Temas de FC

M. Güemes Hidalgo, B. Guijo Alonso

Servicio de Endocrinología Pediátrica. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid

Resumen Los avances en el tratamiento del cáncer infantil han incrementado la supervivencia global al 75-80 %, llevando a un aumento en los efectos tardíos, como las endocrinopatías. Entre el 40 % y el 60 % de los supervivientes de cáncer infantil desarrollarán, al menos, una alteración endocrina. Estas secuelas son más frecuentes en supervivientes de tumores del sistema nervioso central, leucemias y linfomas. La radioterapia, especialmente la craneal, y el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) son los tratamientos con mayor riesgo de causar secuelas endocrinas. La radioterapia craneal puede dañar el eje hipotálamo-hipofisario, resultando en deficiencias hormonales, como el déficit de la hormona de crecimiento. El TPH, por otro lado, puede causar hipogonadismo, talla baja y obesidad. La quimioterapia también contribuye, con agentes alquilantes, causando disfunción gonadal a largo plazo. Las guías internacionales recomiendan un seguimiento endocrinológico de por vida para los supervivientes de cáncer infantil. Se debe realizar un cribado regular para detectar deficiencias hormonales, disfunción tiroidea, problemas de crecimiento, obesidad y sus comorbilidades, así como alteración en la salud ósea. El diagnóstico precoz y el tratamiento oportuno de las endocrinopatías son cruciales para mejorar la calidad de vida de estos pacientes a largo plazo.

 

Abstract Advances in childhood cancer treatment have increased overall survival to 75-80 %, leading to a rise in late effects, such as endocrinopathies. Between 40 % and 60 % of childhood cancer survivors will develop at least one endocrine disorder. These sequelae are more common in survivors of central nervous system tumors, leukemias, and lymphomas. Radiotherapy, especially cranial irradiation, and hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) are the treatments with the highest risk of causing endocrine sequelae. Cranial irradiation can damage the hypothalamic-pituitary axis, resulting in hormone deficiencies such as growth hormone deficiency. HSCT, on the other hand, can cause hypogonadism, short stature, and obesity. Chemotherapy also contributes, with alkylating agents, causing long-term gonadal dysfunction. International guidelines recommend lifelong endocrine follow-up for childhood cancer survivors. Regular screening should be performed to detect hormone deficiencies, thyroid dysfunction, growth impairment, obesity and its comorbidities, as well as bone health disturbance. Early diagnosis and timely treatment of endocrinopathies are crucial to improve the long-term quality of life for these patients.

 

Palabras clave: Neoplasias; Radioterapia; Trasplante de células madre hematopoyéticas; Trastornos endocrinos; Efectos tardíos.

Key words: Neoplasms; Radiotherapy; Hematopoietic stem cell transplantation; Endocrine disorders; Late effects.

 

Pediatr Integral 2025; XXIX (5): 374 – 383

 

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Secuelas endocrinológicas del cáncer

https://doi.org/10.63149/j.pedint.59

 

Introducción

Se debe realizar un seguimiento endocrinológico de por vida a los supervivientes de cáncer infantil (SCI).

Los avances en el tratamiento del cáncer infantil han mejorado significativamente la supervivencia en las últimas décadas, resultando en una creciente población de supervivientes a largo plazo. Aproximadamente, 1 de cada 530 adultos jóvenes será un SCI(1). Si bien esto representa un logro notable para la oncología pediátrica, estos supervivientes se enfrentan a un riesgo elevado de desarrollar efectos tardíos como consecuencia de los tratamientos recibidos(2-4). Las endocrinopatías se encuentran entre las secuelas más frecuentes, afectando entre el 40 % y el 60 % de los supervivientes(2,4).

La radioterapia, especialmente la craneal, y el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) son dos de los tratamientos oncológicos que conllevan un mayor riesgo de secuelas endocrinas(2,3,5,6). Más recientemente, los inhibidores selectivos de la quinasa activada por mitógenos y moduladores del sistema inmunitario, algunos de los cuales prescritos en regímenes de mantenimiento, también han sido asociados con disfunción endocrina(7). Las consecuencias a largo plazo del uso de estas nuevas terapias, así como de Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-Cell (en pacientes receptores de múltiples ciclos de quimioterapia o TPH), aún no se han esclarecido por completo(7).

Es crucial destacar que la aparición de las secuelas endocrinas puede ser insidiosa y manifestarse tempranamente –incluso previo al diagnóstico oncológico– o años después de la finalización del tratamiento oncológico(8,9). Por esta razón, las guías internacionales recomiendan un seguimiento endocrinológico de por vida para los SCI. De entre ellas, el “Childhood Oncology Group” (COG) actualiza en su guía clínica (COG-LTF U Guidelines; última versión disponible: 6.0 publicada en octubre 2023) los posibles efectos secundarios a largo plazo en los SCI, incluyendo los endocrinos (disponible en: https://www.survivorshipguidelines.org). La detección precoz de estas alteraciones permite una intervención oportuna, lo cual mejora significativamente la calidad de vida de los supervivientes y reduce la morbilidad asociada(8,9). El establecimiento de unidades multidisciplinarias para el seguimiento de los SCI determina un cuidado óptimo de los mismos.

Secuelas endocrinológicas en los SCI

El riesgo de disfunción endocrina está asociado a la localización del tumor y a los distintos tratamientos administrados. El Algoritmo al final del artículo recoge los riesgos endocrinos asociados a los tratamientos empleados en oncología infantil. A continuación, se exponen, brevemente, las dos terapias con mayor incidencia de afectación endocrina: la radiación craneal y el trasplante.

La radioterapia craneal (RTC)

La radioterapia craneal (RTC) constituye el principal factor de riesgo para las alteraciones tardías del eje hipotálamo-hipofisario.

Los pacientes con mayor probabilidad de presentar disfunción del eje hipotálamo-hipofisario son aquellos tratados con RTC o sometidos a cirugía en la región hipotálamo-hipofisaria. En cambio, no se ha establecido con claridad si la quimioterapia contribuye a la disfunción hipofisaria(10). Tras la RTC(11), una, varias o todas las hormonas de la hipófisis anterior pueden verse afectadas, mientras que el compromiso de la hipófisis posterior es menos frecuente.

La RTC, si bien es una herramienta fundamental en el tratamiento de tumores cerebrales, puede tener efectos a largo plazo, debido a la radiosensibilidad de los tejidos en desarrollo. Los efectos de la RTC son variables y dependen de diversos factores, como:

• Dosis de radiación: a mayor dosis, mayor riesgo de efectos adversos(12). Dosis bajas de radiación craneal (≥18-30 Gy) están relacionadas con déficit aislado de hormona del crecimiento (GH) o pubertad precoz, mientras que dosis ≥30 Gy pueden causar, además, déficits combinados de otras hormonas hipofisarias, como hormona luteinizante (LH), hormona folículo estimulante (FSH), hormona estimulante de la tiroides (TSH) y hormona adrenocorticotrópica (ACTH).

• Edad del paciente: en niños más pequeños (prepuberales), el eje somatotropo es más vulnerable, mientras que el eje gonadal y corticotropo se ven más afectados si la RTC se administra durante la adolescencia o la edad adulta.

• Campo de irradiación: la extensión del área irradiada determina las estructuras afectadas.

• Tiempo transcurrido desde el tratamiento: algunas secuelas pueden aparecer años después de la RTC(12).

La protonterapia es una alternativa reciente a los métodos convencionales de irradiación basados en fotones (rayos X). Su principal ventaja radica en su irradiación con protones más dirigida al tumor, minimizando el daño a los tejidos circundantes(13). Un estudio multicéntrico encontró una asociación significativa entre el uso de protonterapia y una menor incidencia de hipotiroidismo y deficiencia gonadal en pacientes con meduloblastoma de riesgo estándar(14). A pesar de los resultados prometedores, se necesitan más estudios a largo plazo para confirmar la eficacia de la protonterapia en la reducción de las secuelas endocrinas y evaluar su impacto en otros aspectos de la salud de los SCI.

Trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH)

Tanto las series internacionales como la española, de nuestro grupo, señalan que en torno al 60 % de los niños supervivientes de un TPH desarrollarán endocrinopatías(6,15). El acondicionamiento de la médula ósea precisa quimioterapia a altas dosis o irradiación corporal total (ICT) o irradiación linfática total, seguido de agentes inmunosupresores, generalmente corticoides a altas dosis, lo que aumenta el riesgo de patología endocrina entre dos y tres veces, en comparación con la población general. Los pacientes que se someten a un TPH presentan con alta frecuencia hipogonadismo (64 %), talla baja (52 %) y obesidad (20 %), seguido de otras alteraciones(6). La leucemia linfoblástica, el sexo femenino, la mayor edad al trasplante, el tipo alogénico, la radioterapia, los agentes alquilantes y la enfermedad injerto contra huésped son factores de riesgo para el desarrollo de endocrinopatías(6).

Gran parte de los trastornos endocrinológicos pueden categorizarse según la ubicación de la alteración: en el eje hipotálamo-hipofisario o en las glándulas endocrinas periféricas. Las tabla I y II recogen las complicaciones endocrinas, los factores de riesgo de las mismas (individuales y asociados al tratamiento) y las recomendaciones de su cribado.

 

 

Afectación hipotálamo-hipofisaria

Por su vulnerabilidad a la radioterapia, la secuencia temporal de aparición de endocrinopatías es: eje somatotropo (GH), seguido por el eje gonadotropo (LH/FSH) y, en menor medida, los ejes corticotropo (ACTH) y tiroideo (TSH).

Eje somatotropo (GHRH-GH)

La deficiencia de hormona de crecimiento (GH) es una secuela común en SCI, especialmente en aquellos que han recibido RTC. Numerosos estudios internacionales, así como el español de nuestro grupo, muestran cifras de deficiencia de GH en tumores del sistema nervioso central tras RTC en torno al 70 % de los casos(5,10,12). Esta deficiencia puede manifestarse desde los 12 meses posteriores al tratamiento y se observa con dosis de radiación superiores a 18 Gy.

Diagnóstico

El déficit de GH se manifiesta principalmente por una disminución en la velocidad de crecimiento para el estadio puberal del paciente. Los niños afectados pueden presentar una talla baja en relación con su edad y sexo. En aquellos que han recibido radioterapia espinal, la columna vertebral puede verse más afectada que las extremidades, resultando en un tronco corto y una desproporción corporal.

Si bien la medición de los marcadores IGF1 factor de crecimiento similar a la insulina 1 y IGFBP-3 como proteína transportadora 3 del factor de crecimiento similar a la insulina puede ser útil, no son siempre fiables en pacientes con antecedentes de RTC o daño hipotálamo-hipofisario por la expansión tumoral. En estos casos, pueden tener niveles normales a pesar de la deficiencia de GH. Si se considera necesario realizar una prueba de estimulación de GH para confirmar el diagnóstico, puede ser suficiente un único test patológico para el diagnóstico (GH Research Society 2000)(16) en aquellos con antecedentes de RTC o tumor del sistema nervioso central.

Tratamiento

El tratamiento del déficit de GH consiste en la administración de hormona de crecimiento recombinante humana (rhGH). Diversos estudios en pacientes SCI con déficit de GH han demostrado que el tratamiento con rhGH mejora la talla final, así como otros efectos metabólicos y la calidad de vida. Las guías recomiendan iniciarlo un año tras la remisión de la enfermedad y no parece existir riesgo de recurrencia tumoral asociado al uso de rhGH, aunque algunos estudios sugieren un aumento en el riesgo de segundas neoplasias, particularmente meningiomas y gliomas, riesgo más relacionado con la RTC en sí que con el tratamiento con rhGH(17).

Eje gonadotropo (GnRH-LH/FSH)

La RTC es el factor de riesgo principal, así un 35 % de los expuestos tendrán disfunción del eje gonadotropo a nivel hipotálamo-hipofisario(18).

Esta disfunción puede manifestarse como hipogonadismo hipogonadotropo (dosis superiores a 30 Gy se asocian a un mayor riesgo de daño al hipotálamo y la hipófisis, afectando la producción de GnRH, LH y FSH) o, paradójicamente, como pubertad precoz, esta última especialmente a dosis superiores a 18 Gy (por interrupción de las influencias inhibitorias corticales sobre las neuronas productoras de GnRH en el hipotálamo).

El tiempo medio de aparición del déficit de LH/FSH tras la RTC es de 36 meses, pero puede manifestarse incluso años después. El eje gonadal se ve más afectado si la RTC se administra durante la adolescencia o la edad adulta.

Si bien la quimioterapia no se ha asociado directamente con daño estructural a nivel hipotálamo-hipofisario, algunos estudios sugieren que podría potenciar los efectos de la radioterapia sobre la función hipofisaria. La probabilidad de afectación del eje gonadotropo es mayor si se ha realizado una intervención quirúrgica en la región hipotálamo-hipofisaria o si el propio tumor afecta a esta área.

Diagnóstico

Se podrá realizar en los periodos esperables de activación de este eje (minipubertad, pubertad y edad adulta)(5). En el hipogonadismo hipogonadotropo se objetiva un retraso en la pubertad o una pubertad detenida (amenorrea secundaria, falta de libido en adolescencia tardía). En la pubertad precoz se evidenciarán caracteres sexuales secundarios antes de la edad considerada normal. Puesto que las gonadotropinas y esteroides sexuales basales pueden no ser informativos, se debe realizar test de estímulo de LH-FSH.

Tratamiento

Inducción puberal progresiva con hormonas sexuales o gonadotropinas, esta última terapia solo para casos de hipogonadismo hipogonadotropo. Frenación puberal con análogos de GnRH para casos de pubertad precoz.

Hiperprolactinemia

La RTC, especialmente a dosis altas (>40 Gy), puede dañar las neuronas productoras de dopamina en el hipotálamo, lo que resulta en hiperprolactinemia. La hiperprolactinemia se produce, bien por tumores hipofisarios (prolactinoma) o por cirugía en la región hipotálamo-hipofisaria. La hiperprolactinemia, a su vez, también contribuye al hipogonadismo(7).

Diagnóstico

Galactorrea, alteraciones menstruales, infertilidad, disminución de la libido, disfunción eréctil y osteoporosis. En analíticas seriadas se evidenciarán niveles elevados de prolactina.

Tratamiento

Los agonistas de la dopamina (cabergolina, bromocriptina) son el tratamiento de primera línea, seguidos de los análogos de somatostatina y de cirugía, en caso de no respuesta a fármacos.

Eje corticotropo (CRH-ACTH)

La insuficiencia adrenal central o déficit de ACTH tras la RTC es menos frecuente (entre el 8 % y el 32 % según los estudios)(19,5) y más tardío (hasta 10-15 años después) que otras alteraciones endocrinas, siendo su riesgo mayor en pacientes que recibieron dosis de radiación superiores a 30 Gy(7). La probabilidad de afectación aumenta si existen otros déficits hormonales hipotalámicos-hipofisarios(9).

La edad en el momento del tratamiento también influye en la susceptibilidad del eje corticotropo a la radiación: a menor edad, mayor riesgo de daño.

El uso de terapias dirigidas, como los inhibidores de la tirosina quinasa, también se ha asociado a alteraciones del eje corticotropo, en ocasiones subclínicas, por lo que se recomienda su control sistemático(8). El ipilimumab, un inmunomodulador, puede causar hipofisitis autoinmune que cursa con panhipopituitarismo, incluyendo déficit de ACTH(8).

Diagnóstico

Los síntomas del déficit de ACTH pueden ser inespecíficos e incluir fatiga, pérdida de peso, anorexia, náuseas, vómitos, dolor abdominal e hipoglucemia, o en casos severos, manifestarse con una crisis adrenal ante situación de estrés.

La determinación de cortisol basal a las 8 a.m. es una prueba de cribado útil. Un valor inferior a 10 mcg/dl sugiere un posible déficit de ACTH. Sin embargo, niveles normales de cortisol basal no excluyen completamente la deficiencia. Para confirmar el diagnóstico, se requieren pruebas de estimulación del eje corticotropo, como el test de hipoglucemia insulínica, el test de estimulación con ACTH o el test de estimulación con CRH(7).

Tratamiento

Consiste en la reposición de glucocorticoides con hidrocortisona, a dosis de 8-10 mg/m2/día. Se debe recalcar a los pacientes y sus familias la relevancia de doblar/triplicar la dosis de hidrocortisona durante periodos de estrés o enfermedad.

Eje tirotropo (TRH-TSH)

Tradicionalmente, considerado el déficit hipofisario menos frecuente; posiblemente, hayan sido subestimados aquellos casos de levotiroxina (T4L) normal; por lo que, según la metodología diagnóstica, su prevalencia oscilaría entre 6-36 %(20,21). Se diagnostica sobre todo tras dosis >30 Gy de RTC.

Diagnóstico

Datos clínicos de hipotiroidismo. En la analítica, T4L baja o en rango bajo de la normalidad con TSH baja o inapropiadamente normal. El test de estímulo con TRH no está habitualmente disponible en nuestro medio.

Tratamiento

Dosis sustitutiva de levotiroxina vía oral.

Diabetes insípida central (DIC)

La DIC es una secuela endocrina poco frecuente en SCI, con una incidencia en tumores del sistema nervioso central entre 10,5-29 %(19,5). La DIC se caracteriza por un déficit en la secreción de la hormona antidiurética, producida por las neuronas del hipotálamo y almacenada en la neurohipófisis.

La causa principal de la DIC en SCI no suele ser la radioterapia (solo, en raras ocasiones, a dosis muy altas (superiores a 45 Gy) o la quimioterapia en sí), sino más bien la presencia de un tumor cerebral que afecta la región hipotálamo-hipofisaria (craneofaringioma, germinoma o histiocitosis), o bien el trauma quirúrgico asociado a la extirpación de dichos tumores(22).

Diagnóstico

Presencia de poliuria, nicturia/enuresis, polidipsia, incluso deshidratación. En la analítica: hipernatremia hiperosmolar con orina diluida hipoosmolar(4). En la unidad de Endocrinología se considerará si precisa realizar de forma controlada la prueba de deprivación hídrica.

Tratamiento

Reposición con análogo de hormona antidiurética, la desmopresina, por vía intranasal, oral o subcutánea. Monitorización de las entradas y salidas de líquidos.

Afectación de glándula tiroidea

Hipotiroidismo

Constituye la alteración glandular más frecuente, estimada en un 24 % de los SCI(23). La radioterapia que incluye cuello, cabeza, columna cervical, área supraclavicular, tórax o mediastino puede dañar las células foliculares tiroideas, siendo el mayor factor de riesgo, sobre todo con dosis superiores a 10 Gy(24). También agentes utilizados en el tratamiento de ciertos cánceres pueden causar hipotiroidismo primario, como la ciclofosfamida, el yodo radioactivo (I-131) y los inhibidores de la tirosina quinasa(23).

Hipertiroidismo

Aunque menos común que el hipotiroidismo, la radiación de la glándula tiroides también puede causar hipertiroidismo por liberación de hormonas tiroideas preformadas por el daño a las células foliculares o por aparición de nódulos tiroideos autónomos(23).

Nódulos tiroideos

Su riesgo de aparición está aumentado por exposición a la radioterapia, especialmente la dirigida a cabeza, cuello o parte superior del cuerpo. El riesgo es mayor con dosis superiores a 25 Gy. Estos nódulos pueden ser benignos o malignos.

Cáncer de tiroides

La radiación también aumenta el riesgo de cáncer de tiroides, especialmente la variante papilar. El riesgo es mayor con dosis de radiación entre 20 y 29 Gy, y disminuye con dosis superiores a 30 Gy, por lisis celular(22).

Tienen mayor riesgo de desarrollar secuelas tiroideas:

• Cuanto menor es la edad de los niños al recibir el tratamiento(22).

• Pertenecer al sexo femenino confiere un mayor riesgo de desarrollar hipotiroidismo y cáncer de tiroides.

• Los sometidos a TPH: debido a la quimioterapia intensiva y la ICT empleadas en el acondicionamiento del trasplante.

• La exposición a metayodobencilguanidina (MIBG): radiofármaco utilizado en el diagnóstico y tratamiento de algunos tipos de cáncer, como el neuroblastoma.

• A mayor tiempo de seguimiento.

Seguimiento

En los SCI que han recibido radioterapia sobre el tiroides deben medirse regularmente TSH y T4L (T3T si hay sospecha de hipertiroidismo). También se explorará el tiroides por palpación para detectar la presencia de nódulos. La ecografía tiroidea puede utilizarse para evaluar las características de los nódulos tiroideos (sugerentes de benignidad o malignidad) +/- toma de muestra del mismo con punción aspiración con aguja fina.

Tratamiento

El hipotiroidismo se trata con levotiroxina sintética. El hipertiroidismo con fármacos antitiroideos, yodo radioactivo o cirugía. Los nódulos tiroideos malignos se tratan con cirugía, yodo radioactivo u otras terapias.

Disfunción gonadal

La disfunción gonadal es una complicación frecuente, particularmente en aquellos expuestos a radioterapia y/o quimioterapia, o combinación de ambos, sobre el área gonadal(22). La gonadectomía uni- o bilateral supondrá una insuficiencia parcial o total de hormonas gonadales.

La radiación dirigida a la pelvis, abdomen, columna lumbosacra, testículos u ovarios puede dañar directamente las gónadas, afectando tanto en los hombres a las células germinales (Sertoli) como a las células de Leydig (productoras de testosterona) y a los ovarios en las mujeres. El riesgo de disfunción gonadal es dosis-dependiente, siendo mayor con dosis superiores a 50 Gy. El daño a la gónada femenina es mayor que a la masculina. Las células de Sertoli se pueden ver afectadas por dosis más bajas de radiación que las células de Leydig. La alteración de la espermatogénesis se ha descrito a partir de 0,1 Gy, mientras que las células de Leydig suelen presentar afectación a partir de dosis >20 Gy(25).

Los agentes alquilantes son los quimioterápicos más gonadotóxicos, ya que inducen daño tanto a los testículos (células de Sertoli) como a los ovarios. Estos fármacos dañan las células germinales, lo que puede llevar a la disminución de la producción de espermatozoides en los hombres y óvulos en las mujeres. Algunos ejemplos de agentes alquilantes con alto poder gonadotóxico son: la ciclofosfamida (a dosis ≥7,5 g/m2), ifosfamida (≥60 mg/m2), busulfán (≥600 mg/m2) y el protocolo MOPP (mecloretamina, vincristina, procarbazina y prednisona) administrado durante 3 o más ciclos. La combinación de radioterapia y quimioterapia tiene un efecto aditivo sobre el riesgo de disfunción gonadal(26).

Otro factor de riesgo es la edad en el momento del tratamiento(22): aunque el tejido testicular es vulnerable en todas las etapas del desarrollo, la exposición a tratamientos gonadotóxicos en el periodo prepuberal no protege contra el daño testicular. Parece que, en mujeres tratadas con citotóxicos a más edad, aumenta el riesgo de daño ovárico.

Se ha descrito que hasta un 17 % de varones con azoospermia pueden recuperar la espermatogénesis con el tiempo(26), mientras que en mujeres no se observa recuperación de la función gonadal.

Diagnóstico

En los varones, el daño de las células de Sertoli puede conllevar la disminución del tamaño testicular y afectar a la producción de espermatozoides y, por tanto, a su fertilidad. El daño a las células de Leydig puede provocar un déficit de testosterona, manifestándose como retraso o detención puberal, disminución de la libido y disfunción eréctil.

En las mujeres, el daño a los ovarios puede afectar la producción de estrógenos y, consecuentemente, retrasar o detener el desarrollo puberal, incluso agotar prematuramente la reserva de óvulos en los ovarios, llevando al fallo ovárico precoz. Esto se manifiesta con pubertad retrasada o detenida, amenorrea, disminución de la libido, sequedad vaginal e infertilidad.

Seguimiento

• Examen regular del desarrollo puberal en los SCI que han recibido tratamientos gonadotóxicos. Esto incluye la evaluación del estadio de Tanner, la medición del volumen testicular en los niños y la ecografía pélvica en las niñas en caso de pubertad retrasada o sospecha de pubertad detenida o insuficiencia ovárica.

• Determinación de hormonas gonadales: LH, FSH, estradiol en mujeres y testosterona en hombres, así como la progesterona en fase lútea en mujeres puberales.

• Evaluación de la fertilidad: en los pacientes que han alcanzado la madurez sexual, se puede realizar un seminograma en hombres y pruebas de reserva ovárica en mujeres.

• Tratamiento hormonal sustitutivo con estrógenos o testosterona en los pacientes con hipogonadismo para completar el desarrollo sexual, mejorar los síntomas y prevenir las complicaciones a largo plazo.

• Consideración de la criopreservación de gametos o tejido gonadal para conservar la fertilidad.

Impacto sobre el crecimiento lineal

Los SCI por efecto de factores tanto endocrinológicos como no endocrinológicos, pueden resultar en una talla final inferior a la esperada.

Los factores endocrinológicos que afectan el crecimiento son el déficit de GH, la pubertad precoz y el hipotiroidismo no tratados.

Factores no endocrinológicos que afectan el crecimiento(9):

• La radiación a las placas epifisarias limita el crecimiento óseo, especialmente si se administra en edades tempranas. La radioterapia al neuroeje, como en casos de meduloblastoma o ependimoma, causa una disminución del crecimiento vertebral, resultando en un tronco corto en comparación con las extremidades, lo que resulta en una desproporción corporal, más evidente durante la pubertad (menor estirón puberal). Los pacientes que reciben radioterapia corporal total, como en el caso del trasplante de médula ósea, pueden experimentar daño generalizado en los cartílagos de crecimiento.

• Algunos quimioterápicos, como el metotrexato a altas dosis, dañan la placa de crecimiento, afectando al crecimiento longitudinal de los huesos. Otros agentes quimioterápicos pueden afectar a la producción hepática de IGF-1 o impedir su acción sobre la placa de crecimiento(27). Asimismo, la quimioterapia amplifica el daño hipotálamo-hipofisario causado por la radiación.

• La malnutrición durante el tratamiento oncológico, ya sea por la enfermedad en sí o por los efectos secundarios del tratamiento.

• La recidiva del tumor puede afectar el crecimiento, tanto por la enfermedad en sí como por la necesidad de tratamientos adicionales.

• El uso prolongado de corticoides puede suprimir el crecimiento.

Seguimiento y tratamiento

Es fundamental realizar un seguimiento regular del crecimiento en todos los pacientes oncológicos, incluso en aquellos que no han recibido tratamientos que afectan directamente al crecimiento, empleando las gráficas de crecimiento de referencia. Valorar la proporcionalidad (la talla sentada en relación a la talla de pie), si ha habido irradiación sobre la columna. Se debe evaluar la edad ósea si el crecimiento es demasiado rápido o lento. Si se observa una disminución en la velocidad de crecimiento, se deben realizar pruebas adicionales, como medición de IGF-1, IGFBP-3, TSH, T4L y considerar pruebas de estímulo de GH.

El tratamiento oportuno de las causas endocrinas y no endocrinas de la alteración del crecimiento puede mejorar la talla final y la calidad de vida de los pacientes.

Metabolismo fosfocálcico y salud ósea

La prevalencia de densidad mineral ósea (DMO) baja se ha descrito entre un 9-18 % en cohortes de SCI(2). Los factores de riesgo implicados en la disminución de la DMO son: la radiación (daña directamente los osteoblastos); algunos quimioterapéuticos, como el metotrexato a altas dosis; el TPH (frecuentemente combina quimioterapia de alta intensidad, radioterapia y corticoides); el déficit de GH; el hipogonadismo (importancia de las hormonas sexuales para la salud ósea); la malnutrición durante el tratamiento oncológico (puede contribuir a la deficiencia de vitamina D y calcio); la falta de actividad física –especialmente ejercicios con soporte de peso, habitual en el contexto de tratamiento oncológico–; así como tumores que infiltren tejidos óseos(27).

La disminución de la DMO aumenta el riesgo de fracturas, especialmente en la columna vertebral, cadera y huesos largos. La osteoporosis es una consecuencia a largo plazo en algunos pacientes. La radioterapia espinal puede afectar el crecimiento vertebral, llevando a deformidades como la escoliosis.

Seguimiento y manejo

Se recomienda realizar una densitometría ósea (DXA) en pacientes que han recibido TPH, radioterapia o quimioterapia con metotrexato a altas dosis. La frecuencia de las evaluaciones de la DMO dependerá del riesgo individual del paciente y de los resultados de las pruebas previas. Es importante asegurar una ingesta adecuada de calcio y vitamina D a través de la dieta o con suplementos. Fomentar la actividad física, especialmente ejercicios con soporte de peso, ayuda a fortalecer los huesos y prevenir la pérdida ósea. Es importante desalentar el consumo de tabaco y alcohol, ya que estos hábitos afectan negativamente a la salud ósea. En pacientes con hipogonadismo o déficit de GH, el tratamiento hormonal sustitutivo puede mejorar la DMO y prevenir las complicaciones a largo plazo. En casos de osteoporosis o fracturas de repetición, los bifosfonatos son una buena alternativa para fortalecer los huesos y reducir el riesgo de fracturas.

Obesidad, alteración hidrocarbonada y síndrome metabólico

Estas alteraciones contribuyen a un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares, diabetes tipo 2 y sus secuelas micro/macrovasculares, algunos tipos de cáncer, problemas articulares y psicológicos.

La prevalencia de obesidad se estimaba menor en SCI respecto a la población general, pero un meta-análisis mostró que en niños supervivientes de LLA era sustancialmente alta, oscilando entre un 29-69 %(28). En los estudios de nuestro grupo sobre supervivientes de tumores cerebrales y TPH, las tasas de obesidad fueron de 28,9 %(5) y 20 %(6), respectivamente, en concordancia con la tendencia de la población general. También se ha descrito un mayor riesgo metabólico con un 26 % de casos con resistencia a la insulina y un 23 % con dislipemia(29).

Se identifican como factores de riesgo de obesidad dosis superiores a 20 Gy de RTC, especialmente en el sexo femenino y en pacientes irradiados antes de los 4 años(8) (desequilibrio hipotalámico en la regulación del apetito y del gasto energético). El tratamiento con corticoides puede aumentar el apetito y promover la acumulación de grasa. El TPH se asocia con un mayor riesgo de obesidad, en parte, debido al uso de corticoides y a las alteraciones metabólicas inducidas por el tratamiento. La GH tiene un papel importante en el metabolismo de la glucosa y la composición corporal, por lo que su déficit se relaciona con obesidad y alteración hidrocarbonada.

La obesidad contribuye a la alteración hidrocarbonada al promover la resistencia a la insulina. Adicionalmente, la radioterapia abdominal y la ICT pueden dañar el páncreas y afectar a la producción de insulina. El TPH aumenta el riesgo de diabetes mellitus tipo 2 debido a la toxicidad del tratamiento sobre las células beta del páncreas y al uso de corticoides.

Seguimiento y tratamiento

Vigilancia regular del peso, talla, presión arterial, glucemia en ayunas y perfil lipídico(30). Promoción de un estilo de vida saludable: alimentación variada y en adecuadas cantidades, actividad física diaria, así como evitar el tabaco y otros tóxicos. Tratamiento de las endocrinopatías subyacentes, como el déficit de GH, hipotiroidismo, etc. Abordaje farmacológico: en los casos de diabetes mellitus tipo 2 o dislipidemia. Actualmente, se está evaluando el uso de análogos de incretina (GLP-1) en supervivientes de tumores del sistema nervioso central con obesidad hipotalámica.

Función del pediatra de Atención Primaria

Papel crucial en la detección temprana de las secuelas endocrinas y en la coordinación del cuidado con los especialistas.

El pediatra de Atención Primaria es un enlace clave entre el paciente, la familia y los especialistas dentro de un enfoque multidisciplinario. En su seguimiento continuo y a largo plazo, cabe destacar cuatro funciones principales:

• Estar al tanto de los tratamientos oncológicos recibidos por el paciente, como la RTC o el TPH, y conocer los riesgos endocrinos asociados.

• El seguimiento del crecimiento, peso, desarrollo puberal y la aparición de signos de disfunción endocrina es crucial para una detección e intervención temprana.

• Ante cualquier anomalía o sospecha de secuela endocrina, la derivación al endocrinólogo pediatra es fundamental, asegurando una comunicación fluida para un manejo integral del paciente.

• Promoción de la salud: fomentar un estilo de vida saludable, incluyendo alimentación equilibrada, actividad física regular y evitar el tabaco y alcohol, para prevenir complicaciones adicionales.

Conflicto de intereses

No hay conflicto de interés en la elaboración del presente manuscrito ni fuente de financiación.

 

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de las autoras.

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Bibliografía recomendada

– Children´s Oncology Group (COG). Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers. Version 6.0 – October 2023. Disponible en: https://www.survivorshipguidelines.org/pdf/2023/COG_LTFU_Guidelines_Comprehensive_v6.pdf.

Excelente guía de la red colaborativa americano-canadiense, donde esquemáticamente expone las posibles secuelas asociadas a los tratamientos empleados en Oncología infantil, su cribaje y tratamiento. En su página web https://www.survivorshipguidelines.org ofrece material informativo para padres y pacientes.

– Rose SR, Horne VE, Howell J, Lawson SA, Rutter MM, Trotman GE, et al. Late endocrine effects of childhood cancer. Nat Rev Endoc. 2016; 12: 319-36. Disponible en: https://doi.org/10.1038/nrendo.2016.45.

Revisión muy completa sobre los efectos endocrinos del cáncer infantil, incluyendo tablas esquemáticas muy útiles.

– Sklar CA, Antal Z, Chemaitilly W, Cohen LE, Follin C, Meacham LR, et al. Hypothalamic-Pituitary and Growth Disorders in Survivors of Childhood Cancer: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018; 103: 2761-84. Disponible en: https://doi.org/10.1210/jc.2018-01175.

Guía de práctica clínica del manejo endocrino de secuelas hipotálamo-hipofisarias y alteraciones del crecimiento en SCI.

– Van Iersel L, Mulder RL, Denzer C, Cohen LE, Spoudeas HA, Meacham LR, et al. Hypothalamic-Pituitary and Other Endocrine Surveillance Among Childhood Cancer Survivors. Endocrine Reviews. 2022; 43: 794-823. Disponible en: https://doi.org/10.1210/endrev/bnab040.

Recomendaciones internacionales basadas en la evidencia para la vigilancia de los trastornos endocrinos en los SCI.

 

Caso clínico

Varón de 15 años con antecedente oncológico que consulta por no progresión puberal y talla baja. Antecedentes familiares: no relevantes para el caso, solo destacar madre con talla 175 cm y menarquia a los 11 años, y padre con talla 190 cm y desarrollo puberal normal. Antecedentes personales: destacar que fue diagnosticado de leucemia linfoblástica aguda tipo B a los 10 años, tratada con quimioterapia: prednisona, doxorrubicina, metotrexato, vincristina, ciclofosfamida, citarabina, daunorrubicina y asparraginasa. Recaída medular a los 13 años, recibiendo entonces trasplante de progenitores hematopoyéticos tipo alogénico y acondicionado con fludarabina (análogo de purina), busulfán (alquilante) y tiotepa (alquilante). Ha recibido corticoide a dosis alta hasta su retirada durante 1 año por enfermedad injerto contra huésped. Enfermedad actual: cree que inició aumento de tamaño genital hacia los 12 años, pero refiere sin progresión posterior de los caracteres sexuales ni estirón de talla evidente. Refiere importante aumento de peso a raíz de iniciar los corticoides. Exploración física: edad cronológica: 15 años. Peso: 70 kg (p90, 1,32 DE); talla: 155 cm (p10, -1,33 DE); IMC: 29,14 kg/m2 (p>99, 2,97 DE); tensión arterial: p65. Adiposidad de predominio central, con estrías rojizas en abdomen y brazos. Genitales externos masculinos normales, estadio puberal de Tanner III, G3 (por pene, con testes 3 cc), P3, A3. No se palpa bocio. Resto de exploración por aparatos sin interés. Pruebas complementarias: edad ósea (Greulich & Pyle): 14 años. Hemograma y bioquímica general anodinas, salvo glucosa en ayunas: *110 mg/dl (<100 mg/dl); insulina: *36 mg/dl (<18); colesterol total: *250 mg/dl (<200); C-HDL: *33 mg/dL (35-65); C-LDL: *140 mg/dL (60-130); triglicéridos: *150 mg/dL (35-135). TSH: 3,5 µU/l (0,64-6,2); T4L: 1,2 ng/dl (0,89-1,76); IGF-1: 190 ng/ml (174 ± 67); IGFBP-3: 3,1 mcg/ml (2,9 ± 0,7); PRL: 4,7 ng/ml (2,76-16,1); LH: *65 UI/L (0,2-2,1); FSH: *80 UI/L (0,3-3,0); testosterona total: *0,1 ng/ml (0,68 ± 0,02). Densitometría lumbar z-score (=SDS) para edad-talla: -2,1.