Temas de FC

M. García Morín*, E. Cela de Julián**

Sección de Hematología y Oncología Pediátricas. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio Marañón. CSUR Eritropatología. ERN-EuroBloodNet. Universidad Complutense de Madrid

* https://orcid.org/0000-0003-1405-2912
** https://orcid.org/0000-0001-5264-8544

Autor para correspondencia

mgmorin@salud.madrid.org

Resumen

Las hemoglobinopatías, incluidas las talasemias y la enfermedad de células falciformes, son las enfermedades monogénicas más comunes en el mundo. Su distribución, históricamente vinculada a regiones con malaria endémica, ha cambiado y actualmente presentan una distribución mundial. Se trata de patologías complejas y crónicas, con manifestaciones sistémicas que requieren atención y seguimiento de por vida, idealmente en centros especializados con equipos multidisciplinares de expertos y un enfoque integral del paciente, incluida la Atención Primaria. El cumplimiento terapéutico afecta al pronóstico y, por ello, reforzar la educación sanitaria es primordial. Los pacientes pueden presentar manifestaciones agudas de riesgo vital y, por ello, el conocimiento de ambas patologías y su manejo resulta fundamental. En los últimos años se han propuesto nuevos enfoques terapéuticos, algunos con el potencial de cambiar la historia natural de estos trastornos, como la terapia génica, que se repasarán en el presente artículo. Gracias a las mejoras en el manejo actual, la esperanza de vida en edad pediátrica en países desarrollados ha mejorado sustancialmente. Los autores presentan una visión general de la drepanocitosis y la talasemia centrada en el manejo práctico de niños y adolescentes.

Abstract

Hemoglobinopathies, including thalassemias and sickle cell disease, are the most common monogenic disorders worldwide. Although their distribution has historically been linked to regions with endemic malaria, they are now globally prevalent. These are complex, chronic disorders with systemic manifestations that require lifelong care and follow-up, ideally provided in specialized centers with multidisciplinary expert teams and a comprehensive, patient-centered approach, including Primary Care involvement. Therapeutic adherence significantly impacts prognosis; therefore, strengthening patient education is essential. Patients may present life-threatening acute complications, making knowledge of both diseases and their management crucial. In recent years, new therapeutic approaches have been proposed, some with the potential to modify the natural history of these disorders, such as gene therapy, which will be reviewed in this article. Owing to improvements in current management, life expectancy in pediatric populations in developed countries has improved substantially. The authors provide an overview of sickle cell disease and thalassemia, focusing on the practical management of children and adolescents.

Palabras clave: Hemoglobinopatías; Enfermedad de células falciformes; Talasemia; Trasplante de progenitores hematopoyéticos; Terapia génica.

Key words: Hemoglobinopathies; Sickle cell disease; Thalassemia; Hematopoietic stem cell transplantation; Gene therapy.

Pediatr Integral 2026; XXX (5): 309 – 324

OBJETIVOS

• Entender la fisiopatología de las dos principales hemoglobinopatías a nivel mundial: la enfermedad de células falciformes y la talasemia.

• Revisar la clínica y las principales complicaciones de cada entidad.

• Aproximación al seguimiento clínico multidisciplinar de ambas enfermedades, sistémicas y crónicas y, por tanto, con necesidad de cuidado durante todas las etapas de la vida.

• Revisión de los tratamientos estandarizados de ambas patologías y aproximación a las nuevas terapias emergentes, como la terapia génica.

• Conocer la importancia del seguimiento conjunto con pediatría de Atención Primaria, tanto para la rápida detección de complicaciones agudas como para la educación sanitaria y el cumplimiento terapéutico.

Drepanocitosis y otras hemoglobinopatías

https://doi.org/10.63149/j.pedint.158

Introducción

Las hemoglobinopatías afectan al 7 % de la población mundial; engloban defectos cuantitativos (talasemias) y estructurales, siendo la hemoglobina falciforme la más frecuente.

Las hemoglobinopatías engloban tanto defectos cuantitativos en la síntesis de hemoglobina (Hb), conocidos como talasemias, como alteraciones estructurales de la Hb, siendo la Hb falciforme (HbS) la variante más frecuente a nivel mundial(1). Aproximadamente, el 7 % de la población es portadora de una mutación responsable de un trastorno hereditario en la Hb(2).

La Hb es un tetrámero compuesto por cuatro cadenas de globina, dos de la familia α (α o ζ) y dos de la familia β (β, ε, γ o δ), cada una de ellas asociada a un grupo hemo. A nivel molecular, la síntesis de Hb está controlada por dos complejos multigénicos en el cromosoma 16 para los genes tipo α y en el 11 para los genes tipo β, organizados a lo largo del cromosoma según su orden de expresión durante el desarrollo (Fig. 1)(3). En la gestación temprana predominan las Hb embrionarias; a continuación, la HbF (α₂γ₂) es el componente mayoritario hasta que el cambio de expresión génica γ por β se completa hacia los 6 meses de edad, tras lo cual, la mayor parte de Hb corresponde a HbA adulta (α2β2, 96-98 %), con concentraciones menores de HbA2 (α2δ2, 2,5-3,5 %) y HbF residual (0,2-1 %)(4).

Figura 1. A. Representación de los genes que codifican las cadenas de globina.
B. Evolución de la expresión de las distintas cadenas de hemoglobina normales a lo largo de la vida prenatal y postnatal. Fuentes: Jiménez Cobo et al.(3) y González Fernández FA, Ropero Gradilla P. Síndromes talasémicos. En: Oncología y Hematología Pediátricas, 3ª ed.

Drepanocitosis o enfermedad de células falciformes

La drepanocitosis tiene una prevalencia mundial en aumento. España dispone actualmente de cribado neonatal universal y del Registro Español de Hemoglobinopatías y Anemias Raras.

La drepanocitosis o enfermedad de células falciformes (ECF) describe un conjunto de anemias crónicas caracterizadas por fenómenos de hemólisis y oclusiones vasculares intermitentes, con elevada morbimortalidad. La falciformación que sufre el hematíe en situación de desoxigenación le confiere morfología de hoz y ha proporcionado el nombre tanto de raíz griega drepano como latina falcicula(5). La ECF fue el primer trastorno descrito en el que la mutación de un gen con herencia mendeliana producía un cambio estructural y graves consecuencias clínicas(6).

Clasificación de la drepanocitosis

A nivel molecular, el cambio en el nucleótido 17 del gen de la β-globina (alelo βS) condiciona la sustitución del aminoácido glutámico por valina en posición 6 de la proteína β-globina, generando así la HbS (α2βS2)(6,7).

La forma homocigota (HbSS) por herencia de ambos alelos (βS/βS) se denomina también anemia de células falciformes (ACF) y es el genotipo más frecuente (70 %) y con la expresión clínica de mayor gravedad.

Los pacientes con HbSC por herencia de un alelo βS con un βC conforman el segundo grupo en frecuencia (25 %), generalmente con un cuadro clínico menos grave y más tardío, si bien pueden presentar todas las complicaciones (Tabla I)(6).

El tercer tipo de ECF en frecuencia se produce por la herencia de un alelo βS con un alelo responsable de β-talasemia, con un espectro clínico variable en función de la mutación y de la cantidad de HbA que se produzca (HbSβ0 o HbSβ+).

Existen otras variantes de ECF menos frecuentes, como HbSDPunjab o HbSOArab, que se resumen en la tabla I(6).

Los individuos heterocigotos por herencia de un único alelo βS (HbAS o rasgo falciforme) contienen un 20-40 % de HbS, con parámetros analíticos normales. No es una enfermedad y no precisa tratamiento. Se considera una condición benigna, si bien están descritas algunas complicaciones en situaciones de baja presión parcial de oxígeno (PO2) o de deshidratación. Se debe consultar en caso de hematuria o hipema (sangre en la cámara anterior del ojo). Asimismo, podría constituir un factor de riesgo para enfermedad renal crónica, embolia pulmonar y carcinoma medular renal(7).

Distribución y prevalencia mundial

La HbS, dentro de las poblaciones originarias, aparecía en el África subsahariana, zonas de la cuenca mediterránea, Oriente Medio e India(1). Las personas portadoras (HbAS) tienen un 90 % menos de probabilidad de presentar malaria grave por P. falciparum que aquellas con HbAA, lo que explica las altas frecuencias del alelo βS en dichas regiones(7). A consecuencia del comercio de esclavos y de movimientos poblacionales contemporáneos, la distribución se ha extendido. En 2013, se publicó un mapa destacando su presencia en Europa occidental, costa este de Estados Unidos (EE.UU) y el Caribe, así como una estimación de 312.000 recién nacidos al año afectos de la forma homocigota(1). Entre los años 2000 y 2021, dicho número se ha incrementado un 13,7 % (394.000 con HbSS o HbSβ0) debido principalmente al crecimiento poblacional en el Caribe y el África subsahariana; además, se ha objetivado un aumento en la prevalencia mundial de ECF en todas las edades (41,4 %), pasando de 5,46 millones en el 2000 a 7,74 millones en 2021(8).

En España, el Registro Español de Hemoglobinopatías y Anemias Raras (REHem-AR) reportó 1.756 pacientes con ECF en el año 2023, el 37 % diagnosticados por cribado neonatal, actualmente implantado en todo el país(8). En Madrid, dicho cribado (2003-2018) arrojó una prevalencia de ECF de 1:5.552 recién nacidos; en Cataluña (2015-2022), de 1:3.169; en Murcia, 1:10.000; y en la región oeste de Andalucía, 1:12.356(8).

Fisiopatología y clínica

La polimerización de la HbS en condiciones de desoxigenación produce falciformación del hematíe, responsable de los fenómenos de hemólisis y vasooclusión.

En condiciones de baja PO2, la HbS polimeriza, se produce un bolsillo “aceptor” en una molécula que se une a la siguiente y así sucesivamente, formando largos bastones que deforman el hematíe. El núcleo polimérico crece de forma proporcional a la duración, grado de desoxigenación y al mayor porcentaje de HbS(6). La reoxigenación rompe el polímero y restaura la morfología; sin embargo, los cambios conformacionales repetidos producen lesión en la membrana y deshidratación celular. Los glóbulos rojos irreversiblemente falciformados experimentan hemólisis o son fagocitados por el sistema reticuloendotelial; su interacción con otras células sanguíneas, el endotelio vascular y diversos factores plasmáticos desencadena la vasooclusión, característica clínica distintiva de la ECF y responsable de isquemia tisular e inflamación, así como de disfunción orgánica aguda y crónica(5). La Hb plasmática libre producida por la hemólisis también contribuye al daño endotelial(5).

Existe una gran variabilidad fenotípica entre los individuos con ECF; algunas complicaciones tienden a agruparse, aunque los subfenotipos no son excluyentes y pueden superponerse(7).

• Subfenotipo vasooclusivo: hematocrito más elevado, mayor viscosidad sanguínea y predisposición a crisis vasooclusivas (CVO) dolorosas, síndrome torácico agudo (STA) y osteonecrosis.

• Subfenotipo de hemólisis y vasculopatía: hematocrito más bajo, niveles elevados de lactato deshidrogenasa (LDH) sérica y bilirrubina, como indicadores de anemia hemolítica más grave. Mayor riesgo de accidente cerebrovascular (ACV) isquémico, hipertensión pulmonar (HTP), úlceras en piernas, litiasis biliar, priapismo y posiblemente nefropatía. La biodisponibilidad disminuida de óxido nítrico, la exposición al grupo hemo y el aumento de gasto cardiaco se relacionan con la vasculopatía(12).

Dos moduladores genéticos condicionan fundamentalmente la expresión clínica:

• La herencia de 1 o 2 genes de α-talasemia: presente en un tercio de los pacientes con origen africano y hasta en el 50 % en Oriente Medio o India. Al reducir la cantidad de α-globina, disminuye el polímero de HbS y la hemólisis, presentando cifras más altas de Hb y más complicaciones ligadas a la vasooclusión(6,9).

• La presencia de HbF: la HbF interacciona peor con la HbS, produciendo un efecto inhibidor en la polimerización. La expresión persistente de HbF (10-25 % de la Hb total) generalmente reduce la gravedad y viene determinada a nivel genético por polimorfismos en 3 loci (Xmn1, HMIP, BCL11A)(6).

Diagnóstico

El diagnóstico de ECF se organiza en cuatro escenarios(7):

• Estudio preconcepcional. Dirigido a progenitores asintomáticos cuyos hijos podrían estar en riesgo de ECF. Se emplean métodos rutinarios para separar distintas fracciones de Hb: electroforesis (EEF) convencional, EEF capilar, cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), isoelectroenfoque y espectrometría de masas en tándem(10).

• Diagnóstico prenatal. Se ofrece al inicio del embarazo a parejas en riesgo. Es generalmente invasivo, mediante biopsia de vellosidades coriónicas o amniocentesis. Actualmente, se están desarrollando técnicas no invasivas basadas en el análisis de ADN fetal detectado en sangre materna. También se podría optar por fecundación in vitro con diagnóstico genético preimplantacional(7).

• Cribado neonatal de ECF. Se realiza tomando sangre capilar del talón a las 48 horas de vida, en el mismo papel de filtro que el resto de pruebas metabólicas. En España, se realiza un programa universal independientemente de la procedencia de los progenitores. Será necesario un diagnóstico de confirmación posterior y consejo genético en la unidad clínica de referencia(11).

• El diagnóstico posneonatal (tardío). En regiones sin cribado neonatal, el diagnóstico suele producirse de media a los 21 meses, siendo en muchos casos la primera manifestación clínica mortal por infección o secuestro esplénico agudo(7). El diagnóstico precoz permite iniciar profilaxis con penicilina y educación sanitaria, reduciendo así la mortalidad en los primeros cinco años de vida del 25 % a menos del 3 %(7).

Tratamiento

El cribado neonatal, la educación sanitaria, la profilaxis con penicilina y la vacunación ampliada han conducido a una reducción de la mortalidad en niños en países de altos ingresos. La hidroxiurea es el fármaco modificador de primera línea en pediatría desde los 9 meses. Las transfusiones en la ECF no tienen como objetivo mejorar la anemia basal, sino tratar o prevenir complicaciones agudas y crónicas.

Fármacos modificadores de la enfermedad

Cuatro terapias modifican el curso de la ECF: la hidroxiurea, la transfusión de hematíes, el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) y la terapia génica.

La hidroxiurea

La hidroxicarbamida o hidroxiurea (HU) actúa en la fase S del ciclo celular inhibiendo la enzima ribonucleótido reductasa, lo que promueve una eritropoyesis más inmadura con mayor expresión de genes de γ-globina y aumento de HbF. Además, reduce el recuento de leucocitos, reticulocitos y plaquetas, disminuyendo su interacción y adhesión con el endotelio, y aumenta la producción de vasodilatadores, como el óxido nítrico(7,10,12).

En el adulto sintomático, la HU demostró frente a placebo reducir las CVO un 44 % y el riesgo de STA, la necesidad transfusional y las hospitalizaciones. A largo plazo, se ha confirmado menor mortalidad si hay mayor tiempo de exposición a HU, sin diferencias en tasa de infecciones, cáncer, ictus o disfunción orgánica. Fue aprobada para ECF en EE.UU. en 1998 y por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en 2007, y se considera actualmente un estándar de tratamiento(7,12,13). En pediatría, en 2011 la HU fue empleada en lactantes con HbSS o HbSβ0 desde los 9 meses, incluso en asintomáticos, y demostró frente a placebo disminuir: hospitalizaciones, STA, dactilitis, CVO y necesidad transfusional(13). La toxicidad fue escasa, mielotoxicidad leve o moderada reversible, sin mayor riesgo de infecciones bacterianas. También debe considerarse para el tratamiento de adultos y niños con genotipos distintos a SS/Sβ0 que presenten CVO, STA o ingresos recurrentes(13).

Por tanto, puede que nunca dispongamos de un fármaco mejor que la HU, económica, eficaz y empleada de forma segura durante más de 30 años(13). Sin embargo, no constituye una cura y precisa de adherencia al tratamiento. Un estudio reciente evaluó el volumen seminal y el recuento de espermatozoides sin encontrar diferencias entre pacientes expuestos y no expuestos a HU(12). Algunos estudios han sugerido una posible disminución de la reserva ovárica en mujeres, aunque no está claro su efecto en la fertilidad(12). Previo a iniciar el fármaco, se debe informar a la familia, ofrecer la posibilidad de criopreservar semen y realizar control analítico basal y cada 3 meses (incluyendo hemograma con reticulocitos, HbF, bioquímica de sangre y orina con función renal y hepática)(10). Es necesario el empleo de métodos anticonceptivos e interrumpir el tratamiento 3 meses antes de la concepción por potencial teratogenicidad. La dosis inicial recomendada es de 20 mg/kg/día vía oral (15 mg/kg/día en adultos), incrementando 5 mg/kg/día cada 8-12 semanas hasta la dosis máxima (35 mg/kg/día) o toxicidad(13).

Transfusiones simples, régimen transfusional y exanguinotransfusión o eritrocitaféresis

La anemia crónica en la ECF suele ser bien tolerada; el objetivo de la transfusión de hematíes es la prevención o tratamiento de complicaciones agudas o crónicas mediante una disminución del porcentaje de eritrocitos con HbS. Al aumentar la Hb, mejora el transporte de O2, pero si el hematocrito supera el 35 %, la viscosidad sanguínea dificulta su liberación a los tejidos, favoreciendo la falciformación y vasooclusión. Por ello, ante una complicación que precise reducir el porcentaje de HbS, se recomienda: transfusión simple sin sobrepasar los 10 g/dL de Hb o bien realizar exanguinotransfusión (Ex) manual o eritrocitaféresis automática (EAF) cuando no sea posible no sobrepasar ese límite(10).

En el régimen transfusional crónico, la transfusión simple tiene menor coste, menor necesidad de personal y de formación, pero produce sobrecarga férrica y necesidad de quelación. La Ex manual intercambia sangre total del paciente por hematíes de donante, consigue un 40 % menos de sobrecarga férrica, pero precisa de acceso vascular y es un procedimiento lento y laborioso. La EAF automática realiza solo recambio de hematíes, devolviendo el plasma al paciente; puede conseguir balance férrico neutro, incluso negativo, permite espaciar el tiempo entre visitas y su principal ventaja es la rapidez. Requiere de más concentrados de hematíes por procedimiento (aunque no parece aumentar el riesgo de aloinmunización), generalmente son necesarios 2 accesos venosos y precisa de personal experto entrenado(10).

Las indicaciones para cada procedimiento se recogen en la tabla II(10). Previo a cada transfusión se considerarán: la indicación, la Hb inicial y la HbS (%), la historia transfusional, el acceso venoso disponible y los recursos de cada centro (personal, máquina de EAF, etc.).

Las complicaciones relacionadas son: aloinmunización (desarrollo de anticuerpos frente a antígenos eritrocitarios), reacciones transfusionales, sobrecarga férrica y riesgo infeccioso.

La incidencia de aloinmunización en ECF oscila entre el 20 % y el 50 %(26), favorecida por situaciones con inflamación aguda, predisposición genética y diferencias en el fenotipo eritrocitario entre donantes (originarios de Europa) y receptores (frecuentemente con ascendencia africana)(30). La consecuencia más grave es la reacción hemolítica transfusional tardía: ocurre entre 5-15 días después con fiebre, escalofríos, ictericia y astenia. El estudio inmunohematológico generalmente muestra un nuevo aloanticuerpo. En los pacientes con ECF, estas crisis pueden ser muy graves (síndrome hiperhemolítico) con un 10 % de mortalidad, caída de la Hb por debajo del nivel pretransfusional, reticulocitopenia, hemoglobinuria y dolor simulando una CVO que dificulta el diagnóstico y puede conducir a otra transfusión con empeoramiento y riesgo vital(14). La prevención pasa por hacer un fenotipo eritrocitario extendido, incluyendo, además del ABO-RhD habitual, el RhC (C, c), RhE (E, e) y Kell (K, k) e, idealmente, ampliar con los sistemas Duffy (Fya, Fyb), Kidd (JKa, Jkb) y MNS (M, N, S, s)(14). Proporcionar hematíes compatibles supone un desafío para los servicios de transfusión y algunos realizan genotipado para los pacientes con hemoglobinopatías(7).

L-glutamina

Mecanismo de acción parcialmente desconocido; puede disminuir el daño oxidativo al eritrocito por la vía de la nicotinamida adenina dinucleótido reducido (NADH)(15). En un ensayo clínico, se asoció con menos episodios de CVO y STA; sin embargo, no se observaron diferencias en parámetros hematológicos y la adherencia al tratamiento fue baja. Por ello, no fue aprobado por la EMA, si bien está autorizado en EE.UU. por la “Food and Drug Administration” (FDA) para personas ≥ 5 años con ECF desde 2017(21).

Crizanlizumab

Es un anticuerpo monoclonal contra la P-selectina, molécula de adhesión de plaquetas activadas y células endoteliales. Su aprobación inicial se basó en un ensayo fase 2 que mostraba reducción de CVO(12). Los eventos adversos incluyeron cefalea, dolor lumbar, náuseas, artralgias y dolor en las extremidades. Tras el ensayo fase 3 STAND, que no demostró beneficio clínico significativo, la EMA recomendó revocar la autorización (agosto de 2023). Crizanlizumab sigue autorizado por la FDA desde 2019 para pacientes ≥16 años(15).

Voxelotor

Estabiliza la Hb en estado oxigenado, inhibiendo su polimerización(12,15). En el ensayo clínico se observó un aumento de Hb y mejora de biomarcadores de hemólisis sin disminuir la tasa de CVO. Fue aprobado por la FDA en 2019, pero retirado globalmente por Pfizer en septiembre de 2024 debido a una mayor mortalidad frente al placebo.

El trasplante de progenitores hematopoyéticos y la terapia génica

Dos terapias génicas, una por edición génica (exa-cel) y otra por adición génica (lovo-cel), están aprobadas por la FDA desde diciembre de 2023. En Europa, exa-cel es la única disponible para ECF y β-talasemia dependiente de transfusiones (β-TDT). El TPH y la terapia génica se desarrollan de forma conjunta en el capítulo de Talasemias.

Prevención y manejo de las complicaciones agudas e iniciales

Todas las complicaciones y su manejo específico se detallan en la Guía de Práctica Clínica de ECF elaborada por la Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátricas (SEHOP) en su última edición de 2019(10). A continuación, se realiza un breve resumen y alguna actualización puntual.

Riesgo infeccioso

Los niños con ECF tienen mayor riesgo de infecciones bacterianas graves, principalmente por gérmenes encapsulados, debido a la asplenia funcional que aparece antes de los 12 meses de edad.

Profilaxis con penicilina V

Demostró en 1986, frente a placebo, una reducción del 84 % en la incidencia de infecciones en niños con ACF entre 3 y 36 meses(16). Se inicia a partir de los 2 meses de vida y se mantiene indefinidamente o, al menos, hasta los 5 años inclusive. No suspender si hay antecedentes de esplenectomía quirúrgica, enfermedad neumocócica invasora o TPH(10). Dosificación: Penilevel® (sobres 250 mg, cápsulas de 500 mg) o Benoral® solución 50.000 UI ml (1 mg = 1.600 UI).

• < 3 años: 125 mg cada 12 horas (preparar 1 sobre de Penilevel® en una jeringa hasta 10 ml de agua y dar la mitad por la mañana y la mitad por la noche, o 4 ml de Benoral®/12 h).

• Entre 3 y 5 años: 250 mg (1 sobre de Penilevel® u 8 ml de Benoral®) cada 12 horas.

• > 6 años: 500 mg (1 cápsula de Penilevel®) cada 12 horas.

Vacunación

En el año 2000, la vacuna conjugada antineumocócica (VNC) 7-valente demostró reducir la enfermedad neumocócica invasora (90,8 % en <2 años). Actualmente, se recomienda primovacunación con VNC 15 o 20-valente preferiblemente, frente a Haemophilus influenzae tipo b, meningococo B y ACWY y, como grupo de riesgo, frente a gripe y SARS-CoV-2 anual desde los 6 meses(10,17).

Manejo de la fiebre

Todos los niños con ECF y fiebre requieren triaje y evaluación médica inmediata con hemograma, bioquímica urgente, reactantes de fase aguda y hemocultivo (diferenciales si catéter central). Se valorarán: exudado nasofaríngeo y radiografía de tórax si síntomas respiratorios, orina en lactante con fiebre sin foco, PCR de malaria y gota gruesa si estancia en país endémico, punción lumbar si sospecha de meningitis o lactante no vacunado o sin profilaxis. Se administrará antibiótico parenteral de amplio espectro, cefotaxima o ceftriaxona (precisa tiempo de observación por riesgo de hemólisis). Si buen estado general y ausencia de factores de riesgo, se puede realizar tratamiento antibiótico ambulatorio con control en 24 horas(10).

Tratamiento inicial en caso de aislamiento bacteriano o foco(18):

• Sospecha de meningitis: cefotaxima y vancomicina.

• Portador de catéter central: cefotaxima y tratamiento frente a S. aureus (en función de guías de manejo de catéter central).

• Consolidado en radiografía de tórax: cefotaxima y azitromicina.

• Sospecha de osteomielitis: cefotaxima y cloxacilina.

• Gripe (sin consolidado): oseltamivir.

• Infección de orina: cefotaxima.

Dolor vasooclusivo

El dolor vasooclusivo por infarto óseo es el sello distintivo de la ECF; más frecuente en columna vertebral, pelvis y huesos largos, sobre todo, húmero, tibia y fémur. La dactilitis o síndrome “mano-pie”, característica del lactante, produce hinchazón en el dorso de manos y/o pies que se extiende hacia los dedos(10).

Muchas CVO pueden manejarse en el domicilio con hidratación oral, reposo, calor local y analgésicos orales: paracetamol, metamizol, ocasionalmente antiinflamatorios no esteroideos (no abusar por riesgo de toxicidad renal) y opioides menores; todo ello requiere de educación sanitaria previa. Cuando estas medidas fracasan, los pacientes deben recibir triaje rápido en Urgencias y analgesia inmediata, en caso de dolor grave, con opioides parenterales, como la morfina. Además, hidratación iv (evitando sobrehidratación), monitorización cardiorrespiratoria y uso de inspirometría incentivada. La transfusión no aporta beneficio inmediato para la resolución de la CVO y no está indicada de forma sistemática(10,15). En la ECF, niños y cuidadores conocen su enfermedad mejor que nadie y, en la medida de lo posible, participarán del plan analgésico(15).

Síndrome torácico agudo

Se caracteriza por un nuevo infiltrado segmentario en la radiografía de tórax (puede no ser visible al inicio), acompañado de síntomas del tracto respiratorio inferior, dolor torácico, taquipnea y/o hipoxemia(10,15). La causa más frecuente en pediatría es la infecciosa (viral, bacteriana, por Mycoplasma o Chlamydia) y, en adultos, el infarto pulmonar y la embolia grasa(18). Puede presentarse de forma súbita, tras una CVO o en el posoperatorio por hipoventilación. Los niños con hiperreactividad bronquial presentan mayor incidencia. Para su prevención, en los días previos a una intervención en pacientes con HbSS/HbSβ0, se recomienda realizar transfusión de hematíes (siempre fenotipo eritrocitario ampliado y sin sobrepasar 10 g/dL de Hb) o incluso Ex si cirugía de alto riesgo(10,18).

Los pacientes pueden deteriorarse rápidamente, progresando a insuficiencia pulmonar y muerte; es imprescindible el reconocimiento precoz y el tratamiento agresivo con inspirometría incentivada, analgésicos y antibióticos (cefotaxima y azitromicina de inicio), oxígeno (mantener SatO2 ≥ 95 %) y, con frecuencia, transfusiones simples o incluso Ex/EAF en caso de empeoramiento. Puede ser necesario el soporte respiratorio en una unidad de cuidados intensivos pediátricos(18,27).

Anemización aguda

Se define como un descenso de ≥2 g/dl respecto a la Hb basal; las principales causas son(10):

• Eritroblastopenia transitoria por parvovirus B19. Asocia reticulocitopenia (<1 %).

• Aumento de hemólisis basal: acompaña a CVO, STA o infecciones.

• Secuestro esplénico y hepático.

• Reacción transfusional hemolítica tardía o crisis hiperhemolítica (hasta 28 días tras la última transfusión).

• Hemólisis por deficiencia de glucosa 6P deshidrogenasa (generalmente por fármaco inductor o ingesta de habas).

• Pérdida sanguínea.

Secuestro esplénico

Después de las infecciones, es la segunda causa de muerte en < 10 años con ACF y se caracteriza por un aumento rápido del tamaño del bazo y una disminución de la Hb ≥ 2 g/dL(10,15). Con frecuencia, existe trombocitopenia leve a moderada. El reconocimiento precoz por la familia y la atención médica urgente cambian el pronóstico. El tratamiento es corregir la hipovolemia: expansión con suero fisiológico hasta disponer del concentrado de hematíes (urgente, sin esperar pruebas complementarias) y transfundir a 3-5 ml/kg; el objetivo es aumentar la Hb a 8 g/dl (evitar la sobretransfusión, ya que los eritrocitos secuestrados pueden liberarse súbitamente desde el bazo)(10,15). En pacientes con HbSS/HbSβ⁰ es una complicación precoz (pico: 3 meses-2 años); resulta imprescindible enseñar a palpar el bazo desde la primera consulta. En aquellos con HbSC es más frecuente en la adolescencia. La tasa de recurrencia es alta (50-75 %); tras episodios graves o recurrentes se valora la esplenectomía quirúrgica. Debido al riesgo infeccioso, se recomienda un programa transfusional temporal para retrasar la cirugía a > de 3 años(10,15).

Ictus

El ACV isquémico es el más frecuente en el niño con ECF (máxima incidencia: 2-5 años), mientras que el hemorrágico predomina entre los 20 y 29 años. Sin prevención, afecta a un 11 % a los 20 años en HbSS/HbSβ0, causando una mortalidad del 10,6 % y elevada morbilidad; la lesión subyacente es la estenosis de una gran arteria del polígono de Willis(19).

• La prevención primaria de ictus. Se realiza cribado anual a niños (HbSS/HbSβ⁰, edad entre 2 y 16 años) mediante ecografía Doppler transcraneal (EDTC) y se mide la velocidad del flujo sanguíneo cerebral. El inicio de un régimen transfusional en aquellos con EDTC patológica redujo un 92 % el riesgo de ictus en un ensayo aleatorizado. Después de un año de transfusiones crónicas, un grupo seleccionado de niños puede cambiarse a tratamiento con HU(10,15,19).

• La prevención secundaria. Cualquier síntoma neurológico agudo (hemiparesia, afasia o disfasia, convulsiones, monoparesia, cefalea intensa, parálisis de nervios craneales, estupor), distinto de una cefalea leve transitoria, requiere evaluación médica urgente con hemograma, reticulocitos, HbS, pruebas cruzadas, bioquímica y coagulación, así como asegurar normotensión, normosaturación (SatO2 > 95 %) y normoglucemia. Administrar líquidos isotónicos (120 % de basales), manejo de las crisis comiciales y antibioterapia si hay fiebre. Se debe realizar RM cerebral de inmediato o TC si RM no disponible, pero en ningún caso demorar el inicio del tratamiento. El objetivo es reducir la HbS < 30 % y elevar la Hb total a 10 g/dL mediante Ex manual o automática. Puede ser necesaria transfusión simple (no sobrepasar 10 g/dL) hasta movilizar todos los recursos, pero siempre debe seguirse de una Ex(10,15,19). Tras un ACV, se recomienda un programa crónico transfusional o EAF de por vida para la prevención secundaria del ictus, debido a la elevada tasa de recurrencia(10,15,19).

• Los estudios de RM y angio-RM cerebrales reglados en el seguimiento son necesarios. Los pacientes con los mal llamados infartos silentes (30-35 %) tienen peor rendimiento académico, menor coeficiente intelectual y mayor riesgo de presentar un segundo evento neurológico. El síndrome de moyamoya (vasos colaterales que aparecen como “nube de humo”) puede requerir cirugía de revascularización directa e indirecta combinada con transfusiones crónicas(10,19).

Otras complicaciones agudas

Eventos tromboembólicos

El 1,7 % de los pacientes ingresados con ECF desarrolló tromboembolismo venoso en un estudio, siendo los principales factores de riesgo: vías centrales, enfermedad renal crónica, ACV previo e ingreso en UCIP. La tromboprofilaxis farmacológica está indicada en adultos hospitalizados y debe considerarse en niños de riesgo. El tratamiento es el mismo que en población general(18).

Priapismo

Complicación vasooclusiva de la circulación peneana que produce erección prolongada y dolorosa y suele iniciarse de madrugada. El 80 % de los varones ha sufrido algún episodio antes de los 20 años(10,15). Hay dos formas de presentación: episodios intermitentes (stuttering, duran < 4 horas, recurrentes y un factor de riesgo para el priapismo grave) y episodios isquémicos graves (duran ≥ 4 horas, son una urgencia médica y pueden producir impotencia). Se maneja inicialmente con hidratación y analgesia en domicilio, duchas calientes y deambulación; importante no aplicar frío local. Si persistente > 2-3 horas, consultar con Urgencias que disponga de Urología, pudiendo ser necesaria aspiración e irrigación de cuerpos cavernosos, hidratación intravenosa y analgesia con opioides. En casos refractarios, realizar de manera urgente una derivación (shunt) entre cuerpos cavernosos y glande, previa Ex manual o EAF(10,15,18).

La necrosis papilar renal

Se manifiesta con hematuria macroscópica indolora. Evaluación con análisis de orina, urocultivo, ecografía abdominal y pruebas de coagulación de cribado. Tratamiento con reposo en cama e hidratación(27).

Manifestaciones crónicas y seguimiento

El daño crónico puede afectar a casi todos los órganos en la ECF; complicaciones como retinopatía, necrosis avascular, deterioro neurológico, úlceras en las piernas y priapismo recurrente se asocian con alta morbilidad y deterioro de la calidad de vida, pero la disfunción renal y la enfermedad cardiopulmonar son las más letales.

• La pica es frecuente, pero no está relacionada con la ferropenia en la ECF(15).

• La esplenomegalia puede volverse crónica y presentar clínica de hiperesplenismo.

• Litiasis biliar. Muy frecuente (12 % en niños, 43 % en adolescentes, 75 % en adultos). Se recomienda ecografía abdominal en > 5 años, cada 3-5 años, y colecistectomía laparoscópica si clínica o colestasis(10,18).

• Función pulmonar. Mayor incidencia de enfermedad pulmonar obstructiva en niños, que puede volverse restrictiva con la edad. Seguimiento en Neumología y pruebas de función pulmonar desde los 8 años cada 1-3 años(10).

• Hipertensión pulmonar (HTP), más frecuente en adultos (6-11 %). La velocidad de regurgitación tricuspídea elevada predice gravedad y mortalidad temprana, pero debe confirmarse mediante cateterismo cardiaco derecho(5). Seguimiento en cardiología desde los 8 años y cada 1-3 años en función de la clínica(10).

• Función renal. La falciformación de hematíes en la médula renal, un ambiente hipóxico y ácido, puede provocar daño glomerular y tubular. La pérdida de la capacidad de concentración renal (hipostenuria) afecta desde la infancia, provocando enuresis y aumentando el riesgo de deshidratación, por lo que se debe informar a la familia y, si precisa, manejar desde Nefrología infantil(10,15). La proteinuria puede desarrollarse en la infancia tardía o adolescencia y progresar hacia insuficiencia renal. Cribado anual de proteína urinaria, microalbuminuria y tensión arterial en > 10 años. Derivar a Nefrología para tratamiento y, si precisa, trasplante renal (la supervivencia del aloinjerto en pacientes con ECF es igual que en otras poblaciones)(10,15,18).

• Retinopatía proliferativa, con riesgo de desprendimiento de retina, posible en todos los tipos de ECF, especialmente en HbSC. Seguimiento anual en oftalmología (> 8 años si HbSC y > 10 años en el resto)(10). Puede ser necesario láser de fotocoagulación o nuevas terapias(18).

• Salud ósea. Densitometría en > 6 años, cada 2-5 años según osteopenia y tratamiento con vitamina D 800 UI al día en todos los pacientes(10). Sospechar necrosis avascular (11-22 % de los pacientes, generalmente en cadera u hombro) si dolor persistente, cojera o limitación funcional de la articulación y solicitar RM precoz. Requiere abordaje multidisciplinar complejo(10,18), la fisioterapia puede aliviar el dolor y la artroplastia articular puede ser necesaria (5 % de los pacientes con ECF, mediana de 36 años)(18).

• Las úlceras cutáneas debidas a vasooclusión de la piel en piernas aparecen sobre prominencias óseas y pueden desarrollarse sin lesión ni infección subyacente (prevalencia en EE.UU. 8-10 %). Son de difícil manejo y requieren abordaje multidisciplinar(10,18).

Fertilidad y embarazo

El embarazo en ECF se asocia con un aumento de CVO, infecciones urinarias, STA, eventos tromboembólicos, así como con un mayor riesgo de mortalidad materna (riesgo relativo [RR] 5,98) y fetal intrauterina (RR 3,94)(5). A falta de estudios prospectivos, las transfusiones durante el embarazo mostraron reducciones en mortalidad materna (odds ratio [OR]: 0,23), perinatal (OR: 0,43) y neonatal (OR: 0,26)(5).

Por el estado de hipercoagulabilidad en ECF, los anticonceptivos con estrógenos deben evitarse (preferibles anticonceptivos barrera o solo con progestágeno)(18). Los problemas reproductivos masculinos son frecuentes: hasta el 24 % desarrolla hipogonadismo (niveles bajos de testosterona, infertilidad, disfunción eréctil y disminución de la libido) y el 90 % presenta anomalías espermáticas (secundarias a infartos testiculares o al hipogonadismo)(18).

Soporte psicosocial y calidad de vida

La atención integral del paciente con ECF debe incluir también evaluaciones psicosociales periódicas, facilitando la adaptación del paciente y la familia a la enfermedad crónica. Los grupos de apoyo y las organizaciones de pacientes pueden ser recursos valiosos(10,15). El equipo multidisciplinar contará idealmente también con enfermera de educación sanitaria, figura de enlace educativo, trabajador social, enfermería especializada y médicos de distintas disciplinas con conocimiento en ECF. El objetivo es asegurar que todos los pacientes reciban información y adquieran conocimientos que les permitan una adecuada preparación para la transición a adultos y continuidad académica o laboral(27).

Pronóstico

La implementación de intervenciones, como el cribado neonatal, la educación sanitaria, la profilaxis con penicilina y la vacunación ampliada, ha conducido a reducir la mortalidad en niños en países de altos ingresos. En Madrid, la supervivencia relacionada con ECF a los 15 años en la cohorte de cribado neonatal fue del 96,8 %(20). En adultos con ECF, la esperanza de vida es actualmente en EE.UU. de 54 años, pero en un centro único en Reino Unido alcanzó los 67 años. Son necesarios más estudios prospectivos.

Talasemia

El 1,5 % de la población mundial es portadora de un alelo de β-talasemia y el 5 % de uno de α-talasemia.

En 1936, Whipple y Bradford denominaron anemia mediterránea/talasemia a la anemia grave previamente descrita por Cooley y Lee, combinando las palabras griegas thalassa (mar) y emia (sangre).

Distribución y prevalencia

Aproximadamente, el 1,5 % de la población mundial es portadora de un alelo de β-talasemia y el 5 % de uno de α-talasemia; más del 90 % vive en regiones tropicales, desde el África subsahariana hasta el Mediterráneo, Oriente Medio, el subcontinente indio y el sudeste asiático(21). La herencia de HbE con β-talasemia ocurre en regiones orientales de la India, Bangladés, Myanmar y el sudeste asiático, donde también es muy prevalente la α⁰-talasemia(22). Esta distribución geográfica se explica por la resistencia del portador de α-talasemia, β-talasemia y HbE frente a Plasmodium falciparum(23). Los grandes movimientos poblacionales globales han extendido la talasemia; en España, el registro REHem-AR a 1 de junio de 2023 reporta 214 pacientes(24).

Clasificaciones y definiciones

Las talasemias pueden clasificarse según la cadena de globina afecta, siendo las α y β las formas clínicamente más relevantes (Tabla III). También se incluyen hemoglobinopatías estructurales, pero con fenotipo de talasemia debido a una disminución de esa cadena anómala(25).

Los cambios en la producción de globina pueden clasificarse en aquellos que impiden completamente la síntesis (α⁰ o β⁰), reducen su producción (α+ o β+) o son silentes (βsilente)(21).

Desde un punto de vista genotípico y su correlato analítico

• En la β-talasemia, solo existe un gen β (cromosoma 11), con un alelo heredado del padre y el otro de la madre. Son más habituales las mutaciones puntuales (descritas más de 200), siendo poco frecuentes las deleciones del gen(23).

– La β-talasemia minor (rasgo o portador: β/β0 o β/β+): anemia microcítica clínicamente asintomática, incluso sin alteraciones hematológicas (β/βsilente).

– De la herencia homocigota o doble heterocigota compuesta de dos alelos (β0/βo β+/βo, β+/β+, βE/βo, βE/β+) surgen los pacientes con β-talasemia mayor o intermedia con clínica variable: desde una anemia grave en la infancia transfusión dependiente, hasta una anemia microcítica de aparición más tardía y con requerimientos transfusionales variables(21,23).

• En las α-talasemias, al existir dos genes α (cromosoma 16) con sus alelos maternos y paternos, habrá mayor complejidad. Suele producirse por deleción de uno (–α) o ambos (– –) genes de α-globina; las dos formas comunes de α+-talasemia son –α³·⁷ y –α⁴.², según la longitud de las deleciones subyacentes(23). Las α⁰-talasemias suelen deberse a la deleción de ambos genes vinculados (–Med y –SEA), en referencia a los primeros casos identificados en la región mediterránea o el sudeste asiático(23). También existen variantes no deleción (αND), por mutaciones puntuales que generalmente provocan mayor reducción de síntesis de α-globina; la más común es Constant Spring, designada αCS(23).

Se distinguen principalmente 4 formas clínicas(21):

1. Portador silente: (-α/αα, α+-talasemia heterocigota): hemograma normal (silente).

2. Rasgo talasémico (–/αα, α0-talasemia heterocigota; o bien -α/-α, α+-talasemia homocigota): anemia microcítica hipocrómica leve, asintomática.

3. Enfermedad por hemoglobina H (por tetrámeros de cadena β) (–/-α o también -α/αNDα; αNDα/ αNDα; –/αNDα). Cursa como talasemia intermedia, generalmente no dependiente de transfusiones, o solo de forma esporádica en situaciones de estrés o anemización (crisis hemolíticas por infecciones, embarazo o cirugía).

4. Hidropesía fetal por hemoglobina Bart (por tetrámeros de cadena γ) (–/–; algunas formas de –/ αNDα; αNDα/ αNDα; –/-α), típicamente provoca muerte intrauterina o poco después del nacimiento, a menos que el feto reciba transfusiones intrauterinas.

Desde la perspectiva clínica

Las talasemias pueden clasificarse, según la gravedad de la anemia, en talasemia minor (rasgo talasémico), intermedia o mayor. No obstante, muchos pacientes pueden beneficiarse del inicio de un programa regular de transfusiones y otros podrían suspenderlo tras nuevas terapias. Para superar estas limitaciones, se puede clasificar de forma dinámica a los pacientes, según si precisan transfusiones regulares en ese momento y/o en un futuro inmediato, como afectos de:

• Talasemia dependiente de transfusión (TDT).

• Talasemia no dependiente de transfusión (TNDT).

Fisiopatología y clínica de las talasemias

El grado de desequilibrio entre cadenas α y no-α determina en gran parte la gravedad clínica. En la β-talasemia predomina la eritropoyesis ineficaz y, en la α-talasemia, predomina el componente hemolítico.

En el núcleo de la fisiopatología se encuentra el desequilibrio entre la producción de cadenas α-globina y no-α (es decir, β y γ)(21). La cadena producida en cantidad normal, al no poder unirse con la cadena deficitaria, forma homotetrámeros o precipita en el interior del hematíe, produciendo alteraciones en su maduración, desestructuración de la membrana y apoptosis de precursores eritroides dentro de la médula ósea (eritropoyesis ineficaz) o bien del eritrocito maduro en el sistema reticuloendotelial esplénico (hemólisis) (Fig. 2)(3,21,25). El grado de desequilibrio entre cadenas determina en gran parte la gravedad clínica: en la β-talasemia, el exceso de cadenas de α-globina produce tetrámeros muy inestables, apoptosis del precursor eritroide y, por tanto, predomina la eritropoyesis ineficaz(21,25); en la α-talasemia, el exceso de cadenas γ y β-globina forma tetrámeros de Hb Barts (γ₄) y de Hb H (β₄) más estables, predominando el componente hemolítico.

Figura 2. Fisiopatología de la talasemia. MO: médula ósea. Fuente: Jiménez Cobo et al.(3) / Taher AT et al.(23).

• La eritropoyesis ineficaz provoca expansión medular, osteoporosis y deformidades, como las prominencias craneofaciales distintivas de la β-TDT: hipertrofia del maxilar, exposición de los incisivos superiores, eminencia malar prominente y puente nasal hundido (fenotipo talasémico clásico). También se activan focos de hematopoyesis extramedular en bazo e hígado (hepatoesplenomegalia) y en otros tejidos del organismo, pudiendo ocasionar compresión medular si aparecen en el canal paravertebral(22).

• La hemólisis periférica y la activación plaquetaria conducen a un estado de hipercoagulabilidad con aumento de trombosis venosa y arterial, HTP y ACV, incluidos infartos silentes, cuya incidencia aumenta con la edad(22).

• La anemia crónica puede ocasionar retraso en el crecimiento y el desarrollo, síntomas típicos, como fatiga, alteración del bienestar psicológico, úlceras en las piernas y favorecer el fallo orgánico en adolescentes y adultos jóvenes(22).

• La disregulación de la homeostasis del hierro es central en la fisiopatología de las talasemias. La eritropoyesis ineficaz suprime la hepcidina hepática, aumentando la absorción intestinal de hierro y su liberación desde células del sistema reticuloendotelial, incluso en situación de sobrecarga. Todo ello conduce a daño celular y orgánico inducido por hierro, sobre todo cardiaco, hepático y endocrinológico. La terapia transfusional es la principal causa de sobrecarga en TDT y la absorción férrica intestinal incrementada en la TNDT(21,22,25).

Principales moduladores genéticos

En las β-talasemias, la triplicación o cuadruplicación de genes α agrava el desequilibrio entre cadenas, empeorando el fenotipo clínico; en cambio, la coexistencia de α-talasemia puede atenuarlo. Otro modulador es el aumento de cadenas γ y, por tanto, de HbF (2α2γ), ya que mejora el desequilibrio de cadenas y la expresión clínica(25).

En las α-talasemias, se debe tener en cuenta que el gen α2 se expresa entre 2 y 3 veces más que el gen α1; así, por ejemplo, la expresión de las α-talasemias no deleción que afectan al gen α2 es más grave(25).

Diagnóstico

El diagnóstico se construye en tres niveles(23,25,26):

• Primer nivel, de sospecha: basado en la clínica, edad de inicio, antecedentes familiares, lugar de procedencia, antecedente de hydrops o abortos en los padres. En el hemograma, disminución del volumen corpuscular medio (VCM) o microcitosis, Hb corpuscular media (HCM) y concentración de Hb corpuscular media (CHCM) o hipocromía, en relación con la edad pediátrica del paciente(26). Siempre debe excluirse la anemia por deficiencia de hierro(27). En el frotis, si talasemia mayor o intermedia: anisocitosis (diferencia de tamaño de los hematíes), poiquilocitos (eritrocito de forma anómala), microcíticos, dacriocitos (glóbulos rojos en forma de lágrima), codocitos o dianocitos (forma de diana) y eritroblastos. En individuos heterocigotos, los cambios son menos graves y no se observan eritroblastos(25).

• Segundo nivel, de presunción o alta probabilidad: basado en HPLC o EEF para la cuantificación de HbA2, HbF, HbH, Hb Bart y/o en la identificación de otras variantes de Hb o cuerpos de inclusión.

– En las β-talasemias minor (β/β0): la disminución de cadenas β permite que las δ se combinen con α y aumente la HbA2 (α2δ2) >3,4 %. Si bien la HbA2 puede ser normal en mutaciones β+ o βsilente, en δ-talasemia, si existe ferropenia o α-talasemia asociada(25).

– Si HbA2 > 8-9 % en HPLC y fenotipo talasémico, se debe sospechar variante estructural de Hb con mismo tiempo de retención que HbA2, siendo necesarias otras técnicas diagnósticas.

a. Hb Lepore, cuando la HbA2 sea del 10-15 % en HPLC.

b. Hb E cuando la HbA2 sea > 20 % en el HPLC.

– En las δβ-talasemias: la ausencia de genes δ y β va a determinar sobreexpresión de los genes γ y, por tanto, un aumento de HbF con niveles de HbA2 normales.

– En las β-talasemias homocigotas (β0/β0): únicamente hay HbF y cantidad variable de HbA2.

– En las β-talasemias doble heterocigotas (β0/β+): HbA: 10-30 % y HbF: 70-90 %. Igualmente, existe una cantidad variable o normal de HbA2.

– En las α-talasemias minor: el HPLC es normal, siendo necesarios los estudios moleculares.

– En la enfermedad de HbH: se puede detectar la HbH (β4) o Hb Bart (γ4) por HPLC o EEF, y su precipitación como cuerpos de inclusión con tinciones como el azul de cresil brillante.

• Tercer nivel de certeza. Los métodos moleculares se han convertido en el estándar de referencia para confirmar el diagnóstico, identificar Hb variantes, casos complejos y diagnóstico prenatal 1.

Tratamiento y manejo

La terapia transfusional en TDT es un pilar del tratamiento con el objetivo de mejorar la anemia y suprimir la eritropoyesis ineficaz. La terapia de quelación de hierro es el otro pilar; es eficaz para mejorar la supervivencia, reducir la insuficiencia cardiaca y la mayoría de las complicaciones secundarias a la sobrecarga de hierro.

Las talasemias minor o rasgos talasémicos no necesitan tratamiento. El manejo terapéutico de las talasemias mayor e intermedias se centra en el tratamiento de la anemia crónica y el control de la sobrecarga de hierro y de las complicaciones derivadas del tratamiento y la enfermedad.

Terapia transfusional

En la talasemia mayor, el pilar fundamental consiste en transfusiones crónicas de hematíes de por vida, con dos objetivos: mejorar la anemia y suprimir la eritropoyesis ineficaz. En ausencia de transfusiones, los pacientes con β-TDT fallecen antes de los 10-15 años de edad y, sin quelación de hierro, desarrollarían una hemosiderosis con insuficiencia cardiaca en menos de 10 años. De esta forma, en los países desarrollados ya no se ven pacientes con fenotipo talasémico (alteraciones óseas, hepatoesplenomegalia) y la esperanza de vida actual aún está por determinar, ya que la primera generación de pacientes tratados adecuadamente con transfusiones y terapia quelante está alcanzando la sexta década de la vida(21).

El inicio de las transfusiones en β-TDT suele situarse dentro de los primeros dos años de vida (ver criterios en tabla IV). En la hidropesía fetal por Hb Bart, las transfusiones intrauterinas se inician a partir del segundo trimestre de embarazo, pudiendo permitir la supervivencia(28).

Resumen de las recomendaciones para la terapia transfusional crónica segura(25,27):

• Consentimiento informado del paciente/progenitor/tutor.

• Serología basal del paciente (se repite regularmente) y vacunación frente a la hepatitis B.

• Fenotipo eritrocitario ampliado: D, C, c, E, e y Kell, y, si está disponible, un fenotipo/genotipo eritrocitario completo. En cada transfusión, solicitar fenotipo eritrocitario ampliado.

• Tras la transfusión inicial (Tabla IV), frecuencia cada 2-4 semanas, manteniendo Hb pretransfusional > 9-10,5 g/dL (hasta 11-12 g/dL si complicaciones cardiacas).

• Mantener Hb postransfusional < 14- 15 g/dL.

• Registro de anticuerpos eritrocitarios, reacciones y requerimientos transfusionales anuales.

Sobrecarga y quelación de hierro

En la TDT, para el diagnóstico y seguimiento de la sobrecarga de hierro se emplea:

• Ferritina sérica: medida indirecta de sobrecarga de hierro, solicitar cada 1-3 meses. Puede elevarse como reactante de fase aguda o disminuir por déficit de vitamina C. Su evolución es un indicador fiable para ajustar la quelación(25,27). Objetivo: entre 500 y 1.000 µg/L. Mantener < 1.000 µg/L se asocia a una menor morbimortalidad y se utiliza como indicador de inicio de quelación(23).

• Concentración de hierro hepático (CHH). La CHH predice la carga total de hierro en el organismo. La RM hepática (spin-echo o gradient-echo) ha reemplazado a la biopsia hepática como estándar, porque evita riesgos del procedimiento y supera la limitación de una distribución irregular del hierro(23). Debe estar externamente validada(23). Primera RM hepática si > 10 transfusiones (150 ml/kg) y repetir anualmente en TDT. Valor normal hasta 1,8 mg/g de peso seco de tejido hepático; riesgo bajo de eventos adversos si < 3-5 mg/g (en algunas poblaciones no talasémicas hasta 7 mg/g); peor pronóstico de fibrosis o alteración en función hepática si > 15 mg/g(25,27).

• Hierro miocárdico. Se evalúa mediante RM cardiaca T2*, que debe ser validada externamente. Predice la insuficiencia cardiaca (principal causa de muerte en TDT) y la arritmia aun con función todavía normal(25,27). Realizar > 10-12 años si alta carga transfusional o desconocida; antes si quelación insuficiente. Repetir la RM cardiaca según el valor: T2* estable y >20 ms: cada 2 años; T2* 10-19 ms: anual (riesgo de arritmias cardiacas); T2* <10 ms: cada 6 meses (riesgo de insuficiencia cardiaca o muerte, requiere intensificación urgente de la quelación).

• Función de órganos diana y otros parámetros. De acuerdo con la guía pediátrica de talasemia de la SEHOP.

En la TNDT, se inicia el cribado de sobrecarga de hierro en > 10 años con RM hepática basal anual o bianual. No existe suficiente evidencia para recomendar RM cardiaca T2 rutinaria(29).

Quelación de hierro

La terapia de quelación es eficaz para mejorar la supervivencia, reducir la insuficiencia cardiaca y la morbilidad(27). La prevención es preferible al tratamiento, ya que el daño mediado por hierro puede ser irreversible y su eliminación es lenta. El objetivo es evitar la subquelación, con aumento de toxicidad por hierro, y la sobrequelación, con incremento de la toxicidad por el quelante(27). La adherencia al tratamiento es fundamental; permite el control continuo del hierro lábil (LPI), responsable del daño y la muerte celular. Se dispone de tres quelantes para uso clínico: la deferoxamina (DFO), la deferiprona (DFP) y el deferasirox (DFX) (Tabla V).

La elección del quelante debe ser consensuada con el paciente y/o padres tras valorar riesgos, beneficios y adherencia al tratamiento. Cuando no se consigue una adecuada quelación con monoterapia a dosis máximas o existe daño orgánico, se valorará terapia combinada(25).

Fármacos para mejorar la anemia

• Luspatercept (ACE-536). Proteína de fusión recombinante, se une a ligandos de la superfamilia TGF-β y bloquea la señalización SMAD2/3, favoreciendo la maduración eritroide(22). Se está integrando en los protocolos de manejo de adultos; está aprobado en ≥ 18 años con β-TDT (Estados Unidos y Europa) y con β-TNDT (Europa). En el ensayo fase III BELIEVE, el 21,4 % de los pacientes con β-TDT alcanzó una reducción ≥33 % en la carga transfusional. Eventos adversos: dolor óseo, artralgia, mareo, hipertensión (10,7 %), hiperuricemia y eventos tromboembólicos (3,6 %, pacientes con factores de riesgo)(22,29).

• La hidroxiurea: gracias al aumento de la HbF, puede aumentar la Hb 1,5-2,4 g/dL en β-TNDT y reducir complicaciones como HTP, úlceras en piernas y endocrinopatías(21). Sin embargo, la eficacia es heterogénea; el beneficio suele ser más pronunciado en pacientes con Hb Lepore, δβ-talasemia y HbE/β-talasemia o algunos polimorfismos (XmnI, rs766432, intrón 2 del gen BCL11A). El esquema posológico recomendado es: dosis inicial 10 mg/kg/día, aumentar 3-5 mg/kg/día cada 8 semanas; dosis máxima: 20 mg/kg/día.

• Mitapivat (activador de la piruvato quinasa) con resultados prometedores en ensayos en curso y posible aprobación para talasemia en el 2026.

Trasplante de progenitores hematopoyéticos en talasemia y drepanocitosis

El trasplante de progenitores hematopoyéticos es la principal opción curativa establecida, con excelentes resultados si el donante es HLA idéntico. La principal limitación es la falta de donante. La terapia génica, tanto por adición génica como por edición génica con CRISPR, supera esa limitación, pero tiene todavía un elevado coste y un seguimiento a largo plazo escaso.

El TPH permite la curación mediante el reemplazo del sistema hematopoyético. La fuente ideal de progenitores es la médula ósea, con menores tasas de enfermedad de injerto contra receptor (EICR) aguda y crónica(30). La sangre de cordón umbilical constituye una alternativa con menor riesgo de EICR, pero la baja celularidad se asocia con retraso y riesgo de fracaso del injerto(21).

• En TDT, el TPH resulta coste-efectivo en comparación con la terapia de soporte de por vida(27). En el paciente pediátrico con hermano HLA idéntico, datos europeos (periodo 2000-2010) arrojan una supervivencia global (SG) del 91 % y una supervivencia libre de eventos (SLE) del 83 %, situándose la edad límite para resultados óptimos en 14 años(21). Un análisis realizado en 50 centros de China, India y Estados Unidos evidenció los mejores resultados en <6 años (SG y SLE del 90 % y 86 %), sin diferencias en SG y SLE con donante emparentado y no emparentado HLA idéntico(21).

• En la ECF, las indicaciones absolutas son: STA, CVO o priapismos recurrentes, ACV o disfunción neuropsicológica, enfermedad pulmonar o nefropatía falciforme, retinopatía proliferativa bilateral, osteonecrosis múltiple y aloinmunización(10). Un estudio con 1.000 TPH de hermano HLA idéntico (periodo 1986-2013) reflejó: SG: 92,9 % y SLE: 91,4 % (3 % de fallo de injerto)(5). Nuevamente, la edad fue un factor pronóstico: SG: 95 % en < 16 años frente a 81 % en mayores, EICR crónica 13,3 % frente a 19,6 %. Tras estos resultados, se ha inclinado el debate a favor de realizar este tipo de TPH de forma precoz en pacientes asintomáticos(25).

El TPH haploidéntico en ambas patologías utiliza donante familiar parcialmente compatible, lo que podría superar la limitación de falta de donantes; sin embargo, se asocia con mayor riesgo de EICR y fallo de injerto. Los resultados están mejorando en los últimos años, pero todavía debe considerarse en pacientes seleccionados, centros con experiencia o en el contexto de ensayos clínicos.

Terapia génica en beta-talasemia y ECF

La terapia génica está surgiendo como opción de cura en los pacientes con β-TDT y ECF. Al utilizar células madre hematopoyéticas autólogas, se supera la limitación de no disponer de donante óptimo o el riesgo de EICR del alo-TPH; otras ventajas son: menor tasa de infección y de fallo de injerto. No obstante, el grado de corrección fenotípica podría ser incompleto y el seguimiento a largo plazo es escaso. Otras desventajas son: elevado coste y toxicidades derivadas de un acondicionamiento mieloablativo(21).

• Enfoque por adición génica. Emplean un vector lentiviral que contiene un gen β-globina funcional. A diferencia de los vectores γ-retrovirales, los lentivirus se integran aleatoriamente en genes activamente transcritos, lo que reduce el riesgo de mutagénesis por inserción(21). Un ejemplo es el vector LentiGlobin BB305, que contiene un gen β-globina modificado para formar HbAT87Q. Esta preserva la función y afinidad por el oxígeno de la HbA, pero interfiere en la polimerización de la HbS (ECF) y puede diferenciarse mediante HPLC(21). En un ensayo fase 3 en β-TDT con LentiGlobin BB305, betibeglogene autotemcel (beti-cel), el 90,2 % de los pacientes alcanzó independencia transfusional (Hb mediana 11,2 g/dL). El perfil de seguridad fue el esperado para el condicionamiento mieloablativo. La EMA concedió la autorización condicional (mayo de 2019), pero fue suspendida en 2021 tras notificarse neoplasias mieloides en dos pacientes con ECF tratados con el mismo vector BB305. Finalmente, concluyó que era poco probable que el vector hubiese sido la causa y mantenía una relación beneficio-riesgo favorable; no obstante, su comercialización en Europa fue retirada en 2022 por motivos comerciales (sí está disponible en EE.UU.)(31). En ECF, el mismo vector lentiviral BB305, denominado lovotibeglogene autotemcel (lovo-cel), ha sido evaluado dentro de ensayos clínicos con resolución de las CVO en el 88,2 % de los pacientes(32). Dos pacientes desarrollaron a los 3 y 5,5 años una leucemia mieloide aguda; el primer caso tras evolución de un síndrome mielodisplásico con evolución fatal. Los individuos con ECF presentan una tasa de malignidades hematológicas entre dos y once veces mayor y este riesgo podría incrementarse durante la reconstitución autóloga. Lovo-cel está autorizado por la FDA (diciembre de 2023) para ≥ 12 años con ECF y antecedentes de CVO.

• Enfoque por edición génica. Se emplean nucleasas para inducir roturas de doble cadena en regiones específicas del genoma; tras ello, se activan los mecanismos celulares de reparación del ADN, que son aprovechados para introducir modificaciones y activar o inactivar genes(33). Un ejemplo son las nucleasas asociadas a repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas, conocidas como sistemas CRISPR/Cas. Su principal beneficio es evitar integraciones semialeatorias en el genoma; el gen modificado permanece bajo el control de los sistemas regulatorios endógenos. Los riesgos se relacionan con la posible aparición de reordenamientos estructurales del ADN durante la reparación(33).

BCL11A es el principal regulador del cambio de HbF a HbA durante el desarrollo, ya que reprime el promotor del gen de la γ-globina, silenciando su expresión en edad adulta. El objetivo de la edición génica CRISPR-Cas9 ha sido bloquear la región potenciadora específica eritroide del gen BCL11A (Exa-cel)(21). En el ensayo de fase III CLIMB THAL-111, 52 pacientes con β-TDT fueron tratados con Exa-cel. En el análisis intermedio de 35 pacientes, el 91 % logró independencia transfusional con una Hb media de 13,1 g/dl(33). En el ensayo de fase III CLIMB SCD-121, exa-cel se administró a 44 pacientes con ECF en régimen transfusional y sintomáticos. En el análisis intermedio con 30 pacientes, el 97 % permaneció libre de CVO durante 12 meses consecutivos; sin embargo, en la población global, se registraron seis CVO graves en pacientes con incrementos de HbF y total comparables a los de pacientes sin eventos graves. Todos ellos alcanzaron una Hb media de 12,5 g/dl y un 44,5 % de HbF(33). La toxicidad en ambos ensayos fue la esperada para un condicionamiento mieloablativo con busulfán. En 2024, la Comisión Europea concedió la autorización condicional en > 12 años con ECF grave y β-TDT en los que el alo-TPH es apropiado, pero no se dispone de donante emparentado HLA idéntico. Son precisos datos de seguimiento clínico a largo plazo, incluyendo la monitorización del desarrollo de hematopoyesis clonal.

Manejo de comorbilidades

Tanto la drepanocitosis como la talasemia mayor o intermedia son enfermedades sistémicas y crónicas. Precisan de seguimiento multidisciplinar integral, incluyendo valoración de la calidad de vida en todas las etapas de la vida.

Es preciso el abordaje multidisciplinar con especialistas formados en hemoglobinopatías y en colaboración con el médico tratante. El equipo contará con: endocrino, cardiólogo, nefrólogo, nutricionista, hepatólogo, infectólogo, radiólogo, obstetra, ginecólogo experto en fertilidad, enfermera para educación sanitaria, psicólogo y trabajador social(27).

Alteraciones del crecimiento(25,27)

Evaluación mediante mediciones de peso (mensual), talla (de pie y sentado cada 6 meses), cálculo de la velocidad de crecimiento, estadio de Tanner y perímetro cefálico. La talla baja en TDT es multifactorial; se deben descartar causas hormonales, deficiencias nutricionales y comorbilidades (como insuficiencia cardiaca o hepática). El manejo consiste en optimizar régimen transfusional, quelación, estado nutricional y diagnosticar precozmente trastornos endocrinos si existen. En general, se recomiendan suplementos de vitamina D (800 UI diarias) para todos los pacientes y ácido fólico (1 mg/día) si niveles bajos de Hb, aunque podría considerarse en todos; suplementación con zinc si deficiencia, retraso del crecimiento o disminución de masa ósea, pero no de rutina(27). Se recomienda dieta rica en vitamina E (huevos y aceites vegetales), pero no de suplementos y aportes de vitamina C (2-3 mg/kg/día) si infusiones de deferoxamina o deficiencia comprobada(27).

La causa hormonal es compleja; además del hipotiroidismo central e hipogonadismo, se debe considerar deficiencia de GH o IGF-I (generalmente por depósito de hierro en hipófisis o hígado). La eficacia de la rhGH en TDT sigue siendo motivo de debate; su respuesta suele ser inferior a la de niños con deficiencia primaria de GH(27).

Complicaciones endocrinas(25,27)

Son las más frecuentes en la TDT; su prevalencia aumenta con la edad. La normalización de la carga férrica corporal puede revertirlas; por ello, se recomienda evaluación periódica desde los 5 años, especialmente después de los 11.

• Pubertad retrasada e hipogonadismo hipogonadotropo (50-100 %). Estas complicaciones se deben principalmente a la sobrecarga de hierro. Monitorizar desde los 8-10 años: LH, FSH, IGF-1 e IGF-BP3, estradiol o testosterona(25,27).

• Hipotiroidismo (6-35 %). Seguimiento en > 5 años (TSH, T4) y optimizar quelación(27).

• Intolerancia a la glucosa y diabetes mellitus insulinodependiente (10-24 %). Glucemia en ayunas cada 6 meses en > 5 años y test de tolerancia oral a la glucosa anual en > 10 años.

• Hipoparatiroidismo (1-19 %), la mayoría con formas leves. Evaluar con PTH anual.

• Insuficiencia suprarrenal (45 %), suele ser “insuficiencia suprarrenal bioquímica”; la forma clínica es infrecuente.

Enfermedad ósea

La densitometría ósea en > 10 años se considera indispensable (cada 2 años), así como la analítica anual con metabolismo óseo(25). La osteopenia y osteoporosis del adulto (40-50 %) es multifactorial; el tratamiento comprende ingesta adecuada de calcio y vitamina D, quelación de hierro, terapia de reemplazo hormonal y bifosfonatos cuando estén indicados. También fomentar buenos hábitos higiénico-dietéticos (actividad física, desalentar tabaquismo)(27).

Enfermedad cardiovascular (CV)

Constituye la principal causa de mortalidad en talasemia, incluyendo tanto TDT como NTDT, si bien esta ha disminuido en países con recursos(27). Se incluyen disfunción ventricular izquierda o derecha, HTP, arritmias (fibrilación auricular y bloqueo auriculoventricular), valvulopatías, pericarditis y miocarditis. También eventos tromboembólicos secundarios a trombosis venosa o arterial, ACV isquémico o hemorrágico y disfunción endotelial con aumento de la rigidez arterial. La miocardiopatía por sobrecarga férrica ha sido históricamente la principal complicación CV en TDT, pero la quelación guiada por RM T2* representa su mejor enfoque preventivo y de manejo(27). Debe efectuarse anualmente desde los 7-8 años: ECG de 12 derivaciones, ecocardiograma +/- Holter 24 horas si sospecha clínica de arritmias(25). Descartar HTP en ≥ 8 años, sobre todo en pacientes con TNDT, esplenectomizados, plaquetas ≥ 500 x 109/l, sobrecarga férrica, historia de trombosis u otros factores de riesgo; confirmar con cateterismo cardiaco. Iniciar tratamiento cardioactivo cuando exista enfermedad CV establecida y promover estilos de vida cardiosaludables (evitar tabaquismo, realizar ejercicio físico, control del peso y dieta saludable).

Enfermedad hepatobiliar

La sobrecarga férrica y la hepatitis viral (VHB, VHC) constituyen las dos principales causas de enfermedad hepática en talasemia, conduciendo a inflamación crónica, fibrosis y cirrosis(27). La vacunación sistemática frente al VHB y el acceso a tratamientos antivirales son medidas obligatorias. En cada revisión, realizar analítica con función hepática y serología anual (VHB/VHC) en TDT. Ecografía hepática anual si ferritina > 1.000 ng/mL (800 en TNDT) y elastografía transitoria (Fibroscan) anual en pacientes con CHH ≥ 5 mg Fe/g peso seco o ferritina ≥ 800/1.000 ng/ml(25).

La colelitiasis secundaria a hemólisis crónica se valora mediante ecografía y analítica y se interviene (preferiblemente por laparoscopia) en caso de ser sintomática.

Esplenomegalia, esplenectomía y riesgo infeccioso en talasemia

El aumento de la destrucción de eritrocitos por el sistema reticuloendotelial y la hematopoyesis extramedular constituyen la fisiopatología de la esplenomegalia. Las guías transfusionales actuales con Hb pretransfusionales más elevadas han reducido su incidencia. Dado el mayor riesgo de trombosis venosa, HTP, infartos cerebrales silentes e infecciones graves, en la práctica actual no se recomienda la esplenectomía, debiéndose evitar en < 5 años(25,27). El tamaño del bazo debe monitorizarse mediante exploración física y ecografía.

La infección por parvovirus en hemoglobinopatías puede ocasionar una “crisis aplásica” transitoria con anemización variable, desaparición de reticulocitos y progenitores eritroides en médula ósea. Manejo con soporte transfusional, valorando inmunoglobulinas iv en caso de cronificación(25). También debe prestarse especial atención a infecciones por patógenos con mayor virulencia en entornos ricos en hierro (p. ej.: Yersinia enterocolítica). Las infecciones son la segunda causa de muerte en talasemia; ante un paciente con fiebre, se debe realizar valoración médica urgente: hemograma, bioquímica completa y hemocultivos diferenciales, estudio de otros fluidos en función de la clínica o ambiente epidémico y pruebas de imagen necesarias. Se iniciará antibiótico de amplio espectro incluso en pacientes no esplenectomizados(25).

Cuidado odontológico

Mayor tendencia a caries dentales, acumulación de placa, gingivitis y periodontitis. Los pacientes con TDT pueden desarrollar cambios orofaciales (protrusión o desplazamiento de los incisivos superiores); se recomienda revisión anual por odontopediatra en > 5 años e iniciar el tratamiento ortodóncico precoz(25,27). También medidas preventivas, como aplicación de flúor y selladores de fosas y fisuras, con el fin de minimizar procedimientos invasivos(27). Antes de iniciar bifosfonatos, asegurar condición bucodental y explicar riesgo de complicaciones (osteonecrosis de maxilares); importante consultar si hay síntomas de movilidad dentaria, dolor o tumefacción(27).

Fertilidad y embarazo

La expectativa de formar una familia es un componente esencial de la calidad de vida. La mayoría de los pacientes presentan alteración en la fertilidad, principalmente por hipogonadismo hipogonadotrópico(27). El embarazo en mujeres con TDT se considera de alto riesgo tanto para la madre como para el feto. Los riesgos pueden minimizarse mediante un equipo multidisciplinar integrado por hematólogo, cardiólogo y obstetra. Las pacientes que no logran embarazo espontáneo se pueden beneficiar de reproducción asistida(27). En TNDT, debe valorarse cuidadosamente la necesidad de soporte transfusional durante el embarazo(21).

Otras complicaciones

La mejora en la supervivencia ha dado lugar a la aparición de complicaciones relacionadas con la edad: neoplasias malignas, eventos cerebrovasculares y enfermedad renal avanzada.

• Úlceras cutáneas en miembros inferiores: origen multifactorial, muy dolorosas. Se recomienda educación sanitaria, inspección de la piel en cada visita y manejo multidisciplinar por dermatólogos y cirujanos plásticos. Mantener pies elevados por encima del nivel del corazón. Valorar tratamiento de la anemia (terapia transfusional o HU)(21,25,29).

• Enfermedad renal (proteinuria, alteración del filtrado glomerular, enfermedad tubular, nefrolitiasis). Tiene origen multifactorial: anemia, depósito renal de hierro y toxicidad por quelantes, principalmente deferasirox. Seguimiento: bioquímica básica en cada visita y análisis de función glomerular y tubular con gasometría y recogida de orina cada 3 meses en TDT(25).

• Trastornos oftalmológicos y auditivos secundarios a terapia quelante de hierro, que implican audiometría y revisión oftalmológica anual en TDT(25).

Calidad de vida y soporte psicosocial

Aunque la TDT constituye una condición compleja y demandante, los pacientes tratados de manera óptima pueden experimentar un desarrollo físico y emocional pleno(27). El bienestar psicológico influye en la adherencia al tratamiento y, por ende, en la supervivencia. Por ello, la evaluación de la calidad de vida y el apoyo psicosocial deben formar parte del manejo. Idealmente, los horarios de transfusión y consulta deben considerar los compromisos del paciente (estudios/trabajo), pudiendo ser necesaria la coordinación con docentes/empleadores para facilitar la comprensión de la enfermedad(27). La educación sanitaria y el consejo genético (también en portadores) deben ser un proceso continuo desde consulta(25).

Función del pediatra de Atención Primaria

El pediatra de Atención Primaria (AP) es clave en el reconocimiento de signos de alarma, en la adherencia terapéutica, la vacunación y el consejo genético familiar, en coordinación estrecha con la unidad especializada de referencia.

La AP resulta un apoyo fundamental para el manejo de la talasemia y la ECF; por ello, es importante el conocimiento de ambas entidades, sus aspectos esenciales de seguimiento y síntomas de alarma para derivación a Urgencias(3,10,25). Otras funciones relevantes desde AP son: asegurar el cumplimiento del calendario vacunal, especialmente frente a microorganismos encapsulados en pacientes con asplenia funcional o esplenectomizados, y colaborar en la educación sanitaria y cumplimiento terapéutico, ambas estrategias con gran impacto en el pronóstico de los pacientes.

Conflicto de intereses

Las autoras declaran no tener conflictos de interés.

Financiación

Este trabajo no ha recibido financiación específica.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de las autoras.

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Imprescindibles guías médicas para la atención del paciente. Incluyen aspectos sobre clínica, tratamiento y complicaciones. Incluyen tablas de seguimiento y hojas informativas para familias.

Caso clínico

Adolescente mujer de 13 años, con diagnóstico de anemia de células falciformes, que acude a Urgencias por dolor intenso en miembro superior derecho de 2 días de evolución. Sin antecedente de traumatismo, afebril, sin tos ni rinorrea ni otra sintomatología. Valorada en Atención Primaria al inicio del dolor, con pauta de paracetamol y metamizol oral, así como abundante hidratación y calor local; acude por empeoramiento con mal control del dolor y limitación funcional de dicha extremidad.

Antecedentes personales: embarazo controlado normal, parto eutócico, nacida a término en Madrid, diagnosticada de drepanocitosis por cribado neonatal. Dos ingresos por fiebre con anemización grave en el contexto de secuestro esplénico a los 18 y 24 meses, precisando transfusión de hematíes. Esplenectomizada a los 4 años. Calendario vacunal ampliado al día. Tratamiento de base: penicilina: 500 mg cada 12 horas; hidroxiurea: 18 mg/kg/día; vitamina D: 25.000 UI/mes.

Antecedentes familiares: ambos padres naturales de República Dominicana, sanos; otro hermano de 15 años también enfermo de drepanocitosis.

En la exploración física, presenta saturación de O2: 98 %, tensión arterial 115/65 mmHg, frecuencia cardiaca 98 lpm, frecuencia respiratoria 16 rpm, temperatura: 36,4ºC, leve palidez de piel, tinte subictérico, afectada por dolor. Auscultación cardiorrespiratoria y exploración abdominal normal. Limitación en la movilidad de la extremidad superior derecha, dolor a la palpación del tercio proximal del brazo sin tumefacción ni rubor ni calor.

En las pruebas complementarias, el hemograma presenta: hemoglobina: 8,6 g/dl; VCM: 89 fl; leucocitos: 14.200/µl (neutrófilos 8.360/µl); plaquetas: 535.000/µl. La bilirrubina total es de 3,6 mg/dl a expensas de la fracción indirecta, con GOT de 60 U/L, LDH de 761 U/L y PCR de 9 g/L. La función renal y los iones son normales.

La paciente ingresa con morfina intermitente, pero precisa cambio a perfusión continua en las primeras horas, con lo que se consigue control del dolor. En las siguientes 24 horas, presenta empeoramiento brusco con tos, polipnea, saturación de O2 92 %, frecuencia cardiaca 125 lpm y pico febril de 38ºC. Se solicita radiografía de tórax, con infiltrado en lóbulo superior derecho, y control analítico más hemocultivos, con descenso de hemoglobina a 6,8 g/dL, plaquetas y leucocitos sin cambios significativos, bioquímica con: LDH: 1.015 U/L; bilirrubina: 4,8 mg/dl (a expensas de indirecta) y PCR aumenta en 57 g/dL.

PEDIATRÍA INTEGRAL Nº5 – JUL-AGO 2026

Drepanocitosis y otras hemoglobinopatías

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