Temas de FC

M.C. Mendoza Sánchez*, S. Riesco Riesco**, A. González Prieto***

Unidad de Hemato-Oncología Infantil. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario de Salamanca

* https://orcid.org/0000-0002-8144-453X
** https://orcid.org/0000-0001-5443-8786
*** https://orcid.org/0009-0003-5106-7475

 

Resumen Los trastornos de la coagulación constituyen uno de los motivos de sangrado en la infancia. Para su correcta valoración es necesaria una adecuada anamnesis personal y familiar, así como estudios de laboratorio, que suelen realizarse en distintas fases en función de los resultados obtenidos. Es importante tener en cuenta que los hallazgos de estos últimos pueden estar alterados por la inmadurez del sistema hemostático, errores preanalíticos como la hemólisis, interferencias con inhibidores como el anticoagulante lúpico o una enfermedad aguda concomitante. Además, con frecuencia, los rangos de referencia son adaptados de adultos por falta de escalas específicas para esta edad. En algunos casos, las pruebas de screening pueden ser normales, como en el déficit de factor XIII. La enfermedad de von Willebrand es la causa más frecuente de coagulopatía hereditaria. Se produce por un trastorno cualitativo o cuantitativo de dicho factor. La clínica es variable dependiendo de la alteración, siendo más frecuente la afectación de mucosas y el sangrado tras cirugías o traumatismos. La hemofilia es la enfermedad hemorrágica hereditaria grave más prevalente. La sintomatología depende fundamentalmente del déficit del factor, siendo el hallazgo más frecuente en los casos graves el sangrado profundo, sobre todo a nivel articular y muscular.

 

Abstract Coagulation disorders are one of the causes of bleeding in childhood. Correct evaluation requires a thorough personal and family history, as well as laboratory testing, which is usually performed in sequential phases depending on the results obtained. It is important to consider that these results may be altered by the immaturity of the hemostatic system, pre-analytical errors such as hemolysis, interference from inhibitors such as lupus anticoagulant or concomitant acute illness. In addition, reference ranges are often adapted from adult values due to the lack of age-specific pediatric scales. In some cases, screening tests may be normal, as occurs in factor XIII deficiency. Von Willebrand disease is the most common hereditary coagulopathy. It results from a qualitative or quantitative defect of von Willebrand factor. Clinical manifestations vary depending on the underlying abnormality, although mucosal bleeding and bleeding following surgery or trauma are the most frequent presentations. Hemophilia is the most prevalent severe hereditary bleeding disorder. Symptoms depend primarily on the factor deficiency; the most common finding in severe cases is deep bleeding, particularly in the joints and muscles.

 

Palabras clave: Trastornos de la coagulación; Enfermedad de von Willebrand; Hemofilia.

Key words: Coagulation disorders; Von Willebrand disease; Hemophilia.

 

Pediatr Integral 2026; XXX (5): 325 – 337

 

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Trastornos de coagulación

https://doi.org/10.63149/j.pedint.159

 

Introducción

Los trastornos de la coagulación constituyen uno de los motivos de sangrado en la infancia. Para su correcta valoración es necesaria una adecuada anamnesis personal y familiar, así como estudios de laboratorio, que suelen realizarse en distintas fases en función de los resultados obtenidos.

Fisiología de la coagulación y pruebas de laboratorio

La hemostasia es el conjunto de mecanismos fisiológicos que permiten detener la hemorragia tras una lesión vascular y restaurar la circulación sanguínea.

La hemostasia constituye un sistema fisiológico complejo que implica una interacción altamente regulada entre componentes celulares y plasmáticos, así como mecanismos anticoagulantes y fibrinolíticos, que mantienen un equilibrio dinámico entre fenómenos procoagulantes y antitrombóticos(1-3). Como recurso didáctico, vamos a repasar secuencialmente las fases de la hemostasia, aunque en condiciones in vivo todos estos procesos ocurren de forma simultánea y coordinada.

Hemostasia primaria (Fig. 1)

Tras una lesión vascular, se produce vasoconstricción en la zona dañada y quedan expuestas proteínas adhesivas, como el colágeno y el factor de von Willebrand (FvW), que favorecen la adhesión y activación de las plaquetas. Las plaquetas circulantes se adhieren al FvW a través del complejo glicoproteína Ib-IX-V (GPIb-IX-V), y al colágeno por la glicoproteína VI (GPVI), lo que provoca la activación plaquetaria. Esta activación de las plaquetas induce cambios morfológicos, externalización de fosfolípidos aniónicos y liberación de mediadores contenidos en los gránulos plaquetarios, lo que favorece el reclutamiento de nuevas plaquetas y la expresión del receptor de la glicoproteína IIb/IIIa (GPIIb/IIIa). Las plaquetas se unen entre sí a través del fibrinógeno y de la GPIIb/IIIa para formar agregados plaquetarios, culminando en la formación del tapón hemostático primario.

Hemostasia secundaria (Fig. 2)

Tiene como objetivo la estabilización del tapón plaquetario mediante la generación de una red de fibrina. Este proceso se basa en una cascada de activación de los factores de coagulación, que se encuentran en forma de proenzimas inactivas en el plasma. Por la acción de una enzima proteolítica, se activan y actúan de igual forma sobre la siguiente proenzima, amplificando la respuesta hemostática. Desde un punto de vista clásico, la coagulación se ha dividido en vías intrínseca y extrínseca, que convergen en una vía común. La vía extrínseca se inicia por la exposición del factor tisular (FT) tras la lesión vascular, que forma un complejo con el factor VII, que se activa en presencia de calcio (FVIIa). El FVIIa activa al factor X y al IX, con lo que refuerza la vía intrínseca.

A su vez, la vía intrínseca es activada por el sistema de contacto (kininógenos de alto peso molecular y prekalicreína), lo que implica la activación secuencial de los factores XII, XI, IX y VIII, contribuyendo también a la generación de factor Xa. La activación del factor X marca el inicio de la vía común, en la que el complejo protrombinasa (factor Xa y factor Va) convierte la protrombina (factor II) en trombina (IIa). La trombina es la enzima central de la coagulación, ya que cataliza la conversión del fibrinógeno en fibrina, activa los factores V, VIII y XI, y potencia la activación plaquetaria, generando un mecanismo de retroalimentación positiva. Los monómeros de fibrina polimerizan y son estabilizados por el factor XIII activado por la trombina, dando lugar a un coágulo firme y resistente. Además, la trombina activa el inhibidor de la fibrinólisis activable por trombina para que la plasmina no inhiba la coagulación.

El modelo celular de la coagulación ha permitido una mejor comprensión de los procesos hemostáticos in vivo, integrando la participación de superficies celulares en tres fases: iniciación, amplificación y propagación. La fase de iniciación ocurre en células que expresan FT y genera pequeñas cantidades de trombina. Esta trombina inicial induce la activación de plaquetas y factores de coagulación, dando lugar a la fase de amplificación. Posteriormente, en la superficie de las plaquetas activadas, se produce una generación masiva de trombina durante la fase de propagación, lo que culmina en la formación de una red de fibrina(4).

Una vez frenada la hemorragia, se ponen en marcha los mecanismos limitantes de la coagulación con el objetivo de evitar la coagulación masiva de la sangre. Estos mecanismos incluyen la activación de anticoagulantes naturales y la fibrinólisis (Fig. 3)(5).

Los anticoagulantes naturales incluyen inhibidores de las serín proteasas que inhiben los factores activados: antitrombina, cofactor II de la heparina, inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI), proteína C activada, inhibidor de C1 esterasa o α1-antitripsina. La antitrombina es el principal inhibidor de la trombina y del factor Xa, aunque también puede inhibir otros factores (IX, X, XI y XII).

El sistema de la proteína C (proteína C, proteína S y trombomodulina) regula al FVa y al FVIIIa. La proteína C se activa en las superficies vasculares mediante el complejo que forman la trombina con una proteína endotelial llamada trombomodulina. Tras esta activación, la proteína S se une sobre la superficie del endotelio o de la membrana plaquetaria e inactiva a los cofactores Va y VIIIa. Por tanto, la trombina, en contacto con el endotelio sano, actuará como anticoagulante(3).

Finalmente, la fibrinólisis elimina el trombo formado una vez que el vaso se ha reparado. El elemento principal de este sistema es el plasminógeno, que debe transformarse en su forma activa, la plasmina, mediante el activador tisular del plasminógeno (t-PA). La plasmina rompe la fibrina, dando lugar a los productos de degradación de la fibrina. A su vez, este sistema tiene sus propios mecanismos limitantes: los inhibidores del activador del plasminógeno (PAI-1 y PAI-2), la α-2 antiplasmina y el inhibidor de la fibrinólisis activable por trombina (TAFI)(4).

En los últimos años se ha planteado el modelo convergente de la coagulación, que propone un modelo de coagulación que converge con la inflamación y la activación inmunitaria innata como respuesta a la lesión vascular. Los patrones moleculares asociados al daño (DAMPs), liberados por las células lesionadas, son fundamentales en la respuesta convergente, facilitando múltiples interacciones entre ambos sistemas(6).

Existen numerosas pruebas diagnósticas para el estudio de la hemostasia y la coagulación. En la actualidad, utilizamos pruebas que se basan en la observación de la formación de fibrina: el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA), el tiempo de protrombina (TP) y el tiempo de trombina (TT) (Tabla I).

Las principales pruebas de laboratorio (TP, TTPA, TT y fibrinógeno) identifican la mayoría de los trastornos que son clínicamente relevantes(5). En función de las alteraciones observadas en ellas, se realizarán pruebas más específicas que permitirán llegar a un diagnóstico concreto (Tabla II). No hay que olvidar que el primer paso es una correcta anamnesis para determinar la clínica hemorrágica presente, así como los antecedentes familiares.

 

Enfermedad de von Willebrand

La enfermedad de von Willebrand es la ­coagulopatía congénita más frecuente.

La enfermedad de von Willebrand (EvW), descrita por primera vez por el médico finlandés Erik von Willebrand, es el trastorno congénito de la coagulación más frecuente, con una prevalencia estimada que alcanza el 1 % de la población general. Está causada por una alteración cuantitativa o cualitativa de la glicoproteína factor de von Willebrand. En la mayoría de los casos, se hereda con un patrón autosómico dominante, mientras que las formas autosómicas recesivas y adquiridas son menos comunes. Aunque afecta por igual a hombres y mujeres, las manifestaciones hemorrágicas son más habituales en mujeres en edad reproductiva, debido a los cambios asociados con la menstruación y el embarazo(7,8).

El FvW es una glicoproteína sintetizada por las células endoteliales y los megacariocitos, y almacenada en los cuerpos de Weibel-Palade y en los gránulos alfa, respectivamente. Su síntesis está regulada por un gen situado en el brazo corto del cromosoma 12. Está formado por monómeros que se unen entre sí, dando lugar a dímeros y, posteriormente, a multímeros de diferentes tamaños. Esta capacidad es clave para entender la EvW, ya que su función está directamente relacionada con el tamaño de los multímeros: cuanto mayores son, mayor es su capacidad hemostática. En la figura 4, se representa la estructura de la proteína y sus distintos puntos de unión con otras moléculas, los cuales determinan su función fisiológica(8,9).

El FvW desempeña un papel esencial en la hemostasia primaria, ya que interviene en la adhesión y agregación plaquetarias al unirse tanto a las glicoproteínas de su superficie como al colágeno subendotelial. Por otro lado, actúa como transportador del factor VIII en plasma, protegiéndolo de su degradación y rápida eliminación, lo que permite prolongar su vida media(8).

Cuando se produce una lesión en un vaso sanguíneo, el colágeno subendotelial queda expuesto, lo que permite que el FvW se una a los diferentes tipos de colágeno del tejido conectivo. Al mismo tiempo, las plaquetas que circulan a gran velocidad se adhieren inicialmente al FvW mediante su interacción con la glicoproteína GPIbα del complejo GPIb-IX-V presente en su superficie. Esta unión inicial se fortalece primero gracias a la adhesión directa de las plaquetas al colágeno expuesto y, posteriormente, mediante la unión del FvW al complejo GPIIb-IIIa de las plaquetas activadas, lo que contribuye a estabilizar el proceso de formación del tapón plaquetario(8).

La enzima ADAMTS13 es la principal encargada de regular el FvW, ya que modula el tamaño de sus multímeros. Cuando su actividad aumenta, se incrementa el riesgo de sangrado debido a la fragmentación de los multímeros de muy alto peso molecular, que son los que presentan mayor afinidad por las plaquetas. En cambio, su disminución o inhibición puede favorecer la formación de trombos al potenciar la agregación plaquetaria, como sucede, por ejemplo, en la púrpura trombótica trombocitopénica asociada a la presencia de autoanticuerpos(9).

Clasificación

La EvW se caracteriza por una alteración cuantitativa o funcional del FvW. El tipo 1 es la forma más frecuente y se debe a un déficit parcial en los niveles del factor.

La EvW se clasifica en función del mecanismo causal. Así, se distinguen 3 tipos: los tipos 1 y 3, que se deben a déficits cuantitativos del factor, y el tipo 2, que está relacionado con alteraciones en su función. A continuación se describen las principales características de cada uno de ellos(2,7-9).

EvW tipo 1

Es la forma más frecuente, representando aproximadamente un 70 % de todos los casos. Se produce por defectos a nivel de la producción, almacenamiento, secreción o transporte del FvW, dando lugar a un déficit parcial del mismo. Se hereda predominantemente de forma autosómica dominante, con penetrancia incompleta y expresividad variable; sin embargo, hasta en un 20-50 % de los pacientes no se identifica una mutación.

Dentro del tipo 1, se reconoce el subtipo 1C, que representa entre el 15-20 % de los casos de EvW tipo 1. Se produce por un aumento en el aclaramiento del factor de von Willebrand, lo que se traduce en niveles bajos y un acortamiento de la vida media de la proteína.

EvW tipo 2

Representa el 25 %. Se produce como consecuencia de la alteración en la interacción del factor de von Willebrand con las plaquetas o el factor VIII, la cual viene determinada por la localización de la mutación. Distinguimos cuatro subtipos:

• EvW tipo 2A: es el subtipo más frecuente. Se debe a un déficit selectivo de los multímeros de muy alto peso molecular debido tanto a anomalías en su dimerización, transporte y secreción, como a un aumento de la susceptibilidad a la escisión por ADAMTS13. La mayoría se heredan de forma autosómica dominante.

• EvW tipo 2B: es el resultado de una mutación de ganancia de función en el FvW que incrementa su afinidad por las plaquetas, favoreciendo la interacción entre el dominio A1 y el receptor plaquetario GPIbα. Como consecuencia, los complejos formados por el factor de von Willebrand unido a plaquetas son eliminados rápidamente de la circulación por ADAMTS13, lo que provoca una disminución de los multímeros de alto peso molecular. Puede asociarse a trombopenia.

• EvW tipo 2M: se debe a mutaciones de pérdida de función en la región de unión del factor de von Willebrand a las plaquetas, dando lugar a una incapacidad de este para unirse a la GPIbα plaquetaria.

• EvW tipo 2N: afecta de forma significativa a la capacidad de unión del FvW al factor VIII, lo que se traduce en una marcada disminución de los niveles de factor VIII en plasma. Se hereda de forma autosómica recesiva.

EvW tipo 3

Representa menos del 5 % de los casos. Se caracteriza por un déficit severo de FvW, así como niveles bajos de FVIII. Se hereda de forma autosómica recesiva.

Cabe destacar que también existen formas adquiridas de la EvW, las cuales pueden presentarse en asociación con otras patologías, como enfermedades autoinmunes, trastornos linfoproliferativos o el tumor de Wilms, entre otras.

Clínica

La forma de presentación más frecuente es el sangrado cutáneo-mucoso.

El fenotipo hemorrágico se correlaciona con el nivel de actividad del factor de von Willebrand y del factor VIII. No obstante, pacientes con niveles similares pueden presentar cuadros clínicos muy distintos, lo que sugiere la influencia de otros factores moduladores. Debido a la alteración que se produce en la hemostasia primaria, el sangrado cutáneo-mucoso es la manifestación clínica más habitual. Por lo general, estos episodios son leves o moderados, especialmente en pacientes con EvW tipo 1. Las formas graves son poco frecuentes y se asocian principalmente al tipo 3 y a algunos subtipos de enfermedad de von Willebrand tipo 2(2,10).

Entre las manifestaciones hemorrágicas más comunes se encuentran el sangrado menstrual abundante (SMA), la epistaxis prolongada y la gingivorragia; con menor frecuencia, pueden aparecer hematuria y/o sangrado digestivo. En algunos casos, el SMA constituye el síntoma principal. El déficit de factor VIII, característico de los subtipos 2N y 3, puede dar lugar a hematomas de partes blandas e incluso hemartros, similares a los observados en pacientes con hemofilia(11). En aquellos pacientes con episodios hemorrágicos frecuentes o intensos, se debe evaluar de forma periódica la presencia de anemia o déficit de hierro, permitiendo así iniciar el tratamiento de forma precoz y reducir el impacto negativo sobre la calidad de vida.

Es importante tener en cuenta que muchos de estos síntomas pueden estar presentes en la población general sin que exista una alteración en la coagulación. Esto, junto con la baja intensidad de los síntomas en muchos casos, puede retrasar el diagnóstico durante la infancia. Por este motivo, no es infrecuente que la sospecha diagnóstica surja tras episodios de sangrado excesivo en el contexto de intervenciones quirúrgicas o procedimientos odontológicos, incluso en pacientes con pruebas básicas de coagulación dentro de la normalidad(2,10).

Diagnóstico

El diagnóstico de la enfermedad de von Willebrand se basa en 3 pilares fundamentales: historia personal de sangrados, antecedentes familiares de episodios hemorrágicos y pruebas de laboratorio que demuestren una disminución en los niveles y/o disfunción del factor de von Willebrand.

En 2005, la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH) recomendó unos criterios de consenso para intentar estandarizar el diagnóstico, basándose en 3 puntos básicos que continúan vigentes en la actualidad.

La evaluación inicial debe centrarse en los antecedentes personales y familiares de sangrado. Existen múltiples cuestionarios que permiten valorar la presencia, frecuencia y severidad de diferentes síntomas hemorrágicos. La ISTH recomienda el empleo de la escala ISH-BAT, sugiriendo su uso como método de cribado inicial en las consultas de Atención Primaria (AP). Estas herramientas pueden ayudar a identificar a los pacientes que necesitan pruebas diagnósticas específicas. Sin embargo, pueden no detectar a aquellos sin antecedentes de sangrado, algo habitual en la población pediátrica, donde la sensibilidad de estas herramientas es baja. Por otro lado, la existencia de una historia familiar positiva de EvW puede ser de ayuda para establecer un diagnóstico de sospecha. La existencia de mutaciones de novo, la penetrancia incompleta y la variabilidad en la expresión clínica entre miembros de la misma familia pueden dificultar la identificación de familiares afectos por la enfermedad(7,11-14).

El estudio diagnóstico de la enfermedad de von Willebrand se suele realizar de forma secuencial. El análisis de la función plaquetaria (PFA-100) permite evaluar la hemostasia primaria y ha demostrado su utilidad como método de screening en pacientes con EvW severa, pudiendo ser normal en pacientes con formas leves. Las pruebas más frecuentemente empleadas son el TTPA y el TP; sin embargo, el TTPA puede ser normal salvo que exista una disminución significativa en los niveles de factor VIII(7,8,14).

Las pruebas de diagnóstico específicas evalúan los niveles de factor y sus funciones de unión a las plaquetas, el colágeno y el factor VIII. Estos estudios se dividen en pruebas de primer y segundo nivel. Las de primer nivel tienen como objetivo descartar o confirmar el diagnóstico. Estas pruebas incluyen(7,8,11,14-16):

• Determinación de la actividad antigénica del FvW (FvW:Ag): mide la concentración de FvW en plasma. En 2021 las guías establecieron el punto de corte en niveles de factor ≥ 50 UI/dl,
definiendo el diagnóstico de EvW como niveles <30 UI/dL o <50 UI/dL
en presencia de fenotipo hemorrágico. El FvW:Ag estará disminuido en la EvW tipo 1, siendo prácticamente indetectable en la de tipo 3.

• Determinación de la actividad funcional del FvW (FvW:RCo): emplea el antibiótico ristocetina para activar al FvW y medir su capacidad para aglutinar las plaquetas. Esta prueba resulta útil para diferenciar la EvW tipo 1 de la tipo 2, ya que una ratio FvW:RCo/FvW:Ag < 0,7 sugiere la presencia de alteración funcional. Sin embargo, presenta varias limitaciones, por lo que en los últimos años se han desarrollado nuevas técnicas (FvW:GPIbR o FvW:GPIbM) que mejoran la sensibilidad, pero de disponibilidad limitada.

• Determinación de la actividad coagulante del FVIII (FVIII:C): se puede ver reducida de forma variable en todos los tipos, tanto por disminución en el nivel de FvW como por alteraciones en su capacidad de unión al factor VIII.

Las pruebas de segundo nivel se utilizan para la caracterización de los diferentes subtipos. En estos estudios se incluyen:

• Análisis de los multímeros: la molécula de FvW se compone de multímeros de diferentes tamaños que se distribuyen de forma homogénea y que se pueden detectar mediante electroforesis de proteínas. Se trata de un análisis cualitativo con múltiples limitaciones. Permite diferenciar los subtipos 2A y 2B.

• Determinación del FvW unido al colágeno (FvW:CB): mide la capacidad de unión del FvW al colágeno. Se suelen emplear colágenos tipo I y III, que se unen a los multímeros de alto peso molecular. Esta prueba permite medir de forma indirecta el estado de los multímeros.

• Agregación plaquetaria inducida por ristocetina (RIPA): se añaden diferentes concentraciones de ristocetina al plasma rico en plaquetas del paciente. Este agente activa el FvW, facilitando su unión al receptor plaquetario GPIb y permitiendo así evaluar la capacidad de agregación. Esta prueba resulta especialmente útil para identificar el subtipo 2B, en el que la respuesta está aumentada.

• Análisis de la capacidad de unión al FVIII (FVIII:C/FvW:Ag): se puede estudiar mediante técnicas de ELISA. Es de utilidad para diferenciar el subtipo 2N, en el que el cociente FVIII:C/FvW:Ag será <1.

• Propéptido del factor de von Willebrand (FvWpp): esta molécula se sintetiza y libera en igual proporción que la molécula madura de FvW, pero su vida media difiere, siendo de 8-12 horas la del FvW y de 2 horas la del FvWpp. Una ratio FvWpp/FvWAg > 3 es altamente sugestiva de aumento del aclaramiento del FvW (subtipo 1C). Teniendo en cuenta la disponibilidad limitada de esta prueba, las guías de 2021 sugieren utilizar el test de desmopresina para detectar a aquellos pacientes con aclaramiento rápido del FvW.

En aquellos casos de diagnóstico incierto y alta sospecha, puede resultar de utilidad la realización de estudios genéticos. Estas pruebas se deben limitar a situaciones en las que el consejo genético o el manejo terapéutico pueda cambiar en función de los resultados, habitualmente pacientes afectos de EvW tipo 2 y 3(9,16).

A pesar de las múltiples pruebas disponibles, establecer un diagnóstico definitivo continúa siendo un reto hoy en día, especialmente en la población pediátrica. A la heterogeneidad clínica de la EvW, hay que añadir que los niveles de FvW pueden verse modificados por múltiples condiciones fisiológicas. El factor de von Willebrand es un reactante de fase aguda, por lo que puede aumentar en relación con procesos inflamatorios, estrés o ejercicio físico. Asimismo, en pacientes adolescentes se debe tener en cuenta que niveles altos de estrógenos pueden traducirse en incrementos del factor. De igual manera, individuos con grupo sanguíneo O tienen niveles medios entre un 25-30 % más bajos que el resto de la población. Por otro lado, tanto la obtención como el procesamiento de las muestras deben ser óptimos para evitar incidencias que puedan condicionar los resultados. Teniendo en cuenta estas circunstancias, repetir los estudios puede ser necesario en muchos casos antes de poder establecer un diagnóstico definitivo(7,8,15).

En la tabla III, se muestran las principales características y hallazgos de laboratorio de los diferentes tipos de enfermedad de von Willebrand.

Tratamiento

El tratamiento de la enfermedad de von Willebrand se basa en el uso de desmopresina en pacientes respondedores y derivados plasmáticos del factor.

El abordaje de la EvW requiere una estrategia personalizada, teniendo en cuenta tanto el subtipo específico de la enfermedad como el perfil hemorrágico de cada paciente, con el fin de elegir la opción terapéutica más adecuada en cada caso. Entre las alternativas de tratamiento se encuentran los fármacos que incrementan los niveles de factor, como la desmopresina, la terapia sustitutiva mediante concentrados plasmáticos y otros tratamientos adyuvantes.

La desmopresina (1-deamino-8-arginina vasopresina o DDAVP) es un análogo sintético de la vasopresina. Induce la liberación del FvW y FVIII almacenados en el endotelio vascular, incrementando así sus niveles plasmáticos de 3 a 5 veces respecto al basal. El efecto suele durar entre 6 y 12 horas. Se puede administrar por vía intravenosa, la más frecuentemente utilizada, subcutánea o intranasal. Para que exista respuesta, es necesario que el paciente sea capaz de sintetizar factor de von Willebrand funcionalmente normal, por lo que resulta especialmente útil en la EvW tipo 1 con niveles de factor por encima de 30 UI/dL. Las guías publicadas en 2021 recomiendan la realización de una prueba de provocación con desmopresina en aquellos pacientes en los que este fármaco pueda considerarse una opción terapéutica, como los casos de tipo 1 con niveles < 30 UI/dL y algunos pacientes con los subtipos 2A y 2M, y tratar según la respuesta. Esta prueba consiste en comprobar el incremento de los niveles de factor tras su administración a dosis habituales. Su uso está contraindicado en la EvW tipo 3 por la ausencia de respuesta y en el subtipo 2B debido al riesgo de agravamiento de la trombocitopenia. Asimismo, no se recomienda en pacientes menores de 2 años por el riesgo de hiponatremia y convulsiones(2,17,18).

La terapia de reemplazo es el tratamiento fundamental de los pacientes con EvW tipo 2 y 3 que no responden a desmopresina, en quienes su uso está contraindicado o en aquellos que requieren mantener niveles normales de forma sostenida, como sucede en ciertos procedimientos quirúrgicos. La mayoría de los concentrados disponibles son derivados del plasma y contienen tanto FvW como FVIII en proporciones variables. En general, la vida media es de 10-12 horas en los derivados plasmáticos, alcanzando las 20 horas en la forma recombinante(9,15,17,18).

Dentro de las terapias adyuvantes se incluyen los agentes antifibrinolíticos (ácido tranexámico y ácido épsilon-aminocaproico), que actúan inhibiendo la acción del plasminógeno, con el consiguiente retraso en la fibrinólisis y eliminación del coágulo. Son especialmente útiles en hemorragias mucosas, incluyendo el sangrado menstrual abundante, debiendo evitarse en caso de hematuria. Se pueden administrar en monoterapia en caso de sangrados leves o en combinación con desmopresina o concentrado de factor en cirugías menores. Otras terapias incluyen tratamientos dirigidos contra el factor de crecimiento del endotelio vascular, que pueden ser útiles en el caso de malformaciones vasculares, o incluso el empleo de estatinas. Por otro lado, es importante recordar que en estos pacientes se debe evitar el uso de fármacos antiinflamatorios no esteroideos por su efecto sobre la agregación plaquetaria(17,18).

En los últimos años se ha avanzado en la investigación de nuevas terapias, como el anticuerpo monoclonal emicizumab, obteniendo resultados prometedores en pacientes con EvW tipo 3 y otros subtipos graves de la enfermedad de von Willebrand(16,18).

En la tabla IV, se describen las principales características de los tratamientos más frecuentemente utilizados en la EvW y otros trastornos de la coagulación.

Hemofilia

Epidemiología y etiopatogenia

La hemofilia representa la coagulopatía hereditaria grave más frecuente.

La hemofilia constituye la coagulopatía hereditaria grave más frecuente(19). Se trata de una enfermedad con herencia ligada al cromosoma X en el caso de la hemofilia A y B, o autosómica recesiva en la hemofilia C (gen en el cromosoma 4)(2,20,21).
El resultado de dicha alteración es un déficit en la producción del factor de coagulación VIII (hemofilia A), factor IX (hemofilia B) o factor XI (hemofilia C), con la consiguiente disminución en la síntesis de trombina y el aumento del riesgo de sangrados.

Los últimos registros sugieren un aumento de la incidencia, con uno de cada 4.000 recién nacidos varones en la hemofilia A, uno de cada 20.000 en la hemofilia B(19) y uno de cada 100.000 recién nacidos en la hemofilia C(21). En esta revisión nos centraremos fundamentalmente en las dos primeras, que afectan aproximadamente a 1/125.000 personas en el mundo(22).

Presentación clínica

Las manifestaciones clínicas van a estar determinadas fundamentalmente por los niveles residuales de factor, siendo el síntoma más frecuente en los casos graves el sangrado articular.

La presentación clínica de la enfermedad es muy variable en los pacientes, pudiendo presentar desde hemorragias leves hasta episodios amenazantes para la vida. El principal factor determinante de la sintomatología es la actividad residual del factor deficitario(19). La concentración se mide en unidades internacionales (UI) de actividad por ml o dl, así como en porcentaje respecto a la normalidad, definiéndose tres categorías: leve si el factor está entre el 6 y el 40 % (mayor de 5 UI/dl), moderada si el factor está entre el 1 y el 5 % (1-5 UI/dl)
y grave si la actividad es menor del 1 % (menor de 1 UI/dl)(19,20). Las guías ISTH definen además la entidad “moderadamente grave” si el factor está entre el 1-2 %(22).

Existen otros factores que pueden influir en la presentación clínica, como el tipo de mutación, la coexistencia de otros trastornos de la coagulación o de trombofilia, así como diferencias en la actividad física de los pacientes(19). Un 60-70 % de los pacientes con hemofilia A debutan como graves, frente a un 40 % en los que padecen hemofilia B(2).

En los casos de hemofilia leve, los primeros síntomas o signos suelen aparecer a edades más tardías, a veces como hallazgo casual en el estudio previo a una intervención quirúrgica, estando el paciente asintomático. También pueden tener sangrados abundantes, pero generalmente tras traumatismos o cirugía. En el caso de los pacientes con déficit moderado, suelen ser frecuentes los grandes hematomas ante mínimos traumatismos o relacionados con la administración de vacunas(2,19,20). También puede haber sangrados espontáneos. En los enfermos con déficit grave, la clínica de sangrado suele presentarse ya en el primer año de vida, incluso en el periodo neonatal, incluyendo hemorragia intracraneal tras el parto o sangrado tras la circuncisión. El sangrado más frecuente se produce a nivel articular (hemartrosis) y, en segundo lugar, muscular, pudiendo complicarse en algunas localizaciones con un síndrome compartimental. Estos sangrados suelen iniciarse cuando el lactante inicia el gateo y la marcha, siendo la localización más frecuente de las hemartrosis las rodillas, codos, tobillos y hombros. Otras localizaciones de sangrados son las mucosas, tejidos blandos, gastrointestinal o intracraneal(19,20).

En los niños pequeños, el único síntoma de la hemartrosis puede ser la limitación de la movilidad de algún miembro. En pacientes de más edad, el sangrado puede acompañarse de edema, dolor de diferente intensidad, restricción de movimiento e incluso signos inflamatorios claros(19). Los sangrados repetidos a nivel articular provocan sinovitis crónica y daño progresivo del cartílago y del hueso subcondral, lo que, a su vez, favorece el sangrado, con riesgo progresivo de artropatía grave irreversible y deformidades a largo plazo (Fig. 5). En el caso de la hemofilia leve, dichos sangrados son menos frecuentes, pero si no se tratan de forma adecuada, también conllevan riesgo de daño progresivo(19,20). Es fundamental realizar un seguimiento articular de los pacientes, evaluando el grado de afectación de cada una clínicamente y por métodos funcionales. La importancia de la ecografía y la RM está aumentando, y se está investigando el papel de diferentes biomarcadores, sobre todo en fases precoces(19). La RM es la técnica más sensible para la detección del daño en fases tempranas, aunque puede requerir un tiempo prolongado para valorar diferentes articulaciones. La ecografía articular permite valorar el hemartros, la sinovitis y el daño osteocondral con la escala HEAD-US. La radiografía simple se usa para la artropatía establecida. En niños y adolescentes se recomienda revisión articular cada 6 meses.

Es importante conocer que las mujeres portadoras de la enfermedad también pueden presentar concentraciones bajas de factor y clínica de sangrado significativa, como metrorragias abundantes o hemorragia posparto(19-21).

Diagnóstico

El diagnóstico de la hemofilia se basa en la clínica y los antecedentes familiares, y se confirma mediante los hallazgos de laboratorio y la detección de la alteración genética.

El diagnóstico de las hemofilias se basa fundamentalmente en la sintomatología, especialmente si se trata de un varón, y los antecedentes familiares. En cuanto a las pruebas de laboratorio, los hallazgos característicos son el alargamiento del TTPA con tiempo de protrombina y FvW normales. La medición de la actividad del factor confirmará el diagnóstico y determinará su gravedad, considerándose normales valores entre 50-120 %(2). Existen dos métodos para la medición del factor: por método de coagulación en un tiempo, basado en el TTPA, y método cromogénico, basado en la generación de Xa. Para el diagnóstico de hemofilia A se deben usar ambos. En algunos casos leves debidos a mutaciones missense, puede ser el factor cromogénico el único alterado(19). Los métodos cromogénicos para el factor IX no están aún estandarizados(20).

El diagnóstico se debe completar con un estudio genético, estando identificadas en el momento actual más de 3.000 mutaciones para el gen del factor VIII y más de 1.000 para el del factor IX(19). La detección de la mutación también es importante para predecir la gravedad, estimar el riesgo de desarrollo de inhibidores e identificar portadoras (para consejo genético y para diagnóstico prenatal), aunque hasta un tercio de los casos son debidos a mutaciones “de novo”(2,20).

Para el estudio genético, generalmente se emplean paneles de NGS (Secuenciación de Nueva Generación) que incluyen tanto genes del factor VIII como del IX y del FvW. En pacientes con alta sospecha en los que dicho estudio muestre resultados negativos, puede ser necesario el empleo de otras técnicas que secuencien regiones intrónicas profundas o detecten alteraciones en el número de copias(20).

El principal diagnóstico diferencial de la hemofilia A es con la enfermedad de von Willebrand tipo 2N, así como con trombopatías graves (enfermedad de Bernard-Soulier o Glanzmann)(2,19,21). En el caso de la hemofilia B, debe hacerse, sobre todo, con déficit de vitamina K y con hepatopatías, teniendo en cuenta también que en el primer año de vida los niveles de factor IX pueden estar bajos de forma fisiológica(19,21), siendo el límite inferior de la normalidad de hasta el 20 % entre el primer y tercer mes de vida(3).

Tratamiento

La estrategia estándar en el momento actual en pacientes con hemofilia grave o moderada con fenotipo hemorrágico es el abordaje profiláctico.

En los últimos años se han producido importantes avances en el tratamiento de la enfermedad, con la consiguiente mejora tanto de la supervivencia como de la calidad de vida de los enfermos. Existen diferentes opciones terapéuticas, pero el tratamiento debe ser individualizado en función de las características del paciente, su actividad diaria, el fenotipo hemorrágico o la situación familiar y social(19). Debe abordar las necesidades físicas, así como las emocionales y psicosociales desde etapas tempranas, dado que la enfermedad puede asociar cambios importantes en la calidad de vida, tanto a corto como a largo plazo(19). Es fundamental asegurar una buena educación a los pacientes y sus familiares para que puedan participar de forma activa en su cuidado. El abordaje debe ser multidisciplinar (Fig. 6), incluyendo a profesionales como: hematólogo, cirujano ortopédico, odontólogo, rehabilitador, fisioterapeuta, trabajador social o psicólogo(19,20).

La mayoría de los pacientes con hemofilia grave y algunos con hemofilia moderada y leve, van a tener sangrados con frecuencia (fenotipo hemorrágico), siendo en estos casos el abordaje profiláctico el estándar en cuanto a tratamiento(19,20,22,23). El objetivo de la profilaxis, según la Federación Mundial de la Hemofilia (FMH), es prevenir el sangrado y permitir al paciente llevar una vida activa y con calidad de vida equiparable a personas sin la enfermedad(20).

A continuación, se describen las distintas estrategias de tratamiento actuales.

Terapia de reemplazo

El tratamiento con factor deficitario ha sido la principal terapia en las últimas décadas. Inicialmente, se empleaban derivados de plasma y, posteriormente, se han desarrollado otros mediante técnicas recombinantes, que permiten aumentar la vida media hasta en 3-5 veces en el caso del factor IX y 1,5-2 veces en el caso del factor VIII(19). El mayor aclaramiento del factor VIII es debido a la afinidad en la interacción con el FvW endógeno. Recientemente se ha desarrollado un factor de fusión rFVIIIFc-VWF-XTEN (efanesoctocog alfa, Altuvoct®) que disminuye dicha unión, reduciendo la degradación proteolítica y permitiendo incrementar la vida media hasta cuatro veces, así como la administración semanal(19,23). Puede emplearse en niños y su uso está aumentando de forma progresiva.

El tratamiento profiláctico de reemplazo con factores ha demostrado reducir la mortalidad y el daño articular, por lo que se utiliza como estándar(20,22,23). Se recomienda mantener niveles de factor en torno al 3-5 % de forma continuada(19,20), teniendo en cuenta que los niños suelen presentar un mayor aclaramiento y requieren más dosis que los adultos. Las dosis y la periodicidad varían en función del producto utilizado, así como de la clínica, la actividad física, la adherencia y la farmacocinética. Así, para el factor VIII, las dosis recomendadas varían entre 10-40 UI/kg y para el factor IX entre 10-60 UI/kg(22). Los factores de vida media extendida podrían administrarse 2 veces por semana, y en algunos casos cada 5-7 días, en la hemofilia A, y cada 7, 14 o 21 días en la hemofilia B(20). Se administran por vía intravenosa en venas periféricas. En pacientes pediátricos puede ser necesaria la colocación de un dispositivo central.

La terapia de reemplazo se emplea también en caso de que los pacientes presenten sangrados y como prevención ante una intervención quirúrgica. El nivel recomendado de factor y la duración del tratamiento dependerán del tipo de cirugía, estando establecidos en cada caso por las guías de la FMH, requiriéndose incrementos de entre el 30-100 % del rango normal. En intervenciones menores puede ser suficiente una duración de uno a tres días, pero en las cirugías mayores suelen requerirse niveles adecuados hasta 7-14 días(19,20).

Los episodios hemorrágicos deben tratarse con la mayor precocidad posible, por lo que es importante educar a las familias para la administración temprana de factor en el domicilio en caso de sangrado(19,20). El objetivo del tratamiento es detener el sangrado, así como prevenir su recurrencia y limitar las complicaciones. Es necesaria la monitorización del factor y, en ocasiones, el control con pruebas de imagen. En el caso de hemartrosis graves que no respondan bien al factor en las primeras 24 horas, puede ser necesaria la artrocentesis(20).

Los principales inconvenientes de la terapia de reemplazo con factores son la necesidad de su administración intravenosa y su vida media corta. Las principales complicaciones asociadas son la transmisión de agentes infecciosos (actualmente mucho menos frecuente por las técnicas de inactivación viral en los derivados de plasma y el uso de recombinantes)(2), y el desarrollo de anticuerpos inhibidores. Estos últimos pueden neutralizar los factores, aumentando el riesgo de sangrado. Aparecen en aproximadamente el 20-35 % de los pacientes con hemofilia A grave y en el 5-10 % de los que padecen hemofilia B grave(2,19,22), siendo más frecuentes en los primeros 10-20 días de exposición, en niños pequeños, en casos graves y asociados a algunas mutaciones. Los inhibidores del factor IX pueden presentarse, además, ocasionalmente como reacción anafiláctica, así como síndrome nefrótico. La actividad de los inhibidores se mide con las unidades de Nijmegen-Bethesda (BU), considerándose positivos valores mayores o iguales a 0,6-0,7 BU para el factor VIII, mayores de 0,3 BU para el IX y títulos altos por encima de 5,0 BU(19,22). En caso de sangrado en pacientes con inhibidores, puede ser suficiente con el aumento de la dosis de factor, pero en otras ocasiones será necesario el uso de agentes “bypass”.

La presencia de inhibidores puede tratarse con técnicas de inducción de inmunotolerancia, más eficaces en la hemofilia A. Pero estas técnicas han disminuido por sus dificultades y, sobre todo, por el aumento del empleo de emicizumab(19).

Terapia de sustitución: emicizumab (Hemlibra®)

Emicizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado biespecífico que mimetiza la función cofactor del VIII activado, actuando como puente entre el IXa y la protrombina, transformándola en trombina. Su función es independiente de la presencia de inhibidores y puede ser administrado vía subcutánea cada 1-4 semanas. Ha demostrado su utilidad en la prevención de sangrados tanto en niños como en adultos, y ha supuesto un cambio muy importante, convirtiéndose también en una opción de profilaxis estándar para todas las edades con hemofilia A grave y moderada con fenotipo hemorrágico, tanto con como sin inhibidores(19,22,23).

Emicizumab no está indicado para tratar episodios hemorrágicos agudos. En estos casos, los pacientes deben recibir factor VIII si no tienen inhibidor, y factor VII recombinante (VIIr), si lo presentan(19,20,22). Algunas otras limitaciones son su elevado coste, el posible efecto “techo” con dosis altas, la escasez de estudios a largo plazo, sobre todo en lactantes, y la limitación de acceso en algunos países(19).

Agentes “bypass” o “de desvío”

Estos medicamentos permiten la generación de trombina de forma independiente a los factores VIII y IX, siendo, fundamentalmente, el factor VIIr y el complejo protrombínico. Se emplean, sobre todo, en pacientes que presentan sangrado agudo o necesidad de cirugía, pero que presentan inhibidores. El VIIr es de elección en pacientes con hemofilia A en tratamiento con emicizumab e inhibidores(19,20,23), así como en pacientes con hemofilia B e inhibidores con antecedente de reacción anafiláctica(19,20,22).

Tratamientos adyuvantes

El empleo de fármacos antifibrinolíticos, como el ácido tranexámico, puede ser importante para el manejo de sangrados mucosos, tal y como se ha descrito también en la enfermedad de von Willebrand. Puede emplearse tanto en la hemofilia A como en la B(19).

La desmopresina puede ser suficiente para aumentar los niveles de factor VIII y disminuir el sangrado en los casos de hemofilia A leve o moderada, con las mismas precauciones descritas en la EvW(19). No es eficaz para la hemofilia B.

Inhibidores de anticoagulantes fisiológicos (rebalanceadores)

Existen estudios sobre el empleo de inhibidores de la antitrombina, como el fitusirán, que podría ser administrado por vía subcutánea una vez al mes, así como de anticuerpos monoclonales frente al inhibidor de la vía del factor tisular, como el concizumab o el marstacimab (en mayores de 12 años, disponibles en forma de jeringas precargadas)(19,23).

Terapia génica

Se trata de terapias dirigidas a intentar restituir la síntesis endógena del factor, mediante técnicas como la adición génica (fundamentalmente con vectores asociados a adenovirus), la edición génica (basada actualmente sobre todo en CRISPR) o la terapia celular(23). Por el momento, están limitadas a adultos con hemofilia grave, estando aprobados etranacogene dezaparvovec (Hemgenix®) para la hemofilia B y valoctogén roxaparvovec (Roctavian®) para la hemofilia A.

Tratamiento de soporte

El tratamiento de la hemartrosis debe incluir medidas como el reposo, la aplicación de frío local, el vendaje compresivo o la elevación del miembro (RICE), así como el adecuado soporte analgésico y el tratamiento rehabilitador en la fase de recuperación. Se aconseja descarga articular durante, al menos, 48-72 horas. En algunos casos de hemorragias a tensión que no mejoran en las primeras horas, puede ser necesario el drenaje(20).

Es muy importante fomentar la actividad física en estos pacientes para fortalecer las articulaciones, sobre todo las que soportan carga, recomendándose deportes que no supongan un alto impacto, así como evitar el sobrepeso(20).

Se desaconseja el empleo de AINE como analgésicos, así como la administración de fármacos vía intramuscular, y se recomienda una buena higiene bucodental con revisiones odontológicas periódicas(19,20).

En relación con las vacunas, la recomendación en años previos ha sido su administración general por vía subcutánea. Sin embargo, esta opción puede asociarse con una mayor reactogenicidad y una respuesta inmune inadecuada en vacunas inactivadas adyuvadas, por lo que la recomendación actual es que dichas vacunas se administren por vía intramuscular. Se aconseja que sea lo más cercana posible al momento de recibir la terapia sustitutiva, empleando una aguja de calibre 25G o 23G y aplicando presión firme tras la dosis, sin frotar, durante al menos 2 minutos(24). Es muy importante la vacunación de la hepatitis A y B(19,20).

En cuanto al parto de recién nacidos con sospecha o hemofilia confirmada, se recomienda que sea lo menos traumático posible, evitando el empleo de fórceps, ventosas o la realización de procedimientos invasivos como la toma de muestras de cuero cabelludo. Tras el nacimiento, se aconseja extraer una muestra de sangre de cordón para la determinación del factor, así como administrar la vitamina K vía oral y realizar la prueba de cribado neonatal con una adecuada compresión local(20).

Función del pediatra de Atención Primaria

El pediatra de AP desempeña un papel clave en la identificación precisa y el abordaje inicial de los trastornos de la coagulación, como la enfermedad de von Willebrand o la hemofilia. La detección de sangrados anómalos y la valoración de los antecedentes familiares son fundamentales para solicitar los estudios básicos que permitan orientar el diagnóstico. Asimismo, forma parte del equipo multidisciplinar, garantizando la continuidad asistencial y participando activamente en la educación sanitaria del paciente y su familia acerca de medidas preventivas y signos de alarma. También colabora en la coordinación de situaciones especiales, como procedimientos invasivos o traumatismos, contribuyendo a un manejo integral y seguro del paciente pediátrico.

Conflicto de intereses

Las autoras declaran no tener conflictos de interés.

Financiación

Este trabajo no ha recibido financiación específica.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de las autoras.

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Excelente revisión de reciente publicación que aborda de forma esquemática las principales pruebas diagnósticas y los hallazgos esperables en cada uno de los tipos y subtipos de la enfermedad de von Willebrand.

– Connell NT, Flood VH, Brignardello-Petersen R, Abdul-Kadir R, Arapshian A, Couper S, et al. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the management of von Willebrand disease. Blood Adv. 2021; 5: 301-25. Disponible en: https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2020003264.

Últimas guías publicadas que exponen las principales cuestiones relativas al manejo de los pacientes con enfermedad de von Willebrand, explicando la evidencia que sustenta cada recomendación.

– Chowdary P, Carcao M, Kenet G, Pipe SW. Haemophilia. Lancet. 2025; 405: 736-50. Disponible en: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)02139-1.

Reciente y exhaustiva revisión de los distintos aspectos de la hemofilia.

– González Porras JM, Martínez Badás MP. Guía Asistencial de la Hemofilia en Castilla y León. Sociedad Castellano-Leonesa de Hematología y Hemoterapia. 2ª ed. Kadmos Salamanca. 2024.

Documento práctico y actualizado de diagnóstico y tratamiento, adaptado a las recomendaciones de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia, así como de la FMH.