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Pubertad normalMédico adjunto del Servicio de Endocrinología Pediátrica. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús de Madrid. Profesor Asociado de Pediatría. Universidad Autónoma de Madrid
El texto completo únicamente está disponible en www.pediatriaintegral.es
Pediatr Integral 2020; XXIV (4): 231.e1 – 231.e10
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L. Juan Torres*, J. Campins Cloquell**
*Diplomada en Trabajo Social. Colaboradora en Espirales Consultoría de Infancia.
**Licenciado en Pedagogía y graduado en Educación Social. Colaborador en Espirales Consultoría de Infancia
Pediatr Integral 2025; XXIX (4): 225.e1 – 225.e9
https://doi.org/10.63149/j.pedint.40
Este trabajo reflexiona sobre los cambios producidos en la institución que denominamos “familia”, primeramente revisando su definición, los elementos que la definen, sus funciones, los modelos de familias predominantes en nuestra sociedad, para finalmente entrar a reflexionar sobre los aspectos que nos podemos encontrar en la consulta pediátrica y que habrá que tener en cuenta para atender de una manera efectiva e integral a los niños, niñas y adolescentes y sus familias.
Definición de familia
Etimológicamente, el vocablo familia proviene del latín, derivada de famulus “servidor”. En la Antigua Roma, hacía referencia a la cantidad de famuli, esclavos vinculados a la casa principal, derivando, más adelante, en todas las personas que viven bajo el mismo techo y bajo la autoridad del pater familias y, por lo tanto, ligados a él.
En el diccionario de la Real Academia Española de la Lengua encontramos diez significados de la palabra familia, de los que queremos destacar cuatro:
1. Grupo de personas vinculadas por relación de matrimonio, parentesco, convivencia o afinidad.
2. Conjunto de ascendientes, descendientes, colaterales y afines de un linaje.
3. Hijos o descendencia.
4. Grupo de personas relacionadas por amistad y trato.
En estas definiciones se hace referencia a grupo o conjunto de personas, las cuales están vinculadas por uno de estos dos elementos:
• Biología.
• Afectividad.
Por otra parte, en nuestro rico lenguaje, la palabra familia se usa en expresiones, como:
• De buena familia, haciendo referencia a alguien que pertenece a una familia acomodada y socialmente estimada.
• De familia, dicho de un rasgo, carácter o comportamiento, común al de otros miembros de una familia.
• En familia, sin gente extraña, en la intimidad.
• En las mejores familias, dicho de pasar más frecuentemente de lo que se piensa, para relativizar lo expresado.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) define la familia como un conjunto de personas que conviven bajo el mismo techo, organizadas en roles fijos (padre, madre, hermanos, etc.) con vínculos consanguíneos o no, con un modo de existencia económico y social comunes, con sentimientos afectivos que les unen y aglutinan.
Elementos que definen una familia
En todas las definiciones expuestas encontramos los elementos anteriormente citados: biología y afecto, además de: conjunto de personas, existencia de convivencia y poseer rasgos comunes.
Entender los elementos comunes en todas las definiciones de familia nos permite identificar los elementos que definen una familia.
Vínculos afectivos
Los vínculos son las relaciones que conectan y unen a las personas dentro de un grupo familiar, ya sean biológicos, legales, sociales o afectivos. Estos vínculos son la base que determina quién pertenece a una familia y qué derechos, responsabilidades y roles tienen entre sí los miembros de dicha familia. Los vínculos se pueden clasificar en tres grandes categorías:
• Consanguinidad. Es la relación que existe entre individuos que comparten un mismo linaje biológico. Este es el vínculo más tradicional y más fácil de reconocer cuando hablamos de formación o construcción de familias. En el sistema jurídico español, los lazos de consanguinidad implican derechos y obligaciones, como la herencia o la patria potestad.
• Acogimiento y/o adopción. Es la relación legal y emocional entre un niño, niña o adolescente y una persona adulta que no son biológicamente familia, pero que, mediante un proceso legal, son reconocidos como familia. La adopción garantiza los mismos derechos y deberes que los vínculos de consanguinidad, mientras que el acogimiento establece una relación de guarda entre las personas adultas responsables y los niños, niñas o adolescentes. En el estado español, un niño, niña o adolescente adoptado tiene los mismos derechos en términos de herencia, nacionalidad y cuidado parental. En cambio, un niño, niña o adolescente en acogimiento familiar solo tiene los derechos al cuidado parental.
• Afecto. Es la relación que se establece con otras personas por elección, compromiso o convicción. El afecto puede darse entre personas que comparten una misma línea de sangre o no. Por ejemplo, por noviazgo, matrimonio o amistad. Este vínculo amplía y fortifica la red familiar, ya que incluye un nivel de compromiso afectivo en las relaciones de personas que forman parte esencial del núcleo familiar. Esta nueva relación se establece por elección o compromiso.
Estructura y composición
La estructura y composición de una familia hace referencia a cómo se organizan los miembros de un núcleo familiar, teniendo en cuenta el tipo de relaciones, convivencia y roles que desempeñan. Estos aspectos han evolucionado a lo largo del tiempo y pueden variar según el contexto social y cultural.
A lo largo de la historia, la estructura familiar se ha adaptado a la evolución de los roles de género, cambios legales (como el matrimonio entre personas del mismo sexo) y a las diferentes circunstancias económicas que han moldeado nuestra sociedad actual. A estos cambios culturales hay que añadir la importancia del impacto de políticas que deben reconocer y proteger cualquier forma de familia. Todo ello ha llevado a desarrollar estructuras familiares en función de los roles, los miembros de la familia, etc. Los modelos familiares más comunes, según su estructura en España, quedan detallados más adelante en un apartado.
Convivencia
Históricamente, la familia ha llevado implícito el hecho de compartir un espacio físico donde desarrollar el cuidado, interacciones, apoyo y protección de la propia familia. Este elemento fomenta no solo la interacción diaria, sino que también facilita el fortalecimiento de los lazos afectivos y emocionales, compartiendo responsabilidades y experiencias, generando la primera red de apoyo. La convivencia familiar conlleva una serie de características que definen la relación dentro del núcleo familiar.
El espacio compartido, el entorno físico donde la familia interactúa, es el espacio donde se generan las relaciones de seguridad y protección. Estos espacios compartidos pueden ser desde viviendas unifamiliares, hasta viviendas conjuntas o redes familiares conectadas a distancia.
Pero la convivencia no supone solo compartir un espacio físico. Una característica angular de la convivencia es el establecimiento de rutinas. Hábitos cotidianos compartidos. Una familia se define por la creación de ritos o rutinas que marcan la estructura de la dinámica familiar. Sentirse parte de la familia implica aceptar y formar parte del compromiso de convivencia cotidiana, ya que forma parte nuclear de la estructura de la familia.
Además del establecimiento de rutinas y del espacio de cohabitación, también forma parte de la convivencia el tiempo compartido. El tiempo que se comparte en familia es el que permite el establecimiento de rutinas, la integración de estos hábitos compartidos. A menudo, se habla de la importancia del “tiempo de calidad”, pero debemos entender que no es posible el tiempo de calidad si no hay cantidad de tiempo compartido.
El tiempo compartido es condición indispensable para ser familia. Por ello, es esencial generar espacio de tiempo compartido donde se afiance la estructura y los ritos familiares que definen el núcleo.
El espacio y tiempo compartidos implican desafíos. Estos desafíos pueden desarrollarse tanto por diferencias de opinión como por conflictos en rutinas diarias. La resolución de los conflictos es un elemento estructural de la familia que sienta las bases de la estructura familiar. Los conflictos en el entorno de convivencia deberían resolverse entendiéndolos como un hecho natural y resolverse de manera constructiva, buscando el crecimiento como familia.
Funciones de la familia
Además de los elementos que definen el concepto de familia, la familia ejerce una serie de funciones básicas para la supervivencia del ser humano. Estas funciones dan a los miembros de la familia, especialmente a los nuevos miembros (niños y niñas), una estructura interna que se consolida en los primeros años y afianza su desarrollo propio y cómo desarrollarse en el mundo.
Dar forma a los modelos vinculares
Las familias son el primer espacio de socialización del ser humano, el lugar de pertenencia del que obtiene su seguridad básica desde sus relaciones de apego. Esta seguridad es la condición imprescindible para lograr el desarrollo pleno.
Es por eso que las relaciones de apego se dan desde la necesidad de obtener la seguridad emocional y física. Entre el primer año de vida y los tres años, las personas asentamos nuestra primera experiencia vincular, el apego a nuestras figuras de cuidado. El apego no viene dado por la cantidad de amor que profesan los padres, madres, abuelos, abuelas, etc., sino por el cuidado que proporcionan. Es ese cuidado el que genera en el bebé seguridad emocional y garantiza su supervivencia física. Las figuras de apego del bebé son las personas que generan un entorno seguro y protector, que lo cuidan y protegen en los primeros años de vida y que, a través de ese cuidado, generan seguridad en los niños y niñas.
Ese cuidado que genera la relación de apego no siempre es óptimo. De ahí surgirán las relaciones de apego inseguras que dañarán el desarrollo del bebé. Pero aunque lo dañen, como profesionales es fundamental comprender que todos los tipos de apego son igual de profundos e intensos.
A diferencia del apego, las relaciones vinculares se pueden establecer en los primeros años y a lo largo de toda la vida. Las personas establecemos relaciones vinculares con nuestra familia, amigos, etc. Estas relaciones vinculares vendrán condicionadas por nuestras experiencias de apego tempranas. Porque desde esas relaciones de apego que se han establecido en los primeros años de vida, con las personas que han tenido el rol de cuidado y la responsabilidad de la supervivencia del bebé, este internaliza y estructura un modelo vincular. Este modelo vincular va a condicionar los futuros vínculos que establezca a lo largo de su vida. Ese modelo vincular se genera a partir de elementos diferentes de las diferentes relaciones de apego del bebé. Esto puede significar que si un bebé ha tenido un apego seguro con su madre pero un apego evitativo con su padre o con su abuela, su modelo vincular tenga características de los dos.
Estos modelos son los que se internalizan y condicionan el desarrollo del niño, niña o adolescente y la forma en la que establecerá relaciones afectivas con otras personas a lo largo de su vida. Los niños y niñas aprenden a relacionarse con el mundo a partir del modelo vincular que han construido desde el apego que se ha establecido en sus primeros años de vida con sus figuras de cuidado, con sus familias. Estas moldean su forma de percibir el afecto, relacionarse con los demás y comprender el mundo emocional y social.
Si un niño o una niña se desarrolla en un hogar, entorno y familia donde la relación es desde el cuidado, el respeto y la estabilidad, es más probable que desarrolle un modelo vincular seguro y tenga más facilidad para establecer relaciones sanas en el futuro. En cambio, si sus modelos vinculares están basados en la inestabilidad o la violencia, pueden desarrollar patrones de desconfianza o dependencia emocional.
El modelo vincular no “aparece”, sino que se construye con las interacciones y acciones cotidianas. Las familias son el lugar, espacio y tiempo donde se construyen estos modelos vinculares y se da la condición de seguridad básica para generar modelos vinculares seguros. Para ello, se deben tener en cuenta una serie de estrategias que facilitan la construcción de vínculos afectivos positivos:
• El afecto expreso. Cuando estamos cuidando a un niño o niña, no basta con “imaginar” o “suponer” que el niño o niña es querido o se siente querido; hay que demostrarlo. Las acciones de afecto expreso son aquellas que, como su nombre indica, muestran el afecto que se le tiene a un niño o niña, ya sea mediante palabras (“te quiero”, “estoy orgullosa de ti”, “gracias por abrazarme”…), mediante gestos (un abrazo, caricias, coger de la mano cuando siente miedo…) o acciones (llevarle la merienda que más le gusta a una actividad, acordarse de un regalo que le hacía ilusión, prepararle el desayuno por las mañanas…).
• Generar sentimiento de pertenencia. Los niños y niñas son seres humanos y, como tales, necesitan sentirse parte de un grupo, de una “tribu”. Por ello, la familia es el primer grupo donde se sienten protegidos y donde se les acompaña. Para que los niños y niñas generen este sentimiento de pertenencia, es importante incluirles en las decisiones familiares, en compartir momentos juntos y, mediante estas acciones, hacerles sentir que son parte importante de este núcleo familiar.
• Compartir tiempo de apertura emocional. Es evidente que una de las funciones de la familia es compartir tiempo juntos. Este puede ser comiendo, en la misma casa, viendo la televisión o yendo al parque. Es necesario compartir actividades que refuercen la conexión emocional entre los miembros de la familia. Hay que reflexionar sobre qué tipo de tiempo se pasa con ellos y ellas y qué tipo de actividades se llevan a cabo para reforzar esta conexión emocional. Pero por encima de todo, hay que entender que no puede existir lo que llamamos “tiempo de calidad” sin tiempo en “cantidad”. De ahí la importancia de compartir tiempo y espacios de apertura emocional donde se genere ese sentimiento de pertenencia a través de acciones de afecto expreso.
• Compromiso y cuidado del otro. Cuidar de la otra persona es la base de la relación afectiva profunda. Cuando vinculamos con alguien, esperamos que en momentos de necesidad nos apoye, esté presente y demuestre interés por cómo estamos. El cuidado cotidiano y el apoyo en las situaciones de miedo, dolor, fragilidad, enfermedad o soledad son dos de las claves que permiten generar un modelo vincular sano. Las familias deben ser espacios de cuidado y protección. Es por ello que son espacios donde el apoyo es mutuo y donde se validan las emociones de cada uno de sus miembros.
Función socializadora
La familia es el primer agente socializador de cualquier persona. Los seres humanos nos desarrollamos en sociedad y, como tal, la familia cumple esta función. A través de la familia, los niños, niñas y adolescentes aprenden cómo relacionarse con el mundo que les rodea a través de los modelos de interacción que pueden observar con las personas de cuidado del hogar.
A través de la familia, el niño o niña puede aprender a interactuar con su entorno y a desarrollar habilidades sociales que permitirán en el futuro formar parte de la sociedad. A través de estas relaciones familiares, los niños y niñas son capaces de interiorizar los modelos cognitivos y afectivos en la relación (cómo comportarse con los demás y qué se debe esperar de las interacciones), estrategias para relacionarse (desde habilidades como la comunicación hasta la empatía o resolución de conflictos), normas y valores sociales (aprender qué está permitido, respetar los derechos humanos y las posibles consecuencias de sus actos).
La familia no define solo con quién se relacionan los niños y niñas, sino también cómo lo harán. Este aprendizaje no depende solo de algunos aspectos aislados, sino que ocurre a través de múltiples factores:
• Modelado de relaciones sociales. Los niños y niñas aprenden desde las figuras de apego, desde la imitación y las interacciones que puedan observar en la familia. Las figuras de apego condicionan las expectativas que tienen respecto a las relaciones sociales y cómo colocarse dentro de ellas. El modelo de relación social que tenga la familia será el modelo con el cual se abrirán al mundo. Si en una familia hay respeto y comunicación, los niños y niñas aprenderán estas conductas, pero si las interacciones en el entorno familiar están marcadas por agresiones o desapego, estos serán los patrones de relación que se adhieren a la estructura de desarrollo del niño o la niña.
• Enseñanza de habilidades sociales. La familia es el lugar donde los niños y niñas aprenden y adquieren habilidades como:
– Comunicación efectiva: expresar ideas y sentimientos con claridad.
– La escucha activa: comprender y responder adecuadamente a los demás.
– Resolución de conflictos: aprender a negociar y solucionar problemas sin recurrir a la violencia de ningún tipo.
– Respeto por los demás: reconocer la importancia de la diversidad de opiniones y formas de ser.
• Creación de una red afectiva protectora del niño o niña. El entorno familiar también determina el tipo de relaciones sociales que los niños y niñas van a establecer en su vida. Esto se debe a que es la familia quien introduce al niño o niña en la comunidad (escuela, amigos, actividades, etc.). Por tanto, es la familia quien decide qué escuela, qué actividades escoger. Al menos, los primeros años de vida. Además, es la familia quien establece las rutinas y los espacios festivos de integración social, como las celebraciones, juegos, etc. En esta línea, la familia define con quién puede relacionarse el niño o la niña y qué tipos de personas entran en la red afectiva del niño o niña. Las familias eligen estas personas que conllevan en su estructura su propio modelo vincular y se establece cómo se sitúan en la red afectiva y qué rol van a desempeñar dentro de la red. La creación de una red afectiva protectora es un elemento para ayudar a construir los modelos vinculares y generar espacios de seguridad y protección para el niño o niña.
• Construcción de la identidad y autoestima. A través de la socialización familiar, los niños y niñas desarrollan su propia identidad personal y el sentido de pertenencia que se ha descrito en el punto anterior. Esta construcción de la identidad implica no solo sentirse parte de un grupo que los respalda y protege, sino que, además, aprenden a valorarse a sí mismos en función de cómo son tratados por su familia y, a partir de ahí, se forman expectativas sobre su papel en la sociedad y cómo les deben tratar los demás. Un niño o niña que crece en un ambiente seguro, crece sabiendo que se le debe respetar y que debe respetar. En cambio, alguien que ha crecido en un entorno de violencia o menosprecio se desarrolla pensando que su opinión o su vida no tienen valor.
Función normativa
La transmisión de normas y límites que guían el desarrollo del niño o niña es esencial para su desarrollo y esa función corresponde también a la familia en los primeros años de vida. Hay que partir de la premisa de que los límites no son un derecho de los padres y madres, sino que son un derecho de los niños y niñas para que crezcan en un ambiente seguro y protector.
La función normativa de la familia consiste en establecer límites, normas y valores. Estos deben permitir a los niños y niñas comprender el mundo que los rodea y poder desenvolverse en él. Para ello, es necesario entender que las normas no son imposiciones arbitrarias, sino una estructura que permite a los niños y niñas saber qué se espera de ellos y ellas y cómo deben actuar. Los límites ayudan a los niños y niñas a protegerse de situaciones para las que no están preparados y preparadas para afrontar, además de enseñar autocontrol y responsabilidad.
Las normas y los límites no restringen la libertad del niño o la niña, sino que le dan estructura y seguridad. Un niño o niña que no tiene las normas ni los límites claros puede sentirse desorientado y desarrollar problemas de inseguridad o ansiedad. Las normas son la condición para un entorno seguro y protector y son la obligación de las personas adultas responsables de ese entorno; en este caso, las familias son responsables de que un hogar sea un entorno seguro y protector para los niños, niñas y adolescentes que posibilite su desarrollo pleno.
El entorno familiar es el más idóneo para marcar y velar por el cumplimiento de estos límites y normas, ya que permiten:
• Prevenir riesgos: que los niños y niñas no tomen decisiones para las que aún no están preparados, que les puedan hacer daño o situarles en una posición de riesgo.
• Fomentar el respeto y la convivencia: generar una visión amplia del mundo, que integre y valore su diversidad y que contemple a todas las personas, por muy diferentes que sean de ellos mismos, como sujetos de derechos humanos.
• Desarrollar la autonomía y la responsabilidad: un niño o una niña que crece con normas claras aprende a tomar decisiones y a afrontar las consecuencias de sus actos.
• Manejar la frustración: las normas son necesarias para generar un entorno seguro y protector. Los límites son necesarios para generar un autoconcepto realista e interiorizar la tolerancia a la frustración.
Algunas cifras sobre las familias en España
El concepto de familia ha estado representado en España en el pasado siglo XX por un único modelo social de familia formada por un hombre y una mujer y sus hijos e hijas, que era entendido como un “deber ser”, donde el elemento axial era el biológico. La sangre determinaba la constitución de una familia y el nacimiento de muchos derechos. Si bien el afecto podía estar presente en las relaciones, nunca fue elemento constitutivo de derecho, como sí lo era la consanguinidad.
Los modelos de familia están evolucionando rápidamente. Hace tan solo unas décadas, la mayoría de las familias seguían el modelo de pareja casada en la que el hombre era el sostén de la familia, el cabeza de familia. Hoy en día, las familias tienen un aspecto muy diferente. Los comportamientos de pareja han cambiado sustancialmente y ahora hay muchos niños, niñas y adolescentes que viven con sus padres y madres que cohabitan sin estar casados, en familias monoparentales o en familias reconstituidas. Si bien la proporción de familias nucleares tradicionales (la que está formada por madre, padre e hijos e hijas) ha disminuido con los años, sigue siendo el modelo predominante.
De este modo, en las últimas décadas, las familias españolas se han hecho más pequeñas y menos “tradicionales” en su composición. La legalización del divorcio, la incorporación de las mujeres al mercado de trabajo, la aceptación social de la cohabitación y la legalización del matrimonio homosexual ha dado lugar a una composición más diversa de las familias, con una menor proporción de niños y niñas nacidos de matrimonios y un aumento, como ya se ha mencionado, de los que viven en familias monoparentales o reconstituidas.
Antes de pasar a describir los modelos de familias que podemos encontrar en la sociedad española actual, queremos ver qué nos dicen los datos, para ello se ha consultado en el Instituto Nacional de Estadística (INE):
• Movimiento Natural de la Población. Indicadores Demográficos Básicos. Año 2022. Datos definitivos.
• Estadística Continua de Población. 1 de enero de 2023. 1 de enero de 2024. Datos provisionales.
• Estadística de Nulidades, Separaciones y Divorcios. Año 2022 y 2023.
• Encuesta Continua de Hogares. Año 2020.
De ellos podemos extraer la siguiente información:
• A 1 de enero de 2024, la población residente en España asciende a 48.592.909 habitantes, de la cual un 13,3 % posee nacionalidad extranjera. La población residente en España nacida en el extranjero supone el 18 % del total de la población de este país.
• En 2023, el 85 % de los núcleos familiares en España están constituidos por parejas casadas, con o sin hijos convivientes.
• El porcentaje de recién nacidos de padres no casados pasa del 18 % en el año 2000 al 50,1 % en 2022, cuando por primera vez los niños y niñas nacidos de madres no casadas han superado a los niños y niñas nacidos de madres casadas.
• En 2020, el 84 % de las parejas en España están casadas, frente al 16 % que están unidas como parejas de hecho. El 99 % de las parejas en España son parejas de distinto sexo. De las parejas del mismo sexo, el 61 % son de sexo masculino. Las parejas de hecho suponen el 3 % de las parejas del mismo sexo.
• La tasa bruta de nupcialidad en España (número de matrimonios por cada 1.000 del total de habitantes de un país durante un año determinado) en 2022 fue de 3,7 matrimonios por cada 1.000 habitantes. En el 18 % de los matrimonios celebrados con cónyuges de distinto sexo, al menos uno de ellos era extranjero y el 3,5 % correspondió a parejas del mismo sexo. La edad media al matrimonio es de 36,6 años en las mujeres y 39,3 años en los hombres.
• La tasa de nulidades, separaciones y divorcios en el año 2022 fue del 1,8 por cada 1.000 habitantes (desde 2013 ha habido una variación porcentual de -15,8). El 96 % fueron divorcios y el 2,2 % del total de estos fueron entre personas del mismo sexo. El 45,5 % de los matrimonios que se divorciaron no tenían hijos; el 23,5 % tenía un solo hijo o hija. En el 51 % de los divorcios entre cónyuges de diferente sexo había hijos e hijas menores de edad sobre los que otorgar la custodia. En el 51 % la custodia se otorgó a la madre y en el 45,5 % fue compartida. En el año 2023, los valores son similares al año anterior, aunque hay que destacar que, por primera vez, los casos de custodia compartida (48,4 %) superaron a aquellos en los que la custodia se otorgó a la madre (47,8 %).
• España presenta, en la actualidad, la tasa más baja de fertilidad de los países de la Unión Europea con un 1,16 en 2024, frente al 1,5 de media en la UE. En diez años, el número de nacimientos en España ha descendido casi en un 28 % (2012-2022).
• En los últimos años se observa que la disminución del número de nacimientos se ha visto acompañada de un retraso en la edad de la maternidad, siendo la edad media en 2022 de 32,6 años. Por nacionalidad, la edad media a la maternidad de las madres españolas es de 33,1 años, mientras que la de las madres extranjeras es de 30,5 años. El número de nacimientos de madres de 40 o más años ha crecido en un 28 % en los últimos diez años. En términos relativos, mientras que en 2012 el 6 % de los nacimientos fueron de madres de 40 o más, en 2022 ese porcentaje se elevó hasta el 11 %.
• El 35 % de los hogares españoles en 2023 están formados por núcleos familiares con un solo hijo o hija conviviente; el 33 % de los núcleos familiares, sin hijos o hijas convivientes; el 27 % de los hogares conviven con dos hijos o hijas y, únicamente, el 5 % convive con tres o más hijos o hijas, de los cuales casi el 80 % lo hacen en familias con parejas casadas. Las familias monoparentales representan el 13 % de los hogares españoles, de los cuales en el 81 % de ellos la persona adulta es una mujer. Los hogares monomarentales con un hijo o una hija suponen la cuarta parte de todos los hogares españoles con un solo hijo o hija.
De los datos respecto al número de hogares según la nacionalidad de sus miembros y tipo de hogar, correspondiente al año 2020, se pueden extraer las siguientes conclusiones:
• Los hogares formados íntegramente por personas de nacionalidad española suponen el 90 % del total. Los formados por personas de nacionalidad extranjera son el 6 %, siendo que los hogares mixtos, es decir, que un miembro de la pareja sea de nacionalidad extranjera y el otro, de nacionalidad española, suponen el 4 % del total.
• La mayoría de los hogares son parejas con hijos e hijas convivientes; las familias españolas suponen un 35 %, las familias mixtas el 59 % y los hogares formados por personas extranjeras en su totalidad, el 41 %.
• De las parejas que conviven con hijos e hijas, se observa que el 47 % de los hogares lo hacen con un hijo o hija; el 44 % con dos hijos o hijas y el 9 % con tres hijos o más.
• Por tipo de nacionalidad y número de hijos o hijas, se observa que las familias extranjeras y mixtas son las que conviven con tres hijos o más en un 22 % respectivamente, mientras que en las familias españolas solo supone el 7 % del total. En cambio, las parejas con un hijo o hija único suponen el 48 % en las familias españolas, doce puntos más que en las familias extranjeras y ocho más que en las mixtas.
• Los hogares monoparentales obtienen los porcentajes más altos en los hogares españoles, con un 12 %.
Atendiendo a lo expuesto, podemos concluir:
• Los hogares españoles están formados, principalmente, por parejas casadas (71 %) de nacionalidad española, que conviven con hijos (35 %).
• El 16 % del total de los hogares españoles son monomarentales (13 %) o monoparentales (3 %).
• Los hogares con algún miembro, o todos, de nacionalidad extranjera son el 10 % del total.
• Los hogares con algún miembro de nacionalidad extranjera tienden a tener más hijos que las familias de nacionalidad española. Las parejas mixtas con hijos suponen el 59 % y las extranjeras el 41 %.
• La mayoría de familias numerosas suelen estar formadas por, al menos, una persona de nacionalidad extranjera.
• Las familias españolas tienden a retrasar la edad de ser madres/padres y a tener un solo hijo o hija.
Modelos familiares habituales en la sociedad española
A la vista de los datos, los modelos familiares en España han ido cambiando a medida que las circunstancias socioeconómicas lo han hecho, y siguen haciéndolo. No se puede hablar de la familia, sino de las familias. Seguidamente se describen los modelos de familias más comunes:
• Familia monoparental: es la familia formada por un solo progenitor o progenitora con, al menos, un hijo o una hija a su cargo. El origen de la monomarentalidad (la persona adulta responsable es una mujer) o monoparentalidad (la persona adulta responsable es un hombre) puede ser muy diverso: ruptura de pareja, viudedad, circunstancias excepcionales (p. ej., uno de los progenitores está ausente debido a ingreso en prisión) o por decisión personal. Como ya se ha referido en el apartado anterior, el 81 % de este tipo de familias están formadas por mujeres. Los retos de estas familias pasan por el reconocimiento social de sus características específicas para superar las posibles discriminaciones que puedan sufrir para, por ejemplo, acceder a ciertas ayudas sociales y lograr la conciliación de la vida laboral, personal y familiar. En 2023 suponen el 16 % del total de los hogares en España.
• Familia nuclear o biparental: modelo de familia compuesto de una mujer, un hombre y su descendencia biológica. Actualmente, en nuestro ordenamiento jurídico, se consideran también los hijos e hijas adoptados y, en determinados casos, los niños, niñas y adolescentes en situación de acogimiento familiar. Como ya se ha hecho mención, es el modelo de familia mayoritario en España.
• Familia homoparental: familia formada por dos hombres o por dos mujeres con hijos e hijas. Pueden tener hijos y/o hijas de relaciones anteriores o mediante otros medios, como la reproducción asistida, la adopción o la acogida familiar.
• Familia reconstituida o ensamblada: familia formada por una pareja en la que uno o ambos miembros de la nueva pareja tienen hijos y/o hijas de una relación anterior, pudiendo residir con ellos o ellas o bien con sus otros progenitores. También puede haber hijos e hijas, fruto de la nueva relación. Este modelo de familia se configura sobre cambios y pérdidas.
• Familia adoptiva: familia de cualquier modalidad que decida adoptar a un niño, niña o adolescente, asemejándolo legalmente a un hijo o hija biológico. Es una medida de protección a la infancia, la cual pretende proteger el derecho de todo niño, niña y adolescente de crecer en familia. Las motivaciones para acceder a una adopción se han ampliado; ya no se reducen a la infertilidad, sino, por ejemplo, a ejercer la maternidad o paternidad en solitario, hacerlo con alguien del mismo sexo, ampliar la familia nuclear o la reconstituida, etc.
• Familia de acogida: modelo familiar en la que se acoge temporalmente a un niño, niña o adolescente, ya que estos no pueden permanecer con su familia de origen. Se trata también de una medida de protección a la infancia. Existen dos tipos de familia de acogida:
– Familia de acogida en extensa: otros miembros de la familia extensa acogen en su hogar en su mayoría a sus nietos/as, sobrinos/as, hermano/as, ya que no es posible la convivencia con sus progenitores.
– Familia de acogida en ajena: cualquier tipo de familia decide, de forma solidaria y voluntaria, acoger en su hogar a un niño, niña o adolescente que se encuentra en el Sistema de Protección a la Infancia hasta que pueda retornar con la familia de origen o pase a una medida más estable.
• Familia extendida: familia que incluye, además de a los progenitores o a uno de ellos y/o a los hijos e hijas de estos, a otros parientes en segundo, tercer o cuarto grado en la misma casa, como abuelos, tíos, tías, etc. Se puede configurar por circunstancias diversas: económicas, afectivas, por elección, enfermedad, etc.
La existencia de estos nuevos modelos de familias ha hecho que nuestra sociedad sea diversa en su composición y que los niños, niñas y adolescentes convivan en hogares con múltiples configuraciones, cada uno con sus características, organización, fortalezas y necesidades. Vamos a analizar de qué manera lo son y cómo pueden repercutir en la vida de los niños, niñas y adolescentes.
La familia, como institución, sigue considerándose el núcleo primario de socialización, a pesar de los cambios que se han producido en las últimas décadas. La diversidad es lo que define la realidad familiar que viven los niños, niñas y adolescentes hoy en día. Incluso, muchos de ellos van a formar parte de diferentes modelos de familias desde sus primeras etapas evolutivas: familia biparental, familia monoparental, familia reconstituida, familia extendida. O a la misma vez: familia reconstituida, familia homoparental, familia adoptiva, etc.
Estos nuevos escenarios suponen grandes retos para las familias, los niños, niñas y adolescentes, y las propias instituciones sociales que les atienden, como, por ejemplo, la escuela y el centro sanitario.
Uno de los grandes cambios, que influye directamente en las familias y, por ende, en los niños, niñas y adolescentes, es la crianza de estos lejos de sus familias extensas, es decir, de abuelos y abuelas, tíos y tías, primos y primas.
Los movimientos de la población del campo a la ciudad, las migraciones, la incorporación de la mujer al mercado laboral, la legalización del divorcio, etc. han modificado la manera de dispensar los cuidados a los niños, niñas y adolescentes por parte de las familias, al disponer de menos tiempo y aparecer nuevas necesidades, debiendo mercantilizar los cuidados, creando nuevos servicios como, por ejemplo, los servicios a domicilio de personal cuidador, las guarderías, las escuelas infantiles, las ludotecas, las actividades extraescolares, los comedores escolares, etc.
Por otra parte, la sociedad occidental actual promueve el individualismo, la competitividad, el consumismo con amplias jornadas laborales para las personas adultas, pero también para los niños, niñas y adolescentes; por lo que, consecuentemente, los padres y las madres están hiperocupados, así como sus hijos e hijas desde edades muy tempranas.
Las familias extensas cumplían, y cumplen todavía en muchos hogares, un rol de apoyo a la familia nuclear, tanto en contribuir a la construcción del sentimiento de pertenencia como en los cuidados primarios de los hijos e hijas. Muchas familias, aun estando lejos de sus familias extensas, disponen de un entorno de amistades que cumplen esa función. Otras, por desgracia, carecen de ese entorno, provocando el aislamiento social de las familias, el cual puede ser sufrido por todos los modelos de familia por diferentes circunstancias, deviniendo las familias más vulnerables y con más dificultades para cumplir sus funciones de cuidado.
Como se ha dicho, el modelo de familia mayoritario en nuestro país sigue siendo el modelo de familia biparental y, en la mayoría, ambos miembros de la pareja trabajan fuera del domicilio.
Las familias monoparentales tienen retos difíciles de solucionar, sobre todo en el tema económico y la conciliación de la vida laboral y familiar. Además, a las familias monoparentales hay que ponerles un rostro femenino con todo lo que ello implica. Según UNICEF España, las familias monoparentales tienen el triple de posibilidades de estar en riesgo de pobreza.
Los retos a superar por las familias homoparentales tienen que ver con la discriminación que pueden sufrir por su condición sexual. Los hijos e hijas de parejas homosexuales pueden que tengan que hacer frente a situaciones de discriminación en la escuela o en la calle, a veces en las propias familias, a lo que puede conducir al aislamiento social de la familia.
Las familias reconstituidas tienen que enfrentarse a cambios continuos y adaptarse a nuevas situaciones. Hay que tener en cuenta que, para que este tipo de familias existan, ha debido haber la ruptura de, al menos, un núcleo familiar anterior. Por lo que nace desde la pérdida, y la gestión de las emociones de las personas adultas protagonistas y de los niños, niñas y adolescentes afectados, puede ser dificultosa. Mientras que para las personas adultas, al menos una de ellas, los primeros momentos son vividos con ilusión, fruto de una elección y de manera muy positiva, para los hijos e hijas de estas puede ser un periodo muy confuso y de grandes cambios, donde además, probablemente, de nuevas personas adultas con las que convivir, habrá nuevos niños, niñas y/o adolescentes con los que compartir espacios vivenciales. Como se ha visto anteriormente, la mayoría de las sentencias de guardias y custodias que se emiten en la actualidad, tras una separación o un divorcio, se realizan en régimen de custodia compartida, por lo que los hijos e hijas pasarán la mitad del tiempo de su vida en dos núcleos familiares diferentes, a veces, en poblaciones diferentes, con diferentes composiciones, horarios, reglas, normas, etc.
Las familias adoptivas y las familias de acogida provienen del funcionamiento del sistema de protección infantil. Las personas adultas han solicitado a la administración pública su deseo de ser un modelo de estas dos familias, las cuales han debido pasar por diferentes procesos de toma de decisiones, evaluación, formación y tiempos de espera. Procesos a veces largos y complicados. A nivel legislativo, a las familias con niños, niñas y adolescentes que se encuentran en estas medidas de protección se les reconocen los mismos derechos que a las familias con hijos e hijas biológicos. Por ejemplo, en los permisos parentales y marentales (en el caso, del acogimiento familiar cuando la medida que se propone es de más de un año de duración), para obtener el reconocimiento como familia numerosa o monoparental/monomarental, etc.
En las familias adoptivas, en estas últimas décadas también se han producido algunos cambios, tanto en las personas que quieren adoptar como en los niños y niñas adoptables. Entre las personas solicitantes ha aumentado la edad con la que se acercan a la adopción. Además, su deseo de adoptar no está necesariamente vinculado a la infertilidad y no responde siempre al patrón de familia biparental. Actualmente, tanto personas solas como parejas heterosexuales y homosexuales presentan solicitud de adopción. Por otra parte, también los niños y niñas adoptables suelen tener una edad media superior que hace unos años, a la vez que ha aumentado la proporción de aquellas adopciones consideradas “especiales”, debido a la edad de los niños y niñas (tener más de 7 años en el momento de la propuesta), ser un grupo de hermanos o presentar algún tipo de enfermedad o diversidad funcional. Las familias adoptivas se enfrentan a retos importantes. Con la adopción se crea un vínculo afectivo donde antes no existía. La primera función de las familias adoptivas es, pues, crear una relación de apego seguro, en niños y niñas que ya han sufrido, al menos, un abandono y que quizás han sufrido situaciones de maltrato por parte de sus anteriores padres y/o cuidadores; por tanto, estas familias tienen una función reparadora. Tanto los niños y las niñas como las personas que los han adoptado deberán realizar esfuerzos para adaptarse a los importantes cambios que conlleva este tipo de maternidad y paternidad. Especialmente en los momentos iniciales y, probablemente, en las adolescencias de estos.
Las familias de acogida presentan características similares a las familias adoptivas, aunque, en principio, a estas las define la temporalidad. Es decir, el objetivo del acogimiento familiar es ofrecer un ambiente familiar a un niño, niña o adolescente; por tanto, cumplir con el derecho de crecer en familia, pero en este caso, de manera temporal, mientras este no pueda retornar con su familia biológica o hasta que pueda establecerse una medida de protección estable. Las familias que solicitan acogimiento familiar pueden ser cualquier modelo de familia de los descritos anteriormente, y son llamadas familias de acogida en ajena. Son familias que deben poseer capacidad de adaptación para acoger a niños y niñas de manera más o menos frecuente, dependiendo del tipo de acogimiento y el tiempo estipulado, los cuales están pasando por momentos especialmente críticos. Y, como las familias adoptivas, también tienen una función reparadora para los niños, niñas y adolescentes acogidos.
Las familias de acogida en extensa, es decir, abuelas, abuelos, tíos, tías, hermanos y hermanos ya adultos, acogen a un niño, niña o adolescente de su familia que no puede residir con sus progenitores por circunstancias diversas. Si bien esta medida suele ser menos traumática para los niños y niñas, al permanecer con familiares con los que tienen relación, puede suceder que las personas adultas implicadas estén insertas en conflictos familiares que perjudiquen a los niños y niñas acogidos. Además, dependiendo de quién es la persona o personas acogedoras, habrá que tener en cuenta cómo puede afectar a los niños, niñas o adolescentes la medida propuesta. Muchos de los acogimientos con familias extensas se realizan con los abuelos y/o abuelas, habitualmente en situación de jubilación, por lo que los ingresos económicos de la unidad familiar pueden no ser suficientes y que, además, con el paso de los años, pueden tener problemas de salud derivados de la edad avanzada. Igualmente, hay que tener en cuenta si las personas acogedoras que se ofrecen son hermanos o hermanas de los niños, niñas o adolescentes, ya adultos, los cuales pueden presentar dificultades para atender las situaciones que los niños, niñas y adolescentes pueden presentar debido a su joven edad y, muchas veces, su historia previa, similar a la de su hermano o hermana acogido.
Las familias extendidas aglutinan en un mismo núcleo familiar algún miembro de la familia extensa de las personas adultas responsables. Esto puede darse por diversos motivos: proporcionar cuidados a miembros de la familia nuclear o extensa (enfermedad, dependencia, reciente maternidad), por temas económicos (migración, pérdida de la vivienda), por temas de estudios o de trabajo, etc. Las familias extendidas pueden conllevar la convivencia de más de dos generaciones en un mismo hogar y un número mayor de personas; por lo que, aparte de la necesidad de adaptación de todos los miembros para la convivencia, el espacio individual disponible para cada miembro se ve reducido, pudiendo existir hacinamiento en las viviendas.
Igualmente, en los diferentes modelos de familia pueden influir diferentes factores socioeconómicos que generan o pueden generar vulnerabilidad; estos pueden ser:
• Ser de nacionalidad extranjera: la nacionalidad de las personas integrantes de la familia afecta notablemente a estas, pues la tasa de pobreza infantil asciende al 73 % cuando ambos progenitores son de nacionalidad extranjera (el triple que en una familia de nacionalidad española) y el 51 % para aquellas con, al menos, uno de sus progenitores de nacionalidad extranjera.
• Ser familia numerosa: las familias que tienen tres hijos tienen una tasa del 52 % de riesgo de pobreza y/o exclusión social y las familias con más de tres hijos tienen una incidencia del 71 %.
• Presencia de diversidad funcional: los hogares con niños, niñas o adolescentes dependientes son los hogares con más dificultades para llegar a final de mes.
• Residir en una zona rural o deprimida: en términos relativos, los niños, niñas y adolescentes que residen en el ámbito rural presentan las tasas más altas de riesgo de pobreza infantil y/o exclusión social, el 34,7 %, presentando, además, una tendencia al alza.
España es el segundo país de la Unión Europea con la tasa más alta de pobreza infantil, por detrás de Rumanía. Actualmente, el 33,9 % de los niños, niñas y adolescentes en España están en riesgo de pobreza y/o exclusión social. La proporción de hogares con carencias materiales severas ha alcanzado su punto máximo en 2023, afectando a uno de cada 10 hogares con niños, niñas y adolescentes. Esto es de gran importancia, ya que vivir en hogares con carencias materiales puede afectar negativamente a la salud física y emocional de los niños, niñas y adolescentes, así como a su rendimiento escolar. La falta de acceso a recursos básicos (alimentación adecuada, vivienda, etc.) puede limitar su crecimiento y su desarrollo integral.
En España se observan grandes diferencias según la comunidad autónoma donde se resida. Ocho comunidades autónomas y las dos ciudades autónomas de Ceuta y Melilla presentan tasas de riesgo de pobreza y/o exclusión social superiores a la tasa nacional. Estas son: Andalucía, Extremadura, Murcia, Castilla-La Mancha, Islas Canarias, Asturias, Islas Baleares y Comunidad Valenciana.
Uno de los factores desencadenantes de las privaciones materiales, además del nivel de renta, es el alto gasto en vivienda que afrontan muchas familias. El 11,1 % de los niños, niñas y adolescentes en España residen en hogares con un alto nivel de endeudamiento de los mismos, tanto en situación de compra como de arrendamiento.
Todos estos datos no hacen presagiar que las condiciones de vida de los niños, niñas y adolescentes en nuestro país vayan a mejorar en los próximos años y, por ende, las de sus familias. Por lo que sería recomendable y necesario, continuar con las políticas compensatorias y poner en marcha nuevas estrategias integrales con el objeto final de mejorar las tasas de pobreza infantil de este país.
Retos de la consulta de Pediatría ante los nuevos modelos de familias
La Pediatría tiene como objetivo principal el cuidado integral de la salud de los niños, niñas y adolescentes desde antes de su nacimiento hasta el final de la adolescencia y, actualmente, con los cambios producidos en las últimas décadas en la sociedad española y, por ende, en las familias, como hemos visto a lo largo de este artículo, este cuidado cobra especial importancia. Conseguir que los niños, niñas y adolescentes sean personas adultas sanas, física y psicológicamente, no puede lograrse con actuaciones en solitario. Será necesario promover dispositivos de atención cercanos y tener una perspectiva intersectorial y global que integre las actuaciones sobre la salud de los niños, niñas y adolescentes con las familias, el ámbito educativo y los servicios sociales.
De este modo, para poder abordar adecuadamente las situaciones que se pueden presentar en la consulta pediátrica, habrá que tener en cuenta los siguientes puntos:
• Tener presente la diversidad familiar y los retos que cada modelo familiar debe afrontar. Conocer las familias, las personas adultas responsables de los cuidados a los niños, niñas y adolescentes y los propios niños, niñas y adolescentes que acuden a la consulta facilitará la comprensión sobre sus necesidades y potencialidades. No es lo mismo atender a una madre migrante monoparental que acude con su hijo recién llegado de su país de origen que a una niña adoptada a los 4 años por una pareja heterosexual. Así como tampoco lo es atender desde un Centro de Atención Primaria ubicado en un municipio, barrio o zona de un nivel socioeconómico alto, lo cual será diferente si ese Centro de Atención Primaria de Salud se encuentra en una zona deprimida de un municipio.
• Comunicación abierta y efectiva con todos los miembros de la familia, incluidos los niños, niñas y adolescentes. Para poder contar con la colaboración de las personas de la familia, en sentido amplio, es imprescindible favorecer desde la consulta un clima de confianza con las personas adultas de referencia en un niño, niña o adolescente y que esta sea suficientemente buena para conseguir su implicación en el plan de tratamiento. Debemos contemplar que las personas adultas cuidadoras no siempre sean las figuras parentales o se limiten a ellas. Habitualmente, las madres son las figuras principales en los cuidados, aunque esta situación va cambiando poco a poco, y en las familias biparentales, ambos miembros de la pareja participan de esos cuidados. A veces, la persona de referencia de un niño, niña o adolescente y/o que complementa los cuidados de la figura principal es la abuela, o la empleada del hogar, o el hermano mayor, o el acogedor familiar, o la nueva pareja del padre, o la vecina. Para poder atender adecuadamente a un niño, niña o adolescente, debemos conocer qué personas conforman su universo y con los que necesariamente debemos contar para atenderlos adecuadamente. Así mismo, tan importante es esto como informar y conseguir la participación en el tratamiento de los propios niños, niñas y adolescentes, los cuales tienen derecho a conocer lo que está pasando, las opciones de tratamiento, así como a tomar en cuenta su opinión y, dependiendo de su madurez y edad, decidir sobre ello. De manera sistemática, el personal sanitario informa a las personas con responsabilidad legal acerca del estado de salud, del plan de tratamiento y acciones a seguir. Al hilo de este artículo, hay que destacar que esta comunicación debe abarcar además a las personas cuidadoras principales y, por supuesto, a los propios niños, niñas y adolescentes, ya que siguen existiendo deficiencias en la comunicación, incluso con los mayores de 16 años (el ordenamiento jurídico considera los 16 años como mayoría de edad sanitaria, donde no cabe el consentimiento por representación, excepto en actuaciones de grave riesgo, que correspondería en la mayoría de edad legal). Conseguir la plena participación de los niños, niñas y adolescentes en la promoción de su salud física y mental y, por tanto, en su propio bienestar, es un factor fundamental de desarrollo de los niños, niñas y adolescentes.
• Detectar el aislamiento social de las familias. Este aislamiento juega un papel especialmente clave en las familias con indicadores de vulnerabilidad (familias monoparentales, familias migrantes, familias adoptivas, etc.). Disponer de un entorno que ofrece estima y ayuda mutua es un factor de prevención de riesgo de las familias y, por tanto, de los niños, niñas y adolescentes. Estar atentos a conocer si la familia dispone de red de apoyo y tomar las medidas necesarias para promoverla a través de las redes comunitarias es un factor clave para poder prevenir la aparición de factores de riesgo.
• Detectar y notificar la violencia contra la infancia y la adolescencia. Desde el momento del nacimiento hasta el paso a la edad adulta, la consulta pediátrica es un lugar idóneo donde detectar factores de vulnerabilidad e indicadores de riesgo de maltrato y/o abandono en niños, niñas y adolescentes de una manera precoz y así poder intervenir cuanto antes. Notificar esas situaciones con las acciones institucionales y legales correspondientes ha de contemplarse como parte natural del trabajo de los profesionales de la Pediatría.
• Participar en las redes comunitarias (junto con los ayuntamientos, entidades educativas, servicios sociales, tejido asociativo, familias, etc.). La comunidad es uno de los garantes clave de los derechos de los niños, niñas y adolescentes y la responsable de generar entornos seguros y protectores en cada municipio. Los centros de salud, y los profesionales de Pediatría dentro de ellos, deben ser uno de los agentes clave de la comunidad en este proceso. Participar en las redes comunitarias debe contemplarse como parte del trabajo cotidiano, de forma que las necesidades de los niños, niñas y adolescentes sean atendidas de una manera precoz, creativa e integral, además de garantizar la detección precoz de las situaciones de riesgo.
• Desarrollar programas de prevención y educación para la salud. Desde esas redes comunitarias, elaborar programas de prevención de educación para la salud, teniendo en cuenta las familias y los entornos escolares de una manera integral y coordinada, será una manera eficaz de abordar las necesidades de los niños, niñas y adolescentes y sus familias que beneficien en su desarrollo integral.
Bibliografía
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– Horno P. Educando la alegría. Ed. Desclée De Brouwer. 2017.
– Horno P. Tener una familia. Revista En la Calle. Fundación JuanSoñador. 2007; 7: 8-12.
– Horno P. Un mapa del mundo afectivo: El viaje de la violencia al buen trato. Ed. Boira. 2012.
– OECD. Evolving Family Models in Spain: A New National Framework for Improved Support and Protection for Families. OECD Publishing, Paris. 2022. Traducción de cortesía al español: Subdirección General de Diversidad Familiar. Dirección General de Diversidad Familiar y Servicios Sociales. Ministerio de Derechos Sociales y Agenda 2030. Modelos de familia en evolución en España: un nuevo marco nacional para mejorar el apoyo y la protección a las familias. 2022. Disponible en: https://www.dsca.gob.es/sites/default/files/derechos-sociales/00-Completo_revisado_L.pdf.
– Real Academia Española (s.f.). Familia. En: Diccionario de la Lengua Española. Disponible en: https://dle.rae.es/familia.
– Ribot J. El reconocimiento de la diversidad de modelos familiares en el proyecto de Ley de Familias. ADC. 2024; LXXVII: 217-50.
– Rodríguez FJ, García T, Pérez MD, Osuna E. El menor de edad y el proceso de toma de decisiones en el ámbito sanitario. Comunicaciones. 2016; 26: 229-36.
– Romeo FJ, Horno P. Ver para proteger. Claves para comprender la violencia contra niños, niñas y adolescentes y para desarrollar medidas de protección eficaces. UNICEF España. 2021. Disponible en: https://www.espiralesci.es/?s=ver+para+proteger.
– UNICEF España. Oficina de Investigación Report Card 18. España: pobreza infantil en medio de la abundancia. UNICEF España. 2023. Disponible en: https://www.unicef.es/publicacion/informe-report-card-2023.
| 10 Cosas que deberías saber sobre… las mordeduras de garrapata y las picaduras de medusa |
Pediatr Integral 2025; XXIX (4): 310.e5
M. Cid Sainz, P. Rodríguez Díaz, M. García Boyano, I. Bulnes Rodríguez
Aunque la gran mayoría de mordeduras de garrapata no transmiten ninguna enfermedad, la retirada de la misma debe realizarse lo antes posible.
Se recomienda usar pinzas finas con punta roma, sujetando la garrapata lo más cerca posible de la superficie de la piel e intentando agarrarla por la zona de la cabeza.
A continuación, debe realizarse una tracción suave y constante perpendicular a la piel, sin movimientos rotatorios, y desinfectar la zona con algún antiséptico o con agua y jabón.
No se deben utilizar productos como aceite, vaselina o alcohol, ni intentar quemar o congelar la garrapata.
Comprobar que la garrapata ha sido extraída en su totalidad. Si es posible, se debe conservar el ejemplar en un bote, ya que puede ser útil su identificación en caso de aparición de síntomas durante el mes posterior.
Ante una picadura de medusa, se recomienda salir del agua y retirar los restos de tentáculos visibles.
Es aconsejable lavar la zona con agua salada y evitar frotar o rascar la lesión. El lavado con agua dulce puede inducir la liberación de nematocistos por mecanismo osmótico.
Tampoco es conveniente el uso de urea (orina), etanol, amoniaco, bicarbonato de sodio o arena.
El vinagre podría resultar efectivo con algunas especies del litoral mediterráneo, como las cubomedusas; sin embargo, si se desconoce la especie causante (lo que ocurre a menudo), se recomienda evitar su uso, ya que podría agravar la sintomatología.
Para el alivio sintomático, se puede aplicar frío local (10-15 minutos), evitando el contacto directo del hielo sobre la piel; AINES o cremas locales con lidocaína. Es recomendable realizar curas cada 24-48 horas para prevenir la infección de la herida.
Para saber aún más…
– Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Guía de actuación ante picadura de garrapata. 2016. Disponible en: https://www.sanidad.gob.es/profesionales/saludPublica/enfermedadesEmergentes/Crimea_Congo/docs/Guia_actuacion_picadura_garrapata_20161014.pdf.
– Sánchez López MC. Picaduras de artrópodos. En: ClinicalKey. Madrid: Elsevier Fisterra; 2024. Disponible en: https://www.clinicalkey.es/.
– Cegolon L, Heymann WC, Lange JH, Mastrangelo G. Jellyfish stings and their management: a review. Mar Drugs. 2013; 11: 523-50.
– McGee RG, Webster AC, Lewis SR, Welsford M. Interventions for the symptoms and signs resulting from jellyfish stings. Cochrane Database Syst Rev. 2023; 6: CD009688.
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| Con el fonendo en la mochila |
| En la era de la globalización, con la facilidad para viajar a otros países, conocer nuevas culturas y distintas situaciones socio-sanitarias, nace esta sección con el objetivo de dar a conocer las experiencias de residentes de Pediatría, que han salido del país para ampliar sus conocimientos médicos en un contexto diferente al nuestro. Una herramienta de ayuda para todos aquellos que se planteen realizar algo similar. |
Pediatr Integral 2025; XXIX (4): 310.e6-310.e7
Información del rotante
Nombre: Sonia Milkova Ivanova.
Email: smil2107@gmail.com.
Hospital de origen: Hospital Universitario La Paz. Madrid.
Subespecialidad pediátrica: Infectología Pediátrica.
Año de residencia en el que se realizó la rotación externa: R4.
Duración de la rotación externa: 1 mes.
Cuestionario
1. ¿Dónde has realizado tu rotación?
¿Por qué elegiste ese hospital?
He realizado mi rotación en el Hospital Nossa Senhora Da Paz, en Cubal, Angola, un hospital de gestión privada sin ánimo de lucro, a cargo de la misión católica Companhia de Santa Teresa de Jesús en la ciudad de Cubal, en el interior de la provincia de Benguela. Desde hace años, este centro colabora con el Hospital Universitario Vall d’Hebron dentro del Programa de Salud Internacional ICS. Está ubicado en una zona rural, con pocos recursos económicos, materiales y humanos. El hospital se ocupa principalmente de la patología materno-infantil y de enfermedades infecciosas. Las patologías más frecuentes son la malaria, VIH/SIDA, tuberculosis, sarampión, geohelmintiasis, infecciones de piel y partes blandas, respiratorias, osteoarticulares y gastrointestinales. Todas estas patologías suelen encontrarse en sus formas más graves y avanzadas, debido al difícil acceso al sistema sanitario y a las comorbilidades presentes, como la desnutrición. La sección de Pediatría consta de 109 camas, divididas en: salas de patología no grave, 1 sala de pacientes graves sin desnutrición, 1 sala de pacientes graves con desnutrición aguda con complicaciones, 1 sala de niños con desnutrición aguda grave sin complicaciones (Unidad Especial de Nutrición), 1 sala de aislamiento y 1 sala para niños con tuberculosis. Además, el hospital consta de Urgencias, Consultas Externas, Bloque quirúrgico (básico), Laboratorio, Radiología (radiografía y ecografía) y Farmacia.
Elegí este centro para completar mi formación en enfermedades tropicales en un país endémico para esta patología, como es el caso de Angola.
2. ¿Cómo lo conseguiste? ¿Qué documentos o trámites tuviste que realizar?
Contacté por correo electrónico con la Dra. Inés Oliveira (Unidad de Salud Internacional del Hospital Vall d’Hebron) y con la coordinadora de Formación y Voluntariado en Salud Internacional, Milagros Moreno (voluntarios.hnsp@gmail.com), para solicitar la rotación externa. Esta última fue la que me envió los documentos que tenía que enviar para que mi rotación fuera aceptada: ficha de solicitud de estancia (con las fechas concretas, datos personales, declaración de aceptación de las condiciones de la rotación externa, compromiso de estancia). Tras recibir la carta de aceptación por parte del Hospital Nossa Senhora da Paz, presenté la documentación requerida en la Comisión de Docencia de mi hospital de origen. Al ir un mes únicamente, no fue necesario solicitar visado para mi estancia. Sin embargo, si la estancia es mayor a un mes, sí hay que solicitar visado.
3. Una vez iniciada la actividad asistencial,
¿cuál fue tu grado de participación?
Desde el inicio, me integré completamente en el equipo asistencial, participando en todas las actividades clínicas. Todos los días pasaba a los niños ingresados en las diferentes salas, junto con el pediatra y las enfermeras y enfermeros. Acudí también a las consultas específicas de VIH y tuberculosis en calidad de observadora. Todas las mañanas, se realizaba una reunión multidisciplinar para la revisión y discusión de temas de actualidad médica, en la que participaba activamente. Cada 15 días, tenía lugar una sesión de telemedicina con el Hospital Vall d’Hebron para comentar los casos más desafiantes.
4. ¿Se fijaron unos objetivos docentes preestablecidos antes de tu llegada? ¿Se realizó una evaluación de tu labor al final del mismo?
Antes de la rotación, acordé mis objetivos docentes con la coordinadora de la rotación, Milagros Moreno, y, una vez allí, los repasé con el pediatra del hospital. Al final de mi rotación, fue este quien realizó una evaluación de mi rotación según el formulario establecido de mi hospital.
5. Resume brevemente los conocimientos/habilidades adquiridas:
En primer lugar, he aprendido a trabajar en un entorno con escasos recursos, con una patología y una evolución clínica muy diferentes a las de nuestro medio, lo que me ha permitido fortalecer mi criterio clínico. En segundo lugar, destacaría la autonomía y autogestión que he adquirido en el manejo de emergencias y patologías graves. Finalmente, y quizás lo más valioso, he aprendido a adaptarme a una cultura, mentalidad, forma de trabajo y visión de la vida completamente diferentes, superando prejuicios e intentando mantener la mente abierta para aprender de las comunidades locales.
6. ¿Cambiarías algo relacionado con tu rotación? En caso afirmativo, ¿qué cambiarías?
Al inicio de la rotación me habría gustado tener algo más de supervisión por parte de los profesionales sanitarios de allí para comprender mejor la forma de trabajo en el hospital y poder adaptarme mejor. Sin embargo, en muchas ocasiones, esto no era posible, dado que no había personal suficiente y la carga asistencial era alta.
7. Puntúa del 1 al 10 (equivaliendo 1 a una puntuación muy mala y 10 a una puntuación muy buena):
Enseñanza: 9.
Supervisión: 7.
Grado de aprendizaje: 9.
Puntuación global: 9.
8. ¿Esta rotación ha cambiado tu práctica médica? ¿Ves posible aplicar dichos conocimientos de regreso en tu hospital o en tu futura práctica profesional?
Sí, puedo aplicar muchos de los conocimientos adquiridos, tanto en lo relativo a la patología tropical e infecciosa grave, menos frecuente en nuestro medio, como a la adecuada utilización de los recursos de los que disponemos. Además, esta experiencia profesional me ha acercado al mundo de la cooperación internacional, en el que me gustaría formarme y dedicar parte de mi actividad en el futuro.
9. ¿Pudiste implicarte en alguna actividad más allá de la asistencia (docencia, sesiones clínicas, investigación, etc.)? En caso afirmativo, ¿puedes explicarnos qué tipo de actividad?
Sí, preparé una sesión clínica de actualización en sarampión para el personal sanitario, que presenté en la reunión multidisciplinar de la mañana. Además, junto con mis compañeras españolas, dimos dos sesiones de docencia al equipo de Pediatría: “Pansinusitis y sus complicaciones” y “Actualizaciones en sepsis”.
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Pediatr Integral 2025; XXIX (4): 311.e1 – 311.e2
M. Sánchez Martín*, M. Gómez de Pablos Romero**
*Adjunto de Pediatría del Hospital Universitario La Paz. Madrid. **Adjunto de Pediatría de la Clínica Universidad de Navarra. Pamplona
43. Resident-attending in the ED: Hematuria
Resident: María Sánchez Martín. Adjunto de Pediatría del Hospital Universitario La Paz. Madrid
Attending/Mother: Mónica Gómez de Pablos Romero. Adjunto de Pediatría de la Clínica Universidad de Navarra. Pamplona
Resident: Good afternoon Dr. Cooper. Could I tell you about a patient I just saw?
Attending: Of course, Emily.
Resident: It’s a 10-year-old boy with red brownish gross hematuria for 3 days. He says he has been feeling more tired lately, but doesn’t report pain, dysuria, urgency, fever, skin rash, arthralgia or any other symptom. He had an upper respiratory tract infection 2 weeks ago that got better with antibiotics and no recent trauma, vigorous exercise or travel. Apart from the antibiotic treatment, he hasn’t taken any other medication. He has no other relevant medical history and his vaccinations are up-to-date.
Attending: What about his vital signs and physical examination?
Resident: His HR is 90 bpm, RR 18 bpm, BP 150/95 mmHg, capillary refill time 2s and temperature 36.2ºC. He has pitting edema on both ankles and lower legs, painless to palpation and no skin lesions. He doesn’t have trouble breathing and his cardiopulmonary auscultation is normal. The abdomen and genitals are normal. He doesn’t show lymph node enlargement.
Attending: Have you asked for any lab tests?
Resident: Yes, a urinary dipstick test, which is positive for blood and proteins and negative for leukocyte esterase and nitrite, a microscopic examination of the urine sediment that has shown red blood cells and a urine culture.
Attending: So what diagnosis do you have in mind?
Resident: I believe this is a case of nephritic syndrome. Hypertension, edema and proteinuria suggest a glomerular source for the hematuria. The past upper respiratory tract infection could suggest a poststreptoccocal glomerulonephritis, a postinfectious glomerulonephritis or an IgA nephropathy.
Attending: I agree with you, Emily. Therefore, we should call the pediatric nephrologist and check his blood labs, including complete blood count, coagulation, electrolytes, serum creatinine, urea and albumin, liver enzymes, ESR and CRP. You can also perform a strep test and we should also order a chest X-ray to rule out pulmonary edema. Tomorrow, when it’s available, he will also need complement C3 and C4, ASLO titer and ANA, anti-dsDNA and ANCA testing, as well as an abdominal ultrasound to check his kidneys.
Resident: Yes Dr. Cooper, I’ll order the tests right away, call the nephrologist and explain to his mother that he will need in-hospital management.
Attending: Thank you Emily. Ask the nurse to place an IV line, but don’t start him on IV fluids until the nephrologist evaluates him because he will need fluid restriction. This patient is likely to have a decreased glomerular filtration rate and retention of sodium and water, resulting in an elevated blood pressure and edema. You can start him on IV furosemide 1 mg/kg every 8 hours and monitor his urine output and water balance. He will also need IV hydralazine to treat the hypertension at 0.15 mg/kg every 8 hours for starters.
Resident: OK. Do you think he will need a kidney biopsy?
Attending: The need for a kidney biopsy will depend on the lab results.
Resident: I see. Thank you Dr. Cooper. I’ll update you when everything is done.
…
Resident: Hello. Your son’s blood in the urine is called hematuria. This, associated with proteins in the urine, elevated blood pressure and leg swelling, is called nephritic syndrome. It is caused by a kidney glomerular disease called glomerulonephritis. The kidneys, which are the organs that make urine, have two parts, a part that filters blood and removes waste and excess salt and water and a part that collects urine. In glomerular disease, the part of the kidney that filters the blood doesn’t work normally and as a result, substances that shouldn’t be in the urine, such as blood and protein, can get into the urine.
Mother: Why did he get glomerular disease?
Resident: There are different types of glomerular disease with different causes. That is why we have to draw some blood, place an IV line and perform other tests. Most glomerulonephritis are due to an autoimmune response of the body to a variety of different agents including previous infections.
Mother: What is the treatment?
Resident: It depends on the symptoms, the cause and how quickly it happened. For instance, people with mild glomerular disease or a glomerular disease that appeared after an infection might not need specific treatment and only blood and urine tests over time to follow their condition. However, in other cases, different medications or more complex treatments are needed. Nevertheless, it’s a bit too early to talk about all that without knowing what your son has exactly. For now, he will have to be admitted to the hospital to continue further studies and receive general symptomatic treatment and over the days the nephrologist will inform you as the pending results come out.
Mother: Alright, thank you Doctor.
KEY WORDS
Hematuria: hematuria.
Doesn’t report pain: no refiere dolor.
Urgency: urgencia miccional.
Ankles: tobillos.
Nephritic syndrome: síndrome nefrítico.
Glomerular source: origen glomerular.
Glomerulonephritis: glomerulonefritis.
ESR (Erythrocyte Sedimentation Rate): velocidad de sedimentación eritrocitaria/globular.
CRP (C-reactive protein): proteína C reactiva.
Glomerular filtration rate: tasa de filtración glomerular.
For starters: para empezar.
Kidney biopsy: biopsia renal.
Kidney glomerular disease: enfermedad renal glomerular.
Filters (to filter): filtrar.
Removes waste (to remove waste): eliminar residuos.
Collects (to collect): recoger.
Draw some blood (to draw blood): sacar sangre.
Further studies: estudios adicionales.
Over the days: a lo largo de los días.
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| Terapia cinematográfica en la infancia y adolescencia |
J. González de Dios
Jefe de Servicio de Pediatría. Hospital General Universitario de Alicante. Profesor del Departamento de Pediatría. Universidad Miguel Hernández. Alicante.
Autor del proyecto “Cine y Pediatría”
Pediatr Integral 2025; XXIX (4): 312.e1 – 312.e10
| Pediatría Integral inicia esta nueva sección para poner en relación la ciencia (pediátrica) con el arte (cinematográfico), y hacer del séptimo arte un instrumento más para cimentar la arteterapia en nuestro día a día. El objetivo, es prescribir películas de cine que todo pediatra pudiera ver para mejorar en ciencia y conciencia en nuestra práctica clínica habitual, tanto en temas médicos como sociales. Prescribir películas argumentales bajo la observación narrativa para extraer todas las emociones y reflexiones posibles. Para ser mejores médicos pediatras. Y, quizás, por qué no, para ser mejores personas. |
https://doi.org/10.63149/j.pedint.50
El tabú universal del incesto en la historia
El término incesto proviene del latín incestus, que significa “no casto”, y define a esas relaciones o encuentros sexuales entre individuos cuya línea de consanguineidad es muy cercana dentro de los grados en que está prohibido el matrimonio, tal como las relaciones entre madres o padres con sus hijos, encuentros íntimos entre hermanos, y otros. El incesto no se limita al coito; puede abarcar un espectro de conductas sexuales inapropiadas entre miembros de la familia, incluyendo tocamientos, masturbación mutua o incluso la instrumentalización sexual de menores. Si bien el incesto puede ocurrir en cualquier tipo de familia, existen ciertos factores de riesgo asociados, como antecedentes de violencia familiar, aislamiento social, abuso de sustancias, problemas de salud mental no tratados y dinámicas familiares disfuncionales con roles parentales débiles o confusos.
Por lo general, la mayoría de los grupos sociales, a nivel histórico y cultural, han prohibido las relaciones incestuosas y han incentivado a las personas a formar relaciones con otras personas que no pertenezcan al mismo núcleo familiar. Sin duda, es un fenómeno con profundas raíces históricas, sociales y culturales. El incesto es considerado un tabú casi universal en las sociedades humanas, aunque la definición de “pariente cercano” varía culturalmente. Este tabú se asocia a menudo con la necesidad de promover la exogamia (matrimonio fuera del grupo familiar) para crear alianzas sociales más amplias y evitar la endogamia con sus riesgos genéticos.
A lo largo de la historia, encontramos referencias al incesto en diversas mitologías y textos religiosos. El incesto es un tema recurrente en muchas mitologías del mundo, incluida la mitología griega, egipcia, mesopotámica e incluso en ciertas tradiciones indígenas y orientales. Su presencia en estos relatos no implica una aprobación del incesto en la vida real, sino que suele reflejar ideas simbólicas sobre la creación, la divinidad, el linaje y el poder. Sirvan algunos ejemplos de la mitología griega: Urano y Gea (Cielo y Tierra) son madre e hijo y también pareja, de cuya unión nacen los Titanes; Cronos y Rea son hermanos y esposos, padres de Zeus, Hera, Hades, etc.; Zeus y Hera también son hermanos y esposos. Y qué decir de Edipo, cuya historia de incesto es de las más conocidas, pues Edipo mata a su padre y se casa con su madre sin saberlo. El incesto entre dioses representa una forma de pureza del linaje divino y la necesidad de mantener el poder dentro de la misma sangre. En los humanos, en cambio, suele representar la hybris (desmesura) y se castiga.
Pero también hay ejemplos en otras mitologías, como la egipcia (Osiris e Isis son hermanos y esposos, y engendran a Horus; Nut y Geb son hermanos y padres de los dioses mayores), la japonesa (Izanagi e Izanami son hermanos y esposos, quienes crean las islas de Japón), la inca (Manco Cápac y Mama Ocllo son hermanos y esposos, enviados por el dios Sol para fundar la civilización inca), etc. Los primeros libros de la Biblia contienen casos de matrimonios entre parientes cercanos (p. ej., Abraham y su media hermana Sara); sin embargo, la Ley de Moisés prohibió explícitamente las relaciones incestuosas.
Otro lugar común del incesto es dentro de las familias reales, donde se practicaba para mantener la pureza del linaje o el poder concentrado. Ya en el antiguo Egipto era común que los reyes se casaran con sus hermanas (p. ej., Cleopatra VII se casó con dos de sus hermanos, Ptolomeo XIII y XIV). Pero también recordamos la locura y depravación de Calígula, quien mantuvo relaciones sexuales con tres de sus hermanas, o el emperador Cómodo, quien hizo lo propio con las suyas. Tampoco se libra la historia de los Papas, y así recordamos a Juan XII en el siglo X, el papa electo más joven de la historia –a sus 18 años–, conocido como el Papa Fornicario y quien retozará con su hermanastra, como se dice que hizo después el español Alejandro VI con su hija Lucrecia Borgia (quien también retozaba con su hermano César); aunque sobre esto último no se sabe bien cuánto fue historia y cuánto leyenda negra frente a esa familia.
En la Edad Media y Edad Moderna en Europa no era común el incesto directo (entre hermanos), pero sí hubo endogamia extrema durante siglos, es decir, matrimonios entre primos, tíos y sobrinas. Y el ejemplo de los Habsburgo o Austrias es paradigmático, hasta el punto de que el último rey de esta dinastía en España, Carlos II, apodado como “el Hechizado”, sufrió graves problemas físicos y mentales, producto de generaciones de matrimonios entre parientes. Y es que la obsesión con la sangre “pura” tuvo un alto coste en salud genética y llevó a la decadencia de varias casas reales. Sin embargo, fuera de esos contextos, el incesto se ha considerado una transgresión grave.
La literatura y el folclore han presentado los temas de incesto como fuente de tragedia o prueba de virtud. El mismo Freud sostenía que la exogamia es fruto no de la aversión a emparentarse con un familiar, sino del coste humano que suponía para el grupo. Lo cierto es que las actitudes sociales hacia el incesto se han vuelto más negativas con el paso del tiempo, particularmente con una mayor conciencia del daño potencial a las víctimas en caso de abuso sexual familiar (y sobre todo si esas víctimas son menores y no adultos).
La compleja regulación legal del incesto y sus devastadoras consecuencias
En España, aunque el incesto no es delito, es ilegal un matrimonio civil entre familiares de hasta tercer grado (es decir, con tíos, sobrinos, bisabuelos y bisnietos). En Portugal, la prohibición se reduce al segundo grado, mientras que en Italia y Uruguay es delito el incesto que suponga “escándalo público”, pese a lo escurridiza que resulta la expresión. Moisés, según se recoge en el Levítico, resultó mucho más draconiano: “Si alguno se acuesta con la mujer de su padre, ha descubierto la desnudez de su padre; ciertamente han de morir los dos; su culpa de sangre sea sobre ellos”.
El incesto con menores de edad es un delito grave en la mayoría de los países, ya que implica una combinación de dos factores criminales: relaciones sexuales entre familiares cercanos y abuso sexual infantil. Cuando uno de los involucrados es menor de edad (según la mayoría de edad sexual o legal del país), no se considera consentimiento válido, incluso si el menor no se opone activamente. En estos casos, se suele aplicar una o varias de las siguientes figuras penales: abuso sexual infantil, violación agravada (cuando hay penetración o violencia), corrupción de menores, incesto agravado y/o delitos contra la integridad sexual. Y las leyes suelen imponer penas más severas, debido a la edad de la víctima, la relación de poder, autoridad o confianza del familiar, así como por el daño psicológico causado.
La regulación del incesto es compleja y en España se aborda desde diferentes ángulos del ordenamiento jurídico:
• Prohibición matrimonial: el artículo 47 del Código Civil español prohíbe el matrimonio entre parientes en línea recta por consanguinidad o adopción, y entre colaterales por consanguinidad hasta el tercer grado. Esta prohibición subraya la importancia de la estructura familiar y la evitación de conflictos de roles y posibles daños psicológicos.
• Incesto como agravante en delitos sexuales: el Código Penal español no tipifica el “incesto” como un delito autónomo cuando existe consentimiento entre adultos. Sin embargo, la relación de parentesco se considera una circunstancia agravante en los delitos de agresión sexual cuando el autor se prevale de esta relación o de una situación de convivencia o superioridad sobre la víctima.
• Protección de menores: cuando el incesto involucra a menores de edad, se considera abuso sexual infantil, un delito gravemente penado por el Código Penal. La diferencia de edad y la relación de autoridad o confianza convierten el acto en una forma de explotación y vulneración de los derechos del menor. En estos casos, el consentimiento del menor es irrelevante.
• Debate sobre la penalización del incesto consentido entre adultos: existe un debate académico y social sobre si el incesto consentido entre adultos debería ser penalizado. Los argumentos en contra de la penalización se centran en la autonomía sexual y el principio de mínima intervención penal en la vida privada. Los argumentos a favor de la penalización se basan en la protección de la dignidad familiar, los posibles riesgos psicosociales y la preocupación por la potencial coerción o influencia indebida, incluso en relaciones aparentemente consentidas.
Y es que las consecuencias del incesto son devastadoras y de largo alcance, afectando profundamente a todos los miembros de la familia:
• En las víctimas (especialmente menores):
– Trauma psicológico: pueden experimentar depresión, ansiedad, trastorno de estrés postraumático, baja autoestima, dificultades en las relaciones, problemas de identidad sexual, sentimientos de culpa y vergüenza.
– Problemas de conducta: pueden desarrollar conductas autodestructivas, abuso de sustancias, trastornos alimentarios o dificultades escolares.
– Dificultades en la confianza: se genera una profunda dificultad para confiar en los demás, especialmente en figuras de autoridad.
– Secuelas físicas: en casos de abuso sexual con penetración, pueden existir lesiones físicas y riesgo de enfermedades de transmisión sexual. En embarazos resultantes de incesto, aumenta el riesgo de complicaciones y de malformaciones genéticas en el hijo.
• En los perpetradores:
– Problemas psicológicos: a menudo sufren de trastornos de personalidad, parafilias, adicciones o problemas de control de impulsos.
– Aislamiento social: pueden ser rechazados por la familia y la sociedad.
– Consecuencias legales: enfrentan penas de prisión significativas, especialmente en casos de abuso de menores.
– Sentimientos de culpa (en algunos casos): aunque pueden racionalizar su comportamiento, algunos experimentan culpa y remordimiento.
• En otros miembros de la familia (cónyuges, otros hijos, etc.):
– Trauma secundario: pueden experimentar shock, negación, ira, tristeza, culpa y ansiedad.
– Disfunción familiar: la dinámica familiar se ve gravemente alterada, con problemas de comunicación, confianza y afecto.
– Aislamiento social: la familia puede ser estigmatizada y aislada por la comunidad.
– Dificultad para procesar lo ocurrido: puede haber negación o encubrimiento para proteger la imagen familiar, lo que dificulta la sanación.
En literatura podemos encontrar suficiente información sobre el abuso sexual en la infancia, pero son menos frecuentes los artículos que se centran en el incesto(1-4). De ahí quizás el interés de focalizar la prescripción de películas sobre el incesto en menores y ello para abrir el debate sobre esta situación tan compleja y conflictiva.
El incesto analizado en la gran pantalla
Es crucial recordar que el incesto, especialmente cuando involucra a menores, es una forma grave de abuso que causa un daño profundo y duradero. La intervención temprana, el apoyo psicológico especializado y la aplicación de la ley son fundamentales para proteger a las víctimas y abordar las complejas dinámicas familiares involucradas. Cabe recordar que ya tratamos previamente el tema del abuso sexual infantil en esta serie de Terapia cinematográfica(5) y enumeramos el incesto entre los tipos de abuso, pero dado el profundo impacto de esta situación es por el que hacemos un análisis individualizado. De hecho, algunas de las películas “prescritas” para entender el abuso sexual infantil comprendían el incesto y ya en ese momento hablamos de la película española No tengas miedo (Montxo Armendáriz, 2011)(6) para dimensionar y denunciar el abuso sexual infantil dentro de la propia familia. Pero son muchas otras…
Porque ningún tema escapa de las pantallas del cine, y el incesto tampoco lo ha sido. Y desde esta sección de Terapia cinematográfica, hoy recogemos 7 películas argumentales alrededor del incesto con víctimas menores de edad en la familia. De cada película ofreceremos una breve ficha de la película y nuestros protagonistas, destacaremos las emociones y reflexiones que podremos extraer, y enunciaremos algunas frases “de cine” para el recuerdo que se derivarían de “prescribir” ese film. Estas películas son, por orden cronológico de estreno:
• Lolita (Stanley Kubrick, 1962)(7), para debatir sobre la moralidad que arrastra desear a tu hijastra adolescente.
• El soplo al corazón (Le soufflé au coeur, Louis Malle, 1971)(8), para adentrarnos en la relación incestuosa aceptada entre una madre y su hijo adolescente.
• La luna (Bernardo Bertolucci, 1979)(9), para confrontar la compleja relación de amor y autodestrucción alrededor del complejo de Edipo.
• La zona oscura (The War Zone, Tim Roth, 1999)(10), para reconocer que el tabú del incesto es una zona oscura que cabe iluminar con la denuncia.
• Precious (Lee Daniels, 2009)(11), para sumergirnos en la grave problemática familiar y social que acompaña con frecuencia al incesto.
• Reina de corazones (Dronningen, May el-Toukhy, 2019)(12), para sentir que las relaciones incestuosas no son ninguna aventura de Alicia en el País de las Maravillas.
• Dalva (Emmanuelle Nicot, 2022)(13), para lograr vencer el síndrome de Estocolmo del incesto en menores de edad.
Siete películas argumentales para sentir las aristas de un tema tan complicado y espinoso sobre el que no podemos, ni debemos, volver la vista a otro lado. Aquí no es un tema de dioses ni de reyes, sino de niños, niñas y adolescentes que transitan en sus familias en zonas oscuras para la mente, el alma y el corazón.
Prescripción 1. Lolita (Stanley Kubrick, 1962).
Ficha técnica
Título: Lolita. Título original: Lolita.
Dirección: Stanley Kubrick. País: Reino Unido. Año: 1962.
Duración: 152 min. Género: Drama.
Reparto: James Mason, Sue Lyon, Shelley Winters, Peter Sellers, Mariann Stone.
Ficha de los protagonistas:
• Nombre: Humber Humbert (James Mason), quien acaba convirtiéndose en padrastro de la adolescente estadounidense Lolita (Sue Lyon).
Frases de cine
• “Era Lo, sencillamente Lo, por la mañana, cuando estaba de pie, con su metro cuarenta y ocho de estatura, sobre un pie enfundado en un calcetín. Era Lola cuando llevaba puestos los pantalones. Era Dolly en la escuela. Era Dolores cuando firmaba. Pero en mis brazos fue siempre Lolita”.
• “Lolita, diminutivo de Dolores, las lágrimas y las flores”.
• “Me vuelve loco la doble naturaleza de esa ninfa. De todas las ninfas, tal vez. Esa mezcla que tiene Lolita de ternura, soñadora puerilidad y una especie de vulgaridad inquietante. Sé que es una locura escribir este diario, pero me proporciona una rara emoción…”.
Síntesis argumental
Humbert Humbert, un intelectual europeo de mediana edad, llega a Ramsdale, New Hampshire, para alquilar una habitación durante el verano. Se siente inmediatamente cautivado por Dolores Haze, Lolita, la precoz hija de 12 años de su vulgar y viuda casera, Charlotte (Shelley Winters). Para permanecer cerca de Lolita, Humbert se casa con Charlotte, a quien realmente desprecia más que ama. Charlotte descubre el diario de Humbert donde detalla su obsesión por Lolita y, en un ataque de furia, muere atropellada por un coche. Humbert oculta la verdad a Lolita y la convence de emprender un viaje por carretera a través de Estados Unidos, en lo que pasa a ser una particular road movie con tintes de cine negro.
Durante este viaje, la relación de Humbert con Lolita se vuelve íntima y compleja, marcada por la manipulación, el deseo y, en ciertos momentos, una extraña forma de afecto. Humbert intenta mantener a Lolita bajo su control, pero ella anhela la normalidad y la compañía de otros jóvenes. Finalmente, Lolita huye con Clare Quilty (Peter Sellers), un dramaturgo que Humbert sospechaba que los seguía. Pasan varios años y Humbert, consumido por la obsesión y la culpa, finalmente localiza a Lolita, ahora casada y embarazada. Ella rechaza su intento de reanudar su relación. En un último acto de desesperación y venganza, Humbert encuentra y asesina a Quilty, confesando finalmente sus crímenes antes de morir en prisión.
Emociones y reflexiones
Fue en 1955 cuando Vladimir Nabokov escribió “Lolita”, una de las novelas más cautivadoras y perturbadoras de la literatura, donde se narra el “pecado” de amar y desear a una adolescente. Y el escándalo que provocó la novela fue cogido al vuelo por un director tan brillante como polemicista, Stanley Kubrick, en lo que fue su primera versión cinematográfica en blanco y negro en el año 1962. Luego llegaría la versión del año 1997, ya en color y bajo la dirección de Adrian Lyne, en donde los papeles principales fueron para Jeremy Irons, Dominique Swain, Melanie Griffith y Frank Langella, y, aunque contó con la dirección musical de Ennio Morricone, no llegó a la calidad de la original(7). Conocido es que a partir de entonces se acuñó el nombre de “lolita” para referirse a aquellas preadolescentes tan seductoras como inocentes de su propio milagro de atracción sobre algunos hombres.
Lolita habla de la libido, la más ardiente de las pasiones humanas, y ese difícil tránsito para vencer la concupiscencia. Y son los recovecos de la mente humana los que le interesan a Nabokov (a Kubrick y a Lyne), una forma de explorar este universo conceptual y sacarle jugo artístico a una realidad aterradora. Y donde se nos devuelven algunos mensajes principales que invitan a la reflexión, como la naturaleza destructiva de la obsesión (esa obsesión de Humbert que ciega su juicio y lo aísla de la realidad), la pérdida de la inocencia con esa relación ilícita entre Humbert y Lolita (donde se arrebata la niñez y se imponen cargas emocionales y psicológicas inapropiadas), la complejidad de la naturaleza del deseo y los límites de la moralidad (lo que genera en el espectador una incómoda reflexión), así como la ambigüedad moral y la falta de redención, donde no seremos capaces de emitir juicios morales sencillos.
Prescripción 2. El soplo al corazón (Louis Malle, 1971).
Ficha técnica
Título: El soplo al corazón. Título original: Le souffle au coeur.
Dirección: Louis Malle. País: Francia. Año: 1971.
Duración: 115 min. Género: Drama.
Reparto: Lea Massari, Benoît Ferreux, Daniel Gélin, Michael Lonsdale, Ave Ninchi.
Ficha de los protagonistas:
• Nombre: Clara (Lea Massari) y su hijo Laurent (Benoît Ferreux), de 14 años.
Frases de cine
• “Solo puedo confirmar su diagnóstico: insuficiencia aórtica reumática provocada por un comienzo de escarlatina, con hipertrofia y dilatación del ventrículo izquierdo. Es lo que vulgarmente se conoce como un soplo al corazón”.
• “Quizás no estábamos preparados para esto…Tenemos que ser sinceros con nosotros mismos”.
• “No lo repetiremos nunca más, pero no te avergüences de ello cuando lo recuerdes. Recuérdalo con ternura”.
Síntesis argumental
Nos sumerge en aquella primavera del año 1954 en la ciudad francesa de Dijon, donde el adolescente Laurent, de una familia bien acomodada, explora su despertar sexual y sus complejas relaciones familiares, especialmente con sus dos hermanos mayores, su padre y su joven y cariñosa madre italiana, Clara. Y es en la segunda parte del metraje cuando, tras el diagnóstico de un soplo al corazón (en lo que bien pudiera ser una fiebre reumática), llega la trama más controvertida y que acaece en ese viaje que hacen madre e hijo a un balneario para cuidar de su salud. En un momento de vulnerabilidad y confusión emocional, hijo y madre tienen una relación sexual, tabú que es abordado con una mezcla de delicadeza y ambigüedad, sin ofrecer juicios morales explícitos, sino explorando la dinámica emocional y la cercanía inusual entre madre e hijo. Y todo ello con el trasfondo de una banda sonora repleta de la música de jazz de Charlie Parker y Dizzie Gillespie, un recurso que Louis Malle ya utilizó en su ópera prima, Ascensor para el cadalso (Ascenseur pour l’échafaud, 1958), en este caso bajo los acordes de Miles Davis.
Emociones y reflexiones
El soplo al corazón es una película provocadora, y más en su estreno hace más de cuatro décadas, que nos invita a reflexionar sobre la complejidad de las emociones, las relaciones familiares y los tabúes sociales. Su ambigüedad y su falta de juicio moral son precisamente lo que la convierten en una obra cinematográfica memorable y objeto de debate. Y el espectador vive una mezcla compleja de emociones y reflexiones, principalmente centradas en la exploración de la adolescencia, la dinámica familiar y la naturaleza del deseo y el afecto.
La película captura vívidamente la turbulencia emocional y la incertidumbre de la adolescencia, el despertar sexual y la búsqueda de identidad del joven Laurent. Sentimos su curiosidad, sus miedos y su desconcierto ante el mundo adulto. Allí donde se establece una fuerte conexión entre la madre y el hijo, una relación ambigua, pero no enfermiza, sino dotada de indudable ternura: ese adolescente está enamorado de su madre –Edipo a la carga–, de la primera mujer que lo vio y lo consintió. Y ello nos genera una palpable sensación de tensión e incomodidad como espectadores, invitándonos a confrontar tabúes sociales y morales.
Y es que la película desafía las nociones convencionales de las relaciones familiares, mostrando cómo los límites pueden difuminarse y nos hace reflexionar sobre la construcción social del tabú del incesto y la compleja interacción entre el deseo, el afecto y las normas sociales. Louis Malle evita ofrecer juicios morales sobre las acciones de los personajes, presentando una situación compleja, donde deja al espectador la tarea de formarse su propia opinión.
Prescripción 3. La luna (Bernardo Bertolucci, 1979).
Ficha técnica
Título: La luna. Título original: La luna.
Dirección: Bernardo Bertolucci. País: Italia. Año: 1979.
Duración: 142 min. Género: Drama.
Reparto: Jill Clayburgh, Matthew Barry, Veronica Lazar, Renato Salvatori, Aida Valli.
Ficha de los protagonistas:
• Nombre: Caterina (Jill Clayburgh), una famosa cantante de ópera italiana, y su hijo adolescente Joe (Matthew Barry).
Frases de cine
• “¿Sabes por qué tomo drogas? Porque todo me importa una mierda”.
• “Yo te quiero, mamá. Pero no sé cómo quererte”.
• “¿Qué sabes tú del amor? Solo sabes de drogas».
Síntesis argumental
En esta película todo comienza con una bella madre y su angelical hijo de poco más de un año, un matrimonio feliz junto al mar donde huele a verano y felicidad. Suena un twist y aparecen los títulos de crédito, la noche y la luna. Y a continuación el niño ya es adolescente, Joe, hijo único adicto a la heroína, cuyo padre muere repentinamente, y entonces huye de Brooklyn a Roma con su madre, la cantante de ópera Caterina Silveri. Y a partir de aquí aparece un tour de force entre madre e hijo, una complicada relación de amor y autodestrucción. Su relación es intensa y posesiva, marcada por una profunda conexión emocional y física que roza lo incestuoso, aunque nunca se consuma explícitamente.
Y duele ver las imágenes de las agujas de heroína o las dosis de incesto, con los recurrentes ataques de locura o pánico ante sus vidas, nada desgraciadas, aunque las vieran así. Y la búsqueda de Joe de su verdadero padre, un maestro que, al igual que él, estaba enamorado de su madre. El encuentro entre madre, hijo y padre biológico es tenso y emocionalmente intenso. Joe, en su estado de vulnerabilidad, busca figuras paternas y lucha por encontrar su identidad en medio de la confusión familiar. Y ese final en las Termas de Caracalla, allí donde ocurre la reconciliación mientras se realizan los ensayos de la ópera “Un ballo in maschera” de Giuseppe Verdi. Y la luna aparece sobre la noche de Caracalla. Ópera, cine y un pasado edípico por resolver.
Emociones y reflexiones
La luna funciona como una reinvención del complejo de Edipo, ese complejo conjunto de emociones y sentimientos infantiles caracterizados por la presencia simultánea y ambivalente de deseos amorosos y hostiles hacia los progenitores. Se trata de un concepto central de la teoría psicoanalítica de Sigmund Freud, como el deseo inconsciente de mantener una relación sexual (incestuosa) con el progenitor del sexo opuesto y de eliminar al padre del mismo sexo (parricidio).
La película explora la naturaleza obsesiva del amor materno, los límites de la intimidad familiar y el impacto de los secretos y las verdades ocultas en las relaciones. A través de imágenes evocadoras y una narrativa audaz, Bertolucci examina temas como la dependencia emocional, la búsqueda de identidad, el dolor, la culpa y la posibilidad de redención. El clímax de la película se desarrolla en un intento desesperado de Caterina por acercarse a Joe y romper el ciclo de su adicción. La ambigüedad del final deja al espectador reflexionando sobre el futuro de esta compleja relación y la posibilidad de sanación.
En esencia, La luna es un drama psicológico intenso que utiliza la turbulenta relación entre una madre y su hijo adicto para explorar las profundidades del amor, la soledad y la búsqueda de conexión en un mundo de secretos y dolor. Una película que me convulsionó la primera vez que la vi siendo un adolescente, pero que sigue impresionando al revisarla muchas décadas después.
Y si aquí el incesto es entre madre e hijo, años después nos lo mostró de nuevo Bertolucci, ahora entre hermanos en la película Soñadores (2003)(9), con esa especial relación de tres jóvenes veinteañeros en el París del mayo del 68: Isabelle (Eva Green) y su hermano mellizo Theo (Louis Garrel), solos en la ciudad mientras sus padres están de viaje, quienes invitan a su apartamento a Matthew (Michael Pitt), un joven estudiante americano. Tres jóvenes confinados en el piso, allí donde establecen unas reglas para conocerse mutuamente, explorando emociones y erotismo a través de una serie de juegos extremadamente arriesgados. Juegos donde el cine, la música y también la literatura son el sustento cultural de estos jóvenes de aquella revolución cultural, política y social del mayo del 68 y la convulsa década de los sesenta, allí donde se suceden las reflexiones de sus protagonistas entre sus devaneos de libertad sexual.
Prescripción 4. The War Zone (La zona oscura) (Tim Roth, 1999).
Ficha técnica
Título: The War Zone (La zona oscura). Título original: The War Zone.
Dirección: Tim Roth. País: Reino Unido. Año: 1999.
Duración: 98 min. Género: Drama.
Reparto: Freddie Cunliffe, Lara Belmont, Ray Winstone, Tilda Swinton, Kate Ashfield.
Ficha de los protagonistas:
• Nombre: Tom (Freddie Cunliffe), un quinceañero, descubre el terrible secreto entre su hermana Jessie (Lara Belmont), de 18 años, y su padre (Ray Winstone).
Frases de cine
• “Estás sugiriendo algo bastante extraño si dices lo que creo que estás diciendo”.
• “Si te atreves a destrozar a la familia, te mataré”.
• “¿Qué vamos a hacer?”.
Síntesis argumental
El novelista y guionista Alexander Stuart escribió su obra más controvertida en 1989 bajo el título de “The War Zone”, la historia de un incesto que se produce en el seno de una familia que se ha trasladado de Londres a una casa de Devon, en plena costa inglesa. Y fue el actor Tim Roth (fetiche de Quentin Tarantino), devenido en director, quien nos devuelve este drama intenso que explora el trauma y las devastadoras consecuencias del abuso incestuoso en una familia inglesa.
A través de la perspectiva de Tom, el hermano menor, la película desvela una atmósfera familiar tensa y disfuncional. Su madre (Tilda Swinton) está embarazada, y la relación entre su padre Ray y su hermana mayor, Jessie, es extraña e inquietante. La incomodidad de Tom se convierte en horror cuando descubre ese secreto oscuro y perturbador, una realidad brutal que sacude los cimientos de su mundo y lo obliga a lidiar con el shock, la negación y, finalmente, la rabia. La película aborda de manera directa y sin concesiones el tema del incesto y la violencia sexual, mostrando su impacto en todos los miembros de la familia. La frialdad con que está tratada la película está incentivada por varios recursos paisajísticos: unos cielos siempre grises, lluviosos y melancólicos, el búnker abandonado de la guerra y un mar siempre turbulento.
Emociones y reflexiones
La narración visual de Tim Roth crea una atmósfera opresiva, reflejando la oscuridad del secreto familiar y el aislamiento emocional de los personajes. La película no se centra en los detalles gráficos del abuso (aunque hay escenas duras), sino en las reacciones y el sufrimiento de las víctimas, especialmente a través de la mirada de Tom.
Es así que The War Zone (La zona oscura) nos deja una profunda huella emocional, porque la revelación del incesto genera una intensa sensación de horror y repulsión ante la violación de la inocencia y la traición familiar. Sentimos la angustia e impotencia de los hermanos y la manipulación de los adultos, esa impunidad del abusador y la falta de protección a la víctima que provocan en el espectador una mezcla de tristeza, rabia e indignación. Al igual que Tom, experimentamos confusión ante la complejidad de la situación y un profundo aislamiento al no poder compartir su terrible descubrimiento.
Y cabe reflexionar sobre cómo un secreto oscuro y un acto de abuso pueden destrozar la imagen idealizada de la familia y revelar su lado más disfuncional y destructivo. Y nos expone el profundo y duradero trauma que sufren las víctimas de abuso sexual y cómo este afecta sus vidas y sus relaciones. Y nos plantea preguntas incómodas sobre la naturaleza de la violencia y si esta puede ser una respuesta, aunque desesperada, ante la injusticia y la impunidad. Aunque la película es oscura, implícitamente subraya la importancia de romper el silencio y hablar sobre el abuso para poder sanar y prevenir futuras tragedias.
En definitiva, una película que nos confronta con la oscuridad del abuso incestuoso y sus devastadoras consecuencias, lo que es una losa que introduce en zona de guerra a la familia y en zona oscura a la sociedad.
Prescripción 5. Precious (Lee Daniels, 2009).
Ficha técnica
Título: Precious. Título original: Precious: Based on the Novel Push by Sapphire.
Dirección: Lee Daniels. País: EE.UU. Año: 2009.
Duración: 105 min. Género: Drama basado en hechos reales.
Reparto: Gabourey Sidibe, Mo´Nique, Paula Patton, Mariah Carey, Lenny Kravitz.
Ficha de los protagonistas:
• Nombre: Precious (Gabourey Sidibe), una adolescente negra de Harlem, sufre demasiadas lacras familiares y sociales, entre ellas haber sido violada por su padre y tener dos hijos suyos.
Frases de cine
• “El otro día lloré. Me sentí estúpida. Pero ¿sabéis qué?, a la mierda ese día. Para eso Dios, o quien sea, hace días nuevos…”.
• “Bueno, háblame de tu padre. Háblame de tu relación con él”.
• “El amor no hizo nada por mí. El amor me golpeó, me violó, me trató de animal, me hizo sentir inútil. Me contagió”.
Síntesis argumental
Claireece “Precious” Jones (Gabourey Sidibe, en un impresionante debut en el cine) es una adolescente negra de 16 años con obesidad mórbida, analfabeta y que vive en el Harlem de los años 80, desarraigada socialmente junto a su madre (Mo´Nique), una ex-presidiaria que la somete a maltratos físicos y emocionales. Está embarazada por segunda vez de su padre, al que nunca ve y los pocos contactos con él, la viola; su primera hija tiene síndrome de Down (y a la que apodan “Mongo”) y viven de las ayudas de la asistencia social. Cuando la joven está a punto de abandonar la escuela por su embarazo, es trasladada a un instituto alternativo donde los alumnos participan activamente en la enseñanza. Allí conocerá a la señorita Rain (Paula Patton), que no parará hasta que “Precious” (paradójico nombre, visto lo visto) recupere su dignidad.
La película guarda algunas curiosidades: una de las productoras ejecutivas es la poderosa presentadora Oprah Winfrey; dos estrellas de la canción hacen sus pinitos en la película, Mariah Carey (como trabajadora social) y Lenny Kravitz (como enfermero); la propia Sapphire, autora del libro “Push” en que se basa la historia, hace una breve aparición como cuidadora de guardería; y la anterior película del director (Shadowboxer) también tiene entre sus actores a Mo´Nique que, en dicha película y curiosamente, se llama Precious.
Emociones y reflexiones
Con este argumento referido en Precious, lo normal es que uno no se anime a visionarla. Pero el relato deja espacio para la solidaridad, la esperanza y la humanidad, con mensajes sobre la superación de dificultades, en un viaje que lleva de la oscuridad, el dolor y la impotencia a la luz, el amor y la autodeterminación. Fue una de las sorpresas cinematográficas de aquel año, puro cine independiente. Allí donde nuestra protagonista reúne un conjunto de problemas médicos (la visión de la obesidad y el embarazo no deseado nos golpean como puños), psicológicos (la autoestima destrozada en el entorno de una familia patológica) y sociales (analfabetismo, desarraigo y marginación social) que nos hablan, de una forma extrema, de lo que nunca debemos permitir de una adolescencia sana, en términos de salud física y mental. Y estos contextos tan disfuncionales son caldo de cultivo para el abuso sexual en todas sus formas, también en forma de incesto, como se constata en esta historia.
No es Precious una película que se centre en el incesto, pero se vislumbran todos los factores de riesgo: la madre abusiva y negligente que permite y perpetúa el incesto, porque su propia frustración, rabia, adicción y dependencia económica del padre de Precious la llevan a negar la realidad y a culpar a su propia hija; el padre ausente y abusador, donde su figura fantasma es omnipresente en el sufrimiento de nuestra adolescente; la dinámica de poder familiar con ese desequilibrio extremo, donde los adultos ejercen el control y nuestra protagonista se siente nadie; el entorno social indiferente a su alrededor (salvo esa maestra salvadora) y esa normalización de la disfunción en comunidades marginadas como en la que viven. Y esa vergüenza y estigma que pesa sobre la víctima, lo que dificulta aún más que hable sobre su situación. Por ello, películas así buscan generar conciencia sobre estas realidades y la necesidad de intervención y apoyo para las personas que sufren abuso.
Prescripción 6. Reina de corazones (May el-Toukhy, 2019).
Ficha técnica
Título: Reina de corazones. Título original: Dronningen.
Dirección: May el-Toukhy. País: Dinamarca. Año: 2019.
Duración: 127 min. Género: Drama.
Reparto: Trine Dyrholm, Gustav Lindh, Magnus Krepper, Frederikke Dahl Hansen, Drêm Camille G.
Ficha de los protagonistas:
• Nombre: Annie (Trine Dyrholm), una exitosa abogada, y su hijastro adolescente Gustav (Gustav Lindh).
Frases de cine
• “Tú sabes que lo que pasó es ilegal, tú precisamente”.
• “No todo es blanco y negro. A veces amas a alguien y eso nubla tu juicio”.
• “Tu padre no puede más contigo. Ocupas demasiado espacio”.
Síntesis argumental
La película nos presenta a una familia modelo de clase alta, compuesta por Peter, un médico de alto prestigio, y Annie, una abogada especializada en la defensa de menores, que tienen dos hijas gemelas preadolescentes (a las que leen al dormir “Las aventuras de Alicia en el País de las Maravillas”) y una vida perfecta. Pero un día, el padre se ve en la tesitura de acoger en su casa al problemático hijo que tuvo de su anterior relación, el adolescente Gustav, y que va a poner patas arriba a esa familia. Lo que nos cuenta quizás no es nuevo, pero la forma de presentar la historia y la tensión de las pulsiones quizás sí es lo que podemos destacar, y quizás fue uno de los méritos para alzarse con el Premio de Público en el Festival de Sundance de aquel año, y donde destacan dos mujeres: su directora (May el-Toukhy, con raíces egipcias) y su actriz principal (Trine Dyrholm, habitual en los mejores títulos de este país escandinavo).
Reina de corazones está dividida en dos mitades que resultan totalmente antitéticas entre sí. La primera de ellas es un drama burgués, en el que se introduce el personaje de Gustav como un elemento disruptor de la normalidad a la que la familia estaba acostumbrada; es la parte convencional y ya vista en otras ocasiones. En la segunda mitad, la directora va destapando sus cartas y desmontando la retorcida relación que en realidad mantienen los dos personajes, y la película ya se mueve entre el thriller y el suspense, donde la historia ya sí nos atrapa. Y es que ya en las primeras escenas del film la directora avisa al espectador (mediante ese flashforward) que todo lo que aparece tan perfecto es en realidad una mentira, mediante este plano en el que la cámara va dándose la vuelta a sí misma, mostrando una realidad que aparece distorsionada y que no es como aparenta.
Cabe recordar que esta película danesa tuvo su remake con la película francesa El último verano (L´Été dernier, Catherine Breillat, 2023)(14), con una trama argumental similar en donde la madre se llama Anne (Léa Ducker, vista en la compleja película Custodia compartida(15)) y el hijastro adolescente se llama Theo (Samuel Kircher). Y aunque mantiene el drama psicológico, no llega a la calidad de la película original.
Emociones y reflexiones
Reina de corazones nos enfrenta al trágico mundo del incesto, aunque también encierra otros temas, abiertos al debate. Porque no es baladí que Anne tenga un trabajo dirigido a la comunidad, concretamente defendiendo a menores que han sido abusados, algo que en realidad es sumamente retorcido con el transcurrir posterior de la historia. Es evidente que todo esto está realizado con unas intenciones críticas por su directora, pues nos habla de las relaciones de poder y cómo la influencia negativa que utiliza la madrastra puede extrapolarse a la propia sociedad danesa. Porque, al final, los poderosos utilizan sus herramientas para acabar con los más débiles, una vez ya han obtenido todo lo que querían de ellos.
Es Reina de corazones una buena película alrededor del incesto (y otros temas), incómoda y atractiva a partes iguales, una cinta llena de detalles, tanto técnicos como temáticos, que merece un visionado para todo aquel que se autodenomine cinéfilo, donde hay sombras de aquel cine melodramático de Douglas Sirk y algo del suspense de Alfred Hitchcock. Y cabe no olvidar que la Reina de Corazones es un personaje ficticio del libro de Lewis Carroll, “Las aventuras de Alicia en el país de las maravillas” (el libro que Anne lee a sus gemelas), esa monarca infantil y de mal genio que se apresura a condenar a muerte ante la menor ofensa.
Prescripción 7. Dalva (Emmanuelle Nicot, 2022).
Ficha técnica
Título: Dalva. Título original: Dalva.
Dirección: Emmanuelle Nicot. País: Bélgica. Año: 2022.
Duración: 80 min. Género: Drama.
Reparto: Zelda Samson, Alexis Manenti, Fanta Guirassi, Marie Denarnaud, Jean-Louis Coullo´ch.
Ficha de los protagonistas:
• Nombre: Dalva (Zelda Samson) se viste, maquilla y vive como una mujer para su padre Jacques (Jean-Louis Coullo´ch).
Frases de cine
• “La abogada piensa que es mejor que permanezcas aquí. Puede que estés en peligro con tu padre”.
• “Por qué un padre y una hija no pueden quererse”.
• “Tengo miedo de estar sola. De no volver a ser importante para nadie”.
Síntesis argumental
Una violenta escena abre este drama belga, donde Dalva y Jacques se llaman y piden a la policía, que ha entrado en casa, que les suelten. Dalva es tan solo una preadolescente de 12 años que se nos presenta vestida, peinada y pintada como una mujer. En medio de la noche la trasladan al Refugio Givet, donde permanecerá al cargo de educadores y trabajadores sociales por orden judicial. Ella rechaza que a su padre se le acuse de secuestro e incesto, pues más bien se ha convertido en una muñeca maquillada, peinada y disfrazada por su padre, que ha hecho de ella su pequeña esposa. Una muñeca dócil y confundida en busca de amor.
Dos personas serán clave en la difícil readaptación de Dalma, en ese camino para entender lo anormal de lo que vivió y poder recuperar su infancia y adolescencia, liberándose de aquel encierro físico y mental: una es Jayden (Alexis Manenti), el trabajador social encargado de ella, y otra es su compañera de habitación, Samia (Fanta Guirassi), la rebelde adolescente de color, negra, que está allí porque su madre se dedica a la prostitución. Pero Dalma vive su separación como una injusticia. Y es así como harán falta las miradas de los demás y, luego, su propia mirada, para que desaparezca el condicionamiento del que ha sido objeto y poder recuperar lo que le fue confiscado, su infancia y adolescencia. Su padre la cosificó a su imagen y semejanza, y ella tiene que liberarse de ello y los pequeños detalles se hacen patentes progresivamente: dejar de pintarse los labios, desprenderse de los pendientes, dejar que aparezca el color natural de su pelo o ponerse ropa propia de su edad.
Emociones y reflexiones
Quien se adentre a esta película, se enfrentará a una historia oscura realizada con luminosa maestría para invitarnos a la reflexión (y que es puro compromiso con las víctimas de incesto). Aunque la película Dalva empieza como un drama en la oscuridad (y vaya que si lo es por el tema que denuncia), la historia camina hacia la luz de la reconstrucción personal de nuestra protagonista, un personaje, una actriz y una historia que será difícil de olvidar. Y con un final a la altura de la película: el padre se atreve a mirar a Dalva avergonzado desde la tribuna del juzgado y ella aprieta con fuerza la mano a su madre, que está a su lado. Todo dicho sin una escena desagradable sobre esa lacra social que es la pederastia y el incesto.
Y es así como este conmovedor debut de la directora Emmanuelle Nicot (también guionista de la historia) nos permite realizar un buen debate y reflexión sobre cómo vencer el síndrome de Estocolmo de las víctimas de incesto, algo que viviremos con Dalva. Cabe recordar que el síndrome de Estocolmo es una reacción psicológica en la que la víctima de un secuestro o retención en contra de su voluntad desarrolla una relación de complicidad y un fuerte vínculo afectivo con su secuestrador o retenedor. Principalmente se debe a que malinterpretan la ausencia de violencia como un acto de humanidad por parte del agresor. El síndrome de Estocolmo es más común en personas que han sido víctimas de algún tipo de abuso, tal es el caso de rehenes, prisioneros de guerra y de campos de concentración, miembros de una secta, víctimas de violencia en la pareja o intrafamiliar y víctimas de abuso sexual reiterado. Si ese abuso sexual reiterado ocurre entre un padre y una hija, se suma incesto, y las consecuencias a corto, medio y largo plazo son bien reconocidas desde el campo de la Psiquiatría y Medicina Legal.
Colofón a las películas para entender el tabú del incesto en menores
Las historias del cine que hablan sobre el incesto suelen ser polémicas y perturbadoras, complicadas de ver y sentir, y no dejan a nadie indiferente. La industria cinematográfica ha planteado la relación amorosa entre familiares desde diferentes puntos de vista, algunas como resultado de la imaginación de los guionistas, otras basadas en hechos reales (lo cual nos perturba más). Aparte de las películas ya “prescritas”, hay muchos otros títulos que tratan el tema de forma directa o de manera circunstancial.
Otras películas donde el incesto alrededor de la infancia y adolescencia es nuclear proceden de films de muy diferentes filmografías: Los chicos terribles (Les enfants terribles, Jean-Pierre Melville, Jean Cocteau, 1950), Tú me hiciste mujer (Beau-pére, Bertrand Blier, 1981), Fuego en las alturas (Höhenfeuer, Fredi M. Murer, 1985), Contra el viento (Francisco Periñán, 1990), Con mis ojos cerrados (Close my Eyes, Stephen Poliakoff, 1991), La hermanita (Zusje, Robert Jan Westdijk, 1995), Mi madre (Ma mère, Christophe Honoré, 2004), La balada de Jack y Rose (The Ballad of Jack and Rose, Rebecca Miller, 2005), Géminis (Albertina Carri, 2005), Savage Grace (Tom Kalin, 2007), Canino (Yorgos Lanthimos, 2009)(16), Daniel & Ana (Michel Franco, 2009), Vergüenza, ninguna (Bez wstydu, Filip Marczewski, 2012), That Lovely Girl (Keren Yedaya, 2014), Marguerite et Julien (Valérie Donzelli, 2015), Homesick (Anne Sewitsky, 2015), Illegitimate (Adrian Sitaru, 2016), etc.
Y algunas otras películas donde el tema del incesto aparece en algún momento de la trama argumental, como Las manos en los bolsillos (I pugni in tasca, Marco Bellocchio, 1965), El lago azul (The Blue Lagoon, Randal Kleiser, 1980), La marca de la mariposa (Butterfly, Matt Cimber, 1982), El beso de la pantera (Cat People, Paul Schrader, 1982), Carne de tu carne (Carlos Mayolo, 1983), Charlotte for Ever (Serge Gainsbourg, 1986), Flores en el ático (Flowers in the Attic, Jeffrey Bloom, 1987), Mi querida hermana (Sister, my Sister, Nancy Meckler, 1994), Inocencia interrumpida (Girl, Interrupted, James Mangold, 1999)(17), El silencio (The Quiet, Jamie Babbit, 2005), Beautiful Kate (Rachel Ward, 2009), Womb (Benedek Fliegauf, 2010), Agosto (August: Osage County, John Wells, 2013), La cumbre escarlata (Crimson Peak, Guillermo del Toro, 2015), entre otras.
Bibliografía
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3. Garro Vargas Karen. Incesto: enfoque psiquiátrico. Med. leg. Costa Rica. 2012, 29: 55-60. Disponible en: http://www.scielo.sa.cr/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1409-00152012000200006&lng=en.
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6. González de Dios J. Cine y Pediatría (71). “No tengas miedo” y denuncia el abuso sexual infantil. Disponible en: https://www.pediatriabasadaenpruebas.com/2011/05/cine-y-pediatria-71-no-tengas-miedo-y.html.
7. González de Dios J. Cine y Pediatría (491). “Lolita”…, mi pecado, mi alma. Disponible en: https://www.pediatriabasadaenpruebas.com/2019/06/cine-y-pediatria-491-lolita-mi-pecado.html.
8. González de Dios J. Cine y Pediatría (688). “El soplo al corazón”, de la fiebre reumática a la fiebre del incesto. Disponible en: https://www.pediatriabasadaenpruebas.com/2023/03/cine-y-pediatria-688-el-soplo-al.html.
9. González de Dios J. Cine y Pediatría (581). Bernardo Bertolucci y su provocadora adolescencia. Disponible en: https://www.pediatriabasadaenpruebas.com/2021/02/cine-y-pediatria-581-bernardo.html.
10. González de Dios J. Cine y Pediatría (160). “La zona oscura” debiera llenarse de luz en la infancia. Disponible en: https://www.pediatriabasadaenpruebas.com/2013/02/cine-y-pediatria-160-la-zona-oscura.html.
11. González de Dios J. Cine y Pediatría (5). “Precious”: adolescencia S.O.S. Disponible en: https://www.pediatriabasadaenpruebas.com/2010/02/cine-y-pediatria-5-precious.html.
12. González de Dios J. Cine y Pediatría (663). “Reina de corazones” da una vuelta de tuerca al incesto en el cine. Disponible en: https://www.pediatriabasadaenpruebas.com/2022/09/cine-y-pediatria-663-reina-de-corazones.html.
13. González de Dios J. Cine y Pediatría (710). “Dalva” tiene que vencer el síndrome de Estocolmo del incesto. Disponible en: https://www.pediatriabasadaenpruebas.com/2023/08/cine-y-pediatria-711-dalva-tiene-que.html.
14. González de Dios J. Cine y Pediatría (771). La complejidad alrededor del “Instinto maternal”. Disponible en: https://www.pediatriabasadaenpruebas.com/2024/10/cine-y-pediatria-772-la-complejidad.html.
15. González de Dios J. Cine y Pediatría (439). “Custodia compartida”, los hijos como trinchera. Disponible en: https://www.pediatriabasadaenpruebas.com/2018/06/cine-y-pediatria-439-custodia.html.
16. González de Dios J. Cine y Pediatría (48). “Canino”: dentellada alegórica sobre familias y totalitarismos. Disponible en: https://www.pediatriabasadaenpruebas.com/2010/12/cine-y-pediatria-48-canino-dentellada.html.
17. González de Dios J. Cine y Pediatría (46). “Inocencia interrumpida”: adolescentes en el nido del cuco. Disponible en: https://www.pediatriabasadaenpruebas.com/2010/11/cine-y-pediatria-46-inocencia.html.
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| Historia de la Medicina y la Pediatría |
M. Zafra Anta*, V.M. García Nieto**
*Servicio de Pediatría del Hospital Universitario de Fuenlabrada. Madrid. Miembro del Grupo de Historia de la Pediatría de la AEP. **Coordinador del Grupo de Historia de la Pediatría de la AEP. Director de Canarias Pediátrica.
Pediatr Integral 2025; XXIX (4): 313.e1 – 313.e6
https://doi.org/10.63149/j.pedint.51
Prólogo
“Flora Prieto Huesca: la olvidada madre de la Psiquiatría Infantil española”.
J.L. Pedreira Massa
“… Esto es una pamema” (referido a algunas situaciones de la vida y la clínica; significado: comedia, farsa, pantomima).
Frase frecuente de Flora Prieto Huesca
Introducción
Flora Prieto Huesca (Madrid, 23 de diciembre de 1909; Madrid, 24 de octubre de 1986) fue una pediatra española, pionera en Pediatría-Psiquiatría Infantil en el campo del psicoanálisis. Tuvo su actividad profesional en gran parte de la segunda mitad del siglo XX. En los años 50 estuvo vinculada a la Cátedra de Pediatría del Hospital Clínico San Carlos (Madrid) y al Instituto de Puericultura. Fue jefe de Psiquiatría Infantil en la Clínica Infantil La Paz (Madrid) en los años 60 y 70. Compaginó el ejercicio profesional en Medicina con la creación musical y la literatura.
En este trabajo se citan también datos biográficos de Jesusa Pertejo, mujer pionera española en Psiquiatría Infantil, psicoanálisis y psicología, con actividad en las mismas décadas de Flora Prieto.
El estudio realizado para esta biografía es el resultado de la revisión de páginas web de Historia Hispánica de la Real Academia de la Historia, en la Biblioteca Digital de Chile y la Biblioteca Digital de la Comunidad de Madrid, junto con datos proporcionados desde los archivos de colegiación médica en Madrid, además del estudio histórico de las actas de la Sociedad de Pediatría de Madrid, de la revisión sobre la puesta en marcha del Hospital Infantil La Paz(1,2), buscadores generales web, PubMed, Dialnet, búsqueda hemerográfica y estrategia perla o bola de nieve. Por fin, algunos datos de su vida han venido dados desde profesionales que la conocieron y trabajaron con ella(3-5). En nuestra estrategia histórica habitual no se encuentran apenas datos de su biografía personal.
No tenemos conflicto de intereses económicos.
Formación académica y especializada
Nació en Madrid. Se graduó en Medicina en 1946, en Madrid. Hizo un perfeccionamiento de estudios en Alemania, en el campo de la medicina psicosomática y, finalmente, derivó al psicoanálisis. Llegó a conocer a Melanie Klein (1882-1960), psicoanalista austriaca-británica(3,4).
Trabajó e investigó, sobre todo, en la clínica psicosomática infantil y en las relaciones precoces madre-hijo desde una perspectiva psicoanalítica, pionera en este campo en España, con la técnica de observación de lactantes de Esther Bick (1902-1983), psicoanalista polaca de familia judía, que influyó intensamente en el psicoanálisis infantil británico.
Hasta 1940, en España no había paidoneuropsiquiatría propiamente dicha. Solo existía algún esbozo en Madrid, Barcelona y otros pocos lugares(5-8).
Principales actividades profesionales, docentes y de investigación
Estuvo toda su vida profesional colegiada en Madrid, desde mayo de 1947. En su expediente colegial, como era preceptivo en esta época de primera década del franquismo, figura el necesario informe de la Dirección General de Seguridad con “antecedentes favorables” respecto a: “actuación político-social y conducta moral” (Fig. 1).
Figura 1. Foto, difuminada, en su ficha colegial, y firma, en otros documentos.
Desarrolló su actividad profesional inicial en los años 50 y principios de los 60, en la Cátedra de Pediatría del Hospital Clínico San Carlos de Madrid (entonces el catedrático de Pediatría era Ciriaco Laguna) y en el Instituto de Puericultura.
Apenas tiene publicaciones científicas pediátricas. En Dialnet y PubMed solo consta un resultado de publicación, en Acta Pediátrica Española, 1954.
– Prieto Huesca F. Sobre un caso de hepatitis recidivante y tumefacción mamaria causadas por una pomada nasal. Acta Pediatr Esp. 1954; 12: 547-9.
– Prieto Huesca F. La alergia en la medicina psicosomática. Actividades de la Asociación Española de Mujeres Médicos. 1968; 3: 9-12(9). Esta revista era expresión de la mencionada Asociación, fundada en 1965 por la doctora Dolores Vilar Gallego (1900-1992)(10). Prieto había realizado una conferencia en el Colegio de Médicos de Valencia el 3 de noviembre de 1967, con el título: “La alergia en la medicina psicosomática”. Esta conferencia dio lugar a esta publicación(9).
– Prieto Huesca F. Una grave responsabilidad. Sexualidad, afectividad, represión. Revista Triunfo. 1971; 472: 36-8. Artículo divulgativo. Trata sobre el papel de los padres en la educación sexual de los hijos, realizado desde una óptica clínica real y su experiencia profesional (Fig. 2).
Figura 2. Artículo divulgativo: “Sexualidad, afectividad, represión”. Revista Triunfo. 1971; 472: 36-8.
Participó en conferencias y sesiones en diversos foros, predominantemente en Madrid.
– En 1958, el 17 de marzo, dio una conferencia en el Aula Pequeña del Ateneo de Madrid, auspiciada por el aula de Medicina, sobre la “Psicología de la adolescencia femenina”. Se puede denominar, pues, como verdadera pionera en tratar los temas comprometidos a nivel personal y social(4). Disponible en: https://archivo.ateneodemadrid.com/index.php/prieto-huesca-flora-1909-1986.
– Fue activa en las reuniones periódicas de la Sociedad de Pediatría de Madrid durante la década de los años 50.
– En 1963 desarrolló una ponencia para la Sociedad de Neuropsiquiatría Infantil sobre: “Fracasos escolares no oligofrénicos”, junto con Mendiguchía y el pediatra barcelonés Prandi. Trató el tema desde un punto de vista psicodinámico(5).
A finales de los 60, dejó de publicar y, según su colaborador Pedreira(4): “… la demanda (asistencial) era mucha, se encontró sola y se fue encerrando…”; en su consulta de Psiquiatría en la Clínica Infantil La Paz, aunque siguió con la formación de postgrado.
Flora Prieto trabajó en el Departamento de Psicología Médica del Hospital Provincial, tras la desaparición de Marañón (1960), en el tema psicosomático, con Juan Rof Carballo (1905-1994), junto con María Eugenia Romano Pérez (1917-1987), médica, que sería la primera catedrática de Psicología en España, y con Carolina Zamora (1911-1998), médica y también pionera en psicoanálisis(12).
Fue la primera mujer en una consulta de Paido-Psiquiatría de tema psicoanalítico de la Seguridad Social española. Se incorporó a la Clínica Infantil La Paz en 1965, a requerimiento de su primer director: Enrique Jaso Roldán(2) (Fig. 3). Véase la estabilización de su plaza en el BOE de concurso de méritos para proveer plazas en dicho centro, a fecha 18 de septiembre de 1973. Desde sus inicios en el Infantil de La Paz ejerció y enseguida fue nombrada jefe de sección de Psiquiatría Infantil de la Clínica Infantil La Paz (Madrid). Su jubilación, en 1979, fue 3 meses después de su nombramiento como jefe de servicio.
Figura 3. Equipo pediátrico del “Infantil”. Jaso (figura central, con los brazos cruzados) con parte de la primera plantilla de Pediatría de La Paz. Se reconoce a Celedonio López, García Hortelano, Abarca, Ortega y Flora Prieto Huesca. Es un momento de celebración. Se ve una placa metálica con firmas(2).
Entre los profesionales de la Psiquiatría de la infancia y la adolescencia, ella se relacionó con José Rallo Romero (1926-2015), Vicente López-Ibor, Diego Gutiérrez y Francisco Mendiguchía, entre otros.
Quizá no se pudiera decir que Prieto creara escuela en el sentido clásico, pero sí contribuyó a la formación de cuatro médicos en Psiquiatría Infantil en La Paz(4): la primera fue Manuela Utrilla Robles (-2022), la cual realizó formación en Bruselas (Bélgica) y Ginebra (Suiza) con Ajuriaguerra, donde hizo el doctorado. Esta escribió libros de poemas y novelas (https://apmadrid.org/interna.aspx?page=manuela-utrilla). Luego, con la etapa MIR se formaron en Psiquiatría Infantil: Javier Loño Capote, Mercedes Rodrigo Alfageme y José Luis Pedreira Massa.
A partir de 1970 aparecen otras unidades paidopsiquiátricas hospitalarias en los hospitales Gregorio Marañón de Madrid y Vall d’Hebron de Barcelona(7,10,11).
Para una aproximación a la Historia de la Psiquiatría Infantil en España, invitamos a revisar el Cuaderno de Historia de la Pediatría de la AEP, nº 6(8). A través del artículo de Cornellá, en el que resume los orígenes en España, y de las obras y biografías de Juan Barcia Caballero (1852-1926), Luis Martín Santos (1924-1964) y Julián de Ajuriaguerra Otxandiano (1911-1993).
Para una lectura de historia de la Psiquatría Infantil, véanse las referencias(5-8,11,13).
Creemos que se deben mencionar aquí algunos datos biográficos de María Jesús Pertejo Seseña (Zamora, 1920-Madrid, 2007), conocida como Jesusa Pertejo y como Pertejo de Alcamí (apellido de su marido). Fue una médica psiquiatra, psicoanalista y psicóloga española. Estudió primero magisterio en Zamora, luego medicina en Salamanca, y terminó en 1946. Formada en Barcelona, Ginebra con André Rey, también en París y Bélgica. Fue cofundadora de la Sociedad Nacional de Neuropsiquiatría Infantil en 1952. Formó parte de numerosas Sociedades Científicas, publicó en diversas revistas y participó de forma activa en múltiples congresos. Durante unos años trabajó en Valencia y, desde 1971, en Madrid. En 1969, fue invitada a dar clases de Psicología en la Facultad de Medicina y colaboró en la organización de los planes de estudio de Psicología de la Facultad de Filosofía y Letras. Desde 1971, en Madrid, mantuvo la actividad docente en dicha universidad hasta su jubilación en 1985.
Contribuyó activamente a la institucionalización de la Psicología como disciplina científica en España.
Narrativa: cuando se aproximó a la edad de jubilación, empezó a escribir relatos, marcados especialmente por su experiencia en la atención a las personas con trastorno mental a lo largo de su vida. Relatos cortos con el nombre de Las Leyendas Negras. Cuentos de Hospital Psiquiátrico. 1ª ed. Madrid: SEPYPNA. 2020.
Fue Miembro de Honor de la Asociación Psicoanalítica de Madrid. En octubre de 1990 recibió un homenaje en el curso del Congreso de la Sociedad Española de Psiquiatría y Psicoterapia del Niño y del Adolescente en Valencia (Tabla I).
Otros hitos muy significativos posteriores:
• Año 2000, primera Unidad Específica de Atención Psiquiátrica para Adolescentes de la Comunidad de Madrid, en el hospital Gregorio Marañón.
• Finalmente, el reconocimiento oficial de la especialidad. El BOE de 4 de agosto de 2021 publicaba el Real Decreto Ley 689/2021, por el que se reconocía la especialidad de Psiquiatría de la Infancia y la Adolescencia.
Actividad institucional
Consta participación activa de F. Prieto en las Sesiones de la Sociedad de Pediatría de Madrid en la década de los años 50, cuando estaba colaborando con la cátedra de Pediatría de la Universidad Complutense de Madrid(5).
En 1952 se funda la Sociedad Española de Neuropsiquiatría Infantil, embrión de la actual Asociación Española de Psiquiatría del Niño y del Adolescente (AEPNYA), con la participación, entre otros, de Josep Solé Sagarra, Folch i Camarasa, Mendiguchía, Jesusa Pertejo Seseña (1920-2007) y Prieto Huesca(7).
En 1979, siendo Pedreira Massa, residente R3 de Psiquiatría Infantil en la Clínica Infantil La Paz, acudió con Flora Prieto Huesca al Congreso de la Unión Europea de Paidopsiquiatras en Madrid, que se celebró en el Palacio de Congresos de la Castellana. Los organizadores de ese Congreso fueron Francisco Mendiguchía y Vicente López-Ibor.
Se jubiló por edad reglamentaria, en diciembre de 1979 (a los 70 años de edad).
Reconocimientos y distinciones
F. Prieto fue nombrada Socio de Honor de la Asociación Española de Pediatría, a petición de su Sección de Psiquiatría Infantil.
Se le concedió, en enero de 1981, el nombramiento de colegiado honorífico “en atención a su dilatada y abnegada labor profesional”.
Legado musical: se convoca y entrega un Premio Anual Fin de Carrera de Composición “Flora Prieto” en el Real Conservatorio Superior de Música de Madrid, para apoyo a la carrera musical. Premio gestionado por su albacea testamentario, José Manuel Vidal Zapater, fundador de Hispavox, la compañía discográfica, en 1953.
Familia y vida personal
De familia madrileña, nació el 23 de diciembre de 1909, penúltima de 6 hermanos, su padre murió cuando ella tenía 4 años, Manuel Prieto Salcedo (1868-1913), bombero de primera del ayuntamiento de Madrid (https://www.memoriademadrid.es/); la madre fue María Huesca Jiménez (1878-¿?).
Residió en la infancia en la calle Tribulete, 9. Luego en otras 2 calles de Madrid.
Pedreira, que tuvo formación en su consulta, afirma(4): Flora era una persona de gran vitalidad y especial sentido del humor, unido a una ironía peculiar, que la hacían, en ocasiones, de difícil comprensión y trato; según decían, proporcionaba un estímulo permanente al estudio y a la (in)satisfacción intelectual. Además, Flora era una persona comprometida ideológicamente… Tenía una gran capacidad de trabajo con niñas y niños… con saber hacer, contener y elaborar ese sufrimiento infantil.
Falleció a los 76 años por un proceso de adenocarcinoma gástrico. Estado civil: soltera. Los gastos del entierro fueron costeados por José Manuel Vidal Zapater, su albacea testamentario, y que organizó el legado de Premio Anual de Composición en el Conservatorio, como se mencionó antes.
Actividades no profesionales médicas que cultivaba
Ya antes de su licenciatura en Medicina destacó su afición por la música y la literatura. Escribió(1,4):
• Poesía, teatro:
– El Tiempo (cuatro poemas escenificados) (1951), con prólogo de Antonio Buero Vallejo e ilustraciones de Enrique N. Castelo. Páginas: 146. Tall. Inpama.
– Los tiempos de la prisa (1954). Ed. Casa Morel.
• Adaptación cinematográfica (1954): película basada en la obra “La Busca”, de Pío Baroja (Fig. 4).
Figura 4. Imagen de la película La Busca, 1966; Guion de Flora Prieto. La novela original es de Pío Baroja. Disponible en: https://www.imdb.com/title/tt0060197/mediaviewer/rm611980032/?ref_=tt_ov_i.
• Cuentos: consta entre las autoras estudiadas en el libro “Cuentistas madrileñas” de Isabel Díaz Ménguez. Ed. La Librería, Madrid. 2023.
• Música. Compositora: Solo para Violoncello (1943), Coral a 4 voces, una Marcha Fúnebre y un poema musical “Resurrección”. Musicalizó desde 1951 algunos poemas de Gabriela Mistral (Fig. 5).
Figura 5. Correspondencia de: Prieto Huesca, Flora. [Carta] 1951 jul. 16, Conde de Peñalver, 60, Madrid, [España] [a] Gabriela Mistral, Napoli, [Italia] [manuscrito] Flora Prieto Huesca. Archivo del Escritor. Disponible en: Biblioteca Nacional Digital de Chile. Disponible públicamente en: http://www.bibliotecanacionaldigital.gob.cl/bnd/635/w3-article-151954.html.
Realizó una búsqueda sobre canciones y música sefardita, siendo pionera en este campo.
Escribe Pedreira(4): Su interés por la música no quedó en el pasado, ya que precisamente en los últimos años de su vida, después de su jubilación, la música pasó a llenar casi totalmente el contenido de su existencia.
Mantuvo relaciones personales con muchos escritores y artistas de la época, entre los que se destaca a: Pío Baroja Nessi, Antonio Buero Vallejo, Carmelo Alonso Bernaola, Juan Carlos Calderón López de Arróyabe, Pau Casal Delfilló, Manuel de Falla Matheu, Emiliano de Arriaga Rivero y Ana María Matute. Con muchos de ellos participaba en las míticas tertulias del Café Gijón de Madrid en el grupo que lideraba Antonio Buero Vallejo.
Epílogo
Flora Prieto Huesca fue una médica pediatra pionera en Psiquiatría Infantil con base psicoanalítica. Participó activamente en el desarrollo de la Psiquiatría Infantil en Madrid y en España en los años 50-80 del siglo XX.
Muchos psiquiatras, actualmente, subrayan que para comprender la psicopatología del niño o niña no hay que centrarse solo en los síntomas y los neurotransmisores, sino que hay que tener en cuenta el contexto social (familia, escuela, sistemas de protección social…), buscar la actitud de escucha y “ponerse a la altura del niño y adolescente” para la terapéutica.
Prieto mantuvo además una importante actividad cultural y en humanidades, en artes, música y literatura. Su legado médico y artístico subraya la importancia del desarrollo en humanismo y en humanidades, de estar atento a la cultura, no solo a la tecnificación. Esto es muy común entre psiquiatras, como hemos visto.
Agradecimientos: nuestro agradecimiento a Pilar Asenjo y a todo el equipo del Área de Gestión del Conocimiento y Patrimonio Artístico del Colegio de Médicos de Madrid, que nos ha aportado datos de gran valor sobre la vida colegial de Flora Prieto.
Bibliografía
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| Actualización bibliográfica |
Pediatr Integral 2025; XXIX(4)
Hunt KM, Green RS, Sartori LF, Aronson PL, Chamberlain JM, Florin TA, et al. Urine Dipstick for the Diagnosis of Urinary Tract Infection in Febrile Infants Aged 2 to 6 Months. Pediatrics. 2025; 155: e2024068671.
Disponible en:
https://doi.org/10.1542/peds.2024-068671
Este estudio evalúa la precisión de las tiras reactivas de orina para diagnosticar infecciones del tracto urinario (ITU) en lactantes con fiebre, de entre 2 y 6 meses de edad. Las ITUs son una causa común de fiebre en esta etapa de la vida, pero su diagnóstico puede ser desafiante, ya que los síntomas suelen ser inespecíficos y requieren pruebas invasivas para su confirmación. El objetivo del estudio fue determinar si la tira reactiva puede ser una alternativa confiable frente a métodos más complejos de uroanálisis.
El estudio incluyó a 4.147 lactantes febriles atendidos en Servicios de Urgencias pediátricas de cinco hospitales en EE.UU. A cada niño se le realizó un cultivo de orina por cateterismo, considerado el estándar de referencia, así como pruebas con tira reactiva y análisis por microscopía. Una ITU se definió como el crecimiento de, al menos, 50.000 unidades formadoras de colonias (UFC) de una sola bacteria.
Los resultados mostraron que la tira reactiva tenía una sensibilidad del 91 % y una especificidad del 94 %, lo que indica que detecta con alta precisión a quienes realmente tienen una ITU y también identifica correctamente a quienes no la tienen. Su valor predictivo negativo (VPN) fue de casi el 99 %, lo que significa que un resultado negativo en la tira es altamente confiable para descartar la infección. En comparación, la microscopía urinaria tuvo una sensibilidad ligeramente mayor (95 %), pero una menor especificidad (88 %).
Los autores concluyen que la tira reactiva de orina es una herramienta eficaz y segura para evaluar rápidamente a lactantes febriles en quienes se sospecha una ITU. Dado su alto rendimiento diagnóstico, facilidad de uso y disponibilidad inmediata en Urgencias, puede ser especialmente útil para tomar decisiones clínicas iniciales sin necesidad de esperar los resultados de laboratorio.
Grupo de trabajo de Actualizaciones
Bibliográficas de la SEPEAP
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| Actualización bibliográfica |
Pediatr Integral 2025; XXIX(4)
Hirsch AW, Wagner A, Lipsett SC, Monuteaux MC, Neuman MI. Risk of Subsequent Pneumonia After a Negative Chest Radiograph in the ED. Pediatrics. 2025; 155: e2024069829.
Disponible en:
https://doi.org/10.1542/peds.2024-069829
Aunque la radiografía de tórax (RxT) es una herramienta común para diagnosticar neumonía, su sensibilidad no es perfecta, y una imagen inicial negativa puede no descartar completamente la enfermedad. Por ello, este estudio busca determinar cuántos niños desarrollan neumonía posteriormente, tras haber tenido una RxT normal en la consulta inicial en un servicio de urgencias.
Inicialmente se incluyó a 9.957 niños menores de 21 años que se presentaron en 38 servicios de urgencias pediátricas entre 2017 y 2021 con sospecha clínica de neumonía y una RxT inicial negativa. Para enfocarse en pacientes ambulatorios, se excluyeron aquellos con enfermedades crónicas complejas o que fueron hospitalizados en unidades de cuidados intensivos. De esta cohorte, 240 niños (2,4 %) se sometieron a una segunda radiografía de tórax dentro de los 14 días posteriores y, de estos últimos, solo 27 (11,3 %) mostraron evidencia radiográfica de neumonía en la segunda imagen, lo que representa menos del 0,3 % del total de la muestra original. Este hallazgo sugiere que el desarrollo de neumonía clínicamente significativa tras una RxT normal es raro.
Por otro lado, se observó que los pacientes que finalmente fueron diagnosticados con neumonía eran más propensos a presentar taquipnea, hipoxemia, fiebre persistente y signos de deshidratación en la visita inicial, lo que sugiere que estos síntomas deben aumentar la sospecha clínica incluso frente a una imagen negativa.
Los autores concluyen que una RxT normal en el contexto de sospecha de neumonía en urgencias pediátricas tiene un alto valor predictivo negativo. Si bien, en la mayoría de los casos, es seguro evitar antibióticos y optar por la observación, también se destaca la importancia de no confiar exclusivamente en la imagen cuando hay signos clínicos preocupantes.
Grupo de trabajo de Actualizaciones
Bibliográficas de la SEPEAP
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| Temas de FC |
E. Galiano Alonso*
, J. Pozo Román**
*Médico Adjunto del Servicio de Endocrinología Pediátrica. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid
**Jefe de Sección del Servicio de Endocrinología Pediátrica. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid. Profesor Asociado de Pediatría. Universidad Autónoma de Madrid
| Resumen
La edad en que la pubertad se inicia es muy variable, existiendo una tendencia secular del crecimiento y desarrollo en los últimos años, influenciada, además de por el sexo, por factores genéticos y ambientales. Su presentación precoz puede ser una simple variación extrema de la normalidad o el reflejo de alguna de las múltiples patologías que pueden influir o condicionar el momento de su aparición. La pubertad precoz central idiopática, derivada de la reactivación precoz del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal, es la forma más frecuente de pubertad precoz en ambos sexos. Sin embargo, es fundamental para el pediatra de Atención Primaria conocer las distintas causas congénitas y adquiridas de pubertad precoz, realizar una orientación diagnóstica adecuada y diferenciar aquellas variantes de la normalidad de la pubertad de las que no lo son, para derivar a un servicio de Endocrinología Pediátrica si lo considera necesario, ya que el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios a una edad “inadecuada” es motivo de preocupación para los padres y los pacientes y puede tener repercusiones negativas en la vida adulta. |
| Abstract
The onset of puberty is subject to significant variation, exhibiting a secular trend of growth and development in recent years. This phenomenon is influenced by a combination of sex, genetic and environmental factors. Its early presentation may be a manifestation of extreme variation within the normal range or a reflection of underlying pathologies that influence or condition the timing of onset. Idiopathic central precocious puberty, arising from early reactivation of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis, is the most prevalent form of precocious puberty in both sexes. However, it is essential for the primary care pediatrician to be cognizant of the various congenital and acquired etiologies of precocious puberty, in order to formulate an accurate diagnostic approach and differentiate between normal and atypical pubertal development. If deemed necessary, referral to a Pediatric Endocrinology service should be considered, as the development of secondary sexual characteristics at an “inappropriate” age can be a cause for concern for parents and patients and may have deleterious consequences in adult life. |
Palabras clave: Pubertad normal; Pubertad precoz; Pubertad adelantada; Análogos GnRH.
Key words: Normal puberty; Precocious puberty; Early puberty; GnRH agonists.
Pediatr Integral 2025; XXIX (4): 226 – 239
OBJETIVOS
• Ser capaz de establecer los límites cronológicos que determinan si una pubertad es precoz (PP) y sospecharla ante una niña con telarquia y aumento de la velocidad de crecimiento antes de los 8 años y ante un varón con desarrollo genital antes de los 9 años.
• Conocer la existencia de variantes normales de la pubertad (VNP), que no precisan habitualmente tratamiento, y sus diferencias con una verdadera PP, así como las potenciales consecuencias de ambas para el paciente y su familia.
• Distinguir las causas más frecuentes de PP y saber que, aunque en la mayoría de los casos la PP es idiopática, en ocasiones y especialmente cuando se inicia por debajo de los 6 años, puede ser la principal/única manifestación de una patología grave.
• Saber realizar un enfoque diagnóstico y diferenciar entre una PP y una VNP, con una adecuada anamnesis-exploración física y un número muy limitado de pruebas complementarias, identificando así los signos de alarma que permitan la derivación precoz a un servicio de Endocrinología Pediátrica.
• Conocer las bases terapéuticas de la PP, especialmente los análogos de GnRH en la PP central, así como sus potenciales beneficios y posibles efectos secundarios.
https://doi.org/10.63149/j.pedint.41
Introducción
Las alteraciones en la cronología de la pubertad pueden determinar trastornos no solo del desarrollo gonadal y genital, sino también, del crecimiento, de la composición y proporciones corporales, así como de los aspectos psicológicos y emocionales propios de la adolescencia.
La pubertad es el periodo del desarrollo humano en el que tienen lugar los cambios biológicos y somáticos que marcan la diferencia entre la infancia y la edad adulta. Es un proceso madurativo de límites imprecisos que, en condiciones normales, se inicia con la aparición de los caracteres sexuales secundarios (CSS) y finaliza cuando se ha alcanzado la talla adulta, la maduración sexual completa y la capacidad reproductora, lo que viene a suceder en la mayoría de los casos, unos 4-5 años después de su inicio. Este proceso conlleva no solo el desarrollo gonadal y genital, sino también, la aceleración del crecimiento (estirón puberal -EP-), la modificación de la composición y de las proporciones corporales, así como cambios psicológicos y emocionales propios de la adolescencia(1).
Fisiología de la pubertad
La pubertad se considera “normal” cuando resulta de una activación mantenida del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal (HHG) y se inicia a una edad entre ± 2-2,5 desviaciones estándar (DE) de la media para el sexo y población de referencia; en la práctica clínica, entre 8-13 años en niñas y entre 9-14 años en varones. De una forma simplificada, el eje HHG estaría formado por: 1) las neuronas hipotalámicas productoras de hormona liberadora de gonadotropinas (neuronas-GnRH); 2) las células gonadotropas hipofisarias, responsables de la producción y liberación de las gonadotropinas hipofisarias en respuesta a la GnRH: hormona luteinizante (LH) y foliculoestimulante (FSH); y 3) las propias gónadas, principales responsables de la liberación de péptidos gonadales y esteroides sexuales (ES), fundamentalmente testosterona en el varón y estradiol en la mujer, responsables, a su vez, del desarrollo de los CSS.
A lo largo de la vida, existen tres periodos de activación del eje HHG(1,2). La primera se produce, en la vida intrauterina, al final del primer trimestre de gestación, contribuyendo al incremento del tamaño del pene y al descenso testicular. Posteriormente, es inhibido por el retrocontrol negativo de las hormonas placentarias, cuya desaparición postparto permite su reactivación transitoria, a partir de la 1ª semana de vida postnatal, que se extiende, aproximadamente, hasta los 6 meses en los varones y hasta los 2-3 años en las niñas; es lo que se conoce como “minipubertad”.
• En la minipubertad de los varones, predomina la actividad de la LH, lo que estimula la secreción de testosterona por las células de Leydig, generando ciertos efectos androgénicos (incremento del pene y descenso testicular) que son limitados por un aumento de la SHBG (proteína transportadora de los ES); por su parte, la FSH induce una proliferación de las células de Sertoli inmaduras, que podría ser un factor crítico en la fertilidad futura.
• En las niñas, las concentraciones de LH y FSH son similares, lo que induce el desarrollo folicular ovárico, con presencia frecuente de quistes, especialmente durante el 1er año, y la producción fluctuante de estradiol, que puede traducirse en un crecimiento mamario también fluctuante (telarquia del lactante).
Después de la minipubertad, el eje HHG permanece quiescente, como consecuencia de una supresión activa de la secreción de GnRH, hasta el inicio de la pubertad; si bien esta inhibición no es completa, especialmente en niñas, que pueden presentar quistes foliculares ováricos que pueden generar episodios autolimitados y fluctuantes de telarquia aislada (telarquia prematura aislada).
Unos 2 años antes de que aparezcan los primeros signos clínicos de la pubertad, el eje HHG se reactiva nuevamente, incrementando progresivamente la secreción pulsátil de GnRH y gonadotropinas y, con ello, la de los ES, lo que inducirá el desarrollo progresivo de los CSS. Los mecanismos neurobiológicos que regulan la puesta en marcha de la pubertad y, en general, los periodos de activación y quiescencia del eje HHG continúan siendo un enigma.
Manifestaciones clínicas de la pubertad
El inicio puberal, desde el punto de vista clínico, lo marca la aparición y el desarrollo de los CSS, que siguen una secuencia relativamente predecible y categorizada en cinco estadios por Marshall y Tanner en la década de los sesenta(3,4). En 1966, Prader introdujo en la valoración del desarrollo puberal el volumen testicular (orquidómetro). En condiciones normales, existe una aceptable correlación entre el volumen testicular y el estadio de Tanner (Tabla I). En las niñas, la aparición del botón mamario (telarquia) suele ser el primer signo puberal (edad media: 10,5-11 años; intervalo: 8-13 años); mientras que, en los varones, lo suele ser el incremento del volumen testicular (≥4 ml de volumen, edad media: 11,5-12 años; intervalo: 9-14 años). El vello pubiano y axilar aparecen, habitualmente, unos meses después; si bien, debido a la producción androgénica adrenal, su aparición puede preceder, incluso en años, al inicio de la pubertad (“adrenarquia prematura”). La menarquia suele producirse en el estadio puberal IV (edad media: 12,5-13 años), unos 2 años después del inicio puberal, cuando la EO está alrededor de 13 años. El estirón puberal (EP) en las niñas es precoz y acompaña a la telarquia en el inicio puberal (estadio II); mientras que, en los varones, es más tardío y suele iniciarse en el estadio III, marcado por el incremento del tamaño del pene, unos 6-12 meses después del inicio puberal y cuando el volumen testicular alcanza los 8-10 ml. El volumen testicular en un adulto es habitualmente ≥20 ml (rango 12-27 ml). El intervalo desde el inicio de la pubertad a la menarquia es de 2,4 años ± 1,1 año (media ± 1 DE), y la media hasta alcanzar un testículo de 20 ml, habitual en un adulto, es de 3,2 ± 1,8 años (media ± 1 DE).
Factores implicados en el desarrollo puberal
La edad de inicio puberal varía 4-5 años entre individuos normales y está determinada por factores genéticos (60-80 %) y ambientales (herencia poligénica).
Múltiples factores ambientales pueden influir en el inicio puberal, probablemente a través de mecanismos epigenéticos, entre otros(1): nutricionales (un índice de masa corporal elevado se asocia a pubertad más temprana); socioeconómicos (ambiente socioeconómicos favorables se asocian a desarrollo puberal más temprano y viceversa); estrés crónico (inhibe el eje HHG y estaría implicado en el retraso puberal asociado a enfermedades crónicas, amenorrea atlética o conflictos bélicos); condiciones de vida intrauterina (pequeños para edad gestacional, prematuridad, muestran mayor incidencia de pubertad adelantada o precoz); disruptores endocrinos (alimentos, cremas, aceites…); y adopción, especialmente internacional (las niñas de adopción internacional mostraron en el estudio español de 2010 un riesgo 25 veces mayor de desarrollar una PP(5)).
Desde mediados del siglo XIX, en los países occidentales desarrollados, se ha observado una mejoría en el crecimiento, con mayores tallas adultas en ambos sexos, y una tendencia a una maduración más rápida, especialmente en mujeres. Ambos fenómenos son conocidos como “tendencia secular del crecimiento y desarrollo”, muestran variaciones de magnitud entre diferentes países y se han atribuido, especialmente, a la mejoría en la nutrición, salud y condiciones generales de vida(1). Es objeto de debate si este fenómeno continúa o se ha estabilizado ya en algunos países, aunque una reciente revisión sistemática y metaanálisis sugiere que esta tendencia continúa y que la telarquia se ha adelantado unos 3 meses por década entre 1977 y 2013(6). Un incremento de la obesidad y una mayor exposición a disruptores endocrinos podrían estar influyendo en esta tendencia y podrían cuestionar en un futuro los estándares cronológicos que definen una PP.
Pubertad precoz (PP)
Una pubertad precoz se define por la aparición de los caracteres sexuales secundarios antes de los 8 años en las niñas y de los 9 años en los niños. Es una patología de baja prevalencia y claro predominio femenino. La gran mayoría de los casos se corresponden con formas de pubertad precoz central idiopática.
Aunque no existe un consenso internacional al respecto, la pubertad precoz (PP) suele definirse como la aparición de los CSS antes de los 8 años en las niñas y de los 9 años en los niños. Unido al concepto de PP, estaría el de “pubertad adelantada” (PA), que sería aquella que se inicia próxima a los límites inferiores de la normalidad, para la mayoría de los autores, entre los 8-9 años en las niñas y entre los 9-10 años en los niños(1,7). La PA se considera habitualmente como una variante normal de pubertad (VNP) que, en la mayoría de los casos, no precisaría tratamiento. Existen, también, una serie de entidades clínicas, más frecuentes en niñas, que se caracterizan por la aparición precoz de alguno de los CSS (telarquia, pubarquia…), pero sin una clara activación del eje HHG. Estas entidades clínicas, denominadas “PP parciales o disociadas” (telarquia, adrenarquia o menarquia prematuras aisladas), se consideran también VNP y, por tanto, no requerirán tratamiento, aunque sí un diagnóstico diferencial con la PP(1).
Clasificación de la pubertad precoz
La aparición y desarrollo de los CSS se debe al incremento progresivo de los ES, que pueden tener distinto origen (Tabla II), lo que permite clasificar la PP en:
• PP central (PPC). Conocida, también, como PP verdadera o PP dependiente de gonadotropinas, ya que el incremento de ES resultaría de una reactivación normal, pero precoz, del eje HHG y, por ello, siempre es isosexual.
• PP periférica (PPP). Conocida también como pseudopubertad precoz o PP independiente de gonadotropinas. La fuente de ES puede ser exógena o endógena, gonadal o extragonadal, pero, en cualquier caso, no es la consecuencia de la activación del eje HHG, que por el aumento de ES suele estar inhibido (mecanismo de retrocontrol negativo). Dependiendo del ES aumentado (andrógeno o estrógeno) y del sexo del niño, las manifestaciones clínicas pueden ser isosexuales (apropiadas al sexo del niño) o contrasexuales (contrarias al sexo del niño).
• PP mixta. Es una forma de presentación excepcional; se la conoce también como PP combinada o PPC secundaria, ya que resultaría de la transición de una PPP a una PPC. La exposición prolongada a ES, provocada por una PPP, aceleraría el crecimiento, la edad ósea (EO) y la maduración de los centros hipotalámicos implicados en el inicio del desarrollo puberal, causando así una reactivación precoz del eje HHG y el desarrollo secundario de una PPC. En raras ocasiones, lo que provoca la PPC es la instauración de un tratamiento que frena la producción de ES y es la deprivación de estos la que induce la activación del eje HHG.
Epidemiología de la pubertad precoz
La PP es una patología infrecuente, pero en aumento en los últimos años. El estudio español de 2010, mostró una incidencia anual que oscilaba entre 0,02 y 1,07 nuevos casos por 100.000 niños(5). Hasta el 90-95 % de casos son PPC, con claro predominio femenino (relación que oscila entre 3:1 y 23:1 según las series; 10:1 en el estudio español de 2010(5)).
Los datos históricos destacan una mayor frecuencia de organicidad en el caso de PPC en varones en comparación con las mujeres (73-94 % en niños frente a 8-33 % en niñas)(7,8). Sin embargo, un reciente estudio multicéntrico italiano, en niños sanos diagnosticados de PPC (excluyendo causas genéticas), encontró únicamente un porcentaje del 5,7 % de patología intracraneal que justificara la PPC(9). Estos resultados son consistentes con otros estudios recientes en los que se aplicaron criterios de selección similares (ausencia de hiperplasia suprarrenal congénita, síndromes, retraso psicomotor o lesiones previas del sistema nervioso central -SNC-) y se excluyeron hallazgos incidentales, no responsables de la PP, en la RM craneal(9).
Morbilidad asociada a la pubertad precoz
El desarrollo precoz de la pubertad conlleva, además de los riesgos asociados a la patología orgánica responsable, una serie de riesgos potenciales(1):
• Consecuencias auxológicas. Pérdida de talla adulta por rápida aceleración de la EO y cierre precoz de los cartílagos de crecimiento con modificación de las proporciones corporales (acortamiento de extremidades). La pérdida de talla puede ser muy variable, pero suele ser tanto mayor cuanto más precoz es el inicio puberal y mayor la rapidez de progresión de la EO y del desarrollo puberal. En cualquier caso, la repercusión auxológica es muy difícil de predecir en un sujeto concreto, ya que los métodos de predicción de talla son inadecuados para este tipo de pacientes y existen mecanismos fisiológicos de compensación responsables de que no todas las PP conduzcan a una talla baja. En cualquier caso, existen determinadas poblaciones de riesgo para una mayor afectación de la talla, como son los pacientes con: talla baja en el momento del diagnóstico; cuadro sindrómico asociado a talla baja; antecedentes de recién nacido pequeño para edad gestacional (RNPEG) o prematuridad; deficiencia asociada de hormona de crecimiento (DGH); patología oncológica con radioterapia craneal y, especialmente, cráneo-espinal; o antecedentes de adopción internacional.
• Consecuencias psicoconductuales. También difíciles de predecir dada la variabilidad individual: estrés, dificultades de adaptación a los rápidos cambios físicos y psicológicos, aislamiento, depresión, desarrollo de conductas sexuales inadecuadas, problemas de conducta…
• Otros riesgos potenciales, no claramente demostrados, como son, entre otros: en mujeres, mayor riesgo de obesidad, síndrome metabólico y cáncer de mama; y, en varones, mayor riesgo de cáncer testicular.
Etiopatogenia y manifestaciones clínicas
Pubertad precoz central (PPC)
La pubertad precoz central se debe a una reactivación precoz del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal y se caracteriza clínicamente por un desarrollo precoz de los caracteres sexuales secundarios, que siempre son isosexuales y que siguen la secuencia normal de aparición, pero a una edad inadecuadamente temprana.
La PPC se caracteriza clínicamente, en las niñas, por la aparición (telarquia) y desarrollo progresivo de la mama antes de los 8 años, que puede ser, inicialmente y durante unos meses, unilateral, y por el incremento del volumen testicular (≥4 mL) en los varones antes de los 9 años, que es seguido, habitualmente y en ambos casos, por el desarrollo de la pubarquia y axilarquia. La EO se adelanta, habitualmente más de 2 DE por encima de la edad cronológica y, en las niñas, la velocidad de crecimiento experimenta una rápida aceleración (EP) que coincide o incluso puede preceder a la aparición del botón mamario. En los varones, el estirón puberal es un fenómeno más tardío en el desarrollo puberal (estadio III de Tanner) y no suele coincidir con el incremento inicial del volumen testicular; no obstante, en los casos de PPC, también tiende a adelantarse (finales del estadio II o principio del III)(7).
La etiopatogenia de la PPC es múltiple y heterogénea (Tabla II); en cualquier caso, todas ellas conducen a una reactivación precoz del eje HHG. Si no se identifica una patología que justifique la PPC, esta se puede clasificar como idiopática, que es con mucho la forma más prevalente. Atendiendo a las causas que subyacen a la reactivación prematura del eje HHG, la PPC se puede clasificar en cuatro grandes grupos, atendiendo a si la causa es congénita o adquirida y a si se asocian o no lesiones estructurales del sistema nervioso central (SNC).
PPC de causa congénita con lesiones estructurales del SNC
• Hamartoma hipotalámico (HH). Son tumores benignos constituidos por tejido hipotalámico ectópico (neuronas y células gliales), localizados debajo del tercer ventrículo. Es la causa orgánica de PPC más frecuente en ambos sexos, manifestándose a edades tempranas (mediana de 2,5 años en niñas y 3,7 años en niños). Pueden ser asintomáticos o, según la anatomía del HH en la RM, presentar una clínica característica. Los HH que están funcionalmente conectados a la región de los cuerpos mamilares y al circuito límbico pueden causar epilepsia, típicamente manifestada en forma de crisis gelásticas (ataques de risa inapropiados e incontrolables); mientras que, los que están conectados al tallo hipofisario y al tuber cinereum pueden causar PPC. Así mismo, puede haber HH de localización intermedia que se presenten como epilepsia asociada a PPC. El tratamiento suele ser médico (análogos de GnRH si PPC), reservándose el tratamiento quirúrgico para la epilepsia resistente a fármacos. Aunque se han postulado varias hipótesis, los mecanismos fisiopatológicos responsables de la asociación entre HH y PPC no están plenamente aclarados(10,11).
• Neurofibromatosis tipo 1 (NF1). Es una enfermedad multisistémica con herencia autosómica dominante, caracterizada por lesiones pigmentarias, neurofibromas y mayor riesgo de desarrollo tumoral debido a mutaciones de pérdida de función en el gen que codifica la neurofibromina, lo que se traduce en una activación de la vía de las RAS/MAPK (mitogen activated protein kinase pathway). Los pacientes con NF1 pueden desarrollar PPC, especialmente si presentan gliomas de la vía óptica, lo que sucede en el 30 % de los pacientes, de los cuales un 3 % desarrollará una PPC(10), debido a una posible interferencia con la inhibición tónica del eje HHG.
• Otras lesiones congénitas del SNC que se han asociado con PPC son: quistes aracnoideos supraselares, hidrocefalia, esclerosis tuberosa, displasia septoóptica, malformación de Chiari y mielomeningocele, entre otras. Se cree que dichas lesiones alterarían las señales de inhibición tónica que recibe el hipotálamo, favoreciendo la reactivación del eje HHG.
PPC de causa congénita sin lesiones estructurales del SNC
• PPC de base genética monogénica. Se calcula que hasta un 12,6 % de los casos previamente clasificados como PPC idiopática tendrían una base monogénica(12); en cualquier caso, hasta ahora se han descrito un número limitado de genes asociados a PPC, los más importantes serían:
– Mutaciones en heterocigosis con ganancia de función en genes relacionados con el sistema kisspeptina. A pesar del importante papel del sistema de las kisspeptinas en la regulación de la secreción de GnRH, solo se han notificado un número muy reducido de pacientes con mutaciones activadoras en el gen de la kisspeptina (KISS) o en su receptor (KISSR)(10,11).
– Mutaciones en heterocigosis con pérdida de función en el gen “Makorin RING-finger 3” (MKRN3) del alelo paterno. Son el defecto genético más común asociado a la PPC, explicando el 22 % de los casos familiares y el 10 % de los casos esporádicos(11,12). El gen MKRN3 está localizado en la región crítica del síndrome de Prader-Willi (15q11.2) y sometido a impronta genética materna; de forma que, en condiciones normales, el gen del alelo materno no se expresa, por lo que las mutaciones heredadas por vía paterna son las responsables de la PPC. La proteína MKRN3 actúa como supresora de la secreción de GnRH durante la infancia(11).
– Mutaciones en heterocigosis con pérdida de función en el gen “delta-like non-canonical notch ligand 1” (DLK1) del alelo paterno. Constituye hasta un 4 % de los casos familiares de PPC(12). Los pacientes se caracterizan por presentar una PPC no sindrómica con obesidad (niveles circulantes indetectables de DLK1) y mayor prevalencia de resistencia a la insulina, diabetes tipo 2 e hipercolesterolemia en la edad adulta(10). El gen DLK1 está localizado en el cromosoma 14q32.2 y, al igual que el gen MKRN3, también presenta un fenómeno de impronta materna(10,11). Este gen codifica la proteína transmembrana DLK1, que desempeña un importante papel en la adipogénesis (impidiendo la diferenciación de preadipocitos a adipocitos maduros), la neurogénesis y la regulación de la diferenciación celular. El mecanismo exacto por el que el gen DLK1 regula el inicio puberal no ha sido plenamente dilucidado.
• PPC sindrómica. Los hallazgos genéticos anormales asociados a la PPC han revelado una gran influencia de los mecanismos epigenéticos, como demuestra la identificación de mutaciones con pérdida de función en genes con impronta genómica (MKRN3 y DLK1) y la asociación de PPC a otros síndromes de base epigenética, como: el síndrome de Temple, el síndrome de Prader-Willi o el síndrome de Rett, entre otros(11).
PPC adquiridas con lesiones estructurales del SNC
Distintas lesiones neoplásicas o no neoplásicas que afectan al cerebro o al hipotálamo se han descrito clásicamente como causantes de PPC; sin embargo, los mecanismos fisiopatológicos implicados siguen sin ser plenamente conocidos.
• Tumores del SNC: la presentación clínica de los tumores del SNC está relacionada con la edad del paciente, velocidad de crecimiento tumoral y localización. Así, los tumores supratentoriales pueden presentarse con trastornos visuales, signos de aumento de la presión intracraneal, macrocefalia y/o disfunciones neuroendocrinas (retraso del crecimiento, diabetes insípida, etc.); mientras que, los infratentoriales pueden presentarse con signos de hipertensión intracraneal (vómitos, cefalea), pérdida de peso y ataxia.
• Irradiación craneal: utilizada en el tratamiento de tumores del SNC o como tratamiento coadyuvante en otras patologías oncológicas, puede predisponer al desarrollo de una PA o PPC, sobre todo cuando se administra a edades muy precoces, debido al posible daño de las neuronas GABAérgicas. Dosis bajas de radioterapia (18-24 grays (Gy), a menudo se asocian a PPC en niñas; mientras que, dosis por encima de 25 Gy incrementan el riesgo de PPC en ambos sexos, con frecuente asociación a deficiencia de GH, combinación que puede ser especialmente negativa para la talla adulta del paciente. Por encima de los 30 Gy, es frecuente que tras una pubertad temprana/precoz desarrollen una deficiencia de gonadotropinas (hipogonadismo hipogonadotropo). Cuando se administran 50 o más Gy, no suele haber PP, sino una falta de desarrollo puberal secundaria a hipogonadismo hipogonadotropo. El diagnóstico de la PPC secundaria a irradiación craneal puede retrasarse o dificultarse debido a sus peculiaridades clínicas: la ausencia/disminución del estirón puberal (posible deficiencia asociada de GH), y, en el caso de los varones, el escaso o nulo incremento del volumen testicular por efecto de la quimioterapia recibida (hipogonadismo hipergonadotropo)(7).
• Otras condiciones: infecciones neonatales, accidentes cerebrovasculares, hidrocefalia, antecedente de traumatismo craneoencefálico y encefalopatías pueden asociarse a PPC. Se ha descrito que los niños afectos de enfermedades del neurodesarrollo tienen una mayor frecuencia de desarrollo puberal temprano. En un estudio multicéntrico transversal de pacientes con parálisis cerebral, se describió que las niñas tenían un inicio puberal más temprano, pero, en contraposición, una menarquia más tardía (alrededor de 14 años); mientras que, los niños presentaban un inicio puberal más temprano, pero con una evolución similar a la población sana(13).
PPC adquiridas sin lesiones del SNC
• PPC idiopática. Es la forma más frecuente de PPC, siendo un diagnóstico de exclusión.
• PPC secundaria o mixta.
Pubertad precoz periférica (PPP)
Es aquella pubertad precoz en la que el incremento de esteroides sexuales responsables del desarrollo de los caracteres sexuales secundarios no es debido a una activación prematura del eje hipotálamo-hipófiso gonadal. Por tanto, no es una verdadera pubertad, sino una pseudopubertad precoz, y los caracteres sexuales secundarios pueden, no solo perder su secuencia de aparición habitual, sino, en algunos casos, ser contrarios al sexo del paciente (contrasexuales).
Los ES implicados en una PPP pueden ser andrógenos, estrógenos o una mezcla de ambos, y su origen, exógeno (fuentes externas alimenticias, tópicas, orales o parenterales) o endógeno (suprarrenal o gonadal). Las manifestaciones clínicas dependen, fundamentalmente, del tipo de ES responsable, aunque la aceleración del crecimiento y de la edad ósea (EO) son prácticamente constantes. En las niñas con PPP, es frecuente la hiperpigmentación areolar precoz, indicativa de un aumento demasiado rápido y marcado de estrógenos, y la menarquia con desarrollo mamario todavía incompleto y sin clara aceleración del crecimiento. Un acné severo, de rápida progresión y, especialmente, el agrandamiento del clítoris (virilización), debe hacernos sospechar la presencia de un tumor productor de andrógenos. En los varones con PPP, es muy característico el desarrollo progresivo de signos de virilización (aumento del pene, vello pubiano…), sin el aumento esperable del tamaño testicular o, en algunos casos (testotoxicosis, tumores productores de gonadotropina coriónica [HCG]…), con un pequeño aumento (4-6 ml), inadecuado para el grado de desarrollo puberal alcanzado. El desarrollo de signos feminizantes (ginecomastia marcada) es excepcional, pero puede producirse en el contexto de exposición a una fuente externa de estrógenos o, en raros casos, de tumores testiculares (tumor de células de Sertoli asociado al síndrome de Peutz-Jeghers) o adrenales productores de estrógenos.
Las causas que determinan una PPP pueden ser de origen congénito o adquirido (Tabla II).
PPP de causa congénita
• Síndrome de McCune-Albright (SMA). Es una enfermedad rara (prevalencia de 1:100.000-1.000.000) debida a una mutación heterocigota somática postcigótica de ganancia de función en el gen de la subunidad alfa de las proteínas G de la membrana (GNAS; 20q13.32), que se produce temprano en la embriogénesis y determina un mosaicismo que puede afectar, de forma variable, a tejidos endocrinos (gónadas, tiroides, adrenales, hipófisis y paratiroides), provocando cuadros de hiperfunción hormonal (PPP, hipertiroidismo, síndrome de Cushing…) y no endocrinos (hueso, timo, bazo, páncreas, riñón, corazón, etc.). Debido a ello, la expresividad clínica puede ser, también, muy variable y el diagnóstico, en algunos casos, difícil. El SMA se puede diagnosticar, además, mediante la combinación de criterios clínicos: 1) displasia fibrosa poliostótica y una o más manifestaciones extraesqueléticas; o 2) presencia de dos o más manifestaciones extraesqueléticas, sin afectación ósea. En cuanto a las manifestaciones extraesqueléticas, son características las manchas café con leche de bordes irregulares (“en costa de Maine”) y las endocrinopatías hiperfuncionantes, entre ellas, la PPP debida al desarrollo cíclico de quistes ováricos secretores de estrógenos en las niñas o debida a la producción autónoma de testosterona en los niños(7,14).
• Testotoxicosis o PP familiar del varón. Es una forma de PPP limitada a los varones, debida a una mutación activadora en el receptor de LH-HCG (LHCGR; 2p16.3), de herencia autosómica dominante (esporádica o familiar), que ocasiona una activación autónoma de las células de Leydig. Suele ponerse de manifiesto antes de los 4 años de edad con la aparición de signos puberales, virilización y, típicamente, aumento del volumen testicular (6-8 mL), por lo que clínicamente podría confundirse con una PPC. Aunque existen pocos casos descritos debido a la infrecuencia de la enfermedad, potencialmente podría existir mayor riesgo de malignidad testicular en estos pacientes en la edad adulta temprana, por lo que es necesario el seguimiento posterior de los mismos(15). En niñas, estas mutaciones no producen PPP; ya que es necesaria, además de la LH, la presencia de FSH para la producción de estrógenos(7).
• Hiperplasia suprarrenal congénita. Se trata de una enfermedad autosómica recesiva con una prevalencia estimada de 1:14.000-18:000 recién nacidos(16). La mayoría de los casos están causados por la deficiencia de 21-hidroxilasa (gen CYP21A2). Si está insuficientemente tratada, debido al bloqueo enzimático en la síntesis de cortisol, los precursores esteroideos se acumulan y se desvían hacia la síntesis de andrógenos suprarrenales, con la consecuente elevación de los mismos, pudiendo producirse un PPP isosexual en el varón y contrasexual en la niña, sin desarrollo mamario. De forma característica, en el varón, el tamaño testicular permanece prepuberal; no obstante, en algunos casos, pueden existir restos suprarrenales testiculares (habitualmente bilaterales) que crecen por el efecto del aumento de la hormona adrenocorticotropa (ACTH), requiriendo un diagnóstico diferencial con una PPC o con tumores testiculares de otra extirpe anatomopatológica(7).
PPP de causa adquirida
• Quistes foliculares ováricos. Secretan estrógenos de forma transitoria, lo que puede ocasionar desarrollo mamario y, en ocasiones, cuando la producción estrogénica desciende, sangrado vaginal esporádico. Los quistes que producen esta sintomatología suelen ser relativamente grandes y pueden ser recurrentes, lo que puede acelerar la maduración ósea y favorecer el desarrollo de una PA o una PPC secundaria. Además, en los que alcanzan un mayor tamaño, puede favorecerse la torsión ovárica y la necesidad de tratamiento quirúrgico(7).
• Tumores. Aunque son causas infrecuentes de PPP, determinados tumores gonadales, suprarrenales y extragonadales pueden producir PPP isosexual o contrasexual a través de la secreción de ES o de la síntesis de HCG (efecto biológico similar a la LH). En este último caso, la PPP se produciría exclusivamente en varones; ya que, de manera similar a lo que ocurría en la testotoxicosis, en las niñas es necesaria la presencia de LH y FSH para el desarrollo folicular(7,17).
– Los tumores ováricos (sobre todo, los de células de la granulosa/teca) frecuentemente causan síntomas locales (dolor, distensión, ascitis, efecto masa, etc.) y suelen secretar estrógenos, aunque en ocasiones producen andrógenos y virilización. Los tumores testiculares más frecuentemente asociados a PPP son los derivados de las células de Leydig, que suelen ser benignos en la infancia y presentarse con signos de virilización, asimetría testicular con incremento del tamaño de uno de los testículos (nódulo, frecuentemente palpable) y niveles séricos elevados de testosterona(17).
– Los tumores suprarrenales (adenomas y adenocarcinomas) en la infancia suelen ser funcionantes (Fig. 1), produciendo, en la mayoría de las ocasiones, andrógenos (virilización) y cortisol (síndrome de Cushing); si bien, excepcionalmente, pueden producir también estrógenos y feminización.
Figura 1. Carcinoma suprarrenal funcional mixto (productor de andrógenos y cortisol) causante de pubertad precoz periférica en una niña de 7 años y medio. Clínicamente, presentaba en los tres meses previos, dolor abdominal, aceleración del ritmo de crecimiento, acné frontal, olor apocrino intenso y pubarquia de rápida progresión. A la exploración física, destacaba facies levemente redondeada, sin estrías; clitoromegalia de 1 cm y pubarquia: Tanner I (T1, P4, Aa). Presentaba una edad ósea acorde (7 años) y testosterona y androstendiona elevadas: 0,51 ng/mL (VN <0,1) y 1,97 ng/mL (VN 0,31-0,65), respectivamente, así como elevación del cortisol libre urinario de 24 horas (142 µg/24h; VN: 3-40), con inhibición de la ACTH plasmática (2,9 pg/mL; VN: 4,7-48,8). En la RM abdominal, se objetivó una tumoración suprarrenal derecha de bordes bien delimitados, marcadamente heterogénea, con hemorragia intratumoral, de 8 x 6 x 6,4 cm de diámetro (CC, AP y T), que fue sugestiva de tumor de la corteza suprarrenal. Se confirmó, tras la extirpación tumoral, un carcinoma suprarrenal mediante criterios anatomopatológicos.
– Los tumores productores de HCG inducen en los varones la producción de testosterona por las células de Leydig y un incremento moderado del volumen testicular(7). La β-hCG y la alfa-fetoproteína pueden ser marcadores tumorales útiles para el diagnóstico y seguimiento posterior. Entre los tumores productores de HCG destacan los tumores de células germinales, que pueden estar en el SNC (región pineal o supraselar) o extracraneales, como hígado, gónadas y mediastino (en esta localización es necesario descartar un síndrome de Klinefelter).
• La exposición a ES exógenos (por vía oral o transdérmica) puede inducir una PPP iso o contrasexual, dependiendo de su acción hormonal y sexo del paciente. Se han descrito casos de desarrollo mamario por la exposición a productos para el cuidado del cabello que contienen compuestos estrogénicos y antiandrogénicos (productos derivados del árbol del té, aceites de lavanda, etc.)(17).
• El hipotiroidismo primario severo y de larga duración puede, aunque excepcionalmente, presentarse como una PP (síndrome de Van Wyk-Grumbach) debido a la estimulación de los receptores de FSH del ovario por parte de la TSH, a través de la subunidad alfa que tienen en común. En las niñas, tiene lugar una hiperestimulación ovárica con niveles incrementados de estradiol, quistes ováricos, desarrollo mamario (puede producirse galactorrea por aumento de prolactina por estímulo de la hormona hipotalámica estimulante de la secreción de TSH [TRH] y metrorragia, en ausencia de axilarquia o pubarquia). En los varones pueden presentarse con aumento prematuro del volumen testicular. Estos signos puberales desaparecen con el tratamiento con levotiroxina. La peculiaridad clínica de esta rara forma de PP es que, a diferencia de las demás, cursa con enlentecimiento del crecimiento y retraso de la EO, aparte de los síntomas propios del hipotiroidismo(7,18).
Pubertad adelantada (PA)
Pubertad adelantada sería aquella que se inicia próxima a los límites inferiores de la normalidad, para la mayoría de los autores, entre los 8-9 años en las niñas y entre los 9-10 años en los niños.
La PA se considera una VNP y es más frecuente en mujeres que en varones. Puede ser familiar o esporádica. En la mayoría de los casos (60 %) es familiar (“aceleración constitucional del crecimiento y de la pubertad”; ACCP) y no suele precisar tratamiento; ya que, la mayoría alcanza una talla final acorde a su contexto familiar, debido a los mecanismos fisiológicos que compensan la reducción de años de crecimiento (mayor crecimiento prepuberal, puberal y postmenarquia, en el caso de las niñas). La ACCP se caracteriza, además de por la existencia de antecedentes familiares de PA, por un patrón de crecimiento y desarrollo característico: crecimiento acelerado desde los 1-2 años de vida, con talla prepuberal por encima del carril correspondiente a su talla diana/genética, aceleración de la EO e inicio y finalización tempranos del desarrollo puberal y del crecimiento. La PA conlleva un menor riesgo de comorbilidades que la PP, pero, al igual que esta, cuando afecta a determinadas poblaciones de riesgo, la talla final puede verse comprometida y, en algunos casos, ser susceptible de tratamiento(1).
Pubertades precoces parciales o disociadas
Son una serie de entidades clínicas, más frecuentes en niñas, que se caracterizan por la aparición precoz de alguno de los caracteres sexuales secundarios (telarquia, pubarquia…), pero sin una clara activación del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal.
Se consideran también VNP y, por tanto, no requieren tratamiento. Se incluyen en esta categoría:
• Adrenarquia/pubarquia prematura aislada. La adrenarquia supone la reactivación normal de la producción androgénica por la suprarrenal, entre los 6 y los 8 años, en ambos sexos. En un pequeño porcentaje de casos determina la aparición, antes de los 8 años en niñas (proporción 9:1) y de los 9 años en niños, de signos androgénicos (“adrenarquia prematura”): vello pubiano (grueso y rizado; “pubarquia prematura”) y/o axilar (“axilarquia” prematura), que puede acompañarse también de cambio en el olor corporal, acné leve, aumento de la grasa capilar y ligera aceleración de la velocidad de crecimiento, pero no por telarquia, aumento de volumen testicular o EP. El diagnóstico diferencial debe realizarse con la hiperplasia suprarrenal congénita de presentación tardía (test de ACTH), tumores secretores de andrógenos o exposición a andrógenos exógenos(1).
• Telarquia prematura aislada (TPA). Consiste en la aparición de desarrollo mamario, uni-bilateral, con frecuencia fluctuante, en niñas antes de los 8 años, sin otros signos de desarrollo puberal. Puede estar presente al nacimiento por el influjo de los ES placentarios (“telarquia neonatal”), desapareciendo en pocos meses, o aparecer entre los 3-12 meses (“telarquia del lactante”) en relación con la minipubertad, pudiendo regresar o permanecer tejido mamario residual hasta el inicio normal de la pubertad. Otro pico de presentación de la TPA son los 5-7 años; en estos casos, aunque la mayoría tienden a la regresión espontánea, el riesgo de progresión a una PPC es mayor (≈15-20 %). La causa puede ser, entre otras, una exposición transitoria a xenoestrógenos o, más frecuentemente, quistes foliculares funcionantes que pueden secretar estrógenos transitoriamente, provocando además de desarrollo mamario, en ocasiones, sangrado vaginal esporádico. Estos quistes pueden ser recurrentes, acelerando la EO y favoreciendo el desarrollo de una PA o una PP mixta o secundaria. El diagnóstico diferencial debe realizarse con formas de PPC o PPP(1).
• Menarquia prematura aislada. Consiste en la aparición de sangrado vaginal aislado o periódico de origen uterino en niñas entre 1 y 9 años, sin otros signos de desarrollo sexual. Es una situación excepcional, salvo que se acompañe de algún otro signo de estrogenización (etiopatogenia similar a TPA). Si no hay signos de estrogenización, deben descartarse causas locales no hormonales: vulvovaginitis, lesiones vulvares, cuerpos extraños, traumatismos, abusos, angiomas o tumores vaginales(1).
Evaluación diagnóstica
La edad ósea es la primera prueba que se realiza ante la sospecha de una pubertad precoz. El test de estimulación con LHRH permite, en la mayoría de los casos, poner de manifiesto la activación o inhibición del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal.
La evaluación diagnóstica de los pacientes con PP conlleva una anamnesis con énfasis en determinados aspectos (antecedentes familiares de pubertad temprana/precoz, edad y orden de aparición de los signos puberales, ritmo de progresión lenta, rápida o cíclica, posible exposición a esteroides sexuales, uso de medicación concomitante…), una exploración completa (antropometría, estadio puberal, signos de virilización/feminización, hiperpigmentación areolar, manchas café con leche…) y un número limitado de pruebas complementarias básicas: EO, estudios hormonales (niveles de ES, test de LHRH…), marcadores tumorales (β-HCG, α-fetoproteína…), pruebas de imagen (RM, ecografías abdominopélvicas, testiculares, serie ósea…) y estudios moleculares dirigidos o amplios en función de la sospecha diagnóstica (CGH-arrays, exoma, genoma completo, estudios epigenéticos…).
En la mayoría de las ocasiones, se tratará de una VNP (v. Algoritmos 1 y 2 al final del artículo) o de una PPC idiopática; sin embargo, en ocasiones, y especialmente cuando se inicia por debajo de los 6 años, la PP puede ser la manifestación de una patología grave. Determinados signos clínicos y/o antecedentes pueden servirnos como “señales” para referir con urgencia al paciente a un servicio de Endocrinología Pediátrica o, al menos, realizar una consulta con un especialista (Tabla III).
Estudios de imagen
La edad ósea (EO) suele ser la primera prueba complementaria que se realiza ante la sospecha de una PP. En las PPC idiopáticas, la EO está típicamente acelerada, al menos un 20 % por encima de la edad cronológica (≈2 DE) y, en el caso de las niñas, próxima, habitualmente, a los 10-11 años. Por el contrario, en las PP de causa orgánica, la aceleración de la EO es más variable y depende de la duración y grado de exposición previa a los ES(7).
La ecografía abdómino-pélvica puede, además de descartar la presencia de tumoraciones (suprarrenales, ovario, hígado, etc.), responsables de una PPP, permitirnos, en el caso de las niñas, valorar el tamaño ovárico y uterino. Un volumen ovárico (longitud x anchura x altura x 0,5233) de <1 mL es claramente prepuberal, pero los límites para considerarlo puberal varían entre 1 y 3 mL, según los autores. La presencia de pequeños quistes (<9 mm), en ocasiones múltiples (2 a 4), es un hallazgo frecuente y normal en niñas prepuberales (50-80 %). Típicamente, no suelen producir cantidades significativas de estrógenos, aunque en ocasiones pueden elevar transitoriamente sus niveles séricos, determinando un desarrollo mamario transitorio (TPA). Un incremento del volumen ovárico (>2 mL) y de la longitud del útero (>3 a 3,5 cm), una relación cuerpo/cuello mayor de 1 o la presencia de línea endometrial son signos sugerentes de niveles elevados de estrógenos circulantes y, por tanto, de inicio puberal.
La ecografía testicular puede ser de utilidad en varones con PPP, especialmente si existe asimetría testicular, para detectar tumores o restos adrenales, en ocasiones no palpables.
La RM craneal (RMC) estaría indicada en la PPC, una vez demostrada la reactivación del eje HHG. Permite evaluar la anatomía de la región hipotálamo-hipofisaria y descartar patología orgánica. Actualmente, existe controversia sobre la indicación de la realización rutinaria de la RMC en el caso de las niñas con PPC iniciada entre los 6 y 8 años y ausencia de sintomatología neurológica; ya que, se ha descrito una tendencia decreciente de la prevalencia de lesiones intracraneales con la edad. En una reciente revisión sistemática, se estimó una prevalencia acumulada del 25 % de patología orgánica en niñas menores de 6 años y del 3 % en niñas entre 6 y 8 años de edad, siendo la incidencia global de tumores de un 1,6 %(19). Sin embargo, a pesar de ello, la mayoría de los centros continúa realizando la RMC en estos casos.
Estudios hormonales
El test de estímulo con LHRH es la prueba fundamental para poner de manifiesto la reactivación del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal y establecer el diagnóstico de una pubertad precoz central.
La presencia de niveles séricos basales elevados de estradiol o testosterona sería, lógicamente, lo primero a demostrar ante una sospecha de PP; sin embargo, su determinación puede no ser de mucha utilidad en las fases iniciales de la pubertad, ya que sus niveles séricos se sitúan con frecuencia por debajo del límite de detección de los inmunoanálisis convencionales, especialmente en el caso del estradiol.
La prueba hormonal más importante en el diagnóstico de PP es la determinación de los niveles séricos de gonadotropinas (LH y FSH) tras estímulo con 100 μg/m2 de LHRH (test de LHRH) o con un análogo de GnRH (test de GnRHa)(20). Este test nos permitiría distinguir, al menos, teóricamente, una PPC (patrón de respuesta puberal: claro incremento de LH y FSH, con predominio de LH; cociente LH/FSH >1; y pico de LH ≥5 UI/L en mayores de 2 años y ≥10 UI/L en menores de 2 años, por la minipubertad), de una VNP no progresiva (patrón de respuesta prepuberal: escaso/nulo incremento de LH y FSH, con predominio de FSH; y cociente LH/FSH <1), y de una PPP (secreción de LH/FSH inhibidas). Un aspecto especialmente conflictivo a la hora de interpretar este test, es cuando intentamos diferenciar entre una PPC verdadera y una TPA que se produce próxima a la edad normal de inicio puberal; en estos casos, además de la posibilidad de encontrar un patrón prepuberal, es frecuente el hallazgo de un patrón de respuesta intermedio entre lo que hemos denominado puberal y prepuberal, con incremento moderado en los picos de secreción de LH y FSH pero con predominio de FSH, o solo un claro incremento de FSH.
En los últimos años, la disponibilidad de inmunoensayos más sensibles y fiables para la determinación de gonadotropinas (inmunoquimioluminiscencia -ICMA-, electroquimioluminiscencia -ECLIA-) ha hecho que se plantee la posibilidad de determinar solo los niveles séricos basales de gonadotropinas, en concreto de LH, para el diagnóstico o, al menos, el cribado de una PPC(7,21). Niveles basales de LH ≥0,3 mUI/mL serían sugerentes de PPC, gonadotropín-dependiente; no obstante, el solapamiento en los resultados entre los pacientes prepuberales y aquellos que se sitúan en fases iniciales de la pubertad y la multiplicidad de inmunoanálisis utilizados, desaconsejan, al menos de momento, semejante práctica.
Otros estudios
Dependiendo de la sospecha diagnóstica y de los resultados previos, otros estudios pueden estar indicados, como:
• Determinación de andrógenos suprarrenales (sulfato de dehidroepiandrosterona, ∆4-androstendiona y 17-OH progesterona) y cortisol en tumores suprarrenales o en la hiperplasia suprarrenal congénita; en este último caso y para descartar formas no clásicas de hiperplasia suprarrenal congénita de presentación tardía, puede ser necesario realizar una estimulación previa con ACTH (test de ACTH)(7).
• Función tiroidea cuando se sospeche síndrome de Van Wyk-Grumbach o posible hipertiroidismo en el SMA.
• Serie ósea (lesiones de displasia fibrosa en SMA).
• Marcadores tumorales (β-hCG, alfa-fetoproteína…).
• Estudios moleculares dirigidos, cuando se sospeche PPC monogénica, trastornos de impronta genómica o entidades sindrómicas que puedan cursar con PP; ya que, además de un diagnóstico preciso del paciente, esto permitiría la búsqueda activa de nuevos casos en la misma familia(11,12).
Tratamiento
Pubertad precoz central
El tratamiento de elección en la PPC son los análogos de GnRH (GnRHa) de liberación sostenida (depot), con el objetivo de frenar o suprimir la activación del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal. En los casos en los que exista una causa orgánica, deberá hacerse tratamiento etiológico si es posible, aunque este rara vez tiene efecto sobre la evolución de la pubertad.
El tratamiento de la PPC lo que pretende es, según los casos: revertir, detener o, al menos, enlentecer el desarrollo de los CSS, conservar el potencial de crecimiento y evitar las consecuencias psicosociales y conductuales de una pubertad temprana. Desde 1980, el tratamiento de elección de la PPC consiste en el uso de los GnRHa de liberación sostenida, lo que produce, tras una breve estimulación de la liberación de gonadotropinas, una prolongada desensibilización de los receptores hipofisarios de GnRH, con inhibición de la secreción de LH/FSH y, como consecuencia, de la producción y liberación de ES(7). Es por ello que se produce una disminución de la velocidad de crecimiento y normalización progresiva de la edad ósea, permitiendo el crecimiento lineal de los huesos al retrasar la fusión epifisaria.
Existen distintas formas de comercialización y posología de los GnRHa, siendo las más utilizadas en Europa la forma depot de la triptorelina y el acetato de leuprolerina, que se administran por vía intramuscular de manera mensual (cada 25-28 días) o trimestral (cada 12 semanas). Más recientemente, se han introducido preparados depot de 6 meses de duración, pero la experiencia con su uso en la PPC es menor. Tampoco han sido aprobados en Europa los implantes subcutáneos de histrelina, un análogo de GnRH con efecto inhibidor de la secreción de LH y FSH superior a un año(7,21).
Debido a la escasez de estudios prospectivos y ensayos clínicos, la evidencia sobre la mejoría de las expectativas de la talla adulta cuando se emplean GnRHa en la PPC es escasa, si bien se cree que su uso sería beneficioso en el caso de los niños menores de 9 años y niñas menores de 6-7 años(21). En el resto de casos de PPC idiopática con un inicio a una edad próxima a los límites considerados normales, su utilización es controvertida, ya que, los efectos beneficiosos del tratamiento sobre la talla final son, en la mayoría de los pacientes, escasos o nulos; si bien, el tratamiento con GnRHa en esta franja de edad no parece empeorar la talla final(22). Por ello, la indicación de tratamiento se establece de forma individualizada, teniendo en consideración factores psicosociales (repercusión psicológica, familiar, social y conductual) y auxológicos (expectativas de crecimiento, edad ósea, rapidez de progresión de la EO y de los caracteres sexuales secundarios)(7). Tras el inicio de la terapia, debido a la disminución de los niveles séricos de estrógenos, puede producirse sangrado vaginal por deprivación o sofocos. Otros efectos secundarios descritos, aunque poco frecuentes, pueden ser las reacciones locales (eritema, abscesos estériles…) o generales (cefalea, aumento transitorio del índice de masa corporal…)(21). A largo plazo, el tratamiento es seguro, sin haberse demostrado afectación de la fertilidad o aumento del riesgo de ovario poliquístico u obesidad(23).
Otro aspecto controvertido sería el momento más adecuado para suspender el tratamiento con GnRHa. Aunque no existe consenso al respecto y la decisión debería ser individualizada, en función de la percepción del paciente y de sus padres, la velocidad de crecimiento, la edad del niño (sería deseable que la pubertad progrese a una edad normal) y, especialmente, la edad ósea alcanzada (la prolongación del tratamiento más allá de una edad ósea de 12,5 años en niñas y de 14 años en niños puede disminuir las expectativas de talla adulta)(21). Teniendo todo lo anterior en cuenta, se podría recomendar no prolongar el tratamiento más allá de una edad cronológica de ≈11 años y EO de ≈12-12,5 años en niñas, ni más allá de una edad cronológica de ≈12 años y EO de ≈13-13,5 años en niños(7). Pocas semanas o meses después de la suspensión, la pubertad progresa y se recupera la respuesta puberal al estímulo con GnRH. En las niñas, la menarquia se produce, habitualmente, entre 6 y 18 meses después de la suspensión del tratamiento(7).
Pubertad precoz periférica
Los objetivos del tratamiento de la PPP son similares a los de la PPC; si bien, en este caso, los GnRHa son ineficaces y lo que se utilizan son fármacos que inhiben directamente la producción de ES o su acción sobre los órganos diana.
El tratamiento de la PPP será etiológico, en aquellos casos en los que sea posible: quirúrgico (extirpación del tumor ovárico, testicular, suprarrenal o productor de HCG) o médico (tratamiento con hidrocortisona en la hiperplasia suprarrenal congénita, quimioterapia en los carcinomas suprarrenales metastásicos, etc.). En el resto de los casos, el tratamiento será sintomático, con fármacos que, por diferentes mecanismos, son capaces de reducir o inhibir la producción de ES o de bloquear su acción en los órganos diana, como: ketoconazol, acetato de ciproterona, espironolactona, flutamida, testolactona, letrozol y anastrozol, entre otros(7,24).
En general, la experiencia en el tratamiento de las formas congénitas es escasa debido a su baja prevalencia y la imposibilidad de reclutar un número relevante de pacientes para realizar ensayos clínicos(11). En general, estos tratamientos no son demasiado eficaces, ya que rara vez se alcanza con ellos una detención completa en el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios y, en algunos casos, sus efectos secundarios son importantes(7,24).
Pubertad precoz mixta
El tratamiento de elección, en el caso de que se produzca una activación del HHG como consecuencia de una PPP, son los GnRHa.
Función del pediatra de Atención Primaria
El pediatra de Atención Primaria es el profesional que se enfrenta inicialmente a este tipo de situaciones y debe ser capaz de realizar un enfoque diagnóstico adecuado, diferenciar aquellas variantes normales del desarrollo de las que no lo son, orientar a los padres y al paciente y, en aquellos casos que considere necesario, derivar al paciente a un servicio de Endocrinología Pediátrica. Previo a su derivación, es de utilidad la solicitud de una edad ósea, así como la reconstrucción de los últimos años de las gráficas de peso y talla. Transmitir a los padres una información veraz sobre la amplia variabilidad normal en el tempo de la pubertad, las escasas o nulas repercusiones que estas variaciones normales tienen sobre la talla adulta y la inconveniencia de llevar a cabo tratamientos, por innecesarios y contraindicados, es muchas veces suficiente para tranquilizar a los padres y a los pacientes. Por el contrario, derivar precozmente a aquellos pacientes sospechosos de patología puede permitir el diagnóstico precoz de patologías orgánicas, potencialmente graves, y que el tratamiento evite o, al menos, minimice las repercusiones auxológicas y psicosociales de estas patologías.
Conflicto de intereses
No hay conflicto de interés en la elaboración del presente manuscrito ni fuente de financiación.
Bibliografía
Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de los autores.
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Excelente revisión que aborda los aspectos fisiológicos de la pubertad normal, además de profundizar en aspectos fundamentales para un pediatra de Atención Primaria, como son la auxología y el ritmo de la pubertad.
– Brito VN, Canton APM, Seraphim CE, Abreu AP, Macedo DB, Mendonca BB, et al. The Congenital and Acquired Mechanisms Implicated in the Etiology of Central Precocious Puberty. Endocr Rev. 2023; 44: 193-221.
– Argente J, Dunkel L, Kaiser UB, Latronico AC, Lomniczi A, Soriano-Guillén L, et al. Molecular basis of normal and pathological puberty: from basic mechanisms to clinical implications. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023; 11: 203-16.
Estas dos exhaustivas revisiones están dirigidas a aquellos interesados en profundizar en la etiopatogenia y la fisiopatología de la pubertad precoz. A pesar de que los mecanismos subyacentes detrás de la pubertad precoz y la reactivación del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal aún no se han esclarecido por completo, se exponen con claridad los notables avances a nivel molecular y genético que están teniendo lugar en las últimas décadas.
| Caso clínico |
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Motivo de consulta: niño de 5 años y 10 meses que es derivado por presentar en los últimos tres meses aumento progresivo del tamaño testicular y del pene, así como de la masa muscular. Asimismo, presenta pubarquia y erecciones nocturnas frecuentes, además de dolores óseos que han sido atribuidos al incremento de la velocidad de crecimiento. Antecedentes familiares: madre: 37 años, sana. Talla: 162 cm. Menarquia a los 12,5 años. G.A.V: 1-0-1. Padre: 39 años, sano. Talla: 175,5 cm. Desarrollo puberal normal. Resto de antecedentes familiares sin interés. Talla diana: 175,2 ± 5 cm (p50). Antecedentes personales: embarazo normal. Parto a término. Periodo neonatal: normal. PRN: 2.800 g. LRN: 48 cm. Alimentación: sin intolerancias ni alergias alimentarias. Desarrollo psicomotor: normal. Enfermedades anteriores: broncoespasmos de repetición sin tratamiento de base. Exploración: edad cronológica: 5 años y 10 meses. Talla: 119 cm (p75-90); peso: 26,5 kg (p97). IMC: 18,7 kg/m2 (p96, +1,87 SDS). Exploración: sin discromías cutáneas. Hábito atlético con aumento de masa muscular, voz grave. Genitales externos masculinos normales en estadio puberal III de Tanner (G3 con pene aumentado en longitud -11 cm-, P3, Aa) con testes en bolsas, de 4-5 mL de volumen, de consistencia normal. Ginecomastia bilateral retroareolar. Pruebas complementarias: Edad ósea de 7 años para edad cronológica de 5 años y 10 meses (adelantada). Hemograma, coagulación y bioquímica básica sin alteraciones, salvo: fosfatasa alcalina (FA): *693 U/L (134-315). Función tiroidea sin alteraciones. IGF-I: *447 ng/mL (50-246); IGFBP-3: 3,55 µg/mL. LH: <0,2 mUI/mL (0,01-0,5); FSH: <0,2 mUI/mL (0,01-1,4); testosterona: **16 ng/mL (VN: 0,3-4); estradiol: **122 pg/mL (0-16). β-hCG: **889 mIU/mL ≤ 5; α-fetoproteína: 2,3 (0,6-6,6). Ecografía abdominal y testicular: sin alteraciones. RM cerebral y de hipófisis: se aporta el resultado de la prueba de imagen (Fig. 2).
Figura 2.
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| Temas de FC |
F.J. Mejorado Molano, L. Soriano Guillén
Unidad de Endocrinología Infantil. Servicio de Pediatría. Instituto de Investigación Biomédica-Fundación Jiménez Díaz. Universidad Autónoma de Madrid. Madrid
| Resumen
La pubertad es un periodo de transición clave entre la infancia y la edad adulta. Por ello resulta necesario conocer los signos de inicio puberal, así como los límites normales de edad de aparición de los mismos. El inicio tardío de la pubertad puede causar repercusiones psicológicas importantes, así como complicaciones metabólicas y afectación sobre la talla adulta. La causa más frecuente de retraso puberal es una variante de la normalidad denominada retraso constitucional del crecimiento y la pubertad. No obstante, es preciso realizar un diagnóstico diferencial con las distintas formas de hipogonadismo. Entre las pruebas iniciales, destaca la edad ósea y una analítica sanguínea básica para descartar patología crónica de base. El tratamiento inductor de la pubertad más empleado en niñas son los estrógenos transdérmicos y, en niños, la testosterona intramuscular. Finalmente, queríamos poner de relieve la relevancia del seguimiento estrecho de grupos de riesgo de presentar retraso puberal, como trastornos de la conducta alimentaria, deportistas de élite, antecedentes familiares, presencia de anosmia, entre otros. |
| Abstract
Puberty is a key step between childhood and adulthood. Therefore, it is necessary to know the signs of puberty onset as well as the normal age limits for their appearance. Late onset of puberty can cause significant psychological repercussions, as well as metabolic complications and affect adult height. The most frequent cause of pubertal delay is a variant of normality called constitutional delay of growth and puberty. However, a differential diagnosis with the different forms of hypogonadism must be made. Initial tests include bone age and a basic blood test to rule out chronic underlying pathology. The most commonly used puberty-inducing treatment in girls is transdermal estrogens and in boys, intramuscular testosterone. Finally, we would like to highlight the importance of close monitoring of risk groups for pubertal delay such as eating disorders, elite athletes, family history, presence of anosmia, etc. |
Palabras clave: Pubertad retrasada; Hipogonadismo; Retraso constitucional del crecimiento y pubertad.
Key words: Delayed puberty; Hypogonadism; Constitutional delay of growth and puberty.
Pediatr Integral 2025; XXIX (4): 240 – 248
OBJETIVOS
• Conocer los límites de normalidad en el inicio de la pubertad y cuándo sospechar un retraso puberal.
• Poder distinguir entre los diferentes tipos de hipogonadismos y sus ejemplos más comunes.
• Saber realizar una aproximación diagnóstica básica al retraso puberal, así como descartar las principales patologías crónicas que pueden provocarlo.
• Conocer los aspectos básicos del retraso constitucional del crecimiento y pubertad como una variante de la normalidad.
• Aprender nociones básicas sobre el tratamiento inductor de la pubertad en el hipogonadismo.
• Detectar aquellos grupos de riesgo en sufrir retraso puberal para realizarles un seguimiento periódico de datos puberales en la consulta.
https://doi.org/10.63149/j.pedint.42
Introducción
La pubertad retrasada se define como la ausencia de caracteres sexuales a los 13 años en niñas (no se evidencia telarquia) y a los 14 años en niños (tamaño testicular inferior a 4 ml).
La pubertad es un complejo proceso biológico de transición entre la infancia y la edad adulta regulado por diferentes elementos, entre los que destacan determinantes genéticos y diversos factores ambientales. Durante esta etapa, las niñas y niños desarrollarán importantes cambios corporales y conductuales para alcanzar la maduración de los caracteres sexuales secundarios, su talla adulta y la capacidad de reproducción(1).
En niñas, la pubertad se inicia con la aparición y progresión de telarquia bilateral, mientras que en los niños viene marcada por el aumento del volumen testicular (≥4 ml). El rango de normalidad de aparición de estos caracteres sexuales secundarios viene definido por criterios estadísticos(2).
Teniendo en cuenta lo anterior comentado, se considera pubertad retrasada aquella en la que no se objetiva desarrollo mamario en niñas a los 13 años y aumento del volumen testicular ≥4 ml en niños a los 14 años(3).
La aparición de vello púbico y/o axilar de forma aislada no se considera un signo de inicio puberal, ya que puede ser el resultado de la maduración de la zona reticular de la glándula suprarrenal (adrenarquia), un hecho independiente de la activación del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal(4).
Por otra parte, podemos encontrarnos con pacientes que presentan la aparición de caracteres sexuales secundarios, pero que no culminan su desarrollo puberal completo. Estas situaciones se definen a continuación:
• Pubertad detenida: aquella que no llega a completarse tras 4-5 años de su inicio, tardío o no.
• Amenorrea primaria: ausencia de menarquia (primera menstruación) a los 16 años.
El retraso puberal puede ser consecuencia de una alteración periférica por fallo gonadal en la formación de esteroides sexuales (hipogonadismo hipergonadotropo) o por una alteración central en la síntesis de gonadotropinas (hipogonadismo hipogonadotropo). Ambas entidades pueden ser congénitas o adquiridas.
Epidemiología
El retraso puberal es un motivo frecuente de consulta que puede afectar hasta al 2 % de los adolescentes. La causa más frecuente es una variante de la normalidad llamada “retraso constitucional del crecimiento y pubertad”, suponiendo el 60-80 % de los casos en niños y el 30-55 % en las niñas(3-5).
En segundo orden de frecuencia, el retraso puberal se produce por un hipogonadismo hipogonadotropo funcional o transitorio en el 20-30 % de los casos en ambos sexos. Dentro de las enfermedades crónicas causantes de este tipo de retraso puberal, principalmente encontramos problemas nutricionales por desnutrición, como el trastorno de la conducta alimentaria, más frecuente en el sexo femenino.
De manera menos habitual, el retraso puberal puede ser secundario a un hipogonadismo hipergonadotropo, generalmente asociado a cuadros sindrómicos, como el de Turner en niñas o el de Klinefelter en niños, o a un hipogonadismo hipogonadotropo permanente congénito o adquirido.
Comorbilidades asociadas
Según la etiología causante del retraso puberal, podemos encontrar diferentes comorbilidades asociadas. En la infancia, puede conllevar una importante repercusión psicosocial y baja autoestima por talla baja. En la adolescencia, esta situación puede agravarse aún más ante la ausencia de caracteres sexuales secundarios, especialmente en varones. A edades más avanzadas, puede afectar negativamente en la densidad mineral ósea y aumentar el riesgo cardiovascular, incluyendo alteración del perfil lipídico y metabolismo hidrocarbonado. Además, un cierto porcentaje de pacientes no logran alcanzar finalmente su talla diana(6).
Etiopatogenia (Tabla I)
El retraso constitucional del crecimiento y pubertad es una variante de la normalidad responsable de la gran mayoría de los retrasos puberales. Su diagnóstico es de exclusión y hay que realizar un diagnóstico diferencial con las distintas formas de hipogonadismo(3,7,8).
Retraso constitucional del crecimiento y pubertad (RCCP)
Es considerada una variante de la normalidad, mucho más frecuente entre varones que en mujeres. Se trata de un proceso transitorio donde la gran mayoría de los pacientes conseguirán un desarrollo espontáneo y completo de la pubertad. Por el carácter transitorio de esta entidad, algunos autores internacionales emplean el término “self-limited delayed puberty” o pubertad retrasada autolimitada.
A día de hoy, sabemos que esta entidad tiene un claro componente genético, ya que suele presentarse en varias generaciones de la misma familia y, hasta en un 60-80 % de los afectados, encontramos familiares de primer grado con antecedente de retraso puberal. A partir de estudios genéticos en pacientes con hipogonadismo hipogonadotropo congénito, se descubrió que tenían familiares con antecedente de RCCP, a pesar de ser estos portadores de la misma mutación genética en genes como el receptor de GnRH o TAC3 (neurokinina B). De esta forma, mutaciones en homocigosis darían como resultado un hipogonadismo, mientras que mutaciones en heterocigosis provocarían un fenotipo de retraso puberal como el RCCP. De manera más reciente, extrapolando las mutaciones genéticas conocidas o probablemente patogénicas de hipogonadismo hipogonadotropo, se han estudiado diferentes cohortes de familiares con antecedente de RCCP. Así, se han hallado mutaciones en varios genes, como IGSF10 (inmunoglobulin superfamily 10), FGFR1 (receptor 1 del factor de crecimiento fibroblástico) o HS6ST1 (heparán sulfato 6 sulfo transferasa 1). Estos genes están implicados en la regulación del desarrollo y migración de las neuronas productoras de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) o en las vías de activación del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal(1,9,10).
Los niños con RCCP muestran una curva de crecimiento muy característica (Fig. 1). Al nacimiento, la antropometría neonatal es normal. Sobre los dos o tres años de vida, presentan una canalización del crecimiento, de tal forma que se sitúan por debajo del percentil 3 o en un percentil muy alejado al correspondiente a su talla genética. En paralelo, presentan retraso de la edad ósea. Mantienen una velocidad de crecimiento estable hasta el momento correspondiente a una edad normal para comenzar la pubertad. En ese momento, su velocidad de crecimiento suele estar por debajo del percentil 3 para la edad cronológica (dentro de percentiles normales para la edad ósea). Es una etapa crítica, puesto que esa ralentización de la velocidad de crecimiento anual los aleja de la talla normal de los adolescentes de su edad. Una vez que comienzan la pubertad, más tarde que sus compañeros/as de colegio, la velocidad de crecimiento comienza a incrementarse de forma progresiva hasta alcanzar el estirón puberal, que suele ser más tardío y de menor magnitud que en la mayoría de adolescentes. Con todo ello, en la gran mayoría de casos, alcanzan una talla adulta acorde a su genética, aunque a una edad más avanzada de lo habitual(9,11).
Figura 1. Curva de crecimiento de un varón con retraso constitucional del crecimiento y pubertad según tablas de la Fundación Faustino Orbegozo. Punto rojo: talla (cm). Triángulo amarillo: edad ósea (años). Estrella verde: talla genética (cm).
Hipogonadismo hipergonadotropo (HHiper)
La causa más frecuente de hipogonadismo hipergonadotropo congénito en las niñas es el síndrome de Turner y, en niños, el síndrome de Klinefelter.
Existe un aumento de los valores de gonadotropinas (LH y FSH) secundario a un fallo gonadal primario (ovarios, testículos) debido a una causa congénita o adquirida(6,7,12).
Hipogonadismo hipergonadotropo congénito
• Síndrome de Turner: es la causa más frecuente en niñas, con una incidencia estimada de 1 por cada 2.000-2.500 nacidas vivas. Es un trastorno causado por la ausencia total o parcial de un cromosoma X (cariotipo más frecuente: 45, X) que condiciona la presencia de talla baja desde los primeros años de vida. Adicionalmente, presentan ausencia de desarrollo puberal. No obstante, hasta en un 30 % de los casos pueden iniciar la pubertad de forma espontánea e incluso un 2-5 % llegar a presentar menarquia. Su fenotipo suele ser característico: cuello alado, cúbito valgo o implantación baja del cabello y las orejas, junto a anomalías radiológicas, como el acortamiento del 4º metacarpiano. También pueden asociar cardiopatías (coartación de aorta, válvula aórtica bicúspide), malformaciones del sistema urinario y mayor riesgo de tiroiditis autoinmune u obesidad, entre otros trastornos.
• Síndrome de Klinefelter: es la causa más frecuente de hipogonadismo en el varón, con una incidencia aproximada de 1 por cada 700 recién nacidos vivos. Es un trastorno de los gonosomas debido a la presencia de un cromosoma X extra. En la mayoría de ocasiones, nos vamos a encontrar con un cariotipo: 47, XXY. En menor medida: 46, XY/47, XXY, 48, XXXY. La mayoría de los niños inician la pubertad a una edad normal, pero esta no progresa al ir disminuyendo los niveles de testosterona por la degeneración de los túbulos seminíferos y las células de Leydig. Suele existir una discordancia entre el grado de pubarquia y el tamaño de pene con el tamaño testicular (<8 ml). Es frecuente la asociación con talla más alta que su genética y ginecomastia. En la época de lactante/preescolar pueden presentar retraso del lenguaje, dificultades de aprendizaje y alteraciones del comportamiento. A edades más avanzadas, se incrementa el riesgo de obesidad, dislipemia, alteración del metabolismo hidrocarbonado y de neoplasias (tumores de células germinales y de mama).
• Galactosemia: error congénito del metabolismo que provoca acúmulo de metabolitos tóxicos derivados de la galactosa y daño directo sobre el ovario.
Hipogonadismo hipergonadotropo adquirido
Son menos frecuentes y secundarios a alguna patología de base, como orquidectomía por tumor o traumatismo directo grave, torsión ovárica/testicular, hemocromatosis, orquitis (parotiditis) o tratamiento con radioterapia/quimioterapia. En niñas, también puede encontrarse dentro de un síndrome poliglandular autoinmune debido a la presencia de anticuerpos anti-ovario(12).
Hipogonadismo hipogonadotropo (HHipo)
La causa más frecuente de hipogonadismo hipogonadotropo es el secundario a una enfermedad crónica que cause desnutrición y suele ser transitorio.
Existe una disminución o ausencia de los valores de gonadotropinas (LH y FSH) debida a una alteración del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal. Puede tratarse de una condición transitoria o permanente, bien debido a defectos congénitos o adquiridos(3,4,13).
Hipogonadismo hipogonadotropo transitorio/funcional
Algunos trastornos funcionales y generalmente reversibles pueden afectar al eje hipotálamo-hipofisario-gonadal, provocando que haya una falta o retraso en la producción de gonadotropinas. En general, el determinante principal es un estado de desnutrición crónico que provoca la adaptación hormonal ante la falta de nutrientes necesarios para el inicio y progresión puberal. Además del estado nutricional, otros trastornos pueden ser los hidroelectrolíticos, hipoxia crónica, corticoterapia crónica o quimioterapia.
Las patologías crónicas que pueden provocar un hipogonadismo hipogonadotropo funcional son principalmente los trastornos de la conducta alimentaria, enfermedades gastrointestinales (enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad celiaca), renales (glomerulonefritis, tubulopatías congénitas, insuficiencia renal crónica), respiratorias (asma crónico, fibrosis quística), endocrinopatías (hipotiroidismo/hipertiroidismo, diabetes mellitus tipo 1 mal controlada, tratamiento corticoideo crónico) o ejercicio físico excesivo en el contexto de deporte de competición.
Clínicamente, puede presentarse como una pubertad retrasada o condicionar una pubertad detenida si la patología de base se manifiesta una vez iniciado el desarrollo puberal. Tras la mejoría o resolución de la misma, podrá observarse la aparición y/o progresión de los caracteres sexuales hasta culminar el desarrollo puberal.
Hipogonadismo hipogonadotropo permanente congénito
En la mayoría de los casos, se diagnostican en pacientes con retraso puberal. A veces, según su etiología y el grado temprano de afectación hormonal, pueden presentarse como pubertad detenida y/o amenorrea primaria. Conviene apuntar que, en ocasiones, puede existir sospecha diagnóstica en el periodo neonatal ante un varón recién nacido con micropene y/o criptorquidia, sobre todo si existen otros déficits hipofisarios asociados.
Los hipogonadismos hipogonadotropos congénitos pueden clasificarse de la siguiente manera:
• Aislados: con o sin alteración del olfato (anosmia/hiposmia). A veces, mutaciones en un mismo gen pueden producir hipogonadismo hipogonadotropo con o sin anosmia.
– Síndrome de Kallmann: asociación de hipogonadismo hipogonadotropo congénito y alteración del olfato secundaria a aplasia/hipoplasia de los bulbos olfatorios. Su frecuencia es cinco veces superior en niños que en niñas. La clínica viene explicada por el origen embriológico común de las neuronas olfatorias y las de GnRH. Además, puede asociarse a agenesia renal unilateral, ceguera para los colores, hipoacusia neurosensorial o lesiones de línea media (labio/paladar hendido, agenesia dentaria). Este síndrome puede presentarse de forma esporádica (la más frecuente) o familiar con distintos patrones de herencia. El primer gen descrito como causante del síndrome fue KAL1 (actualmente ANOS1) en la forma ligada al cromosoma X. Tras ello, se han descrito hasta cincuenta genes relacionados con este síndrome. Algunos ejemplos: PROKR2 (receptor 2 de la prokineticina) y PROK2 (prokinecitina-2) en la forma autosómica recesiva y FGFR1 (receptor 1 del factor de crecimiento de fibroblastos), FGF8 (factor de crecimiento de fibroblastos 8), CHD7 (cromodominio helicasa 7 de unión al ADN) y SOX10 (SRY-box-10) en la forma autosómica dominante. Pese a los avances demostrados en el diagnóstico molecular de este trastorno, se estima que hasta en el 50 % de los casos no se encuentra alteración genética en el momento actual(1,14).
– Aislados sin anosmia: las alteraciones genéticas pueden afectar a distintas vías: a) alteración de la generación de pulsos de GnRH (GnRH1, TAC3 y TAC3R, KISS1 y KISS1R); b) alteraciones en el desarrollo del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal asociado a hipoplasia suprarrenal (NROB1/DAX1); c) alteración en la secreción de gonadotropinas (receptor GnRH y LHβ/FSHβ); y d) asociados a obesidad (leptina y su receptor).
• Asociados a otras deficiencias hipofisarias: la gran mayoría son casos esporádicos no familiares, con alteración de genes implicados en el desarrollo del sistema nervioso central y el área hipotálamo-hipofisaria. El principal ejemplo es la displasia septo-óptica asociada a mutaciones del gen HESX1 (Homeobox ES 1) o SOX2 (SRY-box-2).
• Asociados a cuadros sindrómicos:
– Síndrome CHARGE: relacionado con mutaciones en el gen CHD7. Asociado al hipogonadismo, podemos encontrar coloboma, cardiopatía congénita, atresia de coanas, retraso psicomotor y/o del crecimiento, anomalías del pabellón auricular y/o hipoacusia.
– Síndrome de Bardet-Biedl: hasta la fecha se relaciona con 22 genes diferentes, siendo los más prevalentes BBS1 y BBS10. Además del retraso puberal por hipogonadismo, es frecuente encontrar obesidad, retinitis pigmentaria, polidactilia, problemas de aprendizaje y alteraciones renales.
– Síndrome de Prader-Willi: debido a las siguientes alteraciones genéticas: deleción de la región 15q11.2-q13 heredada por vía paterna, disomía uniparental materna de la región 15q11.2-q13 y defecto de impronta de la región 15q11.2-q13 del cromosoma paterno debido a una deleción del centro de impronta. En el periodo neonatal y de lactante presentan hipotonía central relevante que dificulta la ingesta. Con posterioridad, aparece la hiperfagia característica que condiciona obesidad. Asimismo, presentan talla baja y retraso mental.
Hipogonadismo hipogonadotropo permanente adquirido
Principalmente, provocado por tumores que afectan al área hipotálamo-hipofisaria (craneofaringiomas, germinomas) y/o a la cirugía/radioterapia necesarias para su tratamiento. De forma menos frecuente, debido a la infiltración hipofisaria en histiocitosis, sarcoidosis o hemocromatosis. Excepcionalmente, también se han descrito casos por hipofisitis autoinmune, infección del sistema nervioso central (tuberculosis, meningitis) y traumatismo craneoencefálico grave.
Generalmente, suelen asociar otros déficits hormonales: déficit de hormona de crecimiento, hipotiroidismo central, déficit corticoideo y/o diabetes insípida.
Aproximación diagnóstica(4,8,15)
Para un adecuado diagnóstico diferencial de un paciente con retraso puberal, resulta fundamental descartar patología crónica de base. Además, debemos orientar las pruebas complementarias a solicitar según la sospecha diagnóstica tras una adecuada anamnesis y exploración física (Tabla II).
Anamnesis
• Historia reciente: preguntar sobre la posible aparición de caracteres sexuales secundarios y su progresión, por si se tratara de una pubertad detenida. Valorar la evolución del peso, talla e IMC (Índice de Masa Corporal) en, al menos, los dos últimos años. Realizar una encuesta nutricional básica para poder detectar un trastorno de la conducta alimentaria, así como dejar reflejado si el paciente realiza un deporte de alta competición. Interrogar sobre sintomatología digestiva, neurológica o endocrina que pudiera sugerir una patología crónica de base. Por último, intentar determinar si existe anosmia/hiposmia y cualquier tratamiento farmacológico recibido recientemente.
• Antecedentes personales: recabar información al nacimiento sobre datos antropométricos, así como la existencia de micropene y/o criptorquidia. Evolución del desarrollo psicomotor que pueda orientar hacia algún síndrome. Patología tumoral que requiriera quimioterapia y/o radioterapia craneal o gonadal, así como antecedente de traumatismo craneoencefálico grave.
• Antecedentes familiares: datos antropométricos de ambos progenitores para cálculo de talla diana. Desarrollo puberal: edad de la menarquia en la madre y edad de cambio de voz y primer afeitado del padre. También es interesante conocer si existen alteraciones del olfato o infertilidad, pensando en algún cuadro genético de hipogonadismo.
Examen físico
• Niñas: describir grado de desarrollo puberal según Tanner (telarquia, pubarquia y axilarquia), tamaño del clítoris, aspecto de labios mayores y menores, presencia de himen imperforado. Descartar la presencia de hirsutismo.
• Niños: describir grado de desarrollo puberal según Tanner (volumen testicular, pubarquia y axilarquia), tamaño del pene, criptorquidia y grado de desarrollo de bolsa escrotal. Descartar la presencia de ginecomastia (frecuente en el síndrome de Klinefelter).
• Ambos sexos: datos antropométricos según gráficas de referencia (peso, talla e IMC), estado nutricional, presencia de bocio, palpación abdominal, describir lesiones cutáneas, examen neurológico con fondo de ojo, intentar comprobar datos de anosmia e hipoacusia. Además, es interesante buscar rasgos fenotípicos típicos que sugieran algún síndrome.
Pruebas complementarias
Deben ser dirigidas e individualizadas de forma escalonada según la sospecha diagnóstica. En primer lugar, hay que descartar la patología crónica más frecuente causante de retraso puberal y, si existe sospecha de hipogonadismo, solicitar exámenes más específicos para su etiología.
• Estudios de imagen:
– Radiografía de mano-muñeca izquierda: suele realizarse de entrada a todos los pacientes con sospecha de retraso puberal para calcular su edad ósea. Esta suele estar retrasada de forma más llamativa y acorde al desarrollo puberal en el RCCP, así como en un retraso puberal por patología crónica, como desnutrición o hipotiroidismo.
– Ecografía pélvica: útil para descartar malformaciones de los genitales internos femeninos (síndrome de Rokitansky), así como comprobar signos de impregnación estrogénica (tamaño de los ovarios y uterino, línea endometrial).
– Ecografía abdominal: comprobar localización de testes en sospecha de criptorquidia o malformaciones asociadas del sistema genitourinario (síndrome de Kallmann).
– Resonancia magnética craneal: no se recomienda su realización sistemática en todos los pacientes de entrada. No obstante, conviene precisar que, si existe la sospecha nítida de un hipogonadismo hipogonadotropo permanente, deberá solicitarse de inmediato para descartar patología endocraneal adquirida o la presencia de malformaciones congénitas (ausencia de bulbos olfatorios).
• Analítica básica: hemograma, bioquímica general con reactantes de fase aguda y anticuerpos antitransglutaminasa IgA. Útil para comprobar estado de nutrición, así como descartar enfermedad inflamatoria intestinal y enfermedad celiaca.
• Estudio hormonal:
– Función tiroidea: descartar hipo/hipertiroidismo.
– Prolactina: si existe amenorrea junto a galactorrea y/o cefalea.
– Eje somatotropo (IGF-I e IGFBP-3): valorar si talla baja asociada.
– Gonadotropinas basales (FSH y LH): válidas para el diagnóstico de HHiper, donde encontraremos valores anormalmente elevados. Por el contrario, los niveles de gonadotropinas aparecerán indetectables o en el límite inferior de la normalidad, tanto en el RCCP como en el HHipo.
– 17 β-estradiol y testosterona: escasa sensibilidad. Unos valores por debajo del límite de la normalidad no indican necesariamente insuficiente producción o pueden estar disminuidos en fases precoces de la pubertad.
– Inhibina B: marcador de las células de Sertoli del testículo. Sus valores están muy disminuidos o indetectables en el hipogonadismo.
– Test de LHRH (test de hormona liberadora de hormona luteinizante): permite evaluar la integridad del eje gonadotropo. Para ello, se cuantifican los niveles de LH y FSH de forma basal y tras la administración de LHRH en varios momentos (30, 60 y 90’, dependiendo del protocolo). Cada vez se usa con menos frecuencia como prueba diagnóstica inicial, ya que un pico de LH <5 UI/l no permite diferenciar entre RCCP e HHipo. Por lo tanto, su realización debería individualizarse, teniendo en cuenta los datos recogidos en la anamnesis y el examen físico, así como el resultado de pruebas de primer nivel, entre las que se encuentra la inhibina B.
• Estudios genéticos:
– Cariotipo: indicado ante la sospecha de hipogonadismo hipergonadotropo. Además, en niñas con talla baja sin filiar y en niños con discordancia entre el tamaño testicular y el grado de desarrollo puberal.
– Dirigidos según la sospecha diagnóstica. Ante un hipogonadismo hipogonadotropo congénito, generalmente se recurrirá a estudio de secuenciación masiva mediante el empleo de paneles de genes.
Con relativa frecuencia, resulta muy complicado diferenciar un caso de RCCP frente al hipogonadismo hipogonadotropo congénito. En no pocas ocasiones, únicamente el seguimiento periódico de los pacientes hasta los 18 años para comprobar el inicio espontáneo y progresión de los signos puberales nos podrá asegurar el diagnóstico de RCCP. Para poder llegar al diagnóstico de HHipo antes de esa edad e instaurar el tratamiento adecuado para evitar más comorbilidades, es importante detectar signos de alarma que orienten hacia el HHipo. Los principales serían: a) anosmia/hiposmia; b) malformaciones congénitas; c) micropene y/o criptorquidia; y d) valores disminuidos o indetectables de inhibina B (<35 pg/ml)(9,14,16,17).
Tratamiento
El RCCP no suele requerir ningún tratamiento médico. En el caso de los hipogonadismos, la forma de inducir la pubertad es mediante terapia hormonal: estrógenos en niñas y testosterona en niños(3,4,14).
Los objetivos del tratamiento del hipogonadismo en la adolescencia son conseguir un ritmo normal de adquisición de caracteres sexuales secundarios hasta llegar a un desarrollo puberal completo para minimizar la repercusión psicológica, preservar el máximo potencial de talla adulta, prevenir complicaciones cardiovasculares/osteoporosis y optimizar, en caso de ser posible, la capacidad reproductiva futura.
Retraso constitucional del crecimiento y pubertad(11)
En general, estos niños no precisarán de ningún tratamiento, ya que podrán conseguir, de forma espontánea, el inicio de la pubertad y su desarrollo completo. Por tanto, es importante tranquilizar y explicar a las familias y al propio paciente el curso natural transitorio del proceso, realizando un seguimiento clínico periódico para vigilar el desarrollo de los caracteres sexuales y la velocidad de crecimiento.
Si existe una repercusión psicológica relevante motivada por el retraso puberal, puede proponerse tratamiento hormonal a partir de los 13 años en niñas y 14 años en niños. En este caso, podría plantearse la administración de esteroides sexuales a dosis bajas durante un ciclo de tres a seis meses. Por ejemplo: a) niñas: estrógenos transdérmicos a la dosis de 3 µg/día (1/8 parche de 25 µg) en horario nocturno; b) niños: testosterona depot intramuscular a la dosis de 50 mg/mes. Si se objetiva la aparición y progresión de telarquia bilateral o aumento del tamaño testicular (≥4 ml), indica que se ha activado el desarrollo puberal y confirmaría el diagnóstico de RCCP. Por el contrario, si no se objetivan estos signos, se realizará seguimiento estrecho, valorando repetir un nuevo ciclo hormonal si persiste preocupación en el paciente por ausencia de progresión de la pubertad. Conforme nos acercamos a los 18 años, si no se ha iniciado la pubertad, aumenta considerablemente la posibilidad del diagnóstico de hipogonadismo congénito.
Hipogonadismo en niñas
El tratamiento de elección son los estrógenos naturales (17 β-estradiol) a dosis bajas con ascensos progresivos, remedando una pubertad normal. La mejor vía para inducir pubertad es la transdérmica frente a la oral, ya que presenta mejor biodisponibilidad y tolerancia gastrointestinal. Antes de iniciarlos, hay que descartar alteraciones de la coagulación por el riesgo de trombosis. Únicamente, existen comercializados parches de 25 µg, por lo que la dosis inicial recomendada suele oscilar entre 1/6 y 1/8 de parche solo por la noche durante 6 meses y, posteriormente, ascensos graduales de forma semestral hasta llegar a una dosis de 50 µg/día a los 2-3 años de haber comenzado la inducción de la pubertad.
Tras alcanzar un adecuado desarrollo mamario y un diámetro uterino >35-40 mm con línea endometrial visible o si aparece sangrado vaginal, debe añadirse al tratamiento un progestágeno micronizado cíclico entre los días 10 y 21 del ciclo. Con esta combinación se persigue conseguir ciclos menstruales regulares. Si existe buena tolerancia, es aconsejable mantener esta pauta durante aproximadamente un año. Con posterioridad, es recomendable cambiar a una combinación continua o cíclica de estrógenos-progestágenos por vía oral o transdérmica.
Hipogonadismo en niños
El tratamiento de elección es la testosterona por vía intramuscular. En nuestro país es la única forma aprobada para inducir la pubertad, pero existen otras vías como la transdérmica, oral o subcutánea autoinyectable. No se recomienda empezar el tratamiento antes de los 14 años, pero si existe un diagnóstico certero de hipogonadismo, se podría plantear desde los 12 años. Al igual que en las niñas, las dosis deben ser paulatinamente crecientes para conseguir un adecuado desarrollo de los caracteres sexuales secundarios durante 2-3 años. La dosis inicial es 50 mg vía intramuscular cada 4 semanas durante 6 meses. Se recomiendan incrementos de 25 mg de forma semestral hasta alcanzar la dosis de adulto: 200-250 mg cada 21-28 días. Durante el tratamiento y, sobre todo, tras aumentar dosis, hay que vigilar los posibles efectos adversos: dolor e inflamación en la zona de punción, acné, ganancia ponderal excesiva y erecciones dolorosas, entre otras.
El tratamiento con testosterona no provoca aumento del volumen testicular. Para lograrlo, una opción terapéutica es la combinación del uso de hormona folículo estimulante recombinante (FSHr) y gonadotropina coriónica humana (hCG). El uso de este tratamiento no es el más extendido debido a la dureza del mismo (al menos, 3 inyecciones subcutáneas por semana). Asimismo, la eficacia en términos de volumen testicular es variable. Adicionalmente, no existen suficientes datos a largo plazo sobre un efecto beneficioso sobre la fertilidad futura.
Función del pediatra de Atención Primaria
• Conocer los signos indicativos de inicio puberal y los intervalos de normalidad de aparición de los mismos.
• Ante un paciente con sospecha de retraso puberal, poder realizar un diagnóstico diferencial entre un retraso constitucional del crecimiento y pubertad frente a un probable hipogonadismo. Para ello, es imprescindible descartar ya, en el centro de salud, alguna enfermedad crónica que pueda estar causándolo, mediante una anamnesis centrada especialmente en la nutrición y una analítica sanguínea básica.
• Conocer los datos de sospecha de un retraso puberal y derivar a la consulta de Endocrinología Infantil. Al mismo tiempo, puede solicitar una edad ósea del paciente para su valoración en la primera consulta del hospital. Asimismo, resulta de sumo interés aportar los datos de la evolución del peso y talla de, al menos, los dos últimos años.
• Prevención de grupos de riesgo con un seguimiento estrecho de la aparición de signos puberales a partir de los 12 años:
– Deportistas de alta competición o bailarines profesionales.
– Casos familiares de retraso puberal, especialmente en varones.
Conflicto de intereses
No hay conflicto de interés en la elaboración del presente manuscrito ni fuente de financiación.
Bibliografía
Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de los autores.
1.*** Argente J, Dunkel L, Kaiser UB, Latronico AC, Lomniczi A, Soriano-Guillén L, et al. Molecular basis of normal and pathological puberty: from basic mechanisms to clinical implications. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023; 11: 203-16.
2.*** Bangalore K, Witchel SF. Normal Puberty. Endocrinol Metab Clin North Am. 2024; 53: 183-94.
3.*** Harrington J. Delayed Puberty Including Constitutional Delay. Endocrinol Metab Clin North Am. 2024; 53: 267-78.
4. Abacı A, Besci Ö. A Current Perspective on Delayed Puberty and Its Management. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2024; 16: 379-400.
5. Mohanraj S, Prasad HK. Delayed Puberty. Indian J Pediatr. 2023; 90: 590-7.
6.*** Labarta Aizpún JI, Ferrer Lozano M, de Arriba Muñoz A, Vara Callau M. Retraso puberal. Pediatr Integral. 2020; XXIV: 191-207. Disponible en: https://www.pediatriaintegral.es/publicacion-2020-06/retraso-puberal/.
7.** Gavela-Pérez T, Soriano-Guillén L. Hipogonadismos. En: IV Manual de Pediatría. Prof. Cruz. Madrid: Ergon; 2019. p. 806-11.
8. Butler G, Purushothaman P. Delayed puberty. Minerva Pediatr. 2020; 72: 484-90.
9.** Labarta Aizpún JI, Ferrer Lozano M, de Arriba Muñoz A, Vara Callau M. Retraso constitucional del crecimiento y la pubertad. Actualización genética y clínica. Rev Esp Endocrinol Pediatr. 2021; 12: 25-38.
10.*** Saengkaew T, Howard SR. Genetics of pubertal delay. Clin Endocrinol (Oxf). 2022; 97: 473-82.
11.*** Mejorado-Molano FJ, Soriano-Guillén L. Retraso constitucional del crecimiento y desarrollo en los varones. Adolescere. 2022; X: 99-102. Disponible en: https://www.adolescere.es/retraso-constitucional-del-crecimiento-y-desarrollo-en-los-varones/.
12. Yatsenko SA, Witchel SF, Gordon CM. Primary Amenorrhea and Premature Ovarian Insufficiency. Endocrinol Metab Clin North Am. 2024; 53: 293-305.
13.** Bangalore Krishna K, Fuqua JS, Witchel SF. Hypogonadotropic Hypogonadism. Endocrinol Metab Clin North Am. 2024; 53: 279-92.
14. Argente Oliver J, Martos Moreno G, Soriano Guillén L. Pubertad precoz y pubertad retrasada. En: Manual de Endocrinología Pediátrica. 3ª ed. Madrid: Ergon; 2024. p. 79-100.
15.*** Harrington J, Palmert MR. An Approach to the Patient With Delayed Puberty. J Clin Endocrinol Metab. 2022; 107: 1739-50.
16.** Persani L, Bonomi M, Cools M, Dattani M, Dunkel L, Gravholt CH, et al. ENDO-ERN expert opinion on the differential diagnosis of pubertal delay. Endocrine. 2021; 71: 681-8.
17. Raivio T, Miettinen PJ. Constitutional delay of puberty versus congenital hypogonadotropic hypogonadism: Genetics, management and updates. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2019; 33: 101316.
Bibliografía recomendada
– Argente J, Dunkel L, Kaiser UB, Latronico AC, Lomniczi A, Soriano-Guillén L, et al. Molecular basis of normal and pathological puberty: from basic mechanisms to clinical implications. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023; 11: 203-16.
Artículo de revisión sobre la pubertad, con un excelente desarrollo de las alteraciones genéticas que se conocen, tanto en adelanto como en retraso puberal.
– Harrington J. Delayed Puberty Including Constitutional Delay. Endocrinol Metab Clin North Am. 2024; 53: 267-78.
Artículo donde, de manera muy resumida, se hace énfasis en las claves de cada tipo de hipogonadismo, así como su diagnóstico diferencial y tratamiento.
| Caso clínico |
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Motivo de consulta: adolescente mujer de 14 años derivada por su pediatra a la consulta de Endocrinología Infantil por ausencia de telarquia. Historia previa: pubarquia y axilarquia progresivas desde los 13 años. Sin incremento del vello corporal ni acné. Sin menarquia. Desde siempre en percentiles normales de peso y talla. Buen apetito, come variado, sin evidenciar pérdida de peso. No refiere clínica digestiva ni neurológica. Sin aparente anosmia. Cursa 2º de ESO con buen rendimiento escolar. Deporte bien tolerado; solo realiza la educación física del centro escolar. Antecedentes familiares: madre: talla 163 cm y menarquia a los 11 años. Padre: talla 176 cm y desarrollo puberal normal. Sin otros casos familiares de retraso puberal. Talla genética: 163 +/– 5 cm (percentil 50-75). Antecedentes personales: embarazo controlado sin incidencias. Parto eutócico a las 38 semanas. Apgar 9/10. Peso de recién nacido: 3.500 g (p50-75); longitud al nacimiento: 49 cm (p50-75). Periodo neonatal sin incidencias. Diversificación alimentaria reglada y bien tolerada. Sin alergias ni ingresos previos. Exploración física: peso: 57 kg (p75-90); talla: 161,5 cm (p75); índice de masa corporal: 21,8 (p50-75). Fenotipo normal. No se palpa bocio. Sin lesiones cutáneas reseñables: no se evidencia hirsutismo ni acné. Abdomen: sin visceromegalias ni distensión abdominal. Genitales externos femeninos normoconfigurados, estadio puberal de Tanner I (S1, P2, Ab). Neuroconducta normal. Pruebas complementarias: ecografía pélvica: útero de situación y ecogenicidad normales, mide 42 mm, relación cuello/fundus (1/1), sin hiperplasia endometrial aparente. Ovarios normales: derecho: 1 cc; izquierdo: 1 cc. No se objetivan efectos de masa aparentes ni líquido libre intraperitoneal. Áreas suprarrenales normales. Conclusión: sin hallazgos significativos. Tanner I. Hemograma y bioquímica general normales. Reactantes de fase aguda negativos. Anticuerpos antitransglutaminasa IgA negativos. Función tiroidea: TSH: 0,91 mUI/ml (0,4-4,5). Prolactina: 7,3 ng/ml (<25). Andrógenos basales: testosterona: <0,02 ng/ml (0,1–0,6); androstendiona: <0,3 ng/ml (0,3-3,3); 17-OH-progesterona: 0,33 ng/ml (<1); DHEA-S: 127 mcg/dl (34-280). Eje gonadotropo: FSH: 72,2 UI/l (<12,5); LH: 20,5 UI/l (<12,6); 17-B-estradiol: <5 pg/ml; hormona antimulleriana: 0,01 ng/ml (0,7-2,3); inhibina B: <0,3 pg/ml (>35).
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P. Enes Romero
Servicio de Endocrinología Pediátrica. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid
| Resumen
La diabetes tipo 1 (DT1) es una enfermedad autoinmune crónica caracterizada por la destrucción progresiva de las células beta pancreáticas, que conduce a una deficiencia de insulina y representa una gran carga para los pacientes y sus familias. El objetivo del tratamiento es mantener la glucemia dentro de los rangos recomendados para prevenir complicaciones, proteger el desarrollo cerebral y mejorar la calidad de vida. En los últimos años, los avances tecnológicos han transformado profundamente el abordaje de la DT1. Los sistemas de infusión automatizada de insulina (AID) han demostrado una notable eficacia para optimizar el control glucémico, reducir el impacto psicosocial y mejorar la calidad de vida de niños, adolescentes y sus familias, convirtiéndose en el tratamiento de elección. Paralelamente, el diagnóstico precoz mediante la detección de autoanticuerpos permite anticipar la enfermedad antes de la aparición de síntomas clínicos, evitando su debut en forma de cetoacidosis y facilitando la participación en ensayos clínicos orientados a preservar la función pancreática y retrasar la progresión a estadios clínicos. Este artículo revisa los fundamentos del tratamiento actual, la importancia del diagnóstico precoz, las recomendaciones para el seguimiento en etapas preclínicas y las estrategias dirigidas a preservar la reserva funcional de células beta. |
| Abstract
Type 1 diabetes (T1D) is a chronic autoimmune disease characterized by the progressive destruction of pancreatic beta cells, leading to insulin deficiency and placing a significant burden on patients and their families. The goal of treatment is to maintain blood glucose levels within recommended ranges to prevent complications, protect brain development, and improve quality of life. In recent years, technological advances have profoundly transformed the approach to T1D. Automated insulin delivery (AID) systems have demonstrated remarkable efficacy in optimizing glycemic control, reducing psychosocial impact, and improving the quality of life of children, adolescents, and their families, becoming the treatment of choice. At the same time, early diagnosis through the detection of autoantibodies allows the disease to be anticipated before the onset of clinical symptoms, preventing its onset in the form of ketoacidosis and facilitating participation in clinical trials aimed at preserving pancreatic function and delaying progression to clinical stages. This article reviews the fundamentals of current treatment, the importance of early diagnosis, recommendations for follow-up in preclinical stages, and strategies aimed at preserving beta cell function. |
Palabras clave: Diabetes tipo 1; Sistemas de infusión automatizada de insulina; Monitorización continua de glucosa; Plumas conectadas; Diagnóstico precoz de la diabetes tipo 1; Preservación de la célula beta.
Key words: Type 1 diabetes; Automated insulin delivery systems; Continuous glucose monitoring; Connected pens; Early diagnosis of type 1 diabetes; Beta cell preservation.
Pediatr Integral 2025; XXIX (4): 287 – 297
OBJETIVOS
• Conocer los objetivos de control glucémico en diabetes tipo 1 en la edad pediátrica.
• Conocer las indicaciones y funcionamiento de los sistemas de infusión automatizada de insulina o sistemas híbridos de asa cerrada y los sistemas de monitorización continua de glucosa.
• Comprender los avances en el diagnóstico precoz de la diabetes tipo 1 en niños y adolescentes, incluyendo la clasificación por estadios y la importancia del cribado poblacional.
• Conocer las recomendaciones de seguimiento en estadios preclínicos de la diabetes tipo 1, así como las recomendaciones específicas en función de la edad y del perfil inmunológico del paciente.
https://doi.org/10.63149/j.pedint.46
Introducción
La diabetes tipo 1 (DT1) es una enfermedad crónica autoinmune, caracterizada por la destrucción progresiva de la célula beta pancreática que conlleva una deficiencia de insulina y que supone un desafío constante para los niños y adolescentes con diabetes y sus familias, y representa un enorme reto para los sistemas de salud.
En la actualidad, se estima que 1,4 millones de niños y jóvenes menores de 20 años están diagnosticados de DT1 en el mundo, y se proyecta un incremento a nivel mundial en el número de personas que viven con DT1 entre un 16 % y un 66 % entre 2020 y 2040(1).
El objetivo del tratamiento de la DT1 es mantener la glucemia dentro de los objetivos recomendados, con el fin de reducir el riesgo de complicaciones agudas y crónicas, atenuar los potenciales efectos perjudiciales de la hipoglucemia y la hiperglucemia en el desarrollo cognitivo y la estructura cerebral y mejorar la calidad de vida de los pacientes y sus familias(2).
El desarrollo de los sistemas híbridos de asa cerrada o sistemas de infusión automatizada de insulina (automated insulin delivery, AID) ha revolucionado el tratamiento clínico de la DT1 en los últimos años, ofreciendo una oportunidad para optimizar los resultados de salud de las personas con diabetes, reducir el impacto psicosocial y mejorar la calidad de vida de las personas con diabetes. En la actualidad, están considerados el tratamiento de elección para todas las personas con DT1.
Paralelamente, las estrategias de diagnóstico precoz, enfocadas en la detección de la enfermedad antes de la aparición de los síntomas clínicos, han demostrado ser cruciales para evitar el diagnóstico en cetoacidosis como forma de presentación de la enfermedad y facilitar la participación en ensayos clínicos diseñados para preservar la reserva pancreática y enlentecer la progresión de la enfermedad a estadios clínicos(3).
En este artículo se revisan los fundamentos del tratamiento actual de la DT1, las posibilidades del diagnóstico precoz, las recomendaciones de estadiaje y seguimiento de los pacientes en etapas preclínicas, y las estrategias para la prevención de la reserva pancreática.
Tratamiento de la diabetes tipo 1
El tratamiento de la DT1 se sustenta en el manejo de diversos aspectos interrelacionados: la administración precisa de insulina, la monitorización continua de glucosa, una alimentación equilibrada con especial énfasis en la cuantificación de hidratos de carbono y la incorporación regular de ejercicio físico. La educación diabetológica y el apoyo psicosocial constituyen pilares fundamentales del abordaje terapéutico, ya que facilitan el autocuidado efectivo y dotan al paciente y a su familia de las competencias necesarias para un manejo óptimo de la enfermedad.
Objetivos glucémicos en el tratamiento de la diabetes tipo 1
Con el fin de minimizar el impacto de la DT1 a largo plazo, la International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes (ISPAD) estableció, en 2024, un objetivo de hemoglobina glicosilada (HbA1c) ≤6,5 % para aquellos con acceso a tecnologías avanzadas, como la monitorización continua de glucosa (MCG) y sistemas de infusión automatizada de insulina (AID), siempre que se pueda alcanzar de forma segura(4). Este objetivo de HbA1c ya había sido previamente recomendado para niños preescolares (<6 años), ya que existe evidencia sólida de que el riesgo de complicaciones a largo plazo es mayor en niños diagnosticados a edades tempranas(5). Tal y como muestra un estudio realizado con los datos de más de 27.000 personas con DT1 incluidas en el registro sueco y más de 135.000 controles, desarrollar DT1 antes de los 10 años de edad resulta en una pérdida de 17,7 y 14,2 años de vida en mujeres y hombres, respectivamente, mientras que la pérdida de años es de 10,1 y 9,4 en aquellos diagnosticados entre los 26 y 30 años de edad(6).
El tiempo en rango (TIR: tiempo entre 70 y 180 mg/dL) se ha consolidado como un parámetro más eficaz que la HbA1c en la práctica clínica diaria para evaluar el control glucémico. Un TIR >70 % se asocia con una HbA1c <7 % y, hasta la fecha, es el objetivo internacionalmente aceptado(7). No obstante, en los últimos años, ha cobrado relevancia el concepto de tiempo en rango estrecho (TITR, Time In Tight Range, tiempo entre 70 y 140 mg/dL), ya que refleja con mayor precisión los niveles de glucosa óptimos. Establecer un objetivo basado en TITR podría mejorar los resultados clínicos, especialmente en los niños diagnosticados a una edad temprana(8). Se estima que para alcanzar una HbA1c <6,5 % sería necesario un TIR >80 % y un TITR >55 %(9). Recientemente, se ha propuesto el término tiempo en normoglucemia (TING: Time in Normoglycemia) para sustituir al término TITR. Actualmente, existe un debate internacional adicional sobre la definición de este rango de normoglucemia, con la propuesta de 63-140 mg/dL, ya que este intervalo reflejaría mejor los niveles de glucemia en personas sin diabetes. Adoptar este objetivo de normoglucemia podría contribuir aún más a mejorar los resultados clínicos y reducir tanto la mortalidad como las complicaciones crónicas. Sin embargo, también resulta fundamental considerar el impacto emocional y la carga adicional que esto supondría para las personas que viven con la enfermedad, asegurando proporcionar los medios para que estos objetivos sean alcanzables sin comprometer su calidad de vida.
Monitorización de glucosa
La monitorización continua de glucosa (MCG) desempeña un papel fundamental en el manejo de la DT1 en niños y adolescentes, ya que permite seguir tanto las fluctuaciones inmediatas como las diarias en los niveles de glucosa, ayuda a ajustar la pauta de insulina y realizar modificaciones en el estilo de vida y permite la evaluación de la respuesta al tratamiento para alcanzar los objetivos glucémicos óptimos(10). Existe evidencia contundente para recomendar el uso de la MCG en todos los niños y adolescentes con DT1(10). Además, iniciar el uso de la MCG lo antes posible, tras el diagnóstico, se relaciona con un mejor control glucémico durante el primer año y evolutivamente. La MCG ha demostrado reducir la HbA1c, aumentar el TIR y reducir episodios de hipoglucemia grave y cetoacidosis (CAD), tanto en ensayos clínicos aleatorizados como en vida real en diferentes registros(11-13). En la tabla I se indican los sistemas MCG disponibles en la actualidad.
Administración de insulina
Sistemas de infusión automatizada de insulina
Los sistemas más avanzados disponibles actualmente para el tratamiento de la DT1 son los sistemas híbridos de asa cerrada o sistemas AID. Estos dispositivos integran una bomba de insulina con un sistema de MCG y un algoritmo de control que ajusta en tiempo real la administración de insulina en respuesta a las variaciones de glucosa.
El algoritmo de control de los sistemas AID puede estar alojado en la bomba de insulina o en una aplicación móvil y, en términos generales, existen tres tipos principales: Proportional-Integrative-Derivative (PID), Model Predictive Control (MPC) y lógica difusa(14,15).
1. Algoritmos PID: ajustan la administración de insulina basándose en tres componentes:
• Proporcional: la diferencia entre la glucosa medida y el valor objetivo.
• Integral: el área bajo la curva entre la glucosa medida y el objetivo, que representa la acumulación del error con el tiempo.
• Derivativo: la tasa de cambio de la glucosa a lo largo del tiempo, anticipando tendencias.
2. Algoritmos MPC: utilizan un modelo matemático predictivo que estima las fluctuaciones de la glucosa y ajusta la administración de insulina para mantener los niveles dentro del rango objetivo. Para ello, tienen en cuenta la sensibilidad a la insulina estimada y otros factores dinámicos.
3. Algoritmos basados en lógica difusa: regulan la administración de insulina mediante un conjunto de reglas diseñadas para imitar el conocimiento y el razonamiento de expertos en el tratamiento de la diabetes, permitiendo una adaptación más flexible a las variaciones glucémicas.
El algoritmo del sistema AID calcula la dosis y administra insulina cada 5-12 minutos de forma automática (basal automática). Algunos dispositivos, además, pueden suministrar bolos correctores automáticos según criterios predefinidos.
El objetivo de glucosa del modo automático de los sistemas AID se establece de dos maneras según el algoritmo(14):
1. Enfoque “tratar para alcanzar un objetivo” (treat-to-target), donde se fija un objetivo único (p. ej.: 100 mg/dL) por tramos horarios o para todo el día.
2. Enfoque “tratar dentro de un rango” (treat-to-range), en el que se ha definido un intervalo de glucosa objetivo en lugar de un valor único. En este caso, el algoritmo adapta la tasa basal programada para que la glucemia se mantenga dentro del intervalo.
Por otro lado, antes de cada ingesta, el paciente debe introducir la cantidad de hidratos de carbono que va a consumir y aceptar el bolo de insulina recomendado por el sistema. Cada modelo de AID tiene características específicas que influyen en la configuración de los parámetros programables, la modulación de la respuesta del modo automático, el cálculo de bolos para comidas y correcciones automáticas y la adaptación a la actividad física(16).
Existen sistemas que no requieren el anuncio de las ingestas o sistemas que utilizan otras hormonas (glucagón, pramlintida) además de insulina, pero no están disponibles en Europa actualmente.
En la tabla II se resumen las características de los sistemas híbridos de asa cerrada aprobados para su uso en la edad pediátrica en España.
Eficacia, seguridad e indicaciones de los sistemas AID
Los sistemas AID han demostrado un incremento significativo y clínicamente relevante del TIR entre un 9 % y un 15 % y una reducción de la glucosa media y de la HbA1c en comparación con el tratamiento estándar en ensayos clínicos aleatorizados controlados en niños y adolescentes con DT1, incluso en niños menores de seis años(17-19) y en pacientes recién diagnosticados(20,21).
Los estudios en vida real también respaldan la superioridad de los sistemas AID, mostrando mejoras en TIR, TITR, HbA1c y glucemia media, además de una reducción en el tiempo en hipoglucemia e hiperglucemia a medio plazo en niños y adolescentes y también en menores de seis años(22-25).
Por todo ello, los sistemas AID son actualmente el tratamiento de elección en la DT1. La ISPAD recomienda ofrecerlos a todos los niños y adolescentes con DT1 desde el diagnóstico, para mejorar el TIR, al minimizar la hipoglucemia e hiperglucemia, los resultados reportados por los pacientes (PROMS) y reducir la carga asociada a la enfermedad, especialmente en el periodo nocturno (nivel de evidencia A)(26).
Consideraciones prácticas de los sistemas AID
Para garantizar el éxito de los sistemas AID, es fundamental que las personas con DT1 y sus cuidadores participen en un programa de formación estructurado que incluya el detalle del funcionamiento de los modos automático y manual, el cálculo de dosis por parte del sistema, la gestión de la alimentación y del ejercicio físico, la actitud ante hipoglucemia, el manejo de días de enfermedad y la actuación en caso de hiperglucemia para la prevención de la CAD. En la figura 1 podemos observar el manejo de la hiperglucemia en pacientes en tratamiento con sistemas AID. En la figura 2 se describe el manejo de la hipoglucemia en pacientes en tratamiento con sistemas AID.
Figura 1.Manejo de la hiperglucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 en tratamiento con sistemas AID (Automated Insulin Delivery). Fuente: Enes P. Urgencias en diabetes y nuevas tecnologías en pacientes en tratamiento con infusores y sistemas de infusión automatizada de insulina. Pediatr Integral. 2024; XXVIII: 109-16.
Disponible en: https://www.pediatriaintegral.es/publicacion-2024-03/urgencias-en-diabetes-y-nuevas-tecnologias-en-pacientes-en-tratamiento-con-infusores-y-sistemas-de-infusion-automatizada-de-insulina/.
Figura 2. Manejo de la hipoglucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 en tratamiento con sistemas AID (Automated Insulin Delivery). *Los sistemas AID o sistemas con suspensión en predicción de hipoglucemia no precisan la suspensión manual.
Modificado de: Guías de la ISPAD 2022: Abraham MB, Karges B, Dovc K, Naranjo D, Arbelaez AM, Mbogo J, et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2022: Assessment and management of hypoglycemia in children and adolescents with diabetes. Pediatr Diabetes. 2022; 23: 1322-40. Disponible en: https://doi.org/10.1111/pedi.13443.
Múltiples inyecciones diarias de insulina y plumas conectadas
Para aquellos pacientes que no deseen utilizar un sistema AID, la alternativa de tratamiento son las múltiples inyecciones diarias de insulina (MDI) en régimen basal-bolo. En la tabla III se resumen los análogos de acción prolongada y acción rápida disponibles en la actualidad.
En estos casos, las plumas de insulina conectadas, también conocidas como plumas inteligentes, representan una opción emergente que permite el acceso a algunos beneficios de la tecnología en diabetes, cuando el uso de sistemas AID no es factible o no es deseado(26). Además de integrar de forma automática el registro de las dosis de insulina administradas con los datos de la MCG, se conectan a una aplicación móvil que asiste en el cálculo de dosis y que tiene en consideración la insulina activa.
La evidencia sobre la eficacia de las plumas conectadas en población pediátrica con DT1 sigue siendo limitada, aunque algunos estudios recientes sugieren que su uso podría mejorar los resultados, mejorando el TIR y la adherencia al tratamiento y también reduciendo el tiempo en hipoglucemia(26).
En la tabla IV se describen las plumas/capuchones conectados disponibles y sus características.
Diagnóstico precoz y preservación de la reserva pancreática
El diagnóstico de la DT1 puede hacerse antes del desarrollo de la sintomatología derivada de la hiperglucemia, ya que las personas con dos o más autoanticuerpos anti-pancreáticos ya se encuentran en una etapa temprana de DT1. Las personas en esta situación no deben ser consideradas simplemente como “en riesgo de desarrollar DT1”(27).
El diagnóstico precoz ha demostrado reducir el diagnóstico en CAD, tanto en población general como en familiares de primer grado de personas con diabetes(28). Reducir la CAD al diagnóstico, se relaciona con una mejoría del control de la enfermedad a largo plazo. El diagnóstico precoz permite, además, ofrecer educación diabetológica de forma progresiva a las familias y se relaciona con menor estrés y ansiedad en pacientes y familiares en comparación con el diagnóstico en estadios clínicos. En la actualidad, existe un fármaco, el anticuerpo monoclonal anti-CD3 (teplizumab), aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para retrasar la progresión de la etapa 2 a la etapa 3 de la diabetes tipo 1 y numerosos ensayos clínicos dirigidos a pacientes diagnosticados en estadios precoces. Estos avances resaltan la necesidad de que los ensayos clínicos, así como los programas efectivos de cribado y tratamiento en etapas tempranas de la diabetes tipo 1, sean inclusivos para todos los niños y jóvenes, independientemente de su ubicación geográfica y del sistema de salud al que pertenezcan(27).
Estadios de la diabetes
La diabetes tipo 1 se clasifica en 4 fases o estadios, según el estado de la autoinmunidad pancreática y las características clínicas de los pacientes(27). En la figura 3 podemos ver los estadios de la diabetes tipo 1.
Figura 3. Estadios de la diabetes tipo 1 (DT1). AC: anticuerpo; ADA: American Diabetes Association; SOG: sobrecarga oral de glucosa.
Modificado de: Haller MJ, Bell KJ, Besser REJ, Casteels K, Couper JJ, Craig ME, et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2024: Screening, Staging, and Strategies to Preserve Beta-Cell Function in Children and Adolescents with Type 1 Diabetes. Hormone Research in Paediatrics. 2024; 97: 529-45. Disponible en: https://doi.org/10.1159/000543035.
Los niños con un solo anticuerpo anti-pancreático positivo no padecen diabetes tipo 1, pero se consideran en riesgo, ya que presentan aproximadamente un 15 % de riesgo de desarrollar diabetes tipo 1 en estadio 3 en un plazo de 15 años(29). En cambio, los niños con dos anticuerpos anti-pancreáticos positivos confirmados presentan diabetes tipo 1 en estadio precoz. Entre los niños con estadio 1 (normoglucemia), el 44 % progresará a diabetes tipo 1 en estadio 3 en 5 años, y entre el 80 % y el 90 % lo hará en 15 años. Entre los niños con estadio 2 (disglucemia), el 75 % progresará a diabetes tipo 1 en estadio 3 en 5 años y casi el 100 % a lo largo de su vida(29-30).
Programas de diagnóstico precoz
El cribado de la diabetes tipo 1 está ganando impulso a nivel internacional. La mayoría de las iniciativas actuales se desarrollan en el marco de la investigación científica y la implementación de estudios clínicos, y se dirigen a población general o a familiares de primer grado o población con riesgo genético. En la actualidad, algunos países como Italia, Israel o Portugal han implementado ya el cribado como parte del programa de salud nacional con determinación de la autoinmunidad pancreática en uno o dos puntos durante la infancia. En la tabla V se comentan los programas de cribado de DT1.
Seguimiento de estadios preclínicos
Una vez identificada la DT1 en estadios precoces, se recomienda una vigilancia glucémica regular, con el objetivo de permitir la clasificación por estadios, orientar la educación diabetológica y ofrecer apoyo psicológico y la oportunidad para participar en investigaciones o recibir terapias modificadoras de la evolución de la DT1(27). En la figura 4 se describe el seguimiento de pacientes con autoinmunidad pancreática positiva.
Figura 4. Seguimiento de pacientes con autoinmunidad pancreática positiva.
La positividad de 1 o más anticuerpos debe ser confirmada en una segunda muestra.
AC: anticuerpos (anti-GAD65, anti-IA2, anti-insulina, anti-TZn8); MCG: monitorización continua de glucosa; SOG: sobrecarga oral de glucosa. *Criterios estadio 2: HbA1 5,7-6,4 % o incremento ≥10 % respecto a previa, glucemia basal: 100-125 mg/dL o glucemia 2 horas tras SOG: 140-199 mg/dL.
Modificado de: Haller MJ, Bell KJ, Besser REJ, Casteels K, Couper JJ, Craig ME, et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2024: Screening, Staging, and Strategies to Preserve Beta-Cell Function in Children and Adolescents with Type 1 Diabetes. Hormone Research in Paediatrics. 2024; 97: 529-45. Disponible en: https://doi.org/10.1159/000543035.
Estrategias de preservación de la reserva pancreática
Los esfuerzos orientados a retrasar la progresión de los estadios 1 o 2 al estadio 3 de la DT1 se conocen como prevención secundaria.
Aunque se han estudiado diversas terapias inmunológicas y metabólicas, teplizumab, un anticuerpo monoclonal dirigido al marcador CD3 en la superficie de los linfocitos T, es hasta la fecha el único tratamiento aprobado por la FDA en EEUU para retrasar la progresión del estadio 2 al estadio 3 de la DT1. También en el ámbito de la prevención secundaria, actualmente, se están desarrollando ensayos clínicos con otros fármacos que actúan sobre: la respuesta autoinmune, presentación de antígeno, disfunción glucémica y estrés/disfunción de las células beta.
Las intervenciones en estadio 3 se centran en actuar durante la fase de diagnóstico reciente de la DT1 (habitualmente dentro de las 6-12 semanas tras el diagnóstico del estadio 3) y tienen como objetivo frenar la progresión de la enfermedad, preservando la función residual de la célula beta y, potencialmente, retrasar o prevenir complicaciones de la DT1.
Entre los fármacos que han demostrado la capacidad de retrasar el descenso del péptido C en el estadio 3 de la DT1, se encuentran: ciclosporina, teplizumab, abatacept, alefacept, rituximab, golimumab, globulina antitimocítica en dosis bajas, verapamilo, imatinib y baricitinib(27).
En un futuro próximo, el uso de terapias combinadas de inducción y mantenimiento, personalizadas según el estadio de la enfermedad, el riesgo genético y biomarcadores de respuesta, probablemente represente una estrategia más eficaz para preservar la función de las células beta en la DT1.
Por último, la ISPAD destaca la importancia de que los ensayos clínicos de intervención en etapas tempranas de la DT1 sean inclusivos y accesibles para todos los niños, niñas y adolescentes a nivel global y no solo en el ámbito de los países desarrollados.
Función del pediatra de Atención Primaria
La función del pediatra de Atención Primaria en el tratamiento y prevención de la diabetes tipo 1 es:
• Favorecer el diagnóstico temprano de la diabetes tipo 1, idealmente en estadios 1 y 2, derivando a pacientes con sintomatología, disglucemia o familiares de primer grado de personas con diabetes tipo 1 para valoración y cribado de autoinmunidad pancreática.
• Conocer los objetivos de control metabólico, las bases del tratamiento actual y la tecnología aplicada a la diabetes tipo 1, con el fin de apoyar la educación terapéutica del niño y su familia, promover el autocuidado desde edades tempranas e identificar pacientes en riesgo de complicaciones agudas y crónicas.
• Realizar un seguimiento integral del niño o adolescente con diabetes tipo 1 y fomentar hábitos de vida saludables en pacientes y población de riesgo.
• Coordinarse con otros niveles asistenciales para garantizar una atención continuada y centrada en el paciente.
Conflicto de intereses
No hay conflicto de interés en la elaboración del presente manuscrito ni fuente de financiación.
Bibliografía
Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de la autora.
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– de Bock M, Agwu JC, Deabreu M, Dovc K, Maahs DM, Marcovecchio ML, et al. International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes Clinical Practice Consensus Guidelines 2024: Glycemic Targets. Horm Res Paediatr. 2024; 97: 546-54. Disponible en: https://doi.org/10.1159/000543266.
Capítulo de las guías de la ISPAD, actualizado en 2024, en el que se describen los objetivos de control glucémico en niños y adolescentes con diabetes tipo 1.
– Enes Romero P, Güemes M, Guijo B, Martos-Moreno GÁ, Pozo Román J, Argente J. Automated insulin delivery systems in the treatment of diabetes: Benefits, challenges, and practical considerations in pediatric patients. Endocrinol Diabetes Nutr (Engl Ed). 2024; 71: 436-46. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.endien.2024.11.010.
Los sistemas de infusión automatizada de insulina son actualmente el tratamiento de elección en niños y adolescentes con diabetes tipo 1. Este artículo es una revisión de los sistemas disponibles en España para la edad pediátrica, incluyendo su funcionamiento, características y recomendaciones prácticas para su uso.
– Biester T, Berget C, Boughton C, Cudizio L, Ekhlaspour L, Hilliard ME, et al. International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes Clinical Practice Consensus Guidelines 2024: Diabetes Technologies – Insulin Delivery. Horm Res Paediatr. 2024; 97: 636-62. Disponible en: https://doi.org/10.1159/000543034.
Capítulo de las guías de la ISPAD, actualizado en 2024, que incluye las indicaciones y recomendaciones de los distintos métodos de administración de insulina en diabetes tipo 1 en la edad pediátrica.
– Haller MJ, Bell KJ, Besser REJ, Casteels K, Couper JJ, Craig ME, et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2024: Screening, Staging, and Strategies to Preserve Beta-Cell Function in Children and Adolescents with Type 1 Diabetes. Hormone Research in Paediatrics. 2024; 97: 529-45. Disponible en: https://doi.org/10.1159/000543035.
Capítulo de las guías de la ISPAD, actualizado en 2024, en el que se describen los estadios de la diabetes tipo 1, el cribado para el diagnóstico precoz y las recomendaciones de seguimiento en estadios preclínicos.
| Caso clínico |
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Niña de 8 años a la que se realiza cribado de autoinmunidad pancreática por tener una hermana diagnosticada de diabetes tipo 1A. Se encuentra asintomática. Periodo neonatal normal. Sin antecedentes personales de interés. Resultados: anticuerpos antitransportador de Zn 8 (anti-ZnT8) >10 (valor normal <= 1); anticuerpos anti-GAD65: >2.000 U/mL (negativo <5 U/mL; positivo: ≥5 U/mL); anticuerpos anti-IA2: 1.420 U/mL (negativo: <8 U/mL; zona gris: 8-10 U/mL; positivo: ≥10 U/mL); anticuerpos anti-insulina: 0,4 U/mL (negativo ≤1,05 U/mL).
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| Temas de FC |
G. Á. Martos-Moreno1,2,3, J. Argente Oliver1,2,3,4
1Servicios de Pediatría y Endocrinología. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Instituto de Investigación Sanitaria La Princesa. Madrid. 2Departamento de Pediatría. Universidad Autónoma de Madrid. 3CIBER Fisiopatología Obesidad y Nutrición. Instituto de Salud Carlos III. Madrid. 4IMDEA Research Institute on Food and Health Sciences. Madrid
| Resumen
La demanda de asistencia ante formas graves (incluso extremas) de obesidad infantojuvenil (frecuentemente iniciada en los primeros meses de vida) y sus enfermedades relacionadas, junto con su elevada prevalencia, han determinado el incremento de la investigación dirigida al diagnóstico diferencial etiológico de las distintas “obesidades”, así como el desarrollo de tratamientos farmacológicos aplicables a estas durante la edad pediátrica. Parte de los agentes farmacológicos aprobados para el tratamiento de la obesidad fueron inicialmente evaluados por su efecto hipoglucemiante en diabetes mellitus tipo 2 (DM2), cuyo desarrollo está íntimamente relacionado con el de aquella, aunque altamente influido por la susceptibilidad individual, con gran variabilidad de prevalencia entre poblaciones, particularmente en edad pediátrica. El tratamiento farmacológico de obesidad y DM2, necesariamente, precisa ir acompañado de la corrección del desequilibrio entre la ingesta y el gasto energético subyacente en la práctica totalidad de los niños y adolescentes afectos de las mismas (constituyendo este el elemento fundamental de su terapia aún en la actualidad). En este artículo actualizaremos las opciones terapéuticas farmacológicas disponibles para el tratamiento de la DM2 y de las obesidades en nuestro medio (ya sea tratamiento específico ante entidades diagnósticas singulares, ya sea inespecífico, en ausencia de un diagnóstico etiológico). |
| Abstract
The diagnosis of severe (even extreme) cases of childhood and adolescent obesity (often with onset in the first months of life), their related diseases and its high prevalence have increased the investigation focused on the differential diagnosis of the different types of “obesities”, as well as the development of medications aimed to target this age range. Some of the medications currently approved for obesity management were initially developed on patients affected with type 2 diabetes mellitus (T2DM) due to their hypoglycemic effect, with the onset of T2DM closely linked to the development of obesity, though highly influenced by individual susceptibility and showing wide variations in prevalence among populations, particularly in the pediatric age. Pharmacological treatment of obesity and T2DM duly needs to be scheduled upon the optimization of energy intake and expense imbalance usually underlying the vast majority of cases of both diseases in childhood and still constituting the cornerstone for their management. In this article we will update the pharmacological agents currently available in our environment for T2DM management and for the treatment of the different types of obesities (either as a specific treatment upon a singular diagnosis, or non-specifically in the absence of a causative diagnosis). |
Palabras clave: Obesidad infantil; Obesidades, obesidad genética; Obesidad sindrómica; Diabetes mellitus tipo 2, tratamiento farmacológico.
Key words: Childhood obesity; Obesities, genetic obesity; Syndromic obesity; Type 2 diabetes mellitus, pharmacological treatment.
Pediatr Integral 2025; XXIX (4): 298 – 309
OBJETIVOS
• Aprender el concepto actual de obesidad preclínica y clínica, así como la necesidad de establecer un diagnóstico diferencial etiológico entre las distintas “obesidades” infantiles para orientar adecuadamente su tratamiento (incluyendo el tratamiento farmacológico).
• Conocer los agentes farmacológicos aceptados por la Agencia Europea de Medicamentos para el tratamiento de la obesidad en el niño y el adolescente y su indicación terapéutica.
• Actualizar los agentes farmacológicos aceptados por la Agencia Europea de Medicamentos para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en el niño y el adolescente y su indicación terapéutica.
• Diseñar una estrategia terapéutica farmacológica sistemática y racional ante la presencia de diabetes mellitus tipo 2 en el niño y el adolescente en función de las características clínicas del paciente.
https://doi.org/10.63149/j.pedint.47
Introducción
Se sugiere diferenciar la obesidad preclínica (exceso de adiposidad) y clínica (acompañada de enfermedades relacionadas), así como complementar el índice de masa corporal (IMC) con la cuantificación de la grasa corporal o una medida de su distribución para soslayar las limitaciones del IMC. Etiológicamente, existen distintos tipos de “obesidades” que requieren abordajes diagnósticos y terapéuticos diferentes.
La obesidad infantil tradicionalmente se ha definido como la acumulación excesiva de tejido adiposo que determina un incremento en el riesgo de padecer patologías asociadas en etapas posteriores de la vida y mortalidad precoz, estableciéndose su gravedad tradicionalmente mediante la estimación indirecta del contenido graso corporal, por medio del índice de masa corporal (IMC)(1). Sin embargo, no siempre un mayor exceso de tejido adiposo (o un mayor IMC) determina una mayor gravedad de la obesidad o afectación del niño por la misma, al tiempo que esta definición, basada exclusivamente en el IMC, no considera la afectación física y/o psicológica del niño ya durante la etapa infantojuvenil ocasionada por la excesiva acumulación de grasa corporal. Por este motivo, se postuló basar la estimación de la gravedad de la obesidad en la cantidad e intensidad de sus repercusiones negativas sobre el niño y no en la cuantificación del exceso de tejido adiposo, valorando cuatro apartados (repercusión metabólica, mecánica, mental y sobre las relaciones con el medio), adaptando el modelo de Edmonton preexistente para valoración de la gravedad de la obesidad en pacientes adultos.
A inicios de este año 2025, se ha postulado una nueva definición de obesidad que intenta, por una parte, soslayar las limitaciones del IMC en la estimación del contenido graso corporal mediante la adición de una medición directa de la grasa corporal mediante técnicas específicas (DXA, bioimpedanciometría) o del perímetro de cintura, para establecer la condición de exceso de adiposidad (denominándolo como obesidad preclínica). Por otra parte, se propone considerar la presencia de alguna de las enfermedades relacionadas con la obesidad añadida a los criterios anteriores para establecer esta como una entidad patológica (obesidad clínica)(2). Sin embargo, esta nueva propuesta de definición de obesidad formulada tanto para la edad adulta como para la edad pediátrica indica, para las patologías relacionadas con la obesidad, parámetros similares en el niño con respecto al adulto (p. ej., alteraciones metabólicas) y no siempre ajustados a las diferencias fisiopatológicas que presenta esta enfermedad entre ambos rangos etarios, como ya ocurre, por ejemplo, en la definición de síndrome metabólico. Esto ha determinado disensiones y argumentaciones críticas acerca de las limitaciones para la aplicación de esta definición en niños.
De forma análoga y pese a la escasa relevancia clínica observada ante el incremento leve aislado de la hemoglobina glicosilada (HbA1c) en niños con obesidad(3), la HbA1c (cuando supera el valor de 6,5 %) se sigue contando entre los criterios diagnósticos de diabetes mellitus, también en este rango etario, en las recomendaciones de la Asociación Americana de Diabetes (American Diabetes Association, ADA) publicadas en 2025(4), junto con los restantes criterios previamente establecidos y que permanecen inalterados: glucemia en ayunas superior a 126 mg/dl; glucemia tras 2 horas superior a 200 mg/dl en el test de tolerancia oral a la glucosa y glucemia superior a 200 mg/dl en presencia de semiología “clásica” de hiperglucemia (poliuria, polidipsia, polifagia y/o pérdida de peso).
El desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) está íntimamente relacionado con el establecimiento y la progresión de la obesidad, particularmente cuando esta se inicia de forma precoz(5), debido a que ambas entidades comparten múltiples factores etiopatogénicos. Sin embargo, no existe una correspondencia lineal entre la gravedad de la obesidad de los pacientes y su riesgo de desarrollar DM2, estando este determinado por la susceptibilidad individual y observándose gran variabilidad poblacional de DM2 entre poblaciones, particularmente en edad pediátrica.
Las recomendaciones terapéuticas, incluyendo el tratamiento farmacológico para DM2, han sido recientemente revisadas y sistematizadas(6) sobre la base de las guías de práctica clínica postuladas, entre otras, por la ADA y la ISPAD (International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes)(7). Sin embargo, los agentes farmacológicos disponibles en el momento actual para el tratamiento de la DM2 en edad pediátrica representan solo un pequeño porcentaje respecto a los disponibles para el tratamiento de la misma enfermedad en el adulto.
De forma análoga a lo mencionado para DM2, los fármacos disponibles para el tratamiento de la obesidad antes de la edad adulta son aún limitados, tanto más cuanto menor es la edad del paciente. De hecho, no fue hasta el 10 de junio de 2021 cuando la agencia europea del medicamento (EMA) autorizó el primer fármaco (liraglutida) para el tratamiento de la obesidad en adolescentes mayores de 12 años. Es, por lo tanto, un campo este de escaso tiempo de desarrollo, lo cual no ha impedido que se produzcan progresos relevantes y se comience a obtener experiencia en el tratamiento farmacológico de la obesidad en edad pediátrica. De hecho, es reseñable que el tratamiento farmacológico de la obesidad infantil ya se contempla, tanto en la guía de práctica clínica de obesidad infantojuvenil publicada en 2023 por la APA (American Pediatrics Academy)(8) como en las publicadas por la OMA (Obesity Medicine Association) en 2024(9,10), y ya se dispone de evidencia de su eficacia(11) y de los primeros estudios de coste-efectividad de esta opción terapéutica.
Tratamiento farmacológico de la obesidad infantojuvenil
Disponemos de agentes farmacológicos aprobados para su empleo ante la presencia de obesidad, tanto en presencia de un diagnóstico etiológico (tratamientos específicos) como en ausencia del mismo (tratamientos no específicos).
En el momento actual, no podemos considerar la obesidad como un diagnóstico per se, sino que ante un niño o adolescente que la presenta es menester establecer un diagnóstico diferencial entre las potenciales causas subyacentes, tal y como se plantea ante cualquier otra enfermedad, estableciendo una secuencia diagnóstica estructurada e individualizada ante la evidencia de la existencia de distintos tipos de “obesidades”.
El diagnóstico diferencial etiológico de la obesidad infantojuvenil va a determinar las opciones terapéuticas más adecuadas para cada caso (incluyendo las farmacológicas). En él deben considerarse potenciales entidades genéticas (asociadas o no a estigmas malformativos o sindrómicos) o endocrinológicas que, si bien constituyen un porcentaje limitado del total de casos de obesidad infantil, diagnosticamos con más frecuencia conforme progresan nuestros conocimientos fisiopatológicos de esta enfermedad(12). Junto a ello, debe considerarse de forma diferencial la obesidad hipotalámica adquirida, esto es, aquella que se desarrolla como consecuencia de lesiones e intervenciones terapéuticas en el área hipotálamo-hipofisaria, que determinan una grave afectación del centro de control de la homeostasis energética (generalmente de rápida progresión hasta una gravedad extrema)(13). No obstante, aún no es posible establecer un diagnóstico etiológico en la mayor parte de los pacientes, habiéndose empleado tradicionalmente términos, como “común” o “exógena”, para definir la obesidad en estas situaciones, cuando realmente debería constituir un diagnóstico de exclusión, conscientes de que la imposibilidad de hallar una causa subyacente no implica que esta no exista y de que el desarrollo de obesidad en estas condiciones está asimismo determinado por una base poligénica diferencial entre individuos, pudiendo, por lo tanto, denominarse obesidad idiopática o poligénica.
En relación con las opciones actuales de tratamiento farmacológico, es preciso destacar un conjunto de “obesidades” con base genética identificable (“obesidades genéticas”) que, actualmente, podemos tratar en algunos casos de forma diferenciada con fármacos específicos. Entre ellas y dentro de su infrecuencia, podemos diferenciar las obesidades genéticas sindrómicas (en las que la obesidad constituye un rasgo relevante del conjunto de estigmas de un síndrome polimalformativo) y las obesidades genéticas no sindrómicas.
Entre las obesidades genéticas sindrómicas (Tabla I) destacan los síndromes de Prader-Willi, Alström, Schaaf-Yang o Bardet-Biedl, que acompañan, además, alteraciones de la señalización de la vía leptina-melanocortina hipotalámica (principal eje de señalización de saciedad). Esto ha permitido el estudio, desarrollo y actual indicación de un tratamiento farmacológico específico para la obesidad que padecen los pacientes afectos del último de estos síndromes, cuya eficacia se está evaluando en casos de obesidad, con variantes en genes relevantes en el proceso de desarrollo del hipotálamo, como SIM1, BDNF, NTRK2 o SH2B1 que, asimismo, suelen acompañarse de alteraciones del desarrollo intelectivo y estigmas malformativos.
La obesidad genética de etiología no sindrómica es, asimismo, infrecuente y secundaria, fundamentalmente (aunque no de forma exclusiva), a mutaciones en los genes implicados en la vía de saciedad leptina-melanocortina. En ella, las neuronas productoras de proopiomelanocortina (POMC), localizadas en el núcleo arcuato del hipotálamo, reciben la información referente a la energía almacenada en el tejido adiposo por medio de la leptina procedente de los adipocitos. La POMC tras ser fraccionada por convertasa de prohormonas tipo subtilina-kexina 1 (PCSK1), actúa sobre otros núcleos hipotalámicos (principalmente el núcleo paraventricular) por medio de los receptores de melanocortina (MCR, principalmente MC4R) y por medio de la fracción alfa de la hormona estimulante de melanocitos (α-MSH). Al unísono, la leptina ejerce un efecto inhibitorio sobre las neuronas productoras de neuropéptido Y (NPY) y del péptido relacionado con la proteína agouti (AGRP), principales grupos neuronales implicados en la génesis de los estímulos orexigénicos(14,15) (Figura 1A). El listado de genes implicados en esta vía de saciedad, cuya alteración se asocia al desarrollo de obesidad en el ser humano, está en constante crecimiento, como es el caso del coactivador del receptor de esteroides número 1 (SRC1, gen NCOA1), que modula la actividad de POMC inducida por leptina; el gen SH2B1 (implicado en el desarrollo hipotalámico); GNAS (que se ha demostrado, comparte localización en el hipotálamo con los receptores MC4R y parece modular su señalización); múltiples factores de transcripción como TBX3; o genes implicados en el desarrollo y migración de las proyecciones neuronales, como las semaforinas y sus receptores (SEMA, NRP y PLXNA)(12).
Figura 1. Representación esquemática de las principales vías de señalización de estímulos orexigénicos y anorexigénicos en el hipotálamo y de la acción ejercida sobre las mismas de la leptina, procedente del tejido adiposo, y del péptido similar a glucagón número 1 (GLP-1) procedente del intestino. A. La red de neuronas productoras de proopiomelanocortina (POMC) y tránscrito relacionado con cocaína y anfetamina (CART) se localiza primordialmente en el núcleo arcuato del hipotálamo y constituye la principal vía de señalización de saciedad conocida. Las neuronas productoras de POMC reciben la información referente a la energía almacenada en el tejido adiposo por medio de la leptina, producida por los adipocitos, que estimula, por medio de sus receptores específicos (R-LEP), la producción de POMC (flecha verde) que, tras ser fraccionada por la convertasa de proproteínas tipo subtilina-kexina 1 (PCSK1), actúa sobre otros núcleos hipotalámicos (principalmente el núcleo paraventricular) por medio de los receptores de melanocortina (MCR, principalmente MC4R) a través de la fracción alfa de la hormona estimulante de melanocitos (α-MSH), generando sensación de saciedad. Al unísono, la leptina ejerce, también por medio de sus receptores específicos, un efecto inhibitorio (flecha roja) sobre las neuronas productoras de neuropéptido Y (NPY) y del péptido relacionado con la proteína agouti (AGRP), principales grupos neuronales implicados en la génesis de los estímulos orexigénicos y, por lo tanto, inhibiéndolos. B. Por su parte, el péptido similar a glucagón número 1 (GLP-1) procedente del intestino delgado distal y del colon estimula (flecha verde), por medio de sus receptores específicos, la producción de POMC y la sensación de plenitud y saciedad, al tiempo que inhibe (flecha roja) a las neuronas productoras de NPY y AGRP y sus estímulos orexigénicos.
Del mismo modo que se ha mencionado anteriormente en relación con el síndrome de Bardet-Biedl, el progreso en el conocimiento de la señalización de la vía de saciedad leptina-melanocortina y la investigación subsiguiente han permitido el desarrollo de tratamientos específicos, ya aceptados por la EMA para su empleo en pacientes pediátricos con deficiencia de POMC, PCSK1 y receptor de leptina y, actualmente, en estudio para su aplicación en pacientes con variantes en los otros genes mencionados e implicados en esta vía de señalización.
Tipos de tratamientos farmacológicos en las obesidades infantiles
Entre los agentes farmacológicos disponibles para el tratamiento de la obesidad, en general, podríamos diferenciar dos tipos: tratamientos específicos (basados en diagnósticos etiológicos singulares y, por lo tanto, cuya aplicación está restringida a un número limitado de pacientes afectos de obesidad en el contexto de dichas enfermedades, fundamentalmente relacionadas con la alteración de la señalización de la vía leptina-melanocortina y algunas entidades sindrómicas) y tratamientos no específicos (aplicables a cualquier paciente con obesidad sin necesidad de un diagnóstico etiológico preciso).
Tratamientos específicos en obesidad infantil
Tratamientos específicos en obesidad infantil: leptina recombinante humana (metreleptina) y setmelanotida.
Los dos tratamientos disponibles actualmente para su empleo en entidades genéticas específicas asociadas a obesidad infantil se basan en la restauración de la disrupción de la principal vía de saciedad conocida, la vía leptina-melanocortina, ya mediante la sustitución de la deficiencia de producción de la primera por medio del tejido adiposo, ya mediante la estimulación del receptor MC4R hipotalámico (Figura 2A).
Figura 2. Representación esquemática y simplificada de la acción de los tratamientos farmacológicos específicos (panel A, metreleptina y setmelanotida) y no específicos (panel B, fármacos agonistas del receptor de GLP-1) sobre las principales vías de señalización anorexigénica (leptina-melanocortina) y orexigénica (neuropéptido Y/péptido relacionado con la proteína Agouti) en el hipotálamo. A. Ante una deficiencia congénita de leptina, el tratamiento con leptina humana recombinante (metreleptina) actúa por medio de los receptores específicos de leptina (RLEP), estimulando la producción de POMC (flecha verde) y restaurando (al menos, parcialmente) la señalización de saciedad hacia el receptor MC4R e inhibiendo (flecha roja) la actividad de las neuronas productoras de neuropéptido Y (NPY) y del péptido relacionado con la proteína agouti (AGRP). Ante una deficiencia congénita de R-LEP, POMC o PCSK1, el tratamiento con setmelanotida actúa estimulando directamente (flecha verde) la señalización de saciedad por medio del receptor MC4R. B. Por su parte, los fármacos agonistas del receptor del péptido similar a glucagón número 1 (aGLP-1R: liraglutida y semaglutida) estimulan (flecha verde), por medio de los receptores específicos de GLP-1, la producción de POMC y la sensación de plenitud y saciedad, al tiempo que inhiben, por medio de los mismos receptores (flecha roja), a las neuronas productoras de NPY y AGRP.
Leptina recombinante humana (metreleptina)
La leptina recombinante humana ha sido empleada en casos pediátricos de deficiencia congénita de leptina(16) y leptina “bioinactiva”(17), determinando un control del impulso orexigénico de los pacientes y una notable reducción ponderal en inyección única diaria a dosis de 0,03 mg/kg/día. Sin embargo, actualmente (febrero 2025), esta no constituye una indicación terapéutica aceptada por la EMA, mientras que sí acepta su empleo (a una dosis superior, de 0,06 mg/kg/día) en pacientes afectos de síndromes lipodistróficos, tanto generalizados (a partir de los 2 años de edad) como parciales (a partir de los 12 años), y en los que la reacción adversa más frecuentemente reportada tras su empleo ha sido la hipoglucemia.
Setmelanotida
La setmelanotida es un fármaco agonista de los receptores de melanocortina. Mediante su unión al receptor número 4 de melanocortina (MC4R), localizado predominantemente en el núcleo paraventricular hipotalámico, determina una disminución del impulso orexigénico y, secundariamente, reducción ponderal en aquellos pacientes en los que existe una disrupción de la señalización de la vía leptina-melanocortina localizada entre el receptor de leptina y la producción fisiológica de α-MSH mediante el fraccionamiento de POMC por acción de la PCSK1.
La EMA ha autorizado el empleo de setmelanotida en inyección diaria con introducción progresiva hasta dosis máximas de 2,5 mg o 3 mg (en menores o mayores de 12 años, respectivamente) en casos demostrados de deficiencia de receptor de leptina, POMC o PCSK1, causadas por mutaciones bialélicas en sus genes codificantes que ocasionen pérdida de función (julio 2021) y, posteriormente, en pacientes afectos del síndrome de Bardet-Biedl (septiembre 2022), en este caso hasta dosis máximas de 2,5 mg o 3 mg (en menores o mayores de 6 años, respectivamente). En los casos de deficiencia de receptor de leptina, POMC o PCSK1, este tratamiento, además de específico, se podría considerar etiológico, pues restablece un defecto fisiopatológico subyacente.
Los estudios en deficiencia de receptor de leptina, POMC y PCSK1 demostraron que la administración diaria de setmelanotida por vía subcutánea determinaba una reducción ponderal significativa (máxima en los casos de deficiencia de POMC) y una disminución de la sensación de hambre (más evidente en los pacientes con deficiencia de receptor de leptina) con una atenuación de ambos efectos durante el periodo de tratamiento con placebo(18). Ambos hallazgos se reprodujeron en los ensayos de tratamiento de pacientes afectos de síndrome de Bardet-Biedl, si bien la respuesta terapéutica en este grupo mostró mayor heterogeneidad(19). Los efectos secundarios más frecuentemente reportados en ambos estudios fueron las reacciones locales en el lugar de inyección (en general, de carácter leve) y la hiperpigmentación cutáneo-mucosa por estimulación de los receptores melanocortínicos epidérmicos (de intensidad variable entre pacientes y que desaparece tras la suspensión del tratamiento). También fueron efectos secundarios frecuentes: la cefalea, los síntomas gastrointestinales (náuseas y vómitos), el aumento de la frecuencia de erecciones en varones (con casos aislados de priapismo) o la aparición de nevi melanocíticos.
La indicación inicial aceptada por la EMA contemplaba su empleo en pacientes con una edad superior a 6 años, si bien la demostración de su eficacia y seguridad en pacientes entre 2 y 5 años(20) ha determinado la extensión de su indicación, pudiéndose prescribir actualmente a partir de los 2 años de edad hasta una dosis máxima de 2,5 mg/día (modificación de la autorización por la EMA en 2024). Asimismo, sobre la base del conocimiento de los mecanismos hipotalámicos del control del peso corporal y su relación con el desarrollo de obesidad(13), se ha propuesto la potencial eficacia de este fármaco en pacientes con obesidad hipotalámica adquirida y se han desarrollado ensayos clínicos empleándola en pacientes afectos de obesidad e hiperfagia secundarias a patología o intervenciones en el área hipotalámica con resultados alentadores(21); si bien, en el momento de redacción de este manuscrito (febrero 2025), esta no constituye una indicación terapéutica aceptada por la EMA.
Del mismo modo, se han desarrollado ensayos clínicos terapéuticos con setmelanotida en niños y adolescentes afectos de obesidad y portadores de variantes de secuencia en otros genes implicados en la vía leptina-melanocortina, como NCOA1, SH2B1, TBX3 o las semaforinas y sus receptores (SEMA, NRP y PLXNA). Los resultados de dichos ensayos no han sido publicados hasta la fecha, aunque la comunicación parcial de los mismos en reuniones científicas sugiere la potencial eficacia de este fármaco en algunos de estos pacientes.
Tratamientos no específicos en obesidad infantil
Tratamientos no específicos en obesidad infantil: fármacos agonistas del receptor del péptido similar a glucagón número 1 (aGLP1-R): liraglutida y semaglutida.
En el momento de redacción de este manuscrito, la EMA ha concedido la aprobación exclusivamente de dos fármacos agonistas del receptor del péptido similar a glucagón número 1 (aGLP1-R) para el tratamiento de la obesidad en niños con edad superior a 12 años en ausencia de un diagnóstico etiológico específico. Estos son: liraglutida y semaglutida.
En cambio, la EMA no confiere, hasta la fecha, indicación en pacientes menores de 18 años de edad a la combinación de fentermina/topiramato en pacientes pediátricos (aprobada por la FDA [Food and Drug Administration] en EE.UU. desde julio 2022 en pacientes mayores de 12 años), ni al empleo de orlistat, también aprobado para su uso en adolescentes mayores de 12 años de edad por la FDA. Ninguna de las dos agencias (FDA ni EMA) avala el empleo para la reducción ponderal en pacientes menores de 18 años de otros fármacos, como sibutramina, exenatida, lisdexanfetamina, lorcaserina o metformina (esta última ampliamente empleada con este fin, aunque fuera de indicación aceptada en nuestro medio).
Fármacos agonistas del receptor del péptido similar a glucagón número 1 (aGLP1-R)
El péptido similar a glucagón número 1 (GLP-1) es un péptido de 30 aminoácidos producido fisiológicamente a partir del pre-glucagón por las células L entero-endocrinas localizadas en el intestino delgado distal y en el colon, en respuesta a la ingesta de nutrientes (principalmente lípidos e hidratos de carbono). Circula en suero en dos formas principales, GLP7-36 amida y GLP7-37, que son rápidamente inactivadas por medio de la dipeptidil-peptidasa número 4 (DPP-IV)(22,23). Aparte de su efecto hipoglucemiante, debido a su acción sobre la secreción de insulina y glucagón, hace ya más de 25 años que se demostró la capacidad del GLP-1 para ralentizar la motilidad intestinal y disminuir la ingesta alimentaria, tanto en sujetos con obesidad como con normopeso(23,24). Posteriormente, se describió el mecanismo subyacente a su efecto anorexigénico, ocasionado por la activación de su receptor específico, expresado principalmente en el hipotálamo, pero también en el núcleo del tracto solitario del tronco cerebral y en otras localizaciones(24), que ocasiona la inhibición de los grupos neurogénicos orexigénicos (neuropéptido-Y/péptido relacionado con la proteína agouti [NPY/AGRP]) y la estimulación de los grupos neuronales anorexigénicos (proopiomelanocortina/tránscrito relacionado con cocaína-anfetamina [POMC/CART]) (Figura 1B), lo que fue corroborado posteriormente mediante el empleo de fármacos agonistas de este receptor y constituye la base fisiopatológica de la inhibición del apetito y de la reducción ponderal ocasionada por estos tratamientos(Figura 2B).
Liraglutida
El 10 de junio de 2021, la EMA publicó la modificación de los términos de comercialización de liraglutida 3 mg (fármaco agonista del receptor de GLP-1 de administración diaria), incluyendo la indicación para el empleo de este fármaco en pacientes a partir de 12 años de edad (previamente comercializada y autorizada exclusivamente en pacientes adultos). Esta aprobación determinó la disponibilidad del primer fármaco para el tratamiento de la obesidad en adolescentes en nuestro medio, si bien se disponía de autorización previa para el empleo del mismo (hasta dosis de 1,8 mg/día) en pacientes afectos de DM2 con edad superior a 10 años.
La aprobación de este primer tratamiento para adolescentes con obesidad se fundamentó en la evidencia derivada de un ensayo clínico aleatorizado sobre una población inicial de 251 pacientes con una fase terapéutica de 56 semanas (liraglutida en dosis ascendente hasta 3 mg diarios por vía subcutánea vs. placebo) y una extensión posterior de 26 semanas adicionales en ausencia de tratamiento(25). En dicho ensayo se observó una reducción media de IMC Z-score significativamente superior en el grupo de pacientes que recibieron tratamiento, si bien en datos globales esta era modesta (-0,25 frente a -0,02 en el grupo placebo), así como un incremento de IMC al suspender el tratamiento (+0,15 en IMC Z-score). Destaca, en este estudio, la gran variabilidad en eficacia del tratamiento entre pacientes, de modo que se comprobó que, en el grupo de tratamiento, un 43,3 % y un 26,1 % reducían su peso en más de un 5 % y un 10 %, respectivamente (frente a un 18,7 % y 8,1 % en el grupo control). Asimismo, se objetivó una gran variabilidad en la tolerancia al fármaco, siendo los efectos secundarios gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea, dispepsia o dolor abdominal) los más frecuentemente descritos (hasta en un 64,8 %), ocasionalmente con intensidad suficiente como para determinar la suspensión de la medicación.
Se sugiere que el tratamiento se inicie a una dosis de 0,6 mg/día por vía subcutánea que, en ausencia de efectos adversos, se incremente semanalmente en intervalos de 0,6 mg/semana hasta la dosis máxima de 3 mg/día (o hasta la dosis máxima tolerada en caso de efectos secundarios gastrointestinales intensos). Se propone una evaluación de eficacia tras 12 semanas de tratamiento a dosis máxima, sugiriéndose una reducción ponderal superior al 4 % del IMC inicial como indicador de efectividad para indicar la continuidad del tratamiento. La única contraindicación para el empleo de liraglutida contemplada es la existencia de hipersensibilidad a la misma o a alguno de los excipientes de su preparación, si bien se han comunicado casos de carcinoma medular de tiroides y pancreatitis en pacientes tratados, por lo que se debe interrogar acerca de estos antecedentes antes de consensuar su empleo con el paciente y sus progenitores. Además de los referidos efectos secundarios gastrointestinales (frecuentes, aunque con gran variabilidad en la susceptibilidad individual, pero que pueden determinar la interrupción del tratamiento por su intensidad) y de la cefalea o las reacciones en el lugar de inyección, asimismo reportadas frecuentemente, se describen con menor asiduidad otros posibles efectos adversos, como hipoglucemia, colelitiasis, mareo, somnolencia o alopecia.
En el mes de febrero de 2025 se han publicado los primeros datos disponibles relativos al empleo de liraglutida en niños (con edades comprendidas entre 6 y 11 años)(26). En dicho ensayo, sobre una población inicial de 82 pacientes con una fase terapéutica de 56 semanas (liraglutida en dosis ascendente hasta 3 mg diarios por vía subcutánea vs. placebo, en ratio pacientes control 2:1) y una extensión posterior de 26 semanas adicionales en ausencia de tratamiento, se observó una reducción media porcentual de IMC significativamente superior en el grupo de pacientes que recibieron tratamiento (-5,8 % frente a un incremento de +1,6 % en el grupo placebo). En el grupo de tratamiento, un 46 % reducían su peso en más de un 5 % (frente a un 9 % en el grupo control). También en esta población, los efectos secundarios gastrointestinales fueron los más frecuentemente descritos, incluso con mayor frecuencia que en pacientes de mayor edad (hasta en el 88 % de la cohorte que recibió tratamiento).
Semaglutida
El 30 de marzo de 2023, la EMA publicó la modificación de los términos de comercialización de semaglutida (fármaco agonista del receptor de GLP-1 de administración semanal, a diferencia de la administración diaria de la liraglutida), incluyendo la indicación para el empleo de este fármaco en pacientes a partir de 12 años de edad (asimismo, previamente autorizada en pacientes adultos).
La aprobación de este tratamiento para adolescentes con obesidad se fundamentó en la evidencia derivada de un ensayo clínico aleatorizado sobre una población inicial de 201 pacientes durante 68 semanas, comparando el empleo de semaglutida en dosis ascendente hasta 2,4 mg semanales por vía subcutánea vs. placebo(27). El cambio medio de IMC en el grupo de tratamiento fue del 16,1 % (frente al 0,6 % en el grupo que recibió placebo), observándose reducciones de más del 5 % del peso inicial en el 73 % de los pacientes que recibieron semaglutida (frente al 18 % en el grupo placebo), acompañadas de una mejoría en los parámetros analíticos de riesgo cardio-metabólico, asimismo superior al grupo placebo. Del mismo modo que con el empleo de liraglutida, los efectos secundarios más frecuentes derivados del empleo de semaglutida fueron los gastro-intestinales (62 % de los pacientes), objetivándose 5 casos de colelitiasis (ninguno en el grupo placebo), en probable relación con la reducción ponderal.
Se sugiere iniciar el tratamiento a una dosis de 0,25 mg/semana por vía subcutánea y, en ausencia de efectos adversos, incrementarlo mensualmente en función de la tolerancia y el efecto observado a 0,5 mg, 1 mg, 1,7 mg, pudiendo alcanzarse una dosis máxima de 2,4 mg/semana. Se propone una evaluación de eficacia tras 12 semanas de tratamiento a dosis máxima, sugiriéndose una reducción ponderal superior al 5 % del IMC inicial como indicador de adecuada respuesta terapéutica para indicar la continuidad del tratamiento. Análogamente a lo referido para liraglutida, la única contraindicación para el empleo de semaglutida contemplada es la existencia de hipersensibilidad a la misma o a alguno de los excipientes de su preparación y sus efectos secundarios son superponibles, si bien se ha reportado diferencialmente la fatiga o cansancio como un efecto secundario frecuente en el caso del empleo de semaglutida.
Fármacos aGLP1-R en obesidades genéticas o hipotalámicas adquiridas
El efecto de los fármacos aGLP1-R también ha sido evaluado en pacientes afectos de obesidad de etiología genética, tanto sindrómica (particularmente en el síndrome de Prader-Willi debido a la intensa hiperfagia que habitualmente conlleva) como no sindrómica (principalmente en pacientes con mutaciones en la vía leptina-melanocortina).
Los resultados del tratamiento con liraglutida en adolescentes con síndrome de Prader-Willi sugieren un potencial efecto beneficioso en reducción ponderal y control glucémico, si bien se destaca la falta de ensayos clínicos adecuadamente diseñados para su evaluación(39,40). La información disponible referente al tratamiento con semaglutida o con topiramato (solo o en combinación con fentermina) en el síndrome de Prader-Willi es aún más escasa, limitada a series con un número limitado de pacientes y, fundamentalmente, en edad adulta, mostrando resultados terapéuticos heterogéneos(28).
De forma similar, el empleo de fármacos aGLP1-R en pacientes con variantes genéticas en la vía leptina-melanocortina (particularmente en MC4R, no tributarios de tratamiento con setmelanotida) ha mostrado resultados limitados, con aparente beneficio inicial, pero heterogeneidad en la respuesta a largo plazo, análogamente a lo observado en otras intervenciones terapéuticas, como la cirugía bariátrica, en este subgrupo de pacientes.
También en los pacientes afectos de obesidad hipotalámica adquirida, por lesiones en el área hipotálamo-hipofisaria, se han ensayado estos fármacos, con resultados que se han revisado recientemente, observándose que, en los casos aislados reportados, se comunica eficacia de la medicación en relación con reducción ponderal y mejoría de los parámetros metabólicos; mientras que, en las series de casos, los resultados terapéuticos son variables (curiosamente mejores en apariencia en los pacientes con lesiones más extensas).
Consideraciones sobre el tratamiento farmacológico no específico en obesidad infantil
La aprobación de los fármacos aGLP-1R en adolescentes por parte de las agencias reguladoras (EMA y FDA) han determinado que su empleo se contemple y se incluya dentro de las recomendaciones promulgadas, tanto por la guía de práctica clínica de obesidad infantojuvenil del año 2023 de la American Pediatrics Academy(8) como en las publicadas en 2024 por la Obesity Medicine Association(9,10), si bien, en todas ellas se establece la premisa indispensable de que este tratamiento farmacológico no puede constituir una acción aislada y debe englobarse en una intervención que contemple la intensificación del control alimentario y la promoción de la actividad física, como piedras angulares del cambio comportamental que precisa el tratamiento integral de la obesidad.
Estas recomendaciones están basadas en revisiones sistemáticas y meta-análisis que ofrecen evidencia y que avala la potencial utilidad del empleo de estos agentes farmacológicos en adolescentes(29,30). Entre ellas, es destacable la revisión sistemática de la Colaboración Cochrane publicada en el año 2024, que engloba tanto el empleo de liraglutida y semaglutida como el de otros agentes, como sibutramina, exenatida o lorcaserina (como se ha indicado previamente, ninguna de ellas con indicación aprobada por la EMA en edad pediátrica) y que refrenda que el empleo de medicaciones de forma adyuvante al tratamiento comportamental de la obesidad determina una mejoría del IMC, si bien el ajuste de dosis y la posibilidad de efectos secundarios varía ampliamente entre individuos(30).
Actualmente, el esfuerzo investigador dirigido a fármacos potencialmente aplicables en el periodo infantojuvenil ante la presencia de obesidad continúa en la búsqueda de nuevos agentes que permitan la disminución de la absorción de nutrientes, el incremento del gasto energético tanto periférico como central y la generación de estímulos anorexigénicos e inhibición del estímulo orexigénico. Entre estos últimos, destaca la generación de fármacos “dobles agonistas” (incluso triples agonistas), de entre los que se encuentra en fase de ensayo clínico, tanto en niños como en adolescentes, la tirzepatida (agonista dual de GLP-1 y GIP [péptido insulinotropo dependiente de glucosa]), y cuya indicación para el tratamiento de la obesidad está ya aprobada en pacientes adultos tras los resultados de los ensayos clínicos desarrollados(31).
En cualquier caso y debido al tiempo limitado de experiencia en el uso de los agentes farmacológicos para el tratamiento de la obesidad en niños y adolescentes, existen múltiples preguntas al respecto que adolecen de respuesta en el momento actual, como la seguridad a largo plazo, la duración óptima de la terapia en este rango etario, los criterios para su mantenimiento o suspensión, o la posibilidad de mantener la reducción ponderal obtenida tras su empleo una vez suspendido el tratamiento(32). Asimismo, la ausencia de financiación por parte del Sistema Nacional de Salud de los fármacos aGLP-1R para el tratamiento de la obesidad suscita un intenso debate, máxime cuando su empleo en pacientes afectos de DM2 sí recibe financiación pública, como también la recibe el tratamiento con setmelanotida, este último de dispensación exclusivamente hospitalaria.
Tratamiento farmacológico de la diabetes mellitus tipo 2
Además de la insulina, cuando resulta necesaria, disponemos de tres grupos de agentes farmacológicos aprobados para el tratamiento de DM2 en niños a partir de 10 años de edad: biguanidas (metformina), fármacos agonistas del receptor de GLP-1 (aGLP1-R) y fármacos inhibidores del cotransportador sodio-glucosa (SGLT-2).
Como se ha mencionado previamente en relación con el tratamiento de la obesidad, el arsenal farmacológico disponible para su empleo en niños y adolescentes afectos de DM2 es extraordinariamente reducido en comparación con el disponible para la terapia de pacientes adultos que sufren la misma enfermedad. Esto es, al menos en parte, debido a la limitada prevalencia de DM2 en niños y adolescentes de nuestro medio, aun ante la presencia de obesidad grave o incluso extrema.
Entre los agentes farmacológicos disponibles para su tratamiento (sin dejar de considerar la eventual necesidad de terapia insulínica), la EMA autoriza para el tratamiento de la DM2 en niños y adolescentes, entre 10 y 18 años de edad, el empleo de metformina, aGLP1-R (liraglurida y dulaglutida) e inhibidores del cotransportador sodio-glucosa (SGLT-2, empagliflozina y dapaglifozina). La FDA, en EE.UU., autoriza adicionalmente el empleo de otros fármacos aGLP-1R (semaglutida y exenatida) en niños mayores de 10 años afectos de DM2, que la EMA no ha aprobado hasta la fecha.
Metformina
La metformina es una biguanida que determina un efecto hipoglucemiante, fundamentalmente mediante la inhibición de la gluconeogénesis hepática y el incremento de la captación periférica de glucosa; si bien, recientemente, se han sugerido otros potenciales mecanismos de acción(33). Como le ocurre al paciente adulto, constituye el tratamiento farmacológico de primera elección en DM2 en niños y adolescentes, si bien se sabe que puede ser insuficiente para conseguir el control glucémico en un alto porcentaje de pacientes y que no es efectiva en la ralentización del progresivo descenso de la función de las células beta pancreáticas productoras de insulina. Tiene la ventaja de su administración oral, pero sus efectos secundarios (principalmente gastro-intestinales) pueden constituir, asimismo, un factor limitante para su empleo en algunos pacientes. Con el objetivo de minimizar estos efectos secundarios digestivos, se suelen emplear pautas de introducción progresiva hasta alcanzar la dosis terapéutica, que suele ser de 850 mg/12 horas y se recomienda que no exceda los 2.000 mg/día en población pediátrica.
Fármacos agonistas del receptor de GLP-1 (aGLP1-R)
Como se ha mencionado previamente, el efecto hipoglucemiante de estos fármacos se basa en la acción fisiológica que ejerce el GLP-1 al activar su receptor en las células pancreáticas, modificando la secreción de insulina (principalmente) y glucagón. Tanto la liraglutida (de posología diaria hasta una dosis máxima de 1,8 mg/día) como la dulaglutida (de posología semanal con una dosis máxima de 1,5 mg/semana) se administran por vía subcutánea y su empleo está indicado cuando no se alcanza un adecuado control glucémico con el empleo de metformina (generalmente en combinación con esta) o cuando existe intolerancia a la metformina (en monoterapia)(7). Los estudios sobre los que se sustenta esta recomendación demostraron una mayor reducción de los niveles de HbA1c tras la administración diaria, tanto de liraglutida como de dulaglutida, al tratamiento previo con metformina (con o sin tratamiento insulínico concomitante)(6).
Los efectos secundarios del empleo de estos fármacos (principalmente digestivos) se han detallado en el epígrafe correspondiente al tratamiento de la obesidad y parecen responsables, al menos en parte, de una baja adherencia al tratamiento y una alta tasa de abandono de los mismos (estimada en más del 70 % en algunos estudios en pacientes adultos)(6).
Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa (SGLT-2)
Los fármacos inhibidores del SGLT-2 ejercen su efecto hipoglucemiante mediante la inhibición de la reabsorción renal de glucosa (ocasionando, por lo tanto, glucosuria)(34). Tanto el ensayo del empleo de empaglifocina en niños de 10 a 17 años con DM2 (DINAMO study) como de dapaglifocina (T2NOW study), mostraron la capacidad de ambos fármacos para reducir los niveles de HbA1c tras 26 semanas de tratamiento frente a placebo, si bien estos últimos datos contrastaron con los derivados de otros ensayos(6), postulándose una posible relación con un factor de confusión ejercido por la falta de adherencia al tratamiento. Este último aspecto de la adherencia irregular al tratamiento farmacológico en DM2 en jóvenes es un elemento reiterativo y muy relevante, no solo en el caso de los fármacos inhibidores del SGLT2, sino también en el resto de agentes farmacológicos, tanto de administración oral como parenteral(35,36).
Los efectos secundarios de estos fármacos en niños son superponibles a los reportados en pacientes adultos (poliuria, sed, micosis genital), si bien se comunicó en niños una tasa más frecuente de episodios de hipoglucemia (en general leve).
Agentes farmacológicos en fase de ensayo en niños y adolescentes
Actualmente, el número de principios activos aprobados para el tratamiento de DM2 en niños es muy inferior al de los disponibles para el tratamiento en el paciente adulto. Múltiples fármacos ya empleados en la edad adulta se encuentran en fase de ensayo clínico en niños y adolescentes.
Actualmente, se encuentran en fase de ensayo clínico en edad infantojuvenil múltiples fármacos ya autorizados para su uso en DM2 en pacientes adultos (ya completados, pero sin publicación de los resultados, ya en curso).
Entre ellos se encuentran nuevos fármacos pertenecientes a los grupos terapéuticos mencionados: aGLP-1R (exetanida, lisixenatida) o inhibidores SGLT-2 (canaglifocina, ertuglifocina) y fármacos en desarrollo ya mencionados en el epígrafe de tratamiento de la obesidad, como la tirzepatida (agonista dual del receptor de GLP-1 y GIP). Adicionalmente, se estudia la potencial utilidad de las sulfonilureas (glimepirida), tiazolidinedionas (rosiglitazona) o de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa tipo IV (DPP-IV, sitagliptina, alogliptina, linagliptina y saxagliptina)(6).
Indicaciones de tratamiento farmacológico para DM2 en niños y adolescentes
Las Guías de Práctica Clínica de diferentes sociedades científicas ofrecen recomendaciones de la estrategia terapéutica farmacológica a emplear ante DM2 en niños y adolescentes, en función de su situación clínica y grado de afectación del control glucémico.
Además de las Guías de Recomendaciones terapéuticas de la ISPAD(9) y de la ADA(8), previamente mencionadas, otras instituciones y sociedades científicas, como el National Institute for Care and Health excelence (NICE) del Reino Unido(37), el Grupo de Endocrinología Pediátrica de la Sociedad Austral-asiática(38) o el Comité de Expertos canadiense(39), han publicado en sus guías de práctica clínica las recomendaciones para el tratamiento farmacológico de la DM2 en niños y adolescentes, que siempre constituyen un elemento adicional al control alimentario, la actividad física y los cambios en el estilo de vida, que siguen constituyendo el pilar del tratamiento de la DM2, particularmente en niños y adolescentes.
En general, estas guías coinciden en proponer el empleo de metformina como agente farmacológico de primera línea ante el diagnóstico de DM2 y la utilización de insulina cuando la cifra de HbA1c alcanza el 8,5 % (9 % en el caso de las guías canadienses). Con algunas diferencias en las recomendaciones referentes al empleo del resto de agentes farmacológicos expuestos, el planteamiento general es su uso para reducir o llegar a suspender el empleo de insulina cuando el tratamiento en monoterapia con metformina no es suficiente para alcanzar un adecuado control glucémico y/o una cifra de HbA1c inferior a 6,5 %.
Así, un posible algoritmo terapéutico basado en las recomendaciones de la ISPAD(7) sería:
• Al diagnóstico:
– Ante la presencia de cetosis, acidosis, síndrome hiperosmolar hiperglucémico, se recomienda instaurar tratamiento con insulina (preferentemente intravenosa), combinándola con metformina (una vez resuelta la acidosis si estuviese presente).
– Si el paciente está asintomático, pero presenta una HbA1c ≥8,5 %, se recomienda instaurar terapia con insulina y metformina (con intención de titular la dosis de metformina e intentar retirar el tratamiento con insulina a lo largo del seguimiento si se alcanza un adecuado control glucémico).
– Si el paciente está asintomático y con HbA1c inferior a 8,5 %, se recomienda monoterapia con metformina.
• A lo largo del seguimiento:
– Si la HbA1c es <8,5 %, se recomienda monoterapia con metformina.
– Si la HbA1c es ≥8,5 % pero <9 %, se recomienda añadir al tratamiento con metformina otro agente farmacológico (aGLP-1R o SGLT-2).
– Si la HbA1c es >9 %, se recomienda añadir al tratamiento previo un análogo de insulina de acción prolongada y considerar, si no se consigue un adecuado control glucémico, añadir un análogo de insulina de acción rápida antes de la ingesta.
Áreas de mejora en el tratamiento farmacológico de la DM2 infantojuvenil
La escasa experiencia de los profesionales, los limitados recursos farmacológicos y las singularidades de la DM2 en el niño y adolescente establecen ciertas dificultades y singularidades en su tratamiento.
Una de las principales limitaciones con las que se encuentra el tratamiento farmacológico de la DM2 en niños y adolescentes, en nuestro medio, es la experiencia limitada en el tratamiento de estos pacientes, incluso en centros especializados, debido a su tradicional baja prevalencia en nuestro entorno. Sin embargo, en los últimos años, el flujo migratorio ha determinado un incremento del número de niños y adolescentes pertenecientes a poblaciones con mayor riesgo de desarrollo de DM2, lo que ha resultado en un incremento en el número de casos atendidos en asistencia, tanto primaria como especializada, algunos de ellos de difícil tratamiento y que obligan a emplear múltiples agentes farmacológicos (en ocasiones, sin alcanzar un adecuado control glucémico).
A esto se añade el número limitado de agentes farmacológicos disponibles para su uso en este rango etario, junto con las dificultades para el desarrollo de ensayos clínicos terapéuticos en pacientes pediátricos afectos de DM2. Junto a ello, la escasa adherencia terapéutica, en general, a las recomendaciones dietéticas y de actividad física y, en particular, el cumplimiento irregular de los tratamientos farmacológicos prescritos a los niños y adolescentes con DM2, imbricados con los aspectos psicoemocionales y socioeconómicos, determinantes en esta enfermedad (y de la obesidad a la que frecuentemente va ligada), unidos a la limitada capacidad para el autocuidado de los adolescentes, determinan unos resultados habitualmente subóptimos de su tratamiento.
Función del pediatra de Atención Primaria: prevención, tratamiento y seguimiento
El médico pediatra en Atención Primaria debe desempeñar un papel relevante, tanto en la prevención como en el tratamiento y seguimiento de la obesidad y de la DM2 en el niño y el adolescente. En el aspecto de prevención, dispone de una posición privilegiada dentro de la estructura de nuestro Sistema de Salud para promover los hábitos alimentarios y de actividad física saludables (prevención primaria), así como para identificar pacientes con etiologías subyacentes potencialmente diagnosticables y tratables o en riesgo de desarrollar DM2 y otras enfermedades relacionadas con la obesidad (prevención secundaria)(40). A este respecto, la disponibilidad de los datos asistenciales de los familiares de primer e incluso segundo grado del paciente constituye una herramienta muy útil para considerar la posible existencia de tipos específicos de obesidades (de base genética potencialmente identificable), así como de familias con alto riesgo de desarrollar DM2 basado en el curso vital más prolongado de sus familiares adultos.
Asimismo, en relación con el tratamiento y seguimiento de estas enfermedades, la coordinación y comunicación bidireccional entre Atención Primaria y Asistencia Especializada es esencial, pudiendo ofrecerse una acción complementaria entre los distintos niveles asistenciales. Con particular relevancia, el médico pediatra junto con el personal de enfermería de Atención Primaria pueden facilitar, de forma coordinada con las visitas en atención hospitalaria, la continuidad y frecuencia que las revisiones de estos pacientes precisan, particularmente en las fases iniciales del tratamiento y en los periodos más intensos de este, que no resulta logísticamente factible ofertar desde el entorno hospitalario.
Agradecimientos
CIBER Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición (CIBERobn), Instituto de Salud Carlos III, Fondo de Investigación Sanitaria (FIS Proyectos (PI): PI09/91060; PI10/00747; PI13/01295, PI16/00485, PI19/00166 y PI 22/01820).
Conflicto de intereses
Ambos autores han participado como investigadores en los ensayos clínicos pediátricos para el estudio del empleo de setmelanotida en niños, adolescentes y pacientes afectos de síndrome de Bardel-Biedl y han pertenecido al comité asesor de este síndrome y recibido honorarios por actividades de divulgación científica y donaciones para investigación de la compañía RHYTM Pharmaceuticals. Ambos autores participan en el ensayo clínico para la evaluación del empleo de tirzepatide en adolescentes promovido por E.I. Lilly. No existe fuente de financiación en relación con la redacción de este artículo.
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Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de los autores.
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Bibliografía recomendada
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Documento de reciente publicación que propone la diferenciación entre el exceso de adiposidad (al que se denomina obesidad preclínica) y la coexistencia de enfermedades relacionadas con el mismo (obesidad clínica), tanto en población pediátrica como adulta.
– Martos-Moreno GÁ, Argente J. Actualización en el diagnóstico y tratamiento de las obesidades infantiles. An RANM. 2024; 141: 155-63. Disponible en: https://doi.org/10.32440/ar.2024.141.02.rev07.
Reciente artículo de revisión en el que se detallan las etiologías genéticas diagnosticables de forma específica en el momento actual, así como la estrategia diagnóstica y los recursos terapéuticos disponibles, tanto en estos casos como en la obesidad poligénica.
– Jiaa ILJ, Zampettib S, Pozzillic P, Buzzettib R. Type 2 diabetes in children and adolescents: Challenges for treatment and potential solutions. Diab Res Clin Pract. 2024; 217: 111879. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2024.111879.
Actualizada revisión de los aspectos diagnósticos y terapéuticos de la DM2 en edad infantojuvenil, con referencia actualizada a las Guías y Recomendaciones de Práctica Clínica y a los ensayos clínicos en curso con potenciales futuros agentes farmacológicos.
– Skelton JA. Management of childhood obesity in the primary care setting. Up to date. 2025. Disponible en: https://www.uptodate.com/contents/prevention-and-management-of-childhood-obesity-in-the-primary-care-setting.
Actualizada revisión bibliográfica y análisis crítico de los aspectos referentes al tratamiento de la obesidad infantil, con mención especial al entorno de Atención Primaria.
| Caso clínico |
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Motivo de consulta: varón de 14 años y 2 meses de edad, previamente en seguimiento en el Servicio de Endocrinología Pediátrica hospitalario, que es remitido de nuevo a consulta por su facultativo de Atención Primaria tras haber interrumpido el seguimiento clínico durante 3 años y haber experimentado un gran incremento ponderal. Adicionalmente, se ha acentuado el retraso del desarrollo intelectivo ya diagnosticado desde la infancia en el contexto de estigmas malformativos (polidactilia extra-axial de los cuatro miembros) y distrofia retiniana por la que mantenía seguimiento periódico en consulta de oftalmología. En su evaluación endocrinológica inicial a los 3 años de edad, refirieron los padres incremento ponderal rápido a partir de los 6 meses de vida, con presencia de avidez por las tomas (que los padres debían programar más frecuentemente ante la insistencia del llanto) e ingesta muy rápida de las mismas. Durante la infancia, referían ingesta compulsiva habitual, reclamando mayor cantidad en las comidas programadas y con frecuente ingesta extemporánea e ideación continuada referente a la comida (aunque sin despertares nocturnos para comer). Refieren, asimismo, gran frustración y agresividad ante la negación de la ingesta. Antecedentes familiares: primer hijo de padres consanguíneos en segundo grado, sin obesidad ni diabetes mellitus, pero con sobrepeso (IMC: 28 y 29 kg/m2, respectivamente), sin cifras patológicas de perímetro abdominal y sin enfermedades relacionadas. El segundo hijo, 2 años menor que el paciente, presenta obesidad (IMC: +4,67 SDS a los 12 años; con perímetro de cintura de 120 cm e hipertrigliceridemia), si bien el inicio de su obesidad fue a los 8 años, con aumento progresivo y no acompañaba el impulso hiperfágico, ni el retraso del desarrollo intelectivo, ni los estigmas malformativos que presentaba el paciente. Antecedentes personales: embarazo controlado, sin polihidramnios ni incidencias reseñables. Percepción de los primeros movimientos fetales al cuarto mes de gestación. Parto por vía vaginal a las 40 semanas de edad gestacional. No precisó reanimación neonatal. Exploración neonatal: peso: 3.500 g (p59); longitud: 50 cm (p41); perímetro cefálico: 35 cm (p50); Apgar: 1´: 7; 5´: 9. Sin hipotonía, pero con polidactilia en los 4 miembros, evidenciada al nacimiento. Retraso del desarrollo intelectivo ya diagnosticado desde la infancia y distrofia retiniana, por lo que en sus exámenes complementarios en el seguimiento endocrinológico previo se solicitó un estudio molecular mediante secuenciación masiva que demostró la presencia de dos variantes clasificadas como patogénicas en configuración trans en BBS1, junto con una tercera variante clasificada como de significado incierto en BBS5. Sobre esta base, se estableció el diagnóstico de síndrome de Bardet-Biedl tipo 1 y, en el momento de su última revisión previa a la interrupción del seguimiento (11 años), presentaba una alteración de la glucemia en ayunas (112 mg/dl) con HbA1c de 5,6 % como únicas alteraciones metabólicas asociadas a la obesidad. Exploración física en su re-consulta: edad cronológica: 14 años y 2 meses. Talla: 172 cm (p80); peso: 121 kg (p>99); IMC: 40,90 kg/m2 (+ 5,30 SDS); cintura: 135 cm (+4,35 SDS); tensión arterial: 121/85 mmHg; frecuencia cardiaca: 110 latidos por minuto. Retraso psicomotor evidente con grave afectación del desarrollo del lenguaje y polidactilia extra-axial de los cuatro miembros (no intervenida). Portador de corrección optométrica. Abundante panículo adiposo de predominio abdominal. Estrías nacaradas en ambos flancos y raíz de miembros. Acantosis nigricans axilar, cervical y en el pliegue infra-abdominal. Sin bocio ni adenopatías palpables. Auscultación cardiopulmonar: normal. Adipomastia bilateral. Abdomen globuloso, blando y depresible, sin masas ni visceromegalias palpables. Genitales externos masculinos con pene de 5 x 2 cm, estadio de Tanner I (G1, P4, Ab), testes de 3 ml de Prader en bolsas escrotales. Exploraciones complementarias: Bioquímica sérica y gasometría: glucemia 315 mg/dl; insulinemia basal: 70,8 μUI/ml; HbA1c: 11 %; pH: 7,15; ácido beta-hidroxibutírico: 5,2 mmol/l; HCO3: 12 mEq/l; BEefc: -14; urea: 42 mg/dl; creatinina: 1,2 mg/dl; Na+: 132 mEq/l; K+: 3,8 mEq/l; Cl-: 112 mEq/l; calcio corregido por albúmina: 9,3 mg/dl.
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| Temas de FC |
J. Argente Oliver*, J.F. Sotos†**
*Catedrático de Pediatría. Departamento de Pediatría. Universidad Autónoma de Madrid. Jefe de Servicio de Pediatría y de Endocrinología. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid. CIBER de fisiopatología de la obesidad y nutrición (CIBERobn). Instituto de Salud Carlos III. Instituto IMDEA. Madrid. España.
†**Professor of Pediatrics. College of Medicine and Public Health. The Ohio State University. Chief, Pediatric Endocrinology and Metabolism. Nationwide Children’s Hospital. Columbus. Ohio. EE.UU.
| Resumen
Los cuadros clínicos de talla alta en el ser humano, de origen prenatal o postnatal, conforman un auténtico Tratado de Pediatría, en el que, desde las variantes de la normalidad, aún no bien entendidas, hasta las cromosomopatías, las entidades sindrómicas, las patologías endocrinológicas, cardiacas, oftalmológicas, las anomalías del esqueleto, algunos errores congénitos del metabolismo, se han incrementado nuestros conocimientos de forma sustancial gracias a la aproximación genética, citogenética, epigenética y molecular. La reducción de la talla final se demanda con mayor frecuencia, preferentemente en mujeres y por razones de orden psicológico. Esta conducta de reducir la talla final es aún más aconsejable en los pacientes con síndrome de Marfan, síndrome de Sotos y síndrome de Klinefelter. Es obligado el control clínico estrecho de todos los pacientes con cuadros de hipercrecimiento que conllevan un mayor riesgo de padecer ciertos tipos de tumores. La realización de diagnóstico genético, con ulterior consejo genético, es obligada ante aquellas enfermedades o síndromes en los que hoy se conoce que existe una base monogénica. El tratamiento con esteroides sexuales en general es bien tolerado; aún se requiere valoración individualizada. Dicho tratamiento deberá evitarse en pacientes con homocistinuria y otras situaciones con riesgo de trombosis. Algunos autores plantean tratamiento con epifisiodesis quirúrgica bilateral para reducir la talla final(7). |
| Abstract
Tall stature in humans, whether of prenatal or postnatal origin, constitute an authentic textbook on pediatrics, in which, from variants of normality, not yet well understood, to chromosomopathies, syndromic entities, endocrinological, cardiac, ophthalmological pathologies, skeletal anomalies, some congenital errors of metabolism, our knowledge has increased substantially thanks to new genetic, cytogenetic, epigenetic and molecular approaches. Reduction in final height is frequently requested, especially in women and for psychological reasons. This reduction in final height is even more advisable in patients with Marfan syndrome, Sotos syndrome and, Klinefelter syndrome. Close clinical control is mandatory for all patients with overgrowth entities that carry a greater risk of suffering from certain types of tumors. Although treatment with sexual steroids is generally well tolerated, it must be individualized. Such treatment should be avoided in patients with homocystinuria and other situations with risk of thrombosis. Some authors consider bilateral epiphysiodesis surgery to reduce final height in extremely tall adolescents(7). |
Palabras clave: Talla alta; Hipercrecimiento; Síndromes; Cromosomopatías; Esteroides sexuales.
Key words: Tall stature, Overgrowth, Syndromes, Chromosomopathies, Sex steroids.
Pediatr Integral 2025; XXIX (4): 272 – 286
OBJETIVOS
• Entender los cuadros clínicos de talla alta en el ser humano, de origen prenatal o postnatal, incluyendo cromosomopatías, entidades sindrómicas, patologías endocrinológicas, cardiacas y oftalmológicas, así como algún error congénito del metabolismo como la homocistinuria.
• Conocer las principales alteraciones clínicas que caracterizan a los pacientes con talla alta.
• Profundizar en la aproximación genética, citogenética, epigenética y molecular al paciente con talla alta para poder efectuar un correcto diagnóstico y el correspondiente consejo genético.
• Aproximación al conocimiento del estado actual del tratamiento con esteroides sexuales en los pacientes con talla alta.
https://doi.org/10.63149/j.pedint.45
Introducción
Como quiera que la talla alta se ha considerado y, aún se considera, un índice de buena salud, es excepcional que los padres de un niño acudan a la consulta porque este sea excesivamente alto, a no ser que se trate de un hipercrecimiento o gigantismo dismórfico. Sin embargo, junto a situaciones que representan variaciones extremas de la normalidad, existen cuadros patológicos en los cuales la talla alta puede ser una manifestación de enfermedades graves o forma parte de síndromes complejos, que asocian crecimiento excesivo, visceromegalia, alteraciones sistémicas y tendencia a padecer tumores malignos.
Se estima que en torno al 2,5 % de la población tiene una estatura por encima de 2 desviaciones estándar o del 98 % de la media.
Las manifestaciones del hipercrecimiento son heterogéneas(1,2), siendo de difícil diagnóstico para los clínicos(3). En efecto, este puede afectar al cuerpo en su totalidad, influyendo sobre el crecimiento lineal y dando como resultado una talla adulta elevada, o puede afectar solamente a una región (hemihipertrofia, macrocefalia o macrodactilia) o a un sistema (obesidad o maduración esquelética avanzada). Finalmente, en otras ocasiones, el hipercrecimiento puede ser transitorio, cursando con un incremento en la velocidad de crecimiento durante la infancia y con una talla adulta baja, como acontece en los casos de pubertad precoz central, periférica y mixta.
Los síndromes con hipercrecimiento global cursan con talla alta, definida por una altura en bipedestación mayor de +2 DE para la media de la misma población y sexo o velocidad de crecimiento excesiva prenatal o postnatalmente. El reconocimiento y diagnóstico de los cuadros clínicos que cursan con hipercrecimiento son relevantes para un adecuado tratamiento médico, correcto consejo genético y vigilancia de aparición de posibles procesos tumorales.
Clasificación
En la tabla I se reflejan las alteraciones que cursan con hipercrecimiento, enumerando los principales factores que regulan el crecimiento (genéticos, nutricionales y hormonales). La mayoría de estas anomalías son primarias, existiendo un número aislado de casos de macrosomía, que son difíciles de clasificar y no se han incluido.
Evaluación diagnóstica de la talla alta
Las manifestaciones clínicas de un buen número de síndromes de hipercrecimiento pueden solaparse, haciendo difícil el diagnóstico y requiriendo estudios genéticos(1,2).
En la evaluación diagnóstica de pacientes con talla alta, siempre compleja, puede ser de ayuda el algoritmo que se refleja al final del artículo.
• La historia clínica y el examen físico son de gran importancia. El análisis de la curva de crecimiento y el peso, así como las tallas de sus padres, son de gran valor. En cualquier caso, debe analizarse la edad ósea y la predicción de talla adulta.
• El estudio bioquímico excluye anomalías metabólicas y disfunción orgánica.
• La determinación de los niveles séricos de IGF-I e IGF-II es precisa para descartar cuadros clínicos de hipersecreción de hormona de crecimiento (GH).
• Dado que la trisomía X en la mujer (XXX) y el síndrome de varones XYY pueden cursar con talla alta, es preciso efectuar un cariotipo para descartar estos síndromes.
• Es necesario determinar los niveles séricos y urinarios de homocisteína ante cualquier paciente con retraso mental, anomalías del sistema nervioso central o elementos marfanoides; asimismo, es imprescindible en niñas con talla alta antes de iniciar tratamiento con estrógenos.
• Ante la sospecha de síndrome de X frágil, debe efectuarse el estudio del gen FMR1.
• Otras determinaciones dependerán de la presencia de signos y síntomas como: la realización de un ecocardiograma con medición de la raíz de la aorta en pacientes con sospecha de síndrome de Marfan; dosificación de los niveles séricos de gonadotropinas y hormonas sexuales en pacientes con anomalías en el desarrollo puberal; resonancia magnética craneal en pacientes con sospecha de tumores en el área hipotálamo-hipofisaria; y estudios moleculares en casos específicos.
• Cualquier paciente que presente rasgos dismórficos y otras anomalías (retraso mental) probablemente estará afecto de un síndrome.
• Cualquier paciente con retraso marcado o ausencia de pubertad puede tener un hipogonadismo o una disgenesia gonadal XY. Los pacientes con pubertad precoz pueden tener un origen central o periférico.
• Ante cualquier paciente obeso sin otros hallazgos físicos anómalos, la “sobrenutrición” suele ser la causa más probable de su talla alta. No obstante, ante pacientes con obesidad mórbida de inicio precoz, es necesario practicar estudios moleculares.
• Ante cualquier paciente con marcada ausencia de tejido subcutáneo, la causa más probable es la lipodistrofia.
• Cualquier paciente con talla alta y buena salud, sin hallazgos físicos anómalos e hijo de padres altos, lo más probable es que sea diagnosticado de “talla alta genética”, una presunta variante de la normalidad. No obstante, podría padecer una “deficiencia de aromatasa” o una “resistencia estrogénica”, inicio de un “gigantismo hipofisario”, una “resistencia androgénica” o una “cromosomopatía”. Para efectuar el diagnóstico diferencial, deberá efectuarse un cariotipo, además de los valores séricos de IGF-I y de los niveles de esteroides sexuales y gonadotropinas.
• En el caso de pacientes con retraso mental y rasgos dismórficos con cariotipo normal, disponemos en la actualidad de métodos de gran valor para el análisis del genoma completo, como la “hibridación del genoma comparativa de alta resolución” (array-HR-CGH) y el Multiplex Ligation Probe Amplification (MLPA) para detectar disbalances cromosómicos (microdeleciones-duplicaciones) y nuevas regiones cromosómicas, así como genes candidatos para fenotipos específicos y exomas(4,5).
Etiopatogenia y bases moleculares de la talla alta
En la actualidad, se conocen diferentes genes y factores involucrados en el crecimiento proporcional y lineal.
Las bases moleculares de los diferentes cuadros de hipercrecimiento (establecidas o sugeridas) quedan reflejadas en la tabla II y pueden resumirse como sigue:
• Exceso del gen SHOX en el cromosoma X extra en los pacientes con síndrome de Klinefelter y en la trisomía X. El gen SHOX se localiza en la región pseudoautosómica 1 (PAR1) de los cromosomas sexuales (X e Y). Asimismo, un exceso del gen Growth control gene (GCY) (cartografiado en el brazo largo del cromosoma Y), como acontece en varones XYY.
• Exceso de secreción de hormona de crecimiento en el gigantismo hipofisario, síndrome de McCune-Albright (20q12-q13.2), enfermedad neoplásica múltiple tipo I (MEN I –11q13–), gen GNAS (20q12-q13), gen MEN1 (11q13) y complejo de Carney tipo II (2p16).
• Exceso o modulación de los factores de crecimiento (IGF-I, IGF-II e insulina):
– Sobreexpresión de IGF-II en el síndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS) (gen IGF2, 11p15.5) y en el hipercrecimiento somático observado en la metilación anormal y silenciamiento del H19 (11p15.5); o la modulación de IGF-II en el síndrome de Simpson-Golabi-Behmel (SGBS) (alteración en el gen del glipicano 3, Xq26) y SGBS tipo II (Xp22).
– Exceso de insulina (e IGF-I libre) en obesidad, y exceso de insulina en lipodistrofias, lactantes de madres diabéticas y lactantes gigantes con hiperinsulinemia. Entre los síndromes de hiperinsulinemia neonatal, se han descrito recientemente 5 formas genéticas: mutaciones en homocigosis según patrón autosómico recesivo en los genes KCNJ11 y ABCC8 (que codifican para las subunidades del canal KATP de las células β del páncreas (subunidades Kir6.2 y SUR1, respectivamente), (11p15.1); mutaciones activadoras según patrón autosómico dominante del gen de la glucoquinasa (GCK) [7p15-p13]; hiperinsulinismo hiperamoniémico según patrón autosómico dominante [mutaciones activadoras del gen de la glutamato deshidrogenasa (GLUD1) (10q23.3)]; y el gen de la enzima mitocondrial de cadena corta 3-hidroxi-acil-CoA, que cataliza la oxidación de ácidos grasos. Las anomalías focales en el crecimiento y función de las células β del páncreas debidas a la pérdida del brazo corto materno del cromosoma 11, con la pérdida de los genes ABCC8/KCNJ11 y otros genes supresores, pueden ser causa también de hiperinsulinismo.
• Exceso o mutaciones de los receptores de factores de crecimiento: trisomía de IGF1R, en pacientes con trisomía del 15q; mutaciones inactivantes del receptor número 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3 en 4p16.3); y en el síndrome de Partington (trisomía de 4p16.3).
• Deficiencia de factores necesarios para detener el crecimiento: estrógenos [deficiencia de aromatasa (15q21.1), deficiencia del receptor estrogénico (6q25.1) e hipogonadismo].
• Deficiencia de factores para prevenir la elongación de los huesos y proporciones dismórficas: síndrome de Marfan I (MFS1), por anomalías en el gen de la fibrilina, FBN1 en 15q21.1; síndrome de Marfan II (MFS2), por anomalías en TGFBR2 en 3p22; fibrilinopatías (anomalías de FBN1, en 15q21.1) sin alteraciones clásicas del síndrome de Marfan; síndrome de Beals (mutación en el segundo gen de la fibrilina, FBN2, 5q23-31); y homocistinuria tipo 1 (deficiencia de cistationina β-sintetasa, CBS, 21q22.3).
• Alteraciones en los genes que afectan al ciclo celular, proliferación, crecimiento y supresión tumoral, como el síndrome PTEN hamartoma (alteraciones del gen PTEN, 10q23.31), que incluye el síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba, la enfermedad de Cowden y la enfermedad de Lhermitte-Duclos (todos ellos son síndromes alélicos); síndrome de Sotos (anomalías del gen NSD1, 5q35) y neurofibromatosis tipo 1 (por anomalías en el gen NF1, 17q11.2).
• Las características clínicas y el control del posible desarrollo tumoral deben tenerse en consideración en los síndromes que cursen con hipercrecimiento.
Variantes normales
Talla alta genética o familiar
Incluye cualquier niño con talla alta, por lo demás normal, que madura adecuadamente y desarrolla su pubertad correctamente en el momento adecuado, presentando una talla adulta alta que podríamos denominar “idiopática”, pues la etiología aún no ha sido establecida.
No se ha observado ninguna alteración consistente entre talla alta y variantes comunes en los genes del eje GH/IGF-I (GHR, GHRH, GHRHR, IGF1, IGFALS, IGFBP3, JAK2 y STAT5B).
Asimismo, las concentraciones de IGF-I, IGFBP-3 y ALS, en niños altos, no son significativamente diferentes de las encontradas en los sujetos control. Por el contrario, las concentraciones de IGF-II e IGFBP-2 son significativamente mayores, mientras que las de IGFBP-1 son menores en niños prepuberales comparados con controles. La proporción molar IGF-I e IGF-II/IGFBPs – 1, 2 y 3 es significativamente mayor en niños altos que en controles, especialmente el ratio IGF-II/IGFBP, responsable del exceso del péptido IGF, en relación con las concentraciones de IGFBPs. Por tanto, existe una mayor disponibilidad de IGF libre en los tejidos diana que pudiera ser responsable del hipercrecimiento en los niños con talla alta.
Los sujetos altos normales sin anomalías que sugieran un síndrome específico pueden presentar mutaciones en el gen FBN1, mientras que otros presentan metilación anómala y silenciamiento del gen H19 y sobreexpresión de IGF2. Esto hace que, en ocasiones, pueda ser difícil saber si un sujeto alto es normal sin efectuar un genotipado amplio.
Niñas altas normales
Habitualmente, no es difícil establecer el diagnóstico de talla alta en una niña normal, con los datos obtenidos de la historia clínica, el examen físico, el desarrollo puberal normal, la ausencia de rasgos dismórficos y la historia familiar de talla alta.
Tradicionalmente, el tratamiento ha consistido en el empleo de estrógenos a razón de 3 a 10 veces la dosis utilizada, como tratamiento de sustitución en caso de deficiencia, si bien recientemente se plantea la posibilidad de emplear dosis más bajas(6).
La reducción de la talla depende de la dosis estrogénica y del potencial de crecimiento existente al inicio del tratamiento, pudiendo establecerse entre 2,5 cm en una niña con 14 años de edad ósea a 14 cm si la edad ósea se sitúa entre 10,5-11 años.
La trombosis es la complicación más relevante. Asimismo, se han publicado efectos sobre la fertilidad a largo plazo tras altas dosis de estrógenos en niñas altas.
Por consiguiente, dado el riesgo de trombosis y la posibilidad de alteraciones en la fertilidad, no debe promoverse este tratamiento, si bien puede ofrecerse en casos bien justificados, dado el gran beneficio que puede obtenerse en algunas pacientes. Se usa muy excepcionalmente y se debe considerar o informar a la familia de la opción de epifisiodesis bilateral percutánea de fémur distal y tibia y peroné proximal.
Niños altos normales
La talla alta en niños se acepta mejor socialmente, así como por el propio individuo, lo que hace que sea un acto médico excepcional.
Habitualmente, el diagnóstico no es complejo, al estar ante un niño alto, con una historia clínica y examen físico normales, desarrollo puberal, asimismo normal y ausencia de rasgos dismórficos, con antecedentes familiares de talla alta. En cualquier caso, deberá valorarse la edad ósea y obtenerse la predicción de talla adulta.
El tratamiento con ésteres de testosterona de acción prolongada puede reducir la talla adulta. De utilizarse, se aplica cuando la predicción de talla adulta es superior a 198 cm. Las preparaciones más habitualmente empleadas son el enantato o cipionato de testosterona, a razón de 200 mg cada 2 semanas para adolescentes jóvenes y 500 mg cada 2 semanas en adolescentes mayores(7).
El empleo de bromocriptina o de octreótido no es aconsejable al no reducir la talla final de forma suficiente para justificar su empleo.
Nutricional
Niños obesos
Tienden a incrementar su velocidad de crecimiento, a ser más altos que los niños delgados de su edad y a presentar una maduración esquelética más avanzada(8). Las niñas presentan pubertad y menarquia precoces. El porcentaje de maduración sexual en varones es variable. Aunque los niños prepuberales obesos sean más altos que los delgados de su edad, no alcanzan una talla adulta alta o excesiva.
Se han descrito anomalías monogénicas que cursan con obesidad, debidas a mutaciones en los genes de leptina, receptor de leptina, POMC, prohormona convertasa 1, factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), receptor quinasa tirosina (Trkβ) y las más frecuentes entre ellas, por afectación del receptor 4 de melanocortina (MC4R), entre otros.
La talla alta y la velocidad de crecimiento acelerada en estos pacientes están mediadas, probablemente, por la insulina y el IGF-I.
El incremento de la velocidad de crecimiento en los niños obesos es debido, probablemente, a la hiperinsulinemia y al aumento de los niveles de IGF-I libre.
La aplicación de medidas higiénico-dietéticas, ejercicio y terapia conductual conforman el tratamiento actual más adecuado, al carecer de medicamentos específicos.
Hormonal
Secreción excesiva de GH
Gigantismo hipofisario y acromegalia
El gigantismo se caracteriza por talla alta y alargamiento desproporcionado de las partes acras, manos y pies, acompañado de factores faciales anómalos (alargamiento de arcos supraorbitarios, nariz, pabellones auriculares, labios y pliegues nasolabiales).
Tanto el gigantismo como la acromegalia pueden deberse a una secreción excesiva de GH, por la existencia de una hiperplasia o un adenoma eosinofílico o cromófobo de la adenohipófisis, o por la existencia de secreción ectópica de GHRH central por tumores hipotalámicos (gangliocitomas) o periférica (adenomas pancreáticos y tumores carcinoides y bronquiales). Además, en ciertos adenomas y en pacientes con síndrome de McCune-Albright, se detectan mutaciones en el gen GNAS. Los pacientes con neoplasia endocrina múltiple (MEN1) presentan mutaciones en el gen MEN1.
El diagnóstico se basa en la demostración de una secreción excesiva de GH, así como en la presencia de un adenoma hipofisario o hiperplasia hipofisaria con alargamiento selar.
El síndrome de McCune-Albright conforma, aproximadamente, el 20 % de los pacientes publicados con gigantismo. El test definitivo para el diagnóstico de secreción de GH excesiva radica en el fallo de la GH para disminuir a menos de 1 ng/ml tras un test de tolerancia oral de glucosa (1,75 g/kg-máximo 75 g).
La cirugía transesfenoidal es el tratamiento de elección. Si la secreción de GH no se normaliza, puede recurrirse a la radiación hipofisaria y al tratamiento médico con octreótido (un análogo de somatostatina de acción prolongada [SMS201-995]) o bromocriptina, o ambos. El octreótido, además, puede emplearse preoperatoriamente para disminuir el tamaño del adenoma.
Un nuevo tratamiento está basado en el empleo de “pegvisomant”, antagonista del receptor de GH. Este normaliza los niveles séricos de IGF-I en más del 90 % de los pacientes, representando el tratamiento médico más eficaz de la acromegalia, aunque la seguridad a largo plazo, en especial en relación con el crecimiento del tumor hipofisario y la toxicidad hepática, aún deba determinarse(9).
Receptores de factores de crecimiento
Trisomía del receptor de IGF-I
Se asocia frecuentemente con talla alta y retraso mental. En 2004, Faivre y cols. describieron pacientes que cursaban con hipercrecimiento y una duplicación terminal del brazo largo del cromosoma 15(10). Los estudios moleculares y citogenéticos mostraron 3 copias del gen IGF1R.
Estos hallazgos son consistentes con el concepto de que el número de copias del gen IGF1R es de importancia clínica y funcional en el ser humano, al tiempo que responsable del hipercrecimiento.
Alteraciones del FGFR3 – síndrome de CATSHL
El receptor 3 del factor de crecimiento fibroblástico (FGFR3) es un regulador negativo del crecimiento óseo endocondral. Las mutaciones activadoras de FGFR3 causan una variedad de displasias óseas y síndromes de craneosinostosis, incluyendo: acondroplasia, hipocondroplasia, displasia tanatofórica tipo I y tipo II, síndrome de acondroplasia severa con retraso del desarrollo y acantosis nigricans (SADDAM) y síndrome lácrimo-aurículo-dental-digital (LADD).
Toydemir y cols.(11) descubrieron una mutación nueva inactivadora del gen FGFR3, causante de un síndrome caracterizado por talla alta (100 %), camptodactilia (90 %), escoliosis y pérdida auditiva (85 %), consistente en sordera neurosensorial bilateral congénita desarrollada precozmente en la infancia y progresiva, siendo variable (de moderada a severa), conformando el síndrome de CATSHL. Los autores investigaron un amplio árbol genealógico, identificando una mutación sin sentido en heterocigosis del FGFR3, causando una pérdida parcial de FGFR3 en 20 de los 20 miembros afectados que fueron analizados. Por tanto, la haploinsuficiencia produjo pérdida de la función de FGFR3 por un mecanismo dominante negativo.
Hipertiroidismo
La talla alta se ha observado en muchos niños con hipertiroidismo. Se desconoce aún si las hormonas tiroideas tienen un efecto sinérgico sobre IGF-I para estimular el crecimiento. Dicho crecimiento se normaliza con el tratamiento del hipertiroidismo.
Lipodistrofias
Incluye un grupo infrecuente de enfermedades caracterizadas por ausencia generalizada o parcial de los depósitos de tejido adiposo, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hiperlipidemia y diabetes mellitus no cetósica.
Los síndromes lipodistróficos pueden ser de origen genético o adquirido. Se han descrito mutaciones en diferentes genes causantes de lipodistrofia (BSCL1, BSCL2, AGPAT2, CAV1, LMNA, PPARγ, ZEMPSTE24 y AKT2).
Estudios recientes en relación con las bases genéticas de las lipodistrofias han demostrado que la existencia de pérdida bialélica de mutaciones en BSCL2 (11q13), AGPAT2 (9q34.3) y CAV1 (7q31.1) acontece en más del 90 % de todos los casos de lipodistrofia congénita generalizada, mientras que la presencia de mutaciones en heterocigosis en LMNA (1q21.2) y PPARγ (3p25) está presente en más del 50 % de todos los casos heredados de lipodistrofia parcial. Asimismo, se han descrito mutaciones raras en homocigosis y en heterocigosis compuesta en LMNA y en ZMPSTE24 (1p34) y, en una familia con lipodistrofia parcial, una mutación en heterocigosis en AKT2 (19q13.1-q13.2).
En 2009 publicamos una nueva causa de lipodistrofia parcial familiar, con fenotipo similar a las causadas por mutaciones en LMNA, PPARγ y AKT2, con lipodistrofia fémorogluteal, esteatosis hepática, dislipidemia y resistencia a la insulina, debida a la primera mutación descrita en el gen CIDEC (3p25.3) – mutación sin sentido en homocigosis(12).
Los pacientes con lipodistrofia generalizada congénita autosómica recesiva (BSCL) presentan gigantismo, velocidad de crecimiento acelerada, elementos acromegaloides, manos, pies y orejas grandes, mandíbula prominente y edad ósea acelerada. Pueden presentar macrosomía al nacimiento o gigantismo postnatal. La hiperinsulinemia puede ser responsable de la hipertrofia muscular, síndrome de ovario poliquístico e incremento del crecimiento.
En ausencia de depósitos de tejido adiposo, el exceso de lípidos se acumula en tejidos no-adiposos, como hepatocitos, cardiomiocitos, células esqueléticas o células β. Estas células almacenarán la grasa para su empleo como energía en momentos de necesidad. La esteatosis hepática y los triglicéridos miocelulares se asocian con resistencia a la insulina debido a la alteración en la oxidación de los ácidos grasos.
Todos los pacientes con lipodistrofia presentan niveles séricos bajos de leptina y de adiponectina, así como grados variables de resistencia a la insulina.
Exceso prepuberal de hormonas sexuales
La secreción prepuberal de andrógenos o estrógenos, con independencia de su causa, es, probablemente, la razón más común de velocidad de crecimiento excesiva y de talla alta en la infancia. La pubertad precoz (completa o incompleta, isosexual) cursa con un incremento de la secreción de andrógenos de las glándulas suprarrenales (hiperplasia suprarrenal congénita, resistencia periférica a glucocorticoides, tumores) o testicular (tumores de las células de Leydig) o un incremento en la secreción de estrógenos desde las glándulas suprarrenales o los ovarios (quistes o tumores)(13,14).
Como consecuencia de la edad ósea avanzada, la talla adulta suele ser inferior a la normal si el proceso patológico no es tratado adecuadamente.
Las manifestaciones clínicas de este grupo de enfermedades son distintas.
Deficiencia o resistencia de hormonas sexuales
Deficiencia permanente de testosterona en el varón y de estrógenos en la mujer
Genera retraso en la maduración esquelética, crecimiento prolongado en el tiempo, talla alta y proporciones eunucoides, con piernas alargadas.
La deficiencia de testosterona en el varón puede ser el resultado de la existencia de deficiencia en gonadotrofinas de diferentes orígenes, alteración en su propia producción o anomalías enzimáticas en la síntesis de testosterona(15). La deficiencia de células de Leydig o la anorquia son, asimismo, causas de deficiencia de testosterona.
La deficiencia estrogénica en la mujer puede ser el resultado de la existencia de deficiencia de gonadotrofinas, alteración en su propia producción o anomalías enzimáticas en la síntesis de estrógenos (p. ej.: deficiencia de 17-alfa-hidroxilasa, deficiencia de aromatasa) o ausencia de ovarios.
En varones con deficiencia de testosterona, debe iniciarse tratamiento con testosterona después de que el paciente alcance una edad ósea de 11 a 12 años. Se prefiere el empleo de inyectables de acción prolongada de ésteres de testosterona (enantato o cipionato). Pueden emplearse diferentes pautas, si bien lo importante consiste en alcanzar un desarrollo puberal completo en un periodo de 4-5 años, a la misma edad que sus compañeros, alcanzando su potencial genético de talla, sin talla alta ni proporciones eunucoides.
Las formas transdérmicas de testosterona, ya sean parches o geles, están ya disponibles. No obstante, aún se precisa de una mayor información sobre las concentraciones de testosterona obtenidas con 2,5 mg de parche o gel en adolescentes jóvenes, así como el efecto sobre la maduración y los cambios puberales antes de recomendarlos.
En mujeres con deficiencia estrogénica, el tratamiento con estrógenos debe iniciarse cuando alcancen una edad ósea de 10 a 11 años. Inicialmente, en la actualidad, la pauta más aceptada de inducción puberal es la aplicación de estradiol en parches transdérmicos a dosis progresivas, iniciando con 4 mcg al día en aplicación nocturna para ir aumentando lentamente; si no se dispone de ella, puede administrarse una dosis baja de etinilestradiol (100 ng/kg/día). Como en el caso de los varones, el fundamento radica en que el desarrollo puberal completo se adquiera en un periodo de 4 a 5 años, alcanzando su talla genética y previniendo las proporciones eunucoides.
Deficiencia de aromatasa-resistencia estrogénica
Se han descrito algunos varones y mujeres con deficiencia estrogénica debida a deficiencia de aromatasa(16), por mutaciones en el gen CYP19A1, o resistencia estrogénica(17), como consecuencia de mutaciones en el gen del receptor de estrógenos α (ESR1).
La deficiencia de aromatasa es rara en el ser humano. Dicha enzima cataliza la conversión de andrógenos a estrógenos. Los sujetos afectos, en consecuencia, no pueden sintetizar estrógenos. Si el feto carece de actividad aromatasa, el sulfato de dehidroepiandrosterona producido en sus glándulas suprarrenales no puede convertirse en estrógenos en la placenta, convirtiéndose en testosterona periféricamente y generando virilización del feto y de su madre.
Las niñas afectas se diagnostican al nacimiento al presentar pseudohermafroditismo, pudiendo presentar quistes ováricos y retraso en la maduración ósea durante la infancia y la adolescencia. En el momento de la pubertad, presentan talla alta, amenorrea primaria, ausencia de desarrollo mamario, virilización e hipogonadismo hipergonadotrófico.
Por el contrario, los varones afectos no muestran datos claros al nacimiento, por lo que son diagnosticados con posterioridad. Se caracterizan por presentar: talla alta, retraso en la maduración esquelética, retraso en el cierre epifisario, dolor óseo, proporciones corporales eunucoides y exceso de adiposidad, junto a alteraciones en el metabolismo lipídico e insulínico.
Morishima y cols.(16) publicaron sobre un varón de 24 años que medía 204 cm y continuaba creciendo, mostrando una edad ósea de 14 años, a pesar de presentar una pubertad normal y un grado completo de virilización a dicha edad. La densidad mineral ósea se encontraba marcadamente disminuida. Este paciente presentaba una deficiencia severa de aromatasa, debida a una nueva mutación en homocigosis del gen CYP19A1 que codifica la aromatasa P-450. Los niveles plasmáticos de andrógenos y gonadotrofinas estaban elevados, mientras que los niveles de estrógenos eran indetectables.
El tratamiento con estrógenos resuelve los síntomas en varones y mujeres.
Smith y cols. publicaron el primer caso de resistencia estrogénica en un varón de 28 años que medía 204 cm, que había efectuado un normal desarrollo puberal y se afeitaba regularmente a la edad de 17-18 años(17). Las concentraciones séricas de testosterona eran normales y el tamaño de sus genitales y su espermatogénesis correspondían a un adulto normal; sin embargo, las epífisis no estaban cerradas y su edad ósea se situaba en torno a 15 años. Finalmente, su densidad mineral ósea se encontraba marcadamente disminuida. Se demostró que presentaba una mutación en el gen ESR1 responsable de la resistencia estrogénica. Las concentraciones plasmáticas de estrógenos y gonadotropinas se encontraban elevadas.
Este caso clínico, así como los debidos a deficiencia de aromatasa, nos han enseñado la función crítica y relevante de los estrógenos en la maduración y cierre epifisario, el estirón de crecimiento puberal, la regulación de gonadotropinas y la mineralización ósea.
Cromosomopatías
Genes extra de crecimiento
Trisomía X (mujeres 47,XXX)
Las pacientes con trisomía X tienden a ser altas, situándose en torno al percentil 90. La mayoría de las pacientes, sin embargo, muestran un fenotipo normal, por lo que esta cromosomopatía numérica no se diagnostica de no pensar en ella y solicitar un cariotipo. Es la anomalía del X más frecuente, estimándose en 1 de cada 1.000 recién nacidas. Algunas pacientes pueden presentar mínimos rasgos dismórficos (clinodactilia, sindactilia). El desarrollo sexual es normal, así como la menarquia y la función ovárica. El nivel intelectual se sitúa entre 55 y 115(18).
El cromosoma X extra probablemente justifica la talla alta. Rao y cols., en 1997, aislaron la región pseudoautosómica PAR1 en los cromosomas sexuales X e Y, cartografiando el gen que denominaron SHOX (Short stature HOmeoboX containing gene). Las deleciones de Xp con ausencia de SHOX generan talla baja y la presencia de cromosomas X adicionales con genes SHOX activos (no inactivados) podrían causar talla alta, como ocurre en la trisomía X y en el síndrome de Klinefelter.
La presencia de extremidades inferiores alargadas en ambas cromosomopatías numéricas antes de la pubertad sugiere que este fenómeno se encuentra relacionado con un cromosoma X extra y que el gen SHOX extra actuaría sobre el crecimiento óseo.
Las mutaciones del gen SHOX producen haploinsuficiencia, identificándose en aproximadamente el 60 % de pacientes con discondrosteosis (síndrome de Léri-Weill), displasia mesomélica que se hereda de forma autosómica dominante y que cursa con deformidad de Madelung, cambios metafisarios, talla baja y brazos y piernas cortos. Recientemente, hemos identificado una nueva clase de mutaciones en la región PAR1, “aguas abajo” del gen SHOX, en aproximadamente el 15 % de estos pacientes con síndrome de Léri-Weill(19). Finalmente, la haploinsuficiencia del gen SHOX también se ha encontrado en pacientes con displasia de Langer y en algunos sujetos afectos de talla baja idiopática.
La mayoría de las pacientes con trisomía X no necesitan tratamiento alguno. En caso de talla alta, puede emplearse el mismo tratamiento que el descrito para las niñas altas normales.
Síndrome de Klinefelter XXY
Descrito en 1942 con las características clínicas que son evidentes en la adolescencia: ginecomastia, talla alta, grado variable de eunucoidismo, virilización imperfecta, testes pequeños de consistencia dura con hialinización de los túbulos seminíferos y agregación de las células de Leydig, pene pequeño e incremento de gonadotropinas. Existen diferentes variantes cromosómicas, entendiéndose por síndrome de Klinefelter, en la actualidad, cualquier dotación gonosómica con, al menos, 2 cromosomas X y un Y, excepto para los escasos pacientes varones XX (46,XX que son SRY positivos).
La talla alta está habitualmente presente antes de la pubertad, siendo la desproporcionada longitud de las piernas lo que sugiere que no está relacionada con deficiencia androgénica y que pudiera estar relacionada con el cromosoma X extra (extra SHOX). Estos pacientes pueden ser ansiosos, agresivos y cometer conductas antisociales(20).
Al nacimiento, muestran una incidencia aproximada de 1:500 a 1:1.000. Menos del 10 % de los fetos estimados se detectan perinatalmente, mientras que el 75 % de los pacientes permanecen sin diagnosticar a lo largo de su vida. El diagnóstico de este síndrome después de la pubertad no es difícil, teniendo en cuenta sus características clínicas.
Para prevenir las complicaciones físicas y psicológicas del hipogonadismo, se recomienda el tratamiento con testosterona. Las alteraciones psicológicas de la ginecomastia persistente requieren mamoplastia reductora. Es necesaria la intervención temprana para el aprendizaje y el tratamiento de las alteraciones de conducta.
Cromosoma X frágil
Es la forma más común de retraso mental heredado, con una prevalencia estimada de 1:1.250 varones y de 1:2.500 mujeres. En 1991 se aisló y caracterizó el gen responsable, localizado en Xq27.3. El segmento de ADN muestra una peculiar repetición de trinucleótidos (citidina, guanosina, guanosina) en el gen 1 del síndrome X frágil (FMR1)(21). Este síndrome puede acontecer también en sujetos con deleciones y mutaciones puntuales del gen FMR1 sin amplificación CGG.
En niñas con síndrome de cromosoma X frágil, los dos hallazgos más importantes son: talla alta desde el nacimiento y alteraciones de conducta (dificultad de atención severa y timidez y ansiedad extremas). En varones, los datos más típicos son: retraso mental, talla alta, grandes pabellones auriculares y macroorquidismo (volumen testicular adulto entre 25 y 70 ml).
El síndrome X frágil asociado a temblor/ataxia (FXTAS) es una enfermedad neurodegenerativa de comienzo tardío que afecta preferentemente al varón y, excepcionalmente, a mujeres portadoras de una premutación (repeticiones de CGG de 55 a 200) en el gen FMR1.
El síndrome del cromosoma X frágil debe sospecharse tanto en varones como en mujeres con retraso mental y con cambios fenotípicos característicos, ataxia de comienzo tardío, temblor de acción o neuropatía; en especial, en aquellos con historia familiar de retraso mental(22). Su confirmación requiere estudios de ADN y citogenéticos. No existe ningún tratamiento específico, excepción hecha de las medidas de apoyo psicológico y actuación ante las alteraciones de conducta. Habitualmente, no se requiere ningún tratamiento para su talla alta.
Síndrome de deleción del cromosoma 22q13.3
Cursa con hipotonía neonatal, retraso global del desarrollo, crecimiento normal o acelerado, retraso en el lenguaje (de ausente a severo), conducta autista y elementos dismórficos menores.
Aunque los pacientes con deleción terminal simple de 22q13 tienen tendencia general a presentar talla alta, los pacientes con cromosoma 22 en anillo padecen a menudo talla baja.
Aún se desconoce la causa de la talla alta en estos pacientes.
Síndromes y otros
Síndrome de Marfan – tipos 1 y 2 (MFS1, MFS2)
Anomalía heredada del tejido conectivo que afecta al esqueleto, sistema cardiovascular, sistema ocular y ectasia dural del canal espinal lumbosacro. Se estima afecta de 2 a 3 por cada 10.000 personas.
Las manifestaciones clínicas relacionadas con el esqueleto incluyen: talla alta, brazos y piernas largos y delgados (dolicostenomelia), aracnodactilia (“dedos en araña”), pectus excavatum o carinatum, facies estrecha con paladar estrecho y escoliosis y cifosis en 60 al 100 % de los casos(23). La laxitud articular, las hernias inguinales, femorales y diafragmáticas son otras consecuencias del tejido conectivo anormal. Las manifestaciones oculares incluyen: luxación hacia arriba del cristalino, como consecuencia de una anomalía en el ligamento suspensorio, aumento de la longitud axial del globo ocular, con miopía y desprendimiento de retina. La ectasia dural del canal espinal lumbosacro conforma una de las alteraciones clínicas más importantes.
Las complicaciones más frecuentes que requieren tratamiento de por vida son las que afectan al sistema cardiovascular, con dilatación de la aorta ascendente, con/sin aneurisma disecante y, menos comúnmente, de las arterias aorta torácica o abdominal o de la arteria pulmonar. Como consecuencia de la dilatación de la aorta, se produce una regurgitación aórtica secundaria. El prolapso de la válvula mitral es muy frecuente.
Son mentalmente normales, pero con alteraciones neuropsicológicas: dificultad de aprendizaje y déficit de atención en aproximadamente el 40 % de los pacientes.
Se transmite de forma autosómica dominante. Aproximadamente, el 85 % de los pacientes tienen historia familiar positiva y, en torno a un 15 %, tienen presentación esporádica. La alteración básica en el síndrome de Marfan tipo 1 radica en una alteración en el gen de la fibrilina (FBN1), en el cromosoma 15 (15q21.1).
En 2004 se identificaron por primera vez mutaciones en el gen TGFBR2 (síndrome de Marfan tipo 2, también denominado síndrome de Loeys-Dietz 2), que pueden ser responsables del 10 % de los casos. En alguna familia se observa un patrón de herencia autosómico dominante para diferentes mutaciones en el gen TGFBR2.
Para el diagnóstico clínico, aún deben seguirse los criterios revisados en 1996 (Ghent Nosology)(24). Ellos se basan en los cuatro hallazgos más importantes: 1) esqueleto; 2) ojo; 3) sistema cardiovascular; y 4) ectasia dural del canal espinal lumbosacro. El diagnóstico del síndrome de Marfan puede efectuarse en un caso índice cuando se evidencia una afectación severa en dos sistemas orgánicos diferentes y una afectación menor de un tercero, o cuando existe una mutación en el gen FBN1, una afectación severa de un sistema orgánico y una menor de un segundo sistema.
Para un pariente de un caso índice, el diagnóstico puede hacerse cuando existe un criterio mayor proporcionado por la historia familiar y otro criterio mayor por la afectación de un sistema orgánico y afectación de un segundo sistema orgánico.
Mujeres y hombres con síndrome de Marfan pueden presentar talla muy alta. Dado que la escoliosis y la cifosis pueden desarrollarse hasta en un 60 % de estos pacientes, detener su crecimiento puede ser muy importante. No obstante, debe prestarse una gran atención al posible desarrollo, prevención y tratamiento de las anomalías cardiovasculares. Así, el propranolol puede reducir la fracción de eyección ventricular de la aorta ascendente y, en consecuencia, se emplea de forma rutinaria en cualquiera de estos pacientes que haya iniciado dilatación de la raíz aórtica. Con la experiencia adquirida en los modelos de ratón, debe añadirse un bloqueante del receptor de angiotensina II. Finalmente, reemplazar la aorta ascendente y la válvula aórtica e intervenir el aneurisma de la raíz aórtica han incrementado sustancialmente la esperanza de vida de estos pacientes, que son adecuadamente diagnosticados y convenientemente tratados.
Síndrome de Beals (contractura aracnodactílica congénita –CCA–)
Las alteraciones esqueléticas son similares a las del síndrome de Marfan, con dolicostenomelia y aracnodactilia, y con camptodactilia en los dedos de la mano. La diferencia con el síndrome de Marfan radica en que existen contracturas articulares. El hélix del lóbulo de la oreja se encuentra plegado. La cifosis, escoliosis o cifoescoliosis se encuentran presentes en el 50 % de los casos. Otras manifestaciones clínicas incluyen: micrognatia, anomalías septales auriculares y ventriculares. En varios pacientes se ha diagnosticado prolapso mitral, anomalías cardiacas estructurales y dilatación de la raíz aórtica y ectopia del cristalino.
La causa del síndrome de Beals radica en mutaciones de un segundo gen de la fibrilina (FBN2) cartografiado en 5q23-31(25). Se hereda siguiendo un patrón autosómico dominante.
Homocistinuria tipo 1
Es un error congénito del metabolismo por deficiencia de la enzima cistationina β sintetasa (CBS). La CBS convierte la homocisteína en cistationina, reacción catalizada por la vitamina B6, actuando como cofactor. Su prevalencia es de 1:200.000 nacidos vivos; sin embargo, en Irlanda, es de 1:40.000 nacidos vivos. El 40 % de los pacientes responde a altas dosis de vitamina B6 (piridoxina), habitualmente con manifestaciones clínicas más moderadas que los que no responden al tratamiento. Si no responden, se administra ácido fólico, a la dosis de 1 a 5 mg cada 24 horas. Se hereda de forma recesiva, existiendo una heterogeneidad genética considerable en estos pacientes. El gen de la CBS (CBS) ha sido cartografiado en 21q21(26).
La ectopia o subluxación hacia abajo del cristalino (contraria a la dislocación hacia arriba del mismo en los pacientes con síndrome de Marfan) es el hallazgo más consistente. Las anomalías esqueléticas muestran un fenotipo similar al de los pacientes con síndrome de Marfan, con dolicostenomelia (brazos y piernas largos y delgados), aracnodactilia y talla alta, a menudo con proporciones eunucoides. Entre las anomalías esqueléticas más consistentes, se encuentra la osteoporosis. La escoliosis y la cifosis acontecen con frecuencia. Otras alteraciones incluyen: genu valgum y pectus carinatum o excavatum. La alteración más frecuente del sistema nervioso central es el retraso mental (en torno al 50 % de los pacientes presenta un nivel intelectual entre 30 y 75). Pueden presentar episodios tromboembólicos que afectan a vasos grandes y pequeños a lo largo de la vida, particularmente en el cerebro. Estos episodios ocurren en el 6 % de los pacientes.
Síndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS)
Asociado con hipercrecimiento prenatal y postnatal, presenta las características clínicas más llamativas al nacimiento: onfalocele o anomalías umbilicales, macroglosia, lóbulo de la oreja arrugado y gigantismo. Entre el 30 y el 50 % muestran episodios de hipoglucemia severa persistente, que se inician en los primeros días de vida, debidos a hiperinsulinismo. Asimismo, presentan visceromegalias (hígado, riñones, páncreas y del corazón). De forma consistente, presentan displasia medular renal, citomegalia corticosuprarrenal fetal e hipoplasia de las células intersticiales de las gónadas(27).
Existe un incremento en la incidencia de tumores malignos (7,4 a 10 %), siendo los más frecuentes el tumor de Wilms y el carcinoma corticosuprarrenal. Otros tumores descritos son: nefroblastoma, hepatoblastoma y rabdomiosarcoma.
Son grandes al nacimiento. La velocidad de crecimiento es superior al P90 hasta los 4-6 años de edad, siendo normal posteriormente. Suelen alcanzar una altura media de 2,5 DE en el momento de desarrollar la pubertad, con un peso que oscila entre el percentil 75 y 90.
La prevalencia es de 1:14.000 personas. El 85 % de los casos son esporádicos y el 15 % heredados, sugiriendo un patrón de herencia autosómico dominante con penetrancia incompleta.
Hoy se acepta que este síndrome es una alteración genética compleja y heterogénea debida a anomalías en la impronta de genes relacionados con el crecimiento y el ciclo celular en la región cromosómica 11p15. Estos genes agrupados son regulados de forma diferencial por regiones metiladas o por dominios que afectan a la actividad genética. La señal de impronta primaria para cada uno de estos genes es la metilación de ADN.
Se conocen dos centros o dominios de impronta (IC) en el cromosoma 11p15. IC1 se sitúa próximo al telómero y contiene dos genes (IGF2 y H19; este último, expresado por la madre y con impronta paterna, que puede servir como un supresor tumoral). Normalmente, el H19 paterno está metilado y silenciado, permitiendo la expresión paterna del gen adyacente IGF2, encontrándose el H19 materno expresado y el IGF2 materno silenciado. Cuando el gen materno H19 está metilado, su expresión está inhibida, mientras que la de IGF2 no se encuentra reprimida y da lugar a su expresión bialélica. La pérdida de impronta del gen materno IGF2, es una de las alteraciones moleculares más frecuentemente detectadas en pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann.
El centro de impronta o dominio 2 (IC2) es centromérico en relación a IC1, conteniendo varios genes. CDKN1C es un gen expresado maternalmente y con impronta paterna. Aproximadamente, del 5 al 10 % de los pacientes esporádicos y un 40 % de los casos familiares con SBW presentan mutaciones en CDKN1C. La pérdida de metilación del gen materno KCNQ10T1 con expresión bialélica del gen KCNQ10T1 se aprecia en el 50 al 60 % de los casos esporádicos.
La sobreexpresión de IGF2 conduce al hipercrecimiento pre y postnatal. Además, la impronta de IGF2 se pierde en tumores esporádicos de Wilms, sugiriendo que la sobreexpresión de IGF2 es responsable del hipercrecimiento y del desarrollo de los tumores.
Es menester detectar y tratar las hipoglucemias para la supervivencia y prevención del daño neurológico. Estos pacientes requieren seguimiento periódico para el posible desarrollo de procesos tumorales. El control ecográfico nefrológico debe efectuarse cada 3 meses durante los 6 primeros años, ya que el tumor de Wilms y el carcinoma corticosuprarrenal son las neoplasias más frecuentes en estos pacientes. Los pacientes con hemihipertrofia y disomía uniparental tienen una alta frecuencia de procesos tumorales (hepatoblastomas y tumor de Wilms)(28).
Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel (SGBS), tipos 1 y 2
Herencia recesiva ligada al X. Cursa con hipercrecimiento pre y postnatal, apariencia facial inusual (síndrome bulldog), digital y otras anomalías(29).
Las mujeres portadoras pueden tener algunos cambios faciales. Los varones afectados pueden alcanzar tallas adultas entre 192 y 210 cm, cursando con macrosomía, visceromegalia, onfalocele, displasia renal, plegamiento del lóbulo de la oreja, hipoglucemia neonatal por hiperplasia de las células de los islotes pancreáticos y riesgo de tumores embrionarios (tumor de Wilms, neuroblastoma y carcinoma hepatocelular en la infancia temprana), elementos similares a los del BWS. La mortalidad perinatal e infantil es alta. Los cambios faciales incluyen: mandíbula grande y protruyente, punta nasal hacia arriba, puente nasal amplio, nariz ancha, boca grande, lengua grande y labios gruesos, paladar arqueado alto o labio palatino, macrocefalia, uñas de los dedos índice ausentes o hipoplásicas y hernia inguinal. La edad ósea se encuentra acelerada. La inteligencia es normal y, en ocasiones, está ligeramente retrasada. La hipotonía es habitual.
Este síndrome es el resultado de diferentes mutaciones o microdeleciones en Xq26.2 (SGBS1, GPC3) y Xp22.2 (SGBS2, OFD1). Se considera que el glipicano controla el crecimiento del tejido embrionario mesodérmico, actuando en conjunción con IGF2.
Síndrome PTEN hamartoma
Herencia autosómica dominante. Incluye el síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba (BRRS), la enfermedad de Cowden y la enfermedad de Lhermitte-Duclos (LDD)(30).
PTEN (Phosphatase tensin homolog in chromosome 10) codifica una proteína con actividad supresora tumoral que defosforila tanto substratos lipídicos como proteicos y regula negativamente la vía de señalización estimulada por factores de crecimiento, como IGF-I, controlando indirectamente el ciclo celular y la apoptosis. PTEN desempeña una función relevante en procesos malignos en el ser humano. Las mutaciones y deleciones en PTEN se han observado en casos esporádicos de cáncer de mama, cerebro, próstata y riñón (en líneas celulares) y en diversos tumores primarios: carcinoma endometrial, melanoma maligno y tumores de tiroides.
Las mutaciones de la línea germinal de PTEN se han identificado en el 60 % de los pacientes con síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba (BRRS), en el 80 % de pacientes con enfermedad de Cowden y en pacientes con enfermedad de Lhermitte-Duclos (LDD). Estas tres entidades son alteraciones alélicas heterocigotas y, probablemente, la misma enfermedad(31).
El síndrome BRRS cursa con macrocefalia, múltiples hamartomas (lipomas, hemangiomas, linfangiomas, pólipos intestinales) y otros tumores (seminoma, germinoma), macrosomía, manchas pigmentadas en cuerpo y en el glande del pene y pseudopapiledema.
La enfermedad de Cowden se ha descrito, fundamentalmente, en adultos. Cursa con macrocefalia, múltiples lesiones hamartomatosas, especialmente de la piel y de las membranas mucosas, lesiones verrucosas en la piel de la cara y las extremidades y pápulas similares a un empedrado de las encías y la mucosa bucal, pero también hamartomas y neoplasias de los órganos internos, siendo más frecuentes en tiroides, mama y ovario.
La macrocefalia progresiva, la lengua escrotal y el retraso mental de discreto a moderado son signos importantes en los lactantes. Los triquilemomas en los pliegues nasolabiales y los pliegues palmares y plantares hiperqueratósicos son, habitualmente, visibles en el niño mayor, acompañándose, a menudo, de lipomas subcutáneos y hemangiomas cutáneos.
La enfermedad de Lhermitte-Duclos (LDD) o gangliocitoma displásico del cerebelo, conocida previamente como enfermedad parenquimatosa del cerebelo VI, es una lesión cerebelosa que acontece esporádicamente o en asociación con la enfermedad de Cowden.
La resonancia magnética en pacientes con LDD es, habitualmente, diagnóstica. Se caracteriza por macrocefalia, retraso en el desarrollo, convulsiones, signos cerebelosos (temblores, disdiadococinesia) y, en algunos casos, hipertensión intracraneal, como consecuencia de la herniación de las amígdalas cerebelosas. Existe una hipertrofia global del cerebelo, giros rizados, patrón de córtex invertido e hipercrecimiento hamartomatoso por las células ganglionares hipertróficas, que reemplazan las células granulares y las células de Purkinje del cerebelo.
Las mutaciones de PTEN pueden también encontrarse hasta en el 20 % de casos de síndrome de Proteus y, aproximadamente, en el 50 % de los casos de síndrome de Proteus-like.
Dada la variedad de hamartomas y tumores en los pacientes con BRRS, enfermedad de Cowden y enfermedad de LDD, que pueden presentarse a cualquier edad, se necesita un largo y amplio seguimiento de los mismos. El tratamiento depende del tipo de hamartoma o tumor.
Síndrome de Sotos (tipos 1 y 2)
Descrito por primera vez en 1964(32). Los factores diagnósticos más importantes incluyen: configuración facial característica, gran dolicocefalia craneal, hipercrecimiento y enfermedad neurológica no progresiva con retraso mental. La prevalencia es desconocida, pero, probablemente, es uno de los síndromes de hipercrecimiento más frecuentes después del BWS y el síndrome de Marfan. Los varones y las mujeres se afectan de forma similar.
El hipercrecimiento es prenatal y postnatal. La velocidad de crecimiento es particularmente excesiva entre los 3 y 4 años de edad, decelerándose posteriormente, pero en los percentiles altos. Las tallas adultas en varones se sitúan en torno a 186 ± 5,7 cm y, en mujeres, en torno a 173,1 ± 7,7 cm, si bien algunos individuos pueden alcanzar tallas superiores.
La configuración craneofacial es muy característica: frente prominente, entradas en el cabello frontoparietal, dolicocefalia, hipertelorismo, fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo, paladar arqueado alto y estrecho, con irregularidades y prominencia palatina y mentón puntiagudo. Erupción prematura de los dientes en el 60 al 80 % de los casos y edad ósea avanzada en el 75 al 84 % de los pacientes.
Las manifestaciones clínicas del sistema nervioso central son frecuentes, incluyendo: retraso en el desarrollo, retraso en el inicio y forma de caminar y hablar y torpeza (60 a 80 % de los casos), así como hipotonía y articulaciones laxas. La deficiencia mental está presente en el 85 al 100 % de los pacientes, con una media de coeficiente intelectual de 75 y un rango de 40 a moderadamente retrasado. Del 10 al 15 % pueden ser mentalmente normales. El 30 % puede presentar convulsiones. Existe un incremento de incidencia de desarrollo tumoral (~2,2 a 3,9 %). Se han descrito anomalías de los ventrículos e incremento de los espacios subaracnoideos, así como alteraciones cardiacas, musculoesqueléticas (cifoescoliosis), urogenitales (hidronefrosis, riñones hipoplásicos, agenesia renal, dilatación de la pelvis renal), hernias inguinales, alteraciones oftalmológicas (estrabismo, alteraciones refractarias, alteraciones del nervio óptico o de la retina), endocrinopatías (hipotiroidismo primario) y otras. Hasta la fecha, no se ha demostrado ninguna alteración endocrinológica que explique su hipercrecimiento.
En 2002, Kurataki y cols. identificaron deleciones o mutaciones puntuales en un único gen: nuclear receptor binding SET domain protein 1 (NSD1) en 5q35, en el 75 % de los casos esporádicos, indicando que la haploinsuficiencia de NSD1 es la causa más importante del síndrome de Sotos. El hallazgo de que todas las mutaciones encontradas en NSD1 eran heterocigotas o hemicigotas es consistente con un patrón autosómico dominante.
El hallazgo de que la haploinsuficiencia de NSD1 induce hipercrecimiento en el síndrome de Sotos implica que dicho gen actúa como correpresor de genes del crecimiento. La descripción de un paciente con una duplicación de 5q35.2-q35.3, con microcefalia y talla baja, sugiere un efecto dosis del gen NSD1, causando un fenotipo inverso al del síndrome de Sotos. Este síndrome es un modelo excelente de regulación epigenética.
No existe ningún marcador bioquímico para el diagnóstico de este síndrome. El diagnóstico de sospecha debe basarse en los datos clínicos. El diagnóstico de confirmación requiere estudios moleculares. La RM craneal ayuda a evidenciar alteraciones ventriculares y de espacios subaracnoideos, pero no es diagnóstica del síndrome.
En relación al tratamiento, las niñas con una predicción de talla adulta superior a 178 cm pueden beneficiarse de altas dosis de estrógenos para reducir su talla adulta. Las dificultades sociales y de conducta pueden requerir consejo psicológico. Las dificultades del comportamiento y conducta durante la infancia, así como la inmadurez en la época adulta, pueden beneficiarse de consejo psicológico. Se debe estar permanentemente alerta ante el desarrollo de procesos tumorales (2,2-3,9 %) y al riesgo de transmisión. Dado que se hereda según un patrón autosómico dominante, los individuos afectos tienen un riesgo de 50 % de tener hijos afectos. En el caso de pacientes esporádicos, los padres sanos tendrán un riesgo de recurrencia <1 %. Los sujetos afectos son fértiles. No existen evidencias, hasta el momento, de que su vida media esté reducida.
El síndrome de Malan, también conocido como síndrome de Sotos 2, se caracteriza por presentar hipercrecimiento, fenotipo facial inusual, alteración intelectual y problemas de conducta. Es causado por mutaciones en el gen NFIX (MIM # 164005) localizado en el cromosoma 19p13.2(33).
Neurofibromatosis tipo 1 (NF1) y tipo 2 (NF2)
Descrita, inicialmente, por von Recklinghausen, la neurofibromatosis tipo 1 (NF1) es una enfermedad frecuente que predispone al padecimiento de neoplasias en tejidos derivados de la cresta neural embrionaria, habiéndose descrito diferentes formas. La clásica o tipo von Recklinghausen ha sido denominada tipo 1 o NF1.
En ocasiones, puede presentar complicaciones graves y letales. No es posible predecir los síntomas que desarrollará cada paciente afecto de forma individualizada, si bien la prevalencia de la mayoría de los síntomas en pacientes con NF1 se incrementa con la edad.
La neurofibromatosis tipo 1 (NF1) es debida a mutaciones en el gen NF1 en17q11.2, que codifica neurofibrina, una proteína relacionada con la regulación de la diferenciación y la proliferación celular.
La neurofibromatosis tipo 1 comprende el 90 % de todos los casos de neurofibromatosis, siendo una de las anomalías autosómicas dominantes más frecuentes, con una incidencia de 1 caso por cada 3.000 nacidos. Cerca del 50 % de los casos son esporádicos.
Las mutaciones en el gen RNF135, el cual se sitúa en la región de la microdeleción de NF1, en 6 familias, demostraron que la haploinsuficiencia de RNF135 contribuye al fenotipo de casos de microdeleciones de NF1, con hipercrecimiento.
Un consenso del National Institute of Health (NIH) identificó 7 componentes importantes para el diagnóstico de NF1; a saber: 1) presencia de 6 o más manchas café con leche de 5 mm de diámetro o más en sujetos prepuberales y con un diámetro de más de 15 mm en sujetos postpuberales; 2) dos o más neurofibromas de nervios periféricos de cualquier tipo o un neurofibroma plexiforme; 3) efélides en la región inguinal o axilar; 4) glioma óptico; 5) dos o más nódulos de Lisch (hamartomas del iris); 6) presencia de una lesión ósea característica, como la displasia del esfenoides, en la base del cráneo, o pseudoartrosis o adelgazamiento del córtex, con o sin interrupción completa del hueso; y 7) un pariente de primer grado con NF1, de acuerdo con los criterios previos. Dos o más de estos componentes presentes permiten efectuar el diagnóstico de NF1.
Recientemente, se ha publicado una excelente revisión sobre el diagnóstico diferencial de la NF1, NF2 y schwannomatosis(34).
El tratamiento del hipercrecimiento, si se necesita, es similar al referido para los niños y niñas con talla alta.
Síndrome de Nevo
Anomalía rara autosómica recesiva caracterizada por longitud incrementada al nacimiento, cifosis, hipotonía muscular y laxitud articular. En estos pacientes se han evidenciado mutaciones en el gen PLOD1.
Síndrome de Elejalde o “displasia acrocefalopolidactílica”
El elemento más importante es el gigantismo con peso elevado al nacimiento. Muestran un cuerpo redondeado, globular, con onfalocele, extremidades cortas, craneosinostosis, piel redundante en todo el cuerpo, pero, fundamentalmente, en el cuello. La craneosinostosis produce turricefalia. Muestran, asimismo, hipertelorismo, epicantus e inclinación palpebral hacia abajo.
Se han descrito algunos casos en familias consanguíneas, sugiriendo un patrón de herencia autosómico recesivo. Se ha hipotetizado que este síndrome podría estar asociado con una mutación inactivante del gen FGFR.
El pronóstico dependerá de la gravedad de la displasia renal y la hipoplasia pulmonar, pues, cuando son muy graves, son incompatibles con la vida.
Síndrome de Tatton-Brown-Rahman
El síndrome de Tatton-Brown-Rahman (TBRS; MIM 615879), también conocido como síndrome de hipercrecimiento DNMT3A, cursa con alteración intelectual(35,36). Se describió por primera vez en 2014 en un conjunto de 13 sujetos con mutaciones constitutivas en heterocigosis en el gen DNMT3A.
Hipercrecimiento prenatal
Existen diferentes anomalías asociadas con hipercrecimiento prenatal. Sus características al nacimiento se indican en la tabla III.
Los hijos de madre diabética son, típicamente, grandes, con pesos al nacimiento por encima de 2 DE para su edad gestacional y, con frecuencia, por encima de 4-5 kg. La longitud del paciente está más relacionada con el grado de hiperglucemia materna y el reflejo de la hiperglucemia e hiperinsulinemia fetal. Los pacientes afectos muestran hipoglucemia neonatal grave, como consecuencia del hiperinsulinismo. No suelen presentar malformaciones. Otra posibilidad es que estos niños gigantes estén afectos de una de las cinco formas anteriormente descritas de hiperinsulinismo congénito.
El síndrome de Weaver es debido a mutaciones en el gen EZH2. El fenotipo de pacientes con mutaciones en EZH2 y mutaciones en EED muestra un solapamiento considerable que aún debe investigarse en detalle(37,38).
Consideraciones finales
El estudio de la talla alta supone un auténtico Tratado de Pediatría, que incluye las variantes de la normalidad, cromosomopatías, entidades sindrómicas, patologías orgánicas y algunos errores congénitos del metabolismo. La aproximación genética, citogenética, epigenética y molecular ha modificado la aproximación diagnóstica de un modo extraordinario.
Las opciones terapéuticas se van incrementando y, paulatinamente, van conociéndose mejor las respuestas del paciente a las diferentes dosis de los fármacos empleados. Si bien el tratamiento con esteroides sexuales en general es bien tolerado, aún se requiere de más experiencia y valoración individualizada. Dicho tratamiento deberá evitarse en pacientes con homocistinuria y otras situaciones con riesgo de trombosis.
Es preceptivo un control clínico estrecho de todos los pacientes con cuadros clínicos de hipercrecimiento que conllevan un mayor riesgo de padecer ciertos tipos de tumores, además de un consejo genético adecuado cuando proceda.
Función del pediatra de Atención Primaria
• En primer lugar, el pediatra de Atención Primaria tiene una función esencial en diagnosticar auxológicamente la talla alta, mediante el empleo de las curvas de crecimiento para población española.
• En segundo lugar, deberá sospechar la existencia de una cromosomopatía o de una entidad sindrómica.
• En tercer lugar, debe solicitar los estudios complementarios básicos para orientar el diagnóstico.
• En cuarto lugar, deberá remitir al paciente a un Servicio de Endocrinología para efectuar un diagnóstico específico, fundamentalmente molecular, y el tratamiento correspondiente que proceda.
• Efectuado el diagnóstico específico e iniciada la acción terapéutica selectiva, efectuar el seguimiento oportuno en coordinación con el especialista en endocrinología pediátrica.
Conflicto de intereses
No hay conflicto de interés en la elaboración del presente manuscrito ni fuente de financiación.
Bibliografía
Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de los autores.
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Bibliografía recomendada
– Sotos JF, Argente J. Overgrowth disorders associated with tall stature. Advances in Pediatrics. 2008; 55: 213-54.
Este artículo analiza en detalle todas las alteraciones clínicas que cursan con talla alta, habiendo sido recomendado en múltiples ocasiones como artículo de referencia.
– Martos-Moreno GÁ, Argente J. Paediatric obesities: from childhood to adolescence. An Pediatr (Barc). 2011; 75: 63.e1-23.
Este artículo es de gran interés para el lector, pues en él se habla por primera vez de “obesidades” y no de “obesidad” en el niño y el adolescente, término que ha hecho fortuna en la literatura médica y que ahora se emplea comúnmente, analizando las causas que pueden producirlas y las alteraciones metabólicas y orgánicas que pueden derivarse.
– Argente J, Dunkel L, Kaiser UB, Latronico AC, Lomniczi A, Soriano-Guillén L, et al. Molecular basis of normal and pathological puberty: from basic mechanisms to clinical implications. Lancet Diab Endocrinol. 2023; 11: 203-16.
Este artículo es una amplia revisión sobre la pubertad normal y patológica, incluyendo las nuevas etiologías de la pubertad precoz central y su asociación con la talla alta.
| Caso clínico |
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Motivo de consulta: varón de 10 años y 6 meses de edad, que acude al Servicio de Endocrinología por presentar talla alta, acompañada de miopía y dolor de espalda de varios años de evolución. Antecedentes familiares: sin interés. Los padres, una hermana y un hermano menor, con tallas acordes con su talla genética. Antecedentes personales: embarazo controlado, sin polihidramnios ni incidencias de interés. Percepción de los primeros movimientos fetales al cuarto mes de gestación. Parto eutócico a las 40 semanas de edad gestacional. No precisó reanimación neonatal. Exploración neonatal: peso: 3.100 g. Longitud: 50 cm. Perímetro cefálico: 35 cm. Apgar: 1´: 7; 5´: 9. Sin hallazgos patológicos. Lactancia materna durante 5 meses, alimentación complementaria completa y reglada, sin alergias ni intolerancias alimentarias ni medicamentosas conocidas. Adecuadamente inmunizado. Desarrollo psicomotor normal. Escolarizado con adecuado rendimiento y bien socializado. Sin antecedentes patológicos, al margen del motivo de consulta. Exploración física: edad cronológica: 10 años y 6 meses. Talla: +3,5 DE. Peso: P50. Tensión arterial: 110/55 mmHg. Frecuencia cardiaca: 80 latidos por minuto. Buen estado general, normocoloreado y bien hidratado. Abundante panículo adiposo de predominio abdominal. Sin estrías ni acantosis nigricans. Red venosa superficial colateral visible en abdomen. Sin bocio ni adenopatías palpables. Auscultación cardiopulmonar: normal. Abdomen blando y depresible sin masas ni visceromegalias palpables. Genitales externos masculinos normales, estadio de Tanner I (G1P1Aa), testes de 3 ml de Prader en bolsas escrotales. Extremidades superiores e inferiores alargadas, con dedos en manos y pies aracnodactílicos. Exploraciones complementarias: radiografía de mano y muñeca izquierdas: edad ósea: 9 años. Hemograma, bioquímica general y perfil lipídico: normales. Niveles de homocisteína y homocistinuria dentro de la normalidad. Determinaciones hormonales: T4l: 0,94 ng/ml (0,66-1,4); TSH: 0,04 mUI/ml; IGF-I: 260 ng/ml (220-630); IGFBP-3: 3,2 μg/l (1,7-5,1).
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| Editorial |
J. Argente Oliver
Catedrático de Pediatría. Departamento de Pediatría de la Universidad Autónoma de Madrid. Jefe de Servicio de Pediatría y de Endocrinología. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid. CIBER de fisiopatología de la obesidad y nutrición (CIBERobn). Instituto de Salud Carlos III. Instituto IMDEA. Madrid
| «En la actualidad, para el tratamiento farmacológico de las obesidades infantiles, se dispone de dos tratamientos específicos: leptina recombinante y setmelanotida, además de dos tratamientos no específicos: liraglutida y semaglutida« |
Pediatr Integral 2025; XXIX (4): 222 – 224
https://doi.org/10.63149/j.pedint.39
En los últimos tres decenios, nuestros conocimientos sobre las causas que generan la obesidad se han incrementado sustancialmente, emergiendo nuevos tratamientos farmacológicos. En consecuencia, la Endocrinología Pediátrica ha comenzado una intensa línea de investigación, no solamente en el diagnóstico, sino también en la aproximación farmacológica al tratamiento de las obesidades infantiles, ya sean estas de origen monogénico, sindrómico o poligénico. Este hecho nos llena de esperanza ante unas patologías en las que apenas hace unos años no disponíamos de ningún tratamiento farmacológico sólido. No obstante lo anterior, es menester indicar que el tratamiento farmacológico de las obesidades infantiles precisa ir acompañado de la corrección del desequilibrio entre la ingesta y el gasto energético subyacente.
El diagnóstico diferencial etiológico de la obesidad infantojuvenil va a determinar las opciones farmacológicas más adecuadas para cada caso. En él deben considerarse potenciales entidades genéticas, asociadas o no a estigmas sindrómicos, que se diagnostican con más frecuencia conforme progresan nuestros conocimientos fisiopatológicos de esta enfermedad(1). Además, es menester tener en cuenta, de forma diferencial, la obesidad hipotalámica adquirida, con grave afectación del centro de control de la homeostasis energética(2). Lamentablemente, aún no es posible establecer un diagnóstico etiológico en la mayor parte de los pacientes, al padecer una obesidad idiopática o poligénica(3).
Entre los agentes farmacológicos disponibles, deben distinguirse los tratamientos específicos (basados en diagnósticos confirmados) y tratamientos no específicos (aplicables a cualquier paciente con obesidad sin necesidad de un diagnóstico etiológico específico).
En la actualidad, disponemos de dos tratamientos específicos; a saber: Leptina recombinante humana (metreleptina), en casos pediátricos de deficiencia congénita de leptina(4) y leptina bioinactiva(5) y setmelanotida, agonista del receptor 4 de melanocortina (MC4R).
La EMA (Agencia Europea de Medicamentos) ha autorizado el empleo de setmelanotida en inyección diaria en casos de deficiencia del receptor de leptina, POMC o PCSK1 causadas por mutaciones bialélicas en sus genes codificantes, que ocasionen pérdida de función (2021)(6) y, posteriormente, en pacientes afectos del síndrome de Bardet-Biedl (2022)(7), hasta dosis máximas de 2,5 mg o 3 mg (en menores o mayores de 6 años, respectivamente). La indicación inicial aceptada por la EMA (pacientes > de 6 años) se ha extendido a pacientes entre 2 y 5 años tras los resultados recientes(8). Por consiguiente, la setmelanotida puede prescribirse actualmente a partir de los 2 años de edad hasta una dosis máxima de 2,5 mg/día (modificación de la autorización por la EMA en 2024).
En los casos de deficiencia de receptor de leptina, POMC o PCSK1, este tratamiento, además de específico, es etiológico, pues restablece un defecto fisiopatológico subyacente, suponiendo una auténtica medicina de precisión.
Se está valorando la eficacia de este fármaco en pacientes con obesidad hipotalámica adquirida, mediante ensayos clínicos en pacientes afectos de obesidad e hiperfagia secundarias a patología o intervenciones en el área hipotalámica, con resultados alentadores(9,10); sin embargo, aún no constituye una indicación terapéutica aceptada por la EMA. Simultáneamente, se desarrollan ensayos clínicos con setmelanotida en niños y adolescentes afectos de obesidad y portadores de variantes de secuencia en otros genes implicados en la vía leptina-melanocortina, como NCOA1, SH2B1, TBX3 o las semaforinas y sus receptores (SEMA, NRP y PLXNA). Los resultados de dichos ensayos no han sido publicados, pero los datos preliminares son alentadores en algunos de estos pacientes(11).
En relación con los tratamientos no específicos, se dispone de dos fármacos agonistas del receptor del péptido similar a glucagón número 1 (aGLP1-R) para el tratamiento de la obesidad en niños con edad superior a 12 años, en ausencia de un diagnóstico etiológico específico, aprobados por la EMA: liraglutida y semaglutida.
La EMA no confiere, hasta la fecha, indicación en pacientes menores de 18 años de edad a la combinación de fentermina/topiramato en pacientes pediátricos (aprobada por la FDA –Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos– desde 2022 en pacientes mayores de 12 años) al disponer de datos de eficacia y seguridad de su empleo en adolescentes(12), ni al empleo de orlistat, también aprobado para su uso en adolescentes mayores de 12 años de edad por la FDA con anterioridad, tras comprobarse su potencial eficacia y seguridad(13). Ni la FDA ni la EMA avalan el empleo para la reducción ponderal en pacientes menores de 18 años de otros fármacos, como sibutramina, exenatida, lisdexanfetamina, lorcaserina o metformina(14).
El empleo de liraglutida (3 mg) fue aprobado por la EMA (2021) en administración diaria, en pacientes a partir de 12 años de edad, en virtud de los datos derivados de ensayos clínicos(15). Se sugiere que el tratamiento se inicie a una dosis de 0,6 mg/día por vía subcutánea, que se incrementará semanalmente, en ausencia de efectos adversos, a intervalos de 0,6 mg/semana hasta la dosis máxima de 3 mg/día. Es menester destacar que, en febrero de 2025, se han publicado los primeros datos relativos al empleo de liraglutida en niños con edades comprendidas entre 6 y 11 años(16).
El empleo de semaglutida fue aprobado por la EMA en 2023, en administración semanal, en pacientes a partir de 12 años de edad, basándose en los datos derivados de ensayos clínicos(17). Se sugiere iniciar el tratamiento a una dosis de 0,25 mg/semana por vía subcutánea y, en ausencia de efectos adversos, incrementarlo mensualmente en función de la tolerancia y el efecto observado a 0,5 mg, 1 mg, 1,7 mg, pudiendo alcanzarse una dosis máxima de 2,4 mg/semana.
El efecto de los fármacos aGLP1-R también ha sido evaluado en pacientes afectos de obesidad de etiología genética, tanto sindrómica, particularmente en el síndrome de Prader-Willi, como no sindrómica, especialmente en pacientes con mutaciones en la vía leptina-melanocortina. Los resultados son aún escasos y no concluyentes, requiriéndose mayor investigación.
Conviene resaltar que la aprobación de los fármacos aGLP-1R en adolescentes por parte de las agencias reguladoras ha determinado que su empleo se incluya dentro de las recomendaciones promulgadas, tanto por la guía de práctica clínica de obesidad infantojuvenil de 2023 de la American Pediatrics Academy(18), como en las publicadas en 2024 por la Obesity Medicine Association(19,20); si bien, en todas ellas es preceptivo que este tratamiento farmacológico no puede constituir una acción aislada, englobándose en una intervención higiénico-dietética adecuada que contemple el control alimentario y la promoción de la actividad física.
Actualmente, el esfuerzo investigador sobre fármacos potencialmente aplicables en el periodo infantojuvenil es enorme, dirigiéndose a nuevos agentes que permitan la disminución de la absorción de nutrientes, el incremento del gasto energético y la generación de estímulos anorexigénicos e inhibición del estímulo orexigénico. Entre estos últimos destaca la generación de fármacos “dobles agonistas” (incluso triples agonistas), de entre los que se encuentra en fase de ensayo clínico, tanto en niños como en adolescentes, la tirzepatida [agonista dual de GLP-1 y GIP (péptido insulinotropo dependiente de glucosa)], cuya indicación para el tratamiento de la obesidad está aprobada en adultos tras los resultados de los ensayos clínicos desarrollados(21).
Una reciente revisión es de utilidad para el clínico que se aproxima al tratamiento de las obesidades infantiles, pues aún son muchas las preguntas sin respuestas: seguridad a largo plazo, duración óptima de la terapia en este rango etario, criterios para su mantenimiento o suspensión o la posibilidad de mantener la reducción ponderal obtenida tras su empleo una vez suspendido el tratamiento(22).
La mayor parte de los avances farmacológicos se evalúan en adultos antes de adaptarlos en el empleo pediátrico. Como consecuencia de que las necesidades energéticas son mayores durante los años de crecimiento, las necesidades específicas de niños y adolescentes que se someten a intervenciones de pérdida de peso son diferentes a las de los adultos, debiendo considerarse de forma cuidadosa(23).
El clínico no puede desconocer que la nueva generación de tratamientos de la obesidad, aún en investigación, incluye más de 100 fármacos(24) que persiguen promover mayor pérdida de peso con menores efectos secundarios. Todo ello implica profundizar en el estudio, conocimiento y rigor científico en el empleo de nuevas terapias a nuestros pacientes. Se estima que la incidencia de obesidad infantil se incrementará en todas las regiones del mundo hasta 2050(25). Es indudable que se ha abierto una nueva era de entusiasmo e investigación con nuevos fármacos para el tratamiento de las obesidades, encontrándonos, previsiblemente, en “el final del comienzo”(26).
En consecuencia, los pediatras endocrinólogos deberán tener una gran actividad ante las obesidades infantiles, dado que el futuro es prometedor, pues entenderemos mejor las diferentes señales que desde el intestino y el tejido adiposo se integran, regulando el apetito y la saciedad, no pudiendo olvidar que “todo efecto farmacológico debe ser demostrado y validado científicamente para poder ser aplicado a la práctica clínica, pues ocuparse del tratamiento de las obesidades infantiles no consiste, y no podrá consistir, únicamente en un acto médico de prescripción”; antes al contrario, exigirá definir el objetivo final de la terapia, valorar su respuesta, monitorizar las complicaciones de la pérdida de peso y la asistencia de un equipo multidisciplinario.
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| El Rincón del Residente |
Coordinadores:
M. Cid Sainz*, P. Rodríguez Díaz**, I. Bulnes Rodríguez***, M. García Boyano*
*Hospital Universitario Infantil La Paz. Madrid, **Hospital Universitario Infantil Niño Jesús. Madrid, ***Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid
Autores:
I. Royo Sesma*, M. Salvá Arteaga**, P. Campos Magallón*
*Médico Interno Residente de Pediatría. **Médico Adjunto de Pediatría. Hospital Universitario San Pedro. Logroño. La Rioja
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El Rincón del Residente es una apuesta arriesgada de Pediatría Integral. No hemos querido hacer una sección por residentes para residentes. Yendo más allá, hemos querido hacer una sección por residentes para todo aquel que pueda estar interesado. Tiene la intención de ser un espacio para publicaciones hechas por residentes sobre casos clínicos e imágenes entre otras. |
Pediatr Integral 2025; XXIX (4): 310.e3 – 310.e4
https://doi.org/10.63149/j.pedint.49
Historia clínica
Niño de 17 meses con desarrollo psicomotor normal, a quien se le realiza una tomografía computarizada de urgencia tras presentar un primer episodio de crisis focal. No presenta fiebre ni otra clínica infecciosa asociada. La neuroimagen muestra una lesión quística temporal izquierda de 34 x 20 mm de diámetro, sin evidencia de patología hemorrágica o isquémica aguda. Para completar el estudio y el diagnóstico diferencial de la lesión quística incidental, se realiza una resonancia magnética (RM) cerebral cuyos hallazgos se muestran en las figuras 1-3.
Figura 1. Corte axial T2 FLAIR.
Figura 2. Corte coronal T2.
Figura 3. Corte axial en secuencia de difusión (DWI).
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| El Rincón del Residente |
Coordinadores:
M. Cid Sainz*, P. Rodríguez Díaz**, I. Bulnes Rodríguez***, M. García Boyano*
*Hospital Universitario Infantil La Paz. Madrid, **Hospital Universitario Infantil Niño Jesús. Madrid, ***Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid
Autores:
N. Senosiain Ibero*, P. Alquézar Yus*, M. Salvá Arteaga**
*Médico Interno Residente de Pediatría. **Médico Adjunto de Pediatría. Hospital Universitario San Pedro. Logroño. La Rioja
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Pediatr Integral 2025; XXIX (4): 310.e1 – 310.e2
https://doi.org/10.63149/j.pedint.48
Historia clínica
Lactante de 4 meses y medio valorado por deformidad craneal con abombamiento frontal que, según refiere la madre, presenta desde el nacimiento. A la exploración, presenta aplanamiento biparietal con fontanela anterior abierta de 2,5 x 2,5 cm, cresta palpable en sutura sagital y cierre de la fontanela bregmática. El resto de la exploración neurológica no presenta alteraciones. Ante la sospecha diagnóstica inicial, se solicita TC craneal con reconstrucción en 3D (Figs. 1-3).
Figura 1.
Figura 2.
Figura 3.
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| Temas de FC |
J.I. Labarta Aizpún
Jefe de Servicio de Pediatría. Unidad de Endocrinología. Profesor Titular de Pediatría. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza
| Resumen
La talla baja es un motivo frecuente de consulta. Las causas son múltiples, pero, en la mayoría de las ocasiones, se trata de variaciones normales del crecimiento y, muy pocas veces, se identifica una etiología responsable. El concepto de hipocrecimiento patológico incluye valorar no solamente la talla, sino también la velocidad de crecimiento, la talla genética y la estimación de la talla adulta. La talla baja idiopática es un concepto amplio y de difícil definición y, en los últimos años, se han identificado anomalías en genes implicados en el desarrollo del cartílago de crecimiento. El proceso diagnóstico debe ser escalonado y tiene por objetivo diferenciar una talla baja variante de la normalidad de una talla baja patológica, identificar la causa e instaurar un tratamiento lo antes posible. Una historia clínica y exploración completa, junto con una juiciosa valoración de la auxología, edad ósea y pruebas complementarias básicas, permiten orientar el diagnóstico sin necesidad de estudios avanzados. El tratamiento con hormona de crecimiento recombinante humana (rhGH) se debe realizar en las condiciones y dosis indicadas e iniciarlo lo antes posible durante la prepubertad. En esta revisión se realiza una actualización del tema, tanto a nivel del diagnóstico diferencial como de las posibilidades de tratamiento. |
| Abstract
Short stature is a very common cause of referral. There are many causes of growth failure, but the great majority of cases are due to normal variants and only in a minority of cases an underlying disease is found. Pathological growth failure includes the consideration not only of short stature, but also growth velocity, genetic height and estimation of adult height. Idiopathic short stature is a broad concept difficult to define and in the last years new genes related with the development of the growth cartilage have been implicated. The diagnostic process must be progressive and the objecive are to differentiate normal variant from pathological short stature, identify the underlying cause and initiate treatment as soon as possible. Medical history and a comprehensive physical examination with a judicious assessment of auxology, bone age and a minimun of general complementary analysis may lead to a clinical diagnosis without requiring further specialized studies. rhGH treatment must be done in the approved indications with the recommended doses and initiated as early as possible during prepuberty. This review presents the state of the art regarding differential diagnosis and therapeutic possibilities. |
Palabras clave: Talla baja; Retraso de crecimiento; Hormona de crecimiento.
Key words: Short stature; Growth failure; Growh hormone.
Pediatr Integral 2025; XXIX (4): 249 – 271
OBJETIVOS
• Conocer la clasificación y las diferentes causas de los trastornos del crecimiento.
• Saber realizar una historia clínica, exploración física y valoración auxológica completa que permita establecer un diagnóstico de sospecha.
• Saber identificar a los pacientes con talla baja variante de la normalidad (talla baja familiar y/o retraso constitucional del crecimiento y desarrollo).
• Saber identificar a los pacientes con talla baja patológica y conocer los diferentes niveles de pruebas complementarias que se pueden realizar para identificar su etiología subyacente.
• Conocer las opciones terapéuticas disponibles en el tratamiento de la talla baja.
• Conocer las indicaciones aprobadas de hormona de crecimiento en el tratamiento de la talla baja.
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https://doi.org/10.63149/j.pedint.43
Introducción
La talla baja (TB) constituye uno de los principales motivos de consulta, y la valoración del crecimiento es un indicador muy sensible del estado de salud de un niño/a. El crecimiento humano es un proceso dinámico sometido a una regulación multifactorial y la variación de la talla en la población se explica por factores genéticos y, en menor medida, por factores ambientales. El eje GH-IGF-I es el sistema endocrino más importante en la regulación del crecimiento postnatal.
La valoración del crecimiento de un niño es un indicador muy sensible de su estado de salud y bienestar, y su valoración forma parte de los programas de control del niño sano. La talla baja (TB) constituye uno de los principales motivos de consulta y de ahí la importancia de realizar una correcta valoración que permita dirigir adecuadamente el proceso diagnóstico y diferenciar una TB patológica de una TB no patológica, expresión de una variante de la normalidad del crecimiento y ritmo madurativo del ser humano(1,2).
El crecimiento humano es un proceso dinámico, continuo, no lineal, y que está sometido a la regulación por múltiples factores, que se pueden clasificar en factores exógenos (nutrición, actividad física, afectividad, influencia psicosocial) y endógenos (genéticos, hormonales, metabólicos y de receptividad tisular a nivel del cartílago de crecimiento). Aproximadamente, el 80 % de la variación de la talla adulta que se encuentra en la población depende de factores genéticos y el 20 % restante se explicaría por factores ambientales que son responsables de la diferencia de talla entre poblaciones y de la aceleración secular del crecimiento. Esta dependencia genética se atribuye a la participación combinada de múltiples genes, haciendo que la talla adulta sea considerada un rasgo poligénico. El ritmo madurativo de una persona también está condicionado por factores genéticos. Los factores ambientales, como la nutrición, estrés, afectividad y condiciones socioeconómicas, son capaces de influir en el crecimiento y en el ritmo madurativo, de manera que unas condiciones desfavorables determinan una menor talla adulta y una pubertad más tardía(3).
El eje GH-IGF-I es el sistema endocrino más importante en la regulación del crecimiento(4,5). La hormona de crecimiento (GH) posee acciones directas estimuladoras del crecimiento y la mayoría de ellas están mediadas por la acción del IGF-I (factor de crecimiento semejante a la insulina número I) producido a nivel hepático. El IGF-I es el principal factor de crecimiento postnatal y ejerce acciones mitogénicas y anabólicas sobre la mayoría de las células. El IGF-I circula en la sangre unido a las proteínas transportadoras o IGF binding proteins (IGFBPs). La IGFBP más importante en suero es la IGFBP-3, que junto con la subunidad ácido lábil (SAL) y el IGF-I forma un complejo ternario que vehiculiza el IGF-I hasta los tejidos. A nivel periférico, las proteasas rompen los complejos de IGFBPs y permiten la liberación de IGF-I libre a los tejidos. Tanto el IGF-I como la IGFBP-3 y la subunidad ácido lábil son proteínas producidas a nivel hepático que dependen de la secreción y acción de la GH. En los últimos años se ha avanzado en el conocimiento de la biodisponibilidad periférica del IGF-I y se ha descrito el papel de las papalisinas, de manera específica la papalisina-2 (PAPP-A2, pregnancy-associated plasma protein 2), que actúa como una enzima proteolítica que rompe el complejo ternario de IGF-IGFBP-3-SAL, facilitando la liberación de IGF-I a los tejidos. Las estaniocalcinas son péptidos que regulan, a su vez, la acción de las papalisinas, por lo que también intervienen en la regulación de la acción periférica del IGF-I(6). La GH y el estado nutricional son los dos factores reguladores más importantes de la secreción hepática de IGF-I y de IGFBP-3. Otros sistemas hormonales que intervienen en la regulación de los niveles de IGF-I son la insulina, hormonas tiroideas, glucocorticoides y esteroides sexuales. La malnutrición, condiciones como anorexia y enfermedad celiaca, enfermedades crónicas inflamatorias, como enfermedad de Crohn o artritis crónica juvenil, disminuyen los niveles de IGF-I e IGFBP-3, a pesar de una secreción normal de GH, indicando la existencia de una resistencia secundaria a la GH(2). En el cartílago de crecimiento, además de la acción endocrina del IGF-I y de la GH, también intervienen otros factores de crecimiento y proteínas producidas por los propios condrocitos y que tienen acción autocrina y/o paracrina, como IGF-I, FGF (factor de crecimiento fibroblástico), TGFβ (factor de crecimiento transformador), CNP (C-natriuretic peptide o péptido natriurético tipo C), PTHrP (proteína relacionada con la PTH), citoquinas, proteínas de la matriz extracelular y proteínas morfogenéticas del hueso (BMP, bone morphogenetic proteins)(3,5).
Concepto de talla baja e hipocrecimiento
Mientras que TB es un concepto estático y estadístico, el hipocrecimiento se define en base a ritmo de crecimiento, talla genética y expectativa de talla adulta. La mayoría de las tallas bajas que acuden a la consulta son variantes normales del crecimiento y solamente en un ~15-20 % se encuentra una causa o patología subyacente.
La talla sigue una distribución normal y, por definición, un 2,3 % y un 0,6 % de individuos sanos tienen una talla que se sitúa 2 DE y 2,5 DE por debajo de la media para edad y sexo de una determinada población, respectivamente. Ello indica que muchos niños/as que son referidos para estudio de TB no tienen patología y se encuentran en el extremo de la curva de la normalidad. Para realizar una correcta valoración del crecimiento y poder identificar un crecimiento patológico, es necesario considerar 3 parámetros: a) talla en relación a la media (DE o posición percentilada de la misma); b) comparación de la talla en relación a la talla genética (TG); y c) velocidad de crecimiento (VC) ajustada para edad y sexo y estadio puberal, donde una pérdida de talla superior a 0,3 DE/año se considera superior a lo esperado por la variabilidad fisiológica del crecimiento. TB es un concepto estático, basándose en un criterio estadístico que se define como una talla inferior a la normalidad, y el concepto de hipocrecimiento es más amplio e implica la valoración del ritmo de crecimiento y de las expectativas futuras de talla adulta. Los criterios más frecuentemente utilizados para hablar de TB/hipocrecimiento son los siguientes: a) talla inferior a -2 DE para edad y sexo en unas gráficas adecuadas a la población estudiada; b) talla normal (entre ±2 DE), pero 2 DE por debajo de la talla genética (TG); c) una estimación de talla adulta 2 DE por debajo de su talla genética; y d) velocidad de crecimiento disminuida, incluyéndose una velocidad de crecimiento inferior a -1 DE (~percentil 25) para edad y sexo de manera mantenida a lo largo de un periodo superior a 2 años. Este concepto acepta situaciones donde un niño/a no tiene TB, pero sí que puede tener un hipocrecimiento patológico(4,5).
Es difícil establecer la prevalencia de los hipocrecimientos, pero se piensa que aproximadamente un 3-5 % de la población infantil puede exhibir una TB en un momento dado de su crecimiento. No hay motivos para pensar que la prevalencia de la TB varíe en función del origen de la población estudiada, exceptuando únicamente los hipocrecimientos de origen nutricional o carencial de los países desfavorecidos. La prevalencia de la TB patológica está entre un 1,5 % y un 40 %, y ello depende de la severidad de los criterios auxológicos de inclusión, pero se acepta que aproximadamente el ~15-20 % de las TB son de causa conocida(5), mientras que la gran mayoría son variantes de la normalidad o TB no patológica.
Etiología y clasificación de la talla baja
Los trastornos del crecimiento tienen multitud de causas y se clasifican en trastornos por afectación primaria o intrínseca del cartílago de crecimiento, trastornos por afectación secundaria del cartílago de crecimiento por alteración del entorno nutricional-hormonal-metabólico y trastornos de causa no conocida. La TB idiopática es un concepto de difícil definición, controvertido y que, en gran medida, depende de las pruebas realizadas. Los estudios genéticos han permitido, en los últimos años, identificar anomalías genéticas en genes relacionados con el desarrollo del cartílago de crecimiento en pacientes con talla baja que, anteriormente, eran considerados como idiopáticos.
La variación de la talla en la población normal se relaciona mayoritariamente con variantes en genes implicados en el cartílago de crecimiento y, por este motivo, muchos autores prefieren categorizar la TB en función de si la afectación del cartílago de crecimiento es primaria, por la afectación de los genes implicados en su función, o secundaria a otros procesos(7). En la tabla I(8) se presentan las diferentes etiologías de acuerdo a la clasificación propuesta por la Sociedad Europea de Endocrinología Pediátrica(8), que las divide en 3 grandes grupos: a) hipocrecimientos de origen primario, por defectos o anomalías intrínsecas al cartílago de crecimiento; b) hipocrecimientos secundarios, motivados por todos aquellos procesos que determinan una alteración del ambiente nutricional-hormonal-metabólico en el cartílago de crecimiento; y c) hipocrecimientos de causa desconocida, en lo que se ha denominado talla baja idiopática (TBI).
Hipocrecimientos de carácter primario
Hipocrecimientos de origen prenatal
El crecimiento prenatal se puede ver afectado por numerosos factores maternos (tabaco, alcohol, drogas, enfermedades sistémicas), placentarios (insuficiencia útero-placentaria) y fetales (infecciones, cromosomopatías, genopatías); si bien, en la mayoría de las veces, no se identifica una causa y se habla de retraso de crecimiento intrauterino idiopático. El concepto de pequeño para su edad gestacional (PEG) no es siempre sinónimo de retraso de crecimiento intrauterino, ya que algunos niños pueden ser considerados como PEG sin haber sido objeto de restricción intrauterina, si su potencial genético y su percentil de crecimiento han estado durante toda la gestación en percentiles bajos (PEG constitucional). El término crecimiento intrauterino retardado debería calificar a aquellos fetos en los que existe clara evidencia de que se ha restringido su crecimiento; es más un concepto obstétrico, que incluye la determinación del crecimiento fetal en dos tiempos y la constatación de una interrupción del mismo. El término PEG se define como aquel recién nacido (RN) cuyo peso y/o longitud al nacimiento está ≥2 DE por debajo de la media para su edad gestacional(9). La mayoría de los RN PEG presentan un crecimiento recuperador, que es más intenso en los primeros seis meses, y el 80-90 % alcanzan en la primera infancia una longitud dentro de la normalidad, entre ±2 DE, si bien se sitúan con frecuencia por debajo de su rango familiar. A los 2 años, el 13-15 % de estos niños presenta longitud por debajo de -2 DE; tras los dos primeros años de vida, es raro que se produzca una recuperación del crecimiento, excepto en los RN prematuros. El grupo de RN PEG sin recuperación espontánea del crecimiento debe ser seguido, ya que puede ser candidato a tratamiento con hormona de crecimiento recombinante humana (rhGH). La GH no juega un papel primordial en el crecimiento prenatal, que a nivel hormonal depende más de la insulina y de los factores de crecimiento similares a la insulina-1 y -2 (IGF-I e IGF-II, insulin-like growth factor). En el grupo de hipocrecimientos de origen prenatal deben incluirse los trastornos ligados a la deficiencia de insulina y de síntesis o de acción del IGF-I por mutaciones en los genes IGF1 e IGF1R, respectivamente(10).
Síndromes asociados a hipocrecimiento
Se conocen diferentes síndromes que asocian retraso del crecimiento(10,11). La TB es con frecuencia de origen prenatal, traduciendo una alteración intrínseca del crecimiento. En este grupo de pacientes, la exploración clínica es fundamental para orientar el diagnóstico (Tabla II)(3,4).
Displasias esqueléticas
Se describen más de 400 tipos de displasias óseas (DO) que se clasifican en función de los criterios clínicos, radiológicos, bioquímicos y moleculares, y existen más de 350 genes implicados. Las DO tienen en conjunto una incidencia de 1:5.000 recién nacidos vivos y representan el 5 % de los niños nacidos con un defecto congénito. Las DO se presentan frecuentemente con talla baja en la infancia, pero debido a su heterogeneidad clínica, la clínica puede oscilar desde una artritis prematura con talla normal a pacientes con talla baja severa con fallecimiento en el periodo perinatal. Habitualmente, se afecta la columna y las extremidades, pero, además, es necesario descartar afectación de otros órganos y sistemas, como visión, audición, afectación neurológica o de la función cardiorrespiratoria. El signo guía es la TB desproporcionada con anomalías de los segmentos corporales(12).
La acondroplasia, que se debe a una mutación en el gen FGFR3 (4p16.3) con un patrón autosómico dominante y con una penetrancia completa, y la hipocondroplasia, forma más leve de la acondroplasia y también ligada al gen FGFR3, son las DO más frecuentes y de fácil identificación clínica por su hipocrecimiento, acortamiento de extremidades, rizomelia, incurvamiento de las piernas y genu varo frecuente(13). La hipocondroplasia no tiene el aspecto facial característico de la acondroplasia y su hipocrecimiento es menor, y puede confundirse y ser diagnosticada como una TB idiopática familiar. Otras DO menos comunes son la displasia epifisaria múltiple, en la que, al menos, cinco genes han sido implicados (COMP, COL9A1, COL9A2, COL9A3 y MATN3), y la displasia acromesomélica de Maroteaux, que está ligada a una pérdida de función de los dos alelos del gen NPR2.
El gen SHOX se localiza en la región pseudoautosómica del brazo corto de los cromosomas X e Y, y tiene una expresión predominante en el 1º y 2º arco faríngeo, húmero distal (codo), cúbito y radio distal (muñeca), tibia proximal y fémur distal (rodilla) y regula la diferenciación y proliferación de los condrocitos. Las mutaciones o deleciones en homocigosis o heterocigosis compuesta son muy raras y se asocian con la displasia mesomélica de Langer, DO muy severa con talla muy baja (-6 DE), acortamiento severo de las extremidades y aplasia del cúbito y peroné. La haploinsuficiencia del gen SHOX por mutación o deleción en heterocigosis del gen SHOX o de su región reguladora PAR1 es responsable de la discondrosteosis de Léri-Weill y también de algunas manifestaciones clínicas del síndrome de Turner. La discondrosteosis de Léri-Weill se caracteriza por hipocrecimiento mesomélico (acortamiento de antebrazos), cúbito valgo, deformidad de Madelung, acortamiento de metacarpianos y metatarsianos, paladar ojival, micrognatia y cuello corto; estas manifestaciones son más marcadas en las mujeres y después de la pubertad, por la influencia de los estrógenos. La variabilidad fenotípica es amplia, de modo que el espectro clínico es un continuum entre formas graves, con TB desproporcionada, hasta formas leves, con TB proporcionada con anomalías esqueléticas y radiológicas menores sin deformidad de Madelung. Hasta un 2-15 % de las tallas bajas idiopáticas están asociadas a mutaciones en heterocigosis del gen SHOX. En la tabla III(14), se presentan los cuadros clínicos asociados con anomalías del gen SHOX(14).
Hipocrecimientos de carácter secundario
Enfermedades crónicas y malnutrición
En los países desarrollados, la malnutrición como causa de retraso de crecimiento suele estar ligada a patologías crónicas con dietas y aportes inadecuados de nutrientes. Dietas restrictivas, asociadas o no a ejercicio excesivo, y trastornos de la conducta alimentaria, como anorexia nerviosa, pueden conllevar, en función de la severidad y de la duración en el tiempo, una malnutrición proteico-calórica y un hipocrecimiento. La malnutrición se acompaña de un estado de resistencia secundaria a la GH con niveles de IGF-I e IGFBP-3 disminuidos y secreción de GH normal o elevada. Las infecciones recurrentes (gastrointestinales, parasitarias) son causa frecuente de retraso del crecimiento en países subdesarrollados. En nuestro entorno, la presencia de infecciones recurrentes debe hacer pensar en la posibilidad de inmunodeficiencia subyacente (primaria o secundaria) o de malformaciones asociadas. Se estima que un ~10 % de las causas de TB patológica son de causa secundaria a enfermedad crónica. El patrón de crecimiento es similar, con repercusión inicial en la evolución ponderal y en el índice de masa corporal (IMC) y, posteriormente, disminución de la velocidad de crecimiento, caída de la talla, retraso puberal y de la edad ósea. La liberación de la noxa y el tratamiento adecuado producen un crecimiento recuperador, que puede ser total o parcial(15).
Enfermedades endocrinas
Las enfermedades endocrinas suponen en torno al ~5 % de las causas de TB patológica. Además de los trastornos del eje GH-IGF, se incluyen hipotiroidismo, hipercortisolismo crónico (síndrome de Cushing), que puede ser de etiología hipofisaria (enfermedad de Cushing) o suprarrenal (hipercortisolismo ACTH independiente) o, lo más frecuente, por administración crónica de corticoides. En este último caso, la severidad del hipocrecimiento depende del tipo de corticoide, dosis, duración, régimen de administración y sensibilidad individual. Otras causas endocrinas son pseudohipoparatiroidismo y diabetes mal controlada. En los hipocrecimientos de causa endocrina se incluyen las situaciones clínicas de exceso de esteroides sexuales (pubertad precoz, hiperplasia suprarrenal congénita, administración exógena de esteroides) que presentan un hipercrecimiento transitorio, aceleración de la edad ósea y cierre precoz de los cartílagos de crecimiento y acaban con talla adulta inferior a la normalidad(16).
Trastornos del eje GH-IGF
Los hipocrecimientos por alteración del eje GH-IGF suponen el 2-5 % de los casos de TB proporcionada de aparición postnatal. El déficit de GH (DGH) puede ser genético o adquirido, aislado o asociado a otros déficits hormonales. El DGH tiene una incidencia de 1:3.400 y una prevalencia de 1:29.000. La mayoría de los DGH son idiopáticos y solo el 20 % asocia una causa orgánica. Entre el grupo de DGH idiopáticos se pueden encontrar anomalías embriológicas a nivel hipofisario, como hipoplasia hipofisaria, tallo hipoplásico o ausente y neurohipófisis ectópica(17).
Entre un 3-30 % de los casos de DGH selectivo son de tipo familiar o genético. La mayoría de las mutaciones implican a los genes de la GH (GH1) o al receptor de la hormona hipotalámica liberadora de GH (GHRHR) y, hasta la fecha, no se han identificado pacientes con mutaciones en el gen GHRH. Mutaciones en heterocigosis de los genes HESX1 y SOX3 son una causa poco frecuente de DGH selectivo. Es importante considerar que algunos casos de panhipopituitarismos se presentan inicialmente como un DGH aislado y con el tiempo desarrollan el resto de déficits hormonales. Se han descrito mutaciones recesivas y dominantes en el gen receptor tipo 1 de los secretagogos de GH (GHSR), cuyo ligando natural es la ghrelina, en pacientes con DGH idiopático parcial. El DGH asociado a agammaglobulinemia se produce por afectación en el gen BTK (Bruton agammaglobulinemia tirosin kinasa). Las manifestaciones clínicas del DGH dependen de su severidad. Lo habitual es un retraso progresivo del crecimiento, caída de la talla, disminución de la velocidad de crecimiento y, habitualmente, retraso de la edad ósea. No siempre se observa retraso de la edad ósea, ya que puede coexistir una adrenarquia prematura o una pubertad precoz/adelantada, o si proviene de una familia de ritmo madurativo rápido. Las formas severas se acompañan de un fenotipo característico (adiposidad central, cara de muñeca, acromicria, voz aguda, disminución de la masa muscular). En la edad neonatal, si están asociados otros déficits hipofisarios, presentan hipoglucemia, micropene, con o sin criptorquidia, ictericia prolongada y enzimas hepáticas elevadas(18).
Al igual que ocurre con el DGH selectivo, la mayoría de los casos de déficit hormonal múltiple son idiopáticos y, en un 20-25 % de los casos, se identifica un gen responsable. Muchos de los factores de transcripción implicados en la secreción de las hormonas hipofisarias no son específicos de la glándula pituitaria y participan en la ontogenia de otros órganos, por lo que es frecuente que asocien otras malformaciones. El modo y momento de presentación de los diferentes ejes hormonales pueden variar, de modo que pueden aparecer en edades tardías; a modo general, el déficit de TSH y de GH son los más “precoces”, mientras que la afectación de la FSH, LH, PRL y ACTH pueden ser “tardíos” y manifestarse en edades adultas. Los genes más frecuentemente implicados en el déficit hormonal múltiple son HESX1 (displasia septo-óptica), PROP1, POU1F1 (déficit de TSH, GH y prolactina), RIEG (síndrome de Rieger), LHX3, LHX4, SOX3 (DGH ligado al X con retraso psicomotor), GLI2 (holoprosencefalia), GLI3 (síndrome de Pallister-Hall), OTX2, FGF8 (holoprosencefalia), FGFR1 (defectos oculares, hipoplasia cuerpo calloso) e IGSF1 (déficit de TSH, GH y prolactina con macroorquidismo)(18,19).
La GH inactiva se refiere a una molécula de GH inmunológicamente reactiva, pero estructuralmente anómala y biológicamente inactiva, producida por una variante patogénica en el gen GH1. Se caracteriza por un retraso de crecimiento progresivo con niveles séricos normales o elevados de GH, ya que producen GH inmunológicamente detectable, pero inactiva biológicamente, por lo que asocia niveles disminuidos de IGF-I e IGFBP-3, respuesta positiva en el test de generación de IGF-I (administración de rhGH durante 5 días con un incremento del 50 % de los niveles basales de IGF-I), ya que el receptor de GH es normal, y una buena respuesta al tratamiento con rhGH(5,17).
El déficit primario de IGF-I o síndrome de insensibilidad primaria a la acción de la GH es una situación poco frecuente, que cursa con un fenotipo muy característico y severo; se engloban dentro de los hipocrecimientos de aparición postnatal, de aspecto proporcionado. Estas situaciones se caracterizan por la secreción normal o aumentada de GH con niveles muy disminuidos de IGF-I e IGFBP-3 en ausencia de enfermedad sistémica, malnutrición, inflamación crónica, daño hepático o de otra comorbilidad que justifique una menor producción de IGF-I por insensibilidad secundaria. Cursan con TB severa, velocidad de crecimiento disminuida y fenotipo característico (facies con hipoplasia mediofacial, frente amplia, adiposidad central), si bien, en la actualidad, se aceptan formas parciales o de severidad variable. El síndrome de Laron por afectación del gen del receptor de la GH (GHR) fue identificado hace 50 años y representa la forma extrema de insensibilidad, pero hoy se aceptan formas de menor severidad e insensibilidad parcial. La acción de la GH y la transmisión de la señal biológica requieren la fosforilación de proteínas, entre las que se encuentra la STAT5b (signal transducer and activator of transcription 5B), implicada también en la función inmunitaria y, por ello, el déficit de este factor se asocia con infecciones pulmonares y cutáneas de repetición. Se conocen otras proteínas encargadas de la transmisión de la señal de la GH, como son la STAT3, implicada también en la función inmunitaria, el receptor de interleukina 2 (gen ILRG2) y la fosfatidil inositol 3 kinasa (gen PIK3R1)(35). El defecto primario de la subunidad ácido lábil (SAL) determina una menor biodisponibilidad de IGF-I a nivel periférico y cursa con niveles séricos muy disminuidos de IGF-I, IGFBP-3 y de SAL; el fenotipo no es tan severo y su patrón de crecimiento puede recordar a un retraso constitucional del crecimiento. La mutación del gen IGF1 puede determinar una disminución severa del IGF-I, que cursa con gran retraso prenatal y postnatal, microcefalia, hipoacusia neurosensorial, retromicrognatia y retraso mental, reflejando el papel importante del IGF-I en el crecimiento prenatal y en el desarrollo del sistema nervioso central (SNC). También se ha descrito el hipocrecimiento por IGF-I bioinactiva por mutación en el gen IGF1, que asocia niveles elevados de IGF-I, pero inactivos biológicamente. La resistencia al IGF-I se debe a mutaciones en heterocigosis en el gen del receptor tipo 1 de IGF-I (IGF1R), que son responsables de aislados casos de retraso de crecimiento pre y postnatal, y estudios recientes indican que están presentes hasta en el 2 % de los PEG con TB. Los pacientes con mutaciones en el gen IGF2 presentan fenotipo similar al síndrome de Silver-Russell, lo que indica que el IGF-II juega un papel en el crecimiento postnatal, además de su función en el crecimiento fetal. Recientemente, se ha descrito un nuevo síndrome debido a mutaciones en el gen PAPPA2 y supone el déficit de una proteasa de la proteína de transporte de IGF-I (IGFBP-3), que al estar deficiente no se produce la liberación de IGF-I del complejo ternario. Cursa con elevación de la GH y del IGF-I total, IGFBP-3 y de la SAL y disminución de IGF-I libre por una menor biodisponibilidad a nivel periférico(20). En la tabla IV(19,20) se presenta la clasificación de los trastornos del eje GH-IGF.
Trastornos psicosocial e hipocrecimiento por iatrogenia
Situaciones de deprivación afectiva (negligencia, abandono, acoso, maltrato) asocian, en función del grado y de la duración, retraso de crecimiento y de la pubertad por un hipopituitarismo funcional secundario. Los tratamientos de las enfermedades oncológicas pueden conllevar un hipocrecimiento; la irradiación corporal total, además de la afectación hipofisaria, conlleva un menor crecimiento del tronco, que se traduce en un hipocrecimiento disarmónico; la quimioterapia y los fármacos que bloquean la actividad tirosínkinasa celular pueden también enlentecer el crecimiento. Los tratamientos que disminuyen el apetito pueden causar una menor velocidad de crecimiento.
Trastornos del crecimiento de causa desconocida: talla baja idiopática
El término talla baja idiopática (TBI) es un concepto arbitrario y controvertido, ya que establecer la etiología de un paciente está muy en relación con la extensión de los estudios complementarios. La definición clásica de TBI incluye todo niño/a con talla ≥2 DE por debajo de la media para edad, sexo y grupo de población, crecimiento prenatal normal valorado por una longitud y peso normal para la edad gestacional, ausencia de enfermedad endocrina, que incluye la demostración de una secreción de GH normal, ausencia de enfermedades crónicas, anomalías cromosómicas, carencias nutricionales y/o afectivas, exploración física normal y proporciones corporales normales. Desde un punto de vista conceptual, la TBI se ha subdividido en TBI de tipo familiar y TBI de tipo no familiar y, a su vez, ambos grupos pueden ser subclasificados en niños con pubertad retrasada y niños con pubertad normal. La TBI ha sido motivo de amplias revisiones y su concepto ha estado sometido a debate y discusión a lo largo de los últimos años(21).
Dentro del grupo de TBI se incluyen a los niños/as con variantes normales de talla baja (VNTB), que son la talla baja familiar (TBF), el retraso constitucional del crecimiento y desarrollo (RCCD) y las situaciones mixtas. Además, en el concepto de TBI se incluyen pacientes que, cumpliendo los criterios de la definición anterior, presentan anomalías esqueléticas o fenotípicas menores, que pueden pasar desapercibidas si no se hace una exploración minuciosa, y que alcanzan una talla adulta baja e inferior a la talla genética. Este grupo de pacientes no forma parte del concepto “clásico” VNTB y serían formas de TB patológica de causa no identificada con los estudios habituales, en los que se requiere un estudio avanzado para poder asegurar que son realmente “idiopáticos”. Se estima que aproximadamente el 60-80 % de los niños/as que consultan por TB entran en el grupo de TBI, y de ellos la gran mayoría serían VNTB y el resto TBI patológica(22).
Variantes normales de talla baja
El término talla baja familiar (TBF) incluye individuos con talla baja sanos, que tienen un ritmo madurativo normal (edad ósea y pubertad normal), velocidad de crecimiento normal, presentan antecedentes de TB en familiares de primer grado y alcanzan una talla adulta baja acorde a su rango genético. El diagnóstico de TBF se realiza por exclusión y es importante resaltar que no siempre que los padres sean bajos se va a tratar de una TBF simple, ya que la presencia de este dato no excluye que el niño/a pueda presentar otras causas de retraso de crecimiento o que los padres porten una anomalía genética de expresividad variable.
El concepto de retraso constitucional del crecimiento y desarrollo (RCCD) incluye niños/as con maduración lenta, velocidad de crecimiento adecuada, pero que, a partir de los 7-8 años, experimentan una disminución de la velocidad de crecimiento, que se hace muy manifiesta en las edades peripuberales, con retraso de la edad ósea y del inicio de la pubertad. Es muy frecuente el antecedente de retraso puberal en el padre (edad de afeitado tardío, estirón tardío) y/o en la madre (menarquia tardía). El patrón de crecimiento de estos niños/as es muy característico y se podría resumir de la siguiente manera: a) peso y longitud normales al nacimiento; b) velocidad de crecimiento normal durante los primeros 12-18 meses de vida con disminución posterior hasta los 2-4 años, en la que la talla se sitúa en su carril genético; c) desde los 2-4 años, la velocidad de crecimiento adquiere un ritmo normal, pero por debajo de la media; d) disminución prepuberal importante de la velocidad de crecimiento; e) retraso de talla para la edad cronológica, pero no para la edad ósea, la cual presenta un retraso ≥2 años; y f) estirón puberal tardío, pero acorde a la edad ósea, que se caracteriza por presentar un menor intervalo de tiempo desde el comienzo de la pubertad hasta iniciar el estirón y por tener un pico de velocidad de crecimiento menos intenso. Todos los niños/as alcanzan de forma espontánea, aunque tarde, una maduración puberal completa y, la mayoría, una talla adulta normal y adecuada para la familia; si bien, en un porcentaje variable (~20 %), la talla adulta se sitúa entre 0,6 y 1,5 SDS por debajo de su TG. Los pacientes que asocian una TBF y/o una velocidad de crecimiento disminuida a lo largo de la infancia y durante el periodo prepuberal tienen más riesgo de no alcanzar su TG; por el contrario, los niños/as con antecedentes de talla alta familiar tienden a igualar o superar su TG(39,40). El diagnóstico de certeza de RCCD no se puede realizar hasta comprobar en su evolución que se inicia tarde la pubertad (≥13-14 años en el varón y ≥12-13 años en la mujer)(14,25). En la tabla V(1,16,23) se presentan las características clínicas de las VNTB.
Talla baja idiopática patológica
Los estudios de genoma poblacional han demostrado que la mayoría de los genes implicados en la variabilidad de la talla están relacionados con la placa de crecimiento y la osificación endocondral. Entre estos genes se encuentran el gen SHOX (short stature homeobox gen Xp22.33 e Yp11.2); NPR2 (natriuretic peptide receptor 2; 9p13); FGFR3 (fibroblast growth factor receptor 3; 4p16.3), NPPC (natriuretic peptide precursor C; 2q37); ACAN (aggrecan; 15q26.1) e IHH (indian hedgehog homolog; 2q35). Son genes cuyas mutaciones en estado de homocigosis o heterocigosis compuesta determinan una DO específica, mientras que variantes patogénicas en heterocigosis determinan una TB sin desproporción aparente y con signos clínicos y esqueléticos menores e inespecíficos. Al ser genes que se heredan de forma dominante es frecuente el antecedente de TB en uno de los progenitores. Estos pacientes formarían el grupo de TBI patológica y que, una vez identificada su causa, saldrían del grupo de TBI y pasarían a formar parte de los hipocrecimientos por afectación primaria del cartílago de crecimiento. La haploinsuficiencia del gen SHOX está presente en un 2-15 % de los pacientes con TBI aparente, y los hallazgos clínicos sugestivos serían la presencia variable de anomalías esqueléticas menores, como acortamiento de las extremidades, paladar ojival, micrognatia, cúbito valgo, incurvación tibial y apariencia robusta. Radiológicamente, estos pacientes pueden presentar hallazgos menores, como alineamiento óseo alterado en los huesos de la muñeca, deformidad piramidal de los huesos carpianos o deformación triangular de la cabeza del radio, pero no todos los pacientes presentan todos los signos y puede haber pacientes que no evidencien anomalías radiográficas (Tabla III)(14). Pacientes con afectación en heterocigosis del gen ACAN presentan talla baja adulta y un patrón de crecimiento caracterizado por aceleración de la edad ósea y cierre precoz de los cartílagos de crecimiento. El gen ACAN codifica un proteoglicano denominado agrecan, que es un componente de la matriz extracelular de la placa de crecimiento y del cartílago articular. Los pacientes clínicamente se caracterizan por talla baja, edad ósea acelerada y cierre precoz del cartílago de crecimiento. Tienen un hábito mayormente proporcionado, si bien la braza es mayor que la talla en algunos pacientes. Estos pacientes asocian osteoartritis de aparición precoz, lordosis y herniación lumbar precoz(5,22).
Diagnóstico
El proceso diagnóstico debe ser escalonado y tiene por objeto diferenciar una TB variante de la normalidad de una TB patológica e identificar la causa lo antes posible para poder instaurar un tratamiento precoz. La realización de una historia clínica detallada, una exploración rigurosa junto con una correcta interpretación de los datos auxológicos y de la edad ósea, constituyen el primer paso a realizar para establecer un diagnóstico de sospecha y poder orientar las pruebas a realizar.
En muchas ocasiones, no se llega a un diagnóstico a través de la historia clínica y exploración, por lo que se deben realizar pruebas complementarias básicas para descartar enfermedades sistémicas. No existe un consenso en torno a qué pruebas realizar y, habitualmente, ofrecen un rendimiento diagnóstico muy bajo. Cuando se sospecha una anomalía del eje GH-IGF, la determinación del IGF-I es la primera prueba a realizar. El diagnóstico de DGH en la infancia es directo en las formas severas. Sin embargo, el diagnóstico del DGH idiopático, que es la forma más frecuente, exige la correcta y juiciosa interpretación de datos clínicos, auxológicos, radiológicos y hormonales (niveles de IGF-I y test de estimulación de GH), ya que no existe ninguna prueba específica. En aquellos casos de TB idiopática que muestran anomalías esqueléticas menores y/o dismorfias leves, especialmente si son formas severas y con antecedentes de talla baja familiar, se debe sospechar una causa genética y realizar estudios genéticos avanzados en colaboración con el genetista clínico para una correcta interpretación de los resultados, ya que ofrecen un alto rendimiento diagnóstico.
Las causas de TB son múltiples y el diagnóstico diferencial exige una serie de pasos escalonados y bien estructurados antes de proceder con los estudios complementarios. La mayoría de las veces son VNTB y no todo niño/a requiere la misma extensión de pruebas complementarias, ya que, en la mayoría de ellos, bastará una minuciosa historia clínica y exploración física para poder establecer un diagnóstico. En la aproximación diagnóstica de la TB, se podría hablar de 5 niveles de exploración(23,24).
Paso 1: historia clínica y exploración física
El primer nivel se fundamentaría en una historia clínica y exploración física detallada dirigida a la búsqueda de datos que ayuden a la identificación de una causa conocida responsable del hipocrecimiento (Tabla VI)(24,25).
Se debería realizar una historia perinatal y preguntar por el embarazo y parto, enfermedades maternas, crecimiento prenatal, peso, longitud y perímetro cefálico al nacer, para identificar si el origen del hipocrecimiento es prenatal (retraso de crecimiento intrauterino idiopático o secundario) o postnatal. Es necesario valorar los antecedentes familiares y preguntar por los datos de crecimiento y maduración de los padres y familiares. Se debe conocer el potencial o “carril” genético del niño y ello se realiza mediante el cálculo de la TG, que sería la talla que un hijo/a debería alcanzar asumiendo unas condiciones de salud óptimas y similares en ambas generaciones. Existen diferentes métodos para calcular la TG, pero la fórmula más empleada se obtiene calculando la talla media parental ajustada por sexo (fórmula de Tanner); en el caso de las mujeres, es [(talla padre + talla madre) – 13] / 2; y, en el caso de los varones, es [(talla padre + talla madre) + 13] / 2. La TG ± 8,5 cm corresponde con el percentil 3 y percentil 97 de la estimación adulta de la talla y se dice que un niño/a tiene una talla baja para su familia cuando está ≥ a 2 DE de la TG. La fórmula de Tanner infraestima la TG en el caso de progenitores con talla baja y la sobreestima en el caso de progenitores con talla alta. En estos casos, se aceptaría otra fórmula de TG que sería [(talla padre DE + talla madre DE) / 2] x 0,72(24,25).
Se debe hacer una historia personal para descartar síntomas de enfermedad sistémica por aparatos (diarrea crónica, heces sanguinolentas, dolor abdominal, anorexia, infecciones recurrentes, tos crónica, disnea, artralgia, artritis, fatiga, lentitud, pérdida de peso, hipertensión, virilización, cefalea y síntomas neurológicos) y realizar una anamnesis nutricional, psiquiátrica y emocional. La exploración física incluye auxología completa. Se habla de longitud por debajo de los 2 años; el niño a esta edad debe ser medido en decúbito supino en un infantómetro, y de talla por encima de los 3 años, y debe ser medido en un estadiómetro bien calibrado; entre 2 y 3 años, se realiza una medición de ambas maneras para calcular la velocidad de crecimiento previa y futura con la misma metodología. Además de la longitud/talla, se debe explorar el peso, perímetro cefálico, índice de masa corporal, talla sentada, relación talla sentada/talla, braza y estudio de segmentos corporales, segmento superior (SS) y segmento inferior (SI). En niños menores de 2-3 años, se debe explorar también la fontanela y dentición (indicativos de ritmo madurativo) y el estado nutricional se valora mediante la relación peso para la longitud. En niños/as mayores se debe explorar el desarrollo puberal de acuerdo a los estadios de Tanner, ya que es muy importante relacionar la velocidad de crecimiento con el estadio puberal; debe explorar si el niño ha iniciado o no la pubertad (testes de 4 mL en el varón y mamas con botón glandular estadio II en las mujeres) y, a su vez, en qué estadio puberal está, ya que el estirón puberal se da en la mujer en las fases iniciales de la pubertad Tanner II-III, mientras que en el varón se da en estadios avanzados, Tanner III-IV. En la valoración del crecimiento es muy importante la elección de gráficas apropiadas y se recomienda el uso de gráficas actualizadas nacionales, especialmente aquellas realizadas en base a estudios longitudinales. En España, las gráficas más utilizadas para valorar el crecimiento son las provenientes del Estudio Transversal Español de 2010(26). En ausencia de ellas y por debajo de los 2 años de edad, se deberían utilizar las gráficas de la Organización Mundial de la Salud (2006); ello es especialmente aceptado para la evaluación nutricional y, por encima de dicha edad, el uso de las gráficas del CDC (Centers for Disease Control and Prevention)(5,25).
Para una correcta valoración auxológica es necesario considerar 3 parámetros: talla en relación a la media (DE o posición percentilada de la misma); comparación de la talla en relación a la talla genética; y velocidad de crecimiento ajustada para edad y sexo y estadio puberal. Muchas veces se realizan estudios de manera innecesaria y sin que la situación lo requiera. En la tabla VII(25) se presentan los criterios auxológicos a partir de los cuales se debería iniciar un estudio de TB para descartar una TB patológica(24,25).
La historia clínica puede evidenciar signos claves que permitan hacer pensar en la existencia de un DGH, como hipoglucemia, ictericia neonatal prolongada, micropene, antecedente de irradiación craneal, traumatismo o infección del SNC, consanguinidad o afectación de algún familiar de primer grado y anomalías de la línea media craneofacial. En la exploración física destaca una talla baja proporcionada, adiposidad central, frente amplia, hipoplasia mediofacial y/o de la raíz nasal, facies de muñeca de aspecto grácil y acromicria de manos y pies. En muchas ocasiones, solamente se identifica una talla baja, y los criterios auxológicos para iniciar la sospecha de un DGH son los siguientes: a) talla baja severa inferior a -3 DE; b) talla situada a más de 1,5 DE por debajo de la talla media parental; c) talla inferior a -2 DE y velocidad de crecimiento durante un año o más por debajo de -1 DE o que exista una pérdida de talla superior a 0,5 DE durante un año en niños por encima de 2 años de edad; d) en ausencia de talla baja, una velocidad de crecimiento inferior a -2 DE durante un año o inferior a -1,5 DE de manera sostenida o una pérdida de talla más de 1,5 DE durante 2 años; y e) signos indicativos de lesión intracraneal o de deficiencia hipofisaria múltiple o de déficit de GH en el neonato(17-19).
La exploración física debe incluir la búsqueda de signos de dismorfia facial o rasgos fenotípicos y proporciones corporales que hagan pensar en un síndrome específico. La medición de los segmentos corporales permite orientar hacia un hipocrecimiento disarmónico o desproporcionado y equivale a decir que existe una anormalidad en la relación entre la talla sentada (TS) y la talla en bipedestación. La TS (distancia entre vertex y cóccix) da una idea de la longitud del tronco. La ratio TS / talla es de 0,7 al nacimiento y es de 0,5 cuando se alcanza la maduración esquelética. Una ratio talla sentada / talla bipedestación elevada, superior a 0,55, orienta hacia una TB por acortamiento de extremidades (DO tipo acondroplasia, hipocondroplasia, síndrome de Turner, raquitismo hipofosfatémico); mientras que, si está disminuida, orienta hacia una TB por acortamiento del tronco (DO espondiloepifisaria, TB postradioterapia espinal, escoliosis). Este cociente se puede expresar en DE de acuerdo a los estándares de referencia y sospechar una TB desproporcionada si la ratio está por encima o por debajo de 1 DE. La medición del segmento inferior (SI) (distancia entre la sínfisis del pubis y el suelo) es más imprecisa que el cálculo de la TS, pero también es un dato utilizado en la clínica para el diagnóstico de las TB desproporcionadas. El segmento superior (SS) se calcula restando talla menos SI. Existen referencias para el cociente segmento superior / segmento inferior. Los valores de normalidad del SS/SI varían con la edad: en el RN es 1,7; en los primeros años es >1; a los 10 años es igual a 1 y por encima de los 10 años es < 1. Cuando el cociente SS/SI está reducido, se sospechará un acortamiento de la columna vertebral y, cuando está aumentado, un acortamiento de los miembros inferiores. La medición de la braza o envergadura (distancia entre las puntas de los dedos con los brazos en extensión completa y abducción de 90º) permite identificar acortamiento de la extremidad superior. La braza, en el RN, es 2,5 cm menor que la longitud; en la infancia, es igual a la talla y, en la adolescencia, en el varón es 2 cm mayor que la talla y en la mujer 4 cm mayor que la talla. En la exploración, cuando hay una diferencia superior a 4 cm, se debe sospechar un acortamiento de las extremidades superiores. Igualmente, es posible realizar la medición del antebrazo o de la pierna para identificar un acortamiento mesomélico de las extremidades superiores o inferiores de acuerdo a los estándares de referencia. La exploración física y la anamnesis son muy importantes, ya que hasta un 25 % de los niños/as con TB patológica pueden no ser identificados por los criterios auxológicos y de ahí la importancia de valorar el fenotipo, dismorfias, patología asociada y la historia clínica personal(5,23,24).
Las mediciones seriadas permiten calcular la velocidad de crecimiento con un periodo mínimo de 6 meses, idealmente 1 año. Es fundamental hacer una reconstrucción exhaustiva del patrón de crecimiento que ese niño/a ha llevado hasta el momento actual. La velocidad de crecimiento (VC) se puede expresar también en DE para edad y sexo y por percentiles. Se admite que una VC inferior al percentil 25 (~ -1 DE) mantenida durante un año es indicativa de posible trastorno del crecimiento y, cuando está por debajo del percentil 10, requiere un estudio especial.
Es importante la realización de una edad ósea (EO) (radiografía de mano y muñeca, habitualmente de la mano izquierda o mano no dominante). Existen diferentes métodos para su valoración, pero el más empleado es mediante el atlas de Greulich y Pyle, que es un método observador-dependiente con alta variabilidad. La EO informa del crecimiento residual del paciente y ayuda a orientar el diagnóstico. A partir de la edad ósea y mediante las tablas de Bailey-Pinneau, se puede realizar el cálculo del pronóstico de talla adulta (PTA). Hay métodos automatizados que disminuyen la variabilidad y que también permiten calcular el PTA. El PTA es orientativo y sirve como parámetro evolutivo, si bien es poco fiable cuando hay un adelanto o retraso importante de la EO o en las DO y TB sindrómicas. Una EO retrasada sugiere RCCD, déficit de GH, deficiencia nutricional o enfermedad sistémica crónica. Por el contrario, una EO adelantada orienta a maduración adelantada (pubertad precoz, hiperandrogenismo suprarrenal). Habitualmente, en los trastornos primarios del crecimiento (síndromes, DO), la EO suele ser acorde a la edad cronológica. La radiografía de mano y muñeca sirve también para descartar anomalías esqueléticas indicativas de síndromes o DO menores (braquidactilia, acortamiento del 4º metacarpiano en el pseudohipoparatiroidismo, síndrome de Turner, deformidad de Madelung por haploinsuficiencia del gen SHOX).
Paso 2: exploración complementaria orientada
El segundo nivel de exploración se centraría en investigaciones específicas orientadas en función de los hallazgos de la exploración. Cuando se sospecha una DO (TB desproporcionada o TB muy inferior a su talla genética), es necesario realizar un estudio radiográfico que debe incluir cráneo, columna, tórax, pelvis, huesos largos y mano izquierda. Los signos clínicos que deben hacer sospechar una DO son macrocefalia, acortamiento de extremidades o de algún segmento corporal, hipocrecimiento severo, limitación de movimiento articular, anomalías torácicas, cifosis y/o escoliosis, genu valgo/varo, braquidactilia y, muchas veces, historia familiar positiva por el carácter dominante de muchas de ellas. Es necesaria la realización de un examen clínico detenido antes de la exploración radiológica, que debe incluir talla, peso, perímetro cefálico, braza, talla sentada y la relación talla sentada/talla o relación segmento superior/segmento inferior. Todo ello permitirá identificar las DO con cortedad de tronco (displasias espondiloepifisaria, mucopolisacaridosis) o acortamiento de extremidades (acondroplasia, hipocondroplasia, pseudoacondroplasia, discondrosteosis de Léri-Weill, displasia metafisaria) y, a su vez, estas últimas clasificarlas en rizomélicas, mesomélicas o acromélicas, si el acortamiento de extremidades es proximal (fémur y húmero), medio (radio, cúbito, tibia, peroné) o distal (manos y pies), respectivamente. El estudio radiológico permite clasificarlas en DO epifisarias, metafisarias, diafisarias, determinar las regiones afectadas y descartar anomalías de la mineralización ósea. Las DO no siempre se presentan con TB desproporcionada evidente, ya que tienen una expresividad variable. Algunas formas de DO con expresividad leve pueden tener anomalías esqueléticas menores que pasan desapercibidas y, en estos casos, pueden ser incluidas en el grupo de TBI y formar parte del diagnóstico diferencial. Hay muchos síndromes asociados a hipocrecimiento que pueden ser diagnosticados clínicamente a través de una minuciosa exploración física (Tabla II)(3,4); muchos de estos síndromes están ligados a anomalías genéticas específicas, por lo que las pruebas genéticas se realizarán de manera orientada(14,24).
Paso 3: exploración complementaria general
En la mayoría de las ocasiones, no se llega a un diagnóstico específico a través de la exploración física y la historia clínica, por lo que se deberían realizar pruebas complementarias. En este sentido se han propuesto diversos protocolos de actuación, pero no existe un consenso internacional (Tabla VIII)(24).
En niños/as con talla baja, sanos y sin antecedentes específicos de interés, con una exploración física normal y que mantienen una velocidad de crecimiento superior a 5 cm/año, el rendimiento diagnóstico de las pruebas realizadas es muy bajo (inferior al 2 %), ya que la gran mayoría de ellos no tenían ninguna anomalía en el estudio practicado, indicando la baja incidencia de patología en niños sanos con talla baja y exploración normal. Se está de acuerdo en que a todo niño con TB debe realizarse una función tiroidea, despistaje de enfermedad celiaca y niveles de IGF-I. Si la anamnesis y exploración sugieren una causa específica del retraso de crecimiento, se deben realizar las pruebas complementarias específicas (test del sudor antes de sospecha de fibrosis quística, cortisol libre urinario de 24 horas si se sospecha de hipercortisolismo por enfermedad o síndrome de Cushing, o parásitos en heces si se sospecha de parasitosis intestinal).
Paso 4: exploración complementaria avanzada: estudio del eje GH-IGF
La determinación de IGF-I es la primera prueba a realizar cuando se sospecha un DGH, de manera que valores disminuidos sugieren su diagnóstico. Sin embargo, las variaciones con la edad, estadio puberal, sexo, estado nutricional e índice de masa corporal y la limitación de la metodología para realizar una determinación robusta y consistente de IGF-I, así como la ausencia de valores de referencia aplicables de manera generalizada, limitan su utilidad y dificultan su interpretación. A una edad inferior a 3 años, el rango de valores de la normalidad de IGF-I incluye el nivel inferior de detección del método, por lo que existe un solapamiento de valores entre niños normales y deficitarios. Por ello, en esta edad, el valor predictivo de la IGFBP-3 se considera superior, pero, a partir de dicha edad, su sensibilidad es inferior a la del IGF-I. Una disminución de los valores de IGF-I y de IGFBP-3 hace muy probable un DGH, pero hay que descartar otras patologías, como un estado de malnutrición, hipotiroidismo e insensibilidad a la GH. A su vez, cuando se asocia con retraso madurativo y puberal, el nivel de IGF-I debe ser interpretado en relación a su estadio puberal (edad ósea) y no en relación a su edad cronológica. El IGF-I como parámetro diagnóstico de DGH tiene una sensibilidad y especificidad variable en función de los estudios; el nivel de corte que mejor sensibilidad y especificidad ofrece es el de -1,65 SDS. El IGF-I aisladamente considerado tiene poco valor y debe siempre interpretarse en combinación con el resto de exploración. Una determinación aislada de IGF-I inferior a -2 DE tiene una sensibilidad del 65 % y una especificidad del 80 % como valor diagnóstico de un DGH, por lo que hasta un 35 % de los niños con DGH tienen niveles normales de IGF-I. La determinación de IGF-I sí que puede ayudar a seleccionar los pacientes a estudiar, ya que se ha descrito una muy baja probabilidad de presentar un DGH en niños con IGF-I por encima de -1 DE (14 %) o de 0 DE (4 %). La combinación de IGF-I y velocidad de crecimiento aumentan la sensibilidad hasta un 95 % y la especificidad hasta un 96 %. En un niño con TB y velocidad de crecimiento normal (≥p25), tener un IGF-I normal (≥p50) hace muy improbable el diagnóstico de DGH(27).
Si la auxología y los niveles de IGF-I hacen sospechar un DGH, el siguiente paso es la medición de la secreción de GH mediante un test de estimulación. La naturaleza pulsátil de la secreción de GH exige la realización de pruebas de estimulación, pero son muchas sus limitaciones. Se trata de estímulos no fisiológicos, con poca especificidad y reproducibilidad, que pueden dar un elevado número de falsos positivos. Se carece de valores normativos ajustados a edad, sexo, estadio puberal, IMC e incluso ajustados a cada tipo de estímulo. No se aconseja su realización en la primera infancia, donde la variabilidad y las limitaciones son mayores. Hasta la fecha, no hay estudios randomizados controlados a talla adulta que correlacionen los niveles de GH en los test de estimulación con la respuesta al tratamiento con rhGH hasta talla adulta. Los puntos de corte se han establecido de manera arbitraria y han ido variando a lo largo de la historia desde 3-5-7-10 ng/mL. La metodología actual de determinación de GH en suero basada en anticuerpos monoclonales más específicos ha llevado a plantear una modificación del nivel de corte de 10 ng/mL a 7 ng/mL. En la actualidad, todavía no se conoce con seguridad el nivel de corte que permita diferenciar normalidad vs. deficiencia. En la edad peripuberal es difícil establecer si una respuesta insuficiente de GH es indicativa de un DGH y es obligado diferenciarlo de un retraso constitucional. Ello se fundamenta en la auxología, en el grado de retraso de la talla para su talla genética y en el estudio del patrón de crecimiento, que debe ser interpretado acorde a su ritmo madurativo y con estándares de referencia adecuados. Para diferenciar estas dos situaciones, se ha propuesto clásicamente realizar un estudio del eje GH-IGF tras una tanda corta de esteroides sexuales (primación), pero al no existir criterios de normalidad para interpretar los resultados, su utilización es controvertida. Existen pacientes con criterios auxológicos compatibles con un DGH que presentan niveles de IGF-I disminuidos y niveles de GH en los test de estimulación por encima del punto de corte; estos niños no tienen un déficit clásico de GH, pero sí una anomalía en el eje GH-IGF y, tras exclusión de otras patologías, serían candidatos a tratamiento con rhGH(27,28).
La RMN cerebral centrada en el área hipotálamo-hipofisaria puede ayudar a realizar el diagnóstico de DGH. Entre las anormalidades hipotálamo-hipofisarias sugestivas de DGH, se encuentran silla vacía y ausencia de hipófisis anterior, neurohipófisis ectópica, hipoplasia o ausencia del tallo hipofisario o de la glándula hipofisaria. La RMN está indicada ante todo niño, aún en ausencia de TB, que presente una detención brusca de la velocidad de crecimiento y/o signos de hipertensión intracraneal para descartar un tumor en el área hipotálamo hipofisaria. La presencia aislada de una hipoplasia hipofisaria no es suficiente para realizar un diagnóstico de DGH, si bien indica la necesidad de profundizar en el estudio(19).
En niños con sospecha de DGH, las guías clínicas siguen recomendando la realización de test de estimulación, pero igualmente recomiendan no fundamentar el diagnóstico de DGH únicamente en base a los resultados de los test de estimulación, reconociendo implícitamente la falta de sensibilidad y especificidad. Una manera de disminuir los falsos positivos de los test de estimulación es seleccionar auxológicamente los pacientes a estudiar. La combinación de talla inferior a -2 DE, velocidad de crecimiento inferior a -1 DE y talla que está ≥1,5 DE por debajo de la talla genética ofrece una alta sensibilidad y especificidad para un punto de corte de 7 ng/mL en el test de estimulación, como criterio diagnóstico de DGH. Existen situaciones clínicas especiales donde la realización de un test no es necesaria, como en recién nacidos (nivel de GH basal inferior a 7 ng/mL) o en pacientes con criterios auxológicos severos que asocian un defecto malformativo hipotálamo-hipofisario o un hipopituitarismo congénito o adquirido. El DGH severo es fácilmente identificable, pero el diagnóstico de DGH idiopático es siempre un desafío, ya que la diferencia entre TB idiopática y DGH idiopático es problemática; por ello, se considera que el diagnóstico de DGH idiopático en la infancia debe estar basado en un juicio clínico, que incluya parámetros auxológicos, radiológicos y hormonales, así como la experiencia del médico(28).
Una disminución de los niveles de IGF-I con secreción normal o elevada de GH debe hacer pensar en dos situaciones: una GH inactiva o bien en un síndrome de insensibilidad o resistencia a la GH(20,28). Los síndromes de insensibilidad o resistencia a la GH pueden ser primarios o de origen genético, o bien secundarios a una malnutrición proteico-calórica o a una enfermedad sistémica crónica. Las formas primarias son cuadros muy excepcionales por defectos genéticos a nivel de receptor de la GH, o postreceptor, en la cadena de la transmisión de la señal biológica de la GH, con una auxología muy severa y anomalías características del eje GH-IGF. En las formas secundarias existe una disfunción postreceptor por la malnutrición. En la tabla IX(19,20) se presenta un diagnóstico diferencial de los trastornos del eje GH-IGF.
Paso 5: exploración complementaria avanzada: estudios genéticos
El último nivel de exploración supone la realización de estudios genéticos que permitan identificar la causa del hipocrecimiento en aquellos casos en donde no se haya podido realizar un diagnóstico específico, y que son catalogados como TBI patológica, ya que el estudio realizado hasta ese momento ha sido normal. Pacientes catalogados como TBI que muestran anomalías esqueléticas y/o dismorfias menores inespecíficas hacen sospechar una causa genética. Los estudios genéticos deben ser realizados como última prueba diagnóstica y siempre tras una exploración clínica rigurosa. Existen una serie de datos clínicos que hacen más probable una causa genética (Tabla X)(3,10).
Los estudios genéticos, como cGH array, multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA), Single Nucleotide Polymorphism (SNP)-array, exoma clínico en panel, exoma a tríos y genoma completo, deben ser realizados bajo una sospecha diagnóstica y en colaboración con el genetista clínico para la correcta interpretación de los resultados. En la actualidad, los estudios genéticos han permitido conocer la implicación de nuevos genes reguladores del cartílago de crecimiento, que en homocigosis o heterocigosis compuestas se presentan como DO, mientras que en heterocigosis se presentan como TBI (SHOX, NPR2, NPPC, IHH, FBN1, BMP2, FGFR3, ACAN). En la tabla III(14) se presentan los hallazgos clínicos que deben llevar a la sospecha de TBI asociada a anomalía del gen SHOX y, si este es negativo, se deben buscar mutaciones en otros genes, como NPR2 (fenotipo clínico semejante sin deformidad de Madelung), IHH (manos pequeñas, acortamiento de la falange media del 4º y 5º dedo) o NPCC (manos pequeñas, braquidactilia moderada). Cada uno de estos genes representa un bajo porcentaje de los niños/as con TBI, pero este porcentaje es mayor en los casos que tienen antecedentes de TB en sus progenitores, ya que son genes que se heredan de forma autosómica dominante. La prevalencia de anomalías patogénicas en las variaciones del número de copias (CNV o copy number variants) en pacientes con TB y retraso psicomotor, discapacidad intelectual o malformaciones añadidas oscila entre el 10-15 %. La realización de exoma clínico dirigido o de exoma a tríos en pacientes con hipocrecimiento patológico sin causa identificada tiene un alto rendimiento diagnóstico (25-50 %)(5,24).
Tratamiento
El tratamiento de la TB depende de la causa subyacente y debe estar orientado por la etiología.
El uso de rhGH se debe realizar en las condiciones clínicas indicadas y a las dosis recomendadas. Los factores predictores de buena respuesta a largo plazo y ganancia de talla adulta son iniciar el tratamiento a una edad precoz, la duración del tratamiento en edad prepuberal y la respuesta en el primer año. La rhGH es eficaz y segura con una incidencia muy baja de complicaciones. La GH de larga acción de administración semanal muestra una eficacia y un perfil de seguridad no inferior a la rhGH diaria, motivo por el cual las agencias internacionales han aprobado su indicación en el déficit de GH en la infancia, a partir de los 3 años de edad. Las VNTB, TBF y RCCD, no suelen necesitar ningún tipo de tratamiento, una vez se hayan excluido otras causas de TB y se haya realizado un diagnóstico diferencial con el DGH idiopático, que muchas veces es difícil. En algunos casos de RCCD puede existir en el paciente una afectación psicológica importante y, en ese caso, que es más frecuente en varones que en mujeres, se puede ofrecer un tratamiento con una tanda corta de esteroides sexuales. Es muy difícil corregir un déficit de talla durante la pubertad y el uso de análogos de LHRH o de inhibidores de la aromatasa para retrasar la maduración ósea e incrementar el potencial de crecimiento es controvertido y debe ser realizado por el pediatra endocrinólogo experto en crecimiento de manera individualizada. El IGF-I recombinante está indicado en los casos de deficiencia primaria de IGF-I. El vosorotide es un análogo del CNP (C-natriuretic peptide) que está indicado en pacientes con acondroplasia, ya que mejora el crecimiento y las proporciones corporales.
La TB en sí misma no es una enfermedad, sino un síntoma de un proceso subyacente. Por ello, el tratamiento de la TB depende de la etiología. El tratamiento del hipocrecimiento secundario está encaminado a tratar la enfermedad de base y mejorar la nutrición. En el caso de hipocrecimiento psicosocial, cuyo diagnóstico es complejo y difícil, se deberán modificar actitudes del entorno familiar y garantizar una nutrición óptima. Se disponen de fármacos que pueden influir sobre el crecimiento (rhGH, rhIGF-I, esteroides sexuales, análogos del CNP (C-natriuretic peptide), modificar el desarrollo puberal y aumentar el potencial de crecimiento (análogos de LHRH, inhibidores de la aromatasa) y técnicas quirúrgicas que permiten el alargamiento óseo.
Hormona de crecimiento
La hormona de crecimiento recombinante humana (rhGH) tiene más de 40 años de historia desde su producción en 1981 y posterior indicación en 1985 para el déficit de GH (DGH) en la infancia. El tratamiento con GH recombinante humana (rhGH) está disponible desde 1985; con anterioridad, se usaba la GH extractiva de hipófisis de cadáver, pero fue desechada por su asociación con la enfermedad de Creutzfeldt-Jacobs. La mayor disponibilidad de rhGH ha permitido ampliar las indicaciones a otras condiciones no deficitarias (Tabla XI)(29,30). En muchas enfermedades crónicas, como enfermedad inflamatoria intestinal, artritis crónica juvenil o corticoterapia crónica, se ha utilizado la rhGH con el objetivo de mejorar el crecimiento, pero, salvo en la insuficiencia renal crónica, en el resto de situaciones no está aprobada la indicación(29,30).
El objetivo del tratamiento con rhGH es normalizar la talla lo antes posible (crecimiento recuperador), garantizar un crecimiento y desarrollo puberal normal y alcanzar una talla adulta normal para la población y acorde a su TG. Su uso está contraindicado en el caso de enfermedad sistémica mal controlada, enfermedad oncológica activa y/o cierre de las epífisis. La rhGH se administra vía sc, diariamente, por la noche, tiene un efecto dosis-dependiente y es bien tolerada. Su control debe ser realizado por un pediatra endocrinólogo; habitualmente, se realiza un seguimiento cada 3-6 meses con controles clínicos (talla, peso, IMC, velocidad de crecimiento, desarrollo puberal) y, anualmente, o si es necesario antes, se recomienda control de la edad ósea, valoración del PTA, determinación de los niveles de IGF-I, que deben ser mantenidos dentro de la normalidad, función tiroidea y control metabólico (HbA1C, lípidos). El tratamiento se mantiene hasta llegar a talla adulta y se suspende cuando se alcanza una EO ≥ de 14 años en las mujeres o ≥ 16 años en los varones y existe un VC ≤ a 2 cm/año. En caso de deficiencia hormonal múltiple, debe realizarse el tratamiento de los correspondientes déficits hormonales(31).
El tratamiento con rhGH plantea cuestiones sin resolver, entre las que destacan la variabilidad en la respuesta y la dificultad para diferenciar pacientes respondedores con ganancia significativa de talla de pacientes no respondedores. Independientemente de la condición clínica, iniciar el tratamiento a una edad precoz, el número de años en edad prepuberal y la respuesta en el primer año son predictores muy importantes de buena respuesta a largo plazo. En niños prepuberales diagnosticados de déficit de GH, una ganancia de talla en el primer año de 0,5 DE se asocia con una ganancia de talla final de 1 DE. La presencia de una pobre respuesta puede obedecer a diferentes causas, como mala adherencia, diagnóstico y dosificación inadecuados, patología o comorbilidad concomitante, que requiere un tratamiento específico (hipotiroidismo, enfermedad celiaca, mala nutrición o dieta hipocalórica), escasa sensibilidad a la acción de la rhGH o incluso ser de causa desconocida. El reconocimiento de una mala respuesta es una parte esencial del tratamiento. Se debe instruir y motivar a la familia y al paciente en la necesidad del buen cumplimiento. El tratamiento con rhGH es seguro a las dosis indicadas, con una escasa incidencia de efectos secundarios, y se han realizado estudios de farmacovigilancia verificando la seguridad del tratamiento. Entre los efectos adversos que pueden aparecer, destacarían: lipoatrofia, si no se rotan los lugares de inyección, artralgias, edema, ginecomastia prepuberal, aumento del tamaño de los nevus, hiperglucemia por disminución de la sensibilidad a la insulina e hipotiroidismo parcial por interferencia con la acción de la TRH y/o incremento de la conversión periférica de T4 en T3; todos ellos son poco frecuentes, leves y desaparecen al disminuir la dosis o suspender temporalmente el tratamiento. Entre las posibles complicaciones del tratamiento, cabe destacar hipertensión craneal benigna, epifisiolisis de la cabeza del fémur y progresión de la escoliosis que, en ausencia de factores de riesgo, son muy excepcionales (<1:1.000 niños en tratamiento). No se ha demostrado una asociación entre el uso de la rhGH y el desarrollo de neoplasias en niños/as sin riesgo incrementado de cáncer. Existe insuficiente evidencia para concluir que la rhGH aumenta el riesgo de neoplasias en niños/as que tienen una condición de riesgo para presentar neoplasias, si bien se desaconseja su utilización en este tipo de pacientes. Se ha descrito un incremento del riesgo de segundo tumor en pacientes con antecedente de cáncer infantil tratados con rhGH; este riesgo disminuye al prolongar el tiempo de observación y es difícil establecer la relación causal dada la presencia de otros factores, en especial, haber recibido radioterapia, por lo que no hay suficiente evidencia para no indicar el tratamiento con rhGH(31).
La GH tiene diferentes acciones; a nivel óseo, estimula el crecimiento longitudinal, el remodelado óseo, la osificación endocondral y la aposición cálcica, pero a nivel metabólico, favorece el anabolismo proteico y la ganancia de masa magra, estimula la función cardiaca y la capacidad aeróbica máxima y disminuye la masa grasa e inhibe la captación de glucosa y la lipogénesis. Estas acciones a diferentes niveles han hecho que sus indicaciones no se limiten al efecto estimulador del crecimiento (p. ej.: déficit de GH en la adolescencia, déficit de GH en la edad adulta). El DGH debe ser reevaluado al llegar a talla adulta; la mayoría de los DGH idiopáticos son transitorios, pero los DGH severos, hipopituitarismos combinados y déficits orgánicos son, con frecuencia, formas permanentes, al igual que defectos genéticos. La interrupción del tratamiento con rhGH en adolescentes con una forma permanente de DGH se asocia con un aumento de los factores de riesgo cardiovascular (aumento de grasa visceral, aumento de los niveles de colesterol total, colesterol LDL y disminución del colesterol HDL), menor ganancia de masa magra y menor ganancia de masa ósea. El tratamiento con rhGH deberá ser reiniciado en la adolescencia tras una correcta reevaluación y valoración clínica(29-31).
Hormona de crecimiento de larga acción (GHLA)
A pesar de la experiencia acumulada con el tratamiento con la rhGH, hay diferentes lagunas sin resolver, entre las que destacan la falta de adherencia y el impacto que un tratamiento crónico de inyección diaria tiene sobre el niño y su familia. En este sentido, los beneficios potenciales de la GHLA de uso semanal son una menor frecuencia de inyecciones, una potencial mejora de los resultados clínicos al mejorar la adherencia, una menor carga de la enfermedad sobre pacientes, familia y cuidadores y mejor tolerabilidad y aceptación del tratamiento, todo lo cual redundaría en una mejora de la calidad de vida para el paciente y su entorno. Los ensayos clínicos han mostrado un efecto mantenido en el tiempo con una progresiva normalización de la talla, de manera que el paciente alcanza una talla normal para la población y se sitúa en su rango genético. Los estudios demuestran un claro efecto beneficioso en las variables que miden la carga de la enfermedad y la experiencia del tratamiento. La incidencia de efectos adversos es similar a la rhGH diaria y los niveles IGF-I se incrementan de una manera dosis dependiente, al igual que los niveles de IGFBP-3, y se mantienen dentro del rango de la normalidad. Las tres moléculas de GHLA que han mostrado un efecto no inferior al de la rhGH diaria en ensayos fase II y fase III en el déficit de GH en la infancia son somatrogon, lonapegsomatropina y somapacitan. La GHLA de uso semanal muestra una eficacia y un perfil de seguridad no inferior a la rhGH diaria, motivo por el cual las agencias internacionales han aprobado su indicación en el déficit de GH en la infancia, a partir de los 3 años de edad. En 2023, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) aprobó el uso de somatrogon a una dosis de 0,66 mg/kg/semana. La GHLA, en la actualidad, no está indicada para otras situaciones de TB, como síndrome de Turner o PEG, si bien se están haciendo ensayos clínicos al respecto. No cabe duda de que se ha abierto una nueva era en el uso de la GH con la aprobación de la GHLA, que puede suponer importantes beneficios para la calidad de vida de los pacientes y sus familias. Se deberán hacer estudios de seguimiento en la vida real que verifiquen el beneficio de la GHLA sobre adherencia y calidad de vida y demostrar que esta alternativa terapéutica es coste-efectiva y segura a largo plazo(32).
Talla baja idiopática
Las VNTB, TBF y RCCD no suelen necesitar ningún tipo de tratamiento, una vez se hayan excluido otras causas de TB y se haya realizado un diagnóstico diferencial con el DGH idiopático, que muchas veces es difícil. Suele ser suficiente con una explicación de la situación a la familia y reforzar el apoyo psicológico al niño/a, informando de la benignidad del cuadro, de la ausencia de enfermedad y de la previsible evolución normal de su crecimiento y pubertad hasta alcanzar una talla adulta acorde a su familia. El seguimiento clínico está orientado a ofrecer tranquilidad a la familia y al paciente. En algunos casos de RCCD y cuando se acompaña de retraso de talla y pubertad manifiesto, puede existir en el paciente una afectación psicológica que hay que valorar; ello es más frecuente en los varones que en las mujeres. Aquellos casos en los que exista afectación psicológica y repercusiones emocionales (menor autoestima, fracaso escolar) y sociales (aislamiento) son candidatos a un tratamiento hormonal. Si ello ocurre, estaría indicada una tanda corta de esteroides sexuales, durante 4-6 meses, para inducir el desarrollo puberal y estimular el crecimiento. En el varón se administran dosis bajas de ésteres de testosterona en forma de preparados depot (propionato) a una dosis de 50 mg/mes intramuscular a partir de los 14 años de edad cronológica o 12 años de edad ósea, durante un periodo de 3-6 meses. La testosterona estimula el crecimiento sin acelerar la edad ósea ni comprometer la talla adulta, induce la aparición de caracteres sexuales secundarios y, como a dosis bajas no se inhiben las gonadotropinas, se favorece el desarrollo puberal. No se considera necesario iniciar el tratamiento por debajo de esa edad por el riesgo de acelerar la edad ósea. El primer ciclo de tratamiento debe ir seguido de un periodo de observación clínica (6 meses). La oxandrolona, anabolizante no esteroideo, ha quedado en desuso y se han realizado ensayos clínicos con inhibidores de aromatasa de nueva generación (letrozole) con resultados prometedores. En la mujer es menos frecuente su indicación y se aconsejarían dosis bajas de estrógenos a partir de los 13 años de edad cronológica u 11 años de edad ósea. Se utiliza 17β-estradiol (vía oral 5 mcg/kg/d o preferiblemente transdérmico 3,1-6,2 mcg/días alternos, que equivale a 1/8-1/4 de parches de 25 mcg) durante un periodo corto de 4 meses con un control de la edad ósea. Se sabe que el tratamiento con esteroides sexuales para inducir la pubertad, cuando se inicia a una edad superior a 14 años en niños o 12 años en niñas, no tiene impacto en la talla adulta, pero supone un refuerzo psicológico importante(15,16).
En 2003, la FDA aprobó la indicación del uso de la rhGH en la TBI, para niños/as con TB ≤ a -2,25 DE por debajo de la media que presentan una velocidad de crecimiento que hace muy improbable alcanzar una talla adulta normal y en los que se han excluido otras causas de TB a una dosis de 0,035-0,050 mg/kg/día. La EMA, European Medical Agency, no ha aprobado dicha indicación. Existe controversia en cuanto al grado de efectividad de la rhGH y se acepta una variabilidad importante en la respuesta, que es concordante con la heterogeneidad de los pacientes categorizados como TBI. En comparación con la población control no tratada, se ha observado una ganancia media de 0,65 DE, lo que supone 4-5 cm, que es inferior a la observada en otras condiciones clínicas. Un metaanálisis encuentra una ganancia de talla adulta de 4-6 cm, con un rango entre 2,3 y 8,7 cm, y una ganancia media de 1 cm por año de tratamiento. Algunos autores sugieren iniciar el tratamiento a una dosis de 0,034 y aumentar la dosis hasta 0,067 mg/kg/día. Los mayores predictores de una mejor respuesta a talla adulta han sido la edad de inicio de tratamiento precoz (<9 años), mayor dosis, mejor longitud al nacimiento, mayor retraso en la edad ósea y mayor déficit de talla respecto a la TG. Dado que la respuesta al tratamiento es variable y debido a que la respuesta en el primer año se correlaciona con una mejor respuesta a largo plazo, se propone valorar la ganancia de talla a los 12 meses y, si la ganancia es inferior a 0,3-0,5 DE, reconsiderar la continuidad del tratamiento. Es una cuestión abierta a debate si la ganancia de talla adulta que se obtiene es coste-efectiva y beneficiosa para el bienestar psicológico del paciente(29-31).
Tratamiento de la talla baja durante la pubertad
Al margen de la etiología del retraso de crecimiento, las posibilidades de aumentar el potencial de crecimiento durante la pubertad están limitadas por el inexorable tempo de fusión de los cartílagos de crecimiento que limita el tiempo residual de crecimiento, y la experiencia clínica dicta que es muy difícil corregir un déficit de talla durante la pubertad. El incremento de talla durante la pubertad solamente supone el 17 % y el 12 % de la talla adulta de los varones y mujeres, respectivamente. Dado que muchos pacientes se presentan tardíamente con una talla baja severa al inicio de la pubertad, uno de los objetivos es cómo incrementar este porcentaje de ganancia de talla. Existen diferentes observaciones clínicas que apoyan la idea de que la talla adulta es dependiente del tempo y del nivel de exposición del cartílago de crecimiento a los estrógenos. Pacientes con elevada exposición alcanzan una menor talla adulta de la genéticamente esperada, como ocurre en la pubertad precoz y, a la inversa, pacientes con menor exposición, como en el hipogonadismo, alcanzan una talla adulta relativamente elevada. El estradiol es el factor hormonal más importante en la maduración del cartílago de crecimiento, tanto en el varón como en la mujer. Las estrategias para disminuir la exposición del cartílago de crecimiento a los estrógenos con objeto de retrasar la maduración ósea e incrementar el potencial de crecimiento son dos: bien a través de los análogos de LHRH (a-LHRH), por inhibición de la liberación de gonadotropinas, o por bloqueo periférico de la conversión de testosterona en estradiol a través de los inhibidores de la aromatasa (IA)(33).
Existen suficientes evidencias que indican cómo los a-LHRH pueden detener la pubertad, retrasar la maduración ósea y el cierre epifisario e incrementar la talla adulta en pacientes con pubertad precoz central. El tratamiento con a-LHRH en niños con TBI y pubertad normal o adelantada no ha demostrado eficacia significativa y clínicamente relevante para mejorar la talla adulta, por lo que el uso de los a-LHRH no está indicado. En pacientes con pubertad adelantada y progresión rápida, se podría valorar de manera individualizada en función del grado de afectación de la talla adulta. La combinación de a-LHRH y rhGH se ha propuesto como una opción para mejorar la talla adulta en pacientes con grave afectación del crecimiento durante la pubertad, siempre balanceando beneficios e inconvenientes, especialmente en el área psicológica y de la salud ósea. En aquellas situaciones de pacientes con TB (DGH, PEG) que reciben tratamiento con rhGH y que su talla al inicio de la pubertad está por debajo de la normalidad y presentan una pubertad adelantada con afectación importante del PTA, se podría considerar añadir a-LHRH, especialmente en niñas, durante un periodo mínimo de 2-3 años, ya que se asocia con una ganancia de talla adulta de 6 a 9 cm y les permite alcanzar su TG. Dado que la mayor parte de la evidencia se ha obtenido de estudios no controlados y el número de ensayos clínicos randomizados es escaso, para algunos autores su indicación es controvertida. Esta opción debe ser realizada de manera individualizada por el pediatra endocrinólogo experto en crecimiento y compartiendo la decisión con la familia por el impacto psicológico que supone detener la pubertad.
Una manera selectiva de prolongar el periodo de crecimiento en la pubertad es evitando la acción de los estrógenos a nivel del cartílago de crecimiento mediante los IA; ello tiene la ventaja frente al uso de a-LHRH que no detiene la progresión puberal(70). Los IA no están aprobados para ninguna indicación pediátrica y sí para el tratamiento del cáncer de mama, y se han utilizado off label en diferentes situaciones de TB patológica en varones, bien de manera aislada o asociada a la rhGH. Los estudios de los IA en la TBI y RCCD son limitados y, si bien se demuestra un enlentecimiento de la EO y una mejoría importante del PTA de +5 cm, existen pocos estudios a talla adulta y los resultados no siempre son coincidentes. El uso de IA en combinación con rhGH se ha estudiado en pacientes con TBI y DGH. Los pacientes que reciben tratamiento combinado (rhGH + anastrozol) presentan una progresión significativamente más lenta de la EO que los que recibieron solo rhGH y una ganancia de talla en relación al pronóstico de crecimiento significativamente mayor, evidenciando que asociar un IA al tratamiento con rhGH incrementa el potencial de crecimiento. Los estudios tienen limitaciones, siendo la principal la falta de datos a talla adulta. Los posibles efectos secundarios de los IA están en relación con la disminución de los niveles de estradiol y una posible afectación de la morfología de los cuerpos vertebrales y del perfil lipídico, si bien un tratamiento corto inferior a 2-3 años no ha demostrado afectación de la densidad mineral ósea.
En relación al uso de los IA en Pediatría, el grupo Cochrane ha realizado una revisión sistemática y concluye que la evidencia actual indica que el uso de IA mejora los resultados de crecimiento a corto plazo, pero no hay suficiente evidencia para indicar un aumento de la talla adulta debido a la escasez de estudios con metodología adecuada(70). La falta de datos a talla adulta hace que no se puedan extraer conclusiones firmes y sea considerado como un tratamiento en controversia. El uso de los IA debe ser individualizado, realizado por pediatras endocrinólogos con experiencia, en varones con talla baja patológica en pubertad instaurada y afectación importante del PTA, no en prepubertad, con una edad ósea superior a 12 años e inferior a 14,5 años. Se aconseja una duración corta del tratamiento, 2-3 años, en combinación con rhGH, ya que permite mejorar el crecimiento y la respuesta a largo plazo. No se recomienda su uso en mujeres, ya que al incrementarse los niveles de LH pueden desarrollar quistes de ovario. El uso de medicación “off label” no implica que sea ilegal o esté contraindicado, siempre y cuando su uso esté avalado por estudios y tras consentimiento e información a la familia y al paciente de los beneficios, riesgos y resultados esperados. El uso de los IA en pediatría debe ser muy individualizado y cauteloso(33).
Factor de crecimiento similar a la insulina tipo I (IGF-I)
El IGF-I recombinante fue aprobado en 2007 para pacientes con deficiencia primaria de IGF-I (anomalías primarias/genéticas del receptor de GH, en sus vías de señalización intracelular post-receptor STAT5B, deficiencia genética de IGF-I, déficit de PAPP-A2, déficit de SAL), que cumplen los siguientes criterios: talla ≤ a -3 DE, velocidad de crecimiento disminuida ≤ percentil 10, secreción de GH normal o elevada y niveles de IGF-I inferiores al percentil 2,5 para valores ajustados por edad y sexo, ausencia de enfermedad secundaria (malnutrición, hipotiroidismo) que justifique una insensibilidad secundaria a la GH y test de generación de IGF-I con ausencia de incremento de los niveles de IGF-I tras la administración de rhGH. También está indicado en los pacientes con DGH genético tipo IA (ausencia de GH), que tras la administración de rhGH sintetizan Ac anti GH neutralizantes y, por lo tanto, son resistentes al tratamiento con rhGH. La dosis recomendada es entre 40-80 mcg/kg/día, en dos dosis, vía sc. Entre los efectos secundarios, destaca: hipoglucemia, hipertrofia de tejido adenoideo y amigdalar (ronquido, apnea nocturna, hipoacusia), lipohipertrofia, hipertensión craneal benigna, crecimiento de tejido subcutáneo y cambios faciales, visceromegalia, artralgias y dolor muscular. Se aconseja su administración con las comidas para evitar la hipoglucemia. La experiencia clínica está centrada, sobre todo, en la deficiencia primaria del receptor de GH y se ha observado una respuesta positiva con una ganancia de talla variable (0,8-4,3 DE) que es menor a la observada en el déficit de GH tratado con rhGH. Esta menor respuesta se atribuye a la ausencia de restitución de la fisiología del sistema IGF, ya que los niveles de IGFBP-3 y SAL no se normalizan, y a una ausencia de la acción directa de la GH a nivel de los condrocitos, por lo que habría menor diferenciación de los mismos y menor producción local autocrina de IGF-I(34).
Displasias óseas
El alargamiento quirúrgico de los huesos largos (tibia, húmero, fémur) ha sido utilizado en el tratamiento de la TB severa por DO con un doble objetivo: incrementar la talla adulta y mejorar la proporcionalidad de los segmentos. En la TB severa no asociada a DO, su indicación es más controvertida. En relación con el alargamiento de miembros inferiores (fémur y tibia) y de miembros superiores (húmero), se han descrito diferentes opciones y se discute sobre su indicación, edad de realización y técnica empleada. El alargamiento de miembros inferiores entre 14 y 40 cm pretende un incremento de talla en bipedestación, mejorando las variables de proporcionalidad, funcionalidad y calidad de vida dependientes del segmento inferior. De la misma manera, el alargamiento de las extremidades superiores, con elongaciones entre 8 y 10 cm, permite el incremento de la longitud de los brazos y, con ello, mejora las variables de proporcionalidad corporal y funcionalidad dependientes del segmento superior. Se consiguen incrementos de talla muy importantes, pero son intervenciones que, con relativa frecuencia, conllevan complicaciones e incidencias, que requieren un seguimiento prolongado, con resultados funcionales no siempre satisfactorios. Por ello, se requiere previamente una información completa al paciente y a la familia de las ventajas e inconvenientes, y se exige que el paciente esté muy motivado; solo deben ser realizadas por centros con acreditada experiencia(13).
En 2022, la AEMPS aprobó la indicación de vosorotide para la acondroplasia en pacientes mayores de 2 años de edad y con las epífisis abiertas y, posteriormente, se amplió la indicación a partir de los 4 meses de edad. La acondroplasia es la causa más frecuente de TB asociada a DO, con una incidencia estimada de 1/10.000-1/30.000 de RN vivos. Se produce por una mutación activadora del gen FGFR3 que determina una ganancia de función del receptor y la sobreactivación de la vía de señalización MAPK (mitogen-activated protein kinase), inhibiendo la proliferación y diferenciación de los condrocitos de la placa de crecimiento. El vosorotide es un análogo de CNP (C-natriuretic peptide) que, al unirse a su receptor, produce una inhibición de la actividad de la vía MAPK y determina una mayor diferenciación y proliferación de los condrocitos. Los ensayos han demostrado un incremento de la velocidad de crecimiento anual de 1,57 cm/año en el grupo tratado vs. el grupo control, que se mantiene a lo largo de los años y produce una ganancia neta de talla. Además, se evidencia una mejoría de las proporciones corporales. El tratamiento aprobado es de 15 mcg/kg/día, se mantiene hasta el cierre de las epífisis y es bien tolerado con un buen perfil de seguridad. Se están realizando ensayos clínicos en fase III en pacientes con hipocondroplasia con resultados esperanzadores(35).
Función del pediatra de Atención Primaria
El pediatra de Atención Primaria tiene un papel fundamental en el control del crecimiento del niño sano y en la detección precoz de los trastornos del crecimiento. Es muy importante la existencia de una buena comunicación y coordinación entre Atención Primaria y atención especializada para poder realizar un diagnóstico y tratamiento precoz de los trastornos del crecimiento. Si bien no hay un consenso establecido en cuanto a qué pruebas se deben realizar en Atención Primaria y cuándo derivar a los niños/as con talla baja a atención especializada, las funciones del pediatra de Atención Primaria se podrían esquematizar de la siguiente manera:
• Controlar el crecimiento y desarrollo del niño sano como indicador de salud y bienestar. Además de controlar la talla, peso e IMC, debe comprobar un normal desarrollo puberal en cuanto a inicio y progresión.
• Ante un niño/a con TB, saber diferenciar si se trata de una VNTB de una posible TB patológica. Es importante tener los fundamentos para realizar una historia y exploración física completa, valoración auxológica e interpretación adecuada de la curva de crecimiento que permita sospechar una TBF y/o un RCCD.
• Realización de pruebas complementarias básicas de carácter general que permitan asegurar la sospecha diagnóstica de VNTB y descartar otras enfermedades sistémicas.
• Derivar a la Unidad de Endocrinología Pediátrica de referencia los casos con sospecha de TB patológica y aquellos niños/as con diagnóstico de VNTB que tengan un retraso de crecimiento acentuado y/o un mal pronóstico de talla adulta y/o su evolución no sea la esperada.
• Realizar el seguimiento de los niños/as con diagnóstico establecido de VNTB y transmitir a los niños/as, padres y cuidadores una información real de las expectativas de crecimiento.
El crecimiento y desarrollo es un proceso complejo que abarca desde el periodo fetal hasta el final de la adolescencia, en el que intervienen multitud de factores, y una correcta monitorización del mismo es una herramienta clínica muy útil para la detección de enfermedades a diferentes niveles.
Conflicto de intereses
No hay conflicto de interés en la elaboración del presente manuscrito ni fuente de financiación.
Bibliografía
Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio del autor.
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Bibliografía recomendada
– Wit JM, Kamp GA, Oostdijk W. Towards a rational and efficient diagnostic approach in children referred for growth failure to the general paediatrician. Horm Res Pediatr. 2019; 91: 223-40.
Artículo de obligada lectura. Se trata de una excelente revisión del tema, donde aborda de manera muy docente y académica el diagnóstico diferencial de la talla baja. Está realizado por un grupo de trabajo holandés de una fuerte tradición en los estudios de crecimiento y tiene un planteamiento muy clínico. El lector lo disfrutará.
– Collett-Solberg PF, Ambler G, Backeljauw P, Bidlingmaier M, Biller BMK, Boguszewski MCS, et al. Diagnosis, genetics and therapy of short stature in children: a Growth Hormone Research Society International Perspective. Horm Res Pediatr. 2019; 92: 1-14.
Se trata de un artículo elaborado tras la reunión de un grupo de expertos de la Growth Hormone Research Society. Lectura fácil con mensajes claros sobre cuándo iniciar un estudio de talla baja, pruebas a realizar, selección de pacientes para realizar estudio genético y sobre el manejo del niño en tratamiento con rhGH.
– Grimberg A, DiVall SA, Polychronakos C, Allen DB, Cohen LE, Quintos JB, et al. Guidelines for Growth Hormone and Insulin-like Growth Factor-I treatment in children and adolescents: growth hormone deficiency, idiopathic short stature and primary insulin-like growth factor-I deficiency. Horm Res Pediatr. 2016; 86: 361-97.
Se trata de una guía clínica elaborada por la Pediatric Endocrine Society, en relación con el diagnóstico y tratamiento del déficit de GH, talla baja idiopática y deficiencia primaria de IGF-I. Establece recomendaciones basadas en el sistema GRADE, por lo que es un artículo de obligado conocimiento para realizar una buena práctica clínica. Muy recomendable.
| Caso clínico |
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Mujer de 6 años y 7 meses de edad que acude a la consulta para estudio de talla baja. La madre está preocupada, porque siempre la ha visto pequeña; aporta los datos de la cartilla de su pediatra y se aprecia que su talla se ha mantenido paralela e inferior al percentil 3 en los últimos años sin pérdida de talla. Antecedentes personales: embarazo normal, bien controlado. Parto eutócico. Edad gestacional: 38+5 semanas. Peso: 2.450 g (-1,82 DE). Longitud: 47 cm (-1,34 DE). Perímetro cefálico: 33,5 cm (-0,44 DE). Cribado neonatal normal. Ictericia fisiológica. Sin intolerancias alimentarias. Desarrollo psicomotor normal. Buena curva ponderal, sin enfermedades previas, salvo una infección de orina en el primer año de vida, siendo diagnosticada de doble sistema pielocalicial en el lado derecho. Otitis frecuentes, en seguimiento por ORL. Buena conducta social, rendimiento escolar normal. Estenosis aórtica que ha requerido valvuloplastia. Antecedentes familiares: madre sana: tiroiditis de Hashimoto en tratamiento, menarquia a los 13 años. Talla madre: 161 cm (-0,52 DE). Padre sano: sin enfermedades relevantes, no recuerda edad de afeitado y cree que hizo la pubertad a una edad normal. Talla padre: 177,8 cm (0,05 DE). Talla diana: 162,9 ± 5 cm (-0,2 DE). No consanguinidad. Sin otros antecedentes familiares de interés. Tercera hija de una fratría de 3. 2 hermanos sanos de 8 y 11 años de edad. Sin abortos. Exploración física: edad: 6 años y 7 meses. Peso: 17,5 kg (-1,47 DE). Talla: 106,3 cm (-2,82 DE). Índice de masa corporal: 15,49 kg/m2 (-0,38 DE). Perímetro cefálico: 50,5 cm (-0,61 DE). Talla sentada: 58 cm. Cociente talla sentada/talla: 0,546 (0,05 DE). TA: 105/65 mm Hg. FC: 85 lpm. BEG. Facies triangular, orejas de implantación baja, ptosis leve en ojo izquierdo. Cuello ancho. Tórax campaniforme con mamilas separadas. No se palpa bocio. Efélides en tronco y espalda. Uñas displásicas. Hábito robusto. Talla sentada/talla: 0,54. Auscultación cardiopulmonar: soplo sistólico II/VI. Abdomen normal. Prepuberal, Tanner I. Exploración complementaria: hemograma, sideremia, ferritina. VSG: normales. Bioquímica general básica: normal. Ac: antitransglutaminasa. IgA: negativos. Inmunoglobulina A en suero: 205 mg/dL (VN 35-250). Función tiroidea: TSH: 3,5 mUI/mL. T4 libre: 0,98 ng/dL. IGF-I: 185 ng/mL (VN 63-250). IGFBP-3: 4,1 mcg/mL (VN 2,2-5,2). Edad ósea: 6 años con una edad cronológica de 6 años y 7 meses. PTA de 147 cm (-2,86 DE).
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| Topics on Continuous Training |
J.I. Labarta Aizpún
Head of the Pediatrics Department. Endocrinology Unit. Professor of Pediatrics. Miguel Servet University Hospital. Zaragoza
| Abstract
Short stature is a very common cause of referral. There are many causes of growth failure, but the great majority of cases are due to normal variants and only in a minority of cases an underlying disease is found. Pathological growth failure includes the consideration not only of short stature, but also growth velocity, genetic height and estimation of adult height. Idiopathic short stature is a broad concept difficult to define and in the last years new genes related to the development of the growth cartilage have been implicated. The diagnostic process should be stepwise and aims to differentiate between short stature that is a variant of normal and pathological short stature, identify the cause, and initiate treatment as soon as possible. A complete medical history and examination, together with a careful assessment of auxology, bone age, and basic complementary tests, allow the diagnosis to be guided without the need for advanced studies. Treatment with recombinant human growth hormone (rhGH) should be carried out under the indicated conditions and doses and started as soon as possible during prepuberty. This review presents the state of the art regarding differential diagnosis and therapeutic possibilities. |
| Resumen
La talla baja es un motivo frecuente de consulta. Las causas son múltiples, pero, en la mayoría de las ocasiones, se trata de variaciones normales del crecimiento y, muy pocas veces, se identifica una etiología responsable. El concepto de hipocrecimiento patológico incluye valorar no solamente la talla, sino también la velocidad de crecimiento, la talla genética y la estimación de la talla adulta. La talla baja idiopática es un concepto amplio y de difícil definición y, en los últimos años, se han identificado anomalías en genes implicados en el desarrollo del cartílago de crecimiento. El proceso diagnóstico debe ser escalonado y tiene por objetivo diferenciar una talla baja variante de la normalidad de una talla baja patológica, identificar la causa e instaurar un tratamiento lo antes posible. Una historia clínica y exploración completa, junto con una juiciosa valoración de la auxología, edad ósea y pruebas complementarias básicas, permiten orientar el diagnóstico sin necesidad de estudios avanzados. El tratamiento con hormona de crecimiento recombinante humana (rhGH) se debe realizar en las condiciones y dosis indicadas e iniciarlo lo antes posible durante la prepubertad. En esta revisión se realiza una actualización del tema, tanto a nivel del diagnóstico diferencial como de las posibilidades de tratamiento. |
Key words: Short stature; Growth failure; Growth hormone.
Palabras clave: Talla baja; Retraso de crecimiento; Hormona de crecimiento.
Pediatr Integral 2025; XXIX (4): 249 – 271
• To present the classification and different causes of growth disorders.
• To be able to perform the clinical history, physical examination and complete auxological assessment that allows for establishing a suspected diagnosis.
• To identify patients in whom short stature is a variant of normality (familial short stature and/or constitutional delay of growth and puberty).
• To recognize patients with pathological short stature and the different levels of complementary tests that can be performed to identify their underlying etiology.
• To be familiar with the therapeutic options available for the treatment of short stature.
• To know the approved indications for growth hormone in the treatment of short stature.
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https://doi.org/10.63149/j.pedint.44
Introduction
Short stature (SS) is one of the main reasons for consultation, and growth assessment is a highly sensitive indicator of a child’s health status. Human growth is a dynamic process subject to multifactorial regulation, and height variation in the population is explained by genetic factors and, to a lesser extent, by environmental factors. The GH-IGF-I axis is the most important endocrine system in the regulation of postnatal growth.
The assessment of a child’s growth is a very sensitive indicator of their health and well-being, and its evaluation is part of well-child monitoring programs. Short stature (SS) is one of the main reasons for consultation, hence the importance of performing a correct assessment to adequately direct the diagnostic process and differentiate pathological SS from non-pathological SS, which is a variant of normal human growth and maturation rates(1,2).
Human growth is a dynamic, continuous, non-linear process regulated by multiple factors, which can be classified as exogenous (nutrition, physical activity, affectivity, psychosocial influence) and endogenous (genetic, hormonal, metabolic, and tissue receptivity at the growth plate level). Approximately 80% of the variation in adult height found in the population depends on genetic factors, and the remaining 20% is explained by environmental factors that are responsible for the difference in height between populations and the secular acceleration of growth. This genetic dependence is attributed to the combined participation of multiple genes, making adult height a polygenic trait. The maturation rate of an individual is also conditioned by genetic factors. Environmental factors, such as nutrition, stress, affectivity, and socioeconomic conditions, can influence growth and the maturation rate, such that unfavorable conditions determine a lower adult height and a later puberty(3).
The GH-IGF-I axis It is the most important endocrine system in the regulation of growth(4,5). Growth hormone (GH) has direct growth-stimulating actions and most of them are mediated by the action of IGF-I (insulin-like growth factor number I) produced in the liver. IGF-I is the main postnatal growth factor and exerts mitogenic and anabolic actions on most cells. IGF-I circulates in the blood bound to carrier proteins or IGF binding proteins (IGFBPs). The most important IGFBP in serum is IGFBP-3, which together with the acid-labile subunit (ALS) and IGF-I forms a ternary complex that transports IGF-I to the tissues. At the peripheral level, proteases break down the IGFBP complexes and allow the release of free IGF-I into the tissues. Both IGF-I and IGFBP-3 and the acid-labile subunit are proteins produced in the liver that depend on the secretion and action of GH. In recent years, progress has been made in the understanding of the peripheral bioavailability of IGF-I, and the role of pappalysins, specifically pappalysin-2 (PAPP-A2, pregnancy-associated plasma protein 2), which acts as a proteolytic enzyme that breaks down the ternary complex of IGF-IGFBP-3-ALS, facilitating the release of IGF-I into the tissues. Stanniocalcins are peptides that regulate, in turn, the action of pappalysins, and are therefore also involved in the regulation of the peripheral action of IGF-I(6). GH and nutritional status are the two most important regulatory factors of hepatic secretion of IGF-I and IGFBP-3. Other hormonal systems involved in the regulation of IGF-I levels are insulin, thyroid hormones, glucocorticoids and sex steroids. Malnutrition, conditions such as anorexia and celiac disease, chronic inflammatory diseases such as Crohn’s disease or juvenile chronic arthritis, decrease the levels of IGF-I and IGFBP-3, despite normal GH secretion, indicating the existence of a secondary resistance to GH(2). In the growth cartilage, in addition to the endocrine action of IGF-I and GH, other growth factors and proteins produced by the chondrocytes themselves and which have autocrine and/or paracrine action also intervene, such as IGF-I, FGF (fibroblast growth factor), TGFβ (transforming growth factor), CNP (C-natriuretic peptide or C-type natriuretic peptide), PTHrP (PTH-related protein), cytokines, extracellular matrix proteins and bone morphogenetic proteins (BMP)(3,5).
The concept of short stature and growth failure
While short stature is a static and statistical concept, growth failure is defined based on growth rate, genetic height, and expected adult height. Most short statures presented to the clinic are normal growth variants, and only in approximately 15-20% is an underlying cause or pathology found.
Height follows a normal distribution, and by definition, 2.3% and 0.6% of healthy individuals have a height that is 2 SD and 2.5 SD below the mean for age and sex in a given population, respectively. This indicates that many children referred for SS testing do not have pathology and are at the extreme end of the normal curve. To correctly assess growth and identify pathological growth, three parameters must be considered: a) height relative to the mean (SD or percentile position); b) comparison of height relative to genetic height (GH); and c) growth velocity (GV) adjusted for age, sex, and pubertal stage, where a height loss greater than 0.3 SD/year is considered greater than expected based on physiological growth variability. SS is a static concept based on a statistical criterion defined as a height below normal, while growth failure is a broader concept and involves assessing growth rate and future expectations for adult height. The most frequently used criteria for describing SS/growth failure are: a) height less than -2 SD for age and sex on charts appropriate for the population studied; b) normal height (within ±2 SD) but 2 SD below genetic height (GH); c) an estimated adult height 2 SD below the individual’s genetic height; and d) decreased growth velocity, including a growth velocity less than -1 SD (~25th percentile) for age and sex, sustained over a period of more than 2 years. This concept includes situations where a child does not have SS but may have pathological growth failure(4,5).
The prevalence of growth failure is difficult to establish, but it is thought that approximately 3-5% of the child population may exhibit SS at any given stage of their growth. There is no reason to believe that the prevalence of SS varies depending on the origin of the population studied, with the exception of growth failure due to nutritional or deficiency causes in underprivileged countries. The prevalence of pathological SS is between 1.5% and 40%, depending on the severity of the auxological inclusion criteria, but it is accepted that approximately 15-20% of SS cases have a known cause(5), while the vast majority are variants of normal or non-pathological SS.
Etiology and classification of short stature
Growth disorders have a multitude of causes and are classified as disorders with primary or intrinsic involvement of the growth plate, disorders with secondary involvement of the growth plate due to alterations in the nutritional-hormonal-metabolic environment, and disorders of unknown cause. Idiopathic SS is a difficult and controversial concept to define, largely dependent on the tests performed. In recent years, genetic studies have made it possible to identify genetic abnormalities in genes related to growth plate development in patients with short stature who were previously considered idiopathic.
Height variation in the normal population is mostly related to variants in genes involved in the growth cartilage and, for this reason, many authors prefer to categorize SS based on whether the growth cartilage involvement is primary, due to the affectation of the genes involved in its function, or secondary to other processes(7). Table I(8) presents the different etiologies according to the classification proposed by the European Society of Pediatric Endocrinology(8), which divides them into 3 large groups: a) growth failure of primary origin, due to defects or anomalies intrinsic to the growth cartilage; b) secondary growth failure, caused by all those processes that determine an alteration of the nutritional-hormonal-metabolic environment in the growth cartilage; and c) growth failure of unknown cause, in what has been called idiopathic short stature (ISS).
Primary growth failure
Growth failure of prenatal origin
Prenatal growth can be affected by numerous maternal (tobacco, alcohol, drugs, systemic diseases), placental (uterine-placental insufficiency), and fetal (infections, chromosomal abnormalities, gene abnormalities) factors; however, in most cases, no cause is identified and the term idiopathic intrauterine growth restriction is used. The concept of small for gestational age (SGA) is not always synonymous with intrauterine growth restriction, as some children may be considered SGA without having undergone intrauterine growth restriction if their genetic potential and growth percentile have been within low percentiles throughout pregnancy (constitutional SGA). The term intrauterine growth restriction should describe fetuses in which there is clear evidence of growth restriction; it is more of an obstetric concept, which includes the determination of fetal growth in two stages and the verification of growth cessation. The term SGA is defined as a newborn (NB) whose birth weight and/or length is ≥2 SD below the mean for their gestational age(9). Most SGA newborns show catch-up growth, which is most intense in the first six months, and 80-90% reach a normal length in early childhood, between ±2 SD, although they are often below their family range. At 2 years of age, 13-15% of these children have a length below -2 SD; after the first two years of life, catch-up growth is rare, except in premature newborns. The group of SGA newborns without spontaneous catch-up growth should be followed, as they may be candidates for treatment with recombinant human growth hormone (rhGH). GH does not play a primary role in prenatal growth, which at the hormonal level depends more on insulin and insulin-like growth factors-1 and -2 (IGF-I and IGF-II). The group of growth retardation of prenatal origin should include disorders linked to insulin deficiency and IGF-I synthesis or action due to mutations in the genes IGF1 and IGF1R, respectively(10).
Syndromes associated with growth failure
Various syndromes are known to be associated with growth retardation(10,11). SS is frequently of prenatal origin, resulting in an intrinsic growth disturbance. In this group of patients, clinical examination is essential to guide the diagnosis (Table II)(3,4).
Skeletal dysplasias
More than 400 types of bone dysplasias (BD) are described and classified according to clinical, radiological, biochemical, and molecular criteria, and more than 350 genes are involved. BDs have a combined incidence of 1:5,000 live births and represent 5% of children born with a congenital defect. BDs frequently present with short stature in childhood, but due to their clinical heterogeneity, symptoms can range from premature arthritis with normal stature to patients with severe short stature with death in the perinatal period. The spine and extremities are usually affected, but it is also necessary to rule out involvement of other organs and systems, such as vision, hearing, neurological impairment, or cardiorespiratory function. The key sign is disproportionate SS with abnormalities of the body segments(12).
Achondroplasia, which is due to a mutation in the gene FGFR3 (4p16.3) with an autosomal dominant pattern and complete penetrance, and hypochondroplasia, a milder form of achondroplasia and also linked to the gene FGFR3, are the most frequent BDs and are easily identified clinically due to their growth failure, shortening of limbs, rhizomelia, curvature of the legs and frequent genu varum(13). Hypochondroplasia does not have the characteristic facial appearance of achondroplasia and its growth stunting is less, and it can be confused with and diagnosed as familial idiopathic SS. Other less common BDs are multiple epiphyseal dysplasia, in which at least five genes have been implicated (COMP, COL9A1, COL9A2, COL9A3 and MATN3), and Maroteaux’s acromesomelic dysplasia, which is linked to a loss of function of both alleles of the NPR2 gene.
SHOX gene is located in the pseudoautosomal region of the short arm of the X and Y chromosomes, and is predominantly expressed in the 1st and 2nd pharyngeal arch, distal humerus (elbow), distal ulna and radius (wrist), proximal tibia and distal femur (knee) and regulates the differentiation and proliferation of chondrocytes. Mutations or deletions in homozygosity or compound heterozygosity are very rare and are associated with Langer’s mesomelic dysplasia, very severe BD with very short stature (-6 SD), severe shortening of the limbs and aplasia of the ulna and fibula. Haploinsufficiency of the SHOX gene by mutation or deletion in heterozygosity of the SHOX gene or its regulatory region PAR1 is responsible for Léri-Weill dyschondrosteosis and also for some clinical manifestations of Turner syndrome. Léri-Weill dyschondrosteosis is characterized by mesomelic undergrowth (shortening of the forearms), cubitus valgus, Madelung deformity, shortening of the metacarpals and metatarsals, high-arched palate, micrognathia, and a short neck; these manifestations are more marked in women and after puberty, due to the influence of estrogen. The phenotypic variability is wide, so the clinical spectrum is a continuum ranging from severe forms, with disproportionate SS, to mild forms, with proportionate SS with minor skeletal and radiological abnormalities without Madelung deformity. Up to 2-15% of idiopathic short stature is associated with heterozygous mutations in the SHOX gene. In table III(14), the clinical pictures associated with SHOX gene abnormalities are presented(14).
Secondary growth failure
Chronic diseases and malnutrition
In developed countries, malnutrition as a cause of growth retardation is usually linked to chronic pathologies with inadequate diets and nutrient intake. Restrictive diets, whether or not associated with excessive exercise, and eating disorders such as anorexia nervosa, can lead, depending on the severity and duration, to protein-calorie malnutrition and impaired growth. Malnutrition is accompanied by a state of secondary GH resistance with decreased levels of IGF-I and IGFBP-3 and normal or elevated GH secretion. Recurrent infections (gastrointestinal, parasitic) are a common cause of growth retardation in underdeveloped countries. In our setting, the presence of recurrent infections should raise the possibility of underlying immunodeficiency (primary or secondary) or associated malformations. It is estimated that ~10% of pathological SS causes are secondary to chronic disease. The growth pattern is similar, with an initial impact on weight development and body mass index (BMI) and, subsequently, a decrease in growth velocity, a drop in height, as well as delayed puberty and bone age. The release of the noxa and appropriate treatment produce a recovery growth, which may be total or partial(15).
Endocrine diseases
Endocrine disorders account for approximately 5% of the causes of pathological SS. In addition to GH-IGF axis disorders, these include hypothyroidism and chronic hypercortisolism (Cushing’s syndrome), which can be caused by the pituitary (Cushing’s disease) or adrenal (ACTH-independent hypercortisolism), or, most commonly, by chronic corticosteroid administration. In the latter case, the severity of growth retardation depends on the type of corticosteroid, dose, duration, administration regimen, and individual sensitivity. Other endocrine causes include pseudohypoparathyroidism and poorly controlled diabetes. Endocrine-caused growth failure includes clinical situations of excess of sexual steroids (precocious puberty, congenital adrenal hyperplasia, exogenous administration of steroids) that present a transient hypergrowth, acceleration of bone age and premature closure of growth cartilages and end with adult height below normal(16).
GH-IGF axis disorders
Growth retardation due to alterations in the GH-IGF axis accounts for 2-5% of cases of postnatal SS. GH deficiency (GHD) can be genetic or acquired, isolated or associated with other hormonal deficiencies. GHD has an incidence of 1:3,400 and a prevalence of 1:29,000. Most GHD are idiopathic, and only 20% have an organic cause. Among the idiopathic GHD group, embryological abnormalities at the pituitary level can be found, such as pituitary hypoplasia, hypoplastic or absent stalk, and ectopic neurohypophysis(17).
Between 3-30% of cases of selective GHD are familial or genetic. Most mutations involve the GH genes (GH1) or to the hypothalamic GH-releasing hormone receptor (GHRHR) and, to date, no patients with mutations in the GHRH gene have been identified. Heterozygous mutations in genes HESX1 and SOX3 are a rare cause of selective GHD. It is important to consider that some cases of panhypopituitarism initially present as isolated GHD and eventually develop the other hormonal deficiencies. Recessive and dominant mutations have been described in the GH secretagogue receptor type 1 gene (GHSR), whose natural ligand is ghrelin, in patients with partial idiopathic GHD. GHD associated with agammaglobulinemia is caused by an affectation in the BTK (Bruton agammaglobulinemia tyrosine kinase) gene. The clinical manifestations of GHD depend on its severity. The most common manifestations are progressive growth retardation, loss of height, decreased growth velocity, and, frequently, delayed bone age. Delayed bone age is not always observed, as premature adrenarche or precocious/advanced puberty may coexist, or the patient comes from a family with a rapid maturation rate. Severe forms are accompanied by a characteristic phenotype (central adiposity, doll-like face, acromicria, high-pitched voice, decreased muscle mass). In the neonatal age, if other pituitary deficits are present, patients present with hypoglycemia, micropenis, with or without cryptorchidism, prolonged jaundice, and elevated liver enzymes(18).
As with selective GHD, most cases of multiple hormonal deficiencies are idiopathic, and in 20-25% of cases, a responsible gene is identified. Many of the transcription factors involved in the secretion of pituitary hormones are not specific to the pituitary gland and participate in the ontogeny of other organs, so they are frequently associated with other malformations. The mode and timing of presentation of the different hormonal axes can vary, so they can appear at later ages; generally speaking, TSH and GH deficiencies are the “earliest,” while FSH, LH, PRL, and ACTH impairment can be “late” and manifest in adulthood. The genes most frequently involved in multiple hormone deficiencies are HESX1 (septo-optic dysplasia), PROP1, POU1F1 (TSH, GH and prolactin deficiency), RIEG (Rieger syndrome), LHX3, LHX4, SOX3 (X-linked GHD with psychomotor delay), GLI2 (holoprosencephaly), GLI3 (Pallister-Hall syndrome), OTX2, FGF8 (holoprosencephaly), FGFR1 (eye defects, corpus callosum hypoplasia) and IGSF1 (TSH, GH and prolactin deficiency with macroorchidism)(18,19).
Inactive GH refers to an immunologically reactive, but structurally abnormal and biologically inactive, GH molecule produced by a pathogenic variant in the GH1 gene. It is characterized by a progressive growth retardation with normal or high serum levels of GH, since they produce immunologically detectable GH, but biologically inactive, which is why it is associated with decreased levels of IGF-I and IGFBP-3, a positive response in the IGF-I generation test (rhGH administration for 5 days with a 50% increase in basal IGF-I levels), since the GH receptor is normal, and a good response to treatment with rhGH(5,17).
Primary IGF-I deficiency or primary GH insensitivity syndrome is a rare condition that presents with a very characteristic and severe phenotype; it is included within the postnatal growth retardation, with a proportionate appearance. These conditions are characterized by normal or increased GH secretion with very low levels of IGF-I and IGFBP-3 in the absence of systemic disease, malnutrition, chronic inflammation, liver damage or other comorbidity that justifies a lower production of IGF-I due to secondary insensitivity. They present with severe SS, decreased growth velocity and a characteristic phenotype (facies with midfacial hypoplasia, broad forehead, central adiposity), although partial or variable severity forms are currently accepted. Laron syndrome due to affectation of the GH receptor gene (GHR) was identified 50 years ago and represents the extreme form of insensitivity, but today less severe forms and partial insensitivity are accepted. GH action and biological signal transmission require protein phosphorylation, including STAT5b (signal transducer and activator of transcription 5B), also involved in immune function, and therefore, deficiency of this factor is associated with recurrent lung and skin infections. Other proteins responsible for transmitting the GH signal are known, such as STAT3, also involved in immune function, the interleukin 2 receptor (ILRG2 gene) and phosphatidylinositol 3 kinase (PIK3R1 gene)(35). The primary defect of the acid-labile subunit (ALS) results in a lower bioavailability of IGF-I at the peripheral level and is associated with very low serum levels of IGF-I, IGFBP-3 and ALS; the phenotype is not as severe and its growth pattern may resemble constitutional growth retardation. The mutation of the IGF1 gene can determine a severe decrease in IGF-I, which causes severe prenatal and postnatal delay, microcephaly, sensorineural hearing loss, retromicrognathia and mental retardation, reflecting the important role of IGF-I in prenatal growth and in the development of the central nervous system (CNS). Growth retardation due to bioinactive IGF-I due to a mutation in the IGF1 gene has also been described, which associates elevated levels of IGF-I, but biologically inactive. IGF-I resistance is due to heterozygous mutations in the IGF-I type 1 receptor gene (IGF1R), which are responsible for isolated cases of pre- and postnatal growth retardation, and recent studies indicate that they are present in up to 2% of SGAs with SS. Patients with mutations in the IGF2 gene present a phenotype similar to Silver-Russell syndrome, indicating that IGF-II plays a role in postnatal growth in addition to its function in fetal growth. Recently, a new syndrome due to mutations in the PAPPA2 gene has been described and involves a deficiency of a protease of the IGF-I transport protein (IGFBP-3), which, when deficient, prevents the release of IGF-I from the ternary complex. It occurs with elevated GH and total IGF-I, IGFBP-3 and ALS, and a decrease in free IGF-I due to lower bioavailability at the peripheral level(20). The classification of GH-IGF axis disorders is presented in table IV(19,20).
Psychosocial disorders and iatrogenic growth retardation
Situations of emotional deprivation (neglect, abandonment, bullying, abuse) are associated, depending on the degree and duration, with growth and pubertal delays due to secondary functional hypopituitarism. Treatments for cancer can lead to impaired growth; total body irradiation, in addition to affecting the pituitary gland, leads to reduced growth of the trunk, resulting in disharmonious growth retardation; chemotherapy and drugs that block cellular tyrosine kinase activity can also slow growth. Treatments that suppress appetite can cause reduced growth rates.
Growth disorders of unknown cause: idiopathic short stature
The term idiopathic short stature (ISS) is an arbitrary and controversial concept, since establishing the etiology of a patient is closely related to the extent of complementary studies. The classic definition of ISS includes any child with height ≥2 SD below the mean for age, sex and population group, normal prenatal growth assessed by normal length and weight for gestational age, absence of endocrine disease, which includes demonstration of normal GH secretion, absence of chronic diseases, chromosomal abnormalities, nutritional and/or emotional deficiencies, normal physical examination and normal body proportions. From a conceptual point of view, ISS has been subdivided into familial ISS and non-familial ISS, and in turn, both groups can be subclassified into children with delayed puberty and children with normal puberty. ISS has been the subject of extensive reviews and its concept has been subject to debate and discussion over the last years(21).
The ISS group includes children with normal variants of short stature (NVSS), which include familial short stature (FSS), constitutional delay of growth and puberty (CDGP), and mixed cases. Furthermore, the ISS concept includes patients who, while meeting the criteria of the previous definition, present minor skeletal or phenotypic abnormalities that may go unnoticed without a thorough examination, and who reach a short adult height that is lower than their genetic height. This group of patients is not part of the “classic” NVSS concept and would be forms of pathological SS with a cause not identified with standard studies, in which an advanced study is required to ensure that they are truly “idiopathic.” It is estimated that approximately 60-80% of children who consult for SS fall into the ISS group, and of these, the vast majority would be NVSS and the rest would be pathological ISS(22).
Normal variants of short stature
The term familial short stature (FSS) includes healthy individuals with short stature, who have a normal maturational rhythm (normal bone age and puberty), normal growth velocity, have a history of SS in first-degree relatives, and reach a short adult height commensurate with their genetic makeup. The diagnosis of FSS is made by exclusion, and it is important to emphasize that short parents do not always mean simple FSS, since the presence of this finding does not exclude the possibility that the child may present other causes of growth retardation or that the parents carry a genetic abnormality of variable expressivity.
The concept of constitutional delay of growth and puberty (CDGP) includes children with slow maturation and an adequate growth velocity, but who, from 7-8 years of age, experience a decrease in growth velocity, which becomes very evident in the peripubertal ages, with delayed bone age and the onset of puberty. A history of pubertal delay in the father (late shaving age, late growth spurt) and/or in the mother (late menarche) is very common. The growth pattern of these children is very characteristic and can be summarized as follows: a) normal weight and length at birth; b) normal growth velocity during the first 12-18 months of life with a subsequent decline until 2-4 years of age, when height is within its genetic range; c) from 2-4 years of age, growth velocity reaches a normal rate, but below average; d) significant prepubertal decrease in growth velocity; e) delayed height for chronological age, but not for bone age, which presents a delay ≥2 years; and f) late pubertal growth spurt, but in line with bone age, characterized by a shorter time interval from the onset of puberty to the start of the growth spurt and by a less intense peak growth velocity. All children spontaneously, although late, reach complete pubertal maturation, and most achieve a normal adult height appropriate for the family; although, in a variable percentage (~20%), adult height is between 0.6 and 1.5 SDS below their GH. Patients with associated FSS and/or a decreased growth velocity throughout childhood and during the prepubertal period are at greater risk of not reaching their GH; conversely, children with a family history of tall stature tend to match or exceed their GH. A definitive diagnosis of CDGP cannot be made until the late onset of puberty is confirmed (≥13-14 years in males and ≥12-13 years in females)(14,25). The clinical characteristics of NVSS are presented in table V(1,16,23).
Pathological idiopathic short stature
Population genome studies have shown that most of the genes involved in height variability are related to the growth plate and endochondral ossification. These genes include the SHOX (short stature homeobox gene Xp22.33 and Yp11.2); NPR2 (natriuretic peptide receptor 2; 9p13); FGFR3 (fibroblast growth factor receptor 3; 4p16.3), NPPC (natriuretic peptide precursor C; 2q37); ACAN (aggrecan; 15q26.1) and IHH (Indian hedgehog homolog; 2q35). These are genes whose mutations in a state of homozygosity or compound heterozygosity determine a specific BD, while pathogenic variants in heterozygosity determine SS without apparent disproportion and with minor and nonspecific clinical and skeletal signs. As these genes are inherited in a dominant manner, a history of SS in one of the parents is frequent. These patients would form the group of pathological ISS and, once their cause is identified, would leave the ISS group and would become part of the growth failure due to primary involvement of the growth cartilage. The haploinsufficiency of the SHOX gene is present in 2-15% of patients with apparent ISS, and suggestive clinical findings would include the variable presence of minor skeletal abnormalities such as limb shortening, high-arched palate, micrognathia, cubitus valgus, tibial curvature, and a stocky appearance. Radiologically, these patients may present with minor findings such as altered bone alignment of the wrist bones, triquetrum deformity of the carpal bones, or triangular deformity of the radial head, but not all patients present with all these findings, and there may be patients who do not show radiographic abnormalities (Table III)(14). Patients with heterozygous involvement of the ACAN gene present short adult stature and a growth pattern characterized by accelerated bone age and premature closure of growth cartilages. The ACAN gene encodes a proteoglycan called aggrecan, which is a component of the extracellular matrix of the growth plate and articular cartilage. They have a mostly proportionate habit, although the arm span is greater than the height in some patients. These patients associate early-onset osteoarthritis, lordosis, and early lumbar herniation(5,22).
Diagnosis
The diagnostic process should be step-by-step and aims to differentiate normal variant SS from pathological SS and identify the cause as early as possible to initiate early treatment. A detailed clinical history, a thorough examination, and a correct interpretation of auxological and bone age data are the first steps in establishing a suspected diagnosis and guiding the appropriate testing.
In many cases, a diagnosis cannot be reached through clinical history and physical examination, so basic complementary testing must be performed to rule out systemic diseases. There is no consensus on which tests to perform, and they usually offer very low diagnostic yield. When an abnormality of the GH-IGF axis is suspected, IGF-I measurement is the first test to perform. Diagnosis of GHD in childhood is straightforward in severe forms. However, diagnosis of idiopathic GHD, which is the most common form, requires correct and judicious interpretation of clinical, auxological, radiological, and hormonal data (IGF-I levels and GH stimulation test), as there is no specific test. In cases of idiopathic SS that show minor skeletal abnormalities and/or mild dysmorphisms, especially if they are severe forms and there is a family history of short stature, a genetic cause should be suspected and advanced genetic studies should be performed in collaboration with a clinical geneticist for correct interpretation of the results, as they offer high diagnostic yield.
The causes of SS are multiple, and differential diagnosis requires a series of well-structured, step-by-step procedures before proceeding with complementary studies. Most cases are NVSS, and not every child requires the same range of complementary tests, since, in most cases, a thorough clinical history and physical examination will suffice to establish a diagnosis. In the diagnostic approach to SS, one could refer to five levels of examination(23,24).
Step 1: Medical history and physical examination
The first level would be based on a detailed clinical history and physical examination aimed at finding data that help identify a known cause responsible for the growth failure (Table VI)(24,25). Perinatal history inquiring about pregnancy and delivery, maternal illnesses, prenatal growth, weight, length and head circumference at birth, to identify whether the origin of the growth retardation is prenatal (idiopathic or secondary intrauterine growth retardation) or postnatal. It is necessary to assess the family history and ask for growth and puberty data from parents and relatives. The child’s genetic potential or “path” must be determined, and this is done by calculating the GT, which is the height that a son or daughter should reach assuming optimal and similar health conditions in both generations. There are different methods for calculating GT, but the most commonly used formula is obtained by calculating the average parental height adjusted by sex (Tanner formula); for women, it is [(father’s height + mother’s height) – 13] / 2; and for men, it is [(father’s height + mother’s height) + 13] / 2. GT ± 8.5 cm corresponds to the 3rd and 97th percentiles of adult height estimates, and a child is said to be short for their family when it is ≥ 2 SDs from the GT. Tanner’s formula underestimates the GT in the case of short parents and overestimates it in the case of tall parents. In these cases, another GT formula would be accepted: [(father’s height SD + mother’s height SD) / 2] x 0.72(24,25).
Personal history must be made to rule out symptoms of systemic disease (chronic diarrhea, bloody stools, abdominal pain, anorexia, recurrent infections, chronic cough, dyspnea, arthralgia, arthritis, fatigue, slowness, weight loss, hypertension, virilization, headache and neurological symptoms) and to perform a nutritional, psychiatric and emotional history. Physical examination includes comprehensive auxology. Length is defined below the age of 2; children at this age should be measured supine using an infant stadiometer. Height is defined above the age of 3 and should be measured using a well-calibrated stadiometer. Between the ages of 2 and 3, both methods are used to calculate previous and future growth velocity using the same methodology. In addition to length/height, weight, head circumference, body mass index, sitting height, sitting height/height ratio, arm span, and a study of body segments [upper segment (US) and lower segment (LS)] should also be assessed. In children under 2–3 years of age, the fontanelle and dentition (indicative of developmental rhythm) should also be examined, and nutritional status is assessed using the weight-for-length ratio. In older children, pubertal development should be assessed according to Tanner’s stages, since it is very important to relate growth velocity to pubertal stage. The child should be examined to determine whether or not he or she has started puberty (4 mL testes in boys and breasts with a stage II glandular button in girls) and, in turn, what stage of puberty he or she is in, since the pubertal growth spurt occurs in girls in the initial stages of puberty (Tanner II-III), while in boys it occurs in the advanced stages (Tanner III-IV). When assessing growth, the choice of appropriate charts is very important, and the use of updated national charts is recommended, especially those based on longitudinal studies. In Spain, the most commonly used charts for assessing growth are those from the 2010 Spanish Cross-Sectional Study(26). In their absence and below 2 years of age, the charts from the World Health Organization (2006) should be used; this is especially accepted for nutritional assessment, and above this age, the use of the CDC charts is recommended (Centers for Disease Control and Prevention)(5,25).
For a correct auxological assessment three parameters need to be considered: height relative to the mean (SD or percentile position); comparison of height relative to genetic height; and growth velocity adjusted for age, sex, and pubertal stage. Studies are often performed unnecessarily and when the situation requires them. Table VII(25) presents the auxological criteria based on which a SS study should be initiated to rule out pathological SS(24,25).
The clinical history may show key signs that allow us to think about the existence of GHD, such as hypoglycemia, prolonged neonatal jaundice, micropenis, history of cranial irradiation, CNS trauma or infection, consanguinity or involvement of a first-degree relative, and craniofacial midline abnormalities. Physical examination reveals proportionate short stature, central adiposity, broad forehead, midfacial and/or nasal root hypoplasia, a graceful doll-like appearance, and acromicria of the hands and feet. In many cases, only short stature is identified, and the auxological criteria for suspecting GHD are as follows: a) severely short stature less than -3 SD; b) height more than 1.5 SD below the mean parental height; c) height less than -2 SD and growth velocity for one or more years below -1 SD or a height loss greater than 0.5 SD for one year in children over 2 years of age; d) in the absence of short stature, a growth velocity of less than -2 SD for one year or less than -1.5 SD on a sustained basis or a height loss of more than 1.5 SD for 2 years; and e) signs indicative of intracranial injury or multiple pituitary deficiency or GH deficiency in the newborn(17-19).
The physical examination should include a search for signs of facial dysmorphia or phenotypic features and body proportions that suggest a specific syndrome. Measuring body segments can indicate disharmonious or disproportionate growth retardation and is equivalent to indicating an abnormality in the relationship between sitting height (SH) and standing height. SH (distance between vertex and coccyx) gives an idea of trunk length. The SH/height ratio is 0.7 at birth and 0.5 when skeletal maturation is reached. A high sitting height/standing height ratio, greater than 0.55, indicates SS due to limb shortening (achondroplasia-type BD, hypochondroplasia, Turner syndrome, hypophosphatemic rickets); whereas a low ratio indicates SS due to trunk shortening (spondyloepiphyseal BD, post-spinal radiotherapy BD, scoliosis). This ratio can be expressed in SD according to reference standards, and disproportionate SS can be suspected if the ratio is above or below 1 SD. Measuring the lower segment (LS) (distance between the pubic symphysis and the floor) is less precise than calculating the SH, but it is also used clinically to diagnose disproportionate SS. The upper segment (US) is calculated by subtracting height from LS. References exist for the upper segment/lower segment ratio. Normal values for the US/LS vary with age: in newborns it is 1.7; in the first few years it is >1; at 10 years of age it is equal to 1; and over 10 years of age it is <1. A reduced US/LS ratio suggests shortening of the spine, and when it is increased, shortening of the lower limbs. Measuring the arm span (the distance between the fingertips with the arms fully extended and abducted at 90°) can identify upper extremity shortening. Arm span, in newborns, is 2.5 cm shorter than length; in childhood, it is equal to height; and in adolescence, it is 2 cm longer than height in males and 4 cm longer than height in females. Upon examination, when there is a difference greater than 4 cm, upper extremity shortening should be suspected. Similarly, measurements of the forearm or leg can be performed to identify mesomelic shortening of the upper or lower extremities according to reference standards. Physical examination and history taking are very important, since up to 25% of children with pathological SS may not be identified by auxological criteria and hence the importance of assessing the phenotype, dysmorphisms, associated pathology and personal clinical history(5,23,24).
Serial measurements allow for the calculation of the growth velocity over a minimum period of 6 months, ideally 1 year. A thorough reconstruction of the child’s growth pattern up to the present is essential. Growth velocity (GV) can also be expressed in SD for age and sex and by percentile. It is accepted that a GV below the 25th percentile (~ -1 SD) maintained for one year is indicative of a possible growth disorder, and when it is below the 10th percentile, it requires a special study.
It is important to carry out a bone age (BA) (hand and wrist X-ray, usually of the left or non-dominant hand). There are different methods for its assessment, but the most commonly used is the Greulich and Pyle atlas, which is an observer-dependent method with high variability. BA provides information on the patient’s residual growth and helps guide the diagnosis. Based on bone age and using Bailey-Pinneau tables, the predicted adult height (PAH) can be calculated. Automated methods that reduce variability also allow for the calculation of PAH. PAH is indicative and serves as a developmental parameter, although it is unreliable when there is a significant advancement or delay in BA or in BD and syndromic SS. A delayed BA suggests CDGP, GH deficiency, nutritional deficiency, or chronic systemic disease. In contrast, an advanced BA indicates premature maturation (precocious puberty, adrenal hyperandrogenism). In primary growth disorders (syndromes, BD), BA is usually consistent with chronological age. Hand and wrist radiographs also serve to rule out skeletal abnormalities indicative of minor syndromes or BD (brachydactyly, shortening of the 4th metacarpal in pseudohypoparathyroidism, Turner syndrome, Madelung deformity due to haploinsufficiency of the SHOX gene).
Step 2: Targeted complementary examination
The second level of examination would focus on specific investigations based on the examination findings. When BD is suspected (disproportionate SS or SS significantly below the patient’s genetic height), a radiographic examination is required, which should include the skull, spine, thorax, pelvis, long bones, and left hand. Clinical signs that should raise suspicion of BD include macrocephaly, shortening of limbs or a body segment, severe undergrowth, limited joint movement, thoracic abnormalities, kyphosis and/or scoliosis, genu valgum/varus, brachydactyly, and, often, a positive family history due to the dominant nature of many of these abnormalities. A thorough clinical examination is required before the radiological examination, which should include height, weight, head circumference, arm span, sitting height, and the sitting height/height ratio or upper segment/lower segment ratio. All of this will allow the identification of BDs with trunk shortness (spondyloepiphyseal dysplasia, mucopolysaccharidosis) or limb shortening (achondroplasia, hypochondroplasia, pseudoachondroplasia, Léri-Weill dyschondrosteosis, metaphyseal dysplasia) and, in turn, the latter can be classified as rhizomelic, mesomelic, or acromelic, depending on whether the limb shortening is proximal (femur and humerus), middle (radius, ulna, tibia, fibula), or distal (hands and feet), respectively. Radiological studies allow them to be classified as epiphyseal, metaphyseal, or diaphyseal BDs, determine the affected regions, and rule out bone mineralization abnormalities. BDs do not always present with obvious disproportionate SS, as they vary in expression. Some mild forms of BD may have minor skeletal abnormalities that go unnoticed, and in these cases, they can be included in the ISS group and form part of the differential diagnosis. There are many syndromes associated with growth retardation that can be diagnosed clinically through a thorough physical examination (Table II)(3,4); many of these syndromes are linked to specific genetic abnormalities, so genetic testing should be performed in a targeted manner(14,24).
Step 3: General complementary examination
In most cases, a specific diagnosis is not reached through physical examination and clinical history, so complementary testing should be performed. Various treatment protocols have been proposed in this regard, but there is no international consensus (Table VIII)(24). In healthy children with short stature and no specific medical history of interest, with a normal physical examination and who maintain a growth velocity greater than 5 cm/year, the diagnostic yield of the tests performed is very low (less than 2%), since the vast majority of them did not have any abnormalities in the study performed, indicating the low incidence of pathology in healthy children with short stature and a normal physical examination. It is agreed that all children with SS should have a thyroid function test, celiac disease screening, and IGF-I levels. If the history and examination suggest a specific cause of the growth retardation, specific complementary tests should be performed (sweat test if suspected cystic fibrosis, 24-hour urinary free cortisol if hypercortisolism due to Cushing’s disease or syndrome is suspected, or stool parasites if intestinal parasitosis is suspected).
Step 4: Advanced complementary examination: study of the GH-IGF axis
Determination of IGF-I is the first test performed when GHD is suspected, with decreased values suggesting its diagnosis. However, variations with age, pubertal stage, sex, nutritional status, and body mass index, and the limitations of the methodology for performing a robust and consistent IGF-I determination, as well as the absence of generally applicable reference values, limit its usefulness and make its interpretation difficult. Before the age of 3, the range of normal IGF-I values includes the method’s lowest detection level, so there is an overlap of values between normal and deficient children. Therefore, at this age, the predictive value of IGFBP-3 is considered higher, but, beyond that age, its sensitivity is lower than that of IGF-I. Decreased IGF-I and IGFBP-3 values make GHD highly likely, but other pathologies must be ruled out, such as malnutrition, hypothyroidism, and GH insensitivity. In turn, when associated with delayed development and puberty, the IGF-I level should be interpreted in relation to the child’s pubertal stage (bone age) and not in relation to their chronological age. As a diagnostic parameter for GHD, IGF-I has variable sensitivity and specificity depending on the study; the cutoff level with the best sensitivity and specificity is -1.65 SDS. IGF-I alone is of little value and should always be interpreted in combination with the rest of the examination. An isolated IGF-I measurement below -2 SD has a sensitivity of 65% and a specificity of 80% as a diagnostic value for GHD, so up to 35% of children with GHD have normal IGF-I levels. IGF-I measurement can help select patients for study, as a very low probability of presenting GHD has been described in children with IGF-I above -1 SD (14%) or 0 SD (4%). The combination of IGF-I and growth velocity increases sensitivity to 95% and specificity to 96%. In a child with SS and normal growth velocity (≥25th centile), having a normal IGF-I (≥50th centile) makes the diagnosis of GHD very unlikely(27).
If auxology and IGF-I levels suggest GHD, the next step is measurement of GH secretion using a stimulation test. The pulsatile nature of GH secretion requires stimulation tests, but they have many limitations. These are non-physiological stimuli with low specificity and reproducibility, and can produce a high number of false positives. Normative values adjusted for age, sex, pubertal stage, BMI, or even for each type of stimulus are lacking. Their use is not recommended in early childhood, where variability and limitations are greatest. To date, there are no randomized controlled studies at adult height that correlate GH levels in stimulation tests with the response to rhGH treatment until adult height. Cut-off points have been established arbitrarily and have varied historically from 3-5-7-10 ng/mL. The current methodology for determining GH in serum based on more specific monoclonal antibodies has led to a modification of the cut-off level from 10 ng/mL to 7 ng/mL. At present, the cut-off level that allows us to differentiate normality vs. deficiency is still not known with certainty. In the peripubertal age, it is difficult to establish whether an insufficient GH response is indicative of GHD, and it is essential to differentiate it from constitutional growth retardation. This is based on auxology, the degree of height delay for the child’s genetic height, and the study of the growth pattern, which must be interpreted according to the child’s maturation rate and with appropriate reference standards. To differentiate between these two situations, a study of the GH-IGF axis has traditionally been proposed after a short course of sex steroids (priming), but since there are no normal criteria for interpreting the results, its use is controversial. Some patients with auxological criteria compatible with GHD have decreased IGF-I levels and GH levels in stimulation tests above the cutoff point. These children do not have a classic GH deficiency, but do have an abnormality in the GH-IGF axis and, after excluding other pathologies, would be candidates for treatment with rhGH(27,28).
Brain MRI focusing on the hypothalamic-pituitary area may be helpful in diagnosing GHD. Hypothalamic-pituitary abnormalities suggestive of GHD include empty sella and absence of the anterior pituitary gland, ectopic neurohypophysis, hypoplasia or absence of the pituitary stalk or pituitary gland. MRI is indicated in any child, even in the absence of SS, who presents with an abrupt arrest of growth velocity and/or signs of intracranial hypertension to rule out a tumor in the hypothalamic-pituitary area. The isolated presence of pituitary hypoplasia is not sufficient to diagnose GHD, although it indicates the need for further work-up(19).
In children with suspected GHD, clinical guidelines continue to recommend stimulation testing, but they also recommend against basing the diagnosis of GHD solely on stimulation test results, implicitly acknowledging the lack of sensitivity and specificity. One way to reduce false positives from stimulation tests is to auxologically select patients for study. The combination of height less than -2 SD, growth velocity less than -1 SD, and height ≥1.5 SD below genetic height offers high sensitivity and specificity for a stimulation test cutoff of 7 ng/mL as a diagnostic criterion for GHD. There are special clinical situations where testing is not necessary, such as in newborns (baseline GH level less than 7 ng/mL) or in patients with severe auxological criteria associated with a hypothalamic-pituitary malformation or congenital or acquired hypopituitarism. Severe GHD is easily identifiable, but the diagnosis of idiopathic GHD is always challenging, as the difference between idiopathic SS and idiopathic GHD is problematic; therefore, the diagnosis of idiopathic GHD in childhood should be based on clinical judgment, including auxological, radiological and hormonal parameters, as well as the physician’s experience(28).
A decrease in IGF-I levels with normal or elevated GH secretion should lead to consideration of two situations: inactive GH or a GH insensitivity or resistance syndrome(20,28). GH insensitivity or resistance syndromes may be primary or of genetic origin, or secondary to protein-calorie malnutrition or a chronic systemic disease. Primary forms are very rare conditions due to genetic defects at the level of the GH receptor or postreceptor in the GH biological signal transmission chain, with very severe auxology and characteristic abnormalities of the GH-IGF axis. In secondary forms, there is a postreceptor dysfunction due to malnutrition. A differential diagnosis of GH-IGF axis disorders is presented in table IX(19,20).
Step 5: Advanced complementary examination: genetic studies
The last level of examination involves carrying out genetic studies that allow the identification of the cause of the growth retardation in cases where a specific diagnosis has not been made and who are classified as pathological ISS, since the study performed up to that point has been normal. Patients classified as ISS who show skeletal abnormalities and/or minor nonspecific dysmorphisms raise suspicion of a genetic cause. Genetic studies should be performed as a final diagnostic test and always after a rigorous clinical examination. There are a series of clinical data that make a genetic cause more likely (Table X)(3,10).
Genetic studies, such as cGH array, multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA), Single Nucleotide Polymorphism (SNP)-array, clinical exome panel, exome trio, and whole genome, should be performed under diagnostic suspicion and in collaboration with the clinical geneticist for correct interpretation of the results. Currently, genetic studies have allowed us to understand the involvement of new growth plate regulatory genes, which in homozygosity or compound heterozygosity are presented as BD, while in heterozygosity they are presented as ISS (SHOX, NPR2, NPPC, IHH, FBN1, BMP2, FGFR3, ACAN). Table III(14) presents the clinical findings that should lead to suspicion of ISS associated with an anomaly of the SHOX gene and if this is negative, mutations in other genes should be sought, such as NPR2 (similar clinical phenotype without Madelung deformity), IHH (small hands, shortening of the middle phalanx of the 4th and 5th fingers) or NPCC (small hands, moderate brachydactyly). Each of these genes represents a small percentage of children with ISS, but this percentage is higher in cases with a history of SS in their parents, since they are genes that are inherited in an autosomal dominant manner. The prevalence of pathogenic abnormalities in copy number variants (CNVs) in patients with SS and psychomotor retardation, intellectual disability or additional malformations ranges between 10-15%. Performing targeted clinical exome or exome trio analysis in patients with pathological growth failure without an identified cause has a high diagnostic yield (25-50%)(5,24).
Treatment
Treatment of SS depends on the underlying cause and should be guided by etiology.
rhGH should be used under the indicated clinical conditions and at the recommended doses. Predictors of a good long-term response and adult height gain include starting treatment at an early age, prepubertal treatment duration, and response within the first year. rhGH is effective and safe with a very low incidence of complications. Long-acting GH administered weekly demonstrates an efficacy and safety profile that is not inferior to daily rhGH, which is why international agencies have approved its indication for GH deficiency in childhood, starting at 3 years of age. NVSS, FSS, and CDGP do not usually require any type of treatment once other causes of SS have been excluded and a differential diagnosis with idiopathic GHD has been made, which is often difficult. In some cases of CDGP, the patient may have significant psychological impairment, and in this case, which is more common in males than females, treatment with a short course of sex steroids can be offered. It is very difficult to correct a height deficit during puberty, and the use of LHRH analogues or aromatase inhibitors to delay bone maturation and increase growth potential is controversial and should be performed by a pediatric endocrinologist expert in growth on an individual basis. Recombinant IGF-I is indicated in cases of primary IGF-I deficiency. Vosoritide is an analogue of CNP (C-natriuretic peptide) which is indicated in patients with achondroplasia, as it improves growth and body proportions.
SS itself is not a disease, but rather a symptom of an underlying process. Therefore, treatment for SS depends on the etiology. Treatment for secondary growth retardation is aimed at treating the underlying disease and improving nutrition. In the case of psychosocial growth retardation, which is complex and difficult to diagnose, family attitudes should be modified and optimal nutrition should be ensured. Drugs are available that can influence growth (rhGH, rhIGF-I, sex steroids, CNP analogues (C-natriuretic peptide), modifying pubertal development and increasing growth potential (LHRH analogues, aromatase inhibitors) and surgical techniques that allow bone lengthening.
Growth hormone
Recombinant human growth hormone (rhGH) has a history of more than 40 years since its production in 1981 and subsequent indication in 1985 for GH deficiency (GHD) in childhood. Treatment with recombinant human GH (rhGH) has been available since 1985; previously, GH extracted from cadaveric pituitary gland was used, but this was discarded due to its association with Creutzfeldt-Jacobs disease. The greater availability of rhGH has allowed the indications to be extended to other non-deficiency conditions (Table XI)(29,30). In many chronic diseases, such as inflammatory bowel disease, juvenile chronic arthritis or chronic corticosteroid therapy, rhGH has been used with the aim of improving growth, but, except for chronic kidney failure, the indication is not approved for the rest of the situations(29,30). The goal of rhGH treatment is to normalize height as quickly as possible (catch-up growth), ensure normal growth and pubertal development, and achieve a normal adult height for the population and commensurate with TG. Its use is contraindicated in cases of poorly controlled systemic disease, active oncological disease, and/or epiphyseal closure. rhGH is administered subcutaneously, daily, at night, has a dose-dependent effect, and is well tolerated. It should be monitored by a pediatric endocrinologist; follow-up is usually performed every 3–6 months with clinical tests (height, weight, BMI, growth velocity, pubertal development), and annual monitoring of bone age, PAH assessment, determination of IGF-1 levels, which should be maintained within normal limits, thyroid function, and metabolic control (HbA1C, lipids) is recommended. Treatment is continued until adult height is reached and is discontinued when a BA ≥ 14 years in women or ≥ 16 years in men is reached and there is a GV ≤ 2 cm/year. In cases of multiple hormonal deficiency, treatment of the corresponding hormonal deficiencies should be carried out(31).
Treatment with rhGH raises unresolved issues, including variability in response and the difficulty in differentiating responding patients with significant height gain from non-responders. Regardless of the clinical condition, starting treatment at an early age, the number of years in prepubertal age, and response in the first year are very important predictors of a good long-term response. In prepubertal children diagnosed with GH deficiency, a height gain of 0.5 SD in the first year is associated with a final height gain of 1 SD. Poor response may be due to various causes, such as poor adherence, inadequate diagnosis and dosage, concomitant pathology or comorbidity requiring specific treatment (hypothyroidism, celiac disease, poor nutrition or low-calorie diet), low sensitivity to the action of rhGH, or even an unknown cause. Recognizing a poor response is an essential part of treatment. The family and patient should be educated and motivated regarding the need for good compliance. Treatment with rhGH is safe at indicated doses, with a low incidence of side effects. Pharmacovigilance studies have been conducted to verify the safety of the treatment. Adverse effects that may occur include lipoatrophy if injection sites are not rotated, arthralgia, edema, prepubertal gynecomastia, increased nevi, hyperglycemia due to decreased insulin sensitivity, and partial hypothyroidism due to interference with the action of TRH and/or increased peripheral conversion of T4 to T3; all of these are rare, mild, and disappear upon dose reduction or temporary discontinuation of treatment. Potential treatment complications include benign cranial hypertension, femoral capitis epiphysiolysis, and progression of scoliosis, which, in the absence of risk factors, are very rare (<1:1,000 children on treatment). No association has been demonstrated between the use of rhGH and the development of neoplasia in children without an increased risk of cancer. There is insufficient evidence to conclude that rhGH increases the risk of malignancy in children with a risk factor for malignancy, although its use is not recommended in these patients. An increased risk of developing a second tumor has been described in patients with a history of childhood cancer treated with rhGH; this risk decreases with prolonged observation, and a causal relationship is difficult to establish given the presence of other factors, especially prior radiotherapy. Therefore, there is insufficient evidence to recommend against rhGH treatment(31).
GH has different actions; at the bone level, it stimulates longitudinal growth, bone remodeling, endochondral ossification, and calcium apposition, but at the metabolic level, it promotes protein anabolism and lean mass gain, stimulates cardiac function and maximum aerobic capacity, and decreases fat mass and inhibits glucose uptake and lipogenesis. These actions at different levels have meant that its indications are not limited to a growth-stimulating effect (e.g., GH deficiency in adolescence, GH deficiency in adulthood). GHD should be re-evaluated upon reaching adult height; most idiopathic GHD are transient, but severe GHD, combined hypopituitarism, and deficits are frequently permanent forms, as are genetic defects. Discontinuation of rhGH treatment in adolescents with a permanent form of GHD is associated with an increase in cardiovascular risk factors (increased visceral fat, increased total cholesterol, LDL cholesterol, and decreased HDL cholesterol), decreased lean body mass gain, and decreased bone mass gain. Treatment with rhGH should be restarted in adolescence after appropriate clinical reassessment and evaluation(29-31).
Long-acting growth hormone (LGH)
Despite the accumulated experience with rhGH treatment, there are several unresolved gaps, including poor adherence and the impact that chronic daily injection treatment has on children and their families. In this regard, the potential benefits of weekly rhGH are lower injection frequency, potentially improved clinical outcomes by improving adherence, a reduced disease burden for patients, families, and caregivers, and improved tolerability and acceptance of treatment, all of which would result in improved quality of life for the patient and their carers. Clinical trials have shown a sustained effect over time with progressive normalization of height, with the patient reaching a normal height for the population and within their genetic range. Studies demonstrate a clear beneficial effect on variables measuring disease burden and treatment experience. The incidence of adverse effects is similar to that of daily rhGH, and IGF-1 levels increase in a dose-dependent manner, as do IGFBP-3 levels, and remain within the normal range. The three LGH molecules that have shown a non-inferior effect to daily rhGH in phase II and phase III trials for GH deficiency in childhood are somatrogon, lonapegsomatropin, and somapacitan. Weekly LGH demonstrates an efficacy and safety profile that is non-inferior to daily rhGH, which is why international agencies have approved its indication for GH deficiency in childhood, starting at 3 years of age. In 2023, the Spanish Agency for Medicines and Medical Devices (AEMPS) approved the use of somatrogon at a dose of 0.66 mg/kg/week. LGH is not currently indicated for other SS conditions, such as Turner syndrome or SGA, although clinical trials are underway. There is no doubt that a new era in the use of GH has opened with the approval of LGH, which may bring significant benefits to the quality of life of patients and their families. Real-life follow-up studies should be conducted to verify the benefit of LGH on adherence and quality of life and demonstrate that this therapeutic alternative is cost-effective and safe in the long term(32).
Idiopathic short stature
The NVSS, FSS and CDGP do not usually require any type of treatment once other causes of SS have been excluded and a differential diagnosis with idiopathic GHD has been made, which is often difficult. It is usually sufficient to explain the situation to the family and reinforce psychological support for the child, informing them of the benign nature of the condition, the absence of disease, and the expected normal progression of growth and puberty until reaching an adult height commensurate with their family. Clinical follow-up is aimed at providing reassurance to the family and the patient. In some cases of CDGP, and when accompanied by obvious delayed height and puberty, the patient may have psychological impairment that must be assessed; this is more common in males than in females. Those cases with psychological impairment and emotional (lower self-esteem, academic failure) and social (isolation) repercussions are candidates for hormonal treatment. If this occurs, a short course of sex steroids for 4-6 months would be indicated to induce pubertal development and stimulate growth. In men, low doses of testosterone esters are administered in the form of depot (propionate) preparations at a dose of 50 mg/month intramuscularly starting at 14 years of chronological age or 12 years of bone age, for a period of 3-6 months. Testosterone stimulates growth without accelerating bone age or compromising adult height, induces the appearance of secondary sexual characteristics and, since gonadotropins are not inhibited at low doses, pubertal development is favored. It is not considered necessary to initiate treatment below this age due to the risk of accelerating bone age. The first treatment cycle should be followed by a period of clinical observation (6 months). Oxandrolone, a non-steroidal anabolic steroid, has fallen into disuse, and clinical trials have been conducted with new-generation aromatase inhibitors (letrozole) with promising results. Its indication is less frequent in women, and low doses of estrogen are recommended starting at 13 years of chronological age or 11 years of bone age. 17β-estradiol (oral 5 mcg/kg/d or preferably transdermal 3.1-6.2 mcg/alternate days, equivalent to 1/8-1/4 of a 25 mcg patch) is used for a short period of 4 months with monitoring of bone age. It is known that treatment with sex steroids to induce puberty, when started after the age of 14 in boys or 12 in girls, has no impact on adult height, but provides significant psychological support(15,16).
In 2003, the FDA approved the indication use of rhGH in ISS, for children with SS ≤ -2.25 SD below the mean who have a growth velocity that makes it very unlikely they will reach normal adult height and in whom other causes of SS have been excluded at a dose of 0.035-0.050 mg/kg/day. The EMA, European Medical Agency, has not approved this indication. There is controversy regarding the degree of effectiveness of rhGH, and significant variability in response is accepted, consistent with the heterogeneity of patients categorized as ISS. Compared with the untreated control population, a mean height gain of 0.65 SD was observed, representing 4-5 cm, which is lower than that observed in other clinical conditions. A meta-analysis found an adult height gain of 4-6 cm, with a range between 2.3 and 8.7 cm, and a mean gain of 1 cm per year of treatment. Some authors suggest starting treatment at a dose of 0.034 and increasing the dose to 0.067 mg/kg/day. The strongest predictors of a better response to adult height have been an early age at initiation of treatment (<9 years), a higher dose, better length at birth, greater delay in bone age, and greater height deficit with respect to the TG. Since treatment response varies, and because response in the first year correlates with better long-term response, it is proposed to assess height gain at 12 months and, if the gain is less than 0.3-0.5 SD, to reconsider continuing treatment. Whether the resulting adult height gain is cost-effective and beneficial to the patient’s psychological well-being is open to debate(29-31).
Treatment of short stature during puberty
Regardless of the etiology of growth retardation, the possibilities of increasing growth potential during puberty are limited by the inexorable tempo of fusion of the growth plates that limits the residual growth time, and clinical experience dictates that it is very difficult to correct a height deficit during puberty. The increase in height during puberty only accounts for 17% and 12% of adult height in males and females, respectively. Since many patients present late with severe short stature at the onset of puberty, one of the objectives is to increase this percentage of height gain. There are several clinical observations that support the idea that adult height is dependent on the tempo and the level of exposure of the growth cartilage to estrogens. Patients with high exposure reach a smaller adult height than genetically expected, as occurs in precocious puberty, and conversely, patients with lower exposure, as in hypogonadism, reach a relatively tall adult height. Estradiol is the most important hormonal factor in the maturation of the growth cartilage in both men and women. There are two strategies to reduce the exposure of the growth cartilage to estrogens in order to delay bone maturation and increase growth potential: either through LHRH analogues (LHRH-a), by inhibiting gonadotropin release, or by peripherally blocking the conversion of testosterone to estradiol through aromatase inhibitors (AI)(33).
There is sufficient evidence to suggest that LHRH-a can halt puberty, delay bone maturation and epiphyseal closure, and increase adult height in patients with central precocious puberty. Treatment with LHRH-a in children with ISS and normal or advanced puberty has not demonstrated significant and clinically relevant efficacy in improving adult height, so the use of LHRH-a is not indicated. In patients with advanced puberty and rapid progression, individualized assessment could be made based on the degree of impairment in adult height. The combination of LHRH-a and rhGH has been proposed as an option to improve adult height in patients with severely impaired growth during puberty, always balancing benefits and disadvantages, especially in the psychological and bone health areas. In patients with SS (GHD, SGA) receiving rhGH treatment and whose height at the onset of puberty is below normal and who present premature puberty with significant AHP involvement, the addition of LHRH-a could be considered, especially in girls, for a minimum period of 2-3 years, since it is associated with an adult height gain of 6 to 9 cm and allows them to reach their GT. Since most of the evidence has been obtained from uncontrolled studies and the number of randomized clinical trials is limited, some authors consider its indication controversial. This option should be made on an individual basis by a pediatric endocrinologist expert in growth, sharing the decision with the family due to the psychological impact of halting puberty.
A selective way to prolong the growth period in puberty is to prevent the action of estrogens at the growth cartilage level by means of AIs; this has the advantage over the use of LHRH-a that it does not stop pubertal progression. AIs are not approved for any pediatric indication, but are approved for the treatment of breast cancer, and have been used off-label in different situations of pathological SS in men, either alone or in combination with rhGH. Studies of AIs in ISS and CDGP are limited, and although they demonstrate a slowing of BA and a significant improvement in AHP of +5 cm, there are few studies at adult height and the results are not always consistent. The use of AIs in combination with rhGH has been studied in patients with ISS and GHD. Patients receiving combination therapy (rhGH + anastrozole) show significantly slower progression of BA than those receiving rhGH alone and a significantly greater height gain relative to the growth prognosis, demonstrating that combining an AI with rhGH treatment increases growth potential. The studies have limitations, the main one being the lack of data at adult height. The possible side effects of AIs are related to the decrease in estradiol levels and a possible impact on the morphology of the vertebral bodies and the lipid profile, although short-term treatment of less than 2-3 years has not demonstrated any impact on bone mineral density.
Regarding the use of AIs in Pediatrics, the Cochrane group has conducted a systematic review and concluded that current evidence indicates that the use of AIs improves short-term growth results, but there is not enough evidence to indicate an increase in adult height due to the scarcity of studies with adequate methodology. The lack of data on adult height makes it impossible to draw firm conclusions and it is considered a controversial treatment. The use of AIs should be individualized, performed by experienced pediatric endocrinologists, in boys with pathological short stature at the beginning of puberty and significant involvement of the AHP, not in prepuberty, with a bone age greater than 12 years and less than 14.5 years. A short treatment duration of 2-3 years is recommended, in combination with rhGH, since it allows to improve growth and long-term response. Its use is not recommended in women, since when LH levels increase they can develop ovarian cysts. The use of medication “off-label” does not imply that it is illegal or contraindicated, as long as its use is supported by studies and after consent and information to the family and patient of the benefits, risks and expected results. The use of AI in pediatrics must be very individualized and cautious(33).
Insulin-like growth factor type I (IGF-I)
Recombinant IGF-I was approved in 2007 for patients with primary IGF-I deficiency (primary/genetic abnormalities of the GH receptor, in its post-receptor intracellular signaling pathways STAT5B, genetic IGF-I deficiency, PAPP-A2 deficiency, ALS deficiency) who meet the following criteria: height ≤ -3 SD, decreased growth velocity ≤ 10th percentile, normal or elevated GH secretion and IGF-I levels below the 2.5th percentile for age- and sex-adjusted values, absence of secondary disease (malnutrition, hypothyroidism) that would justify secondary insensitivity to GH, and IGF-I generation test with no increase in IGF-I levels after rhGH administration. It is also indicated in patients with genetic GHD type IA (absence of GH) who, after rhGH administration, synthesize neutralizing anti-GH antibodies and are therefore resistant to rhGH treatment. The recommended dose is 40-80 mcg/kg/day, in two subcutaneous doses. Side effects include hypoglycemia, adenoid and tonsillar hypertrophy (snoring, sleep apnea, hearing loss), lipohypertrophy, benign cranial hypertension, subcutaneous tissue growth and facial changes, visceromegaly, arthralgia, and muscle pain. It is recommended to administer with meals to avoid hypoglycemia. Clinical experience has focused primarily on primary GH receptor deficiency, and a positive response has been observed, with variable height gain (0.8-4.3 SD), which is less than that observed in GH deficiency treated with rhGH. This lower response is attributed to the absence of restoration of the physiology of the IGF system, since the levels of IGFBP-3 and ALS are not normalized, and to an absence of the direct action of GH at the level of chondrocytes, which would mean less differentiation of the same and less local autocrine production of IGF-I(34).
Bone dysplasias
Surgical lengthening of the long bones (tibia, humerus, femur) has been used in the treatment of severe SS due to BD with a dual objective: to increase adult height and improve segment proportionality. In severe SS not associated with BD, its indication is more controversial. Regarding the lengthening of the lower limbs (femur and tibia) and upper limbs (humerus), different options have been described, and their indication, age at which they are performed, and the technique used is discussed. Lengthening of the lower limbs between 14 and 40 cm aims to increase standing height, improving the variables of proportionality, functionality, and quality of life dependent on the lower segment. Similarly, lengthening of the upper limbs, with elongations between 8 and 10 cm, allows for an increase in arm length and, therefore, improves the variables of body proportionality and functionality dependent on the upper segment. Significant increases in height are achieved, but these procedures frequently involve complications and incidents, requiring prolonged follow-up and not always achieving satisfactory functional results. Therefore, patients and families must be fully informed beforehand about the advantages and disadvantages, and the patient must be highly motivated; they should only be performed by centers with proven experience(13).
In 2022, the AEMPS approved the indication of vosoritide for achondroplasia in patients older than 2 years of age and with open epiphyses, and the indication was subsequently extended to 4 months of age and older. Achondroplasia is the most common cause of SS associated with BD, with an estimated incidence of 1/10,000-1/30,000 live births. It is caused by an activating mutation in the FGFR3 gene which determines a gain of receptor function and overactivation of the MAPK signaling pathway (mitogen-activated protein kinase), inhibiting the proliferation and differentiation of growth plate chondrocytes. Vosoritide is an analogue of CNP (C-natriuretic peptide) which, upon binding to its receptor, inhibits MAPK activity and leads to increased chondrocyte differentiation and proliferation. Trials have shown an increase in annual growth rate of 1.57 cm/year in the treated group vs the control group, which is maintained over the years and produces a net gain in height. In addition, an improvement in body proportions is evident. The approved treatment is 15 mcg/kg/day, is maintained until the epiphyses close, and is well tolerated with a good safety profile. Phase III clinical trials are being conducted in patients with hypochondroplasia with encouraging results(35).
Role of the Primary Care pediatrician
Primary care pediatricians play a fundamental role in monitoring the growth of healthy children and in the early detection of growth disorders. Good communication and coordination between primary care and specialized care is essential for early diagnosis and treatment of growth disorders. Although there is no established consensus regarding which tests should be performed in primary care and when to refer children with short stature to specialized care, the functions of the primary care pediatrician can be summarized as follows:
• Monitor the growth and development of healthy children as an indicator of health and well-being. In addition to monitoring height, weight, and BMI, they should also check for normal pubertal development, both in terms of onset and progression.
• When faced with a child with SS, it is important to know how to differentiate between NVSS and possible pathological SS. It is important to have the foundation for a complete history and physical examination, an auxological assessment, and an accurate interpretation of the growth curve to suggest FSS and/or CDGP.
• Carrying out basic general complementary tests to confirm the suspected diagnosis of NVSS and rule out other systemic diseases.
• Refer cases with suspected pathological SS and those children diagnosed with NVSS who have marked growth retardation and/or a poor prognosis for adult height and/or whose progression is not as expected to the reference Pediatric Endocrinology Unit.
• Monitor children with an established diagnosis of NVSS and provide children, parents, and caregivers with realistic information about growth expectations.
Growth and development is a complex process that spans from the fetal period to the end of adolescence, involving a multitude of factors. Proper monitoring of this process is a very useful clinical tool for detecting diseases at different levels.
Conflict of interest
There is no conflict of interest in the preparation of this manuscript nor source of funding.
Bibliography
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Recommended bibliography
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A must-read article. This is an excellent review of the topic, which addresses the differential diagnosis of short stature in a very informative and academic manner. It was written by a Dutch research group with a strong tradition in growth studies and has a very clinical approach. The reader will enjoy it.
– Collett-Solberg PF, Ambler G, Backeljauw P, Bidlingmaier M, Biller BMK, Boguszewski MCS, et al. Diagnosis, genetics and therapy of short stature in children: a Growth Hormone Research Society International Perspective. Horm Res Pediatr. 2019; 92:1-14.
This is an article elaborated after the meeting of a group of experts from the Growth Hormone Research Society. Easy to read with clear messages about when to begin a study for short stature, tests to perform, patient selection for genetic testing, and management of children on rhGH treatment.
– Grimberg A, DiVall SA, Polychronakos C, Allen DB, Cohen LE, Quintos JB, et al. Guidelines for Growth Hormone and Insulin-like Growth Factor-I treatment in children and adolescents: growth hormone deficiency, idiopathic short stature and primary insulin-like growth factor-I deficiency. Horm Res Pediatr. 2016; 86: 361-97.
This is a clinical guide elaborated by the Pediatric Endocrine Society, regarding the diagnosis and treatment of GH deficiency, idiopathic short stature, and primary IGF-I deficiency. It establishes recommendations based on the GRADE system, making it a mandatory article for good clinical practice. Highly recommended.
| Clinical case |
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A 6-year-7 months-old female, attended the clinic for evaluation of short stature. Her mother was concerned because she had always perceived her as small. She provided information from her pediatrician’s growth chart, which showed that her height had remained parallel and below the 3rd percentile in recent years, with no loss of height. Personal background: Normal and well controlled pregnancy. Normal delivery. Gestational age: 38+5 weeks. Weight: 2,450 g (-1.82 SD). Length: 47 cm (-1.34 SD). Head circumference: 33.5 cm (-0.44 SD). Normal neonatal screening. Physiological jaundice. No food intolerances. Normal psychomotor development. Optimal weight curve, no previous illnesses, except for a urinary tract infection in the first year of life, being diagnosed with double pyelocaliceal system on the right side. Frequent otitis, under ENT follow-up. Good social behavior, normal school performance. Aortic stenosis that has required valvuloplasty. Family history: Healthy mother: Hashimoto’s thyroiditis under treatment, menarche at 13 years. Mother’s height: 161 cm (-0.52 SD). Healthy father: no relevant diseases, does not remember the age of shaving and believes he entered puberty at a normal age. Father’s height: 177.8 cm (0.05 SD). Target height: 162.9 ± 5 cm (-0.2 SD). No consanguinity. No other family history of interest. Third daughter with 2 healthy siblings aged 8 and 11 years. No miscarriages. Physical examination: Age: 6 years and 7 months. Weight: 17.5 kg (-1.47 SD). Height: 106.3 cm (-2.82 SD). Body mass index: 15.49 kg/m2 (-0.38 SD). Head circumference: 50.5 cm (-0.61 SD). Sitting height: 58 cm. Sitting height/height ratio: 0.546 (0.05 SD). BP: 105/65 mm Hg. HR: 85 bpm. BEG. Triangular facies, low-set ears, mild ptosis over the left eye. Broad neck. Bell-shaped chest with widely separated nipples. No goiter is palpable. Ephelides on the trunk and back. Dysplastic nails. Robust habit. Cardiopulmonary auscultation: II/VI systolic murmur. Normal abdomen. Prepubertal, Tanner stage I. Complementary examinations: Complete blood count, iron and ferritin, ESR: normal. Basic general chemistry: normal. Ab: antitransglutaminase IgA: negative. Serum immunoglobulin A: 205 mg/dL (NR 35-250). Thyroid function: TSH: 3.5 mIU/mL. Free T4: 0.98 ng/dL. IGF-I: 185 ng/mL (NR 63-250). IGFBP-3: 4.1 mcg/mL (NR 2.2-5.2). Bone age: 6 years with a chronological age of 6 years and 7 months. AHP 147 cm (-2.86 SD).
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