doctores en Medicina y Cirugía. Médicos Adjuntos Servicio Dermatología. Unidad de Dermatología Pediátrica. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete

Resumen

El acné es una enfermedad cutánea inflamatoria crónica del folículo pilosebáceo, de origen multifactorial, caracterizada por: aumento de la secreción sebácea, formación de comedones, lesiones inflamatorias y riesgo de secuelas cicatrizales.
Es, sin duda, uno de los procesos dermatológicos más frecuentes en la práctica clínica diaria, especialmente en la adolescencia, aunque también puede aparecer en niños y persistir en la edad adulta. Es importante un manejo adecuado de esta patología, que puede producir una disminución de la autoestima y disfunción social de los pacientes, con el consiguiente impacto en la calidad de vida.

Abstract

Acne is a chronic inflammatory skin disease of the pilosebaceous unit of multifactorial etiology characterized by increased sebaceous secretion, comedone formation, inflammatory lesions and risk of scarring sequelae. It is undoubtedly one of the most frequent dermatological processes in the daily clinical practice, especially in adolescence, although it can also appear in childhood and persist into adulthood. Adequate management of this pathology is relevant, as it can cause lower self-esteem and social dysfunction in patients, with the subsequent impact on quality of life.

Palabras clave: Acné; Cutibacterium acnes; Graduación y clasificación del acné; Manejo del acné; Isotretinoina.

Key words: Cutibacterium acnes; Grading and classification of acne; Acne management; Isotretinoin.

Pediatr Integral 2021; XXV (4): 166 – 175

Acné

Introducción

El acné es una enfermedad cutánea inflamatoria de curso crónico, frecuente y polimorfa en su expresividad clínica.

El acné es una enfermedad cutánea crónica de la unidad pilosebácea, de origen multifactorial, caracterizada por su polimorfismo clínico. Sin duda, representa uno de los procesos dermatológicos de mayor interés en la práctica clínica diaria.

Epidemiología

El acné puede aparecer en todas las edades de la vida, aunque su prevalencia es mayor en la adolescencia y parece existir una predisposición genética.

El acné es una de las enfermedades dermatológicas más frecuentes, estimándose que alrededor de un 85% de la población lo presentará a lo largo de su vida(1). La prevalencia del acné entre la población española de 12 a 18 años es del 74%, sin diferencias significativas en cuanto al sexo y con un máximo entre los 14 y 16 años(2); por ello, supone el 25% de las consultas dermatológicas. Se estima que, en alrededor del 20% de los pacientes, el acné presenta una intensidad moderada / grave.

La máxima prevalencia e intensidad se produce alrededor de los 14-15 años en la mujer y algo más tarde (16-18 años) en el varón. Pese a su predominio en la adolescencia, en un 7-25% de pacientes persistirá en la edad adulta.

En la mujer, puede presentar un curso más prolongado; mientras que en el varón, se observan formas más graves(3).

Parece existir una cierta predisposición genética a desarrollar acné: los antecedentes de acné en los progenitores son frecuentes y, además, existe una alta concordancia en gemelos monocigóticos(3,4).

Se observan variaciones estacionales en la gravedad del acné, con una tendencia a empeorar en el invierno(5).

Etiopatogenia

El acné es una enfermedad multifactorial, producida por: aumento de la secreción sebácea, hiperproliferación epidérmica folicular, comedogénesis, colonización bacteriana e inducción de inflamación.

El acné es una enfermedad del folículo pilosebáceo, inducida por los andrógenos de origen suprarrenal y gonadal: su inicio se correlaciona con el aumento de la producción sebácea que este estímulo hormonal induce. La unidad pilosebácea es el órgano diana del acné, lo que explica la distribución de las lesiones en las áreas con mayor concentración.

Los factores implicados en su desarrollo son: aumento de la secreción sebácea e hiperproliferación epidérmica folicular, que conduce a la formación de: comedones (comedogénesis), colonización bacteriana por Cutibacterium acnes (antes llamado Propionibacterium acnes) e inducción de inflamación(6).

El inicio y mantenimiento de la actividad de las glándulas sebáceas se debe fundamentalmente a la acción de los andrógenos. Tras su actividad en el periodo postnatal, por la influencia hormonal materna, las glándulas sebáceas se minimizan hasta la pubertad, cuando aumenta el tamaño y número de lóbulos por glándula, gracias al estímulo androgénico (adrenarquia). La presencia de esta actividad glandular es un requisito necesario para el desarrollo de acné. Se produce una mayor secreción sebácea y, además, una alteración cualitativa. Estos hechos se han relacionado con el desarrollo de la hipercornificación del conducto sebáceo y cambios en los microorganismos de superficie. La consecuencia de la hipercornificación del conducto sebáceo es el microcomedón: los queratinocitos se agrupan en grumos densos con monofilamentos y gotas lipídicas, reteniendo el sebo secretado que distiende el canal y la glándula. Este microcomedón es la lesión primaria de acné.

El acné no es un proceso infeccioso, pero existen microorganismos que colonizan y se multiplican en el conducto folicular, y que pueden jugar un papel en la patogenia. El Cutibacterium acnes (C. acnes), que predomina en áreas ricas en glándulas sebáceas, puede actuar como un patógeno oportunista en el acné. El C. acnes está presente en cantidad escasa en la superficie cutánea, mientras es el residente dominante en la unidad pilosebácea; y el desarrollo del acné se relacionaría, no con la proliferación del mismo, sino con la selección de determinados tipos, especialmente el filotipo IA1, en un medio con aumento de secreción sebácea sumado a la alteración del equilibrio del microbioma cutáneo(7,8). Además, la formación de biofilm, conglomerado organizado de bacterias que aumenta su supervivencia, podría aumentar su patogenicidad y la resistencia a antibióticos. Estos datos abren nuevas posibilidades terapéuticas en el manejo del acné (probióticos, compuestos anti-biofilm…)(9).

La inflamación no sería causada por la presencia de bacterias en dermis, sino por la acción de mediadores biológicamente activos producidos por el C. acnes, que difunden desde el canal folicular y, con posterioridad, por una reacción inflamatoria a cuerpo extraño desencadenada por la rotura de la pared ductal. La pared celular de C. acnes contiene un antígeno carbohidratado que estimula el desarrollo de anticuerpos, los cuales facilitan la respuesta inflamatoria.

Existen múltiples factores relacionados con los episodios de exacerbación del acné. Diversos trabajos postulan que la dieta podría considerarse un factor estimulante del acné, ya que los alimentos con alto contenido en azúcar y otros hidratos de carbono, productos lácteos o proteínas, afectarían a la insulina sérica y a los factores de crecimiento similares a la insulina (IGF-1), que inducirían un aumento de la producción de andrógenos disponibles y el desarrollo del acné(3). Sin embargo, actualmente, no existen evidencias científicas en estudios controlados que justifiquen la restricción de determinados alimentos(10).

Es conocida la exacerbación de las lesiones en situaciones de estrés, en relación a la regulación neuroendocrina de los sebocitos, el aumento de la secreción suprarrenal y la manipulación de las lesiones. A la inversa, el acné tiene un impacto psicosocial indudable, con la consiguiente repercusión en la calidad de vida.

Alrededor del 70% de las pacientes refieren exacerbación premenstrual del acné. Se ha relacionado con: aumento en la hidratación del conducto pilosebáceo, disminución progresiva de los niveles de estrógenos de acción antiinflamatoria y aumento de progesterona en esa fase, con efecto androgénico y pro-inflamatorio.

Un 70% de pacientes presentan una mejoría del acné con la exposición solar durante los meses estivales. Esta mejoría se ha intentado explicar por el efecto “camuflaje” que el bronceado determinaría y una acción antiinflamatoria de la supresión inmunológica inducida por la luz ultravioleta(5). Es el fundamento teórico de la fototerapia en el acné. Sin embargo, la radiación ultravioleta también puede aumentar el efecto comedogénico de la secreción sebácea y producir exacerbaciones importantes del acné (“acné de Mallorca”, tropical o estival).

Las actividades en lugares húmedos y la oclusión determinan empeoramiento del acné hasta en un 15% de los pacientes. Podría deberse a un mecanismo de hidratación ductal que favorecería la obstrucción. Es el mecanismo que explica la exacerbación de las lesiones de acné producida por la utilización de mascarilla de protección durante la pandemia por SARS- CoV- 2 (“Mask-Acne”).

Diversos fármacos como los esteroides anabolizantes o anticonceptivos con progestágenos con acción androgénica, pueden exacerbar el acné. Además, existen diversos tratamientos como: corticoides orales, isoniacida, litio o ciertos fármacos usados en terapia antitumoral, capaces de inducir erupciones acneiformes.

El empleo de cosméticos de alto contenido graso, limpiadores agresivos o jabones alcalinos, puede: alterar la barrera cutánea, favorecer la formación de comedones e inducir inflamación.

El término exposoma define la suma de factores ambientales que influyen en el desarrollo y gravedad de una enfermedad, en este caso el acné. Identificar los factores negativos del exposoma, puede ayudar a reducir su impacto y manejar la enfermedad(11).

Clínica

El acné es una enfermedad inflamatoria cutánea con dos características fundamentales: el polimorfismo lesional y su curso crónico.

Además de seborrea, se observan comedones abiertos y/o cerrados, y lesiones inflamatorias como: pápulas, pústulas y nódulos, además de las lesiones residuales (cicatrices y alteraciones de la pigmentación).

Respecto a la distribución de las lesiones, casi todos los pacientes (99%) presentan localización facial, acompañada en más de la mitad de los casos, de afectación de la espalda (60%) y, en menor medida, la zona pectoral (15%). La mayoría de los pacientes referirán el inicio de las lesiones, de forma gradual, en torno a la pubertad, por lo que en los casos en los que se describa un inicio brusco de estas, se debe descartar una causa subyacente. En mujeres con acné de inicio rápido, grave, asociado a hirsutismo o a irregularidades menstruales, debe descartarse la existencia de patología endocrinológica (hiperandrogenismo).

Tipos de lesiones

Lesiones no inflamatorias

Los comedones cerrados son pequeñas pápulas firmes con una superficie blanquecina en la que, en ocasiones, se objetiva la apertura folicular. Por su parte, los comedones abiertos presentan un tapón central negruzco, debido al depósito de melanina y oxidación del sebo (Fig. 1).

Figura 1. Acné comedoniano: comedones abiertos y cerrados (“puntos negros”).

Lesiones inflamatorias

Derivan de las anteriores e incluirían:

• Lesiones superficiales: pápulas y pústulas (Fig. 2).

Figura 2. Acné inflamatorio leve-moderado: comedones, pápulas y pústulas.

• Lesiones profundas: pústulas profundas y nódulos, cuando la inflamación afecta a la totalidad del folículo. Los nódulos son lesiones firmes, dolorosas que pueden ser mayores de 1 cm. Constituyen la lesión fundamental del conocido como acné conglobata. Aunque los quistes epidermoides pueden observarse en pacientes con acné, en la mayoría de ocasiones, los llamados “quistes” no son verdaderos, sino nódulos profundos (acné nodular).

Lesiones residuales

Las lesiones residuales se observan hasta en el 90% de los pacientes, si bien, solo en el 22% de los casos son significativas. Las lesiones inflamatorias pueden dejar como secuelas máculas eritematosas que pueden persistir durante meses, cicatrices de diversas características (deprimidas, varioliformes, en “piolet”, hipertróficas, queloideas) y discromías (máculas hiperpigmentadas e hipopigmentadas postinflamatorias).

Tipos de acné

Atendiendo a la presentación clínica y al predominio de alguna de estas lesiones, se distinguen tipos clínicos clásicos de acné: comedoniano, pápulo-pustuloso y nodular. El acné conglobata es una forma grave y resistente al tratamiento, más frecuente en varones y de localización más intensa en tronco. Se caracteriza por pápulas profundas y nódulos dolorosos, que pueden confluir y formar trayectos sinusoidales, y que evolucionan formando cicatrices deprimidas y queloideas. El acné fulminans o acné maligno, descrito inicialmente como una forma de acné conglobata (“acné conglobata agudo febril ulcerativo”), es una variante infrecuente en la que se produce una reacción inmunológica sistémica frente al C. acnes(12). Se observa especialmente en varones jóvenes que, de forma brusca, desarrollan lesiones inflamatorias de predominio en tronco, con manifestaciones sistémicas (fiebre, anorexia, poliartropatía, esplenomegalia, osteólisis aséptica), junto con leucocitosis marcada. Los hemocultivos son estériles. En ocasiones, puede ser inducida por fármacos (isotretinoína o andrógenos) e infecciones intercurrentes (virus de Epstein-Barr). Como tratamiento, además del indicado para el acné, se requiere el empleo de corticoides orales.

Formas especiales de acné de interés en Pediatría

Acné infantil

Se ha relacionado con la estimulación transplacentaria de la producción androgénica adrenal, al menos, en los casos de inicio antes del primer año de vida. No se producen otras manifestaciones de hiperandrogenismo, porque las glándulas sebáceas son las únicas capaces de convertir la dehidroepiandrosterona en androstendiona y testosterona. En ocasiones, se han implicado fármacos (fenitoína, corticoides, halógenos).

De predominio en varones, suelen ser formas localizadas, con afectación, sobre todo de mejillas. En el periodo neonatal, el principal diagnóstico diferencial se establece con la pustulosis cefálica benigna, mucho más frecuente (20% de neonatos) y de inicio en las primeras semanas de vida, con lesiones pápulo-pustulosas en mejillas, pero sin comedones y que se asocia con la colonización por Malassezia (M. Sympodialis y M. furfur).

El tratamiento del acné infantil es similar al que veremos para el acné vulgar, excluyendo las tetraciclinas orales. Solo de manera excepcional, se ha empleado la isotretinoína oral(13).

Acné excoriado

Aunque es más frecuente en mujeres jóvenes, puede diagnosticarse en la adolescencia en pacientes que manipulan las lesiones, originando erosiones o ulceraciones con riesgo de sobreinfección y cicatriz. Los cuadros más graves pueden esconder trastornos psicológicos de relevancia que requerirán valoración especializada(14).

Acné medicamentoso

No se trata de un verdadero acné, al tratarse de un proceso monomorfo sin comedones, por lo que se denominan erupciones acneiformes medicamentosas. Su aparición se relaciona cronológicamente con el inicio del tratamiento implicado. Son muchos los fármacos relacionados, los más frecuentes los corticoides (Fig. 3), pero también: antiepilépticos, antituberculosos, litio, vitamina B, compuestos halogenados (yoduros o bromuros) e inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico, entre otros.

Figura 3. Acné monomorfo medicamentoso (corticoides orales).

Acné endocrino

El término se reserva para aquellas mujeres que asocian al acné otras manifestaciones de hiperandrogenismo, de los que el síndrome del ovario poliquístico es el cuadro más frecuente. El síndrome SAHA (Seborrea, Acné, Hirsutismo y Alopecia) es un acrónimo de las manifestaciones esenciales de este cuadro de androgenización dermatológica(15). Son necesarios estudios hormonales para su diagnóstico y manejo.

Acné inducido por sustancias tópicas

Incluye distintas formas clínicas, a destacar el acné cosmético, de predominio en mujeres y relacionado con el empleo de cosméticos comedogénicos. También, el lavado excesivo en un intento de mejorar el acné puede agravarlo (acné por detergentes).

Acné mecánico

Hace referencia a la aparición de lesiones de acné en zonas sometidas a fricción prolongada. La irritación continua de la zona superficial del conducto pilosebáceo y la hidratación excesiva de la zona por la oclusión, serían los factores implicados en su aparición. La distribución de las lesiones y el antecedente mecánico permite el diagnóstico. El ejemplo de actualidad sería el acné exacerbado o desencadenado por el uso de las mascarillas de protección(16), curiosamente ya referido en la literatura en Asia en una epidemia previa por coronavirus(17).

Hidrosadenitis supurativa

Es un proceso inflamatorio de curso crónico y recurrente, y de predominio en: axilas, ingles y área anogenital, en ocasiones, asociado a acné inflamatorio grave con el que, como se ha comentado con anterioridad, comparte mecanismos fisiopatogénicos(18). Suele iniciarse en la pubertad, aunque existen casos infantiles y en su etiopatogenia se imbrican factores familiares, endocrinos (obesidad, hiperandrogenismo) e irritación local(18). Se caracteriza por: lesiones comedonianas, pápulas, pústulas, nódulos dolorosos que confluyen en grandes abscesos con sinus de descarga y tendencia a la cicatrización en las áreas antes descritas.

Diagnóstico

El diagnóstico es clínico. El empleo de escalas atendiendo al tipo de lesión predominante y la gravedad orientan el tratamiento.

El diagnóstico del acné es clínico, basado en la presencia de comedones y/o lesiones inflamatorias. La exploración con luz de Wood permite observar la presencia de C. acnes en los comedones, ya que emite una fluorescencia rojo-anaranjada por producción de porfirinas (Fig. 4).

Figura 4. Fluorescencia folicular anaranjada: relación con porfirinas producidas por C acnes. Indican que el paciente no realiza tratamiento o que el microorganismo es resistente.

Solo en caso de sospecha de acné endocrino, se realizarán exploraciones complementarias para descartar hiperandrogenismo.

Además del tipo de lesión predominante y la localización, existen múltiples sistemas para la valoración de la gravedad del acné(19,20), aunque de uso limitado en la práctica diaria. Más sencilla es una clasificación cualitativa, atendiendo al tipo de lesión dominante(1) (Tabla I), que se puede completar según la gravedad (leve, moderado, grave).

Tratamiento

El tratamiento de elección serán productos tópicos combinados que contienen antibióticos, retinoides o peróxido de benzoilo; mientras que, en caso de no respuesta o acné moderado-grave, se pautará tratamiento oral con antibiótico o isotretinoína.

Generalidades

El tratamiento del acné debe comenzar por conocer los antecedentes clínicos y respuesta a otros fármacos que se hayan administrado al paciente, con el fin de diseñar un plan individualizado para obtener la máxima eficacia. La baja adherencia al tratamiento condiciona, en ocasiones, que los resultados no sean los esperados, por lo que resulta primordial explicar e informar sobre algunos de los aspectos más relevantes de este, en concreto, sobre la evolución del proceso, que puede requerir tratamiento durante meses o años.

La mejora del cumplimiento aumenta al utilizar productos tópicos con combinaciones fijas, en lugar de varios productos por separado. Los productos combinados presentan dos ventajas: por una parte, actúan frente a varios factores patogénicos del acné de forma simultánea y, por otra, simplifican el régimen terapéutico. Debemos informar a los pacientes de que la mejoría clínica se consigue, no de forma inmediata, sino cuando llevan 6-8 semanas de tratamiento.

Con el fin de reducir al mínimo la irritación de los tratamientos tópicos, se debe indicar que la aplicación inicial puede ser gradual para mejorar la tolerancia durante las primeras semanas. Debemos instruir al paciente en el uso de cremas hidratantes no comedogénicas, junto con la evitación de productos que contribuyan al desarrollo del acné. La utilización de un jabón suave de lavado diario es aconsejable, mientras que la higiene excesiva puede alterar la barrera cutánea y aumentar el potencial irritativo del tratamiento.

En las revisiones, se debe reforzar el plan terapéutico e indagar en la aparición de posibles desencadenantes o agravantes. En caso de pacientes refractarios al tratamiento, se debería excluir foliculitis por organismos gramnegativos, sobre todo, en pacientes en tratamiento con antibióticos de manera continuada. Respecto a la dieta, como se comentó anteriormente, no es preciso realizar restricciones dietéticas, excepto que el paciente lo relacione con un determinado alimento o en caso de empeoramiento con consumo de lácteos desnatados en abundancia, o alimentos con gran carga en azúcar.

El tratamiento del acné tiene como objetivo principal evitar la aparición de cicatrices, por lo que el tratamiento debe ser lo más precoz posible, con un tratamiento adecuado a la gravedad y extensión. En la tabla II, se muestra un algoritmo terapéutico(1) a seguir en los pacientes con acné.

En líneas generales, se debe evitar el uso de un antibiótico oral o tópico en monoterapia, con el fin de disminuir el riesgo de resistencias bacterianas.

Tratamiento tópico

El tratamiento tópico será pautado en todos los pacientes con acné, en monoterapia en el acné leve y, combinado con tratamiento sistémico, en los casos de acné moderado o grave. Además, tras el tratamiento sistémico, se aplicarán retinoides tópicos de mantenimiento. Se debe insistir al paciente en la aplicación no solo en las lesiones, sino en las zonas susceptibles de presentarlas para evitar su aparición.

Retinoides

Los retinoides tópicos previenen la formación de comedones y lesiones inflamatorias, normalizan la descamación de los queratinocitos y tienen efecto antiinflamatorio. Incluyen: ácido retinoico, isotretinoína, adapaleno, tazaroteno (indicado en nuestro país para el tratamiento de la psoriasis) y, recientemente, trifaroteno. Este último ha sido aprobado en crema al 0,005%, siendo un retinoide de cuarta generación para el tratamiento del acné vulgar en cara y tronco, a partir de 12 años de edad. El trifaroteno se dirige de manera selectiva a los receptores de ácido retinoico gamma (RAR-γ), el más común en la piel(21).

Los retinoides tópicos, además, potencian la penetración de antimicrobianos tópicos asociados, con lo que aumenta la eficacia de estos. Se utilizan en monoterapia para el acné comedoniano y como parte de una terapia combinada para el acné leve-moderado pápulo-pustuloso(22). Consiguen un 40-70% de reducción de los comedones y de las lesiones inflamatorias(23). También se recomiendan como tratamiento de mantenimiento para prevenir recurrencias. Se usan distintas concentraciones, dependiendo de la gravedad y tolerancia clínica, en cremas acuosas o geles. Se recomienda comenzar con concentraciones bajas o tiempos de aplicación cortos, e ir aumentando progresivamente según tolerancia.

Los efectos secundarios más frecuentes son: la dermatitis irritativa y la fotosensibilidad. En un 20% de los pacientes, se puede producir un incremento transitorio de las lesiones inflamatorias. Está contraindicado en el embarazo por sus propiedades teratogénicas demostradas en la administración oral.

Peróxido de benzoilo

Es un agente antimicrobiano con actividad antiinflamatoria y comedolítica, siendo su acción principal la neutralización de C. acnes en los folículos pilosos, por lo que consigue un efecto bacteriostático y posiblemente bactericida, similar a los antibióticos tópicos y sin asociarse a resistencias antimicrobianas. Está comercializado en distintas concentraciones (desde 2,5% a 10%) y formas galénicas (cremas, geles, limpiadores), solo o en asociación a otros principios activos.

Sus principales efectos secundarios son irritativos, además de decolorar la ropa o el pelo oscuro. La tolerancia aumenta si se aplica no inmediatamente tras el lavado, sino minutos después. Puede ser utilizado durante el embarazo y lactancia.

Antibióticos tópicos

Presentan acción antibacteriana inhibiendo el crecimiento y la actividad de C. acnes y efecto anti-inflamatorio directo e indirecto. Se utilizan como parte de tratamientos combinados para el acné pápulo-pustuloso leve-moderado.

Los más frecuentemente utilizados son la clindamicina y la eritromicina, a concentraciones del 1-4%. La nadifloxacina al 1% es una quinolona tópica que parece tener además una cierta acción antiandrogénica in vitro, además de inhibir la activación de las células T y los queratinocitos.

No se recomienda el uso en monoterapia, debido a la posible resistencia a antibióticos y su inicio de acción más lento. En el caso de los macrólidos, han sido notificados en algunos países resistencias mayores del 50% de cepas de C. acnes(24). Por ello, deben suspenderse cuando se aprecie mejoría y, en caso de ineficacia a las 6 u 8 semanas, considerar otro tratamiento. La combinación del antibiótico tópico con retinoide o peróxido de benzoilo tópicos reduce la posibilidad de resistencias(22).

Los efectos secundarios son menos frecuentes en comparación con los antibióticos orales y, en general, leves y locales (prurito, xerosis). La colitis pseudomembranosa es una complicación rara asociada a la clindamicina tópica. La nadifloxacina no debe emplearse en menores de 14 años, al ser una fluoroquinolona.

Ácido azelaico

El ácido azelaico es un ácido dicarboxilico que presenta actividad antimicrobiana y anticomedogénica(25). Se utiliza para acné comedoniano e inflamatorio. Está disponible al 20% en crema y 15% en gel, y su principal efecto secundario es una leve irritación. Puede ser utilizado en el embarazo y lactancia.

Otros tratamientos tópicos

El ácido salicílico se utiliza como comedolítico y antibacteriano. Se utiliza en diversas presentaciones galénicas al 0,5-2%, en formas no inflamatorias, siendo menos efectivo que los retinoides tópicos. Sus principales efectos secundarios son: el eritema y la descamación.

Los α-hidroxiácidos se emplean en las formas comedonianas a diversas concentraciones y, en general, con buena tolerancia. El más empleado es el ácido glicólico, con el que existen presentaciones con tretinoína y clindamicina tópica.

La niacinamida es la forma activa de la vitamina B3, con propiedades antiinflamatorias. Se ha empleado al 4% en gel hidroalcohólico, en el tratamiento del acné leve.

Tratamiento combinado

Se recomiendan combinaciones con retinoides, como primera línea de tratamiento, para el acné leve-moderado y pápulo-pustuloso. Las combinaciones con varias clases terapéuticas permiten combatir los múltiples factores patogénicos del acné. Por otro lado, la combinación de antibióticos con peróxido de benzoilo permite disminuir la posibilidad de resistencias bacterianas. Las combinaciones a dosis fijas comercializadas incluyen las siguientes:

• Adapaleno al 0,1% más peróxido de benzoilo al 5%, de aplicación diaria en forma de gel.

• Clindamicina al 1% más peróxido de benzoilo al 5% en gel, de mayor eficacia que ambos productos por separado.

• Tretinoína al 0,025% más clindamicina al 1% en gel.

• Tretinoína al 0,02% más ácido glicólico al 4%, más clindamicina al 0,8% en gel.

Tratamiento sistémico

Indicado en pacientes con acné moderado-grave o ante falta de respuesta a tratamiento tópico en acné leve o leve-moderado. También en casos de afectación extensa.

Tratamiento hormonal

La mayoría de anticonceptivos combinados (estrógeno + progestágeno) tienen la capacidad de mejorar el acné y el hirsutismo en mayor o menor medida, por lo que resultan de utilidad en la paciente con hiperandrogenismo, pero también es un tratamiento eficaz en mujeres con acné, independientemente de las concentraciones de andrógenos en sangre. Los anticonceptivos mejoran: seborrea, alopecia androgénica, síndrome SAHA y acné de inicio tardío, además de regular las alteraciones menstruales. Su principal objetivo es contrarrestar el efecto de los andrógenos en las glándulas sebáceas.

Sus principales indicaciones en pacientes con acné son: el fracaso del tratamiento antibiótico, cuando la isotretinoína oral está contraindicada o es inapropiada, y en caso de que, además del acné, sea necesario el control del ciclo menstrual o como método anticonceptivo. Parece obtenerse mejor resultado, aun con niveles de andrógenos séricos normales, en mujeres con lesiones inflamatorias de predominio en mitad inferior de cara y cuello que, con frecuencia, presentan exacerbaciones premenstruales de su acné.

La trombosis es uno de los efectos secundarios más graves de los anticonceptivos orales y depende, sobre todo de los estrógenos empleados y su dosis. Con el fin de disminuir este efecto secundario, el anticonceptivo oral de elección debería ser el que combinara 30 µg o menos de etinilestradiol (estrógeno) con gestágeno. Si nuestra finalidad es el tratamiento de signos de androgenización, los anticonceptivos orales de elección serían aquellos con progestágenos de efecto antiandrogénico: acetato de ciproterona, acetato de clormadinona, drospirenona, dienogest y acetato de nomegestrol(26). Según un metaanálisis, encontraron que el acetato de ciproterona y la drospirenona son los progestágenos más efectivos en el tratamiento del acné(27). La respuesta se observa a partir del tercer mes de tratamiento, que debe prolongarse alrededor de un año en ausencia de efectos secundarios, con riesgo de recidiva al suspender, por lo que se asocian a otros tratamientos.

Antibióticos orales

Utilizados en el acné inflamatorio moderado-grave. Producen una acción antiinflamatoria a través de la inhibición del crecimiento de C. acnes, además de reducir la cantidad de ácidos grasos libres y, de ese modo, su efecto irritante. Los más empleados son: tetraciclinas orales (doxiciclina, minociclina) y macrólidos (eritromicina, azitromicina y josamicina). La doxiciclina es el más utilizado, a dosis de 50-100 mg al día, siendo el efecto secundario más frecuente la fotosensibilidad. En general, son bien tolerados y los efectos secundarios graves son poco frecuentes. Las tetraciclinas no deben usarse en menores de 8 años, por sus efectos sobre el esqueleto en desarrollo y la dentición.

Los tratamientos suelen mantenerse, al menos, mes y medio, porque al igual que con otros tratamientos, su efecto clínico tarda semanas en apreciarse, disminuyendo la dosis o suspendiendo el tratamiento una vez que disminuye la aparición de lesiones inflamatorias, habitualmente a los 3 meses.

Se debe evitar pautarlos en monoterapia, asociando retinoides tópicos o peróxido de benzoilo, si es necesario: repetir tratamiento, emplear el mismo antibiótico si fue eficaz, y evitar el empleo simultáneo de antibióticos tópicos y orales, para no favorecer la aparición de resistencias.

Isotretinoína oral

El ácido 13-cis-retinoico de la vitamina A o isotretinoína está indicado en el acné nódulo-quístico grave, refractario a otros tratamientos o que puede dar lugar a cicatrices. Constituye el pilar terapéutico del acné grave, pero también en el acné que determina un impacto importante en la calidad de vida del paciente: acné inflamatorio resistente a tratamiento convencional y formas crónicas de tendencia recidivante, además de la foliculitis por gram negativos, piodermia facial y formas graves de rosácea.

Actúa sobre todos los factores involucrados en la fisiopatogenia del acné.

Se administra habitualmente a dosis de 0,5-0,6 mg/kg al día (desde 0,1 a 2 mg/kg/día), manteniendo el tratamiento hasta alcanzar una dosis total de 120 a 150 mg/kg, para reducir la posibilidad de recidivas. Las dosis pueden modificarse según la respuesta clínica y los efectos secundarios. Debe tomarse con las comidas para favorecer su absorción. Las pautas de isotretinoína a dosis bajas (0,25-0,4 mg/kg/día) son eficaces, con menos efectos secundarios, pero con mayor índice de recidivas(28).

La respuesta clínica es excelente (Fig. 5), respondiendo la mayoría de los casos a un solo ciclo de unos 6 meses, aunque, en general, los resultados no son evidentes hasta 1-2 meses después de iniciado el tratamiento, período en el que incluso se puede observar una cierta exacerbación.

Figura 5. Acné inflamatorio profundo: antes y después de tratamiento con isotretinoino.

Los efectos secundarios dependen de la dosis administrada y, en general, son similares a los de la hipervitaminosis A. Casi todos los pacientes presentan queilitis y, más del 50%, xerosis cutánea y de mucosas. Puede aparecer: xeroftalmía, alteración de la visión nocturna, conjuntivitis, queratitis, cefalea y epistaxis. Las mialgias pueden afectar al 15% de los pacientes, siendo las manifestaciones musculoesqueléticas más frecuentes. Raramente, aparece hiperostosis u osteoporosis a largo plazo, por lo que no están indicados estudios radiológicos en tratamientos estándar. Excepcionalmente, ha sido descrita asociación con enfermedad inflamatoria intestinal, sin encontrarse, hasta el momento actual, aumento de riesgo en pacientes tratados con isotretinoína(29). La relación con diabetes ha sido estudiada, encontrándose que el tratamiento con isotretinoína aumenta significativamente el nivel de adiponectina sérica, pero no altera el estado de resistencia a la insulina en pacientes con acné(30). Está contraindicada su administración concomitante con tetraciclinas, por el aumento de riesgo de hipertensión intracraneal benigna.

Los síntomas digestivos son infrecuentes. Más frecuente es la elevación de transaminasas que puede aparecer en el 15% de los casos. Además, pueden aumentar los triglicéridos hasta en el 25% de pacientes, sobre todo, en el primer mes, y que suelen descender al disminuir la dosis. Una elevación por encima de los 700-800 mg/dl de triglicéridos es criterio de suspensión del tratamiento. En la analítica podemos encontrar: anemia, leucopenia, trombocitosis o trombopenia, y elevación de la VSG.

Se han descrito, como efectos secundarios: mayor riesgo de depresión, suicidio, psicosis y conductas agresivas y violentas, aunque no está clara la relación de causalidad ni el mecanismo de acción. Se ha descrito una prevalencia de depresión del 1-11% en pacientes que recibían isotretinoína, cifra similar a la observada en pacientes que recibían tratamiento antibiótico oral, por lo que no se puede establecer como causa(31). Pese a esto, la mayoría de pacientes experimentan mejoría en las repercusiones psicosociales relacionadas con el acné, una vez comenzado el tratamiento. En cualquier caso, es importante que el paciente y su familia conozcan estos datos, además de identificar pacientes de riesgo y la posible aparición de cualquier síntoma relacionado. En caso de cefalea intensa, alteración de la visión nocturna o manifestaciones psiquiátricas, se debe suspender el tratamiento.

La isotretinoina es teratogénica, produciéndose su máximo efecto en la tercera semana de gestación, por lo que las mujeres en edad fértil no deben comenzar el tratamiento hasta tener una prueba de embarazo negativa, que deberá repetirse con periodicidad mensual; es fundamental recomendar medidas de contracepción desde 1 mes antes hasta 1 mes después de terminado el tratamiento. Se debe informar a las pacientes de manera adecuada y se cumplimentará el consiguiente documento de consentimiento informado.

Se debe educar al paciente acerca de los efectos terapéuticos de la isotretinoína y enseñarles a controlar o prevenir los efectos secundarios (hidratación adecuada, lágrimas artificiales para controlar la sequedad ocular y nasal, evitar irritantes, no tomar bebidas alcohólicas, fotoprotección, no donar sangre durante el tratamiento…).

La recurrencia de acné no es infrecuente, en la mayoría de pacientes con buena respuesta a terapia convencional, pero en algún caso, hay que indicar un nuevo ciclo de tratamiento con isotretinoína. Suele observarse en el primer año después del tratamiento, y es poco frecuente pasados 3 años. Los factores asociados a riesgo de recidiva incluyen: una dosis diaria baja de isotretinoína (0,1-0,5 mg/kg) o no alcanzar una determinada dosis total (120-150 mg/kg), acné grave o prolongado, mujeres de más de 25 años al inicio de tratamiento, alteraciones endocrinas, pacientes de menos de 16 años y el acné en tronco. El tratamiento de mantenimiento con retinoides tópicos puede disminuir las recidivas al evitar la formación de microcomedones.

El protocolo a realizar previo a pautar el tratamiento, incluye: hemograma y pruebas de función hepática, niveles de triglicéridos y test de embarazo en orina en el caso de mujeres. El siguiente control, función hepática y perfil lipídico, se realiza al mes; si todo está correcto, no es necesario repetirlos, siempre que nos encontremos ante un paciente con dosis habituales y sin otra patología de base(32-33).

Como conclusión, se puede decir que la isotretinoína es una medicación eficaz, que puede conseguir la “curación” definitiva en un alto porcentaje de casos, de cómoda posología y conocida dosificación, y con efectos secundarios controlables y, en general, bien tolerados.

Otros tratamientos

Fototerapia

La fototerapia se dirige frente al C. acnes, productor de porfirinas, sobre todo, la coproporfirina III. Estas porfirinas pueden activarse con luz, con determinadas longitudes de onda (luz azul a 415 nm y mixta azul-roja a 415, y 660 nm), produciendo un efecto fotodinámico capaz de destruir estas bacterias. Se ha empleado en formas leves o moderadas de acné inflamatorio, con respuesta variable.

Terapia fotodinámica

La combinación de ácido aminolevulínico o metilaminolevulinato tópico, metabolizados a protoporfirina IX en la unidad pilosebácea, potente fotosensibilizador, y la posterior activación por una fuente de luz con determinada longitud de onda, produciría: reducción de la secreción sebácea, destrucción del C. acnes e incluso disminución de la hiperqueratinización ductal.

Luz pulsada intensa y láser

Se ha empleado el láser de colorante pulsado a 585 nm, el neodimio:YAG de 1.320 nm y el de diodo de 1.450 nm en el acné inflamatorio, pero con mejoría transitoria, lo que junto con las molestias que genera, hace que tenga un rendimiento limitado.

Zinc

No mejora los comedones, pero muestra cierta eficacia en el tratamiento del acné inflamatorio. Su acción se debe a: inhibición de la quimiotaxis de los neutrófilos, inhibición de la 5α-reductasa y factor de necrosis tumoral. Se ha indicado vía oral (200 mg/día, administrado fuera de las comidas). Sus principales efectos secundarios son gastrointestinales (náuseas, vómitos, epigastralgias).

Corticoides

Su empleo se asocia a la aparición de lesiones de acné (acné medicamentoso corticoideo), sin embargo, pueden indicarse en ciertos casos. Así, en formas inflamatorias graves, susceptibles de exacerbarse al inicio del tratamiento con isotretinoína, una pauta corta de corticoides orales reduce de manera rápida el número de lesiones y el riesgo de exacerbación de las mismas con el retinoide. Del mismo modo, la inyección intralesional de corticoides puede ser útil en lesiones inflamatorias de gran tamaño y aparición reciente.

Tratamiento adyuvante

Extracción de comedones

Mediante esta técnica se consigue una mejoría inmediata, que ha de mantenerse con los retinoides tópicos que evitan la formación de nuevos microcomedones. Los macrocomedones son una causa de fracaso terapéutico y no suelen responder a tratamiento con retinoides tópicos u orales; de ahí, la necesidad de eliminarlos.

Quimioexfoliación (“peelings químicos”)

Se indica, una vez controlado el acné, para el tratamiento de las cicatrices superficiales o hiperpigmentaciones residuales. Se emplean: α-hidroxiácidos (especialmente el ácido glicólico), ácido tricloroacético o ácido salicílico.

Crioterapia

Con nitrógeno líquido y aplicadores abiertos (espray) se ha utilizado sobre todo, en las lesiones cicatriciales.

Cirugía

La cirugía se realiza en caso de lesiones cicatriciales. Incluirían: extirpación de cicatrices deprimidas con “sacabocados” y sutura (“técnica de elevación”), dermoabrasión clásica, empleo de material de relleno en cicatrices profundas de base no fibrótica o laserterapia.

Función del pediatra de Atención Primaria

La mayoría de los pacientes con acné se pueden manejar en Atención Primaria. Destacar para un correcto tratamiento: inicio precoz y adecuado al tipo de acné, empleo de tratamientos combinados, nunca antibióticos en monoterapia ni asociar antibióticos tópicos y orales y, en el seguimiento, reforzar el plan terapéutico y valorar la respuesta y tolerancia al tratamiento. La derivación al dermatólogo se plantearía en los siguientes casos:

• Formas graves de acné.

• Formas moderadas sin respuesta a tratamiento pautado, tópico y/o oral.

• Pacientes con importante repercusión psico-social de la enfermedad.

• Sospecha de trastorno endocrino asociado.

• Aunque poco frecuente, diagnóstico diferencial con otros procesos.

• Por último, siempre que se considere el tratamiento con isotretinoína, medicamento que requiere la prescripción por especialista y visado de inspección. En estos casos, el seguimiento se realizará de manera coordinada con el especialista.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de los autores.

1.*** Zaenglein AL, Pathy AL, Schlosser BJ, Alikhan A, Baldwin HE, Berson DS, et al. Guidelines of care for the management of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol. 2016; 74: 945-73.

2. Guerra A. Estudio epidemiológico descriptivo transversal sobre la prevalencia del acné en la población adolescente española. Act Dermatol. 2001; 11: 1-6.

3. Heng AHS, Chew FT. Systematic review of the epidemiology of acne vulgaris. Sci Rep. 2020; 10: 5754.

4. Lichtenberger R, Simpson MA, Smith C, Barker J, Navarini AA. Genetic architecture of acne vulgaris. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017; 31: 1978-90.

5. González-Cantero A, Arias-Santiago S, Buendía-Eisman A, Molina -Leyva A, Gilaberte Y, Fernández-Crehuet P, et al. ¿Existe variación en los diagnósticos dermatológicos entre la temporada de frío vs calor? Un subanálisis del estudio DIADERM (España 2016). Actas Dermosifiliogr. 2019; 110: 734-43.

6. Zaenglein AL. Acne vulgaris. N Engl J Med. 2018; 379: 1343-52.

7. Scholz CF, Kilian M. The natural history of cutaneous propionibacteria, and reclassification of selected species within the genus Propionibacterium to the proposed novel genera Acidipropionibacterium gen.nov., Cutibacterium gen.nov. and Propionibacterium gen.nov. Int J Syst Evol Microbiol. 2016; 66: 4422-32.

8.*** Dréno B, Pécastaings S, Corvec S, Veraldi S, Kharmari A, Roques C. Cutibacterium acnes (Propionibacterium acnes) and acne vulgaris: a brief look at the latest updates. J Eur Acad Dermato Venereol. 2018; 32: 5-14.

9. Pécastaings S, Roques C, Nocera Th, Peraud C, Mengeaud V, Khamari A, et al. Characterisation of Cutibacterium acnes phylotypes in acne and in vivo exploratory evaluation of Myrtacine. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018; 32: 15-23.

10. Claudel JP, Auffret N, Leccia MT, Poli F, Dréno B. Acne and nutrition: hypothesis, myths and facts. J Eur Acad Dermatol. 2018: 32: 1631-7.

11. Dréno B, Bettoli V, Araviiskaia E, Sánchez Viera M, Bouloc A. The influence of exposome on acne. J Eur Acad Dermatol. 2018; 32: 812-9.

12. Bocquet-Trémoureux S, Corvec S, Khammari A, Daqniele MA, Boisrobert A, Drenó B. Acne Fulminans and Cutibacterium acnes phylotypes. J Eur Acad Dermatol. 2020; 34: 827-33.

13. Miller IM Echeverria B, Torrelo A, Jemec GB. Infantile acne treated with oral isotretinoin. Pediatr Dermatol. 2013; 30: 513-18.

14. Anzengruber F, Ruhwinkel K, Ghosh A, Klaghofer R, Lang UE, Navarini AA. Wide range of age of onset and low referral rates to psychiatry in a large cohort of acne excoriée at a Swiss tertiary hospital. J Dermatol Treat. 2018; 29: 277-80.

15. Orfanos CE, Adler YD, Zouboulis CC. The SAHA syndrome. Horm Res. 2000; 54: 251-8.

16. Han C, Shi J, Chen Y, Zhang Z. Increased flare of acne caused by long-time mask wearing during COVID-19 pandemic among general population. Dermatol Ther. 2020; 29: e13704.

17. Tan KT, Greaves MW. N95 acne. Int J Dermatol. 2004; 43: 522-3.

18. Bandera A, de Lucas R. Aspectos epidemiológicos, clínicos y terapéuticos en situaciones especiales: hidradenitis supurativa infantil. Actas Dermosifiliogr. 2016; 107: 51-60.

19. Puig L, Guerra-Tapia A, Conejo-Mir J, Toribio J, Berasategui C, Zsolt I. Validation of the Spanish Acne Severity Scale (Escala de Gravedad del Acné Española – EGAE). Eur J Dermatol. 2013; 23: 233-40.

20. 0’Brien SC, Lewis JB, Cunlife WJ. The Leeds revised acne grading system. J Dermatol Treat. 1998; 9: 215-20.

21. Scott LJ. Trifarotene: First Approval. Drugs. 2019; 79: 1905-9

22. Thiboutot D, Gollnick H, Bettoli V, Dréno B, Kang S, Leyden JJ, et al. Global Alliance to Improve Outcomes in Acne. New insights into the management of acne: an update from the Global Alliance to Improve Outcomes in Acne group. J Am Acad Dermatol. 2009; 60: S1-50.

23. Haider A, Shaw JC. Treatment of acne vulgaris. JAMA. 2004; 292: 726-35.

24. Walsh TR, Efthimiou J, Dréno B. Systematic review of antibiotic resistance in acne: an increasing topical and oral threat. Lancet Infect Dis. 2016; 16: e23-33.

25. Williams HC, Dellavalle RP, Garner S. Acne vulgaris. Lancet. 2012; 379: 361-72.

26. Requena C, Llombart B. Oral Contraceptives in Dermatology. Actas Dermosifiliogr. 2020; 111: 351-6.

27. Arowojolu AO, Gallo MF, López LM, Grimes DA. Combined oral contraceptive pills for treatment of acne. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 7: CD004425.

28. Lee JW, Yoo KH, Park KY, Han TY, Li K, Seo SJ, et al. Effectiveness of conventional, low-dose and intermittent oral isotretinoin in the treatment of acne: a randomized, controlled comparative study. Br J Dermatol. 2011; 164: 1369-75.

29. Lee SY, Jamal MM, Nguyen ET, Bechtold ML, Nguyen DL. Does exposure to isotretinoin increase the risk for the development of inflammatory bowel disease? A meta-analysis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2016; 28: 210-6.

30. Sai TY, Liu HW, Chao YC, Huang YC. Effects of isotretinoin on glucose metabolism in patients with acne: A systematic review and meta-analysis. J Dtsch Dermatol Ges. 2020; 18: 539-45.

31. Huang YC, Cheng YC. Isotretinoin treatment for acne and risk of depression: A systematic review and meta-analysis. J Am Acad Dermatol. 2017; 76: 1068-76.e9.

32. Lee YH, Scharnitz TP, Muscat J, Chen A, Gupta-Elera G, Kirby JS. Laboratory Monitoring during Isotretinoin Therapy for Acne: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Dermatol. 2016; 152: 35-44.

33. Barbieri JS, Shin DB, Wang S, Margolis DJ, Takeshita J. The clinical utility of laboratory monitoring during isotretinoin therapy for acne and changes to monitoring practices over time. J Am Acad Dermatol. 2020; 82: 72-9.

34. de Lucas Laguna R. Acné. Pediatr Integral. 2016; XX(4): 227-33.

Bibliografía recomendada

– Zaenglein AL, Pathy AL, Schlosser BJ, Alikhan A, Baldwin HE, Berson DS, et al. Guidelines of care for the management of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol. 2016; 74: 945-73.

Interesante artículo en el que se describen las recomendaciones actuales en el manejo del acné. Destacan la importancia del retinoide tópico en todos los pacientes con acné leve-moderado, combinado bien con peróxido de benzoilo o antibiótico tópico, evitando siempre este último en monoterapia, con el fin de disminuir el riesgo de resistencias bacterianas. Para acné moderado-severo, se debería añadir el tratamiento antibiótico oral, o en caso de falta de respuesta a este, iniciar isotretinoína oral en monoterapia.

– Dréno B, Pécastaings S, Corvec S, Veraldi S, Kharmari A, Roques C. Cutibacterium acnes (Propionibacterium acnes) and acne vulgaris: a brief look at the latest updates. J Eur Acad Dermato Venereol. 2018; 32: 5-14.

La bacteria Cutibacterium acnes (anteriormente conocida como Propionibacterium acnes) forma parte del mantenimiento de una piel sana, sin embargo, también puede actuar como patógeno oportunista en la aparición de acné vulgar. Las novedades en la etiopatogenia del acné sitúan a C. acnes en una situación diferente a la que se pensaba previamente. La proliferación de C. acnes no actuaría como desencadenante, ya que los pacientes con acné no albergan más C. acnes en los folículos que los individuos normales. En cambio, la pérdida de la diversidad microbiana de la piel junto con la activación de la inmunidad innata, podría conducir a esta condición inflamatoria crónica.

Caso clínico

Paciente mujer de 17 años, sin antecedentes de interés. Lesiones faciales de años de evolución, que han experimentado agravamiento los últimos meses. Diagnosticada de acné, ha recibido tratamiento con doxiciclina en monoterapia y diversos tratamientos tópicos con posterioridad, con escasa respuesta. Menarquia a los 11 años; asocia irregularidad menstrual. A la exploración: comedones abiertos y cerrados, pápulas, pústulas y nódulos en mejillas y, en menor medida, frente; seborrea, hirsutismo en las áreas exploradas (puntuación 10 escala Ferriman / Gallwey).

Acne

Topics on
Continuous Training

J.M. Azaña Defez, M.L. Martínez Martínez

Doctors in Medicine and Surgery. Consultant Physicians at the Dermatology Service. Pediatric Dermatology Unit. University Hospital Complex of Albacete

Abstract

Key words: Cutibacterium acnes; Grading and classification of acne; Acne management; Isotretinoin.

Palabras clave: Acné; Cutibacterium acnes; Graduación y clasificación del acné; Manejo del acné; Isotretinoina.

Pediatr Integral 2021; XXV (4): 166 – 175

Acne

Introduction

Acne is a frequent inflammatory skin disease of chronic course and polymorphous in its clinical expression.

Acne is a chronic skin disease of the pilosebaceous unit, of multifactorial etiology, characterized by its clinical polymorphism. It undoubtedly represents one of the dermatological processes of greatest interest in daily clinical practice.

Epidemiology

Acne can appear in all stages of life, although its prevalence is higher in adolescence and there seems to be a genetic predisposition.

Acne is one of the most frequent dermatological diseases, as it is estimated that around 85% of the population will present it throughout their lives(1). The prevalence of acne among the Spanish population aged 12 to 18 years is 74%, without significant differences regarding sex and with a peak between 14 and 16 years of age(2); therefore, it accounts for 25% of dermatological consultations. Acne is estimated to be of moderate / severe intensity in about 20% of patients.

Its highest prevalence and intensity occur around 14-15 years of age in females and somewhat later (16-18 years) in males. Despite its prevalence in adolescence, in 7-25% of patients it will persist into adulthood.

In females, it can manifest a longer course; whilst in males, more serious forms are identified(3).

There seems to be certain genetic predisposition to develop acne: history of acne is often found in parents, and in addition, there is a high concordance in monozygotic twins(3,4).

Seasonal variations in acne severity are observed, with a tendency to worsen in winter(5).

Etiopathogenesis

Acne is a multifactorial disease, produced by: increased sebaceous secretion, follicular epidermal hyperproliferation, comedogenesis, bacterial colonization and induction of inflammation.

Acne is a disease of the pilosebaceous follicle, induced by androgens of adrenal and gonadal origin: its onset correlates with the increase in sebaceous production triggered by this hormonal stimulus. The pilosebaceous unit is the target organ of acne, explained by the distribution of lesions in the areas with the highest concentration.

The factors involved in its development include: increased sebaceous secretion and follicular epidermal hyperproliferation, which leads to the formation of: comedones (comedogenesis), bacterial colonization by Cutibacterium acnes (formerly named Propionibacterium acnes) and induction of inflammation(6).

The onset and persistence of the activity of the sebaceous glands is mainly due to the action of androgens. After its activity in the postnatal period, due to the maternal hormonal influence, sebaceous glands remain minimized until puberty, when the size and number of lobes per gland increases, as a result of the androgenic stimulus (adrenarche). The presence of this glandular activity is a necessary requirement for the development of acne. There is a greater sebaceous secretion and, in addition, a qualitative alteration. These events have been related to the development of hypercornification of the sebaceous duct and changes in surface microorganisms. The consequence of hypercornification of the sebaceous duct is microcomedone: keratinocytes are grouped in dense clumps with monofilaments and lipid droplets, retaining the secreted sebum that distends the channel and the gland. This microcomedone is the primary acne lesion.

Acne is not an infectious process, but there are microorganisms that colonize and multiply in the follicular duct, and that can play a role in the pathogenesis. Cutibacterium acnes (C. acnes), which predominates in areas rich in sebaceous glands, can act as an opportunistic pathogen in acne. C. acnes is scantily present on the skin surface, whereas it is the dominant resident in the pilosebaceous unit; and the development of acne would be related, not with its proliferation, but with the selection of certain types, especially the IA1 phylotype, in a medium with increased sebaceous secretion in addition to balance alteration of the skin microbiome(7,8). Also, the formation of biofilm, an organized conglomerate of bacteria enhancing their survival, could increase its pathogenicity and resistance to antibiotics. These data open up new therapeutic possibilities in the management of acne (probiotics, anti-biofilm compounds…)(9).

The inflammation would not be caused by the presence of bacteria in the dermis, but by the action of biologically active mediators produced by C. acnes, which diffuse from the follicular channel and, later, by an inflammatory reaction to a foreign body triggered by the rupture of the ductal wall. The cell wall of C. acnes contains a carbohydrate antigen that stimulates the development of antibodies, which facilitate the inflammatory response.

There are multiple factors related to acne exacerbation episodes. Various studies postulate that diet could be considered a stimulating factor for acne, since foods that are high in sugar and other carbohydrates, dairy products or proteins, would affect serum insulin and insulin-like growth factor (IGF-1), which would induce an increase in the production of available androgens and the development of acne(3). However, currently, there is no scientific evidence with controlled studies to justify the restriction of specific foods(10).

The exacerbation of lesions in stressful situations is a known fact, in relation to the neuroendocrine regulation of sebocytes, the increase in adrenal secretion and the manipulation of lesions. Conversely, acne has an undoubted psychosocial impact, with consequent repercussions on quality of life.

About 70% of patients report a premenstrual acne exacerbation. This has been related to: increased hydration of the pilosebaceous duct, progressive decrease in estrogen levels with anti-inflammatory action and increased progesterone in this phase, with androgenic and pro-inflammatory effects.

70% of patients show acne improvement with sun exposure during the summer months. This amelioration could be potentially explained by the “camouflage” effect caused by tanning and an anti-inflammatory action of the immune suppression induced by ultraviolet light(5). This is the theoretical foundation of phototherapy for acne. However, ultraviolet radiation can also increase the comedogenic effect of sebaceous secretion and cause significant exacerbations of acne (“acne Mallorca”, acne aestivalis, tropical acne).

Activities in humid climates and occlusion determine acne worsening in up to 15% of patients. It could be due to a ductal hydration mechanism that would favor the obstruction. This is the mechanism that explains the exacerbation of acne lesions produced by the use of protective masks during the SARS-CoV-2 pandemic (“Mask acne”).

Various drugs, such as anabolic steroids or contraceptives containing progestogens with androgenic action, can exacerbate acne. In addition, there are numerous treatments such as: oral corticosteroids, isoniazid, lithium or certain anti-cancer drugs, capable of inducing acneiform eruptions.

The use of high lipid-based cosmetic formulations, aggressive cleaners or alkaline soaps can: alter the skin barrier, promote the formation of comedones and induce inflammation.

The term exposome defines the assorted environmental factors that influence the development and severity of a disease, in this case acne. Identifying the negative exposome factors can help reduce its impact and manage the disease(11).

Clinical manifestations

Acne is an inflammatory skin disease with two main characteristics: lesional polymorphism and chronic course.

In addition to seborrhea, open and/or closed comedones and inflammatory lesions are observed such as: papules, pustules and nodules, as well as residual lesions (scars and pigmentation alterations).

Regarding the distribution of the lesions, almost all the patients (99%) present facial localization, accompanied in more than half of the cases, by involvement of the back (60%) and, to a lesser extent, the pectoral area (15%). The majority of patients will refer to a gradual onset of the lesions around puberty, so that in cases in whom a sudden onset of these is described, an underlying cause must be ruled out. In women with severe, rapid-onset acne associated with hirsutism or menstrual irregularities, the existence of endocrinological pathology (hyperandrogenism) must be excluded.

Types of lesions

Non-inflammatory lesions

Closed comedones are small firm papules with a whitish surface in which, occasionally, the follicular opening is observed. Alternatively, open comedones present a blackish central plug, due to the deposit of melanin and the oxidation of sebum (Fig. 1).

Figure 1. Comedonian acne: open and closed comedones (“blackheads”).

Inflammatory lesions

They derive from the previous ones and include:

• Superficial lesions: papules and pustules (Fig. 2).

Figure 2. Mild-moderate inflammatory acne: comedones, papules and pustules.

• Deep lesions: deep pustules and nodules, when the inflammation affects the entire follicle. Nodules are firm, painful lesions that can be larger than 1 cm. They constitute the characteristic lesion of what is known as acne conglobata. Although epidermoid cysts can be seen in patients with acne, in most cases, the so-called “cysts” are not true cyst, but rather deep nodules (nodular acne).

Residual injuries

Residual lesions are observed in up to 90% of patients, although they significant in only 22% of cases are. Inflammatory lesions can leave sequelae such as erythematous macules that can persist for months, scars of various characteristics (depressed, varioliform, ice pick, hypertrophic, keloid) and dyschromias (post-inflammatory hyperpigmented and hypopigmented macules).

Types of acne

Based on the clinical presentation and the predominance of some of these lesions, classic clinical types of acne are distinguished: comedonian, papule-pustular and nodular. Acne conglobata is a severe and treatment-resistant form, more frequently found in men and with a more intense location on the trunk. It is characterized by deep papules and painful nodules, which can converge and form sinusoidal paths, and evolve to form depressed and keloid scars. Acne fulminans or malignant acne, initially described as a form of acne conglobata (“acute febrile ulcerative acne conglobata”), is a rare variant in which a systemic immune reaction against C. acnes takes place(12). It is observed especially in young men who, suddenly, develop inflammatory lesions predominantly in the trunk, with systemic manifestations (fever, anorexia, polyarthropathy, splenomegaly, aseptic osteolysis), together with marked leukocytosis. Blood cultures are sterile. Sometimes it can be induced by drugs (isotretinoin or androgens) and intercurrent infections (Epstein-Barr virus). In terms of treatment, in addition to that indicated for acne, the use of oral corticosteroids is required.

Special forms of acne of interest in Pediatrics

Infantile acne

It has been associated with transplacental stimulation of adrenal androgen production, at least in cases of onset before the first year of life. There are no other manifestations of hyperandrogenism, because sebaceous glands are the only ones capable of converting dehydroepiandrosterone to androstenedione and testosterone. Occasionally, drugs such as phenytoin, corticosteroids and halogens have been implicated.

It prevails in males, usually as a localized form, with especial involvement of the cheeks. In the neonatal period, the main differential diagnosis must be established with benign cephalic pustulosis, which is much more frequent (20% of neonates), with onset within the first weeks of life, consisting of papulopustular lesions on the cheeks, but without comedones and associated with colonization by Malassezia (M. sympodialis and M. furfur).

The treatment of infantile acne is similar to that of acne vulgaris (see below), but excluding oral tetracyclines. Only exceptionally has oral isotretinoin been used in this form(13).

Excoriated acne

Although it is more frequent in young women, it can also be diagnosed in adolescence in patients who manipulate the lesions, causing erosions or ulcerations with the risk of superinfection and scarring. The most severe cases can hide relevant psychological disorders that will require specialized evaluation(14).

Drug-induced acne

It is not a true acne as it is a monomorphic process without comedones, which is why it is referred to as drug-induced acneiform eruptions. Its onset is chronologically related to the start of the treatment involved. Many drugs can be involved in its appearance, the most common being corticosteroids (Fig. 3), but also: antiepileptic drugs, antituberculosis drugs, lithium, vitamin B, halogenated compounds (iodides or bromides) and epidermal growth factor receptor inhibitors, among others.

Figure 3. Monomorphic drug acne (oral corticosteroids).

Endocrine acne

The term is used in those women who besides acne associate other manifestations of hyperandrogenism, and where polycystic ovary syndrome is the most frequent condition. SAHA syndrome (Seborrhea, Acne, Hirsutism and Alopecia) is an acronym for the main manifestations of this dermatological androgenization entity(15). Hormonal investigations are necessary for its diagnosis and management.

Acne induced by topical substances

It includes different clinical forms, notably cosmetic acne, which predominates in women and is related to the use of comedogenic cosmetics. Also, excessive washing as an attempt to improve acne can aggravate it (detergent acne).

Mechanical acne

It refers to the appearance of acne lesions in areas subjected to prolonged friction. Continuous irritation of the superficial area of the pilosebaceous duct and excessive hydration of the area due to occlusion, would be the factors involved in its appearance. The distribution of lesions and the mechanical history facilitates the diagnosis. A current example would be acne exacerbated or triggered by the use of protective face masks(16), which was interestingly already referred to in Asian literature in a previous coronavirus epidemic(17).

Hidradenitis suppurativa

It is an inflammatory process with a chronic and recurrent course, which predominantly affects: armpits, groin and anogenital area, sometimes associated with severe inflammatory acne with which, as mentioned previously, it shares physiopathogenic mechanisms(18). It usually begins during puberty, although there are childhood cases and its etiopathogenesis involves familial, endocrine factors (obesity, hyperandrogenism) and local irritation(18). It is characterized by: comedonal lesions, papules, pustules, and painful nodules that converge into large abscesses with sinus discharge and a tendency to cicatrize in the areas previously described.

Diagnosis

The diagnosis is based on clinical examination. The use of scales to determine the predominant type of lesion and its severity will guide the treatment.

The diagnosis of acne is a clinical one, based on the presence of comedones and/or inflammatory lesions. Examination with Wood’s light will allow to observe the presence of C. acnes in the comedones, as it emits a red-orange fluorescence due to the production of porphyrins (Fig. 4). Only in case of suspected endocrine acne, will complementary examinations be carried out to rule out hyperandrogenism.

Figure 4. Orange follicular fluorescence: relationship with porphyrins produced by C acnes. This indicates that the patient does not undergo treatment or that the microorganism is resistant.

In addition to the predominant type of lesion and its location, there are multiple systems for assessing the severity of acne(19,20), although they are of limited use in daily practice. The simplest is a qualitative classification, taking into account the type of dominant lesion(1) (Table I), which can be completed according to the severity (mild, moderate, severe).

Treatment

The treatment of choice will be combined topical products containing antibiotics, retinoids, or benzoyl peroxide; while, in case of non-response or moderate-severe acne, oral treatment with antibiotics or isotretinoin will be prescribed.

Basic concepts

The treatment of acne should begin by knowing the clinical history and response to other drugs that have been administered to the patient, in order to design an individualized plan for maximum effectiveness. Low adherence to treatment sometimes conditions results not turning out as expected, hence it is essential to indicate and explain some of the most relevant aspects of this, specifically, on the progress of the process, which may require treatment during months or years.

Compliance improvement is increased by using topical products with fixed combinations, rather than multiple products separately. Combination products have two advantages: on the one hand, they act against several pathogenic factors of acne simultaneously and, on the other, they simplify the therapeutic regimen. Patients should be informed that clinical improvement will not be achieved immediately, but rather after 6-8 weeks of treatment.

In order to minimize irritation from topical treatments, it should be indicated that the initial application can be gradual to improve tolerance during the first few weeks. We must instruct the patient in the use of non-comedogenic moisturizers, along with the avoidance of products that contribute to the development of acne. The use of a mild daily wash soap is advisable, while excessive hygiene can alter the skin barrier and increase the irritation potential of the treatment.

In the follow-up clinics, the therapeutic plan should be reinforced and inquire the presence of possible triggers or aggravating factors. In patients refractory to treatment, folliculitis due to gram-negative organisms should be excluded, especially in patients receiving continuous antibiotic treatment. Regarding diet, as mentioned above, it is not necessary to make dietary restrictions, except in case the patient relates acne appearance to certain foods or in case of deterioration with the consumption of abundant skimmed milk, or foods with a high sugar load.

The main objective of acne treatment is to avoid the appearance of scars, so the treatment must be as early as possible, with treatment modality appropriate to the severity and extension. Table II shows a therapeutic algorithm(1) to be followed in patients with acne. In general, the use of an oral or topical antibiotic in monotherapy should be avoided, in order to reduce the risk of bacterial resistance.

Topical treatment

Topical treatment will be prescribed in all patients with acne, in monotherapy in mild acne and, combined with systemic treatment, in cases of moderate or severe acne. In addition, after systemic treatment, maintenance topical retinoids should be applied. The patient should be insisted on applying it not only to the lesions, but also to the areas susceptible of presenting them, so as to avoid their appearance.

Retinoids

Topical retinoids prevent the formation of comedones and inflammatory lesions, normalize the desquamation of keratinocytes, and have an anti-inflammatory effect. They include: retinoic acid, isotretinoin, adapalene, tazarotene (in Spain this is indicated for the treatment of psoriasis) and, recently, tripharotene. The latter has been approved as a 0.005% cream, being a fourth-generation retinoid for the treatment of acne vulgaris on the face and trunk, from 12 years of age onwards. Tripharotene selectively targets gamma retinoic acid (RAR-γ) receptors, the most common ones in the skin(21).

Topical retinoids also enhance the penetration of associated topical antimicrobials, thereby increasing their efficacy. They are used as monotherapy for comedonal acne and as part of a combination therapy for mild-moderate papule-pustular acne(22). They achieve a 40-70% reduction in comedones and inflammatory lesions(23). They are also recommended as a maintenance treatment to prevent recurrences. Different concentrations are used, depending on severity and clinical tolerance, in aqueous creams or gels. The recommendation is to start with low concentrations or short application times, and gradually increase according to tolerance.

The most frequent side effects are: irritant dermatitis and photosensitivity. In 20% of patients, a transient increase in inflammatory lesions may occur. It is contraindicated in pregnancy due to its proven teratogenic properties with oral administration.

Benzoyl peroxide

It is an antimicrobial agent with anti-inflammatory and comedolytic activity, its main action being the neutralization of C. acnes in the hair follicles, thus achieving a bacteriostatic and possibly bactericidal effect, similar to topical antibiotics and without being associated with antimicrobial resistance. It is marketed in different concentrations (from 2.5% to 10%) and galenic forms (creams, gels, cleansers), alone or in combination with other active ingredients.

Its main side effects are irritation, in addition to discoloring dark clothes or hair. Tolerance increases if applied not immediately after the skin wash, but minutes later. It can be used during pregnancy and lactation.

Topical antibiotics

They have antibacterial action, inhibiting the growth and activity of C. acnes and a direct and indirect anti-inflammatory effect. They are used as part of combination treatments for mild-moderate papulopustular acne.

The most frequently used are clindamycin and erythromycin, in concentrations of 1-4%. Nadifloxacin 1% is a topical quinolone that also appears to have certain antiandrogenic action in vitro, in addition to inhibiting the activation of T cells and keratinocytes.

Monotherapy use is not recommended, due to the possible development of resistance to antibiotics and the slower onset of action. In the case of macrolides, resistances greater than 50% of strains of C. acnes have been reported in some countries(24). For this reason, they should be discontinued once improvement is appreciated and, in case of ineffectiveness after 6 to 8 weeks, when another treatment should be considered. The combination of topical antibiotic with topical retinoid or benzoyl peroxide reduces the possibility of resistance(22).

Side effects are less frequent compared to those of oral antibiotics and generally mild and local (pruritus, xerosis). Pseudomembranous colitis is a rare complication associated with topical clindamycin. Nadifloxacin should not be used in children under 14 years of age, as it is a fluoroquinolone.

Azelaic acid

Azelaic acid is a dicarboxylic acid that exhibits antimicrobial and anti-comedogenic activity(25). It is used for comedonal and inflammatory acne. It is available as 20% cream and 15% gel, and its main side effect is mild irritation. It can be used in pregnancy and lactation.

Anomalías vasculares

Temas de FC

E. Baselga Torres*, C.E. Alarcón Pérez**

*Dermatóloga Pediatra. Jefe del Servicio de Dermatología Pediátrica. **Dermatólogo. Máster en Dermatología Pediátrica. Hospital Sant Joan de Déu Barcelona

Resumen

Las anomalías vasculares son un motivo de consulta muy frecuente en Pediatría y en Dermatología, que dada la diversa nomenclatura que se ha usado para intentar clasificarlas, todavía generan muchas dudas diagnósticas. Diferenciar entre una lesión tumoral y otra malformativa es importante, puesto que el abordaje diagnóstico, terapéutico y pronóstico va a ser muy diferente. Las malformaciones vasculares constituyen anomalías del desarrollo de vasos de distinto tipo que están presentes desde el nacimiento y pueden permanecer toda la vida. Por otro lado, los tumores son lesiones proliferativas que no siempre son congénitos, pueden involucionar por sí solos y dejar secuelas estéticas y funcionales. Ambos grupos se pueden asociar a diversos trastornos con elevada morbi-mortalidad, por lo que un adecuado reconocimiento impactará en la vida del afectado. Los médicos de Atención Primaria y pediatras son los facultativos de primera línea que pueden detectar, desde una simple marca de nacimiento que no requiere exploraciones complementarias hasta identificar los casos graves que necesitan intervenciones prioritarias.

Abstract

Vascular anomalies represent a highly frequent reason for consultation in pediatric and dermatology clinics. There are still many diagnostic queries among hospital and primary care physicians due to previously used wide and di-verse nomenclatures aiming to classify them into a homogeneous group. Differentiating between a tumor and malformation is important since the diagnostic and therapeutic approach will differ, as well as the prognosis. Vascular malformations result from abnormal morphogenesis of different types of vessels, they are present at birth and may remain lifelong. On the other hand, tumors are proliferative lesions that are not always congenital and may involute rapidly, leaving aesthetic and functional sequelae in certain cases. Both may be associated to various diseases of high morbi-mortality, where prompt recognition is essential. Primary care physicians and pediatricians represent a first-line detection point for differentiating between a single birthmark with no demand of strict follow-up, to recognizing severe cases where priority intervention is required.

Palabras clave: Anomalías vasculares; Hemangioma; Propranolol; Mancha en vino de Oporto; Sobrecrecimiento.

Key words: Vascular anomalies; Hemangioma; Propranolol; Port wine stain; Overgrowth.

Pediatr Integral 2021; XXV (3): 128.e1 – 128.e22

Anomalías vasculares

Introducción

Las anomalías vasculares constituyen un espectro de entidades que se manifiestan desde temprana edad y van, desde una simple marca de nacimiento hasta diversos trastornos con elevada morbi-mortalidad. La nomenclatura empleada para denominar estas enfermedades ha sido por muchos años confusa y, por ello, la Sociedad Internacional para el estudio de anomalías vasculares (ISSVA) propone separar las anomalías vasculares en dos grandes grupos: los tumores y las malformaciones vasculares (Tabla I)(1). Los avances en la genética de estas anomalías han permitido dilucidar las diferentes vías moleculares alteradas y posibles dianas terapéuticas.

En este artículo, se revisarán los tumores y malformaciones vasculares más frecuentes en la infancia.

Tumores vasculares benignos

Hemangioma infantil

Los hemangiomas infantiles suelen verse como una mancha rosada al momento de nacer, proliferan a las pocas semanas de vida y se estabilizan alrededor de los 4 a 6 meses; la necesidad de tratamiento va a depender de la localización y de las posibles complicaciones asociadas.

El hemangioma infantil (HI) es el tumor más frecuente en la infancia, afectando aproximadamente del 4 al 10% de lactantes(2). Son más frecuentes en: sexo femenino y raza caucásica, niños prematuros, recién nacidos con bajo peso, edad materna avanzada, gestación múltiple, placenta previa, y preeclampsia. La mayoría se localizan en la piel y mucosas. Las localizaciones extracutáneas más frecuentes son el hígado y la vía aérea(3).

Curso clínico. Los hemangiomas tienen una historia natural característica de crecimiento rápido e involución, que permite sospechar el diagnóstico.

Figura 1. Clasificación de los hemangiomas infantiles según la fase de crecimiento, profundidad de los vasos, forma y distribución.

A. Precursor de hemangioma: lesión precursora de un hemangioma infantil en región lumbar representada por un área de vasoconstricción; B. Hemangioma infantil abortivo o de proliferación mínima: se suelen apreciar como una escasa proliferación de pápulas o placas rojizas con telangiectasias en su superficie; C. Hemangioma focal superficial: clínicamente se ven como pápulas o placas de forma redondeada (focal significa que se puede trazar con un compás), de color rojo brillante con superficie lobulada o lisa; D. Hemangioma focal profundo: se exponen como tumoraciones azuladas o del color de la piel normal, redondeadas, algunas veces con telangiectasias en su superficie; E. Hemangioma focal mixto: nódulo focal que tiene un componente superficial rojo brillante y un componente profundo que aporta volumen; F. Hemangioma segmentario superficial: este hemangioma tiene solo componente superficial rojo, ocupa una superficie geográfica de bordes imprecisos y no podría ser trazado con un compás como los hemangiomas focales; G. Hemangioma multifocal: los HI pueden ser múltiples, en estos casos, son generalmente focales, por lo que se denominan multifocales.

Al nacimiento, no suelen estar presentes o como mucho hay una lesión precursora en forma de mácula rosada / telangiectásica o un área de vasoconstricción (Fig. 1A). Durante las primeras semanas de vida, inician una fase proliferativa rápida hasta los 3-4 meses de edad, seguida de un periodo de estabilidad y, a partir del año de edad, una fase involutiva que se prolonga hasta los 4-5 años. La involución no es sinónimo de desaparición, puesto que puede quedar alguna secuela en forma de telangiectasias, piel redundante o piel anetodérmica(4). Ante un hemangioma concreto es difícil predecir la duración de cada fase. Si bien, los HI profundos y segmentarios suelen tener una fase proliferativa más prolongada, hay hemangiomas llamados abortivos o de proliferación mínima, que tienen escasa o nula proliferación (Fig. 1B)(5). El crecimiento tardío, más allá del año de edad, es inusual aunque está descrito(6).

Manifestaciones clínicas. El aspecto de los hemangiomas depende de su profundidad (superficiales, mixtos y profundos) y de su patrón de distribución (focales o segmentarios) (Figs. 1C-F)(2). Los HI pueden ser múltiples y, en estos casos, son generalmente focales, por lo que se denominan multifocales (Fig. 1G).

Asociaciones. Los hemangiomas segmentarios de la cabeza y cuello, y de la región lumbosacra, pueden asociar alteraciones estructurales subyacentes que se denominan con los acrónimos PHACES y LUMBAR/PELVIS/SACRAL, respectivamente (Figs. 2A y B y tabla II).

Figura 2. Asociaciones y complicaciones de los hemangiomas infantiles. A. Hemangioma infantil segmentario y, en este caso, ulcerado de más de 5 cm en la cara. Esta paciente tiene riesgo de síndrome PHACES; B: corte tridimensional de la RM cerebral de la paciente de la figura 2A, en el que se reportaba estenosis de la arteria carótida izquierda en el segmento cervical y una configuración alterada del polígono de Willis. También, tenía otras alteraciones en fosa posterior en relación con síndrome de PHACES; C. Síndrome LUMBAR/PELVIS/SACRAL: hemangioma infantil mixto de más de 5 cm con defectos de la línea media, localizado en región lumbar sobre la línea media; D. Hemangioma ulcerado: se suelen ulcerar en la porción central. Con frecuencia, se ulceran los que se localizan en áreas de roce y trauma, como: región anogenital, pliegues, labios, frente y nariz; E y F. Hemangioma infantil del área de la barba: pueden ser focales mixtos (E) o segmentarios (F). Se puede asociar a hemangiomas subglóticos con compromiso de la vía área, especialmente los que se localizan en labio y encía inferior, mentón y cara anterior del cuello. Clínicamente, el paciente puede presentar tos, estridor inspiratorio, ronquera o apneas obstructivas mientras duerme.

Las alteraciones asociadas y exploraciones complementarias recomendadas en estos casos, aparecen en la tabla II(7,8). Los hemangiomas segmentarios de la zona de la barba, además, pueden asociar hemangiomas subglóticos con compromiso de la vía área, especialmente los localizados en: labio inferior, encía inferior, mentón y cara anterior del cuello (Figs. 2E y F).

Los niños con hemangiomas multifocales tienen mayor riesgo de tener hemangiomas hepáticos. Por ello, se recomienda realizar una ecografía hepática a los niños con 5 o más hemangiomas focales.

Diagnóstico. El diagnóstico es clínico, por medio de la exploración física y la historia evolutiva. Los hemangiomas profundos son los que pueden ofrecer más dudas. El estudio anatomopatológico y, sobre todo, el inmunohistoquímico permiten diferenciar el HI de otros tumores vasculares, ya que es el único tumor vascular que expresa el marcador GLUT-1, una proteína transportadora de glucosa(2).

Diagnóstico diferencial. La lesión precursora de los HI y los hemangiomas “abortivos” se puede confundir con malformaciones capilares, nevus anémicos e, inclusive, traumatismos. Los HI profundos pueden simular un quiste dermoide, un glioma, un lipoma o un pilomatrixoma, entre otros. El eco-Doppler puede ser útil en estos casos, para identificar la naturaleza vascular de la lesión. En los casos multifocales, deben diferenciarse de la linfangioendoteliomatosis multifocal, el síndrome del nevus azul en tetina de goma (síndrome de Bean), los granulomas piogénicos múltiples congénitos y la histiocitosis de células de Langerhans(2,5).

Tratamiento. La mayoría de los hemangiomas no requieren tratamiento, porque involucionan espontáneamente. Sin embargo, entre un 12-20% de los HI van a requerir tratamiento por compromiso estético o funcional. Así, las indicaciones para tratar un HI son:

• HI potencialmente mortal o que ponga en peligro alguna capacidad funcional (p. ej.: hemangioma de la vía área, perioculares, hemangiomas de gran tamaño, hemangiomas que impiden la succión, etc.).

• HI ulcerado (Fig. 2D) con dolor y/o ausencia de respuesta a las medidas básicas del cuidado de heridas.

• HI con riesgo de desfiguración o cicatrices permanentes. Esta es la indicación de tratamiento más frecuente y difícil de tomar, porque obliga a predecir la repercusión psicológica o el residuo que va a dejar un hemangioma en concreto. Por regla general, van a tener consideración estética: hemangiomas de gran tamaño en cualquier localización, hemangiomas que afectan la zona central de la cara y nariz, hemangiomas que distorsionan los labios o que afectan la areola mamaria. En este sentido, los hemangiomas segmentarios y los hemangiomas con un componente superficial grueso o de borde abrupto, suelen dejar más secuela(4,9).

Si bien, todos los HI involucionan, pueden dejar cambios en el aspecto de la piel o piel redundante(4,10,11).

En la actualidad, el propranolol por vía oral es el único tratamiento aprobado para esta indicación. El tratamiento debe iniciarse idealmente durante el periodo de crecimiento más rápido de los HI; es decir, entre el primer y el tercer mes de vida. Si bien, su uso está aprobado a partir de las 5 semanas de vida, los estudios en menores a 5 semanas indican que también es seguro en este grupo de edad e incluso en los prematuros que lo requieran. Antes de iniciar el tratamiento, se debe realizar una exploración física completa con auscultación cardiopulmonar para descartar alteraciones del ritmo cardíaco o broncoespasmo. Se inicia ambulatoriamente a 1 mg/kg dividido en dos dosis, con control de tensión arterial y frecuencia cardiaca a la hora, y a las dos horas, para aumentar semanalmente, realizando la misma monitorización hasta la dosis aprobada de 3 mg/kg/día dividida en dos dosis. La respuesta al propranolol es rápida y prácticamente universal; de manera que, a veces, se utiliza como prueba diagnóstica. El 60% de los hemangiomas se resuelven completamente con 6 meses de tratamiento. Si la resolución no es completa, puede ser útil alargar el tratamiento hasta el año de edad. Al suspender el tratamiento, es posible observar una leve recoloración del hemangioma o incluso un recrecimiento, que obligue a reiniciar el medicamento.

Recientemente, el grupo investigador de hemangiomas (HIG) ha publicado unas recomendaciones de manejo de los hemangiomas infantiles durante la pandemia del COVID que es extrapolable a situaciones en las cuales no se pueda valorar de manera presencial al paciente. En estos casos, en ciertos pacientes de bajo riesgo, se puede considerar el inicio de betabloqueadores sin control presencial de constantes, siempre y cuando tengamos una exploración cardiorrespiratoria normal. En estos casos, se recomienda iniciar a dosis más bajas (0,5 mg/kg/día dividida en dos dosis) para ir incrementando, cada 3 a 4 días, de a 0,5 mg/kg/día hasta la dosis final aprobada. El principal efecto adverso del propranolol es la hipoglucemia que puede suceder en lactantes pequeños y con ayunos prolongados. Por ello, es importante insistir a los padres que se administre coincidiendo con una comida; que no pasen más de 6 horas sin ninguna toma y, en caso de rechazo a la ingesta, suspender el propanolol. Si hay contraindicación para el uso de betabloqueadores o reacciones adversas en HI de alto riesgo, están indicados los corticoides sistémicos(10,11).

Otra alternativa terapéutica no aprobada para HI pequeños, superficiales o muy iniciales, pero que comportan algún riesgo estético por su localización es el timolol tópico. Se suele emplear colirio de timolol al 0,5%, sin sobrepasar dos gotas dos veces al día, porque a dosis superiores se ha demostrado absorción sistémica(12). No se recomienda usar en casos de HI profundos, porque es menos efectivo y hay mayor riesgo de absorción sistémica. La cirugía y la terapia láser son opciones, principalmente, para el manejo de las secuelas, no obstante el láser de colorante pulsado puede ser útil para el manejo de HI ulcerados en combinación con el propranolol(10).

Prevención. Para prevenir secuelas o detectar complicaciones asociadas a los hemangiomas, es muy importante estratificar a los hemangiomas según el riesgo de complicaciones y, en caso de requerir tratamiento, iniciarlo cuanto antes (Tabla III).

Hay HI que debemos seguir más de cerca y/o referir al especialista, y hay otros que prácticamente no requieren un seguimiento específico. En hemangiomas de riesgo, en fase proliferativa temprana, se recomienda seguimiento clínico cada 10-15 días, mientras que en hemangiomas estabilizados, el seguimiento puede ser trimestral(10).

En Pediatría primaria, es muy importante identificar los hemangiomas que requieren remisión inmediata al especialista y que exista una vía de comunicación rápida con el mismo, o con el centro con experiencia en HI. En este sentido, se ha publicado un hemangioma referral score IHReS (www.ihscoring.com/es), que es una herramienta validada desarrollada con dermatólogos y pediatras, con el objetivo de facilitar el reconocimiento de los HI que requieren derivación(13). Se tienen en cuenta: características y localización del propio HI, así como edad del paciente, ya que no es lo mismo un HI en un lactante de un mes en plena fase proliferativa, que un HI en un lactante de 6 meses en el que es improbable que crezca más.

Hemangiomas congénitos

Los hemangiomas congénitos a diferencia de los hemangiomas infantiles están plenamente desarrollados al nacer y no responden al tratamiento con propranolol.

Los hemangiomas congénitos (HC) están presentes y desarrollados al momento de nacer, y son negativos para el marcador de inmunohistoquímica GLUT-1. Dependiendo de la historia natural y de las características clínicas, se reconocen tres formas clínicas de HC: hemangiomas congénitos rápidamente involutivos (RICH), hemangiomas congénitos parcialmente involutivos (PICH) y hemangiomas congénitos no involutivos (NICH). A pesar de que esta clasificación es descriptiva y engloba a la gran mayoría de casos, el espectro es más amplio, pues recientemente se han descrito presentaciones atípicas: formas multifocales; NICH con crecimiento tardío después de años de estabilidad; y comportamientos inusuales en algunos PICH(14,15).

Epidemiología. Su incidencia es desconocida. No tiene predilección por sexo ni los factores de riesgo del HI.

Fisiopatología. Son el resultado de mutaciones activadoras en mosaico en GNAQ (Gln209) o GNA11 (Gln209)(16).

Manifestaciones clínicas. Se ilustran en las figuras 3A-E.

Figura 3. Manifestaciones clínicas de otros tumores vasculares diferentes al hemangioma infantil. A. Hemangiomas congénitos rápidamente involutivos (RICH): se presenta como una tumoración gríseo-violácea con telangiectasias gruesas en su superficie, rodeados por un borde pálido de vasoconstricción. La superficie es lisa y el centro puede estar ulcerado o atrófico. Los de gran tamaño suelen tener un vaso nutricio de gran tamaño. Se localizan de predominio en la cabeza y en el cuello o en las extremidades proximales a las articulaciones. Usualmente son únicos; B. RICH: involucionan rápidamente entre 6 a 18 meses de edad, dejando cambios mínimos; C. Hemangiomas congénitos no involutivos (NICH): se presentan en forma de placa aplanada con telangiectasias gruesas que crecen en proporción al niño y permanecen más o menos inmodificados toda la vida; D. Hemangiomas congénitos parcialmente involutivos (PICH): son lesiones que inicialmente son como RICH y que involucionan rápidamente, pero solo parcialmente, dejando una lesión similar a un NICH (figura 3, E); F. Angioma en penacho: placa de aspecto vascular similar al RICH, más sólida e infiltrada con hipertricosis y de superficie irregular con aspecto de “adoquín”. Puede haber hiperhidrosis localizada y ser dolorosas al tacto; G. Granuloma piógeno: suele manifestarse como una pápula rojiza de superficie lisa y brillante de crecimiento rápido, generalmente pediculadas, que sangran de manera prolongada tras el mínimo roce. En algunos casos, la base angosta se puede estrangular lo que genera necrosis y resolución de la lesión. Son frecuentes en cabeza y cuello; H. Granuloma piógeno: no es infrecuente que aparezcan sobre la superficie de las manchas en vino de Oporto*; I. Hemangioendotelioma kaposiforme: cuando afecta la piel, se presenta como una lesión única tipo placa eritematoviolácea indurada o como una masa sólida y profunda. Se localiza con más frecuencia en cuello, tronco y extremidades. *Groesser L, Peterhof E, Evert M, Landthaler M, Berneburg M, Hafner C. BRAF and RAS Mutations in Sporadic and Secondary Pyogenic Granuloma. J Invest Dermatol. 2016;136(2):481-6.

Diagnóstico. El diagnóstico es clínico, por medio de la exploración física y la historia evolutiva. El estudio anatomopatológico no diferencia entre RICH, NICH o PICH, pero tienen una histología diferente de los HI y son tumores GLUT-1 negativos. El Eco-Doppler muestra una lesión de flujo alto e inclusive puede ser detectado de manera prenatal.

Complicaciones. Los RICH grandes pueden causar insuficiencia cardiaca de alto flujo, también trombocitopenia transitoria que suele recuperarse en un plazo de 2-3 semanas y que no debe confundirse con el fenómeno de Kasabach-Merritt (FKM). En ocasiones, pueden ulcerarse centralmente y sangrar profusamente.

Tratamiento. No suelen requerir tratamiento. No responden ni a corticoides ni a propranolol. En los RICH de gran tamaño o con complicaciones, se han realizado embolizaciones y también tratamiento con rapamicina. Las telangiectasias residuales se pueden tratar con láser de colorante pulsado.

Angioma en penacho

El angioma en penacho es de curso benigno, pero puede causar trombocitopenia grave y coagulopatía de consumo (fenómeno de Kasabach-Merritt).

El angioma en penacho (AP) o angioblastoma de Nakagawa es un tumor vascular infrecuente que puede presentarse de manera congénita o adquirida a temprana edad. Por lo general, se presenta como una lesión única en forma de placa de aspecto vascular y, en ocasiones, con hipertricosis e hiperhidrosis (Fig. 3F).

Genética. Se han descrito mutaciones somáticas activadoras en GNA14 c.614A>T (p.Gln205Leu) en algunos casos de AP y de hemangioendoteliomas kaposiformes (HEK). Probablemente, ambos tumores forman parte del mismo espectro, siendo el AP el polo más benigno.

Curso clínico. Su historia natural es impredecible. Algunos casos se resuelven de 6 a 24 meses, dejando secuelas cutáneas mínimas, mientras que otros persisten en el tiempo, convirtiéndose en tumores más sólidos. Pueden complicarse con el fenómeno de Kasabach-Merritt (v. más adelante).

Diagnóstico. El diagnóstico se sospecha con la clínica, pero requiere confirmación histológica. La histología muestra numerosos capilares distribuidos a manera de nódulos que semejan “bolas de cañón” o “penachos”. La diferenciación entre el AP y el HEK más superficial es muchas veces es imposible. Son negativos para GLUT-1 y positivos para WT-1, D2-40, PROX1, CD31 y CD34.

Diagnóstico diferencial. Deben ser diferenciados de los miofibromas infantiles, del dermatofibrosarcoma protuberans congénito y de otros tumores, así como de malformaciones vasculares.

Tratamiento. Los tratamientos con corticoides sistémicos, aspirina, propranolol y rapamicina tópica, tienen eficacias variables (v. complicaciones AP y HEK). La cirugía es una opción en determinados casos. Con o sin FKM, la rapamicina sistémica parece ser efectiva(17).

Granuloma piógeno

El granuloma piógeno es muy frecuente en niños, puede aparecer después de una herida o picadura, y se caracteriza por crecer rápidamente y ocasionar sangrado con el mínimo roce.

El granuloma piógeno (GP) o hemangioma lobular capilar es el segundo tumor vascular más frecuente en niños. Si bien, se puede manifestar a cualquier edad, son más frecuentes en la infancia. Sus características clínicas se exponen en las figuras 3G y H.

Genética. Se han detectado mutaciones en BRAF, NRAS, GNAQ y otros genes que activan la vía de señalización de la MAPK/ERK.

Diagnóstico. El diagnóstico es clínico. La histopatología es muy característica, con una proliferación lobular de vasos capilares separados por septos fibrosos.

Diagnóstico diferencial. Los GP se deben diferenciar del HI. Pueden confundirse con el nevus de Spitz o con la leishmaniasis cutánea.

Complicaciones. Se pueden ulcerar y sangrar. Son raros los reportes de presentaciones congénitas atípicas de GP diseminados con compromiso visceral(18).

Tratamiento. La mayoría de lesiones son pequeñas y se pueden resecar mediante afeitado con curetaje de la base o bien tratar con láser de colorante pulsado, Nd:YAG o CO2. El timolol tópico puede ser efectivo en algunos casos.

Tumores vasculares localmente agresivos

Hemangioendotelioma kaposiforme (HEK)

El hemangioendotelioma kaposiforme representa el tumor vascular localmente agresivo más frecuente en niños y puede complicarse con un fenómeno de Kasabach-Merritt, que ponga en riesgo la vida del paciente.

El HEK es una neoplasia rara que puede estar presente, tanto en la piel (Fig. 3I) como en el hueso, el mediastino y el retroperitoneo. Comparte ciertas características clínicas e histopatológicas con el AP y está frecuentemente asociado con el FKM.

Epidemiología. Se estima que está presente en 0,9 de cada 100.000 nacidos vivos. No tiene predilección por sexo. El 93% de los HEK se dan en la infancia. El 60% de los casos se inicia en el primer mes de vida. Puede ser congénito(19).

Diagnóstico. Ante la sospecha clínica, requiere confirmación histológica. La anatomía patológica muestra una proliferación de células fusiformes que infiltran dermis y tejido celular subcutáneo. Su extensión puede llegar hasta fascia y el músculo. Es un tumor GLUT-1 negativo. Al igual que el AP, es positivo para D2-40 y PROX1.

Complicaciones de AP y HEK. En la infancia, algunos AP y HEK pueden desarrollar una coagulopatía de curso agresivo, caracterizada por trombocitopenia grave por: atrapamiento plaquetario, hipofibrinogenemía de consumo y anemia hemolítica microangiopática, que se conoce como FKM. Esta complicación, que ocurre en el 71% de los casos de HEK, es más común en tumores de gran tamaño y retroperitoneales. Se debe sospechar ante el incremento súbito del tamaño tumoral y la aparición de petequias, y equimosis. El tratamiento consiste en medidas de soporte. La transfusión de concentrados de plaquetas debe evitarse por la acción angiogénica de los factores de crecimiento plaquetarios. El uso de corticoides es discutible. Las mejores respuestas terapéuticas se reportan con: rapamicina, vincristina, antiagregantes e interferón a-2a y 2b, que ya no se utiliza por riesgo de paraparesia espástica en niños pequeños(19).

Tratamiento. Algunos HEK disminuyen de tamaño, pero la resolución completa es poco común. La cirugía es el tratamiento de elección cuando sea posible. La rapamicina sistémica puede ser una buena alternativa terapéutica(17).

Malformaciones vasculares

Las malformaciones vasculares son anomalías del desarrollo, por lo que suelen estar presentes desde el nacimiento y persisten hasta la vida adulta. Se clasifican en: simples, combinadas, de grandes vasos y asociadas a otras anomalías.

Las malformaciones vasculares son el resultado de errores en la morfogénesis embrionaria de: capilares, venas, arterias y vasos linfáticos (Tabla IV).

La apariencia clínica, la historia natural, las manifestaciones asociadas y el abordaje diagnóstico y terapéutico dependen del tipo de vaso afectado y del compromiso cutáneo o extracutáneo de la anomalía. Son lesiones que permanecen toda la vida y con el tiempo pueden empeorar.

El reciente descubrimiento de los genes incluidos en la tabla IV y de las diferentes vías de señalización que intervienen en su desarrollo, ha permitido entender con mayor claridad su naturaleza, así como la posibilidad de desarrollar terapias dirigidas para tratar entidades que se creían incurables.

Malformaciones capilares

Las malformaciones capilares son un motivo de consulta muy frecuente en dermatología pediátrica. Las manchas en vino de Oporto y las manchas salmón son las malformaciones capilares más frecuentes, pero no las únicas. Se pueden tratar con láseres vasculares.

Las malformaciones capilares (MC) son un motivo de consulta muy frecuente. Representan vasos capilares hamartomatosos presentes desde el nacimiento y que persisten hasta la vida adulta. Si bien, las MC más conocidas son las manchas en vino de Oporto (MVO) y las manchas salmón (MS), estas no son las únicas que existen. Esta variabilidad ha sido reconocida por la ISSVA, que las clasifica en 7 categorías clínicas incluidas en la tabla IV. Esta clasificación tiene interés, porque permite establecer un pronóstico y la necesidad de realizar exploraciones complementarias.

Nevus simple

El nevus simple es la malformación capilar congénita más frecuente; ha recibido diferentes nombres ilustrativos como: mancha salmón (MS), picotazo de la cigüeña, beso del ángel, eritema nucal o mancha en alas de mariposa.

La MS es la malformación capilar más frecuente y afecta hasta al 82% de los recién nacidos. De manera característica, desaparecen parcialmente a la vitropresión y se hacen más evidentes con el llanto o aumentos de la temperatura. Los hallazgos clínicos y las localizaciones características se describen en las figuras 4A y B.

Figura 4. Manifestaciones clínicas de las malformaciones capilares. A. Mancha salmón: se aprecia como una mácula rosada de bordes mal definidos. Se localiza con frecuencia en: párpados, en el centro de la frente, filtrum nasal, alrededor de las alas nasales, vertex, nuca y espalda, particularmente en la región lumbosacra, cuando se presenta de forma aislada, es un marcador de bajo riesgo para disrafismo; B. Mancha en vino de Oporto: son manchas sólidas, de forma y tamaño variables. El color oscila entre rosa y rojo azulado, y pueden aparecer en cualquier localización; C. Malformación capilar reticular: se presenta como una mácula eritematoviolácea de aspecto parcheado o reticulado con bordes imprecisos y tenues. Pueden ocupar territorios extensos como en este caso, que se distribuye en el hemitórax izquierdo y extremidad ipsilateral; D. Malformación capilar reticular: En esta imagen, se distribuye de manera extensa en la extremidad inferior derecha sin sobrecrecimiento asociado; E. Malformación capilar reticular: En esta imagen se distribuye de manera extensa en la extremidad inferior derecha sin sobrecrecimiento asociado; F. Malformación capilar difusa con sobrecrecimiento (DCMO, siglas correspondientes en inglés a Diffuse Capillary Malformation with Overgrowth): Además de la malformación capilar reticulada los pacientes cursan con sobrecrecimiento de tejidos blandos y huesos. La mayoría tienen únicamente sobrecrecimiento en una extremidad; G Malformación capilar asociada con hipocrecimiento (CMU, siglas correspondientes en inglés a Capillary Malformation with Undergrowth): En contraste al DCMO la MCR se asocia a hipocrecimiento de la extremidad afectada; H. Malformación capilar geográfica: máculas o placas de color vino tinto o violáceas que se describen como: “geográficas”, porque tienen bordes muy bien delimitados e irregulares que remedan un mapa. Hay vesículas linfáticas en la superficie. Este paciente tiene además alteraciones del sistema venoso, que se aprecian en la fotografía, y sobrecrecimiento (síndrome de Klippel-Trénaunay); I. Malformación capilar- malformación arteriovenosa: se ven como máculas de color rosado pálido o parduzco con formas redondeadas u ovaladas y diámetros diversos. A menudo, hay alguna lesión de mayor tamaño que suele estar más caliente a la palpación, como se ve en el hemitórax superior derecho de esta paciente. Es característica la presencia de un halo blanquecino periférico (manchas de Bier); J. Cutis marmorata telangiectásica congénita: se caracteriza por la presencia de máculas reticuladas azuladas que remedan una livedo reticularis con algún grado de atrofia focal sobre las máculas. Se localizan, por lo general, en extremidades inferiores y en tronco; K. Cutis marmorata telangiectásica congénita: Las áreas de atrofia pueden persistir por muchos años (flecha amarilla). Imagen tomada dos meses después de la figura 4H. Es evidente, como el reticulado vascular resolvió pronto, lo que es característico en la cutis marmorata telangiectásica congénita. Las áreas de atrofia pueden persistir por muchos años; L. Telangiectasia: se ven como pequeños puntos rojos conformados por vasos capilares dilatados, que remedan una corona radiada. Pueden ser únicas o múltiples. M. Telangiectasias en la enfermedad de Rendu-Osler-Weber: las lesiones suelen distribuirse en la cara, labios y mucosa oral (como en el paciente ilustrado), lengua y dedos de las manos.

Curso clínico. Con el tiempo, suelen aclararse por sí solas y dejar de ser visibles. Las de la nuca suelen persistir.

Diagnóstico. El diagnóstico es generalmente clínico y, sobre todo, por la localización característica de las mismas. Aunque sean extensas, no requieren estudios complementarios.

Diagnóstico diferencial. Puede confundirse con las MC tipo MVO; no obstante, estas clínicamente están mejor delimitadas y, cuando se localizan en la cara, suelen estar lateralizadas.

Asociaciones. Las MS, aun siendo extensas, no se asocian a ningún síndrome en particular. En la región lumbosacra, se consideran un marcador de bajo riesgo para disrafismo. Si no se encuentran en relación con otro marcador, como un área de hipertricosis, desviación del pliegue, foseta sacra alta o lipoma, no obligan a realizar exploraciones complementarias.

Mancha en vino de Oporto

Las manchas en vino de Oporto (MVO) son fácilmente reconocibles por sus características clínicas y por su persistencia. Se pueden confundir con las manchas salmón y pueden asociarse con el síndrome de Sturge-Weber.

Son el segundo tipo de malformación capilar más frecuente. Su incidencia es de 3 por 1.000 recién nacidos(20,21). Sus características clínicas se exponen en la figura 4C.

Curso clínico. La localización determina el riesgo de las alteraciones asociadas y el comportamiento de las mismas. A diferencia de las manchas salmón, son persistentes. Las MVO tienden a oscurecerse y a volverse más gruesas, especialmente en la cara, donde pueden ocasionar sobrecrecimiento leve de la región afecta. En ocasiones, también pueden desarrollar granulomas piógenos en su superficie (Fig. 3G).

Diagnóstico. El diagnóstico de las MVO es generalmente clínico. Se sabe que son debidas a mutaciones somáticas en GNAQ.

Diagnóstico diferencial. Se pueden confundir con las manchas salmón o con los hemangiomas infantiles abortivos, o de proliferación mínima.

Asociaciones. Hasta en el 10%, las MVO faciales se pueden asociar con: angioma coroideo, glaucoma y/o angiomatosis leptomeningea, que es lo que se conoce como síndrome de Sturge-Weber (SSW). No siempre está presente la tríada cutánea, ocular y del SNC; hay quien también denomina SSW, cuando solo existen dos manifestaciones. El riesgo de SSW depende de la localización y extensión de la MVO. Las manchas que tienen mayor riesgo de asociarse a un SSW son las extensas, las bilaterales y las que se distribuyen en el área que va desde el canto externo del ojo hasta la región frontal incluida(22-24).

El glaucoma es la complicación ocular más frecuente. Está presente en el 10 al 15% de niños con MVO periocular y en hasta el 70% de los niños que, además, tienen angiomatosis leptomeningea. Las MVO con riesgo de glaucoma son las que se localizan en la región frontal y, especialmente, en el área periocular. Si bien, el párpado inferior no se encuentra incluido en esta localización, en un estudio reciente se señala que las MVO que afectan al párpado inferior, aun sin afectación frontal, pueden tener más riesgo de glaucoma(25).

La angiomatosis leptomeningea, cuando da síntomas, se manifiesta en forma de: convulsiones, déficits neurológicos focales, cefaleas y problemas cognitivos, probablemente secundarios al mal control de las crisis epilépticas.

Seguimiento. Los niños con MVO distribuidas en la región frontal y periocular, deben seguir controles oftalmológicos y neurológicos. Las MVO con afectación de párpado inferior, aun sin afectación frontal, deberían también seguir controles oftalmológicos. Los controles oftalmológicos deben ser de por vida, porque el glaucoma puede ser congénito o de instauración, incluso en la edad adulta. La necesidad de realizar pruebas de neuroimagen en pacientes asintomáticos y el mejor momento para realizarla, es objeto de controversia. Si bien, existe algún falso negativo en las resonancias con contraste realizadas antes de los 3 meses de edad, en manos de neuroradiólogos expertos se suelen reconocer signos radiológicos directos o, al menos, algún signo indirecto. De esta manera, es posible educar a los padres en cómo actuar en caso de una primera convulsión e incluso plantear tratamiento presintomático con antiepilépticos o rapamicina en casos con angiomatosis leptomeningea extensa(26).

Malformación capilar reticulada

Las malformaciones capilares reticuladas tienen un aspecto menos sólido que las manchas en vino de Oporto y se pueden asociar a sobrecrecimiento de las extremidades; por lo que, a menudo, se diagnostican erróneamente como síndrome de Klippel-Trénaunay.

La malformación capilar reticulada (MCR) es una MC que tiene aspecto clínico parcheado o reticulado, y se puede ver en tres escenarios clínicos: 1) de forma aislada (Figs. 4D y E); 2) Asociada a sobrecrecimiento de partes blandas (malformación capilar con sobrecrecimiento, DCMO por sus siglas en inglés) (Fig. 4F); y 3) asociada a macrocefalia (malformación capilar-macrocefalia/megalencefalia, MC-M) (Figs. 5A y B).

Figura 5. Síndromes asociados a sobrecrecimiento que cursan con malformaciones capilares.

A y B. Síndrome MC-M (malformación capilar-macrocefalia/megalencefalia): se caracteriza por la presencia de macrocefalia/megalencefalia, mancha salmón prominente en el philtrum o glabela, y malformación reticulada extensa en el tronco y extremidades; C y D. Síndrome CLAPO: se asocia a malformación capilar geográfica en la parte inferior de la cara. Consiste en una malformación capilar de labio inferior, malformación linfática de la cara y cuello, asimetría facial y sobrecrecimiento parcial o generalizado; E y F. Síndrome CLOVES: se asocia a malformación capilar geográfica, masas lipomatosas subyacentes, nevus epidérmicos y anormalidades esqueléticas. Los pacientes con CLOVES no tienen el nevus de tejido conectivo plantar (figura 5, G); ni el crecimiento tan progresivo y distorsionante del síndrome de Proteus (figura 5, H); I. Síndrome Klippel-Trénaunay: cursan con malformación capilar reticulada asociada a: sobrecrecimiento, alteraciones venosas y linfáticas. A diferencia de la malformación capilar con sobrecrecimiento (DCMO), la hipertrofia es de carácter progresivo.

Recientemente, se ha descrito una cuarta variable clínica de MCR asociada a hipocrecimiento (CMU por sus siglas en inglés) (Fig. 4G)(27). La mayoría de MCR son por mutaciones en PIK3CA o GNA11.

Diagnóstico. El diagnóstico de la MCR aislada es clínico. En caso de dismetría, se recomienda realizar radiografías telemétricas al iniciar la deambulación y control por un ortopeda. En caso de macrocefalia asociada, debe realizarse una resonancia magnética cerebral.

Diagnóstico diferencial. Se pueden confundir con el cutis marmorata telangiectásica congénita (CMTC), no obstante las MCR son más parcheadas, no tienen la atrofia característica ni son tan prominentes o violáceas como el CMTC.

Asociaciones. Las MCR pueden asociar un sobrecrecimiento de la extremidad afectada, así como alteraciones digitales de los pies en forma de sindactilia o dedo en sandalia. En raras ocasiones, compromete la extremidad contralateral o incluso a todo el hemicuerpo. Las MCR extensas con sobrecrecimiento (DCMO) no muestran un crecimiento acelerado ni tienen las complicaciones tromboembólicas del síndrome Klippel-Trénaunay (SKT), pues carecen del componente venoso y linfático. Tienen, por tanto, un pronóstico muy benigno (Tabla V)(28).

Las MCR también pueden ser parte del síndrome de malformación capilar-macrocefalia / megalencefalia (MC-M). Se caracteriza por la presencia de: MCR extensa en tronco y extremidades, mancha salmón prominente en el labio superior, philtrum o glabela y macrocefalia/megalencefalia. Los pacientes tienen una facies característica, con una frente prominente y un crecimiento asimétrico, que ya es evidente en los primeros meses de vida. Desde el punto de vista neurológico, presentan una asimetría cerebral con megalencefalia, ventriculomegalia y no es infrecuente que presenten: displasia cortical, polimicrogiria, malformación de Arnold-Chiari o herniación cerebelosa. Son niños que suelen tener hipotonía y retraso en el desarrollo. Al igual que ocurre en otras hemihipertrofias, se han reportado dos casos de tumor de Wilms asociados a MC-M (Tabla V)(29).

Seguimiento. Los pacientes con una MCR aislada o que solo presentan un sobrecrecimiento del tronco y extremidades requieren seguimiento clínico periódico. La mayoría de asimetrías son leves y no tienen impacto funcional. Los que tienen un sobrecrecimiento más pronunciado necesitan un seguimiento cercano por un ortopeda.

Los pacientes con DCMO no parecen tener un riesgo aumentado de tumor de Wilms. Los pacientes con MC-M requieren un manejo multidisciplinar. Al momento de la sospecha diagnóstica, se debe realizar una resonancia magnética craneal basal y se recomienda repetirla cada 6 meses hasta cumplir 2 años, y después cada 3 a 4 años.

Los casos reportados con hipocrecimiento son de curso benigno no progresivo. Se recomienda, al menos, un seguimiento clínico periódico, porque se desconocen otras posibles asociaciones a largo plazo(27).

Malformación capilar geográfica

Los pacientes con una malformación capilar geográfica, a menudo, tienen un sobrecrecimiento asociado, alteraciones venosas y alteraciones linfáticas, formando la tríada del síndrome de Klippel-Trénaunay.

La malformación capilar geográfica (MCG) es una variante de MC, de aspecto clínico diferente a la MVO o MCR. Se trata de máculas oscuras muy bien delimitadas, de forma geográfica y que, con el tiempo, suelen desarrollar vesículas linfáticas en su superficie, por lo que probablemente representen malformaciones capilares linfáticas en las que, en un momento inicial, no se observa el componente linfático (Fig. 4H).

Curso clínico. Con el tiempo, pueden desarrollar vesículas linfáticas y/o hemorrágicas en su superficie.

Diagnóstico. El diagnóstico de la MCG aislada es clínico.

Diagnóstico diferencial. Se pueden confundir con las MVO y, muchas veces, hasta que no aparecen vesículas linfáticas, puede ser imposible diferenciarlas. Las malformaciones venosas verrugosas (MVV) pueden tener un aspecto similar a las MCG en los recién nacidos y lactantes. Se diferencian, porque las MVV tienen hiperqueratosis y no cursan con sobrecrecimiento(30).

Asociaciones. Las MCG, a menudo, tienen sobrecrecimiento asociado, alteraciones venosas y linfáticas, formando la triada del SKT. A diferencia del DCMO, la hipertrofia es de carácter progresivo. La malformación venosa del SKT generalmente se manifiesta como: varicosidades, alteraciones del sistema venoso profundo y, con el tiempo, puede hacerse visible una vena anómala en la cara lateral de la extremidad afectada, que representa la persistencia de la vena embrionaria o “vena lateral marginal”. Raras veces está presente desde el nacimiento. Estas alteraciones constituyen un riesgo para desarrollar trombosis venosa con riesgo de tromboembolismo pulmonar (Tabla V).

Las MCG también se pueden ver en otros síndromes asociados a sobrecrecimiento, como el síndrome CLAPO, CLOVES y Proteus (Figs. 5C-I)(31,32). Es importante reconocer los diferentes síndromes de sobrecrecimiento asociados a malformaciones capilares, porque las comorbilidades asociadas y el pronóstico difieren entre ellos (Tabla V).

Seguimiento. Los pacientes con MCG en las extremidades deben ser evaluados periódicamente para detectar dismetrías. Se recomienda una valoración ortopédica entre el primer año y segundo de vida, en caso de dismetrías importantes. No hay consenso sobre las exploraciones complementarias o a qué edad solicitarlas en estos pacientes. En nuestra experiencia, resulta útil realizar en algún momento, una resonancia magnética con contraste para descartar la presencia de alteraciones venosas asociadas y determinar el alcance del sobrecrecimiento. Por otro lado, de existir alteraciones venosas, hay que considerar la administración de heparina en situaciones de riesgo de trombosis.

Malformación capilar – Malformación arteriovenosa

Las malformaciones capilares asociadas a este síndrome son: pequeñas, múltiples, de aparición progresiva y familiar. Es importante reconocerlas, porque estos pacientes pueden asociar malformaciones arteriovenosas periféricas y en el sistema nervioso central.

El síndrome de malformación capilar – malformación arteriovenosa (MC-MAV) es un trastorno con patrón de herencia autosómica dominante resultado de mutaciones inactivadoras del gen RASA1 que codifica para el activador 1 de la proteína Ras p21. Es importante identificarlo, porque hasta un tercio de los pacientes tiene una malformación arteriovenosa asociada (MAV) o fístula arteriovenosa (FAV) en el sistema nervioso central o periférico. En una minoría de los casos, puede haber mutaciones en el gen EPHB4, entidad que algunos autores denominan MC-MAV2.

Epidemiología. La prevalencia se estima en 0,85-1 por 100.000 nacidos(33,34).

Manifestaciones clínicas. Las malformaciones capilares pueden estar presentes al nacer, pero aparecen más con los años. Se trata de máculas de pequeño tamaño de coloración rosa pálido o pardo, a menudo, con un halo blanquecino en la periferia. Con frecuencia, hay una lesión de mayor tamaño que suele estar más caliente a la palpación. Algunos pacientes desarrollan telangiectasias en cara y extremidades. Estas pueden tener un halo de vasoconstricción (manchas de Bier) (Fig. 4I). La penetrancia de este síndrome es prácticamente completa.

Diagnóstico. El diagnóstico suele ser clínico. Sin antecedentes familiares, el aspecto clínico de las malformaciones permite sospechar el diagnóstico. En la ecografía Doppler puede detectarse, a veces, un flujo más elevado que en una simple malformación capilar.

Diagnóstico diferencial. El color pardo de estas MC puede hacerlas confundir con manchas café con leche. Las telangiectasias faciales, a veces, se confunden con la enfermedad de Rendu-Osler-Weber.

Asociaciones. Los pacientes con MC-MAV tienen un riesgo del 30% de tener una MAV de alto flujo en tejidos blandos, 9% en el cerebro y de un 2% en la médula espinal. Los afectados con MC-MAV parecen tener más riesgo de presentar MAV o FAV de alto flujo asociadas que los pacientes con MC-MAV2. Cuando la MAV está en extremidades, es lo que se conoce como síndrome de Parkes-Weber.

Seguimiento. El seguimiento de estos pacientes debe ser estrecho. Los autores recomiendan la obtención de una RM con contraste craneal y espinal, cuando se identifica el cuadro clínico característico, puesto que la detección precoz permite realizar un tratamiento antes de que debute con una complicación hemorrágica(33). No está claro si debe repetirse en la edad adulta.

Cutis marmorata telangiectásica congénita

El cutis marmorata telangiectásica congénita es una variedad de malformación capilar de curso benigno, que no suele estar asociado con otras alteraciones.

El CMTC, también conocido como flebectasia congénita, es una anomalía vascular rara, que se caracteriza por la presencia de máculas reticuladas violáceas y atróficas que remedan una livedo reticularis (Figs. 4J y K)(35).

Curso clínico. Con el tiempo, las lesiones suelen hacerse menos visibles y pueden llegar a ser casi imperceptibles. En algunas ocasiones, se puede observar hipotrofia leve en la extremidad comprometida, pero mejora con la edad por sí sola.

Diagnóstico. El diagnóstico es clínico y no requiere exploraciones complementarias. Corresponde a una lesión de bajo flujo, por lo que el Doppler no suele ser de utilidad.

Diagnóstico diferencial. El diagnóstico diferencial del CMTC incluye: cutis marmorata fisiológico del recién nacido; los hemangiomas abortivos o de proliferación mínima; las malformaciones capilares reticuladas y algunas lesiones de lupus eritematoso neonatal (LEN).

Asociaciones. La asociación del CMTC localizado con otras alteraciones probablemente es casual. La única asociación que podría ser real es con glaucoma en los CMTC faciales. Las formas generalizadas pueden formar parte del síndrome de Adams Oliver con aplasia cutis, defectos digitales y cardiopatía congénita(35).

Seguimiento. Los pacientes tienen un pronóstico excelente. No requieren de seguimiento estrecho. En los casos de CMTC facial, es recomendable una exploración oftalmológica(35).

Telangiectasias

Las telangiectasias de distribución generalizada no siempre están asociadas a la telangiectasia hemorrágica hereditaria, hay entidades asintomáticas y con curso igual de benigno que también las presentan.

Las telangiectasias se ven como una pápula de aspecto vascular central de la que irradian capilares dilatados y de aquí el nombre de araña vascular (Fig. 4L). Pueden ser únicas o múltiples.

Se han descrito dos formas de telangiectasias múltiples:

1. Telangiectasia nevoide unilateral (TNU). Hace referencia a una alteración esporádica en la que existen múltiples telangiectasias de distribución lineal o segmentaria. Con frecuencia, se localizan en el cuello o en extremidades superiores.

2. Telangiectasia benigna hereditaria (TBH). La TBH es un trastorno con patrón de herencia autosómico dominante con telangiectasias de distribución generalizada. Las lesiones aparecen en edad temprana, generalmente en la cara y, con el tiempo, se van generalizando por diferentes localizaciones.

Diagnóstico diferencial. En pacientes con telangiectasias múltiples, debe plantearse el diagnóstico diferencial con la telangiectasia hemorrágica hereditaria (THH) o enfermedad de Rendu-Osler-Weber. La THH es una enfermedad de herencia autosómica dominante que requiere un manejo multidisciplinario. Puede debutar con: epistaxis, sangrados intestinales o de otras vísceras. Clínicamente, las telangiectasias de la THH suelen adquirirse en la adolescencia o edad adulta, no parecen arañas vasculares, sino que son lesiones tipo mácula o pápula de color rojo intenso y de mayor tamaño. Las lesiones afectan de forma característica a: cara, labios, mucosa oral, lengua y dedos de las manos (Fig. 4M). Se deben hacer pruebas de imagen en estos pacientes, para descartar malformaciones arteriovenosas cerebrales, pulmonares y hepáticas, que determinan el pronóstico. Se cree que algunos pacientes con TBH pueden tener, en realidad, un síndrome de MC-MAV, ya que en esta entidad, también aparecen telangiectasias; no obstante, en la mayoría de casos, es posible observar alguna MC característica.

Asociaciones. Tanto la TNU como la TBH no se asocian a otras alteraciones. Son entidades benignas y de buen pronóstico, y no es necesario realizar exploraciones complementarias.

Tratamiento. Las telangiectasias pueden tratarse con láser de colorante pulsado o de Nd:YAG.

Malformaciones venosas

Las malformaciones venosas son alteraciones en la morfogénesis de las venas. Son malformaciones vasculares de bajo flujo, que pueden producir dolor en relación a fenómenos de trombosis.

Las malformaciones venosas (MV) son anomalías vasculares no proliferativas, de bajo flujo, compuestas por canales venosos ectáticos anómalos. Generalmente, están presentes desde el nacimiento, sin embargo, pueden no hacerse evidentes con el crecimiento secundario a la dilatación venosa gradual. Si bien, en la clasificación de la ISSVA se describen 7 malformaciones venosas simples (Tabla IV), en este artículo se revisaran solo algunas.

Las MV esporádicas son el resultado de mutaciones somáticas activadoras en el gen TEK y en PIK3CA (50% y 25% respectivamente) y se identifican, clínicamente, como masas o nódulos de: tonalidad azul, blandas, compresibles y de tamaño variable en piel, mucosas o intramusculares (Figs. 6A y B). La forma familiar es de herencia autosómica dominante, por mutación en línea germinal de TEK y se presenta con múltiples lesiones en piel y mucosas. Puede haber afectación de órganos internos.

Figura 6. Características clínicas de las malformaciones venosas y linfáticas.

A. Malformación venosa: las malformaciones venosas comunes se identifican clínicamente como masas o nódulos de tonalidad azul, blandas, compresibles y de tamaño variable. Pueden ser: profundas, superficiales, solitarias, localizadas, segmentarias, difusas o múltiples; B: malformación venosa que afecta piel, lengua y mucosa oral en un lactante; C. Síndrome del nevus azul en tetina de goma (BRBNS): compromiso cutáneo multifocal de un paciente afecto por BRBNS. Se observan múltiples pápulas y nódulos azul violáceos con aspecto de “tetina de goma”; D: laparotomía exploratoria del paciente ilustrado en la figura 6C, donde se evidencian múltiples malformaciones venosas intestinales; E. Malformación glomovenosa (MGV): se puede presentar desde una pequeña lesión nodular solitaria azul-violácea, hasta formas extensas conformadas por placas de distribución segmentaria; F. Malformación venosa verrugosa: placas rojo violáceas de bordes irregulares y de grosor variable; G. Malformación linfática: las malformaciones linfáticas (ML) microquísticas pueden aparecer en piel y mucosas. Aparecen como vesículas de contenido seroso o hemorrágico, de 1 a 2 mm de diámetro con aspecto de “huevos de caviar”; H. ML macroquística: se observa como una tumoración de color piel que, a veces, es posible observar que transiluminan; I. Linfedema: se manifiesta como un incremento del volumen subcutáneo, bien delimitado, blando y renitente. Puede aparecer en cualquier parte del cuerpo, aunque usualmente se presenta en extremidades inferiores más que en superiores y, en algunos casos, hay compromiso genital; J – K. Malformación arteriovenosa (MAV): las MAV en etapas tempranas (fase 1 de Schöbinger) son difíciles de diferenciar de las manchas en vino de Oporto. En la fase 2, se ven como nódulos azul violáceos mal delimitados, con vasos venosos en su superficie y de consistencia firme. Al momento de palparlas, es característico sentir un pulso o “thrill”. En esta imagen, se aprecia una localización usual de las MAV en la cara de una adolescente; L: MAV en el dorso de pie de una mujer de 14 años en fase 2 de Schöbinger, con cambios de dermatosis purpúrica pigmentaria; M: MAV de la paciente anterior en progresión a fase 3 con necrosis y ulceración.

Epidemiología. Las MV comunes y familiares representan el 95% del total de MV. Tienen una prevalencia del 1% y una incidencia estimada en 1-2 por 10.000 nacidos vivos.

Diagnóstico. El diagnóstico de malformación venosa es clínico. La ecografía Doppler confirmará que se trata de una lesión de flujo lento. Puede detectar también flebolitos calcificados. La resonancia magnética es útil para definir la extensión y para planear tratamiento(21).

Diagnóstico diferencial. Debe establecerse con hemangiomas profundos u otros tumores vasculares profundos.

Asociaciones y complicaciones. Las asociaciones y complicaciones dependerán de la localización y del tamaño. Las MV cefálicas con frecuencia presentan compromiso cosmético y funcional. Característicamente, aumentan de tamaño con las maniobras de Valsalva. Puede extenderse a planos profundos como: músculo, fosa infratemporal y orbitaria. En pacientes con MV en la lengua o vía aérea, puede asociarse al síndrome de apnea obstructiva del sueño. Las MV cefálicas pueden tener anomalías del drenaje venoso intracraneal, pero no se asocian a MV intracerebrales.

Las MV localizadas en tronco y extremidades pueden infiltrar estructuras más profundas como: músculo, hueso y articulaciones, que pueden condicionar dolor con el ejercicio y episodios de dolor matutino. En los casos de infiltración articular, puede determinar hemartrosis con riesgo de degeneración del cartílago articular. Las opciones terapéuticas se exponen en la tabla VI.

La mayoría de MV grandes, al ser anomalías con flujo lento, tienen predisposición a desarrollar episodios de coagulopatía intravascular localizada y trombosis, con elevación del dímero D y disminución del fibrinógeno(36). Las opciones terapéuticas se exponen en la tabla VI.

Síndrome del nevus azul en tetina de goma (“Blue Rubber Bleb Nevus Syndrome”, BRBNS)

Este síndrome esporádico se caracteriza por la presencia de múltiples pápulas de color vinoso o azulado, y de tacto que asemeja a una “tetina de goma”. A veces, tiene una lesión “predominante” de gran tamaño que, característicamente, muestra vasos rojizos superficiales con un aspecto que remeda a un helecho. Tienen compromiso cutáneo multifocal (Fig. 6C) y del tracto digestivo (Fig. 6D), lo que provoca sangrados continuos y anemia ferropénica(37,38).

Malformación glomovenosa (MGV)

Representa una variante de MV poco frecuente. Son el resultado de mutaciones germinales en heterocigosis del gen de la glomulina (GLMN). Su apariencia clínica se aprecia en la figura 6E. Con frecuencia, son dolorosas al tacto, parcialmente comprimibles y con un aspecto “empedrado”. Suelen tener una distribución segmentaria. A diferencia de las MV, no se modifican con las maniobras de Valsalva o con la dependencia. Son más comunes en tronco y en extremidades. No suelen afectar órganos internos o articulaciones, y el compromiso de mucosa oral es excepcional. La histopatología es muy útil para el diagnóstico, ya que se evidencian dilataciones vasculares rodeadas de células glómicas y hallazgos anatomopatológicos típicos de las MGV(39).

Malformación venosa verrugosa (MVV)

Conocida previamente como hemangioma verrugoso. Se clasifica como un tipo superficial de malformación venosa y, recientemente, se ha descrito que son el resultado de mutaciones somáticas en el gen MAP3K3. Se caracterizan, clínicamente, por ser placas rojo violáceas de bordes irregulares y de grosor variable (Fig. 6F). Con los años, desarrollan hiperqueratosis en la superficie. Por lo general, tienen distribución lineal, aunque también hay formas parcheadas y unilaterales. Pueden cursar con dolor y sangrado superficial. El diagnóstico diferencial debe establecerse con el angioqueratoma. El tratamiento de elección en lesiones circunscritas es la exéresis completa (Tabla VI)(30).

Otras anomalías vasculares provisionalmente no clasificadas

Anomalía vascular fibroadiposa (FAVA)

Se trata de un tipo de malformación de bajo flujo que afecta el músculo y que se caracteriza por la presencia de canales venosos anormales entre el tejido adiposo. No suele ser aparente a simple vista o puede provocar una distorsión del contorno de la región afectada. Generalmente, se presenta en el músculo gastrocnemius y debuta con dolor en la pantorrilla y contractura muscular. En algunos casos, se han detectado mutaciones somáticas en PIK3CA. El tratamiento se expone en la tabla VI.

Malformaciones linfáticas

Las malformaciones linfáticas pueden tener aumento súbito de tamaño secundario a procesos infecciosos; en estos casos, es necesario el manejo con antibióticos sistémicos y con antiinflamatorios no esteroideos (AINE).

Las malformaciones linfáticas (ML) son el resultado de anomalías del desarrollo del sistema linfático que condicionan un drenaje anómalo de la linfa debido a: aplasia, hipoplasia o disrupción de los canales linfáticos. Con frecuencia, están presentes desde el nacimiento, pero pueden manifestarse años más tarde. Su espectro clínico es amplio (Figs. 6G-I), y se clasifican en: ML comunes, anomalía linfática generalizada, anomalías del conducto torácico y linfedema (Tabla IV). En este artículo, se revisaran solo las ML comunes.

Malformaciones linfáticas comunes

Se trata de dilataciones anormales de los canales linfáticos. Dependiendo del tamaño de las cavidades, se clasifican en: macroquísticas (cavidades mayores a 2 cm), microquísticas (menores de 2 cm) o mixtas. Las macroquísticas son más frecuentes en el cuello y región torácica y, a menudo, se detectan en las ecografías prenatales (Fig. 6H). Se presentan como tumoraciones color piel que transiluminan. Las microquísticas se presentan como múltiples vesículas agrupadas de contenido claro o hemorrágico. Pueden aparecer en cualquier localización (Fig. 6G).

Epidemiología. La incidencia de las ML en general, se estima en 1 a 2.000/4.000 nacidos vivos, sin predilección por raza o género(39).

Diagnóstico. El diagnóstico de las ML comunes es clínico. La eco-Doppler confirma la presencia de cavidades no compresibles, sin vascularización en su interior. Puede ser necesaria una RM para valorar la extensión en profundidad(40).

Complicaciones. Las ML macroquísticas, en ocasiones, aumentan súbitamente de tamaño, con signos inflamatorios y dolor. Estos episodios pueden estar provocados por sangrado intralesional o infección, y responden a antibioticoterapia y una tanda corta de corticoides orales. Estos episodios pueden provocar fibrosis con diminución del tamaño de las lesiones.

Tratamiento. El tratamiento depende del tipo y de la extensión de la ML (Tabla VI).

Malformaciones arteriovenosas

Las malformaciones arteriovenosas representan el grupo más peligroso de las anomalías vasculares. Pueden ulcerarse, provocar sangrados de difícil manejo, necrosis cutánea e insuficiencia cardiaca de gasto elevado.

Las malformaciones arteriovenosas son las menos frecuentes, pero constituyen el grupo más agresivo de las anomalías vasculares. Suelen estar presentes desde el nacimiento, pero el 30% se hacen evidentes en la adolescencia. Son el resultado de la conexión anormal entre los vasos arteriales y venosos sin un lecho capilar intermedio. Se caracterizan por ser lesiones de alto flujo y baja resistencia vascular periférica, y con frecuencia se asocian a fístulas. Se han descrito mutaciones somáticas en la vía de señalización de RAS-MAPK-ERK(41).

Desde el punto de vista clínico, suelen pasar por 4 estadios evolutivos conocidos como las fases de Schöbinger: 1) fase quiescente o asintomática, en la que simulan una malformación capilar y puede haber aumento de temperatura local; 2) fase de expansión, en la que la malformación crece e invade estructuras profundas; 3) fase destructiva, que se caracteriza por: ulceración, sangrado y necrosis; y 4) fase de descompensación, que se asocia a: insuficiencia cardíaca, hipertensión venosa o muerte. Los diferentes estadios clínicos se ilustran en las figuras 6J-M.

Epidemiología. Se estima que la incidencia es de 1 por 100.000 nacidos vivos.

Diagnóstico. La ecografía Doppler pone en evidencia un flujo alto, lo que las diferencia de las MV y ML. La resonancia magnética con contraste es útil para confirmar y establecer sus límites. La angiografía convencional o angioresonancia resulta imprescindible antes de abordar el tratamiento.

Tratamiento. El tratamiento de elección es la resección completa con o sin embolización previa en el mismo acto o unas horas antes. Lamentablemente, a menudo, esto no es posible. La ligadura proximal, embolización proximal o resecciones parciales están abocadas al fracaso y a complicaciones importantes (Tabla VI).

Conclusiones. Entre tanta nomenclatura tan diversa y confusa, las anomalías vasculares probablemente representan uno de los trastornos que más dificultades ha ocasionado para categorizar adecuadamente. Si bien, las clasificaciones son siempre una simplificación de la realidad, la clasificación de la ISSVA es útil para encuadrar estas anomalías. Reconocer las malformaciones vasculares más frecuentes en la infancia, ayuda a evitar, en la mayoría de los casos, estudios complementarios innecesarios. Identificar las asociaciones, favorece un mejor abordaje diagnóstico y establece parámetros más claros en el seguimiento de estos pacientes.

El rol del médico de Atención Primaria y del pediatra es muy importante en el enfoque inicial de las malformaciones vasculares por varias razones. Son los profesionales idóneos para filtrar las lesiones de curso benigno, que solo requieren seguimiento y no necesitan abordajes agresivos. Además, son los facultativos de primera línea que, por su estrecha relación con el ejercicio de promover la salud y prevenir la enfermedad, detectan los casos graves que requieren manejo prioritario.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de los autores.

2. Baselga Torres E, Bernabéu Wittel J, van Esso Arbolave DL, Febrer Bosch MI, Carrasco Sanz Á, de Lucas Laguna R, et al. Spanish consensus on infantile haemangioma. An Pediatr (Barc). 2016; 85: 256-65.

3. Steiner JE, Drolet BA. Classification of Vascular Anomalies: An Update. Semin Intervent Radiol. 2017; 34: 225-32.

4. Baselga E, Roe E, Coulie J, Muñoz FZ, Boon LM, McCuaig C, et al. Risk Factors for Degree and Type of Sequelae After Involution of Untreated Hemangiomas of Infancy. JAMA Dermatol. 2016; 152: 1239-43.

5.*** Luu M, Frieden IJ. Haemangioma: clinical course, complications and management. Br J Dermatol. 2013; 169: 20-30.

6. O’Brien KF, Shah SD, Pope E, Phillips RJ, Blei F, Baselga E, et al. Late growth of infantile hemangiomas in children >3 years of age: A retrospective study. J Am Acad Dermatol. 2019; 80: 493-9.

7. Iacobas I, Burrows PE, Frieden IJ, Liang MG, Mulliken JB, Mancini AJ, et al. LUMBAR: association between cutaneous infantile hemangiomas of the lower body and regional congenital anomalies. J Pediatr. 2010; 157: 795-801.e1-7.

8.*** Garzon MC, Epstein LG, Heyer GL, Frommelt PC, Orbach DB, Baylis AL, et al. PHACE Syndrome: Consensus-Derived Diagnosis and Care Recommendations. J Pediatr. 2016; 178: 24-33.e2.

9. Chang SJ, Yu W, Gu Y, Han Y, Shang Y, Chang L, et al. Location of infantile hemangioma is a predictor of volumetric sequelae after involution. J Dermatol. 2019; 46: 371-5.

10. Krowchuk DP, Frieden IJ, Mancini AJ, Darrow DH, Blei F, Greene AK, et al. Clinical Practice Guideline for the Management of Infantile Hemangiomas. Pediatrics; 2019. p. 143.

11. Frieden IJ, Püttgen KB, Drolet BA, Garzon MC, Chamlin SL, Pope E, et al. Management of infantile hemangiomas during the COVID pandemic. Pediatr Dermatol. 2020; 37: 412-8.

12. Püttgen K, Lucky A, Adams D, Pope E, McCuaig C, Powell J, et al. Topical Timolol Maleate Treatment of Infantile Hemangiomas. Pediatrics; 2016. p. 138.

13.*** Léauté-Labrèze C, Baselga Torres E, Weibel L, Boon LM, El Hachem M, van der Vleuten C, et al. The Infantile Hemangioma Referral Score: A Validated Tool for Physicians. Pediatrics; 2020. p. 145.

14. Nasseri E, Piram M, McCuaig CC, Kokta V, Dubois J, Powell J. Partially involuting congenital hemangiomas: a report of 8 cases and review of the literature. J Am Acad Dermatol. 2014; 70: 75-9.

15. Boix-Vilanova J, Baselga E, Vera A, González-Hermosa MDR, Azaña JM, Martín-Santiago A. Expanding the phenotypes of congenital hemangiomas. Pediatr Dermatol. 2020; 37: 872-6.

16. Ayturk UM, Couto JA, Hann S, Mulliken JB, Williams KL, Huang AY, et al. Somatic Activating Mutations in GNAQ and GNA11 Are Associated with Congenital Hemangioma. Am J Hum Genet. 2016; 98: 789-95.

17. Wang H, Guo X, Duan Y, Zheng B, Gao Y. Sirolimus as initial therapy for kaposiform hemangioendothelioma and tufted angioma. Pediatr Dermatol. 2018; 35: 635-8.

18. Alomari MH, Kozakewich HPW, Kerr CL, Uller W, Davis SL, Chaudry G, et al. Congenital Disseminated Pyogenic Granuloma: Characterization of an Aggressive Multisystemic Disorder. J Pediatr. 2020. DOI: 10.1016/j.jpeds.2020.06.079.

19. Croteau SE, Liang MG, Kozakewich HP, Alomari AI, Fishman SJ, Mulliken JB, et al. Kaposiform hemangioendothelioma: atypical features and risks of Kasabach-Merritt phenomenon in 107 referrals. J Pediatr. 2013; 162: 142-7.

20. Shirley MD, Tang H, Gallione CJ, Baugher JD, Frelin LP, Cohen B, et al. Sturge-Weber syndrome and port-wine stains caused by somatic mutation in GNAQ. N Engl J Med. 2013; 368: 1971-9.

21. Baselga E. Vascular Malformations. En: Bolognia J, Schaffer JV, Cerroni L. Dermatology. Fourth edition ed. Philadelphia: Elsevier; 2018. p. 1805-27.

22. Higueros E, Roe E, Granell E, Baselga E. Sturge-Weber Syndrome: A Review. Actas Dermosifiliogr. 2017; 108: 407-17.

23.*** Waelchli R, Aylett SE, Robinson K, Chong WK, Martínez AE, Kinsler VA. New vascular classification of port-wine stains: improving prediction of Sturge-Weber risk. Br J Dermatol. 2014; 171: 861-7.

24. Dutkiewicz AS, Ezzedine K, Mazereeuw-Hautier J, Lacour JP, Barbarot S, Vabres P, et al. A prospective study of risk for Sturge-Weber syndrome in children with upper facial port-wine stain. J Am Acad Dermatol. 2015; 72: 473-80.

25. Ha A, Kim JS, Baek SU, Park YJ, Jeoung JW, Park KH, et al. Facial Port-Wine Stain Phenotypes Associated with Glaucoma Risk in Neonates. Am J Ophthalmol. 2020; 220: 183-90.

26. Bar C, Pedespan JM, Boccara O, Garcelon N, Levy R, Grévent D, et al. Early magnetic resonance imaging to detect presymptomatic leptomeningeal angioma in children with suspected Sturge-Weber syndrome. Dev Med Child Neurol. 2020; 62: 227-33.

27. Cubiró X, Rozas-Muñoz E, Castel P, Roé Crespo E, García-Melendo C, Puig L, et al. Clinical and genetic evaluation of six children with diffuse capillary malformation and undergrowth. Pediatr Dermatol. 2020; 37: 833-8.

28.*** Lee MS, Liang MG, Mulliken JB. Diffuse capillary malformation with overgrowth: a clinical subtype of vascular anomalies with hypertrophy. J Am Acad Dermatol. 2013; 69: 589-94.

29. Peterman CM, Vadeboncoeur S, Mulliken JB, Fishman SJ, Liang MG. Wilms tumor screening in diffuse capillary malformation with overgrowth and macrocephaly-capillary malformation: A retrospective study. J Am Acad Dermatol. 2017; 77: 874-8.

30. Boccara O, Ariche-Maman S, Hadj-Rabia S, Chrétien-Marquet B, Frassati-Biaggi A, Zazurca F, et al. Verrucous hemangioma (also known as verrucous venous malformation): A vascular anomaly frequently misdiagnosed as a lymphatic malformation. Pediatr Dermatol. 2018; 35: e378-e81.

31. Martínez-López A, Blasco-Morente G, Pérez-López I, Herrera-García JD, Luque-Valenzuela M, Sánchez-Cano D, et al. CLOVES syndrome: review of a PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS). Clin Genet. 2017; 91: 14-21.

32. Rodríguez-Laguna L, Ibáñez K, Gordo G, García-Minaur S, Santos-Simarro F, Agra N, et al. CLAPO syndrome: identification of somatic activating PIK3CA mutations and delineation of the natural history and phenotype. Genet Med. 2018; 20: 882-9.

33. Valdivielso-Ramos M, Martín-Santiago A, Azaña JM, Hernández-Núñez A, Vera A, Pérez B, et al. Capillary malformation-arteriovenous malformation syndrome: a multicentre study. Clin Exp Dermatol. 2020.

34. Wooderchak-Donahue WL, Johnson P, McDonald J, Blei F, Berenstein A, Sorscher M, et al. Expanding the clinical and molecular findings in RASA1 capillary malformation-arteriovenous malformation. Eur J Hum Genet. 2018; 26: 1521-36.

35. Bui TNPT, Corap A, Bygum A. Cutis marmorata telangiectatica congenita: a literature review. Orphanet J Rare Dis. 2019; 14: 283.

36. Dompmartin A, Acher A, Thibon P, Tourbach S, Hermans C, Deneys V, et al. Association of localized intravascular coagulopathy with venous malformations. Arch Dermatol. 2008; 144: 873-7.

37. Ivars M, Martín-Santiago A, Baselga E, Guibaud L, López-Gutiérrez JC. Fern-shaped patch as a hallmark of blue rubber bleb nevus syndrome in neonatal venous malformations. Eur J Pediatr. 2018; 177: 1395-8.

38. Bolognia J, Schaffer JV, Cerroni L. Dermatology. Fourth edition ed. Philadelphia: Elsevier; 2018. p. 1805-27.

39. Pang C, Lim CS, Brookes J, Tsui J, Hamilton G. Emerging importance of molecular pathogenesis of vascular malformations in clinical practice and classifications. Vasc Med. 2020; 25: 364-77.

40. Sadick M, Müller-Wille R, Wildgruber M, Wohlgemuth WA. Vascular Anomalies (Part I): Classification and Diagnostics of Vascular Anomalies. Rofo. 2018; 190: 825-35.

41. Barbosa Do Prado L, Han C, Oh SP, Su H. Recent Advances in Basic Research for Brain Arteriovenous Malformation. Int J Mol Sci; 2019. p. 20.

42. Alonso San Pablo MT, Calderón-Castrat X. Anomalías vasculares. Pediatr Integral. 2016; XX(3): 159-68.

Bibliografía recomendada

En esta página web aparece la clasificación más actualizada de las anomalías vasculares.

- Luu M, Frieden IJ. Haemangioma: clinical course, complications and management. Br J Dermatol. 2013; 169: 20-30.

Este es un artículo de revisión sobre los hemangiomas de la infancia, en el que se repasan formas de presentación, riesgo de asociaciones e indicaciones de tratamiento.

- Garzon MC, Epstein LG, Heyer GL, Frommelt PC, Orbach DB, Baylis AL, et al. PHACE Syndrome: Consensus-Derived Diagnosis and Care Recommendations. J Pediatr. 2016; 178: 24-33.e2.

Este es un artículo en el que se define el síndrome PHACE, se recogen todas las alteraciones que pueden verse en este síndrome y se señala el seguimiento indicado para cada paciente.

- Waelchli R, Aylett SE, Robinson K, Chong WK, Martínez AE, Kinsler VA. New vascular classification of port-wine stains: improving prediction of Sturge-Weber risk. Br J Dermatol. 2014; 171: 861-7.

En este artículo, se desmiente el concepto extendido de que las manchas en vino de Oporto de distribución en la primera rama del trigemino son las que tiene riesgo de SSW. Estos autores encuentran que la afectación de la frente es prácticamente lo único importante.

- Léauté-Labrèze C, Baselga Torres E, Weibel L, Boon LM, El Hachem M, van der Vleuten C, et al. The Infantile Hemangioma Referral Score: A Validated Tool for Physicians. Pediatrics; 2020. p. 145.

Este es un artículo muy útil para Atención Primaria, pues presenta un algoritmo sencillo que permite determinar los hemangiomas de mayor riesgo o en los que cabe considerar remisión al pediatra y/o dermatólogo pediatra.

- Lee MS, Liang MG, Mulliken JB. Diffuse capillary malformation with overgrowth: a clinical subtype of vascular anomalies with hypertrophy. J Am Acad Dermatol. 2013; 69: 589-94.

Estos autores describen una serie de pacientes con malformación capilar asociada a sobrecrecimiento. Es importante el reconocimiento de este fenotipo que, a menudo, se confunde con Klippel-Trénaunay cuando, en realidad, es un cuadro de mejor pronóstico.

Caso clínico 1

Primigestante de 32 años sin antecedentes patológicos de interés que, en la ecografía prenatal de las 20 semanas, se identifica en el feto una lesión tumoral de alto flujo localizada en región laterocervical. El embarazo transcurre sin incidencias hasta la semana 30 que presenta polihidramnios severo y se decide realizar resonancia fetal a la semana 32 y otra a la 34. La primera resonancia pone en evidencia una “lesión en bufanda” con vacío de flujo en T2 con dimensiones globales de 83 x 44 x 30 mm (Fig. 7).

Figura 7. Secuencias T2 “lesión en bufanda”. Vacío de señal central.

En la segunda, se aprecia una lesión con diámetros similares con prominencia de algunas ramas de la arteria carótida externa e ingurgitación de la vena yugular ipsilateral. Con estos hallazgos, se sospecha una anomalía vascular de alto flujo, probablemente compatible con hemangioma. Dentro de los diferenciales, se contemplaron HI, HC, MAV y otro tipo de tumores muy vascularizados, como el rabdomiosarcoma o fibrosarcoma.

Por tratarse de un embarazo de alto riesgo, se decide cesárea electiva a la semana 36. Nace un varón que no cursó con distrés respiratorio y que a la exploración física presentaba una gran tumoración alrededor del cuello y en la parte superior de la espalda. Era una lesión caliente no pulsátil (Fig. 8).

Figura 8.

Exploraciones complementarias

El ecocardiograma no mostró signos de insuficiencia cardíaca, la vena yugular se identificaba más ingurgitada y la carótida izquierda de mayor tamaño. La ecografía transfontanelar y abdominal no mostraron alteraciones. La analítica complementaria incluyendo plaquetas, hormonas tiroideas y dímero D fueron normales.

La biopsia de piel mostró una proliferación vascular que se extendía hasta hipodermis, compuesta por vasos de diferente calibre. En profundidad, se observaba una zona con signos de hemorragia y un artefacto con aplastamiento de los vasos alargados en forma de asta de reno. No había grandes lóbulos celulares (Fig. 9).

Figura 9.

La inmunohistoquímica mostró positividad para CD31 y D2-40 y el marcador tumoral GLUT-1 fue negativo.

Resultados

Los hallazgos clínicos e histopatológicos apoyan el diagnóstico de un hemangioendotelioma kaposiforme. Este es un interesante caso en el cual, la sospecha se contempló desde el periodo neonatal. Si bien, la clínica era sugestiva, fue necesaria la correlación clínico-patológica. Ante el gran tamaño y la posibilidad de presentar complicaciones como: insuficiencia cardíaca de alto gasto, obstrucción de la vía aérea o un fenómeno de Kasabach-Merritt, se decidió de manera multidisciplinaria, iniciar tratamiento con rapamicina sistémica con excelente respuesta clínica y poca toxicidad.

Caso clínico 2

Lactante varón que a las 17 horas de vida inicia con distrés respiratorio y rechazo de tomas, que precisa ingreso para estudios complementarios. La radiografía de tórax inicial mostró velamiento de ambos campos pulmonares y cardiomegalia. El ecocardiograma evidenció hipertensión pulmonar (HTP) sin cardiopatía estructural. Se inició tratamiento con sildenafilo y, ante el empeoramiento clínico a las 62 horas de vida, requiere: intubación, ventilación mecánica y soporte inotrópico.

A la semana, no había un diagnóstico claro de la causa de la HTP que indicara su deterioro progresivo, por lo que se decide descartar la presencia de una malformación arteriovenosa (MAV) a nivel sistémico. La ecografía transfontanelar mostró una imagen sugestiva de malformación vascular tipo fístula arteriovenosa dural o parenquimatosa.

Antecedentes personales

Perinatales: producto de primer embarazo a término (41 semanas), bien controlado. Serologías no reactivas y ecografías prenatales normales.

Antecedentes familiares

La madre, una tía materna, el abuelo materno y una prima de la madre presentaban máculas de aspecto vascular. Ningún familiar tenía estudios previos de resonancia magnética cerebral y/o espinal.

Exploración física

En piel, presentaba múltiples máculas de color rosa-parduzcas pálidas, de forma redondeada con un halo blanquecino periférico y de tamaños entre 1-2 cm, distribuidas en tronco y raíz de extremidades. Algunas estaban ligeramente calientes al tacto (Fig. 10).

Figura 10.

Exploraciones complementarias

La resonancia cerebral contrastada confirma la presencia de una fístula pial de alto flujo a nivel parietal izquierdo, con drenaje venoso hacia el seno sagital superior y un aporte arterial de una rama de la arteria cerebral media izquierda y también de una rama de la arteria cerebelosa anteroinferior (Fig. 11).

Figura 11.

Se realizó embolización de las dos aferencias principales, lográndose una marcada disminución de flujo hacia la fístula.

Diez días después, presenta nuevamente deterioro clínico con neuroimágenes que evidenciaron múltiples sangrados intracraneales, como hemorragia subaracnoidea e intraparenquimatosos, con algunas áreas de restricción de la difusión, sugestivos de lesión isquémica concomitante. Por todo ello, se procedió a la resección abierta de la fístula. Con la sospecha de fístula arteriovenosa como parte del síndrome de malformación capilar-malformación arteriovenosa (MC-MAV), se cursó estudio genético en sangre periférica y tejido resecado.

Resultados

Se confirmó mutación en heterocigosis de RASA1 (p.Arg903*/c.2707C>T) en línea germinal y en el tejido resecado. Las mutaciones en RASA1 se asocian en un 18% a la presencia de MAV o fístulas AV intracraneales y/o espinales (7,1 y 11,4%, respectivamente). A su vez, el 43% de los niños que cursan con hemorragias intracraneales secundarias a MAV tienen el antecedente familiar en primer grado de lesiones típicas de MC-MAV. La presencia de las lesiones cutáneas y la historia familiar de lesiones familiares hubiese podido sugerir el diagnóstico de este síndrome en el primer momento.

En conclusión, se trata de un paciente que debutó con clínica secundaria a la fístula AV cerebral. En pacientes asintomáticos, el reconocimiento de las lesiones cutáneas obliga a la realización de pruebas de imagen para descartar MAV craneales y espinales antes de que den clínica. Así mismo, es importante realizar un examen de piel a todos los familiares. La penetrancia de esta mutación es prácticamente completa, por lo que una exploración cutánea normal, probablemente lo descartaría.

Infecciones cutáneas de etiología vírica

Temas de FC

A. Martínez-Roig*, F.A. Moraga-Llop**

*Consultor del Servicio de Pediatría del Hospital del Mar – Parc de Salut Mar y del Hospital HM Nens, Barcelona. **Pediatra. Vicepresidente primero de la Asociación Española de Vacunología, Barcelona

Resumen

Las infecciones cutáneas víricas son una de las causas más frecuentes de consulta en dermatología pediátrica. Los agentes más habituales son: virus herpes simple, virus varicela-zóster, virus del papiloma humano y poxvirus del molusco contagioso. Las formas clínicas de presentación varían según el agente etiológico: gingivoestomatitis, herpes cutáneo-labial, panadizo herpético, herpes genital, eccema herpeticum y herpes gladiatorum en las infecciones por el virus del herpes simple; herpes zóster por el virus varicela-zóster; verrugas planas, vulgares y plantares, y condilomas acuminados, por el virus del papiloma humano; y el molusco contagioso. El curso de las infecciones es generalmente bueno y autolimitado en los pacientes inmunocompetentes. El tratamiento antivírico sistémico se utiliza en las formas graves de las infecciones por virus herpes simple y de la varicela-zóster. El tratamiento tópico se debe valorar en las verrugas y el molusco contagioso.

Abstract

Viral skin infections are one of the most frequent causes of consultation in paediatric dermatology. The most common agents are herpes simplex virus, varicella-zoster virus, human papilloma virus and molluscum poxvirus. The clinical forms of presentation vary according to the aetiological agent: gingivostomatitis, cutaneous-labial herpes, herpetic whitlow, genital herpes, eczema herpeticum and herpes gladiatorum in herpes simplex virus infections; herpes zoster by varicella-zoster virus; flat, vulgar and plantar warts and condyloma acuminatum by human papillomavirus; and molluscum contagiosum. The course of infections is usually optimal and self-limiting in immunocompetent patients. Systemic antiviral treatment is used in severe forms of herpes simplex and varicella-zoster virus infections. Topical treatment should be assessed in warts and molluscum contagiosum.

Palabras clave: Infección cutánea vírica; Virus del herpes simple; Virus varicela-zóster; Verrugas; Molusco contagioso.

Key words: Viral skin infection; Herpes simplex virus; Varicella-zoster virus; Warts; Molluscum contagiosum.

Pediatr Integral 2021; XXV (3): 129 – 139

Infecciones cutáneas de etiología vírica

Las infecciones cutáneas víricas pueden presentar formas clínicas muy variadas. A diferencia de las bacterianas, no existe afectación de las capas profundas de la piel, si bien, algunos virus presentan afinidad por otros tejidos. En esta revisión, se van a comentar únicamente las que son consecuencia directa de una infección de la piel o de las mucosas, es decir, las consideradas infecciones localizadas.

Infecciones por el virus herpes simple

Etiología

Los virus herpes de tipo 1 (VHS1) y de tipo 2 (VHS2) pertenecen a la familia Herpesviridae e infectan primariamente la epidermis o las mucosas para replicarse. Se caracterizan por presentar un fenómeno de latencia, al establecerse en los ganglios sensitivos (trigémino o dorsales) para más tarde reactivarse por una enfermedad intercurrente o por la menstruación.

La transmisión de la infección es por contacto directo con piel o mucosas, o a través de secreciones. El virus se inactiva a temperatura ambiente. Es muy poco probable su transmisión mediante aerosoles y fómites.

El VHS1 puede producir fiebre y manifestaciones clínicas generales, lo que se conoce como primoinfección herpética. Afecta a la parte alta del tronco y suele ser la causa del 95% de los casos pediátricos. Suele aparecer en los primeros 10 años de vida, en general sin diferencias por sexo. Las recurrencias se presentan aproximadamente en un tercio de la población.

El VHS2 suele transmitirse por contacto sexual, y la localización genital con frecuencia es la forma primaria de infección del adolescente, si bien, con los años, aumenta la presencia del VHS1 en el área genital. Las recurrencias en el área genital acostumbran a ser más frecuentes por el VHS2.

Ambos tipos de virus presentan afinidad por el tejido neuronal, por el cual pueden propagarse. El periodo de incubación es de 2 días a 2 semanas. La contagiosidad en la primoinfección dura aproximadamente 8 días y, en las formas recurrentes, unos 3-4 días.

Manifestaciones clínicas

La gran mayoría de las infecciones fuera del periodo neonatal son asintomáticas. Entre 3 y 7 días después de la exposición, aparecen las manifestaciones clínicas en los casos sintomáticos. La principal característica clínica de la lesión herpética es la agrupación de las lesiones vesiculares, de 1-2 mm, sobre una base eritematosa. La evolución va a depender de si se encuentran en una mucosa o en la piel. Cuando están en las mucosas suelen perder la parte superior y se unen formando pequeñas úlceras. En la piel evolucionan hacia una pústula, una erosión o una costra. La unión de varias vesículas puede formar una pequeña ampolla o ulceración superficial, según mantengan la cobertura o la pierdan(1).

Las diferentes localizaciones de la infección herpética presentan peculiaridades clínicas, tal como se expone a continuación.

Gingivoestomatitis

Aparecen vesículas en las encías y en la cara interna del labio, así como en la zona lateral e interna. La mucosa se encuentra inflamada y eritematosa (Fig. 1).

Figura 1. Múltiples aftas en la mucosa gingival y bucal, que están muy enrojecidas. Erosiones labiales con costras.

La confluencia de las vesículas produce aftas molestas, sangrantes y que dificultan la alimentación. Las úlceras aparecen en la mucosa bucal, la lengua, las encías y la piel peribucal (Fig. 2).

Figura 2. Estomatitis herpética con numerosas lesiones satélite de tamaño diferente en la piel de la cara.

Se acompaña de sialorrea, halitosis y adenopatías regionales, que pueden llevar a rigidez nucal y afectación general, con rechazo del alimento. Cursa con fiebre, que suele durar entre 8 y 10 días. La resolución completa de las lesiones se produce en 1-2 semanas(2).

El diagnóstico diferencial (Tabla I) debe establecerse con: a) herpangina (lesiones agrupadas en el paladar, la úvula y los pilares anteriores, sin afectación del resto de la mucosa bucal ni de los labios); b) enfermedad boca-mano-pie (en su fase inicial, las lesiones pueden ser exclusivamente bucales, pero no están agrupadas ni la mucosa lingual y bucal está inflamada); c) síndrome de Stevens-Johnson (con ulceraciones en diferentes mucosas que se añaden a las características lesiones cutáneas del herpes en diana); d) mucositis por quimioterapia (presenta diferentes grados, pero con el antecedente de quimioterapia); y e) síndrome de Behçet (suele aparecer a partir de los 10 años y se inicia con eritema que evoluciona a úlceras, pero sin componente inflamatorio general de las mucosas).

Herpes cutáneo-labial

Se caracteriza por presentar una base eritematosa con agrupación de vesículas que producen quemazón, prurito e incluso un ligero dolor en las fases iniciales. La localización peribucal o labial (Fig. 3) es la más frecuente y conocida; representa la clásica «calentura» y es la localización más frecuente de las formas recidivantes.

Figura 3. Herpes simple localizado en el labio superior y en la comisura labial.

Suele ser único, pero puede presentarse en varias ubicaciones (Fig. 4), habitualmente en pacientes inmunodeprimidos. En las formas recurrentes suele haber unos pródromos con prurito, hormigueo o quemazón, que preceden en 24 horas a las lesiones cutáneas.

Figura 4. Herpes simple múltiple simulando un herpes zóster.

El diagnóstico diferencial (Tabla I) debe hacerse con: a) herpes zóster (numerosas lesiones distribuidas en un dermatoma); b) dermatitis de contacto y reacciones de hipersensibilidad (en una zona determinada y con prurito intenso); c) impétigo ampollar (ampollas flácidas, vecinas, pero no agrupadas, borde descamado, vesículas superficiales); d) mastocitoma (ampolla o vesícula sobre una superficie en piel de naranja); y e) queilitis angular (fisuras en los ángulos de la boca).

Panadizo herpético

Suele aparecer entre 2 y 8 días después de la exposición. En general, es una forma de autoinoculación en los pacientes con lesiones bucales o genitales. Se trata de una localización profunda de las vesículas, dolorosa a la palpación, en la zona distal del dedo, con posible enrojecimiento y ligera tensión de la piel que lo recubre (Fig. 5).

Figura 5. Panadizo herpético en el pulgar.

Poco frecuentes son el acompañamiento de fiebre y las adenopatías regionales. Suele desaparecer al cabo de 1-3 semanas(3).

El diagnóstico diferencial (Tabla I) debe hacerse con: a) dactilitis estreptocócica (ampolla rellena de material purulento asentada sobre una base eritematosa); b) quemadura (existirá el antecedente); y c) eccema dishidrótico (múltiples vesículas como granos de tapioca o bullas tensas por las palmas y los laterales de los dedos, con afectación simétrica de manos o pies).

Herpes genital

Normalmente aparece pronto, tras un contacto de riesgo, entre 2 y 8 días después. Se trata de lesiones vesiculosas o ulceradas sobre una base eritematosa, que pueden distribuirse por cualquiera de las zonas del área genital (Fig. 6), con menor frecuencia en el escroto masculino.

Figura 6. Vulvovaginitis herpética. Coexistencia de lesiones vesiculosas y ulceradas sobre un fondo eritematoso.

En ocasiones, pueden presentarse lesiones en: nalgas, región anal, muslos, dedos o boca. La aparición de las úlceras se acompaña de prurito, disuria, secreción vaginal y adenopatías inguinales. Pueden existir pústulas. Las manifestaciones generales acompañantes de la primoinfección herpética están presentes también en esta forma, con fiebre, mialgias y afectación general. Pueden presentarse radiculomielitis con retención urinaria o fecal, y neuralgias. Cuando se presentan estas manifestaciones clínicas, el pediatra de atención primaria debe derivar al paciente a un centro hospitalario. Los síntomas acompañantes suelen durar 5-7 días y las lesiones curan en 2-4 semanas. No es infrecuente la recidiva, si bien, con síntomas menos intensos. Cabe la posibilidad de desarrollar un herpes genital primario asintomático; por lo que, en tal caso, es imposible establecer el diagnóstico(4,5). En aquellas situaciones en que se sospeche que la causa pueda ser un abuso sexual, debe derivarse el caso a un centro especializado.

El diagnóstico diferencial (Tabla I) se debe hacer con: a) chancro sifilítico (úlcera indurada con borde diferenciado y no dolorosa, acompañada de adenopatía regional); y b) chancroide o chancro blando (infección causada por Haemophilus ducreyi, úlcera dolorosa, blanda y purulenta en el 25% de los casos, y adenopatía regional en el 50% de los casos).

Eccema herpético, erupción variceliforme de Kaposi o pustulosis variceliforme

Se trata de una diseminación de las lesiones herpéticas en un niño que tiene una enfermedad cutánea de base, generalmente eccema atópico, pénfigo o dermatitis de contacto. Suele ser más frecuente por el VHS1; un cuadro similar puede observarse en las infecciones por Coxsackie A6 y A16 (eccema coxsackium) en la enfermedad boca-mano-pie(6). Se caracteriza por la presencia de vesículas monomorfas en la piel eccematosa, que tienden a confluir y dar lugar a grandes erosiones (Figs. 7 y 8).

Figura 7. Eccema herpético. Múltiples vesículas agrupadas en la región cervical de un paciente con dermatitis atópica.

Figura 8. Erupción variceliforme de Kaposi. Lesiones vesiculosas localizadas en el abdomen, el área genital y la parte proximal de los muslos.

Las localizaciones más habituales son la cara, el cuello y el tronco. La piel sana vecina también puede afectarse. Suele acompañarse de deterioro del estado general y fiebre, 2-3 días después de la aparición de las vesículas, que dura unos 4-5 días. La duración del proceso es de 2-4 semanas. Como complicaciones pueden desarrollarse sobreinfección bacteriana y queratoconjuntivitis. Son posibles las recurrencias. También, se ha descrito viremia con afectación visceral(6,7); estos pacientes deben ser atendidos en un centro hospitalario.

El diagnóstico diferencial (Tabla I) debe establecerse con: a) herpes zóster diseminado (antecedentes de inmunodepresión, distribución más o menos generalizada, o en una zona de lesiones atópicas previas); b) foliculitis de etiología estafilocócica (lesiones de los folículos pilosos o espinillas, múltiples, pero no arracimadas); c) foliculitis por Pseudomonas (antecedentes de baños con agua caliente, seguidos de exposición a vestimenta o agua contaminadas); d) impétigo (múltiples lesiones, generalmente no tan extensas, con posible contenido purulento, pero con rápida formación de costra, y suele faltar el antecedente de atopia previa); e) infección por el virus varicela-zóster (además de lesiones cutáneas, hay lesiones en las mucosas); y f) dermatitis de contacto (rara vez tan extensa, y sin fiebre ni afectación general).

Herpes gladiatorum

Este término se refiere a lesiones de inoculación primaria en zonas de piel donde existen microtraumatismos y que se producen por contacto directo al realizar deporte. Por ello, suele afectar a niños mayores y adolescentes. Las localizaciones más frecuentes son la cabeza, el cuello y las extremidades. Suele aparecer a los 7-8 días del contacto. En ocasiones, puede cursar con dolor y adenopatía regional(8).

El diagnóstico diferencial (Tabla I) debe incluir: a) herpes circinado (no suele presentar vesículas); y b) dermatitis atópica (puede manifestarse con microvesículas, si bien, en estas edades suele haber antecedentes, prurito y piel seca).

Formas de infección herpética en inmunodeprimidos

Si bien, estos pacientes pueden presentar formas simples, no es infrecuente su diseminación. También aparecen úlceras recurrentes y lesiones verrugosas, pustulares o necróticas. No son raras las manifestaciones sistémicas. En los pacientes inmunodeprimidos puede ser conveniente una consulta con el dermatólogo o la derivación a un centro hospitalario.

Diagnóstico

El diagnóstico suele ser clínico, basado en las clásicas forma y distribución de las lesiones. Es muy fácil en los casos recidivantes.

Los estudios serológicos no son útiles para el diagnóstico, pero algunas pruebas complementarias pueden resultar de utilidad:

• El citodiagnóstico de Tzanck puede mostrar las células en degeneración baloniforme, pero no distingue entre infección por virus herpes o por virus varicela-zóster. Es de baja sensibilidad y dependiente de la experiencia de quien lo realiza.

• La inmunofluorescencia directa ayuda a distinguir los virus, pero no está disponible en todos los laboratorios.

• El cultivo es el método de referencia, con positividad a los 2-3 días y, si se combina con la detección de antígenos, puede obtenerse el resultado en 18-24 horas.

• La reacción en cadena de la polimerasa (PCR), si está disponible, tiene una sensibilidad del 94% y una especificidad del 96%. Se realiza con muestras de úlceras genitales y mucocutáneas. Permite diferenciar entre VHS1 y VHS-2. Hay que tener en cuenta que existe un 10% de negatividad en las primeras 24 horas de la infección.

Tratamiento

El tratamiento en la fase muy precoz de la infección consigue evitar la diseminación y lesiones celulares irreversibles, con una optimización del resultado clínico, lo cual va a condicionar su empleo. En muchas ocasiones, el diagnóstico o la consulta se realizan cuando el cuadro clínico lleva algunos días de evolución.

Al considerar el tratamiento de las infecciones herpéticas hay que tener en cuenta las propias características patogénicas del virus, la capacidad de latencia después de la primoinfección (que determina la aparición de episodios de reactivación) y el estado inmunitario del individuo. Se dispone de tratamientos antivíricos orales o tópicos, analgésicos y de soporte.

Tratamiento antivírico

Los antivíricos pueden aplicarse tópicamente en las lesiones cutáneas o mucosas (formas no genitales) en los individuos inmunocompetentes, pero los datos publicados sugieren un modesto beneficio y solo si el tratamiento se inicia en las primeras 24 horas del proceso.

En los pacientes inmunodeprimidos, la aplicación tópica de preparados antivíricos puede acelerar la curación de las lesiones. En las formas genitales no está recomendado el tratamiento tópico. La aplicación de aciclovir no incide en la desaparición de la infección latente ni en las posibles recurrencias. En las recurrencias, debe instaurarse el tratamiento inmediatamente, tras apreciar el inicio de síntomas y continuarlo durante 5 días por vía oral. El eccema herpético se tratará con aciclovir intravenoso.

En la tabla II, se detallan los fármacos, las dosis y las vías de administración en las fases agudas.

En cuanto al tratamiento oral supresor, no existe evidencia de éxito en Pediatría. No obstante, pueden emplearse aciclovir (20 mg/kg/dosis, 2 veces al día, máximo 400 mg) o valaciclovir (adolescentes: 500-1000 mg/día) durante 6-12 meses. Los posibles efectos adversos de los fármacos por vía sistémica son: gastrointestinales, erupciones cutáneas, nefrotoxicidad, neutropenia, trombocitopenia, hepatotoxicidad y síndrome confusional(9,10).

Manejo del dolor

En la primoinfección, en su forma de gingivoestomatitis, es especialmente necesario el uso de analgésicos. Puede utilizarse lidocaína viscosa al 2% (dosis máxima 3 mg/kg) en niños escolares para enjuague o en aplicación tópica directa; su acción acostumbra a apreciarse a los 5 minutos, con una duración máxima de 30 minutos. Otra posible aplicación tópica en preescolares son las soluciones de antihistamínicos (hidroxicina o dexclorfeniramina). Por vía oral pueden administrarse paracetamol (15 mg/kg cada 6 horas) o ibuprofeno (10 mg/kg cada 6-8 horas).

Tratamientos de soporte

Serán suficientes, en muchos casos, cuando la evolución del proceso lleve ya varios días. Suelen acelerar la curación de las lesiones y disminuyen el riesgo de sobreinfección bacteriana. Se pueden usar astringentes, como el agua de Burow, en las fases aún secretantes de las lesiones o en zonas húmedas, y antisépticos como el permanganato potásico en solución acuosa al 1/10.000 que, a su vez, actúa como estimulante de la granulación. La aplicación de hidrocoloides o de geles coloidales de sílice ayuda a la cicatrización de las lesiones y alivia las molestias producidas por las heridas.

En la gingivoestomatitis herpética es indispensable el control de la ingesta, en especial de líquidos, y adaptar la dieta con preparados en forma de cremas o triturados, no ácidos y a temperatura ambiente o algo fríos. El pediatra de atención primaria enviará a un centro hospitalario a los pacientes con dificultad de ingesta oral que favorece la aparición de signos de deshidratación.

Medidas generales

Los pacientes con manifestaciones localizadas deben ser tratados con las medidas estándar de aislamiento y control de infecciones, mientras que en aquellos con formas generalizadas o graves, deben tomarse medidas de aislamiento por contacto. Los niños con gingivoestomatitis, debido a su incontinencia salival, deben ser excluidos de las guarderías y escuelas. Los niños con lesiones localizadas tienen escaso riesgo de contagio.

Herpes zóster

Etiología

El herpes zóster es una reactivación del virus varicela-zóster a partir de su estado latente en las células ganglionares de las raíces dorsales. Puede presentarse en todas las edades, aunque es relativamente raro en los menores de 10 años.

Manifestaciones clínicas

Tras la incubación, que en el adulto e incluso en algunos adolescentes se acompaña de dolor e hiperestesia, aparece un exantema maculopapuloso de color rojo y luego rápidamente se desarrollan pequeñas vesículas arracimadas y algo umbilicadas sobre un fondo eritematoso, con límites bien determinados. Las vesículas pueden unirse entre sí para formar grandes flictenas. Las primeras lesiones se observan en la zona más proximal de la metámera (Fig. 9) y, en días sucesivos, surgen nuevos brotes que siguen el dermatoma (Figs. 10 y 11) o los dermatomas afectados (a veces, hasta tres). En 6-8 días, las vesículas pueden llegar a ser pústulas antes de romperse y formar costras. La duración completa del proceso suele ser de 1-3 semanas.

Figura 9. Herpes zóster en fase inicial, con escasas vesículas.

Figura 10. Herpes zóster 2 días después de su inicio (mismo caso de la fig. 9).

Figura 11. Extensión de las lesiones de herpes zóster siguiendo el dermatoma torácico.

En la infancia, no son habituales las manifestaciones generales de malestar, dolor, fiebre y cefaleas, pero estas sí pueden aparecer en los pacientes inmunodeprimidos, quienes también pueden presentar lesiones generalizadas (Fig. 12) y sufrir afectación visceral(11,12). La neuralgia posherpética es excepcional en los niños, pero puede ocurrir en los inmunodeprimidos.

Figura 12. Herpes zóster diseminado en un lactante que padeció una varicela intraútero.

Diagnóstico

En general, el diagnóstico es clínico, pero en casos dudosos, pueden realizarse estudios de laboratorio:

• El citodiagnóstico de Tzanck puede mostrar las células multinucleadas con inclusiones, aunque no puede distinguir entre infección por VHS1, VHS2 o virus varicela-zóster. Es de baja sensibilidad y dependiente de la experiencia de quien lo realiza.

• La inmunofluorescencia directa es más rápida y sensible que el cultivo, pero menos que la PCR.

• El cultivo requiere más de 1 semana para obtener el resultado.

• La PCR tiene una alta sensibilidad.

El diagnóstico diferencial se establecerá con: a) herpes simple (cuando se trate de un zóster con pocas lesiones, pero la distribución metamérica ayudará a distinguirlo); y b) dermatitis de contacto (domina el prurito y habitualmente no se localiza en una metámera).

Tratamiento

En la mayoría de los niños inmunocompetentes será innecesario, dada la limitada repercusión local y general. No obstante, pueden recomendarse medidas básicas generales, a la vez que tratamientos analgésicos y antivirales en determinados casos, como en adolescentes e inmunodeprimidos.

Desde el punto de vista de las medidas preventivas hacia la comunidad, en las formas localizadas se deben evitar los contactos, mientras las lesiones no estén en fase de costra. En los inmunodeprimidos y para las formas diseminadas, se establecerán precauciones de aislamiento por aire y por contacto.

Medidas generales

Pueden usarse antipruriginosos tópicos (calamina, soluciones de mentol o alcanfor), preparados secantes (linimento oleocalcáreo) y soluciones antisépticas secantes (acuosas de sulfato de cobre o de zinc al 1/1.000, o de permanganato potásico al 1/10.000). Los antihistamínicos orales tienen efecto sedante (hidroxicina a dosis de 1-3 mg/kg/día en 4 tomas o dexclorfeniramina a dosis de 0,15 mg/kg/día en 4 tomas) o antipruriginoso (ebastina a dosis de 2,5-10 mg/día en una sola toma).

Analgésicos

Se emplearán: paracetamol (15 mg/kg, cada 6 horas); ibuprofeno (10 mg/kg, cada 6-8 horas); metamizol (40 mg/kg, cada 6 horas); o codeína (1 mg/kg/día, cada
6 horas).

Antivirales

No existe evidencia de que la aplicación tópica sea útil en los niños. El uso sistémico se reserva para inmunodeprimidos, en formas graves con dolor y cuando exista afectación oftálmica. En estos casos, igual que en el tratamiento del herpes simple, iniciar la administración en las primeras 72 horas de la clínica, consigue la máxima efectividad.

Pueden emplearse: aciclovir oral en las formas menos graves (80 mg/kg/día, dosis máxima 800 mg, 4 veces al día, durante 5 días); valaciclovir (60 mg/kg/día, cada 8 horas); famciclovir (en pacientes de 6 a 18 años, 10-15 mg/kg/día, dosis máxima 250 mg, 3 veces día); o foscarnet (80 mg/kg/día, cada 8-12 horas).

En los pacientes inmunodeprimidos y en las formas diseminadas se utilizará la vía intravenosa (aciclovir 30 mg/kg/día, cada 8 horas, en infusión de 1-2 horas, durante 7-14 días).

Infecciones por el virus del papiloma humano

Etiología

El virus del papiloma humano es un virus DNA, con más de 100 serotipos que tienen diferentes tropismos tisulares. El mismo serotipo puede producir distintas clases de verrugas. Existen serotipos con bajo riesgo de producir cáncer y otros de alto riesgo.

Hay una cierta correlación entre serotipo y lesión: los serotipos 1, 2, 4 y 7 (y más infrecuentes: 27 y 57) se asocian a las verrugas vulgares, el 1 (y más infrecuentes: 2, 4, 10 y 27) a las verrugas plantares y palmares, y los serotipos 3, 10, 28 y 41 a las verrugas planas; todos estos son de bajo riesgo oncogénico. Los condilomas se asocian a los serotipos 6 y 11 de bajo riesgo oncogénico y a los serotipos 16, 18, 31, 33 y 45 de alto riesgo. El periodo de incubación varía entre 1 y 16 meses.

Manifestaciones clínicas

La transmisión puede ser de persona a persona, por fómites o mediante autoinoculación. La mayoría de las veces, las verrugas se resuelven espontáneamente en 1-2 años.

Verrugas planas

Son pápulas de 2-5 mm, redondeadas, ovales o poligonales, de color carne o rosado, planas (como su nombre indica), poco queratósicas, aisladas o formando pequeños grupos, con localización preferente en la cara (Fig. 13), el dorso de las manos, los brazos y las piernas.

Figura 13. Verrugas planas de localización facial.

En los adolescentes con lesiones en la cara, el afeitado suele provocar su extensión. Pueden existir en escaso número o ser abundantes, o agruparse en una amplia placa y, a veces, forman líneas en zonas de rascado (fenómeno de Koebner). Desaparecen sin dejar cicatriz.

Verrugas vulgares o comunes

Son más frecuentes en la edad escolar. Se trata de pequeños bultos redondeados o policíclicos con crecimiento exofítico, que pueden estar formados por pápulas, nódulos o formas vegetantes de superficie rugosa, sin pigmentación especial (Fig. 14).

Figura 14. Verruga vulgar. Lesión exofítica y queratósica en el codo.

Pueden ser únicas o múltiples, y se localizan predominantemente en las partes acras y periungueales. Su configuración viene determinada por la localización: hiperqueratósicas en las manos, filiformes en los párpados y redondeadas o filiformes en el mentón. Son del mismo color que la carne, con presencia de pequeños puntos oscuros que representan zonas de trombosis de la verruga. Pueden unirse en placas. Es posible que las verrugas periungueales den lugar a fenómenos irritativos por su localización, y la presión lateral interdigital puede generar dolor.

Verrugas plantares

Se observan a partir de la edad escolar y, habitualmente, se localizan en el talón o en la zona metatarsiana. Son lesiones ásperas y rugosas, rodeadas de un área hiperqueratósica con algunas zonas oscuras, reflejo de trombosis. Su crecimiento es endofítico por la presión al andar. Pueden ser muy dolorosas y dificultar la marcha. El pellizco lateral genera dolor. Pueden agruparse y formar un mosaico (Fig. 15).

Figura 15. Agrupación de verrugas plantares en la zona de apoyo del talón.

Condilomas

Los condilomas son discretas pápulas de crecimiento con márgenes recortados o placas confluentes. Tienen un tamaño de 1-5 mm, acostumbran a ser múltiples y suelen localizarse en las áreas genital y perianal, donde adoptan una imagen en espejo. Son de color carne, rosado o rojo (Fig. 16), e indoloros.

Figura 16. Verrugas perianales de aspecto carnoso (en coliflor).

Los ubicados en la mucosa genital pueden presentar un crecimiento exofítico en forma de coliflor (Fig. 17)(13-15).

Figura 17. Numerosos condilomas perianales y escrotales.

Diagnóstico

El diagnóstico se establece por la clínica.

Para el diagnóstico diferencial (Tabla III) se tendrá en cuenta:

• Las verrugas planas deben distinguirse de: a) liquen plano (con aparición de estrías, de color violáceo o rojizo, brillante, en ocasiones, con una superficie reticulada en forma de encaje, prurito, y puede haber lesiones reticuladas en la mucosa bucal); b) liquen nítido (antecedentes de atopia y formado por pápulas minúsculas de color carne); c) molusco contagioso (pápulas que en el centro se umbilican); d) histiocitosis cefálica benigna en el caso de las verrugas localizadas de la cara (pequeñas pápulas de 2-6 mm, de color amarillo oscuro que, a veces, se presentan agrupadas); y e) queratosis seborreicas (de color marrón o negro, con crecimiento escamoso y ligeramente elevado, con localización preferente en la cabeza, el cuello, el pecho o la espalda).

• Las verrugas vulgares deben distinguirse de: a) pápulas o nódulos del granuloma anular (ubicados en la zona falángica de la mano abarcando varios dedos, pero sin superficie rugosa); y b) almohadillados interfalángicos de fricción (carecen de rugosidad superficial).

• Las verrugas plantares suelen ser las que ofrecen mayor dificultad, y deben distinguirse de: a) callos o helomas (a simple vista puede ser difícil distinguirlos, el callo siempre aparece en zonas de presión y es doloroso a la presión central, mientras que la verruga lo es a la presión lateral; el callo mantiene los dermatoglifos intactos, cosa que no ocurre en las verrugas; el raspado superficial del callo presenta anillos concéntricos, mientras que la verruga muestra puntos negros); b) poroqueratosis punctata (suelen aparecer pápulas del tamaño de una semilla, con borde ligeramente elevado, en las palmas y las plantas, bilaterales y simétricas, con posterior expansión a otras partes); y c) poromas (pápulas, placas o nódulos solitarios, normalmente en la planta del pie, de color carne o rojo, con un posible crecimiento central desde una depresión).

• Los condilomas se diferenciarán de: a) molusco contagioso (pápulas translúcidas umbilicadas centralmente); b) protrusión perianal piramidal (lesión única, en forma de excrecencia, con forma de pirámide, de color carne y localizada en la zona media del rafe de las niñas); c) nevo epidérmico (agrupación de lesiones lineales verrugosas); y d) condiloma lata (placas húmedas en la sífilis congénita). Más allá de los 2 años de edad, un condiloma siempre debe hacer pensar en la posibilidad de un abuso sexual; en los primeros 2 años de vida, tampoco puede excluirse, pero dado el prolongado periodo de incubación del virus, puede ser de transmisión materna.

Tratamiento

Verrugas

Es un tipo de infección asintomática, que se autolimita en unos 2 años, por lo que puede deducirse que no siempre va a precisar tratamiento; sin embargo, algunas formas dolorosas o con mayor duración, pueden plantear la necesidad de instaurarlo.

Dado que muchas familias van a solicitar algún tipo de tratamiento, se debe comentar siempre la relación riesgo-beneficio, ya que algunos pueden ser traumáticos o dolorosos.

En la edad preescolar, la observación sería la recomendación más apropiada desde el punto de vista terapéutico.

El tratamiento elegido será siempre el más simple, barato, efectivo, seguro y relativamente indoloro.

Medidas no farmacológicas

En los adolescentes puede considerarse limar y cortar las verrugas plantares, si bien, esto se hace en contadas ocasiones.

La crioterapia con nitrógeno líquido en espray durante 10-20 segundos es altamente efectiva. Se reservará para preadolescentes y adolescentes, ya que conlleva incomodidades, como dolor y lesiones vesiculares. El tipo de lesión (tamaño y localización) y las respuestas previas condicionan el número de aplicaciones. Las sesiones suelen realizarse en intervalos de 3-4 semanas, entre las cuales puede ser útil aplicar un queratolítico.

Medidas farmacológicas (Tabla IV)

Queratolíticos

Antes de su aplicación, hay que raspar y limar la superficie para eliminar la zona hiperqueratósica. Existen diferentes formas galénicas (cremas, ungüentos, líquidos y parches), que se emplearán dependiendo de la forma de presentación, el tamaño y la localización: líquidos en las verrugas vulgares, cremas en las verrugas planas faciales, y parches y ungüentos en las verrugas plantares. Asimismo, la concentración de ácido salicílico dependerá de la zona de aplicación: al 2-5% en las verrugas planas faciales, al 15-17% en las verrugas vulgares de los dedos y al 25-40% en las verrugas plantares.
La forma de aplicación puede variar: a) una o dos veces al día sobre la lesión, con protección de la piel sana circundante con pasta, y dejar secar 5 minutos al aire para cubrir posteriormente con una gasa; o b) oclusiva 24 horas al día (en verrugas plantares y digitales).

La duración mínima del tratamiento es de 15 días y puede prolongarse hasta 3 meses. Se debe advertir de la posibilidad de que durante este tiempo se produzcan signos flogóticos y dolor en algún momento. Si se produce maceración o irritación de la piel circundante debe interrumpirse la aplicación durante 2-4 días, hasta la resolución y, una vez solucionado el problema, se reiniciará la aplicación.

Otro preparado disponible es el formaldehído en gel al 0,7% o en solución al 3% para las verrugas plantares.

Retinoides e inmunomoduladores

El imiquimod tópico, en crema al 5%, es útil en las verrugas genitales y anales; en las vulgares, la hiperqueratosis limita su acción y propicia una dermatitis irritativa.

El ácido dibutiesterescuárico se aplica dos veces a la semana, durante un mínimo de 10 semanas.

La cimetidina se ha empleado por vía oral (30-40 mg/kg/día, en 2-3 tomas, durante 6-8 semanas), con resultados desiguales. Parece ser bien tolerada y, cuando es efectiva, puede limitar las recidivas(16).

Condilomas acuminados

Hay poca experiencia en la infancia con los preparados utilizados en la edad adulta. Debido a que la gran mayoría de los condilomas involucionan espontáneamente, se aconseja una conducta expectante. No obstante, puede haber recurrencias (25-67%), debido a la posible persistencia asintomática del virus, incluso tras desaparecer la lesión. En los adultos se realiza, en conformidad con el paciente, tratamiento intervencionista, antiproliferativo o inmunomodulador.

Cuando se crea conveniente aplicar algún tratamiento, se utilizará solución hidroalcohólica de resina de podofilino al 20%, una o dos aplicaciones al día durante 3 días, protegiendo la piel circundante y con posterior eliminación de la resina con enérgicos lavados con agua. En los mayores de 12 años, puede aplicarse imiquimod en crema al 5% dos veces al día, aplicado 3 veces a la semana, durante 5 semanas.

Molusco contagioso

Etiología

El molusco contagioso está producido por un virus DNA de la familia Poxvirus. Se han diferenciado cuatro genotipos sin implicaciones patogénicas, aunque sí epidemiológicas: el 1 es más común en la infancia y el 2 en los adultos.

La transmisión es por contacto directo con la piel o por autoinoculación, al compartir fómites o por relaciones sexuales. La transmisión aumenta en presencia de microheridas en la piel. El periodo de infectividad es desconocido, pero se presupone mientras existan lesiones, y el tiempo de incubación es variable, entre 2 y 7 semanas, si bien, puede llegar hasta 6 meses.

Manifestaciones clínicas

El molusco contagioso aparece en brotes, en primavera y otoño, principalmente en niños de 2 a 5 años de edad, aunque también puede afectar a los adultos. En general, es asintomático, pero puede acompañarse de prurito. Se observan lesiones papulonodulares, de 1-6 mm, con una umbilicación central cuando están perfectamente desarrolladas, y con un contenido graso blanquecino que puede salir por la depresión central si se hace presión lateral. Las lesiones se ubican en una zona de piel sana y su coloración es de rosada a amarillenta. Su número oscila entre 1 y 20, y se localizan aisladas o en grupos (Figs. 18 y 19).

Figura 18. Lesiones múltiples de molusco que semejan la fase inicial del exantema variceloso.

Figura 19. Molusco contagioso facial de predominio palpebral.

Persisten entre 9 y 12 meses; el promedio de duración de una lesión son 2 meses, pero durante este tiempo, pueden aparecer otras nuevas. En ocasiones, la piel vecina a las pápulas presenta una dermatitis moderada. En los niños con dermatitis atópica puede haber numerosas lesiones. En ocasiones, la resolución puede ir precedida de inflamación de la lesión y de la zona circundante (Fig. 20) y, a veces, se aprecia el fenómeno de Koebner con alineamiento de las lesiones.

Figura 20. Fase de resolución de un molusco con importante componente inflamatorio.

Estos casos pueden generar dudas al pediatra de primaria y puede ser aconsejable realizar una interconsulta con dermatología.

La localización es asimétrica y en zonas previamente dañadas (piel eccematosa o con heridas). Puede afectar a cualquier parte del cuerpo, con predominio en las zonas de flexión y el tronco (Fig. 21).

Figura 21. Molusco contagioso en tórax.

La localización en el área genital puede hacer pensar en contacto sexual y posibilidad de abuso. Una única lesión se relaciona con autoinoculación. En pacientes inmunodeprimidos, el número de lesiones puede ser muy abundante y el tamaño llegar a ser entre 8 y 15 mm.

Diagnóstico

El diagnóstico es clínico, pero el raspado de las lesiones y su posterior tinción con Wrigth o Giemsa puede demostrar las inclusiones intracitoplasmáticas. En los adolescentes cuyas lesiones se encuentren en el área genital, se procederá al cribado de enfermedades de transmisión sexual. Puede ser necesario realizar una biopsia en las lesiones atípicas. En estas situaciones se realizará una interconsulta con el dermatólogo.

En el diagnóstico diferencial (Tabla V) se tendrán en cuenta: a) verrugas planas (ausencia de umbilicación central); b) comedones cerrados (suelen ser más pequeños, sin umbilicación y de aparición en adolescentes, mientras que el molusco es propio de escolares de corta edad); c) miliaria (pequeñas pápulas, muy cercanas, blancas, sin umbilicación central); d) foliculitis (el elemento central está pustulizado o con una pequeña costra); y e) queratosis foliculares de los brazos (pueden ser muy difíciles de distinguir de un molusco en fase muy inicial, con el agravante de que ambos pueden ocurrir en pieles atópicas y, además, a veces, pueden coexistir).

Tratamiento

Al pensar en posibles tratamientos, hay que tener en cuenta que las lesiones pueden resolverse solas en varios meses o años, y que no existe un consenso general sobre el manejo terapéutico. Seleccionar intervenciones que resulten poco dolorosas y dejen mínima cicatriz.

La intervención sobre áreas no genitales suele ser por razones cosméticas, mientras que las lesiones localizadas en la zona genital, fundamentalmente en adolescentes, deben tratarse como prevención de la diseminación a través de las relaciones sexuales. Se aplicará tratamiento con el fin de disminuir la transmisión y la autoinoculación, evitar la sobreinfección y mejorar el confort personal, al disminuir el prurito o por razones cosméticas.

Medidas físicas

Pueden realizarse: curetaje previa anestesia local de la zona, crioterapia con nitrógeno líquido o extirpación de las lesiones. Hay una variedad de tratamientos con poca evidencia científica y que resultan poco eficaces, pero son inocuos.

Medidas químicas o farmacológicas

Puede aplicarse cantaridina al 0,7-0,9% en colodión flexible, en forma de gota en cada lesión, con secado espontáneo en 2 minutos y lavado a las 2-6 horas. Se puede repetir a las 3-4 semanas. El ácido tricloroacético al 25-50%, el nitrato de plata, el hidróxido potásico y la tintura de yodo son otras opciones. Todos estos tratamientos deben ser aplicados por una persona experta, y todos pueden generar dolor e irritación y dejar una cicatriz(17-19).

Otras sustancias que pueden utilizarse son tretinoína al 0,05% para lesiones de la cara, imiquimod al 1-5% en los mayores de 2 años para formas recalcitrantes, y cidofovir tópico, con el que existen experiencias fundamentalmente en pacientes inmunodeprimidos.

El molusco contagioso no debe privar al niño de sus actividades escolares o deportivas. No es indispensable la cobertura de las lesiones, pero cuando se encuentran en áreas descubiertas y existe la posibilidad de contacto físico, es mejor cubrirlas con un apósito hermético y cambiarlo diariamente.

A modo de conclusión, en la tabla VI se indican las situaciones clínicas en las que el pediatra de atención primaria debe remitir a un paciente al hospital para su adecuado tratamiento y valoración global (consultas con especialistas). No obstante, la gran mayoría de las manifestaciones clínicas de las infecciones cutáneas de etiología vírica van a poder ser seguidas y tratadas por los pediatras de atención primaria(20).

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de los autores.

1.** Gittler JK, Mu EW, Orlow SJ. Characterization of herpes simplex virus infections seen in the pediatric dermatology office. Pediatr Dermatol. 2017; 34: 446-9.

2. Huang CW, Hsieh, CH, Lin MR, Huang YC. Clinical features of gingivostomatitis due to primary infection of herpes simplex virus in children. BMC Infect Dis. 2020; 20: 782-91.

3.** Sacks CA. Herpetic whitlow. New Engl J Med. 2018; 378: 563.

4. Aounallah A, Lahouel M, Noura R. Genital herpes infection in an adolescent with diabetes mellitus. Indian Pediatr. 2017; 54: 697-8.

5.*** Parra-Sánchez M. Úlceras genitales por virus herpes simplex. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2019; 37: 260-4.

6. Wang V, Boguniewicz J, Boguniewicz M, Ong PY. The infectious complications of atopic dermatitis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2021; 126: 3-12.

7. Sacks CA. Eczema herpeticum. New Engl J Med. 2017; 377: e9.

8. Mirfazaelian H, Daneshbod Y. Herpes gladiatorum. Emerg Med J. 2013; 30: 892.

9. Whitley R, Baines J. Clinical management of herpes simplex virus infections: past, present, and future. F1000Res. 2018; 7: F1000 Faculty Rev-1726.

10.** Sanders J, García SE. Pediatric herpes simplex virus infections: an evidence-based approach to treatment. Pediatr Emerg Med Pract. 2014; 11: 1-19; quiz 19.

11. Aktas H, Erdal SA, Güvenç U. Herpes zoster in children: evaluation of the sixty cases. Dermatol Ther. 2019; 32: e13087.

12. Kanamori KA, Shoji K, Kinoshita N, Ishiguron A, Miyairi I. Complications of herpes zoster in children. Pediatr Int. 2019; 61: 1216-20.

13.** Fuller C, Hudgins E, Nika Finelt N. Human-papillomavirus-related disease in pediatrics. Curr Opin Pediatr. 2018; 30: 169-74.

14. Kuwabara AM, Rainer BM, Basdag H, Cohen BA. Children with warts: a retrospective study in an outpatient setting. Pediatr Dermatol. 2015; 32: 679-83.

15. Boroujeni NH, Handjani F, Saki N. CO2 laser treatment for plantar warts in children: a case series. Dermatol Ther. 2020; 33: e13414.

16. García-Oreja S, Álvaro-Alfonso FJ, García-Álvarez Y, García-Morales ER, Sanz-Corbalán I, Lázaro Martínez JL. Topical treatment for plantar warts: a systematic review. Dermatol Ther; 2020. p. e14621.

17. Jahnke MN, Sook Hwang S, Griffith JL, Shwayder T. Cantharidin for treatment of facial molluscum contagiosum: a retrospective review. J Am Acad Dermatol. 2018; 78: 198-9.

18.** Gerlero P, Hernández-Martín A. Actualización sobre el tratamiento de moluscos contagiosos en los niños. Actas Dermosifiliogr. 2018; 109: 408-15.

19.** Sterling J. Treatment of warts and molluscum: what does the evidence show? Curr Opin Pediatr. 2016; 28: 490-9.

20. Jiménez Alés R, Coronel Pérez IM, Sánchez Fuentes IC. Enfermedades víricas de la piel. Pediatr Integral. 2016; XX(3): 169-78.

Bibliografía recomendada

– Mancini AJ, Krowchuck DP, editores. Pediatric dermatology: a quick reference guide. 4th ed. Illinois: AAP; 2020.

Conceptos claros, esquemas fáciles, acompañado de imágenes didácticas. Ayuda importante para el clínico.

– Bradley JS, Nelson JD, editores. Nelson’s Pediatric antimicrobial therapy. 27ht ed. Illinois: AAP; 2021.

Útil para aplicación de antimicrobianos.

– Conejo Fernández AJ, del Boz González J. Infecciones cutáneas. En: García JJ, Cruz O, Mintegui S, Moreno JM, editores. En: Cruz Manual de Pediatría. Majadahonda: Ergon; 2020. p. 353-7.

Clínica descriptiva y aplicación terapéutica.

– Paller AS and Mancini AJ. Hurwitz Clinical pediatric dermatology. A textbook of skin disorders of childhood adolescence. Philadelphia: Elsevier; 2015.

Referente en dermatología pediátrica.

Caso clínico

Niño de 20 meses con antecedentes de dermatitis atópica desde los primeros meses de vida, tratado en los brotes con inmunomoduladores tópicos, que acude a la consulta de urgencias de Pediatría por presentar un cuadro de lesiones diversas en la cara (Fig. 22).

Figura 22.

Se inició 2 días antes con fiebre de 38,2 °C, algún vómito y malestar. Las lesiones, sobre una base eritematosa, eran monomorfas, predominantemente vesiculares, algunas con umbilicación y otras con algún elemento costroso en el centro. No afectaban a las mucosas y no se extendían por el resto del cuerpo. En el servicio de urgencias, se realizan hemograma y bioquímica general, en los que solo se objetiva una leve leucocitosis sin desviación a la izquierda.

Enfermedades bacterianas de la piel

Temas de FC

L.C. Arango Duque, M. Miranda Fontes, T. Pozo Román

Servicio de Dermatología del Hospital Universitario Rio Hortega, Valladolid

Resumen

Las infecciones bacterianas cutáneas constituyen el motivo de consulta más frecuente en Dermatología pediátrica. El S. aureus y el S. pyogenes son los microorganismos más frecuentemente implicados y la entidad más diagnosticada es el impétigo. El diagnóstico es clínico y el tratamiento se instaura de manera empírica en la mayoría de los casos.

Abstract

Cutaneous bacterial infections are the most common reason for consultation in pediatric dermatology. S. aureus and S. pyogenes are the most frequently implicated microorganisms, and impetigo is the most frequently diagnosed entity. Making a diagnosis is based on clinical appearance and treatment is established empirically.

Palabras clave: Enfermedades bacterianas de la piel; Infecciones de tejidos blandos; Infecciones cutáneas estafilocócicas; S. pyogenes.

Key words: Bacterial Skin Diseases; Soft Tissue Infections; Staphylococcal Skin Infections; Streptococcus pyogenes.

Pediatr Integral 2021; XXV (3): 140 – 145

Enfermedades bacterianas de la piel

Introducción

Las infecciones bacterianas cutáneas constituyen el motivo de consulta más frecuente en Dermatología Pediátrica. El diagnóstico es clínico y el tratamiento se instaura de manera empírica.

Las infecciones bacterianas cutáneas generan alrededor del 20% de las consultas dermatológicas ambulatorias(1) y son el motivo de consulta más frecuente en Dermatología pediátrica(2). El S. aureus y el S. pyogenes, producen la mayoría de estos trastornos, que varían de cuadros leves frecuentes a infecciones potencialmente mortales, poco habituales en la infancia(1). Además de la infección directa a los tejidos, el S. aureus y el S. pyogenes pueden producir cuadros mediados por toxinas, con manifestaciones cutáneas y sistémicas, como el síndrome de la piel escaldada, el síndrome de shock tóxico o la escarlatina. Estos cuadros deben considerarse entidades separadas que no están dentro del objetivo de esta revisión.

El impétigo, la celulitis, la foliculitis y los abscesos son los cuadros más vistos en Atención Primaria(3,4), siendo el impétigo la infección pediátrica bacteriana de la piel más común en todo el mundo(1). El diagnóstico es clínico y solo, en ocasiones, se precisa confirmación microbiológica, instaurándose el tratamiento de manera empírica (Tabla I).

Las infecciones leves superficiales se tratan con antibiótico tópico. Las infecciones profundas, con pus, complicaciones o afectación del estado general, precisan tratamiento antibiótico sistémico y, en algunos casos (abscesos, fascitis necrotizante), tratamiento quirúrgico.

Etiopatogenia

Dentro de los factores que predisponen a su aparición, encontramos: alteraciones de la barrera cutánea, dermatosis concomitantes y factores externos.

La alteración del equilibrio entre el huésped y la flora cutánea(1), las alteraciones de la barrera cutánea, como heridas, úlceras o intertrigo, las dermatosis, como la dermatitis atópica o el linfedema, los factores externos, como la temperatura y la humedad ambiental alta, la mala higiene y los deportes de contacto, y la colonización nasofaríngea, axilar y/ o perineal por S. aureus, determinan un mayor riesgo de infecciones. La obesidad, la diabetes mellitus, las celulitis previas, las trisomías y los receptores de trasplantes, pueden predisponer a estos cuadros con un papel menos claro(5). El S. aureus y el S. pyogenes son los gérmenes más involucrados. Hay que considerar también el S. aureus meticilin resistente adquirido en la comunidad (SAMR-AC), con prevalencias descritas entre el 13 al 33% de las infecciones estafilocócicas en edad pediátrica(6). Este tiende a colonizar zonas diferentes a las fosas nasales (axilas, ingles, región perianal)(6) y produce clínica similar, aunque con más infecciones supurativas leves, con formación de abscesos con escara necrótica.

Principales infecciones cutáneas bacterianas en la infancia

Se resumen las principales infecciones bacterianas cutáneas que atañen a la infancia. Otras infecciones cutáneas bacterianas se resumen en la tabla II.

Impétigo

Infección superficial, muy contagiosa y frecuente, que puede adoptar una forma ampollosa o no ampollosa (70% de los casos)(1). Aparecer en cualquier edad, con mayor incidencia en menores de 5 años, disminuyendo drásticamente tras los 14 años(5). No hay diferencia entre hombres y mujeres, y las epidemias son posibles y más frecuentes al inicio del verano. Los principales agentes causales son el S. aureus y los Streptococcos B hemolíticos, en su mayoría pertenecían al grupo A, aunque serotipos del grupo C o el G pueden producirlo. El no ampolloso se produce por el S. aureus solo o en coinfección con S. pyogenes, mientras que el ampolloso es causado por cepas de S. aureus que producen toxinas exfoliativas (ETA, ETB, ETD) que generan pérdida de adhesión de los queratinocitos. Aunque raro, se han descrito casos de impétigo ampolloso estreptocócico(7). En brotes con múltiples pacientes, el S. aureus es el principal responsable.

El contagio aparece por contacto directo, a través de objetos, por autoinoculación o por fómites. Las lesiones se distribuyen en: cara (alrededor de la nariz o la boca), tronco, nalgas, periné, axilas y extremidades. Inicia con máculas eritematosas solitarias de 2-4 mm que evolucionan a una vesícula/pústula de vida corta y dejan una erosión superficial con costra melicérica (Fig. 1).

Figura 1. Impétigo no ampolloso.

En la forma ampollosa, las vesículas crecen hasta formar ampollas superficiales de 1 a 5 cm (Fig. 2).

Figura 2. Impétigo ampolloso.

Tras su rotura, dejan un collarete descamativo con poco eritema. Puede producir prurito o escozor, y no cursar con síntomas sistémicos, aunque pueden objetivarse adenopatías y, en el caso del ampolloso, fiebre y diarrea(1). El diagnóstico es clínico pudiendo realizarse cultivo del exudado o de la ampolla. El diagnóstico diferencial se hace con: las picaduras, los eccemas, el herpes simple y las quemaduras. En cuanto al tratamiento, una revisión de Cochrane(8) concluyó que los antibióticos tópicos como la mupirocina y el ácido fusídico eran eficaces. La resistencia a estos dos es cada vez más creciente, sobre todo, en casos por S. aureus y epidemias(5). La bacitracina y la neomicina tópicas son menos eficaces y no se recomiendan. No se encontró diferencia entre los antibióticos tópicos y los orales, y la penicilina oral no fue tan eficaz como la cloxacilina, la eritromicina y la cefalexina. La decisión de cómo tratar, queda supeditada: al número de lesiones, la localización, las complicaciones, las enfermedades concomitantes y el estado inmunológico, siendo de primera elección, la vía tópica. Son útiles, los lavados con agua y jabón, y los fomentos húmedos. En infecciones recurrentes, puede considerarse la descolonización nasal. Además de las complicaciones locales, como: la celulitis, la linfangitis o la bacteriemia, existe riesgo bajo de glomerulonefritis posestreptocócica, que no se ve modificado por el uso de antibiótico(1). A diferencia de la faringitis estreptocócica, no se ha descrito asociación con la fiebre reumática aguda.

Foliculitis, forúnculos, ántrax, abscesos y panadizos

Suelen afectar la cara (zona de la barba), el cuero cabelludo, el tronco, las axilas y las nalgas. La foliculitis afecta al folículo piloso de forma superficial, con pústulas o pápulas eritematosas foliculares aglomeradas o no, que no dejan cicatriz (Fig. 3).

Figura 3. Foliculitis.

Los forúnculos afectan todo el folículo piloso y el tejido circundante produciendo: pústulas, pápulas y nódulos eritematosos. La colección continua de forúnculos formando una placa eritematosa, caliente, dolorosa, con afectación del tejido celular subcutáneo y trayectos fistulosos, se denomina ántrax. Por último, los abscesos son colecciones localizadas de pus y no tienen que depender del folículo piloso. Estos dos últimos cuadros pueden acompañarse de síntomas sistémicos y pueden dejar cicatriz.

La oclusión, la maceración, el afeitado, la depilación, el uso de corticoides tópicos y la humedad son factores precipitantes.

El principal agente causal es el S. aureus. Los portadores nasales presentan más cuadros crónicos y recidivantes. Destaca también la creciente participación de los SAMR-AC en los brotes en pacientes jóvenes y sanos; de especial interés, ya que se han descrito casos de endocarditis bacteriana(9). Las bacterias gramnegativas pueden también producir estos cuadros clínicos en pacientes con acné tratados con ciclos prolongados de antibióticos tópicos u orales. El uso de bañeras calientes o piscinas mal cloradas produce la foliculitis del jacuzzi por pseudomona.

En el diagnóstico diferencial, deben considerarse: las foliculitis por levaduras, hongos y herpes simple, acné y, en casos de afectación profunda, hidradenitis supurativa o rotura de un quiste epidérmico.

La piedra angular del tratamiento son los lavados con antisépticos y los antibióticos tópicos (mupirocina o clindamicina). En lesiones generalizadas, recidivantes, con afectación profunda o del estado general, se usan antibióticos orales. En los casos de pseudomona, el tratamiento es ciprofloxacino, aunque el cuadro es, en muchas ocasiones, autorresolutivo. En casos profundos, con colecciones de pus, debe añadirse el drenaje quirúrgico. Si los episodios son recidivantes, puede realizarse erradicación de S. aureus.

Mención especial merece, por la alta frecuencia en los niños, la aparición de abscesos en los pliegues ungueales, cuadro conocido como panadizo. La pérdida de integridad del aparato ungueal por: traumatismo, manipulación, onicofagia, succión del dedo, manicuras y onicocriptosis, predisponen. El 50% suelen ser polimicrobianas siendo el S. aureus el patógeno más frecuente. Otros agentes causales son el S. pyogenes, bacterias gramnegativas o anaerobias, como Bacteroides, especies de Enterococcus o Eikenella corrodens, asociadas a la exposición a secreciones orales(10), C. albicans o herpes simple(10). Inicia con: edema, eritema y dolor, que evoluciona a una colección de pus que puede involucrar el hiponiquio, el lecho ungueal e incluso progresar a un absceso profundo con celulitis y linfangitis (Fig. 4).

Figura 4. Panadizo.

Figura 5. Tricomicosis.

Precisan antibiótico oral y drenaje de la colección de pus. La paroniquia crónica (más de 6 semanas) es una patología inflamatoria multifactorial, en la que la exposición a alérgenos o productos irritantes daña la barrera cutánea con la consiguiente colonización, estando su discusión fuera del objetivo de este artículo.

Erisipela y celulitis

La erisipela, aparece por una infección que afecta a la dermis y al sistema linfático y, en ocasiones, al tejido celular subcutáneo. El patógeno más frecuente es el Streptoccoco b hemolíticos del grupo A, menos frecuente del grupo B, C, G y, en un porcentaje pequeño, el S. aureus(5). En la celulitis se produce una afectación más profunda de la dermis y del tejido celular subcutáneo, siendo los gérmenes más implicados el S. aureus o el S. pyogenes. Según el desencadenante, se puede sospechar un agente etiológico diferente como: en las mordeduras de gatos o perros, en las que se encuentra la Pasteurella multocida; tras la inmersión en agua fresca, que produce celulitis por Aeromonas hydrophila, o agua salada, que produce celulitis por Vibrio; o en las celulitis periorbitarias en niños, en las que se puede encontrar el Haemophilus influenza, con participación cada vez más baja debido a la vacunación generalizada(3-5).

La erisipela suele afectar a niños pequeños, ancianos o enfermos debilitados, y en el recién nacido puede originarse en el cordón umbilical. Predisponen a ambos cuadros: linfedema, úlceras crónicas, inmunodepresión y alteraciones vasculares. La erisipela presenta un comienzo abrupto con una placa eritematosa caliente y dolorosa, de borde nítido. Puede acompañarse de pústulas, vesículas y ampollas, estas últimas consideradas marcador de gravedad. En su forma clásica afectaba a la cara, pero, hoy en día, la localización más frecuente son las extremidades inferiores. En la celulitis, la placa está: mal delimitada, profunda, caliente, eritematosa y es muy dolorosa. Puede acompañarse de ampollas o tejido necrótico. Ambos cuadros suelen cursar con síntomas generales, fiebre y pueden asociar linfangitis ascendentes y adenopatías. Como complicaciones, podemos encontrar la formación de abscesos o la afectación de estructuras más profundas y, aunque es raro en paciente sanos, cuadros sistémicos como la endocarditis, la sepsis y la glomerulonefritis aguda en caso de cepa nefritogénica de estreptococos. La infección puede dañar permanentemente el sistema linfático, produciendo episodios recurrentes de celulitis / erisipela.

El tratamiento, además de las medidas locales, se inicia con antibiótico oral empírico, con cobertura frente a S. aureus y S. pyogenes, y podría realizarse de forma ambulatoria con estrecho control, excepto si existen afectación del estado general, lactantes o inmunodeprimidos. Especial interés merece la celulitis periorbitaria en niños, que se asocia frecuentemente a sinusitis y requiere un estrecho seguimiento. Si afecta más allá del septo orbitario, se observará: proptosis, dolor orbital, restricción de la movilidad ocular y alteraciones visuales. Estos casos se consideran una emergencia que debe tratarse con antibióticos intravenosos y valoración urgente por un oftalmólogo / otorrinolaringólogo. En pacientes tóxicos, con deterioro del estado general, debería considerarse la realización de una punción lumbar(3).

Dermatitis perianal estreptocócica

Producida por el S. pyogenes y, con menos frecuencia, por el S. aureus, algunos autores consideran más correcto el uso del término celulitis perianal(11). Se presenta como una zona perianal eritematosa brillante bien delimitada. En las niñas puede afectar el introito vaginal y la vulva, siendo menos frecuente la afectación alrededor del meato uretral en niños. Puede producir: prurito, dolor a la defecación, disuria y sangre en heces. No se acompaña de síntomas sistémicos. Se considera una entidad de la infancia, aunque hay descritos casos en adultos. Es más frecuente en varones entre los 2 y 7 años(11). La transmisión se produce por contacto, intrafamiliar o por autoinoculación en paciente con faringitis con cultivo positivo para S. pyogenes. Sin tratamiento puede cronificarse y presentar: fisuras dolorosas, secreción mucosa o purulenta, y placas psoriasiformes.

Para el diagnóstico, puede realizarse un test rápido antigénico de S. pyogenes, aunque es menos fiable que el cultivo. Es importante descartar convivientes afectos, ya que sirven como reservorio para las recurrencias. En el diagnóstico diferencial, debe considerarse: eccemas de contacto, dermatitis atópica, candidiasis, dermatitis seborreica y psoriasis. Más raramente, deben descartarse: infecciones parasitarias, enfermedad inflamatoria intestinal, histiocitosis y abuso sexual. El tratamiento se realiza con antibióticos sistémicos entre 14 a 21 días. Pueden asociarse lavados con antisépticos seguidos de la aplicación de antibióticos tópicos. Debe considerarse la posibilidad de glomerulonefritis posestreptocócica. Como complicaciones poco frecuentes, se puede encontrar proctitis y abscesos. Aunque la fiebre reumática teóricamente sería una complicación posible, hasta la fecha no se han descrito casos(11).

Dactilitis distal ampollosa

Infección por S. pyogenes o S. aureus del cojinete adiposo palmar de los dedos de las manos y, con menos frecuencia, de los pies. Puede extenderse al pliegue ungueal y a la porción proximal del dedo. Es más frecuente en niños de los 2 a los 16 años. El contagio suele ser por traumatismo local o por autoinoculación desde la nariz. Se trata con antibiótico antiestafilocócico durante 10 días y, si se observa colección de pus, drenaje de la misma.

Queratolisis punctata

Producida por Kytococcus sedentarius, Dermatophilus congolesis y especies de Corynebacterium y Actinomyces, es una infección no inflamatoria de plantas y palmas, más frecuente en ambientes cálidos y húmedos. Las bacterias producen proteasas que degradan la capa córnea, dando lugar a las manifestaciones clínicas (depresiones puntiformes superficiales que pueden adoptar un patrón lineal) y mal olor característicos. Suelen ser asintomáticas o producir leve prurito. Como diagnóstico diferencial, deben considerarse las verrugas víricas, las tiñas y las queratodermias palmoplantares. El peróxido de benzoilo, eritromicina, clindamicina o mupirocina tópicas, son eficaces para el tratamiento. Es importante mantener la zona seca y limpia.

Fascitis necrotizante

Infección poco frecuente en la infancia, que produce necrosis de la piel, el tejido adiposo y la fascia. Aunque las tasas de mortalidad son altas, los niños tienen mejor pronóstico(12). Puede ser una infección polimicrobiana con, al menos, un anaerobio (tipo I) o por el S. pyogenes (tipo II), siendo esta última la más frecuente en la infancia(1).

Es habitual que aparezca tras traumatismos penetrantes o contusos, pero no son un requisito. En los niños, la varicela o la cirugía abdominal pueden ser factores desencadenantes(2). La diabetes mellitus, la insuficiencia renal, las úlceras y la inmunodepresión son factores predisponentes, aunque no obligatorios. Las extremidades son la localización más frecuente y, en los niños, no es infrecuente la afectación del tronco. Si afecta al periné y genitales, se le denomina gangrena de Fournier.

Clínicamente, se caracteriza por un dolor intenso inicial, desproporcionado a los hallazgos físicos. Se acompaña de: eritema, calor y tumefacción, con piel brillante y tensa. Progresa rápidamente, con cambio de coloración cutánea de rojo a púrpura y, por último, azul grisáceo, que puede asociar ampollas hemorrágicas. La zona puede tornarse anestésica por destrucción de los nervios y el tejido se torna leñoso. Los síntomas sistémicos son prominentes con: fiebre, leucocitosis, taquicardia y shock.

Para el diagnóstico, además de la sospecha clínica, debe solicitarse analítica completa, hemocultivos, cultivos de la herida y rayos X que, en ocasiones, muestra aire. El diagnóstico diferencial en fases iniciales se realiza con la celulitis. Un dolor desproporcionado o la anestesia total, debe ponernos en alerta. Deben considerarse también: hematomas, mionecrosis o flebitis.

El tratamiento debe instaurarse rápidamente, siendo el desbridamiento quirúrgico extenso la piedra angular. De forma inicial e inmediata, debe iniciarse tratamiento antibiótico intravenoso de amplio espectro(13).

Función del pediatra de Atención Primaria

El pediatra es el encargado de diagnosticar e instaurar el tratamiento de las infecciones superficiales no complicadas. Es su función evaluar las infecciones profundas, estado general del paciente, síntomas sistémicos y reconocer tempranamente complicaciones que requieran una derivación al medio hospitalario o tratamiento quirúrgico.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de los autores.

1.*** Sommer LL, Rebolli AC, Heymann WR. Bacterial diseases. En: Bolognia JL, Schaffer JV, Cerroni L Ed. Dermatology fourth edition. Elsevier Lt; 2018. p. 1259-93.

2. Conejo-Fernández AJ, Moraga-Llop FA. Enfermedades bacterianas de la piel. Pediatr Integral. 2016; XX(3): 179-88.

3. Stulberg DL, Penrod MA, Blatny RA. Common bacterial skin infections. Am Fam Physician. 2002; 66: 119-24.

4. Rakesh D. Mistry. Skin and Soft Tissue Infections. Pediatr Clin N Am. 2013; 60: 1063-82.

5. Bernard P. Managemet of common bacterial infections of the skin. Curr Opin Infect Dis. 2008; 21: 122-28.

6. Casado-Verrier B, Gómez-Fernández C, Pano-Pardo JR, Gómez-Gil R, Mingorance-Cruz J, Moreno-Alonso R, et al. Prevalencia de infecciones de piel y tejidos blandos, producidas por Staphylococcus aureus resistente a Meticilina Comunitario en Madrid. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012; 30: 300-06.

7. Lin JJ, Wu CT, Hsia SH, Chiu CH-HS. Bullous impetigo: a rare presentation in fulminant streptococcal toxic shock syndrome. Pediatric emergency care. 2007; 23: 318-20.

8. Koning S, van der Sande R, Verhagen AP, Van Suijlekom-smith LW, Morris AD, Butler CC, et al. Interventions for impetigo. Cochrane Database Syst Rev. 2004; 2: CD003261.

9. Bahrain M, Vasiliades M, Wolff M, Younus F. Five cases of bacterial endocarditis after furunculosis and the ongoing saga of community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections. Scand J Infect Dis. 2006; 8: 702-07.

10. Macneal P, Milroy C. Paronychia Drainage. En: StatPearls (Internet). Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020.

11. Pennycook KM, McCready TA. Perianal Streptococcal Dermatitis. En: StatPearls (Internet). Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020.

12. Schröder A, Gerin A, Firth GB, Hoffmann KS, Grieve A, Christina Sochaczewski CO. BMC Infect Dis. 2019; 19: 317.

13.*** Stevens DL, Bisno AL, Chambers HF, Dellinger EP, Goldstein JC, Gorbach SL, et al. Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Skin and Soft Tissue Infections: 2014 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases. 2014; 59: 147-59.

Bibliografía recomendada

– Sommer LL, Rebolli AC, Heymann WR. Bacterial diseases. En: Bolognia JL, Schaffer JV, Cerroni L Ed. Dermatology fourth edition. Elsevier Lt; 2018. p. 1259-93.

Libro de referencia en Dermatología. Este capítulo expone, de manera comprensiva y exhaustiva, las infecciones bacterianas cutáneas.

– Stevens DL, Bisno AL, Chambers HF, Dellinger EP, Goldstein JC, Gorbach SL, et al. Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Skin and Soft Tissue Infections: 2014 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases. 2014; 59: 147-59.

Guía práctica basada en la evidencia, sobre la valoración inicial de los pacientes con infecciones bacterianas cutáneas y las actuaciones terapéuticas pertinentes, según la estratificación de los mismos.

Caso clínico

Paciente varón, sano, acude por la aparición de una lesión peribucal pruriginosa, eritematosa con la aparición posterior de otras similares con formación de costra amarilla. A la exploración, se observaban varias placas eritematosas con costra melicérica. Se inicia tratamiento empírico con fomentos con sulfato de zinc y ácido fusídico en pomada, durante 1 semana. El cuadro se resolvió dejando leve eritema transitorio.

Figura 6.

Micosis cutáneas

Temas de FC

M. Roncero Riesco, R. García Castro

Servicio de Dermatología MQ y Venereología. Complejo Asistencial Universitario de Salamanca (CAUSA)

Resumen

Las micosis cutáneas superficiales (MCS) son infecciones fúngicas que afectan a capas superficiales de la piel y anejos. Son muy frecuentes en la edad pediátrica, tanto en la infancia temprana (p. ej.: dermatitis del pañal por Cándida albicans) como en la adolescencia (p. ej.: pitiriasis versicolor por Malassezia globosa). Entre las dermatofitosis, Trichophyton rubrum es el principal responsable; no obstante, dado que en la infancia, la más frecuente es la tiña capitis, cobra mayor importancia Microsporum canis. El diagnóstico de la mayoría de estas entidades es clínico. El cultivo microbiológico ofrece un diagnóstico de certeza. La mayoría de las MCS responden a tratamiento tópico con antifúngicos, excepto la tiña capitis y las onicomicosis extensas que requieren tratamiento oral.

Abstract

Superficial cutaneous mycoses (SCM) are fungal infections that affect the upper and outer layers of the hair, nail and skin. They are very common in children, both in early childhood (e.g.: diaper dermatitis, Candida albicans) and adolescence (e.g.: pityriasis versicolor, Malassezia globosa). Among dermatophytoses, Trichophyton rubrum is the most frequently involved agent. However, given that the most common entity in childhood is tinea capitis, Microsporum canis becomes more important. The diagnosis of most of these entities is clinical. Microbiological culture offers a confirmed diagnosis. Most of SCM respond well to topical antifungal therapy; nevertheless, tinea capitis and extensive onychomycosis require oral treatment.

Palabras clave: Cándida spp.; Dermatofitos; Tiña; Antifúngicos; Griseofulvina.

Key words: Candida spp.; Dermatophytes; Tinea; Antifungal therapy; Griseofulvin.

Pediatr Integral 2021; XXV (3): 146 – 154

Micosis cutáneas

Introducción

Las micosis cutáneas superficiales (MCS) son infecciones fúngicas que afectan a capas no profundas de la piel y anejos.

Se denomina micosis a las enfermedades infecciosas producidas por hongos, no siendo exclusivas del ser humano. Pueden afectar a todo el organismo, aunque el objetivo de este artículo es revisar la etiología, manifestaciones, diagnóstico y tratamiento de las micosis exclusivamente cutáneas. Nos referimos a micosis cutáneas, cuando hablamos de infecciones fúngicas que afectan a la piel y anejos (pelo y uñas)(1-3).

Se clasifican en micosis cutáneas: superficiales, profundas y sistémicas. Las micosis superficiales son las más frecuentes y se producen por colonización, sobrecrecimiento o infección del estrato córneo de la piel, queratina del pelo y uñas, o de mucosas. No traducen necesariamente una alteración inmunológica, pues aparecen también en individuos sanos. Incluyen: candidiasis, pitiriasis versicolor y dermatofitosis (tiñas), entre otras. Las micosis profundas conllevan implicación del tejido celular subcutáneo, con o sin afectación dermo-epidérmica. La mayoría se preceden de la inoculación traumática del hongo patógeno, estando su origen en el suelo o plantas, y son más raras en nuestro medio, al predominar en climas tropicales(2,4,5). De éstas, la más frecuente en nuestro país es la esporotricosis. Las micosis sistémicas implican diseminación hematógena y afectación multiorgánica (p. ej.: aspergilosis y criptococosis), con posible afectación cutánea. Aparecen más frecuentemente en individuos inmunodeprimidos (p. ej.: trasplantados, pacientes oncológicos, etc.).

Trataremos las micosis cutáneas superficiales (MCS) por ser las más frecuentes y de mayor interés para la Pediatría en Atención Primaria.

Epidemiología

Las MCS son muy frecuentes en la edad pediátrica, por factores predisponentes como el uso de pañal en los primeros años de vida o el fácil contagio de las dermatofitosis en la edad escolar.

Las MCS no son exclusivas de la edad pediátrica, pues aparecen también en adultos y ancianos. Su prevalencia oscila entre el 20-25% de la población mundial(6). No obstante, se trata de una patología frecuente en la edad pediátrica, tan consultada en Atención Primaria de Pediatría como otras, como: verrugas víricas (infección por el virus del papiloma humano [VPH]), molluscum contagiosum o infestaciones como la escabiosis. Aunque no suponen un riesgo vital, desde el punto de vista médico, su contagiosidad entre humanos y desde fómites o animales, las convierte en un reto diagnóstico y terapéutico prevalente.

Existen múltiples factores individuales predisponentes para su aparición. Entre ellos destacan: estados de inmunosupresión (p. ej.: infección por VIH, corticoterapia prolongada, quimioterapia…), diabetes mellitus, antibioterapia, obesidad o existencia de una dermatosis previa (p. ej.: dermatitis irritativa del pañal). Existen, además, factores ambientales contribuyentes como: el calor, la humedad (que condiciona la maceración), la utilización de ropa oclusiva o una deficiente higiene corporal(2,3). Un ambiente epidemiológico favorable para el contagio (p. ej.: colegios) y el contacto con animales (p. ej.: perros, gatos, conejos, etc.) ayudan a orientar la sospecha diagnóstica.

En la infancia, los hongos están muy presentes, desde la dermatitis irritativa del pañal, frecuentemente sobreinfectada por Cándida spp. a las tiñas capitis, que son la dermatofitosis más frecuente de la edad pediátrica. La edad supone un factor determinante, pues existe la teoría de que los ácidos grasos del sebo producido a partir de la pubertad podrían tener propiedades fungistáticas, posiblemente previniendo la aparición de MCS en edades posteriores.

Etiología

En nuestro medio, las levaduras causantes de MCS más frecuentes son del género Cándida spp. o Malassezia spp. De forma general, el dermatofito más común es Trichophyton rubrum, superado solo en la infancia por Microsporum canis.

Las MCS están causadas por levaduras o por dermatofitos.

• Levaduras: son organismos normalmente saprófitos (oportunistas), pero que, bajo ciertas condiciones favorables (p. ej.: humedad) y convertidos en su forma filamentosa, son patógenos. Destacan el género Malassezia spp. (también conocido como Pityrosporum spp.) y Cándida spp.

• Dermatofitos(3): son hongos patógenos primarios, filamentosos y sin forma colonizadora, con actividad queratinasa. Esto significa que se alimentan de queratina; de ahí, su apetencia por el pelo, piel y uñas, tanto de hombres como animales. Producen, clínicamente, las llamadas dermatofitosis o tiñas (Fig. 1).

Figura 1. Tiña pseudoimbricata: placas eritemato-parduzcas de crecimiento centrífugo, con un borde de avance evidente. La tiña imbricata, que lleva su nombre por su aspecto, es más frecuente en el sudeste asiático y su principal responsable es T. concentricum. No obstante, en nuestro medio, y como pudimos demostrar por cultivo en este paciente, el agente responsable fue: T. rubrum. Por la extensión del cuadro, se combinaron tratamiento tópico y oral.

Se clasifican según el origen de la infección y su hábitat natural (Tabla I).

Taxonómicamente, se clasifican en 3 géneros (Tabla II).

Clínica

La pitiriasis versicolor está causada por Malassezia globosa. El género más frecuentemente responsable de candidiasis es Cándida albicans. La tiña capitis es la dermatofitosis más frecuente en la infancia y su principal responsable el Microsporum canis, tanto en las tonsurantes como en las inflamatorias.

MCS por levaduras

Dentro de este grupo, las más frecuentes en la infancia son la pitiriasis versicolor y la candidiasis:

• Pitiriasis versicolor: es una infección asintomática que afecta a adolescentes y adultos jóvenes. Está producida por diversas especies del género Malassezia spp., siendo M. globosa la especie más frecuentemente causante de esta patología en España. Otra muy frecuente es la M. furfur o también llamada Pityrosporum ovale. Son hongos lipofílicos, con apetencia por las zonas seborreicas de piel.

La clínica consiste en máculas anaranjadas-pardas (generalmente hiperpigmentadas en pieles claras e hipopigmentadas en pieles oscuras), con escamas finas desprendibles con el rascado (signo de la uñada) (Fig. 2).

Figura 2. Pitiriasis versicolor. Izquierda: máculas rosadas con descamación fina en cara lateral de cuello en una adolescente. Derecha: máculas hipocrómicas (hipopigmentación) en región facial de un niño de piel oscura. Se diferencia del vitíligo, que tendría manchas acrómicas.

Cuando curan pueden dejar una hipopigmentación residual de meses de duración. Esta se debe a que el hongo posee una enzima capaz de inhibir temporalmente la síntesis de melanina(7,8).

• Candidiasis: es la micosis más frecuente en la infancia. Las formas cutáneas y mucosas leves se deben a un sobrecrecimiento del género más frecuente de esta levadura oportunista, C. albicans, bajo ciertas condiciones favorables: calor y humedad en la zona del pañal, alteración de flora vaginal por la toma de antibióticos, inhalación de corticoides en mucosa oral (muguet), etc. Las formas graves o diseminadas, tanto al nacimiento como durante la infancia al completo, obligan a descartar inmunodeficiencias primarias (p. ej.: candidiasis mucocutánea crónica) o secundarias (p. ej.: VIH, neoplasias y quimioterapia).

MCS por dermatofitos. Tiñas

Se clasifican topográficamente en(2,7,8):

• Tiña capitis: es la más frecuente en la infancia(3,9). La infestación por el hongo produce una o varias placas de alopecia (Fig. 3) (Tabla III).

Figura 3. Izquierda: placas alopécicas con pelos rotos (tiña tonsurante). Derecha: placa alopécica única, empastada y con pústulas (querion de Celso) que supura a la presión (signo de la espumadera); el paciente presentaba adenopatías occipitales dolorosas.

Las tiñas tonsurantes reciben su nombre por recordar a la clásica calva que portaban algunos monjes en la coronilla. Cuando hablamos de querion, nos referimos a una placa inflamatoria.

El principal responsable es M. canis. Aunque la forma clínica pueda orientar respecto al agente etiológico, esta depende realmente del tipo de parasitación que sufra el pelo por el hongo (externa o ectotrical, más frecuente por Microsporum spp.; interna o endotrical, más frecuente por Trichophyton spp.) y la respuesta inflamatoria de cada individuo, que es variable. Por ello, la confirmación del agente etiológico debe ser microbiológica.

Son factores de riesgo: sexo masculino, contacto con animales (que pueden ser incluso portadores asintomáticos) o con otros niños infectados, así como compartir utensilios de peluquería infectados (fómites).

• Tiña faciei: muy frecuente en la edad pediátrica.

• Tiña corporis: las lesiones tienen característicamente un aspecto anular o arciforme, pues crecen de manera centrífuga, a medida que el dermatofito se alimenta de la queratina disponible (Fig. 4.izquierda). En caso de afectación del folículo piloso (forma profunda), reciben el nombre de granuloma de Majocchi, siendo esta forma típica de niñas adolescentes y mujeres, en piernas, tras el inicio de la depilación (Fig. 4.derecha).

Figura 4. Izquierda. Tiña corporis: placa eritemato-rosada en región pectoral izquierda de una niña de 5 años. Destaca la morfología arciforme y anular, en anillos concéntricos. Derecha. granuloma de Majocchi: placa rosada redondeada con pústulas en pierna de una adolescente (zona pilosa).

• Tiña cruris: afecta a los pliegues corporales, siendo especialmente frecuente en los pliegues inguinales y en la raíz proximal de muslos. Aparece más en varones adolescentes y adultos jóvenes, deportistas, con exceso de sudoración y por utilización de ropa ajustada.

• Tiña pedis: es probablemente la dermatofitosis más frecuente de forma general en la población general, seguramente infradiagnosticada, pues responde muy bien a tratamiento tópico, con fácil resolución y sin necesidad de pruebas microbiológicas de confirmación. Existen varias formas: crónica intertriginosa (característicamente afectando al 3º o 4º espacio interdigital, conocida como pie de atleta y la más frecuente); crónica hiperqueratósica (en mocasín, afectando a planta del pie y bordes laterales); y aguda dishidrosiforme (vesiculosa, típicamente unilateral).

• Tiña manuum: es generalmente unilateral. Conviene descartar tiña pedis contralateral, dada la posible autoinoculación por rascado, así como contacto físico con animales.

• Tiña unguium: la palabra onicomicosis hace referencia a la infestación de la unidad ungueal por hongos y no exclusivamente por dermatofitos. La forma subungueal distal es la más frecuente, presentando hiperqueratosis subungueal con o sin onicolisis. Otras (p. ej.: forma distrófica total, leuconiquia, etc.) son más raras en la infancia.

• Tiña incognito: hace referencia a una dermatofitosis tratada con inmunosupresores tópicos (p. ej.: corticoides, tacrolimus…), modificando su aspecto, con una menor expresión clínica por desaparición del componente inflamatorio. Es precisa una alta sospecha diagnóstica.

• Tiña negra (Fig. 5): es poco frecuente en nuestro medio y está causada por Hortaea werneckii. Se contagia por contacto con el medio acuoso salino. Se manifiesta como máculas hiperpigmentadas oscuras o negras, bien delimitadas, no inflamatorias y asintomáticas, que afectan predominantemente a las palmas de las manos(10).

Figura 5. Tiña negra. Niña de 3 años consultaba por una mácula oscura en palma de mano derecha, próxima a la eminencia tenar, de meses de evolución y asintomática. A la dermatoscopia, se observaban estructuras filamentosas oscuras y finas, en superficie, reflejo de la presencia del hongo en el estrato córneo. El cuadro resolvió con la aplicación de un antifúngico tópico.

Existen otras formas (p. ej.: tiña barbae), aunque son infrecuentes en este rango de edad.

Diagnóstico y diagnóstico diferencial

La clínica puede ser muy sugestiva. El diagnóstico de confirmación debe ser microbiológico, al menos, mediante la demostración en un examen directo (KOH) de las estructuras fúngicas e, idealmente, mediante cultivo para determinar género y especie.

El diagnóstico se basa en la sospecha clínica y en la demostración del hongo causante (Tabla IV).

Diagnóstico clínico

Además de las características clínicas de la lesión, disponemos de una lámpara que emite luz ultravioleta (luz de Wood, longitud de onda de 365 nm), y gracias a la producción de metabolitos por el hongo (p. ej.: pteridina en el género Microsporum spp.), dicha radiación es absorbida y emitida en forma de fluorescencia. Esta será(3,7,9):

• Negativa, para Epidermophyton spp. y la mayoría de Trichophyton spp.

• Verdosa-azulada, característica en Microsporum spp. (Fig. 6A).

Figura 6A. Luz de Wood. La infestación del pelo en varias placas alopécicas de un niño con tiña capitis tonsurante por M. canis, reveló una fluorescencia verde azulada. Cortesía del Dr. M. Medina Migueláñez.

• Amarillenta-anaranjada, característica en Malassezia spp.

Demostración microbiológica

La toma de la muestra debe realizarse sin haber aplicado tratamiento tópico o recibido tratamiento oral previos. Deben suspenderse, al menos, con 3 semanas de antelación. En tiñas capitis, se realiza una tracción manual o con pinzas de los pelos, que se desprenderán fácilmente; si existe exudación, se recogerá con torunda estéril, y si hay escamas, debe realizarse un raspado con bisturí o mediante curetaje. Para tiñas en piel, la muestra debe proceder idealmente del borde de la lesión (habitualmente, más activo y descamativo), mediante raspado. Para las uñas, se realiza un raspado de la tabla ungueal y, si existe perionixis, se tomará también muestra del exudado con torunda. Para la obtención de escamas, se puede utilizar cinta adherente (cello-tape) (p. ej.: útil en la pitiriasis versicolor) o incluso un cepillo dental, que permite el cultivo por improntas(11).

Una vez realizada la toma, podremos optar por:

• Examen directo: es rápido y económico(12). Sobre un portaobjetos y para su posterior visualización al microscopio óptico, se añade hidróxido potásico (KOH) al 10-40% (según la rapidez deseada) a la muestra, debido a su poder queratolítico (deshace la queratina del pelo y escamas). Este no altera la morfología del hongo, protegido gracias a la quitina de su pared. A esta mezcla, se añade también tinta Parker o azul de lactofenol, para teñir las estructuras fúngicas. Se deja secar al aire o se acelera el proceso mediante un mechero Bunsen. Los hongos son visibles bajo una óptica de entre x10 (para su localización) y x40 (confirmación) aumentos. Aunque la técnica permite confirmar la presencia de infección micótica, es difícil para el ojo inexperto identificar, ante la presencia de hifas y por sus características (p. ej.: grosor de la pared, presencia de septos, etc.), las especies de los dermatofitos. Por ello, el examen directo es útil si existe duda diagnóstica, pero debe complementarse con el cultivo.

En la observación microscópica de los pelos, si las esporas son interiores, se clasificará como tiña endotrix (más frecuente por Trichophyton spp.) y si son externas se denominará ectotrix (más frecuente por Microsporum spp.). Para teñir las levaduras, se pueden utilizar también: azul de metileno, tinción de Gram, Giemsa, PAS o Gomori. En el caso de Malassezia spp., se observan filamentos cortos entremezclados con elementos levaduriformes, redondeados, dando una imagen típica en “espaguetis y albóndigas” (Fig. 6B).

Figura 6B. Examen directo. Izquierda: parasitación de un tallo piloso en su zona externa por estructuras redondeadas y azuladas, ectotrix, más frecuente por M. canis. Derecha: imagen en espaguetis (estructuras filamentosas) y albóndigas (estructuras redondeadas)*.

Cortesía del Dr. N. Segurado Tostón.

• Cultivo: el medio más utilizado es el agar Sabouraud con cloranfenicol y cicloheximida, pues inhiben el crecimiento de flora bacteriana y fúngicas contaminantes. Deben incubarse largo tiempo (hasta 30 días a 30°C), ya que los dermatofitos tardan en crecer. Cuando lo hagan, algunas características, como la forma y el color de las colonias, orientan sobre el posible agente etiológico; pero debe realizarse el examen microscópico directo, para encontrar estructuras características e intentar llegar a la identificación del género y la especie.

Por otro lado, las levaduras tienen un crecimiento más rápido, habitualmente en 24-48 horas. Además, existen medios de cultivo diferenciales con cromógenos que facilitan la identificación de especies.

Las especies del género Malassezia spp., altamente lipofílicas, no crecen en estos medios generales para hongos(3,11,13).

• Otras pruebas: se pueden emplear técnicas moleculares (ampliación por PCR de ADN de los hongos), aunque raramente están disponibles. Y, por otro lado, los estudios de sensibilidad a antifúngicos están indicados en casos de mala respuesta terapéutica, siendo el método más aceptado, el medio de cultivo líquido que emplea diluciones progresivas de antifúngicos.

La biopsia cutánea está especialmente indicada para las micosis profundas, para su análisis histopatológico, aunque también es posible cultivar un fragmento de la biopsia.

Diagnóstico diferencial

Por el frecuente aspecto eritematodescamativo de las lesiones, debe incluir, entre otros: eczemas de contacto o psoriasis (tiña manuum), pitiriasis rosada de Gibert o dermatitis atópica (tiña corporis), alopecia areata o dermatitis seborreica (tiña capitis). En otras localizaciones (p. ej.: pliegues), debe plantearse el diagnóstico diferencial con una psoriasis inversa.

Tratamiento y prevención(2,7,8,14-18)

La mayoría de MCS responden a tratamiento tópico con antifúngicos. La tiña capitis y la afectación de >1/3 de la lámina ungueal son indicaciones de tratamiento antifúngico oral.

La curación espontánea de las MCS es infrecuente, por lo que la mayoría de pacientes precisarán tratamiento. Es importante añadir al tratamiento farmacológico las precauciones oportunas para reducir la transmisión por fómites y entre personas: evitar el intercambio de ropa de baño o deportiva (p. ej.: tiña cruris), peines (p. ej.: tiña capitis), cortaúñas (p. ej.: tiña unguium) y zapatillas de baño (p. ej.: tiña pedis).

La elección de un tratamiento tópico u oral se realizará valorando la clínica y el riesgo-beneficio. Podemos guiarnos por las siguientes recomendaciones generales:

• Tópico: indicado en lesiones limitadas, superficiales, en pacientes inmunocompetentes, como tratamiento profiláctico o adyuvante al tratamiento oral. La posología tópica suele ser de 1-2 aplicaciones diarias hasta la resolución clínica (aproximadamente 3 semanas). Habitualmente se recomienda continuar el tratamiento 1 semana más tras la curación, para evitar recidivas. Es importante incluir 1-2 cm de piel sana perilesional en la aplicación del antifúngico. La formulación (p. ej.: cremas, solución, champú, etc.) dependerá de la zona a tratar y de la facilidad de aplicación. Es cuestión de familiarizarse con las mismas y sus nombres comerciales, pues la mayoría están disponibles en varios de los formatos (p. ej.: ketoconazol).

El tratamiento tópico de las onicomicosis debe plantearse en casos con afectación de un escaso número de uñas, especialmente si la afectación es distal (la más frecuente) y con implicación de < 1/3 de la lámina ungueal. En este caso, se aplicarán en forma de laca ungueal hasta la resolución.

• Oral: indicado en lesiones extensas, inflamatorias, hiperqueratósicas, en zonas pilosas y en pacientes inmunodeprimidos. Tanto las onicomicosis con afectación de >1/3 de la lámina ungueal, y especialmente si afectan la zona proximal, así como la tiña capitis, precisarán necesariamente desde el diagnóstico, tratamiento oral en pauta prolongada. Para la instauración de un tratamiento oral, es altamente recomendable tener una confirmación microbiológica previa que, además, puede orientar el fármaco a elegir.

En la edad pediátrica, encontramos especial dificultad para el tratamiento, por la limitación que supone la edad para algunos fármacos en su toma por vía oral. En su forma tópica, la mayoría se consideran seguros. Los antifúngicos más empleados son:

• Derivados azólicos o azoles. Son antifúngicos de amplio espectro (cubren dermatofitos, Malassezia spp. y Cándida spp.). Los clásicos (imidazoles, p. ej.: ketoconazol), administrados por vía oral, son moderadamente hepatotóxicos (interaccionan con el citocromo P-450). Los modernos (triazoles, p. ej.: itraconazol, fluconazol) nacieron con la promesa de ser menos hepatotóxicos y producir un menor bloqueo de la síntesis de esteroides, permitiendo un manejo más seguro en su uso por vía oral. Por ello, el ketoconazol por vía oral está en desuso. En ficha técnica, no se recomienda el uso de itraconazol en niños a no ser que los beneficios superen los riesgos, aunque es posible utilizarlo; y el fluconazol se considera seguro incluso en neonatos. Por ello, el fluconazol se considera el derivado azólico de primera elección en la infancia, tanto para candidiasis (cubre C. albicans y C. krusei, pero no C. glabrata) como para dermatofitosis. La pauta es variable, acorde con el diagnóstico, y está recogida en ficha técnica.

• Alilaminas. Son similares a los azoles, sin ser hepatotóxicas (no utilizan la vía P-450) y tienen muy buena absorción por vía oral. El mayor representante de este grupo es la terbinafina. Es muy eficaz por vía oral frente a dermatofitos, pero no cubre Cándida spp. ni Malassezia spp. No obstante, en su forma tópica, sí cubre los 3 géneros. En ficha técnica, se especifica que la experiencia en niños es limitada y su utilización no puede recomendarse. Aun así, se considera una opción válida y segura en la infancia.

• Griseofulvina. Es eficaz frente a dermatofitos por vía oral, pero ineficaz contra Cándida spp. y Malassezia spp., al igual que la terbinafina. Es el antifúngico de elección para la tiña capitis en la infancia. Se administra por vía oral y es seguro en la infancia. El mayor problema en nuestro país es su obtención, pues no está comercializado, debe formularse, resulta difícil encontrarlo y es costoso económicamente.

• Derivados de la piridona: ciclopiroxolamina. Es un fungicida, antibacteriano y antiinflamatorio con acción de amplio espectro: cubre dermatofitos, Cándida spp. y Malassezia spp. Es de uso tópico.

• Dietilmorfolinas: amorolfina. Se presenta en forma de laca ungueal al 5% con una posología de fácil cumplimiento: 1 aplicación semanal. Es de utilidad en el tratamiento de las onicomicosis distales, y cubre tanto dermatofitos como Cándida spp.

• Antibióticos poliénicos: nistatina. Se emplea para tratar candidiasis, pero no es efectivo contra dermatofitos. Es de uso tópico.

Presentamos una propuesta de algoritmo de tratamiento de las MCS, según las recomendaciones más actuales (Tabla V).

Función del pediatra en Atención Primaria

• Conocer la presentación más frecuente de las MCS para tener una alta sospecha clínica.

• Detectar factores predisponentes para poder realizar una correcta prevención primaria.

• Desarrollar la habilidad de tomar muestras microbiológicas, previa retirada de tratamiento tópico u oral en las 3 semanas previas.

• Derivar aquellas MCS que, habiendo instaurado tratamiento tópico con antifúngicos, no presenten la mejoría esperada tras un mes de tratamiento.

• Remitir desde el inicio algunas entidades, por las implicaciones pronósticas que tienen: tiña capitis inflamatorias (alopecia cicatricial), onicomicosis extensas (efectos secundarios del tratamiento oral prolongado).

Conclusiones

• Las micosis cutáneas superficiales (MCS) son una patología muy frecuente en la edad pediátrica, por la existencia de factores predisponentes individuales (p. ej.: humedad y oclusión en la zona del pañal) y/o ambientales (p. ej.: contacto con animales domésticos, colegios, etc.).

• Su diagnóstico clínico no suele ser complicado, salvo excepciones (p. ej.: tiña incógnito). Resulta, en ocasiones, más complicado (p. ej.: dermatofitosis) el diagnóstico etiológico, pues depende de una correcta recogida de la muestra para su estudio, así como de un prolongado proceso de cultivo e identificación de géneros y especies.

• En cuanto a las levaduras, en la infancia temprana, la dermatitis del pañal (Cándida albicans) es probablemente la más frecuente. Por otro lado, en la adolescencia, predomina la pitiriasis versicolor (Malassezia globosa). Ambas suelen responder de manera óptima a tratamiento tópico.

• Entre las dermatofitosis, la tiña capitis es la más frecuente en la infancia; además, es de las pocas MCS que precisan necesariamente, de entrada, la instauración de un tratamiento antifúngico oral. Puede presentarse como una o varias placas alopécicas, con pelos rotos (tonsurante) o pústulas y supuración (querion). En cualquier caso, su principal responsable es Microsporum canis y el tratamiento de elección es la griseofulvina. En España, es difícil encontrarla; afortunadamente, la terbinafina ha demostrado ser una opción válida, eficaz y segura en la infancia.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de los autores.

1. Colomina Rodríguez J, Pérez Gámir E. Análisis etiológico de las micosis cutáneas superficiales por dermatofitos en la Comunidad Valenciana (2008-2013). Piel (barc). 2015; 30: 393-402.

2. Elewski BE, Lauren C, Hughey LC, Hunt KM, Hay RJ. Fungal diseases. Infections, infestations and bites. Section 12. Dermatology (Jean L. Bolognia). Elsevier. 2018.

3. Molina de Diego A. Aspectos clínicos, diagnósticos y terapéuticos de las dermatofitosis. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011; 29: 33-9.

4. Sanford C, Jong E, Pottinger P. The Travel and Tropical Medicine Manual, 5e. Edición: 5. Elsevier; 2016. p. 664.

5. Sánchez-Saldaña L, Galarza Manyari C & Matos-Sánchez R. Infecciones micóticas subcutáneas. Dermatología Peruana. 2009; 19: 362-87.

6. Havlickova B, Czaika VA, Friedrich M. Epidemiological trends in skin mycoses worldwide. Mycoses; 2008. p. 2-15.

7.*** Ferrándiz C, Bielsa I, Ferrándiz L. Micosis cutáneas en la edad pediátrica. Med Clin (Barc). 2006; 126: 37-42.

8.* Delgado Florencio V, Crespo Erchiga V. Micosis cutáneas. Medicina Clínica. 2005; 125: 4805-15.

9.*** Kelly PB. Superficial Fungal Infections. Pediatrics in Review. 2012; 33: 4.

10. Romero Navarrete M, Castillo A, Sánchez AF, Arenas R. Tiña negra. Revisión de la literatura internacional y énfasis de casos publicados en México. Dermatología CMQ. 2012; 10: 205-11.

11. Torres-Rodríguez JM. Diagnóstico microbiológico de las micosis cutáneas superficiales. MedClin (Barc). 2006; 126: 25-9.

12. Pérez-Calonge JJ, Casado-Hernández I, Santiago-Nuño S. Técnica de examen directo de la onicomicosis mediante microscopía con hidróxido de potasio. Rev Esp Podol. 2017; 28: 46-52.

13. Buitrago MJ, Cuenca-Estrella M. Epidemiología actual y diagnóstico de laboratorio de las micosis endémicas en España. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012; 30: 407-13.

14. Conejo Fernández A. Martínez-Chamorro MJ, Couceiroc JA, Moraga-Llopa FA, Baquero-Artigaoa F, Alveza F, A, et al. Documento de consenso SEIP-AEPap-SEPAP sobre la etiología, el diagnóstico y el tratamiento de las infecciones cutáneas micóticas del manejo ambulatorio. Rev Pediatr Aten Primaria. 2016; 18: e149-e172.

15. Pereiro Ferreirós M, García-Martínez FJ, Alonso-González J. Actualización en el tratamiento de las micosis cutáneas. Actas Dermosifiliogr. 2012; 103: 778-83.

16. Gimeno-Carpio E. Tratamiento tópico de las micosis cutáneas superficiales. MedClin (Barc). 2006; 126: 43-6.

17.* Zhang M, Chen X, Jiang X, Yang M, Bennett C, González U, et al. Systemic antifungal therapy for tinea capitis in children: An abridged Cochrane Review. 2017; 76: 368-74.

18.*** Gupta Al, Mays RR, Versteeg SG, Piraccini BM, Shear NH, Piguet V, et al. Tinea capitis in children: a systematic review of management. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018; 32: 2264-74.

19. Hernández Ruiz ME. Micosis cutáneas. Pediatr Integral. 2016; XX(3): 189-93.

Bibliografía recomendada

– Ferrándiz C, Bielsa I, Ferrándiz L. Micosis cutáneas en la edad pediátrica. Med Clin (Barc). 2006; 126: 37-42.

Artículo en español que revisa los cuadros clínicos y las pautas de tratamiento de las micosis cutáneas en pacientes de edad pediátrica.

– Kelly PB. Superficial Fungal Infections. Pediatrics in Review. 2012; 33: 4.

Artículo de revisión más reciente de la revista Americana de Pediatría (inglés), que revisa las micosis cutáneas superficiales en la edad pediátrica, su diagnóstico y las pautas de tratamiento más habituales.

– Gupta Al, Mays RR, Versteeg SG, Piraccini BM, Shear NH, Piguet V, et al. Tinea capitis in children: a systematic review of management. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018; 32: 2264-74.

Revisión sistemática muy reciente del tratamiento de la tiña capitis en la infancia, la dermatofitosis más frecuente en este rango de edad.

Caso clínico

Niña de 4 años, sin alergias medicamentosas ni otros antecedentes de interés conocidos, consulta tras 3 semanas de tratamiento con ketoconazol champú pautado por su pediatra bajo la sospecha de dermatomicosis, sin haber presentado mejoría. La madre no recuerda episodios previos similares y las lesiones se iniciaron en la zona del mentón, sin haberse percibido vesiculación (Fig. 7).

Figura 7.

No refieren fiebre, y el cuadro parece no acompañarse de clínica sistémica. Los padres, convivientes en el domicilio, niegan tener lesiones cutáneas, pero un primo y su hermano han sido diagnosticados de tiña. Recuerdan un posible contacto con perros y gatos, y de hecho, uno de ellos presentaba un parche alopécico.

A la exploración física, se objetivan múltiples placas eritemato-costrosas y descamativas, con alguna pústula y costras melicéricas, cerca de la línea de implantación del pelo (frontal derecha), rama mandibular derecha, mentón y ceja izquierda. No hay lesiones en pliegues axilares ni inguinales, ni en huecos antecubitales ni poplíteos y las 20 uñas están respetadas.

Atopic dermatitis and seborrheic dermatitis

Topics on
Continuous Training

T. Pozo Román*, B. Mínguez Rodríguez**

*Lead of the Dermatology Unit at Río Hortega University Hospital. Valladolid. **Consultant in Pediatrics at San Joan de Deu Hospital. Barcelona

Abstract

Atopic dermatitis is a common and frequently familial inflammatory dermatosis, which usually appears during infancy or early childhood and is often associated with other atopic diseases such as asthma, allergic rhinoconjunctivitis, food allergies or eosinophilic esophagitis. It is a complex genetic disease with environmental influences, characterized by intense pruritus and a chronic course in flares.
In infants and young children, cheeks, scalp and extensor surfaces of the extremities are affected and in older children and adults the lesions are usually located in the flexion folds, or in specific locations such as the perioral area, eyelids, hands or feet. In most patients the disease disappears when puberty arrives, but it can also appear in adulthood.
Seborrheic dermatitis is a common inflammatory dermatosis, with an infantile and an adult clinical form. Lesions are located on the scalp, ears, face, central part of the chest and intertriginous areas. There is an etiological relationship with active sebaceous glands, alterations in sebum composition and the genus Malassezia (Pityrosporum).Malassezia (Pityrosporum).

Key words: Atopic dermatitis; Eczema; Atopy; Seborrheic dermatitis; Malassezia (Pityrosporum).

Palabras clave: Dermatitis atópica; Eczema; Atopia; Dermatitis seborreica; Malassezia (Pityrosporum).

Pediatr Integral 2021; XXV (3): 119 EN – 127 EN

Atopic dermatitis and seborrheic dermatitis

Atopic dermatitis

Introducción/definición

Atopic dermatitis is characterized by flares of inflammatory, itchy lesions, with a characteristic distribution and personal and / or family history of atopy (allergic rhinoconjunctivitis, asthma, food allergies, etc.).

Atopic dermatitis (AD) and food allergy have a predilection for infants and young children; whereas, asthma prevails in older children and rhinoconjunctivitis predominates in adolescents. This characteristic age-dependent sequence is called “atopic march”, however, it does not always manifest, as these diseases may or may not appear, and do so simultaneously or at different ages.

It is more prevalent in children (10-20%) than in adults (1-3%) and, in 90% of cases, it appears in childhood (45% during the first 6 months of life and 60% before the first year of life). At least 50% of atopic children will continue to express certain manifestation of the disease during adolescence and 20% also in adult life(1,2).

Most of the cases can be considered mild, but 10% of the patients suffer a severe form which is more prevalent in the adult population. The prevalence of severe atopic dermatitis in adults in Spain is estimated to be 0.08%(3).

In the most severe forms, the sleep cycle is disturbed leading to irritability, which affects school and sport performance, self-esteem, social relationships, as well as routine and leisure activities.

On the other hand, AD, and especially severe AD, implies a significant economic expense, both direct (medical visits, pharmacological cost) and indirect costs (loss of school hours and productivity), and both at a personal level as well as for health systems. This emphasizes the need to evaluate its impact on the family environment and on the patients’ caregivers. Hence, it should be recognized as a “family” disease, rather than as an individual one and, as such, it must be evaluated(4).

Etiopathogenesis

A deficient skin barrier action, an abnormal immune response, alteration of the cutaneous microbiome and an important psychosomatic influence are the main etiopathogenic factors.

It is a complex genetic disease, with interactions between different genes and of these with the environment.

In patients with AD, the lesional skin and, to a lesser extent, the non-lesional skin, present a defective cutaneous barrier, with: increased transepidermal water loss, alteration of skin lipids, increased epidermal proliferation, reduction of Filaggrin expression, inflammation, and increased number of IgE receptors on Langerhans cells.

The uninjured skin also shows different immunological profiles to normal skin (17% more T cells than normal skin and increased expression of Th1, Th2 and Th22 lymphocytes). Antigens that cross the skin reach the ganglia (via dendritic cells) and stimulate Th2 response with the consequent increase in the production of IgE and several other mediators from various inflammatory and epidermal cells. Immunity mediated by the Th1 pathway (which is attenuated) and the innate immune system contribute to skin inflammation with the release of cytokines and a deficiency of antimicrobial peptides.

Patients with AD show important changes in skin microbiome, mainly involving a decrease in Staphylococcus Epidermidis and a dominant colonization of Staphylococcus Aureus (in up to 90% of the lesions), which correlates with the severity of the disease. Conversely, recovery of microbiome diversity precedes resolution of flare-ups.

All these abnormalities interact with each other; so that: barrier dysfunction alters the skin’s microbiome and immune response; the skin microbiome alters the immune response and the skin barrier; and, lastly, immune dysregulation also alters the cutaneous microbiome and the skin’s barrier function(5).

Manifestations and diagnosis

The diagnosis of AD is mainly clinical and remains based on the classical criteria described by Hanifin and Rajka(6): 3 or more major criteria, and 3 or more minor criteria (Table I).

The diagnosis of AD is primarily clinical (Figs. 1-5).

Figura 1. Atopic dermatitis in the acute phase.

Figura 2. Impetiginized eczema.

Figura 3. Retroauricular eczema with fissuring.

Figura 4. Labial and perioral eczema.

Figura 5. Chronic eczema from scratching (neurodermatitis).

Characteristically, the typical lesions of atopic eczema are erythematous areas of skin, often poorly defined, with intense itching, although their distribution and characteristics vary with age. There are also some characteristic clinical manifestations that must be known (Table II).

It is also important to distinguish between acute, subacute and chronic forms, as the topical treatment differs (Table II) and to identify other clinical manifestations of AD, which are very common (Table III).

Differential diagnosis

The symptoms of AD are highly characteristic, thus most of the possible differential diagnoses can be excluded by the medical history (scabies, seborrheic dermatitis, irritant contact dermatitis and ichthyosis).

In some cases, it may be necessary to perform biopsies (cutaneous T-cell lymphomas and psoriasis) or to perform contact tests (allergic contact or airborne dermatitis), or special studies (photosensitive diseases, diseases due to deficiencies of the immune system, erythroderma due to other causes, etc.). It is worth mentioning that the usefulness of atopy patch tests used in the last 20 years for the diagnosis of food and aeroallergens allergies is very limited, because although they are specific, they are not sensitive. The latter holds true especially in children with gastrointestinal symptoms related to food allergy and, in the case of aeroallergens that could trigger AD, there is insufficient data(7,8).

Assessment of AD severity

In recent years, the objective assessment of the severity of AD has become especially important in the daily clinic, with the appearance of new treatments for severe AD and their high cost, as the fundamental criterion for deciding: first, its administration (limited to severe forms and with lack of response to classical treatments); and, subsequently, the continuity of its administration.

There are multiple assessment scales for the disease and quality of life, which were used primarily in research and which have now been transferred to routine clinical practice, although as we have already mentioned, only for patients with severe AD clinical pictures(9 ) (Table IV).

Approach / Treatment

In the management of AD, the treatment of the disease is as important or more as the prevention of the factors that trigger the flare-ups.

Recommendations include: avoiding triggers, making a regular use of emollient creams and treat flare-ups, so as to contain subclinical inflammation and symptomatic exacerbations(9,10).

Prevention

In preventing flare-ups, the education of children and parents, although time consuming, is particularly important. A study of an educational program for children, showed that 97% of those who received education on atopic dermatitis, obtained a significant decrease in SCORAD (Scoring Atopic Dermatitis) (Table IV) after 6 months(11).

In addition to educating on the characteristics and likely progress of the disease along with the basic measures to prevent flares, it must be taken into account that, in our society where “everyone” has an opinion, there are many things that are unproven and therefore must be avoided. For example:

• Only in patients with a proven food allergy, have exclusion diets proven certain degree of usefulness, although unable to fully control AD flare-ups. Only double-blind, placebo-controlled provocation tests are reliable. Allergy tests, RAST and prick tests, are positive in more than 40% of patients, without this involving clinical relevance. Epicutaneous tests to foods, which can be useful in patients with negative RAST and prick tests, although specific, they are not very sensitive.

It has been found that the exclusion of the most common allergens (cow’s milk, eggs, nuts, soy and fish) in high-risk children or in their mothers during pregnancy and lactation, decreases the prevalence of atopy during the first 2 years of life, although these differences are not sustained in the long term. These restrictive diets are very difficult to maintain overtime in children and can even turn out to be harmful (for instance, there is an increase in the frequency of allergy to peanut by delaying its introduction)(12). Some epidemiological studies have shown a significant association between food diversity given during the 1st year of life and protection against AD(13).

• Exclusive breastfeeding is recommended up to 4 months of age, as a method to prevent against food allergy associated with AD, but with a C level of evidence; that is, only one notch above experts´ opinion (D). Also, in children at high risk (first-degree relative with allergic symptoms), if breastfeeding is not possible, the use of hypoallergenic milk formulas is recommended; in this case, with a somewhat higher level of evidence (B)(9).

• Studies looking into the potential benefit of prebiotics and probiotics, remain currently inconclusive(14-16).

• Treatments not recommended by the doctor should be avoided (as they have not been proven to be effective or safe), such as: montelukast (leukotriene antagonist), topical capsaicin, essential fatty acids (topical or oral), phytotherapy (Chinese herbs), acupuncture, autologous blood, bioresonance, homeopathy, massage therapy or aromatherapy, salt baths and balneotherapy, vitamins and minerals, vitamin B12 in avocado oil, etc.(10).

• There is insufficient evidence to support that the use of non-sedating antihistamines reduces itching in patients with AD; however, they can be useful prior to exercise, because they reduce the itchiness caused by sweating. Similarly, sedative antihistamines, such as hydroxyzine, do not seem to control AD symptoms, however, by inducing sleep, they can improve rest and reduce scratching(17).

Healthy skin care is essential in these patients given the alterations in their skin barrier and increased transepidermal water loss, therefore: showers or baths should be brief (5 minutes) and with lukewarm water; bathing only 1-2 times a week is not a good idea, because it increases the skin proliferation of Staphylococcus Aureus; mildly irritating soaps should be used (oatmeal, oil soaps, etc.) and limited in extension (to surfaces that could be dirtier); the use of daily moisturizers or oil baths is essential; and the causes of itching and / or flare-ups must be avoided, such as the use of wool clothing directly on the skin as well as clothing or footwear that promote sweating, as well as exposure to clinically relevant allergens (diagnosed in allergy tests ).

When relapses are frequent, it is useful to apply calcineurin inhibitors or topical corticosteroids (two / three times a week) between flares, in the areas usually affected by atopic dermatitis. The usefulness of twice weekly bleach baths is more doubtful (various studies have shown no differences with water-only baths) and there are no references to the usefulness of nasal mupirocin in AD(18).

Treatment

Anti-inflammatory treatment is necessary, even in subclinical inflammation, in order to restore the balance in the inflamed skin as soon as possible.

Although eczema flare-ups tend to heal spontaneously within 1-2 weeks, all flare-ups need to be treated; because, if disregarded, they tend to become subintrant and spread out. Treatment must be adapted to the characteristics of the patient and the lesions they present and, hence, we will distinguish various situations with their corresponding treatment(19).

In mild forms (limited to 4 – 6 sites), anti-inflammatory treatment should be topical (Tables V and VI) and corticosteroids are the first choice, although calcineurin inhibitors are an option in case of subacute lesions.

In severe forms (with a significant extension or resistant to topical treatment, or with intense involvement of particularly important areas, such as the hands or face), it is necessary to maintain topical treatment and to add systemic treatment: oral corticosteroids, cyclosporine, methotrexate, azathioprine, mycophenolate mofetil or phototherapy. Since January 31st, 2020, a biological drug, dupilumab, is also approved, initially only for children over 12 years of age, but from December 2nd, 2020 also for those over 6 years of age, which has shown results in children similar to those found in adults(20).

Microbial colonization of lesions and superinfection (Staphylococcus Aureus throughout the body and Malassezia furfur in head and neck lesions) seem to play a role in exacerbating flares and thus, justify the association of antimicrobials when these situations take place.

Treatments used

Topical corticosteroids are the first-line anti-inflammatory treatment in all phases of AD, but especially in the acute exacerbations. Except in chronic forms, where high-potency corticosteroids, such as clobetasol propionate are necessary, in the rest, low and medium-potency corticosteroids, such as clobetasone (low potency) or methylprednisolone aceponate (medium-high potency), usually suffice.

Calcineurin inhibitors (tacrolimus and pimecrolimus) are the alternative to topical corticosteroids and, more commonly nowadays, they are used in association to them so as to reduce their adverse effects. Tacrolimus 0.1% has an anti-inflammatory potency similar to that of a medium-potency corticosteroid and is clearly superior to pimecrolimus 1%.

Crisaborole 2% is an inhibitor of phosphodiesterase 4, mainly 4B, which acts by reducing the release of pro-inflammatory cytokines, such as: TNF, IL12 and IL23. It has been approved for children over 2 years of age by the EMA (European Medicines Agency, March 27th, 2020), although it does not yet have the mandatory “therapeutic positioning report”. Its use is restricted to a maximum of 40% of the body surface and, until now, its superiority against topical corticosteroids or calcineurin inhibitors has not been demonstrated.

Other topical treatments that have demonstrated their usefulness, as adjuvants in the treatment of pruritus, are: doxepin (antihistamine), topical agonists of cannabinoid receptors, topical antagonists of l-opioid receptors or topical anesthetics, but they are NOT to be routinely recommended given their adverse effects, but also because its use is not approved for AD.

Systemic corticosteroids (at initial doses no greater than 0.5 mg/kg/day) produce rapid, albeit temporary, improvements with prompt relapses, which is why they should be used in acute exacerbations or when a quick response is required. “Corticophobia” is relatively frequent, both among doctors and patients, which requires pausing to explain the advantages and disadvantages of these drugs, as well as careful managing, clearly specifying the dose and duration.

Phototherapy (narrow band ultraviolet B and ultraviolet A1) is only authorized from 12 years old onwards, but it is very useful, although the need to travel and time schedule difficulties are an obstacle, sometimes insurmountable.

Cyclosporine is the only drug with authorized indication in Spain and the fastest acting one. Its efficacy is 53-95%, but this efficacy is limited by its medium and long-term side effects (fatigue, gingival hyperplasia, increased blood pressure, hypertrichosis, kidney failure, etc.).

Azathioprine or methotrexate, both of them used off-label in severe AD, are drugs with theoretically similar efficacy (26-39% and 42%, respectively), which are indicated in severe cases of AD. They are slow acting (it takes more than a month for improvement to be noticeable), but are generally well tolerated for months, although they require periodic analytical tests.

Other alternatives without approved indication for AD, are: mycophenolate mofetil, alitretinoin (for hand eczema), rituximab, omalizumab, ustekinumab, tofacitinib or apremilast, with scarce or variable response.

Targeted immunotherapy against specific allergens (dust mites or pollens) can be considered in sensitized patients with severe AD and a history of clinical exacerbations following exposure to these allergens.

Psychotherapy may be indicated in patients in whom exacerbations are related to episodes of stress (exams, relationship problems, etc.).

Dupilumab is a human monoclonal antibody that is administered subcutaneously. It blocks the alpha chain common to IL4 and IL13 and decreases not only the production of IgE, but also the inflammatory response mediated by Th2 cells. It is indicated in severe forms that do not respond to cyclosporine or that present some contraindication to its use. Dupilumab is the first in a series of new drugs, which are being released now for the treatment of moderate-severe AD. Some have already been approved by the EMA, such as baricitinib (which has the therapeutic positioning report of the Spanish Agency for Medicines and Health Products pending), and others that have not yet been approved or are still in advanced stages of clinical trials, which will radically modify the prognosis of these patients.

Seborrheic dermatitis

Introduction

Seborrheic dermatitis is a common eczema, self-limited in childhood and with a chronic and relapsing course in adults.

Seborrheic dermatitis (SD) is a common eczema, with two clinical forms, the one found in the infant and that of the adult. The first is self-limited to the first 3 months of life; while, the second is chronic and, although it can present in puberty, its frequency is highest during the fourth to sixth decades of life. The latter affects men more than women.

Etiopathogenesis

There is a relationship between seborrheic dermatitis and: overproduction of sebum (seborrhea), alterations in its composition and commensal yeasts of the genus Malassezia (Pityrosporum).

The etiopathogenesis is not fully known, but there is a relationship with: overproduction of sebum (seborrhea), alterations in its composition and commensal yeasts of the genus Malassezia (Pityrosporum). In babies, sebum is produced for a few weeks after birth, and the adult form of SD does not develop before puberty, supporting a role of androgens in the activation of the sebaceous glands. However, patients with SD may have normal sebum production, and those with excessive sebum production usually do not have SD. Malassezia Furfur and other species can be isolated from SD lesions, including infant SD, but there is no relationship between the number of yeasts and the severity of SD (unaffected skin may have a microorganism load similar to that of lesions). Anyhow, with antifungal treatment, skin lesions improve and the number of yeasts decreases and, these increase again when SD relapses. It has also been discovered that a major component of the resident skin microflora, Propionibacterium acnes, is greatly diminished in SD; thus, it could be associated with an imbalance of the microbial flora.

Clinical presentation and diagnosis

The diagnosis of seborrheic dermatitis is a clinical one. The lesions, generally not very bothersome, are located in areas with an abundance of sebaceous glands and, less frequently, in skinfolds.

The lesions consist of erythematous areas, generally well defined, with an unctuous sensation to the touch, and loose and moderate scaling. Vesiculation and crusting are rare to find. It is located in areas with an abundance of sebaceous glands (scalp, face, ears, presternal region) and, less frequently, in folds, but generalized and even erythrodermic forms can occur.

Seborrheic dermatitis of the infant

It usually begins a week after birth and can persist for several months. Initially, they are greasy scales, attached to the vertex and anterior fontanel, which can spread to the entire scalp (cradle cap) and face (Fig. 6).

Figura 6. Seborrheic dermatitis. Cradle cap.

Lesions in armpits, inguinal folds, neck, and retroauricular folds are usually more inflamed, although well defined. Lesions may become superinfected by Candida and, more rarely, by group A Streptococcus. A widespread rash of psoriasiform-appearing erythematous-scaly lesions may develop after an intensely inflammatory or superinfected SD, especially in the diaper area.

Seborrheic dermatitis in adults

In the scalp, the lesions are predominantly located in the parietal and vertex regions, but also in the occipital region, with a quite diffuse pattern. On the face, the lesions are located symmetrically in: nasogenial folds, eyebrows and retroauricular folds, but also in: the forehead, on the implantation edge of the scalp, in the glabella region and, occasionally, on the back of the neck, and also on the hairline. The lesions are not usually infiltrated and the scaling is fine and loose. Lesions on the trunk are located in the presternal area (in men) and in the center of the back where they tend to adopt a petaloid morphology. They are rarer in the armpits. Flare-ups lasting 1-2 weeks are more or less recurrent and they are frequently related to stress. Pruritus is usually moderate, but may be severe, and folliculitis (Pityrosporum) and inflammation of the meibomian glands in the palpebral tarsus (meibomitis) may be seen.

Differential diagnosis

The main differential diagnosis of seborrheic dermatitis is with atopic dermatitis.

Infantile SD differs from atopic dermatitis by: its earlier onset, the different distribution pattern and the absence of itching, irritability and insomnia. Irritant diaper rash is limited to the diaper area and usually does not affect the folds. Yeast (Candida) diaper rash preferentially affects the folds, with occasional fissuring, and satellite lesions are usually present around the main lesions. In inverted psoriasis of the diaper area, the lesions are more infiltrated and demarcated, and the presence of typical lesions in other locations aids in the diagnosis.

Pityriasis amiantacea (thick asbestos-like flakes which adhere to strands of hair on the scalp, in an irregular shape) which could be confused with cradle cap, occurs in atopic dermatitis and psoriasis.

Other rare disorders, which must also be considered in the differential diagnosis, especially in treatment-resistant forms, are: Langerhans cell histiocytosis, acrodermatitis enteropathica, and Leiner’s disease. The latter, previously considered the maximal expression variant of infantile SD, is now considered erythroderma in the context of underlying immunosuppression.

Another differential diagnosis, to be considered especially in prepubertal children, and primarily in black ethnicity, with scaling of the scalp, is tinea capitis (due to Trichophyton tonsurans).

When SD is extensive and severe in adults, HIV infection should be ruled out. The main differential diagnosis is with psoriasis of the scalp. In this case, the lesions are erythematous plaques covered by whiter and adherent scales, especially in the occipital and temporal regions.

Pityriasis simplex (dandruff) is defined as a diffuse, more or less intense, flaking of the scalp and beard, but without significant erythema or irritation. This common disorder can be considered the mildest form of seborrheic dermatitis of the scalp.

Treatment

Washing the lesions with a 2% ketoconazole shampoo and the application of an emollient cream suffice in most cases.

Both, infantile and adult forms of SD satisfactorily respond to washing with mild shampoos and application of emollients. Ketoconazole (2%) or ciclopirox olamine cream or shampoo is indicated in more extensive or persistent cases. In acute phases, short courses of low-potency topical corticosteroids or calcineurin inhibitors (although not approved for this indication) can be used to suppress inflammation.

The role of the Primary Care pediatrician

The role of the Primary Care pediatrician is to recognize the typical and less typical forms of both diseases, in order to be able to treat mild or moderate forms, and refer the most serious forms or those that do not respond to treatment to the specialist. In the case of AD, he plays a fundamental role in the prevention of flare-ups, in the education of patients and their families (it should not be forgotten that it is often a familial disease) as well as in screening for other diseases associated with AD (asthma, environmental allergy, etc.).

Bibliography

The asterisks show the interest of the article in the opinion of the authors.

1.** Eichenfield LF, Tom WL, Chamlin SL, Feldman SR, Hanifin JM, Simpson EL, et al. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: Section 1.Diagnosis and assessment of atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol. 2014; 70: 338-51.

2.* Spergel JM. Epidemiology of atopic dermatitis and atopic march in children. Immunol Allergy Clin N Am. 2010; 30: 269-80.

3.* Sicras-Mainar A, Navarro-Artieda R, Sánchez L, Sastre J. Prevalence of Severe Atopic Dermatitis in Adults in 3 Areas of Spain. J Investig Allergol Clin Immunol. 2018; 28: 195-97.

4.* Sicras-Mainar A, Navarro-Artieda R, Carrascosa Carrillo JM. Impacto económico de la dermatitis atópica en adultos: estudio de base poblacional (estudio IDEA). Actas Dermo-sifiliográficas. 2018; 109: 35-46.

5.** Patrick GJ, Archer NK, Miller LS. Which Way Do We Go? Complex Interactions in Atopic Dermatitis Pathogenesis. J Investig Dermatol. 2021; 14: 274-84.

6. ** Hanifin JM, Rajka G. Diagnostic features of atopic dermatitis. Acta Dermatol Venereol. 1980; 92: 44-7.

7. * Luo Y, Zhang GQ, Li ZY. The diagnostic value of APT (atopy patch test) for food allergy in children: a systematic review and meta-analysis. Pediatric Allergy and Immunology. 2019; 30: 451-61.

8. * Dickel H, Kuhlmann L, Bauer A, Bircher AJ, Breuer K, Fuchs T. Atopy patch testing with aeroallergens in a large clinical population of dermatitis patients in Germany and Switzerland, 2000-2015: a retrospective multicentre study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020; 34: 2086-95.

9. *** Wollenberg A, Barbarot S, Bieber T, Christen-Zaech S, Deleuran M, Fink-Wagner A, et al. Consensus-based European guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) in adults and children: part I. J Eur Acad Dermatol Venereol.2018; 32: 657-82.

10. *** Wollenberg A, Barbarot S, Bieber T, Christen-Zaech S, Deleuran M, Fink-Wagner A, et al. Consensus-based European guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) in adults and children: part II. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018; 32: 850-78.

11.** Heratizadeh A, Werfel T, Wollenberg A, Abraham S, Sybylle PH, Schnopp C, et al. Effects of structured patient education in adult atopic dermatitis: Multi-center randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2017; 140: 845-53.

12. * Du Toit G, Roberts G, Sayre PH, Bahnson HT, Radulovic S, Santos AF, et al. Randomized trial of peanut consumption in infants at risk for peanut allergy.N Eng J Med. 2015; 372: 803-13.

13. ** Roduit C, Frei R, Loss G, Büchele G, Weber J, Depner M, et al. Development of atopic dermatitis according to age of onset and association with early-life exposures. J Allergy Clin Immunol. 2012; 130: 1306e5.

14. * Fölster-Holst R, Müller F, Schnopp N, Abeck D, Kreiselmaier I, Lentz T, et al. Prospective, randomized controlled trial on Lactobacillus rhamnosus in infants with moderate to severe atopic dermatitis.Br J Dermatol. 2006; 155: 1256-61.

15.* Rosenfeldt V, Benfeldt E, Nielsen SD, Michaelsen KF, Jepessen DL, Valerius NH, et al. Effect of probiotic Lactobacillus strains in children with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2003; 111: 389-95.

16. * Grüber C. Probiotics and prebiotics in allergy prevention and treatment: future prospects. Exp Rev Clin Immunol.2012; 8: 17-9.

17. ** He A, Feldman SR, Fleischer AB. An assessment of the use of antihistamines in the management of atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol. 2018: 79: 92-6.

18. ** Hon KL, Tsang YCK, Lee VWY, Pong NH, Ha G, Lee ST, et al. Efficacy of sodium hypochlorite (bleach) baths to reduce Staphylococcus aureus colonization in childhood onset moderate-to-severe eczema: A randomized, placebo-controlled cross-over trial. J Dermatolog Treat. 2016; 27: 156-62.

19. *** Paller AS, Siegfried EC, Vekeman F, Gadkari A, Kaur M, Mallya UG, et al. Treatment patterns of pediatric patients with atopic dermatitis: A claims data analysis. J Am Acad Dermatol.2020; 82: 651-60.

20.** Igelman S, Kurta AO, Sheikh U, McWilliams A, Armbrecht E, Jackson Cullison SR, et al. Off-label use of dupilumab for pediatric patients with atopic dermatitis: A multicenter retrospective review. J Am Acad Dermatol. 2020; 82: 407-11.

21. Prieto-Torres L, Torrelo A. Dermatitis atópica y otras erupciones eccematosas. Pediatr Integral. 2016; XX(4): 216-26.

Recommended bibliography

- Patrick GJ, Archer NK, Miller LS. Which Way Do We Go? Complex Interactions in Atopic Dermatitis Pathogenesis. J Investig Dermatol. 2021; 14: 274-84.

It summarizes the current knowledge on the etiopathogenesis of atopic dermatitis.

- Wollenberg A, Barbarot S, Bieber T, Christen-Zaech S, Deleuran M, Fink-Wagner A, et al. Consensus-based European guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) in adults and children: part I. J Eur Acad Dermatol Venereol.2018; 32: 657-82.

They both reflect the current European consensus in the treatment of atopic dermatitis.

- Paller AS, Siegfried EC, Vekeman F, Gadkari A, Kaur M, Mallya UG, et al. Treatment patterns of pediatric patients with atopic dermatitis: A claims data analysis. J Am Acad Dermatol. 2020; 82: 651-60.

It highlights how things are currently being done and what has to be improved.

Clinical case

11-year-old patient who has noticed for months, the appearance of cracks in the 1st and 2nd toes of both feet. The examination is shown in figure 7.

Figure 7.

Dermatitis atópica y dermatitis seborreica

Temas de FC

T. Pozo Román*, B. Mínguez Rodríguez**

*Jefe de Unidad de Dermatología en el Hospital Universitario Río Hortega. Valladolid. **Médico Adjunto de Pediatría en el Hospital San Joan de Deu. Barcelona

Resumen

La dermatitis atópica es una dermatosis inflamatoria común y frecuentemente familiar que, habitualmente, aparece durante la lactancia o la primera infancia, y se asocia con frecuencia a otras enfermedades atópicas, como: asma, rinoconjuntivitis alérgica, alergias alimentarias o esofagitis eosinófilica. Es una enfermedad genética compleja con influencias medioambientales, caracterizada por un prurito intenso y una evolución crónica en brotes.
En lactantes y niños pequeños, se afectan: mejillas, cuero cabelludo y superficies de extensión de las extremidades; y en niños mayores y adultos, las lesiones suelen localizarse en los pliegues de flexión o en localizaciones específicas, como: zona perioral, párpados, manos o pies. En la mayoría de los pacientes, la enfermedad desaparece cuando llega la pubertad, pero también puede aparecer en la edad adulta.
La dermatitis seborreica es una dermatosis inflamatoria común, con una forma clínica del lactante y otra del adulto. Las lesiones se localizan en: cuero cabelludo, orejas, cara, parte central del tórax y áreas intertriginosas. Hay una relación etiológica con las glándulas sebáceas activas, las alteraciones en la composición del sebo y el género Malassezia (Pityrosporum).

Abstract

Atopic dermatitis is a common and frequently familial inflammatory dermatosis, which usually appears during infancy or early childhood and is often associated with other atopic diseases such as asthma, allergic rhinoconjunctivitis, food allergies or eosinophilic esophagitis. It is a complex genetic disease with environmental influences, characterized by intense pruritus and a chronic course in flares.
In infants and young children, cheeks, scalp and extensor surfaces of the extremities are affected and in older children and adults the lesions are usually located in the flexion folds, or in specific locations such as the perioral area, eyelids, hands or feet. In most patients the disease disappears when puberty arrives, but it can also appear in adulthood. Seborrheic dermatitis is a common inflammatory dermatosis, with an infantile and an adult clinical form. Lesions are located on the scalp, ears, face, central part of the chest and intertriginous areas. There is an etiological relationship with active sebaceous glands, alterations in sebum composition and the genus Malassezia (Pityrosporum).

Palabras clave: Dermatitis atópica; Eczema; Atopia; Dermatitis seborreica; Malassezia (Pityrosporum).

Key words: Atopic dermatitis; Eczema; Atopy; Seborrheic dermatitis; Malassezia (Pityrosporum).

Pediatr Integral 2021; XXV (3): 119 – 127

Dermatitis atópica y dermatitis seborreica

Dermatitis atópica

Introducción/definición

La dermatitis atópica se caracteriza por brotes de lesiones inflamatorias, pruriginosas, con una distribución característica e historia personal y/o familiar de atopia (rinoconjuntivitis alérgica, asma, alergias alimentarias, etc.).

La dermatitis atópica (DA) y la alergia alimentaria tienen predilección por lactantes y niños pequeños; mientras que, el asma prevalece en niños mayores y la rinoconjuntivitis predomina en los adolescentes. Esta secuencia característica, dependiente de la edad, se denomina «marcha atópica», pero no siempre ocurre, pudiendo aparecer o no las enfermedades, y hacerlo simultáneamente o en diferentes momentos.

Es más prevalente en niños (10-20%) que en adultos (1-3%) y, en el 90% de los casos, aparece en la infancia (un 45% durante los 6 primeros meses de vida y el 60% antes del año). Al menos, el 50% de los niños atópicos mantienen alguna manifestación de la enfermedad durante la adolescencia y el 20% también alguna manifestación en la vida adulta(1,2).

La mayoría de los casos se pueden considerar como leves, pero un 10% de los pacientes sufren una enfermedad grave y este porcentaje de casos graves es más alto en la población adulta. Se calcula que la prevalencia de la dermatitis atópica grave en adultos en España es del 0,08%(3).

En las formas más graves, se altera el ciclo del sueño y es causa de irritabilidad, lo que afecta, además de al rendimiento en los estudios o en el deporte, a la autoestima, las relaciones sociales y las actividades rutinarias y de ocio.

Por otro lado, la DA y especialmente la DA grave, implica un gasto económico importante, tanto directo (visitas médicas, coste farmacológico) como indirecto (pérdida de horas lectivas y productividad), y tanto a nivel personal como para los sistemas sanitarios, lo que acentúa la necesidad de evaluar su impacto en el entorno familiar y en el de los cuidadores de los pacientes. Es necesario reconocer que se trata de una enfermedad “familiar” más que individual y, como tal, debe ser valorada(4).

Etiopatogenia

Una deficiente función de la barrera cutánea, la alteración de la respuesta inmune, una alteración del microbioma cutáneo y una importante influencia psicosomática son los factores etiopatogénicos principales.

Es una enfermedad genética compleja, con interacciones entre distintos genes y de estos con el medio ambiente.

En los pacientes con DA, la piel lesional y, en menor medida, la no lesionada, presentan una barrera cutánea defectuosa, con: aumento de la pérdida de agua trasepidérmica, alteración de los lípidos cutáneos, aumento de la proliferación epidérmica, reducción de la expresión de filagrina, inflamación y aumento de receptores de IgE en las células de Langerhans.

La piel sin lesiones muestra también perfiles inmunológicos diferentes al de la piel normal (17% más de células T que la piel normal y un aumento de la expresión de linfocitos Th1, Th2 y Th22). Los antígenos que atraviesan la piel llegan a los ganglios (vía células dendríticas) y estimulan la respuesta Th2 con el consiguiente aumento de producción de IgE y de diversos mediadores procedentes también de diversas células inflamatorias e incluso epidérmicas. La inmunidad mediada por la vía Th1 (que está atenuada) y el sistema inmune innato, contribuyen a la inflamación cutánea con la liberación de citoquinas y con el déficit de péptidos antimicrobianos.

Los pacientes con DA muestran cambios importantes en el microbioma cutáneo, fundamentalmente una disminución de Staphylococcus Epidermidis y una colonización dominante de Staphylococcus Aureus (hasta un 90% en las lesiones), que se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. A la inversa, la recuperación de la diversidad del microbioma precede a la resolución de los brotes.

Todas estas alteraciones interaccionan entre sí; de forma que: la disfunción de la barrera altera el microbioma de la piel y la respuesta inmune; el microbioma cutáneo altera la respuesta inmune y la barrera cutánea; y, por último, la disregulación inmune altera también el microbioma cutáneo y la función barrera de la piel(5).

Clinica y diagnóstico

El diagnóstico de la DA es fundamentalmente clínico y sigue basándose en los criterios clásicos de Hanifin y Rajka(6): 3 o más criterios mayores, y 3 o más criterios menores (Tabla I).

El diagnóstico de la DA es fundamentalmente clínico (Figs. 1-5).

Figura 1. Dermatitis atópica en fase aguda.

Figura 2. Eccema impetiginizado.

Figura 3. Eccema retroauricular con fisuración.

Figura 4. Eccema labial y perioral.

Figura 5. Eccema cronificado por el rascado (neurodermitis).

Característicamente, las lesiones típicas de eccema atópico son áreas de piel eritematosas, a menudo, mal definidas, con intenso picor, pero la distribución y características de las mismas cambia con la edad. Hay también algunas manifestaciones clínicas de la enfermedad, características, que hay que conocer (Tabla II).

Es importante también distinguir entre formas: agudas, subagudas y crónicas, porque el tratamiento tópico es diferente (Tabla II) y conocer otras manifestaciones clínicas de la DA, que son muy frecuentes (Tabla III).

Diagnóstico diferencial

La clínica de la DA es muy característica y la mayoría de los posibles diagnósticos diferenciales pueden excluirse por la historia clínica (sarna, dermatitis seborreica, dermatitis de contacto irritativa e ictiosis).

En algunos casos, puede ser necesaria la realización de biopsias (linfomas cutáneos de células T y psoriasis) o la realización de pruebas de contacto (dermatitis alérgica de contacto o aerotransportada), o estudios especiales (enfermedades fotosensibles, enfermedades por deficiencias del sistema inmune, eritrodermias por otras causas, etc.). Merece la pena comentar que la utilidad de las pruebas de parche atópico que se han utilizado desde hace 20 años para el diagnóstico de alergias alimentarias y aeroalérgenos es muy reducida, porque aunque son específicas, no son sensibles, especialmente en niños con síntomas gastrointestinales relacionados con la alergia alimentaria y, en el caso de los aeroalérgenos que pudieran desencadenar la DA, no hay datos suficientes(7,8).

Valoración de la gravedad de la DA

En los últimos años, la valoración objetiva de la gravedad de la DA se ha vuelto especialmente importante en la clínica diaria, con la aparición de los nuevos tratamientos para la DA grave y su elevado coste, como el criterio fundamental para decidir: primero, su administración (limitada a las formas graves y con falta de respuesta a los tratamientos clásicos); y, después, la continuidad de su administración.

Hay múltiples escalas de valoración de la enfermedad y de la calidad de vida, que se usaban fundamentalmente en investigación y que ahora se han trasladado a la práctica clínica habitual, aunque como ya hemos comentado, solo para los pacientes con cuadros graves de DA(9) (Tabla IV).

Conducta a seguir / Tratamiento

En el manejo de la DA, es tanto o más importante el tratamiento de la enfermedad, como la prevención de los factores que desencadenan los brotes.

Se recomienda: evitar los factores desencadenantes, usar de forma regular cremas emolientes y tratar los brotes, para contener la inflamación subclínica y las reagudizaciones sintomáticas(9,10).

Prevención

En la prevención de los brotes, la educación de los niños y de los padres, aunque consuma mucho tiempo, es particularmente importante. En un estudio sobre un programa educacional dirigido a los propios niños, el 97% de los que recibían educación sobre dermatitis atópica, obtenían una disminución significativa del SCORAD (Scoring Atopic Dermatitis) (Tabla IV) a los 6 meses(11).

Esta educación, además de enseñar las características y evolución probable de la enfermedad y las medidas básicas para prevenir los brotes, debe tener en cuenta que, en una sociedad como la actual, en la que “todo el mundo” opina, hay muchas cosas que no están demostradas y que, por tanto, no hay que hacer. Por ejemplo:

• Solo en pacientes con alergia demostrada a alimentos, las dietas de exclusión han demostrado cierta utilidad, aunque no consiguen controlar al completo los brotes de DA. Únicamente, son fiables las pruebas de provocación a doble ciego y controladas con placebo. Las pruebas de alergia, RAST y prick test, son positivas en más del 40% de los pacientes, sin que ello tenga relevancia clínica, y las pruebas epicutáneas a alimentos, que pueden ser útiles en pacientes con RAST y prick test negativos, aunque específicas, son poco sensibles.

Con la exclusión de los alérgenos más comunes (leche de vaca, huevo, frutos secos, soja y pescado) en niños de alto riesgo o en sus madres durante el embarazo y la lactancia, se ha visto que, aunque se observa una disminución de la prevalencia de atopia durante los primeros 2 años de vida, estas diferencias no se mantienen a largo plazo. Estas dietas tan restrictivas son además muy difíciles de mantener en niños e incluso pueden ser perjudiciales (se ha demostrado, por ej.: el aumento de alergia al cacahuete al retrasar su introducción)(12). Algunos estudios epidemiológicos han mostrado una asociación significativa entre la diversidad de comidas dadas durante el 1er año de vida y la protección frente a la DA(13).

• Se recomienda la lactancia materna exclusiva hasta los 4 meses, como prevención frente a la alergia alimentaria asociada a la DA, pero con un nivel de evidencia C; es decir, solo un escalón por encima de la opinión de los expertos (D). También, se recomienda la utilización de fórmulas de leche hipoalergénicas, cuando no es posible la lactancia materna, en niños con alto riesgo (un pariente de primer grado con síntomas alérgicos), en este caso, con un nivel de evidencia algo mayor (B)(9).

• Los estudios con prebióticos y probióticos no son concluyentes en el momento actual, respecto a si benefician o no(14-16).

• No se deben aceptar tratamientos no recomendados por su médico (porque no han demostrado su eficacia o su seguridad), como: montelukast (antagonista de leucotrienos), capsaicina tópica, ácidos grasos esenciales (tópicos u orales), fitoterapia (hierbas chinas), acupuntura, sangre autóloga, biorresonancia, homeopatía, masaje-terapia o aroma-terapia, baños de sal y balneoterapia, vitaminas y minerales, vitamina B12 en aceite de aguacate, etc.(10).

• No hay evidencias suficientes de que la utilización de antihistamínicos no sedantes reduzcan el picor en pacientes con DA; sin embargo, pueden ser útiles antes del ejercicio, porque disminuyen el picor causado por la sudoración. Tampoco, los antihistamínicos sedantes, como la hidroxicina, parecen controlar los síntomas de la DA, pero al inducir el sueño, pueden mejorar el descanso y reducir el rascado(17).

El cuidado de la piel sana es fundamental en estos pacientes que presentan alteraciones de la barrera cutánea y aumento de la pérdida de agua transepidérmica, por ello: la ducha o el baño deben ser cortos (5 minutos) y con agua tibia; la idea de bañarse solo 1-2 veces por semana no es buena, porque aumenta la proliferación de Staphylococcus Aureus en la piel; se deben utilizar jabones poco irritantes (de avena, hipergrasos, etc.) y de forma limitada (a las superficies que pudieran estar más sucias); el uso de cremas hidratantes o baños de aceite, diariamente, es esencial; y hay que evitar las causas de picor y/o brotes, como son el uso de ropa de lana directamente sobre la piel o de vestidos o calzado que favorezcan la sudoración, así como la exposición a alérgenos clínicamente relevantes (diagnosticados en los test de alergia).

Cuando las recidivas son frecuentes, es útil aplicar entre los brotes, en las áreas habitualmente afectadas por la dermatitis atópica, inhibidores de la calcineurina o corticoides tópicos (dos/tres veces por semana). Es más dudosa la utilidad de los baños de lejía 2 veces por semana (diversos estudios no han mostrado diferencias con los baños solo de agua) y tampoco hay referencias de la utilidad de la mupirocina nasal en la DA(18).

Tratamiento

El tratamiento antiinflamatorio es necesario, incluso en la inflamación subclínica, para intentar restablecer cuanto antes el equilibrio en la piel que ha estado inflamada.

Aunque los brotes de eccema tienden a la curación espontánea en 1-2 semanas, es necesario tratar todos los brotes; porque, si no se hace, tienden a hacerse subintrantes y las lesiones a extenderse. El tratamiento debe adaptarse a las características del paciente y al de las lesiones que presenta y, por ello, vamos a distinguir una serie de situaciones y el tratamiento correspondiente en cada una de ellas(19).

En las formas leves (limitadas a 4-6 localizaciones), el tratamiento antiinflamatorio debe ser tópico (Tablas V y VI) y los corticoides son la primera elección, aunque los inhibidores de la calcineurina han aumentado las opciones cuando las lesiones son subagudas.

En las formas graves (con una extensión importante o resistentes al tratamiento tópico, o con intensa afectación de localizaciones especialmente importantes, como las manos o la cara), es necesario asociar al tratamiento tópico, el tratamiento sistémico: corticoides orales, ciclosporina, metotrexato, azatioprina, micofenolato mofetilo o fototerapia. Desde el 31 de enero de 2020, está aprobado también un fármaco biológico, dupilumab, inicialmente solo para mayores de 12 años, pero desde el 2 de diciembre de 2020 también para mayores de 6 años, que ha demostrado en niños, resultados similares a los de adultos(20).

La colonización microbiana de las lesiones y la superinfección (Staphylococcus Aureus en todo el cuerpo y Malassezia furfur en lesiones de cabeza y cuello) parecen tener un papel en la exacerbación de los brotes y justifica la asociación de antimicrobianos cuando estas situaciones se produzcan.

Tratamientos empleados

Los corticoides tópicos son el tratamiento antiinflamatorio de primera línea en todas las fases de la DA, pero especialmente en las fases agudas. Excepto en las formas crónicas, donde son necesarios corticoides de alta potencia, tipo propionato de clobetasol, en el resto suele ser suficiente con corticoides de baja y media potencia, como clobetasona (baja potencia) o aceponato de metilprednisolona (media-alta potencia).

Los inhibidores de la calcineurina (tacrolimus y pimecrolimus) son la alternativa a los corticoides tópicos y, más comúnmente, un complemento de los mismos para reducir sus efectos adversos. Tacrolimus al 0,1% tiene una potencia antiinflamatoria similar a la de un corticoide de mediana potencia y es claramente superior a pimecrolimus al 1%.

El crisaborol al 2% es un inhibidor de la fosfodiesterasa 4, principalmente de la 4B, que disminuye la liberación de citoquinas proinflamatorias, como: TNF, IL12 e IL23. Se ha aprobado en mayores de 2 años por la EMA (Agencia Europea del Medicamento, 27 de marzo de 2020), aunque no dispone todavía del preceptivo “informe de posicionamiento terapéutico”. Su uso está restringido hasta un máximo del 40% de la superficie corporal y, hasta ahora, no se ha demostrado su superioridad frente a corticoides tópicos o inhibidores de la calcineurina.

Otros tratamientos tópicos que han demostrado su utilidad, como coadyuvantes en el tratamiento del prurito, son: doxepina (antihistamínico), agonistas tópicos de los receptores cannabinoides, antagonistas tópicos de los receptores l-opioides o anestésicos tópicos, pero NO pueden recomendarse de forma rutinaria por sus efectos adversos o porque su uso no está aprobado en la DA.

Los corticoides sistémicos (a dosis no mayores de 0,5 mg/kg/día de dosis inicial) producen mejorías rápidas, aunque temporales, con recidivas rápidas, por lo que se deben usar en cuadros agudos o cuando es precisa una respuesta rápida. Es relativamente frecuente la “corticofobia”, tanto por parte de médicos como de pacientes, lo que exige pararse a explicar las ventajas y desventajas de estos fármacos, así como a un manejo cuidadoso, especificando bien las dosis y los tiempos.

La fototerapia (ultravioleta B de banda estrecha y ultravioleta A1) solo está autorizada a partir de 12 años, pero es muy útil, aunque la necesidad de desplazamientos y las dificultades horarias son un obstáculo, a veces, insuperable.

La ciclosporina es el único fármaco con indicación autorizada en España y el más rápido de acción. Su eficacia es del 53-95%, pero esta eficacia está limitada por sus efectos secundarios a medio y largo plazo (cansancio, hiperplasia gingival, aumento de la tensión arterial, hipertricosis, insuficiencia renal, etc.).

La azatioprina o metotrexato, ambos “off-label” en la DA grave, son fármacos teóricamente con una eficacia similar (26-39% y 42%, respectivamente), que están indicados en DA graves. Son lentos (más de un mes para empezar a ver mejoría), pero generalmente se toleran bien durante meses, aunque exigen controles analíticos periódicos.

Otras alternativas sin indicación aprobada para la DA, son: micofenolato mofetilo, alitretinoína (en eccemas de manos), rituximab, omalizumab, ustekinumab, tofacitinib o apremilast, con respuestas escasas o variables.

La inmunoterapia dirigida contra alérgenos específicos (ácaros del polvo o pólenes) puede considerarse en pacientes sensibilizados con DA grave e historia de exacerbaciones clínicas tras exposición a estos alérgenos.

La psicoterapia puede estar indicada en pacientes en los que las exacerbaciones estén relacionadas con episodios de estrés (exámenes, problemas de relación, etc.).

Dupilumab es un anticuerpo monoclonal humano que se administra de forma subcutánea, bloquea la cadena alfa común a IL4 e IL13 y disminuye no solo la producción de IgE, sino también la respuesta inflamatoria mediada por células Th2. Está indicado en formas graves que no responden a ciclosporina o que presentan alguna contraindicación para su uso. Dupilumab es el primero de una serie de nuevos fármacos, que están saliendo ahora, para el tratamiento de la DA moderada-grave. Algunos ya están aprobados por la EMA, como baricitinib (pendiente del informe de posicionamiento terapéutico de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios), y otros todavía no están aprobados o están todavía en fases avanzadas de ensayo clínico, que van a cambiar radicalmente el pronóstico de estos pacientes.

Dermatitis seborreica

Introducción

La dermatitis seborreica es un eccema frecuente, autolimitado en la infancia y con una evolución crónica y recidivante en el adulto.

La dermatitis seborreica (DS) es un eccema frecuente, con dos formas clínicas, la del lactante y la del adulto. La primera es autolimitada a los primeros 3 meses de vida; mientras que, la segunda es crónica y, aunque puede ocurrir en la pubertad, su frecuencia es máxima de la cuarta a la sexta décadas de vida. Esta última afecta más a los hombres que a las mujeres.

Etiopatogenia

Existe una relación de la dermatitis seborreica con: sobreproducción de sebo (seborrea), alteraciones en la composición del mismo y levaduras comensales del género Malassezia (Pityrosporum).

La etiopatogenia no es plenamente conocida, pero existe una relación con: sobreproducción de sebo (seborrea), alteraciones en la composición del mismo y levaduras comensales del género Malassezia (Pityrosporum). En los bebés, el sebo se produce durante algunas semanas después del nacimiento, y la forma adulta de la DS no se desarrolla antes de la pubertad, lo que apoya una función de la activación de las glándulas sebáceas por los andrógenos. Sin embargo, los pacientes con DS pueden tener una producción normal de sebo, y los que tienen una producción excesiva de sebo no suelen tener DS. Malassezia Furfur y otras especies pueden aislarse de las lesiones de DS, incluida la DS del lactante, pero no hay una relación entre el número de levaduras y la gravedad de la DS (la piel no afectada puede tener una carga de microorganismos similar a la de las lesiones). Sin embargo, con el tratamiento antimicótico, las lesiones cutáneas mejoran y la cantidad de levaduras desciende y estas vuelven a aumentar cuando se produce una recidiva de la DS. Se ha descubierto también, que un componente principal de la microflora cutánea residente, el Propionibacterium acnes, disminuye enormemente en la DS; así que, podría estar asociada a un desequilibrio de la flora microbiana.

Clínica y diagnóstico

El diagnóstico de la dermatitis seborreica es clínico. Las lesiones, en general poco molestas, se localizan en las áreas con abundancia de glándulas sebáceas y, con menos frecuencia, en pliegues.

Las lesiones son áreas eritematosas, en general bien delimitadas, con sensación untuosa al tacto, y descamación suelta y moderada. Es rara la vesiculación y formación de costras. Se localiza en las áreas con abundancia de glándulas sebáceas (cuero cabelludo, cara, orejas, región preesternal) y, con menos frecuencia, en pliegues, pero pueden producirse formas generalizadas e incluso eritrodérmicas.

Dermatitis seborreica del lactante

Suele comenzar una semana después del nacimiento y puede persistir durante varios meses. Al principio, son escamas grasientas, adheridas al vértex y a la fontanela anterior, que pueden extenderse a todo el cuero cabelludo (costra láctea) y a la cara (Fig. 6).

Figura 6. Dermatitis seborreica. Costra láctea.

Las lesiones de las axilas, los pliegues inguinales, el cuello y los pliegues retroauriculares suelen estar más inflamadas, aunque bien delimitadas. Las lesiones pueden sobreinfectarse por Candida y, más raramente, por Streptococcus del grupo A. Puede desarrollarse una erupción diseminada de lesiones eritemato-descamativas con aspecto psoriasiforme, después de una DS intensamente inflamatoria o sobreinfectada, especialmente en la zona del pañal.

Dermatitis seborreica del adulto

En cuero cabelludo, las lesiones se localizan predominantemente en las regiones parietales y el vertex, pero también en región occipital, con un patrón más difuso. En la cara, las lesiones se localizan de forma simétrica en: pliegues naso-genianos, cejas y pliegues retroauriculares, pero también en: la frente, en el borde de implantación del cuero cabelludo, en la región de la glabela y, en ocasiones, en la cara posterior del cuello, también en el borde de implantación del pelo. Las lesiones no suelen mostrar infiltración y la descamación es fina y está suelta. Las lesiones en el tronco, se localizan en el área preesternal (en hombres) y en el centro de la espalda donde suelen adoptar una morfología petaloide. Son más raras en axilas. Los brotes de 1-2 semanas de duración, son más o menos recidivantes y, frecuentemente, están relacionadas con el estrés. El prurito suele ser moderado, pero puede ser intenso y pueden observarse foliculitis (por Pityrosporum) e inflamación de las glándulas de Meibomio en el tarso palpebral (meibomitis).

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial fundamental de la dermatitis seborreica es con la dermatitis atópica.

La DS del lactante se diferencia de la dermatitis atópica por: su inicio más temprano, el patrón de distribución diferente y la ausencia de prurito, irritabilidad e insomnio. La dermatitis irritativa del pañal, está limitada al área del pañal y, habitualmente, no afecta los pliegues. La candidiasis de la zona del pañal afecta preferentemente a los pliegues, con fisuración ocasional, y suele haber lesiones satélite alrededor de las lesiones principales. En la psoriasis invertida de la zona del pañal, las lesiones están más infiltradas y delimitadas, y ayuda la presencia de lesiones típicas en otras localizaciones.

La seudotiña amiantácea (escamas gruesas similares al amianto, que se adhieren a mechones de pelo del cuero cabelludo, de forma irregular) y que podría confundirse con la costra láctea, ocurre en la dermatitis atópica y en la psoriasis.

Otros trastornos infrecuentes, que también deben considerarse en el diagnóstico diferencial, sobre todo, en las formas resistentes al tratamiento, son: la histiocitosis de células de Langerhans, la acrodermatitis enteropática y la enfermedad de Leiner. Esta última, que antes se consideraba la variante máxima de la DS del lactante, hoy en día, se considera una eritrodermia en el contexto de una inmunodepresión subyacente.

Otro diagnóstico diferencial, a considerar, sobre todo, en niños prepúberes, y especialmente de raza negra, con descamación en el cuero cabelludo, es una tiña de la cabeza (por Trichophyton tonsurans).

La DS del adulto, cuando es extensa y grave, obliga a descartar la infección por el VIH. El principal diagnóstico diferencial es con la psoriasis en cuero cabelludo. En esta, las lesiones son placas eritematosas cubiertas por escamas más blancas y adheridas, sobre todo, en la región occipital y regiones temporales.

La pitiriasis simple (caspa) se define como una descamación difusa, más o menos intensa, del cuero cabelludo y barba, pero sin eritema ni irritación significativos. Este trastorno, frecuente, puede considerarse la forma más leve de dermatitis seborreica del cuero cabelludo.

Tratamiento

El lavado de las lesiones con un champú de ketoconazol 2% y la aplicación de una crema emoliente, son suficientes en la mayoría de los casos.

Tanto la DS del lactante como la del adulto responden satisfactoriamente al lavado con champús suaves y a la aplicación de emolientes. La crema o el champú de ketoconazol (al 2%) o ciclopirox olamina está indicada en los casos más extensos o persistentes. En las fases más agudas, pueden utilizarse ciclos cortos de corticoides tópicos de baja potencia o inhibidores de la calcineurina (aunque su uso no está aprobado en esta indicación) para suprimir la inflamación.

Papel del pediatra de Atención Primaria

El papel del pediatra de Atención Primaria está en reconocer las formas típicas y menos típicas de ambas enfermedades, para poder tratarlas cuando se trate de formas leves o moderadas y remitirlas al especialista en las formas más graves, o que no respondan al tratamiento. En el caso de la DA, su papel es fundamental en la prevención de los brotes, en la educación de los pacientes y sus familias (no hay que olvidar que se trata de una enfermedad a menudo familiar) y en el despistaje de las otras enfermedades que se asocian con la DA (asma, alergia ambiental, etc.).

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de los autores.

1.** Eichenfield LF, Tom WL, Chamlin SL, Feldman SR, Hanifin JM, Simpson EL, et al. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: Section 1. Diagnosis and assessment of atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol. 2014; 70: 338-51.

2.* Spergel JM. Epidemiology of atopic dermatitis and atopic march in children. Immunol Allergy Clin N Am. 2010; 30: 269-80.

3.* Sicras-Mainar A, Navarro-Artieda R, Sánchez L, Sastre J. Prevalence of Severe Atopic Dermatitis in Adults in 3 Areas of Spain. J Investig Allergol Clin Immunol. 2018; 28: 195-97.

5.** Patrick GJ, Archer NK, Miller LS. Which Way Do We Go? Complex Interactions in Atopic Dermatitis Pathogenesis. J Investig Dermatol. 2021; 14: 274-84.

6.** Hanifin JM, Rajka G. Diagnostic features of atopic dermatitis. Acta Dermatol Venereol. 1980; 92: 44-7.

7.* Luo Y, Zhang G-Q, Li Z-Y. The diagnostic value of APT (atopy patch test) for food allergy in children: a systematic review and meta-analysis. Pediatric Allergy and Immunology. 2019; 30: 451-61.

8.* Dickel H, Kuhlmann L, Bauer A, Bircher AJ, Breuer K, Fuchs T. Atopy patch testing with aeroallergens in a large clinical population of dermatitis patients in Germany and Switzerland, 2000-2015: a retrospective multicentre study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020; 34: 2086-95.

9.*** Wollenberg A, Barbarot S, Bieber T, Christen-Zaech S, Deleuran M, Fink-Wagner A, et al. Consensus-based European guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) in adults and children: part I. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018; 32: 657-82.

10.*** Wollenberg A, Barbarot S, Bieber T, Christen-Zaech S, Deleuran M, Fink-Wagner A, et al. Consensus-based European guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) in adults and children: part II. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018; 32: 850-78.

12.* Du Toit G, Roberts G, Sayre PH, Bahnson HT, Radulovic S, Santos AF, et al. Randomized trial of peanut consumption in infants at risk for peanut allergy. N Eng J Med. 2015; 372: 803-13.

13.** Roduit C, Frei R, Loss G, Büchele G, Weber J, Depner M, et al. Development of atopic dermatitis according to age of onset and association with early-life exposures. J Allergy Clin Immunol. 2012; 130: 130-6e5.

14.* Fölster-Holst R, Müller F, Schnopp N, Abeck D, Kreiselmaier I, Lentz T, et al. Prospective, randomized controlled trial on Lactobacillus rhamnosus in infants with moderate to severe atopic dermatitis. Br J Dermatol. 2006; 155: 1256-61.

16.* Grüber C. Probiotics and prebiotics in allergy prevention and treatment: future prospects. Exp Rev Clin Immunol. 2012; 8: 17-9.

17.** He A, Feldman SR, Fleischer AB. An assessment of the use of antihistamines in the management of atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol. 2018: 79: 92-6.

18.** Hon KL, Tsang YCK, Lee VWY, Pong NH, Ha G, Lee ST, et al. Efficacy of sodium hypochlorite (bleach) baths to reduce Staphylococcus aureus colonization in childhood onset moderate-to-severe eczema: A randomized, placebo-controlled cross-over trial. J Dermatolog Treat. 2016; 27: 156-62.

19.*** Paller AS, Siegfried EC, Vekeman F, Gadkari A, Kaur M, Mallya UG, et al. Treatment patterns of pediatric patients with atopic dermatitis: A claims data analysis. J Am Acad Dermatol. 2020; 82: 651-60.

21. Prieto-Torres L, Torrelo A. Dermatitis atópica y otras erupciones eccematosas. Pediatr Integral. 2016; XX(4): 216-26.

Bibliografía comentada

- Patrick GJ, Archer NK, Miller LS. Which Way Do We Go? Complex Interactions in Atopic Dermatitis Pathogenesis. J Investig Dermatol. 2021; 14: 274-84.

Resume el conocimiento actual sobre la etiopatogenia de la dermatitis atópica.

Reflejan el consenso europeo actual, en el tratamiento de la dermatitis atópica.

Pone en evidencia cómo hacemos las cosas y lo que tenemos que mejorar.

Caso clínico

Paciente de 11 años que, desde hace meses, nota la aparición de fisuras en los dedos 1º y 2º de ambos pies. La exploración queda reflejada en la figura 7.

Figura 7.

Patología pulmonar crónica

Temas de FC

A. Rodríguez Alonso, C. Molina Amores, M. Ruiz de Valbuena Maiz

Facultativos Especialistas de Área. Unidad de Patología Compleja. Servicio de Pediatría Hospitalaria, Enfermedades Infecciosas y Tropicales. Hospital Universitario La Paz, Madrid

Resumen

Las patologías pulmonares crónicas conforman un grupo heterogéneo de enfermedades, entre las que se encuentran: neumopatías intersticiales, bronquiectasias no fibrosis quística, discinesia ciliar primaria y aspiración pulmonar crónica. Se trata de un grupo de enfermedades poco frecuentes, con manifestaciones clínicas inespecíficas y expresividad clínica variable, por lo que es importante mantener un alto índice de sospecha que permita reconocer los signos y síntomas de alarma. El diagnóstico suele ser difícil de establecer. No se dispone de tratamiento curativo y suelen estar asociadas a una alta morbimortalidad. Algunos casos pueden evolucionar hacia una neumopatía terminal. En estos casos, podría estar indicado el trasplante pulmonar.

Abstract

Chronic pulmonary pathologies make up a heterogeneous group of diseases, among which are interstitial lung diseases, non-cystic fibrosis bronchiectasis, primary ciliary dyskinesia and chronic pulmonary aspiration. It is a group of infrequent diseases, with nonspecific clinical manifestations and variable clinical expression, so it is important to maintain a high index of suspicion that allows the recognition of alarm signs and symptoms. The diagnosis is often difficult to establish. Curative treatment is not available and they are usually associated with high morbidity and mortality. Some cases can progress to end-stage lung disease. In these cases, lung transplantation may be indicated.

Palabras clave: Neumopatías intersticiales; Bronquiectasias; Discinesia ciliar primaria; Aspiración respiratoria.

Key words: Interstitial lung diseases; Bronchiectasis; Respiratory aspiration; Ciliary motility disorders; Respiratory aspiration.

Pediatr Integral 2021; XXV (2): 101 – 108

Patología pulmonar crónica

Introducción

Las patologías pulmonares crónicas constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades, generalmente poco frecuentes y con sintomatología inespecífica. A continuación, haremos una breve descripción de algunas de las más frecuentes o relevantes, excluyendo el asma y la fibrosis quística.

Neumopatías intersticiales

Introducción

Las neumopatías intersticiales en niños son enfermedades raras, crónicas y asociadas a elevada morbilidad y mortalidad. Se diagnostican con más frecuencia en el primer año de vida.

Las enfermedades pulmonares intersticiales son un grupo de enfermedades raras que afectan a los alvéolos y a los tejidos perialveolares, originando alteraciones del intercambio gaseoso. Constituyen un grupo numeroso de enfermedades, con más de 200 entidades. Se estima que la prevalencia es inferior a 1/100.000, en contraste con la prevalencia de 60-80/100.000 en adultos⁽¹⁾.

Su etiología es muy variada, incluyendo formas de origen genético, infeccioso, relacionadas con factores ambientales, fármacos, enfermedades sistémicas o de causa desconocida⁽²⁾.

Aunque se pueden presentar en todas las edades, la edad de inicio más frecuente es el primer año de vida.

Clasificación

El consorcio americano chILD (Children’s Interstitial Lung Disease) ha propuesto una clasificación⁽³⁾ en la que se incluyen: formas propias de los niños, enfermedades sistémicas con afectación pulmonar, enfermedades pulmonares primarias que afectan al huésped normal, enfermedades que afectan al huésped inmunodeprimido y enfermedades que simulan enfermedades intersticiales (afectación vascular pulmonar) (Tablas I y II).

Manifestaciones clínicas

El inicio suele ser sutil. La clínica se caracteriza por dificultad respiratoria con taquipnea, tiraje e hipoxemia.

La clínica suele ser insidiosa y poco específica, aunque, a veces, sobre todo en neonatos, se puede presentar de forma rápidamente progresiva.

En el recién nacido, se manifiesta como un cuadro de distrés respiratorio agudo con patrón alvéolo-intersticial bilateral en la radiografía de tórax, que a menudo requiere ventilación mecánica y que es indistinguible de una neumonía neonatal o de una enfermedad de membrana hialina⁽¹⁾.

En los primeros dos años de vida, la clínica se caracteriza por: taquipnea moderada, retraso ponderal, rechazo del alimento, tos seca, sibilantes en ausencia de infecciones respiratorias e hipoxemia nocturna y/o diurna⁽¹⁾.

Los niños de mayor edad pueden debutar con disnea o cianosis con el ejercicio, que progresa hasta aparecer en reposo.

A veces, los pacientes están relativamente asintomáticos y el diagnóstico se realiza, de forma casual, al realizar una radiografía de tórax por otros motivos.

En la auscultación, es habitual detectar estertores subcrepitantes y, ocasionalmente, algún sibilante, aunque puede ser normal en más de un tercio de los casos. Otros signos físicos incluyen: acropaquias y deformidad torácica, particularmente pectus excavatum, especialmente en las mutaciones del gen ABCA-3⁽⁴⁾(gen ATP binding cassette transporter A3).

Para facilitar el diagnóstico, el consorcio americano ha propuesto definirlo como: un síndrome (síndrome chILD) en el que son necesarias tres condiciones de entre las cuatro siguientes⁽³⁾:

1. Síntomas respiratorios: tos, dificultad respiratoria y mala tolerancia al ejercicio.

2. Signos clínicos: taquipnea en reposo, estertores a la auscultación, tiraje, acropaquias, retraso en el crecimiento o insuficiencia respiratoria.

3. Hipoxemia con el ejercicio y/o en reposo.

4. Infiltrados difusos en la radiografía (Rx) o la tomografía computarizada (TC) de tórax.

El síndrome chILD requiere que se hayan descartado otras causas más frecuentes de enfermedad pulmonar difusa, como: fibrosis quística, inmunodeficiencias, cardiopatías congénitas, displasia broncopulmonar, infección pulmonar, discinesia ciliar primaria y aspiración recurrente⁽⁴⁾.

Estudios diagnósticos

La TC pulmonar es la prueba más sensible para el estudio de las neumopatías intersticiales. El diagnóstico definitivo, a veces, será por biopsia pulmonar.

El diagnóstico se basa en las pruebas de imagen junto con: historia clínica, estudios de laboratorio y, a veces, lavado broncoalveolar y/o biopsia pulmonar (Fig. 1)⁽¹⁾.

Figura 1. Enfoque diagnóstico del niño con enfermedad pulmonar intersticial⁽¹⁾.
TC: Tomografia computarizada;
chILD: Children’s Interstitial Lung Disease; LBA: lavado broncoalveolar

• Rx de tórax. El 90% de los pacientes con enfermedad intersticial presentan alteraciones. En algunos casos, puede ser normal o mostrar alteraciones mínimas.

• La TC pulmonar es más sensible que la Rx de tórax. En algunos casos, permite el diagnóstico de la enfermedad, pero más a menudo, orienta sobre la causa. Es útil para valorar la gravedad y extensión de las lesiones y permite identificar el lugar idóneo a biopsiar. Además, es útil para controlar la respuesta terapéutica. Se recomienda realizar siempre TCAR (TC de alta resolución)⁽⁵⁾.

• Pruebas de función pulmonar. No proporcionan datos para el diagnóstico etiológico, pero sí categorizan mejor la enfermedad y ayudan en el seguimiento. En general, suelen presentar un patrón restrictivo. En los lactantes con hiperplasia de células neuroendocrinas se ha descrito un patrón obstructivo con hiperinsuflación⁽⁵⁾.

• Ecocardiografía. Debe ser una de las investigaciones iniciales a realizar para descartar hipertensión pulmonar y excluir anomalías vasculares y estructurales.

• Estudios analíticos. Incluye la realización de: estudio inmunológico, hipersensibilidad, autoinmunidad y enfermedades sistémicas.

• Broncoscopia flexible y lavado broncoalveolar. Son de especial utilidad para descartar infecciones en inmunodeprimidos y en algunas enfermedades⁽²⁾ como: hemosiderosis, histiocitosis, neumonía eosinofílica, neumonitis por hipersensibilidad, sarcoidosis y proteinosis alveolar.

• Biopsia pulmonar quirúrgica^(1,4). El diagnóstico definitivo y específico de las enfermedades intersticiales requiere, en muchos casos, del análisis histológico del parénquima pulmonar. La biopsia pulmonar quirúrgica está indicada cuando no se ha obtenido un diagnóstico específico con las exploraciones previas. Su indicación debe valorarse en cada caso en particular. Deben tomarse muestras de, al menos, dos áreas diferentes.

• Estudios genéticos⁽⁴⁾. No se realizará de rutina, sino de forma selectiva según la sospecha clínica. Se han descrito mutaciones relacionadas con: déficit de proteínas del surfactante (déficit de proteína B o C y ABCA-3), mutaciones del gen NKX2.1 o TTF-1 asociadas con neumopatía intersticial, hipotiroidismo y alteración neurológica, mutaciones causantes de proteinosis alveolar, deficiencia de GATA2, mutaciones del gen filamin A (FLNA) y del gen ACTA2 que se asocian a pulmones con trastorno del desarrollo alveolar y mutaciones relacionadas con trastornos del desarrollo pulmonar: gen FOXF1.

Tratamiento

El tratamiento más utilizado son los corticoides.

Las medidas generales incluyen: corregir la hipoxemia, optimizar la nutrición, tratar las infecciones, promover la correcta inmunización (fundamentalmente, frente a gripe y neumococo) y evitar la exposición al tabaco⁽⁶⁾.

El tratamiento más utilizado son los corticoides sistémicos. Se pueden usar pulsos de metilprednisolona de 10-30 mg/kg/día intravenosos durante 3 días consecutivos, mensualmente, durante 1 a 6 meses o prednisolona oral a dosis de 1-2 mg/kg/día, como tratamiento alternativo⁽⁵⁾.

La hidroxicloroquina se ha mostrado también útil en algunos niños y se ha utilizado sola o en combinación con los corticoides.

El trasplante pulmonar está reservado para los casos de mal pronóstico sin otra alternativa terapéutica.

Pronóstico

La morbilidad y mortalidad asociada con el síndrome chILD (y otros tipos de enfermedad pulmonar difusa) es incierta. Se ha reportado una morbilidad persistente de 50% y mortalidad general de 30%⁽⁶⁾.

Son de mal pronóstico los trastornos del desarrollo y crecimiento pulmonar, los déficits de proteína B del surfactante y déficit de ABCA3 de presentación neonatal, casos asociados a inmunodeficiencia y con pobre respuesta a corticoides⁽⁶⁾.

Presentan buen pronóstico, la hiperplasia de células neuroendocrinas o la glucogenosis intersticial pulmonar (sin trastorno importante del desarrollo alveolar asociado) y, en general, los casos con buena respuesta a corticoides⁽⁶⁾.

Discinesia ciliar primaria

Introducción

La discinesia ciliar primaria es una enfermedad rara, de origen genético y herencia autosómica recesiva, que se caracteriza por el deterioro de la función ciliar debido a defectos en su ultraestructura y/o funcionamiento. Como consecuencia, se produce un mal aclaramiento de las secreciones que favorece el desarrollo de infecciones respiratorias y otitis de repetición⁽⁷⁾.

Se estima que afecta a 1 de cada 10.000, aunque la prevalencia no está claramente establecida y se trata de una entidad infradiagnosticada⁽⁷⁾.

Clínica

Las otitis de repetición, la rinitis desde el periodo neonatal y la tos húmeda/productiva crónica diaria, son las manifestaciones clínicas más frecuentes en los pacientes con discinesia ciliar primaria.

La sintomatología es heterogénea, inespecífica y varía con la edad (Tabla III)^(7,8). Es característico, el inicio de los síntomas respiratorios a edades tempranas y su persistencia^(7,8).

Diagnóstico

No hay una prueba gold standard para el diagnóstico. La ATS (American Thoracic Society) y la ERS (European Respiratory Society) han sugerido, en los últimos años, guías y algoritmos diagnósticos que se basan en la combinación de exámenes complementarios complejos que, en la mayoría de los casos, deben ser realizados en centros con experiencia⁽⁷⁾.

Exploraciones complementarias

• Medición del óxido nítrico exhalado nasal: suelen presentar niveles muy bajos. Relativamente fácil de realizar (dificultad en lactantes y niños pequeños) y no invasivo. Tiene una excelente sensibilidad (90-100%) y una buena especificidad (75-97%). De forma aislada, no descarta ni confirma el diagnóstico⁽⁷⁾.

• Análisis vídeo-microscópico de alta velocidad: consiste en la valoración de la movilidad ciliar mediante una muestra nasal. Puede haber alteraciones sutiles, por lo que un resultado normal no descarta el diagnóstico⁽⁷⁾.

• Microscopía electrónica de transmisión: es el método de referencia para evaluar la ultraestructura ciliar. Es diagnóstico si se detectan anomalías características (especificidad >99%). Sin embargo, hasta en un 15-20% de los casos pueden no detectarse anomalías⁽⁷⁾.

• Estudio genético: hasta la fecha se han descrito unos 30 genes implicados y, cada vez son más las mutaciones descritas; aunque, actualmente, se detecta la presencia de mutaciones en alrededor de un 65% de los casos⁽⁷⁾.

Tratamiento

Las técnicas para mejorar el aclaramiento de las secreciones y el tratamiento precoz de las infecciones son los pilares del tratamiento⁽⁹⁾. Se recomienda la vacunación frente a neumococo y gripe⁽⁹⁾.

El uso de tubos de timpanostomía es controvertido, debido a las complicaciones descritas en estos pacientes, como: otorrea mucopurulenta recurrente, timpanoesclerosis y perforación permanente de la membrana timpánica⁽⁹⁾.

Existe evidencia limitada sobre el tratamiento quirúrgico. El trasplante pulmonar puede ser una opción en pacientes con neumopatía terminal⁽⁹⁾.

Bronquiectasias no fibrosis quística (FQ)

Introducción

Históricamente, el término bronquiectasia se utilizaba para referirse a bronquios con dilataciones anómalas e irreversibles, diagnosticados mediante broncografía⁽¹⁰⁾.

En el momento actual, las bronquiectasias se definen como: episodios persistentes o recurrentes (>3 al año) de tos productiva crónica (> 4 semanas), algunas veces con crepitantes gruesos a la auscultación y acropaquias, asociados a ratio broncoarterial > 0,8 en TC torácico⁽¹¹⁾.

Su prevalencia, fuera de la fibrosis quística, es desconocida, con un rango variable entre los 0,2-735 casos/100.000 niños⁽¹¹⁾.

Fisiopatología

Las infecciones respiratorias, las inmunodeficiencias primarias, la aspiración pulmonar crónica, la discinesia ciliar primaria y las malformaciones de la vía aérea son las causas más frecuentes.

Se considera que la patogénesis de las bronquiectasias se fundamenta en el modelo del “ciclo vicioso” propuesto por Cole (infección>inflamación>daño pulmonar>infección)^(11,12).

Hasta en el 60% de los casos, se identifica una causa subyacente. Las infecciones, las inmunodeficiencias primarias, la aspiración crónica/recurrente, la discinesia ciliar y las malformaciones de la vía aérea, son las causas más frecuentes⁽¹¹⁾. En la tabla IV, se recogen las patologías más frecuentes que predisponen al desarrollo de bronquiectasias no FQ^(10,13).

Clínica

Debe sospecharse la presencia de bronquiectasias en cualquier niño con tos crónica productiva e infecciones respiratorias de repetición.

La tos crónica húmeda es el síntoma más frecuente y está presente en prácticamente todos los pacientes. En la exploración física, pueden auscultarse crepitantes gruesos y pueden verse acropaquias^(11,12).

Las infecciones respiratorias recurrentes son frecuentes. Los microorganismos más comunes son: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis y Staphylococcus aureus. Pseudomonas aeruginosa es infrecuente en niños con bronquiectasias no fibrosis quística y su presencia suele ser sugestiva de enfermedad avanzada⁽¹⁴⁾.

Diagnóstico

La prueba de elección para el diagnóstico es la TCAR de tórax.

• Diagnóstico radiológico. La TCAR de tórax es la prueba diagnóstica de elección. El hallazgo más característico es el ratio broncoarterial > 0,8. Otros hallazgos pueden ser: engrosamiento de las paredes bronquiales, imagen “en raíl de tren”, bronquios dilatados que se extienden hasta la periferia, imágenes “en anillo de sello”, niveles hidroaéreos en la vía aérea y perfusión en mosaico con áreas de atrapamiento aéreo⁽¹²⁾.

• Diagnóstico etiológico. La determinación de la causa de las bronquiectasias es fundamental. El estudio básico incluye: hemograma y determinación de inmunoglobulinas, test del sudor y/o estudio genético de fibrosis quística, cultivo de secreciones (incluyendo estudio de micobacterias) y serología de Aspergillus. Según la sospecha clínica se podría ampliar estudio con: Mantoux, despistaje de discinesia ciliar primaria, evaluación de disfagia y reflujo gastroesofágico, broncoscopia, ampliación de estudio inmunológico, VIH y niveles de alfa-1 antitripsina.

Se recomienda la realización de espirometría al diagnóstico y durante el seguimiento para evaluar la progresión e identificar exacerbaciones. En la mayoría de los casos, se observa un patrón obstructivo⁽¹⁵⁾.

Tratamiento

Las dos medidas principales son la fisioterapia y el tratamiento precoz de las infecciones respiratorias.

Es importante tratar la causa, en caso de conocerse. En cuanto al manejo de las bronquiectasias, el tratamiento es fundamentalmente médico y se basa en el drenaje de secreciones y en las medidas de control y prevención de las infecciones respiratorias (Tabla V)^(15,16).

Las infecciones bacterianas juegan un papel importante en las exacerbaciones y progresión de las bronquiectasias, y constituyen un predictor independiente de deterioro de la función pulmonar, por lo que deben tratarse de manera precoz⁽¹⁵⁾.

Pronóstico

Varios estudios en niños han demostrado que las bronquiectasias leves pueden ser reversibles, si se tratan de forma precoz e intensiva⁽¹⁶⁾.

Neumopatía crónica aspirativa

Introducción

La aspiración pulmonar crónica consiste en el paso recurrente de material procedente de la cavidad oral (saliva, alimentos) o de reflujo gastroesofágico a la vía aérea inferior, que produce síntomas respiratorios crónicos o recurrentes^(17-18).

Constituye una causa frecuente de morbilidad en niños con patología crónica y afectación multisistémica, y en niños con enfermedades neurológicas^(18-19).

Fisiopatología

Se produce como consecuencia de enfermedad por reflujo y/o disfagia. Habitualmente, ocurre en pacientes con patologías subyacentes, especialmente en niños con afectación neurológica.

La aspiración pulmonar crónica ocurre en pacientes con enfermedad por: reflujo gastroesofágico, disfagia y/o mal manejo de secreciones oronasales, que tienen alterados los mecanismos protectores de la vía aérea⁽¹⁸⁾.

La etiología suele ser multifactorial, con anomalías estructurales y/o funcionales que favorecen la aspiración (Tabla VI)^(18-20).

Clínica

Los síntomas más comunes son: tos crónica, estridor, disfonía, apneas o episodios de BRUE (Brief Resolved Unexplained Events), infecciones respiratorias de repetición, cuadros asmatiformes y fallo de medro. Son frecuentes los roncus y las sibilancias. En algunos casos, la aspiración es prácticamente silente^(18-20).

La aspiración pulmonar crónica puede dar lugar a enfermedad pulmonar progresiva, bronquiectasias y fracaso respiratorio⁽²⁰⁾.

Diagnóstico

El diagnóstico es clínico, difícil de establecer, debido a la variabilidad de la sintomatología y a la ausencia de pruebas específicas. Se requiere un abordaje multidisciplinar y mantener un alto índice de sospecha.

El diagnóstico es clínico. Las pruebas complementarias deben seleccionarse según la sospecha clínica^(18-19).

1. Historia clínica. Explorar, tanto síntomas pulmonares como extrapulmonares (deglución, reflujo gastroesofágico, sialorrea, desarrollo ponderoestatural), y detectar la presencia de factores predisponentes^(18-19).

2. Pruebas complementarias:

• Evaluación del daño pulmonar: radiografía simple de tórax y TC de alta resolución. La TC es más sensible para la detección de lesiones en el parénquima. Típicamente, se ven afectados los segmentos apicales de los lóbulos inferiores y la parte posterior del lóbulo superior derecho. Los hallazgos que se pueden encontrar son: hiperinsuflación, engrosamiento bronquial, opacidades segmentarias, atelectasias, bronquiectasias, atrapamiento aéreo, consolidaciones, opacidades en vidrio deslustrado y engrosamiento pleural^(18-19).

• Evaluación del mecanismo patogénico más probable:

- Reflujo gastroesofágico: pHmetría/impedanciometría, tránsito gastrointestinal superior y endoscopia digestiva superior.

- Trastorno deglutorio: evaluación clínica, fibroendoscopia de la deglución (FEES: fiberoptic endoscopic evaluation of sallowing) y videofluoroscopia.

- Aspiración de saliva: salivograma (poco sensible) y FEES^(18-19).

• Fibrobroncoscopia flexible: de utilidad para la detección de anomalías anatómicas y la obtención de lavado broncoalveolar^(18-19).

Tratamiento

Deberá estar orientado al tratamiento de la causa.

El tratamiento debe ser individualizado, dirigido al tratamiento de la causa y al mecanismo etiopatogénico^(18-19).

• Reflujo gastroesofágico: medidas higiénico-dietéticas, tratamiento farmacológico (inhibidores de la bomba de protones, antagonistas de los receptores de histamina). La cirugía antirreflujo está indicada si ha fracasado el tratamiento farmacológico o en los casos de aspiraciones recurrentes o graves^(18-19).

• Trastorno de la deglución: medidas posturales, reducción del volumen, uso de espesantes y rehabilitación. En caso de que con estas medidas la deglución no sea segura, estará indicado el uso de sondas de alimentación (nasogástrica, gastrostomía)^(18-19).

• Aspiración de saliva: tratamiento farmacológico (glicopirrolato, parches de escopolamina, inyección de toxina botulínica en las glándulas salivales) o tratamiento quirúrgico (ligadura de conductos, extirpación de las glándulas salivales). En casos refractarios, se podría valorar la colocación de una cánula de traqueostomía con balón o, incluso, la cirugía de separación laringotraqueal^(18-20).

Funciones del pediatra de Atención Primaria

• Identificación de pacientes con signos y síntomas compatibles con patología pulmonar crónica (tos crónica, infecciones respiratorias recurrentes, alteraciones en el patrón respiratorio fuera de procesos intercurrentes, anomalías radiológicas persistentes, etc.) y derivación a consultas de Neumología Pediátrica para estudio.

• Identificación y seguimiento evolutivo de los pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de daño pulmonar crónico (pacientes con patología neuromuscular, síndromes polimalformativos, patología gastrointestinal, etc.) para su detección precoz.

• Reforzar la importancia de la fisioterapia respiratoria y garantizar el seguimiento en consultas de Rehabilitación.

• Tratamiento precoz y agresivo de las infecciones respiratorias intercurrentes.

• Asegurar una adecuada inmunización frente a gripe (vacunación del paciente y convivientes) y neumococo, inmunoprofilaxis frente a VRS en los casos en los que se considere indicado, y recomendar evitar la exposición al humo del tabaco y otros irritantes de la vía aérea.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de las autoras.

1.*** Bush A, Cunningham S, de Blic J, Barbato A, Clement A, Epaud R, et al. European protocols for the diagnosis and initial treatment of interstitial lung disease in children. Thorax. 2015; 70: 1078-84.

2.** Liñán Cortés S, Moreno Galdó A. Neumopatías intersticiales. En: Andrés Martín A, Valverde Molina J. Manual de Neumología Pediátrica. Madrid: Editorial Panamericana S.A.; 2011. p.361-73.

3.* Kurland G, Deterding RR, Hagood JS, Young LR, Brody AS, Castile RG, et al. An Official American Thoracic Society Clinical practice guideline: classification, evaluation, and management of childhood interstitial lung disease in infancy. Am J Respir Crit Care Med. 2013; 188: 376-94.

4.*** Moreno Galdó A, de Mir Messa I, Liñán Cortes S. Neumopatía intersticial. Sospecha clínica y abordaje. Protoc Diagn Ter Pediatr. 2017; 1: 221-35.

5. Comité Nacional de Neumonología. Enfermedades del intersticio pulmonar en niños menores de 2 años. Clasificación, diagnóstico y tratamiento. Arch Argent Pediatr. 2019; 117: S120-S134.

6. Rubilar L, Maggiolo J. Enfermedad pulmonar intersticial del lactante. Neumol Pediatr. 2014; 9: 21-6.

7.*** Kuehni CE, Lucas JS. Diagnosis of primary ciliary dyskinesia: summary of the ERS Task Force REPORT. Breathe. 2017; 13: 166-78.

8.** Fitzgerald DA, Shapiro AJ. When to suspect primary ciliary dyskinesia in children. Pediatric Respiratory Reviews. 2016; 18: 3-7.

9.** Lucas JS, Alanin MC, Collins S, Harris A, Johansen HK, Nielsen KG, et al. Clinical care of children with primary ciliary dyskinesia. Expert Review of Respiratory Medicine. 2017; 11: 779-90.

10.* Bush A, Floto RA. Pathophysiology, causes and genetics of paediatric and adult bronchiectasis. Respirology. 2019; 24: 1053-62.

11.* Poeta M, Maglione M, Borrelli M, Santamaria F. Non-cystic fibrosis bronchiectasis in children and adolescents: Neglected and emerging issues. Pediatrics & Neonatology. 2020; 61, 255-62.

12.*** Chang AB, Bush A, Grimwood K. Bronchiectasis in children: diagnosis and treatment. Lancet. 2018; 392: 866-79.

13. Brower KS, Del Vecchio MT, Aronoff SC. The etiologies of non-CF bronchiectasis in childhood: a systematic review of 989 subjects. BMC Pediatr. 2014; 14: 4.

14. Kapur N, Grimwood K, Masters IB, Morris PS, Chang AB. Lower airway microbiology and cellularity in children with newly diagnosed non-CF bronchiectasis. Pediatr Pulmonol. 2012; 47: 300-7.

15.*** Chang AB, Bell SC, Torzillo PJ, King PT, Maguire GP, Byrnes CA, et al. Chronic suppurative lung disease and bronchiectasis in children and adults in Australia and New Zealand Thoracic Society of Australia and New Zealand guidelines. Med J Aust. 2015; 202: 21-3.

16.** Wu J, Chang AB, Wurzel DF. Contemporary management of bronchiectasis in children. Expert Rev Respir Med. 2019; 13: 969-79.

17.*** Torres-Silva CA. Chronic pulmonary aspiration in children: diagnosis and management. Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care. 2018; 48: 74-81.

18.*** Huidobro B, Huerta J, Barredo E, Tolín M, Rodríguez-Cimadevilla J, Salcedo A. Manejo del síndrome aspirativo recurrente en el paciente pediátrico. Acta Pediatr Esp. 2009; 67: 420-6.

19.*** Cuestas G, Rodríguez V, Bellia Munzón P, Bellia Munzón G. Algoritmo para el manejo de la aspiración pulmonar crónica en pediatría. Arch Argent Pediatr. 2019; 117: 412-20.

20.*** Tutor JD. Dysphagia and chronic pulmonary aspiration in children. Pediatrics in Review. 2020; 41: 236-44.

Bibliografía recomendada

- Bush A, Cunningham S, de Blic J, Barbato A, Clement A, Epaud R, et al. European protocols for the diagnosis and initial treatment of interstitial lung disease in children. Thorax. 2015; 70: 1078-84.

Propuesta de procedimiento diagnóstico en el niño con sospecha de neumopatía intersticial, con la colaboración de chILD-EU y protocolo de tratamiento, siguiendo el método Delphi (consenso tras encuestas a clínicos de diferentes países).

- Moreno Galdó A, de Mir Messa I, Liñán Cortes S. Neumopatía intersticial. Sospecha clínica y abordaje. Protoc Diagn Ter Pediatr. 2017; 1: 221-35.

Enfoque diagnóstico según la edad de presentación y revisa las diferentes entidades clínicas específicas de las neumopatías intersticiales.

- Kuehni CE, Lucas JS. Diagnosis of primary ciliary dyskinesia: summary of the ERS Task Force REPORT. Breathe. 2017; 13: 166-78.

Sintetiza, de una forma muy completa y sencilla, la discinesia ciliar primaria y, posteriormente, resume las recomendaciones de la Task Force sobre el diagnóstico de la misma.

- Chang AB, Bush A, Grimwood K. Bronchiectasis in children: diagnosis and treatment. Lancet. 2018; 392: 866-79.

Artículo muy completo y didáctico sobre las bronquiectasias, en el que se describe, desde la epidemiología hasta el seguimiento. Cuenta con varias tablas y gráficos que hacen que sea un artículo muy visual, entretenido y fácil de leer.

- Chang AB, Bell SC, Torzillo PJ, King PT, Maguire GP, Byrnes CA, et al. Chronic suppurative lung disease and bronchiectasis in children and adults in Australia and New Zealand Thoracic Society of Australia and New Zealand guidelines. Med J Aust. 2015; 202: 21-3.

Guías clínicas más recientes para el manejo de la enfermedad pulmonar supurativa crónica y bronquiectasias no fibrosis quística, tanto en adultos como en niños. Cuenta con definiciones, recomendaciones acerca de cuándo derivar a un paciente para despistaje de: bronquiectasias, pruebas complementarias, tratamiento y otras recomendaciones.

- Cuestas G, Rodríguez V, Bellia Munzón P, Bellia Munzón G. Algoritmo para el manejo de la aspiración pulmonar crónica en pediatría. Arch Argent Pediatr. 2019; 117: 412-20.

Artículo de revisión muy completo. Cuenta con tablas en las que se resumen las causas de disfagia y las diferentes pruebas complementarias en la aspiración crónica y algoritmos para el manejo de la enfermedad.

Caso clínico

Adolescente de 13 años que acude a consulta para valoración por infecciones respiratorias de repetición.

Antecedentes personales

• Parálisis cerebral infantil tipo tetraparesia espástica. Nivel V de la GMFSC (Gross Motor Function Classification System).

• Epilepsia.

• Encefalopatía hipóxico-isquémica.

• Desnutrición crónica grave.

• Tratamiento con budesonida nebulizada 400 mcg/12 h.

• Vacunación según calendario + neumococo. Vacunación antigripal estacional y convivientes.

• No alergias.

Anamnesis por aparatos

• Respiratorio: cuatro ingresos por neumonías con necesidad de antibioterapia intravenosa y oxigenoterapia suplementaria. Última hospitalización con ingreso en UCIP y necesidad de ventilación no invasiva. Múltiples ciclos de tratamiento antibiótico, broncodilatador y corticoide oral, por cuadros de: tos húmeda recurrente, fiebre/febrícula y sibilancias. Su pediatra inició tratamiento con budesonida inhalada 400 mcg/12 h sin mejoría. Tos húmeda crónica diaria. No ronquido ni apneas.

• Digestivo: come por boca dieta tamizada. En general, tose con las comidas, tarda más de hora y media en comer. No vómitos frecuentes, pero sí rumiación. Llanto tras las comidas y posturas distónicas. Sialorrea. Hábito estreñido, usan enemas cada 4-5 días, si no hace deposición. Heces de tipo 1 en la escala de Bristol..

Exploración física

SatO₂: 93%. FR: 25 rpm. Peso: 17 kg. Buen estado general. Desnutrida. Cifoescoliosis izquierda. Bien hidratada y perfundida. ACP: ruidos cardiacos rítmicos sin soplos. Aceptable ventilación bilateral. Roncus dispersos. Orofaringe y otoscopia normales. Abdomen normal. Neurológico: Tetraparesia espástica. No tiene sostén cefálico. Pie equinovaro bilateral. Deformidad en carpos.

Exploraciones complementarias

• Radiografía de tórax: engrosamientos peribronquiales y marcado aumento de la trama broncovascular en ambas bases.

• TC pulmonar: bronquiectasias múltiples de aspecto varicoso / quístico que ocupan difusamente el LID. Igualmente, existen bronquiectasias en segmento posterior del LSD y, en menor grado, en el resto de los segmentos a nivel central.

El pulmón izquierdo tiene bronquiectasias en menor número que en el lado contralateral, aunque también son significativas, de aspecto cilíndrico y varicoso con predominio en LII. Atrapamiento aéreo con hiperventilación de vertiente posterior del LSI y LII.

Fibrosis quística y sus manifestaciones respiratorias

Temas de FC

A. López Neyra*, A. Lamas Ferreiro**

*Médico Adjunto. Unidad de Fibrosis Quística. Sección de Neumología Pediátrica. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid. **Médico Adjunto. Unidad de Fibrosis Quística. Neumología Pediátrica. Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS). Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid

Resumen

La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad genética causada por mutaciones en el gen CFTR. La alteración de la proteína CFTR modifica el transporte iónico a nivel epitelial, dando lugar a secreciones espesas en los órganos donde se expresa: pulmón, tubo digestivo, hígado o glándulas sudoríparas, entre otros. En la vía aérea, estas secreciones espesas condicionan la tríada de: obstrucción, infección e inflamación crónicas, responsable de la destrucción tisular, fallo respiratorio y, finalmente, muerte del paciente. La bacteria más frecuente en la infección bronquial crónica es Pseudomonas aeruginosa. Además de la infección crónica, pueden existir otras complicaciones pulmonares, como: neumotórax, atelectasia, hemoptisis o aspergilosis broncopulmonar alérgica, entre otras.
El tratamiento de la FQ persigue restaurar el aclaramiento mucociliar, para lo que se emplea suero salino hipertónico, mucolíticos y fisioterapia respiratoria. Para controlar la infección bronquial crónica, es fundamental el uso de antibióticos sistémicos e inhalados. Para tratar la inflamación, no se dispone de agentes eficaces en el momento actual. En los últimos años, se han desarrollado fármacos capaces de restaurar la función de CFTR (moduladores) que han revolucionado el tratamiento de esta enfermedad, abriendo una ventana de esperanza para estos pacientes.

Abstract

Cystic fibrosis (CF) is a genetic disease caused by mutations in the CFTR gene. The abnormal CFTR protein modifies ion transportation at the epithelial level, giving rise to thick secretions in the organs where it is expressed: lungs, digestive tract, liver and sweat glands, among others. In the airway, these thick secretions condition the triad of obstruction, infection, and chronic inflammation, responsible for tissue destruction, respiratory failure and, lastly, the patient ́s death. The bacteria most frequently found in chronic bronchial infections is Pseudomonas aeruginosa. In addition to chronic infection, there may be other pulmonary complications such as pneumothorax, atelectasis, hemoptysis, or allergic bronchopulmonary aspergillosis, among others.
Treatment of CF aims to restore mucociliary clearance, using hypertonic saline, mucolytics and respiratory physiotherapy. The use of systemic and inhaled antibiotics is essential to control chronic bronchial infections. Currently, there are no effective agents available to treat inflammation. In recent years, the development of drugs capable of restoring the function of CFTR (modulators) have revolutionized the treatment of this disease, opening a window of hope for these patients.

Palabras clave: Fibrosis quística; CFTR; Infección; Complicaciones respiratorias; Pseudomonas aeruginosa.

Key words: Cystic fibrosis; CFTR; Infection; Respiratory complications; Pseudomonas aeruginosa.

Pediatr Integral 2021; XXV (2): 91 –100

Fibrosis quística y sus manifestaciones respiratorias

Introducción

La fibrosis quística es una enfermedad genética causada por mutaciones en el gen CFTR. La alteración de la proteína CFTR modifica el aclaramiento mucociliar, dando lugar a la aparición de secreciones espesas en los órganos donde se expresa.

La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad autosómica recesiva, con una incidencia aproximada en nuestro medio de 1 de cada 5.000 recién nacidos vivos (datos no publicados) y una prevalencia de portadores heterocigotos aproximada en 1 de cada 40-50 personas en la raza caucásica^(1,2). Está causada por mutaciones en el gen CFTR (regulador de la conductancia transmembrana de la FQ, del inglés Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator), localizado en el brazo largo del cromosoma 7, que codifica para una proteína del mismo nombre (CFTR) de 1.480 aminoácidos. Esta proteína se comporta como un canal de cloro e, indirectamente, controla los movimientos del sodio, bicarbonato y agua a través de la membrana celular⁽²⁾. Hasta el momento, se han identificado más de 2.000 mutaciones diferentes agrupadas en 7 clases funcionales⁽³⁾ (Tabla I), aunque no se conoce el significado patogénico de todas ellas.

Las clases I, II, III, VI y VII se suelen asociar con fenotipos graves de la enfermedad; las mutaciones de clases IV y V suelen tener cierta función residual y condicionar una enfermedad menos grave, asociada habitualmente a suficiencia pancreática⁽⁴⁾. Existe una herramienta online (https://cftr2.org) en la que se pueden consultar las diferentes mutaciones y su significado patogénico. La mutación Phe.508del (clase II, antiguamente denominada F508del) es la más frecuente (>90% de los pacientes en todo el mundo presentan esta mutación en, al menos, 1 de los dos alelos). El resto de mutaciones son muy poco frecuentes y solo 5 de ellas tienen una prevalencia >1%⁽²⁾. La prevalencia de Phe.508del no es homogénea y varía de unos países a otros. Según los datos del registro europeo, en España, el porcentaje de pacientes con, al menos, 1 alelo Phe.508del es de alrededor del 75%. Las siguientes mutaciones en función de su prevalencia en España son Gly542X (G542X) y Arg334Trp (R334W)⁽⁵⁾.

La fisiopatología de la FQ está condicionada por el insuficiente o nulo funcionamiento de la proteína CFTR. La alteración del transporte de cloro determina una reabsorción elevada de sodio y agua, lo que da lugar a una secreción espesa, deshidratada y gruesa en la superficie de las células epiteliales donde se expresa: pulmón, tubo digestivo, hígado, glándulas sudoríparas, conductos deferentes o senos paranasales, entre otros^(1,2).

Aunque las manifestaciones respiratorias de la FQ son las responsables de la mayoría de la morbimortalidad por esta enfermedad, el espectro de síntomas incluye: insuficiencia pancreática, enfermedad hepática y diabetes relacionada con la FQ, infertilidad masculina por agenesia de los conductos deferentes, obstrucción intestinal distal, íleo meconial o episodios de deshidratación por la pérdida excesiva de electrolitos por el sudor⁽¹⁾. El fenotipo final de cada paciente con FQ no solo está determinado por el defecto genético de CFTR, sino que se ve influido por otros factores, tanto ambientales como del propio enfermo. Estos factores explican que no exista siempre una buena correlación entre el genotipo y el fenotipo de los pacientes, sobre todo, en relación con la afectación respiratoria⁽¹⁾.

El desarrollo de las unidades multidisciplinares y la mejora del tratamiento nutricional, de la fisioterapia y del control de la infección bronquial, han determinado una disminución progresiva de la morbilidad de los pacientes con FQ en las últimas décadas, así como un aumento de su esperanza de vida, que actualmente se sitúa por encima de los 40 años⁽⁶⁾.

Diagnóstico de la fibrosis quística

La mayoría de los diagnósticos actuales en fibrosis quística se realizan a través de los diferentes programas de cribado neonatal de cada Comunidad Autónoma. La concentración de cloro en sudor continúa siendo fundamental para el diagnóstico.

Para realizar el diagnóstico de FQ deben existir, en primer lugar, síntomas y/o signos compatibles con la enfermedad (Tabla II), antecedentes familiares de FQ en hermanos o primos, o un resultado positivo en una prueba de cribado neonatal.

A continuación, debe demostrarse la disfunción de la proteína CFTR mediante una prueba de laboratorio: concentración de cloro en sudor superior a 60 mEq/L, detección de dos mutaciones reconocidas de FQ o demostración de alteraciones en la diferencia de potencial nasal transepitelial⁽⁷⁾ (Algoritmo 1).

En la actualidad, existen programas de cribado neonatal en todas las Comunidades Autónomas, por lo que la mayoría de los diagnósticos de FQ se realizan al nacer. El cribado neonatal es una herramienta fundamental para el diagnóstico temprano de la FQ, ofrece la oportunidad de iniciar el tratamiento de forma muy precoz e impacta de forma positiva en la evolución y el pronóstico de la enfermedad⁽⁸⁾. El cribado neonatal se basa en la determinación de tripsinógeno inmunorreactivo en la sangre de talón y en la confirmación diagnóstica de FQ mediante la prueba del sudor con clorimetría. La introducción del análisis genético de CFTR mejora la sensibilidad y la especificidad de los programas de cribado, aunque aumenta la detección de portadores⁽⁴⁾.

Fisiopatología de la enfermedad pulmonar

La alteración del aclaramiento mucociliar por el déficit o mal funcionamiento de CFTR, da lugar a secreciones espesas en el pulmón que favorecen la obstrucción, infección e inflamación, así como la destrucción tisular, el fallo respiratorio y la muerte en estos pacientes.

La enfermedad pulmonar en la FQ afecta inicialmente a las vías aéreas; los alveolos y el intersticio se ven afectados en las etapas más avanzadas de la enfermedad.

El aclaramiento mucociliar (AMC) normal requiere de la acción coordinada de los cilios de las células epiteliales bronquiales, que desplazan proximalmente la capa de moco que los recubre. Esta capa está formada por el moco, propiamente dicho, que descansa sobre una capa acuosa o líquido periciliar, en la que se mueven los cilios. La disfunción de CFTR y la alteración del transporte iónico normal producen una disminución de la excreción de cloro y un aumento de la absorción de sodio y agua, que en última instancia provocan: deshidratación del líquido periciliar, disminución de su altura y dificultad para el movimiento de los cilios. Este proceso impide un AMC y condiciona la obstrucción de la luz bronquial, lo que favorece la infección bacteriana crónica y la instauración de una respuesta inflamatoria exagerada y mal regulada, que también tiende a cronificarse. Este círculo de obstrucción-infección-inflamación pulmonar crónico provoca la progresiva destrucción del tejido pulmonar, la obstrucción crónica del flujo aéreo y la aparición de bronquiectasias, entre otras complicaciones, y finalmente, la insuficiencia respiratoria crónica y el fallecimiento del paciente. La disfunción de CFTR está relacionada no solo con la deshidratación de las secreciones, sino que también altera el pH de las mismas, lo que dificulta la inmunidad innata y tiene un papel directo en la instauración y el mantenimiento de la inflamación crónica^(1,2). La inflamación en la FQ está dirigida fundamentalmente por los neutrófilos (aunque cada vez se conoce la implicación de otros tipos celulares, como los macrófagos o las células epiteliales) y se caracteriza por el desequilibrio entre factores proinflamatorios, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), las interleucinas (IL) IL-8, IL-1β o IL-17, y factores antiinflamatorios como IL-10, lipoxinas o resolvinas⁽⁹⁾.

Manifestaciones respiratorias de la fibrosis quística

La tos húmeda crónica es el síntoma más frecuente y característico de la fibrosis quística.

La afectación pulmonar es, sin duda, la más importante de la FQ, ya que condiciona la morbilidad y mortalidad por esta enfermedad. Aunque puede iniciarse en el primer año de vida, es a partir de la adolescencia cuando progresa de manera más evidente⁽¹⁰⁾.

El síntoma respiratorio más frecuente en los pacientes con FQ es la tos, que característicamente es húmeda, asociada a secreciones respiratorias y de predominio matutino. En la infancia, la tos suele ser intermitente, asociada o desencadenada por infecciones respiratorias, y con buena respuesta a los tratamientos antibióticos orales. En el adolescente y adulto, la tos húmeda suele ser constante a lo largo del día y tiende a persistir, a pesar del tratamiento antibiótico. La tos se acompaña de expectoración, habitualmente espesa y de color variable, con un tono más amarillo-verdoso en situaciones de infección bronquial crónica. La expectoración se hace más abundante y persistente a medida que avanza la enfermedad. La disnea y la intolerancia al ejercicio se asocian con la afectación pulmonar grave, y suelen aparecer en fases avanzadas de la enfermedad.

Además de los síntomas respiratorios descritos, los pacientes con FQ presentan empeoramientos más o menos bruscos de su situación respiratoria, llamados exacerbaciones pulmonares (EP). Aunque no existe una definición consensuada de EP, los síntomas que deben hacer sospechar la existencia de una se resumen en la Tabla III.

El número y la intensidad de las EP influyen de manera importante en el pronóstico de la enfermedad^(1,10), por lo que los tratamientos que retrasen o disminuyan las EP son fundamentales para el manejo de la FQ.

La infección bronquial crónica

Las condiciones de la vía aérea en los pacientes con fibrosis quística favorecen la infección bronquial crónica por bacterias, como Staphylococcus aureus o Pseudomonas aeruginosa.

La alteración del AMC favorece la infección bronquial crónica por distintas bacterias. El círculo de obstrucción-infección-inflamación genera un ambiente con baja tensión de oxígeno y un pH ácido que: favorece el crecimiento bacteriano, dificulta la acción del sistema inmune y condiciona la aparición de la infección bronquial crónica⁽¹¹⁾. En general, las especies aisladas en las muestras de pacientes con FQ, con el tiempo, presentan mayores resistencias que las aisladas en otras patologías.

La cronología bacteriana de la infección bronquial crónica en la FQ está bastante bien definida y sigue un patrón similar en la mayoría de los pacientes⁽¹²⁾. En los primeros años, predominan las infecciones por Staphylococcus aureus (S. aureus) y Haemophilus influenzae, aunque pueden encontrarse otras bacterias, como Moraxella catarrhalis o Streptococcus pneumoniae. A partir de la adolescencia, aparecen las bacterias típicas de la FQ, entre las cuales, la más característica es Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa)⁽¹⁰⁾. La historia natural de la infección por P. aeruginosa comienza con una primoinfección, que habitualmente ocurre durante la infancia y cuya erradicación suele tener éxito. Con el tiempo, P. aeruginosa desarrolla mecanismos de adaptación y resistencia, los cultivos positivos se hacen más frecuentes y, finalmente, se establece la infección bronquial crónica, definida por la presencia de P. aeruginosa en más de la mitad de cultivos recogidos a lo largo de un año⁽¹³⁾. Otras bacterias típicas de la FQ y que rara vez se encuentran en otras patologías respiratorias, son: Achromobacter xylosoxidans, Stenotrophomonas maltophilia o el complejo Burkholderia cepacia⁽¹²⁾. Todas ellas son bacterias multirresistentes con escasas opciones terapéuticas, sobre todo, por vía oral. La infección por S. aureus resistente a la meticilina no es frecuente en nuestro medio, pero se ha descrito hasta en el 5% de los pacientes del registro europeo⁽⁵⁾. Las micobacterias, sobre todo, Mycobacterium abscessus, son infecciones de difícil tratamiento con importantes implicaciones pronósticas para el paciente. La infección por hongos es frecuente, aunque su significación patológica no está del todo aclarada. La presencia de Aspergillus fumigatus en el esputo se ha asociado con infección aguda (bronquitis por Aspergillus) y, con más frecuencia, con el desarrollo de aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA) secundaria, como reacción a la presencia de Aspergillus fumigatusen la vía aérea⁽¹⁴⁾.

Exploración física y pruebas complementarias

La espirometría y el cultivo de secreciones respiratorias son fundamentales en el seguimiento del paciente con fibrosis quística.

Exploración física

La exploración física suele ser normal en los primeros años de la enfermedad. A partir de la adolescencia o cuando el paciente presenta tos y expectoración crónicas, pueden encontrarse crepitantes y/o sibilancias en la auscultación. La insuficiencia respiratoria crónica puede manifestarse por la aparición de alteraciones en la configuración del tórax, como el aumento de su diámetro anteroposterior secundario a la hiperinsuflación pulmonar o la aparición de escoliosis, cuya prevalencia es mayor que en la población general. En los pacientes con FQ pueden aparecer acropaquias a lo largo de la evolución.

Existen diferentes pruebas diagnósticas que deben realizarse tanto en el diagnóstico como en el seguimiento de las complicaciones respiratorias.

Función pulmonar

Los cambios en la espirometría forzada, sobre todo, del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV₁) permiten valorar cambios agudos, hacer seguimiento a largo plazo y valorar la respuesta a los distintos tratamientos utilizados. Aunque, en los primeros años, la espirometría suele ser normal, con el tiempo se establece un patrón obstructivo progresivo que se relaciona bien con el número de las EP y con la mortalidad. El índice de aclaramiento pulmonar (LCI, del inglés lung clearance index), calculado a través del lavado alveolar de múltiples respiraciones, es una prueba más sensible que la espirometría en lactantes y prescolares⁽¹⁵⁾.

Radiología

La radiografía de tórax es una prueba de imagen sencilla y accesible, pero poco sensible a la hora de valorar cambios. Aunque hace años se realizaba de forma sistemática cada 1-2 años, su uso para el seguimiento de la enfermedad pulmonar cada vez es menos frecuente. La radiografía de tórax sigue siendo muy útil para el diagnóstico de las complicaciones agudas, como la atelectasia o el neumotórax. La tomografía computarizada (TC) de tórax es mucho más sensible que la radiografía para detectar las alteraciones pulmonares y puede visualizarlas de forma más precoz. Los cortes en espiración permiten el diagnóstico de atrapamiento aéreo en edades muy tempranas. Tiene el inconveniente de que es una prueba menos accesible y con una mayor dosis de radiación, aunque los protocolos de baja intensidad con pocos cortes pueden disminuirla de forma significativa⁽¹⁶⁾.

Microbiología

Los cultivos de esputo o de aspirado nasofaríngeo profundo en los pacientes más pequeños, deben realizarse de forma periódica, al menos, 4 veces al año⁽⁷⁾. Son de utilidad para la detección precoz de bacterias que requieren un tratamiento específico, aun en ausencia de síntomas, así como para guiar los tratamientos antibióticos en caso de EP. Las muestras respiratorias de FQ se procesan de forma especial y, por tanto, es importante enviarlas a laboratorios con experiencia en FQ y con protocolos específicos⁽⁷⁾.

Tratamiento de la enfermedad respiratoria

La hidratación de las secreciones respiratorias, la fisioterapia y el tratamiento antibiótico son los pilares fundamentales del tratamiento de la enfermedad respiratoria en la fibrosis quística.

El objetivo fundamental del tratamiento de la enfermedad respiratoria en la FQ, es retrasar la progresión de la enfermedad y evitar o disminuir las EP. Para ello, se intenta mejorar el AMC y evitar o controlar la infección bronquial. Los tratamientos habituales de un paciente con FQ incluyen, entre otros, los que se exponen a continuación.

Fisioterapia respiratoria

Es un pilar fundamental del tratamiento de la FQ^(2,7). Existen diferentes técnicas, aunque ninguna ha demostrado ser mejor que las otras. La elección dependerá, por tanto, de la edad y las preferencias del paciente, así como de la experiencia del equipo rehabilitador. En general, se aconseja realizar la fisioterapia dos veces al día, aunque se puede incrementar la frecuencia en las EP o en situaciones de deterioro clínico⁽⁷⁾.

Suero salino hipertónico al 7% inhalado

Mejora el AMC, hidratando las secreciones respiratorias y facilitando su drenaje, por lo que disminuye las EP⁽³⁾. Se utiliza antes de la fisioterapia respiratoria⁽⁷⁾. Su uso se inicia lo antes posible, tras el diagnóstico de FQ. Se debe administrar previamente un broncodilatador y tener precaución en pacientes con hiperreactividad bronquial.

DNasa recombinante inhalada

Fue el primer fármaco específicamente autorizado para el tratamiento de la FQ. Actúa degradando el ADN de neutrófilos y bacterias presente en las secreciones respiratorias, disminuyendo su viscosidad y favoreciendo su aclaramiento⁽¹⁰⁾.

Antibióticos inhalados

La administración de antibióticos por vía inhalada permite alcanzar concentraciones elevadas a nivel bronquial, minimizando la absorción sistémica y, por tanto, los efectos secundarios⁽¹¹⁾. Existen formulaciones específicas para nebulización de tobramicina, colistimetato sódico y aztreonam lisina, así como presentaciones de tobramicina y colistimetato de sodio en polvo seco. Entre los antibióticos nebulizados en desarrollo, se encuentran: amikacina, vancomicina y levofloxacino. También pueden utilizarse, por vía inhalada, formulaciones intravenosas de antibiótico, asegurando previamente que el paciente lo tolera adecuadamente. Los antibióticos nebulizados se utilizan para el control de la infección bronquial crónica⁽⁷⁾ y en regímenes erradicadores de infecciones por P. aeruginosa, el complejo Burkholderia cepacia o micobacterias no tuberculosas.

Broncodilatadores

Los pacientes con FQ tienen más hiperreactividad bronquial que la población general, por lo que podría estar justificado su uso si la clínica o la espirometría sugieren un beneficio clínico. También se emplean antes de las nebulizaciones para mejorar su tolerancia⁽⁷⁾.

Antiinflamatorios

El ibuprofeno a altas dosis ha demostrado beneficio clínico a largo plazo, pero con efectos secundarios importantes y con necesidad de una monitorización estrecha, por lo que no se usa de forma habitual. Los corticoides sistémicos no producen beneficios a largo plazo y tienen muchos efectos secundarios, por lo que no se aconseja su uso⁽³⁾. Los corticoides inhalados no han demostrado beneficios a largo plazo, por lo que están sólo indicados en pacientes que tienen asma asociada a FQ⁽⁷⁾. La azitromicina administrada de forma crónica (10 mg/kg, en pacientes con peso <40 kg, 250-500 mg, en pacientes >40 kg), tres días por semana, tienen un efecto inmunomodulador y disminuyen las EP, sobre todo en pacientes con infección bronquial crónica por P. aeruginosa^(7,11).

Oxigenoterapia y apoyo ventilatorio

La oxigenoterapia nocturna está indicada cuando se demuestre una hipoxia nocturna, lo que debería evaluarse cuando el FEV₁ del paciente cae por debajo del 50%⁽⁷⁾. Si el paciente tiene hipoxia o disnea diurna, se debe indicar oxigenoterapia continua (o el mayor número de horas que tolere). La ventilación mecánica no invasiva ha demostrado su eficacia en pacientes del injerto con insuficiencia respiratoria crónica y puede ser necesaria durante las EP en algunos pacientes⁽¹⁰⁾.

Trasplante pulmonar

Es la única opción terapéutica cuando la función pulmonar está muy afectada y la calidad de vida muy deteriorada; aunque es un tratamiento no exento de complicaciones y con una supervivencia del injerto en torno al 60% a los 5 años⁽¹⁰⁾. Se indica en pacientes con enfermedad pulmonar avanzada sintomática, con una esperanza de vida teórica inferior a 2 años y en ausencia de contraindicaciones.

Tratamiento con moduladores de CFTR

El descubrimiento de la familia de los moduladores, potenciadores y correctores de CFTR, ha supuesto un cambio muy significativo en el tratamiento de los pacientes con FQ, ya que, por primera vez, se dispone de fármacos que modifican la fisiopatología de la enfermedad. El uso de estos fármacos, de una manera precoz, tendría el potencial de corregir la función de CFTR y evitar toda la cascada fisiopatológica de esta enfermedad (Fig.1).

Figura 1. Esquema de la cascada fisiopatológica de la fibrosis quística. Los tratamientos habituales se dirigen a las complicaciones de la enfermedad, al final de la cascada fisiopatológica. Los nuevos tratamientos moduladores de CFTR (potenciadores y correctores) actúan al inicio de la cascada fisiopatológica y, potencialmente, podrían evitar o disminuir las consecuencias típicas de la enfermedad. CFTR: regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística; SLE: superficie líquida del epitelio y AMC: aclaramiento mucociliar.

El primer fármaco desarrollado fue ivacaftor (Kalydeco®), un potenciador capaz de aumentar la probabilidad de apertura del canal CFTR, que en pacientes con mutaciones de clase III ha demostrado mejorar la función pulmonar, el estado nutricional y disminuir las EP⁽¹⁷⁾. Actualmente, está indicado en pacientes con mutaciones de clase III, que en España suponen <5% de los pacientes, a partir de los 4 meses de edad.

La siguiente generación de fármacos, los correctores, son capaces de corregir el defecto de plegamiento de la proteína y consiguen que se expresen canales CFTR en la superficie de la célula epitelial, aunque el canal resultante tiene defectos de apertura y estabilidad; su uso en monoterapia no consiguió ningún efecto clínico significativo. Sin embargo, la combinación de un corrector con un potenciador, sí consiguió efectos clínicos relevantes en pacientes con FQ homocigotos para la mutación Phe.508del. Los ensayos clínicos de las combinaciones lumacaftor-ivacaftor y tezacaftor-ivacaftor han demostrado mejorías del FEV₁ y ganancia de peso, pero mucho más modestas que las obtenidas por ivacaftor⁽¹⁷⁾. En la actualidad, lumacaftor-ivacaftor (Orkambi®) está aprobado para pacientes mayores de 6 años con FQ , en España, homocigotos para la mutación Phe.508del, y tezacaftor-ivacaftor (Symkevi®) para pacientes mayores de 12 años homocigotos para la mutación Phe.508del o la combinación de Phe.508del con alguna mutación con función residual.

La siguiente combinación, recientemente aprobada por la FDA (Food and Drug Administration), la EMA (Agencia Europea del Medicamento), y la AEMPS (Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios) para pacientes > de 12 años, incluye la combinación ivacaftor-tezacaftor y un tercer corrector (elexacaftor), cuya efectividad ha sido demostrada en pacientes FQ con una sola mutación Phe.508del⁽¹⁸⁾. Los resultados clínicos de esta triple combinación superan de manera notable los conseguidos por las combinaciones anteriores y, además, es adecuada para tratar aproximadamente al 90% de los enfermos con FQ (75% en España) que portan, al menos, una mutación Phe.508del. Se espera que la combinación ivacaftor-tezacaftor-elexacaftor (Kaftrio®) pueda estar disponible es España durante 2021.

Además de los moduladores descritos, están en desarrollo nuevos correctores y potenciadores, así como estabilizadores y amplificadores de CFTR, que ampliarán el escaso arsenal terapéutico del que disponemos para el tratamiento de la FQ⁽¹⁹⁾. Sin embargo, en el momento actual, aproximadamente un 10% de los pacientes no son susceptibles de recibir tratamiento con moduladores, debido a que no son portadores de ninguna mutación que responda a estos fármacos. El futuro del tratamiento de estos pacientes podría pasar por agentes para el tratamiento de otras clases de mutaciones, el tratamiento con la tecnología de ARNm o la tecnología de edición genética CRISPR, que tiene el potencial de corregir el defecto genético y dar una solución definitiva a la enfermedad⁽¹⁹⁾.

Tratamiento de la exacerbación pulmonar

El uso de antibióticos es fundamental en el tratamiento de las exacerbaciones respiratorias en la fibrosis quística.

Las EP requieren tratamiento antibiótico a dosis elevadas y durante más tiempo que en la población general (2-3 semanas)⁽²⁾. El tratamiento debe guiarse, siempre que se pueda, por el resultado microbiológico con estudio de sensibilidad in vitrode los cultivos previos del paciente⁽⁷⁾. En EP leves o moderadas puede emplearse la vía oral. En los pacientes sin infección por P. aeruginosa, suele emplearse amoxicilina-ácido clavulánico o trimetoprim-sulfametoxazol; en caso de infección por P. aeruginosa, se empleará ciprofloxacino, independientemente de la edad, ya que su uso se ha demostrado seguro en Pediatría. Las EP graves requieren el uso de antibióticos intravenosos: amoxicilina-ácido clavulánico y/o trimetoprim-sulfametoxazol; en caso de infección por P. aeruginosa, se usará ceftazidima más un aminoglucósido⁽¹³⁾. Con la edad, se hacen más frecuentes las infecciones por bacterias multirresistentes, lo que implicaría el uso de otros antibióticos diferentes. Los antibióticos orales más usados en FQ se resumen en la tabla IV.

Complicaciones respiratorias de la fibrosis quística

Las complicaciones no infecciosas de la fibrosis quística influyen negativamente en su pronóstico, por lo que deben diagnosticarse y tratarse de manera adecuada.

Las complicaciones más frecuentes son: neumotórax, atelectasia, hemoptisis, hipertensión pulmonar y desarrollo de insuficiencia respiratoria crónica.

Neumotórax

Ocurre en menos del 5% de los pacientes con FQ, habitualmente, en situaciones de enfermedad pulmonar avanzada. Se manifiesta como: dificultad respiratoria y/o dolor torácico pleurítico punzante de aparición brusca, irradiado hacia el hombro ipsilateral, con signos de dificultad respiratoria en los de gran tamaño. La radiografía de tórax en bipedestación y espiración, suele demostrar una línea de la pleura visceral y la ausencia de vasos pulmonares en la zona afectada, con desplazamiento contralateral de la tráquea y del mediastino, y atelectasia del pulmón afectado en los casos más graves. El tratamiento es la oxigenoterapia y analgesia en los casos leves, y la colocación de un tubo de drenaje pleural en los graves. La pleurodesis puede evitar recurrencias, pero puede complicar un futuro trasplante pulmonar⁽²⁰⁾.

Atelectasia

Es el colapso o pérdida de volumen pulmonar, habitualmente de un segmento o lóbulo completo, que se produce por una obstrucción de la luz bronquial. Con frecuencia, es asintomática y se descubre incidentalmente en una prueba de imagen indicada por otro motivo. La exploración física puede ser, por tanto, completamente normal. En otras ocasiones, se manifiesta como una EP. La radiografía de tórax es diagnóstica, en la mayoría de los casos. La TC de tórax es más sensible para detectar atelectasias pequeñas, en ocasiones, de dudosa repercusión clínica⁽²⁾. El tratamiento incluye: uso de antibióticos intravenosos, broncodilatadores, mucolíticos (DNasa) y fisioterapia respiratoria intensa. Puede ser necesario realizar una fibrobroncoscopia con aspiración de secreciones e instilación local de DNasa, o suero salino hipertónico. En casos refractarios muy sintomáticos, puede plantearse la lobectomía quirúrgica.

Hemoptisis

La hemoptisis afecta generalmente a pacientes con enfermedad pulmonar moderada o grave. Se produce por sangrado de arterias bronquiales aberrantes, que aparecen en el contexto de una enfermedad pulmonar progresiva, que destruye y altera la arquitectura normal del pulmón y la vía aérea. La hepatopatía y el déficit de vitamina K favorecen su aparición. La hemoptisis leve (<5 mL) se manifiesta como esputos mezclados con sangre roja, casi siempre coincidiendo con una EP. La hemoptisis masiva (>240 mL) puede acompañarse de obstrucción de la vía aérea, insuficiencia respiratoria e inestabilidad hemodinámica significativa. El diagnóstico de la hemoptisis es clínico y no necesita de pruebas complementarias. En hemoptisis masivas, es necesario realizar una angio-TC para detectar el origen del sangrado. El tratamiento antibiótico de la EP suele detener la hemoptisis, incluso cuando esta es significativa. En casos graves, conviene suspender el tratamiento inhalado y la fisioterapia durante 2-3 días, para evitar el resangrado. En casos refractarios, está indicada la embolización de la arteria bronquial sangrante^(7,10,20).

Aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA)

La ABPA se produce como resultado de una compleja reacción de hipersensibilidad, tanto tipo I como III, en respuesta a la presencia en la vía aérea de Aspergillus fumigatus. Provoca síntomas similares a una EP, pero sin respuesta al tratamiento antibiótico habitual. Otras veces, su curso es más insidioso, con un deterioro subagudo y con mala respuesta al tratamiento. Es característica la emisión de esputos de color marronáceo, acompañados o no de hemoptisis. Su diagnóstico es complicado y precisa cumplir una serie de criterios, entre ellos, la elevación de la IgE por encima de 1.000 kU/L⁽¹⁴⁾.

Para el tratamiento, se utilizan corticoides sistémicos (prednisona a 0,5-2 mg/kg/día), durante 1-2 semanas, con reducción lenta posterior hasta suspenderla en 2-3 meses. Como alternativa, se han empleado pulsos de metilprednisolona (10-30 mg/kg/día), durante 3 días, repetidos a intervalos de 4 semanas. Los antifúngicos (itraconazol 2,5 mg/kg/12 horas, máximo 200 mg/dosis), se emplean para reducir la carga de Aspergillus en el árbol bronquial. También, puede emplearse voriconazol. Otras opciones terapéuticas, fuera de indicación, son la anfotericina B nebulizada o el omalizumab^(7,10).

Fallo respiratorio crónico hipoxémico asociado o no a hipercapnia

Cuando la enfermedad pulmonar avanza (FEV₁ menor del 50%), la destrucción tisular y la consiguiente alteración de la ventilación-perfusión conducen al fallo respiratorio crónico hipoxémico, asociado o no a hipercapnia. Se debe emplear oxígeno suplementario cuando la saturación transcutánea de O₂ es menor del 88% durante el ejercicio. La cefalea matutina, la disnea o la mala calidad del sueño pueden ser síntomas de hipercapnia, que debe ser estudiada con gasometría para valorar la necesidad de ventilación mecánica no invasiva.

Hipertensión pulmonar

Aparece en pacientes con enfermedad pulmonar grave, por fibrosis de la íntima y vascularización de las arteriolas pulmonares. Se asocia a mayor riesgo de mortalidad y sus síntomas, muchas veces, se superponen a los de la propia enfermedad pulmonar. Por este motivo, debe buscarse activamente, mediante ecocardiografía transtorácica o, en caso necesario, un cateterismo con medición directa de las presiones pulmonares. El tratamiento es el oxígeno suplementario, aunque hay casos descritos de buena evolución con inhibidores de la fosfodiesterasa y prostaciclinas inhaladas^(10,20).

Función del pediatra de Atención Primaria

La función del pediatra de Atención Primaria en la FQ es limitada, ya que los pacientes suelen ser vistos en Unidades Multidisciplinares que se ocupan de casi todos los aspectos relacionados con su salud. En el paciente no diagnosticado, el pediatra debe mantener un alto índice de sospecha ante síntomas de: tos húmeda crónica, malabsorción, fallo de medro y episodios de deshidratación grave. En el paciente ya diagnosticado, desde Atención Primaria deben ofrecerse las inmunizaciones correspondientes al calendario vigente, así como, anualmente, la vacunación frente a la gripe. Además, en regiones sin unidades de referencia, el pediatra de Atención Primaria debe ser quien realice la primera valoración del paciente con síntomas, instaure el tratamiento inicial y contacte con la Unidad de Referencia de Fibrosis Quística.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de los autores.

1. Goetz D, Ren CL. Review of Cystic Fibrosis. Pediatr Ann. 2019; 48: e154-e61. doi: 10.3928/19382359-20190327-01.

2.*** Bell SC, Mall MA, Gutiérrez H, Macek M, Madge S, Davies JC, et al. The future of cystic fibrosis care: a global perspective. Lancet Respir Med. 2020; 8: 65-124. doi: 10.1016/s2213-2600(19)30337-6.

3. De Boeck K, Amaral MD. Progress in therapies for cystic fibrosis. Lancet Respir Med. 2016; 4: 662-74. doi: 10.1016/S2213-2600(16)00023-0.

4. Pagin A, Sermet-Gaudelus I, Burgel PR. Genetic diagnosis in practice: From cystic fibrosis to CFTR-related disorders. Arch Pediatr. 2020; 27: eS25-eS29. doi: 10.1016/s0929-693x(20)30047-6.

5. Zolin A, Orenti A, Naehrlich L, Jung A, van Rens J, Fox A, et al. ECFS Patient Registry Annual Data Report. 2018. Acceso el 30 de diciembre de 2020. Disponible en: https://www.ecfs.eu/projects/ecfs-patient-registry/annual-reports.

6. Balfour-Lynn IM, King JA. CFTR modulator therapies – Effect on life expectancy in people with cystic fibrosis. Paediatr Respir Rev. 2020. doi: 10.1016/j.prrv.2020.05.002.

7.** Castellani C, Duff AJA, Bell SC, Heijerman HGM, Munck A, Ratjen F, et al. ECFS best practice guidelines: the 2018 revision. Journal of Cystic Fibrosis. 2018; 17: 153-78. doi: 10.1016/j.jcf.2018.02.006.

8. Naehrlich L. The Changing Face of Cystic Fibrosis and Its Implications for Screening. Int J Neonatal Screen. 2020; 6: 54. doi: 10.3390/ijns6030054.

9. Roesch EA, Nichols DP, Chmiel JF. Inflammation in cystic fibrosis: An update. Pediatr Pulmonol. 2018; 53: S30-S50. doi: 10.1002/ppul.24129.

10.*** Turcios NL. Cystic Fibrosis Lung Disease: An Overview. Respir Care. 2020; 65: 233-51. doi: 10.4187/respcare.06697.

11. Ratjen F, Bell SC, Rowe SM, Goss CH, Quittner AL, Bush A. Cystic fibrosis. Nat Rev Dis Primers. 2015; 1: 15010. doi: 10.1038/nrdp.2015.10.

12. De Dios Caballero J, Del Campo R, Royuela A, Solé A, Máiz L, Olveira C, et al. Bronchopulmonary infection-colonization patterns in Spanish cystic fibrosis patients: Results from a national multicenter study. J Cyst Fibros. 2016; 15: 357-65. doi: 10.1016/j.jcf.2015.09.004.

13.** Cantón R, Máiz L, Escribano A, Olveira C, Oliver A, Asensio O, et al. Consenso español para la prevención y el tratamiento de la infección bronquial por Pseudomonas aeruginosa en el paciente con fibrosis quística. Arch Bronconeumol. 2015; 51: 140-50. doi: 10.1016/j.arbres.2014.09.021.

14. Lattanzi C, Messina G, Fainardi V, Tripodi MC, Pisi G, Esposito S. Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis in Children with Cystic Fibrosis: An Update on the Newest Diagnostic Tools and Therapeutic Approaches. 2020; 9. doi: 10.3390/pathogens9090716.

15. Stanojevic S, Davis SD, Retsch-Bogart G, Webster H, Davis M, Johnson RC, et al. Progression of Lung Disease in Preschool Patients with Cystic Fibrosis. 2017; 195: 1216-25. doi: 10.1164/rccm.201610-2158OC.

16. Hota P, Madan R. Cystic Fibrosis from Childhood to Adulthood: What Is New in Imaging Assessment? Radiol Clin North Am. 2020; 58: 475-86. doi: 10.1016/j.rcl.2019.12.003.

17.*** Lopes-Pacheco M. CFTR Modulators: The Changing Face of Cystic Fibrosis in the Era of Precision Medicine. Front Pharmacol. 2019; 10: 1662. doi: 10.3389/fphar.2019.01662.

18. Keating D, Marigowda G, Burr L, Daines C, Mall MA, McKone EF, et al. VX-445-Tezacaftor-Ivacaftor in Patients with Cystic Fibrosis and One or Two Phe508del Alleles. N Engl J Med. 2018; 379: 1612-20. doi: 10.1056/NEJMoa1807120.

19. Pranke I, Golec A, Hinzpeter A, Edelman A, Sermet-Gaudelus I. Emerging Therapeutic Approaches for Cystic Fibrosis. From Gene Editing to Personalized Medicine. Front Pharmacol. 2019; 10: 121. doi: 10.3389/fphar.2019.00121.

20.*** García B, Flume PA. Pulmonary Complications of Cystic Fibrosis. Semin Respir Crit Care Med. 2019; 40: 804-09. doi: 10.1055/s-0039-1697639.

Bibliografía recomendada

- Bell SC, Mall MA, Gutiérrez H, Macek M, Madge S, Davies JC, et al. The future of cystic fibrosis care: a global perspective. Lancet Respir Med. 2020; 8: 65-124. doi: 10.1016/s2213-2600(19)30337-6.

Excelente y completa revisión actualizada de la fibrosis quística, que incluye: desde el diagnóstico y el tratamiento actual, hasta los tratamientos futuros, la realidad de la fibrosis quística en los países en vías de desarrollo o el papel de las asociaciones de pacientes.

- Castellani C, Duff AJA, Bell SC, Heijerman HGM, Munck A, Ratjen F, et al. ECFS best practice guidelines: the 2018 revision. Journal of Cystic Fibrosis. 2018; 17: 153-78. doi: 10.1016/j.jcf.2018.02.006.

Actualización más reciente de las guías de práctica clínica de la Sociedad Europea de Fibrosis Quística, que abarca todos los aspectos de la enfermedad.

- García B, Flume PA. Pulmonary Complications of Cystic Fibrosis. Semin Respir Crit Care Med. 2019; 40: 804-09. doi: 10.1055/s-0039-1697639.

Artículo de revisión sobre las complicaciones pulmonares más importantes de la fibrosis quística, con los tratamientos recomendados para cada una de ellas.

- Lopes-Pacheco M. CFTR Modulators: The Changing Face of Cystic Fibrosis in the Era of Precision Medicine. Front Pharmacol. 2019; 10: 1662. doi: 10.3389/fphar.2019.01662.

Artículo de revisión que repasa los nuevos tratamientos para la fibrosis quística, así como las posibles opciones terapéuticas a medio plazo.

- Turcios NL. Cystic Fibrosis Lung Disease: An Overview. Respir Care. 2020; 65: 233-51. doi: 10.4187/respcare.06697.

Artículo de revisión que repasa todo el espectro de manifestaciones respiratorias de la fibrosis quística, incluyendo sus complicaciones.

Caso clínico

Anamnesis

Varón de 9 años de edad, con diagnóstico de fibrosis quística (FQ) por retraso ponderal y cuadro de deshidratación hiponatrémica e hipoclorémica a los 9 meses de vida. Acude a consulta por clínica de tos con expectoración escasa, de unas 3 semanas de evolución, y aparición de disnea con los esfuerzos moderados. No ha tenido fiebre ni pérdida de apetito. No se describen cambios significativos en el esputo.

Antecedentes personales

Embarazo y parto normales. Escasa ganancia ponderal y deposiciones pastosas, frecuentes y abundantes, hasta el diagnóstico de FQ a los 9 meses de vida. Cribado neonatal no instaurado en su Comunidad Autónoma en el momento del nacimiento. Genotipo Gly542X (G542X) / Asn1303Lys (N1303K). Cloro en sudor 99 y 107 mEq/L. Insuficiencia pancreática. Infección bronquial crónica por Staphylococcus aureus sensible a la meticilina e intermitente por Pseudomonas aeruginosa (último cultivo positivo hace 9 meses). Afectación pulmonar leve con FEV₁ del 85% sobre el predicho.

Tratamiento habitual: enzimas pancreáticas en las comidas, suplementos vitamínicos. Nebulizaciones con suero salino hipertónico 7% cada 12 horas y fisioterapia respiratoria 2 veces al día. Último antibiótico inhalado (tobramicina) finalizado hace 3 meses.

Exploración física

Peso: 24,8 kg (p20). Talla: 122 cm (p4). Temperatura: 36,4ºC. SatO₂: 97%.

Buen estado general. Sin lesiones cutáneas. Sin signos de dificultad respiratoria. Auscultación cardiaca: rítmica sin soplos. Auscultación pulmonar: buena ventilación bilateral, con crepitantes dispersos. Abdomen blando, no doloroso. ORL: normal. Neurológico normal.

Exámenes complementarios

Espirometría basal y tras broncodilatador: FEV₁ 2,02 L (z-score -3,08, 62%); FVC: 2,77 (z-score -2,26, 74%); FEV₁/FVC 73%. FEV₁ post-broncodilatador 2,06 (+2%) (Fig. 2).

Figura 2.

Se recoge esputo para cultivo microbiológico con estudio de sensibilidad in vitro.

Evolución

Se diagnostica de exacerbación pulmonar leve y se inicia tratamiento con ciprofloxacino oral. Acude a las 2 semanas sin mejoría clínica ni espirométrica, por lo que se decide realizar radiografía de tórax (Fig. 3) e ingreso hospitalario para tratamiento antibiótico intravenoso.

Figura 3.

Resultado del cultivo: Staphylococcus aureus sensible a la meticilina. Aspergillus fumigatus.

Análisis de sangre: hemograma y bioquímica normales con PCR: 5 mg/L. IgE total: 27 kU/L.

Tuberculosis pulmonar en Pediatría

Temas de FC

J.T. Ramos Amador, A. Berzosa Sánchez, I. Callejas Caballero, M. Illán Ramos

Unidad de Enfermedades Infecciosas en Pediatría. Hospital Clínico San Carlos. Madrid

Resumen

La tuberculosis es una de las 10 primeras causas de mortalidad en el mundo y supone la primera por un único microorganismo infeccioso. En los últimos años, se ha observado en España una disminución de incidencia en niños; si bien, se han producido importantes cambios epidemiológicos que han contribuido al aumento de cepas resistentes. En el niño, la tuberculosis se considera un evento centinela, que indica transmisión comunitaria reciente desde un adulto bacilífero. Todos los niños de riesgo deberían ser estudiados y clasificados como: expuestos, infectados o enfermos. En la infancia hay mayor probabilidad de progresión de infección a enfermedad y riesgo de diseminación. La inespecificidad de la clínica, menor rentabilidad de las pruebas microbiológicas y barreras terapéuticas complican el manejo óptimo de la tuberculosis en niños. La tuberculina y la radiografía (Rx) de tórax continúan siendo las piedras angulares diagnósticas. Recientes avances incluyen técnicas de IGRA (ensayo de liberación de interferón-gamma), que aportan mayor especificidad, diferenciando infecciones por micobacterias atípicas y vacunación con BCG, y técnicas de PCR en muestras clínicas, que aumentan la rentabilidad respecto a la tinción y permiten la detección rápida de resistencias. Es importante continuar con vigilancia activa de forma coordinada, con medicina preventiva y servicios de adultos de todos los contactos domiciliarios o escolares para intervenir eficazmente en los distintos eslabones de la cadena epidemiológica.

Abstract

Tuberculosis is one of the top 10 causes of death worldwide and the leading cause of death from a single infectious agent. Although the incidence of tuberculosis has decreased in recent years in Spain, important epidemiological changes have contributed to a rise in resistant strains. Tuberculosis in childhood reflects recent transmission from an infected contagious adult and ongoing transmission. All children at risk should be evaluated and classified as exposed, latently infected or ill. In children there is a higher likelihood of progression from latency to disease, as well as an increased risk of dissemination. The unspecificity of clinical symptoms, lower yield of microbiological diagnosis, along with the therapeutical barriers in the pediatric age challenge the optimal management of tuberculosis in children. Tuberculin skin test and chest-X-ray remain the cornerstone in diagnosis. Recent advances include interferon-gamma release assay (IGRA), that increase specificity and permit differentiation from infection due to atypical mycobacteria and BCG vaccination, PCR techniques in clinical samples increasing the yield compared to smear and permitting a faster diagnosis turnaround time as well as detection of resistant strains. To efficiently intervene in all the different steps of the epidemiological chain, it is crucial to maintain active surveillance to all close contacts in coordination with adult and preventive medicine facilities.

Palabras clave: Tuberculosis; Niños; Revisión

Key words: Tuberculosis; Childhood; Review.

Pediatr Integral 2021; XXV (2): 76 – 90

Tuberculosis pulmonar en Pediatría

Introducción

La tuberculosis (TB) continúa siendo la principal causa de mortalidad infecciosa en el mundo y un grave problema de salud pública en países occidentales.

La tuberculosis (TB) ha acompañado al ser humano desde la antigüedad y continúa siendo un gravísimo problema de salud pública en todo el mundo. Aun con los avances experimentados en los últimos años, la incidencia global en la edad pediátrica es difícil de estimar por la inespecificidad de la clínica que lleva a: un escaso reconocimiento de la enfermedad, la dificultad para llegar a un diagnóstico etiológico y la infranotificación en numerosos países⁽¹⁾.

Las manifestaciones clínicas y radiológicas de TB en niños son menos específicas que en el adulto. La confirmación microbiológica de la enfermedad se ve limitada por la naturaleza paucibacilar de la enfermedad en niños. En general, los cultivos y las técnicas moleculares rápidas son positivas en una minoría de niños con TB. Además, en países subdesarrollados, con frecuencia existen dificultades logísticas para obtener muestras adecuadas en niños pequeños. Sin embargo, en la era actual de aumento de riesgo de resistencias, existe una necesidad creciente de confirmación microbiológica para la toma de decisiones terapéuticas adecuadas, que se ve facilitada por el desarrollo de técnicas de diagnóstico molecular (PCRs) que permiten, no solo mayor rapidez diagnóstica, sino detección de multirresistencias.

Por otro lado, en los niños que inician tratamiento, se añade la dificultad de dosificación por la falta de preparados galénicos apropiados y coformulaciones, fáciles de administrar, que complican la dificultad de adherencia y de monitorización. Los principios del tratamiento son los mismos que en adultos; si bien, en niños la tolerancia y respuesta al tratamiento son mejores, incluido en cepas resistentes.

Etiología

La tuberculosis es causada por Mycobacterium tuberculosis (MTB), de lento crecimiento, que puede quedar en estado de latencia o instaurar un cuadro clínico inespecífico progresivo.

La TB es una de las enfermedades más antiguas de las que se tiene constancia, habiéndose detectado signos de la enfermedad en el Neolítico; si bien, no se convirtió en un grave problema epidemiológico hasta la revolución industrial, cuando las condiciones de hacinamiento favorecieron su propagación. El término tuberculosis fue acuñado por Schönlein en 1839, basado en la palabra tubérculo, en referencia a las lesiones características de la enfermedad. La bacteria causal, MTB, descrita por Koch en 1882, pertenece al complejo M. tuberculosis complex, que abarca, al menos, 9 especies, que incluyen: M. bovis, M. africanum, M. canetti y M. microti. Estas especies son también responsables de la TB humana, pero con mucho menor relevancia desde el punto de vista clínico y de salud pública. El ser humano es el único reservorio de M. tuberculosis, aunque numerosos animales son susceptibles a la infección⁽²⁾.

MTB es un bacilo ácido-alcohol resistente, inmóvil, no esporulado, que mide de 0,8 a 4 micras, con alto contenido de lípidos, responsable de varias de sus características biológicas, como la dificultad para ser destruido por los macrófagos. Tiene un metabolismo aeróbico estricto, con desarrollo óptimo a 35-37ºC, y su crecimiento depende del oxígeno y del pH circulante. Es muy resistente a las condiciones de frío, congelación y desecación. Por el contrario, es muy sensible al calor, luz solar y ultravioleta. Su multiplicación es muy lenta, se divide cada 15-20 horas, y crece en medios selectivos entre 3 y 8 semanas. Este lento crecimiento justifica su clínica inespecífica y la lenta instauración del cuadro clínico. Ante circunstancias adversas, puede entrar en estado de latencia y permanecer en esas condiciones durante años⁽²⁾.

Epidemiología

La tuberculosis en niños supone entre el 10-20% del total de casos en el mundo, mientras que en España representa el 6%. Se ha producido un aumento de cepas resistentes, y en España la resistencia a isoniacida (INH) es algo superior al 4%.

La TB continúa siendo la principal causa de mortalidad infecciosa en el mundo. En Pediatría, ha sido ignorada durante décadas, debido: a la menor cantidad de casos pediátricos en comparación con el adulto, a su escasa capacidad infectiva, a las limitaciones para establecer un diagnóstico y a su vinculación con la pobreza. Aun con la dificultad en determinar la incidencia de TB en la infancia, recientemente se han hecho grandes avances para cuantificar con mayor precisión la carga de la enfermedad en los niños a escala global.

En países desarrollados, la TB infantil supone menos del 5% del total de casos, mientras que en países subdesarrollados representa entre un 10-20%. Basado en extrapolaciones de datos de adultos en relación a la positividad de los cultivos de esputo, hubo gran infraestimación de la OMS en 2012, pues no se tuvieron en cuenta algunos ajustes necesarios por el infradiagnóstico de la población pediátrica. Por ello, en subsiguientes estimaciones con modelos matemáticos, concluyen que se producen más de 1 millón de casos de TB en niños por año en el mundo, lo cual supone aproximadamente un 12% del total de 10 millones de casos anuales estimados en adultos en 2019⁽¹⁾. A su vez, la mortalidad pediátrica por TB está pobremente cuantificada. La OMS estima que se producen al año 210.000 muertes por TB en niños, de las cuales la cuarta parte ocurren en población VIH, mortalidad global superior al 14% estimado en el adulto⁽¹⁾. Por otro lado, la OMS estima que el 23% de la población mundial está infectada por MTB. Aunque el impacto es mucho mayor en países pobres, todavía continúa siendo un problema de salud pública de gran importancia en los países occidentales. No obstante, se han experimentado avances recientes muy notables, con los que, si continúan, la OMS pretende disminuir un 80% la incidencia y un 90% la mortalidad por TB para 2030, mediante la estrategia End TB; si bien, la pandemia de COVID-19 amenaza con revertir estos progresos e impedir alcanzar este objetivo⁽¹⁾.

En Europa, existe gran variabilidad entre países, tanto en incidencia como en proporción de cepas resistentes. La prevalencia de resistencias ha aumentado en los últimos años, sobre todo, en países de la Europa del Este, donde se estima que la cuarta parte de los nuevos diagnósticos en niños se producen por cepas resistentes a INH⁽³⁾. En países desarrollados, la inmigración procedente de zonas endémicas contribuye a mantener la prevalencia e incidencia de TB, con riesgo de TB-resistente y de transmisión de MTB al niño, que es más vulnerable a formas graves.

En España, la incidencia de TB es variable y se estima en 9,4 casos por 100.000 habitantes/año, ocurriendo el 6% en menores de 15 años⁽⁴⁾. En niños, aunque ha habido un ligero descenso en los últimos años, aún se diagnostican formas diseminadas, lo que indica transmisión reciente. Puesto que en la mayoría de los casos pediátricos, la enfermedad ocurre en el primer año tras la primoinfección, la TB infantil se considera un evento centinela, que refleja transmisión en la comunidad desde un adulto bacilífero⁽⁴⁾. Por ello, el número de niños enfermos o infectados es un fiel indicador de la situación epidemiológica en la comunidad. En España, la proporción de cepas resistentes a INH en población pediátrica es algo mayor del 4%, especialmente en población inmigrante⁽⁵⁾, lo cual tiene implicaciones terapéuticas.

El riesgo de contagio depende, sobre todo, de la prevalencia de TB en la comunidad, y de la frecuencia, intensidad y proximidad de los contactos. Los niños más susceptibles son: aquellos que provienen de zonas endémicas, los que están infectados por VIH u otro tipo de inmunosupresión o malnutrición, y los que conviven en condiciones precarias sociosanitarias con poblaciones de riesgo. Tras primoinfección reciente, los lactantes y niños representan una población especialmente susceptible. A menor edad, mayor riesgo de desarrollo de TB extrapulmonar y formas diseminadas, que incluyen TB miliar y meningitis^(4-6). Se estima que hasta el 50% de los menores de un año desarrollarán enfermedad activa tras la primoinfección y entre un 10-20% de ellos TB miliar o meningitis. Los niños en edad escolar desarrollarán la enfermedad en una proporción mucho menor (<5%) y, excepcionalmente, se complicarán con formas diseminadas. Los adolescentes, en cambio, aunque también excepcionalmente presentan formas diseminadas, con frecuencia (10-20%) son sintomáticos, habitualmente con clínica respiratoria y signos sistémicos⁽⁶⁾. En la tabla I, se detalla el riesgo de progresión en la historia natural de la enfermedad y de formas graves en función de la edad en niños inmunocompetentes⁽⁶⁾.

Para alcanzar el objetivo global de la OMS de “cero tuberculosis en el niño”, se necesitan esfuerzos coordinados para mejorar el reconocimiento y el diagnóstico de la enfermedad, así como mejorar la notificación y el tratamiento⁽⁷⁾. Es imprescindible atajar todos los escalones de la cadena epidemiológica que permitan evitar nuevas infecciones e identificar a los potenciales transmisores. En ausencia de tratamiento, los niños infectados constituyen el reservorio de la enfermedad futura. Se estima que por cada adulto infectado bacilífero, se infecta una media de entre 8 y 12 casos secundarios. De los infectados, aproximadamente el 90% permanecerán como TB latente y el 10% desarrollarán enfermedad a lo largo de su vida. De ellos, la mitad desarrollarán la enfermedad en los primeros dos años desde el contagio y el resto a lo largo de su vida, cerrándose el círculo epidemiológico. En situaciones de inmunosupresión, se altera la balanza hacia una mayor progresión de la enfermedad en sujetos con infección latente, como ocurre en población con coinfección VIH, en la que se estima que el riesgo de progresión a enfermedad es del 10% anual, lo que provoca un incremento marcado en la incidencia en la comunidad⁽⁸⁾. Por otro lado, aunque el riesgo de recurrencia de TB existe, el genotipado de cepas permite distinguir reinfección y recidiva, que es mucho más frecuente por mala adherencia al tratamiento. En adultos inmunocompententes, se estima que la infección previa previene de enfermedad hasta en el 80% de los casos, tras la exposición⁽⁴⁾.

Cualquier situación que disminuya la inmunidad del sujeto infectado, desequilibrará la balanza hacia una mayor progresión de la enfermedad y formas diseminadas, con aumento del riesgo de transmisión al niño. Todos los niños en contacto con el bacilo de la TB deberán ser estudiados y clasificados como expuestos, infectados o enfermos. Asimismo, todos los niños procedentes de áreas de alta prevalencia deben ser cribados mediante la prueba de la tuberculina, debiendo considerarse la repetición periódica de la misma^(9,10).

Fisiopatología

La inmunidad innata y adaptativa, sobre todo, la inmunidad celular, son esenciales para contener la infección, lo que ocurre en la mayoría de sujetos. Los niños e inmunodeprimidos tienen mayor riesgo de enfermedad y de diseminación.

Tras la exposición a un sujeto bacilífero, se estima que solo el 30% de las personas expuestas resultan infectadas y, de estas, el 90% controlan la infección. Se desconocen las razones por las cuales la mayoría de los expuestos no se infectan. La TB es una enfermedad que precisa una convivencia estrecha y mantenida para su transmisión por inhalación, habitualmente más de 4 horas diarias en el mismo habitáculo con un enfermo bacilífero⁽¹¹⁾, aunque se han descrito infecciones tras solo 15-20 minutos de exposición ocasional a individuos altamente bacilíferos⁽¹²⁾. Al toser o estornudar, las gotas cargadas de bacilos se dispersan en el aire, quedando suspendidas durante horas, si bien, solo las más pequeñas (<5 micras, <10 bacilos) tendrán capacidad infectiva. Los enfermos bacilíferos eliminan la micobacteria por secreciones respiratorias, lo que se refleja en tener una baciloscopia de esputo positiva⁽¹¹⁾.

MTB es un patógeno intracelular y, por tanto, la inmunidad celular tiene un papel fundamental en la contención de la infección. Por ello, los niños con alteración de la inmunidad celular, entre los que se incluyen niños con: VIH, inmunodeficiencias primarias, tratamiento esteroideo prolongado o con terapias biológicas, tienen un riesgo muy aumentado de desarrollar la enfermedad^(13,14).

Tras la primoinfección, MTB llega al pulmón, donde se produce su fagocitosis por macrófagos alveolares, que constituyen la primera y predominante línea de defensa frente al bacilo. Los macrófagos infectados, al unirse con lisosomas, forman un complejo de fagolisosoma, dentro del cual se produce una actividad bactericida que incluye radicales de nitrógeno y oxígeno que suprimen y matan a MTB, impidiendo su crecimiento. Esta respuesta inicial de inmunidad innata es suficiente en la mayoría de los casos, para aclarar la carga bacilar inicial de manera efectiva. En otros sujetos esta respuesta es inadecuada y el bacilo continúa multiplicándose dentro del macrófago, extendiéndose por el intersticio pulmonar hasta los ganglios linfáticos regionales, hiliares y mediastínicos, activando una respuesta inmune adaptativa en el foco de infección, en el curso de semanas, en la que es esencial el papel de linfocitos B y, sobre todo, T de CD4 y CD8 con producción de IFN-γ. Para controlar este foco, se forman granulomas compuestos de: macrófagos, células dendríticas, linfocitos y células epiteliales. En la mayoría de las ocasiones, estos granulomas son suficientes para controlar, pero no para eliminar la carga bacilar que puede persistir en este microambiente durante décadas. Esto se considera una infección de tuberculosis latente (ITBL) y se define como la evidencia de sensibilización inmune a la micobacteria sin signos clínicos de la enfermedad.

Sin embargo, en algunos casos, especialmente en niños pequeños e inmunodeprimidos, la inmunidad adaptativa es insuficiente para controlar la infección y la micobacteria continúa replicándose y la infección progresa, dando lugar a enfermedad pulmonar o diseminándose como enfermedad extrapulmonar, produciendo una forma de TB conocida como primoinfección tuberculosa, en los primeros meses tras el contagio^(4,11,15). En la figura 1, se refleja la posible evolución tras la exposición a MTB.

Figura 1. Posible evolución tras la exposición a Mycobacterium tuberculosis (MTB)⁽¹⁵⁾

Los niños eliminan escasos bacilos a través de secreciones respiratorias, por lo cual muy excepcionalmente serán bacilíferos y, de ahí, su escasa contagiosidad. Los niños habitualmente se contagian tras contacto con adultos bacilíferos y no por contacto con otro niño con TB⁽¹¹⁾. Sin embargo, en adolescentes y adultos jóvenes, que se infectaron en la primera infancia, puede haber reactivaciones y, especialmente, si presentan formas pulmonares cavitadas, pueden ser altamente bacilíferos y contagiosos⁽⁴⁾.

Clínica

Todos los niños en contacto con el bacilo tuberculoso deberán ser clasificados en: expuestos, infectados o enfermos. Es necesario siempre un alto grado de sospecha por la inespecificidad de la clínica y radiología.

En el manejo clínico de la TB es imprescindible definir las diferentes situaciones en las que se encuentra el niño. Todos los niños en contacto con el bacilo tuberculoso deberán ser clasificados en: expuestos, infectados o enfermos (Tabla II), ya que cada situación determina una actitud diagnóstico-terapéutica diferente.

Además, es necesario conocer el contexto epidemiológico de resistencias y definir la situación en: TB susceptible a INH, si la prevalencia de resistencia en la comunidad es inferior al 4%; y resistente, si es igual o superior a esta proporción, así como de multirresistencia⁽⁷⁾.

Se considera exposición a TB: cuando existe un contacto reciente y estrecho con adulto enfermo de TB bacilífera, estando el niño clínicamente asintomático, con Rx de tórax normal y prueba de la tuberculina (PT) y/o de inmunodiagnóstico (interferón-gamma release assay: IGRA) negativas. Se considera ITBL: cuando existe evidencia inmunológica de infección por MTB (PT y/o IGRA positivo), en un paciente clínicamente asintomático y con Rx de tórax normal o no compatible con TB. Por el contrario, se considera enfermedad tuberculosa (ETB): si existe clínica compatible y hallazgos radiológicos, analíticos o anatomo-patológicos sugestivos y/o microbiología positiva para MTB. El diagnóstico de certeza lo proporciona un cultivo o una PCR positiva para MTB, aunque con frecuencia en niños, no se alcanza la confirmación microbiológica (formas paucibacilares), realizándose habitualmente un diagnóstico de sospecha, apoyado en una historia epidemiológica, con o sin confirmación en la fuente, que suele ser un adulto⁽¹¹⁾.

La presentación clínica de la ETB es muy variable, desde formas oligosintomáticas (síntomas constitucionales inespecíficos o respiratorios) hasta síntomas de afectación grave. La localización más frecuente es la pulmonar, que supone un 80-92% en nuestro medio^(16,17). La TB en el niño se caracteriza por mayor componente adenopático mediastínico que de consolidación pulmonar, a diferencia del adulto⁽⁴⁾. Predominan los síntomas respiratorios (tos crónica, dificultad respiratoria, dolor torácico) y constitucionales (fiebre, sudoración, pérdida de peso), si bien, su presentación es muy variable y depende de la edad. En lactantes, son frecuentes: fiebre, tos y disnea, así como auscultación alterada con estertores, hipoventilación e incluso sibilancias. Las sibilancias que no responden a broncodilatadores, pueden representar compresión de vía aérea por adenopatías mediastínicas aumentadas de tamaño, lo que puede ocurrir también en casos de estridor, que se puede poner de manifiesto o empeorar al inicio del tratamiento como reacción paradójica (Fig. 2).

Figura 2. Niño de 7 años con estridor por ensanchamiento mediastínico por adenopatías hiliares. A. Al diagnóstico. B. Reacción paradójica a 2 semanas de inicio de tratamiento. Afilamiento de bronquio principal izquierdo.

En edad escolar, es infrecuente que haya sintomatología⁽⁶⁾. En el adolescente, es más común la presentación con fiebre y síntomas constitucionales. En ocasiones, la TB puede debutar de manera similar a una neumonía bacteriana, presentando consolidación lobar y/o derrame pleural. Las adenopatías de gran tamaño también pueden erosionar hacia el interior, produciéndose una TB endobronquial y cursar con dificultad respiratoria. La figura 3 muestra diferentes formas de presentación de TB pulmonar en la infancia y adolescencia⁽⁴⁾.

Figura 3. Síndromes clínicos de tuberculosis intratorácica en niños. A. Adenopatías mediastínicas hiliares asociadas con un nódulo periférico ipsilateral o complejo de Ghon. B. Complejo de Ghon con cavitación. Casi exclusiva de lactantes e inmunodeprimidos. C. Adenopatías aumentadas que comprimen la vía aérea causando, o bien obstrucción completa con atelectasia global en lóbulo medio (LM) y lóbulo inferior derecho (LID), o bien obstrucción parcial con efecto de válvula que conduce a hiperinsuflación en el pulmón izquierdo. D. Ganglios linfáticos necróticos, erosionando el bronquio intermedio con diseminación endobronquial y consolidación parcheada en LM y LID. E. Ganglios linfáticos necróticos que comprimen y obstruyen el bronquio izquierdo en lóbulo superior izquierdo (LSI) con infiltración del nervio frénico, causando una parálisis hemidiafragmática. Además, la diseminación endobronquial causa consolidación completa del LSI con desplazamiento de la tráquea y fisuras, acompañado de formación de cavidad. F. Micronódulos difusos en ambos campos pulmonares consecuencia, o bien de una diseminación hematógena tras una primoinfección reciente, o bien tras de una infiltración de vaso adyacente a una lesión pulmonar o a un ganglio necrótico. G. Derrame pleural: habitualmente indica una primoinfección reciente con reacción de hipersensibilidad a tuberculoproteínas con vaciado del contenido desde un complejo subpleural de Ghon (habitualmente no visible) en la cavidad pleural. H. Derrame pericárdico: ocurre habitualmente como consecuencia del vaciado del contenido de adenopatías subcarinales necróticas al espacio en pericárdico. I. Formación de una cavidad en ambos lóbulos superiores con diseminación endobronquial en LM. Los nódulos y cavidades en los segmentos apicales son típicos de la enfermedad tipo adulto. Adaptado de⁴.

Las formas extrapulmonares son más frecuentes en niños. La enfermedad puede afectar a cualquier órgano o sistema, y presentarse con: síntomas neurológicos, digestivos, osteoarticulares o cutáneos, entre los que se incluye el eritema nodoso, como forma de debut^(12,17). La presentación más común de TB extrapulmonar es la adenopatía cervical o escrófula⁽¹⁶⁾. Aunque en nuestro medio es excepcional, no debemos olvidar la TB congénita, que es de difícil diagnóstico, cursa con formas diseminadas y presenta elevada mortalidad⁽¹⁸⁾.

En lactantes o inmunodeprimidos existe un mayor riesgo de diseminación tras la primoinfección, incluyendo meningitis y TB miliar (Fig. 4).

Figura 4. Niña de 2 meses con tuberculosis miliar.

El cuadro clínico de TB miliar se manifiesta generalmente de forma insidiosa con: febrícula, malestar, anorexia y pérdida de peso, a menudo con adenopatías generalizadas, hepatoesplenomegalia y síntomas respiratorios, habitualmente con hipoxemia. En la Rx de tórax, se evidencian infiltrados diseminados como en “granos de mijo”, que pueden evolucionar a la formación de neumatoceles⁽¹⁹⁾ (Fig. 5).

Figura 5. Neumatoceles múltiples en el curso evolutivo de tuberculosis miliar en lactante de 2 meses⁽¹⁸⁾.

Con frecuencia, va acompañada de meningitis, que tiene la máxima incidencia entre los 6 meses y los 4 años. La presentación es subaguda, con: cefalea, irritabilidad o vómitos, seguido de afectación de pares craneales, alteración de conciencia, signos meníngeos y convulsiones. La hidrocefalia es precoz y frecuente (Fig. 6).

Figura 6. Hidrocefalia y realce meníngeo en meningitis tuberculosa.

En el fondo de ojo se pueden encontrar tubérculos coroideos, que es una importante pista diagnóstica, porque en más de la mitad de los casos de infección diseminada o meningitis, la PT o IGRA pueden ser basalmente negativos. El líquido cefalorraquídeo (LCR) clásicamente es de aspecto claro, con: pleocitosis y linfocitosis, hipoglucorraquia e hiperproteinorraquia⁽¹¹⁾.

En lactantes suele existir retraso en el diagnóstico de TB por presentar clínica inespecífica y atípica, y frecuentes falsos negativos en la PT e IGRA. Sin embargo, en ausencia de tratamiento, su mortalidad es muy elevada. Por ello, debemos considerar la ETB en el diagnóstico diferencial de lactantes pequeños con sepsis y/o neumonía con mala evolución clínica, en especial, ante la presencia de factores de riesgo epidemiológicos^(11,19).

Diagnóstico

En el niño, la rentabilidad de las pruebas microbiológicas es menor por la naturaleza paucibacilar. La prueba de tuberculina (PT) y la Rx de tórax continúan siendo básicas. Las pruebas de IGRA (Interferon-Gamma-Release-Assay) aportan especificidad. La PCR (reacción en cadena de la polimerasa) en secreciones respiratorias o jugos gástricos incrementa la sensibilidad de la baciloscopia y aporta rapidez, permitiendo la detección de resistencias.

En la infancia, la TB plantea dificultades diagnósticas por la inespecificidad de la clínica, lo que requiere siempre un alto grado de sospecha, y por la menor rentabilidad de la microbiología. Es esencial hacer un diagnóstico precoz, tanto en niños expuestos como afectos de ITBL, como en las fases precoces de la ETB.

Historia clínica

Es fundamental y debe ser minuciosa y sistemática. Se debe investigar: contacto con inmigrantes, viaje a áreas endémicas y convivencia en situaciones o poblaciones de riesgo. Es obligado investigar siempre la posible fuente de contagio en el entorno habitual del niño, y si existe, es importante detallar el tiempo de exposición y comunicarse con los profesionales que controlan el caso índice, incluyendo medicina preventiva, averiguando la situación del paciente bacilífero, el tratamiento que recibe, el cumplimiento y la sensibilidad de la cepa. Es importante documentar la historia de vacunación BCG (fecha, número de dosis, cicatriz postvacunal) y la existencia de PT previa (fecha de realización y resultado), así como la existencia previa de clínica compatible, como: fiebre, adenopatías, síntomas constitucionales o respiratorios. Con frecuencia, no se realiza la PT a niños procedentes de países de alta prevalencia que llevan varios años en España, lo que debería constituir el primer paso en el diagnóstico precoz, como recomienda la Sociedad Española de Infectología Pediátrica (SEIP)⁽⁹⁾; valorando repetir periódicamente la prueba según historia clínica y epidemiológica^(9,10). La Academia Americana de Pediatría (AAP) recomienda evaluar factores de riesgo de TB en la primera visita a Atención Primaria, semestralmente en el primer año y anualmente a continuación, investigando factores de riesgo que incluyan: lugar de nacimiento, viajes y exposición a personas con historia de TB, o antecedentes de estancias en zonas de riesgo, cárcel o indigencia⁽¹⁵⁾. En caso de procedencia o viaje a zona de riesgo, es recomendable realizar la PT en torno a las 10 semanas del regreso⁽⁹⁾.

Pruebas inmunológicas

Para el diagnóstico, hay pruebas indirectas para evaluación de la respuesta inmune tras el contacto y directas para identificación de MTB. Entre las indirectas, hay dos tipos de pruebas diagnósticas para detección de la infección basadas en la respuesta inmunológica del niño tras contacto con MTB: la PT y pruebas de cuantificación de IFN-γ por linfocitos T tras estímulo con antígenos de MTB. Ninguno de los dos permite diferenciar entre ITLB y ETB⁽¹⁰⁾.

La PT consiste en administrar intradérmicamente componentes antigénicos del bacilo (PPD o derivado proteico purificado), mediante la inyección de 0,1 ml del PPD, que contiene 2U de PPD-RT23 (5UI del estándar de PPD-S), utilizando una aguja de calibre 26, con bisel corto girado hacia arriba. La inyección se debe realizar en la cara anterior del antebrazo, produciéndose una pápula detectable de 6-10 mm. Debe leerse en el momento de máxima induración que se alcanza a las 72 h, con rotulador de punta gruesa, midiendo solo la induración del diámetro máximo transversal al eje mayor del brazo, anotándola en milímetros con la fecha de lectura. Si el niño ha tenido contacto previamente con el bacilo, se producirá una reacción de induración (intradermorreacción de Mantoux).

La PT presenta reactividad a las 8-12 semanas desde la infección. Puede tener falsos negativos, por problemas de: lectura, técnica de administración o almacenamiento, así como en recién nacidos y lactantes, tras vacunación reciente con vacunas de virus vivos, en niños con ETB diseminada, malnutrición o inmunosupresión; y falsos positivos por infecciones por micobacterias atípicas y tras vacunación con BCG. La induración en infecciones por micobacterias y por BCG es, en general, inferior a 10 mm. Aunque la induración ocasionada por la BCG es transitoria (habitualmente en los primeros 3 años tras la vacuna), en ocasiones, produce una induración intermedia entre 5 y 10 mm, cuya interpretación vendrá clarificada por la realización de IGRA. Aunque existe variabilidad de lectura interobservador, puntualmente ha habido problemas de desabastecimiento y, tiene el inconveniente, de requerir una segunda visita; la PT sigue siendo una herramienta diagnóstica fundamental. La duración del vial, una vez abierto, es de 4 semanas, conservado en nevera.

Las técnicas de cuantificación de IFN-γ consisten en realizar una extracción de sangre y estimular los linfocitos T con antígenos específicos de MTB. Si el paciente está infectado, sus linfocitos reconocen los antígenos y se activan produciendo IFN-γ. En nuestro país, se emplea la técnica de Interferon Gamma Release Assay (IGRA), que no está validada aún en menores de 5 años; si bien, cada vez se acumula más experiencia que avala su utilidad en niños pequeños, y así lo recomienda la AAP a partir de los 2 años en vacunados con BCG o en quienes haya dudas o dificultad para volver a una segunda visita⁽¹⁵⁾. Estas técnicas son más específicas que la PT, no presentando falsos positivos por vacunación con BCG o por infección por la mayor parte de micobacterias atípicas, con la excepción de M. kansasii, M. szulgai y M. marinum, muy infrecuentes en nuestro medio en niños. Además, solo se precisa una única visita, coincidente con la extracción de sangre. Requiere experiencia por parte del laboratorio. Sin embargo, no sustituyen a la PT en la práctica diaria, utilizándose, sobre todo, en niños vacunados con BCG o problemas diagnósticos (casos de PT positiva en niños bajo riesgo de TB, sospecha de infección por micobacteria atípica y en casos de PT negativa, pero sospecha de ETB y/o inmunodeprimidos). Aunque la sensibilidad global no parece mayor que la PT, puede ser de utilidad en inmunodeprimidos, pues proporciona una información que podría ser complementaria, y así aumentar la rentabilidad diagnóstica. La interpretación de la PT y las indicaciones de IGRA se describen en el algoritmo 1.

Pruebas directas de identificación de Mycobacterium tuberculosis (MTB)

Siempre deben realizarse estudios microbiológicos en la mayor medida posible, pues permitirían la confirmación microbiológica y determinar la susceptibilidad de la cepa. Podemos clasificarlos en estudios microbiológicos tradicionales y moleculares de amplificación de ADN de MTB.

Estudios microbiológicos tradicionales

En el niño que no tenga capacidad para expectorar, la muestra respiratoria se obtiene mediante el aspirado de jugo gástrico, recogiendo 3 muestras en ayunas por sonda nasogástrica en días consecutivos. Una técnica alternativa es la obtención de esputo inducido, tras administrar suero salino hipertónico nebulizado que, por su efecto osmótico, atrae líquido intersticial a la luz de las vías respiratorias, aumentando las secreciones y provocando la expectoración espontánea. Presenta las ventajas frente al aspirado gástrico de: no requerir ingreso y de ser menos invasiva y de más fácil realización, siendo especialmente útil en pacientes que no expectoran, incluidos niños pequeños. La recogida de esputos inducidos junto con aspirados gástricos, puede favorecer mayores tasas de aislamiento microbiológico⁽²¹⁾.

Las muestras se deben procesar para baciloscopia con visualización directa de bacilos ácido-alcohol resistentes (BAAR), mediante fluorescencia con tinción de auramina o tinción de Ziehl-Neelsen; así como para cultivo de MTB. Este se realiza en medio líquido (BACTEC), que es más rápido (puede positivizar en 2-3 semanas) y algo más sensible que el cultivo en medio sólido (Lowenstein), que muestra resultados a las 4-6 semanas.

La rentabilidad diagnóstica de las pruebas microbiológicas es menor en el niño que en el adulto, por su naturaleza paucibacilar. La baciloscopia tiene escasa sensibilidad no sobrepasando el 30%. El cultivo de jugos gástricos clásicamente muestra sensibilidades entre el 30-40%⁽¹⁷⁾; si bien, combinándolo con esputo inducido puede estar próximo al 50%⁽²¹⁾.

La recogida de otras muestras debe realizarse en función de la clínica del paciente. El lavado broncoalveolar solo se realiza si está indicada una broncoscopia por otro motivo (excepcional en Pediatría), y su rentabilidad no supera a la de los jugos gástricos⁽¹⁵⁾.

Se debería obtener una muestra directa de la lesión, si es posible, y procesarla para microbiología y anatomía patológica. Es lo habitual en las adenitis cervicales, donde la rentabilidad de los estudios microbiológicos es más elevada (en torno al 80%). En cambio en derrames pleurales, la rentabilidad de la tinción es escasa y la del cultivo se sitúa en torno al 50% en algunas series⁽²²⁾. Por ello, el diagnóstico precoz en estas localizaciones extrapulmonares se debe basar en otras pruebas indirectas como: radiología, análisis del líquido pleural, LCR y anatomía patológica. Siempre deben complementarse con las muestras de esputo o jugos gástricos^(20,22).

Técnicas moleculares de amplificación de ADN de Mycobacterium tuberculosis (MTB)

Las técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) suponen un avance enorme en TB, sobre todo, en países subdesarrollados; pues, bajo el auspicio de la OMS y por un coste inferior a 1 euro, permiten un diagnóstico rápido y poder detectar el gen rpoB de resistencia a rifampicina (RIF) (geneXpert MTB/RIF® assay), que es un marcador de multirresistencia. Estas técnicas de amplificación de ADN de MTB presentan alta especificidad y sensibilidad algo mayor que la baciloscopia, aunque menor que el cultivo, con respecto al cual la sensibilidad está en torno al 70%. La sensibilidad parece aumentar con técnicas mejoradas de amplificación, que detectan un menor número de bacilos (Xpert MTB/RIF Ultra [Ultra]), aún en desarrollo e implementación por la OMS. Permiten resultados en pocas horas y se puede realizar en líquidos orgánicos y muestras de tejidos. En la actualidad, se realiza de rutina en la mayoría de los centros, siendo de particular utilidad en casos con alta sospecha y baciloscopia negativa. Su mayor problema deriva del hecho de no detectar resistencia a INH. Por ello, actualmente también está disponible en algunos centros, una PCR que permite la detección simultánea de genes de resistencia a INH y RIF, a un mayor coste, así como otras PCRs que detectan resistencia a fármacos de segunda línea.

Pruebas radiológicas

El espectro de alteraciones radiológicas en la TB en el niño es muy amplio, con signos radiológicos inespecíficos. Con frecuencia, hay gran diferencia entre un cuadro clínico relativamente leve u oligosintomático y las extensas lesiones radiológicas existentes. Esta discrepancia es un hallazgo que puede sugerir el diagnóstico de TB⁽¹⁵⁾.

La Rx de tórax, con proyección lateral, es la primera y, con frecuencia, única técnica de imagen requerida. Es útil para detectar adenopatías hiliares o mediastínicas, que pueden no ser evidentes por la sombra tímica y otras estructuras solo con la proyección ántero-posterior. La alteración radiológica más frecuente es el ensanchamiento mediastínico por adenopatías, habitualmente como único hallazgo; aunque, en ocasiones, se acompaña de lesión parenquimatosa y/o atelectasia. Se ha demostrado que hasta el 60% de los niños asintomáticos con TB con Rx de tórax interpretada como normal, presentan adenopatías mediastínicas, sobre todo, subcarinales, en la tomografía computarizada (TC) de tórax. No obstante, este aumento leve-moderado de ganglios torácicos puede formar parte natural de la primoinfección y no significa, necesariamente, enfermedad activa, lo que unido a la naturaleza paucibacilar de la infección en Pediatría, no implica cambiar el manejo clínico y, por ello, no se recomienda realizar TC de rutina en el niño asintomático con Rx de tórax normal. La SEIP solo considera realización de TC torácico a niños sintomáticos con dudas diagnósticas, a menores de 2 años y cuando haya contacto con TB-resistente⁽⁹⁾.

Otra manifestación común, sobre todo en adolescentes, es el derrame pleural, habitualmente unilateral. Con frecuencia, es la única alteración en la Rx de tórax, pues puede no acompañarse de condensación parenquimatosa o adenopatías. La ecografía torácica es de gran ayuda, permitiendo visualizar, a menudo, tabicación y guía para realización de toracocentesis, cuya indicación diagnóstica es obligada. Las lesiones cavitadas son formas post-primarias o del adulto, mucho menos frecuentes en niños, predominan en segmentos apicales y son muy contagiosas⁽⁴⁾.

La evolución radiológica es mucho más lenta que la clínica, pudiendo quedar lesiones residuales después de un tratamiento correcto. Las adenopatías mediastínicas pueden persistir varios años después de la curación clínica. En ocasiones, al iniciar el tratamiento se observa un empeoramiento radiológico, que puede acompañarse de clínica respiratoria, lo que se conoce como reacción paradójica (Fig. 3), que no requiere modificación del tratamiento y sí consideración de añadir esteroides⁽⁴⁾.

Otras pruebas diagnósticas

Anatomía patológica

Cualquier material accesible debe ser enviado para análisis histopatológico que permita confirmar o descartar TB, así como para cultivo y PCR. La existencia de granulomas múltiples en diferentes estadios evolutivos, con necrosis caseificante central, sugiere el diagnóstico de TB, si bien, múltiples entidades pueden producir granulomas. La PAAF/biopsia de adenopatías engrosadas accesibles, habitualmente cervicales, tiene alta rentabilidad diagnóstica.

Determinación de adenosindeaminasa (ADA)

Enzima secretada por linfocitos T. Existe más experiencia en su determinación en líquido pleural (normal: <40 U/L) y en LCR (normal: 1-4 U/L). En un contexto clínico adecuado y con examen compatible de estos líquidos, su aumento es altamente sugestivo de ETB, aunque no es una prueba específica de TB.

Diagnóstico diferencial

La tuberculosis puede presentar una amplia variabilidad clínica y radiológica, afectando cualquier órgano o sistema, por lo que es necesario establecer un amplio diagnóstico diferencial.

El diagnóstico diferencial en la ETB pulmonar incluye neumonía (bacteriana típica, atípica, fiebre Q, o viral). En casos de adenopatías mediastínicas, la repetición de la Rx de tórax a las 6-8 semanas, puede ser de gran utilidad, pues en algunas neumonías atípicas, como las producidas por Mycoplasma pneumoniae, o Chlamydia (pneumoniae, psitacci), son de corta duración, despareciendo en pocas semanas, a diferencia de la TB, donde persisten muchos meses e incluso años. En casos de compresión bronquial por adenitis mediastínica y enfisema, debemos realizar diagnóstico diferencial con cuerpo extraño en vía aérea. En inmunodeprimidos e infectados por el VIH, el diagnóstico diferencial es aún amplio y dependiente del estado de inmunosupresión y, de ahí, la necesidad frecuente de pruebas invasivas. Otras entidades que pueden simular una ETB pulmonar son: procesos inflamatorios o tumorales intratorácicos, entre los que se incluyen sarcoidosis y linfomas^(15,20).

Los casos de adenitis subagudas con granulomas suponen un reto diagnóstico, dado que también pueden deberse a infección por otras micobacterias, Bartonella haenselae, toxoplasmosis, así como otros procesos autoinmunes o idiopáticos, siendo el enfoque diagnóstico-terapéutico distinto. Las adenitis por micobacterias atípicas son más frecuentes en nuestro medio que la escrófula, suelen presentarse en niños de menor edad, habitualmente menores de 5 años, sin clínica de síntomas constitucionales, y suelen ser más frecuentemente: unilaterales, submaxilares, preauriculares o cervicales anteriores. En estas formas, la Rx de tórax nunca debe presentar alteraciones. La presencia de adenopatías en niños mayores de 5 años, sobre todo, si son bilaterales, de localización axilar, supraclavicular o cervical posterior y se acompañan de síntomas constitucionales, nos debe hacer sospechar una ETB, sobre todo, ante determinados antecedentes epidemiológicos. Los test de IGRA son especialmente útiles en el diagnóstico diferencial entre adenitis tuberculosas y adenitis por otras micobacterias. En casos de infección por la mayor parte de micobacterias ambientales, el resultado del IGRA será negativo y la PT negativa o <10 mm. En la tabla III, se muestran claves en el diagnóstico diferencial⁽¹¹⁾.

Es fundamental mantener siempre un alto grado de sospecha, en particular ante cuadros graves que requieran un tratamiento inmediato, como es en TB miliar o meningitis tuberculosas, para lo cual los antecedentes epidemiológicos son fundamentales^(11,12).

Tratamiento

Aunque el tratamiento varía según la localización de la enfermedad tuberculosa (ETB) y de la sensibilidad de la cepa, habitualmente, consiste en la combinación de varios fármacos con una fase de inducción de 2 meses (con 4 fármacos empíricamente) y una de mantenimiento durante 4-10 meses (con 2 fármacos). En la infección tuberculosa latente (ITBL), es de elección la isoniacida (INH) durante 6-9 meses. Es fundamental monitorizar la adherencia para conseguir la curación y prevenir resistencias.

En general, los principios del tratamiento y los fármacos utilizados en niños son los mismos que en adultos, con las limitaciones de menor información respecto a la farmacocinética y farmacodinamia, y con escasez de preparados fijos combinados que se puedan administrar a diferentes edades, lo cual dificulta la adherencia.

Infección tuberculosa latente (ITBL)

Para el tratamiento de la ITBL hay varias opciones terapéuticas. Es de elección INH durante 6 o 9 meses, en administración diaria. Ambas duraciones son válidas, aunque se recomienda 9 meses en inmunodeprimidos o enfermos crónicos. En caso de resistencia a INH o intolerancia o toxicidad, está indicado RIF durante 4 meses. Si se prefiere una pauta corta, una alternativa es la combinación de INH y RIF durante 3 meses⁽¹¹⁾. En mayores de 12 años, otra alternativa es la utilización de rifapentina (aún no disponible en España) e INH una vez a la semana durante 3 meses. Esta pauta corta ha demostrado que mejora el cumplimiento respecto a la pauta de 9 meses en países subdesarrollados; si bien, debe hacerse bajo terapia directamente observada (TDO) por el riesgo de resistencia^(4,20). En población VIH, deben tenerse en cuenta las interacciones con antirretrovirales con RIF y rifapentina. El tratamiento y duración de la ITBL en caso de multirresistencia son desconocidos, y deben ser individualizados sopesando riesgos y beneficios⁽²⁰⁾. Son opciones válidas la observación o terapia de combinación, que podrían consistir en pirazinamida (PIZ) y etambutol (EMB)⁽¹⁵⁾.

Enfermedad tuberculosa (ETB)

La infección producida por MTB está ocasionada por poblaciones bacilares en distinto grado de actividad. Por ello, el tratamiento de TB se divide en una fase intensiva de inducción y una fase de continuación. El tratamiento combinado en la fase de inducción, pretende reducir de forma precoz el número de bacterias de replicación rápida, lo cual se acompaña de: mejoría de la sintomatología, previene la transmisión respiratoria y evita la selección de cepas resistentes. Dada la capacidad del bacilo de mantenerse en un ambiente metabólico de bajo grado, la fase de continuación pretende completar la esterilización de los tejidos, actuando frente a la población bacilar de replicación lenta y en estado de latencia, lo cual evita recidivas, para lo cual debe mantenerse de forma prolongada.

El objetivo fundamental individual del tratamiento de TB en el niño va a ser la curación de la enfermedad y, desde un punto de vista de salud pública, también limitar la transmisión de la enfermedad y prevenir la emergencia de cepas resistentes. Se recomienda una fase de inducción de tres o cuatro fármacos durante 2 meses, seguidos de una fase de mantenimiento de dos fármacos durante 4 meses adicionales, hasta completar 6 meses de tratamiento.

Puesto que la confirmación de laboratorio es infrecuente, debido a la naturaleza paucibacilar de la enfermedad y dado que, en ocasiones, puede existir un curso evolutivo rápido, es necesario un tratamiento empírico lo antes posible, que habitualmente estará basado en criterios: epidemiológicos, clínicos y radiológicos. El tratamiento debe incluir una combinación de fármacos, para los cuales, MTB sea susceptible o haya una alta probabilidad de que lo sea, basado en datos epidemiológicos o de la fuente de contagio. Se requiere un mínimo de 3 fármacos durante la fase de inducción. En casos de resistencias a INH en la comunidad superiores al 4%, el tratamiento empírico debe incluir 4 fármacos. Puesto que en el momento actual, la tasa de resistencia a INH en España supera este umbral, la recomendación de SEIP es el inicio con 4 fármacos, siendo de elección: INH, RIF, PIZ y EMB⁽⁷⁾. El 4º fármaco en niños es preferiblemente EMB, que debe mantenerse toda la fase de inicio o, al menos, hasta disponer de la susceptibilidad de la cepa en el paciente o en la fuente. Si existen lesiones pulmonares extensas o cavitadas con alta carga bacilar, es recomendable mantener los 4 fármacos durante toda la fase de inducción^(4,20). En la fase de mantenimiento, en cepas sensibles, se recomienda la combinación de INH y RIF. Debe tenerse en cuenta, la localización anatómica y la penetración en la misma de los fármacos empleados, en cuanto al tipo y a la duración del tratamiento. El tratamiento de la TB extrapulmonar, excepto en casos de meningitis o afectación ósea, es generalmente similar al tratamiento de la enfermedad pulmonar con una duración total de 6 meses. Aunque en localización ósea o meníngea, la OMS recomienda 12 meses, existe amplia experiencia en Suráfrica de tratamiento con éxito durante solo 6 meses en meningitis (9 en niños VIH)(20). En algunas formas de TB extrapulmonar o intratorácica están indicados los corticoides, como en la meningitis, donde es preferible dexametasona, durante un mínimo de 4 semanas con retirada gradual^(11,20). En la tabla IV, se expone la recomendación del tipo y duración del tratamiento en función de la localización y, en la tabla V, la dosificación de fármacos de primera línea⁽²⁰⁾.

En ausencia de resistencias, la causa más frecuente de falta de respuesta es la mala adherencia al tratamiento, por lo cual se recomienda una TDO con vigilancia estrecha y revisiones periódicas frecuentes. En niños, se recomienda tratamiento diario durante la fase intensiva y, preferiblemente, durante todo el periodo de tratamiento⁽²⁰⁾. En niños VIH negativos, en los que se asegura una adherencia permanente, la OMS considera la alternativa de tratamiento intermitente 3 veces por semana, durante la fase de mantenimiento⁽²⁰⁾.

Uno de los problemas que dificultan la adherencia es la escasez de preparados pediátricos combinados. Recientemente, la Alianza por la Tuberculosis ha fomentado el desarrollo de comprimidos coformulados con dosis reducidas de: INH, RIF y PIZ, de sabor agradable y que se ajusta a las recomendaciones de la OMS⁽²⁰⁾.

Tuberculosis resistente

Se considera TB resistente la existencia de resistencia, al menos, a una droga de primera línea: INH, RIF, PIZ o EMB. Se considera multirresistencia (TB-MDR) cuando hay, al menos, resistencia a: INH y RIF, y tuberculosis extensamente resistente, si además, existe a fluorquinolonas o fármacos inyectables antituberculosos.

Se debe sospechar resistencia, en niños procedentes o contacto con pacientes de zonas de alta prevalencia de TB-resistente, o con alguien que no ha sido adherente o ha reiniciado tratamiento⁽⁴⁾.

En general, los principios del tratamiento de la TB-resistente son los mismos que en adultos. Sería ideal disponer de pruebas de susceptibilidad que permitan dirigir la terapia. El tratamiento de la TB-resistente y multirresistente requiere, al menos, 4 fármacos activos a los cuales la cepa sea sensible. Deben utilizarse los de primera línea disponibles. El tratamiento debe administrarse con TDO con monitorización muy frecuente de la adherencia, respuesta al tratamiento y efectos secundarios con una periodicidad mínima de una visita mensual.

Recientemente, la OMS ha actualizado su recomendación de tratar solo 6 meses los casos de resistencia aislada a INH, con una pauta que incluya: RIF, PIZ, EMB y levofloxacina^(15,20). En la ETB producida por una cepa resistente a RIF, la OMS indica que se debe considerar TB-MDR, mientras no se conozca la sensibilidad a INH y, en caso de que no se consiga conocer la misma en el paciente o la fuente, se debe tratar como TB-MDR⁽¹¹⁾. Nunca debe añadirse un régimen de monoterapia a una pauta que fracasa⁽²⁰⁾.

La OMS ha reclasificado, según prioridad, de mayor a menor, los fármacos de segunda línea en 3 categorías (Tabla VI).

Aunque la duración del tratamiento de la TB-multirresistente es desconocida, se siguen las recomendaciones de adultos con una duración entre 18 y 24 meses; si bien, en niños con probable ETB paucibacilar, podrían considerarse pautas más cortas⁽²⁰⁾.

Monitorización durante el tratamiento

Durante el seguimiento ambulatorio, se debería ofrecer una TDO. Se recomiendan controles clínicos frecuentes con monitorización de posibles efectos adversos. En niños, la toxicidad de los fármacos es escasa, menor que en adultos y, en general, puede solventarse con pequeñas modificaciones. El efecto adverso más frecuente es la hepatotoxicidad, principalmente por INH. No es necesario monitorización de transaminasas, a no ser que haya clínica sugestiva de hepatotoxicidad o mayor riesgo de hepatotoxicidad, como ocurre en la TB miliar o meníngea, pues la diseminación hematógena, con frecuencia, incluye afectación hepática, lo que podría conducir a mayor toxicidad. Habitualmente, no es necesario modificar el tratamiento si hay hepatotoxicidad leve, pero se deben suspender todos los fármacos potenciales si se confirman cifras de transaminasas superiores a 5 veces el límite de la normalidad o aumento de bilirrubina conjugada 2 veces por encima de lo normal⁽²⁰⁾, con reintroducción gradual de fármacos individualmente y valorando cambio a otros fármacos no hepatotóxicos, principalmente EMB o estreptomicina (S), y considerando prolongar el tiempo de tratamiento⁽¹¹⁾.

En casos de TB pulmonar, habitualmente, no hay alteraciones significativas de laboratorio, aunque puede haber: anemia, leucocitosis y VSG elevada, cuya monitorización puede ser útil para ver la evolución, si bien, no suele ser necesario realizar analítica de control durante el seguimiento. Respecto a la Rx de tórax de control, aunque la AAP la recomienda a los 2 meses, con frecuencia, solo se realiza un control al final del tratamiento, de acuerdo con guías de SEIP⁽⁷⁾.

Los niños habitualmente también toleran mejor los fármacos de segunda línea que los adultos; si bien, es fundamental identificar precozmente los posibles efectos secundarios de la medicación. En la monitorización de la posible toxicidad, es importante considerar una posible reacción paradójica o en niños VIH el conocido como síndrome de reconstitución inmune, que habitualmente ocurre en las primeras semanas del inicio de la terapia, pero que puede demorarse hasta los 6-8 meses. En esta situación, no es necesario modificar el tratamiento y están indicados los esteroides, como prednisona (o equivalente) a 2 mg/kg/día, durante 3-4 semanas, con descenso progresivo^(4,11).

Prevención

La prevención es fundamental en todos los eslabones de la cadena epidemiológica. Se requiere siempre un estado de alerta para la detección precoz del niño expuesto, para ofrecer profilaxis postexposición a niños de riesgo. Aunque la BCG es efectiva en la prevención de formas diseminadas en niños, hay esperanza en nuevas vacunas en desarrollo.

La prevención comienza por mantener siempre un alto grado de sospecha y evaluar continuamente la situación familiar y epidemiológica en la que se encuentra el niño, particularmente aquellos de alto riesgo, entre los que se incluyen: los que conviven con adultos infectados por el VIH e inmigrantes procedentes de zonas de alta endemia de TB o socialmente desfavorecidos.

La prevención podemos dividirla en profilaxis postexposición del niño expuesto, que va a consistir en quimioprofilaxis en menores de 5 años y en inmunodeprimidos, y vacunación al nacimiento en países de alta prevalencia o cuando la separación del niño a la fuente de contagio no sea posible.

Profilaxis postexposición

La SEIP ha actualizado recientemente su recomendación para administrar profilaxis postexposición solo a los niños de mayor riesgo de ETB y formas graves de la misma⁽⁷⁾ (Algoritmo 2), en consonancia con las recomendaciones de la AAP⁽¹⁵⁾. Debe realizarse con INH a todos los niños menores de 5 años e inmunodeprimidos que sean contactos expuestos a un caso de TB bacilífera (INH sensible), tras una primera PT negativa (y/o IGRA)⁽⁷⁾, durante el periodo ventana hasta su positividad, que se considera de 8-12 semanas, en el caso de que el niño resultara infectado^(7,15). Si la cepa de la fuente es resistente a INH, se recomienda RIF 8-12 semanas. En mayores de 5 años inmunocompetentes, dado el bajo riesgo de formas graves de ETB a partir de esta edad, es posible mantener actitud expectante sin iniciar profilaxis. En todos los casos, es necesaria una vigilancia estrecha para evaluar una posible ETB ante la menor sospecha clínica. Es obligado repetir una segunda PT (o IGRA) a las 8-12 semanas del contacto, retirándose si resulta negativa. En caso de positividad de la PT (en estos casos se considera ≥5 mm) o IGRA, es necesario emprender estudio para clasificar al niño como ITLB o ETB⁽¹¹⁾. En algunas situaciones de alto riesgo, como en inmunodeprimidos o menores de 3 meses en contacto con caso índice no adherente o retratamiento, se recomienda completar pauta de tratamiento de ITBL aún con resultado negativo de la segunda PT⁽¹¹⁾.

En todos los casos de exposición, se debe romper el contacto entre niño expuesto y enfermo de TB, permaneciendo en habitaciones separadas hasta que la fuente de contagio lleve 2 semanas de tratamiento adecuado, y se compruebe que no es bacilífera. En lactantes expuestos a madres con TB, la lactancia materna no está contraindicada, salvo en casos de mastitis TB. Sin embargo, se recomienda evitar el contacto físico con el niño en caso de ser bacilífera o con una TB-resistente, y administrar la leche materna en biberón en las primeras 2 semanas de tratamiento. En caso de que no sean posibles estas medidas preventivas, se debe considerar vacunación con BCG^(11,15).

Vacunación

Aunque la protección ofrecida por la BCG ha sido variable en los diferentes estudios en los que se ha evaluado, se estima que podría tener una efectividad en torno al 80% en cuanto a protección frente a TB diseminada y meningitis, en lactantes y niños pequeños, tanto en cepas sensibles como resistentes y, de ahí, que sea una estrategia recomendada por la OMS en países con alta incidencia de enfermedad. La duración ofrecida ha sido variable, de menos de 10 años a más de 50 años. Los intensos esfuerzos internacionales recientes han permitido el desarrollo de múltiples vacunas actuales, de las cuales hay 2 que se han mostrado eficaces en ensayos clínicos y ofrecen grandes esperanzas para combatir el tremendo impacto que sigue teniendo todavía la TB en el mundo⁽²³⁾.

Papel del pediatra de Atención Primaria

Es fundamental la colaboración multidisciplinar para poder atajar la TB en niños en todos sus aspectos. El pediatra de Atención Primaria juega un papel básico en la detección precoz de situaciones de riesgo o casos sospechosos, implicándose activamente en la adherencia en la profilaxis postexposición y en el tratamiento de ITLB como ETB, así como en la detección precoz de toxicidad de la medicación. La comunicación entre el pediatra de Atención Primaria y el especialista hospitalario es de especial relevancia para lograr un óptimo control global del niño y del contexto epidemiológico en el que vive. Es fundamental la notificación de los casos y el estudio de contactos por parte de Salud Pública. A su vez, es necesario continuar con vigilancia activa de forma coordinada, con medicina preventiva y servicios de adultos, de todos los contactos domiciliarios o escolares para intervenir eficazmente en los distintos niveles de actuación.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de los autores.

1. World Health Organization. Global Tuberculosis Report 2020. Geneva, Switzerland; 2020. Consultado el 29 de diciembre de 2020. Disponible en:
https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/337538/9789240016095-eng.pdf.

2. Fitzgerald DW, Sterling TR, Haas DW. Mycobacterium tuberculosis. En Mandle, Douglas y Bennet. Enfermedades Infecciosas. Principios y Práctica. 9ª ed. De John Bennet, Ralph Dolin y Martin Blasser. Elsevier España; 2021. p. 2985-3021.

3. Yuen CM, Jenkins HE, Rodríguez CA, Keshavjee S, Becerra MC. Global and Regional Burden of Isoniazid-Resistant Tuberculosis. Pediatrics. 2015; 136: e50-9.

4.*** Pérez-Vélez C, Marais BJ. Tuberculosis in children. N Engl J Med. 2012; 367: 348-61.

5. Informe epidemiológico sobre la situación de la tuberculosis en España. Consultado el 29 de diciembre de 2020. Disponible en:
https://www.isciii.es/QueHacemos/Servicios/VigilanciaSaludPublicaRENAVE/EnfermedadesTransmisibles/Documents/INFORMES/OTROS%20INFORMES/RENAVE_vigilancia_TB_2017.pdf. 2017.

6. Marais BJ, Gie RP, Schaaf HS, Beyers N, Donald PR, Starke JR. Childhood pulmonary tuberculosis: old wisdom and new challenges. Am J Resp Crit Care Med. 2006; 173: 1078-90.

7.*** Mellado Peña MJ, Santiago García B, Baquero-Artigao F, Moreno Pérez D, Piñeiro Pérez R, Méndez Echevarría A, et al. Actualización del tratamiento de la tuberculosis en niños. An Pediatr (Barc). 2018; 88: 52.e1-52.e-12.

8. Kaufmann SHE, McMichael A. Annulling a dangerous liaison: vaccination strategies against AIDS and tuberculosis. Nature Medicine. 2005; 11: S33-S44.

9.** Moreno-Pérez D, Andrés-Martín A, Altet Gómez N, Baquero-Artigao F, Escribano Montaner A, Gómez-Pastrana Duran D, et al. Diagnóstico de la tuberculosis en la edad pediátrica. An Pediatr (Barc). 2010; 72: 283.e1-283.e14.

10. Lewinsohn DM, Leonard MK, LoBue PA, Cohn DL, Daley CL, Desmond E, et al. Official American Thoracic Society/Infectious Diseases Society of America/Centers for Disease Control and Prevention Clinical Practice Guidelines: Diagnosis of Tuberculosis in Adults and Children. Clin Infect Dis. 2017; 64: 111-5.

11.*** Méndez-Echeverría A, Baquero-Artigao F. Tuberculosis pulmonar. Pediatr Integral. 2016; 20: 109-18.

12. Carvalho D, Goletti S, Manga D, Silva R, Manissero D, Migliori G. Managing latent tuberculosis infection and tuberculosis in children. Pulmunology. 2018; 24: 106-14.

13. López-Medina EM, Sainz T, de Ory SJ, Mellado-Peña MJ, González-Tomé MI, Gil EC, et al. Tuberculosis in a Spanish cohort of children living with HIV: the CHOTIS study (Childhood HIV & TB study). Int J Tuberc Lung Dis. 2020; 24: 303-9.

14. Noguera-Julián A, Calzada-Hernández J, Brinkmann F, Basu Roy R, Bilogortseva O, Buettcher M, et al. Tuberculosis disease in children and adolescents on therapy with anti-tumor necrosis factor-alpha agents: a collaborative, multi-centre PTBNET study. Clin Infect Dis. 2020; 71: 2561-9.

15.** Holmberg PJ, Temesgen Z, Banerjee R. Tuberculosis in children. Pediatr Rev. 2019; 40: 168-78. Doi: 10.1542/pir.2018-0093.

16. Santiago-García B, Blázquez-Gamero D, Baquero-Artigao F, Ruíz-Contreras J, Bellón JM, Muñoz-Fernández MA, et al. Pediatric extrapulmonary tuberculosis: Clinical spectrum, risk factors and diagnostic challenges in a low prevalence region. Pediatr Infect Dis J. 2016; 35: 1175-81.

17. Berzosa A, Illán M, Prados M, Calderón C, Francisco L, Callejas I, et al. Tuberculosis in the paediatric population of Madrid in the last 26 years. Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica 2019 (en prensa). Enferm Infecc Microbiol Clin. 2020; 38: 312-6.

18. Guillen S, Callejas I, Berzosa A, Illán M, Soto B, Ramos JT. Disseminated tuberculosis complicated with pneumatoceles in two infants. PIDJ. 2021 (en prensa).

19. Del Rosal Rabes T, Baquero-Artigao F, Méndez-Echevarría AM, Mellado Peña MJ. Tuberculosis in infants less than 3 months of age. Enferm Infecc Microbiol Clin; 2015. pii: S0213-005X(15)00121-4.

20.** Khatami A, Britton PN, Marais BJ. Management of Children with Tuberculosis. Clin Chest Med. 2019; 40: 797-810.

21. Ruiz M, Guillén S, Prieto LM, Cacho JB, Álvarez A, Soto B, et al. Induced sputum versus gastric lavage for the diagnosis of pulmonary tuberculosis in children. BMC Infect Dis. 2013; 13: 222-6.

22. Cruz AT, Ong LF, Starke JR. Childhood pleural tuberculosis: a review of 45 cases. Pediatr Infect Dis J. 2009; 28: 981-84.

23. Stockdale L, Fletcher H. The Future of Vaccines for Tuberculosis. Clin Chest Med. 2019; 40: 849-56.

Bibliografía recomendada

- Pérez-Vélez C, Marais BJ. Tuberculosis in children. N Engl J Med. 2012; 367: 348-61.

Artículo de referencia básico, de enorme difusión, con revisión global del tema por dos de los mayores expertos mundiales, que describe similitudes y diferencias con TB de adultos.

- Mellado Peña MJ, Santiago García B, Baquero-Artigao F, Moreno Pérez D, Piñeiro Pérez R, Méndez Echevarría A, et al. Actualización del tratamiento de la tuberculosis en niños. An Pediatr (Barc). 2018; 88: 52.e1-52.e-12.

Documento de consenso de la Sociedad Española de Infectología Pediátrica (SEIP), con nuevas recomendaciones sobre limitar la profilaxis postexposición a menores de 5 años e inmunodeprimidos, y actualización del tratamiento, incluido TB-resistente.

- Moreno-Pérez D, Andrés-Martín A, Altet Gómez N, Baquero-Artigao F, Escribano Montaner A, Gómez-Pastrana Duran D, et al. Diagnóstico de la tuberculosis en la edad pediátrica. An Pediatr (Barc). 2010; 72: 283.e1-283.e14.

Documento de consenso de la Sociedad Española de Infectología Pediátrica (SEIP) y de la Sociedad Española de Neumología Pediátrica (SENP), básico en cuanto a manejo diagnóstico en niños expuestos, con ITLB y ETB con pauta de actuación e interpretación diagnóstica, que seguimos en la práctica clínica en España.

- Méndez-Echeverría A, Baquero-Artigao F. Tuberculosis pulmonar. Pediatr Integral. 2016; 20: 109-18.

Excelente revisión actualizada en fecha de publicación hace 4 años sobre: epidemiología, fisiopatología, clínica, diagnóstico y tratamiento de tuberculosis en niños, que es la base del presente trabajo.

- Holmberg PJ, Temesgen Z, Banerjee R. Tuberculosis in children. Pediatr Rev. 2019; 40: 168-78.

Magnífica revisión actualizada sobre aspectos fundamentales de TB en Pediatría, con el enfoque de la AAP y sobre actuación del pediatra general en el enfoque diagnóstico terapéutico de TB en niños.

- Khatami A, Britton PN, Marais BJ. Management of Children with Tuberculosis. Clin Chest Med. 2019; 40: 797-810.

Actualización más reciente sobre: tratamiento, monitorización de adherencia y toxicidad, con excelentes tablas y reciente clasificación de fármacos antituberculosos de la OMS.

Caso clínico: derrame pleural en niño de 11 años de origen peruano

Motivo de consulta: varón de 11 años derivado por su pediatra por dolor en flanco izquierdo. En la historia actual, refieren un cuadro de 2 semanas de dolor en flanco izquierdo intermitente, que aumenta con la respiración profunda, acompañado de tos seca leve sin fiebre u otra sintomatología. Recibe tratamiento con ibuprofeno, con mejoría parcial y transitoria. En los antecedentes personales destaca que nació en Perú, viviendo en España los 5 años previos. Estuvo ingresado a los 9 meses por neumonía extrahospitalaria con evolución favorable. Calendario vacunal completo al llegar a España a los 6 años. En los antecedentes familiares destaca un tío materno, con el que tuvo contactos ocasionales, diagnosticado de tuberculosis pulmonar, tres años antes en Perú.

En la exploración física, se objetiva: peso: 41,2 kg (P50-75); talla: 140 cm (P25-50). Frecuencia resp.: 20 rpm. Tª: 35,8ºC, con buen estado general. No se evidencian signos de dificultad respiratoria, destacando hipoventilación en hemitórax izquierdo y cicatriz de BCG en hombro izquierdo.

Pruebas complementarias: Hemograma: Hb: 10,6 g/dl; VCM: 78; Leucocitos: 5900/uL (67% P, 23% L, 9% M, 1% E); Plaquetas: 579.000. Bioquímica: Transaminasas normales; LDH: 400; Creatinina: 0,5 mg/dl; Proteínas totales: 8,6 g/l (albúmina 4.6 g/l). PCR: 83,8 mg/l. Se solicita Rx tórax, que se sigue de una ecografía torácica, con las siguientes imágenes (Fig. 7 y 8).

Figura 7.

Figura 8.

La Rx de tórax es informada como escoliosis y derrame pleural izquierdo. Sin condensación. Sin adenopatías mediastínicas. La ecografía muestra líquido pleural tabicado.

Ante estos hallazgos, se solicita una prueba de tuberculina (PT) y toracocentesis, que muestra lo siguiente: 1.500 células (97% Monocitos, 3% PMN); Glucosa: 65 mg/dl; Proteínas: 5,9 g/l; pH: 7,29; LDH: 543 UI/l; Tinción de Gram: (-); Ag de neumococo: (-); Tinción de Ziehl-Neelsen: (-).

Enseñanzas del caso: la más importante es que la ETB se podría haber prevenido en este niño. Con antecedentes de TB y viniendo de un país de alta prevalencia, llevaba 5 años en España y nunca se le había hecho la PT. Si se hubiera hecho cuando llegó a España a la edad de 6 años, es posible que la PT fuera positiva y siendo asintomático que fuera diagnosticado de ITLB, con lo cual se habría beneficiado de tratamiento con INH, impidiendo la progresión a enfermedad, unos años más tarde. Es importante recordar que la adolescencia es un período donde es más frecuente la clínica y las reactivaciones. Otra enseñanza del caso es la positividad de la baciloscopia en esputo, siendo negativa en jugos gástricos, lo que muestra que la combinación de jugos gástricos y esputo inducido podría aumentar la rentabilidad diagnóstica⁽²¹⁾.

New approach in the treatment of children with asthma

Topics on
Continuous Training

J. Pellegrini Belinchón*, C. Ortega Casanueva**, S. de Arriba Méndez***

*Primary Care Pediatrician. Pizarrales Health Center. Salamanca. **Pediatrician and Allergist. Child Allergy and Pneumology Unit. Quironsalud San José Hospital. Madrid. ***Pediatrician specialized in Childhood Allergology and Pulmonology. Salamanca University Clinical Hospital

Resumen

Asthma is the most common chronic disease among children.
The national and international consensus, the manuals and clinical practice guidelines agree that the ultimate goal of treatment is to achieve and maintain total control of asthma.
In order to avoid limitations on the children’s normal activity and guarantee lack of symptoms and exacerbations, and a normal lung function, it is necessary to optimize the use of the resources available to fight this disease, with the education of the patients and their relatives playing a key role.
This chapter reviews the latest news in the Spanish Guideline on the Management of Asthma, including the current pharmacological treatment of the crisis, the maintenance treatment of the disease and the education of the patient.

Key words: Childhood asthma; Crisis; Treatment; Anti-asthma drugs.

Palabras clave: Asma infantil; Crisis; Tratamiento; Fármacos antiasmáticos.

Pediatr Integral 2021; XXV (2): 67 – 75 – EN

New approach in the treatment of children with asthma

Introduction

Asthma is one of the most prevalent chronic diseases in childhood⁽¹⁾.

According to the ISAAC study (International Study of Asthma and Allergies in Childhood), its prevalence in Spain is 10%, a similar number to that of the European Union, being more frequent in males aged 6-7 years⁽²⁾.

Asthma constitutes a public health problem^(3-5), entailing high social and health costs, as it is a frequent reason for consultation, both in pediatric emergency services and in the Primary Care setting.

The cost of asthma in Pediatrics in Spain depends on the severity of the disease. Blasco Bravo et al.⁽⁶⁾ identified, a decade ago, that the total cost of asthma in Pediatrics in Spain was about 532 million euros, but it could range between 392 and 693 million euros. Direct costs (healthcare costs) represented 60% of the total cost whereas indirect costs (care provider’s time) 40%. A problem of this magnitude requires the optimization of resources against this disease and enhances the relevance of educating patients and their families.

In May 2020, the new update of the Spanish Guide for Asthma Management⁽⁷⁾(GEMA5.0) was published. Like the previous versions, it is a very practical, independent and consensual guide; but on this occasion it has been agreed on by twenty-one societies and scientific groups, among which is the Spanish Society of Primary Care Pediatrics (SEPEAP). This multidisciplinary guide allows a consensual approach and treatment of asthma, differentiating the management in those older or younger than 3-4 years of age, and it has become the main reference for the management of this disease among pediatricians in different areas of care.

The Global Initiative for asthma (GINA)⁽⁸⁾, updated in 2020, is another essential guide for the management of asthma that provides treatment guidelines, according to the age of the child: those five years old or younger, and conversely, those aged six-years-old and above who will follow recommendations equal to those of adolescents and adults.

This manuscript will address: the evaluation and pharmacological treatment of exacerbations, the indications for maintenance treatment, the drugs used for this purpose, the treatment of exercise-induced bronchospasm and, finally, the education of the patient with asthma.

Assessment and treatment of asthma exacerbation

In a child with symptoms of asthma attack, once other diagnoses have been excluded, a rapid assessment of the severity of the exacerbation must be carried out to determine if immediate action is necessary and to apply treatment.

The severity assessment is mainly based on clinical criteria (respiratory rate, presence of wheezing and existence of retractions of the sternocleidomastoid muscle). Although no clinical scales are well validated^(9,10), the Pulmonary Score (Table I) is simple and applicable to all ages⁽¹¹⁾.

The combination of symptoms together with oxygen saturation (SaO₂) will allow to estimate the severity of the episode⁽⁷⁾ (Table II).

Figure 1 represents the treatment proposed by the Spanish pediatric consensus and the GEMA^5.0Guide to treat asthma attacks according to their severity^(7,12).

Figure 1. Treatment of asthma exacerbation in children (Spanish Guide for Asthma Management:
GEMA^5.0). kg: kilogram; min: minute; mg: milligram; µg: microgram; SaO₂: oxyhemoglobin saturation; max.: maximum. SABA: Short-acting inhaled β2 adrenergic agonists.

It is advisable to individualize the dose of drugs according to the severity of the exacerbation and the response to treatment. Generally, for mild and moderate exacerbations, MDI (Metered Dose Inhaler) with chamber is preferred over nebulizer. Therefore, to avoid logistical problems, health care providers at primary care and at hospitals should encourage children and their families to bring their spacer and inhaler when attending the emergency room.

During the SARS-CoV-2 pandemic, avoiding nebulizers and using MDI with spacer, becomes even more relevant.

Medications

The main characteristics of the drugs used in the treatment of acute asthma attacks are described below.

Short-acting inhaled β₂ adrenergic agonists (SABA)

They are the bronchodilator drugs with the greatest effectiveness, onset of action and fewer side effects, which is why they constitute the first line of treatment⁽¹³⁾.

In children, salbutamol is mainly used in primary care centers and hospitals, however the patient can use terbutaline if prescribed, unless the asthma attack is so severe that it prevents him/her from properly inhaling through the turbuhaler system, which is how the latter drug is marketed in Spain.

Ipratropium bromide

Together with rescue β₂ agonists, it is indicated during the first 48 hours of a severe asthma attack. Its early use has been associated with a decrease in the number of hospitalizations. Its onset of action is slower, between 30 and 60 minutes. The nebulized dose is 250 µg / 4-6 hours in patients under 30 kg and 500 µg / 4-6 hours in patients over 30 kg⁽¹⁵⁾. The inhaler (with chamber) dose is 40-80 µg / 4-6 hours (2-4 puffs).

Systemic glucocorticoids

They are used for the treatment of moderate or severe exacerbations in short schemes (3-5 days or until resolution). In this case, they are administered at a dose of 1-2 mg / kg / day of prednisone or equivalent, with a maximum of 50 mg / day, as a single morning dose. Oral route is preferred, whenever possible⁽⁸⁾. Steroids used during short periods can be withdrawn abruptly, as they seem not to affect the hypothalamus-pituitary-adrenal axis.

Alternatively, dexamethasone can be used. The effect of administering a single dose of dexamethasone orally (0.3 mg / kg) is not inferior to that of prednisolone at a dose of 1-2 mg / kg / day (maximum 40 mg) for 3 to 5 days, or up to resolution⁽¹⁶⁾.

With regards to the additional use of inhaled glucocorticoids, there is currently insufficient evidence to recommend it⁽¹⁷⁾.

Evaluation and maintenance treatment

One of the novelties of GEMA^5.0 when initiating maintenance treatment relates to the asthmatic terms: occasional episodic, frequent episodic, moderate persistent or severe persistent, when classifying asthma the first time in a child who does not receive preventive treatment. These terms are replaced by mild, moderate or severe asthma, depending on the clinical assessment of the patient⁽⁷⁾.

In case the child has mild and infrequent daytime symptoms, does not have inter-exacerbation symptoms, tolerates exercise well and does not present nocturnal symptoms, he or she will be allowed to receive only short-acting β₂ adrenergic bronchodilators on demand. In all other cases, an anti-inflammatory maintenance treatment will be commenced.

Figure 2 shows escalation of treatment in the pediatric age depending on its degree of control (GEMA^5.0).

Figure 2. Escalation treatment of asthma in pediatric age depending on the degree of control (Spanish Guide for Asthma Management: GEMA^5.0 ). IGC: inhaled glucocorticoids; LTRAs: Leukotriene receptor antagonists; LABA: long-acting β2 adrenergic agents; GC: glucocorticoid; *: from 6 years-old; **: off indication.

To facilitate the evaluation of symptom control, 2-3 months after commencing treatment, specific questionnaires can be offered to the parents and patient, the purpose of which is to try to verify the response to this initial treatment.

The Child Asthma Control (CAN) questionnaire (Fig. 3a), considers a patient to be poorly controlled when he or she has a score equal to or greater than 8 points⁽⁷⁾.

Figure 3a. Asthma Control Questionnaire in Children (CAN).

Another available questionnaire is the c-ACT (Childhood Asthma Control Test) validated in Spanish (Fig. 3b).

Figura 3b. Pediatric Asthma Control Test (ACT) [also available validated in Spanish (Spanish Guide for Asthma Management: GEMA^5.0)].

This questionnaire is aimed at children between 4-11 years-old and consists of 7 questions, 4 aimed at children (answers expressed with smiley icons) and 3 at parents / caregivers. A patient is considered to be poorly controlled when the score is below 20⁽⁷⁾. The ACT for over 12-year-olds consists of 5 questions, which are completed only by the adolescent and it considers poorly controlled asthma when the score is 20 or less, and well but insufficient control from 21 to 24 points.

GINA recommends a shorter questionnaire of only four questions for asthma control⁽⁸⁾ (Table III).

If after frequent clinical reviews to ensure adherence to treatment, correct use of inhalers, and if after two to three months asthma is not controlled, escalation of treatment must be considered. Of course, the correct diagnosis must have been confirmed and modifiable risk factors addressed.

After three months of total asthma control, reduction of treatment can be contemplated. The decrease will be gradual, for instance, in the opposite direction to how it was ascended, although it shall be individualized based on the response obtained to different drugs. For example, for those patients who were not responders to leukotriene receptor antagonists in monotherapy, it would not make sense now to leave them on it again.

Inhaled glucocorticoids (IGC)

They are the recommended first line treatment from stage 2 of asthma in the pediatric age⁽⁷⁾.

Given their high affinity and selectivity for the receptor, they allow a powerful local anti-inflammatory effect, sustained therapeutic actions, prolonged presence in the lung and low oral bioavailability. They reduce asthma symptoms and the number of exacerbations.

The available IGC in Spain are: beclomethasone dipropionate, budesonide, fluticasone propionate, fluticasone furoate, mometasone furoate and ciclesonide (the latter 3 are only authorized in Spain for age 12 years and above). Budesonide and fluticasone are the most widely used in current consensuses. The lowest effective dose of IGC should always be used^(18,19).

Table IV shows the comparable doses of fluticasone propionate and budesonide⁽⁷⁾.

Leukotriene receptor antagonists (LTRAs)

The only drug of this group authorized in Spain for children (from six months of age) is montelukast. It is used orally and in a single nightly dose. Its metabolism does not seem to be altered by large or fatty meals. LTRAs are considered to improve exercise-induced and allergen-induced asthma.

In preschoolers with asthma or viral-triggered episodes, they modestly reduce symptoms and the need for oral glucocorticoids.

In addition to inhaled corticosteroids, they appear to improve lung function and reduce the number of exacerbations. When evaluating the usefulness of antileukotrienes combined with inhaled corticosteroids, a complementary anti-inflammatory effect has been observed, which allows the reduction of the corticosteroid dose. This effect seems inferior to that observed in the association of long-acting β₂ adrenergic bronchodilators with corticosteroids. If symptoms are not controlled with low-dose IGC, increasing the dosage of IGC to medium dose is more effective than its combination with montelukast. In monotherapy, it also seems to have a beneficial effect, but inferior to inhaled corticosteroids⁽²⁰⁾.

Association of long-acting β₂ adrenergic agonists (LABA) and inhaled glucocorticoids (GCI)

They must always be used in combination with an inhaled glucocorticoid and must never be administered as monotherapy.

Its use in Spain is authorized for children over the age of 4 years. The following combinations are available⁽¹⁹⁾: salmeterol / fluticasone propionate (from 4 years-old onward), formoterol / budesonide (from 6 years-old onward), formoterol / fluticasone propionate (from age 12 years), vilanterol / furoate fluticasone (from age 12 years) and formoterol / beclomethasone (from 18 years of age).

The recommended formoterol dose is 4.5 – 9 μg, twice a day; whereas it is 50 μg, twice daily, for salmeterol. Currently, they are not recommended as rescue medication for childhood asthma.

Long-acting muscarinic receptor antagonists (LAMA)

In this group, tiotropium bromide stands out. It has beneficial effects in the maintenance treatment of asthma, through selective and prolonged blockade of M3 receptors.

It can be used in children from 6 years of age with severe asthma that is poorly controlled with high dose IGC plus a LABA⁽¹⁹⁾. The dose is 5 µg per day.

Theophylline

In monotherapy, it is less effective than IGC, although its anti-inflammatory effect allows the possibility of individually using it in cases of severe asthma⁽⁷⁾.

Monoclonal antibodies

Anti-IgE (Omalizumab)

It has shown therapeutic efficacy (reduction of IGC dose, improvement of quality of life, reduction of exacerbations and hospitalizations) in IgE-mediated asthma in children from 6 years of age with severe asthma (step 6), insufficiently controlled with high doses of GCI and LABA^(21,22). It is subcutaneously administered every 2-4 weeks with dose-titration according to total IgE and body weight.

Anti-IL5 (mepolizumab)

Pediatric population studies are currently very scarce. Despite this, Mepolizumab (anti-IL5) is recommended in children from 6 years of age with severe eosinophilic asthma, insufficiently controlled with high doses of IGC and LABA⁽²²⁾.

Immunotherapy

Immunotherapy reduces symptoms, rescue and maintenance medications, and bronchial hyperresponsiveness (both specific and nonspecific), provided that biologically standardized extracts are used and in appropriately selected sensitized patients⁽⁷⁾.

In our country, approximately 10% of children are asthmatic⁽²⁾ and 85% of them have an allergic etiology^(7,19). Asthma triggered by an allergic mechanism will be treated in the same way as asthma triggered by other causes, but in addition, avoidance of specific allergens and the therapeutic option of immunotherapy should be taken into account,.

Subcutaneous or sublingual immunotherapy, with allergen vaccines, is an effective treatment for well-controlled allergic asthma (steps 2-4), provided that clinically relevant IgE-mediated sensitization to common aeroallergens has been demonstrated. Immunotherapy should not be prescribed to patients with uncontrolled asthma, due to the high risk of serious adverse reactions. Subcutaneous immunotherapy should only be administered by trained personnel and in centers where the necessary means are available to treat potential anaphylaxis. The patient should be observed for 30 minutes after the subcutaneous injection; since it is then when the rare, although possible, serious reactions have been described.

Immunotherapy prevents the development of new sensitizations and asthma in children with rhinitis⁽²³⁾.

Treatment of exercise-induced bronchospasm

It is essential to convey to the child and his parents the fact that, with general measures and treatment, he will be able and should continue to exercise.

When a child presents with exercise-induced bronchospasm, the most frequent possibility is that it is a not completely controlled asthma, and once other diagnoses have been ruled out, the baseline treatment should be increased.

When the child or adolescent exclusively presents symptoms with physical exercise, a preventive treatment must be indicated.

Sedentary lifestyle should be avoided and the adolescent should be explained how a proper treatment will prevent the appearance of symptoms⁽²⁴⁾. Fitness and aerobic capacity should necessarily improve. Practicing sports will be beneficial for the progression of asthma, if performed properly. Certain sports, such as swimming, are usually better tolerated and, in addition, improve lung function in adolescents and children. Other recommendations include: an adequate and progressive warm-up beforehand, progression of exercise, the use of scarf if the environment is cold and dry, and avoidance of mouth breathing as much as possible.

Regarding medications, short-acting β₂ are recommended, 10-15 minutes prior to exercise. When used very frequently or continuously, a progressive loss of effectiveness may develop (tachyphylaxis), thus in these cases, the recommendation is to associate maintenance inhaled corticosteroids. Likewise, in children in whom the timing of physical exercise is unpredictable, a baseline treatment is also recommended. Antileukotrienes are beneficial in a non-negligible percentage of these patients, hence a therapeutic trial can be performed⁽²⁰⁾.

Inhalation delivery devices

Regardless of the child’s age, the inhaled route is the most suitable for administering medication in the treatment of asthma.

No pharmacological treatment with inhaled medication can be delivered correctly, if the child (whether young or adolescent) and family do not use the different inhalation systems correctly⁽²⁵⁾.

Table V serves as a guide to the inhalation devices recommended according to age. Between nebulizers or inhalers with chamber/spacer, the latter system is preferred, relegating nebulizers for very specific cases of young, uncooperative children.

Periodic review of the inhalation technique is necessary, as well as the consideration to transition from one system to another, depending on age, preferences of the older child, or whenever asthma does not evolve correctly.

Asthma education

Educating the child with asthma and his family increases the quality of life, and reduces the risk of exacerbations and healthcare costs, which is why it is one of the fundamental pillars of treatment.

The Primary Care pediatrician is key in the education of the asthmatic child

The educational approach is responsibility of all health professionals: pediatricians, pediatric allergists and pulmonologists, nurses, physiotherapists and pharmacists. However, the Primary Care pediatrician and the health center nurse, due to their proximity, accessibility and trust, play a fundamental role^(12,18).

Having an accessible pediatrician, who provides continuous care to the child from birth and knows the patient’s socio-family environment⁽²⁶⁾ and his illness, will make the health center the ideal setting to respond to educational and health needs, including control of his asthma.

At present, the role of new technologies, teachers and trainers trained in asthma and the so-called “expert patient” that, through groups or associations of patients, can be useful in the education of children and their families, cannot be ignored, albeit these require supervision by health professionals^(26,27).

The key points to educate on are specified in table VI.

Objectives and educational sequence

For education to be effective, it is essential to identify the educational needs and the factors that impact the behavior of the patient and / or his family.

After the educational diagnosis and the identification of the needs and, depending on them and the available resources, the objectives must be established based on agreement between the child, his family and the educator^(26-28). The general objective of education is to increase the quality of life of the child or adolescent and their families. Among the specific objectives are, in addition to the adequate training of the healthcare personnel involved in the program: to improve communication between patients and healthcare personnel, reduce anxiety, clarify doubts and overcome false beliefs and expectations. By increasing the knowledge of the child and his family, the aim is to induce behavioral changes and skills they need to: reduce the number of visits to the emergency department, avoid hospital admissions, improve clinical symptoms, develop prevention behaviors by identifying triggering factors, handle his condition according to his needs and future projects, and ultimately, improve quality of life in the short and long term⁽²⁹⁾.

Therefore, by means of a structured methodology termed “educational sequence”, the contents will be applied and developed in the following stages:

• Educational diagnosis.

• Awareness of illness and possible risks.

• Adherence to information. The way in which the information is presented and the empathy are essential in this stage.

• Search for solutions.

Given that asthma is a chronic disease, at this stage it is essential that the pediatrician abandons the role of expert, and switches to a more horizontal model, where solutions are sought by mutual consensus, agreeing to changes in habits and behavior modifications that promote autonomy of the child or adolescent.

In each visit, the maintenance treatment, the inhalation technique, recognition of the symptoms and approach in the event of a possible exacerbation will be reminded. It is essential that the educational program is developed in the first 6 months after diagnosis and, a minimum of three educational sessions to train and empower the child in a personalized self-management program are considered necessary⁽²⁹⁾.

Other relevant aspects include: making an escalated information plan, with a clear and understandable language adapted to each family, using personalized written information and based on graphic materials or instruments, such as chambers, placebos, explanatory rings on inflammation or bronchoconstriction, which may be helpful.

Adherence to treatment

Asthma, as other chronic diseases with long asymptomatic periods, has a high rate of therapeutic non-compliance.

The degree of adherence to treatment in pediatric asthma can be defined as the extent to which the child and / or his family truly follow the advice and use the medication that is indicated and agreed with the health care personnel, and does so correctly, using adequate techniques. At the present time, there are no effective measures for the assessment of pharmacological compliance of asthma in Pediatrics.

There are no known biochemical parameters to indicate with certainty the degree of treatment compliance and optimal disease control. An indirect attempt can be made by measuring the medication consumed and prescriptions made, using the symptom diary and interviewing the patient and his family.

Bibliography

The asterisks indicate the interest of the article considered by the authors.

1. World Health Organization. Accessed July 30, 2020. Available at: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/asthma

2. Carvajal-Urueña I, García-Marcos L, Busquets-Monge R, Morales M, García de Andoine N, Batlles-Garrido J, et al. Geographic variations in the prevalence of asthma symptoms in Spanish children and adolescents. International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) phase III Spain. Arch Bronchoneumol. 2005; 41: 659-66.

3. Mallol J, García.-Marcos L. Solé D, Brand P; EISL Study Group. International prevalence of recurrent wheezing during the first year of life: variability, treatment patterns and use of health resources. Thorax. 2010; 65: 1004-9.

4. Pellegrini J, Miguel G, Dios de B, Vicente E, Lorente F, García-Marcos L. Study of wheezing and its risk factors in the first year of life in the Province of Salamanca, Spain. The EISL Study. Allergol Immunopathol (Madr). 2012; 40: 164-71.

5. Hansen TE, Evjenth B, Holt J. Increasing prevalence of asthma, allergic rhinoconjunctivitis and eczema among schoolchildren: three surveys during the period 1985-2008. Acta Paediatr. 2013; 102: 47-52.

6. Blasco Bravo AJ, Pérez-Yarza EG, Lázaro y de Mercado P, Bonillo Perales A, Díaz Vázquez CA, Moreno Galdó A. Cost of asthma in Pediatrics in Spain: a cost assessment model based on prevalence. An Pediatr (Barc). 2011; 74: 145-53.

7.*** GEMA5.0. Spanish guide for the management of asthma. Ed. Luzán 5, SA Madrid 2020. Accessed July 30, 2020. Available at: www.gemasma.com.

8.*** Global Initiative for asthma (GINA). Accessed July 30, 2020.Available at: http://www.ginasthma.org/.

9. Bekhof J, Reimink R, Brand PL. Systematic review: insufficient validation of clinical scores for the assessment of acute dyspnoea in wheezing children. Paediatr Respir Rev. 2014; 15: 98-112.

10. Eggink H, Brand P, Reimink R, Bekhof J. Clinical Scores for Dyspnoea Severity in Children: A Prospective Validation Study. PLoS One. 2016; 11: e0157724.

11. Smith SR, Baty JD, Hodge D. Validation of the pulmonary score. An asthma severity score for children. Acad EmergMed. 2002; 9: 99-104.

12.*** Castillo Laita JA, De Benito Fernández J, Escribano Montaner A, Fernández Benítez M, García de la Rubia S, Garde Garde J, et al. Consensus on the treatment of asthma in Pediatrics. An Pediatr (Barc). 2007; 67: 253-73.

13. Robertson CF, Smith F, Beck R, Levison H. Response to frequent low doses of nebulized salbutamol in acute asthma. J Pediatr. 1985; 106: 672-4.

14. Griffits B, Ducharme FM. Combined inhaled anticholinergics and short-acting beta2-agonists for initial treatment of acute asthma in children. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 8: CD000060.

15. Vézina K, Chauhan BF, Ducharme FM. Inhaled anticholinergics and short-acting beta2-agonists versus short-acting beta2-agonists alone for children with acute asthma in hospital. Cochrane Database Syst Rev. 2014; 7: CD010283.

16. Mathew JL. Oral Dexamethasone versus Oral Prednisolone in Acute Asthma: A New Randomized Controlled Trial and Updated Meta-analysis: Evidence-based Medicine Viewpoint. Indian Pediatr. 2018; 55: 155-9.

17. Kearns N, Maijersl, Harper J, Beasley R, Weatherall M. Inhaled corticosteroids in acute asthma: systemic review and meta-analysis. J. Allergy Clin Immunol Pract. 2020; 8: 605-17.

18.** De Arriba Méndez S, Pellegrini Belinchón J, Ortega Casanueva. Treatment of the asthmatic child. Comprehensive Pediatric. 2016; XX (2): 94-102.

19.** Torres Borrego J, Ortega Casanueva C, Tortajada-Girbés M. Treatment of pediatric asthma. treatment of asthma attack. Diagnostic protocol pediatr. 2019; 2: 117-32.

20. Hussein HR, Gupta A, Broughton S, Ruiz G, Brathwaite N, Bossley CJ. A meta-analysis of montelukast for recurrent wheeze in preschool children. Eur J Pediatr. 2017; 176: 963-9.

21. Corren J, Kavati A, Ortiz B, Colby JA, Ruiz K, Maiese BA, et al. Efficacy and safety of Omalizumab in children and adolescents with moderate-to-severe asthma: A systematic literature review. Allergy Asthma Proc. 2017; 38: 250-63.

22. Ahmed H, Turner S. Severe Asthma in children-a review of definitions, epidemiology and treatment options in 2019. Pediatr Pulmonol. 2019; 54: 778-87.

23. Kristiansen M, Dhami S, Netuveli G. Allergen immunotherapy for the prevention of allergy: A systematic review and meta-analysis. Pediatr Allergy Immunol. 2017; 28: 18-29.

24.*** Ortega Casanueva C, Pellegrini Belinchón J, De Arriba Méndez S. Asthma and adolescence. Adolescere. 2018; VI (3): 14-26.

25.*** Ortega Casanueva C, Pellegrini Belinchón J, de Arriba Méndez S. Inhalation devices in inhaled medication. Diagnostic protocol pediatr. 2019; 2: 51-64.

26. Pinnock H, Parke HL, Panagioti M, Daines L, Pearce G, Epiphaniou E, et al. Systematic meta-review of supported self-management for asthma: a health care perspective. BMC Med. 2017; 15:64.

27.*** GEMA educators. Asthma Educator Manual. Madrid: Luzán 5. 2010.

28. Ortega Casanueva C, Pellegrini Belinchón J. Asthma: health education, self-control and preventive measures. Comprehensive Pediatrics. 2012; XVI (2): 141-8.

29. Gillete C, Rockich-Winston N, Shepherd M, Flesher S. Children with asthma and their caregivers help improve written asthma action plans: A pilot mixed-method study. J. Asthma. 2008; 55: 609-14.

Recommended bibliography

- GEMA^5.0. Spanish guide for the management of asthma. Ed. Luzán 5, SA Madrid 2020. Accessed October 15, 2020. Available at: www.gemasma.com.

Essential for the management of this pathology, both in adults and children. Consensus guide developed by 17 Spanish scientific societies and groups, and with an international scope. The pediatric part was agreed by: SEPEAP, SEN, SEICAP and AEPap. Updated in May 2020, it provides the latest available evidence and expert consensus.

- Castillo Laita JA, De Benito Fernández J, Escribano Montaner A, Fernández Benítez M, García de la Rubia S, Garde Garde J, et al. Consensus on the treatment of asthma in Pediatrics. An Pediatr (Barc). 2007; 67: 253-73.

Childhood asthma consensus developed by 5 Spanish Scientific Societies related to asthma: SEN, SEICAP. SEPEAP, AEPap and SEUP. It describes in detail with the education of children and their families, as a fundamental basis for the treatment of asthma.

- GEMA educators. Asthma Educator Manual. Madrid: Luzán 5. 2010.

It is an essential guide to approach asthma education.

- Global Initiative for asthma (GINA). Accessed October 25, 2020. Available at: http://www.ginasthma.org/.

International consensus on the diagnosis and treatment of asthma, prepared by the National Heart, Lung and Blood Institute of the USA, with the collaboration of specialists representing different parts of the world.

- Ortega Casanueva C, Pellegrini Belinchón J, De Arriba Méndez S. Asthma and adolescence. Adolescere 2018; VI (3): 14-26.

The treatment of asthma in adolescents is addressed in a detailed and updated manner.

- Ortega Casanueva C, Pellegrini Belinchón J, de Arriba Méndez S. Inhalation devices in inhaled medication. Diagnostic protocol pediatr. 2019; 2: 51-64.

Updated review of the inhalation devices approved and marketed in Spain, along with the systematics for their handling.

Clinical case

21-month-old infant with episodes of coughing and wheezing coinciding with catarrhal processes, predominantly in autumn and winter.

Family history: healthy mother with no relevant history. Father has atopic dermatitis, rhinoconjunctivitis and allergic asthma due to Alternaria fungus, currently receiving immunotherapy treatment. Three-year-old brother has cow’s milk allergy and is under desensitizing therapy.

Personal history: adequately vaccinated, negative neonatal metabolic screening results (including cystic fibrosis). RSV positive bronchiolitis at 3 months of age, requiring PICU admission and non-invasive mechanical ventilation for 72 hours. Afterwards, during the first year of life he presented episodes of wheezing during four catarrhal episodes, manifesting good response to salbutamol. Ever since, he has received fluticasone (50 micrograms every 12 hours in a spacer chamber). In the following fall, she attended her pediatrician again because she was wheezing three times a month approximately. Likewise, his mother stated that at the beginning of September, the boy had an asthma attack, whose symptoms lasted 11 days, and that required ER care. He was then treated with salbutamol and methylprednisolone. After confirming correct adherence and inhaler technique, we increased the dose of fluticasone to 100 micrograms every 12 hours. In the following reviews up to now, three months later, we verify that he continues to be fully controlled.

Nuevo abordaje en el tratamiento del niño con asma

Temas de FC

J. Pellegrini Belinchón*, C. Ortega Casanueva**, S. de Arriba Méndez***

*Pediatra de Atención Primaria. Centro Salud Pizarrales. Salamanca. **Pediatra y Alergóloga. Unidad de Alergia y Neumología Infantil. Hospital Quironsalud San José. Madrid. ***Pediatra especialista en Alergología y Neumología infantil. Hospital Clínico Universitario de Salamanca

Resumen

El asma es una de las enfermedades crónicas más prevalentes en la infancia.
Los consensos nacionales e internacionales, manuales y guías de práctica clínica coinciden en que el fin fundamental del tratamiento es lograr y mantener el control total del asma.
La clave para conseguir la ausencia de limitaciones en la actividad normal del niño, será la optimización de los recursos frente a esta enfermedad, así como la educación del paciente y sus familiares sobre la enfermedad.
En este capítulo, se abordarán las novedades incluidas en la última edición de la Guía Española para el Manejo del Asma (GEMA ^5.0) sobre la evaluación y tratamiento de la crisis de asma, y tratamiento de mantenimiento, los fármacos que se utilizan con este fin y, por último, la educación del paciente asmático.

Abstract

*Asthma is one of the most common chronic diseases in childhood.
National and international consensuses, manuals and clinical practice guidelines agree that the ultimate goal of treatment is to achieve and maintain total control of asthma.
In order to avoid limitations of the children’s normal daily activities and guarantee lack of symptoms and exacerbations, as well as a normal lung function, it is necessary to optimize the use of the available resources to manage this disease, including education of the patients and their relatives.
This article reviews the novelties incorporated in the last edition of the Spanish Guideline on the Management of Asthma (GEMA 5.0), including evaluation and pharmacological treatment of exacerbations, maintenance treatment and education of the patient.

Palabras clave: Asma infantil; Crisis; Tratamiento; Fármacos antiasmáticos.

Key words: Childhood asthma; Crisis; Treatment; Anti-asthma drugs.

Pediatr Integral 2021; XXV (2): 67 – 75

Nuevo abordaje en el tratamiento del niño con asma

Introducción

El asma es una de las enfermedades crónicas más prevalentes en la infancia⁽¹⁾.

Según el estudio ISAAC (International Study of Asthma and Allergies in Childhood), la prevalencia en España es del 10%, dato semejante al de la Unión Europea, siendo más prevalente en varones de 6-7 años⁽²⁾.

El asma constituye un problema de salud pública^(3-5), con elevados costes sociales y sanitarios, pues es un motivo muy frecuente de consulta, tanto en los servicios de urgencias pediátricos como en Atención Primaria.

El coste del asma en Pediatría en España depende de la gravedad de la enfermedad. Blasco Bravo y cols.⁽⁶⁾ reflejaron, hace ya una década, que el coste total del asma en Pediatría en España era de unos 532 millones de euros, pudiendo oscilar entre 392 y 693 millones de euros. Los costes directos (costes sanitarios) representaban el 60% del coste total y los indirectos (tiempo de cuidador) el 40%. Esta magnitud del problema hace necesaria la optimización de los recursos frente a esta enfermedad y que, asimismo, la educación de los pacientes y sus familiares sea imprescindible.

En mayo de 2020, se ha publicado la nueva actualización de la Guía Española para el Manejo del Asma⁽⁷⁾ (GEMA^5.0). Es una guía, al igual que las versiones anteriores, muy práctica, independiente y consensuada; en esta ocasión, por veintiuna sociedades y grupos científicos, entre las que se encuentra la Sociedad Española de Pediatría Extrahospitalaria y de Atención Primaria (SEPEAP). Esta guía multidisciplinar permite un abordaje y tratamiento consensuado del asma diferenciando según la edad en mayores o menores de 3-4 años, y se ha convertido en el principal referente para el manejo de esta enfermedad por parte de los pediatras en los diferentes niveles asistenciales.

La Global Initiative for asthma (GINA)⁽⁸⁾, actualizada en 2020, es otra guía fundamental para el manejo del asma que nos aporta directrices en el tratamiento, diferenciándolo en función de la edad del niño: si tiene cinco años o menos, o bien, si tiene seis o más, igualándose las recomendaciones en este último grupo a las de los adolescentes y adultos.

En este capítulo, se abordará en primer lugar: la evaluación y el tratamiento farmacológico de las crisis, para continuar con las indicaciones de un tratamiento de mantenimiento, los fármacos que se utilizan con este fin, el abordaje tratamiento del broncoespasmo inducido por ejercicio y, por último, la educación del paciente con asma.

Evaluación y tratamiento de la crisis de asma

Ante un niño con síntomas de presentar una crisis asmática, una vez descartados otros diagnósticos, hay que realizar una valoración rápida de la gravedad de la crisis para determinar si es necesaria una actuación inmediata y aplicar el tratamiento.

La valoración de la gravedad se basa fundamentalmente en criterios clínicos (la frecuencia respiratoria, presencia de sibilancias y existencia de retracciones del músculo esternocleidomastoideo). Aunque ninguna escala clínica está bien validada^(9,10), el Pulmonary Score (Tabla I) es sencillo y aplicable a todas las edades⁽¹¹⁾.

La combinación de los síntomas junto con la saturación de oxígeno (SaO₂) permitirá completar la estimación de la gravedad del episodio⁽⁷⁾ (Tabla II).

En la figura 1, se detalla el tratamiento propuesto por el consenso pediátrico español y la Guía GEMA^5.0 para tratar la crisis asmática según la gravedad^(7,12).

Figura 1. Tratamiento de la crisis asmática en el niño (Guía Española para el Manejo del Asma: GEMA^5.0).

kg: kilogramo; min: minuto; mg: miligramo; µg: microgramo; SaO₂: saturación de oxihemoglobina; máx.: máximo. SABA: agonista β2 adrenérgico de acción corta.

Se aconseja individualizar la dosis de los fármacos de acuerdo con la gravedad de la crisis y con su respuesta al tratamiento. En general, para crisis leves y moderadas, se prefiere utilizar MDI (inhalador de dosis medida) con cámara de inhalación antes que la nebulización; por lo que, para evitar problemas de logística, en centros de salud y hospitales, se debe recomendar a los niños y a sus familias que, cuando acudan a urgencias, lo hagan con su cámara y su inhalador.

Durante la pandemia por SARS-CoV-2, el hecho de evitar la nebulización y utilizar MDI con cámara cobra más importancia aún.

Fármacos

A continuación, se describen las características principales de los fármacos que se emplean en el tratamiento de la crisis aguda de asma.

Agonistas β2 adrenérgicos inhalados de acción corta (SABA)

Son los fármacos broncodilatadores con mayor efectividad, rapidez de acción y menores efectos secundarios, por lo que constituyen la primera línea de tratamiento⁽¹³⁾.

En los niños, se utiliza el salbutamol en las urgencias de los centros de salud y de hospitales, pero el paciente puede utilizar la terbutalina si la tiene prescrita, salvo que la crisis sea tan importante que le impida realizar bien la inhalación mediante el sistema turbuhaler, que es como está comercializado este último fármaco en España.

Bromuro de ipratropio

Está indicado junto a los β₂agonistas de rescate durante las primeras 48 horas de una crisis asmática grave. Utilizado de forma precoz, se ha asociado a una disminución del número de hospitalizaciones. Su inicio de acción es más lento, entre 30 y 60 minutos. La dosis nebulizada es de 250 µg/4-6 horas en pacientes menores de 30 kg y 500 µg/4-6 horas en pacientes de más de 30 kg⁽¹⁵⁾. La dosis con cámara de inhalación es de 40-80 µg/4-6 horas (2-4 pulsaciones).

Glucocorticoides sistémicos

Se emplean para el tratamiento de crisis moderadas o graves en pautas cortas (3-5 días o hasta la resolución). Se utilizan en este caso a dosis de 1-2 mg/kg/día de prednisona o equivalente, con un máximo de 50 mg/día, en dosis única matutina. Es de elección la vía oral, siempre que sea posible⁽⁸⁾. Las pautas cortas se pueden retirar de forma brusca, ya que no parecen afectar al eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal.

Como alternativa, se utiliza dexametasona. El efecto de administrar una única dosis de dexametasona por vía oral (a 0,3 mg/kg) no es inferior al de administrar prednisolona a dosis de 1-2 mg/kg/día (máximo 40 mg) durante 3 a 5 días o hasta resolución⁽¹⁶⁾.

Respecto al uso adicional de los glucocorticoides inhalados, no hay suficiente evidencia en el momento actual como para recomendarlo⁽¹⁷⁾.

Evaluación y tratamiento de mantenimiento

Una de las novedades de GEMA^5.0 a la hora de iniciar el tratamiento de mantenimiento, es que ya no se utilizan los términos de: asma episódica ocasional, episódica frecuente, persistente moderada o persistente grave a la hora de clasificar el asma la primera vez que se evalúa a un niño asmático que no recibe tratamiento preventivo. Estos términos son sustituidos por asma: leve, moderado o grave, dependiendo de la valoración clínica del paciente⁽⁷⁾.

En el caso de que el niño: tenga síntomas diurnos leves y poco frecuentes, que no tenga síntomas en intercrisis, tolere bien el ejercicio y no presente síntomas nocturnos, se permitirá que solo reciba broncodilatadores β₂ adrenérgicos de corta acción a demanda. En los demás casos, iniciaremos un tratamiento de mantenimiento antiinflamatorio.

En la figura 2, se refleja el tratamiento escalonado en la edad pediátrica en función del nivel de control (GEMA^5.0).

Figura 2. Tratamiento escalonado del asma en la edad pediátrica en función del nivel de control (Guía Española para el Manejo del Asma: GEMA^5.0). GCI: glucocorticoides inhalados; ARLT: antileucotrienos; LABA: β2 adrenérgicos de acción larga. GC: glucocorticoide; *: a partir de 6 años; **: fuera de indicación.

Para facilitar la evaluación del control de los síntomas, a los 2-3 meses de iniciado el tratamiento, se puede ofrecer a los padres y al paciente unos cuestionarios específicos, cuya finalidad es intentar objetivar la respuesta a este tratamiento inicial.

En el cuestionario Control del Asma en Niños (CAN) (Fig. 3a), se considera que un paciente está mal controlado, cuando tiene una puntuación igual o mayor de 8 puntos⁽⁷⁾.

Figura 3a. Cuestionario de Control de Asma en Niños (CAN).

Otro cuestionario disponible es el c-ACT (Childhood Asthma Control Test) validado al castellano (Fig. 3b).

Figura 3b. Cuestionario Asthma Control Test (ACT) pediátrico validado al castellano (Guía Española para el Manejo del Asma: GEMA^5.0).

Este cuestionario está dirigido a niños entre 4-11 años y consta de 7 preguntas, 4 dirigidas a los niños (respuestas expresadas con iconos de caritas) y 3 a los padres/cuidadores. Se considera que un paciente está mal controlado, cuando tiene una puntuación inferior a 20⁽⁷⁾. El ACT para mayores de 12 años consta de 5 preguntas, se cumplimenta solo por el adolescente y se considera asma mal controlada cuando la puntuación de 20 o menos puntos, de 21 a 24 bien controlada, pero no suficiente.

La GINA recomienda un cuestionario más reducido, de solo cuatro preguntas, para el control del asma⁽⁸⁾ (Tabla III).

Si tras la revisión, cada poco tiempo, para asegurar su adherencia al tratamiento, el correcto uso de los inhaladores, y si tras dos o tres meses su asma no está controlada, valoraremos subir un escalón en el tratamiento, tras confirmar que está bien realizado el diagnóstico y tras abordar los factores de riesgo que puedan ser modificables.

Se plantea reducir tratamiento después de tres meses de control total del asma. El descenso será gradual, por ejemplo, en sentido inverso a como lo fuimos ascendiendo, aunque lo individualizaremos en función de la respuesta que hubiéramos obtenido a los diferentes fármacos; por ejemplo, en aquellos pacientes que no fueran respondedores a antileucotrienos en monoterapia, ahora no tendrá sentido dejarles con ellos de nuevo.

Glucocorticoides inhalados (GCI)

Son el tratamiento recomendado como primera línea de tratamiento a partir del escalón 2 del asma en la edad pediátrica⁽⁷⁾.

Dada su alta afinidad y selectividad por el receptor, permiten: un potente efecto antiinflamatorio local, acciones terapéuticas mantenidas, prolongada permanencia en el pulmón y una baja biodisponibilidad oral. Reducen los síntomas de asma y el número de exacerbaciones.

Los GCI disponibles en España son: dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, furoato de mometasona y ciclesonida (estos 3 últimos autorizados en España, en mayores de 12 años). La budesonida y la fluticasona son los más utilizados por los consensos actuales. Se debe utilizar siempre la mínima dosis eficaz de GCI^(18,19).

En la tabla IV, se recogen las dosis comparables de propionato de fluticasona y budesonida⁽⁷⁾.

Antagonistas de los receptores de los leucotrienos (ARLT)

El único fármaco de este grupo autorizado en España que se utiliza en niños (a partir de los seis meses de edad) es el montelukast. Se utiliza por vía oral y en dosis única nocturna. Su metabolismo no parece influirse por las comidas copiosas o grasas. Parecen mejorar el asma inducida por ejercicio físico y por alérgenos.

En preescolares con asma o episodios desencadenados por virus, reducen de forma modesta los síntomas y la necesidad de glucocorticoides orales.

Añadido a corticoides inhalados, parece mejorar la función pulmonar y disminuir el número de crisis. Cuando se ha evaluado la utilidad de los antileucotrienos asociados a los corticoides inhalados, se ha observado un efecto antiinflamatorio complementario, lo cual permite la reducción de la dosis de corticoide. Este efecto parece menor que con la asociación de un broncodilatador β₂ adrenérgico de acción prolongada al corticoide. Si no existe control de los síntomas con GCI a dosis bajas, resulta más eficaz incrementar la dosis de GCI a dosis medias que asociar montelukast. En monoterapia, también parece tener efecto beneficioso, pero menor que los corticoides inhalados⁽²⁰⁾.

Asociación de agonistas β2 adrenérgicos de acción larga (LABA) y glucocorticoides inhalados (GCI)

Deben asociarse siempre a un glucocorticoide inhalado y nunca debe administrarse en monoterapia.

Su utilización en España está autorizada por encima de los 4 años de edad. Existen disponibles las siguientes combinaciones⁽¹⁹⁾: salmeterol / propionato de fluticasona (a partir de 4 años), formoterol / budesonida (a partir de 6 años), formoterol / propionato de fluticasona (a partir de 12 años), vilanterol / furoato de fluticasona (a partir de 12 años) y Formoterol / beclometasona (a partir de 18 años).

La dosis recomendada es de 4,5 – 9μg, dos veces al día, para el formoterol; y de 50 μg, dos veces al día, para el salmeterol. En el momento actual, no se recomiendan como medicación de rescate en el asma infantil.

Antagonistas de los receptores muscarínicos de acción prolongada (LAMA)

En este grupo destaca el bromuro de tiotropio. Presenta efectos beneficiosos en el tratamiento de mantenimiento del asma, mediante el bloqueo selectivo y prolongado de los receptores M3.

Se puede emplear en los niños a partir de 6 años, con asma grave mal controlada con GCI a dosis altas más un LABA⁽¹⁹⁾. La dosis es de 5 µg al día.

Teofilinas

Como tratamiento en monoterapia resultan menos efectivas que los GCI, si bien, su función antiinflamatoria permite que puedan utilizarse de forma individualizada en casos de asma grave⁽⁷⁾.

Anticuerpos monoclonales

Anti-IgE (Omalizumab)

Ha mostrado eficacia terapéutica (disminución de la dosis de GCI, mejoría de la calidad de vida, reducción de las crisis y las hospitalizaciones) en asma mediada por IgE en niños a partir de 6 años con asma grave (escalón 6), insuficientemente controlada con dosis altas de GCI y LABA^(21,22). Se administra por vía subcutánea cada 2-4 semanas con dosis adecuadas a la IgE total y al peso corporal.

Anti-IL5 (mepolizumab)

Los estudios actualmente realizados en la población pediátrica son muy escasos. A pesar de ello, Mepolizumab (anti-IL5) está recomendado en niños a partir de 6 años con asma eosinofílica grave, insuficientemente controlada con dosis altas de GCI y LABA⁽²²⁾.

Inmunoterapia

La inmunoterapia reduce los síntomas, la medicación de rescate y de mantenimiento, y la hiperrespuesta bronquial (tanto específica como inespecífica), siempre que se utilicen extractos estandarizados biológicamente y en pacientes sensibilizados adecuadamente seleccionados⁽⁷⁾.

En nuestro país, aproximadamente, el 10% de niños son asmáticos⁽²⁾ y el 85% de ellos tienen etiología alérgica^(7,19). El asma que se desencadena por un mecanismo alérgico se tratará del mismo modo que la desencadenada por otras causas, pero tendremos en cuenta, además de la evitación de los alérgenos implicados, la opción terapéutica de la inmunoterapia.

La inmunoterapia por vía subcutánea o sublingual, con vacunas de alérgenos, es un tratamiento eficaz para el asma alérgica bien controlada (escalones 2 a 4), siempre que se haya demostrado una sensibilización mediada por IgE frente a aeroalérgenos comunes que sea clínicamente relevante. La inmunoterapia no debe prescribirse a pacientes con asma no controlada, por el elevado riesgo de reacciones adversas graves. La inmunoterapia subcutánea solo debe administrarse por personal entrenado y en centros donde se disponga de los medios necesarios para tratar una posible anafilaxia. El paciente debe permanecer 30 minutos en observación después de la inyección subcutánea; ya que es, en ese tiempo, cuando se han descrito las raras, aunque posibles, reacciones graves.

La inmunoterapia previene el desarrollo de nuevas sensibilizaciones y de asma en niños con rinitis⁽²³⁾.

Tratamiento del broncoespasmo inducido por ejercicio físico

Es fundamental transmitir al niño y a sus padres el hecho de que, con medidas generales y tratamiento, va a poder y debe, seguir realizando ejercicio físico.

Cuando un niño presenta broncoespasmos inducidos por el ejercicio físico, la posibilidad más frecuente es que se trate de un niño con asma que no está completamente controlada, una vez descartados otros diagnósticos, por lo que se deberá aumentar su tratamiento de base.

Cuando el niño o adolescente únicamente presente de forma exclusiva síntomas con el ejercicio físico, debemos indicar un tratamiento preventivo.

Es muy importante evitar el sedentarismo y explicar al adolescente que un tratamiento adecuado evitará la aparición de los síntomas⁽²⁴⁾. Es necesario, también, mejorar la forma física y capacidad aeróbica. La práctica de deportes será beneficiosa para la evolución de su asma, si se realiza de forma adecuada. Algunos deportes, como la natación, suelen ser mejor tolerados y, además, mejora la función pulmonar en adolescentes y niños. Se debe realizar un correcto y progresivo calentamiento previo, la progresión del ejercicio, el uso de bufandas si el ambiente es frío y seco, evitando en lo posible la respiración bucal.

Como fármacos, se recomiendan β₂ de acción rápida, 10-15 minutos previos a la realización del ejercicio. Cuando el uso es muy frecuente o continuado se puede producir una pérdida de la efectividad progresiva (taquifilaxia), por lo que se recomienda, en estos casos, asociar corticoides inhalados de mantenimiento. Asimismo, en niños en los que resulte impredecible el momento de realización del ejercicio físico, se recomienda también un tratamiento de base. Los antileucotrienos resultan beneficiosos en un porcentaje no despreciable de estos pacientes, por lo que puede realizarse una prueba terapéutica⁽²⁰⁾.

Sistemas de inhalación

Independientemente de la edad del niño, la vía inhalada es la más adecuada para administrar la medicación en el tratamiento del asma.

Ningún tratamiento farmacológico con medicación inhalada se podrá realizar de forma correcta, si el niño (ya sea pequeño, mayor o adolescente) y su familia no utilizan los distintos sistemas de inhalación de forma correcta⁽²⁵⁾.

En la tabla V, de forma orientativa, se recomiendan los dispositivos de inhalación dependiendo de la edad. Entre nebulización o inhalación con cámara, se prefiere este último sistema, dejando la nebulización para casos muy concretos de niños pequeños no colaboradores.

Es necesaria la revisión periódica de la técnica de la inhalación y se debe plantear el cambio de un sistema a otro, dependiendo de la edad, de la preferencia del niño mayor o cuando el asma no evolucione correctamente.

Educación en asma

La educación del niño con asma y de su familia aumenta la calidad de vida, y reduce el riesgo de exacerbaciones y el coste sanitario, por lo que es uno de los pilares fundamentales del tratamiento.

El pediatra de Atención Primaria es clave en la educación del niño asmático

El abordaje educativo compete a todos los profesionales sanitarios: pediatras, alergólogos y neumólogos pediátricos, enfermeras, fisioterapeutas y farmacéuticos. Ahora bien, el pediatra de Atención Primaria y la enfermera de centro de salud por su cercanía, accesibilidad y confianza tienen un papel fundamental^(12,18).

Disponer de un pediatra accesible, que presta una atención continuada al niño desde que nace y conoce el entorno socio familiar del paciente⁽²⁶⁾ y su enfermedad, hará que el centro de salud sea el escenario idóneo para dar respuesta a las necesidades educativas y de control que se plantea la familia del niño asmático.

No se puede obviar en el momento actual, el papel de las nuevas tecnologías, profesores y entrenadores formados en asma y el llamado “paciente experto” que, a través de grupos o asociaciones de pacientes, puede ser útil en la educación de niños y sus familias, aunque requiera supervisión por profesionales de la salud^(26,27).

Los puntos clave sobre los que educar, se especifican en la tabla VI.

Objetivos y secuencia educativa

Para que la educación sea efectiva, es fundamental identificar las necesidades educativas y los factores que inciden en el comportamiento del paciente y/o su familia.

Después del diagnóstico educativo y de la identificación de las necesidades y, en función de las mismas y de los recursos disponibles, se deben establecer los objetivos que, necesariamente, deben ser fruto del acuerdo entre el niño, su familia y el educador^(26-28). El objetivo general de la educación es aumentar la calidad de vida del niño o adolescente y de sus familias. Entre los objetivos específicos se encuentran, además de la formación adecuada del personal sanitario implicado en el programa: mejorar la comunicación entre los pacientes y el personal sanitario, reducir la ansiedad, aclarar dudas y superar falsas creencias y expectativas. Con el aumento de los conocimientos del niño y de su familia, se pretende inducir los cambios y habilidades conductuales que precisan para: disminuir el número de visitas al servicio de urgencias, evitar la hospitalización, mejorar los síntomas clínicos, desarrollar comportamientos de prevención ayudando a identificar factores precipitantes y desencadenantes, gestionar su enfermedad de acuerdo con sus necesidades y proyectos de futuro y, en definitiva, mejorar la calidad de vida a corto y largo plazo⁽²⁹⁾.

Por lo tanto, mediante una metodología estructurada que llamamos “secuencia educativa”, se irán aplicando y desarrollando los contenidos, en las siguientes etapas:

• Diagnóstico educativo.

• Concienciación de su enfermedad y de los posibles riesgos.

• Adhesión a la información. La forma de presentación de la información y la empatía son fundamentales en esta etapa.

• Búsqueda de soluciones.

Dado que el asma es una enfermedad crónica, en esta etapa es fundamental que el pediatra abandone el papel de experto, para pasar a un modelo más horizontal, donde se buscan soluciones de común acuerdo, pactando cambios de hábitos y modificaciones de conducta que promuevan la autonomía del niño o adolescente.

En cada visita, se recordará el tratamiento de mantenimiento, la técnica inhalatoria y actuación ante una posible crisis, pasando por el reconocimiento previo de los síntomas. Es fundamental que el programa educativo se desarrolle en los primeros 6 meses después del diagnóstico y, se considera necesario, un mínimo de tres sesiones educativas para entrenar y capacitar al niño en un programa personalizado de autocontrol⁽²⁹⁾.

Es importante hacer un plan escalonado de información, se debe usar un lenguaje claro y comprensible adaptado a cada familia, utilizando información escrita personalizada y basándose en materiales gráficos o instrumentos, como: cámaras, placebos, anillos explicativos sobre la inflamación o la broncoconstricción, que puedan ser útiles.

Adhesión al tratamiento

El asma, como otras enfermedades crónicas con grandes periodos asintomáticos, presenta una alta tasa de incumplimientos terapéuticos.

Se puede definir el grado de adherencia al tratamiento en asma pediátrica, como la medida en que el niño y/o su familia siguen realmente los consejos y utilizan la medicación que se indica y ha consensuado con el personal sanitario, y lo hace correctamente, utilizando las técnicas adecuadas. En el momento actual, no se dispone de medidas efectivas para la valoración del cumplimiento farmacológico del asma en Pediatría.

No conocemos ningún parámetro bioquímico que nos indique con seguridad el grado de cumplimiento habitual del tratamiento y un correcto control de la enfermedad. Se puede intentar de forma indirecta con la medición de la medicación consumida y recetas realizadas, utilización del diario de síntomas y entrevista con el paciente y su familia.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de los autores.

1. World Health Organization. Consultado el 30 de Julio de 2020. Disponible en: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/asthma.

2. Carvajal-Urueña I, García-Marcos L, Busquets-Monge R, Morales M, García de Andoine N, Batlles-Garrido J, et al. Variaciones geográficas en la prevalencia de síntomas de asma en los niños y adolescentes españoles. International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) fase III España. Arch Bronchoneumol. 2005; 41: 659-66.

6. Blasco Bravo AJ, Pérez-Yarza EG, Lázaro y de Mercado P, Bonillo Perales A, Díaz Vázquez CA, Moreno Galdó A. Coste del asma en Pediatría en España: un modelo de evaluación de costes basado en la prevalencia. An Pediatr (Barc). 2011; 74: 145-53.

7.*** GEMA^5.0. Guía española para el manejo del asma. Ed. Luzán 5, S.A. Madrid 2020. Consultado el 30 Julio de 2020. Disponible en: www.gemasma.com.

8.*** Global Initiative for asthma (GINA). Consultado el 30 Julio de 2020. Disponible en: http://www.ginasthma.org/.

9. Bekhof J, Reimink R, Brand PL. Systematic review: insufficient validation of clinical scores for the assessment of acute dyspnoea in wheezing children. Paediatr Respir Rev. 2014; 15: 98-112.

10. Eggink H, Brand P, Reimink R, Bekhof J. Clinical Scores for Dyspnoea Severity in Children: A Prospective Validation Study. PLoS One. 2016; 11: e0157724.

11. Smith SR, Baty JD, Hodge D. Validation of the pulmonary score. An asthma severity score for children. Acad Emerg Med. 2002; 9: 99-104.

12.*** Castillo Laita JA, De Benito Fernández J, Escribano Montaner A, Fernández Benítez M, García de la Rubia S, Garde Garde J, et al. Consenso sobre el tratamiento del asma en Pediatría. An Pediatr (Barc). 2007; 67: 253-73.

13. Robertson CF, Smith F, Beck R, Levison H. Response to frequent low doses of nebulized salbutamol in acute asthma. J Pediatr. 1985; 106: 672-4.

14. Griffits B, Ducharme FM. Combined inhaled anticholinergics and short-acting beta2-agonists for initial treatment of acute asthma in children. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 8: CD000060.

17. Kearns N, Maijersl, Harper J, Beasley R, Weatherall M. Inhaled corticosteroids in acute asthma: systemic review and meta-analysis. J. Allergy Clin Immunol Pract. 2020; 8: 605-17.

18.** De Arriba Méndez S, Pellegrini Belinchón J, Ortega Casanueva. Tratamiento del niño asmático. Pedíatr Integral. 2016; XX(2): 94-102.

19.** Torres Borrego J, Ortega Casanueva C, Tortajada-Girbés M. Tratamiento del asma pediátrica. tratamiento de la crisis de asma. Protoc diagn ter pediatr. 2019; 2: 117-32.

20. Hussein HR, Gupta A, Broughton S, Ruiz G, Brathwaite N, Bossley CJ. A meta-analysis of montelukast for recurrent wheeze in preschool children. Eur J Pediatr. 2017; 176: 963-9.

22. Ahmed H, Turner S. Severe Asthma in children-a review of definitions, epidemiology and treatment options in 2019. Pediatr Pulmonol. 2019; 54: 778-87.

23. Kristiansen M, Dhami S, Netuveli G. Allergen immunotherapy for the prevention of allergy: A systematic review and meta-analysis. Pediatr Allergy Immunol. 2017; 28: 18-29.

24.*** Ortega Casanueva C, Pellegrini Belinchón J, De Arriba Méndez S. Asma y adolescencia. Adolescere. 2018; VI(3): 14-26.

25.*** Ortega Casanueva C, Pellegrini Belinchón J, de Arriba Méndez S. Dispositivos de inhalación en medicación inhalada. Protoc diagn ter pediatr. 2019; 2: 51-64.

26. Pinnock H, Parke HL, Panagioti M, Daines L, Pearce G, Epiphaniou E, et al. Systematic meta-review of supported self-management for asthma: a health care perspective. BMC Med. 2017; 15: 64.

27.*** GEMA educadores. Manual del educador en asma. Madrid: Luzán 5. 2010.

28. Ortega Casanueva C, Pellegrini Belinchón J. Asma: educación sanitaria, autocontrol y medidas preventivas. Pediatr Integral. 2012; XVI(2): 141-8.

29. Gillete C, Rockich-Winston N, Shepherd M, Flesher S. Children with asthma and their caregivers help improve written asthma action plans: A pilot mixed-method study. J. Asthma. 2008; 55: 609-14.

Bibliografía recomendada

- GEMA^5.0. Guía española para el manejo del asma. Ed. Luzán 5, S.A. Madrid 2020. Consultado el 15 octubre de 2020. Disponible en: www.gemasma.com.

Imprescindible para el manejo de esta patología, tanto en adultos como en niños. Guía realizada con el consenso de 17 sociedades científicas y grupos españoles, pero de alcance internacional. La parte infantil consensuada por: SEPEAP, SEN, SEICAP y AEPap. Actualizada en mayo de 2020, aporta las últimas evidencias disponibles y consensos de expertos.

- Castillo Laita JA, De Benito Fernández J, Escribano Montaner A, Fernández Benítez M, García de la Rubia S, Garde Garde J, et al. Consenso sobre el tratamiento del asma en Pediatría. An Pediatr (Barc). 2007; 67: 253-73.

Consenso sobre asma infantil de las 5 Sociedades Científicas españolas relacionadas con el asma: SEN, SEICAP. SEPEAP, AEPap y SEUP. Trata de forma pormenorizada la educación de los niños y sus familias, como base fundamental para el tratamiento del asma.

- GEMA educadores. Manual del educador en asma. Madrid: Luzán 5. 2010.

Se trata de una guía imprescindible para tratar la educación del asma.

- Global Initiative for asthma (GINA). Consultado el 25 octubre de 2020. Disponible en: http://www.ginasthma.org/.

Consenso internacional sobre el diagnóstico y tratamiento del asma, elaborado por el National Heart, Lung and Blood Institute de los EE.UU., con la colaboración de especialistas representantes de la mayor parte del mundo.

- Ortega Casanueva C, Pellegrini Belinchón J, De Arriba Méndez S. Asma y adolescencia. Adolescere 2018; VI(3): 14-26.

Aborda de forma pormenorizada y actualizada, el tratamiento del asma en el adolescente.

- Ortega Casanueva C, Pellegrini Belinchón J, de Arriba Méndez S. Dispositivos de inhalación en medicación inhalada. Protoc diagn ter pediatr. 2019; 2: 51-64.

Realiza un repaso actualizado de los dispositivos de inhalación aprobados en España y que se encuentran en el mercado con la sistemática para su manejo.

Caso clínico

Lactante de 21 meses que acude por episodios de tos y sibilancias, coincidiendo con los procesos catarrales y de predominio en otoño e invierno.

Antecedentes familiares: madre sana sin antecedentes de interés. Padre con dermatitis atópica y con rinoconjuntivitis y asma alérgica por hongo Alternaria, en tratamiento actual con inmunoterapia. Hermano de tres años con alergia a la leche de vaca en proceso de desensibilización.

Antecedentes personales: bien vacunado, screening metabólico neonatal (incluyendo fibrosis quística) negativo. Bronquiolitis VRS positiva a los 3 meses, que precisó ingreso en UCIP, con ventilación mecánica no invasiva durante 72 horas.Tras la bronquiolitis, el primer año presentó episodios de sibilancias en otros cuatro procesos catarrales más, utilizando en ellos salbutamol, con el cual, claramente, tenía buena respuesta. Desde entonces recibía fluticasona (50 microgramos cada 12 horas en cámara espaciadora). En otoño acudió de nuevo a su pediatra, porque estaba teniendo sibilancias unas tres veces al mes. Asimismo, refirió su madre que, a principios de septiembre, el niño tuvo una crisis que precisó atención en urgencias, cuyos síntomas duraron 11 días. Le trataron entonces con salbutamol y metilprednisolona. Tras comprobar una correcta adherencia y técnica de inhalación, le subimos la dosis de fluticasona a 100 microgramos cada 12 horas. En las siguientes revisiones y ahora, tres meses después, apreciamos que continúa totalmente controlado.

Asma: concepto, fisiopatología, diagnóstico y clasificación

Temas de FC

F. Álvarez Caro, M. García González

Unidad de Neumoalergia Infantil, Hospital Universitario de Cabueñes, Gijón

Resumen

El asma es la enfermedad crónica más frecuente en Pediatría en muchos países. Se entiende, cada vez más, como un síndrome, que engloba pacientes que presentan síntomas recurrentes provocados por una obstrucción variable de la vía aérea inferior, tales como: respiración ruidosa y dificultosa, opresión torácica y tos, que varían en el tiempo y en intensidad; si bien, la causa de la misma puede diferir entre pacientes, existiendo, por tanto, distintos tipos de asma. Fisiopatológicamente, se trata de una inflamación crónica de las vías respiratorias, en cuya patogenia intervienen diversas células y mediadores de la inflamación, condicionada en parte por factores genéticos. El diagnóstico es eminentemente clínico. Una historia de síntomas crónicos o intermitentes sugestivos, junto con exploración física compatible sugiere su presencia. La confirmación se basa en la demostración de obstrucción reversible, hiperreactividad bronquial o variabilidad de función pulmonar. La clasificación de la gravedad es fundamental para establecer un tratamiento apropiado. Esta se realizará con el paciente libre de tratamiento, en caso contrario, se puede estimar en función del escalón terapéutico de base mínimo necesario para mantener un buen control. Para determinar este último, existen diversos cuestionarios sencillos aplicables en la práctica clínica habitual.

Abstract

Asthma is the most frequent chronic disease in pediatrics in many countries. It is increasingly being understood as a syndrome, which includes patients who experience recurrent symptoms caused by a variable obstruction of the lower airway, such as noisy and difficult breathing, chest tightness and cough, which vary across time and in intensity, although its cause may differ among patients, therefore indicating the existence of different types of asthma. Pathophysiologically, it is a chronic inflammatory airway disease conditioned partially by genetic factors, involving different types of cells and mediators of inflammation. The diagnosis is eminently clinical. A history of suggestive intermittent or chronic symptoms along with compatible physical examination suggests its presence. Confirmation is based on the demonstration of reversible obstruction, bronchial hyperresponsiveness, or variability in lung function. Severity classification is essential to establish an appropriate treatment. This will be performed once the patient is free of treatment, otherwise it can be estimated based on the minimum maintenance therapeutic step necessary to obtain adequate control. To asses control, there are several simple questionnaires applicable in routine clinical practice.

Palabras clave: Asma; Pediatría; Sibilancias.

Key words: Asthma, Pediatrics; Wheezing.

Pediatr Integral 2021; XXV (2): 56 – 66

Asma: concepto, fisiopatología, diagnóstico y clasificación

Concepto

El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias en cuya patogenia intervienen diversas células y mediadores de la inflamación, condicionada en parte por factores genéticos y que cursa con episodios recurrentes de hiperrespuesta bronquial y una obstrucción variable al flujo aéreo, total o parcialmente reversible, ya sea por la acción medicamentosa o espontáneamente.

La tendencia actual es usar términos “paraguas” para definir enfermedades con manifestaciones clínicas comunes, originadas por etiologías diferentes y con sustratos fisiopatológicos probablemente distintos. Así, el asma se entiende cada vez más como un síndrome, que engloba pacientes con síntomas recurrentes provocados por una obstrucción variable de la vía aérea inferior, como: respiración dificultosa, opresión torácica y tos, que varían en el tiempo y en intensidad. Si bien, la causa de la misma puede diferir entre ellos, existiendo, por tanto, “distintos tipos de asma”, lo que la convierte en la enfermedad crónica pediátrica de vías respiratorias inferiores más común^(1,2). Fisiopatológicamente, se basa en una inflamación crónica de la vía aérea, en cuya patogenia intervienen diversas células y mediadores de la inflamación, condicionada por factores genéticos y que cursa con episodios recurrentes de hiperrespuesta bronquial y obstrucción variable al flujo aéreo, total o parcialmente reversible por la acción medicamentosa o espontáneamente⁽¹⁾.

Las dificultades en su definición se incrementan en los más pequeños, puesto que es en ellos donde el asma presenta unas particularidades que condicionan: diagnóstico, gravedad, grado de control, evolución y tratamiento. De hecho, en lactantes y preescolares, se recurría al III Consenso Internacional Pediátrico, que define el asma como: “sibilancias recurrentes y/o tos persistente en una situación en la que el asma es probable y se han descartado otras enfermedades más frecuentes”⁽³⁾. Esta tendencia se ve refrendada por las últimas guías de consenso que expresan que el diagnóstico a esta edad es probabilístico, probabilidad que se ve aumentada si coexiste atopia⁽¹⁾. En este sentido no se debiera eludir el término de asma cuando hay más de 3 episodios al año, o episodios graves, de tos, sibilancias y dificultad respiratoria, con buena respuesta al tratamiento de mantenimiento con corticoides inhalados y si se produce un empeoramiento tras su retirada⁽¹⁾.

Fenotipos

Los niños con sibilancias recurrentes se pueden fenotipar epidemiológicamente o desde un punto de vista sintomático. A pesar de estos fenotipos, carecemos de certezas que indiquen una relación concluyente entre factores de riesgo y el ulterior desarrollo de asma en la edad adulta.

Los fenotipos se han definido para identificar las características y factores de riesgo asociados a los niños con sibilancias recurrentes, sin embargo la relación entre los factores de riesgo y el posterior desarrollo de asma no es concluyente. Tampoco existe evidencia que la presentación fenotípica sea estable en el tiempo o que un tratamiento sea más efectivo para un determinado fenotipo⁽⁴⁾. Epidemiológicamente, según el Tucson Children´s Respiratory Study (TCRS), existirían 4 fenotipos:

1. No sibilantes (51%).

2. Sibilantes precoces transitorios (20%): presentan sibilancias antes de los 3 años de vida, dejando de presentar sintomatología en torno a los 6 años.

3. Sibilantes persistentes (14%): presentan sibilancias antes de los 3 años de vida y persisten a los 6 años.

4. Sibilantes de inicio tardío (15%): comienzan con sibilancias entre los 3 y 6 años.

Tanto los sibilantes persistentes como los de inicio tardío son los que presentan un mayor riesgo de presentar síntomas de asma en la adolescencia y edad adulta⁽⁵⁾. Estudios prospectivos posteriores han redefinido los niños sibilantes en⁽⁶⁾:

• Sibilantes transitorios del lactante: presentan síntomas en el primer año de vida que se resuelven en la edad preescolar. Se asocia a: menor función pulmonar (FP), vías aéreas intrapulmonares más estrechas, exposición pasiva a tabaco durante el embarazo, hermanos mayores y asistencia a guardería.

• Sibilantes persistentes no atópicos: empiezan con sintomatología en los primeros años de vida, resolviéndose en la media infancia. Se asocia a ausencia de sensibilización alergénica y de hiperreactividad bronquial (HRB) con metacolina.

• Sibilantes persistentes atópicos/Ig-E asociados: pueden empezar en los primeros años de vida, incrementando su prevalencia con la edad. Asocian: historia personal y familiar de atopia, HRB con metacolina y crecimiento pobre de la FP.

Los fenotipos epidemiológicos están limitados por su carácter retrospectivo, por lo que la European Respiratory Society (ERS) clasifica los niños sintomáticamente en⁽⁷⁾:

• Sibilancias episódicas virales: presentan sibilancias habitualmente asociadas a infecciones respiratorias (IR), con ausencia de sintomatología entre episodios.

• Sibilancias por múltiples estímulos: con síntomas tanto en crisis como intercrisis. Los desencadenantes incluyen: virus, alérgenos, ejercicio o irritantes, entre otros.

Diversos índices predictivos tratan de identificar los niños que continuarán presentando sibilancias en etapas posteriores. Se basan en la determinación de factores de riesgo fácilmente inidentificables en la anamnesis o exploración física. El pionero fue el Índice Predictivo de Asma (IPA), aplicable a aquellos niños que hubieran presentado sibilancias en, al menos, una ocasión⁽⁸⁾. Fue modificado posteriormente, incluyendo la presencia de sensibilizaciones/alergias a neumo o trofoalergenos. La tabla I recoge su última versión⁽⁹⁾. Se considera positivo, al menos, 1 criterio mayor o 2 menores.

Por tanto, niños <3 años con sibilancias recurrentes e IPA+ tendrán una elevada probabilidad de padecer asma atópico (aumenta 4-10 veces el riesgo de desarrollar asma a los 6-13 años), mientras que no la tendrán el 95% de los que tienen IPA-. Así, la sensibilización a alérgenos ambientales o alimentarios, tanto más cuanto mayor sea su número, es un indicador de riesgo de desarrollo de asma alérgico⁽⁹⁾.

Prevalencia y factores de riesgo

El asma es una de las enfermedades crónicas más prevalentes en Pediatría. Diversos factores de riesgo se han asociado a su desarrollo, siendo: la atopia, la función pulmonar disminuida y las infecciones respiratorias, los más comúnmente relacionados.

El asma es un problema sanitario mundial, siendo una de las enfermedades crónicas pediátricas más frecuentes, si no la más, en muchos países⁽⁵⁾. Existe variación geográfica con tasas más altas en países desarrollados. Experimentó un incremento notable en la década de los 80-90 y, en menor medida, en los años 2000, para posteriormente estabilizarse. En España, se han publicado estudios que tratan de establecer su prevalencia, pero la falta de protocolos estandarizados y la dificultad para su definición impiden su comparación⁽²⁾. Globalmente, se sitúa en torno al 10%⁽¹⁰⁾.

Factores genéticos, exposiciones perinatales, factores ambientales e intrínsecos del paciente contribuyen a su desarrollo. Uno de los más estudiados es la atopia, siendo esta un factor predisponente de persistencia de los síntomas⁽¹¹⁾. La “marcha atópica” se refiere al niño que empieza presentando sintomatología de dermatitis atópica y progresa posteriormente al desarrollo de: alergia alimentaria, rinoconjuntivitis alérgica y asma.

La FP reducida es otro factor de riesgo, estando más alterada en niños con sibilancias persistentes⁽⁵⁾, pero la edad a la que se demuestra su reducción varía entre estudios^(5,12). Finalmente, diversos patógenos respiratorios se han relacionado con riesgo de sibilancias recurrentes y asma⁽¹³⁾.

Fisiopatogenia

El asma es un síndrome multifactorial en cuya fisiopatología intervienen tanto mecanismos inmunológicos, mayoritariamente IgE mediados, como no inmunológicos. La hiperreactividad bronquial es una característica definitoria.

Existirían dos vías por la que los factores predisponentes podrían facilitar la aparición de sibilancias recurrentes y asma⁽¹⁴⁾:

1. Inmunológica: relacionada mayoritariamente con una alteración del equilibrio entre linfocitos Th1 (LTh1) y Th2 (LTh2). Este disbalance ocasionaría una respuesta inadecuada a infecciones virales los primeros años de vida. Es un mecanismo fundamental en el asma alérgico, traduciéndose en una inflamación de la vía aérea mediada por la IgE. La fase inflamatoria precoz consistiría en que las células presentadoras de antígeno presentarían el mismo a los LTh2, que en su proceso de activación secretarían diversas interleucinas (IL-4, IL-5 e IL-13). Activarían los linfocitos B que secretarían IgE específica que se uniría a receptores mastocitarios, de eosinófilos y basófilos, sensibilizando al paciente. En una exposición ulterior, el alérgeno se uniría a la IgE presente en las células efectoras, liberando distintos mediadores (histamina, prostaglandinas, leucotrienos, etc.), que contribuirían a la inflamación y sintomatología. La fase inflamatoria tardía consistiría en el reclutamiento en zonas de exposición alergénica de células inflamatorias (eosinófilos, basófilos, LTh, entre otras). En lactantes con sibilancias virales, la inflamación sería mayoritariamente neutrofílica⁽²⁾.

2. Desarrollo pulmonar inadecuado: una maduración pulmonar inadecuada en época fetal, o una reestructuración o remodelado secundario a IR víricas graves, pudieran ser la causa de sibilancias recurrentes no atópicas.

Sea cual fuere la predisposición y mecanismo implicado, se traduciría en un estrechamiento de las vías aéreas a través de distintos procesos⁽¹⁴⁾:

• Constricción del músculo liso bronquial.

• Engrosamiento inflamatorio de la mucosa bronquial. Se puede producir un remodelamiento bronquial donde destaca el papel de los fibroblastos.

• Hipersecreción de células mucosas y descamación del epitelio bronquial.

Una característica definitoria del asma es la HRB, entendida como una respuesta broncoconstrictora exagerada frente a estímulos: físicos, químicos o ambientales. Si bien, no es específica de asma, los asmáticos presentan una HRB a dosis más bajas de estímulos que son inocuos en niños sanos. Es fundamental la contracción excesiva de la musculatura lisa, si bien, su mecanismo exacto es incierto. Pudieran influir alteraciones en la masa muscular o función de la misma, una sensibilidad aumentada de determinadas vías neurales o un estrechamiento de la vía aérea, entre otras.

Etiopatogenia

El asma es una enfermedad poligénica multifactorial, en la que los genes no solo influyen en su desarrollo, sino también influyen y condicionan la respuesta terapéutica. Factores exógenos como: alérgenos, infecciones o irritantes influyen tanto en las exacerbaciones como en su desarrollo.

El asma es una enfermedad que resulta de la interacción de factores genéticos y ambientales. Hay que diferenciar entre factores causantes de su desarrollo, mayoritariamente intrínsecos, y los desencadenantes de los síntomas, mayoritariamente extrínsecos. Dentro de los dependientes del individuo destacan:

• Factores genéticos y epigenéticos: estudios demuestran una herencia poligénica con heredabilidad del 25-80%⁽¹⁵⁾. La historia de atopia es un factor predisponente, incrementando 10-20 veces el riesgo de asma⁽²⁾. Unos genes influirían en su desarrollo, mientras que otros lo harían en su gravedad o respuesta terapéutica. La epigenética es un mecanismo por el que el ambiente interacciona con el genoma para causar cambios en la expresión genética. Existen datos que sugieren el papel de la misma en la patogénesis del asma: en primer lugar, la concordancia entre gemelos monocigotos es solo del 50%⁽¹⁶⁾; en segundo lugar, las interacciones genético-ambientales, como la observada entre tabaquismo materno en el embarazo y el antagonista del receptor de IL-1 con riesgo incrementado de asma en el descendiente⁽¹⁷⁾; y en tercer lugar, la distinta prevalencia entre sexos⁽¹⁸⁾. Por tanto: infecciones, dieta, tabaco o contaminantes, pueden inducir cambios epigenéticos y aumentar el riesgo de asma. La genética también se ha asociado a distinta respuesta terapéutica; así, variantes en el gen del receptor B₂-adrenérgico, como la homocigosis Arg¹⁶Arg, se pudieran asociar a menores pico-flujo durante el tratamiento con salbutamol, frente a los homocigotos Gly¹⁶Gly⁽¹⁹⁾. Otros genes condicionarían la respuesta a corticoides o antileucotrienos⁽²⁰⁾.

• Obesidad: existe mayor prevalencia en obesos (dependiente del índice de masa corporal)⁽²¹⁾. Hormonas como la leptina, pudieran favorecer el riesgo de asma.

• Sexo: el asma pediátrico es predominantemente masculina, siendo máxima la diferencia en torno a la pubertad. Después, a partir de los 20 años, se iguala hasta la década de los 40 para, posteriormente, ser predominantemente femenina⁽²²⁾.

• FP neonatal: existe correlación entre FP al nacimiento y asma a los 10 años⁽¹²⁾.

Dentro de los factores desencadenantes ambientales destacan:

• Exposición alergénica. Los alérgenos son conocidos como causa de exacerbación, pero su papel en el desarrollo del asma es incierto. Existe un consenso emergente de que alérgenos de interior tienen un papel en el desarrollo de asma, si bien, establecer una relación causal es complejo⁽²³⁾. Estudios demuestran un nivel mínimo de alérgeno necesario para el desarrollo de asma sin existir dosis-respuesta a partir de dicho nivel⁽²⁴⁾. La exposición en etapas precoces a animales domésticos (perro y gato), se ha mostrado como factor protector⁽²³⁾. Al igual que la exposición a animales de granja y vivienda rural, que se correlacionan negativamente con el desarrollo de asma. Si es debido a una mayor exposición alergénica o a un incremento de la exposición a agentes microbianos, es objeto de debate.

• IR. Si bien, son claras desencadenantes de exacerbaciones, su papel causante, favorecedor o protector de asma es incierto. Posiblemente, dependa: del tipo de infección, del número, de la susceptibilidad genética y de factores como: edad, atopia y microbioma. Las infecciones en lactantes por el virus respiratorio sincitial (VRS) y rinovirus predicen asma futura. Existe evidencia epidemiológica de la relación entre bronquiolitis VSR+ y sibilancias recurrentes, siendo mayor si tiene historia familiar atópica⁽²⁵⁾. Asimismo, se han relacionado infecciones por M. pneumoniae y riesgo de asma⁽²⁶⁾. Opuestamente, algunas infecciones pueden ser protectoras del desarrollo de asma. Las enfermedades alérgicas estarían relacionadas con el tamaño familiar, disminuyendo su incidencia con el número de hermanos⁽²⁷⁾. Así, en familias numerosas, pudiera existir menor riesgo, llevando a suponer que niños con hermanos mayores y mayor riesgo de infecciones, tienen menos probabilidad de padecer asma. Así, la “hipótesis higiénica” propone que las infecciones en la infancia temprana pueden proteger del desarrollo de asma⁽²⁸⁾.

• Exposición al tabaco. Uno de los principales factores de riesgo y quizás el más evitable⁽¹⁰⁾. Su exposición postnatal, y muy especialmente prenatal, se asocia a peor FP y mayor incidencia de síntomas asmáticos.

• Contaminación ambiental. Su exposición en las primeras etapas de la vida, incrementa el riesgo de asma. Es especialmente relevante la asociación con los niveles de dióxido de nitrógeno. Las sustancias contaminantes están suspendidas en el aire de ciudades, especialmente en zonas próximas a carreteras, existiendo relación entre vivir en dichas zonas y riesgo de asma⁽²⁹⁾.

• Clima. Condiciones climáticas pueden afectar a niveles de alérgenos. El calentamiento global influiría en las estaciones polínicas y en el incremento de exacerbaciones por contaminación o IR.

• Dieta. La lactancia materna parece asociarse a menor incidencia de sibilancias en los primeros 2 años de vida. Su papel protector en etapas ulteriores es controvertido. La suplementación con vitamina D (400 UI/día) en lactantes prematuros ha demostrado disminuir las sibilancias durante el primer año de vida⁽³⁰⁾. Asimismo, su suplementación materna durante la gestación pudiera reducir el riesgo de asma.

• Exposición a fármacos. Si bien, el uso de paracetamol se relacionó con mayor riesgo de asma, dado que pudiera reducir los niveles pulmonares de glutatión, la evidencia actual concluye que su consumo no incrementa el riesgo. Asimismo, no se ha demostrado que el ibuprofeno o antibióticos lo favorezcan igualmente⁽³¹⁾.

Diagnóstico de asma

El diagnóstico es eminentemente clínico. Una historia de síntomas crónicos o intermitentes sugestivos, junto con exploración física compatible sugiere su presencia. La confirmación se basa, si es posible, en la demostración de obstrucción reversible, hiperreactividad bronquial o variabilidad de función pulmonar y exclusión de otros diagnósticos.

El diagnóstico depende del concepto que se tenga del asma. En lactantes y preescolares es especialmente complejo establecer un diagnóstico concluyente. Por ello, se tendía a evitar la palabra asma; si bien, hoy por hoy, se recomienda utilizar este término como una etiqueta descriptiva de una constelación de signos y síntomas, haciendo menos controvertido el diagnóstico⁽³²⁾.

El diagnóstico clínico se basa en el reconocimiento de los síntomas propios (tos, sibilancias, disnea u opresión torácica) en ausencia de diagnóstico alternativo⁽²⁾. La tos aislada no es suficiente para establecer el diagnóstico. La anamnesis debe indagar sobre antecedentes personales y familiares, prestando especial atención a los neonatales y de atopia. Es importante valorar el entorno, para identificar factores desencadenantes alérgicos y no alérgicos, y la respuesta al tratamiento. La edad y forma de inicio son útiles para delimitar el diagnóstico diferencial que se recoge en la tabla II.

En la exploración física conviene comprobar: aspecto general, morfología torácica, valores somatométricos, valorar el estado de la piel en busca de datos de atopia, rasgos faciales, así como valorar vía aérea superior e inferior.

En niños no colaboradores (<5-6 años), es infrecuente necesitar pruebas complementarias; mientras que en colaboradores, la valoración de la FP es deseable. Destaca la espirometría forzada, realizable por la mayoría de niños >6 años. Es útil para el diagnóstico, pero especialmente para el seguimiento, al tener menor rentabilidad diagnóstica que en adultos, dado que el volumen espirado forzado en el primer segundo (FEV1) suele ser normal incluso en formas graves; por tanto, una espirometría normal no excluye el diagnóstico⁽¹⁰⁾. Los parámetros a considerar son el FEV1, la capacidad vital forzada (FVC) y la relación FEV1/FVC. Esta última se correlaciona mejor con la gravedad, considerándose obstrucción si es <80-85%⁽¹⁾, o incluso si se sitúa por <90%⁽⁴⁾. En relación al resto de valores, se consideran normales FEV1 y FVC ≥80%. Con respecto a los mesoflujos, valores <65% pudieran correlacionarse con obstrucción reversible en niños con FEV1 normal⁽³³⁾. Finalmente, el flujo máximo en la espiración forzada es dependiente del esfuerzo y una variabilidad ≥20% es sugerente de asma.

En el 2007, se comenzó a ampliar la edad de realización de esta maniobra a niños entre 2-6 años, prestando especial hincapié al FEV0,5. Es un parámetro útil y fiable, incluso clínicamente más relevante que el FEV1⁽³⁴⁾, dado que los niños más pequeños tienen una vía aérea proporcionalmente más larga en relación al volumen pulmonar, pudiendo realizar una espiración completa en menos de un segundo. Si bien, tradicionalmente la valoración de la espirometría se realiza en base al porcentaje de normalidad respecto a valores de referencia, existen ecuaciones de regresión para cada edad, que valoran los resultados en relación al límite inferior de normalidad y Z-scores⁽¹⁰⁾. En <2-3 años se utiliza, como alternativa a la espirometría, la oscilometría de impulsos. Las consideraciones técnicas espirométricas se recogen en la tabla III.

La prueba de broncodilatación (PBD) estudia la reversibilidad de la obstrucción al flujo aéreo. Consiste en una espirometría basal con posterior repetición tras administración de broncodilatador (habitualmente, cuatro dosis de 100 μg de salbutamol separadas por 30 segundos). Tiene utilidad para el diagnóstico y debe realizarse rutinariamente, incluso con valores basales normales. La mayoría de niños tiene un asma intermitente o leve, por lo que en muchos es negativa, sin que ello excluya el diagnóstico. Se considera positiva un aumento del FEV1 ≥12% respecto al valor basal o >9% respecto al valor teórico.

Si aun así el diagnóstico es incierto, pueden ser útiles pruebas de provocación bronquial para demostrar HRB inespecífica. Se pueden utilizar estímulos, como ejercicio o agentes, tanto directos (metacolina o histamina) como indirectos (adenosina monofosfato, manitol o solución salina hipertónica). Se considera positiva una caída del FEV1 respecto al basal ≥10%⁽³⁴⁾. El test de esfuerzo es fácil de realizar y reproducible, con alta especificidad, siendo el de elección en niños⁽³⁵⁾. La interpretación debe hacerse junto a la clínica, puesto que la HRB no es exclusiva de asma.

Dado el carácter inflamatorio del asma, es útil observar el grado y el tipo de inflamación. Existen técnicas no invasivas que determinan la fracción exhalada de óxido nítrico (FeNO). Es un marcador de inflamación eosinofílica, fácilmente reproducible y reducible por corticoides inhalados, lo que le confiere utilidad, tanto diagnóstica como para monitorizar y ajustar el tratamiento⁽³⁶⁾. Se han propuesto puntos de corte que permitirían distinguir el paciente con asma; si bien, su normalidad no excluye el diagnóstico. Se han establecido niveles de normalidad <35 ppb para <12 años y <50 ppb para >12 años⁽¹⁾. Su determinación se afecta por múltiples factores (dieta, maniobras espirométricas o ejercicio físico previo, corticoides inhalados, tabaco y etnia, entre otros)⁽³⁶⁾; por tanto, aunque el FeNO puede ser útil para el diagnóstico en algunos casos, es fundamental utilizarlo en consonancia con otras herramientas para optimizar el tratamiento, especialmente en los casos complejos. Otros métodos para valorar la inflamación de la vía aérea son la inducción de esputo o el lavado broncoalveolar.

Dada la relación entre asma y alergia, es importante realizar un estudio alergológico, si bien, debe tenerse presente que no es una relación inequívoca. Debe realizarse a todo paciente con sospecha o diagnóstico de asma, independientemente de su edad, si existen indicios de que un alérgeno pueda influir en el desarrollo o control del asma. Puede realizarse mediante técnicas in vivo (prick test) o in vitro (IgE específica). El prick test tiene alta sensibilidad y valor predictivo negativo, es fácil de realizar, permite estudiar múltiples alérgenos de forma rápida y sencilla, y tiene excelente perfil de seguridad (reacciones sistémicas <1/2.000.000 de pruebas), siendo la prueba de elección inicial⁽¹⁰⁾. Se testarán, además del control negativo (suero salino fisiológico o gliceraldehido) y positivo (histamina 10 mg/dl), los neumoalérgenos más frecuentes de la zona geográfica y los alérgenos sospechosos. La técnica debe incluir personal entrenado en su realización e interpretación, y los extractos utilizados deben ser estandarizados. Se realiza en la superficie volar del antebrazo, puncionando la piel con una lanceta a través de la gota del extracto sin producir sangrado. Se usará una lanceta distinta para cada extracto. Se valora midiendo la pápula generada, considerándose positivo si >3 mm. Su positividad no se correlaciona necesariamente con la gravedad. El resultado puede influenciarse por corticoides tópicos y antihistamínicos orales. En el caso de los antihistaminicos orales de 2ª generación, deben suspenderse 7-10 días antes.

Como alternativa o complemento se puede determinar la IgE específica, siendo un método cuantitativo, más caro y lento. Para Atención Primaria (AP) se ha diseñado el InmunoCap Rapid, que determina IgE específica frente a 10 alérgenos, ambientales y alimentarios, de forma cualitativa y semicuantitativa. Recientemente, se ha perfeccionado el diagnóstico in vitro mediante el estudio de alérgenos moleculares que diferencian la sensibilización secundaria a reactividad cruzada frente a la primaria, más posiblemente responsable de la clínica⁽¹⁰⁾. Es vital tener presente que los resultados del estudio, tanto in vivo como in vitro, no confirman el diagnóstico de alergia, sino solo la sensibilización a determinados alérgenos. El diagnóstico se establecerá por la positividad en el estudio junto con la relevancia clínica a dicho alérgeno, bien por el efecto observado tras la exposición natural o por prueba de exposición controlada.

La realización de otras pruebas estará dirigida a facilitar el diagnóstico diferencial y dependerá de cada caso, pudiendo estar indicadas las siguientes:

• Estudio inmunitario: hemograma, inmunoglobulinas y subclases. Pudiera realizarse un estudio más extenso con subpoblaciones linfocitarias y función del complemento.

• Test del sudor: para descartar fibrosis quística.

• Radiografía de tórax: especialmente indicada si se aprecian síntomas atípicos.

Clasificación del asma

La clasificación de la gravedad del asma es vital para establecer un tratamiento apropiado. Esta se realizará idealmente con el paciente libre de tratamiento, en caso contrario, se puede estimar la gravedad en función del escalón de tratamiento de base mínimo necesario para mantener al paciente bien controlado.

Establecido el diagnóstico, es conveniente clasificar la gravedad para poder iniciar el tratamiento apropiado. Una clasificación incorrecta puede implicar una prescripción inapropiada o insuficiente. La tabla IV refleja la clasificación clásica del asma según gravedad.

Esta clasificación valora frecuencia de síntomas y FP. El carácter de moderado o grave viene determinado por la frecuencia e intensidad de los síntomas, siendo el asma persistente, al menos, de carácter moderado. Si no es posible estudiar la FP, se clasificará de acuerdo exclusivamente a los síntomas. Es importante tener presente que para clasificar la gravedad el paciente debe estar sin tratamiento, hecho poco habitual. En caso contrario, se puede estimar en función del escalón terapéutico mínimo necesario para mantener buen control. Así, el niño que requiera un escalón 5-6 tendrá asma grave, el que precise un escalón 3-4 asma moderado, y el que requiera un escalón 1-2 asma leve (Tabla V)⁽¹⁾.

El asma es variable en el tiempo lo que dificulta su clasificación. Así, los niños pequeños tienen habitualmente asma solo con infecciones virales, pudiendo tener asma moderada/grave en invierno y estar asintomáticos en primavera y verano.

Control del asma

Incluye el control sintomático actual y el del riesgo futuro. Para determinar el primero, existen distintos cuestionarios, mientras que para el segundo, hay que valorar no solo los efectos secundarios del tratamiento, sino también los factores condicionantes de posibles limitaciones funcionales respiratorias futuras.

El control viene definido por el grado en que las manifestaciones se reducen o eliminan con el tratamiento. Su valoración es útil para la modificación del tratamiento e incluye dos componentes, el control actual y el riesgo futuro⁽⁴⁾. Los criterios que definen el grado de control varían entre guías, pero se suele clasificar en asma bien o mal controlada⁽⁴⁾. Su evaluación puede ser difícil, especialmente en niños pequeños. La mejor herramienta es la visita médica, y para facilitar evaluar el control actual, se han diseñado diversos cuestionarios. Destacan el cuestionario CAN (Control de Asma en Niños) y el Childhood Asthma Control Test (c-ACT), ambos validados en castellano.

• Cuestionario CAN: con versiones para niños de 9-14 años y padres de niños de 2-8 años. Evalúa las últimas 4 semanas y se puntúa entre 0 y 36. Se considera mal control una puntuación ≥8⁽³⁷⁾. El cuestionario CAN se recoge en la tabla VI.

• Cuestionario c-ACT: con versiones para ≥12 años (lo rellena el propio paciente) y para 4-11 años (4 preguntas para el niño y 3 para padres). También evalúa las 4 últimas semanas. La puntuación máxima son 25 puntos y se considera buen control si ≥20⁽³⁸⁾. El c-ACT para niños de 4-11 años se recoge en la figura 1.

Figura 1. Cuestionario c-ACT para niños de 4 a 11 años. Copyright GlaxoSmithKline. Usada con permiso.

El riesgo futuro evalúa la presencia de factores de riesgo de: exacerbaciones, desarrollar limitación fija del flujo aéreo (infratratamiento, prematuridad, exposición a tabaco, FEV1 bajo, asma grave, ingresos previos) y efectos secundarios (uso de corticoides orales, dosis altas de corticoides inhalados)^(1,4). Además, es útil el control de la FP mediante espirometrías y, en algunos casos, de la inflamación mediante la FeNO. La FP es muy útil como indicador de riesgo futuro. Si no se controla con medicaciones habituales, es necesaria derivación a Neumoalergia infantil (Tabla VII).

Funciones del Pediatra de AP

El modelo óptimo de atención al niño asmático debe incluir al pediatra de AP y de Atención Especializada (AE). Dado que la mayoría de niños tiene asma leve/moderada y asumiendo el papel fundamental de la educación sanitaria y los controles periódicos, el pediatra de AP es primordial en la atención de estos niños. Sobre él recaerá la detección, siendo importante una anamnesis y exploración física apropiada, con especial atención a aquellos en los que las pruebas complementarias tienen menos valor. Establecida la sospecha, el pediatra de AP planteará el estudio de la FP (espirometría basal con PBD) y estudio alérgico, si se sospecha un desencadenante ambiental. Asimismo, evaluará el control mediante visitas periódicas, usando cuestionarios específicos y programará su periodicidad en función de la gravedad y control. Será apropiado en las mismas, la realización de espirometrías, independientemente de la valoración clínica, y una actuación educativa dirigida al niño y familia.

Como corolario, la labor del pediatra de AP en el diagnóstico y seguimiento de los niños con asma es vital, así como una buena coordinación con AE, para combinar el seguimiento en función de la gravedad, control y respuesta al tratamiento.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de los autores.

1.** Guía española para el manejo del asma. GEMA 5.0 2020. Disponible en: www.GEMAsma.com.

2. García de la Rubia S, Pérez Sánchez S. Asma: concepto, fisiopatología, diagnóstico y clasificación. Pediatr Integral. 2016; XX(2): 90-3.

3. Warner JO, Naspitz CK. Third International Pediatric Consensus statement on the management of childhood asthma. International Pediatric Asthma Consensus Group. Pediatr Pulmonol. 1998; 25: 1-17.

4. GINA 2019. Global initiative for asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Disponible en: www.GINAsthma.org.

5. Martínez FD, Wright Al, Taussig LM, Holberg CJ, Halonen M, Morgan WJ, et al. Asthma and wheezing in the first six years of life. The Group Health medical Associates. N Engl J Med. 1995; 332: 133-8.

6. Stein RT, Martínez FD. Asthma phenotypes in childhood: lessons form an epidemiological approach. Paediatr Respir Rev. 2004; 5: 155-61.

7. Brand PL, Baraldi E, Bisgaard H, Boner AL, Castro-Rodríguez JA, Custovic A, et al. Definition, assessment and treatment of wheezing disorders in preschool children: an evidence based approach. Eur Respir J. 2008; 32: 1096-110.

8. Castro-Rodríguez JA, Holberg CJ, Wright AL, Martínez FD. A clinical index to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing. Am J Respir Crit Care Med. 2000; 162: 1403-6.

9. Guilbert TW, Morgan WJ, Zeiger RS. Atopic characteristics of children with recurrent wheezing at high risk for the development of childhood asthma. J Allergy Clin Immunol. 2004; 14: 1282-7.

10.** Moral Gil L, Asensio de la Cruz O, Lozano Blasco J. ASMA: Aspectos clínicos y diagnósticos. Protoc diagn ter pediatr. 2019; 2: 103-15.

11. Stern DA, Morgan WJ, Halonen M, Wright AL, Martínez FD. Wheezing and bronchial hyperresponsiveness in early childhood as predictors of newly diagnosed asthma in early adulthood: a longitudinal birth-cohort study. Lancet. 2008; 372:1058-64.

12. Haland G, Carlsen KC, Sandvik L, Devulapalli CS, Munthe-Kaas MC, Pettersen M et al. Reduced lung function at birth and the risk of asthma at 10 years of age. N Engl J Med. 2006; 355: 1682-9.

13. Holt PG, Upham JW, Sly PD. Contemporaneous maturation of immunologic and respiratory functions during early childhood: implications for development of asthma prevention strategies. J Allergy Cin Immunol. 2005; 116: 16-24.

14. Sánchez Sánchez E, García Marcos L. Actuación en el niño preescolar con sibilancias recurrentes. Protoc diagn ter pediatr. 2017; 1: 265-71.

15. Pellegrini J, De Arriba S. Sibilancias en el lactante. Bol Pediatr. 2014; 54: 72-7.

16. Nystad W, Roysamb E, Magnus P, Tambs K, Harris JR. A comparison of genetic and enviromental variantes structtures for asthma, hay fever and eczema with symptoms of the same diseases: a study of Norweigian twins. Int J Epidemiol. 2005; 34: 1302-9.

17. Ramadas RA, Sadeghnejad A, Karmaus W, Arshad SH, Matthews S, Huebner M, et al. Interleukin-1R antagonist gene and prenatal smoke exposure are associated with childhood asthma. Eur Respir J. 2007; 29: 502-8.

18. Weiss St, Gold DR. Gender differences in asthma. Pediatr Pulmonol. 1995; 19: 153-5.

19. Israel E, Drazen JM, Liggett SB, Boushey HA, Cherniack RM, Chinchilli VM, et al. The effect of polymorphisms of the beta(2)-adrenergic receptor on the response to regular use of albuterol in asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2000; 162: 75-80.

20. Farzan N, Vijverberg SJ, Arets HG, Raaijmakers JAM, Maithland-van der Zee AH. Pharmacogenomics of inhaled corticosteroids and leukotriene modifiers: a systematic review. Clin Exp Allergy. 2017; 47: 271-93.

21. Egan KB, Ettinger AS, Bracken MB. Childhood body mass index and subsequent physician-diagnosed asthma: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. BMC Pediatr. 2013; 13: 121.

22. Weiss ST, Speizer FE. Epidemiology and natural history. En: Bronchial asthma mechanisms and therapeutics, 3rd, Weiss EB, Stein M (Eds), Little, Brown, Boston; 1993. p. 15.

23. Lynch SV, Wood RA, Boushey H, Bacharier LB, Bloomberg GR, Kattan M, et al. Effects of early life exposure to allergens and bacteria on recurrent wheeze and atopy in urban children. J Allergy Clin Immunol. 2014; 134: 593-601.

24. Torrent M, Sunyer J, García R, Harris J, Iturriaga MV, Puig C, et al. Early life allergen exposure and atopy, asthma, and wheeze up to 6 years of age. Am J Respir Crit Care Med. 2007; 176: 446-53.

25. Stein R, Sherrill D, Morgan W, Holberg G, Halonen M, Taussig L. Respratory syncitial virus in early life and risk of wheeze and allergy by age 13 years. Lancet. 1999; 354: 541-5.

26. Yeh JJ, Wang YC, Hsu WH, Kao CH. Incident asthma and Mycoplasma pneumoniae: a nationwide cohort study. J Allery Clin Immunol. 2016; 137: 1017-23.

27. Strachan DP. Hay fever, Hygiene and household size. BMJ. 1989; 299: 1259-60.

28. Martínez FD. Role of viral infections in the inception of asthma and allergies during childhood: could they be protective? Thorax. 1994; 49: 1189-91.

29. Modig L, Torén K, Jason C, Jarvholm B, Forsberg B. Vehicle exhaust outside the home and onset of asthma among adults. Eur Respir J. 2009; 33: 1261-7.

30. Hibbs AM, Ross K, Kerns LA, Wagner C, Fuloria M, Groh-Wargo S, et al. Effect of vitamin D supplementation on recurrent wheezing in black infants who were born preterm: the D-wheeze randomized clinical trial. JAMA. 2018; 319: 2086-94.

31. Marra F, Lynd L, Coombes M, Richardson K, Legal M, Fitzgerald JM, et al. Does antibiotic exposure during infancy lead to development of asthma?: a systematic review and metanalysis. Chest. 2006; 129: 610-8.

32. **Pavord ID, Beasley R, Agusti A, Anderson GP, Bel E, Brusselle G, et al. After asthma: redefining airways diseases. Lancet. 2018; 391: 350-400.

33. Simon MR, Chinchilla VM, Phillips BR, Sorkness CA, Lemanske Jr RF, Szefler SJ, et al. Forced expiratory flow between 25% and 75% of vital capacity and FEV1/forced vital capacity ratio in relation to clinical and physiological parameters in asthmatic children with normal FEV1 values. J Allergy Clin Immunol. 2010; 126: 527-34.

34. Sardón Prado O, Fidalgo Marrón L, González Pérez-Yarza E. Evaluación básica de la función pulmonar en el niño colaborador. Protoc diagn ter pediatr. 2017; 1: 31-47.

35. García de la Rubia S. Broncoespasmo inducido por ejercicio en el niño. Pediatr Integral. 2008; XII (2): 125-32.

36. Álvarez Caro F, Pérez Guirado A, Ruiz del Árbol Sánchez P, De Miguel Mallén A, Álvarez Berciano F. Óxido nítrico exhalado en el asma infantil. Arch Argent Pediatr. 2010; 108: 544-51.

37. Pérez-Yarza EG, Badía X, Badiola C, Cobos N, Garde J, Ibero M, et al; on behalf of the CAN Investigator Group. Development and validation of a questionnaire to asses asthma control in pediatrics. Pediatr Pulmonol. 2009; 44: 54-63.

38. Pérez-Yarza EG, Castro JA, Villa JR, Garde J, Hidalgo J; on behalf of the VESCASI Group. Validation of a Spanish version of the Childhood Asthma Control Test (Sc-ACT) for use in Spain. An Pediatr (Barc). 2015; 83: 94-103.

Bibliografía recomendada

- Guía española para el manejo del asma. GEMA 5.0 2020. Disponible en: www.GEMAsma.com.

Guía española de consenso para el manejo del asma, tanto en la edad pediátrica como en la edad adulta, en la que participan las principales sociedades implicadas en el manejo del paciente asmático.

- Pavord ID, Beasley R, Agusti A, Anderson GP, Bel E, Brusselle G, et al. After asthma: redefining airways diseases. Lancet. 2018; 391: 350-400.

Artículo que redefine el concepto de asma, adecuándolo a un término más amplio, equiparándolo a un síndrome, que englobaría distintos tipos de asma.

- Moral Gil L, Asensio de la Cruz O, Lozano Blasco J. ASMA: Aspectos clínicos y diagnósticos. Protoc diagn ter pediatr. 2019; 2: 103-15.

Artículo de revisión de los aspectos clínicos y diagnósticos más relevantes del asma pediátrico desde un enfoque global.

Caso clínico

Motivo de consulta: niño de 6 años que acude al centro de salud por mal control respiratorio en el último mes.

Antecedentes familiares: madre fumadora habitual. Padre rinitis alérgica a ácaros del polvo y alergia a crustáceos.

Antecedentes personales: recién nacido pretérmino de 34 semanas de gestación, que precisó ventilación mecánica no invasiva (CPAP) durante 1 semana. Alimentado con fórmula adaptada durante la lactancia. Alergia a huevo poco procesado (ovoalbúmina) ya superada. Resto de beikost sin incidencias. Dermatitis atópica flexural que controla con emolientes diarios y, ocasionalmente, corticoides tópicos (1 vez cada 4 meses). Calendario vacunal al día. Bronquiolitis a los 8 meses de vida. Posteriormente, desde los 3 años de vida, presentó episodios de disnea y sibilancias de forma recurrente, con una periodicidad inicial aproximada de 1 episodio cada 3 meses, por lo que se inició tratamiento de mantenimiento con fluticasona inhalada 50 mcg cada 12 horas, con buen control posterior, manteniendo dicho tratamiento en la actualidad.

Enfermedad actual: niño de 6 años con asma que, en el último mes, a pesar de tratamiento de mantenimiento con fluticasona inhalada 50 mcg cada 12 horas, ha precisado asistencia en Urgencias en una ocasión por exacerbación respiratoria, requiriendo en dicho momento: salbutamol y corticoide oral. Asimismo, en dicho periodo de tiempo, refiere aparición de tos y sibilancias con el ejercicio físico habitualmente. Refiere, igualmente, tos seca irritativa diurna, pero especialmente nocturna, junto con sibilancias ocasionales, por lo que ha requerido salbutamol, tanto diurno como nocturno, con una periodicidad de 3 veces a la semana.

Exploración física: peso de 25 kg. Frecuencia respiratoria: 25 rpm. Frecuencia cardiaca: 100 lpm. SatO₂: 96%. Sin signos externos de dificultad respiratoria. Buena coloración. Eccema atópico en flexuras antecubitales y poplíteas. Saludo alérgico. Auscultación pulmonar: buena entrada de aire con sibilancias teleespiratorias. Insuficiencia ventilatoria nasal con rinorrea acuosa. Resto de exploración física: satisfactoria.

Evolución: tras realizar exploración física, se realiza espirometría basal con los siguientes resultados: FEV1: 85%; FEV1/FVC: 87%; PBD: +15%. Igualmente, se administra cuestionario CAN objetivando puntuación de 14 puntos, por lo que se diagnostica de asma mal controlada, ajustándose tratamiento de mantenimiento a salmeterol/fluticasona inhalada 25/50 mcg cada 12 horas e incorporando bilastina oral y furoato de fluticasona intranasal para los síntomas nasales. En una revisión un mes más tarde, se constata mejoría en el control del asma, presentando en dicho momento una puntuación del cuestionario CAN de 2 puntos. Se realiza en dicho momento prick test, que evidencia positividad a ácaros (D. Pteronyssinus: 6 mm; D. Farinae: 6 mm; L. Destructor: 7 mm).