Temas de FC

I. González Casado, P. Collar Serecigni, S. Ibarra Solís

Servicio de Endocrinología Pediátrica. Hospital Universitario La Paz. Madrid

Palabras clave: Hipotiroidismo; Hipertiroidismo; Nódulo tiroideo; Tiroiditis; Carcinoma tiroideo.

Key words: Hypothyroidism; Hyperthyroidism; Thyroid nodule; Thyroiditis; Thyroid carcinoma.

Pediatr Integral 2025; XXIX (5): 331 – 343

Patología tiroidea más prevalente en la infancia y adolescencia

https://doi.org/10.63149/j.pedint.54

Hipotiroidismo

El hipotiroidismo se define como una situación de insuficiencia bioquímica de hormonas tiroideas, clasificándose según la localización del defecto en hipotiroidismo primario (el defecto se encuentra a nivel de la glándula tiroidea), hipotiroidismo central (secundario si el defecto es a nivel de la hipófisis y terciario si es a nivel del hipotálamo) e hipotiroidismo periférico (por alteración del transporte, metabolismo o la acción de las hormonas tiroideas)(1). Las causas de hipotiroidismo se recogen en la tabla I.

Hipotiroidismo congénito

Introducción

El hipotiroidismo congénito (HC) es la causa más frecuente de las alteraciones endocrinas del recién nacido. Hace referencia a aquellas situaciones clínicas en las que existe una disminución de la actividad biológica de las hormonas tiroideas a nivel tisular presente desde el nacimiento, aunque el diagnóstico no necesariamente tiene lugar durante el periodo neonatal.

El HC puede estar provocado por una producción deficiente de hormonas tiroideas o, con menor frecuencia, por una resistencia a su acción en los tejidos diana. Por otra parte, en función de la evolución clínica, el HC puede ser transitorio o permanente(2).

La incidencia del HC primario oscila entre 1:2.000-1:4.000 recién nacidos vivos, siendo el resto de formas de HC menos frecuentes. Se trata de una de las causas prevenibles de discapacidad intelectual más frecuentes en el mundo(3).

Etiología

La causa más frecuente de HC en países desarrollados es la disgenesia tiroidea (75-85 %), seguida de la dishormonogénesis (10-20 %).

Existen numerosas causas de HC, las cuales se describen en la tabla I(2).

Clínica

La mayoría de los recién nacidos con HC se encuentran asintomáticos o presentan signos sutiles en la exploración inicial, incluso en los casos graves(1).

Hasta el 95 % de los recién nacidos con HC se encuentran asintomáticos al nacimiento, lo que se debe a que parte de la tiroxina (T4) materna atraviesa la placenta. Por otra parte, algunos recién nacidos con HC presentan una producción disminuida pero presente de hormonas tiroideas(3).

Los recién nacidos con HC que nacen en regiones sin cribado neonatal suelen presentar síntomas y signos de hipotiroidismo durante los primeros meses de vida (Tabla II)(2).

Por otra parte, los pacientes con HC presentan una mayor prevalencia de otras malformaciones congénitas, afectando al corazón, riñones, sistema urinario, tracto gastrointestinal y esqueleto(3).

Diagnóstico

Dado que las hormonas tiroideas son esenciales para el correcto desarrollo del sistema nervioso central, es fundamental realizar un diagnóstico precoz que permita iniciar el tratamiento sustitutivo en el menor tiempo posible.

Cribado neonatal de HC

En España, la prueba de detección precoz de HC incluye la determinación de TSH mediante el cribado neonatal a las 48-72 horas de vida, evitando el periodo de aumento fisiológico inicial. Se emplea, como punto de corte, un valor de TSH superior a 7-10 µU/mL(1). Cabe destacar que, en algunas comunidades autónomas, se determinan tanto la TSH como la T4 libre, permitiendo la detección de hipotiroidismo de origen central, que pasa desapercibido en caso de determinación aislada de TSH. En la figura 1 se muestra el algoritmo de actuación tras el cribado neonatal de HC.

Los casos detectados por el cribado neonatal deben ser remitidos inmediatamente al centro de seguimiento para ser valorados por un especialista en Endocrinología Pediátrica, quien realizará la valoración clínica y pruebas diagnósticas de confirmación e iniciará tratamiento sustitutivo en caso preciso.

Diagnóstico de confirmación

La confirmación diagnóstica se realiza mediante la determinación de TSH, T4 total y T4 libre en sangre venosa. El resultado debe compararse con los valores de referencia normales para la edad del neonato y las semanas de gestación. En función de los resultados, se podrá determinar el tipo de hipotiroidismo que presenta el paciente y el abordaje terapéutico que debe recibir.

a. TSH elevada con T4 libre disminuida: este resultado confirma el diagnóstico de hipotiroidismo primario. El tratamiento sustitutivo está indicado y debe iniciarse lo antes posible.

b. TSH elevada con T4 libre o total normal: si la TSH es superior a 20 µU/mL, se debe iniciar tratamiento. Los casos de TSH entre 7 y 20 µU/mL se consideran dudosos, por lo que se sugiere actitud expectante y repetir la determinación a los 7-14 días, o bien iniciar tratamiento con levotiroxina y posponer el control analítico (no existe evidencia a favor ni en contra del tratamiento en estos casos)(4).

c. TSH normal o disminuida con T4 libre disminuida: este hallazgo analítico sugiere la posibilidad de un hipotiroidismo central, aunque es posible encontrarlo en recién nacidos prematuros o enfermos. En estos casos se recomienda repetir la determinación de T4, preferiblemente mediante el método de diálisis de equilibrio, que es más preciso.

d. TSH normal, T4 total disminuida con T4 libre normal: esta combinación indica la presencia de una deficiencia de proteínas de unión; la más frecuente es la deficiencia de la globulina de unión a la T4. Estos pacientes son eutiroideos y no precisan tratamiento.

Diagnóstico etiológico

Para realizar un diagnóstico etiológico se emplean diferentes pruebas complementarias.

La gammagrafía tiroidea es fundamental para el diagnóstico etiológico, siendo la prueba de imagen de elección, pues se trata del método más específico para definir la localización y el tamaño del tejido tiroideo. Se emplean los isótopos I123 y Tc99 por vía parenteral, lo que origina la captación por parte del tejido tiroideo. Debe realizarse en los primeros 7 días tras el inicio del tratamiento sustitutivo o antes de iniciarse este, previamente a la supresión de la TSH(2).

La ecografía tiroidea permite definir la forma, el tamaño y la localización de la glándula tiroides. Es una prueba inocua, que no emite radiación. Sin embargo, su menor sensibilidad y su dificultad técnica en el recién nacido la sitúan en segundo lugar. Puede realizarse de forma diferida, teniendo especial interés en los casos de ausencia de captación en la gammagrafía tiroidea, así como en los casos en los que no puede realizarse la gammagrafía(2).

Para la orientación diagnóstica se pueden emplear otras pruebas analíticas, como los anticuerpos antitiroideos, la tiroglobulina sérica y la yoduria (en caso de sospecha de deficiencia o exceso de yodo).

Por otra parte, en los casos de HC de origen central, se deberá realizar una analítica sanguínea que incluya el estudio hormonal de todos los ejes hipofisarios, así como una resonancia magnética craneal centrada en la hipófisis.

Tratamiento

El tratamiento se debe iniciar lo antes posible tras el diagnóstico de confirmación, a una dosis de entre 10 y 15 µg/kg/día.

Los casos de HC central precisan el mismo seguimiento, aunque para guiar el tratamiento solo se empleará el valor de T4 libre, dado que los valores de TSH no son útiles.

El término hipotiroidismo adquirido (HA) comprende aquellas situaciones caracterizadas por una disminución de la actividad biológica de las hormonas tiroideas a nivel tisular no presentes al nacimiento (no congénitas), iniciándose habitualmente durante la infancia y adolescencia(6).

Clínica

Un enlentecimiento de la velocidad de crecimiento o un retraso puberal sin causa conocida nos debe hacer pensar en la posibilidad de un hipotiroidismo.

Los principales síntomas y signos del hipotiroidismo adquirido son: letargia, somnolencia, ganancia ponderal, intolerancia al frío, piel seca, estreñimiento y dolores musculares. Puede aparecer bocio en la exploración física. En la edad pediátrica puede haber disminución del rendimiento escolar, así como disminución de la velocidad de crecimiento, con retraso en la edad ósea y retraso en el inicio de la pubertad(1,6).

Diagnóstico

Para el diagnóstico, es esencial realizar una analítica sanguínea y una ecografía tiroidea.

Dentro de las pruebas complementarias, destaca la realización de una analítica sanguínea que incluya el estudio de TSH, T4 libre y anticuerpos antitiroideos antitiroglobulina (antiTG) y antiperoxidasa (antiTPO).

• En el hipotiroidismo primario encontraremos valores elevados de TSH con valores de T4 libre dismi­nuidos.

• Por su parte, el hipotiroidismo central cursa con valores de T4 disminuidos con valores de TSH bajos o inapropiadamente normales.

Entre las técnicas de imagen, la ecografía es el método de elección para valorar el tamaño de la tiroides y la presencia de signos de tiroiditis(1).

Tratamiento

El tratamiento se basa en la administración de levotiroxina sódica, oscilando la dosis en función de la edad.

La dosis de levotiroxina depende de la edad, oscilando entre: 4-6 µg/kg/día en pacientes de 1 a 3 años, 3-5 µg/kg/día en pacientes de 3 a 10 años y 2-4 µg/kg/día en pacientes de 10 a 16 años. El objetivo es mantener los valores de T4 libre plasmáticos en la mitad superior de la normalidad y los de TSH en la mitad inferior de la normalidad(7).

Se recomienda realizar una determinación analítica 4-6 semanas después de iniciar o modificar la dosis de levotiroxina. Una vez normalizada la función tiroidea, deben efectuarse controles analíticos cada 6 meses(6).

Hipotiroidismo subclínico

El hipotiroidismo subclínico es un cuadro de insuficiencia tiroidea leve que se caracteriza por la presencia de niveles de TSH discretamente elevados con T4 libre en rango de normalidad (hipertirotropinemia aislada). Ante este patrón analítico, es preciso repetir la determinación, dado que en el 70 % de los casos el hallazgo no se confirma. Existe controversia acerca de cuándo precisa tratamiento sustitutivo, aunque la recomendación general es iniciar tratamiento con niveles de TSH superiores a 10 µU/L o en casos sintomáticos(1,6).

Síndrome eutiroideo enfermo (síndrome de enfermedad no tiroidea)

Se trata de una alteración de las hormonas tiroideas, caracterizada por TSH normal o disminuida, T4 y/o T3 bajas y T3 reversa elevada, que se observa en ocasiones en el paciente críticamente enfermo por causas no tiroideas. No existe evidencia de que el tratamiento con levotiroxina en estos pacientes sea beneficioso; por lo que, en general, no se recomienda de manera rutinaria, salvo en situaciones específicas(1,6).

Hipertiroidismo

Introducción

El hipertiroidismo se define como el aumento en la síntesis y secreción de hormonas tiroideas por la glándula tiroides, lo que provoca un exceso de estas en el organismo. La tirotoxicosis hace referencia al conjunto de manifestaciones clínicas derivadas de este exceso hormonal(8).

Es una enfermedad poco frecuente en la infancia y, en más del 90 % de los casos, se produce como consecuencia de la enfermedad de Graves(8).

Etiología

La etiología del hipertiroidismo o exceso de hormona tiroidea en la edad pediátrica se recoge en la tabla IV.

Clínica

El hipertiroidismo pediátrico presenta síntomas similares a los del adulto, pero en el niño puede producir adicionalmente una aceleración del crecimiento y de la maduración ósea.

El hipertiroidismo en la edad pediátrica se manifiesta con signos y síntomas similares a los del adulto: temblor, nerviosismo, palpitaciones, taquicardia, sudoración excesiva, intolerancia al calor, pérdida de peso o estancamiento ponderal a pesar de apetito aumentado, insomnio, ansiedad, irritabilidad, alteración del comportamiento, hiperreflexia, aumento de la motilidad intestinal… Es habitual el deterioro del rendimiento académico con dificultad de concentración. Además, en la infancia puede producirse una aceleración de la velocidad de crecimiento y la maduración ósea(10).

Enfermedad de Graves-Basedow

Introducción

La enfermedad de Graves-Basedow (EGB) es una enfermedad autoinmune caracterizada por la hipersecreción de hormonas tiroideas en respuesta a la presencia de autoanticuerpos contra el receptor de TSH (TRAb) estimulantes, también denominados TSI (Thyroid-Stimulating Immunoglobulins). Tiene una incidencia en la edad pediátrica de 4,5 por cada 100.000 habitantes. Es significativamente más frecuente en la adolescencia, con un claro predominio en niñas, siendo 3-5 veces más común en niñas en este periodo de edad(9,10). Existe asociación entre la EGB y otras enfermedades autoinmunes, como diabetes mellitus tipo I, enfermedad celiaca o vitíligo(10).

Etiología

El hipertiroidismo pediátrico es una enfermedad autoinmune, existiendo predisposición genética y posibles determinantes ambientales.

Se trata de una enfermedad autoinmune, postulándose una susceptibilidad aumentada, basándose en factores genéticos (determinados polimorfismos HLA como HLA-DR3 y HLA-B8, teniendo el 60 % de los casos antecedentes de enfermedad tiroidea autoinmune) o ambientales (estrés, infecciones o exposición a estrógenos…)(9).

Clínica

La enfermedad de Graves-Basedow pediátrica se presenta con hipertiroidismo, bocio en el 95 % de los pacientes y oftalmopatía con proptosis en hasta un 60 % de los casos.

La presentación clínica de la EGB pediátrica es la propia del hipertiroidismo, asociándose bocio en un 95 % de los pacientes y oftalmopatía con proptosis (por afectación de los músculos extraoculares y tejido conectivo retroorbitario, como consecuencia de la estimulación del TSHR en fibroblastos de la región orbitaria) hasta en un 60 % de los casos. La dermopatía tiroidea (mixedema pretibial) es rara en la edad pediátrica(9).

Pruebas complementarias

El diagnóstico de la enfermedad de Graves-Basedow se basa en la clínica y pruebas de laboratorio, con presencia de patrón de hipertiroidismo y TSI positivos en un 60-90 % de los casos.

El diagnóstico de la EGB se basa en la evaluación clínica y las pruebas de laboratorio, que incluyen TSH suprimida, T4 y T3 libre normales o elevadas y, en el 60-90 % de los casos, presencia de anticuerpos TSI. En un elevado porcentaje de casos se pueden detectar también anticuerpos antiTPO y/o antiTG elevados, que pueden generar confusión con la fase tirotóxica de la enfermedad de Hashimoto(9). Los niveles de T3 se elevan generalmente de forma más marcada que los niveles de T4, que pueden permanecer normales o bajos. Esto ocurre debido a la sobreexpresión de las desyodinasas DIO1 y DIO2 en el tejido tiroideo, que convierten T4 en T3(11).

Los TSI tienden a disminuir con el tratamiento, pero su utilidad como marcador predictivo de remisión no está bien establecida.

La gammagrafía tiroidea muestra una captación difusa y aumentada de la glándula y puede ser útil para diferenciar la EGB de otras causas de hipertiroidismo, mientras la ecografía tiroidea puede ser de utilidad para el diagnóstico diferencial de nódulos tiroideos(10).

Tratamiento

Los fármacos antitiroideos constituyen el tratamiento de elección en Pediatría, aunque la tasa de remisión es relativamente baja y se pueden precisar tratamientos de segunda línea.

El tratamiento de elección de la EGB son los fármacos antitiroideos, planteándose la ablación con yodo radiactivo o el tratamiento quirúrgico como terapias de segunda línea, en casos en que el tratamiento con antitiroideos no sea posible o haya fracasado(8-10).

Fármacos antitiroideos

Las tionamidas (metimazol o carbimazol) constituyen el tratamiento de primera línea más utilizado en la edad pediátrica. El propiltiouracilo debe evitarse en la infancia dada su toxicidad hepática, reservándose como una alternativa en caso de intolerancia a los previos(9,10).

La dosis inicial habitual de metimazol es de 0,25-0,50 mg/kg/día vía oral en 1-3 dosis diarias, dependiendo de signos, síntomas y grado de alteración bioquímica (aunque las últimas guías europeas recomiendan rango de dosis inicial de 0,15-0,5 mg/kg/día)(10). Antes del inicio del tratamiento, debe verificarse la ausencia de neutropenia <500 neutrófilos/mm3 o la elevación de transaminasas >3 veces el límite superior de normalidad(8,10), ya que estas alteraciones pueden ocurrir en el contexto del hipertiroidismo y podrían agravarse por los potenciales efectos adversos de las tionamidas.

La monitorización inicial debe realizarse cada 4-6 semanas durante 3 meses o hasta la normalización de T3 y T4 (pudiendo permanecer la TSH inhibida durante meses), aumentando la dosis de metimazol si se precisa a razón de un 25 % (o más en casos de hipertiroidismo severo), y pasando posteriormente a controles analíticos cada 3 meses. Se prefiere la titulación de la dosis en lugar del enfoque de bloqueo con antitiroideos y reemplazo con levotiroxina. El objetivo es mantener al paciente eutiroideo con la dosis más baja posible durante un periodo prolongado. Aunque la dosis de metimazol puede aumentarse hasta 1 mg/kg/día o 60 mg/día, la necesidad de dosis elevadas debe hacer valorar la posibilidad de tratamientos alternativos(10).

La tasa de remisión global con esta terapia es del 28-40 %(12,13), aunque varía según diversos estudios del 24 % a los 2 años al 43 % a los 6 años(9). La retirada debe plantearse tras un mínimo de 3 años de tratamiento y una vez desaparezca el carácter hiperplásico de la glándula, y debe ser progresiva, a razón de una reducción de dosis de 25-50 %. Un título elevado de anticuerpos TSI predice una remisión improbable(10). Tras la suspensión del tratamiento, deben realizarse controles analíticos cada 3 meses el primer año, cada 6 meses el segundo y, posteriormente, de forma anual, al menos durante 10 años, todo ello, no solo por el riesgo de recaída, sino también por el riesgo inherente de estos pacientes de desarrollar un hipotiroidismo autoinmune posteriormente. Las recaídas tras la suspensión del tratamiento con antitiroideos son considerablemente frecuentes. En torno al 36 % de los casos que alcanzan remisión completa, al menos durante 18 meses, presentan una recaída(13). En caso de recaída, se debe valorar de forma individualizada el reinicio de terapia con antitiroideos o bien el paso a terapias de segunda línea(9,10).

Aunque su incidencia es baja (menor del 1,1 %), hay que considerar los posibles efectos adversos severos de las tionamidas, como la agranulocitosis (de carácter idiosincrático y estocástico), el síndrome de Stevens Johnson o la disfunción hepática severa(12). Su aparición contraindica la continuación del tratamiento. Ante fiebre o faringoamigdalitis, debe solicitarse hemograma y, en caso de neutropenia <500 células/mm3, el tratamiento debe suspenderse 1-2 semanas hasta recuperación. Ante recuento entre 500-1.500 neutrófilos/mm3, debe monitorizarse estrechamente al paciente con 1-2 controles analíticos semanales. La hepatitis por tionamidas, a diferencia de la producida por propiltiouracilo, sigue un patrón colestásico y se resuelve al suspender el tratamiento. Ante ictericia, acolia, coluria o aumento de transaminasas >3 veces el límite superior de la normalidad, debe suspenderse el tratamiento y han de solicitarse pruebas de función hepática. Otros efectos adversos menores y más frecuentes son la urticaria, artralgias, cefalea, náuseas o alteraciones del gusto, en cuyo caso el tratamiento debe suspenderse, pudiendo reintroducirse posteriormente tras la resolución de dichos signos o síntomas(9).

En caso de sintomatología inicial o taquicardia significativa, pueden asociarse inicialmente al tratamiento beta-bloqueantes, como propranolol (a dosis de 0,25-0,75 mg/kg/dosis vía oral cada 8-12 horas) o atenolol (cardioselectivo, como alternativa en caso de asma, insuficiencia cardiaca o diabetes mellitus 1, a dosis de 0,5-1 mg/kg/día vía oral cada 12-24 horas), retirándose estos al mejorar la función tiroidea(9).

Yodo radiactivo

El objetivo es la ablación completa de la glándula tiroides. La tasa de remisión con este tratamiento es del 90 %. Está contraindicado en menores de 5 años y se recomienda evitarlo en menores de 10 años. Otras contraindicaciones relativas son la oftalmopatía y el bocio severo(9,10).

Se debe retirar el antitiroideo 3-7 días antes de administrar la dosis de yodo radiactivo(10,14). Tras 1-2 días, se debe reiniciar nuevamente el antitiroideo, manteniéndose, al menos, 3 meses, y realizándose controles mensuales de T3 y T4 (la TSH no es de utilidad, ya que puede permanecer meses suprimida) para ir reduciendo progresivamente la dosis hasta la retirada completa(10). Es habitual la necesidad de tratamiento crónico posterior con levotiroxina. En caso de persistir el hipertiroidismo, puede considerarse una segunda dosis de radioablación a los 12 meses(10).

Como efectos secundarios, además del hipotiroidismo permanente (>40 %), se puede producir empeoramiento de la oftalmopatía, tiroiditis postradiación (<1 %) y, raramente, hipoparatiroidismo transitorio. No se ha demostrado efecto oncogénico ni alteraciones de la fertilidad a largo plazo(10).

Tiroidectomía total

Se emplea como tratamiento de segunda línea en pacientes menores de 5 años (siendo también preferible en menores de 10 años), así como en gestantes. Puede ser más adecuado frente al radioyodo en pacientes con bocios grandes u oftalmopatía severa. Es también una alternativa ante el fracaso del radioyodo(10).

Consiste en la tiroidectomía total o subtotal (preferiblemente total), que debe ser realizada por un cirujano con experiencia en cirugía tiroidea pediátrica, con una tasa de éxito superior al 95 %. El paciente debe ser sometido a la intervención en estado eutiroideo, por lo que se requiere tratamiento previo con antitiroideos que se mantendrán hasta el día de la cirugía. Para disminuir la vascularización glandular, puede ser preciso iniciar tratamiento con solución de lugol 10 días antes de la cirugía. Se requiere tratamiento posterior sustitutivo con levotiroxina(10).

Como efectos secundarios, hay que considerar la hemorragia postoperatoria (infrecuente), la hipocalcemia transitoria o permanente y el riesgo de lesiones del nervio laríngeo recurrente(8,10).

Nódulos tiroideos y carcinoma tiroideo en Pediatría

Introducción

Los nódulos tiroideos son poco frecuentes en la infancia, pero su riesgo de malignidad es mayor que en el adulto. El carcinoma tiroideo más frecuente es el carcinoma diferenciado de tiroides. Presenta mayor afectación ganglionar y tendencia a metastatizar que en el adulto, a pesar de lo cual el pronóstico sigue siendo mucho mejor en la edad pediátrica.

Los nódulos tiroideos en niños y adolescentes son menos frecuentes que en adultos. Sin embargo, el riesgo de malignidad es significativamente mayor en la población pediátrica, con una incidencia del 20-25 % en comparación con el 5-10 % en adultos(15).

El cáncer de tiroides (CT) es una patología poco frecuente en la infancia y adolescencia, a diferencia de lo que ocurre en el adulto. Sin embargo, en los últimos años, se ha observado un incremento en su incidencia, estimándose la misma actualmente en 1,2 casos por cada 100.000 personas. Representa el 3-6 % de todas las neoplasias pediátricas, siendo la principal causa de malignidad endocrina pediátrica. En menores de 11 años, la incidencia es similar en niños y niñas; mientras que, a partir de la pubertad, es más frecuente en mujeres(16).

El CT más frecuente en la población pediátrica es el carcinoma diferenciado de tiroides (CDT), originado en las células foliculares tiroideas, que constituye el 95 % de los casos. El carcinoma medular de tiroides (CMT), originado en las células parafoliculares o células C, es mucho menos frecuente, representando cerca del 4 % de los CT pediátricos. El CMT pediátrico esporádico es excepcional, estando la inmensa mayoría de los casos asociados a mutaciones germinales del proto-oncogen RET, dentro de los síndromes de herencia autosómica dominante denominados neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN2). Otras variantes de CT, como el carcinoma anaplásico, son extremadamente raras en la infancia(17,18).

El CDT se clasifica, a su vez, en 2 subtipos: el carcinoma papilar de tiroides (CPT), que constituye el 90 % de los casos; y el carcinoma folicular de tiroides (CFT). El CPT pediátrico presenta una mayor frecuencia de afectación ganglionar (40-90 %) y de metástasis a distancia (20-30 %) en comparación con el del adulto(16). A pesar de ello, el pronóstico de esta patología en la población infantil es significativamente mejor, con una supervivencia específica a 30 años del CPT metastásico entre 93 y 100 %, en comparación con el 28 % de los CPT metastásicos del adulto(17).

Etiología

La radiación es el factor de riesgo más conocido para el desarrollo de nódulos y carcinoma tiroideo. Existen diversos síndromes asociados a riesgo de carcinoma tiroideo en la infancia.

Entre los factores de riesgo asociados al desarrollo de nódulos tiroideos en la edad pediátrica, el más conocido es la exposición a radiación externa, terapéutica o accidental. Otros factores de riesgo conocidos son el déficit de yodo o la estimulación crónica de la glándula tiroidea por niveles elevados de TSH. Existen varios síndromes genéticos hereditarios asociados a mayor riesgo de desarrollar neoplasias tiroideas, incluyendo nódulos y cáncer de tiroides, en la población pediátrica. Algunos de estos síndromes son la neoplasia endocrina múltiple (MEN) 2A y 2B, asociadas con el CMT, u otros síndromes asociados a la presencia de CDT, como la poliposis adenomatosa familiar (PAF), el complejo de Carney, el síndrome de Cowden (y otros síndromes de hamartomas PTEN relacionados), el síndrome de Werner o el síndrome DICER1. Los antecedentes familiares de CT también pueden sugerir una predisposición genética subyacente(19).

Cada vez hay más evidencia de que el CDT pediátrico presenta una etiopatogenia distinta a la del CDT del adulto, bajo la que subyacen impulsores moleculares diferentes, como determinadas fusiones genéticas (como la fusión de RET o NTRK), mucho más frecuentes en el CPT pediátrico que en el del adulto. Estas diferencias podrían justificar las variaciones en el comportamiento tumoral y las diferencias en cuanto al pronóstico de los CDT pediátricos respecto al adulto(17).

Clínica

La mayoría de los nódulos tiroideos en niños son asintomáticos y se descubren incidentalmente.

La mayoría de los nódulos tiroideos en niños son asintomáticos y se descubren incidentalmente durante un examen físico o una prueba de imagen realizada por otras razones. Por ello, es fundamental que el pediatra conozca la importancia de una adecuada exploración física cervical, orientada a la detección de nódulos tiroideos o adenopatías sospechosas. Existen materiales audiovisuales de carácter docente que ilustran cómo debe realizarse esta exploración (véase, por ejemplo, el vídeo disponible en: https://www.youtube.com/watch?v=Z9norsLPKfU).

En algunos casos, los nódulos grandes pueden causar dolor cervical o síntomas compresivos con afectación de vía digestiva o aérea. Aunque la mayor parte de los nódulos son hipofuncionantes, algunos de ellos son hiperfuncionantes, pudiendo causar clínica de hipertiroidismo(20).

Pruebas complementarias

La valoración ecográfica del nódulo tiroideo presenta la dificultad de la ausencia de un consenso para su evaluación estandarizada, como el sistema TIRADS en el adulto. En caso de nódulos sospechosos, debe realizarse una punción aspiración con aguja fina.

En Pediatría, la valoración del riesgo de malignidad del nódulo tiroideo presenta la dificultad añadida de que no existe un sistema ecográfico de evaluación estandarizado. A diferencia de los adultos, donde existen clasificaciones bien establecidas, como el sistema TIRADS (Thyroid Imaging Reporting and Data System) del American College of Radiology (ACR), en la población pediátrica no hay un consenso claro sobre cuál es el método más adecuado para estratificar el riesgo de malignidad de los nódulos tiroideos(21).

La determinación analítica de TSH, T3 libre, T4 libre y anticuerpos antiTG, antiTPO y TSI permite evaluar la función tiroidea y presencia de autoinmunidad. La detección de hipertiroidismo orienta a la presencia de un nódulo hiperfuncionante, que es más infrecuente que el nódulo hipofuncionante y presenta un menor riesgo de malignidad. No existen marcadores tumorales específicos para el diagnóstico, salvo la calcitonina, que se eleva en el CMT. La tiroglobulina es de utilidad únicamente en el seguimiento del CDT tras la tiroidectomía, pero no debe utilizarse como marcador para el diagnóstico, ya que puede elevarse en otras condiciones como las tiroiditis(1,15).

Los signos ecográficos sospechosos de malignidad del nódulo tiroideo son la hipoecogenicidad, la presencia de calcificaciones, el diámetro antero-posterior mayor que el transverso, los márgenes irregulares, el aumento de la vascularización o la presencia de halo incompleto (Tabla V). Un nódulo de tamaño >4 cm implica riesgo de malignidad en Pediatría, independientemente de las características previas. La decisión de realizar una punción-aspiración con aguja fina (PAAF) dependerá de la sospecha de malignidad, que debe basarse no solo en las características ecográficas del nódulo y/o adenopatías cervicales, sino también en la exploración física (consistencia dura de nódulo o adenopatías o fijación a estructuras vecinas), la velocidad de crecimiento del nódulo y los antecedentes personales y familiares del paciente(1,15).

La evaluación anatomopatológica de la PAAF se realiza según el sistema Bethesda. La última clasificación Bethesda de 2023 incluye una actualización acerca del riesgo de malignidad y las recomendaciones de manejo para las diferentes categorías diagnósticas de Bethesda en pacientes pediátricos (Tabla VI). En ella se evidencia qué riesgo de malignidad en Pediatría es mayor en todas las categorías Bethesda respecto al adulto(22).

La gammagrafía es de utilidad en caso de sospecha de nódulo hiperfuncionante (TSH baja), aunque tiene una baja sensibilidad en nódulos de pequeño tamaño(20).

Tratamiento

El manejo de los nódulos tiroideos varía según la sospecha de malignidad, desde seguimiento ecográfico periódico hasta tiroidectomía total. En el carcinoma tiroideo, tras la tiroidectomía, se requiere terapia supresora con levotiroxina y seguimiento con ecografía y análisis periódicos.

El manejo de los nódulos tiroideos en niños depende de la etiología y se expone en el siguiente algoritmo (v. Algoritmo al final del artículo).

El tratamiento recomendado en la mayor parte de los casos de sospecha o confirmación de CDT es la tiroidectomía total, con vaciamiento ganglionar cervical central y/o lateral en función de los hallazgos (extensión extracapsular, invasión vascular, adenopatías sospechosas o confirmadas mediante PAAF o metástasis a distancia)(15).

Tras la cirugía, se debe estratificar en función del riesgo de enfermedad cervical residual (bajo, intermedio o alto, según la clasificación de la American Thyroid Association, basada en la clasificación TNM del American Joint Committee on Cancer), con el objetivo de ayudar a determinar la necesidad de tratamiento con radioyodo I131. Esta decisión debe tomarse en equipos multidisciplinares y de forma individualizada, siendo recomendable especialmente en casos de riesgo intermedio o alto(15,23).

El rastreo de tejido tiroideo con I123 o I131, previo o posterior al tratamiento con radioyodo, es útil para la detección de enfermedad residual locorregional o a distancia.

Debe realizarse tratamiento con levotiroxina posteriormente, con objetivos de supresión de TSH más o menos estrictos en función del riesgo, así como seguimiento mediante ecografías seriadas (inicialmente, cada 6-12 meses) y determinación analítica (inicialmente, cada 3-6 meses) de tiroglobulina como marcador tumoral y anticuerpos antitiroglobulina(23). La presencia de estos últimos interfiere con las mediciones de tiroglobulina, que pueden verse subestimadas. En este caso, los anticuerpos antitiroglobulina pueden emplearse como marcador alternativo.

En los últimos años, están surgiendo terapias dirigidas frente a diversas variantes génicas impulsoras de los CDT, como los inhibidores multiquinasa (lenvatinib) o inhibidores selectivos de la tirosín-quinasa de RET (selpercatinib), lo que podría representar, en el futuro, una terapia prometedora, especialmente en pacientes con enfermedad progresiva refractaria al yodo radiactivo(15).

Función del pediatra de Atención Primaria

El pediatra de Atención Primaria desempeña un papel esencial en la detección precoz de alteraciones tiroideas en la infancia, facilitando así su diagnóstico temprano y derivación al especialista. Es fundamental reconocer signos y síntomas clínicos sugerentes de hipo o hipertiroidismo y, en caso de sospecha, solicitar una evaluación de la función tiroidea.

En cuanto a los nódulos tiroideos pediátricos, su hallazgo suele ser incidental, por lo que una exploración física cuidadosa en las revisiones de salud permite su identificación temprana, lo cual es especialmente relevante, considerando el mayor riesgo de malignidad del nódulo tiroideo pediátrico en comparación con el del adulto. Debe estrecharse la vigilancia en niños con factores de riesgo, como antecedentes familiares o síndromes genéticos asociados a carcinomas tiroideos.

Conflicto de intereses

No hay conflicto de interés en la elaboración del presente manuscrito ni fuente de financiación.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de las autoras.

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Guía clínica publicada en el European Thyroid Journal en noviembre de 2022, que proporciona recomendaciones actualizadas para el manejo de los nódulos tiroideos y el carcinoma diferenciado de tiroides en la población pediátrica.

Temas de FC

B. Corredor Andrés*, M.B. Roldán Martín**

*Servicio de Endocrinología Pediátrica. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid. **Unidad de Endocrinología y Diabetes Pediátrica. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Universidad de Alcalá. Madrid

Palabras clave: Hiperandrogenismo; Hiperplasia suprarrenal congénita; Pérdida salina; Hirsutismo; Síndrome de ovario poliquístico.

Key words: Hyperandrogenism; Congenital adrenal hyperplasia; Salt wasting; Hirsutism; Polycystic ovary syndrome.

Pediatr Integral 2025; XXIX (5): 344 – 355

Hiperandrogenismo e hiperplasia suprarrenal congénita

https://doi.org/10.63149/j.pedint.55

Hiperandrogenismo

Introducción

El hiperandrogenismo es una situación de producción y/o acción androgénica excesiva.

Los signos y síntomas derivados del hiper­androgenismo son diferentes, dependiendo de la edad en la que se ponen de manifiesto.

Durante la etapa prenatal, la principal manifestación clínica del hiperandrogenismo es la virilización de los genitales externos en la recién nacida; mientras que, en los varones, puede pasar desapercibido o manifestarse como un aumento del tamaño del pene. En la etapa prepuberal, puede cursar con la aparición precoz de vello púbico o axilar (pubarquia prematura), cambios de olor corporal, aceleración del crecimiento y de la edad ósea, aumento del vello corporal, hipertrofia muscular, acné, cambios en la gravedad de la voz, hipertrofia del clítoris (niñas) o aumento del tamaño del pene (niños). Finalmente, en las adolescentes y mujeres adultas, los principales signos y síntomas derivados del hiperandrogenismo son el hirsutismo, las irregularidades menstruales, el acné severo, la atrofia mamaria, la alopecia de distribución androgénica y la infertilidad, dando lugar al síndrome de ovario poliquístico (SOP)(1,2).

Fisiopatología

Los andrógenos son secretados por las glándulas suprarrenales en respuesta a la hormona adrenocorticotropa (ACTH) y por las gónadas en respuesta a la hormona luteinizante (LH).

Los esteroides considerados como andrógenos son: dehidroepiandrosterona (DHEA), sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS), Δ4-androstenediona (Δ4-A), testosterona y 5α-dihidrotestosterona (DHT) y son responsables de los cambios relacionados con la aparición de vello con características sexuales, acné y aumento de función de las glándulas apocrinas.

La testosterona y DHT son los andrógenos bioactivos más importantes. Los andrógenos ováricos son fundamentalmente Δ4-A, DHEAS y testosterona. La testosterona y el estradiol circulan en plasma, unidos fundamentalmente a la globulina transportadora de hormonas sexuales SHBG (“sex hormone binding globulin”), y solo la fracción libre de la testosterona puede entrar en los tejidos diana (Fig. 1). La concentración circulante de todos los andrógenos, excepto la DHEAS, está influida por la fase del ciclo menstrual. Los niveles de DHEAS aumentan con la prolactina y el factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), lo cual puede explicar que pueda verse aumentado en otras patologías(2,3).

Manifestaciones clínicas del exceso de andrógenos. Causas de hiperandrogenismo

En las adolescentes, el hiperandrogenismo es generalmente secundario a un exceso de la síntesis de andrógenos en el ovario y/o la suprarrenal. Solo, en una minoría de los casos, existe un trastorno específico responsable del hiperandrogenismo (hiperplasia suprarrenal congénita, tumores, síndrome de Cushing, hipersecreción de hormona de crecimiento, fármacos u otros). En los niños prepuberales, el hiperandrogenismo refleja una producción excesiva de andrógenos por las glándulas suprarrenales o las gónadas (Tabla I)(2). A continuación, desarrollamos con más detalle la adrenarquia prematura, el SOP y la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC).

Adrenarquia prematura

La adrenarquia es el aumento madurativo de la producción de andrógenos suprarrenales que, normalmente, comienza en la primera infancia.

Es la maduración de la zona reticular de las glándulas suprarrenales y suele comenzar a partir de los 6 años de edad.

Se caracteriza por un aumento de los niveles de DHEAS. La adrenarquia se manifiesta como vello púbico sexual que crece más largo, más oscuro y más rizado (es fotografiable). En las niñas, aparece inicialmente en labios mayores y, en varones, en escroto, suele aparecer antes que en axilas.

La adrenarquia prematura (AP) se define como la presencia de signos de adrenarquia antes de los 8 años en las niñas, y antes de los 9 años en los niños.

Es mucho más frecuente en niñas. La AP es una variante normal del desarrollo. Se diagnostica cuando su aparición es lentamente progresiva, aislada (es decir, sin otra evidencia de pubertad verdadera) y/o por otras manifestaciones clínicas relacionadas con el aumento de andrógenos (p. ej., acné o aumento del olor corporal). A nivel analítico, se objetivan niveles de andrógenos suprarrenales (especialmente DHEAS) elevados para la edad cronológica, pero dentro del rango normal para el estadio de desarrollo puberal. Se asocia con mayor riesgo de obesidad, resistencia a la insulina y, posiblemente, cambios de ánimo y SOP. Entre el 5 % y 10 % de las adrenarquias de aparición precoz se deben a trastornos virilizantes, siendo en la mayoría de los casos secundarios a una HSC, que se debe sospechar cuando ocurra un avance madurativo óseo marcado. La AP puede presentar también avance en la maduración ósea, pero menos llamativo(4).

Síndrome de ovario poliquístico

El SOP es un trastorno de presentación heterogénea, cuyas manifestaciones pueden ser diferentes entre pacientes y en una misma paciente a lo largo de la vida. Es uno de los motivos de consulta más frecuentes de las adolescentes en las consultas de endocrinología. Su etiología es multifactorial y se implican factores genéticos y ambientales. La patogenia del síndrome está en discusión, aunque se piensa que es el resultado de un círculo vicioso entre hiperandrogenismo e hiperinsulinismo.

Las manifestaciones clínicas del SOP son: hirsutismo, irregularidades menstruales, acné, alopecia y, durante la etapa reproductiva, infertilidad. La acantosis nigricans puede aparecer como un signo de insulinorresistencia, aunque esta no debe ser utilizada para el diagnóstico del SOP en las adolescentes.

El hirsutismo es el exceso de pelo terminal rígido en zonas dependientes de andrógenos. Refleja la interacción entre el exceso de andrógenos circulantes, la concentración local y la sensibilidad del folículo piloso a los andrógenos. La valoración clínica se realiza con la escala de Ferriman-Gallwey modificada. Una puntuación, entre 4-6, debe utilizarse para detectar hirsutismo dependiendo de la etnia; en la raza caucásica, considerar punto de corte de 8, aunque en adolescentes no existen datos normalizados (Fig. 2)(5,6).

Los criterios diagnósticos del SOP en las adolescentes son controvertidos; debe considerarse ante la presencia de ciclos menstruales irregulares junto con hirsutismo clínico o hiperandrogenismo bioquímico basado en la medición de los niveles de testosterona total y libre. (Tabla II).

Otras investigaciones y/o características que no forman parte de los criterios para el diagnóstico de SOP en adolescentes son útiles para descartar otras condiciones que causen irregularidades del ciclo menstrual y/o hiperandrogenismo; y/o comorbilidades: hormona beta gonadotropina coriónica humana (si es sexualmente activa), LH, FSH, glucosa, insulina, función tiroidea, prolactina, cortisol , androstenediona , DHEAS y 17-hidroxiprogesterona (17-OHP). Esta última es de gran utilidad para realizar el diagnóstico diferencial con HSC(5). Si los niveles de andrógenos están muy por encima de los valores de referencia del laboratorio, deben considerarse otras causas de hiperandrogenemia distintas del SOP, como neoplasias ováricas y suprarrenales, HSC, síndrome de Cushing, causas iatrogénicas y síndromes de resistencia grave a la insulina. Sin embargo, algunas neoplasias secretoras de andrógenos solo se asocian a aumentos leves o moderados de los niveles de andrógenos. La historia clínica del momento de aparición y/o la rápida progresión de los síntomas es fundamental para evaluar la presencia de un tumor secretor de andrógenos (v. Algoritmo 1 al final del artículo)(6).

El tratamiento de las adolescentes con SOP debe contemplar objetivos a corto y largo plazo. Resulta fundamental modificar el estilo de vida de las pacientes, insistiendo en cambios en sus hábitos de alimentación e incremento del ejercicio. El tratamiento farmacológico de elección para el control de los síntomas y signos del SOP son los anticonceptivos orales combinados (ACO), cuando las pacientes presentan irregularidades menstruales y/o hirsutismo, siendo de elección los que contienen etinilestradiol a dosis bajas (20-30 µg). En los casos más severos, se podría valorar el uso de etinilestradiol 35 µg/ciproterona, el cual tiene mayor efecto antiandrógeno; sin embargo, habría que valorar el caso individual, debido a mayor riesgo de trombosis venosa y mayor riesgo metabólico(7).

El efecto de los ACO sobre el ciclo menstrual y el acné es evidente en 1-3 meses, sobre el hirsutismo a los 6-9 meses. Para destruir los folículos afectados es necesario utilizar electrolisis o láser. No existen criterios aceptados para el uso de metformina, aunque este fármaco podría ser combinado con ACO para pacientes con SOP e hiperinsulinemia y obesidad, o en monoterapia cuando estén contraindicados los ACO.

Es fundamental motivar a las adolescentes con SOP y reforzar la importancia de la prevención de los factores de riesgo asociados al síndrome metabólico. Se aconseja revisar periódicamente el peso, tensión arterial, niveles de glucosa, lípidos y realizar una sobrecarga oral de glucosa cuando las pacientes presenten obesidad, acantosis nigricans e historia familiar de diabetes tipo 2(8).

Hiperplasia suprarrenal congénita

Introducción

Es un grupo de defectos genéticos autosómicos recesivos en la síntesis de cortisol. La alteración de la retroalimentación negativa del cortisol al hipotálamo y la hipófisis provocan elevaciones de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) y la hormona adrenocorticotrópica (ACTH). El aumento de ACTH sobreestimula la esteroidogénesis suprarrenal, dando lugar a una acumulación de esteroides por encima del bloqueo enzimático, y cuando se mantiene, la elevación de ACTH promueve el agrandamiento de la glándula suprarrenal (de ahí el término HSC) (Fig. 3).

Diversas mutaciones, en uno o más genes que codifican enzimas esenciales para la síntesis de cortisol (Fig. 1), conducen a un espectro de trastornos y determinan la gravedad de la enfermedad. En general, los defectos enzimáticos completos o casi completos dan lugar a una insuficiencia suprarrenal manifiesta, y se conocen como HSC “clásica”. En las formas más leves de la enfermedad, también denominadas HSC “de inicio tardío” o “no clásica” (HSCNC), los defectos enzimáticos son parciales(9). Los programas de cribado estiman una incidencia de un caso por cada 14.000-18.000 nacimientos en sus formas graves y es extraordinariamente frecuente en sus formas leves en algunas zonas, 1:200 en el área mediterránea(10,11).

Fisiopatogenia

La HSC está causada, en el 95 % de los casos, por mutaciones en CYP21A2, el gen que codifica la 21-hidroxilasa (21-OH) de esteroides suprarrenales (P450c21). El hecho de que sea la alteración más frecuente se debe a que el gen CYP21A2 está situado en el brazo largo del cromosoma 6, dentro del locus del antígeno leucocitario humano (HLA) y adyacente a los genes del cuarto componente del complemento, una región en la que se producen frecuentes recombinaciones genéticas. Esta tendencia a la recombinación puede llevar a la formación de copias del gen que no funcionan correctamente. Por este motivo, la mayoría de los enfermos son frecuentemente heterocigotos compuestos(9).

La 21-OH es esencial para la síntesis de dos hormonas en las glándulas suprarrenales: el cortisol y la aldosterona. Esta enzima convierte progesterona en deoxicorticosterona y 17-hidroxiprogesterona en 11-deoxicortisol, lo que culmina en la síntesis de aldosterona y cortisol, respectivamente. La severidad del compromiso de su función es la que determina la clínica, que se manifiesta en grados variables de déficit de cortisol y aldosterona. La producción insuficiente de cortisol provoca una pérdida de la retroalimentación negativa al sistema hipotálamo-hipófisis y una sobreproducción contrarreguladora de ACTH que, a su vez, impulsa una producción excesiva de 17-OHP y andrógenos(12) (Fig. 3).

La segunda forma más frecuente de HSC, que supone el 3-5 % de las mismas, es debida a mutaciones en el gen CYP11B1, localizado en el brazo largo del cromosoma 8, que codifica para 11β-hidroxilasa. Existen otros déficits mucho menos frecuentes que dan lugar a HSC. En la tabla III representamos las diferentes alteraciones, sus manifestaciones clínicas y alteraciones bioquímicas. En este artículo nos centraremos en la deficiencia de 21-hidroxilasa, ya que es la forma más frecuente.

Formas clínicas de la deficiencia 21-hidroxilasa

La deficiencia de 21-OH da lugar a formas clásicas y no clásicas de HSC. La deficiencia clásica de 21-OH se subclasifica en las formas con pérdida salina (más grave) y en las formas virilizantes simples(13). La relación genotipo/fenotipo es muy intensa, ya que la severidad de los signos clínicos depende del grado de déficit enzimático determinado por el tipo de afectación molecular derivada de ambos alelos (Tabla IV)(14).

Forma clásica con pérdida salina

Es la forma más grave de la enfermedad; representa el 65-75 % de los casos de la forma clásica.

Aparece en los casos con mutaciones graves, que dan lugar a la ausencia de cortisol y aldosterona. Las manifestaciones clínicas aparecen en los primeros días-semanas de vida de manera progresiva. Se caracteriza por rechazo de la alimentación, ausencia de ganancia ponderal y vómitos. Cursa con: acidosis metabólica hiponatrémica e hiperpotasémica, hipoglucemia y actividad de renina plasmática (ARP) elevada.

El exceso de secreción suprarrenal de andrógenos no afecta a la diferenciación de los genitales externos en el varón. Sin embargo, el hiperandrogenismo en las niñas produce una virilización de los genitales externos que lleva a la aparición de genitales ambiguos. Estas niñas pueden ser erróneamente identificadas como varones con criptorquidia bilateral, siendo la causa más frecuente de alteración de la diferenciación sexual en el recién nacido con cariotipo 46,XX. El grado de virilización de los genitales externos puede evaluarse según el estadiaje de Prader, en el que 0 indica genitales externos femeninos típicos sin clitoromegalia y 5 denota una virilización completa (Fig. 4)(12,13).

Forma clásica virilizante simple

Esta forma clínica se presenta en el 25-35 % de los casos de la forma clásica, y se caracteriza por un déficit en la síntesis de cortisol y un exceso en la producción de andrógenos suprarrenales.

A diferencia de la forma pierde sal, la síntesis de aldosterona no está tan gravemente alterada. Aproximadamente, un 10 % puede presentar riesgo de pérdida de sal en situaciones de estrés físico importante, como enfermedad intercurrente con fiebre, traumatismos y cirugía. La diferencia entre esta forma clínica y la forma pierde sal no es nítida y existen distintos grados intermedios.

Si no se tratan, los individuos de ambos sexos desarrollarán signos ­crecientes derivados del exceso androgénico durante la infancia (p. ej.: piel grasa, acné, pubarquia de aparición precoz); las mujeres pueden presentar una hipertrofia progresiva del clítoris y los hombres crecimiento exagerado del pene, conociéndose como pseudopubertad precoz por la presencia de signos de virilización en ausencia de  activación del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal (HHG). La aceleración de la velocidad de crecimiento puede no ser detectada inicialmente, ya que no suele aumentar antes de los 1-1,5 años. La aceleración del crecimiento, ya acompañada de avance de la maduración ósea, puede resultar en una talla baja adulta. En ocasiones, si se activa el eje HHG, puede aparecer un cuadro de pubertad precoz central. La pubertad precoz central precedida de una pubertad precoz periférica o pseudopubertad precoz se denomina pubertad precoz mixta, combinada o secundaria(13,15,16).

Forma no clásica

Esta forma clínica es la más frecuente, y se caracteriza por un exceso en la producción de andrógenos suprarrenales.

Las variantes patogénicas asociadas con la forma no clásica no suelen alterar la síntesis de cortisol de forma clínicamente relevante, ni de aldosterona.

El espectro de síntomas en el momento del diagnóstico está relacionado con la edad. Los síntomas no son evidentes al nacer, sino que se desarrollan con el tiempo (de ahí que la forma no clásica del déficit de 21-OH sea también denominada forma de aparición tardía). En niños menores de 10 años, la adrenarquia de aparición precoz es lo más frecuente. Las adolescentes y mujeres adultas suelen presentar acné, hirsutismo, clitoromegalia, menstruaciones irregulares o problemas de fertilidad. Los síntomas de la forma no clásica en el momento de la presentación pueden ser indistinguibles de los asociados a la adrenarquia o el SOP. Los varones con la forma no clásica suelen diagnosticarse en menor medida que las mujeres, debido a que los síntomas de exceso de andrógenos no suelen llamar la atención de los padres y/o de los médicos(13).

Diagnóstico

Cribado neonatal

El principal objetivo de los programas de cribado neonatal es detectar los casos graves y prevenir así las crisis suprarrenales y las muertes en el periodo neonatal, sobre todo en niños varones en los que la deficiencia de 21-OH no es clínicamente visible, ya que los genitales externos no son atípicos. Además de la reducción de la mortalidad, los beneficios secundarios del cribado incluyen la reducción de asignación incorrecta de sexo en las niñas, reducción de problemas de aprendizaje secundarios a la crisis pierde sal (el cerebro puede sufrir daños ante una situación de hiponatremia grave e hipotensión); y en las formas virilizantes simples, evitar la aparición de síntomas del hiperandrogenismo, asegurando así con el tratamiento, un adecuado crecimiento y desarrollo(10,13).

La detección precoz de 21-OHD se basa en la medición de 17-OHP sobre la muestra de sangre seca extraída a las 48 horas de vida del recién nacido en España. Los valores de normalidad de la 17-OHP varían para cada laboratorio y se estratifican según sexo, edad gestacional y peso al nacer. Se consideran patológicos valores superiores al percentil 98(17). Niveles elevados de renina son sugestivos de deficiencia mineralocorticoidea.

Estudio ante una sospecha clínica en edades posteriores

Ante la sospecha clínica de HSCNC (Fig. 5), se deben medir los niveles de 17-OHP a primera hora de la mañana, ya que sus concentraciones siguen el ritmo circadiano de la CRH. En las mujeres, las muestras deben tomarse durante la fase folicular del ciclo menstrual, ya que sus concentraciones son ligeramente superiores durante el periodo periovulatorio y la fase lútea. Concentraciones de 17-OHP a primera hora de la mañana, inferiores a 2 ng/mL en niños, podrían excluir la HSC. Sin embargo, un 10 % de pacientes con HSCNC presentan cifras inferiores a 2 ng/mL; por lo que, si la sospecha es alta, se deberá realizar el test de estimulación con ACTH(18) (v. Algoritmo 2 al final del artículo).

El estudio genético no se utiliza como herramienta diagnóstica de primera línea. Se realizará posteriormente al paciente y a los progenitores para consejo genético(10).

Tratamiento

El tratamiento de las formas clásicas de HSC se basa en el tratamiento sustitutivo con glucocorticoides y mineralocorticoides. En los niños con HSC no clásica, está indicado el tratamiento con glucocorticoides para el control del exceso de andrógenos, solo cuando muestren signos marcados de virilización, crecimiento acelerado y avance en maduración ósea que comprometa la talla final(10,13) (Tabla V).

Tratamiento sustitutivo con glucocorticoides

El objetivo del tratamiento oral sustitutivo con glucocorticoides es imitar el ritmo circadiano de secreción del cortisol y suprimir el exceso de andrógenos. Se utilizan dosis suprafisiológicas para inhibir el eje ACTH-CRH, siendo para ello la dosis mayor que en otras formas de insuficiencia suprarrenal.

La hidrocortisona es el glucocorticoide recomendado en lactantes, niños y adolescentes (hasta alcanzar la talla final), ya que es el que menos efecto deletéreo tiene a nivel del crecimiento. Actualmente, los fármacos disponibles en España son los comprimidos de hidrocortisona de 20 mg o, en su defecto, cápsulas de hidrocortisona o solución de hidrocortisona preparadas en farmacia para proporcionar dosis bajas. Sin embargo, estas preparaciones comportan un riesgo de variabilidad de dosis. Se recomienda tomar la HC previo a las comidas, dado que la ingesta retrasa su pico de absorción. Se prefiere imitar el ritmo circadiano, administrando la dosis de hidrocortisona más alta por la mañana, pero la dosis debe individualizarse. Una vez finalizado el crecimiento, glucocorticoides de acción más prolongada, como la prednisona, pueden ser utilizados, especialmente si existe mala adherencia.

En Europa está aprobado el uso de Alkindi®, que son cápsulas granuladas de hidrocortisona a dosis bajas. Las cápsulas disponibles son de 0,5 mg, 1 mg, 2 mg y 5 mg. Su uso está aprobado desde el periodo neonatal hasta los 18 años. Se administra abriendo la cápsula y poniendo el granulado en la lengua del niño o bien en una cuchara. En los últimos años se han realizado ensayos clínicos en pacientes con HSC, utilizando formulaciones de hidrocortisona de liberación modificada, cuyo objetivo es replicar el ritmo circadiano del cortisol y suprimir el pico de ACTH nocturno que conlleva el exceso de andrógenos en HSC(19). La FDA (Food and Drug Administration, Administración de Alimentos y Medicamentos) ha aprobado, recientemente, crinecerfont en cápsulas y solución oral para pacientes con HSC clásica mayores de 4 años. Crinecerfont es un antagonista selectivo del receptor del factor liberador de corticotropina de tipo 1 (CRF1R). Esto reduce el exceso de ACTH, lo que permite reducir la dosis de corticoides, un mejor control de la enfermedad y disminuir los efectos adversos secundarios(20).

Tratamiento sustitutivo con mineralocorticoides

La fludrocortisona es un mineralocorticoide sintético que se administra durante toda la vida a pacientes con la forma pierde sal para compensar la deficiencia de aldosterona. Sin embargo, los pacientes con la forma virilizante simple pueden beneficiarse del tratamiento con fludrocortisona, ya que permite reducir la dosis de glucocorticoides. Lactantes con déficit clásico de 21-OH necesitan dosis relativamente elevadas de fludrocortisona de 0,1-0,2 mg/día, además de suplementos de cloruro sódico durante el primer año de vida, debido a la resistencia fisiológica a los mineralocorticoides. La suplementación con sodio suele necesitarse hasta que la alimentación complementaria la sustituya(13,19,21).

Monitorización

Los niños menores de 18 meses deben ser controlados, al menos, cada 3 meses, mientras que los niños mayores deben ser controlados cada 4 a 6 meses o con mayor frecuencia tras un cambio en la dosificación.

• Ajuste de glucocorticoides: el intervalo objetivo sugerido para los niveles de 17-OHP es variable, aconsejándose valores entre 4-12 ng/mL (medir a primera hora de la mañana antes de la toma de la medicación) y conseguir niveles de androstenediona en rango normal para la edad. El objetivo no será normalizar los valores de 17-OHP debido al riesgo de sobredosificación de corticoides que puede dar lugar a un síndrome de Cushing iatrogénico. Si hay buen control, buscar siempre la dosis mínima eficaz(15).

• Ajuste de mineralocorticoides: este tratamiento requiere un control de electrolitos, ARP y tensión arterial. El objetivo será presentar niveles de renina bajos-normales sin que presenten hipertensión arterial(10).

El ajuste de dosis, además de tener en cuenta los valores del laboratorio, se hará de acuerdo con las necesidades clínicas del paciente. En cada visita hay que: tomar datos antropométricos, velocidad de crecimiento, niveles de energía a lo largo del día, calidad del sueño, valoración puberal, valoración de presencia de adrenarquia y/u olor apocrino. Se recomienda la realización de edad ósea a partir de los 2-3 años de vida de manera anual(13,15).

Tratamiento de las crisis suprarrenales

Se recomienda la dosificación de estrés para la prevención de crisis suprarrenales en pacientes con HSC clásica. Se han descrito casos de crisis adrenal en pacientes con HSCNC en tratamiento con corticoides, en el contexto de supresión iatrogénica del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal; se podría considerar la dosificación de estrés de estos pacientes. En aquellos pacientes con HSCNC sin tratamiento, considerar tratamiento de estrés en situaciones de enfermedad grave, cuando se hubiera objetivado un cortisol por debajo de 14 a 18 µg/dL en una prueba de ACTH.

La crisis suprarrenal se desencadena con mayor frecuencia por enfermedades infecciosas. Se aconseja aumentar las dosis de hidrocortisona en caso de enfermedades infecciosas y otras situaciones de estrés en torno a 20-30 mg/m2/día (Tabla VI).

El uso de hidrocortisona 100 mg para inyección intramuscular se debe prescribir con instrucciones de uso domiciliario si no se tolera la medicación oral durante episodios de estrés importante (p. ej., enfermedad febril con vómitos), especialmente para pacientes que residen lejos de centros médicos(15,21).

La dosis de fludrocortisona no se debe duplicar; se dejará la misma dosis durante los procesos intercurrentes. Se suspenderá en los casos en los que se administren altas dosis de hidrocortisona iv (cirugía o crisis adrenal), debido a que la actividad mineralocorticoide de la hidrocortisona es capaz de sustituir a la de la fludrocortisona(19).

Complicaciones a largo plazo

Las complicaciones debidas al tratamiento crónico con corticoides más destacadas son la afectación de la salud ósea y las alteraciones metabólicas. Los pacientes con HSC tienen mayor riesgo de presentar síndrome metabólico, obesidad, dislipemia, alteración del metabolismo glucémico, hipertensión y tromboembolismo, entre otros(10,13,15). Es importante remarcar que la exposición temprana a niveles altos de andrógenos y glucocorticoides, característicos de la HSC, podría influir en el desarrollo y la función cerebral, pudiendo tener un impacto deletéreo sobre la salud mental de los pacientes(19). Al llegar a la etapa adulta, los pacientes con HSC pueden presentar problemas de fertilidad secundarios al exceso de andrógenos.

En los varones con HSC forma clásica, la presencia de restos suprarrenales ectópicos testiculares (TARTs) puede generar una obstrucción mecánica de los túbulos seminíferos con azoospermia y fibrosis peritubular irreversible. Los TARTs son tumores benignos por hiperplasia de células adrenales ectópicas presentes en el testículo, secundarios a la acción estimulante de la ACTH. Se recomienda la realización de ecografía testicular en varones con HSC forma clásica cada 1-2 años a partir de la adolescencia (el riesgo de presentarlos aumenta a partir de los 10 años), no estando claramente protocolizada la frecuencia de su cribado(10). La optimización del tratamiento médico de la HSC contribuye a su mejora y a favorecer la fertilidad.

Función del pediatra de Atención Primaria

El papel del pediatra de Atención Primaria es fundamental en la detección precoz de los trastornos hiperandrogénicos. El diagnóstico es clínico y basado en el conocimiento de la normalidad del crecimiento y desarrollo puberal de la población pediátrica, conceptos que no son siempre fáciles de interpretar y que están influenciados por factores genéticos y ambientales. Es fundamental su papel en la prevención y tratamiento de la obesidad infantil, ya que esta se asocia a adelantos puberales, a pubarquia prematura y a SOP de presentación en la adolescencia.

El SOP es causa potencial de problemas en las jóvenes, no solo físicos, sino también psicológicos. Por ello, es importante que los médicos presten atención a las quejas de las adolescentes, implicándose así en la sospecha diagnóstica del SOP. Respecto a la HSC, es importante que el médico de Atención Primaria conozca esta enfermedad, conocer la importancia de ajustar la medicación en las situaciones de estrés, evitando así las crisis adrenales, además de las complicaciones a largo plazo que pueden presentar estos pacientes.

Conflicto de intereses

No hay conflicto de interés en la elaboración del presente manuscrito ni fuente de financiación.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de las autoras.

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Revisión detallada sobre la adrenarquia prematura, motivo frecuente de consulta en Atención Primaria.

Temas de FC

J. Cruz Rojo, L. Garzón Lorenzo, I. Lázaro Rodríguez

Endocrinología y Dismorfología pediátricas. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

Palabras clave: Calcio; Fósforo; Vitamina D; Calcio; Desarrollo óseo.

Key words: Calcium; Phosphorus; Vitamin D; Calcium; Bone development.

Pediatr Integral 2025; XXIX (5): 365 – 373

Raquitismos

https://doi.org/10.63149/j.pedint.58

Introducción

El raquitismo es una enfermedad ósea pediátrica caracterizada por una mineralización defectuosa de la placa de crecimiento, que produce deformidades esqueléticas, retraso en el crecimiento y ensanchamiento metafisario. Osteomalacia es el término análogo en adultos, donde la mineralización deficiente afecta al hueso maduro, resultando en dolor óseo, debilidad muscular y fracturas y pseudofracturas óseas. Ambos trastornos se asocian con niveles disminuidos de calcio y/o fosfato(1). El término raquitismo deriva del griego ῥάχις (rháchis) y hace alusión a las deformidades óseas a nivel de la columna, una de las manifestaciones clínicas características de la enfermedad.

Homeostasis del calcio y del fosfato

El raquitismo se produce por alteraciones en la acción o metabolismo de la vitamina D, PTH y FGF23, hormonas clave que regulan el calcio y fosfato a través del intestino, el riñón y el hueso (Fig. 1).

Los factores reguladores más importantes de los niveles séricos de calcio y fosfato son la vitamina D, el factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23) y la hormona paratiroidea (PTH), mediante sus acciones sobre el intestino, el riñón y el hueso. Por tanto, el desarrollo del raquitismo suele estar relacionado con anomalías en el metabolismo o la acción de estas 3 hormonas.

Vitamina D

La vitamina D es una prohormona inactiva de la que existen 2 formas: el ergocalciferol (D2), producido por hongos y levaduras, y el colecalciferol (D3), producido en la piel humana tras la irradiación con luz UV (290-315 nm) del 7-dehidrocolesterol. La vitamina D se hidroxila en la posición 25 en el hígado, fundamentalmente por la enzima 25-hidroxilasa (codificada por el gen CYP2R1). La actividad de esta enzima no está regulada de forma estricta, aunque la dieta rica en grasas disminuye su actividad, siendo este uno de los motivos por los que los pacientes obesos tienen niveles bajos de 25-OH-vitamina D(2). Las concentraciones circulantes de 25-OH-vitamina D [también llamada calcidiol o 25(OH)D] dependen principalmente de la ingesta dietética y la síntesis cutánea de vitamina D (muy ligada a la exposición solar).

Posteriormente, la 25(OH)D sufre una hidroxilación en la posición 1α (principalmente en el riñón) para transformarse en su forma hormonalmente activa, la 1,25-dihidroxivitamina D [1,25(OH)2D, o calcitriol]. Esta hidroxilación se produce por la enzima 1α-hidroxilasa, codificada por CYP27B1. La hipocalcemia y el aumento de la PTH aumentan la acción de esta enzima, mientras que el FGF23 y los niveles elevados de 1,25(OH)2D la disminuyen.

La 1,25(OH)2D ejerce sus acciones tras su interacción con el receptor de vitamina D (VDR), receptores esteroides localizados en el núcleo celular. La interacción de la hormona 1,25(OH)2D con el VDR facilita la unión entre el VDR y el receptor X de retinoides (RXR) para formar un heterodímero que se une a secuencias específicas de ADN denominadas elementos de respuesta a la vitamina D (VDREs) en genes diana sensibles a la vitamina D e influye, finalmente, en la tasa de transcripción de dichos genes(3).

La inactivación de la 1,25(OH)2D(3) (y de otros metabolitos de la vitamina D) se produce por la hidroxilación en la posición 24 por la 24-hidroxilasa (codificada por CYP24A1).

FGF23

El FGF23 es una hormona fosfatúrica secretada principalmente por los osteocitos. Su función principal es reducir la reabsorción tubular de fosfato en los riñones. Esto lo logra al disminuir la expresión de los cotransportadores de fosfato dependientes de sodio, NPT2A (NaPi-IIa) y NPT2C (NaPi-IIc), en la membrana apical de las células del túbulo renal proximal. Estos transportadores son responsables de reabsorber fosfato (y sodio) desde el filtrado glomerular hacia el interior celular. Como resultado, cuando los niveles de FGF23 se elevan, la reabsorción de fosfato disminuye, lo que conduce a una reducción de su concentración sérica. Para ejercer su acción, el FGF23 se une al receptor FGFR1 en presencia del co-receptor α-KLOTHO. Como resultado de esta interacción, se fosforila la proteína NHERF1, señal necesaria para la internalización y degradación de NPT2A y NPT2C desde la membrana apical. Además, el FGF23 regula el metabolismo de la vitamina D al inducir la expresión de la 24-hidroxilasa (responsable de la inactivación de la vitamina D) y al suprimir la expresión de CYP27B1 (1α-hidroxilasa) disminuyendo, por tanto, los niveles de 1,25(OH)2D circulante. Como consecuencia, niveles anormalmente elevados de FGF23 conducen a concentraciones circulantes de 1,25(OH)2D más bajas de lo esperado, incluso en presencia de hipofosfatemia. Esta deficiencia relativa de 1,25(OH)2D puede agravar la hipofosfatemia, ya que esta estimula la absorción intestinal de fosfato a través del cotransportador NPT2B (NaPi-IIb), expresado en el intestino y responsable de aproximadamente el 50 % del transporte intestinal de fosfato.

PTH

La secreción de hormona paratiroidea (PTH) está regulada principalmente por la concentración de calcio ionizado en sangre, la cual es detectada por el receptor sensor de calcio (CaSR) presente en las glándulas paratiroideas. La hipocalcemia estimula la liberación de PTH, mientras que la hipercalcemia la inhibe. El incremento en la concentración sérica de fosfato también puede inducir la secreción de PTH, pero este efecto es menos potente y está mediado por los niveles de calcio. Además, la 1,25(OH)2D ejerce una retroalimentación negativa sobre la síntesis y liberación de PTH. La PTH incrementa la calcemia a nivel renal al aumentar la reabsorción renal de calcio en el túbulo distal. También disminuye la fosfatemia (y aumenta la fosfaturia) al reducir la expresión de los cotransportadores de fosfato dependientes de sodio NPT2A (NaPi-IIa) y NPT2C (NaPi-IIc).

Clasificación de los raquitismos

Se ofrece una división lógica de las numerosas causas del raquitismo en tres categorías principales, basadas en la patogenia, las alteraciones bioquímicas y los métodos de tratamiento. Esta clasificación proporciona un enfoque claro para el diagnóstico y el manejo de esta enfermedad.

Existen 3 mecanismos causales en los raquitismos:

1. Nutricional: causado por deficiencias de vitamina D, calcio o, con menor frecuencia, fosfato, debidas a factores nutricionales o ambientales.

2. Hereditario: causado por alteraciones genéticas en los genes que codifican para proteínas involucradas en la activación y función de la vitamina D, en la homeostasis del fosfato o en la mineralización ósea.

3. Secundario a enfermedades sistémicas: consecuencia de alteraciones adquiridas en el metabolismo de la vitamina D, como ocurre en las enfermedades hepáticas o renales avanzadas. También puede deberse a trastornos en el manejo renal de minerales, inducidos por el uso de determinados fármacos.

Estos 3 mecanismos se pueden encontrar en los tres grandes grupos de raquitismos (Tabla I):

1. Calciopénicos: originados por una deficiencia de calcio, la cual puede ser causada por una absorción insuficiente del calcio en la dieta o por una deficiencia de vitamina D que afecta la absorción de calcio.

2. Fosfopénicos: por una deficiencia de fosfato, generalmente causada por una pérdida renal excesiva de fosfato, secundaria a factores genéticos o adquiridos.

3. Secundarios a inhibición directa de la mineralización: por una alteración directa del proceso de mineralización en la placa de crecimiento.

Raquitismos calciopénicos

La incapacidad de mantener niveles normales de calcio sérico conlleva un hiperparatiroidismo que causa hipofosfatemia y aumenta la actividad de los osteoclastos, favoreciendo la liberación de calcio óseo. La combinación de hipofosfatemia y el aumento de la actividad osteoclástica da lugar a la desmineralización ósea(4).

Las principales causas son las siguientes:

• Deficiencia de vitamina D (baja ingesta, poca exposición solar o malabsorción intestinal): la absorción intestinal de calcio se ve afectada debido a niveles inadecuados de 1,25(OH)2D, consecuencia de una insuficiente cantidad de 25(OH)D. Esta forma es, con mucho, la forma más prevalente a nivel mundial(5,6).

• Deficiencia de calcio en la dieta: el bajo contenido de calcio en la dieta o su limitada biodisponibilidad impiden una absorción suficiente para cubrir las necesidades del niño en crecimiento, incluso aunque la absorción intestinal fraccional de calcio esté aumentada por niveles elevados de 1,25(OH)2D. A diferencia del cuadro anterior, los valores séricos de 25(OH)D suelen ser más altos (>25-30 nmol por litro) y los niveles séricos de 1,25(OH)2D están aumentados, en comparación con la deficiencia de vitamina D, que se asocia con niveles bajos de 25(OH)D y variables de 1,25(OH)2D.

• Deficiencia de la enzima 25-hidroxilasa (MIM#600081): mutaciones bialélicas del gen CYP2R1 causan este cuadro clínico, también conocido como raquitismo vitamina D dependiente tipo 1B. Cursa con niveles muy disminuidos de 25(OH)D.

• Deficiencia de la enzima 1α-hidroxilasa (MIM#264700): mutaciones bialélicas del gen CYP27B1 causan este cuadro clínico, también conocido como raquitismo vitamina D dependiente tipo 1. A diferencia del tipo 1B, los niveles de 25(OH)D están normales en este subtipo.

• Raquitismo hereditario resistente a 1,25(OH)2D: causado por la resistencia a la acción de 1,25(OH)2D, generalmente debida a mutaciones en el VDR (MIM#277440). También se conoce como raquitismo dependiente de vitamina D tipo 2 o raquitismo resistente al calcitriol. Se caracteriza por presentar hipocalcemia, hiperparatiroidismo secundario, niveles normales de 25(OH)D y concentraciones séricas de 1,25(OH)2D entre 3 y 30 veces superiores a lo normal. Un rasgo distintivo en la mayoría de los pacientes es la presencia de alopecia, que puede manifestarse durante el primer año de vida. La presencia de esta alopecia se suele asociar a un inicio más temprano del raquitismo y una mayor resistencia al tratamiento con 1,25(OH)2D en comparación con aquellos sin pérdida de cabello. Existen también pacientes con aparente resistencia a 1,25(OH)2D, pero sin mutación VDR identificada. Esto puede ocurrir por sobreexpresión de una ribonucleoproteína nuclear que compite con el VDR por la unión al VDRE (raquitismo vitamina D dependiente tipo 2B) o, en el caso del raquitismo vitamina D dependiente tipo 3, por inactivación acelerada de la vitamina D secundaria a mutaciones de ganancia de función del gen CYP3A4 que codifica para una proteína capaz de hidroxilar en la posición 24 las distintas formas de la vitamina D(7,6).

• Aumento de la degradación de la vitamina D: debido al uso de anticonvulsivantes (fenobarbital, carbamazepina y fenitoína), antimicrobianos (rifampicina) o antiretrovirales (efavirenz, ritonavir).

Raquitismos fosfopénicos

Deficiencia de fósforo en la dieta

Cuadro poco frecuente, salvo en lactantes prematuros alimentados con leche materna sin suplementación. En estos casos, para satisfacer sus requerimientos nutricionales de fosfato, puede ser necesario administrar altos niveles de fosfato, por vía oral o parenteral. Está también bien documentado el riesgo aumentado de raquitismo hipofosfatémico en los lactantes con enfermedades gastrointestinales, alimentados de forma exclusiva con fórmulas elementales a base de aminoácidos. Esto es así, debido a la baja biodisponibilidad intestinal de fósforo, a pesar de que el contenido de fósforo de la fórmula cumple con los estándares(8). Cabe destacar también que los antiácidos basados en aluminio se unen al fosfato dietético y, en caso de ingesta prolongada y excesiva, pueden provocar hipofosfatemia sintomática y enfermedad ósea.

Asociados a aumento de FGF23

Por aumento de producción o disminución de su degradación:

• Raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X o XLH (MIM#307800): causado por mutaciones en el gen PHEX, que cursa con incremento de la transcripción y secreción de FGF23.

• Raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo o ARHR: causado por mutaciones en DMP1 (MIM#241520) o ENPP1 (MIM#613312).

• Raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante o ADHR (MIM#193100): causado por disminución de la degradación de FGF23 por mutaciones puntuales en un sitio de reconocimiento para proteasas de dicho gen.

• Raquitismo hipofosfatémico debido a mutaciones en FAM20C o síndrome de Raine (MIM#259775): cursa con disminución de la fosforilación de FGF23, lo que reduce su degradación. Asocia microcefalia, exoftalmos, hipoplasia mediofacial, atresia de coanas, osteoesclerosis, calcificaciones cerebrales, retraso en el desarrollo neurológico y anomalías auditivas.

• Otras causas asociadas a aumento de FGF23: aumento de niveles circulantes de α-KLOTHO, activación de la proteína quinasa A en la displasia fibrosa ósea del síndrome de McCune Albright, raquitismo-osteomalacia inducida por tumor (TIO), displasia osteoglofónica (secundaria a variantes en FGFR1), síndrome del nevo epidérmico (vía activación somática de HRAS o NRAS) y el tratamiento con carboximaltosa férrica.

Problemas renales independientes de FGF23

• Raquitismo hipofosfatémico hereditario con hipercalciuria (HHRH): secundario a mutaciones en SLC34A1 (NaPi-IIa; MIM#612286) y SLC34A3 (NaPi-IIc; MIM#241530). A diferencia del XLH, los niveles de 1,25(OH)2D están elevados, lo que aumenta la absorción intestinal de calcio y lleva a hipercalciuria compensatoria, con PTH y FGF23 normales o bajos, y el tratamiento con fosfato oral mejora los síntomas óseos y el crecimiento.

• Mutaciones en NHERF1 (MIM#612287): cursa con hiperfosfaturia, hipofosfatemia, nefrolitiasis y osteomalacia con niveles circulantes normales de PTH.

• Otras: síndrome de Fanconi, cistinosis, acidosis tubular renal distal, tirosinemia, tratamiento con ifosfamida, intoxicación por metales pesados, tratamiento con antiácidos con aluminio y síndrome oculocerebrorenal (enfermedad de Dent).

Inhibición directa de la mineralización

Se puede ver en la hipofosfatasia hereditaria (MIM#241510), en el tratamiento con etidronato (bifosfonato de primera generación) y en el exceso de fluoruro y de aluminio.

Clínica

La presentación clínica del raquitismo es heterogénea, incluye manifestaciones esqueléticas y no esqueléticas que dependen de la edad de aparición.

Manifestaciones musculoesqueléticas

La mayoría de los niños que presentan raquitismo en la primera infancia desarrollan deformidades progresivas en varo de las piernas (genu varo) (Fig. 2), a menudo asociadas con una marcha en vaivén. En los niños que desarrollan raquitismo durante el primer año de vida, la deambulación independiente se suele retrasar más allá de los 18 meses. Otros signos clínicos en lactantes con raquitismo incluyen: craneotabes (reblandecimiento de los huesos del cráneo), ensanchamiento de las muñecas, prominencia frontal, cierre tardío de la fontanela anterior y craneosinóstosis (cierre prematuro de las suturas craneales). Cuando el raquitismo aparece en niños mayores de 3 años, es común observar genu valgo o una combinación de genu varo y genu valgo. Los niños mayores de 3 años pueden quejarse de dolor óseo y fatiga. Las fracturas pueden ser un signo de presentación en niños con raquitismo nutricional, pero solo en presencia de signos radiológicos claros de raquitismo. La talla baja y la disminución de la velocidad de crecimiento pueden aparecer como consecuencia de las deformidades progresivas en las piernas. Las deformidades torácicas incluyen el rosario costal raquítico (por expansión de las uniones costocondrales) y el surco de Harrison (surco en la parte inferior del tórax por tracción del diafragma).

Manifestaciones extraesqueléticas

Los lactantes con raquitismo asociado a deficiencia de vitamina D pueden desarrollar convulsiones, debido a hipocalcemia y miocardiopatía. Debido a que el fosfato es esencial para la mineralización adecuada de la matriz dentaria, es también frecuente la erupción dental tardía con hipoplasia del esmalte, susceptibilidad a caries y abscesos dentales, secundarios a la hipofosfatemia durante el desarrollo dental(9). Esto es especialmente relevante en el raquitismo hipofosfatémico ligado al X (XLH), donde los abscesos dentales asociados a defectos en la mineralización de la dentina pueden aparecer antes de la clínica ósea. En el caso de XLH, puede aparecer en la edad adulta entesopatía (anomalías de mineralización en los sitios de inserción de tendones y ligamentos), osteofitos y degeneración articular de tipo artrósico.

El déficit de vitamina D (con o sin raquitismo) se ha asociado con un mayor riesgo de infecciones respiratorias en la infancia.(10,11). Esta asociación es la que explica que se recomiende la suplementación empírica de vitamina D en niños y adolescentes para prevenir raquitismo y para reducir el riesgo de infecciones respiratorias(12).

Diagnóstico

El diagnóstico de raquitismo se puede establecer en la mayoría de los casos mediante una buena anamnesis, exploración física y determinaciones de laboratorio y radiológicas sencillas. En la sospecha de enfermedades de etiología genética, se requiere la realización de secuenciación de los genes implicados en el metabolismo fosfocálcico.

Historia clínica

Debe ir dirigida a evaluar los potenciales factores de riesgo de los distintos tipos de raquitismo carencial que vienen resumidos en la tabla II(5). Se debe investigar el retraso en la adquisición de la marcha, el enlentecimiento en la velocidad de crecimiento, los antecedentes personales de fracturas y la presencia de dolores óseos y fatiga muscular. En los casos en los que se sospeche raquitismo hipofosfatémico, es importante recoger los antecedentes odontológicos (caries, abscesos dentales espontáneos, pérdida prematura de dientes y periodontitis).

Exploración física

Se deben buscar arqueamientos de los miembros inferiores (genu varo en los menores de 3 años y genu valgo en los mayores), la marcha en vaivén, el rosario costal, el surco de Harrison, el ensanchamiento metafisario en las muñecas, la prominencia frontal, el craneotabes, el cierre tardío de la fontanela y la presencia de esmalte dental frágil. También se debe reflejar si existe alopecia y buscar lesiones cutáneas típicas del síndrome de McCune-Albright, nevos melanocíticos y lesiones óseas sugerentes de displasias fibrosas que pueden estar asociadas a formas raras de raquitismo.

Pruebas complementarias

Los hallazgos radiológicos pueden incluir(6):

• Desflecamiento (fraying), aplanamiento (cupping) y ensanchamiento irregular de las metáfisis (Fig. 2).

• Ensanchamiento e irregularidad de la placa de crecimiento (fisis).

• Osteopenia y desmineralización ósea.

• Prominencia de las uniones costocondrales (rosario raquítico).

• Fracturas en huesos largos, costillas anteriores y anterolaterales. Las fracturas metafisarias que se producen en el raquitismo se observan cerca de la diáfisis y ocurren en el contexto de cambios raquíticos metafisarios.

• Pseudofracturas o zonas de Looser: líneas radiolúcidas transversales, bilaterales y simétricas, en zonas de estrés óseo (costillas, escápula, fémur, pelvis). Representan osteoide no mineralizado y se ven tanto en el raquitismo como en la osteomalacia.

Se puede graduar la gravedad de estos hallazgos radiológicos usando scores, como el Radiographic Rickets Severity Score (RSS)(13), el Radiographic Global Impression of Change (RGI-C)(14) y el Thacher Rickets Severity Score(15). Todos ellos han sido validados, en el contexto de raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X (XLH) y en el raquitismo nutricional.

Hay que distinguir estos hallazgos radiológicos de los siguientes:

• Lesiones metafisarias clásicas (LMC): las LMC tienen una alta especificidad para el diagnóstico de abuso infantil. A diferencia del raquitismo, las LMC presentan patrones de fractura en esquina (corner fracture) o en asa de cubo (bucket-handle fracture) y tienen mineralización ósea y fisis normales. Además, suelen presentar neoformación de hueso subperióstico. Las LMC ocurren predominantemente en niños menores de 6 meses, edad en la que es raro observar signos radiológicos de raquitismo.

• Desmineralización por desuso: en niños con discapacidad grave que limita la deambulación, las fracturas suelen ser diafisarias, a diferencia de las LMC y las típicas del raquitismo.

En cuanto a los hallazgos en pruebas de laboratorio, vienen resumidos en la tabla III.

Tratamiento

El tratamiento del raquitismo debe ir enfocado a la etiopatogenia del mismo. La duración e intensidad del tratamiento deben variar según la causa y la gravedad.

Raquitismo nutricional por déficit de vitamina D

Se trata con suplementos de vitamina D2 (ergocalciferol) o D3 (colecalciferol), administrados diariamente (de elección) o en forma de bolos cada 20 días (3-4 dosis). En caso de mala adherencia al tratamiento, se puede plantear la administración en forma de dosis única intramuscular (terapia de choque o “stoss”), si bien esta forma de administración está asociada a riesgo de hipercalcemia. El tratamiento diario con vitamina D se debe continuar durante 3-4 meses, pero puede prolongarse si no se han normalizado en ese tiempo las lesiones radiológicas o los parámetros bioquímicos. La dosificación recomendada se puede consultar en la tabla IV(6,16). El uso de metabolitos ya hidroxilados de la vitamina D en el tratamiento del raquitismo nutricional por déficit de vitamina D estaría indicado en:

• Las fases iniciales de los casos con hipocalcemia sintomática (tetania, convulsiones, miocardiopatía dilatada), por tener una velocidad de acción más rápida y una vida media más corta que D2 o D3 (calcitriol 50-100 ng/kg/día VO en 3 dosis, hasta calcemia > 9 mg/dl o α-calcidiol: 0,05-0,1 µg/kg/día en < 20 kg, o 1 µg/día en > 20 kg en 1 dosis/diaria)(16). En estos casos se debe administrar también gluconato cálcico intravenoso al 10 % (2 ml/kg IV) hasta la normalización de los niveles séricos de calcio.

• En los casos de hepatopatía grave, se recomienda tratar con 25-OH-vitamina D y, en los casos de nefropatía grave, con 1,25(OH)2D o α-calcidiol. Las diferencias farmacocinéticas de todas las presentaciones de la vitamina D se pueden consultar en la tabla V.

En caso de hipocalcemia crónica, elevación de PTH y/o desmineralización importante, se debe asociar al tratamiento vitamínico un suplemento de calcio de 40-80 mg/kg de calcio elemento y día, fraccionado en 3-4 tomas los primeros 7-14 días o hasta la desaparición de la hipocalciuria y la normalización de la fosfatasa alcalina. Una vez concluida esta, se debe garantizar la ingesta de 500 mg/día de calcio elemento, a través de la dieta o de suplementos (el calcio elemento supone el 40 % de la dosis de carbonato cálcico). Los suplementos de calcio son importantes para evitar la hipocalcemia mientras se normalizan los niveles de PTH (síndrome del “hueso hambriento”), particularmente en los pacientes tratados con terapia “stoss”. La evolución de los parámetros bioquímicos esperable es la siguiente:

• Normalización de las concentraciones séricas de calcio y fosfato en unos 7-21 días; y normalización de la PTH sérica al restaurarse la normocalcemia.

• Normalización de los niveles de 25-OH-vitamina D en 4-6 semanas.

• La concentración de 1,25(OH)2D puede permanecer elevada hasta por 10 semanas.

• La fosfatasa alcalina disminuye progresivamente, pero puede permanecer elevada durante 3-6 meses. La actividad de la fosfatasa alcalina se asocia con la recuperación de las lesiones óseas raquíticas, por lo que se considera un marcador bioquímico confiable y económico para monitorizar la efectividad del tratamiento en la práctica clínica.

Una vez resuelto el raquitismo nutricional, se debe continuar la suplementación con vitamina D con, al menos, 400 UI/día antes de los 12 meses de edad y 600 UI/día de vitamina D después.

Raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X (XLH) y otras formas FGF23-dependientes

Para contrarrestar la fosfaturia y la inhibición de la α-hidroxilasa, se requiere tratamiento con sales de fosfato oral (20-60 mg/kg/día de fósforo elemental, divididos en 3-5 dosis) y calcitriol (20-30 ng/kg/día) o α-calcidiol, con monitorización estrecha de efectos adversos (hipercalciuria, nefrocalcinosis, hiperparatiroidismo). Desde 2018, está aprobado por la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos) y la EMEA (Agencia Europea de Medicamentos) en niños mayores de 1 año y adolescentes con raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X con esqueleto en crecimiento, el uso de burosumab (anticuerpo monoclonal humano anti-FGF23). Para recibirlo, deben haber recibido tratamiento con fosfato oral y vitamina D durante los 12 meses previos y presentar evidencia radiográfica de enfermedad ósea y puntuación total del Radiographic Rickets Severity Score (RSS) ≥ 2. La dosis inicial es de 0,8 mg/kg cada dos semanas por vía subcutánea. El tratamiento con burosumab ha demostrado mejorar la concentración sérica de fosfato y los valores de TmP/GFR, y se ha asociado con una curación de los signos radiográficos de raquitismo, mejoras en el dolor osteoarticular y muscular, en la función física y en el crecimiento longitudinal(17).

Prevención

La prevención de los raquitismos nutricionales se puede conseguir con diferentes estrategias, que han demostrado ser eficaces. El papel del pediatra de Atención Primaria en la prevención es crucial.

La prevención del raquitismo es especialmente importante en el primer año de vida, dada la mayor tasa de crecimiento en este periodo. Una ingesta adecuada de calcio de, al menos, 500 mg diarios en niños de 1 a 3 años es necesaria para prevenir el raquitismo nutricional por deficiencia de calcio. Para asegurar un estado adecuado de vitamina D, se usan tres estrategias:

1. Suplementación con vitamina D. Las principales guías de práctica clínica recomiendan suplementar con 400 UI/día de vitamina D a los niños menores de un año que reciban lactancia materna o que no alcancen la ingesta diaria recomendada a través de la fórmula infantil adaptada. En los mayores de 1 año, la suplementación debe ser individualizada.

2. Fortificación de alimentos.

3. Exposición solar. No es posible ofrecer una recomendación simple y uniforme sobre la exposición solar para prevenir el raquitismo en niños de diferentes edades, ubicaciones geográficas y tipos de piel(6,18,20).

Función del pediatra de Atención Primaria

El pediatra de Atención Primaria desempeña un papel fundamental en la prevención, detección y abordaje inicial del raquitismo. Es responsable de ofrecer recomendaciones dietéticas que garanticen una ingesta adecuada de calcio y vitamina D, así como de pautar la suplementación profiláctica o terapéutica cuando sea necesario. Además, debe estar capacitado para identificar los signos y síntomas clínicos sugestivos de raquitismo, interpretar adecuadamente los hallazgos bioquímicos y radiológicos compatibles con esta enfermedad y reconocer cuándo es necesario sospechar una causa genética subyacente, lo que justificaría la derivación a atención especializada. Su intervención precoz es clave para prevenir secuelas óseas y mejorar el pronóstico del niño.

Conflicto de intereses

No hay conflicto de interés en la elaboración del presente manuscrito ni fuente de financiación.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de los autores.

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16.** Tello M, Rodríguez A, Calderón V. Raquitismo. Déficit de vitamina D. En: González Casado I, Guerrero-Fernández J, eds. Manual de Diagnóstico y Terapéutica en Endocrinología Pediátrica, V.1.1 + Guía rápida V.1. Ergon. 2020.

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19. Misra, M., Pacaud, D., Petryk, A., Collett-Solberg, P. F. & Kappy, M. Vitamin D deficiency in children and its management: Review of current knowledge and recommendations. Pediatrics 122, 398-417 (2008).

20. González Jiménez D, Rodríguez Delgado J, Campoy C, Galera Martínez R, Gil-Campos M, Redecillas Ferreiro S, et al; en representación del Comité de Nutrición y Lactancia Materna de la AEP. Vitamin D supplementation in the healthy pediatric population. An Pediatr (Engl Ed). 2025; 102: 503874.

Bibliografía recomendada

– Carpenter TO, Shaw NJ, Portale AA, Ward LM, Abrams SA, Pettifor JM. Rickets. Nat Rev Dis Primers. 2017; 3: 17101.

Revisión integral de los distintos tipos de raquitismos: clínica, epidemiología, diagnóstico diferencial y tratamiento.

– Munns CF, Shaw N, Kiely M, Specker BL, Thacher TD, Ozono K, et al. Global Consensus Recommendations on Prevention and Management of Nutritional Rickets. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101: 394-415.

Revisión con un enfoque de medicina basada en la evidencia de las recomendaciones actuales sobre la prevención y manejo del raquitismo nutricional.

– Tello M, Rodríguez A, Calderón V. Raquitismo. Déficit de vitamina D. En: González Casado I, Guerrero-Fernández J, eds. Manual de Diagnóstico y Terapéutica en Endocrinología Pediátrica, V.1.1 + Guía rápida V.1. Ergon. 2020.

Artículo con enfoque muy práctico y actual de la orientación diagnóstica y terapéutica de los distintos tipos de raquitismo en la edad pediátrica.

Temas de FC

M. Güemes Hidalgo, B. Guijo Alonso

Servicio de Endocrinología Pediátrica. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid

Palabras clave: Neoplasias; Radioterapia; Trasplante de células madre hematopoyéticas; Trastornos endocrinos; Efectos tardíos.

Key words: Neoplasms; Radiotherapy; Hematopoietic stem cell transplantation; Endocrine disorders; Late effects.

Pediatr Integral 2025; XXIX (5): 374 – 383

Secuelas endocrinológicas del cáncer

https://doi.org/10.63149/j.pedint.59

Introducción

Se debe realizar un seguimiento endocrinológico de por vida a los supervivientes de cáncer infantil (SCI).

Los avances en el tratamiento del cáncer infantil han mejorado significativamente la supervivencia en las últimas décadas, resultando en una creciente población de supervivientes a largo plazo. Aproximadamente, 1 de cada 530 adultos jóvenes será un SCI(1). Si bien esto representa un logro notable para la oncología pediátrica, estos supervivientes se enfrentan a un riesgo elevado de desarrollar efectos tardíos como consecuencia de los tratamientos recibidos(2-4). Las endocrinopatías se encuentran entre las secuelas más frecuentes, afectando entre el 40 % y el 60 % de los supervivientes(2,4).

La radioterapia, especialmente la craneal, y el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) son dos de los tratamientos oncológicos que conllevan un mayor riesgo de secuelas endocrinas(2,3,5,6). Más recientemente, los inhibidores selectivos de la quinasa activada por mitógenos y moduladores del sistema inmunitario, algunos de los cuales prescritos en regímenes de mantenimiento, también han sido asociados con disfunción endocrina(7). Las consecuencias a largo plazo del uso de estas nuevas terapias, así como de Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-Cell (en pacientes receptores de múltiples ciclos de quimioterapia o TPH), aún no se han esclarecido por completo(7).

Es crucial destacar que la aparición de las secuelas endocrinas puede ser insidiosa y manifestarse tempranamente –incluso previo al diagnóstico oncológico– o años después de la finalización del tratamiento oncológico(8,9). Por esta razón, las guías internacionales recomiendan un seguimiento endocrinológico de por vida para los SCI. De entre ellas, el “Childhood Oncology Group” (COG) actualiza en su guía clínica (COG-LTF U Guidelines; última versión disponible: 6.0 publicada en octubre 2023) los posibles efectos secundarios a largo plazo en los SCI, incluyendo los endocrinos (disponible en: https://www.survivorshipguidelines.org). La detección precoz de estas alteraciones permite una intervención oportuna, lo cual mejora significativamente la calidad de vida de los supervivientes y reduce la morbilidad asociada(8,9). El establecimiento de unidades multidisciplinarias para el seguimiento de los SCI determina un cuidado óptimo de los mismos.

Secuelas endocrinológicas en los SCI

El riesgo de disfunción endocrina está asociado a la localización del tumor y a los distintos tratamientos administrados. El Algoritmo al final del artículo recoge los riesgos endocrinos asociados a los tratamientos empleados en oncología infantil. A continuación, se exponen, brevemente, las dos terapias con mayor incidencia de afectación endocrina: la radiación craneal y el trasplante.

La radioterapia craneal (RTC)

La radioterapia craneal (RTC) constituye el principal factor de riesgo para las alteraciones tardías del eje hipotálamo-hipofisario.

Los pacientes con mayor probabilidad de presentar disfunción del eje hipotálamo-hipofisario son aquellos tratados con RTC o sometidos a cirugía en la región hipotálamo-hipofisaria. En cambio, no se ha establecido con claridad si la quimioterapia contribuye a la disfunción hipofisaria(10). Tras la RTC(11), una, varias o todas las hormonas de la hipófisis anterior pueden verse afectadas, mientras que el compromiso de la hipófisis posterior es menos frecuente.

La RTC, si bien es una herramienta fundamental en el tratamiento de tumores cerebrales, puede tener efectos a largo plazo, debido a la radiosensibilidad de los tejidos en desarrollo. Los efectos de la RTC son variables y dependen de diversos factores, como:

• Dosis de radiación: a mayor dosis, mayor riesgo de efectos adversos(12). Dosis bajas de radiación craneal (≥18-30 Gy) están relacionadas con déficit aislado de hormona del crecimiento (GH) o pubertad precoz, mientras que dosis ≥30 Gy pueden causar, además, déficits combinados de otras hormonas hipofisarias, como hormona luteinizante (LH), hormona folículo estimulante (FSH), hormona estimulante de la tiroides (TSH) y hormona adrenocorticotrópica (ACTH).

• Edad del paciente: en niños más pequeños (prepuberales), el eje somatotropo es más vulnerable, mientras que el eje gonadal y corticotropo se ven más afectados si la RTC se administra durante la adolescencia o la edad adulta.

• Campo de irradiación: la extensión del área irradiada determina las estructuras afectadas.

• Tiempo transcurrido desde el tratamiento: algunas secuelas pueden aparecer años después de la RTC(12).

La protonterapia es una alternativa reciente a los métodos convencionales de irradiación basados en fotones (rayos X). Su principal ventaja radica en su irradiación con protones más dirigida al tumor, minimizando el daño a los tejidos circundantes(13). Un estudio multicéntrico encontró una asociación significativa entre el uso de protonterapia y una menor incidencia de hipotiroidismo y deficiencia gonadal en pacientes con meduloblastoma de riesgo estándar(14). A pesar de los resultados prometedores, se necesitan más estudios a largo plazo para confirmar la eficacia de la protonterapia en la reducción de las secuelas endocrinas y evaluar su impacto en otros aspectos de la salud de los SCI.

Trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH)

Tanto las series internacionales como la española, de nuestro grupo, señalan que en torno al 60 % de los niños supervivientes de un TPH desarrollarán endocrinopatías(6,15). El acondicionamiento de la médula ósea precisa quimioterapia a altas dosis o irradiación corporal total (ICT) o irradiación linfática total, seguido de agentes inmunosupresores, generalmente corticoides a altas dosis, lo que aumenta el riesgo de patología endocrina entre dos y tres veces, en comparación con la población general. Los pacientes que se someten a un TPH presentan con alta frecuencia hipogonadismo (64 %), talla baja (52 %) y obesidad (20 %), seguido de otras alteraciones(6). La leucemia linfoblástica, el sexo femenino, la mayor edad al trasplante, el tipo alogénico, la radioterapia, los agentes alquilantes y la enfermedad injerto contra huésped son factores de riesgo para el desarrollo de endocrinopatías(6).

Gran parte de los trastornos endocrinológicos pueden categorizarse según la ubicación de la alteración: en el eje hipotálamo-hipofisario o en las glándulas endocrinas periféricas. Las tabla I y II recogen las complicaciones endocrinas, los factores de riesgo de las mismas (individuales y asociados al tratamiento) y las recomendaciones de su cribado.

Afectación hipotálamo-hipofisaria

Por su vulnerabilidad a la radioterapia, la secuencia temporal de aparición de endocrinopatías es: eje somatotropo (GH), seguido por el eje gonadotropo (LH/FSH) y, en menor medida, los ejes corticotropo (ACTH) y tiroideo (TSH).

Eje somatotropo (GHRH-GH)

La deficiencia de hormona de crecimiento (GH) es una secuela común en SCI, especialmente en aquellos que han recibido RTC. Numerosos estudios internacionales, así como el español de nuestro grupo, muestran cifras de deficiencia de GH en tumores del sistema nervioso central tras RTC en torno al 70 % de los casos(5,10,12). Esta deficiencia puede manifestarse desde los 12 meses posteriores al tratamiento y se observa con dosis de radiación superiores a 18 Gy.

Diagnóstico

El déficit de GH se manifiesta principalmente por una disminución en la velocidad de crecimiento para el estadio puberal del paciente. Los niños afectados pueden presentar una talla baja en relación con su edad y sexo. En aquellos que han recibido radioterapia espinal, la columna vertebral puede verse más afectada que las extremidades, resultando en un tronco corto y una desproporción corporal.

Si bien la medición de los marcadores IGF1 factor de crecimiento similar a la insulina 1 y IGFBP-3 como proteína transportadora 3 del factor de crecimiento similar a la insulina puede ser útil, no son siempre fiables en pacientes con antecedentes de RTC o daño hipotálamo-hipofisario por la expansión tumoral. En estos casos, pueden tener niveles normales a pesar de la deficiencia de GH. Si se considera necesario realizar una prueba de estimulación de GH para confirmar el diagnóstico, puede ser suficiente un único test patológico para el diagnóstico (GH Research Society 2000)(16) en aquellos con antecedentes de RTC o tumor del sistema nervioso central.

Tratamiento

El tratamiento del déficit de GH consiste en la administración de hormona de crecimiento recombinante humana (rhGH). Diversos estudios en pacientes SCI con déficit de GH han demostrado que el tratamiento con rhGH mejora la talla final, así como otros efectos metabólicos y la calidad de vida. Las guías recomiendan iniciarlo un año tras la remisión de la enfermedad y no parece existir riesgo de recurrencia tumoral asociado al uso de rhGH, aunque algunos estudios sugieren un aumento en el riesgo de segundas neoplasias, particularmente meningiomas y gliomas, riesgo más relacionado con la RTC en sí que con el tratamiento con rhGH(17).

Eje gonadotropo (GnRH-LH/FSH)

La RTC es el factor de riesgo principal, así un 35 % de los expuestos tendrán disfunción del eje gonadotropo a nivel hipotálamo-hipofisario(18).

Esta disfunción puede manifestarse como hipogonadismo hipogonadotropo (dosis superiores a 30 Gy se asocian a un mayor riesgo de daño al hipotálamo y la hipófisis, afectando la producción de GnRH, LH y FSH) o, paradójicamente, como pubertad precoz, esta última especialmente a dosis superiores a 18 Gy (por interrupción de las influencias inhibitorias corticales sobre las neuronas productoras de GnRH en el hipotálamo).

El tiempo medio de aparición del déficit de LH/FSH tras la RTC es de 36 meses, pero puede manifestarse incluso años después. El eje gonadal se ve más afectado si la RTC se administra durante la adolescencia o la edad adulta.

Si bien la quimioterapia no se ha asociado directamente con daño estructural a nivel hipotálamo-hipofisario, algunos estudios sugieren que podría potenciar los efectos de la radioterapia sobre la función hipofisaria. La probabilidad de afectación del eje gonadotropo es mayor si se ha realizado una intervención quirúrgica en la región hipotálamo-hipofisaria o si el propio tumor afecta a esta área.

Diagnóstico

Se podrá realizar en los periodos esperables de activación de este eje (minipubertad, pubertad y edad adulta)(5). En el hipogonadismo hipogonadotropo se objetiva un retraso en la pubertad o una pubertad detenida (amenorrea secundaria, falta de libido en adolescencia tardía). En la pubertad precoz se evidenciarán caracteres sexuales secundarios antes de la edad considerada normal. Puesto que las gonadotropinas y esteroides sexuales basales pueden no ser informativos, se debe realizar test de estímulo de LH-FSH.

Tratamiento

Inducción puberal progresiva con hormonas sexuales o gonadotropinas, esta última terapia solo para casos de hipogonadismo hipogonadotropo. Frenación puberal con análogos de GnRH para casos de pubertad precoz.

Hiperprolactinemia

La RTC, especialmente a dosis altas (>40 Gy), puede dañar las neuronas productoras de dopamina en el hipotálamo, lo que resulta en hiperprolactinemia. La hiperprolactinemia se produce, bien por tumores hipofisarios (prolactinoma) o por cirugía en la región hipotálamo-hipofisaria. La hiperprolactinemia, a su vez, también contribuye al hipogonadismo(7).

Diagnóstico

Galactorrea, alteraciones menstruales, infertilidad, disminución de la libido, disfunción eréctil y osteoporosis. En analíticas seriadas se evidenciarán niveles elevados de prolactina.

Tratamiento

Los agonistas de la dopamina (cabergolina, bromocriptina) son el tratamiento de primera línea, seguidos de los análogos de somatostatina y de cirugía, en caso de no respuesta a fármacos.

Eje corticotropo (CRH-ACTH)

La insuficiencia adrenal central o déficit de ACTH tras la RTC es menos frecuente (entre el 8 % y el 32 % según los estudios)(19,5) y más tardío (hasta 10-15 años después) que otras alteraciones endocrinas, siendo su riesgo mayor en pacientes que recibieron dosis de radiación superiores a 30 Gy(7). La probabilidad de afectación aumenta si existen otros déficits hormonales hipotalámicos-hipofisarios(9).

La edad en el momento del tratamiento también influye en la susceptibilidad del eje corticotropo a la radiación: a menor edad, mayor riesgo de daño.

El uso de terapias dirigidas, como los inhibidores de la tirosina quinasa, también se ha asociado a alteraciones del eje corticotropo, en ocasiones subclínicas, por lo que se recomienda su control sistemático(8). El ipilimumab, un inmunomodulador, puede causar hipofisitis autoinmune que cursa con panhipopituitarismo, incluyendo déficit de ACTH(8).

Diagnóstico

Los síntomas del déficit de ACTH pueden ser inespecíficos e incluir fatiga, pérdida de peso, anorexia, náuseas, vómitos, dolor abdominal e hipoglucemia, o en casos severos, manifestarse con una crisis adrenal ante situación de estrés.

La determinación de cortisol basal a las 8 a.m. es una prueba de cribado útil. Un valor inferior a 10 mcg/dl sugiere un posible déficit de ACTH. Sin embargo, niveles normales de cortisol basal no excluyen completamente la deficiencia. Para confirmar el diagnóstico, se requieren pruebas de estimulación del eje corticotropo, como el test de hipoglucemia insulínica, el test de estimulación con ACTH o el test de estimulación con CRH(7).

Tratamiento

Consiste en la reposición de glucocorticoides con hidrocortisona, a dosis de 8-10 mg/m2/día. Se debe recalcar a los pacientes y sus familias la relevancia de doblar/triplicar la dosis de hidrocortisona durante periodos de estrés o enfermedad.

Eje tirotropo (TRH-TSH)

Tradicionalmente, considerado el déficit hipofisario menos frecuente; posiblemente, hayan sido subestimados aquellos casos de levotiroxina (T4L) normal; por lo que, según la metodología diagnóstica, su prevalencia oscilaría entre 6-36 %(20,21). Se diagnostica sobre todo tras dosis >30 Gy de RTC.

Diagnóstico

Datos clínicos de hipotiroidismo. En la analítica, T4L baja o en rango bajo de la normalidad con TSH baja o inapropiadamente normal. El test de estímulo con TRH no está habitualmente disponible en nuestro medio.

Tratamiento

Dosis sustitutiva de levotiroxina vía oral.

Diabetes insípida central (DIC)

La DIC es una secuela endocrina poco frecuente en SCI, con una incidencia en tumores del sistema nervioso central entre 10,5-29 %(19,5). La DIC se caracteriza por un déficit en la secreción de la hormona antidiurética, producida por las neuronas del hipotálamo y almacenada en la neurohipófisis.

La causa principal de la DIC en SCI no suele ser la radioterapia (solo, en raras ocasiones, a dosis muy altas (superiores a 45 Gy) o la quimioterapia en sí), sino más bien la presencia de un tumor cerebral que afecta la región hipotálamo-hipofisaria (craneofaringioma, germinoma o histiocitosis), o bien el trauma quirúrgico asociado a la extirpación de dichos tumores(22).

Diagnóstico

Presencia de poliuria, nicturia/enuresis, polidipsia, incluso deshidratación. En la analítica: hipernatremia hiperosmolar con orina diluida hipoosmolar(4). En la unidad de Endocrinología se considerará si precisa realizar de forma controlada la prueba de deprivación hídrica.

Tratamiento

Reposición con análogo de hormona antidiurética, la desmopresina, por vía intranasal, oral o subcutánea. Monitorización de las entradas y salidas de líquidos.

Afectación de glándula tiroidea

Hipotiroidismo

Constituye la alteración glandular más frecuente, estimada en un 24 % de los SCI(23). La radioterapia que incluye cuello, cabeza, columna cervical, área supraclavicular, tórax o mediastino puede dañar las células foliculares tiroideas, siendo el mayor factor de riesgo, sobre todo con dosis superiores a 10 Gy(24). También agentes utilizados en el tratamiento de ciertos cánceres pueden causar hipotiroidismo primario, como la ciclofosfamida, el yodo radioactivo (I-131) y los inhibidores de la tirosina quinasa(23).

Hipertiroidismo

Aunque menos común que el hipotiroidismo, la radiación de la glándula tiroides también puede causar hipertiroidismo por liberación de hormonas tiroideas preformadas por el daño a las células foliculares o por aparición de nódulos tiroideos autónomos(23).

Nódulos tiroideos

Su riesgo de aparición está aumentado por exposición a la radioterapia, especialmente la dirigida a cabeza, cuello o parte superior del cuerpo. El riesgo es mayor con dosis superiores a 25 Gy. Estos nódulos pueden ser benignos o malignos.

Cáncer de tiroides

La radiación también aumenta el riesgo de cáncer de tiroides, especialmente la variante papilar. El riesgo es mayor con dosis de radiación entre 20 y 29 Gy, y disminuye con dosis superiores a 30 Gy, por lisis celular(22).

Tienen mayor riesgo de desarrollar secuelas tiroideas:

• Cuanto menor es la edad de los niños al recibir el tratamiento(22).

• Pertenecer al sexo femenino confiere un mayor riesgo de desarrollar hipotiroidismo y cáncer de tiroides.

• Los sometidos a TPH: debido a la quimioterapia intensiva y la ICT empleadas en el acondicionamiento del trasplante.

• La exposición a metayodobencilguanidina (MIBG): radiofármaco utilizado en el diagnóstico y tratamiento de algunos tipos de cáncer, como el neuroblastoma.

• A mayor tiempo de seguimiento.

Seguimiento

En los SCI que han recibido radioterapia sobre el tiroides deben medirse regularmente TSH y T4L (T3T si hay sospecha de hipertiroidismo). También se explorará el tiroides por palpación para detectar la presencia de nódulos. La ecografía tiroidea puede utilizarse para evaluar las características de los nódulos tiroideos (sugerentes de benignidad o malignidad) +/- toma de muestra del mismo con punción aspiración con aguja fina.

Tratamiento

El hipotiroidismo se trata con levotiroxina sintética. El hipertiroidismo con fármacos antitiroideos, yodo radioactivo o cirugía. Los nódulos tiroideos malignos se tratan con cirugía, yodo radioactivo u otras terapias.

Disfunción gonadal

La disfunción gonadal es una complicación frecuente, particularmente en aquellos expuestos a radioterapia y/o quimioterapia, o combinación de ambos, sobre el área gonadal(22). La gonadectomía uni- o bilateral supondrá una insuficiencia parcial o total de hormonas gonadales.

La radiación dirigida a la pelvis, abdomen, columna lumbosacra, testículos u ovarios puede dañar directamente las gónadas, afectando tanto en los hombres a las células germinales (Sertoli) como a las células de Leydig (productoras de testosterona) y a los ovarios en las mujeres. El riesgo de disfunción gonadal es dosis-dependiente, siendo mayor con dosis superiores a 50 Gy. El daño a la gónada femenina es mayor que a la masculina. Las células de Sertoli se pueden ver afectadas por dosis más bajas de radiación que las células de Leydig. La alteración de la espermatogénesis se ha descrito a partir de 0,1 Gy, mientras que las células de Leydig suelen presentar afectación a partir de dosis >20 Gy(25).

Los agentes alquilantes son los quimioterápicos más gonadotóxicos, ya que inducen daño tanto a los testículos (células de Sertoli) como a los ovarios. Estos fármacos dañan las células germinales, lo que puede llevar a la disminución de la producción de espermatozoides en los hombres y óvulos en las mujeres. Algunos ejemplos de agentes alquilantes con alto poder gonadotóxico son: la ciclofosfamida (a dosis ≥7,5 g/m2), ifosfamida (≥60 mg/m2), busulfán (≥600 mg/m2) y el protocolo MOPP (mecloretamina, vincristina, procarbazina y prednisona) administrado durante 3 o más ciclos. La combinación de radioterapia y quimioterapia tiene un efecto aditivo sobre el riesgo de disfunción gonadal(26).

Otro factor de riesgo es la edad en el momento del tratamiento(22): aunque el tejido testicular es vulnerable en todas las etapas del desarrollo, la exposición a tratamientos gonadotóxicos en el periodo prepuberal no protege contra el daño testicular. Parece que, en mujeres tratadas con citotóxicos a más edad, aumenta el riesgo de daño ovárico.

Se ha descrito que hasta un 17 % de varones con azoospermia pueden recuperar la espermatogénesis con el tiempo(26), mientras que en mujeres no se observa recuperación de la función gonadal.

Diagnóstico

En los varones, el daño de las células de Sertoli puede conllevar la disminución del tamaño testicular y afectar a la producción de espermatozoides y, por tanto, a su fertilidad. El daño a las células de Leydig puede provocar un déficit de testosterona, manifestándose como retraso o detención puberal, disminución de la libido y disfunción eréctil.

En las mujeres, el daño a los ovarios puede afectar la producción de estrógenos y, consecuentemente, retrasar o detener el desarrollo puberal, incluso agotar prematuramente la reserva de óvulos en los ovarios, llevando al fallo ovárico precoz. Esto se manifiesta con pubertad retrasada o detenida, amenorrea, disminución de la libido, sequedad vaginal e infertilidad.

Seguimiento

• Examen regular del desarrollo puberal en los SCI que han recibido tratamientos gonadotóxicos. Esto incluye la evaluación del estadio de Tanner, la medición del volumen testicular en los niños y la ecografía pélvica en las niñas en caso de pubertad retrasada o sospecha de pubertad detenida o insuficiencia ovárica.

• Determinación de hormonas gonadales: LH, FSH, estradiol en mujeres y testosterona en hombres, así como la progesterona en fase lútea en mujeres puberales.

• Evaluación de la fertilidad: en los pacientes que han alcanzado la madurez sexual, se puede realizar un seminograma en hombres y pruebas de reserva ovárica en mujeres.

• Tratamiento hormonal sustitutivo con estrógenos o testosterona en los pacientes con hipogonadismo para completar el desarrollo sexual, mejorar los síntomas y prevenir las complicaciones a largo plazo.

• Consideración de la criopreservación de gametos o tejido gonadal para conservar la fertilidad.

Impacto sobre el crecimiento lineal

Los SCI por efecto de factores tanto endocrinológicos como no endocrinológicos, pueden resultar en una talla final inferior a la esperada.

Los factores endocrinológicos que afectan el crecimiento son el déficit de GH, la pubertad precoz y el hipotiroidismo no tratados.

Factores no endocrinológicos que afectan el crecimiento(9):

• La radiación a las placas epifisarias limita el crecimiento óseo, especialmente si se administra en edades tempranas. La radioterapia al neuroeje, como en casos de meduloblastoma o ependimoma, causa una disminución del crecimiento vertebral, resultando en un tronco corto en comparación con las extremidades, lo que resulta en una desproporción corporal, más evidente durante la pubertad (menor estirón puberal). Los pacientes que reciben radioterapia corporal total, como en el caso del trasplante de médula ósea, pueden experimentar daño generalizado en los cartílagos de crecimiento.

• Algunos quimioterápicos, como el metotrexato a altas dosis, dañan la placa de crecimiento, afectando al crecimiento longitudinal de los huesos. Otros agentes quimioterápicos pueden afectar a la producción hepática de IGF-1 o impedir su acción sobre la placa de crecimiento(27). Asimismo, la quimioterapia amplifica el daño hipotálamo-hipofisario causado por la radiación.

• La malnutrición durante el tratamiento oncológico, ya sea por la enfermedad en sí o por los efectos secundarios del tratamiento.

• La recidiva del tumor puede afectar el crecimiento, tanto por la enfermedad en sí como por la necesidad de tratamientos adicionales.

• El uso prolongado de corticoides puede suprimir el crecimiento.

Seguimiento y tratamiento

Es fundamental realizar un seguimiento regular del crecimiento en todos los pacientes oncológicos, incluso en aquellos que no han recibido tratamientos que afectan directamente al crecimiento, empleando las gráficas de crecimiento de referencia. Valorar la proporcionalidad (la talla sentada en relación a la talla de pie), si ha habido irradiación sobre la columna. Se debe evaluar la edad ósea si el crecimiento es demasiado rápido o lento. Si se observa una disminución en la velocidad de crecimiento, se deben realizar pruebas adicionales, como medición de IGF-1, IGFBP-3, TSH, T4L y considerar pruebas de estímulo de GH.

El tratamiento oportuno de las causas endocrinas y no endocrinas de la alteración del crecimiento puede mejorar la talla final y la calidad de vida de los pacientes.

Metabolismo fosfocálcico y salud ósea

La prevalencia de densidad mineral ósea (DMO) baja se ha descrito entre un 9-18 % en cohortes de SCI(2). Los factores de riesgo implicados en la disminución de la DMO son: la radiación (daña directamente los osteoblastos); algunos quimioterapéuticos, como el metotrexato a altas dosis; el TPH (frecuentemente combina quimioterapia de alta intensidad, radioterapia y corticoides); el déficit de GH; el hipogonadismo (importancia de las hormonas sexuales para la salud ósea); la malnutrición durante el tratamiento oncológico (puede contribuir a la deficiencia de vitamina D y calcio); la falta de actividad física –especialmente ejercicios con soporte de peso, habitual en el contexto de tratamiento oncológico–; así como tumores que infiltren tejidos óseos(27).

La disminución de la DMO aumenta el riesgo de fracturas, especialmente en la columna vertebral, cadera y huesos largos. La osteoporosis es una consecuencia a largo plazo en algunos pacientes. La radioterapia espinal puede afectar el crecimiento vertebral, llevando a deformidades como la escoliosis.

Seguimiento y manejo

Se recomienda realizar una densitometría ósea (DXA) en pacientes que han recibido TPH, radioterapia o quimioterapia con metotrexato a altas dosis. La frecuencia de las evaluaciones de la DMO dependerá del riesgo individual del paciente y de los resultados de las pruebas previas. Es importante asegurar una ingesta adecuada de calcio y vitamina D a través de la dieta o con suplementos. Fomentar la actividad física, especialmente ejercicios con soporte de peso, ayuda a fortalecer los huesos y prevenir la pérdida ósea. Es importante desalentar el consumo de tabaco y alcohol, ya que estos hábitos afectan negativamente a la salud ósea. En pacientes con hipogonadismo o déficit de GH, el tratamiento hormonal sustitutivo puede mejorar la DMO y prevenir las complicaciones a largo plazo. En casos de osteoporosis o fracturas de repetición, los bifosfonatos son una buena alternativa para fortalecer los huesos y reducir el riesgo de fracturas.

Obesidad, alteración hidrocarbonada y síndrome metabólico

Estas alteraciones contribuyen a un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares, diabetes tipo 2 y sus secuelas micro/macrovasculares, algunos tipos de cáncer, problemas articulares y psicológicos.

La prevalencia de obesidad se estimaba menor en SCI respecto a la población general, pero un meta-análisis mostró que en niños supervivientes de LLA era sustancialmente alta, oscilando entre un 29-69 %(28). En los estudios de nuestro grupo sobre supervivientes de tumores cerebrales y TPH, las tasas de obesidad fueron de 28,9 %(5) y 20 %(6), respectivamente, en concordancia con la tendencia de la población general. También se ha descrito un mayor riesgo metabólico con un 26 % de casos con resistencia a la insulina y un 23 % con dislipemia(29).

Se identifican como factores de riesgo de obesidad dosis superiores a 20 Gy de RTC, especialmente en el sexo femenino y en pacientes irradiados antes de los 4 años(8) (desequilibrio hipotalámico en la regulación del apetito y del gasto energético). El tratamiento con corticoides puede aumentar el apetito y promover la acumulación de grasa. El TPH se asocia con un mayor riesgo de obesidad, en parte, debido al uso de corticoides y a las alteraciones metabólicas inducidas por el tratamiento. La GH tiene un papel importante en el metabolismo de la glucosa y la composición corporal, por lo que su déficit se relaciona con obesidad y alteración hidrocarbonada.

La obesidad contribuye a la alteración hidrocarbonada al promover la resistencia a la insulina. Adicionalmente, la radioterapia abdominal y la ICT pueden dañar el páncreas y afectar a la producción de insulina. El TPH aumenta el riesgo de diabetes mellitus tipo 2 debido a la toxicidad del tratamiento sobre las células beta del páncreas y al uso de corticoides.

Seguimiento y tratamiento

Vigilancia regular del peso, talla, presión arterial, glucemia en ayunas y perfil lipídico(30). Promoción de un estilo de vida saludable: alimentación variada y en adecuadas cantidades, actividad física diaria, así como evitar el tabaco y otros tóxicos. Tratamiento de las endocrinopatías subyacentes, como el déficit de GH, hipotiroidismo, etc. Abordaje farmacológico: en los casos de diabetes mellitus tipo 2 o dislipidemia. Actualmente, se está evaluando el uso de análogos de incretina (GLP-1) en supervivientes de tumores del sistema nervioso central con obesidad hipotalámica.

Función del pediatra de Atención Primaria

Papel crucial en la detección temprana de las secuelas endocrinas y en la coordinación del cuidado con los especialistas.

El pediatra de Atención Primaria es un enlace clave entre el paciente, la familia y los especialistas dentro de un enfoque multidisciplinario. En su seguimiento continuo y a largo plazo, cabe destacar cuatro funciones principales:

• Estar al tanto de los tratamientos oncológicos recibidos por el paciente, como la RTC o el TPH, y conocer los riesgos endocrinos asociados.

• El seguimiento del crecimiento, peso, desarrollo puberal y la aparición de signos de disfunción endocrina es crucial para una detección e intervención temprana.

• Ante cualquier anomalía o sospecha de secuela endocrina, la derivación al endocrinólogo pediatra es fundamental, asegurando una comunicación fluida para un manejo integral del paciente.

• Promoción de la salud: fomentar un estilo de vida saludable, incluyendo alimentación equilibrada, actividad física regular y evitar el tabaco y alcohol, para prevenir complicaciones adicionales.

Conflicto de intereses

No hay conflicto de interés en la elaboración del presente manuscrito ni fuente de financiación.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de las autoras.

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Excelente guía de la red colaborativa americano-canadiense, donde esquemáticamente expone las posibles secuelas asociadas a los tratamientos empleados en Oncología infantil, su cribaje y tratamiento. En su página web https://www.survivorshipguidelines.org ofrece material informativo para padres y pacientes.

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Revisión muy completa sobre los efectos endocrinos del cáncer infantil, incluyendo tablas esquemáticas muy útiles.

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Recomendaciones internacionales basadas en la evidencia para la vigilancia de los trastornos endocrinos en los SCI.

Temas de FC

B. Guijo Alonso, M. Güemes Hidalgo

Servicio de Endocrinología Pediátrica. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid

Palabras clave: Anorexia nerviosa; Adolescente; Alteraciones endocrinológicas; Densidad ósea; Restauración ponderal.

Key words: Anorexia nervosa; Adolescent; Endocrine disorders; Bone density; Weight restoration.

Pediatr Integral 2025; XXIX (5): 356 – 364

Aspectos endocrinológicos en la anorexia nerviosa

https://doi.org/10.63149/j.pedint.56

Introducción

La posibilidad de alteraciones endocrinológicas en los pacientes con anorexia nerviosa debe ser considerada y evaluada como parte del proceso de seguimiento.

La anorexia nerviosa (AN) es un trastorno psiquiátrico caracterizado por una restricción de la ingesta calórica, una pérdida de peso autoinducida y mantenida por el paciente y una percepción distorsionada de la imagen corporal, que se acompaña de un miedo intenso a la ganancia ponderal(1).

Aunque la incidencia global de la AN se mantiene estable, en la última década en menores de 15 años ha aumentado notablemente. La edad de inicio de la enfermedad parece estar disminuyendo, lo que pone en riesgo a adolescentes y adultos jóvenes, especialmente del sexo femenino(2). Los estudios de prevalencia indican amplias diferencias en función del grupo de edad y el sexo, siendo muy superior en las mujeres jóvenes. La prevalencia según el DSM-5 se estima de 0,8-6,3 % en mujeres y del 0,1-0,3 % en varones, con un pico de incidencia a los 15-19 años de edad(3).

El estado de inanición y el estrés crónico de la AN conducen a una desregulación endocrina global que es variable. Entre las alteraciones hormonales adaptativas, se incluye una disfunción del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal, resultando en amenorrea hipotalámica y deficiencia relativa de estrógenos y andrógenos, con aumento de los niveles de cortisol e hipotiroidismo relativo. Además, se observa una resistencia a la hormona de crecimiento (GH), con niveles disminuidos de factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1). La regulación del apetito y el metabolismo energético también se ven afectados, perpetuando los comportamientos restrictivos alimentarios(4).

La combinación de deficiencias hormonales y desnutrición afecta negativamente al metabolismo óseo y conlleva una disminución de la densidad mineral ósea, aumentando el riesgo de osteoporosis y fracturas, lo que incrementa la morbilidad asociada a la AN(5). Asimismo, las comorbilidades neuropsiquiátricas, como los síntomas depresivos o la ansiedad, están asociadas con los cambios hormonales observados en la enfermedad(6).

La mayoría de las alteraciones endocrinológicas observadas son epifenómenos, resultado de la adaptación corporal al estado de baja energía y desnutrición. La restauración del peso corporal, la normalización de la ingesta nutricional y las correcciones hormonales son clave en este proceso. Por ello, el tratamiento principal es el del propio trastorno psiquiátrico en sí. Sin embargo, la baja densidad ósea y el aumento del riesgo de fracturas pueden seguir siendo una complicación a largo plazo en los individuos que se recuperan de la enfermedad(7). La complejidad de la AN y sus manifestaciones requieren una intervención multidisciplinar, abordando el aspecto psicológico, nutricional y médico(8).

Alteraciones endocrinológicas en la anorexia nerviosa

La figura 1 recoge, de forma esquemática, las principales alteraciones endocrinológicas que acontecen en la AN, tanto del eje hipotálamo-hipofisario como de las hormonas reguladoras del apetito.

El algoritmo, al final del artículo, recoge las pruebas iniciales que habría que considerar en un paciente con AN para detectar la presencia de alteraciones endocrinológicas.

Afectación hipotálamo-hipofisaria

La AN provoca la disfunción del eje hipotálamo-hipofisario, resultando en hipogonadismo hipogonadotropo, resistencia a GH, hipercortisolismo, hipotiroidismo relativo, así como hiponatremia y disminución de la oxitocina.

Eje gonadotropo (GnRH-LH/FSH)

La amenorrea hipotálamica funcional (AHF) es una de las complicaciones clínicas más frecuentes de la AN. Es el resultado de la baja disponibilidad energética, influenciada por múltiples factores que interactúan, sin causa orgánica(9,10). Las mujeres con AN frecuentemente presentan patrones de pulsatilidad de hormona luteinizante (LH) que recuerdan a los de las niñas prepuberales, donde los pulsos de LH son de baja amplitud y ocurren principalmente durante el sueño nocturno. La alteración en la secreción de gonadotropinas, se asocia con el descenso de la masa grasa y, por consiguiente, de la leptina. Niveles séricos de leptina normales facilitan la secreción de gonadotropinas y el inicio de la pubertad(6). La AHF conduce a niveles disminuidos de estrógenos y testosterona. El descenso de la secreción de esteroides gonadales tiene efectos deletéreos en el metabolismo óseo, afectando a ambos géneros, y el hipogonadismo hipogonadotropo es causa de infertilidad, reversible con la recuperación de la enfermedad(7).

Diagnóstico

Algunas mujeres presentan periodos menstruales irregulares en lugar de amenorrea completa, lo que refleja el cambio en el estado energético a lo largo del tiempo. En el hipogonadismo hipogonadotropo se objetiva un retraso en la pubertad (amenorrea primaria, ausencia de caracteres sexuales secundarios) o una pubertad detenida (sin progresión de caracteres sexuales secundarios, amenorrea secundaria; es decir, ausencia de ciclos menstruales durante más de 6 meses en una mujer con ciclos previamente bien establecidos y falta de libido en la adolescencia tardía). El patrón bioquímico será compatible con hipogonadismo hipogonadotropo (gonadotropinas y esteroides gonadales bajos).

Tratamiento

La restauración del peso corporal normal y el aumento de la masa grasa se han descrito como los parámetros clínicos más importantes para recuperar la función hipotálamo-hipofisaria-gonadal(6,7,10). Aunque la función reproductiva se recupera en la mayoría de las mujeres, la amenorrea persiste hasta en un 15 %, a pesar de la recuperación ponderal(11). La terapia hormonal sustitutiva se describe más adelante en el apartado “Salud ósea”.

Eje somatotropo (GHRH-GH)

La desnutrición crónica conduce a un estado de resistencia adquirida a la GH, con un aumento en la secreción de la misma, pero una disminución de IGF-1. Los niveles bajos de IGF-1 podrían ser una respuesta adaptativa para preservar energía, a través del descenso del gasto energético en el crecimiento(6). El IGF-1 es, a su vez, un importante factor anabólico óseo; por tanto, la resistencia a GH junto con niveles disminuidos de IGF-1 contribuyen a la alteración del metabolismo óseo(7). Los niveles de insulina, también disminuidos, característicos de los estados de desnutrición, podrían tener un papel en la resistencia a GH, a través de la disminución de la expresión de los receptores de GH en la superficie hepática(12). La restricción dietética acompañada de la pérdida ponderal y el ejercicio excesivo conllevan la depleción de los depósitos de glucógeno y la alteración de la gluconeogénesis hepática, resultando en hipoglucemia. En presencia de la misma, que suele ocurrir en los casos graves de AN, los niveles de insulina están apropiadamente descendidos. Además, es preciso tener en cuenta que, de forma cada vez más frecuente, los casos de AN se dan en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 previamente establecida, lo que supone un reto para el manejo de estos pacientes, perjudicando el control glucémico(13). Las anomalías en la secreción de GH y los niveles bajos de IGF-I y de IGFBP-3 contribuyen al escaso crecimiento en pacientes prepúberes, a un menor estirón puberal y a una reducción de su talla adulta(14). Recientemente, se ha descrito también una reducción de la proteasa PAPP-A2 en pacientes con AN, implicada en la escisión de las proteínas transportadoras de IGF (IGFBP-3 e IGFBP-5). Esta disminución limitaría la liberación de IGF-I libre, reduciendo así su biodisponibilidad, lo cual refuerza el estado funcional de resistencia a la GH característico de estos pacientes(15).

Diagnóstico

Disminución de la velocidad de crecimiento para el estadio puberal del paciente. Los niños y adolescentes afectados pueden presentar una talla baja en relación con su edad y sexo. La medición de IGF-1 en sangre estará disminuida, así como la de insulina. En los casos de anorexia nerviosa grave, se pueden objetivar hipoglucemias.

Tratamiento

Los niveles de IGF-1 aumentan con la realimentación, y la ganancia ponderal induce a la normalización de la secreción de GH. Durante la fase de enfermedad activa, la administración de dosis suprafisiológicas de GH recombinante no parece elevar los niveles de IGF-1 y, en cambio, podría suponer un detrimento a través de la reducción de masa grasa secundaria a la lipólisis estimulada por la GH, en un paciente que continúa caquéctico(16). En caso de hipoglucemia mantenida, se debe tratar con aportes de glucosa, puesto que la hipoglucemia grave se ha asociado con muerte súbita, debido al fallo hepático y a la depleción de los depósitos necesarios para mantener la glucemia(13).

Eje corticotropo (CRH-ACTH)

El eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal se encuentra en un estado de estimulación crónica en, al menos, un tercio de las mujeres con AN. Aunque el grado de hipercortisolismo se relaciona inversamente con el índice de masa corporal (IMC) y la masa grasa, las mediciones de cortisol rara vez exceden el doble del límite superior normal. El aumento de los niveles de cortisol, está influido por el estrés crónico en relación con la desnutrición y, además, es un mecanismo adaptativo para mantener la euglucemia en un estado de baja disponibilidad energética(6,7). Asimismo, el incremento de los niveles de grelina en la AN contribuye a la estimulación de la hormona liberadora de corticotropina (CRH)(17). Esta hormona tiene un papel anorexigénico que agrava la pérdida de peso(18). El hipercortisolismo se asocia con una menor masa magra y densidad mineral ósea, tal y como ocurre en el síndrome de Cushing, a pesar de que en los pacientes con AN no se observan estigmas cushingoides(19).

Diagnóstico

En la práctica clínica no se suele determinar hormona adrenocorticotrópica (ACTH) ni cortisol de forma rutinaria.

Tratamiento

No se recomienda ningún tratamiento farmacológico en la actualidad para manejar el hipercortisolismo relativo en la AN. Entendiéndose este como parte de los cambios adaptativos que acontecen en la enfermedad, y no como contribuyente al estado cushingoide, en contraposición a la hipercortisolemia patológica(7). Sin embargo, el hipercortisolismo puede no resolverse completamente a pesar de la recuperación ponderal, por lo que, en estos casos, se recomienda continuar un seguimiento endocrino hasta la restauración del eje(4).

Eje tirotropo (TRH-TSH)

La pérdida de peso severa acontecida en la AN se acompaña de alteraciones tiroideas, de modo similar al síndrome del eutiroideo enfermo, observado en diferentes enfermedades sistémicas, siendo también el resultado de la adaptación al estado de menor energía y metabolismo. Se caracteriza por una disminución de los niveles totales de triyodotironina (T3), con niveles normales o en límite bajo de la normalidad de tiroxina libre (T4L) y de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) y aumento de la T3 reversa (T3R) debido a la mayor conversión periférica de tiroxina (T4) en T3 inactiva. Asimismo, se ha observado que las concentraciones disminuidas de T3 libre (T3L) y una menor relación T3L/T4L se asocian con mayor severidad de los síntomas depresivos.

Diagnóstico

Análisis en sangre de las hormonas tiroideas (T3 total y libre, T4 libre, T3L/T4L y TSH).

Tratamiento

No se requiere tratamiento hormonal, dado que los cambios son adaptativos y mejorarán con la restauración ponderal. De hecho, el empleo de hormona tiroidea puede agravar la pérdida de peso y potenciar el abuso de este fármaco(6). En ocasiones, la normalización de las hormonas tiroideas puede demorarse en el tiempo, a pesar de haber logrado el peso adecuado.

Neurohipófisis (hormona antidiurética, oxitocina) y función renal

• Hormona antidiurética (ADH): se encuentra característicamente elevada en algunas patologías psiquiátricas, como la depresión. En la AN, también se observa un discreto incremento, aunque no tan acusado como en otros trastornos. La ADH tiene un papel estimulador sobre la ACTH; sin embargo, no parece ser el principal contribuyente a la hiperactividad de este eje en la AN(18). No obstante, la secreción inapropiada de ADH conduce en algunas pacientes a retención de agua libre por los riñones y niveles disminuidos de natremia, que generalmente no son graves(20). Otras causas de hiponatremia en la AN incluyen el consumo excesivo de agua, la hipovolemia en relación con la desnutrición y los vómitos, así como algunos fármacos que conducen al síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH)(21).

• Otras alteraciones electrolíticas pueden acontecer: hipokalemia, hipomagnesemia e hipofosfatemia. Es especialmente importante controlar el síndrome de realimentación, característico de la rehabilitación nutricional rápida, en la que el aumento de los carbohidratos en sangre y, consecuentemente, de la insulina, introduce en el interior de las células los electrolitos (potasio, magnesio y fósforo), con su correspondiente disminución en plasma(22).

• Oxitocina: la AN se asocia también con una alteración en la secreción de oxitocina, que es una hormona con efecto anorexigénico en el hipotálamo. Los niveles posprandiales de oxitocina son mayores en mujeres con AN en comparación con controles con peso normal, lo que indica una respuesta adaptativa a la disminución de las señales de saciedad oxitocinérgicas posprandiales a nivel central. Además, los niveles aumentados de esta hormona se han asociado a una mayor gravedad de los síntomas de ansiedad y depresión en estas pacientes. Sin embargo, los niveles séricos de oxitocina nocturnos están disminuidos en la AN en comparación con controles con peso normal(23).

Adipoquinas, péptidos y hormonas reguladoras del apetito

El estado de inanición que acompaña a la AN conlleva cambios adaptativos que afectan a la regulación del apetito y el metabolismo. Característicamente, se observan niveles disminuidos de leptina e insulina y, por el contrario, niveles aumentados de grelina y péptido YY (PYY).

• Leptina: la leptina es una adipoquina producida principalmente por el tejido adiposo, que regula el apetito y el metabolismo energético, con acción anorexigénica. Se ha demostrado que existe una relación directa entre la concentración sérica de leptina y la cantidad de masa grasa corporal, tanto en niños como en adultos, aunque hay gran heterogeneidad individual para un IMC determinado. Estudios en nuestro hospital describieron cómo los adolescentes con AN presentan niveles plasmáticos de leptina significativamente más bajos en comparación con controles sanos de la misma edad y sexo(24). Asimismo, la leptina estimula la secreción de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) y la hipoleptinemia contribuye a la amenorrea hipotalámica en la AN(6). Los niveles endógenos de leptina aumentan con la realimentación y la ganancia ponderal(25).

• Insulina: la insulina, de forma similar a la leptina, tiene aparentemente un efecto anorexigénico. Los niveles de insulina en la AN se encuentran también disminuidos, en respuesta al estado crónico de desnutrición y, especialmente, en caso de hipoglucemia, contribuyendo a mantener los valores normales de glucemia(12,13).

• Grelina: la grelina es una hormona orexigénica secretada por las células oxínticas del estómago y se encuentra elevada en la AN, tanto en ayunas como durante la noche(7). Además, estimula la secreción de GH y ACTH, lo que también contribuye a mantener la euglucemia(17). Los niveles elevados de grelina son una respuesta adaptativa a la deprivación nutricional crónica y disminuyen con la ganancia ponderal(6).

• Péptido YY (PYY): el PYY es una hormona orexigénica secretada por las células enteroendocrinas del intestino en respuesta a la ingesta de comida. De forma fisiológica, los niveles de PYY son bajos durante el ayuno, mientras que aumentan rápidamente en el periodo postprandial. Por lo que cabe esperar que, en la AN, los niveles de PYY estuvieran disminuidos. Sin embargo, se han evidenciado niveles elevados, lo que podría potenciar la escasa ingesta de nutrientes, así como la psicopatología de este trastorno alimentario(6,7).

Diagnóstico

Medición sérica de los péptidos reguladores del apetito (leptina, insulina, grelina y PYY). Aunque estas hormonas generalmente no se evalúan en la práctica clínica, se han propuesto, entre otros, como posibles biomarcadores diagnósticos que permitan identificar los casos de AN(26).

Tratamiento

Los péptidos reguladores del apetito alcanzarán, en mayor o menor medida, niveles de normalidad con la realimentación y la ganancia ponderal. Aunque existen algunas peculiaridades como, por ejemplo, la grelina, donde se ha evidenciado que, a pesar de la restauración ponderal, los niveles se mantienen superiores en comparación con controles sanos(6). Sin embargo, más allá de los valores aislados de estos marcadores, y englobándolos como parte de la amplia patogenia de la enfermedad, se proponen como potenciales dianas terapéuticas de la AN(26) que, actualmente, no dispone de un tratamiento farmacológico aprobado. Este es el caso de la metreleptina, un análogo recombinante humano de la leptina, que podría representar una opción terapéutica futura de la AN, dado el papel de la hipoleptinemia característica en estos pacientes(26). No obstante, son necesarios más estudios para avanzar en esta línea.

Salud ósea

La combinación de deficiencias hormonales y desnutrición presentes en la AN se asocia con una disminución de la densidad mineral ósea, lo que incrementa el riesgo de osteoporosis y fracturas. La mejor estrategia terapéutica para preservar la densidad ósea es la recuperación del peso y de la función gonadal.

Los adolescentes con AN presentan una disminución de la densidad mineral ósea (DMO), que se acompaña de una microarquitectura ósea deteriorada y un mayor riesgo de fracturas. Tal y como se ha mencionado previamente, la etiología de la disminución de la DMO es multifactorial. Junto al bajo peso, los cambios en los depósitos de masa magra y grasa, las alteraciones en el eje hipotálamo-hipofisario y las variaciones en los niveles de adipoquinas y péptidos reguladores del apetito afectan negativamente a la salud ósea(5-8,27).

Las hormonas producidas en la adenohipófisis son importantes determinantes en la DMO, incluyendo la resistencia a GH y la deficiencia relativa de IGF-1, que es uno de los mayores contribuyentes a la pérdida neta de masa ósea(27). La hipercortisolemia, característica de este trastorno, tiene múltiples efectos deletéreos sobre el hueso, disminuyendo la formación y aumentando la resorción ósea(5). Los estrógenos, junto con la testosterona, tienen efectos anabólicos en el hueso e inhibitorios en la resorción ósea; sin embargo, ambos se encuentran disminuidos en la AN. Las pacientes con amenorrea primaria muestran una pérdida de masa ósea más grave que aquellas con amenorrea secundaria(8,27).

En cuanto a las adipoquinas y los péptidos reguladores del apetito, los niveles de leptina característicamente están disminuidos en la AN, lo que se asocia a una menor masa grasa y también densidad ósea. De la misma manera, la insulina, con efecto anabólico óseo, se encuentra disminuida en la AN, lo que se asociacon con niveles más bajos de formación ósea y una menor densidad ósea(28).

La adolescencia es una época crucial donde suceden cambios en la estructura ósea y se alcanza el pico de masa ósea. Se ha evidenciado que los adolescentes con AN presentan menor pico en comparación con los controles con peso normal, consiguiendo una masa máxima ósea subóptima y una futura salud ósea menor(5). También se debe tener en cuenta que el ejercicio regular (weight bearing) es saludable para el hueso, pero el ejercicio muy intenso, realizado por algunos pacientes con AN, puede ser deletéreo.

En cuanto a la microarquitectura ósea, tanto el hueso trabecular como el cortical se ven afectados, aunque los datos generales sugieren que, en las mujeres, se afecta más el hueso trabecular que el cortical. Esto se ha atribuido a la profunda deficiencia de estrógenos que suele acompañar a este trastorno(5,27). En contraposición con las mujeres, los hombres con AN tienen una mayor afectación ósea en lugares donde predomina el hueso cortical(5).

Diagnóstico

Se recomienda la evaluación de la DMO mediante absorciometría de rayos X de energía dual (DXA) a nivel de L1-L4, tras 6-12 meses de amenorrea. Sin embargo, hay grupos que realizan una DXA basal, incluso en presencia de ciclos menstruales, para evaluar los datos iniciales(29). Se debe corregir la DMO para su edad ósea y/o altura. Mientras no acontezca la menstruación, se debe repetir la DXA L1-L4 anualmente. En todos los pacientes con AN, la presencia de una DMO baja (z-score inferior a -2) es útil para concienciar de la importancia de la salud ósea, así como para incentivar la ganancia ponderal.

Tratamiento

La tabla I resume las principales terapias estudiadas y su efectividad para el manejo de la DMO disminuida en mujeres adolescentes y jóvenes con AN.

La estrategia más efectiva para mejorar la densidad ósea es la normalización del peso y la restauración de los ciclos menstruales. Para ello, es fundamental seguir las directrices dictaminadas por psiquiatría y participar del enfoque multidisciplinar. Es importante optimizar la ingesta de calcio y vitamina D acorde a los requerimientos diarios por edad (p. ej.: en adolescentes que no cumplan, al menos, 2 lácteos al día, suplementar con 1.300 mg de calcio elemental y 600 UI de vitamina D); sin embargo, la suplementación en sí misma no es una terapia efectiva que aumente la densidad ósea(5).

La terapia farmacológica debe ser considerada en aquellas mujeres con AN, amenorrea y z-scores bajos de DMO (≤-2 o individualizar en casos con z-score ≥-2, pero amenorrea secundaria de larga evolución) o fracturas óseas, y siempre que las estrategias de ganancia ponderal no hayan sido efectivas. Se suele mantener el tratamiento, al menos, 1 año, repitiendo entonces la DMO. Aunque tras 1 año no suele haber normalizado la DMO, en función de la evolución psiquiátrica y ponderal, se debe individualizar el tratamiento en cada paciente. Los estrógenos orales no han demostrado eficacia en el aumento de la DMO, pero la terapia con parches transdérmicos de 17β-estradiol a dosis de 100 µg/día (es una dosis alta, sobre todo si consideramos la tendencia a utilizar, especialmente en adolescentes dosis bajas de estradiol) y progesterona cíclica, sí demostró aumentar la DMO en columna y caderas (Misra 2011). A pesar de ello, en la práctica clínica es habitual emplear etinilestradiol a dosis de 34 µg/día + progestágeno (parche Evra®). No obstante, esta terapia no es suficiente para normalizar la DMO, probablemente, porque no corrige otras alteraciones hormonales que son importantes en la salud ósea(27). Este sería el caso de la deficiencia de IGF-1, característica de la desnutrición presente en la AN, para la que se han explorado opciones terapéuticas, como la administración de IGF-1 recombinante (rhIGF-1). Algunos estudios indican que la terapia con rhIGF-1 puede aumentar la formación ósea y mejorar la DMO, especialmente cuando se combina con otras intervenciones, como la terapia hormonal. Sin embargo, estos autores destacan que la evidencia disponible es limitada y no está exenta de riesgos(5). En una línea similar, en relación a la hipoleptinemia presente en la AN, se ha evaluado la administración de leptina subcutánea y, aunque aparentemente mejora la DMO, parece que los efectos no son directamente producidos por la leptina y, además, dado que la pérdida ponderal se potencia con esta terapia, es necesario un control exhaustivo(27).

Los medicamentos activadores del hueso, aprobados para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica, que incluyen antirresortivos (bifosfonatos) y anabólicos óseos (teriparatida), también han sido estudiados en la AN. Los bifosfonatos no han sido aprobados por la FDA para mujeres en edad fértil, debido al escaso conocimiento de la eficacia a largo plazo. Tampoco la teriparatida, análogo de la hormona paratiroidea, ha sido aprobada, por el riesgo de osteosarcoma, especialmente en la población pediátrica, donde las epífisis óseas aún permanecen abiertas(5,27). Acerca de denosumab (anticuerpo monoclonal empleado en osteoporosis en mujeres posmenopáusicas y otras enfermedades con riesgo de fracturas), no hay datos disponibles en AN(5).

Metabolismo del colesterol

La hipercolesterolemia está presente de forma frecuente en los pacientes con AN, sin que suponga un mayor riesgo cardiovascular.

La hipercolesterolemia, hallazgo frecuente en las pacientes con AN, es consecuencia de la lipólisis aumentada, la mayor movilización de grasas, así como la disminución del metabolismo hepático de los lípidos, entre otras. Sin embargo, estudios recientes sugieren que estos pacientes no presentan un perfil lipídico aterogénico avanzado y, aunque algunas alteraciones persisten con la recuperación parcial del peso, la mayoría se revierten(30).

Diagnóstico

Concentraciones elevadas de colesterol total y de lipoproteínas de alta, baja y muy baja densidad (HDL, LDL y VLDL).

Tratamiento

Habitualmente, no es necesario.

Anorexia nerviosa en varones

La prevalencia de la AN en varones está en aumento. De forma similar a las mujeres, presentan afectación hipotálamo-hipofisaria y de la salud ósea.

Aunque la AN es más comúnmente diagnosticada en mujeres adolescentes, la prevalencia en varones está infraestimada y es cada vez mayor. Ante casos de historia de pérdida de peso, especialmente si coexisten otras comorbilidades psiquiátricas o abuso de sustancias, IMC inferior al correspondiente por edad y sexo, síntomas de hipogonadismo, fragilidad ósea o múltiples endocrinopatías no explicadas por otras causas, se debería sospechar una posible AN(31).

De forma similar a las mujeres, los varones presentan afectación del eje hipotálamo-hipofisario (hipogonadismo hipogonadotropo con niveles de testosterona y estradiol disminuidos, hipercortisolismo, síndrome del eutiroideo enfermo). En cuanto a los depósitos de grasa, están disminuidos, así como los valores de leptina. Como peculiaridad, los varones con AN presentan un porcentaje de grasa del tronco y un ratio de grasa de tronco/grasa de extremidades superior en comparación con los varones de peso normal. Este hallazgo es atribuible al hipogonadismo con niveles disminuidos de testosterona.

La salud ósea también se encuentra afectada en los varones; sin embargo, en comparación con mujeres adolescentes con AN, los varones tienen menores z-scores de DMO en cadera y cuello femoral, mientras que, en las mujeres, es menor la DMO lumbar. Estas particularidades específicas del sexo sugieren que no todo lo que ocurre en la AN en mujeres es atribuible a varones(6). Son necesarios más estudios que evidencien las alteraciones características de la AN en varones.

Función del pediatra de Atención Primaria

Papel crucial en la detección temprana de la enfermedad, así como de los aspectos endocrinológicos subyacentes y en la coordinación del seguimiento y rehabilitación del paciente en conjunto con los especialistas.

El papel del pediatra de Atención Primaria es crucial desde la sospecha de la AN, el seguimiento de la enfermedad y las alteraciones endocrinológicas acompañantes, hasta la rehabilitación nutricional, psicológica y médica dentro de un enfoque multidisciplinario. Entre sus funciones principales, destacan las siguientes:

• Prevención primaria: educación para la salud en alimentación y ejercicio.

• Conocimiento de la enfermedad. Ante la sospecha de trastorno del comportamiento alimentario, se debe derivar a psiquiatría infantojuvenil.

• Seguimiento frecuente del paciente, facilitando la detección temprana de las endocrinopatías y otras alteraciones médicas, características de la AN. Evaluar la velocidad de crecimiento, el estadio puberal, los ciclos menstruales y la evolución ponderal.

• Ante cualquier sospecha de alteración endocrina, la derivación al pediatra endocrinólogo es fundamental, asegurando una comunicación fluida para un manejo integral del paciente.

• Fomentar la recuperación ponderal y, con ello, la restauración del resto de ejes hipotálamo-hipofisarios, acompañando al paciente y su familia durante este proceso.

Conflicto de intereses

No hay conflicto de interés en la elaboración del presente manuscrito ni fuente de financiación.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de las autoras.

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Bibliografía recomendada

– Schorr M, Miller KK. The endocrine manifestations of anorexia nervosa: mechanisms and management. Nat Rev Endocrinol. 2017; 13: 174-86.

Revisión muy completa sobre las principales alteraciones endocrinológicas en la anorexia nerviosa, que incluye figuras y tablas resumen prácticas y muy visuales.

– Misra M, Klibanski A. Anorexia nervosa and bone. J Endocrinol. 2014; 221: R163-76.

Revisión centrada en la salud ósea en relación con la anorexia nerviosa, que incluye guías generales para el tratamiento de la densidad mineral ósea baja.

Temas de FC

E. Galiano Alonso*, J. Pozo Román**

*Médico Adjunto del Servicio de Endocrinología Pediátrica. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid

**Jefe de Sección del Servicio de Endocrinología Pediátrica. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid. Profesor Asociado de Pediatría. Universidad Autónoma de Madrid

Palabras clave: Pubertad normal; Pubertad precoz; Pubertad adelantada; Análogos GnRH.

Key words: Normal puberty; Precocious puberty; Early puberty; GnRH agonists.

Pediatr Integral 2025; XXIX (4): 226 – 239

Pubertad precoz y adelantada

https://doi.org/10.63149/j.pedint.41

Introducción

Las alteraciones en la cronología de la pubertad pueden determinar trastornos no solo del desarrollo gonadal y genital, sino también, del crecimiento, de la composición y proporciones corporales, así como de los aspectos psicológicos y emocionales propios de la adolescencia.

La pubertad es el periodo del desarrollo humano en el que tienen lugar los cambios biológicos y somáticos que marcan la diferencia entre la infancia y la edad adulta. Es un proceso madurativo de límites imprecisos que, en condiciones normales, se inicia con la aparición de los caracteres sexuales secundarios (CSS) y finaliza cuando se ha alcanzado la talla adulta, la maduración sexual completa y la capacidad reproductora, lo que viene a suceder en la mayoría de los casos, unos 4-5 años después de su inicio. Este proceso conlleva no solo el desarrollo gonadal y genital, sino también, la aceleración del crecimiento (estirón puberal -EP-), la modificación de la composición y de las proporciones corporales, así como cambios psicológicos y emocionales propios de la adolescencia(1).

Fisiología de la pubertad

La pubertad se considera “normal” cuando resulta de una activación mantenida del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal (HHG) y se inicia a una edad entre ± 2-2,5 desviaciones estándar (DE) de la media para el sexo y población de referencia; en la práctica clínica, entre 8-13 años en niñas y entre 9-14 años en varones. De una forma simplificada, el eje HHG estaría formado por: 1) las neuronas hipotalámicas productoras de hormona liberadora de gonadotropinas (neuronas-GnRH); 2) las células gonadotropas hipofisarias, responsables de la producción y liberación de las gonadotropinas hipofisarias en respuesta a la GnRH: hormona luteinizante (LH) y foliculoestimulante (FSH); y 3) las propias gónadas, principales responsables de la liberación de péptidos gonadales y esteroides sexuales (ES), fundamentalmente testosterona en el varón y estradiol en la mujer, responsables, a su vez, del desarrollo de los CSS.

A lo largo de la vida, existen tres periodos de activación del eje HHG(1,2). La primera se produce, en la vida intrauterina, al final del primer trimestre de gestación, contribuyendo al incremento del tamaño del pene y al descenso testicular. Posteriormente, es inhibido por el retrocontrol negativo de las hormonas placentarias, cuya desaparición postparto permite su reactivación transitoria, a partir de la 1ª semana de vida postnatal, que se extiende, aproximadamente, hasta los 6 meses en los varones y hasta los 2-3 años en las niñas; es lo que se conoce como “minipubertad”.

• En la minipubertad de los varones, predomina la actividad de la LH, lo que estimula la secreción de testosterona por las células de Leydig, generando ciertos efectos androgénicos (incremento del pene y descenso testicular) que son limitados por un aumento de la SHBG (proteína transportadora de los ES); por su parte, la FSH induce una proliferación de las células de Sertoli inmaduras, que podría ser un factor crítico en la fertilidad futura.

• En las niñas, las concentraciones de LH y FSH son similares, lo que induce el desarrollo folicular ovárico, con presencia frecuente de quistes, especialmente durante el 1er año, y la producción fluctuante de estradiol, que puede traducirse en un crecimiento mamario también fluctuante (telarquia del lactante).

Después de la minipubertad, el eje HHG permanece quiescente, como consecuencia de una supresión activa de la secreción de GnRH, hasta el inicio de la pubertad; si bien esta inhibición no es completa, especialmente en niñas, que pueden presentar quistes foliculares ováricos que pueden generar episodios autolimitados y fluctuantes de telarquia aislada (telarquia prematura aislada).

Unos 2 años antes de que aparezcan los primeros signos clínicos de la pubertad, el eje HHG se reactiva nuevamente, incrementando progresivamente la secreción pulsátil de GnRH y gonadotropinas y, con ello, la de los ES, lo que inducirá el desarrollo progresivo de los CSS. Los mecanismos neurobiológicos que regulan la puesta en marcha de la pubertad y, en general, los periodos de activación y quiescencia del eje HHG continúan siendo un enigma.

Manifestaciones clínicas de la pubertad

El inicio puberal, desde el punto de vista clínico, lo marca la aparición y el desarrollo de los CSS, que siguen una secuencia relativamente predecible y categorizada en cinco estadios por Marshall y Tanner en la década de los sesenta(3,4). En 1966, Prader introdujo en la valoración del desarrollo puberal el volumen testicular (orquidómetro). En condiciones normales, existe una aceptable correlación entre el volumen testicular y el estadio de Tanner (Tabla I). En las niñas, la aparición del botón mamario (telarquia) suele ser el primer signo puberal (edad media: 10,5-11 años; intervalo: 8-13 años); mientras que, en los varones, lo suele ser el incremento del volumen testicular (≥4 ml de volumen, edad media: 11,5-12 años; intervalo: 9-14 años). El vello pubiano y axilar aparecen, habitualmente, unos meses después; si bien, debido a la producción androgénica adrenal, su aparición puede preceder, incluso en años, al inicio de la pubertad (“adrenarquia prematura”). La menarquia suele producirse en el estadio puberal IV (edad media: 12,5-13 años), unos 2 años después del inicio puberal, cuando la EO está alrededor de 13 años. El estirón puberal (EP) en las niñas es precoz y acompaña a la telarquia en el inicio puberal (estadio II); mientras que, en los varones, es más tardío y suele iniciarse en el estadio III, marcado por el incremento del tamaño del pene, unos 6-12 meses después del inicio puberal y cuando el volumen testicular alcanza los 8-10 ml. El volumen testicular en un adulto es habitualmente ≥20 ml (rango 12-27 ml). El intervalo desde el inicio de la pubertad a la menarquia es de 2,4 años ± 1,1 año (media ± 1 DE), y la media hasta alcanzar un testículo de 20 ml, habitual en un adulto, es de 3,2 ± 1,8 años (media ± 1 DE).

Factores implicados en el desarrollo puberal

La edad de inicio puberal varía 4-5 años entre individuos normales y está determinada por factores genéticos (60-80 %) y ambientales (herencia poligénica).

Múltiples factores ambientales pueden influir en el inicio puberal, probablemente a través de mecanismos epigenéticos, entre otros(1): nutricionales (un índice de masa corporal elevado se asocia a pubertad más temprana); socioeconómicos (ambiente socioeconómicos favorables se asocian a desarrollo puberal más temprano y viceversa); estrés crónico (inhibe el eje HHG y estaría implicado en el retraso puberal asociado a enfermedades crónicas, amenorrea atlética o conflictos bélicos); condiciones de vida intrauterina (pequeños para edad gestacional, prematuridad, muestran mayor incidencia de pubertad adelantada o precoz); disruptores endocrinos (alimentos, cremas, aceites…); y adopción, especialmente internacional (las niñas de adopción internacional mostraron en el estudio español de 2010 un riesgo 25 veces mayor de desarrollar una PP(5)).

Desde mediados del siglo XIX, en los países occidentales desarrollados, se ha observado una mejoría en el crecimiento, con mayores tallas adultas en ambos sexos, y una tendencia a una maduración más rápida, especialmente en mujeres. Ambos fenómenos son conocidos como “tendencia secular del crecimiento y desarrollo”, muestran variaciones de magnitud entre diferentes países y se han atribuido, especialmente, a la mejoría en la nutrición, salud y condiciones generales de vida(1). Es objeto de debate si este fenómeno continúa o se ha estabilizado ya en algunos países, aunque una reciente revisión sistemática y metaanálisis sugiere que esta tendencia continúa y que la telarquia se ha adelantado unos 3 meses por década entre 1977 y 2013(6). Un incremento de la obesidad y una mayor exposición a disruptores endocrinos podrían estar influyendo en esta tendencia y podrían cuestionar en un futuro los estándares cronológicos que definen una PP.

Pubertad precoz (PP)

Una pubertad precoz se define por la aparición de los caracteres sexuales secundarios antes de los 8 años en las niñas y de los 9 años en los niños. Es una patología de baja prevalencia y claro predominio femenino. La gran mayoría de los casos se corresponden con formas de pubertad precoz central idiopática.

Aunque no existe un consenso internacional al respecto, la pubertad precoz (PP) suele definirse como la aparición de los CSS antes de los 8 años en las niñas y de los 9 años en los niños. Unido al concepto de PP, estaría el de “pubertad adelantada” (PA), que sería aquella que se inicia próxima a los límites inferiores de la normalidad, para la mayoría de los autores, entre los 8-9 años en las niñas y entre los 9-10 años en los niños(1,7). La PA se considera habitualmente como una variante normal de pubertad (VNP) que, en la mayoría de los casos, no precisaría tratamiento. Existen, también, una serie de entidades clínicas, más frecuentes en niñas, que se caracterizan por la aparición precoz de alguno de los CSS (telarquia, pubarquia…), pero sin una clara activación del eje HHG. Estas entidades clínicas, denominadas “PP parciales o disociadas” (telarquia, adrenarquia o menarquia prematuras aisladas), se consideran también VNP y, por tanto, no requerirán tratamiento, aunque sí un diagnóstico diferencial con la PP(1).

Clasificación de la pubertad precoz

La aparición y desarrollo de los CSS se debe al incremento progresivo de los ES, que pueden tener distinto origen (Tabla II), lo que permite clasificar la PP en:

• PP central (PPC). Conocida, también, como PP verdadera o PP dependiente de gonadotropinas, ya que el incremento de ES resultaría de una reactivación normal, pero precoz, del eje HHG y, por ello, siempre es isosexual.

• PP periférica (PPP). Conocida también como pseudopubertad precoz o PP independiente de gonadotropinas. La fuente de ES puede ser exógena o endógena, gonadal o extragonadal, pero, en cualquier caso, no es la consecuencia de la activación del eje HHG, que por el aumento de ES suele estar inhibido (mecanismo de retrocontrol negativo). Dependiendo del ES aumentado (andrógeno o estrógeno) y del sexo del niño, las manifestaciones clínicas pueden ser isosexuales (apropiadas al sexo del niño) o contrasexuales (contrarias al sexo del niño).

• PP mixta. Es una forma de presentación excepcional; se la conoce también como PP combinada o PPC secundaria, ya que resultaría de la transición de una PPP a una PPC. La exposición prolongada a ES, provocada por una PPP, aceleraría el crecimiento, la edad ósea (EO) y la maduración de los centros hipotalámicos implicados en el inicio del desarrollo puberal, causando así una reactivación precoz del eje HHG y el desarrollo secundario de una PPC. En raras ocasiones, lo que provoca la PPC es la instauración de un tratamiento que frena la producción de ES y es la deprivación de estos la que induce la activación del eje HHG.

Epidemiología de la pubertad precoz

La PP es una patología infrecuente, pero en aumento en los últimos años. El estudio español de 2010, mostró una incidencia anual que oscilaba entre 0,02 y 1,07 nuevos casos por 100.000 niños(5). Hasta el 90-95 % de casos son PPC, con claro predominio femenino (relación que oscila entre 3:1 y 23:1 según las series; 10:1 en el estudio español de 2010(5)).

Los datos históricos destacan una mayor frecuencia de organicidad en el caso de PPC en varones en comparación con las mujeres (73-94 % en niños frente a 8-33 % en niñas)(7,8). Sin embargo, un reciente estudio multicéntrico italiano, en niños sanos diagnosticados de PPC (excluyendo causas genéticas), encontró únicamente un porcentaje del 5,7 % de patología intracraneal que justificara la PPC(9). Estos resultados son consistentes con otros estudios recientes en los que se aplicaron criterios de selección similares (ausencia de hiperplasia suprarrenal congénita, síndromes, retraso psicomotor o lesiones previas del sistema nervioso central -SNC-) y se excluyeron hallazgos incidentales, no responsables de la PP, en la RM craneal(9).

Morbilidad asociada a la pubertad precoz

El desarrollo precoz de la pubertad conlleva, además de los riesgos asociados a la patología orgánica responsable, una serie de riesgos potenciales(1):

• Consecuencias auxológicas. Pérdida de talla adulta por rápida aceleración de la EO y cierre precoz de los cartílagos de crecimiento con modificación de las proporciones corporales (acortamiento de extremidades). La pérdida de talla puede ser muy variable, pero suele ser tanto mayor cuanto más precoz es el inicio puberal y mayor la rapidez de progresión de la EO y del desarrollo puberal. En cualquier caso, la repercusión auxológica es muy difícil de predecir en un sujeto concreto, ya que los métodos de predicción de talla son inadecuados para este tipo de pacientes y existen mecanismos fisiológicos de compensación responsables de que no todas las PP conduzcan a una talla baja. En cualquier caso, existen determinadas poblaciones de riesgo para una mayor afectación de la talla, como son los pacientes con: talla baja en el momento del diagnóstico; cuadro sindrómico asociado a talla baja; antecedentes de recién nacido pequeño para edad gestacional (RNPEG) o prematuridad; deficiencia asociada de hormona de crecimiento (DGH); patología oncológica con radioterapia craneal y, especialmente, cráneo-espinal; o antecedentes de adopción internacional.

• Consecuencias psicoconductuales. También difíciles de predecir dada la variabilidad individual: estrés, dificultades de adaptación a los rápidos cambios físicos y psicológicos, aislamiento, depresión, desarrollo de conductas sexuales inadecuadas, problemas de conducta…

• Otros riesgos potenciales, no claramente demostrados, como son, entre otros: en mujeres, mayor riesgo de obesidad, síndrome metabólico y cáncer de mama; y, en varones, mayor riesgo de cáncer testicular.

Etiopatogenia y manifestaciones clínicas

Pubertad precoz central (PPC)

La pubertad precoz central se debe a una reactivación precoz del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal y se caracteriza clínicamente por un desarrollo precoz de los caracteres sexuales secundarios, que siempre son isosexuales y que siguen la secuencia normal de aparición, pero a una edad inadecuadamente temprana.

La PPC se caracteriza clínicamente, en las niñas, por la aparición (telarquia) y desarrollo progresivo de la mama antes de los 8 años, que puede ser, inicialmente y durante unos meses, unilateral, y por el incremento del volumen testicular (≥4 mL) en los varones antes de los 9 años, que es seguido, habitualmente y en ambos casos, por el desarrollo de la pubarquia y axilarquia. La EO se adelanta, habitualmente más de 2 DE por encima de la edad cronológica y, en las niñas, la velocidad de crecimiento experimenta una rápida aceleración (EP) que coincide o incluso puede preceder a la aparición del botón mamario. En los varones, el estirón puberal es un fenómeno más tardío en el desarrollo puberal (estadio III de Tanner) y no suele coincidir con el incremento inicial del volumen testicular; no obstante, en los casos de PPC, también tiende a adelantarse (finales del estadio II o principio del III)(7).

La etiopatogenia de la PPC es múltiple y heterogénea (Tabla II); en cualquier caso, todas ellas conducen a una reactivación precoz del eje HHG. Si no se identifica una patología que justifique la PPC, esta se puede clasificar como idiopática, que es con mucho la forma más prevalente. Atendiendo a las causas que subyacen a la reactivación prematura del eje HHG, la PPC se puede clasificar en cuatro grandes grupos, atendiendo a si la causa es congénita o adquirida y a si se asocian o no lesiones estructurales del sistema nervioso central (SNC).

PPC de causa congénita con lesiones estructurales del SNC

• Hamartoma hipotalámico (HH). Son tumores benignos constituidos por tejido hipotalámico ectópico (neuronas y células gliales), localizados debajo del tercer ventrículo. Es la causa orgánica de PPC más frecuente en ambos sexos, manifestándose a edades tempranas (mediana de 2,5 años en niñas y 3,7 años en niños). Pueden ser asintomáticos o, según la anatomía del HH en la RM, presentar una clínica característica. Los HH que están funcionalmente conectados a la región de los cuerpos mamilares y al circuito límbico pueden causar epilepsia, típicamente manifestada en forma de crisis gelásticas (ataques de risa inapropiados e incontrolables); mientras que, los que están conectados al tallo hipofisario y al tuber cinereum pueden causar PPC. Así mismo, puede haber HH de localización intermedia que se presenten como epilepsia asociada a PPC. El tratamiento suele ser médico (análogos de GnRH si PPC), reservándose el tratamiento quirúrgico para la epilepsia resistente a fármacos. Aunque se han postulado varias hipótesis, los mecanismos fisiopatológicos responsables de la asociación entre HH y PPC no están plenamente aclarados(10,11).

• Neurofibromatosis tipo 1 (NF1). Es una enfermedad multisistémica con herencia autosómica dominante, caracterizada por lesiones pigmentarias, neurofibromas y mayor riesgo de desarrollo tumoral debido a mutaciones de pérdida de función en el gen que codifica la neurofibromina, lo que se traduce en una activación de la vía de las RAS/MAPK (mitogen activated protein kinase pathway). Los pacientes con NF1 pueden desarrollar PPC, especialmente si presentan gliomas de la vía óptica, lo que sucede en el 30 % de los pacientes, de los cuales un 3 % desarrollará una PPC(10), debido a una posible interferencia con la inhibición tónica del eje HHG.

• Otras lesiones congénitas del SNC que se han asociado con PPC son: quistes aracnoideos supraselares, hidrocefalia, esclerosis tuberosa, displasia septoóptica, malformación de Chiari y mielomeningocele, entre otras. Se cree que dichas lesiones alterarían las señales de inhibición tónica que recibe el hipotálamo, favoreciendo la reactivación del eje HHG.

PPC de causa congénita sin lesiones estructurales del SNC

• PPC de base genética monogénica. Se calcula que hasta un 12,6 % de los casos previamente clasificados como PPC idiopática tendrían una base monogénica(12); en cualquier caso, hasta ahora se han descrito un número limitado de genes asociados a PPC, los más importantes serían:

– Mutaciones en heterocigosis con ganancia de función en genes relacionados con el sistema kisspeptina. A pesar del importante papel del sistema de las kisspeptinas en la regulación de la secreción de GnRH, solo se han notificado un número muy reducido de pacientes con mutaciones activadoras en el gen de la kisspeptina (KISS) o en su receptor (KISSR)(10,11).

– Mutaciones en heterocigosis con pérdida de función en el gen “Makorin RING-finger 3” (MKRN3) del alelo paterno. Son el defecto genético más común asociado a la PPC, explicando el 22 % de los casos familiares y el 10 % de los casos esporádicos(11,12). El gen MKRN3 está localizado en la región crítica del síndrome de Prader-Willi (15q11.2) y sometido a impronta genética materna; de forma que, en condiciones normales, el gen del alelo materno no se expresa, por lo que las mutaciones heredadas por vía paterna son las responsables de la PPC. La proteína MKRN3 actúa como supresora de la secreción de GnRH durante la infancia(11).

– Mutaciones en heterocigosis con pérdida de función en el gen “delta-like non-canonical notch ligand 1” (DLK1) del alelo paterno. Constituye hasta un 4 % de los casos familiares de PPC(12). Los pacientes se caracterizan por presentar una PPC no sindrómica con obesidad (niveles circulantes indetectables de DLK1) y mayor prevalencia de resistencia a la insulina, diabetes tipo 2 e hipercolesterolemia en la edad adulta(10). El gen DLK1 está localizado en el cromosoma 14q32.2 y, al igual que el gen MKRN3, también presenta un fenómeno de impronta materna(10,11). Este gen codifica la proteína transmembrana DLK1, que desempeña un importante papel en la adipogénesis (impidiendo la diferenciación de preadipocitos a adipocitos maduros), la neurogénesis y la regulación de la diferenciación celular. El mecanismo exacto por el que el gen DLK1 regula el inicio puberal no ha sido plenamente dilucidado.

• PPC sindrómica. Los hallazgos genéticos anormales asociados a la PPC han revelado una gran influencia de los mecanismos epigenéticos, como demuestra la identificación de mutaciones con pérdida de función en genes con impronta genómica (MKRN3 y DLK1) y la asociación de PPC a otros síndromes de base epigenética, como: el síndrome de Temple, el síndrome de Prader-Willi o el síndrome de Rett, entre otros(11).

PPC adquiridas con lesiones estructurales del SNC

Distintas lesiones neoplásicas o no neoplásicas que afectan al cerebro o al hipotálamo se han descrito clásicamente como causantes de PPC; sin embargo, los mecanismos fisiopatológicos implicados siguen sin ser plenamente conocidos.

• Tumores del SNC: la presentación clínica de los tumores del SNC está relacionada con la edad del paciente, velocidad de crecimiento tumoral y localización. Así, los tumores supratentoriales pueden presentarse con trastornos visuales, signos de aumento de la presión intracraneal, macrocefalia y/o disfunciones neuroendocrinas (retraso del crecimiento, diabetes insípida, etc.); mientras que, los infratentoriales pueden presentarse con signos de hipertensión intracraneal (vómitos, cefalea), pérdida de peso y ataxia.

• Irradiación craneal: utilizada en el tratamiento de tumores del SNC o como tratamiento coadyuvante en otras patologías oncológicas, puede predisponer al desarrollo de una PA o PPC, sobre todo cuando se administra a edades muy precoces, debido al posible daño de las neuronas GABAérgicas. Dosis bajas de radioterapia (18-24 grays (Gy), a menudo se asocian a PPC en niñas; mientras que, dosis por encima de 25 Gy incrementan el riesgo de PPC en ambos sexos, con frecuente asociación a deficiencia de GH, combinación que puede ser especialmente negativa para la talla adulta del paciente. Por encima de los 30 Gy, es frecuente que tras una pubertad temprana/precoz desarrollen una deficiencia de gonadotropinas (hipogonadismo hipogonadotropo). Cuando se administran 50 o más Gy, no suele haber PP, sino una falta de desarrollo puberal secundaria a hipogonadismo hipogonadotropo. El diagnóstico de la PPC secundaria a irradiación craneal puede retrasarse o dificultarse debido a sus peculiaridades clínicas: la ausencia/disminución del estirón puberal (posible deficiencia asociada de GH), y, en el caso de los varones, el escaso o nulo incremento del volumen testicular por efecto de la quimioterapia recibida (hipogonadismo hipergonadotropo)(7).

• Otras condiciones: infecciones neonatales, accidentes cerebrovasculares, hidrocefalia, antecedente de traumatismo craneoencefálico y encefalopatías pueden asociarse a PPC. Se ha descrito que los niños afectos de enfermedades del neurodesarrollo tienen una mayor frecuencia de desarrollo puberal temprano. En un estudio multicéntrico transversal de pacientes con parálisis cerebral, se describió que las niñas tenían un inicio puberal más temprano, pero, en contraposición, una menarquia más tardía (alrededor de 14 años); mientras que, los niños presentaban un inicio puberal más temprano, pero con una evolución similar a la población sana(13).

PPC adquiridas sin lesiones del SNC

• PPC idiopática. Es la forma más frecuente de PPC, siendo un diagnóstico de exclusión.

• PPC secundaria o mixta.

Pubertad precoz periférica (PPP)

Es aquella pubertad precoz en la que el incremento de esteroides sexuales responsables del desarrollo de los caracteres sexuales secundarios no es debido a una activación prematura del eje hipotálamo-hipófiso gonadal. Por tanto, no es una verdadera pubertad, sino una pseudopubertad precoz, y los caracteres sexuales secundarios pueden, no solo perder su secuencia de aparición habitual, sino, en algunos casos, ser contrarios al sexo del paciente (contrasexuales).

Los ES implicados en una PPP pueden ser andrógenos, estrógenos o una mezcla de ambos, y su origen, exógeno (fuentes externas alimenticias, tópicas, orales o parenterales) o endógeno (suprarrenal o gonadal). Las manifestaciones clínicas dependen, fundamentalmente, del tipo de ES responsable, aunque la aceleración del crecimiento y de la edad ósea (EO) son prácticamente constantes. En las niñas con PPP, es frecuente la hiperpigmentación areolar precoz, indicativa de un aumento demasiado rápido y marcado de estrógenos, y la menarquia con desarrollo mamario todavía incompleto y sin clara aceleración del crecimiento. Un acné severo, de rápida progresión y, especialmente, el agrandamiento del clítoris (virilización), debe hacernos sospechar la presencia de un tumor productor de andrógenos. En los varones con PPP, es muy característico el desarrollo progresivo de signos de virilización (aumento del pene, vello pubiano…), sin el aumento esperable del tamaño testicular o, en algunos casos (testotoxicosis, tumores productores de gonadotropina coriónica [HCG]…), con un pequeño aumento (4-6 ml), inadecuado para el grado de desarrollo puberal alcanzado. El desarrollo de signos feminizantes (ginecomastia marcada) es excepcional, pero puede producirse en el contexto de exposición a una fuente externa de estrógenos o, en raros casos, de tumores testiculares (tumor de células de Sertoli asociado al síndrome de Peutz-Jeghers) o adrenales productores de estrógenos.

Las causas que determinan una PPP pueden ser de origen congénito o adquirido (Tabla II).

PPP de causa congénita

• Síndrome de McCune-Albright (SMA). Es una enfermedad rara (prevalencia de 1:100.000-1.000.000) debida a una mutación heterocigota somática postcigótica de ganancia de función en el gen de la subunidad alfa de las proteínas G de la membrana (GNAS; 20q13.32), que se produce temprano en la embriogénesis y determina un mosaicismo que puede afectar, de forma variable, a tejidos endocrinos (gónadas, tiroides, adrenales, hipófisis y paratiroides), provocando cuadros de hiperfunción hormonal (PPP, hipertiroidismo, síndrome de Cushing…) y no endocrinos (hueso, timo, bazo, páncreas, riñón, corazón, etc.). Debido a ello, la expresividad clínica puede ser, también, muy variable y el diagnóstico, en algunos casos, difícil. El SMA se puede diagnosticar, además, mediante la combinación de criterios clínicos: 1) displasia fibrosa poliostótica y una o más manifestaciones extraesqueléticas; o 2) presencia de dos o más manifestaciones extraesqueléticas, sin afectación ósea. En cuanto a las manifestaciones extraesqueléticas, son características las manchas café con leche de bordes irregulares (“en costa de Maine”) y las endocrinopatías hiperfuncionantes, entre ellas, la PPP debida al desarrollo cíclico de quistes ováricos secretores de estrógenos en las niñas o debida a la producción autónoma de testosterona en los niños(7,14).

• Testotoxicosis o PP familiar del varón. Es una forma de PPP limitada a los varones, debida a una mutación activadora en el receptor de LH-HCG (LHCGR; 2p16.3), de herencia autosómica dominante (esporádica o familiar), que ocasiona una activación autónoma de las células de Leydig. Suele ponerse de manifiesto antes de los 4 años de edad con la aparición de signos puberales, virilización y, típicamente, aumento del volumen testicular (6-8 mL), por lo que clínicamente podría confundirse con una PPC. Aunque existen pocos casos descritos debido a la infrecuencia de la enfermedad, potencialmente podría existir mayor riesgo de malignidad testicular en estos pacientes en la edad adulta temprana, por lo que es necesario el seguimiento posterior de los mismos(15). En niñas, estas mutaciones no producen PPP; ya que es necesaria, además de la LH, la presencia de FSH para la producción de estrógenos(7).

• Hiperplasia suprarrenal congénita. Se trata de una enfermedad autosómica recesiva con una prevalencia estimada de 1:14.000-18:000 recién nacidos(16). La mayoría de los casos están causados por la deficiencia de 21-hidroxilasa (gen CYP21A2). Si está insuficientemente tratada, debido al bloqueo enzimático en la síntesis de cortisol, los precursores esteroideos se acumulan y se desvían hacia la síntesis de andrógenos suprarrenales, con la consecuente elevación de los mismos, pudiendo producirse un PPP isosexual en el varón y contrasexual en la niña, sin desarrollo mamario. De forma característica, en el varón, el tamaño testicular permanece prepuberal; no obstante, en algunos casos, pueden existir restos suprarrenales testiculares (habitualmente bilaterales) que crecen por el efecto del aumento de la hormona adrenocorticotropa (ACTH), requiriendo un diagnóstico diferencial con una PPC o con tumores testiculares de otra extirpe anatomopatológica(7).

PPP de causa adquirida

• Quistes foliculares ováricos. Secretan estrógenos de forma transitoria, lo que puede ocasionar desarrollo mamario y, en ocasiones, cuando la producción estrogénica desciende, sangrado vaginal esporádico. Los quistes que producen esta sintomatología suelen ser relativamente grandes y pueden ser recurrentes, lo que puede acelerar la maduración ósea y favorecer el desarrollo de una PA o una PPC secundaria. Además, en los que alcanzan un mayor tamaño, puede favorecerse la torsión ovárica y la necesidad de tratamiento quirúrgico(7).

• Tumores. Aunque son causas infrecuentes de PPP, determinados tumores gonadales, suprarrenales y extragonadales pueden producir PPP isosexual o contrasexual a través de la secreción de ES o de la síntesis de HCG (efecto biológico similar a la LH). En este último caso, la PPP se produciría exclusivamente en varones; ya que, de manera similar a lo que ocurría en la testotoxicosis, en las niñas es necesaria la presencia de LH y FSH para el desarrollo folicular(7,17).

– Los tumores ováricos (sobre todo, los de células de la granulosa/teca) frecuentemente causan síntomas locales (dolor, distensión, ascitis, efecto masa, etc.) y suelen secretar estrógenos, aunque en ocasiones producen andrógenos y virilización. Los tumores testiculares más frecuentemente asociados a PPP son los derivados de las células de Leydig, que suelen ser benignos en la infancia y presentarse con signos de virilización, asimetría testicular con incremento del tamaño de uno de los testículos (nódulo, frecuentemente palpable) y niveles séricos elevados de testosterona(17).

– Los tumores suprarrenales (adenomas y adenocarcinomas) en la infancia suelen ser funcionantes (Fig. 1), produciendo, en la mayoría de las ocasiones, andrógenos (virilización) y cortisol (síndrome de Cushing); si bien, excepcionalmente, pueden producir también estrógenos y feminización.

– Los tumores productores de HCG inducen en los varones la producción de testosterona por las células de Leydig y un incremento moderado del volumen testicular(7). La β-hCG y la alfa-fetoproteína pueden ser marcadores tumorales útiles para el diagnóstico y seguimiento posterior. Entre los tumores productores de HCG destacan los tumores de células germinales, que pueden estar en el SNC (región pineal o supraselar) o extracraneales, como hígado, gónadas y mediastino (en esta localización es necesario descartar un síndrome de Klinefelter).

• La exposición a ES exógenos (por vía oral o transdérmica) puede inducir una PPP iso o contrasexual, dependiendo de su acción hormonal y sexo del paciente. Se han descrito casos de desarrollo mamario por la exposición a productos para el cuidado del cabello que contienen compuestos estrogénicos y antiandrogénicos (productos derivados del árbol del té, aceites de lavanda, etc.)(17).

• El hipotiroidismo primario severo y de larga duración puede, aunque excepcionalmente, presentarse como una PP (síndrome de Van Wyk-Grumbach) debido a la estimulación de los receptores de FSH del ovario por parte de la TSH, a través de la subunidad alfa que tienen en común. En las niñas, tiene lugar una hiperestimulación ovárica con niveles incrementados de estradiol, quistes ováricos, desarrollo mamario (puede producirse galactorrea por aumento de prolactina por estímulo de la hormona hipotalámica estimulante de la secreción de TSH [TRH] y metrorragia, en ausencia de axilarquia o pubarquia). En los varones pueden presentarse con aumento prematuro del volumen testicular. Estos signos puberales desaparecen con el tratamiento con levotiroxina. La peculiaridad clínica de esta rara forma de PP es que, a diferencia de las demás, cursa con enlentecimiento del crecimiento y retraso de la EO, aparte de los síntomas propios del hipotiroidismo(7,18).

Pubertad adelantada (PA)

Pubertad adelantada sería aquella que se inicia próxima a los límites inferiores de la normalidad, para la mayoría de los autores, entre los 8-9 años en las niñas y entre los 9-10 años en los niños.

La PA se considera una VNP y es más frecuente en mujeres que en varones. Puede ser familiar o esporádica. En la mayoría de los casos (60 %) es familiar (“aceleración constitucional del crecimiento y de la pubertad”; ACCP) y no suele precisar tratamiento; ya que, la mayoría alcanza una talla final acorde a su contexto familiar, debido a los mecanismos fisiológicos que compensan la reducción de años de crecimiento (mayor crecimiento prepuberal, puberal y postmenarquia, en el caso de las niñas). La ACCP se caracteriza, además de por la existencia de antecedentes familiares de PA, por un patrón de crecimiento y desarrollo característico: crecimiento acelerado desde los 1-2 años de vida, con talla prepuberal por encima del carril correspondiente a su talla diana/genética, aceleración de la EO e inicio y finalización tempranos del desarrollo puberal y del crecimiento. La PA conlleva un menor riesgo de comorbilidades que la PP, pero, al igual que esta, cuando afecta a determinadas poblaciones de riesgo, la talla final puede verse comprometida y, en algunos casos, ser susceptible de tratamiento(1).

Pubertades precoces parciales o disociadas

Son una serie de entidades clínicas, más frecuentes en niñas, que se caracterizan por la aparición precoz de alguno de los caracteres sexuales secundarios (telarquia, pubarquia…), pero sin una clara activación del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal.

Se consideran también VNP y, por tanto, no requieren tratamiento. Se incluyen en esta categoría:

• Adrenarquia/pubarquia prematura aislada. La adrenarquia supone la reactivación normal de la producción androgénica por la suprarrenal, entre los 6 y los 8 años, en ambos sexos. En un pequeño porcentaje de casos determina la aparición, antes de los 8 años en niñas (proporción 9:1) y de los 9 años en niños, de signos androgénicos (“adrenarquia prematura”): vello pubiano (grueso y rizado; “pubarquia prematura”) y/o axilar (“axilarquia” prematura), que puede acompañarse también de cambio en el olor corporal, acné leve, aumento de la grasa capilar y ligera aceleración de la velocidad de crecimiento, pero no por telarquia, aumento de volumen testicular o EP. El diagnóstico diferencial debe realizarse con la hiperplasia suprarrenal congénita de presentación tardía (test de ACTH), tumores secretores de andrógenos o exposición a andrógenos exógenos(1).

• Telarquia prematura aislada (TPA). Consiste en la aparición de desarrollo mamario, uni-bilateral, con frecuencia fluctuante, en niñas antes de los 8 años, sin otros signos de desarrollo puberal. Puede estar presente al nacimiento por el influjo de los ES placentarios (“telarquia neonatal”), desapareciendo en pocos meses, o aparecer entre los 3-12 meses (“telarquia del lactante”) en relación con la minipubertad, pudiendo regresar o permanecer tejido mamario residual hasta el inicio normal de la pubertad. Otro pico de presentación de la TPA son los 5-7 años; en estos casos, aunque la mayoría tienden a la regresión espontánea, el riesgo de progresión a una PPC es mayor (≈15-20 %). La causa puede ser, entre otras, una exposición transitoria a xenoestrógenos o, más frecuentemente, quistes foliculares funcionantes que pueden secretar estrógenos transitoriamente, provocando además de desarrollo mamario, en ocasiones, sangrado vaginal esporádico. Estos quistes pueden ser recurrentes, acelerando la EO y favoreciendo el desarrollo de una PA o una PP mixta o secundaria. El diagnóstico diferencial debe realizarse con formas de PPC o PPP(1).

• Menarquia prematura aislada. Consiste en la aparición de sangrado vaginal aislado o periódico de origen uterino en niñas entre 1 y 9 años, sin otros signos de desarrollo sexual. Es una situación excepcional, salvo que se acompañe de algún otro signo de estrogenización (etiopatogenia similar a TPA). Si no hay signos de estrogenización, deben descartarse causas locales no hormonales: vulvovaginitis, lesiones vulvares, cuerpos extraños, traumatismos, abusos, angiomas o tumores vaginales(1).

Evaluación diagnóstica

La edad ósea es la primera prueba que se realiza ante la sospecha de una pubertad precoz. El test de estimulación con LHRH permite, en la mayoría de los casos, poner de manifiesto la activación o inhibición del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal.

La evaluación diagnóstica de los pacientes con PP conlleva una anamnesis con énfasis en determinados aspectos (antecedentes familiares de pubertad temprana/precoz, edad y orden de aparición de los signos puberales, ritmo de progresión lenta, rápida o cíclica, posible exposición a esteroides sexuales, uso de medicación concomitante…), una exploración completa (antropometría, estadio puberal, signos de virilización/feminización, hiperpigmentación areolar, manchas café con leche…) y un número limitado de pruebas complementarias básicas: EO, estudios hormonales (niveles de ES, test de LHRH…), marcadores tumorales (β-HCG, α-fetoproteína…), pruebas de imagen (RM, ecografías abdominopélvicas, testiculares, serie ósea…) y estudios moleculares dirigidos o amplios en función de la sospecha diagnóstica (CGH-arrays, exoma, genoma completo, estudios epigenéticos…).

En la mayoría de las ocasiones, se tratará de una VNP (v. Algoritmos 1 y 2 al final del artículo) o de una PPC idiopática; sin embargo, en ocasiones, y especialmente cuando se inicia por debajo de los 6 años, la PP puede ser la manifestación de una patología grave. Determinados signos clínicos y/o antecedentes pueden servirnos como “señales” para referir con urgencia al paciente a un servicio de Endocrinología Pediátrica o, al menos, realizar una consulta con un especialista (Tabla III).

Estudios de imagen

La edad ósea (EO) suele ser la primera prueba complementaria que se realiza ante la sospecha de una PP. En las PPC idiopáticas, la EO está típicamente acelerada, al menos un 20 % por encima de la edad cronológica (≈2 DE) y, en el caso de las niñas, próxima, habitualmente, a los 10-11 años. Por el contrario, en las PP de causa orgánica, la aceleración de la EO es más variable y depende de la duración y grado de exposición previa a los ES(7).

La ecografía abdómino-pélvica puede, además de descartar la presencia de tumoraciones (suprarrenales, ovario, hígado, etc.), responsables de una PPP, permitirnos, en el caso de las niñas, valorar el tamaño ovárico y uterino. Un volumen ovárico (longitud x anchura x altura x 0,5233) de <1 mL es claramente prepuberal, pero los límites para considerarlo puberal varían entre 1 y 3 mL, según los autores. La presencia de pequeños quistes (<9 mm), en ocasiones múltiples (2 a 4), es un hallazgo frecuente y normal en niñas prepuberales (50-80 %). Típicamente, no suelen producir cantidades significativas de estrógenos, aunque en ocasiones pueden elevar transitoriamente sus niveles séricos, determinando un desarrollo mamario transitorio (TPA). Un incremento del volumen ovárico (>2 mL) y de la longitud del útero (>3 a 3,5 cm), una relación cuerpo/cuello mayor de 1 o la presencia de línea endometrial son signos sugerentes de niveles elevados de estrógenos circulantes y, por tanto, de inicio puberal.

La ecografía testicular puede ser de utilidad en varones con PPP, especialmente si existe asimetría testicular, para detectar tumores o restos adrenales, en ocasiones no palpables.

La RM craneal (RMC) estaría indicada en la PPC, una vez demostrada la reactivación del eje HHG. Permite evaluar la anatomía de la región hipotálamo-hipofisaria y descartar patología orgánica. Actualmente, existe controversia sobre la indicación de la realización rutinaria de la RMC en el caso de las niñas con PPC iniciada entre los 6 y 8 años y ausencia de sintomatología neurológica; ya que, se ha descrito una tendencia decreciente de la prevalencia de lesiones intracraneales con la edad. En una reciente revisión sistemática, se estimó una prevalencia acumulada del 25 % de patología orgánica en niñas menores de 6 años y del 3 % en niñas entre 6 y 8 años de edad, siendo la incidencia global de tumores de un 1,6 %(19). Sin embargo, a pesar de ello, la mayoría de los centros continúa realizando la RMC en estos casos.

Estudios hormonales

El test de estímulo con LHRH es la prueba fundamental para poner de manifiesto la reactivación del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal y establecer el diagnóstico de una pubertad precoz central.

La presencia de niveles séricos basales elevados de estradiol o testosterona sería, lógicamente, lo primero a demostrar ante una sospecha de PP; sin embargo, su determinación puede no ser de mucha utilidad en las fases iniciales de la pubertad, ya que sus niveles séricos se sitúan con frecuencia por debajo del límite de detección de los inmunoanálisis convencionales, especialmente en el caso del estradiol.

La prueba hormonal más importante en el diagnóstico de PP es la determinación de los niveles séricos de gonadotropinas (LH y FSH) tras estímulo con 100 μg/m2 de LHRH (test de LHRH) o con un análogo de GnRH (test de GnRHa)(20). Este test nos permitiría distinguir, al menos, teóricamente, una PPC (patrón de respuesta puberal: claro incremento de LH y FSH, con predominio de LH; cociente LH/FSH >1; y pico de LH ≥5 UI/L en mayores de 2 años y ≥10 UI/L en menores de 2 años, por la minipubertad), de una VNP no progresiva (patrón de respuesta prepuberal: escaso/nulo incremento de LH y FSH, con predominio de FSH; y cociente LH/FSH <1), y de una PPP (secreción de LH/FSH inhibidas). Un aspecto especialmente conflictivo a la hora de interpretar este test, es cuando intentamos diferenciar entre una PPC verdadera y una TPA que se produce próxima a la edad normal de inicio puberal; en estos casos, además de la posibilidad de encontrar un patrón prepuberal, es frecuente el hallazgo de un patrón de respuesta intermedio entre lo que hemos denominado puberal y prepuberal, con incremento moderado en los picos de secreción de LH y FSH pero con predominio de FSH, o solo un claro incremento de FSH.

En los últimos años, la disponibilidad de inmunoensayos más sensibles y fiables para la determinación de gonadotropinas (inmunoquimioluminiscencia -ICMA-, electroquimioluminiscencia -ECLIA-) ha hecho que se plantee la posibilidad de determinar solo los niveles séricos basales de gonadotropinas, en concreto de LH, para el diagnóstico o, al menos, el cribado de una PPC(7,21). Niveles basales de LH ≥0,3 mUI/mL serían sugerentes de PPC, gonadotropín-dependiente; no obstante, el solapamiento en los resultados entre los pacientes prepuberales y aquellos que se sitúan en fases iniciales de la pubertad y la multiplicidad de inmunoanálisis utilizados, desaconsejan, al menos de momento, semejante práctica.

Otros estudios

Dependiendo de la sospecha diagnóstica y de los resultados previos, otros estudios pueden estar indicados, como:

• Determinación de andrógenos suprarrenales (sulfato de dehidroepiandrosterona, ∆4-androstendiona y 17-OH progesterona) y cortisol en tumores suprarrenales o en la hiperplasia suprarrenal congénita; en este último caso y para descartar formas no clásicas de hiperplasia suprarrenal congénita de presentación tardía, puede ser necesario realizar una estimulación previa con ACTH (test de ACTH)(7).

• Función tiroidea cuando se sospeche síndrome de Van Wyk-Grumbach o posible hipertiroidismo en el SMA.

• Serie ósea (lesiones de displasia fibrosa en SMA).

• Marcadores tumorales (β-hCG, alfa-fetoproteína…).

• Estudios moleculares dirigidos, cuando se sospeche PPC monogénica, trastornos de impronta genómica o entidades sindrómicas que puedan cursar con PP; ya que, además de un diagnóstico preciso del paciente, esto permitiría la búsqueda activa de nuevos casos en la misma familia(11,12).

Tratamiento

Pubertad precoz central

El tratamiento de elección en la PPC son los análogos de GnRH (GnRHa) de liberación sostenida (depot), con el objetivo de frenar o suprimir la activación del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal. En los casos en los que exista una causa orgánica, deberá hacerse tratamiento etiológico si es posible, aunque este rara vez tiene efecto sobre la evolución de la pubertad.

El tratamiento de la PPC lo que pretende es, según los casos: revertir, detener o, al menos, enlentecer el desarrollo de los CSS, conservar el potencial de crecimiento y evitar las consecuencias psicosociales y conductuales de una pubertad temprana. Desde 1980, el tratamiento de elección de la PPC consiste en el uso de los GnRHa de liberación sostenida, lo que produce, tras una breve estimulación de la liberación de gonadotropinas, una prolongada desensibilización de los receptores hipofisarios de GnRH, con inhibición de la secreción de LH/FSH y, como consecuencia, de la producción y liberación de ES(7). Es por ello que se produce una disminución de la velocidad de crecimiento y normalización progresiva de la edad ósea, permitiendo el crecimiento lineal de los huesos al retrasar la fusión epifisaria.

Existen distintas formas de comercialización y posología de los GnRHa, siendo las más utilizadas en Europa la forma depot de la triptorelina y el acetato de leuprolerina, que se administran por vía intramuscular de manera mensual (cada 25-28 días) o trimestral (cada 12 semanas). Más recientemente, se han introducido preparados depot de 6 meses de duración, pero la experiencia con su uso en la PPC es menor. Tampoco han sido aprobados en Europa los implantes subcutáneos de histrelina, un análogo de GnRH con efecto inhibidor de la secreción de LH y FSH superior a un año(7,21).

Debido a la escasez de estudios prospectivos y ensayos clínicos, la evidencia sobre la mejoría de las expectativas de la talla adulta cuando se emplean GnRHa en la PPC es escasa, si bien se cree que su uso sería beneficioso en el caso de los niños menores de 9 años y niñas menores de 6-7 años(21). En el resto de casos de PPC idiopática con un inicio a una edad próxima a los límites considerados normales, su utilización es controvertida, ya que, los efectos beneficiosos del tratamiento sobre la talla final son, en la mayoría de los pacientes, escasos o nulos; si bien, el tratamiento con GnRHa en esta franja de edad no parece empeorar la talla final(22). Por ello, la indicación de tratamiento se establece de forma individualizada, teniendo en consideración factores psicosociales (repercusión psicológica, familiar, social y conductual) y auxológicos (expectativas de crecimiento, edad ósea, rapidez de progresión de la EO y de los caracteres sexuales secundarios)(7). Tras el inicio de la terapia, debido a la disminución de los niveles séricos de estrógenos, puede producirse sangrado vaginal por deprivación o sofocos. Otros efectos secundarios descritos, aunque poco frecuentes, pueden ser las reacciones locales (eritema, abscesos estériles…) o generales (cefalea, aumento transitorio del índice de masa corporal…)(21). A largo plazo, el tratamiento es seguro, sin haberse demostrado afectación de la fertilidad o aumento del riesgo de ovario poliquístico u obesidad(23).

Otro aspecto controvertido sería el momento más adecuado para suspender el tratamiento con GnRHa. Aunque no existe consenso al respecto y la decisión debería ser individualizada, en función de la percepción del paciente y de sus padres, la velocidad de crecimiento, la edad del niño (sería deseable que la pubertad progrese a una edad normal) y, especialmente, la edad ósea alcanzada (la prolongación del tratamiento más allá de una edad ósea de 12,5 años en niñas y de 14 años en niños puede disminuir las expectativas de talla adulta)(21). Teniendo todo lo anterior en cuenta, se podría recomendar no prolongar el tratamiento más allá de una edad cronológica de ≈11 años y EO de ≈12-12,5 años en niñas, ni más allá de una edad cronológica de ≈12 años y EO de ≈13-13,5 años en niños(7). Pocas semanas o meses después de la suspensión, la pubertad progresa y se recupera la respuesta puberal al estímulo con GnRH. En las niñas, la menarquia se produce, habitualmente, entre 6 y 18 meses después de la suspensión del tratamiento(7).

Pubertad precoz periférica

Los objetivos del tratamiento de la PPP son similares a los de la PPC; si bien, en este caso, los GnRHa son ineficaces y lo que se utilizan son fármacos que inhiben directamente la producción de ES o su acción sobre los órganos diana.

El tratamiento de la PPP será etiológico, en aquellos casos en los que sea posible: quirúrgico (extirpación del tumor ovárico, testicular, suprarrenal o productor de HCG) o médico (tratamiento con hidrocortisona en la hiperplasia suprarrenal congénita, quimioterapia en los carcinomas suprarrenales metastásicos, etc.). En el resto de los casos, el tratamiento será sintomático, con fármacos que, por diferentes mecanismos, son capaces de reducir o inhibir la producción de ES o de bloquear su acción en los órganos diana, como: ketoconazol, acetato de ciproterona, espironolactona, flutamida, testolactona, letrozol y anastrozol, entre otros(7,24).

En general, la experiencia en el tratamiento de las formas congénitas es escasa debido a su baja prevalencia y la imposibilidad de reclutar un número relevante de pacientes para realizar ensayos clínicos(11). En general, estos tratamientos no son demasiado eficaces, ya que rara vez se alcanza con ellos una detención completa en el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios y, en algunos casos, sus efectos secundarios son importantes(7,24).

Pubertad precoz mixta

El tratamiento de elección, en el caso de que se produzca una activación del HHG como consecuencia de una PPP, son los GnRHa.

Función del pediatra de Atención Primaria

El pediatra de Atención Primaria es el profesional que se enfrenta inicialmente a este tipo de situaciones y debe ser capaz de realizar un enfoque diagnóstico adecuado, diferenciar aquellas variantes normales del desarrollo de las que no lo son, orientar a los padres y al paciente y, en aquellos casos que considere necesario, derivar al paciente a un servicio de Endocrinología Pediátrica. Previo a su derivación, es de utilidad la solicitud de una edad ósea, así como la reconstrucción de los últimos años de las gráficas de peso y talla. Transmitir a los padres una información veraz sobre la amplia variabilidad normal en el tempo de la pubertad, las escasas o nulas repercusiones que estas variaciones normales tienen sobre la talla adulta y la inconveniencia de llevar a cabo tratamientos, por innecesarios y contraindicados, es muchas veces suficiente para tranquilizar a los padres y a los pacientes. Por el contrario, derivar precozmente a aquellos pacientes sospechosos de patología puede permitir el diagnóstico precoz de patologías orgánicas, potencialmente graves, y que el tratamiento evite o, al menos, minimice las repercusiones auxológicas y psicosociales de estas patologías.

Conflicto de intereses

No hay conflicto de interés en la elaboración del presente manuscrito ni fuente de financiación.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de los autores.

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Excelente revisión que aborda los aspectos fisiológicos de la pubertad normal, además de profundizar en aspectos fundamentales para un pediatra de Atención Primaria, como son la auxología y el ritmo de la pubertad.

– Brito VN, Canton APM, Seraphim CE, Abreu AP, Macedo DB, Mendonca BB, et al. The Congenital and Acquired Mechanisms Implicated in the Etiology of Central Precocious Puberty. Endocr Rev. 2023; 44: 193-221.

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Estas dos exhaustivas revisiones están dirigidas a aquellos interesados en profundizar en la etiopatogenia y la fisiopatología de la pubertad precoz. A pesar de que los mecanismos subyacentes detrás de la pubertad precoz y la reactivación del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal aún no se han esclarecido por completo, se exponen con claridad los notables avances a nivel molecular y genético que están teniendo lugar en las últimas décadas.

Temas de FC

F.J. Mejorado Molano, L. Soriano Guillén

Unidad de Endocrinología Infantil. Servicio de Pediatría. Instituto de Investigación Biomédica-Fundación Jiménez Díaz. Universidad Autónoma de Madrid. Madrid

Palabras clave: Pubertad retrasada; Hipogonadismo; Retraso constitucional del crecimiento y pubertad.

Key words: Delayed puberty; Hypogonadism; Constitutional delay of growth and puberty.

Pediatr Integral 2025; XXIX (4): 240 – 248

Retraso puberal

https://doi.org/10.63149/j.pedint.42

Introducción

La pubertad retrasada se define como la ausencia de caracteres sexuales a los 13 años en niñas (no se evidencia telarquia) y a los 14 años en niños (tamaño testicular inferior a 4 ml).

La pubertad es un complejo proceso biológico de transición entre la infancia y la edad adulta regulado por diferentes elementos, entre los que destacan determinantes genéticos y diversos factores ambientales. Durante esta etapa, las niñas y niños desarrollarán importantes cambios corporales y conductuales para alcanzar la maduración de los caracteres sexuales secundarios, su talla adulta y la capacidad de reproducción(1).

En niñas, la pubertad se inicia con la aparición y progresión de telarquia bilateral, mientras que en los niños viene marcada por el aumento del volumen testicular (≥4 ml). El rango de normalidad de aparición de estos caracteres sexuales secundarios viene definido por criterios estadísticos(2).

Teniendo en cuenta lo anterior comentado, se considera pubertad retrasada aquella en la que no se objetiva desarrollo mamario en niñas a los 13 años y aumento del volumen testicular ≥4 ml en niños a los 14 años(3).

La aparición de vello púbico y/o axilar de forma aislada no se considera un signo de inicio puberal, ya que puede ser el resultado de la maduración de la zona reticular de la glándula suprarrenal (adrenarquia), un hecho independiente de la activación del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal(4).

Por otra parte, podemos encontrarnos con pacientes que presentan la aparición de caracteres sexuales secundarios, pero que no culminan su desarrollo puberal completo. Estas situaciones se definen a continuación:

• Pubertad detenida: aquella que no llega a completarse tras 4-5 años de su inicio, tardío o no.

• Amenorrea primaria: ausencia de menarquia (primera menstruación) a los 16 años.

El retraso puberal puede ser consecuencia de una alteración periférica por fallo gonadal en la formación de esteroides sexuales (hipogonadismo hipergonadotropo) o por una alteración central en la síntesis de gonadotropinas (hipogonadismo hipogonadotropo). Ambas entidades pueden ser congénitas o adquiridas.

Epidemiología

El retraso puberal es un motivo frecuente de consulta que puede afectar hasta al 2 % de los adolescentes. La causa más frecuente es una variante de la normalidad llamada “retraso constitucional del crecimiento y pubertad”, suponiendo el 60-80 % de los casos en niños y el 30-55 % en las niñas(3-5).

En segundo orden de frecuencia, el retraso puberal se produce por un hipogonadismo hipogonadotropo funcional o transitorio en el 20-30 % de los casos en ambos sexos. Dentro de las enfermedades crónicas causantes de este tipo de retraso puberal, principalmente encontramos problemas nutricionales por desnutrición, como el trastorno de la conducta alimentaria, más frecuente en el sexo femenino.

De manera menos habitual, el retraso puberal puede ser secundario a un hipogonadismo hipergonadotropo, generalmente asociado a cuadros sindrómicos, como el de Turner en niñas o el de Klinefelter en niños, o a un hipogonadismo hipogonadotropo permanente congénito o adquirido.

Comorbilidades asociadas

Según la etiología causante del retraso puberal, podemos encontrar diferentes comorbilidades asociadas. En la infancia, puede conllevar una importante repercusión psicosocial y baja autoestima por talla baja. En la adolescencia, esta situación puede agravarse aún más ante la ausencia de caracteres sexuales secundarios, especialmente en varones. A edades más avanzadas, puede afectar negativamente en la densidad mineral ósea y aumentar el riesgo cardiovascular, incluyendo alteración del perfil lipídico y metabolismo hidrocarbonado. Además, un cierto porcentaje de pacientes no logran alcanzar finalmente su talla diana(6).

Etiopatogenia (Tabla I)

El retraso constitucional del crecimiento y pubertad es una variante de la normalidad responsable de la gran mayoría de los retrasos puberales. Su diagnóstico es de exclusión y hay que realizar un diagnóstico diferencial con las distintas formas de hipogonadismo(3,7,8).

Retraso constitucional del crecimiento y pubertad (RCCP)

Es considerada una variante de la normalidad, mucho más frecuente entre varones que en mujeres. Se trata de un proceso transitorio donde la gran mayoría de los pacientes conseguirán un desarrollo espontáneo y completo de la pubertad. Por el carácter transitorio de esta entidad, algunos autores internacionales emplean el término “self-limited delayed puberty” o pubertad retrasada autolimitada.

A día de hoy, sabemos que esta entidad tiene un claro componente genético, ya que suele presentarse en varias generaciones de la misma familia y, hasta en un 60-80 % de los afectados, encontramos familiares de primer grado con antecedente de retraso puberal. A partir de estudios genéticos en pacientes con hipogonadismo hipogonadotropo congénito, se descubrió que tenían familiares con antecedente de RCCP, a pesar de ser estos portadores de la misma mutación genética en genes como el receptor de GnRH o TAC3 (neurokinina B). De esta forma, mutaciones en homocigosis darían como resultado un hipogonadismo, mientras que mutaciones en heterocigosis provocarían un fenotipo de retraso puberal como el RCCP. De manera más reciente, extrapolando las mutaciones genéticas conocidas o probablemente patogénicas de hipogonadismo hipogonadotropo, se han estudiado diferentes cohortes de familiares con antecedente de RCCP. Así, se han hallado mutaciones en varios genes, como IGSF10 (inmunoglobulin superfamily 10), FGFR1 (receptor 1 del factor de crecimiento fibroblástico) o HS6ST1 (heparán sulfato 6 sulfo transferasa 1). Estos genes están implicados en la regulación del desarrollo y migración de las neuronas productoras de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) o en las vías de activación del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal(1,9,10).

Los niños con RCCP muestran una curva de crecimiento muy característica (Fig. 1). Al nacimiento, la antropometría neonatal es normal. Sobre los dos o tres años de vida, presentan una canalización del crecimiento, de tal forma que se sitúan por debajo del percentil 3 o en un percentil muy alejado al correspondiente a su talla genética. En paralelo, presentan retraso de la edad ósea. Mantienen una velocidad de crecimiento estable hasta el momento correspondiente a una edad normal para comenzar la pubertad. En ese momento, su velocidad de crecimiento suele estar por debajo del percentil 3 para la edad cronológica (dentro de percentiles normales para la edad ósea). Es una etapa crítica, puesto que esa ralentización de la velocidad de crecimiento anual los aleja de la talla normal de los adolescentes de su edad. Una vez que comienzan la pubertad, más tarde que sus compañeros/as de colegio, la velocidad de crecimiento comienza a incrementarse de forma progresiva hasta alcanzar el estirón puberal, que suele ser más tardío y de menor magnitud que en la mayoría de adolescentes. Con todo ello, en la gran mayoría de casos, alcanzan una talla adulta acorde a su genética, aunque a una edad más avanzada de lo habitual(9,11).

Hipogonadismo hipergonadotropo (HHiper)

La causa más frecuente de hipogonadismo hipergonadotropo congénito en las niñas es el síndrome de Turner y, en niños, el síndrome de Klinefelter.

Existe un aumento de los valores de gonadotropinas (LH y FSH) secundario a un fallo gonadal primario (ovarios, testículos) debido a una causa congénita o adquirida(6,7,12).

Hipogonadismo hipergonadotropo congénito

• Síndrome de Turner: es la causa más frecuente en niñas, con una incidencia estimada de 1 por cada 2.000-2.500 nacidas vivas. Es un trastorno causado por la ausencia total o parcial de un cromosoma X (cariotipo más frecuente: 45, X) que condiciona la presencia de talla baja desde los primeros años de vida. Adicionalmente, presentan ausencia de desarrollo puberal. No obstante, hasta en un 30 % de los casos pueden iniciar la pubertad de forma espontánea e incluso un 2-5 % llegar a presentar menarquia. Su fenotipo suele ser característico: cuello alado, cúbito valgo o implantación baja del cabello y las orejas, junto a anomalías radiológicas, como el acortamiento del 4º metacarpiano. También pueden asociar cardiopatías (coartación de aorta, válvula aórtica bicúspide), malformaciones del sistema urinario y mayor riesgo de tiroiditis autoinmune u obesidad, entre otros trastornos.

• Síndrome de Klinefelter: es la causa más frecuente de hipogonadismo en el varón, con una incidencia aproximada de 1 por cada 700 recién nacidos vivos. Es un trastorno de los gonosomas debido a la presencia de un cromosoma X extra. En la mayoría de ocasiones, nos vamos a encontrar con un cariotipo: 47, XXY. En menor medida: 46, XY/47, XXY, 48, XXXY. La mayoría de los niños inician la pubertad a una edad normal, pero esta no progresa al ir disminuyendo los niveles de testosterona por la degeneración de los túbulos seminíferos y las células de Leydig. Suele existir una discordancia entre el grado de pubarquia y el tamaño de pene con el tamaño testicular (<8 ml). Es frecuente la asociación con talla más alta que su genética y ginecomastia. En la época de lactante/preescolar pueden presentar retraso del lenguaje, dificultades de aprendizaje y alteraciones del comportamiento. A edades más avanzadas, se incrementa el riesgo de obesidad, dislipemia, alteración del metabolismo hidrocarbonado y de neoplasias (tumores de células germinales y de mama).

• Galactosemia: error congénito del metabolismo que provoca acúmulo de metabolitos tóxicos derivados de la galactosa y daño directo sobre el ovario.

Hipogonadismo hipergonadotropo adquirido

Son menos frecuentes y secundarios a alguna patología de base, como orquidectomía por tumor o traumatismo directo grave, torsión ovárica/testicular, hemocromatosis, orquitis (parotiditis) o tratamiento con radioterapia/quimioterapia. En niñas, también puede encontrarse dentro de un síndrome poliglandular autoinmune debido a la presencia de anticuerpos anti-ovario(12).

Hipogonadismo hipogonadotropo (HHipo)

La causa más frecuente de hipogonadismo hipogonadotropo es el secundario a una enfermedad crónica que cause desnutrición y suele ser transitorio.

Existe una disminución o ausencia de los valores de gonadotropinas (LH y FSH) debida a una alteración del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal. Puede tratarse de una condición transitoria o permanente, bien debido a defectos congénitos o adquiridos(3,4,13).

Hipogonadismo hipogonadotropo transitorio/funcional

Algunos trastornos funcionales y generalmente reversibles pueden afectar al eje hipotálamo-hipofisario-gonadal, provocando que haya una falta o retraso en la producción de gonadotropinas. En general, el determinante principal es un estado de desnutrición crónico que provoca la adaptación hormonal ante la falta de nutrientes necesarios para el inicio y progresión puberal. Además del estado nutricional, otros trastornos pueden ser los hidroelectrolíticos, hipoxia crónica, corticoterapia crónica o quimioterapia.

Las patologías crónicas que pueden provocar un hipogonadismo hipogonadotropo funcional son principalmente los trastornos de la conducta alimentaria, enfermedades gastrointestinales (enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad celiaca), renales (glomerulonefritis, tubulopatías congénitas, insuficiencia renal crónica), respiratorias (asma crónico, fibrosis quística), endocrinopatías (hipotiroidismo/hipertiroidismo, diabetes mellitus tipo 1 mal controlada, tratamiento corticoideo crónico) o ejercicio físico excesivo en el contexto de deporte de competición.

Clínicamente, puede presentarse como una pubertad retrasada o condicionar una pubertad detenida si la patología de base se manifiesta una vez iniciado el desarrollo puberal. Tras la mejoría o resolución de la misma, podrá observarse la aparición y/o progresión de los caracteres sexuales hasta culminar el desarrollo puberal.

Hipogonadismo hipogonadotropo permanente congénito

En la mayoría de los casos, se diagnostican en pacientes con retraso puberal. A veces, según su etiología y el grado temprano de afectación hormonal, pueden presentarse como pubertad detenida y/o amenorrea primaria. Conviene apuntar que, en ocasiones, puede existir sospecha diagnóstica en el periodo neonatal ante un varón recién nacido con micropene y/o criptorquidia, sobre todo si existen otros déficits hipofisarios asociados.

Los hipogonadismos hipogonadotropos congénitos pueden clasificarse de la siguiente manera:

• Aislados: con o sin alteración del olfato (anosmia/hiposmia). A veces, mutaciones en un mismo gen pueden producir hipogonadismo hipogonadotropo con o sin anosmia.

– Síndrome de Kallmann: asociación de hipogonadismo hipogonadotropo congénito y alteración del olfato secundaria a aplasia/hipoplasia de los bulbos olfatorios. Su frecuencia es cinco veces superior en niños que en niñas. La clínica viene explicada por el origen embriológico común de las neuronas olfatorias y las de GnRH. Además, puede asociarse a agenesia renal unilateral, ceguera para los colores, hipoacusia neurosensorial o lesiones de línea media (labio/paladar hendido, agenesia dentaria). Este síndrome puede presentarse de forma esporádica (la más frecuente) o familiar con distintos patrones de herencia. El primer gen descrito como causante del síndrome fue KAL1 (actualmente ANOS1) en la forma ligada al cromosoma X. Tras ello, se han descrito hasta cincuenta genes relacionados con este síndrome. Algunos ejemplos: PROKR2 (receptor 2 de la prokineticina) y PROK2 (prokinecitina-2) en la forma autosómica recesiva y FGFR1 (receptor 1 del factor de crecimiento de fibroblastos), FGF8 (factor de crecimiento de fibroblastos 8), CHD7 (cromodominio helicasa 7 de unión al ADN) y SOX10 (SRY-box-10) en la forma autosómica dominante. Pese a los avances demostrados en el diagnóstico molecular de este trastorno, se estima que hasta en el 50 % de los casos no se encuentra alteración genética en el momento actual(1,14).

– Aislados sin anosmia: las alteraciones genéticas pueden afectar a distintas vías: a) alteración de la generación de pulsos de GnRH (GnRH1, TAC3 y TAC3R, KISS1 y KISS1R); b) alteraciones en el desarrollo del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal asociado a hipoplasia suprarrenal (NROB1/DAX1); c) alteración en la secreción de gonadotropinas (receptor GnRH y LHβ/FSHβ); y d) asociados a obesidad (leptina y su receptor).

• Asociados a otras deficiencias hipofisarias: la gran mayoría son casos esporádicos no familiares, con alteración de genes implicados en el desarrollo del sistema nervioso central y el área hipotálamo-hipofisaria. El principal ejemplo es la displasia septo-óptica asociada a mutaciones del gen HESX1 (Homeobox ES 1) o SOX2 (SRY-box-2).

• Asociados a cuadros sindrómicos:

– Síndrome CHARGE: relacionado con mutaciones en el gen CHD7. Asociado al hipogonadismo, podemos encontrar coloboma, cardiopatía congénita, atresia de coanas, retraso psicomotor y/o del crecimiento, anomalías del pabellón auricular y/o hipoacusia.

– Síndrome de Bardet-Biedl: hasta la fecha se relaciona con 22 genes diferentes, siendo los más prevalentes BBS1 y BBS10. Además del retraso puberal por hipogonadismo, es frecuente encontrar obesidad, retinitis pigmentaria, polidactilia, problemas de aprendizaje y alteraciones renales.

– Síndrome de Prader-Willi: debido a las siguientes alteraciones genéticas: deleción de la región 15q11.2-q13 heredada por vía paterna, disomía uniparental materna de la región 15q11.2-q13 y defecto de impronta de la región 15q11.2-q13 del cromosoma paterno debido a una deleción del centro de impronta. En el periodo neonatal y de lactante presentan hipotonía central relevante que dificulta la ingesta. Con posterioridad, aparece la hiperfagia característica que condiciona obesidad. Asimismo, presentan talla baja y retraso mental.

Hipogonadismo hipogonadotropo permanente adquirido

Principalmente, provocado por tumores que afectan al área hipotálamo-hipofisaria (craneofaringiomas, germinomas) y/o a la cirugía/radioterapia necesarias para su tratamiento. De forma menos frecuente, debido a la infiltración hipofisaria en histiocitosis, sarcoidosis o hemocromatosis. Excepcionalmente, también se han descrito casos por hipofisitis autoinmune, infección del sistema nervioso central (tuberculosis, meningitis) y traumatismo craneoencefálico grave.

Generalmente, suelen asociar otros déficits hormonales: déficit de hormona de crecimiento, hipotiroidismo central, déficit corticoideo y/o diabetes insípida.

Aproximación diagnóstica(4,8,15)

Para un adecuado diagnóstico diferencial de un paciente con retraso puberal, resulta fundamental descartar patología crónica de base. Además, debemos orientar las pruebas complementarias a solicitar según la sospecha diagnóstica tras una adecuada anamnesis y exploración física (Tabla II).

Anamnesis

• Historia reciente: preguntar sobre la posible aparición de caracteres sexuales secundarios y su progresión, por si se tratara de una pubertad detenida. Valorar la evolución del peso, talla e IMC (Índice de Masa Corporal) en, al menos, los dos últimos años. Realizar una encuesta nutricional básica para poder detectar un trastorno de la conducta alimentaria, así como dejar reflejado si el paciente realiza un deporte de alta competición. Interrogar sobre sintomatología digestiva, neurológica o endocrina que pudiera sugerir una patología crónica de base. Por último, intentar determinar si existe anosmia/hiposmia y cualquier tratamiento farmacológico recibido recientemente.

• Antecedentes personales: recabar información al nacimiento sobre datos antropométricos, así como la existencia de micropene y/o criptorquidia. Evolución del desarrollo psicomotor que pueda orientar hacia algún síndrome. Patología tumoral que requiriera quimioterapia y/o radioterapia craneal o gonadal, así como antecedente de traumatismo craneoencefálico grave.

• Antecedentes familiares: datos antropométricos de ambos progenitores para cálculo de talla diana. Desarrollo puberal: edad de la menarquia en la madre y edad de cambio de voz y primer afeitado del padre. También es interesante conocer si existen alteraciones del olfato o infertilidad, pensando en algún cuadro genético de hipogonadismo.

Examen físico

• Niñas: describir grado de desarrollo puberal según Tanner (telarquia, pubarquia y axilarquia), tamaño del clítoris, aspecto de labios mayores y menores, presencia de himen imperforado. Descartar la presencia de hirsutismo.

• Niños: describir grado de desarrollo puberal según Tanner (volumen testicular, pubarquia y axilarquia), tamaño del pene, criptorquidia y grado de desarrollo de bolsa escrotal. Descartar la presencia de ginecomastia (frecuente en el síndrome de Klinefelter).

• Ambos sexos: datos antropométricos según gráficas de referencia (peso, talla e IMC), estado nutricional, presencia de bocio, palpación abdominal, describir lesiones cutáneas, examen neurológico con fondo de ojo, intentar comprobar datos de anosmia e hipoacusia. Además, es interesante buscar rasgos fenotípicos típicos que sugieran algún síndrome.

Pruebas complementarias

Deben ser dirigidas e individualizadas de forma escalonada según la sospecha diagnóstica. En primer lugar, hay que descartar la patología crónica más frecuente causante de retraso puberal y, si existe sospecha de hipogonadismo, solicitar exámenes más específicos para su etiología.

• Estudios de imagen:

– Radiografía de mano-muñeca izquierda: suele realizarse de entrada a todos los pacientes con sospecha de retraso puberal para calcular su edad ósea. Esta suele estar retrasada de forma más llamativa y acorde al desarrollo puberal en el RCCP, así como en un retraso puberal por patología crónica, como desnutrición o hipotiroidismo.

– Ecografía pélvica: útil para descartar malformaciones de los genitales internos femeninos (síndrome de Rokitansky), así como comprobar signos de impregnación estrogénica (tamaño de los ovarios y uterino, línea endometrial).

– Ecografía abdominal: comprobar localización de testes en sospecha de criptorquidia o malformaciones asociadas del sistema genitourinario (síndrome de Kallmann).

– Resonancia magnética craneal: no se recomienda su realización sistemática en todos los pacientes de entrada. No obstante, conviene precisar que, si existe la sospecha nítida de un hipogonadismo hipogonadotropo permanente, deberá solicitarse de inmediato para descartar patología endocraneal adquirida o la presencia de malformaciones congénitas (ausencia de bulbos olfatorios).

• Analítica básica: hemograma, bioquímica general con reactantes de fase aguda y anticuerpos antitransglutaminasa IgA. Útil para comprobar estado de nutrición, así como descartar enfermedad inflamatoria intestinal y enfermedad celiaca.

• Estudio hormonal:

– Función tiroidea: descartar hipo/hipertiroidismo.

– Prolactina: si existe amenorrea junto a galactorrea y/o cefalea.

– Eje somatotropo (IGF-I e IGFBP-3): valorar si talla baja asociada.

– Gonadotropinas basales (FSH y LH): válidas para el diagnóstico de HHiper, donde encontraremos valores anormalmente elevados. Por el contrario, los niveles de gonadotropinas aparecerán indetectables o en el límite inferior de la normalidad, tanto en el RCCP como en el HHipo.

– 17 β-estradiol y testosterona: escasa sensibilidad. Unos valores por debajo del límite de la normalidad no indican necesariamente insuficiente producción o pueden estar disminuidos en fases precoces de la pubertad.

– Inhibina B: marcador de las células de Sertoli del testículo. Sus valores están muy disminuidos o indetectables en el hipogonadismo.

– Test de LHRH (test de hormona liberadora de hormona luteinizante): permite evaluar la integridad del eje gonadotropo. Para ello, se cuantifican los niveles de LH y FSH de forma basal y tras la administración de LHRH en varios momentos (30, 60 y 90’, dependiendo del protocolo). Cada vez se usa con menos frecuencia como prueba diagnóstica inicial, ya que un pico de LH <5 UI/l no permite diferenciar entre RCCP e HHipo. Por lo tanto, su realización debería individualizarse, teniendo en cuenta los datos recogidos en la anamnesis y el examen físico, así como el resultado de pruebas de primer nivel, entre las que se encuentra la inhibina B.

• Estudios genéticos:

– Cariotipo: indicado ante la sospecha de hipogonadismo hipergonadotropo. Además, en niñas con talla baja sin filiar y en niños con discordancia entre el tamaño testicular y el grado de desarrollo puberal.

– Dirigidos según la sospecha diagnóstica. Ante un hipogonadismo hipogonadotropo congénito, generalmente se recurrirá a estudio de secuenciación masiva mediante el empleo de paneles de genes.

Con relativa frecuencia, resulta muy complicado diferenciar un caso de RCCP frente al hipogonadismo hipogonadotropo congénito. En no pocas ocasiones, únicamente el seguimiento periódico de los pacientes hasta los 18 años para comprobar el inicio espontáneo y progresión de los signos puberales nos podrá asegurar el diagnóstico de RCCP. Para poder llegar al diagnóstico de HHipo antes de esa edad e instaurar el tratamiento adecuado para evitar más comorbilidades, es importante detectar signos de alarma que orienten hacia el HHipo. Los principales serían: a) anosmia/hiposmia; b) malformaciones congénitas; c) micropene y/o criptorquidia; y d) valores disminuidos o indetectables de inhibina B (<35 pg/ml)(9,14,16,17).

Tratamiento

El RCCP no suele requerir ningún tratamiento médico. En el caso de los hipogonadismos, la forma de inducir la pubertad es mediante terapia hormonal: estrógenos en niñas y testosterona en niños(3,4,14).

Los objetivos del tratamiento del hipogonadismo en la adolescencia son conseguir un ritmo normal de adquisición de caracteres sexuales secundarios hasta llegar a un desarrollo puberal completo para minimizar la repercusión psicológica, preservar el máximo potencial de talla adulta, prevenir complicaciones cardiovasculares/osteoporosis y optimizar, en caso de ser posible, la capacidad reproductiva futura.

Retraso constitucional del crecimiento y pubertad(11)

En general, estos niños no precisarán de ningún tratamiento, ya que podrán conseguir, de forma espontánea, el inicio de la pubertad y su desarrollo completo. Por tanto, es importante tranquilizar y explicar a las familias y al propio paciente el curso natural transitorio del proceso, realizando un seguimiento clínico periódico para vigilar el desarrollo de los caracteres sexuales y la velocidad de crecimiento.

Si existe una repercusión psicológica relevante motivada por el retraso puberal, puede proponerse tratamiento hormonal a partir de los 13 años en niñas y 14 años en niños. En este caso, podría plantearse la administración de esteroides sexuales a dosis bajas durante un ciclo de tres a seis meses. Por ejemplo: a) niñas: estrógenos transdérmicos a la dosis de 3 µg/día (1/8 parche de 25 µg) en horario nocturno; b) niños: testosterona depot intramuscular a la dosis de 50 mg/mes. Si se objetiva la aparición y progresión de telarquia bilateral o aumento del tamaño testicular (≥4 ml), indica que se ha activado el desarrollo puberal y confirmaría el diagnóstico de RCCP. Por el contrario, si no se objetivan estos signos, se realizará seguimiento estrecho, valorando repetir un nuevo ciclo hormonal si persiste preocupación en el paciente por ausencia de progresión de la pubertad. Conforme nos acercamos a los 18 años, si no se ha iniciado la pubertad, aumenta considerablemente la posibilidad del diagnóstico de hipogonadismo congénito.

Hipogonadismo en niñas

El tratamiento de elección son los estrógenos naturales (17 β-estradiol) a dosis bajas con ascensos progresivos, remedando una pubertad normal. La mejor vía para inducir pubertad es la transdérmica frente a la oral, ya que presenta mejor biodisponibilidad y tolerancia gastrointestinal. Antes de iniciarlos, hay que descartar alteraciones de la coagulación por el riesgo de trombosis. Únicamente, existen comercializados parches de 25 µg, por lo que la dosis inicial recomendada suele oscilar entre 1/6 y 1/8 de parche solo por la noche durante 6 meses y, posteriormente, ascensos graduales de forma semestral hasta llegar a una dosis de 50 µg/día a los 2-3 años de haber comenzado la inducción de la pubertad.

Tras alcanzar un adecuado desarrollo mamario y un diámetro uterino >35-40 mm con línea endometrial visible o si aparece sangrado vaginal, debe añadirse al tratamiento un progestágeno micronizado cíclico entre los días 10 y 21 del ciclo. Con esta combinación se persigue conseguir ciclos menstruales regulares. Si existe buena tolerancia, es aconsejable mantener esta pauta durante aproximadamente un año. Con posterioridad, es recomendable cambiar a una combinación continua o cíclica de estrógenos-progestágenos por vía oral o transdérmica.

Hipogonadismo en niños

El tratamiento de elección es la testosterona por vía intramuscular. En nuestro país es la única forma aprobada para inducir la pubertad, pero existen otras vías como la transdérmica, oral o subcutánea autoinyectable. No se recomienda empezar el tratamiento antes de los 14 años, pero si existe un diagnóstico certero de hipogonadismo, se podría plantear desde los 12 años. Al igual que en las niñas, las dosis deben ser paulatinamente crecientes para conseguir un adecuado desarrollo de los caracteres sexuales secundarios durante 2-3 años. La dosis inicial es 50 mg vía intramuscular cada 4 semanas durante 6 meses. Se recomiendan incrementos de 25 mg de forma semestral hasta alcanzar la dosis de adulto: 200-250 mg cada 21-28 días. Durante el tratamiento y, sobre todo, tras aumentar dosis, hay que vigilar los posibles efectos adversos: dolor e inflamación en la zona de punción, acné, ganancia ponderal excesiva y erecciones dolorosas, entre otras.

El tratamiento con testosterona no provoca aumento del volumen testicular. Para lograrlo, una opción terapéutica es la combinación del uso de hormona folículo estimulante recombinante (FSHr) y gonadotropina coriónica humana (hCG). El uso de este tratamiento no es el más extendido debido a la dureza del mismo (al menos, 3 inyecciones subcutáneas por semana). Asimismo, la eficacia en términos de volumen testicular es variable. Adicionalmente, no existen suficientes datos a largo plazo sobre un efecto beneficioso sobre la fertilidad futura.

Función del pediatra de Atención Primaria

• Conocer los signos indicativos de inicio puberal y los intervalos de normalidad de aparición de los mismos.

• Ante un paciente con sospecha de retraso puberal, poder realizar un diagnóstico diferencial entre un retraso constitucional del crecimiento y pubertad frente a un probable hipogonadismo. Para ello, es imprescindible descartar ya, en el centro de salud, alguna enfermedad crónica que pueda estar causándolo, mediante una anamnesis centrada especialmente en la nutrición y una analítica sanguínea básica.

• Conocer los datos de sospecha de un retraso puberal y derivar a la consulta de Endocrinología Infantil. Al mismo tiempo, puede solicitar una edad ósea del paciente para su valoración en la primera consulta del hospital. Asimismo, resulta de sumo interés aportar los datos de la evolución del peso y talla de, al menos, los dos últimos años.

• Prevención de grupos de riesgo con un seguimiento estrecho de la aparición de signos puberales a partir de los 12 años:

– Deportistas de alta competición o bailarines profesionales.

– Casos familiares de retraso puberal, especialmente en varones.

Conflicto de intereses

No hay conflicto de interés en la elaboración del presente manuscrito ni fuente de financiación.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de los autores.

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Artículo de revisión sobre la pubertad, con un excelente desarrollo de las alteraciones genéticas que se conocen, tanto en adelanto como en retraso puberal.

– Harrington J. Delayed Puberty Including Constitutional Delay. Endocrinol Metab Clin North Am. 2024; 53: 267-78.

Artículo donde, de manera muy resumida, se hace énfasis en las claves de cada tipo de hipogonadismo, así como su diagnóstico diferencial y tratamiento.

Temas de FC

P. Enes Romero

Servicio de Endocrinología Pediátrica. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid

Palabras clave: Diabetes tipo 1; Sistemas de infusión automatizada de insulina; Monitorización continua de glucosa; Plumas conectadas; Diagnóstico precoz de la diabetes tipo 1; Preservación de la célula beta.

Key words: Type 1 diabetes; Automated insulin delivery systems; Continuous glucose monitoring; Connected pens; Early diagnosis of type 1 diabetes; Beta cell preservation.

Pediatr Integral 2025; XXIX (4): 287 – 297

Diabetes mellitus tipo 1: tratamiento y prevención

https://doi.org/10.63149/j.pedint.46

Introducción

La diabetes tipo 1 (DT1) es una enfermedad crónica autoinmune, caracterizada por la destrucción progresiva de la célula beta pancreática que conlleva una deficiencia de insulina y que supone un desafío constante para los niños y adolescentes con diabetes y sus familias, y representa un enorme reto para los sistemas de salud.

En la actualidad, se estima que 1,4 millones de niños y jóvenes menores de 20 años están diagnosticados de DT1 en el mundo, y se proyecta un incremento a nivel mundial en el número de personas que viven con DT1 entre un 16 % y un 66 % entre 2020 y 2040(1).

El objetivo del tratamiento de la DT1 es mantener la glucemia dentro de los objetivos recomendados, con el fin de reducir el riesgo de complicaciones agudas y crónicas, atenuar los potenciales efectos perjudiciales de la hipoglucemia y la hiperglucemia en el desarrollo cognitivo y la estructura cerebral y mejorar la calidad de vida de los pacientes y sus familias(2).

El desarrollo de los sistemas híbridos de asa cerrada o sistemas de infusión automatizada de insulina (automated insulin delivery, AID) ha revolucionado el tratamiento clínico de la DT1 en los últimos años, ofreciendo una oportunidad para optimizar los resultados de salud de las personas con diabetes, reducir el impacto psicosocial y mejorar la calidad de vida de las personas con diabetes. En la actualidad, están considerados el tratamiento de elección para todas las personas con DT1.

Paralelamente, las estrategias de diagnóstico precoz, enfocadas en la detección de la enfermedad antes de la aparición de los síntomas clínicos, han demostrado ser cruciales para evitar el diagnóstico en cetoacidosis como forma de presentación de la enfermedad y facilitar la participación en ensayos clínicos diseñados para preservar la reserva pancreática y enlentecer la progresión de la enfermedad a estadios clínicos(3).

En este artículo se revisan los fundamentos del tratamiento actual de la DT1, las posibilidades del diagnóstico precoz, las recomendaciones de estadiaje y seguimiento de los pacientes en etapas preclínicas, y las estrategias para la prevención de la reserva pancreática.

Tratamiento de la diabetes tipo 1

El tratamiento de la DT1 se sustenta en el manejo de diversos aspectos interrelacionados: la administración precisa de insulina, la monitorización continua de glucosa, una alimentación equilibrada con especial énfasis en la cuantificación de hidratos de carbono y la incorporación regular de ejercicio físico. La educación diabetológica y el apoyo psicosocial constituyen pilares fundamentales del abordaje terapéutico, ya que facilitan el autocuidado efectivo y dotan al paciente y a su familia de las competencias necesarias para un manejo óptimo de la enfermedad.

Objetivos glucémicos en el tratamiento de la diabetes tipo 1

Con el fin de minimizar el impacto de la DT1 a largo plazo, la International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes (ISPAD) estableció, en 2024, un objetivo de hemoglobina glicosilada (HbA1c) ≤6,5 % para aquellos con acceso a tecnologías avanzadas, como la monitorización continua de glucosa (MCG) y sistemas de infusión automatizada de insulina (AID), siempre que se pueda alcanzar de forma segura(4). Este objetivo de HbA1c ya había sido previamente recomendado para niños preescolares (<6 años), ya que existe evidencia sólida de que el riesgo de complicaciones a largo plazo es mayor en niños diagnosticados a edades tempranas(5). Tal y como muestra un estudio realizado con los datos de más de 27.000 personas con DT1 incluidas en el registro sueco y más de 135.000 controles, desarrollar DT1 antes de los 10 años de edad resulta en una pérdida de 17,7 y 14,2 años de vida en mujeres y hombres, respectivamente, mientras que la pérdida de años es de 10,1 y 9,4 en aquellos diagnosticados entre los 26 y 30 años de edad(6).

El tiempo en rango (TIR: tiempo entre 70 y 180 mg/dL) se ha consolidado como un parámetro más eficaz que la HbA1c en la práctica clínica diaria para evaluar el control glucémico. Un TIR >70 % se asocia con una HbA1c <7 % y, hasta la fecha, es el objetivo internacionalmente aceptado(7). No obstante, en los últimos años, ha cobrado relevancia el concepto de tiempo en rango estrecho (TITR, Time In Tight Range, tiempo entre 70 y 140 mg/dL), ya que refleja con mayor precisión los niveles de glucosa óptimos. Establecer un objetivo basado en TITR podría mejorar los resultados clínicos, especialmente en los niños diagnosticados a una edad temprana(8). Se estima que para alcanzar una HbA1c <6,5 % sería necesario un TIR >80 % y un TITR >55 %(9). Recientemente, se ha propuesto el término tiempo en normoglucemia (TING: Time in Normoglycemia) para sustituir al término TITR. Actualmente, existe un debate internacional adicional sobre la definición de este rango de normoglucemia, con la propuesta de 63-140 mg/dL, ya que este intervalo reflejaría mejor los niveles de glucemia en personas sin diabetes. Adoptar este objetivo de normoglucemia podría contribuir aún más a mejorar los resultados clínicos y reducir tanto la mortalidad como las complicaciones crónicas. Sin embargo, también resulta fundamental considerar el impacto emocional y la carga adicional que esto supondría para las personas que viven con la enfermedad, asegurando proporcionar los medios para que estos objetivos sean alcanzables sin comprometer su calidad de vida.

Monitorización de glucosa

La monitorización continua de glucosa (MCG) desempeña un papel fundamental en el manejo de la DT1 en niños y adolescentes, ya que permite seguir tanto las fluctuaciones inmediatas como las diarias en los niveles de glucosa, ayuda a ajustar la pauta de insulina y realizar modificaciones en el estilo de vida y permite la evaluación de la respuesta al tratamiento para alcanzar los objetivos glucémicos óptimos(10). Existe evidencia contundente para recomendar el uso de la MCG en todos los niños y adolescentes con DT1(10). Además, iniciar el uso de la MCG lo antes posible, tras el diagnóstico, se relaciona con un mejor control glucémico durante el primer año y evolutivamente. La MCG ha demostrado reducir la HbA1c, aumentar el TIR y reducir episodios de hipoglucemia grave y cetoacidosis (CAD), tanto en ensayos clínicos aleatorizados como en vida real en diferentes registros(11-13). En la tabla I se indican los sistemas MCG disponibles en la actualidad.

Administración de insulina

Sistemas de infusión automatizada de insulina

Los sistemas más avanzados disponibles actualmente para el tratamiento de la DT1 son los sistemas híbridos de asa cerrada o sistemas AID. Estos dispositivos integran una bomba de insulina con un sistema de MCG y un algoritmo de control que ajusta en tiempo real la administración de insulina en respuesta a las variaciones de glucosa.

El algoritmo de control de los sistemas AID puede estar alojado en la bomba de insulina o en una aplicación móvil y, en términos generales, existen tres tipos principales: Proportional-Integrative-Derivative (PID), Model Predictive Control (MPC) y lógica difusa(14,15).

1. Algoritmos PID: ajustan la administración de insulina basándose en tres componentes:

• Proporcional: la diferencia entre la glucosa medida y el valor objetivo.

• Integral: el área bajo la curva entre la glucosa medida y el objetivo, que representa la acumulación del error con el tiempo.

• Derivativo: la tasa de cambio de la glucosa a lo largo del tiempo, anticipando tendencias.

2. Algoritmos MPC: utilizan un modelo matemático predictivo que estima las fluctuaciones de la glucosa y ajusta la administración de insulina para mantener los niveles dentro del rango objetivo. Para ello, tienen en cuenta la sensibilidad a la insulina estimada y otros factores dinámicos.

3. Algoritmos basados en lógica difusa: regulan la administración de insulina mediante un conjunto de reglas diseñadas para imitar el conocimiento y el razonamiento de expertos en el tratamiento de la diabetes, permitiendo una adaptación más flexible a las variaciones glucémicas.

El algoritmo del sistema AID calcula la dosis y administra insulina cada 5-12 minutos de forma automática (basal automática). Algunos dispositivos, además, pueden suministrar bolos correctores automáticos según criterios predefinidos.

El objetivo de glucosa del modo automático de los sistemas AID se establece de dos maneras según el algoritmo(14):

1. Enfoque “tratar para alcanzar un objetivo” (treat-to-target), donde se fija un objetivo único (p. ej.: 100 mg/dL) por tramos horarios o para todo el día.

2. Enfoque “tratar dentro de un rango” (treat-to-range), en el que se ha definido un intervalo de glucosa objetivo en lugar de un valor único. En este caso, el algoritmo adapta la tasa basal programada para que la glucemia se mantenga dentro del intervalo.

Por otro lado, antes de cada ingesta, el paciente debe introducir la cantidad de hidratos de carbono que va a consumir y aceptar el bolo de insulina recomendado por el sistema. Cada modelo de AID tiene características específicas que influyen en la configuración de los parámetros programables, la modulación de la respuesta del modo automático, el cálculo de bolos para comidas y correcciones automáticas y la adaptación a la actividad física(16).

Existen sistemas que no requieren el anuncio de las ingestas o sistemas que utilizan otras hormonas (glucagón, pramlintida) además de insulina, pero no están disponibles en Europa actualmente.

En la tabla II se resumen las características de los sistemas híbridos de asa cerrada aprobados para su uso en la edad pediátrica en España.

Eficacia, seguridad e indicaciones de los sistemas AID

Los sistemas AID han demostrado un incremento significativo y clínicamente relevante del TIR entre un 9 % y un 15 % y una reducción de la glucosa media y de la HbA1c en comparación con el tratamiento estándar en ensayos clínicos aleatorizados controlados en niños y adolescentes con DT1, incluso en niños menores de seis años(17-19) y en pacientes recién diagnosticados(20,21).

Los estudios en vida real también respaldan la superioridad de los sistemas AID, mostrando mejoras en TIR, TITR, HbA1c y glucemia media, además de una reducción en el tiempo en hipoglucemia e hiperglucemia a medio plazo en niños y adolescentes y también en menores de seis años(22-25).

Por todo ello, los sistemas AID son actualmente el tratamiento de elección en la DT1. La ISPAD recomienda ofrecerlos a todos los niños y adolescentes con DT1 desde el diagnóstico, para mejorar el TIR, al minimizar la hipoglucemia e hiperglucemia, los resultados reportados por los pacientes (PROMS) y reducir la carga asociada a la enfermedad, especialmente en el periodo nocturno (nivel de evidencia A)(26).

Consideraciones prácticas de los sistemas AID

Para garantizar el éxito de los sistemas AID, es fundamental que las personas con DT1 y sus cuidadores participen en un programa de formación estructurado que incluya el detalle del funcionamiento de los modos automático y manual, el cálculo de dosis por parte del sistema, la gestión de la alimentación y del ejercicio físico, la actitud ante hipoglucemia, el manejo de días de enfermedad y la actuación en caso de hiperglucemia para la prevención de la CAD. En la figura 1 podemos observar el manejo de la hiperglucemia en pacientes en tratamiento con sistemas AID. En la figura 2 se describe el manejo de la hipoglucemia en pacientes en tratamiento con sistemas AID.

Múltiples inyecciones diarias de insulina y plumas conectadas

Para aquellos pacientes que no deseen utilizar un sistema AID, la alternativa de tratamiento son las múltiples inyecciones diarias de insulina (MDI) en régimen basal-bolo. En la tabla III se resumen los análogos de acción prolongada y acción rápida disponibles en la actualidad.

En estos casos, las plumas de insulina conectadas, también conocidas como plumas inteligentes, representan una opción emergente que permite el acceso a algunos beneficios de la tecnología en diabetes, cuando el uso de sistemas AID no es factible o no es deseado(26). Además de integrar de forma automática el registro de las dosis de insulina administradas con los datos de la MCG, se conectan a una aplicación móvil que asiste en el cálculo de dosis y que tiene en consideración la insulina activa.

La evidencia sobre la eficacia de las plumas conectadas en población pediátrica con DT1 sigue siendo limitada, aunque algunos estudios recientes sugieren que su uso podría mejorar los resultados, mejorando el TIR y la adherencia al tratamiento y también reduciendo el tiempo en hipoglucemia(26).

En la tabla IV se describen las plumas/capuchones conectados disponibles y sus características.

Diagnóstico precoz y preservación de la reserva pancreática

El diagnóstico de la DT1 puede hacerse antes del desarrollo de la sintomatología derivada de la hiperglucemia, ya que las personas con dos o más autoanticuerpos anti-pancreáticos ya se encuentran en una etapa temprana de DT1. Las personas en esta situación no deben ser consideradas simplemente como “en riesgo de desarrollar DT1”(27).

El diagnóstico precoz ha demostrado reducir el diagnóstico en CAD, tanto en población general como en familiares de primer grado de personas con diabetes(28). Reducir la CAD al diagnóstico, se relaciona con una mejoría del control de la enfermedad a largo plazo. El diagnóstico precoz permite, además, ofrecer educación diabetológica de forma progresiva a las familias y se relaciona con menor estrés y ansiedad en pacientes y familiares en comparación con el diagnóstico en estadios clínicos. En la actualidad, existe un fármaco, el anticuerpo monoclonal anti-CD3 (teplizumab), aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para retrasar la progresión de la etapa 2 a la etapa 3 de la diabetes tipo 1 y numerosos ensayos clínicos dirigidos a pacientes diagnosticados en estadios precoces. Estos avances resaltan la necesidad de que los ensayos clínicos, así como los programas efectivos de cribado y tratamiento en etapas tempranas de la diabetes tipo 1, sean inclusivos para todos los niños y jóvenes, independientemente de su ubicación geográfica y del sistema de salud al que pertenezcan(27).

Estadios de la diabetes

La diabetes tipo 1 se clasifica en 4 fases o estadios, según el estado de la autoinmunidad pancreática y las características clínicas de los pacientes(27). En la figura 3 podemos ver los estadios de la diabetes tipo 1.

Los niños con un solo anticuerpo anti-pancreático positivo no padecen diabetes tipo 1, pero se consideran en riesgo, ya que presentan aproximadamente un 15 % de riesgo de desarrollar diabetes tipo 1 en estadio 3 en un plazo de 15 años(29). En cambio, los niños con dos anticuerpos anti-pancreáticos positivos confirmados presentan diabetes tipo 1 en estadio precoz. Entre los niños con estadio 1 (normoglucemia), el 44 % progresará a diabetes tipo 1 en estadio 3 en 5 años, y entre el 80 % y el 90 % lo hará en 15 años. Entre los niños con estadio 2 (disglucemia), el 75 % progresará a diabetes tipo 1 en estadio 3 en 5 años y casi el 100 % a lo largo de su vida(29-30).

Programas de diagnóstico precoz

El cribado de la diabetes tipo 1 está ganando impulso a nivel internacional. La mayoría de las iniciativas actuales se desarrollan en el marco de la investigación científica y la implementación de estudios clínicos, y se dirigen a población general o a familiares de primer grado o población con riesgo genético. En la actualidad, algunos países como Italia, Israel o Portugal han implementado ya el cribado como parte del programa de salud nacional con determinación de la autoinmunidad pancreática en uno o dos puntos durante la infancia. En la tabla V se comentan los programas de cribado de DT1.

Seguimiento de estadios preclínicos

Una vez identificada la DT1 en estadios precoces, se recomienda una vigilancia glucémica regular, con el objetivo de permitir la clasificación por estadios, orientar la educación diabetológica y ofrecer apoyo psicológico y la oportunidad para participar en investigaciones o recibir terapias modificadoras de la evolución de la DT1(27). En la figura 4 se describe el seguimiento de pacientes con autoinmunidad pancreática positiva.

Estrategias de preservación de la reserva pancreática

Los esfuerzos orientados a retrasar la progresión de los estadios 1 o 2 al estadio 3 de la DT1 se conocen como prevención secundaria.

Aunque se han estudiado diversas terapias inmunológicas y metabólicas, teplizumab, un anticuerpo monoclonal dirigido al marcador CD3 en la superficie de los linfocitos T, es hasta la fecha el único tratamiento aprobado por la FDA en EEUU para retrasar la progresión del estadio 2 al estadio 3 de la DT1. También en el ámbito de la prevención secundaria, actualmente, se están desarrollando ensayos clínicos con otros fármacos que actúan sobre: la respuesta autoinmune, presentación de antígeno, disfunción glucémica y estrés/disfunción de las células beta.

Las intervenciones en estadio 3 se centran en actuar durante la fase de diagnóstico reciente de la DT1 (habitualmente dentro de las 6-12 semanas tras el diagnóstico del estadio 3) y tienen como objetivo frenar la progresión de la enfermedad, preservando la función residual de la célula beta y, potencialmente, retrasar o prevenir complicaciones de la DT1.

Entre los fármacos que han demostrado la capacidad de retrasar el descenso del péptido C en el estadio 3 de la DT1, se encuentran: ciclosporina, teplizumab, abatacept, alefacept, rituximab, golimumab, globulina antitimocítica en dosis bajas, verapamilo, imatinib y baricitinib(27).

En un futuro próximo, el uso de terapias combinadas de inducción y mantenimiento, personalizadas según el estadio de la enfermedad, el riesgo genético y biomarcadores de respuesta, probablemente represente una estrategia más eficaz para preservar la función de las células beta en la DT1.

Por último, la ISPAD destaca la importancia de que los ensayos clínicos de intervención en etapas tempranas de la DT1 sean inclusivos y accesibles para todos los niños, niñas y adolescentes a nivel global y no solo en el ámbito de los países desarrollados.

Función del pediatra de Atención Primaria

La función del pediatra de Atención Primaria en el tratamiento y prevención de la diabetes tipo 1 es:

• Favorecer el diagnóstico temprano de la diabetes tipo 1, idealmente en estadios 1 y 2, derivando a pacientes con sintomatología, disglucemia o familiares de primer grado de personas con diabetes tipo 1 para valoración y cribado de autoinmunidad pancreática.

• Conocer los objetivos de control metabólico, las bases del tratamiento actual y la tecnología aplicada a la diabetes tipo 1, con el fin de apoyar la educación terapéutica del niño y su familia, promover el autocuidado desde edades tempranas e identificar pacientes en riesgo de complicaciones agudas y crónicas.

• Realizar un seguimiento integral del niño o adolescente con diabetes tipo 1 y fomentar hábitos de vida saludables en pacientes y población de riesgo.

• Coordinarse con otros niveles asistenciales para garantizar una atención continuada y centrada en el paciente.

Conflicto de intereses

No hay conflicto de interés en la elaboración del presente manuscrito ni fuente de financiación.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de la autora.

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Capítulo de las guías de la ISPAD, actualizado en 2024, en el que se describen los objetivos de control glucémico en niños y adolescentes con diabetes tipo 1.

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Los sistemas de infusión automatizada de insulina son actualmente el tratamiento de elección en niños y adolescentes con diabetes tipo 1. Este artículo es una revisión de los sistemas disponibles en España para la edad pediátrica, incluyendo su funcionamiento, características y recomendaciones prácticas para su uso.

– Biester T, Berget C, Boughton C, Cudizio L, Ekhlaspour L, Hilliard ME, et al. International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes Clinical Practice Consensus Guidelines 2024: Diabetes Technologies – Insulin Delivery. Horm Res Paediatr. 2024; 97: 636-62. Disponible en: https://doi.org/10.1159/000543034.

Capítulo de las guías de la ISPAD, actualizado en 2024, que incluye las indicaciones y recomendaciones de los distintos métodos de administración de insulina en diabetes tipo 1 en la edad pediátrica.

– Haller MJ, Bell KJ, Besser REJ, Casteels K, Couper JJ, Craig ME, et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2024: Screening, Staging, and Strategies to Preserve Beta-Cell Function in Children and Adolescents with Type 1 Diabetes. Hormone Research in Paediatrics. 2024; 97: 529-45. Disponible en: https://doi.org/10.1159/000543035.

Capítulo de las guías de la ISPAD, actualizado en 2024, en el que se describen los estadios de la diabetes tipo 1, el cribado para el diagnóstico precoz y las recomendaciones de seguimiento en estadios preclínicos.

Temas de FC

G. Á. Martos-Moreno1,2,3, J. Argente Oliver1,2,3,4

1Servicios de Pediatría y Endocrinología. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Instituto de Investigación Sanitaria La Princesa. Madrid. 2Departamento de Pediatría. Universidad Autónoma de Madrid. 3CIBER Fisiopatología Obesidad y Nutrición. Instituto de Salud Carlos III. Madrid. 4IMDEA Research Institute on Food and Health Sciences. Madrid

Palabras clave: Obesidad infantil; Obesidades, obesidad genética; Obesidad sindrómica; Diabetes mellitus tipo 2, tratamiento farmacológico.

Key words: Childhood obesity; Obesities, genetic obesity; Syndromic obesity; Type 2 diabetes mellitus, pharmacological treatment.

Pediatr Integral 2025; XXIX (4): 298 – 309

Obesidad y diabetes mellitus tipo 2: tratamiento farmacológico

https://doi.org/10.63149/j.pedint.47

Introducción

Se sugiere diferenciar la obesidad preclínica (exceso de adiposidad) y clínica (acompañada de enfermedades relacionadas), así como complementar el índice de masa corporal (IMC) con la cuantificación de la grasa corporal o una medida de su distribución para soslayar las limitaciones del IMC. Etiológicamente, existen distintos tipos de “obesidades” que requieren abordajes diagnósticos y terapéuticos diferentes.

La obesidad infantil tradicionalmente se ha definido como la acumulación excesiva de tejido adiposo que determina un incremento en el riesgo de padecer patologías asociadas en etapas posteriores de la vida y mortalidad precoz, estableciéndose su gravedad tradicionalmente mediante la estimación indirecta del contenido graso corporal, por medio del índice de masa corporal (IMC)(1). Sin embargo, no siempre un mayor exceso de tejido adiposo (o un mayor IMC) determina una mayor gravedad de la obesidad o afectación del niño por la misma, al tiempo que esta definición, basada exclusivamente en el IMC, no considera la afectación física y/o psicológica del niño ya durante la etapa infantojuvenil ocasionada por la excesiva acumulación de grasa corporal. Por este motivo, se postuló basar la estimación de la gravedad de la obesidad en la cantidad e intensidad de sus repercusiones negativas sobre el niño y no en la cuantificación del exceso de tejido adiposo, valorando cuatro apartados (repercusión metabólica, mecánica, mental y sobre las relaciones con el medio), adaptando el modelo de Edmonton preexistente para valoración de la gravedad de la obesidad en pacientes adultos.

A inicios de este año 2025, se ha postulado una nueva definición de obesidad que intenta, por una parte, soslayar las limitaciones del IMC en la estimación del contenido graso corporal mediante la adición de una medición directa de la grasa corporal mediante técnicas específicas (DXA, bioimpedanciometría) o del perímetro de cintura, para establecer la condición de exceso de adiposidad (denominándolo como obesidad preclínica). Por otra parte, se propone considerar la presencia de alguna de las enfermedades relacionadas con la obesidad añadida a los criterios anteriores para establecer esta como una entidad patológica (obesidad clínica)(2). Sin embargo, esta nueva propuesta de definición de obesidad formulada tanto para la edad adulta como para la edad pediátrica indica, para las patologías relacionadas con la obesidad, parámetros similares en el niño con respecto al adulto (p. ej., alteraciones metabólicas) y no siempre ajustados a las diferencias fisiopatológicas que presenta esta enfermedad entre ambos rangos etarios, como ya ocurre, por ejemplo, en la definición de síndrome metabólico. Esto ha determinado disensiones y argumentaciones críticas acerca de las limitaciones para la aplicación de esta definición en niños.

De forma análoga y pese a la escasa relevancia clínica observada ante el incremento leve aislado de la hemoglobina glicosilada (HbA1c) en niños con obesidad(3), la HbA1c (cuando supera el valor de 6,5 %) se sigue contando entre los criterios diagnósticos de diabetes mellitus, también en este rango etario, en las recomendaciones de la Asociación Americana de Diabetes (American Diabetes Association, ADA) publicadas en 2025(4), junto con los restantes criterios previamente establecidos y que permanecen inalterados: glucemia en ayunas superior a 126 mg/dl; glucemia tras 2 horas superior a 200 mg/dl en el test de tolerancia oral a la glucosa y glucemia superior a 200 mg/dl en presencia de semiología “clásica” de hiperglucemia (poliuria, polidipsia, polifagia y/o pérdida de peso).

El desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) está íntimamente relacionado con el establecimiento y la progresión de la obesidad, particularmente cuando esta se inicia de forma precoz(5), debido a que ambas entidades comparten múltiples factores etiopatogénicos. Sin embargo, no existe una correspondencia lineal entre la gravedad de la obesidad de los pacientes y su riesgo de desarrollar DM2, estando este determinado por la susceptibilidad individual y observándose gran variabilidad poblacional de DM2 entre poblaciones, particularmente en edad pediátrica.

Las recomendaciones terapéuticas, incluyendo el tratamiento farmacológico para DM2, han sido recientemente revisadas y sistematizadas(6) sobre la base de las guías de práctica clínica postuladas, entre otras, por la ADA y la ISPAD (International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes)(7). Sin embargo, los agentes farmacológicos disponibles en el momento actual para el tratamiento de la DM2 en edad pediátrica representan solo un pequeño porcentaje respecto a los disponibles para el tratamiento de la misma enfermedad en el adulto.

De forma análoga a lo mencionado para DM2, los fármacos disponibles para el tratamiento de la obesidad antes de la edad adulta son aún limitados, tanto más cuanto menor es la edad del paciente. De hecho, no fue hasta el 10 de junio de 2021 cuando la agencia europea del medicamento (EMA) autorizó el primer fármaco (liraglutida) para el tratamiento de la obesidad en adolescentes mayores de 12 años. Es, por lo tanto, un campo este de escaso tiempo de desarrollo, lo cual no ha impedido que se produzcan progresos relevantes y se comience a obtener experiencia en el tratamiento farmacológico de la obesidad en edad pediátrica. De hecho, es reseñable que el tratamiento farmacológico de la obesidad infantil ya se contempla, tanto en la guía de práctica clínica de obesidad infantojuvenil publicada en 2023 por la APA (American Pediatrics Academy)(8) como en las publicadas por la OMA (Obesity Medicine Association) en 2024(9,10), y ya se dispone de evidencia de su eficacia(11) y de los primeros estudios de coste-efectividad de esta opción terapéutica.

Tratamiento farmacológico de la obesidad infantojuvenil

Disponemos de agentes farmacológicos aprobados para su empleo ante la presencia de obesidad, tanto en presencia de un diagnóstico etiológico (tratamientos específicos) como en ausencia del mismo (tratamientos no específicos).

En el momento actual, no podemos considerar la obesidad como un diagnóstico per se, sino que ante un niño o adolescente que la presenta es menester establecer un diagnóstico diferencial entre las potenciales causas subyacentes, tal y como se plantea ante cualquier otra enfermedad, estableciendo una secuencia diagnóstica estructurada e individualizada ante la evidencia de la existencia de distintos tipos de “obesidades”.

El diagnóstico diferencial etiológico de la obesidad infantojuvenil va a determinar las opciones terapéuticas más adecuadas para cada caso (incluyendo las farmacológicas). En él deben considerarse potenciales entidades genéticas (asociadas o no a estigmas malformativos o sindrómicos) o endocrinológicas que, si bien constituyen un porcentaje limitado del total de casos de obesidad infantil, diagnosticamos con más frecuencia conforme progresan nuestros conocimientos fisiopatológicos de esta enfermedad(12). Junto a ello, debe considerarse de forma diferencial la obesidad hipotalámica adquirida, esto es, aquella que se desarrolla como consecuencia de lesiones e intervenciones terapéuticas en el área hipotálamo-hipofisaria, que determinan una grave afectación del centro de control de la homeostasis energética (generalmente de rápida progresión hasta una gravedad extrema)(13). No obstante, aún no es posible establecer un diagnóstico etiológico en la mayor parte de los pacientes, habiéndose empleado tradicionalmente términos, como “común” o “exógena”, para definir la obesidad en estas situaciones, cuando realmente debería constituir un diagnóstico de exclusión, conscientes de que la imposibilidad de hallar una causa subyacente no implica que esta no exista y de que el desarrollo de obesidad en estas condiciones está asimismo determinado por una base poligénica diferencial entre individuos, pudiendo, por lo tanto, denominarse obesidad idiopática o poligénica.

En relación con las opciones actuales de tratamiento farmacológico, es preciso destacar un conjunto de “obesidades” con base genética identificable (“obesidades genéticas”) que, actualmente, podemos tratar en algunos casos de forma diferenciada con fármacos específicos. Entre ellas y dentro de su infrecuencia, podemos diferenciar las obesidades genéticas sindrómicas (en las que la obesidad constituye un rasgo relevante del conjunto de estigmas de un síndrome polimalformativo) y las obesidades genéticas no sindrómicas.

Entre las obesidades genéticas sindrómicas (Tabla I) destacan los síndromes de Prader-Willi, Alström, Schaaf-Yang o Bardet-Biedl, que acompañan, además, alteraciones de la señalización de la vía leptina-melanocortina hipotalámica (principal eje de señalización de saciedad). Esto ha permitido el estudio, desarrollo y actual indicación de un tratamiento farmacológico específico para la obesidad que padecen los pacientes afectos del último de estos síndromes, cuya eficacia se está evaluando en casos de obesidad, con variantes en genes relevantes en el proceso de desarrollo del hipotálamo, como SIM1, BDNF, NTRK2 o SH2B1 que, asimismo, suelen acompañarse de alteraciones del desarrollo intelectivo y estigmas malformativos.

La obesidad genética de etiología no sindrómica es, asimismo, infrecuente y secundaria, fundamentalmente (aunque no de forma exclusiva), a mutaciones en los genes implicados en la vía de saciedad leptina-melanocortina. En ella, las neuronas productoras de proopiomelanocortina (POMC), localizadas en el núcleo arcuato del hipotálamo, reciben la información referente a la energía almacenada en el tejido adiposo por medio de la leptina procedente de los adipocitos. La POMC tras ser fraccionada por convertasa de prohormonas tipo subtilina-kexina 1 (PCSK1), actúa sobre otros núcleos hipotalámicos (principalmente el núcleo paraventricular) por medio de los receptores de melanocortina (MCR, principalmente MC4R) y por medio de la fracción alfa de la hormona estimulante de melanocitos (α-MSH). Al unísono, la leptina ejerce un efecto inhibitorio sobre las neuronas productoras de neuropéptido Y (NPY) y del péptido relacionado con la proteína agouti (AGRP), principales grupos neuronales implicados en la génesis de los estímulos orexigénicos(14,15) (Figura 1A). El listado de genes implicados en esta vía de saciedad, cuya alteración se asocia al desarrollo de obesidad en el ser humano, está en constante crecimiento, como es el caso del coactivador del receptor de esteroides número 1 (SRC1, gen NCOA1), que modula la actividad de POMC inducida por leptina; el gen SH2B1 (implicado en el desarrollo hipotalámico); GNAS (que se ha demostrado, comparte localización en el hipotálamo con los receptores MC4R y parece modular su señalización); múltiples factores de transcripción como TBX3; o genes implicados en el desarrollo y migración de las proyecciones neuronales, como las semaforinas y sus receptores (SEMA, NRP y PLXNA)(12).

Del mismo modo que se ha mencionado anteriormente en relación con el síndrome de Bardet-Biedl, el progreso en el conocimiento de la señalización de la vía de saciedad leptina-melanocortina y la investigación subsiguiente han permitido el desarrollo de tratamientos específicos, ya aceptados por la EMA para su empleo en pacientes pediátricos con deficiencia de POMC, PCSK1 y receptor de leptina y, actualmente, en estudio para su aplicación en pacientes con variantes en los otros genes mencionados e implicados en esta vía de señalización.

Tipos de tratamientos farmacológicos en las obesidades infantiles

Entre los agentes farmacológicos disponibles para el tratamiento de la obesidad, en general, podríamos diferenciar dos tipos: tratamientos específicos (basados en diagnósticos etiológicos singulares y, por lo tanto, cuya aplicación está restringida a un número limitado de pacientes afectos de obesidad en el contexto de dichas enfermedades, fundamentalmente relacionadas con la alteración de la señalización de la vía leptina-melanocortina y algunas entidades sindrómicas) y tratamientos no específicos (aplicables a cualquier paciente con obesidad sin necesidad de un diagnóstico etiológico preciso).

Tratamientos específicos en obesidad infantil

Tratamientos específicos en obesidad infantil: leptina recombinante humana (metreleptina) y setmelanotida.

Los dos tratamientos disponibles actualmente para su empleo en entidades genéticas específicas asociadas a obesidad infantil se basan en la restauración de la disrupción de la principal vía de saciedad conocida, la vía leptina-melanocortina, ya mediante la sustitución de la deficiencia de producción de la primera por medio del tejido adiposo, ya mediante la estimulación del receptor MC4R hipotalámico (Figura 2A).

Leptina recombinante humana (metreleptina)

La leptina recombinante humana ha sido empleada en casos pediátricos de deficiencia congénita de leptina(16) y leptina “bioinactiva”(17), determinando un control del impulso orexigénico de los pacientes y una notable reducción ponderal en inyección única diaria a dosis de 0,03 mg/kg/día. Sin embargo, actualmente (febrero 2025), esta no constituye una indicación terapéutica aceptada por la EMA, mientras que sí acepta su empleo (a una dosis superior, de 0,06 mg/kg/día) en pacientes afectos de síndromes lipodistróficos, tanto generalizados (a partir de los 2 años de edad) como parciales (a partir de los 12 años), y en los que la reacción adversa más frecuentemente reportada tras su empleo ha sido la hipoglucemia.

Setmelanotida

La setmelanotida es un fármaco agonista de los receptores de melanocortina. Mediante su unión al receptor número 4 de melanocortina (MC4R), localizado predominantemente en el núcleo paraventricular hipotalámico, determina una disminución del impulso orexigénico y, secundariamente, reducción ponderal en aquellos pacientes en los que existe una disrupción de la señalización de la vía leptina-melanocortina localizada entre el receptor de leptina y la producción fisiológica de α-MSH mediante el fraccionamiento de POMC por acción de la PCSK1.

La EMA ha autorizado el empleo de setmelanotida en inyección diaria con introducción progresiva hasta dosis máximas de 2,5 mg o 3 mg (en menores o mayores de 12 años, respectivamente) en casos demostrados de deficiencia de receptor de leptina, POMC o PCSK1, causadas por mutaciones bialélicas en sus genes codificantes que ocasionen pérdida de función (julio 2021) y, posteriormente, en pacientes afectos del síndrome de Bardet-Biedl (septiembre 2022), en este caso hasta dosis máximas de 2,5 mg o 3 mg (en menores o mayores de 6 años, respectivamente). En los casos de deficiencia de receptor de leptina, POMC o PCSK1, este tratamiento, además de específico, se podría considerar etiológico, pues restablece un defecto fisiopatológico subyacente.

Los estudios en deficiencia de receptor de leptina, POMC y PCSK1 demostraron que la administración diaria de setmelanotida por vía subcutánea determinaba una reducción ponderal significativa (máxima en los casos de deficiencia de POMC) y una disminución de la sensación de hambre (más evidente en los pacientes con deficiencia de receptor de leptina) con una atenuación de ambos efectos durante el periodo de tratamiento con placebo(18). Ambos hallazgos se reprodujeron en los ensayos de tratamiento de pacientes afectos de síndrome de Bardet-Biedl, si bien la respuesta terapéutica en este grupo mostró mayor heterogeneidad(19). Los efectos secundarios más frecuentemente reportados en ambos estudios fueron las reacciones locales en el lugar de inyección (en general, de carácter leve) y la hiperpigmentación cutáneo-mucosa por estimulación de los receptores melanocortínicos epidérmicos (de intensidad variable entre pacientes y que desaparece tras la suspensión del tratamiento). También fueron efectos secundarios frecuentes: la cefalea, los síntomas gastrointestinales (náuseas y vómitos), el aumento de la frecuencia de erecciones en varones (con casos aislados de priapismo) o la aparición de nevi melanocíticos.

La indicación inicial aceptada por la EMA contemplaba su empleo en pacientes con una edad superior a 6 años, si bien la demostración de su eficacia y seguridad en pacientes entre 2 y 5 años(20) ha determinado la extensión de su indicación, pudiéndose prescribir actualmente a partir de los 2 años de edad hasta una dosis máxima de 2,5 mg/día (modificación de la autorización por la EMA en 2024). Asimismo, sobre la base del conocimiento de los mecanismos hipotalámicos del control del peso corporal y su relación con el desarrollo de obesidad(13), se ha propuesto la potencial eficacia de este fármaco en pacientes con obesidad hipotalámica adquirida y se han desarrollado ensayos clínicos empleándola en pacientes afectos de obesidad e hiperfagia secundarias a patología o intervenciones en el área hipotalámica con resultados alentadores(21); si bien, en el momento de redacción de este manuscrito (febrero 2025), esta no constituye una indicación terapéutica aceptada por la EMA.

Del mismo modo, se han desarrollado ensayos clínicos terapéuticos con setmelanotida en niños y adolescentes afectos de obesidad y portadores de variantes de secuencia en otros genes implicados en la vía leptina-melanocortina, como NCOA1, SH2B1, TBX3 o las semaforinas y sus receptores (SEMA, NRP y PLXNA). Los resultados de dichos ensayos no han sido publicados hasta la fecha, aunque la comunicación parcial de los mismos en reuniones científicas sugiere la potencial eficacia de este fármaco en algunos de estos pacientes.

Tratamientos no específicos en obesidad infantil

Tratamientos no específicos en obesidad infantil: fármacos agonistas del receptor del péptido similar a glucagón número 1 (aGLP1-R): liraglutida y semaglutida.

En el momento de redacción de este manuscrito, la EMA ha concedido la aprobación exclusivamente de dos fármacos agonistas del receptor del péptido similar a glucagón número 1 (aGLP1-R) para el tratamiento de la obesidad en niños con edad superior a 12 años en ausencia de un diagnóstico etiológico específico. Estos son: liraglutida y semaglutida.

En cambio, la EMA no confiere, hasta la fecha, indicación en pacientes menores de 18 años de edad a la combinación de fentermina/topiramato en pacientes pediátricos (aprobada por la FDA [Food and Drug Administration] en EE.UU. desde julio 2022 en pacientes mayores de 12 años), ni al empleo de orlistat, también aprobado para su uso en adolescentes mayores de 12 años de edad por la FDA. Ninguna de las dos agencias (FDA ni EMA) avala el empleo para la reducción ponderal en pacientes menores de 18 años de otros fármacos, como sibutramina, exenatida, lisdexanfetamina, lorcaserina o metformina (esta última ampliamente empleada con este fin, aunque fuera de indicación aceptada en nuestro medio).

Fármacos agonistas del receptor del péptido similar a glucagón número 1 (aGLP1-R)

El péptido similar a glucagón número 1 (GLP-1) es un péptido de 30 aminoácidos producido fisiológicamente a partir del pre-glucagón por las células L entero-endocrinas localizadas en el intestino delgado distal y en el colon, en respuesta a la ingesta de nutrientes (principalmente lípidos e hidratos de carbono). Circula en suero en dos formas principales, GLP7-36 amida y GLP7-37, que son rápidamente inactivadas por medio de la dipeptidil-peptidasa número 4 (DPP-IV)(22,23). Aparte de su efecto hipoglucemiante, debido a su acción sobre la secreción de insulina y glucagón, hace ya más de 25 años que se demostró la capacidad del GLP-1 para ralentizar la motilidad intestinal y disminuir la ingesta alimentaria, tanto en sujetos con obesidad como con normopeso(23,24). Posteriormente, se describió el mecanismo subyacente a su efecto anorexigénico, ocasionado por la activación de su receptor específico, expresado principalmente en el hipotálamo, pero también en el núcleo del tracto solitario del tronco cerebral y en otras localizaciones(24), que ocasiona la inhibición de los grupos neurogénicos orexigénicos (neuropéptido-Y/péptido relacionado con la proteína agouti [NPY/AGRP]) y la estimulación de los grupos neuronales anorexigénicos (proopiomelanocortina/tránscrito relacionado con cocaína-anfetamina [POMC/CART]) (Figura 1B), lo que fue corroborado posteriormente mediante el empleo de fármacos agonistas de este receptor y constituye la base fisiopatológica de la inhibición del apetito y de la reducción ponderal ocasionada por estos tratamientos(Figura 2B).

Liraglutida

El 10 de junio de 2021, la EMA publicó la modificación de los términos de comercialización de liraglutida 3 mg (fármaco agonista del receptor de GLP-1 de administración diaria), incluyendo la indicación para el empleo de este fármaco en pacientes a partir de 12 años de edad (previamente comercializada y autorizada exclusivamente en pacientes adultos). Esta aprobación determinó la disponibilidad del primer fármaco para el tratamiento de la obesidad en adolescentes en nuestro medio, si bien se disponía de autorización previa para el empleo del mismo (hasta dosis de 1,8 mg/día) en pacientes afectos de DM2 con edad superior a 10 años.

La aprobación de este primer tratamiento para adolescentes con obesidad se fundamentó en la evidencia derivada de un ensayo clínico aleatorizado sobre una población inicial de 251 pacientes con una fase terapéutica de 56 semanas (liraglutida en dosis ascendente hasta 3 mg diarios por vía subcutánea vs. placebo) y una extensión posterior de 26 semanas adicionales en ausencia de tratamiento(25). En dicho ensayo se observó una reducción media de IMC Z-score significativamente superior en el grupo de pacientes que recibieron tratamiento, si bien en datos globales esta era modesta (-0,25 frente a -0,02 en el grupo placebo), así como un incremento de IMC al suspender el tratamiento (+0,15 en IMC Z-score). Destaca, en este estudio, la gran variabilidad en eficacia del tratamiento entre pacientes, de modo que se comprobó que, en el grupo de tratamiento, un 43,3 % y un 26,1 % reducían su peso en más de un 5 % y un 10 %, respectivamente (frente a un 18,7 % y 8,1 % en el grupo control). Asimismo, se objetivó una gran variabilidad en la tolerancia al fármaco, siendo los efectos secundarios gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea, dispepsia o dolor abdominal) los más frecuentemente descritos (hasta en un 64,8 %), ocasionalmente con intensidad suficiente como para determinar la suspensión de la medicación.

Se sugiere que el tratamiento se inicie a una dosis de 0,6 mg/día por vía subcutánea que, en ausencia de efectos adversos, se incremente semanalmente en intervalos de 0,6 mg/semana hasta la dosis máxima de 3 mg/día (o hasta la dosis máxima tolerada en caso de efectos secundarios gastrointestinales intensos). Se propone una evaluación de eficacia tras 12 semanas de tratamiento a dosis máxima, sugiriéndose una reducción ponderal superior al 4 % del IMC inicial como indicador de efectividad para indicar la continuidad del tratamiento. La única contraindicación para el empleo de liraglutida contemplada es la existencia de hipersensibilidad a la misma o a alguno de los excipientes de su preparación, si bien se han comunicado casos de carcinoma medular de tiroides y pancreatitis en pacientes tratados, por lo que se debe interrogar acerca de estos antecedentes antes de consensuar su empleo con el paciente y sus progenitores. Además de los referidos efectos secundarios gastrointestinales (frecuentes, aunque con gran variabilidad en la susceptibilidad individual, pero que pueden determinar la interrupción del tratamiento por su intensidad) y de la cefalea o las reacciones en el lugar de inyección, asimismo reportadas frecuentemente, se describen con menor asiduidad otros posibles efectos adversos, como hipoglucemia, colelitiasis, mareo, somnolencia o alopecia.

En el mes de febrero de 2025 se han publicado los primeros datos disponibles relativos al empleo de liraglutida en niños (con edades comprendidas entre 6 y 11 años)(26). En dicho ensayo, sobre una población inicial de 82 pacientes con una fase terapéutica de 56 semanas (liraglutida en dosis ascendente hasta 3 mg diarios por vía subcutánea vs. placebo, en ratio pacientes control 2:1) y una extensión posterior de 26 semanas adicionales en ausencia de tratamiento, se observó una reducción media porcentual de IMC significativamente superior en el grupo de pacientes que recibieron tratamiento (-5,8 % frente a un incremento de +1,6 % en el grupo placebo). En el grupo de tratamiento, un 46 % reducían su peso en más de un 5 % (frente a un 9 % en el grupo control). También en esta población, los efectos secundarios gastrointestinales fueron los más frecuentemente descritos, incluso con mayor frecuencia que en pacientes de mayor edad (hasta en el 88 % de la cohorte que recibió tratamiento).

Semaglutida

El 30 de marzo de 2023, la EMA publicó la modificación de los términos de comercialización de semaglutida (fármaco agonista del receptor de GLP-1 de administración semanal, a diferencia de la administración diaria de la liraglutida), incluyendo la indicación para el empleo de este fármaco en pacientes a partir de 12 años de edad (asimismo, previamente autorizada en pacientes adultos).

La aprobación de este tratamiento para adolescentes con obesidad se fundamentó en la evidencia derivada de un ensayo clínico aleatorizado sobre una población inicial de 201 pacientes durante 68 semanas, comparando el empleo de semaglutida en dosis ascendente hasta 2,4 mg semanales por vía subcutánea vs. placebo(27). El cambio medio de IMC en el grupo de tratamiento fue del 16,1 % (frente al 0,6 % en el grupo que recibió placebo), observándose reducciones de más del 5 % del peso inicial en el 73 % de los pacientes que recibieron semaglutida (frente al 18 % en el grupo placebo), acompañadas de una mejoría en los parámetros analíticos de riesgo cardio-metabólico, asimismo superior al grupo placebo. Del mismo modo que con el empleo de liraglutida, los efectos secundarios más frecuentes derivados del empleo de semaglutida fueron los gastro-intestinales (62 % de los pacientes), objetivándose 5 casos de colelitiasis (ninguno en el grupo placebo), en probable relación con la reducción ponderal.

Se sugiere iniciar el tratamiento a una dosis de 0,25 mg/semana por vía subcutánea y, en ausencia de efectos adversos, incrementarlo mensualmente en función de la tolerancia y el efecto observado a 0,5 mg, 1 mg, 1,7 mg, pudiendo alcanzarse una dosis máxima de 2,4 mg/semana. Se propone una evaluación de eficacia tras 12 semanas de tratamiento a dosis máxima, sugiriéndose una reducción ponderal superior al 5 % del IMC inicial como indicador de adecuada respuesta terapéutica para indicar la continuidad del tratamiento. Análogamente a lo referido para liraglutida, la única contraindicación para el empleo de semaglutida contemplada es la existencia de hipersensibilidad a la misma o a alguno de los excipientes de su preparación y sus efectos secundarios son superponibles, si bien se ha reportado diferencialmente la fatiga o cansancio como un efecto secundario frecuente en el caso del empleo de semaglutida.

Fármacos aGLP1-R en obesidades genéticas o hipotalámicas adquiridas

El efecto de los fármacos aGLP1-R también ha sido evaluado en pacientes afectos de obesidad de etiología genética, tanto sindrómica (particularmente en el síndrome de Prader-Willi debido a la intensa hiperfagia que habitualmente conlleva) como no sindrómica (principalmente en pacientes con mutaciones en la vía leptina-melanocortina).

Los resultados del tratamiento con liraglutida en adolescentes con síndrome de Prader-Willi sugieren un potencial efecto beneficioso en reducción ponderal y control glucémico, si bien se destaca la falta de ensayos clínicos adecuadamente diseñados para su evaluación(39,40). La información disponible referente al tratamiento con semaglutida o con topiramato (solo o en combinación con fentermina) en el síndrome de Prader-Willi es aún más escasa, limitada a series con un número limitado de pacientes y, fundamentalmente, en edad adulta, mostrando resultados terapéuticos heterogéneos(28).

De forma similar, el empleo de fármacos aGLP1-R en pacientes con variantes genéticas en la vía leptina-melanocortina (particularmente en MC4R, no tributarios de tratamiento con setmelanotida) ha mostrado resultados limitados, con aparente beneficio inicial, pero heterogeneidad en la respuesta a largo plazo, análogamente a lo observado en otras intervenciones terapéuticas, como la cirugía bariátrica, en este subgrupo de pacientes.

También en los pacientes afectos de obesidad hipotalámica adquirida, por lesiones en el área hipotálamo-hipofisaria, se han ensayado estos fármacos, con resultados que se han revisado recientemente, observándose que, en los casos aislados reportados, se comunica eficacia de la medicación en relación con reducción ponderal y mejoría de los parámetros metabólicos; mientras que, en las series de casos, los resultados terapéuticos son variables (curiosamente mejores en apariencia en los pacientes con lesiones más extensas).

Consideraciones sobre el tratamiento farmacológico no específico en obesidad infantil

La aprobación de los fármacos aGLP-1R en adolescentes por parte de las agencias reguladoras (EMA y FDA) han determinado que su empleo se contemple y se incluya dentro de las recomendaciones promulgadas, tanto por la guía de práctica clínica de obesidad infantojuvenil del año 2023 de la American Pediatrics Academy(8) como en las publicadas en 2024 por la Obesity Medicine Association(9,10), si bien, en todas ellas se establece la premisa indispensable de que este tratamiento farmacológico no puede constituir una acción aislada y debe englobarse en una intervención que contemple la intensificación del control alimentario y la promoción de la actividad física, como piedras angulares del cambio comportamental que precisa el tratamiento integral de la obesidad.

Estas recomendaciones están basadas en revisiones sistemáticas y meta-análisis que ofrecen evidencia y que avala la potencial utilidad del empleo de estos agentes farmacológicos en adolescentes(29,30). Entre ellas, es destacable la revisión sistemática de la Colaboración Cochrane publicada en el año 2024, que engloba tanto el empleo de liraglutida y semaglutida como el de otros agentes, como sibutramina, exenatida o lorcaserina (como se ha indicado previamente, ninguna de ellas con indicación aprobada por la EMA en edad pediátrica) y que refrenda que el empleo de medicaciones de forma adyuvante al tratamiento comportamental de la obesidad determina una mejoría del IMC, si bien el ajuste de dosis y la posibilidad de efectos secundarios varía ampliamente entre individuos(30).

Actualmente, el esfuerzo investigador dirigido a fármacos potencialmente aplicables en el periodo infantojuvenil ante la presencia de obesidad continúa en la búsqueda de nuevos agentes que permitan la disminución de la absorción de nutrientes, el incremento del gasto energético tanto periférico como central y la generación de estímulos anorexigénicos e inhibición del estímulo orexigénico. Entre estos últimos, destaca la generación de fármacos “dobles agonistas” (incluso triples agonistas), de entre los que se encuentra en fase de ensayo clínico, tanto en niños como en adolescentes, la tirzepatida (agonista dual de GLP-1 y GIP [péptido insulinotropo dependiente de glucosa]), y cuya indicación para el tratamiento de la obesidad está ya aprobada en pacientes adultos tras los resultados de los ensayos clínicos desarrollados(31).

En cualquier caso y debido al tiempo limitado de experiencia en el uso de los agentes farmacológicos para el tratamiento de la obesidad en niños y adolescentes, existen múltiples preguntas al respecto que adolecen de respuesta en el momento actual, como la seguridad a largo plazo, la duración óptima de la terapia en este rango etario, los criterios para su mantenimiento o suspensión, o la posibilidad de mantener la reducción ponderal obtenida tras su empleo una vez suspendido el tratamiento(32). Asimismo, la ausencia de financiación por parte del Sistema Nacional de Salud de los fármacos aGLP-1R para el tratamiento de la obesidad suscita un intenso debate, máxime cuando su empleo en pacientes afectos de DM2 sí recibe financiación pública, como también la recibe el tratamiento con setmelanotida, este último de dispensación exclusivamente hospitalaria.

Tratamiento farmacológico de la diabetes mellitus tipo 2

Además de la insulina, cuando resulta necesaria, disponemos de tres grupos de agentes farmacológicos aprobados para el tratamiento de DM2 en niños a partir de 10 años de edad: biguanidas (metformina), fármacos agonistas del receptor de GLP-1 (aGLP1-R) y fármacos inhibidores del cotransportador sodio-glucosa (SGLT-2).

Como se ha mencionado previamente en relación con el tratamiento de la obesidad, el arsenal farmacológico disponible para su empleo en niños y adolescentes afectos de DM2 es extraordinariamente reducido en comparación con el disponible para la terapia de pacientes adultos que sufren la misma enfermedad. Esto es, al menos en parte, debido a la limitada prevalencia de DM2 en niños y adolescentes de nuestro medio, aun ante la presencia de obesidad grave o incluso extrema.

Entre los agentes farmacológicos disponibles para su tratamiento (sin dejar de considerar la eventual necesidad de terapia insulínica), la EMA autoriza para el tratamiento de la DM2 en niños y adolescentes, entre 10 y 18 años de edad, el empleo de metformina, aGLP1-R (liraglurida y dulaglutida) e inhibidores del cotransportador sodio-glucosa (SGLT-2, empagliflozina y dapaglifozina). La FDA, en EE.UU., autoriza adicionalmente el empleo de otros fármacos aGLP-1R (semaglutida y exenatida) en niños mayores de 10 años afectos de DM2, que la EMA no ha aprobado hasta la fecha.

Metformina

La metformina es una biguanida que determina un efecto hipoglucemiante, fundamentalmente mediante la inhibición de la gluconeogénesis hepática y el incremento de la captación periférica de glucosa; si bien, recientemente, se han sugerido otros potenciales mecanismos de acción(33). Como le ocurre al paciente adulto, constituye el tratamiento farmacológico de primera elección en DM2 en niños y adolescentes, si bien se sabe que puede ser insuficiente para conseguir el control glucémico en un alto porcentaje de pacientes y que no es efectiva en la ralentización del progresivo descenso de la función de las células beta pancreáticas productoras de insulina. Tiene la ventaja de su administración oral, pero sus efectos secundarios (principalmente gastro-intestinales) pueden constituir, asimismo, un factor limitante para su empleo en algunos pacientes. Con el objetivo de minimizar estos efectos secundarios digestivos, se suelen emplear pautas de introducción progresiva hasta alcanzar la dosis terapéutica, que suele ser de 850 mg/12 horas y se recomienda que no exceda los 2.000 mg/día en población pediátrica.

Fármacos agonistas del receptor de GLP-1 (aGLP1-R)

Como se ha mencionado previamente, el efecto hipoglucemiante de estos fármacos se basa en la acción fisiológica que ejerce el GLP-1 al activar su receptor en las células pancreáticas, modificando la secreción de insulina (principalmente) y glucagón. Tanto la liraglutida (de posología diaria hasta una dosis máxima de 1,8 mg/día) como la dulaglutida (de posología semanal con una dosis máxima de 1,5 mg/semana) se administran por vía subcutánea y su empleo está indicado cuando no se alcanza un adecuado control glucémico con el empleo de metformina (generalmente en combinación con esta) o cuando existe intolerancia a la metformina (en monoterapia)(7). Los estudios sobre los que se sustenta esta recomendación demostraron una mayor reducción de los niveles de HbA1c tras la administración diaria, tanto de liraglutida como de dulaglutida, al tratamiento previo con metformina (con o sin tratamiento insulínico concomitante)(6).

Los efectos secundarios del empleo de estos fármacos (principalmente digestivos) se han detallado en el epígrafe correspondiente al tratamiento de la obesidad y parecen responsables, al menos en parte, de una baja adherencia al tratamiento y una alta tasa de abandono de los mismos (estimada en más del 70 % en algunos estudios en pacientes adultos)(6).

Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa (SGLT-2)

Los fármacos inhibidores del SGLT-2 ejercen su efecto hipoglucemiante mediante la inhibición de la reabsorción renal de glucosa (ocasionando, por lo tanto, glucosuria)(34). Tanto el ensayo del empleo de empaglifocina en niños de 10 a 17 años con DM2 (DINAMO study) como de dapaglifocina (T2NOW study), mostraron la capacidad de ambos fármacos para reducir los niveles de HbA1c tras 26 semanas de tratamiento frente a placebo, si bien estos últimos datos contrastaron con los derivados de otros ensayos(6), postulándose una posible relación con un factor de confusión ejercido por la falta de adherencia al tratamiento. Este último aspecto de la adherencia irregular al tratamiento farmacológico en DM2 en jóvenes es un elemento reiterativo y muy relevante, no solo en el caso de los fármacos inhibidores del SGLT2, sino también en el resto de agentes farmacológicos, tanto de administración oral como parenteral(35,36).

Los efectos secundarios de estos fármacos en niños son superponibles a los reportados en pacientes adultos (poliuria, sed, micosis genital), si bien se comunicó en niños una tasa más frecuente de episodios de hipoglucemia (en general leve).

Agentes farmacológicos en fase de ensayo en niños y adolescentes

Actualmente, el número de principios activos aprobados para el tratamiento de DM2 en niños es muy inferior al de los disponibles para el tratamiento en el paciente adulto. Múltiples fármacos ya empleados en la edad adulta se encuentran en fase de ensayo clínico en niños y adolescentes.

Actualmente, se encuentran en fase de ensayo clínico en edad infantojuvenil múltiples fármacos ya autorizados para su uso en DM2 en pacientes adultos (ya completados, pero sin publicación de los resultados, ya en curso).

Entre ellos se encuentran nuevos fármacos pertenecientes a los grupos terapéuticos mencionados: aGLP-1R (exetanida, lisixenatida) o inhibidores SGLT-2 (canaglifocina, ertuglifocina) y fármacos en desarrollo ya mencionados en el epígrafe de tratamiento de la obesidad, como la tirzepatida (agonista dual del receptor de GLP-1 y GIP). Adicionalmente, se estudia la potencial utilidad de las sulfonilureas (glimepirida), tiazolidinedionas (rosiglitazona) o de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa tipo IV (DPP-IV, sitagliptina, alogliptina, linagliptina y saxagliptina)(6).

Indicaciones de tratamiento farmacológico para DM2 en niños y adolescentes

Las Guías de Práctica Clínica de diferentes sociedades científicas ofrecen recomendaciones de la estrategia terapéutica farmacológica a emplear ante DM2 en niños y adolescentes, en función de su situación clínica y grado de afectación del control glucémico.

Además de las Guías de Recomendaciones terapéuticas de la ISPAD(9) y de la ADA(8), previamente mencionadas, otras instituciones y sociedades científicas, como el National Institute for Care and Health excelence (NICE) del Reino Unido(37), el Grupo de Endocrinología Pediátrica de la Sociedad Austral-asiática(38) o el Comité de Expertos canadiense(39), han publicado en sus guías de práctica clínica las recomendaciones para el tratamiento farmacológico de la DM2 en niños y adolescentes, que siempre constituyen un elemento adicional al control alimentario, la actividad física y los cambios en el estilo de vida, que siguen constituyendo el pilar del tratamiento de la DM2, particularmente en niños y adolescentes.

En general, estas guías coinciden en proponer el empleo de metformina como agente farmacológico de primera línea ante el diagnóstico de DM2 y la utilización de insulina cuando la cifra de HbA1c alcanza el 8,5 % (9 % en el caso de las guías canadienses). Con algunas diferencias en las recomendaciones referentes al empleo del resto de agentes farmacológicos expuestos, el planteamiento general es su uso para reducir o llegar a suspender el empleo de insulina cuando el tratamiento en monoterapia con metformina no es suficiente para alcanzar un adecuado control glucémico y/o una cifra de HbA1c inferior a 6,5 %.

Así, un posible algoritmo terapéutico basado en las recomendaciones de la ISPAD(7) sería:

• Al diagnóstico:

– Ante la presencia de cetosis, acidosis, síndrome hiperosmolar hiperglucémico, se recomienda instaurar tratamiento con insulina (preferentemente intravenosa), combinándola con metformina (una vez resuelta la acidosis si estuviese presente).

– Si el paciente está asintomático, pero presenta una HbA1c ≥8,5 %, se recomienda instaurar terapia con insulina y metformina (con intención de titular la dosis de metformina e intentar retirar el tratamiento con insulina a lo largo del seguimiento si se alcanza un adecuado control glucémico).

– Si el paciente está asintomático y con HbA1c inferior a 8,5 %, se recomienda monoterapia con metformina.

• A lo largo del seguimiento:

– Si la HbA1c es <8,5 %, se recomienda monoterapia con metformina.

– Si la HbA1c es ≥8,5 % pero <9 %, se recomienda añadir al tratamiento con metformina otro agente farmacológico (aGLP-1R o SGLT-2).

– Si la HbA1c es >9 %, se recomienda añadir al tratamiento previo un análogo de insulina de acción prolongada y considerar, si no se consigue un adecuado control glucémico, añadir un análogo de insulina de acción rápida antes de la ingesta.

Áreas de mejora en el tratamiento farmacológico de la DM2 infantojuvenil

La escasa experiencia de los profesionales, los limitados recursos farmacológicos y las singularidades de la DM2 en el niño y adolescente establecen ciertas dificultades y singularidades en su tratamiento.

Una de las principales limitaciones con las que se encuentra el tratamiento farmacológico de la DM2 en niños y adolescentes, en nuestro medio, es la experiencia limitada en el tratamiento de estos pacientes, incluso en centros especializados, debido a su tradicional baja prevalencia en nuestro entorno. Sin embargo, en los últimos años, el flujo migratorio ha determinado un incremento del número de niños y adolescentes pertenecientes a poblaciones con mayor riesgo de desarrollo de DM2, lo que ha resultado en un incremento en el número de casos atendidos en asistencia, tanto primaria como especializada, algunos de ellos de difícil tratamiento y que obligan a emplear múltiples agentes farmacológicos (en ocasiones, sin alcanzar un adecuado control glucémico).

A esto se añade el número limitado de agentes farmacológicos disponibles para su uso en este rango etario, junto con las dificultades para el desarrollo de ensayos clínicos terapéuticos en pacientes pediátricos afectos de DM2. Junto a ello, la escasa adherencia terapéutica, en general, a las recomendaciones dietéticas y de actividad física y, en particular, el cumplimiento irregular de los tratamientos farmacológicos prescritos a los niños y adolescentes con DM2, imbricados con los aspectos psicoemocionales y socioeconómicos, determinantes en esta enfermedad (y de la obesidad a la que frecuentemente va ligada), unidos a la limitada capacidad para el autocuidado de los adolescentes, determinan unos resultados habitualmente subóptimos de su tratamiento.

Función del pediatra de Atención Primaria: prevención, tratamiento y seguimiento

El médico pediatra en Atención Primaria debe desempeñar un papel relevante, tanto en la prevención como en el tratamiento y seguimiento de la obesidad y de la DM2 en el niño y el adolescente. En el aspecto de prevención, dispone de una posición privilegiada dentro de la estructura de nuestro Sistema de Salud para promover los hábitos alimentarios y de actividad física saludables (prevención primaria), así como para identificar pacientes con etiologías subyacentes potencialmente diagnosticables y tratables o en riesgo de desarrollar DM2 y otras enfermedades relacionadas con la obesidad (prevención secundaria)(40). A este respecto, la disponibilidad de los datos asistenciales de los familiares de primer e incluso segundo grado del paciente constituye una herramienta muy útil para considerar la posible existencia de tipos específicos de obesidades (de base genética potencialmente identificable), así como de familias con alto riesgo de desarrollar DM2 basado en el curso vital más prolongado de sus familiares adultos.

Asimismo, en relación con el tratamiento y seguimiento de estas enfermedades, la coordinación y comunicación bidireccional entre Atención Primaria y Asistencia Especializada es esencial, pudiendo ofrecerse una acción complementaria entre los distintos niveles asistenciales. Con particular relevancia, el médico pediatra junto con el personal de enfermería de Atención Primaria pueden facilitar, de forma coordinada con las visitas en atención hospitalaria, la continuidad y frecuencia que las revisiones de estos pacientes precisan, particularmente en las fases iniciales del tratamiento y en los periodos más intensos de este, que no resulta logísticamente factible ofertar desde el entorno hospitalario.

Agradecimientos

CIBER Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición (CIBERobn), Instituto de Salud Carlos III, Fondo de Investigación Sanitaria (FIS Proyectos (PI): PI09/91060; PI10/00747; PI13/01295, PI16/00485, PI19/00166 y PI 22/01820).

Conflicto de intereses

Ambos autores han participado como investigadores en los ensayos clínicos pediátricos para el estudio del empleo de setmelanotida en niños, adolescentes y pacientes afectos de síndrome de Bardel-Biedl y han pertenecido al comité asesor de este síndrome y recibido honorarios por actividades de divulgación científica y donaciones para investigación de la compañía RHYTM Pharmaceuticals. Ambos autores participan en el ensayo clínico para la evaluación del empleo de tirzepatide en adolescentes promovido por E.I. Lilly. No existe fuente de financiación en relación con la redacción de este artículo.

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Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de los autores.

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Documento de reciente publicación que propone la diferenciación entre el exceso de adiposidad (al que se denomina obesidad preclínica) y la coexistencia de enfermedades relacionadas con el mismo (obesidad clínica), tanto en población pediátrica como adulta.

– Martos-Moreno GÁ, Argente J. Actualización en el diagnóstico y tratamiento de las obesidades infantiles. An RANM. 2024; 141: 155-63. Disponible en: https://doi.org/10.32440/ar.2024.141.02.rev07.

Reciente artículo de revisión en el que se detallan las etiologías genéticas diagnosticables de forma específica en el momento actual, así como la estrategia diagnóstica y los recursos terapéuticos disponibles, tanto en estos casos como en la obesidad poligénica.

– Jiaa ILJ, Zampettib S, Pozzillic P, Buzzettib R. Type 2 diabetes in children and adolescents: Challenges for treatment and potential solutions. Diab Res Clin Pract. 2024; 217: 111879. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2024.111879.

Actualizada revisión de los aspectos diagnósticos y terapéuticos de la DM2 en edad infantojuvenil, con referencia actualizada a las Guías y Recomendaciones de Práctica Clínica y a los ensayos clínicos en curso con potenciales futuros agentes farmacológicos.

– Skelton JA. Management of childhood obesity in the primary care setting. Up to date. 2025. Disponible en: https://www.uptodate.com/contents/prevention-and-management-of-childhood-obesity-in-the-primary-care-setting.

Actualizada revisión bibliográfica y análisis crítico de los aspectos referentes al tratamiento de la obesidad infantil, con mención especial al entorno de Atención Primaria.

Temas de FC

J. Argente Oliver*, J.F. Sotos†**

*Catedrático de Pediatría. Departamento de Pediatría. Universidad Autónoma de Madrid. Jefe de Servicio de Pediatría y de Endocrinología. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid. CIBER de fisiopatología de la obesidad y nutrición (CIBERobn). Instituto de Salud Carlos III. Instituto IMDEA. Madrid. España.
†**Professor of Pediatrics. College of Medicine and Public Health. The Ohio State University. Chief, Pediatric Endocrinology and Metabolism. Nationwide Children’s Hospital. Columbus. Ohio. EE.UU.

Palabras clave: Talla alta; Hipercrecimiento; Síndromes; Cromosomopatías; Esteroides sexuales.

Key words: Tall stature, Overgrowth, Syndromes, Chromosomopathies, Sex steroids.

Pediatr Integral 2025; XXIX (4): 272 – 286

Temas de FC

J.I. Labarta Aizpún

Jefe de Servicio de Pediatría. Unidad de Endocrinología. Profesor Titular de Pediatría. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza

Palabras clave: Talla baja; Retraso de crecimiento; Hormona de crecimiento.

Key words: Short stature; Growth failure; Growh hormone.

Pediatr Integral 2025; XXIX (4): 249 – 271

Talla baja

https://doi.org/10.63149/j.pedint.43

Introducción

La talla baja (TB) constituye uno de los principales motivos de consulta, y la valoración del crecimiento es un indicador muy sensible del estado de salud de un niño/a. El crecimiento humano es un proceso dinámico sometido a una regulación multifactorial y la variación de la talla en la población se explica por factores genéticos y, en menor medida, por factores ambientales. El eje GH-IGF-I es el sistema endocrino más importante en la regulación del crecimiento postnatal.

La valoración del crecimiento de un niño es un indicador muy sensible de su estado de salud y bienestar, y su valoración forma parte de los programas de control del niño sano. La talla baja (TB) constituye uno de los principales motivos de consulta y de ahí la importancia de realizar una correcta valoración que permita dirigir adecuadamente el proceso diagnóstico y diferenciar una TB patológica de una TB no patológica, expresión de una variante de la normalidad del crecimiento y ritmo madurativo del ser humano(1,2).

El crecimiento humano es un proceso dinámico, continuo, no lineal, y que está sometido a la regulación por múltiples factores, que se pueden clasificar en factores exógenos (nutrición, actividad física, afectividad, influencia psicosocial) y endógenos (genéticos, hormonales, metabólicos y de receptividad tisular a nivel del cartílago de crecimiento). Aproximadamente, el 80 % de la variación de la talla adulta que se encuentra en la población depende de factores genéticos y el 20 % restante se explicaría por factores ambientales que son responsables de la diferencia de talla entre poblaciones y de la aceleración secular del crecimiento. Esta dependencia genética se atribuye a la participación combinada de múltiples genes, haciendo que la talla adulta sea considerada un rasgo poligénico. El ritmo madurativo de una persona también está condicionado por factores genéticos. Los factores ambientales, como la nutrición, estrés, afectividad y condiciones socioeconómicas, son capaces de influir en el crecimiento y en el ritmo madurativo, de manera que unas condiciones desfavorables determinan una menor talla adulta y una pubertad más tardía(3).

El eje GH-IGF-I es el sistema endocrino más importante en la regulación del crecimiento(4,5). La hormona de crecimiento (GH) posee acciones directas estimuladoras del crecimiento y la mayoría de ellas están mediadas por la acción del IGF-I (factor de crecimiento semejante a la insulina número I) producido a nivel hepático. El IGF-I es el principal factor de crecimiento postnatal y ejerce acciones mitogénicas y anabólicas sobre la mayoría de las células. El IGF-I circula en la sangre unido a las proteínas transportadoras o IGF binding proteins (IGFBPs). La IGFBP más importante en suero es la IGFBP-3, que junto con la subunidad ácido lábil (SAL) y el IGF-I forma un complejo ternario que vehiculiza el IGF-I hasta los tejidos. A nivel periférico, las proteasas rompen los complejos de IGFBPs y permiten la liberación de IGF-I libre a los tejidos. Tanto el IGF-I como la IGFBP-3 y la subunidad ácido lábil son proteínas producidas a nivel hepático que dependen de la secreción y acción de la GH. En los últimos años se ha avanzado en el conocimiento de la biodisponibilidad periférica del IGF-I y se ha descrito el papel de las papalisinas, de manera específica la papalisina-2 (PAPP-A2, pregnancy-associated plasma protein 2), que actúa como una enzima proteolítica que rompe el complejo ternario de IGF-IGFBP-3-SAL, facilitando la liberación de IGF-I a los tejidos. Las estaniocalcinas son péptidos que regulan, a su vez, la acción de las papalisinas, por lo que también intervienen en la regulación de la acción periférica del IGF-I(6). La GH y el estado nutricional son los dos factores reguladores más importantes de la secreción hepática de IGF-I y de IGFBP-3. Otros sistemas hormonales que intervienen en la regulación de los niveles de IGF-I son la insulina, hormonas tiroideas, glucocorticoides y esteroides sexuales. La malnutrición, condiciones como anorexia y enfermedad celiaca, enfermedades crónicas inflamatorias, como enfermedad de Crohn o artritis crónica juvenil, disminuyen los niveles de IGF-I e IGFBP-3, a pesar de una secreción normal de GH, indicando la existencia de una resistencia secundaria a la GH(2). En el cartílago de crecimiento, además de la acción endocrina del IGF-I y de la GH, también intervienen otros factores de crecimiento y proteínas producidas por los propios condrocitos y que tienen acción autocrina y/o paracrina, como IGF-I, FGF (factor de crecimiento fibroblástico), TGFβ (factor de crecimiento transformador), CNP (C-natriuretic peptide o péptido natriurético tipo C), PTHrP (proteína relacionada con la PTH), citoquinas, proteínas de la matriz extracelular y proteínas morfogenéticas del hueso (BMP, bone morphogenetic proteins)(3,5).

Concepto de talla baja e hipocrecimiento

Mientras que TB es un concepto estático y estadístico, el hipocrecimiento se define en base a ritmo de crecimiento, talla genética y expectativa de talla adulta. La mayoría de las tallas bajas que acuden a la consulta son variantes normales del crecimiento y solamente en un ~15-20 % se encuentra una causa o patología subyacente.

La talla sigue una distribución normal y, por definición, un 2,3 % y un 0,6 % de individuos sanos tienen una talla que se sitúa 2 DE y 2,5 DE por debajo de la media para edad y sexo de una determinada población, respectivamente. Ello indica que muchos niños/as que son referidos para estudio de TB no tienen patología y se encuentran en el extremo de la curva de la normalidad. Para realizar una correcta valoración del crecimiento y poder identificar un crecimiento patológico, es necesario considerar 3 parámetros: a) talla en relación a la media (DE o posición percentilada de la misma); b) comparación de la talla en relación a la talla genética (TG); y c) velocidad de crecimiento (VC) ajustada para edad y sexo y estadio puberal, donde una pérdida de talla superior a 0,3 DE/año se considera superior a lo esperado por la variabilidad fisiológica del crecimiento. TB es un concepto estático, basándose en un criterio estadístico que se define como una talla inferior a la normalidad, y el concepto de hipocrecimiento es más amplio e implica la valoración del ritmo de crecimiento y de las expectativas futuras de talla adulta. Los criterios más frecuentemente utilizados para hablar de TB/hipocrecimiento son los siguientes: a) talla inferior a -2 DE para edad y sexo en unas gráficas adecuadas a la población estudiada; b) talla normal (entre ±2 DE), pero 2 DE por debajo de la talla genética (TG); c) una estimación de talla adulta 2 DE por debajo de su talla genética; y d) velocidad de crecimiento disminuida, incluyéndose una velocidad de crecimiento inferior a -1 DE (~percentil 25) para edad y sexo de manera mantenida a lo largo de un periodo superior a 2 años. Este concepto acepta situaciones donde un niño/a no tiene TB, pero sí que puede tener un hipocrecimiento patológico(4,5).

Es difícil establecer la prevalencia de los hipocrecimientos, pero se piensa que aproximadamente un 3-5 % de la población infantil puede exhibir una TB en un momento dado de su crecimiento. No hay motivos para pensar que la prevalencia de la TB varíe en función del origen de la población estudiada, exceptuando únicamente los hipocrecimientos de origen nutricional o carencial de los países desfavorecidos. La prevalencia de la TB patológica está entre un 1,5 % y un 40 %, y ello depende de la severidad de los criterios auxológicos de inclusión, pero se acepta que aproximadamente el ~15-20 % de las TB son de causa conocida(5), mientras que la gran mayoría son variantes de la normalidad o TB no patológica.

Etiología y clasificación de la talla baja

Los trastornos del crecimiento tienen multitud de causas y se clasifican en trastornos por afectación primaria o intrínseca del cartílago de crecimiento, trastornos por afectación secundaria del cartílago de crecimiento por alteración del entorno nutricional-hormonal-metabólico y trastornos de causa no conocida. La TB idiopática es un concepto de difícil definición, controvertido y que, en gran medida, depende de las pruebas realizadas. Los estudios genéticos han permitido, en los últimos años, identificar anomalías genéticas en genes relacionados con el desarrollo del cartílago de crecimiento en pacientes con talla baja que, anteriormente, eran considerados como idiopáticos.

La variación de la talla en la población normal se relaciona mayoritariamente con variantes en genes implicados en el cartílago de crecimiento y, por este motivo, muchos autores prefieren categorizar la TB en función de si la afectación del cartílago de crecimiento es primaria, por la afectación de los genes implicados en su función, o secundaria a otros procesos(7). En la tabla I(8) se presentan las diferentes etiologías de acuerdo a la clasificación propuesta por la Sociedad Europea de Endocrinología Pediátrica(8), que las divide en 3 grandes grupos: a) hipocrecimientos de origen primario, por defectos o anomalías intrínsecas al cartílago de crecimiento; b) hipocrecimientos secundarios, motivados por todos aquellos procesos que determinan una alteración del ambiente nutricional-hormonal-metabólico en el cartílago de crecimiento; y c) hipocrecimientos de causa desconocida, en lo que se ha denominado talla baja idiopática (TBI).

Hipocrecimientos de carácter primario

Hipocrecimientos de origen prenatal

El crecimiento prenatal se puede ver afectado por numerosos factores maternos (tabaco, alcohol, drogas, enfermedades sistémicas), placentarios (insuficiencia útero-placentaria) y fetales (infecciones, cromosomopatías, genopatías); si bien, en la mayoría de las veces, no se identifica una causa y se habla de retraso de crecimiento intrauterino idiopático. El concepto de pequeño para su edad gestacional (PEG) no es siempre sinónimo de retraso de crecimiento intrauterino, ya que algunos niños pueden ser considerados como PEG sin haber sido objeto de restricción intrauterina, si su potencial genético y su percentil de crecimiento han estado durante toda la gestación en percentiles bajos (PEG constitucional). El término crecimiento intrauterino retardado debería calificar a aquellos fetos en los que existe clara evidencia de que se ha restringido su crecimiento; es más un concepto obstétrico, que incluye la determinación del crecimiento fetal en dos tiempos y la constatación de una interrupción del mismo. El término PEG se define como aquel recién nacido (RN) cuyo peso y/o longitud al nacimiento está ≥2 DE por debajo de la media para su edad gestacional(9). La mayoría de los RN PEG presentan un crecimiento recuperador, que es más intenso en los primeros seis meses, y el 80-90 % alcanzan en la primera infancia una longitud dentro de la normalidad, entre ±2 DE, si bien se sitúan con frecuencia por debajo de su rango familiar. A los 2 años, el 13-15 % de estos niños presenta longitud por debajo de -2 DE; tras los dos primeros años de vida, es raro que se produzca una recuperación del crecimiento, excepto en los RN prematuros. El grupo de RN PEG sin recuperación espontánea del crecimiento debe ser seguido, ya que puede ser candidato a tratamiento con hormona de crecimiento recombinante humana (rhGH). La GH no juega un papel primordial en el crecimiento prenatal, que a nivel hormonal depende más de la insulina y de los factores de crecimiento similares a la insulina-1 y -2 (IGF-I e IGF-II, insulin-like growth factor). En el grupo de hipocrecimientos de origen prenatal deben incluirse los trastornos ligados a la deficiencia de insulina y de síntesis o de acción del IGF-I por mutaciones en los genes IGF1 e IGF1R, respectivamente(10).

Síndromes asociados a hipocrecimiento

Se conocen diferentes síndromes que asocian retraso del crecimiento(10,11). La TB es con frecuencia de origen prenatal, traduciendo una alteración intrínseca del crecimiento. En este grupo de pacientes, la exploración clínica es fundamental para orientar el diagnóstico (Tabla II)(3,4).

Displasias esqueléticas

Se describen más de 400 tipos de displasias óseas (DO) que se clasifican en función de los criterios clínicos, radiológicos, bioquímicos y moleculares, y existen más de 350 genes implicados. Las DO tienen en conjunto una incidencia de 1:5.000 recién nacidos vivos y representan el 5 % de los niños nacidos con un defecto congénito. Las DO se presentan frecuentemente con talla baja en la infancia, pero debido a su heterogeneidad clínica, la clínica puede oscilar desde una artritis prematura con talla normal a pacientes con talla baja severa con fallecimiento en el periodo perinatal. Habitualmente, se afecta la columna y las extremidades, pero, además, es necesario descartar afectación de otros órganos y sistemas, como visión, audición, afectación neurológica o de la función cardiorrespiratoria. El signo guía es la TB desproporcionada con anomalías de los segmentos corporales(12).

La acondroplasia, que se debe a una mutación en el gen FGFR3 (4p16.3) con un patrón autosómico dominante y con una penetrancia completa, y la hipocondroplasia, forma más leve de la acondroplasia y también ligada al gen FGFR3, son las DO más frecuentes y de fácil identificación clínica por su hipocrecimiento, acortamiento de extremidades, rizomelia, incurvamiento de las piernas y genu varo frecuente(13). La hipocondroplasia no tiene el aspecto facial característico de la acondroplasia y su hipocrecimiento es menor, y puede confundirse y ser diagnosticada como una TB idiopática familiar. Otras DO menos comunes son la displasia epifisaria múltiple, en la que, al menos, cinco genes han sido implicados (COMP, COL9A1, COL9A2, COL9A3 y MATN3), y la displasia acromesomélica de Maroteaux, que está ligada a una pérdida de función de los dos alelos del gen NPR2.

El gen SHOX se localiza en la región pseudoautosómica del brazo corto de los cromosomas X e Y, y tiene una expresión predominante en el 1º y 2º arco faríngeo, húmero distal (codo), cúbito y radio distal (muñeca), tibia proximal y fémur distal (rodilla) y regula la diferenciación y proliferación de los condrocitos. Las mutaciones o deleciones en homocigosis o heterocigosis compuesta son muy raras y se asocian con la displasia mesomélica de Langer, DO muy severa con talla muy baja (-6 DE), acortamiento severo de las extremidades y aplasia del cúbito y peroné. La haploinsuficiencia del gen SHOX por mutación o deleción en heterocigosis del gen SHOX o de su región reguladora PAR1 es responsable de la discondrosteosis de Léri-Weill y también de algunas manifestaciones clínicas del síndrome de Turner. La discondrosteosis de Léri-Weill se caracteriza por hipocrecimiento mesomélico (acortamiento de antebrazos), cúbito valgo, deformidad de Madelung, acortamiento de metacarpianos y metatarsianos, paladar ojival, micrognatia y cuello corto; estas manifestaciones son más marcadas en las mujeres y después de la pubertad, por la influencia de los estrógenos. La variabilidad fenotípica es amplia, de modo que el espectro clínico es un continuum entre formas graves, con TB desproporcionada, hasta formas leves, con TB proporcionada con anomalías esqueléticas y radiológicas menores sin deformidad de Madelung. Hasta un 2-15 % de las tallas bajas idiopáticas están asociadas a mutaciones en heterocigosis del gen SHOX. En la tabla III(14), se presentan los cuadros clínicos asociados con anomalías del gen SHOX(14).

Hipocrecimientos de carácter secundario

Enfermedades crónicas y malnutrición

En los países desarrollados, la malnutrición como causa de retraso de crecimiento suele estar ligada a patologías crónicas con dietas y aportes inadecuados de nutrientes. Dietas restrictivas, asociadas o no a ejercicio excesivo, y trastornos de la conducta alimentaria, como anorexia nerviosa, pueden conllevar, en función de la severidad y de la duración en el tiempo, una malnutrición proteico-calórica y un hipocrecimiento. La malnutrición se acompaña de un estado de resistencia secundaria a la GH con niveles de IGF-I e IGFBP-3 disminuidos y secreción de GH normal o elevada. Las infecciones recurrentes (gastrointestinales, parasitarias) son causa frecuente de retraso del crecimiento en países subdesarrollados. En nuestro entorno, la presencia de infecciones recurrentes debe hacer pensar en la posibilidad de inmunodeficiencia subyacente (primaria o secundaria) o de malformaciones asociadas. Se estima que un ~10 % de las causas de TB patológica son de causa secundaria a enfermedad crónica. El patrón de crecimiento es similar, con repercusión inicial en la evolución ponderal y en el índice de masa corporal (IMC) y, posteriormente, disminución de la velocidad de crecimiento, caída de la talla, retraso puberal y de la edad ósea. La liberación de la noxa y el tratamiento adecuado producen un crecimiento recuperador, que puede ser total o parcial(15).

Enfermedades endocrinas

Las enfermedades endocrinas suponen en torno al ~5 % de las causas de TB patológica. Además de los trastornos del eje GH-IGF, se incluyen hipotiroidismo, hipercortisolismo crónico (síndrome de Cushing), que puede ser de etiología hipofisaria (enfermedad de Cushing) o suprarrenal (hipercortisolismo ACTH independiente) o, lo más frecuente, por administración crónica de corticoides. En este último caso, la severidad del hipocrecimiento depende del tipo de corticoide, dosis, duración, régimen de administración y sensibilidad individual. Otras causas endocrinas son pseudohipoparatiroidismo y diabetes mal controlada. En los hipocrecimientos de causa endocrina se incluyen las situaciones clínicas de exceso de esteroides sexuales (pubertad precoz, hiperplasia suprarrenal congénita, administración exógena de esteroides) que presentan un hipercrecimiento transitorio, aceleración de la edad ósea y cierre precoz de los cartílagos de crecimiento y acaban con talla adulta inferior a la normalidad(16).

Trastornos del eje GH-IGF

Los hipocrecimientos por alteración del eje GH-IGF suponen el 2-5 % de los casos de TB proporcionada de aparición postnatal. El déficit de GH (DGH) puede ser genético o adquirido, aislado o asociado a otros déficits hormonales. El DGH tiene una incidencia de 1:3.400 y una prevalencia de 1:29.000. La mayoría de los DGH son idiopáticos y solo el 20 % asocia una causa orgánica. Entre el grupo de DGH idiopáticos se pueden encontrar anomalías embriológicas a nivel hipofisario, como hipoplasia hipofisaria, tallo hipoplásico o ausente y neurohipófisis ectópica(17).

Entre un 3-30 % de los casos de DGH selectivo son de tipo familiar o genético. La mayoría de las mutaciones implican a los genes de la GH (GH1) o al receptor de la hormona hipotalámica liberadora de GH (GHRHR) y, hasta la fecha, no se han identificado pacientes con mutaciones en el gen GHRH. Mutaciones en heterocigosis de los genes HESX1 y SOX3 son una causa poco frecuente de DGH selectivo. Es importante considerar que algunos casos de panhipopituitarismos se presentan inicialmente como un DGH aislado y con el tiempo desarrollan el resto de déficits hormonales. Se han descrito mutaciones recesivas y dominantes en el gen receptor tipo 1 de los secretagogos de GH (GHSR), cuyo ligando natural es la ghrelina, en pacientes con DGH idiopático parcial. El DGH asociado a agammaglobulinemia se produce por afectación en el gen BTK (Bruton agammaglobulinemia tirosin kinasa). Las manifestaciones clínicas del DGH dependen de su severidad. Lo habitual es un retraso progresivo del crecimiento, caída de la talla, disminución de la velocidad de crecimiento y, habitualmente, retraso de la edad ósea. No siempre se observa retraso de la edad ósea, ya que puede coexistir una adrenarquia prematura o una pubertad precoz/adelantada, o si proviene de una familia de ritmo madurativo rápido. Las formas severas se acompañan de un fenotipo característico (adiposidad central, cara de muñeca, acromicria, voz aguda, disminución de la masa muscular). En la edad neonatal, si están asociados otros déficits hipofisarios, presentan hipoglucemia, micropene, con o sin criptorquidia, ictericia prolongada y enzimas hepáticas elevadas(18).

Al igual que ocurre con el DGH selectivo, la mayoría de los casos de déficit hormonal múltiple son idiopáticos y, en un 20-25 % de los casos, se identifica un gen responsable. Muchos de los factores de transcripción implicados en la secreción de las hormonas hipofisarias no son específicos de la glándula pituitaria y participan en la ontogenia de otros órganos, por lo que es frecuente que asocien otras malformaciones. El modo y momento de presentación de los diferentes ejes hormonales pueden variar, de modo que pueden aparecer en edades tardías; a modo general, el déficit de TSH y de GH son los más “precoces”, mientras que la afectación de la FSH, LH, PRL y ACTH pueden ser “tardíos” y manifestarse en edades adultas. Los genes más frecuentemente implicados en el déficit hormonal múltiple son HESX1 (displasia septo-óptica), PROP1, POU1F1 (déficit de TSH, GH y prolactina), RIEG (síndrome de Rieger), LHX3, LHX4, SOX3 (DGH ligado al X con retraso psicomotor), GLI2 (holoprosencefalia), GLI3 (síndrome de Pallister-Hall), OTX2, FGF8 (holoprosencefalia), FGFR1 (defectos oculares, hipoplasia cuerpo calloso) e IGSF1 (déficit de TSH, GH y prolactina con macroorquidismo)(18,19).

La GH inactiva se refiere a una molécula de GH inmunológicamente reactiva, pero estructuralmente anómala y biológicamente inactiva, producida por una variante patogénica en el gen GH1. Se caracteriza por un retraso de crecimiento progresivo con niveles séricos normales o elevados de GH, ya que producen GH inmunológicamente detectable, pero inactiva biológicamente, por lo que asocia niveles disminuidos de IGF-I e IGFBP-3, respuesta positiva en el test de generación de IGF-I (administración de rhGH durante 5 días con un incremento del 50 % de los niveles basales de IGF-I), ya que el receptor de GH es normal, y una buena respuesta al tratamiento con rhGH(5,17).

El déficit primario de IGF-I o síndrome de insensibilidad primaria a la acción de la GH es una situación poco frecuente, que cursa con un fenotipo muy característico y severo; se engloban dentro de los hipocrecimientos de aparición postnatal, de aspecto proporcionado. Estas situaciones se caracterizan por la secreción normal o aumentada de GH con niveles muy disminuidos de IGF-I e IGFBP-3 en ausencia de enfermedad sistémica, malnutrición, inflamación crónica, daño hepático o de otra comorbilidad que justifique una menor producción de IGF-I por insensibilidad secundaria. Cursan con TB severa, velocidad de crecimiento disminuida y fenotipo característico (facies con hipoplasia mediofacial, frente amplia, adiposidad central), si bien, en la actualidad, se aceptan formas parciales o de severidad variable. El síndrome de Laron por afectación del gen del receptor de la GH (GHR) fue identificado hace 50 años y representa la forma extrema de insensibilidad, pero hoy se aceptan formas de menor severidad e insensibilidad parcial. La acción de la GH y la transmisión de la señal biológica requieren la fosforilación de proteínas, entre las que se encuentra la STAT5b (signal transducer and activator of transcription 5B), implicada también en la función inmunitaria y, por ello, el déficit de este factor se asocia con infecciones pulmonares y cutáneas de repetición. Se conocen otras proteínas encargadas de la transmisión de la señal de la GH, como son la STAT3, implicada también en la función inmunitaria, el receptor de interleukina 2 (gen ILRG2) y la fosfatidil inositol 3 kinasa (gen PIK3R1)(35). El defecto primario de la subunidad ácido lábil (SAL) determina una menor biodisponibilidad de IGF-I a nivel periférico y cursa con niveles séricos muy disminuidos de IGF-I, IGFBP-3 y de SAL; el fenotipo no es tan severo y su patrón de crecimiento puede recordar a un retraso constitucional del crecimiento. La mutación del gen IGF1 puede determinar una disminución severa del IGF-I, que cursa con gran retraso prenatal y postnatal, microcefalia, hipoacusia neurosensorial, retromicrognatia y retraso mental, reflejando el papel importante del IGF-I en el crecimiento prenatal y en el desarrollo del sistema nervioso central (SNC). También se ha descrito el hipocrecimiento por IGF-I bioinactiva por mutación en el gen IGF1, que asocia niveles elevados de IGF-I, pero inactivos biológicamente. La resistencia al IGF-I se debe a mutaciones en heterocigosis en el gen del receptor tipo 1 de IGF-I (IGF1R), que son responsables de aislados casos de retraso de crecimiento pre y postnatal, y estudios recientes indican que están presentes hasta en el 2 % de los PEG con TB. Los pacientes con mutaciones en el gen IGF2 presentan fenotipo similar al síndrome de Silver-Russell, lo que indica que el IGF-II juega un papel en el crecimiento postnatal, además de su función en el crecimiento fetal. Recientemente, se ha descrito un nuevo síndrome debido a mutaciones en el gen PAPPA2 y supone el déficit de una proteasa de la proteína de transporte de IGF-I (IGFBP-3), que al estar deficiente no se produce la liberación de IGF-I del complejo ternario. Cursa con elevación de la GH y del IGF-I total, IGFBP-3 y de la SAL y disminución de IGF-I libre por una menor biodisponibilidad a nivel periférico(20). En la tabla IV(19,20) se presenta la clasificación de los trastornos del eje GH-IGF.

Trastornos psicosocial e hipocrecimiento por iatrogenia

Situaciones de deprivación afectiva (negligencia, abandono, acoso, maltrato) asocian, en función del grado y de la duración, retraso de crecimiento y de la pubertad por un hipopituitarismo funcional secundario. Los tratamientos de las enfermedades oncológicas pueden conllevar un hipocrecimiento; la irradiación corporal total, además de la afectación hipofisaria, conlleva un menor crecimiento del tronco, que se traduce en un hipocrecimiento disarmónico; la quimioterapia y los fármacos que bloquean la actividad tirosínkinasa celular pueden también enlentecer el crecimiento. Los tratamientos que disminuyen el apetito pueden causar una menor velocidad de crecimiento.

Trastornos del crecimiento de causa desconocida: talla baja idiopática

El término talla baja idiopática (TBI) es un concepto arbitrario y controvertido, ya que establecer la etiología de un paciente está muy en relación con la extensión de los estudios complementarios. La definición clásica de TBI incluye todo niño/a con talla ≥2 DE por debajo de la media para edad, sexo y grupo de población, crecimiento prenatal normal valorado por una longitud y peso normal para la edad gestacional, ausencia de enfermedad endocrina, que incluye la demostración de una secreción de GH normal, ausencia de enfermedades crónicas, anomalías cromosómicas, carencias nutricionales y/o afectivas, exploración física normal y proporciones corporales normales. Desde un punto de vista conceptual, la TBI se ha subdividido en TBI de tipo familiar y TBI de tipo no familiar y, a su vez, ambos grupos pueden ser subclasificados en niños con pubertad retrasada y niños con pubertad normal. La TBI ha sido motivo de amplias revisiones y su concepto ha estado sometido a debate y discusión a lo largo de los últimos años(21).

Dentro del grupo de TBI se incluyen a los niños/as con variantes normales de talla baja (VNTB), que son la talla baja familiar (TBF), el retraso constitucional del crecimiento y desarrollo (RCCD) y las situaciones mixtas. Además, en el concepto de TBI se incluyen pacientes que, cumpliendo los criterios de la definición anterior, presentan anomalías esqueléticas o fenotípicas menores, que pueden pasar desapercibidas si no se hace una exploración minuciosa, y que alcanzan una talla adulta baja e inferior a la talla genética. Este grupo de pacientes no forma parte del concepto “clásico” VNTB y serían formas de TB patológica de causa no identificada con los estudios habituales, en los que se requiere un estudio avanzado para poder asegurar que son realmente “idiopáticos”. Se estima que aproximadamente el 60-80 % de los niños/as que consultan por TB entran en el grupo de TBI, y de ellos la gran mayoría serían VNTB y el resto TBI patológica(22).

Variantes normales de talla baja

El término talla baja familiar (TBF) incluye individuos con talla baja sanos, que tienen un ritmo madurativo normal (edad ósea y pubertad normal), velocidad de crecimiento normal, presentan antecedentes de TB en familiares de primer grado y alcanzan una talla adulta baja acorde a su rango genético. El diagnóstico de TBF se realiza por exclusión y es importante resaltar que no siempre que los padres sean bajos se va a tratar de una TBF simple, ya que la presencia de este dato no excluye que el niño/a pueda presentar otras causas de retraso de crecimiento o que los padres porten una anomalía genética de expresividad variable.

El concepto de retraso constitucional del crecimiento y desarrollo (RCCD) incluye niños/as con maduración lenta, velocidad de crecimiento adecuada, pero que, a partir de los 7-8 años, experimentan una disminución de la velocidad de crecimiento, que se hace muy manifiesta en las edades peripuberales, con retraso de la edad ósea y del inicio de la pubertad. Es muy frecuente el antecedente de retraso puberal en el padre (edad de afeitado tardío, estirón tardío) y/o en la madre (menarquia tardía). El patrón de crecimiento de estos niños/as es muy característico y se podría resumir de la siguiente manera: a) peso y longitud normales al nacimiento; b) velocidad de crecimiento normal durante los primeros 12-18 meses de vida con disminución posterior hasta los 2-4 años, en la que la talla se sitúa en su carril genético; c) desde los 2-4 años, la velocidad de crecimiento adquiere un ritmo normal, pero por debajo de la media; d) disminución prepuberal importante de la velocidad de crecimiento; e) retraso de talla para la edad cronológica, pero no para la edad ósea, la cual presenta un retraso ≥2 años; y f) estirón puberal tardío, pero acorde a la edad ósea, que se caracteriza por presentar un menor intervalo de tiempo desde el comienzo de la pubertad hasta iniciar el estirón y por tener un pico de velocidad de crecimiento menos intenso. Todos los niños/as alcanzan de forma espontánea, aunque tarde, una maduración puberal completa y, la mayoría, una talla adulta normal y adecuada para la familia; si bien, en un porcentaje variable (~20 %), la talla adulta se sitúa entre 0,6 y 1,5 SDS por debajo de su TG. Los pacientes que asocian una TBF y/o una velocidad de crecimiento disminuida a lo largo de la infancia y durante el periodo prepuberal tienen más riesgo de no alcanzar su TG; por el contrario, los niños/as con antecedentes de talla alta familiar tienden a igualar o superar su TG(39,40). El diagnóstico de certeza de RCCD no se puede realizar hasta comprobar en su evolución que se inicia tarde la pubertad (≥13-14 años en el varón y ≥12-13 años en la mujer)(14,25). En la tabla V(1,16,23) se presentan las características clínicas de las VNTB.

Talla baja idiopática patológica

Los estudios de genoma poblacional han demostrado que la mayoría de los genes implicados en la variabilidad de la talla están relacionados con la placa de crecimiento y la osificación endocondral. Entre estos genes se encuentran el gen SHOX (short stature homeobox gen Xp22.33 e Yp11.2); NPR2 (natriuretic peptide receptor 2; 9p13); FGFR3 (fibroblast growth factor receptor 3; 4p16.3), NPPC (natriuretic peptide precursor C; 2q37); ACAN (aggrecan; 15q26.1) e IHH (indian hedgehog homolog; 2q35). Son genes cuyas mutaciones en estado de homocigosis o heterocigosis compuesta determinan una DO específica, mientras que variantes patogénicas en heterocigosis determinan una TB sin desproporción aparente y con signos clínicos y esqueléticos menores e inespecíficos. Al ser genes que se heredan de forma dominante es frecuente el antecedente de TB en uno de los progenitores. Estos pacientes formarían el grupo de TBI patológica y que, una vez identificada su causa, saldrían del grupo de TBI y pasarían a formar parte de los hipocrecimientos por afectación primaria del cartílago de crecimiento. La haploinsuficiencia del gen SHOX está presente en un 2-15 % de los pacientes con TBI aparente, y los hallazgos clínicos sugestivos serían la presencia variable de anomalías esqueléticas menores, como acortamiento de las extremidades, paladar ojival, micrognatia, cúbito valgo, incurvación tibial y apariencia robusta. Radiológicamente, estos pacientes pueden presentar hallazgos menores, como alineamiento óseo alterado en los huesos de la muñeca, deformidad piramidal de los huesos carpianos o deformación triangular de la cabeza del radio, pero no todos los pacientes presentan todos los signos y puede haber pacientes que no evidencien anomalías radiográficas (Tabla III)(14). Pacientes con afectación en heterocigosis del gen ACAN presentan talla baja adulta y un patrón de crecimiento caracterizado por aceleración de la edad ósea y cierre precoz de los cartílagos de crecimiento. El gen ACAN codifica un proteoglicano denominado agrecan, que es un componente de la matriz extracelular de la placa de crecimiento y del cartílago articular. Los pacientes clínicamente se caracterizan por talla baja, edad ósea acelerada y cierre precoz del cartílago de crecimiento. Tienen un hábito mayormente proporcionado, si bien la braza es mayor que la talla en algunos pacientes. Estos pacientes asocian osteoartritis de aparición precoz, lordosis y herniación lumbar precoz(5,22).

Diagnóstico

El proceso diagnóstico debe ser escalonado y tiene por objeto diferenciar una TB variante de la normalidad de una TB patológica e identificar la causa lo antes posible para poder instaurar un tratamiento precoz. La realización de una historia clínica detallada, una exploración rigurosa junto con una correcta interpretación de los datos auxológicos y de la edad ósea, constituyen el primer paso a realizar para establecer un diagnóstico de sospecha y poder orientar las pruebas a realizar.

En muchas ocasiones, no se llega a un diagnóstico a través de la historia clínica y exploración, por lo que se deben realizar pruebas complementarias básicas para descartar enfermedades sistémicas. No existe un consenso en torno a qué pruebas realizar y, habitualmente, ofrecen un rendimiento diagnóstico muy bajo. Cuando se sospecha una anomalía del eje GH-IGF, la determinación del IGF-I es la primera prueba a realizar. El diagnóstico de DGH en la infancia es directo en las formas severas. Sin embargo, el diagnóstico del DGH idiopático, que es la forma más frecuente, exige la correcta y juiciosa interpretación de datos clínicos, auxológicos, radiológicos y hormonales (niveles de IGF-I y test de estimulación de GH), ya que no existe ninguna prueba específica. En aquellos casos de TB idiopática que muestran anomalías esqueléticas menores y/o dismorfias leves, especialmente si son formas severas y con antecedentes de talla baja familiar, se debe sospechar una causa genética y realizar estudios genéticos avanzados en colaboración con el genetista clínico para una correcta interpretación de los resultados, ya que ofrecen un alto rendimiento diagnóstico.

Las causas de TB son múltiples y el diagnóstico diferencial exige una serie de pasos escalonados y bien estructurados antes de proceder con los estudios complementarios. La mayoría de las veces son VNTB y no todo niño/a requiere la misma extensión de pruebas complementarias, ya que, en la mayoría de ellos, bastará una minuciosa historia clínica y exploración física para poder establecer un diagnóstico. En la aproximación diagnóstica de la TB, se podría hablar de 5 niveles de exploración(23,24).

Paso 1: historia clínica y exploración física

El primer nivel se fundamentaría en una historia clínica y exploración física detallada dirigida a la búsqueda de datos que ayuden a la identificación de una causa conocida responsable del hipocrecimiento (Tabla VI)(24,25).

Se debería realizar una historia perinatal y preguntar por el embarazo y parto, enfermedades maternas, crecimiento prenatal, peso, longitud y perímetro cefálico al nacer, para identificar si el origen del hipocrecimiento es prenatal (retraso de crecimiento intrauterino idiopático o secundario) o postnatal. Es necesario valorar los antecedentes familiares y preguntar por los datos de crecimiento y maduración de los padres y familiares. Se debe conocer el potencial o “carril” genético del niño y ello se realiza mediante el cálculo de la TG, que sería la talla que un hijo/a debería alcanzar asumiendo unas condiciones de salud óptimas y similares en ambas generaciones. Existen diferentes métodos para calcular la TG, pero la fórmula más empleada se obtiene calculando la talla media parental ajustada por sexo (fórmula de Tanner); en el caso de las mujeres, es [(talla padre + talla madre) – 13] / 2; y, en el caso de los varones, es [(talla padre + talla madre) + 13] / 2. La TG ± 8,5 cm corresponde con el percentil 3 y percentil 97 de la estimación adulta de la talla y se dice que un niño/a tiene una talla baja para su familia cuando está ≥ a 2 DE de la TG. La fórmula de Tanner infraestima la TG en el caso de progenitores con talla baja y la sobreestima en el caso de progenitores con talla alta. En estos casos, se aceptaría otra fórmula de TG que sería [(talla padre DE + talla madre DE) / 2] x 0,72(24,25).

Se debe hacer una historia personal para descartar síntomas de enfermedad sistémica por aparatos (diarrea crónica, heces sanguinolentas, dolor abdominal, anorexia, infecciones recurrentes, tos crónica, disnea, artralgia, artritis, fatiga, lentitud, pérdida de peso, hipertensión, virilización, cefalea y síntomas neurológicos) y realizar una anamnesis nutricional, psiquiátrica y emocional. La exploración física incluye auxología completa. Se habla de longitud por debajo de los 2 años; el niño a esta edad debe ser medido en decúbito supino en un infantómetro, y de talla por encima de los 3 años, y debe ser medido en un estadiómetro bien calibrado; entre 2 y 3 años, se realiza una medición de ambas maneras para calcular la velocidad de crecimiento previa y futura con la misma metodología. Además de la longitud/talla, se debe explorar el peso, perímetro cefálico, índice de masa corporal, talla sentada, relación talla sentada/talla, braza y estudio de segmentos corporales, segmento superior (SS) y segmento inferior (SI). En niños menores de 2-3 años, se debe explorar también la fontanela y dentición (indicativos de ritmo madurativo) y el estado nutricional se valora mediante la relación peso para la longitud. En niños/as mayores se debe explorar el desarrollo puberal de acuerdo a los estadios de Tanner, ya que es muy importante relacionar la velocidad de crecimiento con el estadio puberal; debe explorar si el niño ha iniciado o no la pubertad (testes de 4 mL en el varón y mamas con botón glandular estadio II en las mujeres) y, a su vez, en qué estadio puberal está, ya que el estirón puberal se da en la mujer en las fases iniciales de la pubertad Tanner II-III, mientras que en el varón se da en estadios avanzados, Tanner III-IV. En la valoración del crecimiento es muy importante la elección de gráficas apropiadas y se recomienda el uso de gráficas actualizadas nacionales, especialmente aquellas realizadas en base a estudios longitudinales. En España, las gráficas más utilizadas para valorar el crecimiento son las provenientes del Estudio Transversal Español de 2010(26). En ausencia de ellas y por debajo de los 2 años de edad, se deberían utilizar las gráficas de la Organización Mundial de la Salud (2006); ello es especialmente aceptado para la evaluación nutricional y, por encima de dicha edad, el uso de las gráficas del CDC (Centers for Disease Control and Prevention)(5,25).

Para una correcta valoración auxológica es necesario considerar 3 parámetros: talla en relación a la media (DE o posición percentilada de la misma); comparación de la talla en relación a la talla genética; y velocidad de crecimiento ajustada para edad y sexo y estadio puberal. Muchas veces se realizan estudios de manera innecesaria y sin que la situación lo requiera. En la tabla VII(25) se presentan los criterios auxológicos a partir de los cuales se debería iniciar un estudio de TB para descartar una TB patológica(24,25).

La historia clínica puede evidenciar signos claves que permitan hacer pensar en la existencia de un DGH, como hipoglucemia, ictericia neonatal prolongada, micropene, antecedente de irradiación craneal, traumatismo o infección del SNC, consanguinidad o afectación de algún familiar de primer grado y anomalías de la línea media craneofacial. En la exploración física destaca una talla baja proporcionada, adiposidad central, frente amplia, hipoplasia mediofacial y/o de la raíz nasal, facies de muñeca de aspecto grácil y acromicria de manos y pies. En muchas ocasiones, solamente se identifica una talla baja, y los criterios auxológicos para iniciar la sospecha de un DGH son los siguientes: a) talla baja severa inferior a -3 DE; b) talla situada a más de 1,5 DE por debajo de la talla media parental; c) talla inferior a -2 DE y velocidad de crecimiento durante un año o más por debajo de -1 DE o que exista una pérdida de talla superior a 0,5 DE durante un año en niños por encima de 2 años de edad; d) en ausencia de talla baja, una velocidad de crecimiento inferior a -2 DE durante un año o inferior a -1,5 DE de manera sostenida o una pérdida de talla más de 1,5 DE durante 2 años; y e) signos indicativos de lesión intracraneal o de deficiencia hipofisaria múltiple o de déficit de GH en el neonato(17-19).

La exploración física debe incluir la búsqueda de signos de dismorfia facial o rasgos fenotípicos y proporciones corporales que hagan pensar en un síndrome específico. La medición de los segmentos corporales permite orientar hacia un hipocrecimiento disarmónico o desproporcionado y equivale a decir que existe una anormalidad en la relación entre la talla sentada (TS) y la talla en bipedestación. La TS (distancia entre vertex y cóccix) da una idea de la longitud del tronco. La ratio TS / talla es de 0,7 al nacimiento y es de 0,5 cuando se alcanza la maduración esquelética. Una ratio talla sentada / talla bipedestación elevada, superior a 0,55, orienta hacia una TB por acortamiento de extremidades (DO tipo acondroplasia, hipocondroplasia, síndrome de Turner, raquitismo hipofosfatémico); mientras que, si está disminuida, orienta hacia una TB por acortamiento del tronco (DO espondiloepifisaria, TB postradioterapia espinal, escoliosis). Este cociente se puede expresar en DE de acuerdo a los estándares de referencia y sospechar una TB desproporcionada si la ratio está por encima o por debajo de 1 DE. La medición del segmento inferior (SI) (distancia entre la sínfisis del pubis y el suelo) es más imprecisa que el cálculo de la TS, pero también es un dato utilizado en la clínica para el diagnóstico de las TB desproporcionadas. El segmento superior (SS) se calcula restando talla menos SI. Existen referencias para el cociente segmento superior / segmento inferior. Los valores de normalidad del SS/SI varían con la edad: en el RN es 1,7; en los primeros años es >1; a los 10 años es igual a 1 y por encima de los 10 años es < 1. Cuando el cociente SS/SI está reducido, se sospechará un acortamiento de la columna vertebral y, cuando está aumentado, un acortamiento de los miembros inferiores. La medición de la braza o envergadura (distancia entre las puntas de los dedos con los brazos en extensión completa y abducción de 90º) permite identificar acortamiento de la extremidad superior. La braza, en el RN, es 2,5 cm menor que la longitud; en la infancia, es igual a la talla y, en la adolescencia, en el varón es 2 cm mayor que la talla y en la mujer 4 cm mayor que la talla. En la exploración, cuando hay una diferencia superior a 4 cm, se debe sospechar un acortamiento de las extremidades superiores. Igualmente, es posible realizar la medición del antebrazo o de la pierna para identificar un acortamiento mesomélico de las extremidades superiores o inferiores de acuerdo a los estándares de referencia. La exploración física y la anamnesis son muy importantes, ya que hasta un 25 % de los niños/as con TB patológica pueden no ser identificados por los criterios auxológicos y de ahí la importancia de valorar el fenotipo, dismorfias, patología asociada y la historia clínica personal(5,23,24).

Las mediciones seriadas permiten calcular la velocidad de crecimiento con un periodo mínimo de 6 meses, idealmente 1 año. Es fundamental hacer una reconstrucción exhaustiva del patrón de crecimiento que ese niño/a ha llevado hasta el momento actual. La velocidad de crecimiento (VC) se puede expresar también en DE para edad y sexo y por percentiles. Se admite que una VC inferior al percentil 25 (~ -1 DE) mantenida durante un año es indicativa de posible trastorno del crecimiento y, cuando está por debajo del percentil 10, requiere un estudio especial.

Es importante la realización de una edad ósea (EO) (radiografía de mano y muñeca, habitualmente de la mano izquierda o mano no dominante). Existen diferentes métodos para su valoración, pero el más empleado es mediante el atlas de Greulich y Pyle, que es un método observador-dependiente con alta variabilidad. La EO informa del crecimiento residual del paciente y ayuda a orientar el diagnóstico. A partir de la edad ósea y mediante las tablas de Bailey-Pinneau, se puede realizar el cálculo del pronóstico de talla adulta (PTA). Hay métodos automatizados que disminuyen la variabilidad y que también permiten calcular el PTA. El PTA es orientativo y sirve como parámetro evolutivo, si bien es poco fiable cuando hay un adelanto o retraso importante de la EO o en las DO y TB sindrómicas. Una EO retrasada sugiere RCCD, déficit de GH, deficiencia nutricional o enfermedad sistémica crónica. Por el contrario, una EO adelantada orienta a maduración adelantada (pubertad precoz, hiperandrogenismo suprarrenal). Habitualmente, en los trastornos primarios del crecimiento (síndromes, DO), la EO suele ser acorde a la edad cronológica. La radiografía de mano y muñeca sirve también para descartar anomalías esqueléticas indicativas de síndromes o DO menores (braquidactilia, acortamiento del 4º metacarpiano en el pseudohipoparatiroidismo, síndrome de Turner, deformidad de Madelung por haploinsuficiencia del gen SHOX).

Paso 2: exploración complementaria orientada

El segundo nivel de exploración se centraría en investigaciones específicas orientadas en función de los hallazgos de la exploración. Cuando se sospecha una DO (TB desproporcionada o TB muy inferior a su talla genética), es necesario realizar un estudio radiográfico que debe incluir cráneo, columna, tórax, pelvis, huesos largos y mano izquierda. Los signos clínicos que deben hacer sospechar una DO son macrocefalia, acortamiento de extremidades o de algún segmento corporal, hipocrecimiento severo, limitación de movimiento articular, anomalías torácicas, cifosis y/o escoliosis, genu valgo/varo, braquidactilia y, muchas veces, historia familiar positiva por el carácter dominante de muchas de ellas. Es necesaria la realización de un examen clínico detenido antes de la exploración radiológica, que debe incluir talla, peso, perímetro cefálico, braza, talla sentada y la relación talla sentada/talla o relación segmento superior/segmento inferior. Todo ello permitirá identificar las DO con cortedad de tronco (displasias espondiloepifisaria, mucopolisacaridosis) o acortamiento de extremidades (acondroplasia, hipocondroplasia, pseudoacondroplasia, discondrosteosis de Léri-Weill, displasia metafisaria) y, a su vez, estas últimas clasificarlas en rizomélicas, mesomélicas o acromélicas, si el acortamiento de extremidades es proximal (fémur y húmero), medio (radio, cúbito, tibia, peroné) o distal (manos y pies), respectivamente. El estudio radiológico permite clasificarlas en DO epifisarias, metafisarias, diafisarias, determinar las regiones afectadas y descartar anomalías de la mineralización ósea. Las DO no siempre se presentan con TB desproporcionada evidente, ya que tienen una expresividad variable. Algunas formas de DO con expresividad leve pueden tener anomalías esqueléticas menores que pasan desapercibidas y, en estos casos, pueden ser incluidas en el grupo de TBI y formar parte del diagnóstico diferencial. Hay muchos síndromes asociados a hipocrecimiento que pueden ser diagnosticados clínicamente a través de una minuciosa exploración física (Tabla II)(3,4); muchos de estos síndromes están ligados a anomalías genéticas específicas, por lo que las pruebas genéticas se realizarán de manera orientada(14,24).

Paso 3: exploración complementaria general

En la mayoría de las ocasiones, no se llega a un diagnóstico específico a través de la exploración física y la historia clínica, por lo que se deberían realizar pruebas complementarias. En este sentido se han propuesto diversos protocolos de actuación, pero no existe un consenso internacional (Tabla VIII)(24).

En niños/as con talla baja, sanos y sin antecedentes específicos de interés, con una exploración física normal y que mantienen una velocidad de crecimiento superior a 5 cm/año, el rendimiento diagnóstico de las pruebas realizadas es muy bajo (inferior al 2 %), ya que la gran mayoría de ellos no tenían ninguna anomalía en el estudio practicado, indicando la baja incidencia de patología en niños sanos con talla baja y exploración normal. Se está de acuerdo en que a todo niño con TB debe realizarse una función tiroidea, despistaje de enfermedad celiaca y niveles de IGF-I. Si la anamnesis y exploración sugieren una causa específica del retraso de crecimiento, se deben realizar las pruebas complementarias específicas (test del sudor antes de sospecha de fibrosis quística, cortisol libre urinario de 24 horas si se sospecha de hipercortisolismo por enfermedad o síndrome de Cushing, o parásitos en heces si se sospecha de parasitosis intestinal).

Paso 4: exploración complementaria avanzada: estudio del eje GH-IGF

La determinación de IGF-I es la primera prueba a realizar cuando se sospecha un DGH, de manera que valores disminuidos sugieren su diagnóstico. Sin embargo, las variaciones con la edad, estadio puberal, sexo, estado nutricional e índice de masa corporal y la limitación de la metodología para realizar una determinación robusta y consistente de IGF-I, así como la ausencia de valores de referencia aplicables de manera generalizada, limitan su utilidad y dificultan su interpretación. A una edad inferior a 3 años, el rango de valores de la normalidad de IGF-I incluye el nivel inferior de detección del método, por lo que existe un solapamiento de valores entre niños normales y deficitarios. Por ello, en esta edad, el valor predictivo de la IGFBP-3 se considera superior, pero, a partir de dicha edad, su sensibilidad es inferior a la del IGF-I. Una disminución de los valores de IGF-I y de IGFBP-3 hace muy probable un DGH, pero hay que descartar otras patologías, como un estado de malnutrición, hipotiroidismo e insensibilidad a la GH. A su vez, cuando se asocia con retraso madurativo y puberal, el nivel de IGF-I debe ser interpretado en relación a su estadio puberal (edad ósea) y no en relación a su edad cronológica. El IGF-I como parámetro diagnóstico de DGH tiene una sensibilidad y especificidad variable en función de los estudios; el nivel de corte que mejor sensibilidad y especificidad ofrece es el de -1,65 SDS. El IGF-I aisladamente considerado tiene poco valor y debe siempre interpretarse en combinación con el resto de exploración. Una determinación aislada de IGF-I inferior a -2 DE tiene una sensibilidad del 65 % y una especificidad del 80 % como valor diagnóstico de un DGH, por lo que hasta un 35 % de los niños con DGH tienen niveles normales de IGF-I. La determinación de IGF-I sí que puede ayudar a seleccionar los pacientes a estudiar, ya que se ha descrito una muy baja probabilidad de presentar un DGH en niños con IGF-I por encima de -1 DE (14 %) o de 0 DE (4 %). La combinación de IGF-I y velocidad de crecimiento aumentan la sensibilidad hasta un 95 % y la especificidad hasta un 96 %. En un niño con TB y velocidad de crecimiento normal (≥p25), tener un IGF-I normal (≥p50) hace muy improbable el diagnóstico de DGH(27).

Si la auxología y los niveles de IGF-I hacen sospechar un DGH, el siguiente paso es la medición de la secreción de GH mediante un test de estimulación. La naturaleza pulsátil de la secreción de GH exige la realización de pruebas de estimulación, pero son muchas sus limitaciones. Se trata de estímulos no fisiológicos, con poca especificidad y reproducibilidad, que pueden dar un elevado número de falsos positivos. Se carece de valores normativos ajustados a edad, sexo, estadio puberal, IMC e incluso ajustados a cada tipo de estímulo. No se aconseja su realización en la primera infancia, donde la variabilidad y las limitaciones son mayores. Hasta la fecha, no hay estudios randomizados controlados a talla adulta que correlacionen los niveles de GH en los test de estimulación con la respuesta al tratamiento con rhGH hasta talla adulta. Los puntos de corte se han establecido de manera arbitraria y han ido variando a lo largo de la historia desde 3-5-7-10 ng/mL. La metodología actual de determinación de GH en suero basada en anticuerpos monoclonales más específicos ha llevado a plantear una modificación del nivel de corte de 10 ng/mL a 7 ng/mL. En la actualidad, todavía no se conoce con seguridad el nivel de corte que permita diferenciar normalidad vs. deficiencia. En la edad peripuberal es difícil establecer si una respuesta insuficiente de GH es indicativa de un DGH y es obligado diferenciarlo de un retraso constitucional. Ello se fundamenta en la auxología, en el grado de retraso de la talla para su talla genética y en el estudio del patrón de crecimiento, que debe ser interpretado acorde a su ritmo madurativo y con estándares de referencia adecuados. Para diferenciar estas dos situaciones, se ha propuesto clásicamente realizar un estudio del eje GH-IGF tras una tanda corta de esteroides sexuales (primación), pero al no existir criterios de normalidad para interpretar los resultados, su utilización es controvertida. Existen pacientes con criterios auxológicos compatibles con un DGH que presentan niveles de IGF-I disminuidos y niveles de GH en los test de estimulación por encima del punto de corte; estos niños no tienen un déficit clásico de GH, pero sí una anomalía en el eje GH-IGF y, tras exclusión de otras patologías, serían candidatos a tratamiento con rhGH(27,28).

La RMN cerebral centrada en el área hipotálamo-hipofisaria puede ayudar a realizar el diagnóstico de DGH. Entre las anormalidades hipotálamo-hipofisarias sugestivas de DGH, se encuentran silla vacía y ausencia de hipófisis anterior, neurohipófisis ectópica, hipoplasia o ausencia del tallo hipofisario o de la glándula hipofisaria. La RMN está indicada ante todo niño, aún en ausencia de TB, que presente una detención brusca de la velocidad de crecimiento y/o signos de hipertensión intracraneal para descartar un tumor en el área hipotálamo hipofisaria. La presencia aislada de una hipoplasia hipofisaria no es suficiente para realizar un diagnóstico de DGH, si bien indica la necesidad de profundizar en el estudio(19).

En niños con sospecha de DGH, las guías clínicas siguen recomendando la realización de test de estimulación, pero igualmente recomiendan no fundamentar el diagnóstico de DGH únicamente en base a los resultados de los test de estimulación, reconociendo implícitamente la falta de sensibilidad y especificidad. Una manera de disminuir los falsos positivos de los test de estimulación es seleccionar auxológicamente los pacientes a estudiar. La combinación de talla inferior a -2 DE, velocidad de crecimiento inferior a -1 DE y talla que está ≥1,5 DE por debajo de la talla genética ofrece una alta sensibilidad y especificidad para un punto de corte de 7 ng/mL en el test de estimulación, como criterio diagnóstico de DGH. Existen situaciones clínicas especiales donde la realización de un test no es necesaria, como en recién nacidos (nivel de GH basal inferior a 7 ng/mL) o en pacientes con criterios auxológicos severos que asocian un defecto malformativo hipotálamo-hipofisario o un hipopituitarismo congénito o adquirido. El DGH severo es fácilmente identificable, pero el diagnóstico de DGH idiopático es siempre un desafío, ya que la diferencia entre TB idiopática y DGH idiopático es problemática; por ello, se considera que el diagnóstico de DGH idiopático en la infancia debe estar basado en un juicio clínico, que incluya parámetros auxológicos, radiológicos y hormonales, así como la experiencia del médico(28).

Una disminución de los niveles de IGF-I con secreción normal o elevada de GH debe hacer pensar en dos situaciones: una GH inactiva o bien en un síndrome de insensibilidad o resistencia a la GH(20,28). Los síndromes de insensibilidad o resistencia a la GH pueden ser primarios o de origen genético, o bien secundarios a una malnutrición proteico-calórica o a una enfermedad sistémica crónica. Las formas primarias son cuadros muy excepcionales por defectos genéticos a nivel de receptor de la GH, o postreceptor, en la cadena de la transmisión de la señal biológica de la GH, con una auxología muy severa y anomalías características del eje GH-IGF. En las formas secundarias existe una disfunción postreceptor por la malnutrición. En la tabla IX(19,20) se presenta un diagnóstico diferencial de los trastornos del eje GH-IGF.

Paso 5: exploración complementaria avanzada: estudios genéticos

El último nivel de exploración supone la realización de estudios genéticos que permitan identificar la causa del hipocrecimiento en aquellos casos en donde no se haya podido realizar un diagnóstico específico, y que son catalogados como TBI patológica, ya que el estudio realizado hasta ese momento ha sido normal. Pacientes catalogados como TBI que muestran anomalías esqueléticas y/o dismorfias menores inespecíficas hacen sospechar una causa genética. Los estudios genéticos deben ser realizados como última prueba diagnóstica y siempre tras una exploración clínica rigurosa. Existen una serie de datos clínicos que hacen más probable una causa genética (Tabla X)(3,10).

Los estudios genéticos, como cGH array, multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA), Single Nucleotide Polymorphism (SNP)-array, exoma clínico en panel, exoma a tríos y genoma completo, deben ser realizados bajo una sospecha diagnóstica y en colaboración con el genetista clínico para la correcta interpretación de los resultados. En la actualidad, los estudios genéticos han permitido conocer la implicación de nuevos genes reguladores del cartílago de crecimiento, que en homocigosis o heterocigosis compuestas se presentan como DO, mientras que en heterocigosis se presentan como TBI (SHOX, NPR2, NPPC, IHH, FBN1, BMP2, FGFR3, ACAN). En la tabla III(14) se presentan los hallazgos clínicos que deben llevar a la sospecha de TBI asociada a anomalía del gen SHOX y, si este es negativo, se deben buscar mutaciones en otros genes, como NPR2 (fenotipo clínico semejante sin deformidad de Madelung), IHH (manos pequeñas, acortamiento de la falange media del 4º y 5º dedo) o NPCC (manos pequeñas, braquidactilia moderada). Cada uno de estos genes representa un bajo porcentaje de los niños/as con TBI, pero este porcentaje es mayor en los casos que tienen antecedentes de TB en sus progenitores, ya que son genes que se heredan de forma autosómica dominante. La prevalencia de anomalías patogénicas en las variaciones del número de copias (CNV o copy number variants) en pacientes con TB y retraso psicomotor, discapacidad intelectual o malformaciones añadidas oscila entre el 10-15 %. La realización de exoma clínico dirigido o de exoma a tríos en pacientes con hipocrecimiento patológico sin causa identificada tiene un alto rendimiento diagnóstico (25-50 %)(5,24).

Tratamiento

El tratamiento de la TB depende de la causa subyacente y debe estar orientado por la etiología.

El uso de rhGH se debe realizar en las condiciones clínicas indicadas y a las dosis recomendadas. Los factores predictores de buena respuesta a largo plazo y ganancia de talla adulta son iniciar el tratamiento a una edad precoz, la duración del tratamiento en edad prepuberal y la respuesta en el primer año. La rhGH es eficaz y segura con una incidencia muy baja de complicaciones. La GH de larga acción de administración semanal muestra una eficacia y un perfil de seguridad no inferior a la rhGH diaria, motivo por el cual las agencias internacionales han aprobado su indicación en el déficit de GH en la infancia, a partir de los 3 años de edad. Las VNTB, TBF y RCCD, no suelen necesitar ningún tipo de tratamiento, una vez se hayan excluido otras causas de TB y se haya realizado un diagnóstico diferencial con el DGH idiopático, que muchas veces es difícil. En algunos casos de RCCD puede existir en el paciente una afectación psicológica importante y, en ese caso, que es más frecuente en varones que en mujeres, se puede ofrecer un tratamiento con una tanda corta de esteroides sexuales. Es muy difícil corregir un déficit de talla durante la pubertad y el uso de análogos de LHRH o de inhibidores de la aromatasa para retrasar la maduración ósea e incrementar el potencial de crecimiento es controvertido y debe ser realizado por el pediatra endocrinólogo experto en crecimiento de manera individualizada. El IGF-I recombinante está indicado en los casos de deficiencia primaria de IGF-I. El vosorotide es un análogo del CNP (C-natriuretic peptide) que está indicado en pacientes con acondroplasia, ya que mejora el crecimiento y las proporciones corporales.

La TB en sí misma no es una enfermedad, sino un síntoma de un proceso subyacente. Por ello, el tratamiento de la TB depende de la etiología. El tratamiento del hipocrecimiento secundario está encaminado a tratar la enfermedad de base y mejorar la nutrición. En el caso de hipocrecimiento psicosocial, cuyo diagnóstico es complejo y difícil, se deberán modificar actitudes del entorno familiar y garantizar una nutrición óptima. Se disponen de fármacos que pueden influir sobre el crecimiento (rhGH, rhIGF-I, esteroides sexuales, análogos del CNP (C-natriuretic peptide), modificar el desarrollo puberal y aumentar el potencial de crecimiento (análogos de LHRH, inhibidores de la aromatasa) y técnicas quirúrgicas que permiten el alargamiento óseo.

Hormona de crecimiento

La hormona de crecimiento recombinante humana (rhGH) tiene más de 40 años de historia desde su producción en 1981 y posterior indicación en 1985 para el déficit de GH (DGH) en la infancia. El tratamiento con GH recombinante humana (rhGH) está disponible desde 1985; con anterioridad, se usaba la GH extractiva de hipófisis de cadáver, pero fue desechada por su asociación con la enfermedad de Creutzfeldt-Jacobs. La mayor disponibilidad de rhGH ha permitido ampliar las indicaciones a otras condiciones no deficitarias (Tabla XI)(29,30). En muchas enfermedades crónicas, como enfermedad inflamatoria intestinal, artritis crónica juvenil o corticoterapia crónica, se ha utilizado la rhGH con el objetivo de mejorar el crecimiento, pero, salvo en la insuficiencia renal crónica, en el resto de situaciones no está aprobada la indicación(29,30).

El objetivo del tratamiento con rhGH es normalizar la talla lo antes posible (crecimiento recuperador), garantizar un crecimiento y desarrollo puberal normal y alcanzar una talla adulta normal para la población y acorde a su TG. Su uso está contraindicado en el caso de enfermedad sistémica mal controlada, enfermedad oncológica activa y/o cierre de las epífisis. La rhGH se administra vía sc, diariamente, por la noche, tiene un efecto dosis-dependiente y es bien tolerada. Su control debe ser realizado por un pediatra endocrinólogo; habitualmente, se realiza un seguimiento cada 3-6 meses con controles clínicos (talla, peso, IMC, velocidad de crecimiento, desarrollo puberal) y, anualmente, o si es necesario antes, se recomienda control de la edad ósea, valoración del PTA, determinación de los niveles de IGF-I, que deben ser mantenidos dentro de la normalidad, función tiroidea y control metabólico (HbA1C, lípidos). El tratamiento se mantiene hasta llegar a talla adulta y se suspende cuando se alcanza una EO ≥ de 14 años en las mujeres o ≥ 16 años en los varones y existe un VC ≤ a 2 cm/año. En caso de deficiencia hormonal múltiple, debe realizarse el tratamiento de los correspondientes déficits hormonales(31).

El tratamiento con rhGH plantea cuestiones sin resolver, entre las que destacan la variabilidad en la respuesta y la dificultad para diferenciar pacientes respondedores con ganancia significativa de talla de pacientes no respondedores. Independientemente de la condición clínica, iniciar el tratamiento a una edad precoz, el número de años en edad prepuberal y la respuesta en el primer año son predictores muy importantes de buena respuesta a largo plazo. En niños prepuberales diagnosticados de déficit de GH, una ganancia de talla en el primer año de 0,5 DE se asocia con una ganancia de talla final de 1 DE. La presencia de una pobre respuesta puede obedecer a diferentes causas, como mala adherencia, diagnóstico y dosificación inadecuados, patología o comorbilidad concomitante, que requiere un tratamiento específico (hipotiroidismo, enfermedad celiaca, mala nutrición o dieta hipocalórica), escasa sensibilidad a la acción de la rhGH o incluso ser de causa desconocida. El reconocimiento de una mala respuesta es una parte esencial del tratamiento. Se debe instruir y motivar a la familia y al paciente en la necesidad del buen cumplimiento. El tratamiento con rhGH es seguro a las dosis indicadas, con una escasa incidencia de efectos secundarios, y se han realizado estudios de farmacovigilancia verificando la seguridad del tratamiento. Entre los efectos adversos que pueden aparecer, destacarían: lipoatrofia, si no se rotan los lugares de inyección, artralgias, edema, ginecomastia prepuberal, aumento del tamaño de los nevus, hiperglucemia por disminución de la sensibilidad a la insulina e hipotiroidismo parcial por interferencia con la acción de la TRH y/o incremento de la conversión periférica de T4 en T3; todos ellos son poco frecuentes, leves y desaparecen al disminuir la dosis o suspender temporalmente el tratamiento. Entre las posibles complicaciones del tratamiento, cabe destacar hipertensión craneal benigna, epifisiolisis de la cabeza del fémur y progresión de la escoliosis que, en ausencia de factores de riesgo, son muy excepcionales (<1:1.000 niños en tratamiento). No se ha demostrado una asociación entre el uso de la rhGH y el desarrollo de neoplasias en niños/as sin riesgo incrementado de cáncer. Existe insuficiente evidencia para concluir que la rhGH aumenta el riesgo de neoplasias en niños/as que tienen una condición de riesgo para presentar neoplasias, si bien se desaconseja su utilización en este tipo de pacientes. Se ha descrito un incremento del riesgo de segundo tumor en pacientes con antecedente de cáncer infantil tratados con rhGH; este riesgo disminuye al prolongar el tiempo de observación y es difícil establecer la relación causal dada la presencia de otros factores, en especial, haber recibido radioterapia, por lo que no hay suficiente evidencia para no indicar el tratamiento con rhGH(31).

La GH tiene diferentes acciones; a nivel óseo, estimula el crecimiento longitudinal, el remodelado óseo, la osificación endocondral y la aposición cálcica, pero a nivel metabólico, favorece el anabolismo proteico y la ganancia de masa magra, estimula la función cardiaca y la capacidad aeróbica máxima y disminuye la masa grasa e inhibe la captación de glucosa y la lipogénesis. Estas acciones a diferentes niveles han hecho que sus indicaciones no se limiten al efecto estimulador del crecimiento (p. ej.: déficit de GH en la adolescencia, déficit de GH en la edad adulta). El DGH debe ser reevaluado al llegar a talla adulta; la mayoría de los DGH idiopáticos son transitorios, pero los DGH severos, hipopituitarismos combinados y déficits orgánicos son, con frecuencia, formas permanentes, al igual que defectos genéticos. La interrupción del tratamiento con rhGH en adolescentes con una forma permanente de DGH se asocia con un aumento de los factores de riesgo cardiovascular (aumento de grasa visceral, aumento de los niveles de colesterol total, colesterol LDL y disminución del colesterol HDL), menor ganancia de masa magra y menor ganancia de masa ósea. El tratamiento con rhGH deberá ser reiniciado en la adolescencia tras una correcta reevaluación y valoración clínica(29-31).

Hormona de crecimiento de larga acción (GHLA)

A pesar de la experiencia acumulada con el tratamiento con la rhGH, hay diferentes lagunas sin resolver, entre las que destacan la falta de adherencia y el impacto que un tratamiento crónico de inyección diaria tiene sobre el niño y su familia. En este sentido, los beneficios potenciales de la GHLA de uso semanal son una menor frecuencia de inyecciones, una potencial mejora de los resultados clínicos al mejorar la adherencia, una menor carga de la enfermedad sobre pacientes, familia y cuidadores y mejor tolerabilidad y aceptación del tratamiento, todo lo cual redundaría en una mejora de la calidad de vida para el paciente y su entorno. Los ensayos clínicos han mostrado un efecto mantenido en el tiempo con una progresiva normalización de la talla, de manera que el paciente alcanza una talla normal para la población y se sitúa en su rango genético. Los estudios demuestran un claro efecto beneficioso en las variables que miden la carga de la enfermedad y la experiencia del tratamiento. La incidencia de efectos adversos es similar a la rhGH diaria y los niveles IGF-I se incrementan de una manera dosis dependiente, al igual que los niveles de IGFBP-3, y se mantienen dentro del rango de la normalidad. Las tres moléculas de GHLA que han mostrado un efecto no inferior al de la rhGH diaria en ensayos fase II y fase III en el déficit de GH en la infancia son somatrogon, lonapegsomatropina y somapacitan. La GHLA de uso semanal muestra una eficacia y un perfil de seguridad no inferior a la rhGH diaria, motivo por el cual las agencias internacionales han aprobado su indicación en el déficit de GH en la infancia, a partir de los 3 años de edad. En 2023, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) aprobó el uso de somatrogon a una dosis de 0,66 mg/kg/semana. La GHLA, en la actualidad, no está indicada para otras situaciones de TB, como síndrome de Turner o PEG, si bien se están haciendo ensayos clínicos al respecto. No cabe duda de que se ha abierto una nueva era en el uso de la GH con la aprobación de la GHLA, que puede suponer importantes beneficios para la calidad de vida de los pacientes y sus familias. Se deberán hacer estudios de seguimiento en la vida real que verifiquen el beneficio de la GHLA sobre adherencia y calidad de vida y demostrar que esta alternativa terapéutica es coste-efectiva y segura a largo plazo(32).

Talla baja idiopática

Las VNTB, TBF y RCCD no suelen necesitar ningún tipo de tratamiento, una vez se hayan excluido otras causas de TB y se haya realizado un diagnóstico diferencial con el DGH idiopático, que muchas veces es difícil. Suele ser suficiente con una explicación de la situación a la familia y reforzar el apoyo psicológico al niño/a, informando de la benignidad del cuadro, de la ausencia de enfermedad y de la previsible evolución normal de su crecimiento y pubertad hasta alcanzar una talla adulta acorde a su familia. El seguimiento clínico está orientado a ofrecer tranquilidad a la familia y al paciente. En algunos casos de RCCD y cuando se acompaña de retraso de talla y pubertad manifiesto, puede existir en el paciente una afectación psicológica que hay que valorar; ello es más frecuente en los varones que en las mujeres. Aquellos casos en los que exista afectación psicológica y repercusiones emocionales (menor autoestima, fracaso escolar) y sociales (aislamiento) son candidatos a un tratamiento hormonal. Si ello ocurre, estaría indicada una tanda corta de esteroides sexuales, durante 4-6 meses, para inducir el desarrollo puberal y estimular el crecimiento. En el varón se administran dosis bajas de ésteres de testosterona en forma de preparados depot (propionato) a una dosis de 50 mg/mes intramuscular a partir de los 14 años de edad cronológica o 12 años de edad ósea, durante un periodo de 3-6 meses. La testosterona estimula el crecimiento sin acelerar la edad ósea ni comprometer la talla adulta, induce la aparición de caracteres sexuales secundarios y, como a dosis bajas no se inhiben las gonadotropinas, se favorece el desarrollo puberal. No se considera necesario iniciar el tratamiento por debajo de esa edad por el riesgo de acelerar la edad ósea. El primer ciclo de tratamiento debe ir seguido de un periodo de observación clínica (6 meses). La oxandrolona, anabolizante no esteroideo, ha quedado en desuso y se han realizado ensayos clínicos con inhibidores de aromatasa de nueva generación (letrozole) con resultados prometedores. En la mujer es menos frecuente su indicación y se aconsejarían dosis bajas de estrógenos a partir de los 13 años de edad cronológica u 11 años de edad ósea. Se utiliza 17β-estradiol (vía oral 5 mcg/kg/d o preferiblemente transdérmico 3,1-6,2 mcg/días alternos, que equivale a 1/8-1/4 de parches de 25 mcg) durante un periodo corto de 4 meses con un control de la edad ósea. Se sabe que el tratamiento con esteroides sexuales para inducir la pubertad, cuando se inicia a una edad superior a 14 años en niños o 12 años en niñas, no tiene impacto en la talla adulta, pero supone un refuerzo psicológico importante(15,16).

En 2003, la FDA aprobó la indicación del uso de la rhGH en la TBI, para niños/as con TB ≤ a -2,25 DE por debajo de la media que presentan una velocidad de crecimiento que hace muy improbable alcanzar una talla adulta normal y en los que se han excluido otras causas de TB a una dosis de 0,035-0,050 mg/kg/día. La EMA, European Medical Agency, no ha aprobado dicha indicación. Existe controversia en cuanto al grado de efectividad de la rhGH y se acepta una variabilidad importante en la respuesta, que es concordante con la heterogeneidad de los pacientes categorizados como TBI. En comparación con la población control no tratada, se ha observado una ganancia media de 0,65 DE, lo que supone 4-5 cm, que es inferior a la observada en otras condiciones clínicas. Un metaanálisis encuentra una ganancia de talla adulta de 4-6 cm, con un rango entre 2,3 y 8,7 cm, y una ganancia media de 1 cm por año de tratamiento. Algunos autores sugieren iniciar el tratamiento a una dosis de 0,034 y aumentar la dosis hasta 0,067 mg/kg/día. Los mayores predictores de una mejor respuesta a talla adulta han sido la edad de inicio de tratamiento precoz (<9 años), mayor dosis, mejor longitud al nacimiento, mayor retraso en la edad ósea y mayor déficit de talla respecto a la TG. Dado que la respuesta al tratamiento es variable y debido a que la respuesta en el primer año se correlaciona con una mejor respuesta a largo plazo, se propone valorar la ganancia de talla a los 12 meses y, si la ganancia es inferior a 0,3-0,5 DE, reconsiderar la continuidad del tratamiento. Es una cuestión abierta a debate si la ganancia de talla adulta que se obtiene es coste-efectiva y beneficiosa para el bienestar psicológico del paciente(29-31).

Tratamiento de la talla baja durante la pubertad

Al margen de la etiología del retraso de crecimiento, las posibilidades de aumentar el potencial de crecimiento durante la pubertad están limitadas por el inexorable tempo de fusión de los cartílagos de crecimiento que limita el tiempo residual de crecimiento, y la experiencia clínica dicta que es muy difícil corregir un déficit de talla durante la pubertad. El incremento de talla durante la pubertad solamente supone el 17 % y el 12 % de la talla adulta de los varones y mujeres, respectivamente. Dado que muchos pacientes se presentan tardíamente con una talla baja severa al inicio de la pubertad, uno de los objetivos es cómo incrementar este porcentaje de ganancia de talla. Existen diferentes observaciones clínicas que apoyan la idea de que la talla adulta es dependiente del tempo y del nivel de exposición del cartílago de crecimiento a los estrógenos. Pacientes con elevada exposición alcanzan una menor talla adulta de la genéticamente esperada, como ocurre en la pubertad precoz y, a la inversa, pacientes con menor exposición, como en el hipogonadismo, alcanzan una talla adulta relativamente elevada. El estradiol es el factor hormonal más importante en la maduración del cartílago de crecimiento, tanto en el varón como en la mujer. Las estrategias para disminuir la exposición del cartílago de crecimiento a los estrógenos con objeto de retrasar la maduración ósea e incrementar el potencial de crecimiento son dos: bien a través de los análogos de LHRH (a-LHRH), por inhibición de la liberación de gonadotropinas, o por bloqueo periférico de la conversión de testosterona en estradiol a través de los inhibidores de la aromatasa (IA)(33).

Existen suficientes evidencias que indican cómo los a-LHRH pueden detener la pubertad, retrasar la maduración ósea y el cierre epifisario e incrementar la talla adulta en pacientes con pubertad precoz central. El tratamiento con a-LHRH en niños con TBI y pubertad normal o adelantada no ha demostrado eficacia significativa y clínicamente relevante para mejorar la talla adulta, por lo que el uso de los a-LHRH no está indicado. En pacientes con pubertad adelantada y progresión rápida, se podría valorar de manera individualizada en función del grado de afectación de la talla adulta. La combinación de a-LHRH y rhGH se ha propuesto como una opción para mejorar la talla adulta en pacientes con grave afectación del crecimiento durante la pubertad, siempre balanceando beneficios e inconvenientes, especialmente en el área psicológica y de la salud ósea. En aquellas situaciones de pacientes con TB (DGH, PEG) que reciben tratamiento con rhGH y que su talla al inicio de la pubertad está por debajo de la normalidad y presentan una pubertad adelantada con afectación importante del PTA, se podría considerar añadir a-LHRH, especialmente en niñas, durante un periodo mínimo de 2-3 años, ya que se asocia con una ganancia de talla adulta de 6 a 9 cm y les permite alcanzar su TG. Dado que la mayor parte de la evidencia se ha obtenido de estudios no controlados y el número de ensayos clínicos randomizados es escaso, para algunos autores su indicación es controvertida. Esta opción debe ser realizada de manera individualizada por el pediatra endocrinólogo experto en crecimiento y compartiendo la decisión con la familia por el impacto psicológico que supone detener la pubertad.

Una manera selectiva de prolongar el periodo de crecimiento en la pubertad es evitando la acción de los estrógenos a nivel del cartílago de crecimiento mediante los IA; ello tiene la ventaja frente al uso de a-LHRH que no detiene la progresión puberal(70). Los IA no están aprobados para ninguna indicación pediátrica y sí para el tratamiento del cáncer de mama, y se han utilizado off label en diferentes situaciones de TB patológica en varones, bien de manera aislada o asociada a la rhGH. Los estudios de los IA en la TBI y RCCD son limitados y, si bien se demuestra un enlentecimiento de la EO y una mejoría importante del PTA de +5 cm, existen pocos estudios a talla adulta y los resultados no siempre son coincidentes. El uso de IA en combinación con rhGH se ha estudiado en pacientes con TBI y DGH. Los pacientes que reciben tratamiento combinado (rhGH + anastrozol) presentan una progresión significativamente más lenta de la EO que los que recibieron solo rhGH y una ganancia de talla en relación al pronóstico de crecimiento significativamente mayor, evidenciando que asociar un IA al tratamiento con rhGH incrementa el potencial de crecimiento. Los estudios tienen limitaciones, siendo la principal la falta de datos a talla adulta. Los posibles efectos secundarios de los IA están en relación con la disminución de los niveles de estradiol y una posible afectación de la morfología de los cuerpos vertebrales y del perfil lipídico, si bien un tratamiento corto inferior a 2-3 años no ha demostrado afectación de la densidad mineral ósea.

En relación al uso de los IA en Pediatría, el grupo Cochrane ha realizado una revisión sistemática y concluye que la evidencia actual indica que el uso de IA mejora los resultados de crecimiento a corto plazo, pero no hay suficiente evidencia para indicar un aumento de la talla adulta debido a la escasez de estudios con metodología adecuada(70). La falta de datos a talla adulta hace que no se puedan extraer conclusiones firmes y sea considerado como un tratamiento en controversia. El uso de los IA debe ser individualizado, realizado por pediatras endocrinólogos con experiencia, en varones con talla baja patológica en pubertad instaurada y afectación importante del PTA, no en prepubertad, con una edad ósea superior a 12 años e inferior a 14,5 años. Se aconseja una duración corta del tratamiento, 2-3 años, en combinación con rhGH, ya que permite mejorar el crecimiento y la respuesta a largo plazo. No se recomienda su uso en mujeres, ya que al incrementarse los niveles de LH pueden desarrollar quistes de ovario. El uso de medicación “off label” no implica que sea ilegal o esté contraindicado, siempre y cuando su uso esté avalado por estudios y tras consentimiento e información a la familia y al paciente de los beneficios, riesgos y resultados esperados. El uso de los IA en pediatría debe ser muy individualizado y cauteloso(33).

Factor de crecimiento similar a la insulina tipo I (IGF-I)

El IGF-I recombinante fue aprobado en 2007 para pacientes con deficiencia primaria de IGF-I (anomalías primarias/genéticas del receptor de GH, en sus vías de señalización intracelular post-receptor STAT5B, deficiencia genética de IGF-I, déficit de PAPP-A2, déficit de SAL), que cumplen los siguientes criterios: talla ≤ a -3 DE, velocidad de crecimiento disminuida ≤ percentil 10, secreción de GH normal o elevada y niveles de IGF-I inferiores al percentil 2,5 para valores ajustados por edad y sexo, ausencia de enfermedad secundaria (malnutrición, hipotiroidismo) que justifique una insensibilidad secundaria a la GH y test de generación de IGF-I con ausencia de incremento de los niveles de IGF-I tras la administración de rhGH. También está indicado en los pacientes con DGH genético tipo IA (ausencia de GH), que tras la administración de rhGH sintetizan Ac anti GH neutralizantes y, por lo tanto, son resistentes al tratamiento con rhGH. La dosis recomendada es entre 40-80 mcg/kg/día, en dos dosis, vía sc. Entre los efectos secundarios, destaca: hipoglucemia, hipertrofia de tejido adenoideo y amigdalar (ronquido, apnea nocturna, hipoacusia), lipohipertrofia, hipertensión craneal benigna, crecimiento de tejido subcutáneo y cambios faciales, visceromegalia, artralgias y dolor muscular. Se aconseja su administración con las comidas para evitar la hipoglucemia. La experiencia clínica está centrada, sobre todo, en la deficiencia primaria del receptor de GH y se ha observado una respuesta positiva con una ganancia de talla variable (0,8-4,3 DE) que es menor a la observada en el déficit de GH tratado con rhGH. Esta menor respuesta se atribuye a la ausencia de restitución de la fisiología del sistema IGF, ya que los niveles de IGFBP-3 y SAL no se normalizan, y a una ausencia de la acción directa de la GH a nivel de los condrocitos, por lo que habría menor diferenciación de los mismos y menor producción local autocrina de IGF-I(34).

Displasias óseas

El alargamiento quirúrgico de los huesos largos (tibia, húmero, fémur) ha sido utilizado en el tratamiento de la TB severa por DO con un doble objetivo: incrementar la talla adulta y mejorar la proporcionalidad de los segmentos. En la TB severa no asociada a DO, su indicación es más controvertida. En relación con el alargamiento de miembros inferiores (fémur y tibia) y de miembros superiores (húmero), se han descrito diferentes opciones y se discute sobre su indicación, edad de realización y técnica empleada. El alargamiento de miembros inferiores entre 14 y 40 cm pretende un incremento de talla en bipedestación, mejorando las variables de proporcionalidad, funcionalidad y calidad de vida dependientes del segmento inferior. De la misma manera, el alargamiento de las extremidades superiores, con elongaciones entre 8 y 10 cm, permite el incremento de la longitud de los brazos y, con ello, mejora las variables de proporcionalidad corporal y funcionalidad dependientes del segmento superior. Se consiguen incrementos de talla muy importantes, pero son intervenciones que, con relativa frecuencia, conllevan complicaciones e incidencias, que requieren un seguimiento prolongado, con resultados funcionales no siempre satisfactorios. Por ello, se requiere previamente una información completa al paciente y a la familia de las ventajas e inconvenientes, y se exige que el paciente esté muy motivado; solo deben ser realizadas por centros con acreditada experiencia(13).

En 2022, la AEMPS aprobó la indicación de vosorotide para la acondroplasia en pacientes mayores de 2 años de edad y con las epífisis abiertas y, posteriormente, se amplió la indicación a partir de los 4 meses de edad. La acondroplasia es la causa más frecuente de TB asociada a DO, con una incidencia estimada de 1/10.000-1/30.000 de RN vivos. Se produce por una mutación activadora del gen FGFR3 que determina una ganancia de función del receptor y la sobreactivación de la vía de señalización MAPK (mitogen-activated protein kinase), inhibiendo la proliferación y diferenciación de los condrocitos de la placa de crecimiento. El vosorotide es un análogo de CNP (C-natriuretic peptide) que, al unirse a su receptor, produce una inhibición de la actividad de la vía MAPK y determina una mayor diferenciación y proliferación de los condrocitos. Los ensayos han demostrado un incremento de la velocidad de crecimiento anual de 1,57 cm/año en el grupo tratado vs. el grupo control, que se mantiene a lo largo de los años y produce una ganancia neta de talla. Además, se evidencia una mejoría de las proporciones corporales. El tratamiento aprobado es de 15 mcg/kg/día, se mantiene hasta el cierre de las epífisis y es bien tolerado con un buen perfil de seguridad. Se están realizando ensayos clínicos en fase III en pacientes con hipocondroplasia con resultados esperanzadores(35).

Función del pediatra de Atención Primaria

El pediatra de Atención Primaria tiene un papel fundamental en el control del crecimiento del niño sano y en la detección precoz de los trastornos del crecimiento. Es muy importante la existencia de una buena comunicación y coordinación entre Atención Primaria y atención especializada para poder realizar un diagnóstico y tratamiento precoz de los trastornos del crecimiento. Si bien no hay un consenso establecido en cuanto a qué pruebas se deben realizar en Atención Primaria y cuándo derivar a los niños/as con talla baja a atención especializada, las funciones del pediatra de Atención Primaria se podrían esquematizar de la siguiente manera:

• Controlar el crecimiento y desarrollo del niño sano como indicador de salud y bienestar. Además de controlar la talla, peso e IMC, debe comprobar un normal desarrollo puberal en cuanto a inicio y progresión.

• Ante un niño/a con TB, saber diferenciar si se trata de una VNTB de una posible TB patológica. Es importante tener los fundamentos para realizar una historia y exploración física completa, valoración auxológica e interpretación adecuada de la curva de crecimiento que permita sospechar una TBF y/o un RCCD.

• Realización de pruebas complementarias básicas de carácter general que permitan asegurar la sospecha diagnóstica de VNTB y descartar otras enfermedades sistémicas.

• Derivar a la Unidad de Endocrinología Pediátrica de referencia los casos con sospecha de TB patológica y aquellos niños/as con diagnóstico de VNTB que tengan un retraso de crecimiento acentuado y/o un mal pronóstico de talla adulta y/o su evolución no sea la esperada.

• Realizar el seguimiento de los niños/as con diagnóstico establecido de VNTB y transmitir a los niños/as, padres y cuidadores una información real de las expectativas de crecimiento.

El crecimiento y desarrollo es un proceso complejo que abarca desde el periodo fetal hasta el final de la adolescencia, en el que intervienen multitud de factores, y una correcta monitorización del mismo es una herramienta clínica muy útil para la detección de enfermedades a diferentes niveles.

Conflicto de intereses

No hay conflicto de interés en la elaboración del presente manuscrito ni fuente de financiación.

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Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio del autor.

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34. Backeljauw P, Andrews M, Bang P, Molle LD, Deal CL, Harvey J, et al. Challenges in the care of individuals with severe primary insulin-like growth factor-I deficiency (SPIGFD): an international, multi-stakeholder perspective. Orphanet J Rare Dis. 2023; 18: 312-30.

35. Semler O, Cormier-Daire V, Lausch E, Bobefr MB, Carroll R, Sousa SB, et al. Vosorotide therapy in children with achondroplasia: early experience and practical considerations for clinical practice. Adv Ther. 2024; 41: 198-214.

Bibliografía recomendada

– Wit JM, Kamp GA, Oostdijk W. Towards a rational and efficient diagnostic approach in children referred for growth failure to the general paediatrician. Horm Res Pediatr. 2019; 91: 223-40.

Artículo de obligada lectura. Se trata de una excelente revisión del tema, donde aborda de manera muy docente y académica el diagnóstico diferencial de la talla baja. Está realizado por un grupo de trabajo holandés de una fuerte tradición en los estudios de crecimiento y tiene un planteamiento muy clínico. El lector lo disfrutará.

– Collett-Solberg PF, Ambler G, Backeljauw P, Bidlingmaier M, Biller BMK, Boguszewski MCS, et al. Diagnosis, genetics and therapy of short stature in children: a Growth Hormone Research Society International Perspective. Horm Res Pediatr. 2019; 92: 1-14.

Se trata de un artículo elaborado tras la reunión de un grupo de expertos de la Growth Hormone Research Society. Lectura fácil con mensajes claros sobre cuándo iniciar un estudio de talla baja, pruebas a realizar, selección de pacientes para realizar estudio genético y sobre el manejo del niño en tratamiento con rhGH.

– Grimberg A, DiVall SA, Polychronakos C, Allen DB, Cohen LE, Quintos JB, et al. Guidelines for Growth Hormone and Insulin-like Growth Factor-I treatment in children and adolescents: growth hormone deficiency, idiopathic short stature and primary insulin-like growth factor-I deficiency. Horm Res Pediatr. 2016; 86: 361-97.

Se trata de una guía clínica elaborada por la Pediatric Endocrine Society, en relación con el diagnóstico y tratamiento del déficit de GH, talla baja idiopática y deficiencia primaria de IGF-I. Establece recomendaciones basadas en el sistema GRADE, por lo que es un artículo de obligado conocimiento para realizar una buena práctica clínica. Muy recomendable.

Temas de FC

C. Mora Palma*, N. Itza Martín*,
I. González Casado**

*Facultativo Especialista Endocrinología Pediátrica. Hospital Universitario La Paz. Madrid. **Jefe de Servicio Endocrinología Pediátrica. Hospital Universitario La Paz. Madrid

Palabras clave: Tratamientos citotóxicos; Retraso de crecimiento; Disfunción tiroidea; Infertilidad; Enfermedad metabólica.

Key words: Cytotoxic treatments; Growth delay; Thyroid dysfunction; Infertility; Metabolic disease.

Pediatr Integral 2020; XXIV(5): 276 – 283

Secuelas endocrinológicas del cáncer

Introducción

Las alteraciones endocrinológicas son muy frecuentes entre los supervivientes al cáncer infantil y aparecen como consecuencia de los tratamientos recibidos (cirugía, radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia, etc.).

Gracias al avance del tratamiento oncológico en la infancia, la supervivencia del cáncer infantil se ha incrementado de manera significativa en los últimos años. El aumento de la esperanza de vida ha permitido identificar morbilidades que aparecen a largo plazo, como consecuencia del tratamiento recibido (cirugía, radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia, etc.)⁽¹⁾.

Las alteraciones endocrinológicas se encuentran entre los efectos secundarios tardíos más comunes, afectando al 40-60% de los pacientes oncológicos que sobreviven a la enfermedad⁽²⁾. Principalmente, se afecta el eje hipotalámico-hipofisario, la glándula tiroides y la función gonadal, aunque se han descrito complicaciones metabólicas y óseas tardías en pacientes expuestos a ciertos regímenes terapéuticos⁽¹⁾.

Entre las opciones de tratamiento, la radioterapia es el principal factor de riesgo para el desarrollo de disfunción hormonal y para la aparición de neoplasias secundarias en la glándula irradiada⁽¹⁾.

Las directrices internacionales recomiendan una vigilancia de por vida de las funciones endocrinológicas en los supervivientes al cáncer infantil. Además, en estos casos, se requiere de un equipo multidisciplinar que incluya: oncólogos, endocrinólogos y otros especialistas, con el fin de garantizar el diagnóstico y el tratamiento precoz de los posibles efectos tardíos^(1,2).

El “Childhood Oncology Group” (COG) publica en 2003, una guía clínica (COG-LTFU Guidelines) sobre los posibles efectos secundarios a largo plazo en los supervivientes de cánceres infantiles. La última versión de esta guía se publica en 2018
(http://www.survivorshipguidelines.org/pdf/2018/COG_LTFU_Guidelines_v5.pdf). Recoge también recomendaciones específicas para el seguimiento de estos pacientes, incluyendo un apartado específico sobre secuelas endocrinológicas^(1-3).