Historia de la Medicina y la Pediatría

V. M. García Nieto*, M. Zafra Anta**

*Coordinador del Grupo de Historia de la Pediatría de la AEP. Director de Canarias Pediátrica. **Servicio de Pediatría del Hospital Universitario de Fuenlabrada. Madrid. Miembro del Grupo de Historia de la Pediatría de la AEP.

 

Pediatr Integral 2025; XXIX (1): 79.e1 – 79.e5

 

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Enfermedades pediátricas que han pasado a la historia (24). La enfermedad bronceada y la tuberculosis en la infancia

https://doi.org/10.63149/j.pedint.13

 

Prólogo

“El comienzo de la enfermedad es insidioso, ora se realice en plena salud, ora durante el curso de una tuberculosis visceral, como la tisis pulmonar, la peritonitis tubercular (sic) u otra cualquiera, sin dar grandes señales que puedan descubrir su presencia. Lo que primeramente llama la atención del observador es el aspecto sucio y obscuro de las partes descubiertas, coloración que la familia atribuye en un principio a la falta de limpieza o al influjo de los rayos solares, pero bien pronto se dan cuenta de la realidad cuando el pigmento invade todo el cuerpo y se va presentando hasta en la boca; el color varía entre el amarillo terroso y el negro, y es más obscuro al nivel de las regiones que están fisiológicamente más pigmentadas, como la areola del pezón, los genitales externos, las regiones umbilical, axilar y pubiana; algunas veces la pigmentación es parcial y forma manchas extensas, islotes, fajas que dan al cuerpo un aspecto atigrado y manchado, el cual desaparece pronto a medida que se aproximan estas placas, por efecto de la confluencia de esos elementos aislados; los cabellos pueden volverse negros, pero las uñas permanecen intactas; en la mucosa bucal se ven manchas apizarradas, parecidas a las que ofrecen ciertos perros de casta.

Al mismo tiempo los enfermos sienten una debilidad y una astenia extraordinarias, el apetito disminuye o se pierde, el enflaquecimiento hace progresos; con frecuencia se presentan entonces crisis intestinales dolorosas, vómitos y diarrea; la anemia se acentúa cada vez más y la caquexia llega a un grado extraordinario; se han registrado también el edema de las extremidades inferiores, anasarca, ascitis y albuminuria; la fiebre falta a veces o por lo menos es moderada, el pulso es pequeño y frecuente y la respiración es más veloz, pues Henoch ha llegado a contar ochenta respiraciones por minuto en un enfermo. La muerte puede sobrevenir durante el coma, o en un síncope, o durante las convulsiones. Los niños conservan hasta el último momento toda su lucidez y no deliran.

La duración varía, lo mismo puede prolongarse la enfermedad varios años que terminarse en pocos meses; pero el pronóstico es fatal, pues los casos que se han publicado como terminados por la curación, antes bien pueden atribuirse a errores de diagnóstico”(1).

Así definía el pediatra francés Jules Comby (1853-1947) en su Tratado de las enfermedades de la infancia de 1907 las características clínicas de la enfermedad bronceada en la edad pediátrica, es decir, de la enfermedad de Addison. En realidad, este autor en sus ocho casos de adultos estudiados y diagnosticados de la nueva enfermedad no nombró la tisis.

Thomas Addison (1793-1860)

Thomas Addison nació en Longbenton, cerca de Newcastle, en 1793. Estudió Medicina en la Universidad de Edimburgo, graduándose en el año 1815 (Fig. 1). El tema de su “tesis” fue Dissertatio medica inauguralis quaedam de syphilide et hydrargyro complectens (Disertación médica sobre la sífilis y el mercurio).

Comenzó a ejercer la profesión en Londres junto al dermatólogo Thomas Bateman. Ingresó después en el Guy’s Hospital (1817), siendo contratado como médico ayudante en 1824, y como profesor de materia médica tres años después. En 1835 fue aceptado como conferenciante adjunto de Richard Bright en la Cátedra de Medicina(2). Se dedicó muy intensamente, inicialmente, al estudio de un cuadro clínico de un tipo de anemia, que después se llamaría anemia perniciosa y, también, anemia de Addison. Sus “ademanes pomposos, vocabulario cuidadosamente selecto, así como un aspecto físico impresionante, imponían un gran respeto a los estudiantes. Sus exámenes minuciosos y su capacidad de análisis le valieron notable consideración por parte de sus colegas”(3). En el Guy’s Hospital (Fig. 2), Thomas Addison coincidió en el tiempo con personajes tan conocidos como Richard Bright y Thomas Hodgkin. Addison sufrió muchos episodios de depresión grave. El 29 de junio de 1860 se suicidó.

El 15 de marzo de 1849, Addison pronunció un discurso ante la South London Medical Society. Describió los síntomas de una anemia espontánea inexplicable e informó que, en tres casos, las disecciones de los cadáveres mostraron alteraciones en las glándulas suprarrenales. En 1855, publicó una monografía en la que, a partir de ocho casos, expuso la clásica descripción del cuadro clínico de la insuficiencia de la corteza de la glándula suprarrenal. Por el extraño cambio de color de la piel hacia el color marrón, se mencionó también como “la enfermedad bronceada”.

En su monografía titulada On the constitutional and local effects of disease of the supra-renal capsules, Addison escribió algunos de los siguientes párrafos(4) (Fig. 3):

“Difícilmente se discutirá que en el momento actual, las funciones de las cápsulas suprarrenales y la influencia que ejercen en la economía general son casi o totalmente desconocidas… Ahora me atrevo a publicar los pocos hechos relacionados con el tema que han caído dentro de mi propio conocimiento; creyendo como lo hago ahora, que estos hechos coincidentes, en relación entre sí, no son meras coincidencias casuales, sino que son tales que admiten una inferencia justa y lógica inferencia -una inferencia, que donde se observan estos hechos concurrentes, podemos pronunciar con considerable confianza, la existencia de cápsulas suprarrenales enfermas.

La enfermedad se presentó en todos los casos con el mismo carácter general, siguió un curso similar y, con apenas una sola excepción, fue seguida, después de un periodo variable, por el mismo resultado fatal. Se presenta en ambos sexos, generalmente, pero no exclusivamente, más allá del periodo medio de la vida, y hasta donde sé en la actualidad, principalmente en personas de una constitución algo grande y voluminosa, y con una marcada tendencia a la formación de grasa. Se acerca de una manera tan lenta e insidiosa, que el paciente difícilmente puede fijar una fecha de su primera sensación de ese languidecimiento, que pronto se volverá tan extremo. El rostro se pone pálido, el blanco de los ojos se vuelve perlado, el cuerpo general flácido más que atrofiado; el pulso quizás grande, pero notablemente suave y compresible, y ocasionalmente con una ligera sacudida, especialmente bajo la más mínima excitación; hay una creciente indisposición al esfuerzo, con una sensación incómoda de desmayo o falta de aliento al intentarlo; el corazón palpita con facilidad; toda la superficie del cuerpo presenta un aspecto blanquecino, liso y ceroso; los labios, las encías y la lengua parecen exangües; el apetito falla; sobreviene una languidez y un desmayo extremos, produciendo falta de aliento y palpitaciones el más insignificante esfuerzo o emoción; probablemente se percibe un ligero edema en los tobillos; la debilidad se vuelve extrema, el paciente ya no puede levantarse de su cama, la mente divaga ocasionalmente, cae en un estado postrado y semi-aletargado, y finalmente expira.

Descubrimos una coloración muy notable y, por lo que sé, característica en la piel, lo suficientemente marcada como para haber llamado la atención del paciente mismo, o de los amigos del paciente. Esta coloración impregna toda la superficie del cuerpo, pero la cara, el cuello, las extremidades superiores, el pene y el escroto y en la flexión de las axilas y alrededor del ombligo. Se puede decir que presenta un aspecto sucio o ahumado de color ámbar oscuro o castaño; y en un instante la piel se oscureció tan universalmente y tan profundamente, que, de no ser por sus rasgos, el paciente podría haber sido confundido con un mulato (Figs. 4 y 5).

Con, quizás, una sola excepción, la enfermedad, en mi propia experiencia, resistió todos los esfuerzos curativos, y tarde o temprano terminó fatalmente. Al examinar los cuerpos de estos pacientes después de la muerte, no he podido descubrir ninguna lesión orgánica que pudiera ser apropiada o razonablemente asignada como causa adecuada de consecuencias tan graves.

Los rasgos principales y característicos del estado mórbido… ocurre en conexión con una condición patológica de las cápsulas suprarrenales” (Figs. 6 y 7)(4). Es de destacar la alta calidad de los dibujos publicados en la monografía del Dr. Addison, de los que hemos reproducido tres de ellos.

La continuación de la historia

El mismo año 1855, el clínico parisino Armand Trousseau (1801-1867) propuso la denominación de “morbus Addison”. Al año siguiente, el fisiólogo francés Charles Brown-Séquard (1817-1894) demostró que la eliminación de las glándulas suprarrenales en animales de experimentación se continuaba con la muerte. En 1891, William Osler (1849-1919), célebre internista canadiense, combatió con éxito la enfermedad de Addison mediante la administración de un extracto de glándulas suprarrenales (“the use of the suprarrenal extract cures Addison´s disease in the same remarkable way that the thyroid extract relieves of myxoedema”)(5).

La enfermedad bronceada en los niños

Siguiendo con la descripción de Jules Comby: “Más rara en la infancia que en la edad adulta la enfermedad de Addison, puede observarse, sin embargo, en los niños que pasado su destete, en los de la segunda infancia y en los llegados a la adolescencia, pues se conocen de ella más de 30 observaciones auténticas. Excepcional antes de los siete u ocho años, la caquexia addisoniana se encuentra principalmente en las proximidades de la pubertad, a los doce, a los trece o a los catorce años; es algo más frecuente en los niños que en las niñas”(1). Gregorio Marañón y Fernández Noguera, en el libro publicado en 1949 basado en su experiencia recogida a partir de 400 casos de enfermedad de Addison, escribieron que “en la niñez es afección rara. Atkinson ha reunido (1936) en la literatura solo 40 casos de niños addisonianos. Nosotros hemos visto solo 25 casos (13 por 100) entre los diez y veinte años y ninguno menor de diez años”(6). Esta reducción de casos de la enfermedad asociada a tuberculosis a finales de los años 40 es posible que tuviera relación con la introducción en 1924 de la vacuna BCG en España(7).

“Aparte de dos o tres casos de cáncer, de atrofia y de falta congénita de una u otra cápsula suprarrenal, puede decirse que la tuberculosis es casi siempre la causa de la enfermedad de Addison. ¿Cómo se produce esta coloración bronceada? Según Mühlmann, la pirocatequina, una substancia tóxica contenida en las cápsulas suprarrenales, produce una auto-intoxicación cuando los filetes nerviosos simpáticos están enfermos; entonces esa substancia circula por la sangre, se pone obscura al contacto con el aire y engendra esa astenia, esas perturbaciones digestivas y esa caquexia de la cual mueren los enfermos. Cuando se hace la autopsia a los niños muertos por la enfermedad de Addison, encuéntranse, además de diversas tuberculosis viscerales, como tisis pulmonar, adenopatías caseosas del mediastino y del mesenterio, la infiltración granúlica, la caseificación, el reblandecimiento y la destrucción de las cápsulas suprarrenales… el examen de la piel descubre una acumulación de pigmento en la red de Malpighio (Fig. 8), pigmento que puede invadir el sistema piloso, las mucosas, las serosas, los ganglios, las vísceras y las cápsulas mismas. Muchos son, efectivamente, los estados morbosos que pueden acompañarse de melanodermia. El arsénico, dado a dosis exageradas o prolongadas, produce a veces una pigmentación notable de las extremidades y de las uñas; la caquexia palúdica imprime a la piel una coloración obscura, que recuerda la enfermedad bronceada; las intoxicaciones producidas por el nitrato de plata y el plomo, se diferenciarán con facilidad”(1).

Tratamiento

Ya hemos indicado que en 1891, William Osler trató pacientes con insuficiencia suprarrenal secundaria a enfermedad de Addison mediante la administración de un extracto de glándulas suprarrenales(5). Se comenzaron a emplear productos glandulares de diversa índole y obtenidos con distintas técnicas, más o menos rudimentarias, como glándula total fresca, extractos secos o glicerinados y aplicados por todas las vías. En 1903, Adams publicó una estadística de 97 casos tratados con estos extractos, los cuales, por contener la “sustancia medular”, poseían, en su mayoría, un efecto de incremento de la presión arterial(6). En el libro de Comby puede leerse que “a un niño de catorce años le he visto yo comerse todos los días una cápsula suprarrenal de cordero, cruda, picada, y tolerarla perfectamente”(1).

A pesar del tratamiento opoterápico, el pronóstico debió ser infausto, puesto que la estreptomicina se descubrió en 1943 y, como hemos comentado recientemente en un artículo sobre el tema, debió estar disponible en España a partir de 1948(7). Además, la tuberculosis no era la única causa infecciosa de insuficiencia suprarrenal. La enfermedad se asoció, por ejemplo, con sífilis, paludismo, gripe o procesos parasitarios(6).

En el año 1929, Swingle y Pfiffner lograron producir extractos alcohólicos de corticales suprarrenales sin la medular, capaces de conservar la vida en animales decorticados. Poco después, empiezan a publicarse resultados satisfactorios obtenidos en la clínica con el empleo de estos extractos. El conocimiento de la fisiopatología de la enfermedad y, en concreto, de la existencia de pérdida salina asociada a la insuficiencia suprarrenal, permitió a Loeb, en 1933, introducir el tratamiento con cloruro sódico. En 1937, Tadeus Reichstein (1897-1996) sintetizó la desoxicorticosterona, hormona que, en lo sucesivo, constituyó el fundamento de la terapéutica de la enfermedad junto al cloruro sódico(6). Reichstein junto a Edward Calvin Kendall y Philip Showalter Hench realizaron sendos trabajos sobre las hormonas de la corteza suprarrenal, que culminaron con el aislamiento de la cortisona y el descubrimiento de su valor terapéutico en el tratamiento de la artritis reumatoide. Por estos estudios, los tres autores recibieron conjuntamente en 1950 el Premio Nobel de Fisiología o Medicina(8).

Epílogo

En la actualidad, el pediatra está más familiarizado con los casos de insuficiencia corticosuprarrenal secundaria a defectos en la esteroidogénesis, como los de la 21-hidroxilasa, 11-hidroxilasa y 17-hidroxilasa. La insuficiencia suprarrenal asociada a tuberculosis ha pasado a la historia, aunque, en los últimos años, se han publicado algunos casos, especialmente en adultos(9,10). También, cada vez es menos frecuente el temible síndrome de Waterhouse-Friderichsen, causado por una hemorragia suprarrenal masiva en pacientes con meningococemia fulminante. Un artículo publicado en Anales de Pediatría resumió las distintas formas de presentación de la enfermedad de Addison en la infancia(11).

Escribir sobre la etiología y características de la insuficiencia suprarrenal en la actualidad no es el objetivo de esta publicación, pero nos parece interesante culminarla con la explicación del mecanismo de la hiperpigmentación. A medida que la función de las glándulas suprarrenales decae y la producción de cortisol es insuficiente, la retroalimentación negativa resultante conduce a un aumento de la producción de proopiomelanocortina, una prohormona sintetizada principalmente en las células corticotropas de la adenohipófisis que se escinde para formar ACTH, hormona estimulante de melanocitos (MSH), endorfina y lipotropina. El aumento de MSH estimula a los melanocitos a incrementar la síntesis de melanina, lo que provoca un aumento de la pigmentación de la piel. La pirocatequina pasó a la historia.

Bibliografía

1. Comby J. Enfermedades de los órganos génito-urinarios. Enfermedad bronceada. En: Tratado de las enfermedades de la infancia, ed. esp. Barcelona: Salvat editores; 1907. p. 609-11.

2. Fresquet JL. Thomas Addison (1793-1860). Disponible en: https://www.historiadelamedicina.org/addison.html.

3. Lyons AS, Petrucelli RJ. El siglo XIX (el comienzo de la medicina moderna). Las escuelas médicas y los clínicos. Londres y Edimburgo. En: Historia de la medicina, ed. esp. Barcelona: Ed. Doyma; 1984. p. 516.

4. Addison T. On the constitutional and local effects of disease of the supra-renal capsules. London: Samuel Highley. 1855. Disponible en: https://addisons.org.au/wp-content/uploads/2018/12/8-Disease-of-the-Supra-renal-Capsules.pdf.

5. Osler W. On six cases of Addison’s disease with the report of a case greatly benefited by the use of the supra-renal extract. International Medical Magazine. 1896.

6. Marañón G, Fernández Noguera J. La enfermedad de Addison (estudio de 400 casos). Madrid. Espasa-Calpe. 1949.

7. García Nieto VM, Zafra Anta M. Enfermedades pediátricas que han pasado a la historia (22). La tuberculosis en la infancia en la posguerra española. Publicaciones sobre el tema en dos revistas pediátricas nacionales. Pediatr Integral. 2024; XXVIII: 345.e1-e8. Disponible en: https://www.pediatriaintegral.es/publicacion-2024-07/enfermedades-pediatricas-que-han-pasado-a-la-historia-22-la-tuberculosis-en-la-infancia-en-la-posguerra-espanola-publicaciones-sobre-el-tema-en-dos-revistas-pediatricas-nacionales/.

8. Anónimo. Tadeus Reichstein. Biographical. En: Nobel Lectures, Physiology or Medicine 1942-1962. Amsterdam: Elsevier Publishing Company. 1964. Disponible en: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1950/reichstein/biographical/.

9. Repiso Moreno M, Daroca Pérez R, Elizondo Pernaut MJ, Jiménez Bermejo F. Enfermedad de Addison secundaria a tuberculosis. SEMERGEN. 2003; 29: 329-32.

10. Flores Orellana JL, Foronda Ríos JL, Flores Prado ML, Soria Flores C, Foronda Ríos MO. Enfermedad de Addison asociada a tuberculosis pulmonar: reporte de un caso. Rev Cient Cienc Med. 2012; 15: 53-6.

11. Royo Gómez M, Olmos Jiménez MJ, Rodríguez Arnao MD, Roldán Martín MB. Enfermedad de Addison. Formas de presentación en Pediatría. An Pediatr (Barc). 2013; 78: 405-8.

 

 

Historia de la Medicina y la Pediatría

V.M. García Nieto*, M. Zafra Anta**

*Coordinador del Grupo de Historia de la Pediatría de la AEP. Director de Canarias Pediátrica. **Servicio de Pediatría del Hospital Universitario de Fuenlabrada. Miembro del Grupo de Historia de la Pediatría de la AEP

 

Pediatr Integral 2024; XXVIII (1): 68.e1 – 68.e6

 

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Enfermedades pediátricas que han pasado a la historia (20).
Historias insólitas de la circuncisión

 

The merits of neonatal circumcision continue to be debated hotly.
Some argue that circumcision is a “uniquely American medical enigma”.

Lerman SE, Liao JC. Neonatal circumcision. Pediatr Clin North Am 2001

 

Prólogo. La circuncisión neonatal

La circuncisión neonatal forma parte de la tradición de algunos pueblos, especialmente del judío. En las últimas décadas, la decisión de la circuncisión neonatal ha tornado desde las ideas religiosas a la posibilidad de obtener un beneficio para la salud.

En los años 80, algunos autores de EE.UU. empezaron a publicar artículos en los que se intentaba demostrar un descenso de la frecuencia de infección urinaria en lactantes varones circuncidados(1,2). En un estudio de casos-control se indicó que la no circuncisión parecía ser un factor de riesgo muy significativo de padecer infección del tracto urinario en lactantes de hasta doce meses de edad, independientemente de su estirpe y nivel socioeconómico, aunque se asociaba con anomalías anatómicas en el 26 por ciento de los casos(3). La mayoría de los autores europeos fueron escépticos al respecto. Así, en un trabajo publicado en The Lancet por parte de un grupo de autores suecos que habían redactado muchos artículos notables sobre infección de orina, podía leerse: “si están en lo cierto, este será el primer caso conocido de una enfermedad común potencialmente letal que se puede prevenir mediante la extirpación de un trozo de tejido normal”(4). Entre tanto, un grupo israelí escribió que “la circuncisión ritual judía, tal como se practica en Israel, puede ser un factor predisponente a padecer infección urinaria durante el período de doce días posterior a la realización de ese procedimiento”(5). Además, en EE.UU. empezaron a publicarse complicaciones sustanciales asociadas con la circuncisión realizada más allá del periodo neonatal”(6).

A principios de los años 90, algunos autores americanos seguían insistiendo en una mayor frecuencia de pielonefritis en varones no circuncidados(7). En 1992, en un metaanálisis realizado por un grupo mexicano se llegó a la conclusión de que “los varones no circuncidados tienen un riesgo bajo de sufrir una infección urinaria durante el primer año de vida, pero el riesgo puede disminuir aún más con la circuncisión. Esta conclusión puede no considerarse definitiva, debida a las deficiencias metodológicas de los artículos revisados. La recomendación de la circuncisión rutinaria a todos los recién nacidos no se justifica con estos datos”(8). En 1996, el Comité Fetal y Neonatal de la Sociedad Canadiense de Pediatría recomendó que la circuncisión de los recién nacidos no debía realizarse de forma rutinaria(9). En otro trabajo publicado en Canadá dos años más tarde, se indicaba que “aunque la circuncisión puede proteger a los varones de padecer infección urinaria, la magnitud de este efecto puede ser menor de lo estimado anteriormente”(10). En 1999, la Academia Americana de Pediatría razonaba que “aunque la evidencia científica existente demuestra los posibles beneficios médicos de la circuncisión masculina en recién nacidos… estos datos no son suficientes para recomendar la circuncisión neonatal de rutina”(11).

Entrado el siglo, en 2012, los revisores del Grupo Cochrane Neonatal “no pudieron identificar ensayos controlados aleatorios sobre el uso de la circuncisión neonatal habitual para la prevención de las infecciones urinarias en lactantes varones”(12). No obstante, ese mismo año, de nuevo la Academia Americana de Pediatría (Task Force on Circumcision) declaró que la evaluación de la evidencia actual indicaba que los beneficios para la salud de la circuncisión masculina en recién nacidos superan los riesgos(13). Acto seguido, algunas consideraciones opuestas se publicaron con términos vehementes: “la declaración de política y el informe técnico adolecen de varias deficiencias preocupantes que, en última instancia, socavan su credibilidad. Estas deficiencias incluyen la exclusión de temas y discusiones importantes, una incursión incompleta y aparentemente partidista a través de la literatura médica, un análisis inadecuado de la información disponible, una presentación pobremente documentada y, a menudo inexacta, de hallazgos relevantes y conclusiones que no están respaldadas por la evidencia proporcionada”(14). Un grupo europeo constituido por 38 profesionales cuestionó igualmente las conclusiones de la Academia Americana de Pediatría, llamando la atención de que eran diferentes de las alcanzadas por médicos de otras partes del “mundo occidental”, incluyendo Europa, Canadá y Australia(15). No obstante, en los últimos años, algunos autores de este último país se habrían mostrado partidarios de la circuncisión neonatal(16).

Pasando a otros aspectos, por parte de grupos dedicados a ética médica se llegó a declarar que la circuncisión neonatal en varones podría ser una forma de abuso infantil(17,18). En 2009, un miembro de la universidad holandesa de Nimega opinó que “la práctica de la circuncisión neonatal rutinaria es cuestionable desde diversos puntos de vista, incluyendo no solo el concepto ideal de la medicina basada en evidencia y la consideración de los derechos humanos, sino también por la noción del respeto por la integridad corporal”(19). En 2017, Di Pietro et al. razonaron que “la muy limitada reducción de la incidencia de infecciones urinarias y el incierto papel preventivo de la circuncisión masculina en recién nacidos frente al cáncer de pene, las enfermedades de transmisión sexual/infección por VIH y el SIDA, hacen difícil justificar la circuncisión masculina en recién nacidos… En el caso de un recién nacido, el interés superior del niño debe utilizarse como norma, pero la circuncisión masculina preventiva del recién nacido no la satisface”(20).

La maraña de opiniones contradictorias puede reflejarse en las conclusiones de un trabajo publicado en 2019: “las afirmaciones de que la circuncisión en varones menores no es ética se contradicen con evaluaciones equilibradas sobre estas cuestiones éticas que respaldan el derecho de los niños a recibir intervenciones de bajo riesgo y altos beneficios, como la circuncisión masculina en aras a obtener una mejor salud. Las evaluaciones de expertos de jurisprudencia han respaldado la legalidad de la circuncisión en varones menores. Además, otros datos han demostrado que esa práctica infantil temprana ahorra costos a los sistemas de salud”(21).

En los últimos años, la eliminación quirúrgica del prepucio se ha enfocado a su posible utilidad en el manejo de las malformaciones del tracto urinario, de tal modo que se ha escrito que el beneficio clínico neto de la circuncisión solo se produciría en niños con alto riesgo de infección urinaria(22), como en los casos de reflujo vesicoureteral de alto grado(23) y en las válvulas de uretra posterior(24,25), por ejemplo. Kwak et al. concluyeron que la circuncisión durante la cirugía anti reflujo no tenía incidencia en la frecuencia de infecciones urinarias postoperatorias(26).

Dos metaanálisis publicados en 2023 han ratificado la posible eficacia de la circuncisión en niños con hidronefrosis antenatal, en cuanto a una menor incidencia de infección urinaria. En el primero de ellos, este beneficio fue constante, independientemente de la causa subyacente de la hidronefrosis(27). En el segundo, los autores indicaban que sus conclusiones estaban limitadas por las diversas definiciones de infección urinaria incluidas en los trabajos revisados, así como por la inconsistencia de la etiología de la hidronefrosis(28).

La fimosis fisiológica y la fimosis patológica

Inicialmente, debe distinguirse entre la permanencia fisiológica del prepucio y la existencia de una estenosis del anillo prepucial, y es necesario establecer una distinción entre la no retractilidad fisiológica y la patológica o, lo que es lo mismo, distinguir la fimosis “patológica” y su diferencia con el prepucio fisiológico no retráctil(29). Gairdner, que examinó un gran número de niños normales durante sus primeros cinco años de vida, observó que al nacer solo el 4 por ciento de los niños tienen prepucios completamente retráctiles, mientras que en la mitad de los casos el prepucio es parcialmente retráctil. A la edad de cinco años, poco más del 90 por ciento de los niños tiene el prepucio retráctil(30).

La mayoría de los casos de fimosis patológica son el resultado de una balanitis xerótica obliterante que se desarrolla después de los cinco años de edad, mientras que el resto de casos puede deberse a una enfermedad fibrótica diferente y distinta(31,32). La rareza de la fimosis patológica en menores de cinco años es una observación significativa; ya que, durante mucho tiempo, la mayoría de las circuncisiones se realizaban antes de esa edad(33).

La revisión de la bibliografía pediátrica española de las primeras décadas del siglo pasado nos ha permitido recuperar algunos casos insólitos de estenosis prepucial intensa, con síntomas muy variados que cedieron una vez realizada la circuncisión.

Los autores

Los autores de los casos clínicos que vamos a comentar trabajaron en Servicios de Pediatría hospitalarios durante las primeras décadas del siglo pasado. Ambos tenían en común una característica de la época y es que eran médicos de niños y, al mismo tiempo, cirujanos. En el caso de ambos personajes, las revistas en las que publicaron sus observaciones eran locales aunque, no por ello, exentas de rigurosidad.

Diego Matías Guigou y Costa (1901-1986) (Fig. 1) se formó en la Facultad de Medicina de Cádiz. En 1925 finalizó sus estudios. Regresó a Tenerife y colaboró con su padre en el Hospital de Niños de Santa Cruz de Tenerife. En 1929, publicó su primer artículo en Gaceta Médica Española e ingresó como miembro en la Real Academia de Medicina de Tenerife. A principios de los años 30 se trasladó a París para ampliar sus conocimientos quirúrgicos en la clínica del Dr. Ombrédanne, ubicada en el Hôpital des Enfants Malades. En octubre de 1935 pasó a ocupar la dirección del Hospital de Niños, cargo que ostentaría hasta 1977. Ese período fue el de máximo apogeo del mencionado hospital(34). En los años 40 publicó varios artículos científicos en revistas nacionales de índole quirúrgica. En 1961, fundó la Sociedad Canaria de Pediatría, de la que fue su presidente hasta 1976(35).

Andrés Martínez Vargas (1861-1948) (Fig. 2) fue el primer pediatra catedrático efectivo de la especialidad en la Universidad de Barcelona. Cursó los estudios de Medicina en la Universidad de Zaragoza, terminándolos en 1881 con premio extraordinario de licenciatura. Obtuvo el grado de doctor en 1883 en Madrid, donde trabajó un par de años como médico de la Beneficencia Municipal. Se especializó en Pediatría durante dos años en la clínica del profesor Abraham Jacobi de Nueva York, pasando también por México y Cuba. Al volver a nuestro país, se convocaron las primeras oposiciones a las cátedras de Enfermedades Infantiles y su Clínica. En 1888 ganó las oposiciones a la Cátedra de Enfermedades de los niños de la Universidad de Granada. En 1891, obtuvo la misma cátedra en la Universidad de Barcelona(36). Elegido miembro de la Academia de Medicina de Barcelona en 1894, su discurso de ingreso versó sobre “Conceptos y tratamientos modernos de las diarreas infantiles”. Dentro de este afán publicista y educador, creó y sostuvo entre 1900 y 1936 la revista La Medicina de los Niños, que recogía trabajos de la cátedra, algunos de ellos firmados por los propios alumnos, artículos de puericultura y noticias de interés pediátrico(37). En esa revista se publicaron tres de los casos que vamos a reproducir a continuación. En 1907 tradujo del francés el Tratado de Enfermedades de la Infancia de Comby. En 1910 y 1911 apareció su traducción del alemán del libro de Pfaundler y Schlossman Tratado Enciclopédico de Pediatría, en cuatro volúmenes, con un prólogo y algunos capítulos de su autoría. Fue presidente del Primer Congreso Nacional de Pediatría (Palma de Mallorca 1914). En 1915 publicó su Tratado de Pediatría. Se ocupó de ordenar y dar a conocer los antecedentes históricos y las aportaciones de los médicos españoles en el campo de la Pediatría. Así, defendió la primacía española en la descripción clínica de la tos ferina. Entre 1918 y 1923 fue decano de su Facultad. Con el advenimiento de la Dictadura de Primo de Rivera, su influencia política e ideológica llego a la cumbre, siendo nombrado Rector de la Universidad de Barcelona (1923-1927), senador del Reino y Consejero de Instrucción Pública. No es de extrañar que con los vaivenes políticos de la época, al jubilarse en 1931, fuese inicuamente denostado. Durante la Guerra Civil española se trasladó a Pamplona, ejerciendo en el hospital militar. Al terminar, volvió a Barcelona donde fue nombrado director del Hospital de la Cruz Roja. En este Centro, también dirigió la Escuela de Damas de la Cruz Roja. En 1941 publicó el que, seguramente, es el primer tratado español de neonatología (Enfermedades del niño recién nacido). Martínez Vargas es considerado como el más ilustre miembro de la primera generación de pediatras españoles y el más destacado representante en los congresos internacionales de la especialidad. Alguien lo calificó como “Néstor de los pediatras españoles” y “Maestro de todos”. En perspectiva, Martínez Vargas fue un aragonés vital, imbuido del espíritu regeneracionista, que no acertó a participar del espíritu novecentista predominante en la Barcelona de su tiempo”(38).

Caso 1

“Creo en la uremia originada por el fimosis; tal, el siguiente caso; niño de 9 meses afecto de pulmonía típica que, después de evolucionar normalmente, hizo crisis el 6º día; al día siguiente fui llamado con urgencia, pues la fiebre había ascendido bruscamente a 40 grados; el niño estaba muy inquieto; no encontré nada pulmonar que justificase este ascenso febril; como tengo por costumbre reconocer la permeabilidad prepucial en todos mis enfermitos, al hacerlo en éste aprecié un fimosis atrófico inflamado; la vejiga se palpaba próxima al ombligo; el niño no había orinado en las últimas 24 horas. Inmediatamente le hice la operación quirúrgica radical, vaciándose bruscamente la vejiga; la fiebre remitió en seguida”(39).

Caso 2

Niño de ocho semanas de edad que ingresa en la Casa-Cuna de Santa Cruz de Tenerife por presentar un peso estacionario (3.000 g) y un cuadro de vómitos frecuentes “que no pude achacar a otra causa que a un fimosis hipertrófico que originaba gran disuria y que había motivado, por los esfuerzos constantes, una hernia inguino escrotal derecha, de gran tamaño. Como se ve en la gráfica adjunta, la curva de peso oscilaba por encima y por debajo de los 3.000 gramos iniciales, por lo que me decidí a pesar del estado precario del enfermito a operarlo”. Fue intervenido de la hernia (Kocher) y del fimosis (Ombredanne). “Se le prodigaron los cuidados post-operatorios ad hoc y, con gran asombro de todos, desaparecieron por completo los vómitos y la curva ponderal tomó la marcha ascendente (casi vertical) que ustedes ven” (Figs. 3 y 4)(40).

 

Caso 3

Niño de siete años de edad remitido al Dr. A. Martínez Vargas “para ser operado de gastroenterostomía, porque no puede comer; apenas pasa los líquidos; los alimentos sólidos se le detienen en el esófago, le producen gran dolor y acaba por devolverlos”. La exploración es descrita de la siguiente forma: “desmirriado, con aspecto pueblerino, este niño ofrece esa facies especial del neurópata que mira al infinito sin fijarse en nada. Le desnudo completamente; no se aprecia por la orientación diagnóstica ningún síntoma, si se exceptúa un fimosis muy acentuado y una marcada hiperestesia de la piel del abdomen, sobre todo en las proximidades de la región pubiana”. A continuación, el paciente fue sometido a cateterismo esofágico, observándose que las sondas n° 24 y 26 “pasan con alguna dificultad, pero al extraerlas se siente una gran resistencia, cual si fueran aprisionadas por un gran espasmo y hay que esperar unos segundos para que cese la espasmodización y entonces la sonda es extraída con facilidad”. Respecto al tratamiento: “en el primer momento se utilizó la sugestión, sin llegar nunca a la hipnosis y a la sábana mojada por las mañanas. Pero le practiqué la circuncisión y durante la anestesia clorofórmica pude apreciar la extrema hipersensibilidad en toda la región inervada por los nervios abdómino genital mayor y abdómino genital menor. Al mes de haber ingresado salió de la clínica en buen estado, pudiendo comer todas las substancias que antiguamente no podía tragar, tales como la carne y el pan, a las cuales tenía verdadero horror. Su peso había aumentado en dos kilogramos”(41).

Caso 4

Niño de 12 años de edad remitido por “incontinencia de materias fecales y de orina, diurna y nocturna”. “Aquel niño hacía de sus ropas interiores depósito de sus excreciones y era una cloaca ambulante. El hedor que despedía era tan intolerable que el niño era despedido de todos los colegios; el padre había recorrido los consultorios de tres provincias sin éxito; temió por la instrucción de su hijo”. Al presentar un fimosis hipertrófico fue circuncidado y, desde el mismo día en que fue operado, “desapareció la incontinencia de la orina y la de las materias fecales. Este niño, muy inteligente, fue después uno de los más aventajados escolares”(42).

Caso 5

Paciente varón de 13 años de edad, que desde cinco años antes “sentía una gran debilidad en sus piernas y caía bruscamente en tierra. Alguna vez, incapaz de levantarse por sí solo en la calle, hubo de ser llevado a su casa en brazos de dos desconocidos”. “En vista de esta debilidad que de cuando en cuando le asaltaba, su familia le dedicaba al oficio de carpintero; ingresó de aprendiz en un taller y cuando más confiado estaba de pie junto a tu banco de trabajo le flaqueaban las piernas y caía. Hecho singular: en los brazos no había tenido nunca el menor accidente. Tenía una fimosis extraordinaria, con hipertrofia del prepucio. La circuncisión fue practicada el 4 de junio de 1918 y “curó radicalmente estos trastornos. El niño se encuentra completamente restablecido y trabaja con ardimiento sin sentir la menor debilidad muscular”(43).

Comentarios

La interpretación de estos curiosos casos clínicos a la luz de los conocimientos actuales es difícil y seguramente controvertida.

La obstrucción distal, bien por estenosis uretral o por fimosis patológica, produce retención urinaria asociada a hiperpresión e, incluso, a reflujo vesicoureteral(44) e hidronefrosis obstructiva(45). La retención de orina favorece la presencia de infección de orina, que puede explicar lo ocurrido en algunos de los casos referidos como en el primero. La dificultad para vaciar la vejiga puede desencadenar el desarrollo de contracciones no inhibidas del músculo detrusor con intención de vencer la obstrucción, de tal modo que la incontinencia observada en el cuarto paciente puede explicarse por la presencia de una vejiga hiperactiva(46). Ya en la literatura de principios del siglo pasado, se menciona cómo “la circuncisión en caso de fimosis o de adherencias, hace a veces cesar la incontinencia”(47). Otro aspecto a comentar, es el de la encopresis, que también presentaba el cuarto paciente. En la literatura actual, al menos, se cita una incidencia de enuresis nocturna en hasta el 63 por ciento de los niños afectos de encopresis(48). También, se menciona cómo, en algunos casos, la distensión del recto puede causar una reducción de la capacidad vesical e incontinencia diurna(49). En fin, nosotros, en la práctica diaria, hemos observado en algún caso excepcional, cómo en niños tratados por enuresis nocturna, se producía una situación de “regresión” asociando una pérdida del control del esfínter anal, como consecuencia del fracaso del tratamiento.

La realización de grandes esfuerzos para iniciar la micción puede que ayudara a la presencia de situaciones intermitentes de gran hiperpresión abdominal que favorecería la formación de una hernia inguino escrotal (caso 2) y, quizás, el desarrollo de un reflujo gastroesofágico. El caso 3 corresponde al de un niño de siete años con una gran disfagia a alimentos sólidos. Mediante sondaje se detectaron espasmos esofágicos. En los casos de trastornos de la motilidad esofágica, el reflujo gastroesofágico debe incluirse en su diagnóstico diferencial(49) y se conoce que la odinofagia o deglución dolorosa es un síntoma, aunque poco común, de reflujo y que aparece solo cuando existe esofagitis secundaria al mismo y, por lo tanto, cuando la intensidad es notable y de instauración prolongada(50). En la esofagitis, la disfagia ocurre solo para alimentos sólidos, como le pasaba al paciente, aunque el bolo suele pasar casi siempre al estómago tras la deglución de agua(51). Al igual que en el caso 2, una situación de hiperpresión abdominal intermitente, pero mantenida en el tiempo, pudo favorecer la relajación del cardias y el desarrollo de un reflujo gastroesofágico con esofagitis. La mejoría tras la circuncisión fue notable.

El cuadro clínico correspondiente al último caso es de difícil explicación. Podría pensarse en una hipopotasemia como causante de la debilidad muscular o, mejor dicho, de la parálisis intermitente de las extremidades inferiores que tenía el paciente. No obstante, la hidronefrosis obstructiva cursa con hiperpotasemia(53). Es necesario tener presente que están descritas las parálisis de origen psicógeno en la edad pediátrica dentro de los trastornos de conversión y que los síntomas conversivos más frecuentes son la dificultad en la marcha y la pérdida funcional en las extremidades(54-56). Además, la prevalencia de este tipo de trastornos en la edad pediátrica se data entre los diez y los catorce años(57). En cualquier caso, las caídas periódicas que sufría el paciente cedieron, según Martínez Vargas, tras la intervención quirúrgica. Cualquier interpretación de los síntomas con los escasos datos aportados por el autor es, en fin, puramente especulativa.

Epílogo

En el Tratado de enfermedades de los niños dirigido por E. Feer, libro contemporáneo de los escritos que comentamos, puede leerse lo siguiente: “en muchas familias, en efecto, se consagra una especial observación angustiosa a los órganos genitales del infante, y no hay otro órgano alguno, con excepción tal vez de los dientes, del que se sospeche que es capaz de producir acciones patógenas tan frecuentes y variadas, ni hay otro alguno para el que se reclamen tan fácilmente y en una edad tan temprana los auxilios del médico”(58).

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Historia de la Medicina y la Pediatría

V.M. García Nieto*, M. Zafra Anta**, E. Garín***

*Coordinador del Grupo de Historia de la Pediatría de la AEP. Director de Canarias Pediátrica. **Servicio de Pediatría del Hospital Universitario de Fuenlabrada. Miembro del Grupo de Historia de la Pediatría de la AEP. ***Nefrólogo pediátrico. Universidad de Florida. Gainesville. EE.UU.

 

Pediatr Integral 2023; XXVII (5): 292.e1 – 292.e4

 

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Enfermedades pediátricas que han pasado a la historia (18). Déficit de cloro en lactantes de origen dietético

Prólogo

El estudio del equilibrio ácido-base acompañado de la cuantificación del cloro en sangre se fue introduciendo lentamente en clínica en las primeras décadas del siglo pasado. Quizás, la primera enfermedad en la que coincidieron acidosis e hipercloremia fue la acidosis tubular renal(1). Eran mediados de los años 30.

James Lawder Gamble (1883-1959) (Fig. 1) fue un personaje importante en la historia de la medicina, por su capacidad para profundizar en el conocimiento de la fisiología de los fluidos corporales.

Apostó por la creación de unos diagramas que enfatizan la electroneutralidad, una contribución simple pero elegante, que se erigieron como un hito en la educación en este campo (“Gamblegramas”) (Fig. 2).

Su presencia en nuestros textos actuales recuerda a los expertos en historia de la medicina, que Gamble perseveró en el concepto de milieu intérieur de Claude Bernard. Por ello, contribuyó a conocer lo que sucede cuando se altera su composición o su volumen. Graduado de Stanford en 1906 y en la Escuela de Medicina de Harvard en 1910, Gamble completó su formación clínica en el Hospital General de Massachusetts y en el Hospital de Niños de Boston. Después de una experiencia de laboratorio en Boston y Baltimore (Harriet Lane House, Johns Hopkins Hospital) y de un interludio en Francia, debido a la Primera Guerra Mundial, regresó a Baltimore para emprender sus estudios sobre el ayuno que marcaron el rumbo de su carrera. Fue invitado a Boston en 1922, para continuar su investigación, donde llegó a ser profesor de Pediatría en 1932 y encargado del laboratorio de la Unidad de Investigación a partir de entonces(2). En 1925 publicó dos estudios experimentales sobre las consecuencias de la obstrucción pilórica(3,4). Más tarde, Burnett et al. resaltaron las anomalías electrolíticas que son consecuencia de la obstrucción pilórica, tales como la alcalosis metabólica hipoclorémica y la hipopotasemia(5). En 1945, el propio Gamble et al. publicaron la existencia de una rara enfermedad consistente en diarrea y alcalosis congénita hipoclorémica (diarrea clorada congénita)(6). Con el tiempo, además del aumento de eliminación de cloruros por el tracto gastrointestinal (vómitos en la estenosis pilórica, diarrea clorada congénita), se describieron otras causas de déficit de cloro asociadas con pérdidas a través de la piel (fibrosis quística) o la orina (síndrome de Bartter, tratamiento con diuréticos).

A partir de 1979, se describieron varios casos de alcalosis metabólica hipoclorémica en lactantes que eran alimentados con fórmulas deficitarias en cloro. Al menos, una de las causas es muy probable que haya pasado a la historia. Para este artículo, tenemos el honor de contar con la colaboración del doctor Eduardo Garín, que publicó uno de los primeros casos de esta entidad(7).

Caso 1

Un lactante de cinco meses de edad ingresó para estudio por presentar falta de aumento de peso y alcalosis metabólica. Había crecido normalmente hasta los tres meses de edad, cuando se introdujo en su dieta una fórmula a base de soja (Neo-Mull-Soy, Syntex Laboratories, Inc.), debido a su negativa a tomar una fórmula humanizada (Enfamil, Mead Johnson Laboratories). “A partir de entonces, su ingesta dietética diaria consistía en 300 a 500 ml de Neo-Mull-Soy, 50 g de cereal de arroz seco, 120 g de frutas coladas Gerber y 50 g de carnes coladas Gerber”. A los cuatro meses de edad, ingresó en un hospital local, porque no aumentaba de peso. Los hallazgos de laboratorio mostraron una alcalosis metabólica (pH 7,6) hipoclorémica (80 mEq/L), hipopotasemia e hiperreninemia (223 ng/ml/hora). La concentración de cloruro en el sudor fue de 9 mEq/l. El examen de heces reveló quistes de Giardía lamblia, por lo que recibió una pauta completa de tratamiento con quinacrina. Fue dado de alta sin modificaciones en su dieta. Tres semanas más tarde, se consideró que su ganancia de peso era inadecuada y el paciente fue derivado al hospital de los firmantes del artículo. No existían antecedentes de polidipsia, poliuria, diarrea o vómitos. El paciente tenía un peso de 4,78 kg (percentil 5) y una talla de 62 cm (percentil 10). La tensión arterial sistólica era de 100 mmHg. Se volvió a confirmar la hipopotasemia y la alcalosis metabólica hipoclorémica. La actividad de la renina plasmática era de 60 ng/ml/hora. Con la prueba de Chaimovitz (sobrecarga hiposalina) se descartó que estuviera afecto de un síndrome de Bartter (osmolaridad urinaria mínima 53 mOsm/kg). Se mantuvo la alimentación con Neo-Mull-Soy, pero se añadieron suplementos de cloruro de sodio (13 mEq/kg/día de Cl–). Una semana después, el niño había ganado 600 g de peso, permanecía normotenso y se habían elevado los niveles de cloremia. Tras la reducción de la ingesta diaria total de Cl– a 3 mEq/kg/día, persistió el incremento de peso y la normalidad de la bioquímica sanguínea. La actividad de renina plasmática se redujo a
0,9 ng/ml/hora(7). La concentración de Cl– de Neo-Mull-Soy una vez reconstituida era de 0-2 mEq/l(8).

Caso 2

Un lactante de cuatro meses ingresó en el hospital por presentar una clínica de anorexia, letargo y debilidad muscular. Era producto de un embarazo a término normal. Fue amamantado durante las primeras seis semanas de vida. A partir de entonces, su ingesta dietética diaria consistió exclusivamente en la fórmula humanizada Aptamil-1 fabricada a partir de leche de vaca, recientemente comercializada. El examen físico reveló signos de deshidratación extracelular con oliguria. No existía estancamiento ponderal ni en la longitud. Los hallazgos de laboratorio mostraron: alcalosis metabólica hipoclorémica (pH 7,62; HCO3– 39 mEq/L; Cl– 70 mEq/L), hipopotasemia (2,5 mEq/L), hiperuricemia (12 mg/dl) e hipercalcemia (11,2 mg/dl). En la tira reactiva no se objetivó hematuria. Los valores de electrolitos en orina fueron Na+ 28 mEq/L, K+ 1 mEq/ y Cl– O mEq/L. Se observó hipercalciuria (8,4 mg/kg/día) e hipermagnesiuria (4,7 mg/kg/día). La concentración de Cl– en el sudor fue de 46 mEq/L. La actividad de la renina plasmática (> 9,5 ng/ml/h) y las concentraciones séricas de aldosterona (643 pg/ml) estaban incrementadas notablemente. Los hallazgos de la pielografía intravenosa fueron normales, sin evidencia radiológica de nefrocalcinosis. El paciente recibió suplementos de cloruro de sodio y potasio. Se aportaron inicialmente 10 mEq/kg/día de Cl–, que se fueron reduciendo progresivamente hasta alcanzar una ingesta total de 3 mEq/kg/día. Al alta, una semana después, había ganado 600 g y los datos de laboratorio eran normales(9).

Caso 3

Lactante de cuatro meses que, con buen estado previo, ingresa en el hospital por un cuadro de somnolencia y ausencia de respuesta a estímulos, de cinco horas de evolución. En los días previos, la ingesta fue adecuada, sin vómitos, diarreas, sudoración excesiva ni ningún otro síntoma destacable. Tampoco presentaba antecedentes de toma de fármacos. Desde el nacimiento fue alimentada con un producto dietético fabricado a base de almendras (Vitasol®). El incremento de peso había sido de 1.555 g. En la exploración mostró mal estado general en forma de: fontanela deprimida, ojos hundidos, mucosas secas, signo del pliegue positivo y relleno capilar enlentecido. Estaba afebril. Asimismo, se observó una facies peculiar con retromicrognatia y escafocefalía. Neurológicamente, estaba hipotónica y sin movilidad espontánea. Reaccionaba solo parcialmente al estímulo doloroso y tenía la mirada desconectada. Se calculó una deshidratación del 15 %. Los exámenes complementarios al ingreso fueron: Na+ 124 mEq/L; K+ 2,2 mEq/L; Cl– 74 mEq/L; pH 7,8; HCO3– 49,8 mEq/L.
En el estudio de la función renal, se observó una excrección fraccionada de potasio (EFK) elevada (21,21 ml/100 ml GFR) con excrección fraccionada de cloro (EFCl) y excrección fraccionada de sodio (EFNa) normales (0,34 y 0,77 ml/100 ml GFR, respectivamente). El cociente calcio/creatinina estaba elevado (1 mg/mg). A su ingreso, se procedió a reponer el déficit hidroelectrolítico. En la prueba de concentración urinaria, la osmolalidad máxima fue de 558 mOsm/kg
(en el límite inferior para su edad). La determinación de Cl– en sudor y los valores de renina y aldosterona eran normales. En el estudio de la función tiroidea se cuantificaron niveles de TSH elevados (21,67 µU/ml) y niveles de hormona tiroidea (T4) de 1,79 ng/dl. Durante su estancia hospitalaria, después del uso de soluciones endovenosas de expansión y de la introducción de una fórmula humanizada, la evolución fue favorable. Al alta, los iones y los parámetros del equilibrio ácido-base se habían normalizado(10).

Comentarios

Como hemos indicado, el caso 1 de nuestro manuscrito, en el que se narra la historia de un lactante con alcalosis metabólica de origen dietético, fue publicado por Eduardo Garín et al. en 1979(7). Otros dos trabajos en los que se reseñaban lactantes alimentados con Neo-Mull-Soy aparecieron en el mismo lapso de tiempo(11,12). Al año siguiente, Linshaw et al.(8) y Grossman et al.(13) presentaron los datos de trece y diez lactantes, respectivamente, con la misma clínica y las mismas anomalías metabólicas mencionadas en los casos iniciales.

La cuestión no quedó aquí. En la primavera de 1981, se comercializó en España una fórmula de inicio para lactantes elaborada a partir de leche de vaca que tenía, una vez reconstituida, un contenido en Cl– de 2 mEq/l (Aptamil 1, Milupa SA). En agosto de ese año, ingresó en el Hospital Infantil de Cruces de Bilbao, el lactante cuyos datos clínicos y bioquímicos se han resumido como caso 2. Como consecuencia de ello, el grupo liderado por Juan Rodríguez Soriano, maestro de uno de nosotros (VMGN), estudió 93 lactantes alimentados con esa fórmula. Identificaron treinta de ellos con una concentración nula de Cl– urinario. Además de la hipocloremia y la alcalosis metabólica, los autores observaron una elevación significativa en las concentraciones séricas de calcio y fosfato, y en las excreciones urinarias de calcio y magnesio, que persistieron después de la recuperación casi completa de las alteraciones bioquímicas restantes, lo que sugería un riesgo potencial de nefrocalcinosis(9). La fórmula causal fue retirada del mercado.

En los siguientes años, aparecieron varios manuscritos destinados a conocer si existían complicaciones, especialmente neurológicas a largo plazo, en los lactantes que habían sido alimentados con una fórmula de soja con pobre contenido en cloro. Aunque los dos primeros trabajos eran preocupantes(14,15), en los dos siguientes(16,17) se demostró un desarrollo cognitivo normal, aunque podían existir ciertas deficiencias en las habilidades del lenguaje(17).

Como se indicó en la Introducción, al menos, el uso de fórmulas infantiles deficitarias en cloro es posible que haya pasado a la historia, pero de otras causas de alcalosis de origen dietético no se puede decir lo mismo. Nos referimos a la situación implícita en el caso 3, uno de los dos pacientes diagnosticados en el Hospital en el que trabajó uno de nosotros (VMGN), en el que la alcalosis metabólica era causada por la alimentación sustitutiva con una “leche” de almendras(10). Este producto dietético se vende en herbolarios. Al tener un alto porcentaje de fibra soluble, es beneficioso en el estreñimiento crónico. También se ha recomendado en sujetos con intolerancia a la lactosa. Tiene un bajo contenido en Na+ (40-80 mg/100 g) y K+ (200-300 mg/100 g) y una concentración nula de Cl– y yodo. Por supuesto, que está contraindicado en la alimentación de los lactantes. Después de nuestra publicación, han aparecido varios artículos sobre el tema(18-20).

Puesto que este es un trabajo que pretende versar sobre temas de Historia de la Pediatría, no podemos extendernos en la fisiopatología del proceso. Basta decir que la ausencia de Cl– intratubular renal favorece un incremento en la secreción de H+ y K+ en las porciones distales de la nefrona, especialmente, en el ducto colector(21). De ahí, la alcalosis hipopotasémica.

Finalmente, podemos recordar otra causa poco frecuente de déficit de cloro perinatal. Nos referimos a los vómitos repetitivos maternos al final del embarazo(22,23).

Epílogo. Eduardo Garín

Es apropiado enfatizar que el examen rutinario para medir los electrolitos en sangre, está basado en el concepto desarrollado por el Dr. Gamble. Las mediciones de cloro, sodio, potasio y bicarbonato en sangre, en los casos descritos en esta presentación, permitieron determinar la presencia de un desequilibrio electrolítico (en estos casos, la alcalosis metabólica) que explicaba la falla del crecimiento en estos pacientes.

Cuando estudiamos el caso 1 para determinar la causa de la alcalosis metabólica, inicialmente atribuimos el déficit de cloro a un exceso de pérdidas del electrolito. Sin embargo, no encontramos tales perdidas de origen renal, de la piel y ausencia de diarrea por el tubo gastrointestinal. Estos resultados nos condujeron a probar la hipótesis que el déficit de cloro era debido a la fórmula que presentaba una concentración de cloro bajo los mínimos recomendados. La hipótesis fue confirmada, pues los síntomas y la hipocloremia se normalizaron al aumentar el ingreso de cloro en la dieta y reaparecieron cuando, subsecuentemente, se volvió a usar la fórmula causante del problema.

Lo importante fue que estos resultados se comunicaron a las autoridades de Salud, lo que condujo a promulgar, en 1980, The Infant Formula Act. Esta ley estableció que las fórmulas de los lactantes cumplieran con estándares cualitativos específicos de los nutrientes (entre ellos, el cloro).

Es interesante que la reducción del contenido de sodio y cloro en las fórmulas fue el resultado de las sugerencias del Comité de Nutrición de la Academia Americana de Pediatría en 1976, tratando de evitar la hipertensión.

Como corolario, las autoridades de Salud tienen que estar siempre atentas a que las fórmulas para lactantes deben contener una concentración de cloro de acuerdo con los estándares. La falta de vigilancia resultó en la situación descrita en el caso 2 (uso de Aptamil-1) y en el caso 3 (uso de Vitasol). Lo importante es que “la historia no se ha repetido”. No ha habido casos publicados desde 1983.

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Historia de la Medicina y la Pediatría

V.M. García Nieto*, M. Zafra Anta**

*Coordinador del Grupo de Historia de la Pediatría de la AEP. Director de Canarias Pediátrica. **Servicio de Pediatría del Hospital Universitario de Fuenlabrada. Miembro del Grupo de Historia de la Pediatría de la AEP

 

 

Pediatr Integral 2023; XXVII (3): 174.e1 – 174.e4

 

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Enfermedades pediátricas que han pasado a la historia (17).
La intoxicación por vitamina D

Prólogo

El artículo que nos ocupa no hace referencia de modo ajustado al concepto propio de esta serie de trabajos. La cuestión es que la intoxicación por vitamina D, desgraciadamente, aún no ha pasado a la historia. En el gráfico elaborado con el buscador Ngram Viewer, se observa la evolución del término “vitamin D intoxication”. En la imagen, se aprecia una reducción en la última década del pasado siglo, para luego ascender en los últimos años (Fig. 1). Es interesante dialogar sobre lo que ha podido haber sucedido al respecto.

La vitamina D

En un artículo previo de esta serie(1), se recordaba como el médico inglés Edward Mellanby (1884-1995) comunicó que se podía producir raquitismo en perros enjaulados no expuestos a la luz solar, alimentados a base de copos de avena. Por otra parte, se sabía que el raquitismo podía ser curado con aceite de hígado de bacalao. Su uso era una práctica común en las costas de las islas británicas (Islas Hébridas) (Fig. 2)(2,3) y de los países escandinavos, destinado a prevenir y curar esa enfermedad deformante de los huesos; más tarde, se supo que su actividad antirraquítica estaba en relación con el alto contenido en una nueva vitamina liposoluble a la que se denominó vitamina D.

Su identificación química se desarrolló a partir del descubrimiento de una sustancia vegetal ya conocida, el ergosterol, que era precursora de una sustancia con actividad de vitamina D. Adolf Otto Windaus (1876-1959) (Fig. 3) recibió el Premio Nobel de Química en 1928 por sus investigaciones acerca de la constitución de los esteroles y su conexión con las vitaminas(4).

En colaboración con el laboratorio Elberfeld, el grupo de trabajo dirigido por Windaus aisló en 1932 un producto formado a partir de la irradiación del ergosterol. La estructura química de la vitamina D2 se dilucidó en el año 1936. El concepto vitamina D se aplicó a dos sustancias liposolubles, a saber, colecalciferol (vitamina D3) y ergocalciferol (vitamina D2). La principal pro-vitamina hallada en la piel es el 7-dehidrocolesterol. La radiación solar lo convierte en colecalciferol (vitamina D3).

La profilaxis antirraquítica

Después de la segunda guerra mundial, se inició en Inglaterra un programa de profilaxis antirraquítica consistente en enriquecer con vitamina D los alimentos destinados al consumo infantil. Se calculó que, por término medio, cada lactante inglés recibía unas 4.000 U.I. diarias. A principios de la década de los 50, Reginald Lightwood (1898-1985) describió una forma de hipercalcemia, de etiología aparentemente imprecisa, a la que denominó “Hipercalcemia idiopática”(5). Desde entonces se publicaron en ese país muchos casos de esa “nueva” entidad (7,2 casos nuevos/mes). La etiología después de un amplio debate parecía evidente. Algunos autores señalaron que la Hipercalcemia idiopática no era una entidad como tal, sino que se trataba de una intoxicación por vitamina D. La consecuencia de lo referido fue doble. Por un lado, se redujo el contenido en vitamina D de los productos dietéticos infantiles y, por otro, se alumbró un nuevo término, la hipersensibilidad a la vitamina D. En efecto, se describió que algunos niños habían tenido hipercalcemia al recibir únicamente 1.000 U.I. diarias(6). Esta hipersensibilidad era difícil de explicar en su momento. De ello, se tratará más adelante.

Los primeros casos de intoxicación por colecalciferol. Los “choques” de vitamina D

Existen referencias de casos de intoxicación por vitamina D desde los años 30 del pasado siglo; es decir, poco después de cuando debió estar disponible(7), aunque la mayor frecuencia se describió en los últimos años de la siguiente década(8-15). Igualmente, en esos años se refirieron los primeros casos fatales(16). Los niños afectos desarrollaban cuadros clínicos consistentes en: anorexia, vómitos, hipotonía, estreñimiento, poliuria y polidipsia. Cuando se hacían determinaciones analíticas, se constataba una hipercalcemia notoria y niveles elevados de creatinina. Además, se comprobó la existencia de nefrocalcinosis radiológica(17), aunque no en todos los casos(18).

En la radiografía de los huesos de las extremidades y columna (Fig. 4) y en el cráneo (Fig. 5), se describieron imágenes de esclerosis(19), así como bandas densas metafisarias en los huesos largos (Fig. 6)(20).

Desde el punto de vista renal, existía defecto de la capacidad de concentración(21); la poliuria era resistente al tanato de pitresina(19). En algunos casos, se evidenció glucosuria(21,22) y defecto de acidificación tubular renal distal(19) y, en otros, hipertensión arterial(19,22). Más grave fue la presencia de enfermedad renal crónica con reducción mantenida del filtrado glomerular renal e, incluso, la entrada en un programa de hemodiálisis(22). Curiosamente, el grupo de Nefrología Pediátrica del Hôpital Enfants Malades de París manifestó, a partir de unos trabajos que habían realizado en animales de experimentación, que estimaban que la hipercalcemia no era la causa de la nefrocalcinosis, sino que se trataba de un efecto directo de la vitamina D(23). Este aserto no se comprobó posteriormente.

También, se comprobó la aparición de complicaciones neurológicas tardías, como parálisis facial periférica y disminución del coeficiente intelectual(22).

Durante varias décadas y en varios países (nuestro país, uno de ellos), se podía disponer de viales que contenían grandes dosis de vitamina D. Estaban ideados para una administración única. Así, fue frecuente la administración a niños, sobre todo lactantes, de una megadosis (“choque”) de 600.000 U.I. de colecalciferol, especialmente, en lugares poco soleados o en circunstancias en las que parecía poco probable la administración preventiva de la vitamina a las dosis adecuadas de forma mantenida. Las consecuencias no se hicieron esperar(19,20,24), aunque hubo menos casos de intoxicación hipercalcémica de lo esperado(18).

La intoxicación por vitamina D en España

En España conocemos la publicación de algunos casos a finales de los años 60 del pasado siglo(18,25,26). La discrepancia sobre la toxicidad de la vitamina D en ese momento era la regla. En el Boletín de la Sociedad Canaria de Pediatría, se publicó en 1969 un artículo que era el transcrito de unas conferencias impartidas en Santa Cruz de Tenerife y Las Palmas de Gran Canaria por el profesor Enrique Casado de Frías; en ese momento, era catedrático de Pediatría de la Facultad de Medicina de la Universidad de Salamanca(18). El autor afirmaba que existía mucha disparidad en la aceptación de la capacidad de los choques vitamínicos para producir enfermedad y que, en disparidad con A. Valls(25), “son realmente pocos los casos de hipervitaminosis que hemos tenido la oportunidad de asistir”. El autor de la conferencia, no obstante, mencionaba algunos casos mortales ocurridos como consecuencia de dicha práctica.

A finales de los años 70 y hasta mediados de los 80, se siguieron publicando en España casos y series de niños intoxicados por vitamina D(19-22,24).

La IX Reunión Nacional de Nefrología Pediátrica se celebró en Sevilla en mayo de 1982. El tema preferente fue el metabolismo del calcio. Una Mesa Redonda versó sobre nefrocalcinosis. Pues bien, como expresión de la importancia del tema en ese momento en España, hasta cinco hospitales nacionales sumaron noventa casos pediátricos de intoxicación por colecalciferol. En ese congreso, miembros de la Sección de Nefrología del Hospital La Fe de Valencia presentaron 71 pacientes que habían sido remitidos a dicho Centro en el periodo comprendido entre 1973 y 1981. Todos tenían el antecedente de la administración de dosis masivas de vitamina D. Pues bien, solo 32/71 (45 %) mostraron calcemias iguales o superiores a 11 mg/dl(27). Por otra parte, el Servicio de Bioquímica Clínica del Hospital Universitario Puerta de Hierro de Madrid recopiló los resultados obtenidos a partir de 25.567 muestras estudiadas durante un periodo de seis años. Globalmente, se encontró hipervitaminosis D en 475 muestras (1,86 %), de las cuales solo 51 se asociaban con hipercalcemia(28). Los resultados obtenidos en esos últimos estudios nos conducen al concepto de hipersensibilidad a la vitamina D.

La hipersensibilidad a la vitamina D

En la actualidad, parece vislumbrarse que la hipersensibilidad a la vitamina D debe estar en relación bien con la existencia de distintos polimorfismos del receptor de la vitamina D (VDR) que favorecen una ganancia de función, o bien, por un incremento en la densidad de VDR nucleares. Sobre los distintos polimorfismos del VDR existen muchos trabajos escritos en la literatura reciente. Por otra parte, un incremento en la densidad de VDR se ha relacionado con la fisiopatología de la Hipercalciuria idiopática. En 1993, se demostró que en las ratas con hipercalciuria espontánea (genetic hypercalciuric stone-forming) existía un incremento en el número de VDR de sus células intestinales(29), lo que favorecía un aumento de la capacidad funcional de los complejos calcitriol-VDR con la consecuencia de un incremento en el transporte intestinal de calcio. Yao et al. comprobaron en esos animales, que existía una respuesta incrementada de los VDR a mínimas dosis de calcitriol, lo que implicaba que no eran necesarios niveles muy elevados del mismo para amplificar su respuesta(30).

Las publicaciones recientes acerca de la intoxicación por vitamina D

Después de los artículos que aparecieron en España a mediados de los años 80(22), se han divulgado pocos casos en la edad pediátrica, aunque esto no quiere decir que no hayan existido(28). En 2011 se dieron a conocer tres casos en lactantes, hijos de inmigrantes latinoamericanos, que recibían suplementos nutricionales desde su país de origen(31). También, en España se comunicó un caso en un adulto tras la ingesta de suplementos de venta sin receta (OTC: over-the-counter)(32).

Fuera de nuestro país, en los últimos años se han descrito nuevos casos en niños tratados con multivitamínicos mandados por falta de apetito o retraso en el crecimiento(33) o administrados por persistencia de la fontanela mayor(34). Asimismo, en las últimas décadas, se han publicado en revistas de habla inglesa bastantes casos de hipercalcemia aguda secundaria a la administración de suplementos OTC(35,36). En una cohorte de pacientes con fibrosis quística controlados en un único Centro, se identificó la intoxicación en varios casos. El hecho se atribuyó a un error en la preparación de píldoras magistrales de vitaminas liposolubles(37). La esclerosis múltiple es uno de los trastornos crónicos más estudiados que se ha asociado con la deficiencia de vitamina D, de tal modo que la hipovitaminosis D se ha descrito como un contribuyente potencial al riesgo de desarrollar esclerosis múltiple. En pacientes con este trastorno tratados con colecalciferol se ha descrito algún caso de intoxicación(38).

Epílogo

El hombre es el único animal que tropieza dos veces en la misma piedra (Néstor Roulet, escritor y filósofo) (Fig. 1).

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Historia de la Medicina y la Pediatría

M. Zafra Anta*, V.M. García Nieto**

*Servicio de Pediatría del Hospital Universitario de Fuenlabrada, Madrid. Miembro del Grupo de Historia de la Pediatría de la AEP. **Coordinador del Grupo de Historia de la Pediatría de la AEP. Director de Canarias Pediátrica

 

 

Pediatr Integral 2023; XXVII (2): 117.e1 – 117.e6

 

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Enfermedades pediátricas que han pasado a la historia (16): “enfermedad de la leche” en EE.UU. en el siglo XIX, denominada “temblores” en el ganado

 

– Alfred Hitchcock: en cualquier caso, ¿te gustó la escena con el vaso de leche?
– François Truffaut: ¿en la que Cary Grant sube las escaleras? Sí, es muy buena.
– Alfred Hitchcock: puse una luz en la leche…

Entrevista sobre la película Sospecha, de 1941, escena final

 

 

“Y entonces nos pusimos a buscar al viejo, y se había arrastrado desde detrás de la estufa y… estaba tendido bajo la cama en la que la chica había muerto. Y tuvimos que arrodillarnos y agarrarlo por los pies y sacarlo. Él no sabía lo que estaba haciendo. Estaba loco con la enfermedad de la leche… esa enfermedad de la leche, la cogían de… vacas, ya sabes… Y han intentado todos estos experimentos, y nunca han descubierto… todavía cómo viene.

Ni una hora después… su mujer, embarazada, también empezó a mostrar síntomas de la enfermedad de la leche. El parto se adelantó y la mujer dio a luz a su hijo. Howard recordó que la mujer no pudo ser retenida después de dar a luz, debido a las alucinaciones… La hija mayor de la familia, que también padecía la enfermedad de la leche, falleció por la noche, y el recién nacido de la mujer murió poco después”.

Anna Howard. Testigo de la escena.
Entrevista en los años 70, de un acontecimiento rural vivido a principios del siglo XX. Hill TN

 

 

Introducción

La “enfermedad de la leche” (MS, milk sickness en inglés) fue una patología frecuente entre los colonos y emigrantes del Medio Oeste de EE.UU., desde principios del siglo XIX hasta el primer tercio del siglo XX(1-3). Se cobró miles de vidas. Afectaba a familias enteras. Existen pocas referencias a la afectación en edad infantil, que sí se producía, aunque parece que era menos intensa que entre los adultos.

La gran mortalidad e incapacidad que producía entre los afectados, sobre todo en asentamientos rurales y pequeñas poblaciones, que no se supiera su causa, la aparición en brotes de forma impredecible, su parecido con otras enfermedades, la inexistencia de un tratamiento adecuado, y que inicialmente no se conociera su posible prevención, causó un gran temor en la población, abandono de localidades y dificultad en la colonización americana. También afectaba al ganado, especialmente vacuno, en el cual se conocía con el nombre de “temblores” (tembleque coloquialmente, trembles en inglés) por su principal manifestación clínica. Esta enfermedad no existió en Europa.

Durante décadas la causa fue desconocida, ni cómo se desencadenaba. Por esto, tenía diversos nombres: enfermedad de los pantanos, enfermedad estomacal o tembladera; aunque a principios del XIX comenzó a sospecharse que se debía a la presencia de una sustancia nociva en el ganado, en la leche y sus derivados. Actualmente, se reconoce a la “Dra. Anna Pierce Bixby” como la primera sanitaria-médica en observar, investigar y determinar que la causa era la ingesta por el ganado de la planta serpentaria o raíz de serpiente blanca, white snakeroot en inglés (Ageratina altissima, género antes conocido como Eupatorium); propuso cómo tomar medidas preventivas para evitar que los animales la pastasen. En el hombre, la enfermedad podía aparecer cuando se ingería leche o derivados de un animal que había pastado esa planta. Sin embargo, en el siglo XIX no fue tenido en cuenta su descubrimiento(2,3), probablemente por ser mujer en aquella época. Tuvieron que pasar 55 años tras su muerte, hasta que la ciencia médica estadounidense identificara oficialmente, en 1928, que la causa de la MS era la ingesta de la leche o derivados que contuvieran tremetol, un componente tóxico, que se concentraba en la leche, procedente de la planta white snakeroot, que hubiera pastado el ganado.

La historia de la MS es a menudo imprecisa, confusa e incluso no carece de aspectos legendarios. Actualmente es excepcional, se puede considerar virtualmente desaparecida(4).

Enfermedades que tienen relación con la ingesta de leche y sus derivados

Al igual que los demás alimentos, la alteración, de la calidad de la leche y los productos lácteos, puede provocar enfermedades y afectar a la salud. Diversos factores pueden alterar la calidad de la leche: la contaminación y el crecimiento de patógenos, y la presencia de xenobióticos, sustancias no naturales en la leche, como los aditivos químicos, la contaminación ambiental y la descomposición de los nutrientes(5).

En el mundo, especialmente en el llamado “en desarrollo”, si no hay pasteurización y adecuado procesamiento, las infecciones zoonóticas comúnmente asociadas al consumo de leche y productos lácteos son: tuberculosis, brucelosis, leptospirosis, salmonelosis y listeriosis. Además, también por: estafilococo, E. coli, Shigella, Pseudomonas, fiebre Q, Campylobacter y hepatitis A(6). Históricamente, la fiebre tifoidea fue una de las principales enfermedades infecciosas asociadas a la leche hasta la pasteurización, que se puso en marcha a principios del siglo XX, pero no fue generalizada hasta los años 40.

Aquí hay que señalar la decisiva importancia del control de la seguridad alimentaria y cumplir las normativas legales (Unión Europea, FDA, OMS y otros). Hay que tener precaución con los lácteos y otros alimentos de producción casera o no controlada.

Fischer et al(5), hacen una revisión en 2015 muy interesante sobre posibles contaminantes de la leche y sus derivados, que pueden llegar a ellos en cualquier momento de la cadena alimentaria, por vías directas o indirectas, desde prácticas agrarias, veterinarias, para consumo humano y prácticas de higiene. Es grande la lista de posibles contaminantes:

• Pesticidas, herbicidas, fármacos antimicrobianos y antiparasitarios.

• Fármacos antiinflamatorios, hormonas esteroideas, agonistas beta-adrenérgicos y otras.

• Desinfectantes, detergentes y aditivos.

• Sustancias adulterantes simples, como la harina o más complejos, como melamine. El melamine (melamina) es un compuesto orgánico plástico, utilizado para simular madera, pero también es un adulterante utilizado para dar falsas lecturas en el contenido proteico de la leche. La melamina tiene toxicidad renal. Como ejemplo la intoxicación en China en el 2008, con efectos graves en numerosa población pediátrica tras contaminar fórmulas infantiles y otros productos lácteos.

• Tóxicos accidentales en la alimentación del ganado, tóxicos ambientales (dioxinas, metales pesados, arsénico –como un brote en Japón en 1955–, isótopos radiactivos como en Chernobyl) y tóxicos que pueden incorporarse a los lácteos: aflatoxinas, micotoxinas y un largo etcétera(5,6).

• Fitotóxicos, tóxicos vegetales, procedentes de plantas naturales. La eliminación de tóxicos vegetales a través de la leche por los animales lactantes, se considera una vía de excreción menor; sin embargo, puede ser importante cuando se considera la salud de las crías animales o la seguridad alimentaria de los seres humanos(7). Entre los fitotóxicos excretados en la leche, se encuentra el tremetol o tremetona (por la serpentaria blanca, la Ageratina altissima, antes Eupatorium rugosum) y la “vara de oro sin rayas” (Haplopuppus heterophyllur). Esta intoxicación la veremos en este artículo sobre la MS. Otras toxinas vegetales excretadas por la leche son numerosas: alcaloides, lactonas, glucosinolatos, Brassica, pirolizidina de la Senecio jacobaea, exceso de selenio, etc.(7).

En general, se cree que el riesgo para la salud humana de los tóxicos vegetales es actualmente mínimo, debido a las prácticas de manipulación de la leche a granel, que diluye los posibles tóxicos vegetales, y a las intensas prácticas de gestión alimentaria del ganado, que eliminan las oportunidades de que los animales lecheros pasten plantas venenosas. Sin embargo, es necesario investigar el riesgo potencial, ya que la contaminación por plantas venenosas del heno, la contaminación por semillas de los cereales y la intoxicación por pastoreo, pueden producirse en los productos animales de producción a pequeña escala o casera(7).

Historia inicial de la “enfermedad de la leche” (MS, milk sickness) en EE.UU.

La MS se cita como una enfermedad que empezó a ser conocida desde finales del XVIII, desde la Revolución Americana, especialmente en Carolina del Norte. Una excelente revisión de la bibliografía histórica de la MS la realizaron Furbee y Snively(3). Se afirma hasta que Hennepin y otros primeros exploradores franceses la encontraron entre los habitantes de los primeros asentamientos y algunos lugares de Carolina del Norte antes de 1776(1). Se citan(1) algunos nombres de pioneros que fallecieron posiblemente por esta enfermedad: hacia 1795, “El Sr. Bernard Fowler y William Tompkins, de Virginia”; hacia 1797, el reverendo Bagley y familias de su asentamiento cerca del Mississippi.

La MS afectó en el Medio Oeste americano: Illinois, Indiana, Ohio, Kentucky, Tennessee y Carolina del Norte (Fig. 1).

Inicialmente, la MS se llamó: fiebre del agua, fiebre del vómito (no daba fiebre), mal estomacal (gástrico), mal del pantano, cansancio, lentitud, cólica trementia y otros muchos. No se sabía la causa. La enfermedad aparecía como por brotes o “epidemias”, afectando a la vez a muchas personas de una familia, incluido niños o varias familias de una comunidad. Entre los animales se la conocía como “temblores”, en vacas especialmente. También afectaba, pero menos, a otros animales de granja: caballos, cabras y ovejas(1,2).

La clínica se caracterizaba en los animales por: apatía, debilidad, lentitud, pérdida de apetito, caídas, temblores, distensión abdominal, coma y muerte. Se evidenciaban más los temblores, si se forzaba al movimiento al animal (si se le hacía correr 10-15 minutos).

En los humanos, la enfermedad comenzaba con un día o dos de debilidad, seguido de: pérdida de apetito, dolor abdominal y vómitos intensos, estreñimiento y una sed insaciable, rigidez muscular, temblores y descoordinación motora. A medida que progresaba la enfermedad, podía aparecer hiperventilación y en el aliento un olor característico (“a hidrógeno sulfurado”). Posteriormente, se comprobaría que había hipoglucemia, lipemia y acidosis metabólica, de ahí el fetor a cetosis. La enfermedad podía producir delirio, coma y la muerte en pocos días, o bien, volverse crónica y latente, con exacerbaciones ante ejercicio intenso, infección intercurrente, fatiga o ayuno prolongado. La mortalidad oscilaba entre el 10 y el 25 % de casos diagnosticados.

En Indiana, la epidemia de 1818 se cobró una víctima famosa posteriormente, Nancy Hanks Lincoln. Este es un suceso muy citado en la literatura de esta enfermedad. Fallecieron los tíos abuelos de Lincoln, dos vecinos y Nancy, la propia madre de Abraham Lincoln, el cual tenía entonces 9 años, y llegaría a ser presidente de los EE.UU. (entre 1861 y 1865). De hecho, este fallecimiento motivó la emigración de la familia a Illinois, donde Lincoln sería congresista(1,8).

La primera publicación de la MS, con denominación de “enfermedad gástrica”, fue de un autor anónimo, en 1811, que la describía como un verdadero envenenamiento, ya que no conllevaba fiebre, y (creía que) estaba causado por leche envenenada, que poseía un sabor y un olor singulares. La fuente del veneno, suponía, era la vegetación ingerida por las vacas. El autor aconsejó que encontrar la planta culpable eliminaría un obstáculo para la emigración. Observó que los niños se veían menos afectados porque vomitaban inmediatamente la leche envenenada y que los caballos y el ganado vacuno criados en pastos cultivados escapaban a la enfermedad(9).

Desafortunadamente, sobre la afectación de la población infantil por esta enfermedad apenas hay más menciones en la literatura médica o de divulgación, aunque lo trataremos más adelante.

De las primeras observaciones con autor que señalaron hacia la causa, fueron las de Alexander Telford y Arthur Stewart (1809, 1812), en las que mencionaban que debía haber una planta responsable, y esta podría estudiarse mejor mediante el examen del contenido estomacal de los animales que sucumbían a la enfermedad(1).

En las siguientes décadas se escribió poco sobre la MS. Se referían diversas causas: que era la malaria o bien los miasmas del suelo y los pantanos. La medicina en estos territorios seguía todavía en muchos casos un paradigma medieval.

Desde 1822, la enfermedad se empezó a llamar ya sick stomach o milk sickness, como refieren Bennet y McCall(3). Este último sugirió en 1822, que la enfermedad tenía un origen vegetal y que se trataba de leche tóxica, pero no fue tenido en cuenta.

En la década de 1830, se produjeron dos hechos que pudieron significar un avance en el conocimiento de la causa y de la prevención de la enfermedad de la leche, pero no fueron tomados en consideración por la comunidad médica(3,8,10): los hallazgos de Anna Pierce Hobbs en 1834, como veremos más adelante, y la comunicación de John Rowe, un granjero del condado de Fayette, Ohio, quien, en 1838, anunció en un periódico de Ohio, que había descubierto que la causa de los “temblores” en el ganado era la ingesta de la planta entonces conocida como raíz de la serpentaria blanca, la Eupatorium ageratoides (E. urticaefolium), actualmente clasificada como Ageratina altissima.

Los trabajos de Anna tuvieron efecto en su localidad, pero desafortunadamente sus logros ni se mencionaron durante décadas por otros estudios médicos. De hecho, todavía en 1937 ni en 1945, en JAMA(1,11), no se cita siquiera a Anna. Tampoco a John Rowe se le concedió crédito por no ser médico. “Solo se puede confiar en un escrutinio profesional en estos casos”, escribió el Dr. Drake, médico local, educador y escritor famoso, una autoridad médica de entonces, que desacreditó esta hipótesis, en 1841: «el testimonio aducido por el Sr. Rowe es, por lo tanto, defectuoso y no concluyente”. También se aduciría que esta publicación de Rowe era para conseguir la recompensa ofrecida en los años 30 por la legislación de Illinois a aquel que descubriera la causa. El famoso Daniel Drake, que no había examinado a ningún paciente con la enfermedad de la leche, escribió extensamente sobre la dolencia(1,11,12). Valoró todas las posibles causas citadas en la época, entrevistó a médicos locales, viajó a la zona y, aparentemente con un espíritu crítico, rechazó a la serpentaria, la malaria y otras, y propuso una planta (equivocada) como posible, la Rhus toxicodendron. En este sentido, Niederhofer en 1985(12), revisó la aportación de Drake al conocimiento de la enfermedad, sin citar tampoco a Anna Bixby. Realmente Drake, fue una “autoridad médica” que estuvo desacertado y sus insistentes opiniones contribuyeron a retrasar en décadas el conocimiento de la causa de esta dolencia.

Anna Pierce Hobbs Bixby, la doctora de la frontera (hacia 1812-1870)

Anna Pierce figura en las referencias con los dos apellidos de sus maridos, tras el propio de soltera. Localmente, se la conoció como la “Dra. Anna”(3,8,10,13).

Anna Pierce estudió para atender como médico a los pioneros. Algunas fuentes la mencionan como “sanadora” y conocedora de plantas y remedios naturales. En Philadelphia solo pudo seguir cursos de enfermera, matrona y dentista, ya que en aquella época los estudios de medicina no estaban abiertos a mujeres. Desde 1828 atendió en Rock Creek, condado de Hardin, Illinois. Anna se había casado con Isaac Hobbs, un estimado granjero y predicador laico. Ambos se establecieron en una granja en la localidad.

Las dolencias infecciosas frecuentes en la zona eran: malaria, disentería, cólera, fiebre tifoidea, infecciones estreptocócicas, viruela y neumonía.

Hubo una epidemia de MS, que mató a la madre de Anna, a su cuñada, y enfermó a su padre. Esto le motivaría mucho más para estudiar este proceso.

Anna observó que la enfermedad aparecía en humanos tras beber leche o comer mantequilla, además su presentación era estacional, comenzaba en junio y cesaba poco después de la primera helada. Anna escribió en un diario propio, que un día de otoño, recogiendo muestras de plantas, encontró una anciana india, conocida como “tía Shawnee”, fugitiva de una migración forzada de los indios Shawnee hacia el oeste. La anciana, que era sanadora-curandera de su tribu y buena conocedora de plantas locales, llevó a Anna a una ladera donde señaló las plantas white snakeroot, y le dijo que era la causa de los temblores y la “enfermedad de la leche”. Ni siquiera se conoce el nombre de esta mujer india. Anna recogió una cesta de esas plantas, dio de comer a un ternero, que desarrolló la enfermedad, lo cual reforzó su convicción. Animó a hombres y niños a buscar la planta en esa zona, arrancarla y quemarla(3,8,10,13).

Se supo posteriormente que los consumidores de la toxina de la leche suelen verse afectados 2 a 3 días antes de que la vaca lactante muestre signos clínicos. Las vacas que daban leche tenían menos intensidad de enfermedad (excretan el tóxico por la leche). Se comprobaría que era más probable que los animales pastasen la planta tóxica a finales de verano o principios de otoño, cuando otros forrajes se han secado y la planta permanece verde y suculenta. Por tanto, a la Dra. Anna le parecía ser responsable una planta, no el suelo o el agua. Enfermaban, sobre todo, las vacas, que no seleccionan cuidadosamente sus pastos, frente a animales más selectos o controlados, como ovejas, cabras y caballos.

Por tanto, se puede decir que Anna descubrió la causa de la enfermedad, aunque ya había sospechas y recibió la ayuda de nativos conocedores de la planta. Reprodujo en animales la enfermedad y llevó a cabo el primer programa de erradicación de la misma en los pastos y alimentación del ganado. Todo ello cuatro años antes del informe del granjero John Rowe(2,3,8). Los primeros colonos americanos desconocían la planta y sus propiedades.

Al año siguiente de su hallazgo, murió de neumonía su marido, Hobbs (1835). Años más tarde se casó con Eson Bixby, descrito como “un inútil”. Realmente parece ser que era un delincuente, formó parte de un grupo de bandidos. Anna fue inteligente, habilidosa, muy activa en la iglesia y en la comunidad de Rock Creek. Anna incluso tiene sus leyendas(8,10,13). Se dice que Anna escondió un tesoro en una cueva con parte del dinero de las actividades ilícitas de su segundo marido; tesoro que nunca fue encontrado. Todo ello nos sitúa en la realidad y las clásicas historias de frontera de aquella época en el Medio Oeste americano. Eson Bixby fue un maltratador, intentó asesinarla; y Anna consiguió protagonizar una huida extraordinaria. Sobre la vida de Anna hay numerosas historias; probablemente muchos aspectos estén adornados(8,10,13). Véase una fotografía de Anna Bixby en la figura 2.

Murió en 1869-1870 sin haber recibido reconocimiento por su descubrimiento de la causa de la MS; pero por sus descubrimientos, su trabajo y talento poco común, se la considera una pionera local y mujer referente actualmente. Tiene una placa homenaje en la Cave-in-Rock, Illinois, cerca de donde vivió. Además, en Harrisburg, al Sur de Illinois, hay un Centro de protección de Mujeres que se llama “Anna Bixby”, que atiende a mujeres y niños que han sufrido abusos o maltratos(8,10,13).

Historia de la Milk Sickness tras la década de 1830

Hay que señalar que durante algunas décadas se postularon también otras teorías. En 1841, Seaton implicó al arsénico como causa. Algunos síntomas de la intoxicación por arsénico son similares y, además, la dolencia ocurría más en las estaciones secas, con los arroyos con menor caudal, lo que “concentraría el arsénico”(2,3). Esos años Drake siguió con sus publicaciones.

No había tratamiento médico eficaz para la enfermedad desarrollada. Se utilizaron varias opciones durante el siglo XIX: opio, hidroterapia, sangrías, ampollas y enemas catárticos con calomelanos (mercurio) en grandes dosis, whisky, bismuto, carbón vegetal y tintura de lobelia, bicarbonato sódico y potásico(2,12). La lobelia la emplearon nativos americanos con fines medicinales y ceremoniales. En particular, la fumaban y la quemaban para inducir el vómito, combatir síntomas respiratorios y musculares.

Posiblemente, la MS incluso afectó a muchos soldados durante la Guerra Civil Americana (1861-1865), se dice que Lincoln destituyó al general G.B. McClellan, pues tenía soldados “lentos”.

Después de la Guerra Civil Americana, se publicaron en prensa argumentaciones de que era la planta E. ageratoides (Jerry, 1867), o bien microorganismos asociados al suministro del agua (Sager, 1876; Gardner, “Bacilla subtilissima” en 1880). Hubo numerosas publicaciones(1-3) que señalaban posibles causas de la MS: Moseley (1906, 1909, 1917), Clay (1914), Marsh y Clawson (1917), Curtis y Wolf (1917) y Sackett (1919)(2,3,12). Se vio que en el hombre la enfermedad puede aparecer incluso si ingiere directamente las hojas o los tallos de la misma.

Por otro lado, la incidencia de la enfermedad parecía estar bajando sin saberse la causa. Probablemente, era que los bosques se acotaban y los terrenos se vallaban, lo cual controlaba el pasto del ganado.

Por fin, en 1928, se estableció con certeza en la literatura médica que la planta serpentaria blanca, Ageratina altissima, tenía un tóxico que era la causa de la enfermedad de la leche. En ese año, Couch JF(2,3) informó del aislamiento de tres sustancias de la planta: un aceite volátil y un ácido resínico que no producen temblores, y un líquido aceitoso tóxico (un “ricino”) con las características de un alcohol secundario que sí provoca temblores. A esta última, la denominó tremetol (o tremetona). Se sabe que el tremetol actúa inhibiendo el ciclo de Krebs, disminuye el metabolismo del ácido láctico, con lo que determina acidosis y cetonemia. La toxicidad puede ser mortal, en semanas en las vacas y en días en caballos.

Incluso todavía en los años 1937-1938, se produjeron 21 casos en Illinois, con una mortalidad del 10 %.

La obra definitiva sobre la enfermedad de la leche no se publicó hasta 1941: Moseley fue el principal defensor de la teoría del envenenamiento por Ageratina y estableció la dosis tóxica en experimentos con animales(2,3). Había estudiado a un ternero y a dos reses alimentándolos con la planta y a un cerdo dándole un extracto fluido de raíz de la serpentaria blanca. Las reses precisan un consumo de la planta en un cierto porcentaje de su peso corporal, de 1 al 10 %. Si bien hay familias de Ageratina que son más tóxicas que otras(14).

No fue hasta el cuidadoso trabajo de Hartmann et al, en 1963, cuando se reconoció plenamente la importancia y gravedad de la acidosis que acompaña a la enfermedad de la leche(2,3,15). La degeneración grasa del hígado es la lesión anatómica más prominente.

Afectación pediátrica de la MS, familiar y social

La MS es una enfermedad caracterizada también por la falta de registros de datos epidemiológicos y de afectación de la población. Claro que afectaba a niños. Hay casos en prensa. Los niños también morían, como el caso de tres años de edad descrito en 1946 en el Health Bolletin, que murió en el Grace Hospital, Banner Elk, de Carolina del Norte(16). Entonces ya se sabía la causa de la enfermedad y el riesgo del pasto no controlado de los animales.

Esta enfermedad cita mucho la muerte de la madre de Lincoln; pero apenas se ha examinado la enfermedad generalizada como una pandemia rural. La historia tiene pendiente valorar los efectos sobre los que sufrieron el terror y cómo afectó al paisaje, la gente, el medio ambiente y a los gobiernos(17).

Los estudios históricos actuales, concretamente la nueva historia social, desde abajo hacia arriba, se suma a la visión tradicional desde la élite hacia abajo. En el siglo XXI, los historiadores han incorporado aún más aspectos sociológicos y antropológicos en sus obras, incluyendo temas como la cultura y las normas sociales, para ofrecer una nueva perspectiva de la historia. La historia no puede olvidar los cambios sociales, el protagonismo de la mujer, de la infancia, los movimientos por los derechos civiles, la historia afroamericana, de los nativos americanos, los más desfavorecidos en el orden social y económico, etc.

Actualidad de la MS

Las prácticas actuales de cría de animales suelen controlar los pastos y la alimentación del ganado. La puesta en común de muchos productores reduce el riesgo de que el tremetol esté en cantidades peligrosas. El tóxico no se inactiva con la pasteurización, ni con la congelación ni el secado de la planta.

Hay más riesgo si la fuente es una única vaca o un rebaño pequeño, que haya podido alimentarse con la planta white snakeroot. Hay casos en ganado, hasta recientemente(18). No hay cura, pero sí tratamiento de soporte.

La Ageratina altissima es una hierba perenne, que florece en otoño, crece alta, hasta un metro y medio (Fig. 3). Es nativa del centro de los EE.UU., también de Canadá. Se encuentra en el valle del río Ohio y en la cuenca atlántica de Norteamérica, en bosques y matorrales y, también, en zonas sombrías con el suelo desnudo, y puede estar entre la maleza y en los setos. Se adapta a diferentes condiciones de cultivo.

La mayor incidencia de la “enfermedad de la leche”, era en los años de sequía, cuando las vacas salían de sus pastos para buscar otro forraje. A medida que se talaron más los bosques o que se vallaban las granjas, la incidencia disminuyó rápidamente.

También se encontró en EE.UU. la MS o “temblores” producido por el tremetol en ganado que pasta otra planta: la “vara de oro sin rayas” (Haplopappus heterophyllus), rosea o “hierba de Jimmy” (Notholaena sinuate) y el laurel de montaña occidental (Sophora secundiflora), un arbusto perenne, erecto, tupido y no ramificado, alto. Crece en los pastizales secos desde el sur de Colorado hasta Texas, Nuevo México y Arizona, especialmente en los valles de los ríos y a lo largo de las zonas de drenaje. La mayoría de estas plantas se encuentran en el sur y suroeste de EE.UU. El envenenamiento es más común a finales del otoño y en invierno, especialmente después de las nevadas que cubren otros forrajes. Puede producir una enfermedad de “temblores” en el ganado y de MS en personas que ingieran leche con el tóxico(6,7).

No existen pruebas diagnósticas de rutina específicas para el tremetol. El diagnóstico se basa en los signos clínicos, la presencia de la planta en el heno o los pastos, la elevación de las enzimas musculares (CK, LDH y AST), la evidencia histológica de degeneración del músculo cardiaco y/o esquelético, más el diagnóstico de exclusión de otras causas. El contenido del rumen o del estómago puede presentarse para la identificación microscópica de las hojas de White Snakeroot. Las lesiones macroscópicas asociadas a la raíz blanca y otras miopatías tóxicas no suelen ser llamativas, y puede ser difícil distinguirlas microscópicamente de las miopatías agudas nutricionales o por esfuerzo. El diagnóstico diferencial incluye: botulismo, intoxicación por organofosforados, miopatías nutricionales o por esfuerzo, otras miopatías tóxicas, rabia y obstrucción esofágica en caballos, incluso la “enfermedad de las vacas locas” o encefalopatía bovina espongiforme.

La misteriosa enfermedad del ganado de Pictou (Canadá, finales del XIX)

Como ejemplo de las dificultades en el estudio de las enfermedades que enlazan la medicina y la veterinaria, citamos también una misteriosa enfermedad similar a la MS, que a finales del siglo XIX y durante décadas, afectó al ganado vacuno de un condado de Canadá, el condado de Pictou, en la costa Northumberland de la península de Nueva Escocia, en la costa atlántica(19).

Los animales de esta localidad de Canadá, en centenares de casos desde 1850, particularmente el ganado vacuno, manifestaba: depresión, emaciación, reducción de la producción de leche, y de sabor amargo, diarrea y signos nerviosos terminales, con mortalidad al mes de iniciarse las manifestaciones clínicas. Sobre la enfermedad de Pictou algunos ganaderos, desde 1881, pensaban que apareció tras la introducción en la zona de la mala hierba Senecio jacobœa. Esta enfermedad fue estudiada por William Osler, en 1882, que fue requerido para ello, pero no pudo llegar a conclusiones precisas(19,20). Luego se demostró que utilizando su mismo tipo de estudios, pero con más número de vacas, con programas de alimentación más específicos se podía encontrar la causa de la enfermedad. Se precisó una investigación de 2 años realizada en 1904, por W.H. Pethick, veterinario especializado en patología, para demostrar de forma concluyente, que las vacas morían de cirrosis del hígado, resultado de una toxina por ingesta de Artemisa tansy ragwort, Senecio jacobaea, una planta conocida como “Hierba de Santiago” en España. Esta artemisa causa hepatitis, por intoxicación por alcaloides de la pirolizidina, para derivar en cirrosis; pero algunos autores inicialmente plantearon la suposición errónea de una causa infecciosa. Esto hasta que se demostró que haciendo tratamiento de esta mala hierba y de los pastos, se evitaba la aparición de nuevos casos (1911). En esa época del XIX-XX, se producía la revolución microbiológica en la ciencia, en la que las bacterias resultaban mostrarse causantes de numerosas enfermedades humanas y animales. Incluso quizá todavía, hay actualmente una cierta “bacteriomanía”, que atribuye casi todas las enfermedades a organismos infecciosos.

Epílogo

En el conocimiento de la MS interfirieron supersticiones, misterios, creencias, ignorancia, las luchas y penurias de los entonces colonos del Medio Oeste americano y sus escasos médicos(1-3,12). Muchos factores intervinieron en el retraso en casi 100 años para que la profesión médica encontrara y aceptara la causa de la enfermedad de la leche, entre estos factores están:

• La variabilidad de la presentación: la aparición de la MS era esporádica, a lo largo del año y según las localidades. Existen numerosas especies de white snakeroot, similares en apariencia, pero que varían enormemente en toxicidad.

• El desprecio por las opiniones de las personas no profesionales de la medicina, granjeros o sanadores locales, incluido mujeres rurales, a pesar de ser excelentes observadores. Médicos, como Daniel Drake, eran tenidos en consideración, sin dudarse de sus opiniones.

• La naturaleza de las opiniones estaba (todavía lo está, quizá menos) muy influida por las modas médicas de la época: la creencia generalizada a principios del XIX en los miasmas, el envenenamiento por arsénico. No era fácil distinguir entre intoxicación e infección. Había otras epidemias que coincidían en algunos síntomas, además de en la época y en el lugar.

• En ocasiones, la raíz de serpentaria blanca estaba infectada con un bacilo, que también se encuentra en algunas personas con la enfermedad de la leche. Aunque el bacilo no era patógeno, durante un tiempo algunos creyeron que era la causa de la MS.

• La formación inadecuada en el método científico, en la observación, de los médicos, cuando los había localmente. Faltaba una adecuada comunicación médica (revistas, reuniones médicas especialmente en las zonas rurales). Como la enfermedad se limitaba al Medio Oeste, Alto Sur, el Oeste de EE.UU. y no ocurría en Europa, muchos médicos influyentes del Este creían que ni siquiera existía como entidad nosológica.

Conocer el devenir histórico de la “enfermedad de la leche” nos puede aportar muchas enseñanzas en metodología de la investigación científica y también en la investigación histórica, así como en la visibilidad de la mujer y de personas no médicas en la participación en los avances médicos, veterinarios y sanitarios en general.

Bibliografía

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15. Hartmann AF, Hartmann AF Jr, Purkerson ML, Wesley ME. Tremetol poisoning-not yet extinct. J Am Med Assoc. 1963; 185: 706-9.

16. McGuire BB. Child diez of milk sick poisoning. Health Bull. 1946; 61: 7-8.

17. Hill TN. The american plague: milk sickness and the Trans-apalachian West, 1810-1930. Tesis Master of Art. Southern Illinois University. 2014. Disponible en: https://opensiuc.lib.siu.edu/theses/1567/.

18. Olson CT, Keller WC, Gerken DF, Reed SM. Suspected tremetol poisoning in horses. J Am Vet Med Assoc. 1984; 185: 1001-3.

19. Derbyshire JB. The enigma of Pictou cattle disease. CVJ. 2013; 51: 1291-4.

20. Cameron IA. Dr William Osler and the Pictou County cattle Disease. Canad Fam Physc. 2013; 59: 1095-7.

 

Historia de la Medicina y la Pediatría

V.M. García Nieto*, M. Zafra Anta**

*Coordinador del Grupo de Historia de la Pediatría de la AEP. Director de Canarias Pediátrica. **Servicio de Pediatría del Hospital Universitario de Fuenlabrada. Miembro del Grupo de Historia de la Pediatría de la AEP

 

 

Pediatr Integral 2023; XXVII (1): 59.e1 – 59.e5

 

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Enfermedades pediátricas que han pasado a la historia (15). De la diátesis exudativa al artritismo

“Puede decirse que está enferma desde que era niña… Los médicos dicen que son los nervios, pero yo pienso que tal vez sean las escrófulas, pues cuando era pequeña se las metieron dentro”

(Anton Chejov. Una visita médica, 1898)

“He tenido unos vértigos que no me dejaran escribir… Yo creo que todo esto son manifestaciones del artritismo que va cayendo hacia la neurosis”

(Marino Gómez Santos. Baroja, médico rural y otros oficios, 2006)

Prólogo

En un artículo reciente comentábamos cómo, a partir del concepto de escrófula, se fue forjando a principios del siglo pasado un término no usado en la actualidad como la diátesis exudativa pero que, en cierta forma, era cercano a la alergia(1). Como prolongación de esa diátesis surgió la nueva noción de artritismo que, en realidad, tenía que ver menos con la inflamación de las articulaciones que con la idea de una aparente conjunción fisiopatológica de algunas enfermedades crónicas con un vínculo genético.

El término “escrófula” contempló inicialmente las adenitis crónicas, especialmente las del cuello. Más tarde, bajo ese concepto se reunieron enfermedades crónicas diversas, como la tuberculosis, bastantes casos de alergia con expresión respiratoria y el incremento de tamaño de los ganglios linfáticos, como una respuesta marcada al padecimiento de muchas infecciones en una época en la que no existían antibióticos y solo se disponía de la vacuna de la viruela y del suero antidiftérico. Esta heterogénea asociación no podía tener mucho éxito a largo plazo.

Como indicábamos en nuestro texto antes mencionado, Adalbert Czerny (1863-1941) separó a partir del complejo sindrómico de la escrofulosis, ciertas manifestaciones que no tenían en sí mismas ninguna relación con la tuberculosis y las reunió para formar con ellas una nueva entidad, la diátesis exudativa. Exponíamos que la suma de síntomas asociada a la exudación del líquido intersticial de los tejidos era tan variopinta, como por ejemplo: la falta de crecimiento a pesar de una ingesta de leche abundante en ausencia de trastornos intestinales(2) (Fig. 1), la formación de escamas en el cuero cabelludo de los lactantes con tendencia al desarrollo de eczema e infección, así como las costras lácteas de las mejillas, el prurigo, la urticaria y el intertrigo de los pliegues de la piel. Junto a los síntomas cutáneos se conjuntaban con frecuencia un incremento del tamaño de los ganglios linfáticos, síntomas del árbol respiratorio, como bronquitis y “accesos asmáticos”, y signos en las mucosas de los ojos y el aparato genitourinario. Terminábamos el citado capítulo indicando que creemos que gran parte de los síntomas atribuidos en su momento a la dermatitis exudativa serían la expresión de una enfermedad alérgica a nivel cutáneo (dermatitis atópica) y/o de las vías respiratorias(1).

El periodo álgido de la difusión de la dermatitis exudativa fueron las primeras décadas del siglo pasado. Es interesante recordar que convivió con un término empleado desde antiguo, el eczema, y con la descripción por parte de Clemens Von Pirquet (1874-1929) del fenómeno de la alergia en 1906. Además, se creó por esa época un concepto extraño, el artritismo. Comentar estos aspectos es el objetivo de este artículo.

El eczema y la alergia

La palabra eczema es un término de origen griego. En la literatura médica se localiza por primera vez en publicaciones de Aecio de Amida, que vivió en el siglo VI después de Cristo en Constantinopla durante el reinado de Justiniano(3).

Uno de los primeros dermatólogos, el inglés Robert Willam (1757-1812)(4) publicó en 1798, en colaboración con su discípulo Bateman, la primera definición clara del eczema: “el eczema se caracteriza por la erupción de pequeñas vesículas situadas en diversos lugares del cuerpo; estas se encuentran generalmente muy agrupadas o están divididas en grupos, con una base de poca o ninguna inflamación. El eczema no va acompañado de fiebre y no es contagioso. Es producido por un gran número de irritaciones, que ejercen su acción en los individuos cuya piel es constitucionalmente muy irritable, en parte desde fuera, en parte desde el interior”(5)(Fig. 2).

A principios del siglo pasado (1907), Jules Comby escribía que las causas del eczema: “son múltiples, pudiendo engendrar el eczema una irritación cutánea dependiente de los piojos, de las picaduras, de la suciedad o de una mala alimentación, cual la alimentación artificial, las bebidas alcohólicas e irritantes; así vemos niños al parecer sanos y bien alimentados, es decir, amamantados por su madre o por una nodriza, que, no obstante, presentan el eczema; este depende algunas veces tanto de la demasiada frecuencia con que se les da el pecho, como de la mala calidad de la leche, por ser este líquido viejo o impropio para el recién nacido, como del régimen vicioso de la nodriza, que abusa de los alcohólicos o de los picantes; en todos estos casos el eczema parece traducir una verdadera intoxicación del niño. La auto-intoxicación desempeña un gran papel en los eczemas que acompañan al raquitismo, a la dispepsia infantil y a la dilatación del estómago; se ha invocado también la dentición, pero me parece que no desempeña un papel apreciable”(6).

Poco después se estableció la relación entre eczema y alergia a partir del conocimiento de la intolerancia alimentaria. Oscar Menderson Schloss (1882-1952), pediatra norteamericano fue, al parecer, el primero en descubrir en 1912, mediante pruebas cutáneas, la existencia de una hipersensibilidad a la clara de huevo en un niño eczematoso(7). Las pruebas cutáneas con alimentos fueron utilizadas a continuación sistemáticamente en diversas clínicas pediátricas. Fuera de EE.UU. estas experiencias no encontraron al principio una gran aceptación, hasta que el nuevo procedimiento fue acogido en Alemania por parte de Ernst Moro (1874-1951)(4) (Fig. 3). En efecto, este autor en su capítulo titulado “Enfermedades de la piel”, correspondiente al tratado de pediatría cuyo editor era Emil Feer (1864-1955), escribió que el eczema “un catarro superficial de la piel”, es muchas veces de origen congénito y hereditario(8). El Dr. Moro explicaba que: “indudablemente se trata de un estado orgánico anormal, de una anomalía constitucional o diátesis…” y enlazó el concepto de eczema con el de la diátesis exudativa de Czerny “con tal de que conservemos el sentido originario del concepto de exudación, es decir, el de la trasudación”(7).

Llegados a este punto, se pueden relacionar los dos términos que dan título a este artículo como preámbulo al concepto de artritismo. Así, en el libro editado por Emil Feer ya nombrado,M. de Pfaundler, en su capítulo sobre Patología de la constitución, escribió que: “el artritismo de la infancia constituye el eslabón que une la diátesis exudativa de los niños y la gota de los adultos. Algunos autores consideran simplemente el artritismo como la forma tardía de la diátesis exudativa”(9).

Artritismo infantil

Manuel Bermejillo en el libro de Actas del segundo congreso español de pediatría, celebrado en San Sebastián hace ahora 100 años, aseveraba que el término artritismo había sido introducido en patología infantil por Jules Comby en 1902(10). El concepto denominado inicialmente como bradistrofiaera anterior, ya que había sido desarrollado en clínica médica de adultos por parte del médico francésCharles Jacques Bouchard (1837-1915)(11).A pesar de ser una noción propia de la escuela francesa, acabamos de citar cómo, también, era considerada por algún miembro de la escuela alemana.

Jules Comby (1853-1947) desarrolló el concepto de artritismo en la edad pediátrica en su Tratado de las enfermedades de la infancia, que contó con varias ediciones. La traducción que vio la luz en España en 1907, fue realizada por Andrés Martínez Vargas(12) (Fig. 4).

El médico francés escribió el texto que se va a reproducir a continuación. A partir de la lectura del mismo, puede reflexionar el pediatra actual acerca de lo que costó a nuestros colegas preliminares conocer el origen y la fisiopatología de muchas enfermedades pediátricas. Así, escribe el Dr. Comby: “se designa con el nombre de artritismo una diátesis o un temperamento morboso, que se presenta en el niño con poca intensidad y se desarrolla más tarde, con el tiempo, dando origen a paroxismos multiformes, tales como la gota, el asma, la diabetes y la obesidad… En la etiología y la patogenia del artritismo domina por completo la herencia. Es natural que un adulto, por su higiene defectuosa y por sus excesos, contraiga esta condición diatésica: el niño no puede hacer más que heredarla”. Obsérvese, a la luz de este último párrafo, que parece que el médico francés compartía las teorías del científico de su país Jean-Baptiste Lamarck (1744-1829), que creía en la posibilidad de la herencia de los caracteres adquiridos.

“La transmisión hereditaria puede ser polimorfa; a veces un gotoso, un diabético, un afectado de obesidad o de jaqueca, dan origen a individuos afectos de la misma enfermedad: esta es la herencia similar u homeomorfa; otras veces un gotoso engendra ya un obeso o un diabético, realizándose entonces la herencia desemejante o heteromorfa. También puede suceder que la herencia heteromorfa sea poco cognoscible, porque el niño no ofrezca ninguna manifestación de la serie artrítica como el asma o la gota; pero, sin embargo, esto no puede pasar desapercibido para un ojo experto, porque le será dado descubrir ciertos rasgos del temperamento artrítico hereditario. Consisten estos en una nutrición imperfecta, en un desarrollo incompleto, en hipertrofias o hipoplasias, en arterias defectuosas y en un tejido conjuntivo anormal o vulnerable. Cazalis dice que la piel y las mucosas y todo el tejido conjuntivo forman en el artrítico tejidos mal organizados, de una textura que se gasta y cede fácilmente”.

“El artritismo del niño puede derivar del padre o de la madre. Si el padre y la madre son ambos artríticos, su descendencia está más expuesta a sufrir la herencia que si lo fuera solo uno de ellos. Si tienen muchos hijos, la repartición de la herencia artrítica es muy desigual: este será gotoso, aquél obeso, este otro quedará indemne o poco atacado; el uno se parecerá al padre, el otro a la madre, pero todos estarán más o menos marcados con el mismo sello. El artritismo infantil podrá ser frustrado; sin embargo, se le reconocerá por el estudio de los antecedentes hereditarios; la herencia se investigará, no solamente en los padres, sino también en los abuelos y los colaterales”.

Son de difícil comprensión a nuestros oídos actuales las siguientes consideraciones de Jules Comby. Así, escribe: “se ha observado que el artritismo no es solamente una enfermedad familiar, sino también una enfermedad de clases, de colectividades, de razas humanas. Los niños artríticos no se encuentran sino excepcionalmente en las familias de los obreros, de los dependientes de los trabajadores manuales, de los proletarios; en cambio, son numerosos en las familias ricas, entre los burgueses, entre los habitantes de las grandes ciudades y en todas las partes donde el trabajo cerebral es excesivo, el trabajo muscular descuidado, y habitual la vida sedentaria. El artritismo es la consecuencia del bienestar. Bouchard ha advertido su presencia en la raza judía, cortesana por excelencia, fatigada cerebralmente, sedentaria y muy glotona”. La reproducción del texto es literal.

Prosigue el pediatra francés con respecto a los síntomas: “cuanto más joven es el niño, menos fácil es distinguir en él los rasgos de la diátesis. Sin embargo, aun en los niños de pecho, nos será fácil atribuir al artritismo ciertas manifestaciones cutáneas, fugaces, recidivantes o persistentes, como ciertos brotes eritematosos, pruriginosos, eczematosos; esto es, dermatosis inexplicables sin la hipótesis de un terreno morboso particular”.

Las bases genéticas del artritismo (muy cercano al de la alergia) pueden intuirse en el primer párrafo del texto que se reproduce a continuación: “supongamos un niño de teta lactado por su madre o por una nodriza, y con excelentes condiciones de higiene; a pesar de todo, se le presenta en la cara un eczema rebelde a todo tratamiento; más tarde este eczema es substituido por ataques de asma. Ahora bien, ¿cómo no atribuir la dermatosis que ha padecido, lo mismo que el asma subsiguiente, al artritismo de su padre o de su madre? Otros niños de pecho, sin presentar manifestaciones cutáneas o mucosas, están agitados, nerviosos, insoportables; tienen insomnio, terrores nocturnos, sudores profusos, espasmo de la glotis y convulsiones: pues estos son sin duda artríticos hereditarios. Por otra parte, ya en la primera infancia puede revelarse la diátesis por sus manifestaciones habituales. Yo he visto comenzar el asma a las seis semanas de edad, la jaqueca a los dos años y el mal de piedra úrico a los dos años; Trousseau habla de un moldo-válaco (sic) que fue asmático a los cinco años y a los siete presentó un acceso de gota. La obesidad y la diabetes han sido observadas en niños de pecho, pero no hay necesidad de guardar estas manifestaciones para reconocer el artritismo; es preciso sorprender el comienzo y los pródromos en esos niños pálidos, linfáticos, gruesos y blandos, que se nos presentan de vez en cuando. Su apetito es exagerado e irregular; con frecuencia se presentan bulímicos, se entregan a toda clase de excesos en la comida y, como consecuencia natural, padecen frecuentes indigestiones; al mismo tiempo se quejan de estreñimiento habitual, alternativas de diarrea y de estreñimiento, borborigmos, meteorismo abdominal, dilatación gástrica, cólicos, dolores intestinales y ataques de enteritis glerosa” ¿mucosa?

“Después de esto, suelen aparecerles fluxiones repentinas en los ojos, en la pituitaria, brotes de conjuntivitis y de coriza espasmódico, acompañados de estornudos repetidos, epistaxis y sudores profusos. Estos niños son muy sensibles al frío; se acatarran con frecuencia y padecen toses espasmódicas, faringitis, laringitis y laringo-traqueítis. Precisamente, en estos jóvenes artríticos es en quienes podemos encontrar los trastornos de crecimiento o de surmenage intelectual, caracterizados por ósteo-artralgias, laxitudes, cefaleas, apatía y neurastenia”.

“Los niños artríticos están singularmente expuestos a las grietas, a la urticaria, al acné y a la púrpura; y veremos surgir las hemorroides en el grupo de niños, y por igual razón la clorosis en las niñas… Más adelante asistiremos a la aparición de la calvicie, de las fluxiones articulares, de los brotes de hidartrosis o de artritis seca con hinchazón, crepitaciones y rigideces articulares, y la albuminuria cíclica. Todos estos accidentes pueden explicarse por un trastorno de la uricemia, que es habitual en los artríticos. Esta uricemia se caracteriza únicamente por crisis de cefalalgia intermitentes o irregulares, repentinas, atroces, inquietantes por sus repeticiones incesantes, que hacen temer la meningitis, la epilepsia, etc. Todavía hay crisis más emocionantes (sic): el vómito cíclico, la fiebre artrítica, etc.”.

“Estamos obligados a combatir enérgicamente estas manifestaciones iniciales si queremos evitar que la diátesis se afiance en el organismo, que se condense con los años, para traducirse más tarde en la gota, en la litiasis o en la diabetes”(12). Vamos a interrumpir en este punto el texto del Dr. Comby. Su lectura hoy en día debe ser contemplada con benevolencia, con la benevolencia del que vive en una época en la que se dispone de un conjunto tan extraordinario de conocimientos que nuestros predecesores, que trataban niños hace un siglo, no podían ni imaginar.

Epílogo

Pío Baroja y Nessi (1872-1956) inició la carrera de medicina en Madrid en 1887 y la finalizó en Valencia en 1891(13). En su obra, se observa que conocía el concepto de artritismo. Así, en el Árbol de la ciencia puede leerse: “era lógico; era un neuroartrítico. De chico, su artritismo se había manifestado por jaquecas y por tendencia hipocondríaca. Su estado artrítico se exacerbaba. Se iban acumulando en el organismo las sustancias de desecho, y esto tendría que engendrar productos de oxidación incompleta, el ácido úrico sobre todo”(14).

Don Gregorio Marañón en la contestación al discurso de ingreso de Pío Baroja en la Academia Española en mayo de 1935, escribió: “el lugubrismo de Baroja, mezclado a partes iguales con un concepto pacifista y bonachón de la vida, tiene un cierto aspecto de humorismo que pudiéramos llamar espúreo… A este humorismo se refiere, sin duda, el mismo Baroja cuando trata de buscar explicación –médico al fin, aunque frustrado– a la actitud humorista, en el artritismo”(15).

Fernández Fernández et al. en 1950 recordaba que el propio Don Gregorio Marañón (1887-1960), contemporizador, había afirmado: “que no se puede negar por impreciso que sea su contorno y estructura, la realidad del concepto de artritismo, neuroartritismo o bradistrofia, en el sentido de Bouchard; es decir, de un conjunto de condiciones que hacen que determinados individuos presenten un tipo morfológico parecido, con características somáticas peculiares, e incluso en la esfera psíquica, y que muestran un sistema de enfermedades electivas, tales como obesidad, diabetes, asma, litiasis de clase diversa, gota, reumatismos, etc. Añade que a la luz de los conocimientos actuales la llamada por Bouchard bradistrofia está en gran parte ligada con perturbaciones endocrinas y neurovegetativas y con los estados alérgico-anafilácticos y por tanto hereditarios”(11).

Para Carlos Jiménez Díaz (1898-1967), en cambio, mucho más crítico: “el concepto clásico de artritismo es una palabra vacía de sentido y de realidad clínica, y demostrado que no existe tal retardo de las combustiones base del concepto de Bouchard… ¿Quiere decir esto que de la farsa del artritismo no queda nada en pie? Casi, casi… pero lo que no es legítimo ni puede aceptarse es sumar todo esto, darle una unidad e inventar un concepto de artritismo para obstáculo del progreso, daño de enfermos y tranquilidad de los médicos”(11).

En fin, sorprende que la Real Academia Española conserve aún el término artritismo. Esta presencia indica que, en su momento, debió ser una locución utilizada en la sociedad española. Su definición es la siguiente: “supuesta predisposición constitucional a padecer enfermedades articulares, el eccema, la obesidad, la jaqueca, hemorroides y diversas litiasis”.

Bibliografía

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3. Granjel LS. Medicina bizantina y del islam. En: Historia de la medicina. Salamanca: Universidad de Salamanca; 1969. p. 83.

4. Laín Entralgo P. Evolucionismo, positivismo, eclecticismo. En: Historia de la medicina. Barcelona: Salvat eds.; 1982. p. 508.

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9. De Pfaundler M. Patología de la constitución. En: Enfermedades de los niños, ed. esp. Feer E, ed. Barcelona: Manuel Marín editor; 1924. p. 196-251.

10. Bermejillo M. Diátesis proteinémica. En: Libro de Actas del II Congreso Nacional de Pediatría. Madrid: Imprenta del Hospital del Niño Jesús; 1923. p. 270-81.

11. Fernández Fernández R, Paz López J, González-Palencia JA. Un caso que recuerda la llamada bradistrofia o diátesis artrítica de Bouchard. Rev Clin Esp. 1950; 37: 414-7.

12. Comby J. Enfermedades distróficas. Artritismo y uricemia. En: Tratado de las enfermedades de la infancia (ed. esp.). Barcelona: Salvat eds.; 1907. p. 240-60.

13. Gómez Santos M. Baroja, médico rural y otros oficios. Edición patrocinada por SEMERGEN. Madrid; 2006. p. 21.

14. Baroja P. El árbol de la ciencia. Madrid: Ediciones Caro Raggio; 2000. p. 220.

15. Marañón G. Contestación del Excmo. Sr. D. Gregorio Marañón al discurso leído ante la Academia Española en la recepción pública del Sr. D. Pío Baroja el día 12 de mayo de 1935. Madrid: Talleres de Espasa-Calpe; 1935. p. 116.

 

Historia de la Medicina y la Pediatría

V.M. García Nieto*, M. Zafra Anta**

*Coordinador del Grupo de Historia de la Pediatría de la AEP. Director de Canarias Pediátrica. **Servicio de Pediatría del Hospital Universitario de Fuenlabrada. Miembro del Grupo de Historia de la Pediatría de la AEP

Pediatr Integral 2022; XXVI (7): 447.e1 – 447e4

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Enfermedades pediátricas que han pasado a la historia (13). De la escrófula a la diátesis exudativa

Prólogo

En este capítulo y en otro subsiguiente, vamos a tratar sobre algunas entidades descritas antaño en la edad pediátrica, cuya definición y mecanismos causales fueron confusos en su momento y que, en la actualidad, sus conceptos básicos son completamente extraños a los jóvenes pediatras y a los no tan jóvenes. Nos referimos a la escrófula, la diátesis exudativa y el artritismo. Estos términos, ajados ya, reflejan la dificultad que, para los pediatras de todos los tiempos, ha tenido desentrañar la intimidad de ciertas formas de enfermar de la infancia.

Escrófula

El término “escrófula” es el más clásico entre los mencionados más arriba. Designaba primitivamente las adenitis crónicas, especialmente las del cuello.

Pablo de Egina (625?–690?) fue un médico bizantino del siglo VII. Vivía en Alejandría cuando fue conquistada por los árabes en el año 642. Laín Entralgo escribió que con él concluyó la etapa alejandrina de la medicina de Bizancio que ordenó el pensamiento médico de Galeno(1). Fue famoso por haber redactado una enciclopedia médica en siete volúmenes que recogía los conocimientos de medicina, cirugía y obstetricia de la época. El sexto libro, dedicado a la cirugía, tuvo una especial repercusión en Europa y en el mundo árabe durante toda la Edad Media. La obra completa original fue publicada en griego en Venecia en 1528 y, posteriormente, en Basilea en 1538. Pues bien, en ese libro sexto se incluía el método de extirpación de las escrófulas: “las escrófulas aparecen en la parte anterior del cuello, en un lado o en ambos… las que duelan al tacto y al aplicarles medicamentos son de naturaleza maligna, deben ser consideradas como cancerosas; no hace falta decir que no permiten intervenciones quirúrgicas. Por el contrario, las indoloras al tacto y a la aplicación periódica de medicamentos pueden ser operadas”(2).

Francisco Rubio (¿-1776) fue un médico originario de Játiva que en todas sus publicaciones se ocupó de las enfermedades infantiles. Su obra más prestigiosa fue Arte de conocer y curar las enfermedades (1761). En la sección de Enfermedades propias de la infancia escribió que: “hay unas enfermedades que son más propias de una edad que de otra… cuando son mayorcitos padecen inflamaciones en las tonsilas y garganta, luxaciones del occipucio, asmas, piedrezuelas en la vejiga, lombrices y ascárides, verrugas péndulas, tumorcillos junto a las orejas, durezas en las glándulas que llaman estrumas o escrófulas y otros tumores”(2).

Eugène Apert (1868-1940) (Fig. 1), a principios del siglo XX escribió que: “siempre se había observado la relación de estas adenitis crónicas con las lesiones irritantes y supurativas crónicas de la superficie cutánea… y una frecuente coincidencia con las lesiones supurativas crónicas de los huesos y articulaciones”; por lo que se consideró el conjunto de estas manifestaciones como una enfermedad crónica especial o diátesis, “una constitución morbosa del organismo, o sea la constitución escrofulosa o escrófula. Los descubrimientos histológicos y bacteriológicos del siglo XIX demostraron que muchas de las manifestaciones de la pretendida diátesis escrofulosa eran las más de las veces de naturaleza tuberculosa”(3).

Según Apert: “en sus formas más completas, la escrófula da a los sujetos que ataca un aspecto que los hace reconocibles al primer vistazo”. Así, “alrededor de los orificios de la cara se producen lesiones de irritación crónica; los bordes de los párpados se enrojecen y recubren de escamas o pequeñas costras (blefaritis crónica)… el orificio de las narices está igualmente rojo, irritado, escamoso o con costras y su interior húmedo y rezumante (coriza crónico)… aparecen fisuras labiales que se complican con la perlada y el impétigo… se observa frecuentemente rinitis hipertrófica, vegetaciones adenoideas, hipertrofias amigdalinas, gingivitis crónicas, otitis crónicas, eczema intertrigo del pliegue retroauricular… y en el cuello un rosario de ganglios grandes y duros, ya fácilmente movibles, ya más o menos inmovilizados por accesos de periadenitis. Susceptibles de asociarse a este cuadro son diversas lesiones de tronco y de los miembros… como tumores blancos, espina ventosa, mal de Pott y, en fin, todas las manifestaciones de la tuberculosis crónica de la piel, ganglios, huesos y articulaciones. En las formas más atenuadas, la escrófula se limita a la hipertrofia dura y no dolorosa de los ganglios del cuello y a algunos estigmas cutáneos, o bien a ciertas alteraciones crónicas de las mucosas y de los órganos linfoides de la boca y nasofaringe”(3).

El resumen de lo indicado hasta ahora sería que: “se ha probado que la escrófula no es una constitución debida a un vicio congénito, sino que resulta de infecciones crónicas repetidas… En fin, a los niños que presentan fácil contagio, por vía nasal, labial o cutánea, a las infecciones de piógenos y a las de bacilos de Koch, hay que evitar con el mayor cuidado todo contacto sospechoso con sujetos tuberculosos o que presenten simplemente una supuración o infección cualquiera”(3).

Entre las normas generales del tratamiento de la escrófula se incluía: “aire libre. Vivir en una localidad que ofrezca buenas condiciones higiénicas y en la que haya bastante vegetación. Son preferibles los climas secos y las habitaciones situadas al mediodía. Si no existe ninguna manifestación congestiva, debe aconsejarse la permanencia cerca del mar. En los casos en que se observa tendencia a las hemorragias, conviene el aire de las montañas… ejercicio. Los niños deben acostarse en camas más bien duras que blandas, siendo preferibles los jergones a los colchones. Los jergones de fucus, de helechos, de hojas de fresno y de plantas aromáticas ofrecen ventajas no solo para los escrofulosos, sino también para todos los niños débiles”(4). Entre los “tónicos diversos, que se emplearán alternativamente en el curso de la enfermedad”, figuraban el jarabe de genciana, el arseniato de sosa, la infusión de hojas de nogal y el jarabe de quina, sin olvidar el aceite del hígado de bacalao(4).

Eugène Apert se preguntaba: ¿es necesario suprimir en el vocabulario médico el término escrófula? El autor responde que: “el término ha subsistido porque corresponde a un tipo clínico que se presenta con frecuencia… teniendo en cuenta que este término no se refiere a una enfermedad definida, sino a un síndrome susceptible de descubrir infecciones crónicas diversas”(3).

A partir de lo expuesto hasta ahora podemos decir que bajo el término de escrófula se reunían enfermedades crónicas graves como la tuberculosis, bastantes casos de alergia con expresión respiratoria y la manifestación del incremento de tamaño de los ganglios linfáticos, como una respuesta marcada destinada a superar muchas infecciones en una época en la que no existían antibióticos y solo se disponía de la vacuna de la viruela y del suero antidiftérico.

Eugène Apert en 1917, restó importancia, o mejor, ignoró la aportación diferencial aportada al tema por el pediatra alemán Adalbert Czerny en 1905. ¿Era todo ello una expresión a nivel pediátrico de la rivalidad franco-alemana? Es posible. Aunque arcaico, como hemos indicado, el término escrofulosis debió ser aceptado sobremanera por la escuela francesa. Lugol (París, 1844) indicó que era de origen hereditario y P. Gallois (La escrofule et les infections adenoïdiennes, París, 1905) había sugerido que la mayor parte de las infecciones escrofulosas dependen de la infección. El pediatra francés Jules Comby (1853-1945) en su Tratado de las enfermedades de la infancia dedicó un amplio capítulo de su libro a la escrofulosis(5).

Adalbert Czerny

Adalbert Czerny (1863-1941) (Fig. 2) nació en Szczakowa, Polonia (entonces Austria).

Creció en Pilsen y estudió medicina en la Universidad Alemana de Praga. Trabajó como asistente de Alois Epstein (1849-1918) en el Findelanstalt (Hospital para expósitos) que formaba parte del Hospital Universitario de Praga. En 1898 se trasladó al Hospital Infantil Universitario de Breslau donde trabajó hasta 1910. A principios del siglo XX se fue desarrollando en Alemania el concepto de Ernährungsstörungen (Trastornos nutricionales), en el sentido de un trastorno general y funcional con repercusiones metabólicas. Los términos: distrofia, atrofia, hidrolabilidad, distrofia de hambre, distrofia consecutiva a hipoalimentación y distrofia farinácea fueron ampliamente utilizados. En 1906, Czerny y Arthur Keller (1862-1934) escribieron su famoso libro Des Kindes Ernährung, Ernährungsstörungen und Ernährungstherapie (Nutrición infantil, trastornos nutricionales y terapia nutricional). Su idea básica era considerar la alteración nutricional como una manifestación general en sí misma, independiente de otros trastornos precedentes, destacando las alteraciones acompañantes del metabolismo del agua, la sal, el nitrógeno, las grasas y los carbohidratos(6). Czerny y Keller describieron en ese libro el concepto de mehlnährschaden (Enfermedad producida por la ingesta de harinas), caracterizada por edema e hígado graso que ocurría en lactantes con diarrea prolongada y que habían sido alimentados con papillas con un alto contenido en almidón. Seguramente se trataba de casos de kwashiorkor, aunque no se hacía mención a las lesiones características del pelo o de la piel(7). Czerny introdujo los términos propios de los trastornos nutricionales, a saber, ex alimentatione, ex infectione y ex constitutione. En este último aspecto se incluiría su concepto de la diátesis exudativa, en el sentido de un trastorno de disposición hereditaria o constitucional. En 1909 sospechó que la predisposición a padecer una diátesis exudativa se trataba de un “defecto congénito en el mecanismo de reacción del cuerpo” ante diversas noxas(8). Parte del extenso material que recopiló en lactantes correspondía al tiempo que estuvo en Praga trabajando con Epstein. Durante su estancia en Breslau, Czerny creó el concepto de turgencia cutánea y estudió las interacciones entre la inmunidad natural y la nutrición y los problemas de las anemias alimentarias. Presentó este tema en el Primer Congreso Internacional de Pediatría celebrado en París en 1912(6). Curiosamente, Andrés Martínez Vargas citó este congreso al que asistió personalmente, pero con otro nombre, el de Primer Congreso Internacional de Patología comparada. Fue inaugurado en París el 17 de octubre de 1912. Martínez Vargas fue nombrado delegado oficial por parte de España por R.O.: “La sesión inaugural fue presidida por el Prof. Chauveau y el príncipe Bonaparte”. En su crónica, Don Andrés mencionó los temas de las distintas ponencias (tuberculosis, difteria, rabia, equinococosis, cisticercosis, toxinas verminosas), pero no mencionó la intervención de Czemy(9).

En mayo de 1910 se inauguró el Hospital Infantil de Estrasburgo. Czerny, que por aquel entonces estaba ya en la plenitud de su fama, aceptó la cátedra de Pediatría. Trabajó allí hasta 1913. Ese año se convirtió en el sucesor de Otto Heubner (1843-1926) como profesor titular de Pediatría en la Charité de Berlín, donde permaneció hasta su jubilación en 1932. Como profesor emérito, aceptó una cátedra de Pediatría en la Academia de Medicina de Düsseldorf, donde dirigió temporalmente el Hospital Infantil local de 1934 a 1936. Se le ha descrito como muy autoritario y como un gran observador, que tenía una enorme capacidad de improvisación en sus presentaciones clínicas. Su espíritu contradictorio lo llevó a discutir con Heubner sobre la mortalidad infantil cuando este último estaba en Liepzig(6).

Diátesis exudativa

Czerny separó del complejo sindrómico de la escrofulosis ciertas manifestaciones que no tenían en sí mismas ninguna relación con la tuberculosis y las reunió para formar con ellas una nueva entidad, la diátesis exudativa o diátesis exudativa inflamatoria. Según la descripción de Czerny, corresponden a esta diátesis muchos de los niños en que, en otro tiempo, se diagnosticaban de “escrofulosis erética” de la edad escolar y una gran parte de los llamados niños “linfáticos” (linfatismo, Heubner).

Bernardo Bendix escribió un buen resumen sobre el tema: “la diátesis exudativa es una anomalía constitucional congénita que de ordinario afecta a todos los niños de una familia, si bien puede manifestarse en cada uno de ellos en formas y grados diferentes. En muchos casos, la enfermedad es hereditaria. Los padres de los niños afectos de esta discrasia son, de ordinario, neuropáticos o psicópatas (sic). En la mayoría de los casos, la diátesis exudativa se presenta únicamente durante la infancia. Unas veces, afecta a niños delicados y débiles, y otras, a niños aparentemente muy bien nutridos. Ya desde el primer año, y aun estando el niño sometido a la lactancia natural, se observan fenómenos nutritivos variados, como la falta de crecimiento, a pesar de que la leche es abundante y de que el niño no presenta trastornos intestinales, o bien una acumulación considerable de grasa (asociada a un desarrollo poco abundante del sistema muscular), a pesar de que el niño ingiere una cantidad exigua de leche. La exudación del líquido intersticial de los tejidos, que constituye el fenómeno característico de la diátesis exudativa, tiene lugar, en primer término, en la piel y en las mucosas. Representa una manifestación de ella, el aspecto de mapa geográfico de la lengua… También son síntomas de esta enfermedad la formación de escamas en el cuero cabelludo del recién nacido, con tendencia al desarrollo de eczema y a la infección, así como las costras lácteas de las mejillas, que se presentan con especial intensidad en los niños obesos, el prúrigo (estrofulus), la urticaria… y el intertrigo de los pliegues de la piel detrás de las orejas, en los huecos axilares, en la flexura del codo, en la región poplítea y en el pliegue génitocrural. También se observan con frecuencia una palidez persistente sin que el niño esté anémico… Además del tegumento, se afecta de un modo especial la mucosa del árbol respiratorio, en la cual se desarrollan bronquitis difusas, acompañadas muchas veces de accesos asmáticos, catarros nasales, faringitis, anginas, seudocrup e hipertrofia del tejido linfoideo de las amígdalas. Al mismo tiempo que este estado irritativo de las vías respiratorias altas, existe una inapetencia (anorexia) considerable que se presenta en forma de periodos separados por intervalos de duración variable. Durante estos períodos, la lengua está sucia, el aliento es muy fétido y son frecuentes las náuseas y las arcadas… Al mismo tiempo que la mucosa del aparato respiratorio, enferman con frecuencia las mucosas de los ojos (blefaritis, flictenas) y del aparato génitourinario (vulvitis). A consecuencia de las alteraciones de la piel y de las mucosas, se produce casi siempre un infarto secundario más o menos voluminoso de los ganglios linfáticos, en cuyo territorio se ha desarrollado el proceso patológico primitivo”(10).

Como hemos dicho más arriba, en la actualidad diríamos que muchos de los síntomas y signos señalados como propios de una dermatitis exudativa serían la expresión de una enfermedad alérgica a nivel cutáneo (dermatitis atópica) o de las vías respiratorias.

Epílogo

El profesor alemán Walter Birk refiriéndose a la “escrofulosis” escribió que: “en este marco se encerraban toda clase de síntomas, lo mismo aquellos de origen tuberculoso, que los que carecen seguramente de toda relación con la tuberculosis. En todo tiempo se ha considerado como infausta esta agrupación en un solo cuadro clínico de manifestaciones de muy distinto origen. Pero hasta la iniciativa de Czerny, no se consiguió modificar este estado de cosas; este autor, no solamente prescindió del concepto de la escrofulosis, sino que también se desembarazó de esta designación (1905)”(11). El autor se refiere, naturalmente, al nuevo término de diátesis exudativa.

No obstante, las relaciones “científicas” de los grandes pediatras alemanes de principios de siglo, a saber, Otto Heubner y Adalbert Czerny, no debían ser exquisitas, puesto que Bendix en su libro (la edición española es de 1913) comenta que Heubner mantenía el término de escrófula, puesto que creía que “los niños que sufren catarros escrofulosos son tuberculosos”(10).

Finalmente, hay que recordar que el concepto de alergia ya se había definido por parte de Clemens von Pirquet (1874-1929) en 1906, casi simultáneamente con la descripción de la dermatitis exudativa por parte de Czerny. Y es que los caminos de la ciencia son a veces harto complejos y de tarda resolución.

Bibliografía

1. Laín Entralgo P. Helenidad, monoteísmo y sociedad señorial (Edad Media). Etapa alejandrina. En: Historia de la medicina. Barcelona: Salvat eds.; 1982. p. 153.

2. López Piñero JM, Brines Solanes J. Historia de la Pediatría. Valencia: Albatros. 2009.

3. Apert E. Escrófula. En: Manual de enfermedades de los niños (ed. esp.). Barcelona: Casa Editorial P. Salvat; 1917. p. 259-63.

4. Maurin SE. Formulario magistral para las enfermedades de los niños (desde el nacimiento hasta la adolescencia) (ed. esp.). Madrid: Biblioteca económica de la Revista de Medicina y Cirugía Prácticas; 1887. p. 374-5.

5. Comby J. Escrofulosis. En: Tratado de las enfermedades de la infancia (ed. esp.). Barcelona: Salvat editores; 1907. p. 233-40.

6. Ballabriga A. One century of pediatrics in Europe. En: History of Pediatrics 1850-1950. Nichols BL, Ballabriga A, Kretchmer N, eds. Nestlé Nutrition. New York: Raven Press; 1991. p. 1-21.

7. Waterlow JC. Kwashiorkor. En: History of Pediatrics 1850-1950. Nichols BL, Ballabriga A, Kretchmer N, eds. Nestlé Nutrition. New York: Raven Press; 1991. p. 233-47.

8. Anónimo. Adalbert Czerny (1863-1941). En: The pioneers of pediatric medicine. Eur J Pediatr. 1982; 138: 103.

9. Martínez Vargas A. I Congreso Internacional de Patología comparada. En: Crónicas de la Pediatría española (1888-1913). Tomo I. Santa Cruz de Tenerife: Grupo de Trabajo de Historia de la Pediatría y Documentación Pediátricas de la AEP; 2010. p. 231-34.

10. Bendix B. Enfermedades generales. Diátesis exudativa. En. Tratado de enfermedades de los niños (ed. esp.). Barcelona: Manuel Marín, ed. 191.; p. 218-22.

11. Birk W. Trastornos alimenticios ex constitutione. I. Diátesis exudativa (Czerny). En: Enfermedades del niño de pecho (ed. esp.). Madrid: Editora Internacional 1930; p. 161-76.

Historia de la Medicina y la Pediatría

M. Zafra Anta*, V.M. García Nieto**

*Servicio de Pediatría del Hospital Universitario de Fuenlabrada, Madrid. Miembro del Grupo de Historia de la Pediatría de la AEP. **Coordinador del Grupo de Historia de la Pediatría de la AEP. Director de Canarias Pediátrica

 

 

Pediatr Integral 2022; XXVI (6): 383.e1 – 383.e10

 

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Enfermedades pediátricas que han pasado a la historia(12). Difteria en países con un adecuado sistema de salud pública

“Tamen nullus scriptit vidisse in faucibus, gula et guttura, quandum velut membranan ingentem fauces” p. 34. (Sin embargo, nadie escribió que viera en boca, faringe o laringe una gran membrana). En Juan de Villarreal (fallecido en 1615). De signis caussis essentia prognostico et curationes morbi suffocantis. 1611.

La escarlatina no ama la laringe, como sí lo hace la difteria. Aforismo de Armand Trousseau (1801-1867)

Prólogo

A finales del siglo XIX y primera mitad del XX, la difteria fue de las primeras enfermedades infecciosas en ser controladas con métodos modernos de microbiología, inmunología y salud pública. Actualmente, hay zonas del mundo, países con recursos económicos y sanitarios, donde la difteria virtualmente ha desaparecido, aunque pueden existir casos esporádicos. En otros países sigue circulando de forma endémica, concretamente en zonas superpobladas, de bajas condiciones sanitarias y sin buena cobertura vacunal, existiendo la posibilidad de que se puedan ocasionar brotes epidémicos y se efectúen exportaciones a aquellas zonas libres de difteria(1,2).

El estudio histórico de la difteria tiene interés en esta publicación, no solo por la relevancia de las descripciones del garrotillo por la medicina española en los siglos XVI y XVII(3,4), sino también por muchos motivos contemporáneos(5,6) y de la actualidad. En poco más de 40 años, a finales del XIX y principios del XX, se desarrolló de forma completa el programa de la medicina de base bacteriológica, se detectó el patógeno, su mecanismo toxigénico, se produjo un tratamiento biológico altamente eficaz (el suero de animales hiperinmunizados), del que a su vez se estudiaron cómo distribuirlo y sus efectos adversos, se diseñó una vacuna y se estableció una prueba estándar de reconocimiento de susceptibilidad (intradermorreacción de Schick). La vacuna, finalmente, conduciría a la práctica erradicación de la difteria en Europa y América del Norte a mediados del siglo veinte(5). Además, la lucha contra la difteria contribuyó al desarrollo de técnicas y procedimientos: intubación laríngea, epidemiología, diseño de investigaciones sobre terapias, vacunología, transformación de la industria farmacéutica, desarrollo de servicios de salud pública, de políticas de salud, implicaciones de la salud en la cultura, etc.

Introducción

La difteria es una enfermedad infecciosa grave aguda, potencialmente letal, ocasionada por el bacilo Gram positivo Corynebacterium diphtheriae (bacilo de Klebs-Löffler). Codificada en CIE-10 como A36.

El término Corynebacterium diphtheriae etimológicamente procede del griego. “Coryne” significa mazo, por la forma especial del bacilo (irregular, con gránulos metacromáticos en la tinción), no parece que signifique garrote. “Difteria” quiere decir membrana, cuero, que es una característica de la enfermedad respiratoria. La nominación de la enfermedad como difteria es del siglo XIX a partir del término diphthérite (“difteritis”), acuñado por el francés Bretonneau (año 1825) y, posteriormente, diphtherie por el también francés Trouseau (1855). A la enfermedad respiratoria se la conoció desde el siglo XVI también como garrotillo. Otras denominaciones fueron: piel de cuero, angina crouposa, angina sofocante, angina maligna, esquinancia (angina), phagedena, “pestilencia faucium”, enfermedad estrepitosa(6-9) y otros. Aunque en la antigüedad en muchas referencias no se distinguía bien la difteria de otras infecciones faríngeas.

La enfermedad se caracteriza por: fiebre discreta, la aparición de membranas (seudomembranas) en las mucosas faríngea, laríngea o nasal, en ocasiones, conjuntival o genital, o bien lesiones cutáneas ulcerativas, miocarditis, alteración renal y polineuropatía (Fig. 1). La enfermedad grave es secundaria a la liberación de una citotoxina necrosante(1,10-12).

Históricamente, en la era prevacunal, la difteria era una de las mayores causas de morbilidad y mortalidad de los niños menores de 15 años. Hasta el 10% de los niños desarrollaban difteria clínica, con una letalidad de 5-10%, incluso mayor(12,13).

Resumen de la actualidad de la difteria

Etiología

En función de la morfología de sus colonias y propiedades bioquímicas, se reconocen 4 biotipos de Corynebacterium diphtheriae: gravis, intermedius, mitis, belfanti (y, recientemente, C. rouxii)(1,2). Los humanos son el único reservorio de Corynebacterium diphtheriae. En zonas endémicas hasta el 5% de la población puede ser portadora asintomática.

La difteria, además de por Corynebacterium diphtheriae, se produce, aunque raramente, por otras cepas de Corynebacterium (ulcerans, hemolyticum o pseudotuberculosis)(1,2,11-12). El C. ulcerans y el C. pseudotuberculosis son zoonóticos. C. ulcerans puede infectar a humanos, el C. pseudotuberculosis, excepcionalmente lo hace.

Por tanto, como factor de exposición para la infección por cepas de C. diphtheriae toxigénico está el haber viajado a una zona endémica, y para las de C. ulcerans toxigénico lo es el contacto con animales domésticos enfermos o no, gatos y perros.

La toxina diftérica es producida por cepas toxigénicas de C. diphtheriae. También hay cepas toxigénicas de Corynebacterium ulcerans o pseudotuberculosis. La toxina puede ser detectada con el test de Elek (inmunoprecipitinas) y otros test.

La producción de exotoxinas depende de la presencia de un bacteriófago lisógeno que porta el gen que codifica la toxina (tox+). La toxina tiene un total de tres dominios. El fragmento A (la unidad catalítica), y los dos dominios restantes están en el fragmento B: uno para la unión al receptor (similar al factor de crecimiento epidérmico que se une a la heparina)(14) y otro que puede participar en la inserción y translocación en la membrana(11,12). La toxina diftérica actúa en el interior de las células, donde provoca la muerte celular al inactivar el factor de elongación 2. Por otro lado, el estudio de la toxina diftérica está resultando útil para diseñar terapéuticas contra el cáncer.

Epidemiología de la difteria

La difteria se transmite por contacto directo y por aire, desde personas infectadas con enfermedad respiratoria (o cutánea), pero también desde portadores asintomáticos. El periodo de transmisibilidad fundamentalmente es en las dos primeras semanas, hasta cuatro. Si se trata con antibióticos apropiados, el periodo de contagio se limita a menos de cuatro días. La enfermedad, los contagios, pueden ocurrir en cualquier época del año, clásicamente había picos en los meses fríos.

La actualidad de la vigilancia epidemiológica, la clínica, el diagnóstico y el tratamiento, véanse en la tabla I.

Historia de la difteria

Véase en la tabla II una cronología de datos de la evolución histórica del conocimiento en la difteria.

Difteria en la Antigüedad-Edad Media

La difteria fue conocida en la Antigüedad(6-9). Se ha encontrado un Corynebacterium por la doctora Abu-el-Naga en una momia egipcia en la necrópolis de Tebas (1550-1080 a.C.) con un absceso dental.

Hipócrates de Cos describe un caso de una “anginosa que tenía hinchazón rojiza en el cuello y sobre el pecho, respiración difícil, extremidades frías, amoratadas, y lo que bebía se le salía por la boca, murió el 5º día del proceso”. Areteo de Capadocia describió casos de “úlcera siriaca o egipcia”. Hay posibles citas en el Talmud (siglo II d.C) sobre la enfermedad “Askara”. Aecio de Amida, médico de Bizancio informa de un epidemia de “pestilencia faecium” en el siglo VI. También se describen casos que podrían corresponder a difteria en la antigua China, y durante la Edad Media. En la Crónica de Saint Denis, se hace referencia a la esquinancia (580). Historiadores como Baronius (1538-1607) mencionan casos en el 856 y 1004; y en Bizancio, Cedrenus (siglo XI) cita casos en 1039. Figuran en el texto de Garrison(8).

Durante el Renacimiento, se le atribuyó a Avicena (980-1037) haber realizado la primera traqueotomía a un paciente con una angina, cuyo diagnóstico podría corresponder a difteria, a un discípulo suyo, Abú Obeid el Jozjani, que sobrevivió. Quizá sea un dato fácil de creer, pero difícil de confirmar.

Epidemias en el pasado y hasta la actualidad

Históricamente, las epidemias de difteria están bien estudiadas en su descripción clínica desde el siglo XVI, en España, (“6 veces epidémica”), también en otros países(4,6-9). Véase las descripciones de Baillou (Francia, 1576); Gambetti, Nola y Carnevale (Italia, 1620). El historiador alemán de medicina, Sudhoff refería un caso en 1492 en Nuremberg, de Hartmann Scheidel(8).

Epidemias muy citadas han sido en Nápoles en 1617-18; París, 1749; Edimburgo, 1765; Tours, 1821. Jacobi refería que el primer caso descrito en New England fue en 1659, en Roxbury-Massachusets.

Los brotes epidémicos no desaparecieron tras la introducción de la antitoxina o suero diftérico. Dignos de mención, en el siglo XIX y XX: París, Lyon, Bruselas, Londres, Berlín, Hamburgo (1885), Nueva York, Chicago, Breslau (1926), Montevideo (referida por Morquio, 1929), en diversos países europeos en los años 30 y al final de la Segunda Guerra Mundial(7).

Durante la década de los años 20, en EE.UU.(10) había de 100.000 a 200.000 casos anuales, y 13.000-14.000 muertes. La caída de casos fue rápida tras el programa de vacunación universal introducido a finales de los años 40 (Fig. 2).

A partir de las décadas de 1930 y 1940, la difteria fue prácticamente eliminada en muchos países con recursos tras la introducción de la vacunación infantil sistemática con toxoide diftérico. Como resultado de la vacunación, las cepas toxigénicas de C. diphtheriae pierden la ventaja selectiva que les confiere el gen tox+ y son menos prevalentes. La incidencia mundial ha descendido de unas 100.000 al año a menos de 8.000 (aunque muchos casos pueden quedar sin notificar).

Pueden producirse brotes de difteria cuando aumenta la densidad de individuos no vacunados en uno o más lugares y disminuye la inmunidad “de rebaño”, esto es <70-80% de la población, como ocurrió en la antigua Unión Soviética en la década de 1990. Más recientes, en Albania, zonas de América: Brasil (año 2021), República Dominicana (año 2021), Haití (2014-2021), Venezuela (2018). También en países de África y Asia.

En EE.UU., desde 1996 hasta 2018, se han registrado 14 casos y una muerte.

En España, entre 2014 y 2020, se detectaron 46 aislados de Corynebacterium, de ellas 7 de C. diphtheriae toxigénicas, y 3 de C. ulcerans toxigénicas. Hubo una defunción (1 niño en 2015).

Historia de la lucha contra la difteria

En la historia de la lucha contra la difteria merece la pena hacer un homenaje(6,7,15) a muchos médicos, biólogos, veterinarios; aquí mencionamos a algunos protagonistas de:

• El contagio y la clínica de la difteria. Bretonneau y Trousseau.

• Etiología, bacilo diftérico agente causal. Klebs y Löffler.

• Toxina diftérica: Émile Roux y Yersin. Instituto Pasteur.

• Antitoxina. Behring y Kitasato. Factoría de Koch. Seroterapia antidiftérica. Behring y Roux y colaboradores del Hospital Enfant Malades de París. Cepa «Park Williams 8» de Corynebacterium diphtheriae para la producción de antitoxina.

• Vacunación. No fue efectivo el primer método diseñado, de bacilos atenuados. Luego: éxito parcial y con peligros el de la inmunización con las mezclas de toxina y antitoxina (Behring, 1913, William Park 1915). Roux encuentra la anatoxina diftérica con toxina tratada con formol y calor; Gaston Ramon hace colaboraciones decisivas en la vacunación.

Pierre Fidèle Bretonneau (1778-1862), médico francés, mentalidad anatomoclínica. Estudió epidemias de difteria en 1824-26. Primera traqueotomía exitosa documentada.

Armand Trousseau (1801-1867), clínico francés, discípulo de Bretonneau. Mentalidad anatomoclínica. Investigador. Origen de numerosos epónimos en medicina.

Edwin Klebs (1834-1913). Médico y patólogo alemán. Fue ayudante de Virchow en Berlín. Visualizó el Corynebacterium. El género Klebsiella tiene su nombre.

Friedrich August Johannes Löffler (1852-1915), fue ayudante de Koch. Berlín. Bacteriólogo alemán. Aisló y cultivó el Corynebacterium.

Emile Roux (1853-1933). Francés, discípulo de Pasteur y director del Instituto desde 1904. Descubridor de la toxina.

Alexander Yersin (1863-1943). Perteneciente a la factoría Pasteur. Gran parte de su trabajo lo desarrolló en Vietnam (Indochina, parte del territorio colonial francés).

Emil Adolf von Behring (1854-1917), alemán, de la factoría de Koch. Recibió el primer premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1901. Con ayuda de Shisaburo Kitasato (1852-1931), japonés comisionado en Alemania, desarrollaron suero contra el tétanos (1890) y la antitoxina diftérica (1891), codescubridor del agente de la peste bubónica (con Alexandre Yersin).

William Hallock Park (1863-1939). EE.UU. Bacteriólogo en Nueva York. Trabajó con Hermann Biggs y con Anna Williams.

Anna Wessels Williams (1863-1954). EE.UU. Descubrimiento en 1894, con William H. Park (Nueva York) de la cepa «Park Williams 8» de Corynebacterium diphtheriae para fabricar antitoxina de la difteria. Primera mujer bacterióloga y patóloga en trabajar en antitoxina.

Gaston Ramon (1886-1963). Francés. Del instituto Pasteur, del que fue nombrado director en 1939. Veterinario. No recibió el Nobel, aunque tuvo 155 nominaciones. Realizó aportaciones clave en el desarrollo de vacunas de la difteria y el tétanos (Fig. 3).

 

Accidentes y errores también hubo en la lucha contra la difteria

Las reacciones graves al suero antidiftérico se descubrieron pronto al iniciarse su aplicación. Impactó en su época, el caso de Ernst Langerhans, de 8 meses de edad, hijo de Paul Langerhans, famoso patólogo alemán. Falleció en abril de 1896 su hijo al poco de aplicar el suero. Supuso un impacto importante en los periódicos de la época y en la prensa médica(16). Hubo que dejar de lado la propuesta del propio Roux de uso del suero como profiláctico(5).

El caballo Jim, que había producido 30 litros de antitoxina durante 3 años en EE.UU. salvando numerosas vidas, el 2 de octubre de 1901 contrajo el tétanos y fue sacrificado. Lamentablemente, algunas muestras de antitoxina embotelladas días antes, durante la fase de inoculación, fueron distribuidas, ocasionando la muerte de 13 niños(17).

El empleo de la seroterapia coincidió con un enorme descenso en la mortalidad de la difteria (más del 50%). En España, entre 1911 y 1930, la mortalidad específica por esta causa disminuyó un 74,6%. Pero diversos autores señalan que esto no es atribuible solo al suero y la vacuna. Parece que la propia variabilidad histórica del comportamiento de las cepas de la difteria, como en muchos otros agentes infecciosos, producía fluctuaciones en la mortalidad(5).

En los primeros años de la vacunación, se produjeron algunos accidentes imputables a circunstancias eventuales, de preparación, no al sistema en sí(18). Es necesario recordarlo aquí. Fueron en los inicios de una época, finales del siglo XIX y principios del XX, donde los conocimientos básicos en bacteriología e inmunología estaban en desarrollo exponencial desde cero. El aprendizaje de esos accidentes y errores también contribuyó al desarrollo de la ciencia. Se formalizaron redes de intercambio entre instituciones de diversos países, se estandarizaron técnicas de producción, distribución y administración, se produjo un desarrollo hospitalario con cambios en estructuras y dinámicas de trabajo, se determinó una dimensión industrial de las ciencias básicas(5,6).

En Dallas (Texas, EE.UU.), se produjeron graves efectos en 40 niños vacunados en la década de los 20, de ellos murieron 5. En Bundaberg-Queensland (Australia), al inyectar suero antiftérico a 18 niños para protección frente a una epidemia local (entonces se preparaban vacunas con mezcla de antitoxina y toxoide), enfermaron todos y murieron 12.

En Colombia, en una sala-cuna en Medellín, hubo un incidente grave en noviembre de 1930. Se trató de un accidente iatrogénico, con la aplicación de vacunas antidiftéricas contaminadas que infectaron a cincuenta niños y condujeron a la muerte a quince de ellos(19).

Historia de la difteria en España

Durante los siglos XVI y XVII se produjeron varias epidemias de difteria en España, hasta 6 se describieron desde 1583 a 1638. Existen varias monografías y referencias de médicos españoles del llamado Siglo de Oro de la cultura española, y de la medicina. Destacan los trabajos de Francisco Vallés (1524-1592), que explicó la clínica de manera clara; Luis Mercado (1525-1611) galenista, excelente clínico, se le asigna la primera descripción de la angina sofocante denominándola “Garrotillo”. Otros autores con monografías o textos en sus obras sobre “garrotillo”: Juan de Villarreal (-1615), Francisco Pérez Cascales (1550-1615)(3,7,20) (Fig. 4).

Pedro Miguel de Heredia (1579-1655), Juan Alonso de Ruyces (1560-1620), Lorenzo San Millán, médico de Sevilla. Se utilizaba la denominación de “garrotillo”, que era un nombre “del vulgo” de esta temible enfermedad respiratoria, por su parecido con la muerte por sofocación producida por un instrumento de ajusticiamiento: el “garrote vil”. Hubo controversias en si los brotes epidémicos (“pestes” llamados entonces en general) eran algo nuevo respecto de la difteria, y no conocidos por la medicina griega y romana clásica.

Incluso se puede disponer del texto completo accesible del Tratado de Fernando Enríquez de Ledesma (1613) en: http://estudiosindianos.org/biblioteca-indiana/tratado-de-la-essencia-causas-senales-sic-pronosticos-y-curacion-de-la-enfermedad-que-el-vulgo-llama-garrotillo/.

Respecto a la América del antiguo Imperio Español, apenas hay estudios sobre difteria, en los siglos XVI-XVII. En cambio, se pueden encontrar muchas descripciones de epidemias de viruela, sarampión y tifus en el siglo XVI en América central y del Sur, por otra parte, enfermedades muy reconocibles a simple vista por la afectación que producen.

En la web de Proyecto de estudios indianos.org, tenemos disponible en línea una monografía de Francisco Figueroa (Fig. 5), médico nacido en Sevilla hacia 1555-1560, pasó a Perú en 1593, aproximadamente.

Allí, en Lima, en 1616, escribió un tratado sobre “Garrotillo o esquilencia mortal”(3,21). Quizá sea el primer tratado sobre Garrotillo escrito en Latinoamérica, en Lima, Perú. Es un tratado corto, con mucha exposición de frases y aforismos de Hipócrates, Galeno, Avicena y más cercanos a su época. No da datos de su entorno, pero fue escrito “en respuesta a una pregunta del médico foráneo Nieto de Aragón”, quizá por haber entonces algunos casos clínicos locales. Sobre el médico Juan Méndez Nieto (judío-portugués, 1551-1616), pionero de la medicina en Colombia, se cita que su mujer murió de una “especie de esquinencia y landre” en Cartagena-Colombia en 1603.

Figueroa fue médico durante un año del Marqués de Montes Claros, Virrey de los “Reinos del Perú, Tierra firme y Chile”. Figueroa ocupó una cátedra de la Universidad de San Marcos, de Lima, que fue la primera universidad de América fundada oficialmente por Real Cédula, en 1551, por decreto del rey Carlos I. Murió probablemente en Lima, después de 1618. Figueroa fue además afamado poeta de la escuela herreriana, por su filiación original de Sevilla. Participó en las tertulias literarias de la Academia Antártica de Lima, famosas en esa época.

El cronista Diego de Esquivel y Navia del Virreinato del Perú narra en el siglo XVIII sobre una “peste” acaecida en 1614 en el Cusco, desde mayo hasta septiembre: “peste de garrotillo y erisipela, donde murieron muchas personas, españoles e indios y de todas las edades”.

Francisco Guerra, farmacólogo e historiador de la medicina, nos comenta(22) que: La muerte por epidemias, tanto de americanos como de españoles, tras el descubrimiento del Nuevo Mundo, fue mencionada por varios cronistas coloniales, pero su significación quedó oculta tras el clamor del «Defensor de los Indios». En la Brevísima relación de la destrucción de las Indias (1552), el Obispo Las Casas denunció la crueldad de los españoles hasta extremos inconcebibles y proclamó que la desaparición de los indios americanos era resultado de los malos tratos, el trabajo excesivo, los suicidios colectivos y las matanzas de la guerra, sin olvidar las enfermedades que habían contraído de los conquistadores… No se ha escrito libro mejor intencionado que este de Las Casas ni hay otro que haya tenido efectos más nefastos sobre la Historia de España… Revisando las epidemias tras el Descubrimiento de América, asombra el desastre sanitario resultante. El efecto de la enfermedad fue desolador. Pero no es un caso único en la historia, ni los españoles fueron los únicos protagonistas del contagio. El indígena americano fue victimado por la enfermedad, no por el español(22).

Es un comentario a tener en cuenta de F. Guerra, experto en historia sanitaria de Latinoamérica.

En México, ya en el siglo XIX, la enfermedad brotó en 1862, y de acuerdo con la mayoría de las fuentes consultadas, fue llevada allí por las tropas galas durante la Invasión Francesa, expandiéndose por ese territorio nacional.

En España, en el siglo XIX, destaca la creación de una clínica especial de difteria altamente especializada en Cartagena, Murcia, por Leopoldo Cándido Alejandre, Jefe del Servicio Municipal de Higiene y Salubridad del Ayuntamiento de Cartagena, 1895. Estuvo destinada exclusivamente a administrar el suero antidiftérico a los pacientes afectados por la enfermedad y seguir su evolución, fue una idea avanzada para la época(13).

Francisco Vidal Solares (pediatra pionero en Barcelona, 1854-1922), con un “Estudio sobre la difteria, oportunidad y conveniencia de la traqueotomía en la forma crupal” (París, 1879), consiguió el Premio de la Academia de Medicina de Jerez.

La difteria fue un tema de especial interés para Martínez Vargas, primer catedrático de Pediatría de Barcelona, durante toda su vida profesional, como se refleja en la revista “La medicina de los niños”(23) y en otros textos(18,23).

• En el Congreso Internacional de Medicina de Moscú, en 1897, presentó una “memoria” reivindicando las publicaciones de los médicos españoles de los siglos XVI y XVII, sobre el “garrotillo”.

• Martínez Vargas practicó, la traqueotomía “in extremis”, en 1900, “salvando” a niños que se hallaban en muerte aparente; presentó el procedimiento de “escobilladura traqueobronquial y traqueotomía” en el Congreso Internacional de medicina de París (1901); utilizó morfina en la disnea del crup para “dar tiempo a la acción curativa del suero” (1909); varias publicaciones sobre el empleo del suero antidiftérico; propuso en el XII Congreso de la Asociación Española para el Progreso de las Ciencias (1929-1930) que se elevase a los Poderes Públicos la recomendación de la vacunación obligatoria contra la difteria desde el primer año de edad. En la revista mencionada se cita en 1923, la utilización de los rayos Roentgen para el tratamiento de los portadores de difteria, según un estudio de Preston Hickey, de Detroit, Michigan(18,23).

En España, desde finales del siglo XIX, hubo un gran interés médico por la actualización en los avances contra la difteria. Una muestra la tenemos en el artículo de García Nieto sobre la Revista Médica de Canarias(24) editada en 1896. Se publicaron entonces, en 9 números, 3 artículos originales sobre el tema. Veremundo Cabrera y Diego Costa escribieron sobre la evolución clínica con antitoxina, presentación de un efecto secundario importante, y un resumen de artículos de la Gazette des Hôpitaux, de 1896, sobre el suero, casos con efectos secundarios y el “intubamiento laríngeo”.

Sánchez Granjel ha dejado escrito que, en España, también se fue imponiendo el intubamiento laríngeo en sustitución de la traqueotomía, a partir de las experiencias de Ramón de la Sota y Lastra en Sevilla y de Gómez de la Mata en Madrid. Vicente Llorente, fundador del Instituto Llorente (1894), que tan importante fue en la fabricación del suero antidiftérico en España, fue, además, un gran difusor de la técnica de la intubación(24).

Epidemias de difteria en España hubo en 1911-13 y 1939-40. Al final de la Guerra Civil se desarrollaron en el país enfermedades características de sociedades en crisis, haciéndose presentes brotes en el período 1939-1942 de viruela, tifus exantemático y difteria, tuberculosis y paludismo. Concretamente, la difteria, que se duplicó durante 1938 y 1939, alcanzando unas tasas de mortalidad de 15,9 y 12,3 muertes por cada cien mil habitantes respectivamente, no se verá disminuida hasta el año 1944, cuando alcanzaron valores inferiores a las tres muertes por cada cien mil habitantes (Fig. 6 y 7).

 

La vacunación antidiftérica sistemática fue organizada bajo la autoridad del Dr. Palanca, desde 1940. Se declaró obligatoria en 1944. En otros países también se declaró obligatoria (p. ej.: Francia, Argentina…).

El estudio de la lucha contra la difteria en España puede aportar otros aspectos, como el análisis histórico político y de historia de género, en las campañas de vacunación llevadas a cabo en la postguerra civil(25).

En el artículo de González(25), se analizan las campañas de vacunación antidiftérica llevadas a cabo en España durante la posguerra a través de las noticias publicadas en el diario La Vanguardia, para conocer los ejes ideológico y operativo de la política sanitaria. Se implicó a la Sección Femenina de la Falange, que como organización de mujeres, estaba sujeta a los dictámenes del discurso político y del discurso científico. González señala: en definitiva la prensa, la medicina y la higiene respondieron, en gran medida, a la ideología e intereses tradicionalistas del Movimiento Nacional. Por tanto, constituyó un elemento de perpetuación de la desigualdad de género y de restablecimiento de roles tradicionales que habían comenzado a perderse durante el período republicano precedente.

Hay una interesante monografía de JM Sala Ginabreda en 1942: diagnóstico, profilaxis y tratamiento de la difteria. Esta sí está en línea con el discurso político y médico oficial.

La difteria en la narrativa y en la cultura

Encontramos el impacto de la difteria en la literatura universal. Debemos señalar: el relato con niño fallecido de difteria (Chejov, Enemigos, 1887); relatos de médicos escritores como: Manuel Tolosa Latour (1857-1919) en Niñerías (1889-1897), Felipe Trigo (1864-1916) en El médico rural (1912), Historia de un maletín negro (1943) de AJ Cronin (1896-1981), británico.

Dickens escribió una carta fechada el 24 de agosto de 1856, dirigida al médico de la embajada británica en París. Ese año se produjo un brote de difteria (“dolor de garganta de Boulogne”) en la costa norte de Francia, donde el escritor pasaba sus vacaciones(26). Este brote coincidió en el tiempo con uno de tifus en la misma región. Las autoridades francesas minimizaron la expansión de la enfermedad, como ha ocurrido en otras epidemias. Dickens escribía en la carta referida, comentando lo ocurrido a la familia del doctor Philip Crampton: durante esos días de vacaciones la mujer y dos de sus hijos murieron de difteria con una semana de diferencia.

Es conocida la historia real de Balto y Togo, perros de trineo, en la carrera de Nome-Alaska, para llevar antitoxina a una localidad de Alaska, en una epidemia en enero de 1925. Esta historia ha sido novelada y llevada al cine por Simon Wells en 1995, por la factoría Disney. Hay estatuas de ambos perros en Nueva York. Se puede hablar de la “Colaboración interespecies para una iniciativa de salud humana”(27). También fue famoso el caballo Jim, primero en producir suero antitoxina en EE.UU. (1895-1901)(6,17).

En pintura(28) (Fig. 8).

El cuadro de El Lazarillo de Tormes de Goya fue rebautizado erróneamente por el médico Gregorio Marañón, que fue poseedor de la obra, como “El garrotillo”, y así se conoce esta imagen en muchas publicaciones y referencias médicas e históricas. La difteria también fue conocida como “el ángel estrangulador” (Fig. 9).

Respecto al cine, sobre difteria como protagonista, apenas hay películas: además de Balto (1995), tenemos “El señor Skeffinton” de V. Sherman, con Bette Davis (1944), en blanco y negro. Hay una película de cine español clásica: “Todos somos necesarios” (1956), en blanco y negro, de José Antonio Nieves Conde, que fue premio a la mejor película en el festival de San Sebastián(29).

Comentarios

La vigilancia de la difteria necesita adaptarse a la realidad clínica y epidemiológica de cada país. La sensibilidad de la vigilancia depende del conocimiento que los médicos clínicos tengan sobre la difteria. Puede encontrase información europea en línea: https://www.ecdc.europa.eu/en/diphtheria.

Hay que conocer los protocolos de actuación y seguir las recomendaciones del Ministerio y las autoridades sanitarias: mejorar el conocimiento de profesionales de la medicina asistencial, la epidemiología y la microbiología, sobre el interés de identificar, notificar, aislar, confirmar en el laboratorio y realizar el estudio de contactos de los pacientes con sospecha clínica de difteria.

El estudio histórico de la difteria tiene interés por la relevancia de las descripciones del garrotillo por la medicina española en los siglos XVI y XVII, también por muchos motivos contemporáneos y del presente.

Bibliografía

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Historia de la Medicina y la Pediatría

V.M. García Nieto*, M. Zafra Anta**

*Coordinador del Grupo de Historia de la Pediatría de la AEP. Director de Canarias Pediátrica.
**Servicio de Pediatría del Hospital Universitario de Fuenlabrada. Miembro del Grupo de Historia de la Pediatría de la AEP

Pediatr Integral 2022; XXVI (5): 321.e1 – 321.e4

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Enfermedades pediátricas que han pasado a la historia (11). Infantilismo y patocativismo

Prólogo

En este capítulo no vamos a tratar de ninguna enfermedad que haya pasado a la historia porque, desgraciadamente, el diagnóstico de enfermedad celiaca sigue siendo frecuente. Vamos a referirnos a cómo han pasado a la historia algunos términos curiosos ideados para describirla, como es el caso del infantilismo digestivo y el patocativismo.

Infantilismo

En la actualidad, para definir al niño con incapacidad para sostener una velocidad de crecimiento normal, tanto en peso como en talla, se utilizan diversos términos como: fallo de medro o desmedro, crecimiento insuficiente o retardo de crecimiento, por ejemplo. Para definir el mismo concepto, a principios del siglo pasado se emplearon los términos infantilismo y, otro de menos difusión, patocativismo.</span

Jules Comby (1853-1947) en su Tratado de Enfermedades de la Infancia, definía el infantilismo como: “aquel estado en que se presenta retardado el desarrollo corporal y cerebral, y en que el individuo, a pesar de tener la edad del adolescente o de un adulto, parece un niño” (sic)(1). El autor puntualizó que: “hay que separar del infantilismo los retardos de crecimiento que se observan en los niños mal nutridos, y que se han designado, según la nosología con los nombres de atrofia, raditrofia e hipotrofia. Estos niños que tienen una estatura y un peso inferior al normal, no son enfermos, son valetudinarios, son productos retardados e imperfectos por la miseria y las privaciones” (sic). Comby creía que el infantilismo: “es casi siempre hereditario, y cuando se investiga escrupulosamente, se descubre en los padres del niño alguna tara morbosa profunda, como la tuberculosis pulmonar, la vesania, el alcoholismo, y, sobre todo, la sífilis”. No obstante, el autor conocía los trabajos de Hertoghe, en los que se relacionaba el infantilismo con un trastorno funcional de la glándula tiroides(1)..

En el libro de Eugène Apert (1868-1940), editado unos años más tarde que el de Comby, no se mencionaban los términos infantilismo, patocativismo o cativismo(2).

En la literatura alemana de principios de siglo, tampoco se mencionan esos términos. En el texto de Bernardo Bendix titulado Tratado de enfermedades de los niños, se dedica solamente una hoja a un concepto, quizás, similar como la Debilidad general.

Hubo un cierto avance en el tema, cuando Julius Bauer (1887-1979) retomó las descripciones de dos tipos distintos de infantilismo, realizadas en el siglo XIX por parte de dos autores franceses, Paul Joseph Lorain (1827-1875) y Édouard Brissaud (1852-1909). Este último trabajó inicialmente en anatomía patológica y, más tarde, fue jefe de clínica médica; entre 1889 y 1892 suplió a Charcot en La Salpêtrière, en los cursos sobre las enfermedades del sistema nervioso. Por su vocación neurológica, le llamó la atención la idiocia mixedematosa asociada al infantilismo tiroideo (1894), de tal modo que lo que se conoce en la literatura como “enfermedad de Brissaud, es el infantilismo mixedematoso”(3). Lorain fue médico e historiador de la medicina. Su trabajo clínico se centró en: la fiebre puerperal, el cólera, el pulso y la fiebre (termometría). El infantilismo tipo Lorain incluiría a los demás tipos, por lo que sería un grupo heterogéneo “cuya verdadera naturaleza es todavía obscura”(4)..

Patocativismo, infantilismo intestinal e insuficiencia digestiva grave

Santiago Cavengt del que luego hablaremos con más detalle, en su libro Endocrinología infantil (1922), insistió en los comentarios de Julius Bauer a propósito de los niños “infantiles de tipo Lorain, a los que no considerándolos como verdaderos enfermos, sino simplemente como débiles constitucionales, miserables fisiológicos, les dio el nombre de chétivistes (chétivisme), nombre que españolizó Marañón con mucha fortuna, denominándoles cativistas (cativismo)”(5).

Prosigue Cavengt: “chétivisme (cativismo) de chetif quiere decir débil constitucional, más hay que relacionar siempre, dados los hechos modernos, esta debilidad constitucional con un defecto de funcionalismo primitivo o secundario de las glándulas endocrinas, sobre todo en el niño. El cativismo como dice Ferranini, es la expresión de la miseria fisiológica, refiriéndose al infantilismo Lorain de causas múltiples, cual la sífilis, la tuberculosis, el paludismo, etc., que repercutirían sobre el organismo en general” (5).

Poco a poco, fueron conociéndose patocativismos debidos a otras causas endocrinas, como los de origen suprarrenal (Morlat). Don Gregorio Marañón (1887-1960) dividió los infantilismos en endocrinos (tiroideo, hipofisario, pancreático, suprarrenal, hepático) y en esenciales, como los de Lorain: “en los que los signos infantiles (somáticos y psíquicos) no van acompañados de lesiones endocrinas, el joven parece un niño débil, pero sano”.

Más tarde, empezó a idearse el concepto de Síndrome pluriglandular, como causa directa o indirecta de los patocativismos denominados criptogenéticos por Nicola Pende (1880-1970), o esenciales por Gregorio Marañón. Según Cavengt: “estos patocativismos pluriglandulares reconocen por causa las más diversas infecciones e intoxicaciones, los regímenes alimenticios defectuosos, las enfermedades por carencia, las enterocolitis crónicas, las lesiones cardíacas, hepáticas, renales, traumatismos cerebrales, la tuberculosis, la sífilis etc., etc., causas múltiples que lesionan las glándulas endocrinas anatómica o funcionalmente, determinando la detención del desarrollo somático o psíquico que los caracteriza”(5).

En la primera década del siglo pasado, se describió otra causa de infantilismo que no era de origen endocrinológico sino intestinal. El Infantilismo intestinal de Herter era compatible con la enfermedad celiaca. Su autor, Christian Archibald Herter (1865-1910) (Fig. 1)(6) nació en Glenville, Connecticut.

A la edad de 18 años, había recibido un doctorado en medicina por parte del Colegio de Médicos y Cirujanos de la Universidad de Columbia. Estudió patología con William H. Welch en la Universidad Johns Hopkins y viajó a Zúrich para estudiar con Auguste-Henri Forel. Herter, inicialmente, se dedicó a la Neurología en la ciudad de Nueva York. Su experiencia quedó plasmada en El diagnóstico de enfermedades del sistema nervioso publicado en 1892. En 1897 fue nombrado profesor de Química Patológica en la Universidad y el Colegio Médico del Hospital Bellevue. En 1903 fue contratado como profesor de Farmacología y Terapéutica. Fue, durante este tiempo, cuando investigó las enfermedades digestivas. Su trabajo sobre la enfermedad celíaca, a la que llamó “infantilismo intestinal”, dio lugar al epónimo de enfermedad de Gee-Herter. Su aportación básica consistió en resaltar el retraso en el crecimiento de los niños afectados. Herter atribuyó un origen infeccioso a la enfermedad, ligado a la persistencia anormal de la flora digestiva ácida del recién nacido; esta teoría tuvo una gran vigencia en los países de lengua alemana aunque, más tarde, no fue confirmada. Sin embargo, identificó correctamente que cualquier “intento de fomentar el crecimiento mediante el uso de mayores cantidades de carbohidratos” conducía a una recaída. Herter tuvo un papel decisivo en la organización del Instituto Rockefeller de Investigación Médica. Junto a John Jacob Abel, cofundó y editó el Journal of Biological Chemistry.

Por otra parte, en 1909, Johann Otto Leonard Heubner (1843-1926) describió algunos casos de “insuficiencia digestiva grave”, en los que podría existir una anomalía de la fermentación de las féculas, debido a una disposición congénita defectuosa o débil de todo el aparato digestivo. Se trataba, con cierta seguridad, de la enfermedad celiaca.

Heubner estudió medicina en la Universidad de Leipzig (Fig. 2)(7).

En 1867 y en la misma ciudad, se convirtió en asistente de Carl Reinhold August Wunderlich (1815-1877). Más tarde fundó una clínica para niños en Leipzig. En 1887 fue nombrado profesor honorario de Pediatría y siete años después pasó a Berlín, donde se convirtió en director de la clínica y policlínica infantil de La Charité. Heubner es considerado uno de los padres de la medicina pediátrica. Asumió un papel decisivo en la mejora de la mortalidad infantil en La Charité e introdujo prácticas asépticas en el entorno hospitalario. Con el célebre Eduard Heinrich Henoch (1820-1910), fue uno de los primeros en usar la antitoxina diftérica, que había sido desarrollada por Emil von Behring (1854-1917). Heubner también hizo contribuciones en el conocimiento de la meningitis cerebroespinal y describió la endoarteritis sifilítica.

El concepto de “insuficiencia digestiva grave” delimitado por Heubner, fue desarrollado en el capítulo del mismo título presente en el Tratado de enfermedades de los niños del médico alemán Bernardo Bendix, traducido al castellano en 1913(8). El autor, que mencionaba a Heubner como su maestro, citaba que son manifestaciones clínicas de la enfermedad: “la depresión general, mal humor, inapetencia, cambio de aspecto de las deposiciones y estacionamiento del peso y del crecimiento. El abdomen puede estar meteorizado”. En el texto, se mencionaba el estudio de Herter, en el que se había comprobado un aumento de la eliminación fecal de sales cálcicas que, más tarde, explicaría, al menos en parte, la osteomalacia y la hiperoxaluria, que pueden observarse en los niños celíacos. La experiencia en el tratamiento de la enfermedad, a la que se denomina como: “una disposición congénita defectuosa o débil de todo el aparato digestivo”, permitió a Bendix recomendar la exclusión de la leche de la dieta. Décadas más tarde, esa decisión se explicaría por el déficit transitorio de lactasa que ocurre en este trastorno. Como medicamentos, se recomendaban: “de vez en cuando, la lactopepsina, la acidolpepsina, la pancreatina y las tabletas de pancreon”, expresión, lógicamente, de que en aquel momento, dentro de la insuficiencia digestiva grave, aún no se había deslindado la enfermedad celíaca de la fibrosis quística.

Santiago Cavengt y el patocativismo de origen intestinal

Santiago Cavengt Gutiérrez fue uno de los grandes pediatras españoles de la primera mitad del siglo pasado (Fig. 3).

Era miembro de la plantilla del Hospital del Niño Jesús de Madrid, en el que se inició la edición de la revista La Pediatría Española, bajo la dirección del cirujano infantil Aurelio Martín Arquellada. Cavengt fue profesor de la Escuela Nacional de Puericultura y Director del Dispensario Municipal de Puericultura. En 1943, junto con Carlos Sainz de los Terreros, Juan Bosch Marín y Luís Navas Migueloa, fundó la revista Acta Pediátrica, más tarde Acta Pediátrica Española(9).

En 1922, Santiago Cavengt escribió el libro Endocrinología Infantil (Fig. 4) prologado por Don Gregorio Marañón.

Seguramente, constituye el primer libro escrito sobre esa subespecialidad pediátrica en nuestro país. En el capítulo 12, titulado “Infantilismo o patocativismo”, cita un paciente que podría estar afecto de patocativismo infantil intestinal (Fig. 5)(5).

La historia clínica del niño Andrés Zamorano del Castillo, natural de Quismondo (Toledo), podría constituir el primer caso

La historia clínica no es absolutamente típica de la enfermedad, puesto que Andrés comenzó “a vomitar desde que nació, sin dejarlo hasta los cuatro años, llevándose sin defecar los seis y siete días, viviendo en estado de atrepsia”. No obstante, más tarde añade: “antes, de pequeño, estaba muy estreñido, teniendo luego alternativas de normalidad y diarreas de muy mal olor”. A los nueve años, el paciente medía solo 90 cm. El abdomen estaba meteorizado y en el análisis de sangre, se encontró “disminución de hemoglobina y glóbulos rojos”. Esta suma de datos, hace pensar que Andrés Zamorano podía tener una enfermedad celíaca, aunque no puede desestimarse la posibilidad de que padeciera una enfermedad de Hirschsprung. En el tratamiento del niño se incluía la leche, “alimento del que creo no debe separarse ni un momento”, harinas, purés, legumbres, proteínas animales y frutas. Como tratamiento farmacológico, Cavengt menciona el arsénico, la estricnina y la lecitina, y da a entender que el paciente, dado que “la débil función pluriglandular indirectamente obedece a la atrofia intestinal”, fue tratado con extractos suprarrenales. El autor comunica la causa de la muerte de su paciente: “hemos sabido que el niño murió de la viruela, víctima de la incuria de sus padres, que siempre se negaron a que fuese vacunado, alegando su debilidad”. Finaliza el capítulo aceptando que conocía la existencia del término “infantilismo celíaco”, aunque puntualiza que “le llaman así los autores, como podían denominarle de otro modo; en realidad, son casos de infantilismo intestinal”(5).

El término patocativismo no debió ser muy bien aceptado, porque cuatro años después de la edición de su libro, Santiago Cavengt publica en La Pediatría Española dos nuevos casos de enfermedad celíaca, esta vez bajo el término de Infantilismo digestivo(10). El autor repitió los conceptos ya mencionados en su libro y, ahora, aceptaba conocer los trabajos de Gee: “así, Samuel en el año 1888 habla de afección celíaca”. Además, mencionaba conceptos, nuevos hasta ahora, como la relación de la enfermedad con el metabolismo óseo, de tal modo que “admitimos con Marfan, que entre las causas originarias del raquitismo la más frecuente es la intoxicación crónica digestiva; otros autores como Lehmann, Stollte y Blühdorn hablan de osteoporosis”.

Es llamativo que los síntomas de los casos descritos esta vez por Cavengt empezaran muy pronto, durante la lactancia. Salvo que en la dieta se introdujeran los cereales muy precozmente, lo cual es posible, podría plantearse la posibilidad de que, en realidad, los niños estuvieran afectos o asociaran otras enfermedades, como intolerancia a las proteínas de la leche de vaca o fibrosis quística. Así, el segundo paciente adquirió: “al mes de nacer la tosferina, que le duró mucho tiempo, asegurando los padres que aún tose de cuando en cuando, acatarrándose con gran facilidad”.

Epilogo

Areteo de Capadocia, Gerónimo Soriano y Samuel Gee entre otros, forman parte de la historia de la enfermedad celíaca de la que se ha encargado previamente uno de los autores de este trabajo(11,12).

Como hemos indicado más arriba, el término patocativismo no tuvo mucho éxito. De hecho, solo fue mentado por Santiago Cavengt que lo siguió empleando en sus artículos hasta 1946(13), aunque simultaneó su uso con el de síndrome celíaco(14).

En los demás artículos publicados sobre el tema en España, en los años 40 del pasado siglo, se utilizaron términos como: síndrome celíaco(15), estados celíacos(16) o enfermedad celíaca(17,18). En la revisión firmada por Luís Torres Marty, miembro de la cátedra de Pediatría de Barcelona, en la que se mencionaban los trabajos de esa escuela dirigida por Rafael Ramos Fernández, se preconizaba “la superioridad absoluta de la harina de algarroba”(16).

En 1932, el pediatra de Tenerife Isidoro Hernández González publicó en la Revista Médica de Canarias, el primer caso conocido de infantilismo digestivo descrito en las Islas(19).

En 1950, apareció en Acta Pediátrica Española la referencia de una Reunión de la Sociedad de Pediatría de Madrid, en la que se leyó una comunicación titulada “Consideraciones clínicas sobre la celiaquía”(20). Su autor, no podía ser otro que Santiago Cavengt que, entonces, debía contar 67 años de edad. Poco podía imaginar que el origen de la misma ya había sido esclarecido. Ese mismo año, Willem-Karel Dicke, pediatra holandés, leyó su tesis doctoral en la que demostró la etiología de la enfermedad celíaca. Pero, esa es ya otra historia.

Bibliografía

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2. Apert E. Manual de enfermedades de los niños. Barcelona: Casa Editorial P. Salvat. 1917.

3. Édouard Brissaud (1852-1909). Disponible en: https://www.historiadelamedicina.org/brissaud.html.

4. von Pfaundler M. Infantilismo. Patología de las glándulas de secreción interna. En: Tratado de enfermedades de los niños, ed. esp. Feer E, ed. Barcelona: Manuel Marín editor; 1924. p. 261.

5. Cavengt S. Infantilismo o patocativismo. En: Endocrinología infantil. Madrid: Ruiz Hermanos eds.; 1922, p. 131-70.

6. Christian Archibald Herter (physician) Disponible en:
https://en.wikipedia.org/wiki/Christian_Archibald_Herter_%28physician%29.

7. López Piñero JM, Brines Solanes J. La consolidación de la pediatría con la medicina de laboratorio. En: Historia de la pediatría. Valencia: Albatros; 2009. p. 580-1.

8. Bendix B. Insuficiencia digestiva grave. En: Tratado de enfermedades de los niños (ed. esp.). Barcelona: Manuel Marín editor; 1913. p. 393-6.

9. Zafra Anta M, García Nieto VM. Las nuevas publicaciones pediátricas de los años 40. En: La pediatría española en la postguerra. Cuadernos de Historia de la Pediatría Española, nº 18. Madrid: Asociación Española de Pediatría; 2019. p. 45-63.

10. Cavengt S. Infantilismo digestivo. La Pediatría Española. 1926; 15: 93-109.

11. García Nieto VM. Cámaras celíacas y patocativismo o la historia de la enfermedad celíaca en España. Granada: Editorial Comares. 1995.

12. García Nieto VM. A history of celiac disease. En: Celiac disease and non-celiac gluten sensitivity. Rodrigo L, Peña AS eds. Barcelona: OmniaScience; 2014. p. 45-59.

13. Cavengt S. Sobre un caso de patocativismo digestivo. Acta Ped Esp. 1946; 4: 29-43.

14. Cavengt S. Contribución al estudio clínico del síndrome celíaco. Acta Ped. 1943; 1: 25-47.

15. Muñoyerro Pretil A. Consideraciones sobre un caso de síndrome celíaco. Acta Ped Esp. 1946: 4: 870-1.

16. Torres Marty L. Los estados celíacos. Acta Ped Esp. 1949; 7: 473-95.

17. Suárez Perdiguero M. Enfermedad celíaca y síndrome celíaco. Concepto y patogénesis. Rev Esp Pediatr. 1945; 1: 683-95.

18. Ballabriga Aguado A. Tratamiento de la enfermedad celíaca con especial consideración a sus aspectos dietéticos. Acta Ped Esp. 1949; 7: 1519-41.

19. Hernández González I. Un caso de infantilismo digestivo. Revista Médica de Canarias. 1932; 1: 215-6.

20. Cavengt S. Consideraciones clínicas sobre la celiaquía. Acta Ped Esp. 1950; 8: 199.

Historia de la Medicina y la Pediatría

M. Zafra Anta*, V.M. García Nieto**

*Servicio de Pediatría del Hospital Universitario de Fuenlabrada, Madrid. Miembro del Grupo de Historia de la Pediatría de la AEP. **Coordinador del Grupo de Historia de la Pediatría de la AEP. Director de Canarias Pediátrica

 

 

Pediatr Integral 2022; XXVI (4): 259.e1 – 259.e9

 

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Enfermedades pediátricas que han pasado a la historia (10). Síndrome de la talidomida: descubrimiento, tragedia y enseñanzas

 

Prólogo

La talidomida fue un fármaco sintetizado en 1953 y comercializado desde 1957 en Alemania y hasta en 50 países, como sedante e hipnótico no barbitúrico. También se indicó para el tratamiento de náuseas y vómitos durante el embarazo. En 1961 se descubrió la asociación de la talidomida con una embriopatía grave. Se comunicó paralelamente por Lenz y Knapp en Alemania Federal (pediatras) y por McBride, obstetra en Australia.

La comercialización de la talidomida es el prototipo de error irreparable con un fármaco de consecuencias globales.

Talidomida. Historia de la molécula, investigación inicial, indicaciones y distribución

La historia de la talidomida comenzó a finales de los años 50. La talidomida (alfa-N-phthalimido-glutarimida o N-[2,6-dioxo-3-piperidil]-ftalimida) fue sintetizada en 1953 por Wilhem Kunz, de la farmacéutica suiza CIBA, durante la búsqueda de nuevos antibióticos. No encontraron los resultados deseados y fue cedida al laboratorio alemán Chemie Grünenthal en 1954(1,2).

Grünenthal había sido fundada en 1946. Fue la primera empresa en fabricar la penicilina en Alemania tras finalizar la Segunda Guerra Mundial (referencia en web, Grünenthal). Grünenthal desarrolló el fármaco como un sedante no barbitúrico, que fue aprobado para su comercialización en Alemania en octubre de 1957, sobre todo con el nombre de Contergan®. Si bien, en 1957, se presentaba en algunas fichas técnicas con las más diversas indicaciones: irritabilidad, falta de concentración, pánico escénico, eyaculación precoz, tensión menstrual, trastornos menopáusicos, miedo a los exámenes, trastornos funcionales del estómago, ansiedad, hipertiroidismo, enfermedades febriles infecciosas y tuberculosis. Incluso se recomendó para niños que fueran “inusualmente inquietos”.

Además de sedante, se encontró que combatía las náuseas de diverso origen. Su primera campaña publicitaria de distribución en Alemania, se dirigió especialmente a la epidemia de gripe de ese año (de hecho se comercializó, junto con otros componentes, con el nombre de Grippex®)(2). La pandemia de gripe de 1957-1958 fue una de las más intensas y mortíferas tras la de 1918; también conocida como gripe asiática (referencia en web, CDC).

Desde los años 20 y hasta mediados los 50, el mercado de los sedantes, ansiolíticos e hipnóticos estaba dominado por los barbitúricos, muy utilizados, pero con una elevada capacidad adictiva y un rango terapéutico estrecho. Los barbitúricos eran muy conocidos, además, por su uso para el suicidio (casos notables fueron el del escritor Stephan Zweig y su mujer, en 1942; posteriormente, Marilyn Monroe en 1962). Grünenthal comercializó en 1957 el Contergan®, asegurando que no era adictivo, que no tenía efectos tóxicos incluso con ingestas elevadas con intento infructuoso de suicidio, y que no tenía efectos adversos. Entonces en esa década, en el mercado de los sedantes se introdujeron en clínica: en 1954, el meprobamato (Dapaz® y otras marcas); en 1957, la talidomida; y, en 1960, se introduciría la primera benzodiacepina, el clordiazepóxido (Librium®)(3).

La promoción de la talidomida por parte de la compañía alemana, consiguió rápidamente un enorme éxito comercial. Incluyó anuncios en prensa, distribución publicitaria a médicos y otros recursos. Hay estimaciones de que en Alemania, hacia 1959, había hasta un millón de consumidores habituales del fármaco. En algunos estados alemanes se vendía sin receta. A partir del 14 de abril de 1958, Distillers Biochemicals Ltd, una industria escocesa de bebidas y de farmacia-bioquímica, tras firmar un contrato con Grünenthal, comenzó a producir la talidomida y a distribuirla en Gran Bretaña y Australia, con el nombre de Distaval®. Distillers era muy conocida. Desde 1942 operaba en su planta de Speke (Reino Unido), que fue de las dos primeras fábricas de Europa en producir penicilina.

Grünenthal había realizado experimentos con monos, perros y conejos, que recibieron el medicamento durante varias semanas, así como con roedores embarazadas. Posteriormente, se vio que las dosis habían sido muy altas y, además, fuera del periodo teratogénico, de la “fase sensible”. También se vería, años después, que los roedores tenían menos sensibilidad a los efectos teratogénicos de la talidomida(4). Entonces, en Alemania, no se realizaba un control estatal de la investigación con fármacos. Precisamente, no se exigiría el control estatal en dicho país hasta después de 1961.

Más de 50 medicamentos en el mundo contenían en su composición talidomida. Se comercializaría bajo diferentes denominaciones: Isomin® en Japón, Softenon® en otros países de Europa, y también otros nombres: Asmaval®, Tensival®, Valgis® y Valgraine®(2). En muy pocos años llegó a ser el tercer medicamento en ventas del mundo. Si bien, no se autorizó en algunos países, concretamente en la URSS, EE.UU. y Francia, por la detección de neuropatía periférica como efecto indeseable. En España se comercializó formando parte de medicamentos con varios principios activos, entre ellos: Imidan®, Varilal®, Softenon® y Notosediv®.

Desde finales de 1959, empezaron a surgir quejas de efectos secundarios con la talidomida del tipo polineuritis, con parestesias en piernas y manos tras la ingesta durante meses, con afectación sensorial y motora(5) y, también, trastornos gastrointestinales.

Tragedia de la talidomida. Síndrome de talidomida

A finales de los años cincuenta y principios de los sesenta, en Alemania, los obstetras y, sobre todo, los pediatras, observaron un aumento dramático de la incidencia de recién nacidos con extremidades acortadas y malformadas, a veces, asociadas a otras alteraciones, especialmente de la región craneal, pero sin sospechar, inicialmente, la causa(6,7). Ya, en una reunión de una sociedad pediátrica alemana, en octubre de 1960, Kosenow y Pfeiffer comunicaron dos casos de niños nacidos con alteraciones óseas graves y otras deformidades(1,2). Uno de los primeros en llamar la atención sobre el elevado número de casos de este “nuevo” síndrome, fue el profesor de Pediatría Hans Rudolf Wiedemann (1915-2016), siendo director del Krefeld Children’s Hospital. En 1961 sería nombrado catedrático de Pediatría de la universidad de Kiel. En 1960 observó en su entorno, que de 13 recién nacidos con malformaciones, nueve de ellos tenían amelia o focomelia. Wiedemann, en una búsqueda retrospectiva, encontró hasta 100 casos en niños nacidos desde 1959. Ante esta perspectiva, escribió un artículo en el que afirmaba que esas malformaciones debían ser producidas por una causa exógena, pero no identificó una sospecha definida. La publicación apareció el 16 de septiembre de 1961 y fue la primera llamada de atención publicada sobre lo que luego se llamaría “la catástrofe de la talidomida”(8,9).

En las reuniones de radiología de la Clínica Universitaria de Pediatría de Hamburgo-Eppendorf, se presentaban los casos significativos, entre otros, por parte de Claus Knapp Boetticher (1928-). Allí trabajaban Lenz y Knapp. Widukind Lenz (1919-1995) había visto el primer caso de malformaciones de extremidades en junio de 1961(6,7). Véase la figura 1 para un caso, español de 1962(10). Entre 1952 y 1961, Lenz trabajó en el Departamento de Pediatría de la Universidad de Hamburgo (Alemania). Allí era consultor de alteraciones perinatales. Revisaron los casos previos. En efecto, parecía que se trataba de algo completamente inusual, aunque no existía ningún registro de malformaciones congénitas en Alemania, ni estadísticas antiguas.

En las investigaciones actuales, se sabe que la frecuencia global de defectos congénitos se sitúa, en todos los países y grupos humanos, entre el 2 y el 3% en el momento del nacimiento(11), aunque puede ser menor de un 1%, si hay detección prenatal y posibilidad de una interrupción voluntaria del embarazo. Las cifras se acercan incluso hasta un 6-7% de los nacidos, si se incluyen otras alteraciones que no son detectables, sino posteriormente al periodo neonatal. La gran mayoría de los defectos congénitos, individualmente, por su baja frecuencia de presentación, cumplen la definición actual de enfermedad rara.

Síndrome de focomelia. Las alteraciones al nacer más evidentes que observaron los médicos alemanes y, también, Lenz y Knapp, consistían en alteraciones en las extremidades, con el acortamiento o desaparición de los elementos proximales, pero con persistencia de los dedos y las manos. Se le puso el estereotipado nombre de focomelia, por su similitud con la foca, el mamífero marino. También, se presentaban otras anomalías de: orejas, oídos, órganos internos, genitales y corazón. Se estimaron que más de 10.000 niños en el mundo nacieron con malformaciones(6,7,12,13), aunque la cifra exacta no ha sido determinada.

En el servicio de Pediatría de Hamburgo, dirigido por K.H. Schäfer, Lenz y Knapp propusieron investigar el origen, con un estudio epidemiológico y un cuestionario con preguntas a los padres de los casos nacidos. Hicieron un formulario de recogida de datos como: lugar de residencia de Hamburgo, lo que comían, medicamentos (los más habituales), etc. La mayoría eran preguntas abiertas para no forzar la respuesta en este estudio retrospectivo. Lenz y Knapp fueron juntos a las entrevistas(12) (Fig. 2).

En los primeros días de recogida de datos, un padre, psicólogo, les dijo que lo único que había tomado su mujer era talidomida. No se había preguntado previamente por este fármaco. Rehicieron el formulario de preguntas y repitieron la entrevista, continuando con otros padres. Resultó que la mayoría de las afectas lo habían tomado, y todas podían haberlo hecho, teniendo el medicamento en su casa o en casa de la vecina. A veces, se tomaba de una forma no controlada (incluso se disponía del fármaco en platos en el lugar de trabajo, en la fábrica). A través de la encuesta, en menos de dos semanas (concretamente, el 11 noviembre de ese 1961), Lenz y Knapp ya tuvieron la firme sospecha de que la talidomida era la implicada si se había administrado entre la 3ª y la 6ª semana de gestación (días 34-50 después de la fecha de última regla), que denominaron “fase o periodo sensible”(6,7,12). La mortalidad asociada se consideró hasta del 40% durante el primer año de vida, por la asociación a otras malformaciones viscerales(7,14).

Lenz comunicó telefónicamente el 13 de noviembre de ese año estas observaciones al fabricante –Grünenthal–, y les recomendó la retirada del agente, con el conocimiento del servicio de Pediatría de Hamburgo. Fueron necesarios diez días más de intensas discusiones con los representantes de la empresa productora, de las autoridades sanitarias y de los expertos, antes de que el medicamento fuera retirado. Se consiguió, en gran parte, por presión de la opinión pública, debido a los informes que se filtraron a la prensa esos días. Además, Lenz presentó preliminarmente el estudio en una reunión de la sociedad local de Pediatría en Dusseldorf el 19 de noviembre(6,7,15).

Al mismo tiempo, en noviembre de 1961, Distillers Ltd de Londres, recibió información desde Australia de los posibles efectos teratogénicos de la talidomida, por el estudio de William McBride (1927-2018)(16). La retirada del medicamento determinó en unos meses, la caída drástica de casos nuevos, hasta su desaparición.

En la primavera de 1961, William McBride, un ginecólogo-obstetra australiano que trabajaba en el Crown Street Hospital (Sídney), asistió al nacimiento de tres niños con focomelia, un defecto al nacimiento muy raro. Tras un tiempo revisando los historiales médicos de las embarazadas, sospechó que la talidomida era la única causa común asociada de esos nacimientos. McBride era el único médico que la utilizaba en el hospital cuando surgieron los problemas, lo que permitió identificar rápidamente su posible relación con los defectos de nacimiento. De hecho, ese año, un representante de la empresa Distillers, le había propuesto probar el fármaco en algunas pacientes. Llamó a los proveedores de su ciudad en Australia, de Distillers Ltd, y les expuso sus preocupaciones. Se retiró de la farmacia de su hospital. Envió en julio de 1961, una carta al editor al The Lancet(16,17) pero, inicialmente, no fue aceptada. Intentó verificar la capacidad teratogénica con animales, pero no lo logró, pues en su hospital no había los medios adecuados. Tras insistir de nuevo a Distillers de Australia, esta solo lo comunicaría en noviembre a la central de Gran Bretaña.

Así pues, el 27 de noviembre Grünenthal retiró la talidomida del mercado en Alemania, y en diciembre ocurrió lo mismo en Gran Bretaña. Además, en ese mes, tuvo lugar la publicación en The Lancet, de la carta de McBride, que contaba con tres párrafos solo y con la nota editorial al pie, en la que podía leerse que la compañía había retirado la venta del fármaco hasta que se realizaran más investigaciones(17). En algunos países como: Bélgica, Brasil, Canadá, Italia y Japón, la talidomida siguió vendiéndose durante varios meses(18,19). En España se retiró de la venta en enero de 1963.

Fue una actuación decidida y rápida de Lenz, al que se le tenía como un científico muy cauto y crítico(15,18,19). Sin embargo, una vez que este se convenció de que los daños teratogénicos eran debidos a la talidomida, sabía que cada día que dudaba, más fetos podían resultar perjudicados. Lenz intervino decisivamente en la retirada del fármaco: la presión directa a la farmacéutica; la presentación de los estudios científicos en Reuniones científicas de Pediatría en Alemania; la publicación en la prensa científica; y la presión de los medios de comunicación en Alemania, Inglaterra y Estados Unidos. Knapp se trasladó en 1962 a vivir a España, colaboró en publicaciones con Lenz y presentó la alerta en España, en congresos y en revistas científicas(12) (Fig. 3).

Algún autor atribuyó cierto retraso en comunicar de forma eficaz el efecto teratogénico de la talidomida, por: “el mal manejo de su original de una revista, por la dilación defensiva de los fabricantes, por la falta de instalaciones experimentales en su hospital, por contacto poco útil con un académico, y por la falta de comprensión de que la cooperación con experimentadores científicamente capacitados era necesaria, McBride no había conseguido hacer llegar su mensaje de advertencia con prontitud a la profesión médica”(21). Hay que tener en cuenta que alertó sobre un efecto adverso grave producido por un fármaco indicado por él mismo y que, con posterioridad a la publicación de The Lancet en diciembre de 1961, trabajó activamente para demostrar y difundir el efecto teratogénico de la talidomida(16) (Tabla I).

 

La tragedia de la talidomida no afectó a EE.UU.

La talidomida nunca fue aprobada en EE.UU. y, con ello, este país se libró de la tragedia.

En ello fue decisiva la aportación de Frances Oldham Kelsey (1914-2015), funcionaria-médico de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA). Había sido designada para evaluar la solicitud del laboratorio de aprobar la talidomida en ese país a principios de la década de 1960. Parecía una tarea fácil su aprobación, pues ya 20 países lo habían hecho, pero Kelsey exigió al laboratorio que aclarara aspectos de su farmacocinética y farmacodinámica, así como los mecanismos y el impacto de las reacciones adversas sobre la neuropatía inducida por talidomida, que empezaban a aparecer en el año 60 (referencia en web, Rodríguez)(4,5). A pesar de una extraordinaria presión ejercida por el patrocinador, Kelsey exigía más informes. Mientras el promotor atendía esta petición, la frecuencia cada vez mayor de informes de focomelia eclipsó cualquier preocupación relativa a la neuropatía (referencia en web, Rodríguez).

También entonces, en el primer semestre de 1962, Helen Broke Taussig (1898-1986) pionera cardióloga pediátrica en EE.UU., de gran prestigio, hizo una campaña para evitar la introducción de la talidomida en su país(22). Se dice que una de sus alumnas le alertó sobre las descripciones de malformaciones congénitas que se estaban produciendo en Alemania. A principios de 1962, Alois Beuren, de Gottingen (Alemania), informó a Taussig de que, en su país, había una epidemia de focomelia, seguramente causada por la administración de un fármaco durante el embarazo. Entonces, ella se trasladó a Europa y visitó, a lo largo de seis semanas, los principales centros médicos de Alemania e Inglaterra. Cuando regresó a los EE.UU., estaba plenamente convencida de que la talidomida había sido la causante. Desplegó todas sus influencias para que el gobierno tomara medidas, mostrando imágenes de los niños afectados que le había proporcionado W. Lenz en Hamburgo, y otros colegas que reconocieron el papel que había jugado la talidomida(23,24).

La opinión pública y la prensa americana vieron lo cerca que habían estado de una gran tragedia si no hubiera sido por la importancia del trabajo de Kelsey, que frenó durante meses la aprobación de la talidomida (referencia en web, Rodríguez). La historia debutó en la primera página de The Washington Post el 15 de julio de 1962, escrita por el reportero Morton Mintz. Vinieron, a continuación, una oleada de artículos de seguimiento sobre el control de fármacos en The New York Times, Saturday Review, Life y otros medios de comunicación de la época. Con esta presión, se modificó la Ley Federal de 1938 sobre medicamentos y cosméticos y se dictó la ley de 1962, que reforzó el control sobre la experimentación de medicamentos en seres humanos, se exigía el consentimiento informado y se cambió la regulación de nuevos fármacos. Las empresas debían notificar las reacciones adversas a los medicamentos. Kelsey estuvo presente en la creación de ambas leyes de salud pública. El 7 de agosto de 1962 recibió un galardón de manos del presidente de EE.UU. John F. Kennedy (Fig. 4), el President’s Distinguished Civilian Service Award (referencia en web, Rodríguez).

En 1975, la FDA elaboró la clasificación de medicamentos para su uso en el embarazo en 5 categorías de riesgo (establecido en orden creciente por las letras A, B, C, D o X), de acuerdo con la capacidad de teratogenicidad en función del tipo de estudios realizados y de la información disponible(14). Esta estratificación del riesgo fetal se mantuvo hasta el año 2010. La FDA modificó este reglamento y decidió eliminar el sistema de categorías A, B, C, D y X y reemplazarlo por un resumen de los riesgos de usar el medicamento durante el embarazo y la lactancia, aportando los datos que lo respaldan e información relevante para facilitar la prescripción y el asesoramiento a las mujeres.

Las agencias reguladoras han avanzado en la mejora de las estrategias para incrementar el conocimiento del uso racional de medicamentos en la gestante y la mujer lactante pero, todavía, se necesita mucho más. Hay que reconocer la importancia de la colaboración internacional. La salud del niño comienza con la salud de la madre(25). La FDA está comprometida con la protección y la salud pública de la mujer embarazada, asegurando la disponibilidad de terapias seguras y eficaces. También, se esfuerza por dar información oportuna, precisa y con la base científica necesaria para utilizar los medicamentos para mantener y mejorar su salud(26).

Mecanismo de acción de la talidomida. Farmacocinética

Desde los años 60 se ha investigado mucho sobre el mecanismo íntimo de acción de la talidomida, sus efectos y propiedades(2,4). No se conoce todavía todo acerca de cómo se produce la teratogénesis y otros efectos. También se ha visto que la talidomida administrada durante la gestación, más allá del “periodo sensible”, puede afectar al desarrollo y maduración cerebral, en defectos asociados a epilepsia y autismo(4). Con posterioridad a la retirada del medicamento, se objetivó que la talidomida, como otras muchas sustancias en biología, es una mezcla racémica de isómeros ópticos, que son especulares (un enantiómero dextrógiro-D y otro levógiro-L). Solo el enantiómero-L es teratógeno, mientras que el D es el que actúa con efecto sedante(11,27). Sin embargo, en condiciones fisiológicas, el organismo transforma uno en el otro; por lo que, aunque se hubiera administrado solo la D-talidomida, en el suero se encontrarían ambos y no se hubiera evitado el efecto teratogénico.

Se puede pensar que las investigaciones previas a la comercialización de la talidomida, desde el punto de vista actual, no eran suficientemente completas. Sin embargo, esas correspondían al estándar de entonces. Una ulterior revisión de los trabajos experimentales realizados con este fármaco, reveló que se habían publicado y malinterpretado datos toxicológicos insuficientes y erróneos.

En los años 90 se propuso que la talidomida podía ser mutagénica y dar lugar a herencia transmisible(28). En primer lugar, sus efectos teratogénicos pueden ser fenocopias de síndromes no fácilmente distinguibles, como el de Holt-Oram. Estudios epidemiológicos posteriores han demostrado que no es mutagénica(4).

La tecnología actual de nanopartículas a las que se fija un fármaco, permite estudiar sus dianas de acción(2). Esto ha llevado a caracterizar una diana intracelular responsable del efecto teratogénico y anticancerígeno de la talidomida. Esta diana se denomina cereblon. La forma L liga más firmemente a cereblon y actuaría aumentando el efecto teratogénico y anticancerígeno. Cereblon forma un complejo de ubiquitina ligasa E3 con la proteína de unión al ADN dañado, que reduciría los niveles de ciertos factores de crecimiento de fibroblastos que regulan el crecimiento de las extremidades y otros grupos celulares(2).

De hecho, la talidomida tiene actividad terapéutica favorable para muy distintos trastornos, además de ser sedante no barbitúrico. Es inhibidor del factor de necrosis tumoral alfa (TNF), produce una degradación del ARN mensajero, lo que conlleva que este fármaco tenga efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores. Es inhibidor de la angiogénesis. Disminuye la fagocitosis monocitaria y estimula las células T. Influye sobre la quimiotaxis leucocitaria(2,27).

En 1965 se encontró accidentalmente, que tenía eficacia para el tratamiento de la lepra, concretamente en el eritema nodoso leproso. El hallazgo fue realizado por J. Sheskin, que lo indicó como sedante y calmante en un paciente con lepra y objetivó una gran mejoría de su proceso desde el día siguiente de administración(4,11). En 1979 se empezó a utilizar para el síndrome de Behçet, desde 1988 para la enfermedad de injerto contra huésped y en determinadas patologías asociadas al SIDA. La talidomida y sus análogos, lenalidomide y pomalidomide, tienen efectos similares, pero también teratogénicos. En 1994, por sus propiedades antiangiogénicas, se empezó a utilizar en cánceres, como el mieloma múltiple. Se está utilizando con eficacia terapéutica también para trastornos como: enfermedad de Crohn, psoriasis, artritis reumatoide, carcinoma hepatocelular y otros tipos de cáncer, epilepsia refractaria y otras enfermedades cutáneas.

Sin embargo, solo pronunciar el nombre de talidomida genera alarma. Ello dificulta la utilización por sus efectos terapéuticos para muchas enfermedades graves. Su uso en España es solo como terapia alternativa, no en primera opción, de forma intrahospitalaria y bajo normas muy estrictas(11,14).

Diagnóstico diferencial del síndrome de talidomida

La embriopatía por talidomida puede no ser fácil de distinguir de otras enfermedades con defectos al nacer(4,11), y que no tienen relación con la ingesta de dicho fármaco. Véase:

• Mutaciones de los genes SALL4 (causa el síndrome de Okihiro) o TBX5 (causa el síndrome de Holt-Oram). Ambos genes se expresan en las extremidades y sus mutaciones determinan una deformidad y reducción en las extremidades.

• Mutación de los genes ESCO2 (Establishment of Sister Chromatid Cohesion 2). Causa el síndrome de Roberts o “pseudotalidomida” con tetrafocomelia y alteraciones faciales y en órganos internos. También por mutación del ESCO2 estaría el SC-focomelia.

• Otros síndromes: anomalía de Poland, Brachmann-de Lange, fémur-peroné-cúbito, hipoglosia-hipodactilia, trombopenia-tetrafocomelia/aplasia radial (TAR) y otros.

En la revisión de Martínez Frías ML(11), se hace un estudio comparativo y se concluye empíricamente, con los datos del ECEMC, que no todos los tipos de malformaciones observadas en los niños expuestos prenatalmente a talidomida son atribuibles a dicho fármaco.

Talidomida en España

Las primeras alertas en medios científicos pediátricos sobre la embriopatía por talidomida en España, se publicaron en 1962(10,12).

A la Revista Española de Pediatría, Carbonell et al., remitieron en fecha 5 de julio de 1962, dos casos de focomelia, con una descripción clínica excelente. El primer paciente había ingresado para un estudio pediátrico en el Instituto de Puericultura de la Casa Provincial de Maternidad de Barcelona en junio de dicho año. Constaba que la madre había tomado Softenon® para el insomnio durante el primer trimestre de la gestación. El otro caso fue un ingreso de la calle en mayo de 1962, en la inclusa de dicho Instituto de Puericultura, por lo que sus antecedentes gestacionales no se podían conocer.

En el II Congreso de la Sociedad de Pediatría de Naciones Latinas, en septiembre de 1962, en Sevilla, presidido por el profesor Suárez, tuvo lugar una conferencia de Knapp sobre la embriopatía debida a talidomida, conferencia dada para alertar a los pediatras de lengua española. En Sevilla, Knapp y Lenz reclamaron además que se creara un registro de malformaciones. Se hizo eco de esta noticia la prensa, ABC (23 de septiembre de 1962, p. 95). La conferencia al congreso fue publicada en la Revista Española de Pediatría en 1963(12).

Para hacer una aproximación al impacto de este tema en la población general, hemos realizado un estudio en la prensa histórica digitalizada: hemeroteca de la BNE, hemeroteca de prensa histórica y de ABC y La Vanguardia.

Las primeras noticias en ABC aparecieron en el ABC de Sevilla (“sobre la talidomida en Inglaterra”; 19 de julio de 1962, p. 18) y en el ABC de Madrid (9 de agosto de 1962, p. 29), citando a Jesús García Orcoyen (1903-1988), Director general de Sanidad, que manifestó, oficialmente, que entonces solo había dos casos en España.

En el Diario de Burgos, se muestra el impacto en EE.UU. a través de una foto de Kelsey (Fig. 4).

El profesor Carlos del Castillo publicó una revisión del impacto de la talidomida en La Vanguardia y en ABC. La Vanguardia ofreció noticias sobre ella a partir del 3 agosto de 1962 en la página 11(27). En el artículo se detallan los primeros casos de niños con malformaciones en Irlanda. En La Vanguardia, el 18 de septiembre de 1962, en la página 14, se divulgó una lista con los medicamentos que contenían esta sustancia en cada país.

El Dr. J. Álvarez Sierra, colaborador sanitario de ABC, expuso y comentó la noticia sobre la mención de la talidomida y su embriopatía asociada, en el Congreso de Pediatría de septiembre de 1962, celebrado en Sevilla (ABC, 23 de septiembre de 1962, p. 95).

En La Vanguardia, bajo el título: “mayor control del Gobierno en la producción y expendición de fármacos en los Estados Unidos de América”, reflejaba esta realidad y, además, incluía una alusión a la necesidad de realizar tal tarea legislativa en España (La Vanguardia, 5 de octubre de 1962, p. 21).

El llamado “Caso de Lieja” ocurrido en Bélgica, desde 1961 se abrió un importante debate ético y moral a raíz de la absolución judicial (“Fallo de Lieja”) a los padres en un caso de eutanasia realizada sobre una recién nacida afectada con malformaciones graves (La Vanguardia, 13 de octubre de 1962, p. 16; y ABC, Madrid, 11 de noviembre de 1962, p. 120).

Del Castillo concluye, subjetivamente, sobre las noticias de prensa de ABC y La Vanguardia, subrayando que ABC trató el tema de manera bastante superficial y poco crítica. Sus redactores lo enfocaron más desde un punto de vista ético y religioso, mientras que en La Vanguardia lo abordaron desde una perspectiva más estadística y médica(27). La prensa contribuyó a dar a conocer el problema.

No hay datos oficiales sobre los niños que nacieron en España con malformaciones fruto de la talidomida. Sabemos que medicamentos con este principio activo estuvieron accesibles en el mercado español desde 1957 hasta que fueron retirados en 1963(27) (referencia en web Riquelme).

Durante el Franquismo, oficialmente, se ocultó en parte el tema, y con la Democracia tampoco los diversos gobiernos han solucionado el reconocimiento e indemnización a los afectados, que padecen graves secuelas desde hace más de 60 años. En la actualidad, solo 24 personas han recibido algún tipo de reconocimiento institucional e indemnización.

En 2004 se fundó la Asociación de Víctimas de la Talidomida en España (AVITE)(14). Entonces se dio comienzo, de forma institucional-asociativa, a la lucha de estas personas por el reconocimiento sanitario de su situación (disponible en: https://www.avite.org/). El presidente y el vicepresidente de la AVITE son José Riquelme y Rafael Basterrechea. En España, inicialmente, AVITE reconocía 184 casos(14). Se calcula que son muchos más.

AVITE realizó una entrevista a Claus Knapp, donde se ofrece una valiosa información biográfica y sobre el descubrimiento de la embriopatía por talidomida, está disponible en redes (referencia en web, Riquelme-AVITE) (Fig. 5).

El primer autor de este artículo tuvo oportunidad de entrevistar al profesor Knapp en su casa, en 2014. De las investigaciones de esa fecha, surgió una comunicación en forma de póster al Congreso de la AEP de Bilbao de 2015, resaltando la presencia de un español en el descubrimiento de la embriopatía por talidomida(29).

Aprendizaje y consecuencias del efecto teratogénico de la talidomida y su investigación

Algunas consecuencias de la embriopatía por talidomida, su conocimiento e investigación, se comentan en la tabla II.

Como registro de malformaciones en España está el ECEMC (Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas). Se trata de una red temática, multidisciplinar y cooperativa. Fue creado en 1976 por la profesora María Luisa Martínez-Frías. Es de adhesión voluntaria por parte de las maternidades. Cubre más de un 20% de los partos en España. El grupo del ECEMC, desde 1991, mantiene dos servicios de información sobre teratógenos, dirigidos a profesionales sanitarios y a población general (SITTE-Servicio de Información Telefónica sobre Teratógenos) y otro para la población general (SITE-Servicio de Información Telefónica para la Embarazada). Información en: https://www.isciii.es.

En el desarrollo de nuevos fármacos tiene gran importancia la investigación en animales. Los antiviviseccionistas se quisieron apropiar de la propaganda del hecho de que no se descubriera el efecto teratogénico en la investigación animal inicial. Esto se citó ampliamente en cartas a la prensa y en debates en Internet. Hay que recordar constantemente al público hechos como estos, antes de que se vean inundados por una retórica errónea(1).

Epílogo

Grünenthal tardó más de 50 años en pedir oficialmente disculpas a las víctimas de la talidomida y a sus familias. Lo hizo el 31 de agosto de 2012, a través de Harald Stock, jefe ejecutivo.

La excelente monografía de Hinoshita y el Research Group de Japón, aporta una guía de apoyo a los pacientes supervivientes con afectación por la talidomida, con las últimas investigaciones en diagnóstico y tratamiento rehabilitador. Ofrece URL y direcciones de información en web, en diversos países del mundo sobre el tema(2).

Respecto de los pioneros descubridores de la embriopatía queremos concluir lo siguiente:

• Claus Knapp. Creemos que ha tenido poco reconocimiento oficial, como se puede ver en la tabla II. No ha tenido apenas trascendencia histórica su investigación pionera junto con Lenz. En España, en parte por su apellido alemán, ni se ha mencionado en revisiones exhaustivas sobre el tema de la talidomida. Es un pediatra y radiólogo pionero en muchas de las actividades que ha desarrollado.

• William McBride. Sus estudios subrayan la importancia de publicar y de hacer difusión pública de efectos adversos de las terapias médicas, aunque sea el propio clínico el implicado inicialmente en ellos.

• Widukind Lenz. Es considerado como un eminente científico y médico humanitario. Su vida cambió con la talidomida. Dedicó muchos esfuerzos toda su vida a las víctimas. Él decía de sí mismo que se consideraba más un estudioso (académico, erudito) que un científico investigador(18,19), a pesar de ser un pionero en genética humana.

En el discurso que pronunció con motivo de su 70º cumpleaños, dijo: “Estoy agradecido… de que, a lo largo de mi vida, haya sido capaz de recibir y dar confianza… La confianza no excluye la capacidad de criticar… Es la base de toda confianza”. No podemos estar más de acuerdo.

Bibliografía

1. Botting JH. The history of thalidomide. In: Botting RM, editor. Animals and medicine: the contribution of animal experiments to the control of disease. London: OpenBook Publishers; 2015. p. 183-98. Disponible en: https://www.jstor.org/stable/j.ctt15m7ng5.23?seq=5.

2. Hinoshita F. 2020 Guide for the management of thalidomide embryopathy. Center Hospital of the National Center for Global Health and Medicine (NCGM). Tokyo, Japan. 2021. Disponible en: http://thalidomide-embryopathy.com/common/data/pdf/guide_2020_en.pdf.

3. López-Muñoz F, Álamo C, Cuenca E. La “década de oro” de la psicofarmacología (1950-1960): trascendencia histórica de la introducción clínica de los psicofármacos clásicos. Psiquiatría.com. 2000; 4, 25 páginas. Disponible en: https://psiquiatria.com/bibliopsiquis/la-decada-de-oro-de-la-psicofarmacologia-1950-1960-trascendencia-historica-de-la-introduccion-clinica-de-los-psicofarmacos-clasicos.

4. Vargesson N. Thalidomide Embryopathy: An Enigmatic Challenge. ISRN Developmental Biology. 2013; ID 241016, 18 páginas. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1155/2013/241016.

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17. McBride WG. Thalidomide and congenital abnormalities. Letter to editor. The Lancet. 1961; 278: 1358.

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28. McBride WG. Thalidomide may be a mutagen. BMJ. 1994; 308: 1635.

29. Zafra Anta MA, Knapp Boetticher C, García Nieto VM, Gorrotxategi Gorrotxategi P, Ponte Hernando F, De Arana Amurrio JI. Historia del descubrimiento de la asociación embriopatía y talidomida. Knapp, un español codescubridor. Libro del Congreso de la AEP, Bilbao; 2015. p. 698-9.

Referencias en web

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– Historia del laboratorio Grünenthal. Disponible en: https://www.grunenthal.com/en/about-us/history.

– Noticia de Knapp. Lección magistral en Montepríncipe en 2019. Foto con Alfonso Delgado. Disponible en: https://www.hmhospitales.com/prensa/noticias/lecci%C3%B3n-magistral-del-dr-claus-knapp-en-hm-montepr%C3%ADncipe.

– El País. Entrevista a Knapp. 2013. Disponible en: https://elpais.com/sociedad/2013/10/18/actualidad/1382124838_004545.html.

– Riquelme J. Entrevista a Klauss Knapp, realizada el 28 junio de 2013, Madrid; subida a Youtube el 21 de octubre de 2013. Avite.org. Colaboración con BertoStudio y Antonio Fidel Madrid. Disponible en: https://www.youtube.com/watch?v=kcWKH1QC9Wg&ab_channel=AviteTV.

– Rodríguez M. Frances Oldham Kelsey (1914-2015). La heroína que con un “no” salvó a una generación de bebés de una tragedia en EE.UU. (y cómo su legado está más vigente que nunca). BBC News Mundo. 2020. Disponible en: https://www.bbc.com/mundo/noticias-53240752.

 

Historia de la Medicina y la Pediatría

V.M. García Nieto*, M. Zafra Anta**

*Coordinador del Grupo de Historia de la Pediatría de la AEP. Director de Canarias Pediátrica. **Servicio de Pediatría del Hospital Universitario de Fuenlabrada. Miembro del Grupo de Historia de la Pediatría de la AEP

 

 

Pediatr Integral 2022; XXVI (3): 189.e1 – 189.e4

 

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Enfermedades pediátricas que han pasado a la historia (9). Hipercalciuria idiopática con nanismo y alteración renal en el niño

Prólogo

En un artículo reciente de esta serie, indicábamos que, al menos, los dos primeros casos iniciales que dieron nombre al término “Síndrome de De Toni-Debré-Fanconi” eran tubulopatías complejas distintas de la cistinosis que es el paradigma de enfermedad habitual con el que se equipara dicho síndrome en la actualidad(1). Esos dos casos iniciales, tanto el descrito por De Toni como el publicado por Debré, correspondían a enfermedades no descritas aún en los años treinta del pasado siglo. Algo similar ocurrió con otro trastorno tubular, la “Hipercalciuria idiopática con nanismo y alteración renal en el niño” descrito por Royer(2) (Fig. 1), Gentil(3) y sus respectivos colaboradores en 1962.

La asociación entre una excesiva excreción urinaria de calcio y la formación de cálculos renales fue descrita en población adulta por Flocks en 1940(4). En 1953, Albright et al. utilizaron por primera vez el término “Hipercalciuria idiopática”(5). Aunque inicialmente se creyó que esta entidad no existía en los niños, a finales de la década de los 50, Zetterström(6) y Rosenkranz(7) publicaron sendos casos pediátricos en los que coincidían la asociación de litiasis e hipercalciuria. Precisamente, en 1962, Valverde, urólogo que trabajaba en Córdoba, publicó los primeros casos pediátricos españoles de hipercalciuria idiopática, algunos de ellos con infección de vías urinarias asociada(8).

El objetivo de este artículo es repasar esa variante “grave” de hipercalciuria que, en realidad, se trataba de determinadas tubulopatías que eran desconocidas en los años sesenta del pasado siglo. Esta es la historia.

Hipercalciuria idiopática con nanismo

En 1962, dos grupos pediátricos radicados en París comunicaron seis casos de niños con nanismo, osteopenia o raquitismo y alteración renal (proteinuria, poliuria, hipercalciuria)(2,3). Los casos descritos eran clínica y bioquímicamente distintos de los calificados como hipercalciuria idiopática stricto sensu.

Pierre Royer indicó que la edad en la que se establecía el diagnóstico oscilaba entre los tres meses y los dieciocho años. El enanismo, armónico en todas las observaciones, era importante con una variación de 4 a 5 desviaciones estándar por debajo de la correspondiente a la edad. La maduración ósea, igualmente, estaba siempre retrasada en relación con la edad cronológica. La maduración dentaria era adecuada a la edad cronológica. Además, el examen radiológico del esqueleto puso de manifiesto, a menudo, una osteoporosis intensa con un descenso de la relación corticodiafisaria en los huesos largos y una reducción de la densidad del esqueleto. En otros casos, se apreciaron signos de raquitismo. Se observó que podía instaurarse una nefrocalcinosis en el curso evolutivo, aunque en uno de los casos se comprobó en el primer año de la vida. Podía acompañarse de litiasis renal.

La calciuria oscilaba entre 5,8 y 20 mg/kg/24 h. La hipercalciuria era estable o variable según un ritmo estacional: elevada en primavera y verano y más moderada en invierno. “La calciuria no descendía por efecto de la administración de bicarbonato sódico, contrariamente a lo que ocurre en la acidosis tubular crónica idiopática”(9,10) (el autor se refería a la acidosis tubular renal distal tipo 1). La inyección de calcitonina tampoco modificaba la calciuria. La prueba del cloruro amónico fue normal en todos los casos. La calcemia, las fosfatasas alcalinas y la citraturia eran normales. La fostatemia era normal o reducida, aunque el coeficiente de reabsorción tubular de fosfatos estaba descendido. En ocasiones, la calcemia se reducía y se acompañaba de tetania.

En todos los casos, existía poliuria, entre 600 y 2.500 ml por 24 h, con una “concentración osmolar máxima situada entre 170 y 778 mOsm/kg de agua”(9,10). Este defecto de concentración era resistente a la pitresina. La proteinuria no constante (dos casos sobre cinco) se situaba entre 0,4 y 3 gramos por día. Se trataba, en general, de una proteinuria de tipo tubular con globulinuria predominante(9,10). El aclaramiento de creatinina endógena era normal. No existía glucosuria ni hiperaminociduria, ni pérdida salina.

Dos de las biopsias renales realizadas por el grupo de Royer fueron normales. En tres casos existía una nefritis intersticial focal (Fig. 2).

En cuanto al tratamiento, la calciuria disminuía tras un régimen pobre en calcio o en cloruro sódico(11). Asimismo, podía reducirse tras el uso de fitato sódico o de hidroclorotiacida. Inicialmente se ensayó, incluso, el tratamiento con vitamina D y con corticoides(12).

Los casos publicados por Royer et al. en 1962. Intentar conocer qué enfermedad renal padecían los pacientes estudiados por Royer y sus colaboradores hace 60 años(2), es difícil entreverlo en la actualidad, puesto que muchas pruebas morfológicas y determinaciones bioquímicas actuales fundamentales no existían en ese momento. Un somero examen de los casos resalta las notables diferencias que existían en las características clínicas y bioquímicas entre los pacientes analizados.

El paciente que iniciaba la casuística tenía retraso póndero-estatural, una importante poliuria resistente a la pitresina (2-2,5 l en 24 h) e hipercalciuria. Los padres eran consanguíneos, descendientes de primos hermanos. Al ser un varón podría tratarse de una diabetes insípida nefrogénica; otra opción sería un síndrome de Bartter de la forma clásica (no tenía nefrocalcinosis), aunque la biopsia renal fue normal y en las revisiones hechas por los autores posteriormente, se indicaba que los niveles plasmáticos de potasio de los pacientes eran normales(9,10). Precisamente, los dos primeros casos de síndrome de Bartter se publicaron ese mismo año de 1962(13).

El niño incluido como Observación II tenía: hipofosfatemia (2 mg/dl), hipercalciuria (7,5 mg/kg/día) y proteinuria glomerular (albúmina; 1-2 g/día). El raquitismo hipofosfatémico con hipercalciuria, causado por mutaciones en el gen SLC34A3 que codifica el cotransportador sodio-fosfato(14), no cursa con proteinuria. El caso III había sido diagnosticado de ataxia-telangiectasia y, también, tenía proteinuria glomerular (0,4-3 g/día) e hipercalciuria (6 mg/kg/día). La ataxia-telangiectasia descrita por Denise Louis-Bar en 1941(15) tampoco cursa con proteinuria. Podría suponerse que ambos pacientes tuvieran una pérdida de parénquima renal asociada a hiperfiltración glomerular y albuminuria, pero la urografía endovenosa fue normal.

El caso IV era una niña con retraso estaturo-ponderal que había sido tratada en un centro “helio-marino” por aunar mal estado general y signos de raquitismo. Tenía una dismorfia facial con orejas displásicas, Pterygium colli y cubitus valgus que evocaba un síndrome de Turner. El cariotipo fue normal. Tenía hipercalciuria, pero la prueba de concentración fue normal (912-1.080 mOsm/kg) y no tenía proteinuria ni nefrocalcinosis. Podría, pues, tratarse de un síndrome de Noonan, aunque no había datos de cardiopatía ni conocemos que se haya descrito su asociación con hipercalciuria. El síndrome de Noonan fue publicado en 1963(16), es decir, un año después de la asociación que nos ocupa.

Artículos posteriores sobre “Hipercalciuria idiopática con nanismo y alteración renal”

Especialmente en las décadas de los años 60 y 70 del pasado siglo, se publicaron diversos casos de esa entidad(17-26). Los niños incluidos en los artículos escritos por Fovet-Poingt y Toursel(23) y por Tieder y Stark(26), con cierta probabilidad estaban afectos de “Raquitismo hipofosfatémico con hipercalciuria”.

El caso publicado por Jeune et al., junto a la asociación de retraso estáturo-ponderal, poliuria, hipercalciuria y nefrocalcinosis, contaba con la particularidad de tener anomalías oculares(21). Además, el estudio del fondo de ojo reveló “una despigmentación difusa de la retina junto a una lesión pigmentaria en forma de estrella en la macula” (Fig. 3).

Más tarde, a los 15 meses de edad, se observaron cataratas de aspecto no congénito que estaban ausentes en los primeros exámenes. El paciente tenía un defecto de acidificación incompleto en la prueba realizada con cloruro amónico (pH mínimo 5,4). La “hipomagnesemia familiar con hipercalciuria y nefrocalcinosis” es una tubulopatía que se manifiesta en forma de infecciones recurrentes del tracto urinario, nefrolitiasis, poliuria, polidipsia, amelogénesis imperfecta o retraso en el crecimiento(27). El diagnóstico clínico se basa especialmente en la presencia de hipomagnesemia, hipercalciuria, nefrocalcinosis bilateral y defectos oculares severos; estos últimos aparecen en el tipo 2. Las anomalías oculares son, principalmente: miopía severa, coloboma macular y nistagmo y, en menor medida, estrabismo, coriorretinitis, despigmentación peripapilar, calcificación corneal e hipoplasia papilar. Algunos casos presentarán insuficiencia renal crónica en el momento del diagnóstico o a lo largo de la evolución(27). El diagnóstico se confirma con la detección de mutaciones en ambos alelos de los genes CLDN16 o CLDN19 que codifican las proteínas intercelulares claudina 16 y 19, respectivamente. Se ha descrito un defecto de acidificación en esta entidad(28) y, en alguna familia, se ha advertido la presencia de cataratas(29). A la vista de lo expuesto, es probable que el paciente descrito por Jeune et al. sea el primer caso conocido de esa tubulopatía.

El caso descrito por Sorel et al. fue estudiado a los cinco años de edad por retraso estatural (- 3DS), poliuria, polidipsia y proteinuria(22). La calciuria era elevada (12,5-18,5 mg/kg/24 h). La fosfatemia estaba reducida en dos de tres determinaciones (4,2; 2,8 y 2,6 mg/dl). En la electroforesis de la proteinuria, se observó la presencia de una proteína alfa-2 indicativa de una proteinuria tubular. En los exámenes radiológicos, existía una desmineralización intensa y generalizada. En el estudio histológico, se apreciaron “algunos depósitos cálcicos medulares” (nefrocalcinosis). La enfermedad de Dent fue descrita por Charles Dent y M. Friedman en 1964(30). Se trata de una tubulopatía proximal renal incompleta caracterizada por: proteinuria de bajo peso molecular, hipercalciuria, nefrocalcinosis y/o nefrolitiasis, raquitismo u osteomalacia e insuficiencia renal crónica. En algunos pacientes, también, se aprecian otros defectos tubulares como: hiperaminoaciduria, hiperfosfaturia, glucosuria, hiperuricosuria o incremento en la eliminación urinaria de potasio. Aunque la proteinuria de bajo peso molecular se observa de manera no específica en muchos defectos tubulares, no es común que coincida con nefrolitiasis, en ausencia de infección u obstrucción por cálculos recurrentes. La enfermedad es de herencia recesiva ligada al cromosoma X; de tal modo que, es más severa en los varones que en las mujeres. El diagnóstico definitivo se basa en la presencia de mutaciones en los genes CLCN5 (Dent-1)(31)
y OCRL (Dent-2)(32), que codifican el intercambiador 2Cl–/H+ ClC5 y la fosfatasa lipídica OCRL1, respectivamente. Con alta probabilidad, el paciente estudiado por Sorel et al. tenía una enfermedad de Dent(22), al igual que uno de los pacientes descritos por Gentil et al. (Observación 2)(3). El médico inglés Charles Dent nació en España, en concreto, en la ciudad de Burgos(33).

Epílogo

Pierre Royer (1917-1995) se especializó en Pediatría bajo la dirección de Robert Debré, con quien trabajó directamente durante veinte años. Fue un maestro de la Pediatría francesa e internacional en el sentido más amplio del término y, durante varias generaciones, un médico e investigador modelo, cualidades que supo combinar con perseverancia y lucidez. Su labor científica se centró en el metabolismo de los minerales y su regulación a nivel del esqueleto, las glándulas endocrinas y, sobre todo, el riñón. Contó con la colaboración de eminentes médicos como: Henri Lestradet, Renée Habib, Henri Mathieu y Michel Broyer(34). Pierre Royer creó una de las primeras escuelas de Nefrología pediátrica en la que se formaron pediatras franceses y europeos, que luego desarrollaron sus propios grupos en sus países de origen. Muchos de los nefrólogos pediátricos españoles actuales son “descendientes científicos” de la escuela parisina, puesto que los dos primeros nefrólogos pediátricos españoles, Luis Callís y Juan Rodríguez Soriano se formaron en el Hôpital des Enfants-Malades Necker de París a principios de los años 60 del pasado siglo(35,36).

Los autores que estudiaron a los pacientes pediátricos con hipercalciuria en la década de los 60, los subdividieron en dos subtipos, a saber, aquellos sin manifestaciones clínicas sustanciosas (hipercalciuria idiopática) y aquellos con manifestaciones clínicas evidentes (hipercalciuria idiopática con nanismo y alteración renal en el niño). De este segundo subtipo, como ya se ha indicado, se publicaron bastantes casos por parte de pediatras y de los primeros nefrólogos pediátricos europeos en los años 60 y 70 del pasado siglo, aunque no conocemos ninguna notificación de casos similares por parte de pediatras americanos. ¿Era un trastorno exclusivamente europeo? Los autores que publicaron los últimos pacientes con esa asociación eran alemanes (1987)(37) y españoles (1990)(38). Después, la enfermedad desapareció. La razón de ello es, seguramente, que los siguientes casos similares a los de los primeros pacientes descritos con ese cuadro fueron diagnosticados más tarde de unas tubulopatías bien definidas que han sido nombradas más arriba.

Uno de los autores de este articulo (VMGN) presentó en la IX Reunión Anual de Nefrología Pediátrica celebrada en Sevilla en 1982, un caso de “Hipercalciuria idiopática tipo Royer”(39) (Fig. 4). Una década después, mediante estudio genético se confirmó que, en realidad, la paciente estaba afecta de un síndrome de Bartter neonatal(40).

 

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Historia de la Medicina y la Pediatría

M. Zafra Anta*, V.M. García Nieto**

*Servicio de Pediatría del Hospital Universitario de Fuenlabrada, Madrid. Miembro del Grupo de Historia de la Pediatría de la AEP. **Coordinador del Grupo de Historia de la Pediatría de la AEP. Director de Canarias Pediátrica

 

 

Pediatr Integral 2022; XXVI (2): 116.e1 – 116.e6

 

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Enfermedades pediátricas que han pasado a la historia (8). Síndrome de Reye

Generalidades

El síndrome de Reye (SR) es una enfermedad rara y potencialmente mortal, que se define como una encefalopatía aguda no inflamatoria, rápidamente progresiva, con disfunción hepática anictérica y afectación sistémica, que suele comenzar varios días después de una enfermedad viral, incluso aparentemente recuperada(1,2). Es casi exclusiva de menores de 18 años de edad. En general, se produce en pacientes sin enfermedades previas conocidas, aparentemente sanos. Se caracteriza por la aparición de vómitos persistentes, que se suceden súbitamente de letargia o confusión, y puede evolucionar rápidamente a convulsiones y coma.

El SR es muy poco frecuente actualmente. Se describió en 1963, y su incidencia creció en las décadas de los 60 y 70 hasta situarse en 1 caso por 100.000 niños. Desde los años 80 ha descendido hasta casi desaparecer; su incidencia actual es de 0,79/1.000.000 de niños; esto es, 2 casos al año en todo EE.UU.(1,3-5).

Se desconoce la etiología exacta del SR. Muchos casos se producen poco después de una infección por gripe o por varicela. La administración durante esos procesos de ácido acetilsalicílico (AAS) o aspirina® aumenta el riesgo hasta 20-35 veces. La hipótesis patogénica que prevalece en los últimos años, considera el síndrome como el resultado de una respuesta inusual a la infección viral precedente, que está determinada por factores genéticos del huésped, modificados por algunos agentes exógenos desencadenantes, entre estos, el ácido acetilsalicílico(6).

Descripción del síndrome de Reye, apunte histórico

El síndrome de Reye se describió en Australia(7). Antes de la década de 1950 no existía como brotes epidémicos o no se tenía constancia médica de ello.

Ralph Douglas Kennet Reye (1912-1977), un anatomopatólogo australiano (Fig. 1), publicó en la revista Lancet, en 1963, con Graeme Morgan y Jim Baral, una serie de 21 casos de “encefalopatía y degeneración grasa de las vísceras” que habían ingresado en el Royal Alexandra Hospital for Children de Sídney (Australia), entre marzo de 1951 y marzo de 1962: Encephalopaty and fatty degeneration of the viscera. A disease entity in childhood(7).

La edad que tenían los pacientes era desde los 5 meses hasta los ocho años y medio. El estudio describe que los dos primeros casos fueron interpretados como encefalitis o sepsis, y solo se hizo una investigación retrospectiva en colaboración con el Departamento de Salud local a partir de que se agregaran otros 5 casos. El cuadro clínico que presentaban los niños era similar, en el ingreso tenían estupor o coma, que había sido precedido por vómitos persistentes de varias horas de duración. Existía además el antecedente de 1-3 días antes, incluso hasta 3 semanas, de una enfermedad menor con poca afectación, con rinorrea, tos, otalgia o exantema. Al ingreso se objetivaba: polipnea e hipotonía o hipertonía muscular, hepatomegalia, hipoglucemia, líquido cefalorraquídeo sin alteraciones, excepto hipoglucorraquia y elevación de transaminasas. El estado de coma se profundizaba y aparecía opistótonos o convulsiones difíciles de tratar. De los 21 pacientes, 17 fallecieron en pocas horas, los otros cuatro sobrevivieron sin secuelas. El perfil clínico era tan llamativo y el empeoramiento tan brusco, tan catastrófico, que los médicos de Urgencias lo identificaban rápidamente. El estudio necrópsico encontró: aumento de tamaño de tejido cerebral, cardiaco y renal, pero especialmente una degeneración grasa en el hígado, difusa y microvesicular.

Como observación, el diccionario de la Real Academia Nacional de Medicina señala que la pronunciación original aproximada es /rái/, pero entre hispanohablantes se oye también /réye/. El propio Douglas K. Reye refería que su apellido se pronunciaba como eye (“ojo” en inglés).

Tras los primeros casos, en el Royal Alexandra, se realizó una búsqueda de posible ingesta o inhalación de tóxicos retrospectivamente por personal enviado por las autoridades sanitarias locales, con una visita a los padres de niños afectados. El cuadro recordaba a la enfermedad de los “vómitos de Jamaica”, que se produce por efecto de la hipoglicina A, concretamente por ingestión de frutas inmaduras de Ackee. Pero tenía diferencias. Se encontró en un caso la presencia en orina de una pteridina (son cofactores de enzimas, como ocurre en la fenilcetonuria y otras enfermedades metabólicas).

Reye y cols., propusieron a Lancet la publicación de esta serie, porque estaban convencidos de que formaban un grupo diferente respecto de aquellos niños en los que los cambios grasos, especialmente en el hígado, eran una manifestación secundaria de una variedad de enfermedades. Esperaban que la experiencia de otros pudiera ayudar a sugerir una respuesta a los problemas de etiología, prevención y tratamiento.

Se recibieron varias cartas a Lancet y, posteriormente, también publicaciones en otras revistas científicas, señalando casos de “encefalopatía y degeneración grasa de vísceras” en muchos otros países: Inglaterra, Escocia, Sudáfrica, Checoslovaquia, Nueva Zelanda, EE.UU. Canadá(5,8). Desde 1968, en medios científicos, este cuadro se nominó como “Síndrome de Reye”.

Definición actual del síndrome de Reye

Según ORPHANET(2), el portal web de enfermedades raras y medicamentos huérfanos, resultado de un consorcio de 40 países, el SR se codifica actualmente como CIE-10: G93.7 y se define como: “Enfermedad sistémica poco frecuente caracterizada por vómitos persistentes que se presentan junto a confusión, letargia, desorientación, hiperreflexia, hiperventilación y taquicardia, con rápida progresión a convulsiones y encefalopatía no inflamatoria que evoluciona a coma y fallecimiento. Por lo general, se desarrolla entre las 12 horas y 3 semanas después de la recuperación de una enfermedad viral, como infecciones del tracto respiratorio superior o gastroenteritis. El síndrome está asociado a hepatomegalia, esteatosis hepática aguda, degeneración del hígado graso y múltiples alteraciones en las determinaciones analíticas”.

El Centro de Control de Enfermedades (CDC) de los EE.UU. definió el SR(3) con los siguientes criterios operativos: “encefalopatía aguda no inflamatoria que se documenta clínicamente por: a) alteración de la conciencia (el CDC estableció también niveles de coma); b) un estudio de líquido cefalorraquídeo que contenga menos o igual a 8 leucocitos/mm3 o una muestra histológica que demuestre edema cerebral sin inflamación perivascular o meníngea (si están disponibles); c) hepatopatía documentada por una biopsia de hígado o una autopsia considerada diagnóstica del SR o bien un aumento de tres veces o más en los niveles de la transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT), la transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT) o el amoníaco sérico; y d) que no haya otra explicación para las anomalías cerebrales y hepáticas”.

Algunas publicaciones incluyen en la definición: cuadro “consecutivo a una infección por un virus de la gripe o de la varicela en concomitancia con la ingesta de ácido acetil salicílico”, como la edición actual del diccionario de la Real Academia Nacional de Medicina. En los textos reconocidos de Pediatría y Medicina Interna, en sus últimas ediciones, apenas se citan 4 líneas, y en relación con salicilatos. En el Nelson, Tratado de Pediatría (Nelson Textbook of Pediatrics), en su 21 ed., se cita en el apartado de hepatopatías mitocondriales secundarias: “está precipitado en un individuo genéticamente susceptible por la interacción de una infección vírica (gripe, varicela) y el empleo de salicilatos…”

Donde más se cita el SR en la bibliografía pediátrica actual, es para tomar precauciones en la indicación de uso de salicilatos, como en la enfermedad de Kawasaki(9).

La revisión actual de UpToDate(9) la incluye dentro de encefalopatías tóxico-metabólicas.

Como podemos observar, no hay unanimidad en la definición del SR en la literatura médica. Todavía hay debate en la etiología, al menos, en señalar a la aspirina® como el principal factor de riesgo.

La aspirina® como etiología del síndrome de Reye: de una sospecha a una aceptación “sin dudas”

El SR tenía, en la mayoría de ocasiones, un curso clínico bifásico, de forma que antes de la aparición de vómitos y letargia había un antecedente de infección por patógenos virales, fundamentalmente la gripe A y B, así como la varicela. Con mucha menor frecuencia, se encuentra asociación con: coxsackie, parainfluenza, Epstein-Barr, citomegalovirus, adenovirus, hepatitis e incluso con patógenos bacterianos: Chamydia (Bordetella pertussis, Mycoplasma y Sighela)(10).

En la década de los 60 y 70, se buscó la posibilidad de una causa infecciosa vírica y una asociación tóxica o farmacológica. Desde la descripción de los primeros casos, se incluía la toma de AAS como posible factor relacionado(10), por cuanto se asemejaba la clínica a la de la intoxicación por AAS. La intoxicación por salicilatos puede producir una encefalopatía que se manifiesta como: letargo, convulsiones y coma, acompañada de depresión respiratoria y colapso cardiovascular. Estos signos suelen ir precedidos de hiperpnea, vómitos, inquietud y delirio(1).

Diversos estudios epidemiológicos encontraron relación entre el uso de salicilatos y el desarrollo de SR(5). Las principales publicaciones que señalaron a la aspirina® fueron en EE.UU. Hay que citar las siguientes:

• Estudio de Arizona(12), un estudio piloto de casos-control, en diciembre de 1978, publicado en 1980. Con 7 niños diagnosticados de SR durante 4 días y 16 controles. Ante sus resultados, se organizaron dos estudios en los inviernos siguientes.

• Estudio de Michigan 1, realizado en el invierno de 1979-1980. De casos-control. Con 25 niños con SR frente a 46 controles. El Michigan 2, invierno 1980-81, con 12 casos y 13 controles(5,13).

El Ohio study(14), el más determinante, tomó 97 niños de 225 con diagnóstico de SR, de diciembre 1978 a marzo de 1980, frente a 110 controles. Más del 80% de los niños diagnosticados de SR habían tomado aspirina® en las 3 semanas anteriores, como antitérmico o analgésico, sobre todo en relación con gripe o varicela. Este estudio de cuestionario retrospectivo fue criticado por defectos metodológicos. Era un producto de venta sin receta, muy difundido en los hogares. Hasta 1962, la FDA tuvo poca autoridad para los medicamentos de venta libre. A pesar de las deficiencias y de los resultados no confirmatorios definitivos, la publicación fue determinante para incluir avisos en las cajas de aspirina® primero, luego para la prohibición del uso en menores de 12 años, especialmente fuera de las farmacias y, finalmente, para la prohibición de la venta de aspirina® infantil en los EE.UU. Todo en los años 80.

La Fundación Síndrome de Reye (https://www.reyessyndrome.org/) fue promovida por los padres de una niña de 5 años fallecida en 1973 por SR. Se proporcionó financiación para la investigación y, posteriormente, también para la promoción pública de la información sobre el riesgo de la aspirina®. A consecuencia de esta difusión en los medios de comunicación, se empezó a dejar de consumir para la fiebre en niños y adolescentes. Dick Van Dyke, un actor norteamericano de gran prestigio en esas décadas, fue portavoz de la organización, después de que su nieta Jessica muriera a los 13 años a causa del síndrome en 1987. Jessica Van Dyke murió tras una varicela con fiebre, en la que tomó un total de 4 comprimidos de aspirina®(15). En este artículo de prensa de Doyle, se enfatiza mucho en los intereses de la industria –los lobbies de la industria de la aspirina– y la necesidad de establecer un aviso en la etiqueta de los fármacos.

Algunos autores, como Orlowski(5), señalan que los estudios epidemiológicos iniciales tuvieron una metodología imperfecta, con defectos en varios aspectos: diagnóstico no uniforme de los casos, con o sin biopsia, y sin realizarse confirmación del diagnóstico virológico de los controles. Eran estudios con preguntas retrospectivas, que pueden encontrar asociación temporal, pero difícilmente asociación causal. Por ejemplo, se encontró asociación de las fenotiazinas con el SR; pero si se consideraba el diagnóstico desde la fase de inicio de letargia (las fenotiazinas son antieméticos y antipsicóticos usados entonces). En el estudio de Ohio, la hipótesis de partida era encontrar la infección desencadenante, pero se modificó a posteriori la hipótesis para incluir a la aspirina®, esto se considera un defecto metodológico grave. Después, ya no se consideraría ético hacer estudios, por ejemplo de cohortes sin incluir la recomendación de evitar el uso de AAS.

Las publicaciones señalan como prueba de la relación causal, que el SR bajó de incidencia en relación temporal con las recomendaciones de Salud pública en EE.UU. de etiquetado y de restricción del uso de aspirina®(3) (Fig. 2).

Casos comunicados de síndrome de Reye, en EE.UU., desde 1981 a 1997, mostrando: los anuncios públicos de riesgo epidemiológico de la aspirina, el comunicado del Cirujano General (ministro de sanidad) y Etiquetado de las medicaciones con aspirina(3).

La vigilancia nacional del SR en EE.UU. comenzó en 1973. El CDC informaba de más de 500 casos al año en 1979-80, y menos de 100 casos a partir de 1986. En esa época, por cálculo de publicaciones había unos 12 casos al año en España y unos 50 en Inglaterra. Actualmente, no es una enfermedad de declaración obligatoria.

De hecho, la incidencia empezó a disminuir antes de dichas recomendaciones oficiales. Se postula que quizá fue la propia población estadounidense la que dejó de consumir aspirina infantil®.

Estos estudios y la respuesta de la opinión pública, conducida por los medios de comunicación y las gestiones de la Fundación Síndrome de Reye de EE.UU., se han transformado para muchos autores en un gran éxito de Salud Pública(13). “Esta historia de éxito fue resultado de la colaboración entre los grupos biomédicos que realizaron los estudios críticos y un público comprometido con la prevención de una peligrosa enfermedad en los niños”.

Bennett(4) en su revisión, comenta que la identificación de las reacciones adversas graves a los medicamentos, asociadas a fármacos de uso común, puede eludir su detección durante años. El síndrome de Reye (SR), la fibrosis sistémica nefrogénica y la aplasia pura de células rojas, entre los pacientes con enfermedad renal crónica, fueron reconocidos como asociados a aspirina®, gadodiamida y eritropoyetina, respectivamente. Se precisaron unos 81, 13 y 17 años tras la introducción del fármaco en la práctica y la identificación de una relación causal.

Por el contrario, Orlowsky(5) y cols., señalan estudios de los años 80, que citan un porcentaje bajo de pacientes con SR, que había tomado AAS (Sudáfrica, Tailandia, Japón, Irlanda, España, Alemania Occidental, Hong Kong, etc.), si bien eran series retrospectivas. En Australia se tomaba poca aspirina infantil para la fiebre desde los años 50. Algunos estudios, como el de Orlowski en 1987, no consiguieron establecer relación causal.

Orlowsky(5) dice que la desaparición del SR probablemente se pueda relacionar con la mejora en la capacidad diagnóstica de errores innatos del metabolismo que simulan SR clínica, bioquímica y anatomopatológicamente. Una serie de errores innatos del metabolismo predisponen al SR o son responsables de algunos casos de SR. Entre ellos se encuentran: la deficiencia de acil-coenzima A deshidrogenasa de cadena media y otros trastornos de la oxidación de ácidos grasos, así como trastornos del ciclo de la urea(16). La microscopía electrónica pronto señaló el daño mitocondrial en el SR.

Algunos autores consideran que gran parte de estos defectos enzimáticos específicos son trastornos hereditarios, que suelen hacerse evidentes antes de los tres años de edad. En estos casos predominarían: episodios recurrentes, presencia de la enfermedad en los hermanos, hipoglucemia frecuente, aumento de tamaño del corazón y debilidad muscular(3,6).

Solo se han notificado casos de síndrome de Reye en raras ocasiones, en asociación con el tratamiento con salicilatos para la enfermedad de Kawasaki o en el tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos para la artritis idiopática juvenil u otras enfermedades del tejido conectivo. Se alude a que dosis bajas de AAS no se relacionan con SR.

Síndrome de Reye en España, primeras noticias y publicaciones

Respecto al impacto en España en los medios de comunicación, hemos realizado una búsqueda en hemeroteca de prensa, ABC y La Vanguardia (Fig. 3).

Encontramos una primera noticia en 1973, que se refiere a una sesión clínica en Sevilla, en el hospital Virgen del Rocío, de Navarro, Abajo, Giráldez y Guerao (ABC, Sevilla, 1-2-1973, p. 42). Posteriormente, no encontramos noticias hasta 1986, donde la prensa se hace eco de la prohibición en Reino Unido del uso de aspirina® en menores de 12 años (La Vanguardia, 12 de junio 1986, p. 32) y de la recomendación de evitar el uso en ese país (La Vanguardia, 1 de agosto de 1986, p. 18). Esto solo en páginas interiores. En ABC, se cita la enfermedad de Reye como una de las 10 causas más importantes de fallecimientos en niños (ABC, 5-10-1986, p. 52). Los titulares señalaban además: “no existen pruebas claras que demuestren su relación (de la ingesta de aspirina®) con el síndrome de Reye” (ABC, 12-6-1986, p. 51). No fue sino hasta el 27 de junio de 2003, en que la Agencia Española del Medicamento prohibió su uso en menores de 16 años (circular 10/93), en la que revisaba la autorización de comercialización de las especialidades farmacéuticas con AAS/salicilatos.

Publicaciones españolas

Las primeras publicaciones de casos de SR en revistas médicas nos constan en 1972 y 1973. Vidal, Ruiz, Carbonell, Delgado(17-20). Resultan muy interesantes de leer las publicaciones de 1977 Álvarez Baleriola(21) y Ull Laita(22), que además revisan la anatomía patológica (Fig. 4).

Desde 1976 aparecen casos en Anales Españoles de Pediatría:

• En 1976, con edema cerebral unilateral. En 1977, de síndrome de West secundario a un síndrome de Reye.

• De gran interés resulta la casuística de un centro, de Gutiérrez Benjumea(23) y, especialmente, de Palomeque(24), estudio cooperativo, es el estudio más citado internacionalmente. Por último, Baldellou(25) en una editorial-revisión narrativa de 2003, que parece poner casi un punto y final.

Baldellou y Martínez Pardo(25,26), en la primera década del siglo XXI señalan, como sin género de dudas, que la mayoría de los diagnósticos de SR eran enfermedades metabólicas. El ácido acetil salicílico (aspirina) se metaboliza como salicilil-CoA a través de la beta-oxidación mitocondrial de ácidos grasos de cadena media y corta, y el ácido valproico lo hace como valproil-CoA por la misma vía. Estos medicamentos han estado relacionados con casos de síndrome de Reye, en los que además es posible que exista una alteración del metabolismo intermediario sutil, que se manifiesta solo cuando hay sobrecarga de un medicamento capaz de inundar el sistema deficiente. Los virus de la familia herpes, incluida varicela, y el influenza B (también A) en su replicación intracelular, tienen capacidad de alterar la síntesis de enzimas y el transporte intramitocondrial, afectándose la beta-oxidación de ácidos grasos libres.

Breve resumen de la actualidad del síndrome de Reye(1,10)

• Fisiopatología del síndrome de Reye. No se conoce aún con precisión. Se produce una lesión mitocondrial en el contexto de una infección viral. La aspirina®, especialmente si se emplean dosis antipiréticas o antiinflamatorias, puede causar o perpetuar el daño mitocondrial, provocando la inhibición del metabolismo de los ácidos grasos. Las alteraciones neurológicas probablemente sean el resultado de los niveles elevados de amonio, resultado de la disfunción mitocondrial hepática. Hay edema astrocitario, edema cerebral difuso, aumento de la presión intracraneal y lesión neuronal. También se producen otros efectos de alteraciones metabólicas. La presión intracraneal y el nivel de amonio en sangre pueden ser normales en los primeros momentos, incluso con letargia, pero luego se elevan. El daño es multisistémico.

• Diagnóstico diferencial. Enfermedades que presentan un cuadro clínico/patológico que se asemeja al síndrome de Reye.

- Enfermedad metabólica: acidurias orgánicas, trastornos en la fosforilación oxidativa, defectos en el ciclo de la urea (carbamoil-fosfato-sintetasa, ornitina transcarbamilasa), defectos en el metabolismo de la oxidación de ácidos grasos, deficiencias en acil-CoA deshidrogenasa, deficiencia de carnitina sistémica, deficiencia hepática de carnitina palmitoil transferasa, deficiencia de 3-OH-3metilglutaril-CoA y fructosemia.

- Infecciones e intoxicaciones del sistema nervioso central: meningitis, encefalitis y encefalopatía tóxica.

- Shock hemorrágico con encefalopatía.

- Ingesta de fármacos, drogas o tóxicos: salicilato y valproato.

• Tratamiento del SR, fundamentalmente es de soporte, en el entorno de una UCI pediátrica, requiere procedimientos y técnicas para mantener la estabilidad hemodinámica, la función respiratoria y monitorizar la presión intracraneal. Se deben corregir la hipoglucemia y la deshidratación, evitando la sobrecarga de líquidos, corregir la acidosis y la hiperamoniemia(16), como con el empleo descrito de fenilacetato-benzoato de sodio o polisulfato de sodio, incluso hemodiálisis, si los niveles son superiores a 500 mg/dl); las alteraciones de la coagulación; la hipertensión intracraneal; las convulsiones; y las complicaciones (neumonías por aspiración, arritmias cardiacas, pancreatitis, hemorragia gastrointestinal, insuficiencia renal y sepsis).

Epílogo

Antes de los años 60-70 del pasado siglo XX, la aspirina® y otros salicilatos eran los principales agentes antipiréticos y antiinflamatorios utilizados, incluidos adultos, adolescentes, bebés y niños. En esa época, además, era frecuente la sobredosis accidental o intencionada. Los entonces datos crecientes de asociación epidemiológica entre el tratamiento AAS para enfermedades víricas y el desarrollo del síndrome de Reye, llevaron a la autoridad sanitaria de EE.UU. a emitir avisos, limitaciones y, finalmente, prohibir el uso de aspirina infantil®. Lo propio ocurrió en otros países; en algunos se tardó más de 10 años en tener esta precaución.

El síndrome de Reye casi ha desaparecido. La aspirina® ha sido sustituida por otros antipiréticos. También por el gran avance en el estudio, diagnóstico y tratamiento de las enfermedades metabólicas, que representan muchos casos de SR o similares, especialmente en menores de 3 años de edad. Desgraciadamente, los antiinflamatorios no esteroideos y el paracetamol no están exentos de efectos adversos.

Aunque parece que durante mucho tiempo seguirá habiendo ciertas controversias. Hay preguntas epidemiológicas sin resolver aún, como: por qué prácticamente fueron inexistentes los casos con presentación familiar (que tienen genética, entorno y medicación similar); cómo no se tenía noticia de brotes epidémicos antes de los años 50, y el AAS se utilizaba desde principios de siglo XX; o el significado de la aparición de casos también en edades escolar y adolescente-adulto joven.

En los últimos 30-50 años, han sido espectaculares los avances en el conocimiento de las enfermedades metabólicas, a todos los niveles: molecular, genético, anatomía patológica, etc. También se han producido progresos en el conocimiento de los efectos de la aspirina a múltiples niveles, los positivos y también los adversos. La historia de la farmacología y de la medicina del siglo XX, en parte, es la historia de la aspirina.

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Historia de la Medicina y la Pediatría

V.M. García Nieto*, M. Zafra Anta**

*Coordinador del Grupo de Historia de la Pediatría de la AEP. Director de Canarias Pediátrica.
**Servicio de Pediatría del Hospital Universitario de Fuenlabrada, Madrid. Miembro del Grupo de Historia de la Pediatría de la AEP

 

 

Pediatr Integral 2022; XXVI (1): 59.e1 – 59.e5

 

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Enfermedades pediátricas que han pasado a la historia (7). El síndrome de De Toni-Debré-Fanconi revisado

Prólogo

Los trastornos tubulares renales son complejos y de difícil comprensión. Aparte de la cistinuria que fue descrita a principios del siglo XIX (Wollaston, 1810), las siguientes descripciones clínicas iniciales fueron realizadas en las primeras décadas del siglo pasado, lo que permitió la identificación de la cistinosis y de la acidosis tubular renal distal. En las siguientes décadas fueron describiéndose otras tubulopatías, como la glucosuria renal, la hipouricemia renal, la diabetes insípida nefrogénica y el raquitismo hipofosfatémico. Las adquisiciones sobre este grupo de enfermedades fueron muy laboriosas. Así, en los años sesenta, se publicaron los primeros casos de enfermedad de Dent(1), entidad que solo tomó carta de identidad tres décadas después. En 1967, el nefrólogo español Juan Rodríguez Soriano describió la acidosis tubular proximal renal. Tuvo que esperarse a mediados de los años 80 para que el mismo autor identificara, entre las diversas causas de reducción de los niveles sanguíneos de magnesio, otra tubulopatía denominada más tarde como Hipomagnesemia familiar con hipercalciuria y nefrocalcinosis. La llegada de los años 90 con las técnicas de biología molecular, permitió conocer a fondo la fisiología tubular renal con su compleja red de transportadores, intercambiadores y mecanismos celulares y, con ello, la demostración de las causas de las enfermedades antes enumeradas, que esperaban pacientemente a que se resolviera definitivamente su origen y fisiopatología.

Tipos de tubulopatías proximales. El síndrome de De Toni-Debré-Fanconi

Según el número de solutos cuya reabsorción se compromete, las tubulopatías proximales se pueden clasificar en simples, incompletas y completas. Las tubulopatías simples son aquellas en las que está reducida la reabsorción de una sola sustancia, como es el caso de la glucosuria y la hipouricemia renales, el raquitismo hipofosfatémico y la acidosis tubular proximal renal, por ejemplo. La enfermedad de Dent es el ejemplo paradigmático de una tubulopatía proximal incompleta(1) y, la cistinosis, de una tubulopatía completa. No obstante, a pesar de ser esta clasificación tan elemental y clara, no se usa habitualmente.

Las tubulopatías proximales complejas y/o completas se han nominado con varios epónimos. El nombre de síndrome de De Toni-Debré-Fanconi, como indicativo de una “insuficiencia tubular compleja”(2), fue de uso particularmente europeo(3-6). Giovanni de Toni publicó su paciente en 1933(7), Robert Debré et al., el suyo, en 1934(8) y Guido Fanconi, los suyos, en 1936(9).

Como ya se ha indicado, la enfermedad más característica como causa de una tubulopatía proximal completa es la cistinosis. El primer caso conocido de cistinosis (Fig. 1) fue publicado en 1903 por Emil Abderhalden (1877-1950) (Fig. 2)(10).

La infiltración con cristales de cistina de varios órganos corporales fue observada en la autopsia realizada a un niño de 21 meses de edad. Dos hermanos del paciente habían fallecido previamente, aparentemente de la misma enfermedad. Existían cristales de cistina en la orina de otros dos hermanos y en la del abuelo paterno. No existía consanguinidad en ambas familias paterna y materna(10).

George Otto Emil Lignac (1891-1954), un anatomopatólogo holandés, publicó en 1924 con más detalle, un trabajo sobre los “Trastornos del metabolismo de la cistina en niños”. Fue el primero en proporcionar una descripción sistemática de la enfermedad, al señalar ciertas manifestaciones clínicas, como el raquitismo, la enfermedad renal y el retraso del crecimiento(11).

En 1936, Guido Fanconi publicó cinco observaciones de niños que padecían raquitismo hipofosfatémico, acidosis, glucosuria y exceso de ácidos orgánicos en la orina(9). Al menos, uno de ellos, tenía cistinosis. Por ello, la cistinosis de la infancia ha sido conocida, también, con el nombre de síndrome de Lignac-Fanconi(12,13).

En el libro Enfermedades renales en el niño de Rubin y Barrat, Jack Metcoff escribió que “no se sabe si los pacientes de De Toni y Debré tenían almacenamiento de cistina”(12). Poder disponer y analizar los artículos originales de estos dos últimos autores es el objetivo final de este artículo.

Giovanni de Toni. Nació en Venecia en 1895. Se graduó en medicina y cirugía en Padua en 1919. Mientras era estudiante universitario, ejerció de oficial de las tropas alpinas en la Primera Guerra Mundial. En 1920, se convirtió en médico asistente en la Clínica Pediátrica de la Universidad de Padua. Un año después, visitó la Clínica Pediátrica de la Universidad de París, donde recibió enseñanzas de dos grandes maestros de la pediatría francesa, Antoine Marfan (1858-1942) y Pierre André Nobécourt (1871-1943). A finales de 1921, dirigió el Hospital Infantil “Cesare Arrigo” de Alejandría, donde permaneció hasta 1926. En 1928, trabajó en la Clínica Pediátrica de Bolonia. Durante su estancia en ese Centro redactó el trabajo que nos ocupa acerca de un caso de una tubulopatía proximal renal(7). En 1935, pasó a dirigir la Clínica Pediátrica de la Universidad de Módena y, a partir de 1942, la célebre clínica pediátrica Giannina Gaslini de la Universidad de Génova, en la que permaneció hasta noviembre de 1965. Se dedicó, preferentemente, al estudio de los trastornos del crecimiento. Fue autor de un libro sobre el tema (Tratado de auxología, 1965). Fue cofundador de la revista Minerva Pediátrica (1949) y Presidente de la Sociedad Italiana de Pediatría desde 1966 hasta su muerte. Visitó España en alguna de las Jornadas Pediátricas de Sevilla organizadas por Manuel Suárez Perdiguero(14) (Fig. 3). Falleció en 1973.

En 1933 publicó su trabajo prínceps, que versaba sobre una niña con un trastorno tubular proximal y clínica neurológica asociada(7). La paciente, Alfonsina, era hija de primos hermanos. Durante sus primeros años de vida mostró tanto retraso motor como en la dentición (habían surgido seis dientes a los dos años; caminó a los tres). Fue tratada como era norma en la época en los casos de raquitismo, a saber, con ergosterol irradiado, sales de fosfato y helioterapia. A los cuatro años, fue remitida al hospital de Bolonia. En ese momento, pesaba 8 kg y su talla era de 79 cm. En la exploración física se observaron signos de raquitismo, incluyendo “una marcada curvatura de las diáfisis” de las extremidades inferiores. Tenía hipotonía, sin signos de espasmofilia y un marcado nistagmo ondulatorio. El examen oftalmológico mostró una marcada hipermetropía (16 dioptrías) que el oftalmólogo atribuía a un desarrollo deficiente del bulbo óptico. El desarrollo psíquico estaba “retrasado más de dos años”.

En los exámenes complementarios sanguíneos, se observó hipofosfatemia (2,5 mg/dl). Los niveles de creatinina estaban elevados (1,53 mg/dl) (constante de Ambard: 0,10; valor normal alrededor de 0,07), pero la glucemia (81 mg/dl), calcemia (9,8 mg/dl), colesterolemia (184 mg/dl) y uricemia (3,5 mg/dl) eran normales. La magnesemia estaba elevada (4,2 mg/dl; este valor es tan elevado que es difícilmente creíble). La reserva alcalina era 21,7 vol. CO2. Si se correspondiera con los valores determinados con las técnicas actuales, estaría situada en el límite bajo de la normalidad, pero los niveles de cloremia eran muy elevados (518 mg/dl = 145,9 mEq/l). La paciente tenía poliuria (800-1.100 ml/24 h; 4,2-5,7 ml/kg/h). En orina, existía una marcada glucosuria (30-40 g por mil), pero sin cetonuria ni ácido diacético.

La discusión de la etiología de la enfermedad de Alfonsina es harto interesante. El diagnóstico de tubulopatía proximal estaría basado en la presencia de glucosuria, hipofosfatemia y la posible acidosis. La esperada hipouricemia en una tubulopatía proximal podría estar artefactada por la insuficiencia renal. La poliuria está presente en muchas tubulopatías, sean proximales o no. El diagnóstico diferencial del caso puede hacerse a partir de los trastornos tubulares que cursan con lesiones oculares. El nistagmo, el desarrollo deficiente del bulbo óptico, la probable herencia AR y la insuficiencia renal en una niña de tan corta edad, permite evocar la hipomagnesemia familiar con hipercalciuria y nefrocalcinosis, aunque ese cuadro no se acompaña de tubulopatía proximal y no existía hipomagnesemia (?).

El síndrome de Lowe está causado por mutaciones en el gen OCRL. Las lesiones oculares del síndrome de Lowe son muy graves, entre las que se pueden citar: cataratas congénitas bilaterales visibles ya al nacer, glaucoma, microftalmos o enoftalmos y nistagmo. Otras mutaciones distintas ubicadas en el gen OCRL causan la enfermedad de Dent-2, en la que las anomalías oculares y neurológicas son más leves. El gen OCRL se localiza en el cromosoma X. Es, pues, una enfermedad propia de varones. ¿Qué tenía entonces Alfonsina? Obviamente, no lo sabemos, pero lo más probable es que fuera portadora de una mutación en el gen OCRL de las que suelen producir la enfermedad de Dent-2. Excepcionalmente, se han descrito unos pocos casos de portadoras con un fenotipo más completo, que se han atribuido a inactivación aleatoria de uno de los cromosoma X, translocación, cariotipo 45 X (Turner), o disomía uniparental(15,16).

Robert Debré. La vida de Robert Anselme Debré (1882-1978) fue muy intensa. Provenía de una familia de rabinos alsacianos que emigraron después de la guerra franco-alemana de 1870 (Fig. 4).

Su formación pediátrica la realizó en los hospitales Trousseau, Saint-Antoine, Boucicaut y Enfants Malades, donde trabajó con Antoine Marfan. En el Hospital Laennec colaboró con Louis Théophile Landouzy (1845-1917) y, en el Trousseau, con Arnold Netter (1855-1936)(17). Después de la guerra mundial de 1914-1918, al volver a París colaboró con Léon Bernard (1877-1935) y fue nombrado Jefe de Servicio en el Hospital Bretonneau y en el Enfants Malades. En 1933 fue nombrado Jefe del Servicio de Pediatría del Hospital Hérold. Durante años colaboró con Charles Nicolle (1866-1936), Albert Calmette (1863-1933), Émile Roux (1853-1933) y Gaston Ramon (1886-1963) del Instituto Pasteur. En plena guerra europea, fue nombrado catedrático de la Clínica Médica de Niños Enfermos de la Universidad de París, sucediendo al profesor Pierre André Nobécourt(17). En diciembre de 1940, después de la ocupación alemana y de la aplicación de las leyes antisemitas, se le prohibió continuar practicando la medicina. A finales de 1942, conoció al Coronel Remy, agente secreto de la Francia Libre en territorio ocupado y participó en la creación de un servicio furtivo de medicina y cirugía para la resistencia francesa. De 1946 a 1964, Robert Debré fue presidente del Instituto Nacional de Higiene. En 1943 escribió, junto con Edmond Lesné y Paul Rohmer, el libro Pathologie Infantile. En 1950 creó el Centre International de l’Enfance. Asistió a las Primeras Jornadas Pediátricas de Sevilla (1965) donde impartió sendas conferencias sobre la “Toxoplasmosis” y “El tratamiento de la tuberculosis primaria”(18). Fue uno de los grandes pediatras franceses. Manuel Suárez Perdiguero escribió que “Don Gregorio Marañón me dijo un día, en sus paseos por las rúas de Compostela, que consideraba a Debré como el mejor médico que había conocido”(18).

En 1934, Robert Debré et al. publicaron un complejo caso de una tubulopatía en una niña de once años(8). La paciente mostraba signos de raquitismo comparables a los comúnmente observados en lactantes, como rosario costal y nódulos epifisarios asociados a deformidades óseas severas (escoliosis) y fracturas múltiples (Fig. 5).

Las radiografías mostraban signos de descalcificación intensa del esqueleto. La talla era baja (102 cm, para 11 años) con desproporción entre la longitud del tronco (más corto) y la de las extremidades. Mostraba una adiposidad anormal que predominaba en el tórax y las raíces de los miembros. Había ausencia de signos de espasmofilia y de trastornos intelectuales. Existían signos evidentes de alteración de la función renal, como albuminuria, cilindruria, elevación de la constante de Ambard (0,103) y poliuria (“La quantité d’urines émises en vingt quatre heures était, le jour de l’examen, de un litre un quart”). La glucemia en ayunas era de 91 mg/dl, pero tras hiperglucemia inducida. En la orina de 24 h, se cuantificaron seis gramos de azúcar, “acetona y ácido diacético (cuerpos de acetona totales: 2,37 g)”. Se comprobó un incremento de lípidos en sangre (colesterol 276 mg/dl) y una hipocalcemia intensa (6,9 mg/dl). Los autores indicaban que el nivel de fósforo mineral era sustancialmente normal (?) (2,6 mg/dl). En algunos puntos del texto, se mencionaba la presencia de acidosis metabólica, aunque medida con parámetros que, en la actualidad, no utilizamos [“Totalité des ions H: 152 (normalement: 300 à 450)”].

En esta paciente de nombre Fernande, el raquitismo y la osteoporosis debían estar en relación con la hipocalcemia, la hipofosfatemia y la acidosis, además de la insuficiencia renal. El tronco más corto y las deformidades óseas podrían ser expresión de una displasia ósea como la displasia espondiloepifisaria congénita que cursa con escoliosis; no hemos encontrado que se asocie a tubulopatía. La displasia inmuno-ósea de Schimke es una displasia espondilo-epifisaria autosómica recesiva rara que se asocia a síndrome nefrótico. La adiposidad de distribución anormal era compatible con una lipodistrofia. No existía espasmofilia, lo que indica que el calcio iónico debía ser normal; la hipocalcemia no parecía ser secundaria a hipoproteinemia (“Albumines totales: 73,71” ¿7,37 g/dl?). La función intelectual normal descarta enfermedades como el síndrome de Lowe, por ejemplo, aparte de que se trataba de una niña. El coeficiente o constante de Ambard, antecesor del aclaramiento de creatinina, estaba elevado; los autores argumentaban, también, a favor de la existencia de una enfermedad renal crónica por una excreción reducida de urea en orina de 24 h. La poliuria podía ser debida a la diuresis osmótica causada por la glucosuria y al defecto de concentración propio de la enfermedad renal crónica. La glucosuria en presencia de glucemias normales, es signo de glucosuria renal. La cetonuria podía ser secundaria a la gran pérdida de glucosa por la orina. Se puede elucubrar que la acidosis metabólica podía estar en relación con la cetoacidosis secundaria a la gran pérdida de glucosa en la orina y con una pérdida proximal de bicarbonato.

La lipodistrofia es una enfermedad muy rara, caracterizada por alteraciones patológicas en la distribución del tejido adiposo en asociación con una amplia gama de trastornos metabólicos, como hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina, diabetes y formación anormal de hueso. Se puede asociar a osteoporosis y enfermedad renal crónica. Una de las causas de muerte en la lipodistrofia generalizada de Seip-Berardinelli es la enfermedad hepática(19).

En la última revisión, el estado general de Fernande se había agravado. Tenía palidez facial, cianosis labial y ojos hundidos. La niña parecía triste y somnolienta. A pesar de ello, la realizaron una sobrecarga con 50 g de glucosa. Después del segundo análisis de sangre, la niña “se pone muy pálida y se desmaya”. Tras la administración de tónicos cardiacos y adrenalina recuperó la conciencia, pero “pronto caerá en un coma real” fatal. Al iniciar la prueba, en ayunas, la glucemia era elevada (195,9 mg/dl) y media hora después había ascendido a 385 mg/dl.

El síndrome de Fanconi-Bickel es una enfermedad rara que se caracteriza por el acúmulo de glucógeno en hígado y riñones, disfunción tubular renal y alteración en el metabolismo de la glucosa y la galactosa. Su aparición se observa en los primeros meses de vida. Se caracteriza por retraso en el desarrollo, poliuria y raquitismo relacionado con una tubulopatía próximal, consistente en pérdida de, al menos, glucosa, calcio, fosfato y agua(20). Existe retraso en el crecimiento y hepatoesplenomegalia. Algunos pacientes también han referido una distribución anómala del tejido graso. La osteopenia generalizada conduce a fracturas durante la infancia. Se ha descrito la asociación con osteogénesis imperfecta(21). Como puede observarse, coinciden bastantes detalles con la paciente de Debré et al.(8), salvo la ausencia de hepatoesplenomegalia que no citan estos últimos autores.

¿Displasia ósea, lipodistrofia, síndrome de Fanconi-Bickel? Nos parece que este último diagnóstico es el más probable, ya que solo una deficiencia en el transportador de glucosa 2 (GLUT2), puede explicar una glucosuria tan intensa aunque, quizás, podría tratarse de una asociación de dos entidades.

Guido Fanconi. Los autores de este artículo han publicado recientemente una amplia biografía de Guido Fanconi (1892-1979) que está disponible en Internet(22), por lo que no es necesario repetir ahora sus datos biográficos (Fig. 6).

Basta decir que fue uno de los grandes pediatras de la historia y que describió diversas enfermedades, como la anemia que lleva su nombre, la fibrosis quística, la nefronoptisis o la hipercalcemia crónica idiopática(23,24). Por cierto, en los años 20, Fanconi fue discípulo de Emil Abderhalden, autor mencionado al principio de este artículo.

Como ya se ha indicado más arriba, en 1936, Guido Fanconi publicó cinco casos que tenían en común un enanismo nefrótico-glucosúrico infantil temprano con raquitismo hipofosfatémico(9). Según las fuentes, uno(25) o dos(12) de esos pacientes padecía cistinosis.

Epílogo

Los casos detallados de Alfonsina(7) y Fernande(8) sugieren que no padecían una tubulopatía proximal completa y que, con cierta seguridad, no debían ser portadoras de “almacenamiento de cistina”. Por ello, el nombre de síndrome de De Toni-Debré-Fanconi solo podría aplicarse a los casos caracterizados por una “insuficiencia tubular compleja”(2), pero no a una tubulopatía proximal completa. Para ello, en los últimos decenios se ha reservado el nombre de síndrome de Fanconi, ya sea secundario a cistinosis o a otras causas. El primer caso de cistinosis en España fue publicado por Ángel Ballabriga en 1954(26).

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Historia de la Medicina y la Pediatría

M. Zafra Anta*, V.M. García Nieto**

*Servicio de Pediatría del Hospital Universitario de Fuenlabrada, Madrid. Miembro del Grupo de Historia de la Pediatría de la AEP. **Coordinador del Grupo de Historia de la Pediatría de la AEP. Director de Canarias Pediátrica

 

Pediatr Integral 2021; XXV (8): 446.e1 – 446.e7

 

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Enfermedades pediátricas que han pasado a la historia (6). Enfermedades atribuidas erróneamente al timo

 

Generalidades. Apunte histórico. Definiciones

El timo, ubicado en el mediastino anterior, sobre los grandes vasos y el corazón, ha sido uno de los órganos más incomprendidos por la medicina, tanto en anatomía, como en fisiología y en patología. Principalmente, durante el siglo XIX y la primera mitad del XX, se le achacaron innumerables enfermedades sin saber realmente cuál era su papel en fisiología(1,2). Aquí citaremos como patología falsamente atribuida al timo en esa época al asma tímica, la muerte repentina del lactante y el estado timolinfático. Solo hasta los años 60 del siglo XX, empezó a vislumbrarse su papel primario en inmunología.

Actualmente se sabe que, entre las funciones del timo(1-4), están las siguientes:

• Es el órgano linfoide primario esencial para el desarrollo de los linfocitos T. Es fundamental en la linfocitopoyesis y la inmunogénesis.

• Controla la función inmunológica de otros órganos linfoideos (ganglios, bazo y nódulos).

• Sintetiza la hormona timulina, timopoyetina, factor humoral tímico, timosina y otras sustancias necesarias para la formación de los linfocitos T.

• Actúa como antagonista de la función gonadal durante el desarrollo embrionario.

• Juega un importante papel en la inmunidad del recién nacido pero, también, durante el resto de la vida.

El timo es altamente activo durante el periodo prenatal, alcanza un máximo de actividad a los seis meses de edad y, aunque en proporción disminuye de tamaño en el mediastino, continúa su crecimiento en peso hasta la pubertad. Después de esta etapa, la glándula comienza una involución gradual fisiológica, llamada “involución natural”, con el consiguiente descenso en la producción de linfocitos y sustitución por grasa, y es representada por pequeños vestigios en el adulto(1-4). Durante mucho tiempo se había asumido que la funcionalidad del timo adulto era insignificante y que, en consecuencia, el repertorio de linfocitos T se fijaba durante el primer año de vida. En línea con esta asunción, la investigación sobre el timo adulto ha sido escasa. Pese a ello, estudios centrados en diferentes escenarios de linfopenia clínica, han mostrado que el timo adulto no solo es funcional, sino que es capaz de incrementar su función para acelerar la reconstitución inmunológica de los sujetos cuyo sistema inmunitario se ve afectado por diversas razones.

Los principales factores fisiológicos que pueden provocar una involución o hipoplasia del timo generalmente se presentan a causa de cambios hormonales relacionados con la pubertad, el embarazo y el envejecimiento. Las situaciones patológicas más comunes que provocan la atrofia del timo son: el estrés intenso (principalmente, en ratones), la deficiencia de zinc, la administración de IL-1, de dosis altas de glucocorticoides y de esteroides gonadales, la liberación de endotoxinas, la desnutrición, las infecciones graves, las radiaciones ionizantes y la septicemia.

Etimología

La etimología de timo procede del griego y del Antiguo Egipto. En Egipto, parece que se llamaba así a este órgano porque timus significa “excrecencia verrugosa”, dado el parecido macroscópico de su tejido con la forma de la planta del tomillo (thimus vulgaris), de apreciadas propiedades aromáticas y terapéuticas entonces. En la antigüedad, el tomillo se utilizaba como aromatizador, “purificador del aire durante las epidemias, para los males de pecho, con uso culinario, con la carne y quesos”. Esta planta se quemaba en Grecia en las ofrendas a los dioses; se ha utilizado en entierros y embalsamamientos. En Grecia, ??µ?? (thumos) es “humo, espíritu”. Algunas escuelas médicas griegas creían que el timo era el asiento del alma y también creían que era el órgano del coraje(1,3). En latín, se llamaba “animella”, ya que procedía del griego anima (?????? –anemos), que significa “viento-soplo”, concepto de lenguas semíticas donde hay relación entre estar vivo y la respiración. El alma es el “soplo de la vida”.

La primera referencia escrita sobre el timo que ha llegado a nosotros es de Rufo de Éfeso (98-117 d.c.), que pensaba que habían sido los antiguos egipcios los descubridores de este órgano. Este autor fue médico anatomista, cirujano, muy respetado y ampliamente citado por Galeno, así como por autores árabes, bizantinos y por la medicina medieval. Galeno de Pérgamo (129-201 d.c.), famoso médico, cirujano, anatomista y filósofo griego en el Imperio romano, señaló que el tamaño del timo cambiaba a lo largo de la vida(1,4). Si bien, Galeno diseccionó animales, cerdos y monos, no diseccionó cadáveres, lo cual estaba prohibido en el mundo grecorromano. El timo durante casi dos milenios siguió siendo un gran desconocido, “un órgano de misterio”.

Con respecto a su función, Galeno atribuyó al timo un papel de purificación del sistema nervioso. Andrés Vesalio (1514-1564) escribió que se trataba de un cojín de protección torácica. Hacia 1700, se le atribuía un papel indirecto en la unión pulmonar fetal-neonatal, de tal modo que llenaría el espacio que posteriormente ocuparían los pulmones del lactante en crecimiento.

El primer tratado científico sobre el timo fue realizado por William Hewson (1739-1774), cirujano, anatomista y fisiólogo británico, uno de los padres de la hematología, por cuanto aisló la fibrina, estudió los vasos linfáticos y su función en animales y formuló la hipótesis de los linfáticos en humanos. Describió la evolución del tamaño del timo a lo largo de la vida (en perros y terneros), verificando las observaciones de Galeno. Llegó a la conclusión de que el timo formaba parte del sistema linfático, describiendo células presentes en el parénquima linfático y un entramado de túbulos que lo interconectaba con otros tejidos linfáticos(2).

Ya en el siglo XIX, Astley Cooper (1768-1841), cirujano y anatomista inglés, publicó Anatomy of the Thymus Gland (1832) “la anatomía del timo”, un texto corto con solo tres páginas dedicadas a su patología. Subraya la variación del tamaño a lo largo de la infancia. Refiere que una función importante debe ser realizada por “un órgano… tan grande… y que segrega abundantemente… no puedo suscribir la opinión… [que] esta glándula está diseñada simplemente para llenar un espacio que los pulmones… pueden estar destinados a ocupar”. John Simon (1816-1904), médico inglés, cirujano, funcionario de sanidad y salud pública-higiene (referencia en red https://historiadelamedicina.wordpress), publicó un ensayo histórico sobre la estructura y función del timo pero que, apenas, ofrecía nuevas observaciones respecto a las de Cooper.

Arthur Hill Hassall (1817-1894) fue médico, reformador sanitario, naturalista y microscopista inglés, conocido por su trabajo en salud pública y en la seguridad de los alimentos. Describió en 1849 los corpúsculos de células epiteliales concéntricas, luego conocidos como corpúsculos de Hassall, que diferenciaban al timo de otras estructuras linfáticas (Hassall AH. The Microscopic Anatomy of The Human Body in Health and Disease. Samuel Highly, London, 1849).

El timo: ¿un órgano vestigial, sin función? Primer concepto erróneo del siglo XIX

Durante el XIX apenas se avanzó en cuanto al conocimiento de la función del timo. Quizá, con esto, se generalizó que el timo no cumplía ningún propósito útil. Incluso muchos autores lo consideraban un órgano vestigial, idea sustentada, además, por su atrofia progresiva durante la vida. En 1893, Robert Wiedersheim (1848-1923), anatomista alemán, fue famoso por publicar The Structure of Man, un libro sobre la anatomía humana y su relevancia para la historia evolutiva del hombre, en línea con algunas propuestas iniciales de Darwin(5). Este libro contiene una lista de 86 órganos humanos que consideraba vestigiales, o como explicó el mismo Wiedersheim: “Los órganos que se han vuelto completamente o en parte sin función, algunos aparecen en el embrión solo, otros presentes durante la vida de manera constante o inconstante, (por lo que) se pueden llamar justamente vestigiales”, como los músculos de la oreja, el apéndice, el coxis, etc. Erróneamente, se creyeron que eran puramente vestigiales: la glándula pineal, el timo y la glándula pituitaria. Esos órganos que “habían perdido sus funciones obvias y originales”, más tarde resultaron haber conservado funciones que no podían haber sido reconocidas antes del descubrimiento de las hormonas o de muchas de las funciones y tejidos del sistema inmune.

No conociéndose su función, el siguiente paso vino rodado. A finales del XIX, empezó a generalizarse la suposición de que la hipertrofia o hiperplasia del timo se asociaba a multitud de enfermedades. Ello se extendió hasta bien avanzado el siglo XX.

Asma tímica o asma de Kopp. El término asma procede del griego “asthmainein”, estar sofocado. Durante muchos siglos, también durante el XIX, fue adoptada como sinónimo de sofocación. Actualmente, la palabra asma se utiliza para designar una forma concreta de disnea paroxística. Johann Heinrich Kopp (1777-1858), médico alemán, con especial dedicación a la medicina forense, en Heildeberg (1829) describió el concepto de “asma thymicum”, asma del timo, laringitis estridulosa, laringoespasmo o laringitis, por compresión de la vía aérea por un timo de gran tamaño(6).

Casi desde el principio, hubo detractores a este concepto de “asma tímico”, si bien, fueron poco escuchados. En 1842, Charles A. Lee, médico estadounidense, no encontró alteraciones en el tamaño del timo en las autopsias. En el libro publicado en 1858, el médico alemán Alexander Friedleben (1819-1878) concluía que, a pesar del tamaño, el timo no parecía estar en relación con la asfixia. Friedleben en 1858 declaró que “No hay asma tímico”.

Muerte repentina de lactantes, atribuida a la hipertrofia del timo (Fig. 1).

Rudolf Wirchow (1821-1902), médico, patólogo, fundador de la patología celular y político alemán (https://www.historiadelamedicina.org/virchow.html), se refirió al concepto de “asma tímica” y recuperó el antiguo concepto de muerte repentina en el lactante, por compresión. Este concepto se había enunciado por primera vez por el médico renacentista Platter (el timo como responsable de la muerte inesperada del lactante). El anatomista suizo y profesor en Basilea, Félix Platter (1536-1614), fue el primero en hacer responsable al timo de la muerte inesperada del neonato pero, durante cientos de años, no se tuvo esto en cuenta(1,2).

Resulta curioso hacer notar cómo, a lo largo del Renacimiento, se puso en cuestión todo el saber clásico, pero durante cientos de años no se pusieron en cuestión afirmaciones del propio Renacimiento. Esto lo recordamos cuando tratamos la clorosis en esta misma revista (Pediatr Integral 2021; XXV (4): 205.e1–205.e7).

Una de las primeras descripciones de la falsa “muerte tímica”, incluso sin signos de enfermedad previa, fue realizada por James Reid (1848), citado en Jacobs(1). Es especialmente dramática: “ Niño sano… había perecido repentinamente, sin duda en los paroxismos de laringismo”.

Aunque muchos patólogos y médicos no encontraron evidencias sólidas, la idea del asma tímico y la muerte por asfixia en relación con el timo, quedó en la mente de muchos científicos durante casi todo el siglo XIX y parte del XX. Se hicieron múltiples publicaciones de casos como, por ejemplo, Goodhart, que en 1879 relató un caso de muerte súbita en un niño de ocho meses de edad en el British Medical Journal.

Estatus timolinfático. Surge el concepto de “estatus timolinfático” por parte del médico de Viena, Arnold Paltauf (1860-1893), que hizo dos publicaciones en Wiener Klinische Wochenschrift en 1889 y 1890(7,8). Introdujo el concepto clínico-patológico de “status thymolimphaticus” e incluyó la hipertrofia de tejidos linfáticos en las autopsias de algunos casos de muerte súbita. Con ello, se solaparon los conceptos de patología atribuida al timo, asma tímico, muerte tímica y estatus timo-linfático, lo que tuvo relevancia en la historia de la medicina de entonces(7). Warren Guntheroth hizo una revisión excelente del tema en 1993(9).

En 1888, Paul Albert Grawitz, patólogo alemán discípulo de Virchow, ya mencionaba que podía haber una causa en el timo, ganglios linfáticos, aparentemente “constitucional”, y que la hiperplasia tímica podía ser secundaria. A lo largo del siglo XIX, al ver que la medicina anatomoclínica no proporcionaba hallazgos en los tejidos en ciertas enfermedades, hubo cierta tendencia a hipotetizar que muchas enfermedades tenían un origen “constitucional” (a veces suponía una especie de regreso a los “humores” de la antigüedad). En el caso de este órgano, se pasó de la creencia en el asma del timo como compresión de la vía aérea a la entidad constitucional del estado tímico-linfático. Paltauf, describió con énfasis el estado tímico-linfático (también conocido como constitución linfática, constitución linfático-clorótica, diátesis linfática, discrasia linfática, hábito linfático, linfatismo, estado linfático, estado tímico y timo-linfático). Quizá, tanto sobrenombre expresaba la gran falta de comprensión de la normalidad y la patología y de su mecanismo fisiopatológico. Este estado parecía deberse a un proceso subyacente productor del crecimiento del tejido linfoide, tanto a nivel tímico como sistémico. Además, el timo grande y la hiperplasia linfoide generalizada, encontrados en las autopsias de los lactantes que morían repentinamente, se consideró a finales del XIX y principios del XX, como una manifestación de un estado constitucional anormal que predisponía a estos lactantes a morir por causas triviales. Se pensó que el timo pequeño de los niños que habían muerto en el seno de otra enfermedad menos repentina representaba el estado normal. Hacia los años 20-30 del siglo XX, los trabajos de Boyd, Morse y otros(1,2,8) establecieron el hecho de que había una amplia variación del tamaño del timo.

Este timo pequeño e involucionado sabemos, en estas últimas décadas, que se debe a la propia enfermedad no aguda, pues la glándula es muy sensible a cualquier grado de estrés. El timo grande (normal) ahora se sabe que puede reflejar la falta de estrés asociado a una muerte repentina. De hecho, el timo comienza a involucionar muy rápidamente, tan pronto como 24 horas después del inicio de una enfermedad significativa, como desnutrición o sepsis o el uso de quimioterapia.

Si revisamos la revista La Medicina de los Niños, de la cátedra de Pediatría de Barcelona, dirigida por Martínez Vargas (1900-1936)(10), podemos señalar la importancia que se daba en los círculos académicos al timo en el primer tercio del siglo XX en España. La atribución de la hipertrofia tímica a la muerte súbita inesperada del lactante, se consideró incuestionable durante el final del siglo XIX y primeras décadas del XX. Se invocaban la compresión mecánica o vascular o un estímulo nervioso o la producción de una hormona tímica vagotónica. En esa revista se recomendó el tratamiento con curas yódicas, incluso, con radioterapia o quirúrgico de la hipertrofia(11) (Muerte repentina por hipertrofia del timo. Laub 1900; 7:223; Simon y D’Oelsnitz 1902; 9:284. Muerte súbita en niños. M. Vargas 1906; 3:243; M. Vargas 1936; 2:65-74) (Fig. 2).

En la revista de Martínez Vargas se hablaba del “timismo”. Estuvo muy en boga, a finales de los años 20 y principios de los 30, el uso de preparaciones tímicas para conseguir el descenso testicular(11).

Sobre el estado timolinfático, trató la primera comunicación de un estudio científico presentado por una mujer pediatra en un Congreso Nacional de Pediatría (año 1933, V Congreso Español, Granada), concretamente, por la doctora Gonzala García Delgado (Cuaderno 22. Historia de la Pediatría Española. Comité de Historia de la Pediatría de la Asociación Española de Pediatría, en prensa). Su trabajo se titulaba “Algunas consideraciones y experiencias sobre el timo”, que versaba sobre un estudio hormonal realizado en animales de laboratorio mediante la administración de Prolán® (Bayer). El trabajo de esta doctora es citada por Manuel Suárez Perdiguero (v. más adelante)(12). Prolán® fue investigado en los años 80 y 90 del siglo XX para uso veterinario. Trataron sobre este tema algunas tesis doctorales, como la de F. Ramos Martín publicada en la prensa científica en 1943: “¿Ejerce el Prolán® un efecto pernicioso sobre las primeras fases del desarrollo del embrión del pollo? Contribución al estudio de las heterotaxias(13).

Durante los años 30 y 40 se atribuyó al timo un papel hormonal endocrino mediador, a saber: un sinergismo con la prehipófisis y un antagonismo sobre las gónadas, como “hechos probados”; como probable, su antagonismo sobre paratiroides, tiroides y suprarrenales; y sinergismo, con el páncreas, sobre el metabolismo hidrocarbonado, sobre el metabolismo calcio-fósforo y la relación de la “atimia experimental” y la espasmofilia(12).

El estudio médico del timo se ve modificado por el comienzo de los registros de mortalidad, por los inicios de la radiología y la anestesiología. Durante el siglo XIX y principios del XX, el desarrollo del estudio sobre la salud de los niños, su mortalidad y sus causas, junto con el desarrollo de la anestesiología y la radiología, tuvieron un papel esencial en el estudio tímico(1,2). La atribución de trastornos del timo a la muerte súbita del lactante, proporcionó una cierta absolución social a madres y cuidadoras (y padres) por negligencia o incluso asesinato. El término maltrato infantil no se introdujo hasta avanzado el siglo XX.

Así mismo, el estado tímico-linfático proporcionó una explicación a la muerte de los lactantes y niños que fallecieron durante la anestesia a principios del XX. Esta necesidad de tal explicación no puede obviar el desarrollo de conceptos jurídicos, en los cuales los médicos podían ser responsables de las muertes pediátricas, para no inculparles de un laringospasmo y de otros accidentes anestésicos.

La atribución al timo como culpable de la muerte súbita del lactante, siguió durante gran parte del XX, aunque muchos niños sanos tenían hipertrofia tímica y muchos episodios letales no asociaban hipertrofia tímica.

La radiología desempeñó un papel importante en el manejo diagnóstico del asma del timo y estado tímico-linfático, para mal y para bien (Fig. 3).

Por tanto, si se hacía un diagnóstico erróneo y una atribución de patología a una hipertrofia, que podría ser fisiológica en la mayoría de ocasiones en la edad pediátrica, se abría la puerta a un tratamiento incorrecto. Tras el diagnóstico radiográfico, se defendió a menudo la timectomía (Fig. 4), aunque en los primeros momentos del siglo XX, la mortalidad resultó próxima al 33%, por lo que, afortunadamente no se generalizó.

Debido al supuesto papel del timo en la muerte intraoperatoria por depresión respiratoria refractaria al tratamiento convencional, otra de las recomendaciones menos extremas tras el diagnóstico radiográfico, fue la de evitar la anestesia “de por vida”. Con la aparición de la radioterapia, dado que el tejido tímico es sensible a la radiación, la radioterapia, se convirtió en el método elegido de tratamiento de los trastornos “timo-linfáticos” de los niños. En 1907, Friedlander informó sobre el primer caso tratado con éxito y, a partir de ese momento, miles de niños fueron radiados de manera “profiláctica”(1). Incluso, varios profesionales abogaron por esa irradiación profiláctica a todos los recién nacidos (Fig. 5).

Sin embargo, con el desarrollo de la radiología pediátrica, se vino a afirmar que un timo normal podría crear una gran sombra en la radiografía de tórax sin mayor implicación clínica. En la primera edición de su libro de texto en 1945, John Caffey (1895-1978), pionero estadounidense en radiología pediátrica, con un texto ampliamente valorado en el mundo médico, proclamó “una relación causal entre la hiperplasia de timo y la muerte súbita inexplicada han sido completamente refutadas… la irradiación del timo… es un procedimiento irracional en todas las edades”(2). Además, comenzó a aparecer una incidencia elevada de cáncer de tiroides y leucemia en los pacientes previamente radiados de forma profiláctica e, incluso, de cáncer de mama(14,15). Creemos que merece la pena recordar el trabajo de Hildreth, et al., que muestra un aumento de casos de cáncer de mama a partir de los 28 años del evento, en un estudio prospectivo realizado en una cohorte de 1.201 mujeres que recibieron radiación para tratar la hipertrofia tímica en el primer año de vida(15). La radiación (una a tres sesiones) la recibieron entre 1926 y 1957, en un condado de Nueva York. La cohorte se comparó con sus hermanas. El riesgo de desarrollar un cáncer de mama tuvo una relación lineal directa con la dosis recibida, dosis-respuesta con un riesgo relativo de 3,48 por 1 gray de radiación (95% de IC, 2,1-6,2) y un riesgo aditivo de 5,7 (95% de IC, 2,9-9,5) por 104 personas/año/por gray. No se observó cáncer de mama en los varones que recibieron radiación.

De hecho en 1974, John Caffey ya había afirmado que “destruir el mito del timo”, fue una de las contribuciones más importantes de la incipiente radiología pediátrica en el campo de la medicina” y que “la mayoría de los errores que he visto, no son porque no se conozca la enfermedad, sino porque no se sabía que se estaba mirando la normalidad”. Este sentimiento resume brevemente los casi tres cuartos de siglo en los que se presuponía la existencia del estado tímico-linfático(2). John Caffey fue el radiólogo que señaló en un artículo de referencia histórica, publicado en 1946, la posibilidad diagnóstica del niño maltratado(16).

Pero el timo, por esas fechas, no salió indemne de su posición anatómica. Se encontraba “en medio del camino” de la visualización de las estructuras cardiovasculares. Bajo esta premisa, ya desde la década de 1940, se administraron esteroides a los niños para reducir el tamaño del timo y tener una mejor visualización del corazón y grandes vasos. Afortunadamente, esta práctica clínica no fue defendida por toda la comunidad científica.

A pesar de lo anterior, no todos los hallazgos en el estudio del timo centraban su interés en implicarle como protagonista en determinados cuadros clínicos. La importancia de este órgano y su papel fundamental en el sistema inmune fue descubierto en 1961 por Jacques Miller, mediante la extirpación quirúrgica del timo a ratones de tres días de vida y la observación de la consiguiente deficiencia en la población de linfocitos, que después serían conocidos como T24. Como es sabido, los avances en esta materia, han permitido conocer la función del timo en la maduración de las células T. Múltiples hechos avalan la participación de este órgano en los llamados síndromes de inmunodeficiencias, ya sean congénitas, como en el síndrome de Di George(17), o adquiridas, como la que se produce tras la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Queda, además, por conocer cuál es el papel del timo en el desarrollo de los procesos linfoproliferativos durante la infancia.

Como se ha indicado, puede existir una reducción del tamaño del timo tras quimioterapia, el tratamiento con corticoides sistémicos y en casos de malnutrición. Al terminar el tratamiento o cesar la enfermedad, puede haber un rebote (normalización) del tamaño en los dos meses siguientes al tratamiento, a veces, incluso a los quince meses. También, puede haber rebote en el tratamiento de la artritis reumatoide, neumonía o en el síndrome de Cushing. Esto puede causar dudas diagnósticas sobre si hay recurrencia de una enfermedad, neoplásica especialmente. Este fenómeno ocurre tanto en timo ortotópico como en el ectópico. La hiperplasia tímica verdadera o hiperplasia de rebote es un fenómeno caracterizado por un aumento de tamaño del timo posterior a un factor estresante, como la quimioterapia, la radiación, el tratamiento con corticosteroides, quemaduras o cirugía. La hiperplasia folicular linfoide se asocia a numerosos trastornos crónicos inflamatorios y autoinmunes, principalmente: miastenia gravis, enfermedad de Graves, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, esclerodermia y otras afecciones autoinmunes.

Todavía hay mucho que investigar sobre la importancia y el significado de su hipertrofia o el mayor volumen en ciertas condiciones, como ocurre, por ejemplo, en niños alimentados con lactancia materna(18). En la tabla I, se resume la cronología de la patología atribuida al timo.

 

El timo en radiología, en la actualidad

Los clínicos y los radiólogos deben estar familiarizados con las imágenes normales del timo en la edad pediátrica en la radiografía simple, la ecografía, la tomografía computarizada, la resonancia magnética y la tomografía de positrones, para evitar estudios innecesarios y la ansiedad injustificada en las familias(20,21) (Tabla II).

El tamaño del timo es grande en las primeras edades de la vida, y puede aumentar de tamaño tras ciertas enfermedades.

Comentarios finales

El timo ha sido un órgano de misterio durante muchos siglos. Ha estado siempre en primera línea, para bien y para mal. Se le ha atribuido patología, precisamente por la falta de comprensión de su función. Como órgano, durante la vida del individuo experimenta cambios dinámicos con la edad y con la enfermedad, también nos ha aportado grandes conocimientos y avances en las ciencias de la salud.

Palabras clave

Glándula tímica; Asma tímico; Estatus timolinfático; Muerte súbita del lactante. Thymus gland; Thymic asthma; Status thymicolymphaticus; Sudden death infant.

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Historia de la Medicina y la Pediatría

V.M. García Nieto*, M. Zafra Anta**

*Coordinador del Grupo de Historia de la Pediatría de la AEP. Director de Canarias Pediátrica. **Servicio de Pediatría del Hospital Universitario de Fuenlabrada. Madrid. Miembro del Grupo de Historia de la Pediatría de la AEP.

 

Pediatr Integral 2021; XXV (7): 388.e1-388.e7

 

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Enfermedades pediátricas que han pasado a la historia (5). Tetania, espasmofilia y raquitismo carencial

“Sol est remediorum máximum”
(Plinio el Viejo)

Prólogo

El tétanos es una enfermedad aguda infecciosa con repercusión en el sistema nervioso, caracterizada por espasmos, contracciones musculares violentas y rigidez. En 1889, el médico y bacteriólogo japonés Kitasato Shibasaburo logró cultivar por primera vez el agente causal Clostridium tetani, productor de las neurotoxinas que originan la sintomatología. Por la similitud clínica aunque no etiológica, se acuñó el término de “tetania”, para designar a las contracciones musculares de origen no infeccioso.

El término “espasmofilia” no está considerado en el diccionario de la RAE. Procede del griego spasmos (de spaσ: contraigo y philia: tendencia). Se trata de un neologismo que se acuñó para designar una situación algo más amplia que la tetania, indicativa de hiperirritabilidad neuromuscular, ampliable a otros síntomas como lipotimias, parestesias, trastornos psíquicos e, incluso, convulsiones.

Hasta que se relacionó la espasmofilia/tetania con el metabolismo del calcio y el raquitismo carencial, tuvieron que pasar muchos años. Esta es su historia.

Historia del raquitismo y la vitamina D

La referencia inicial que se dispone acerca de la primera vez que apareció impresa la palabra “raquitismo” data de 1634, al figurar en el Documento (Bill) Anual de Mortalidad de la Ciudad de Londres de ese año. Estos documentos registraban el número y las causas de muerte en el área de alrededor de la Torre de Londres y de la Catedral de San Pablo, una parte situada dentro o cerca de las murallas de la ciudad de Londres. Según O’Riordan, las primeras descripciones indudables de raquitismo se publicaron entre 1645 y 1668 por parte de Whistler, Boote, Glisson y Mayow(1). A mediados del siglo XVII, se identificó el raquitismo como un problema de salud importante entre los niños pequeños, cuando comenzó el éxodo de las comunidades agrícolas rurales a las áreas urbanas lo que, a su vez, indujo cambios en el estilo de vida que limitaron la exposición a la luz solar. En la historia humana, el papel de la luz solar y la vitamina D se convirtió en significativo al comienzo de la revolución industrial, época en la que la incidencia de esta enfermedad ósea debilitante aumentó drásticamente, especialmente, en el norte de Europa y América del Norte.

Los niños diagnosticados de raquitismo se identificaban por deformidades en el esqueleto, incluido el agrandamiento de la cabeza, los extremos de los huesos largos y la caja torácica, junto a debilidad muscular generalizada (Figs. 1 y 2).

En las últimas décadas del siglo XIX, los estudios de autopsias realizados en Leiden (Países Bajos) indicaban que, aproximadamente, el 90% de los niños criados en esa ciudad atestada y contaminada tenían la enfermedad(2). El raquitismo tuvo consecuencias devastadoras para las mujeres jóvenes que, a menudo, tenían una pelvis deformada, lo que repercutió en una incidencia muy alta de mortalidad infantil y materna. Fue un factor que favoreció el mayor uso de la operación cesárea para intervenir en el parto de hijos de madres que habían padecido aquella enfermedad.

Ya en 1822, Sniadecki observó que los niños que vivían en Varsovia tenían una incidencia mucho mayor de la enfermedad en comparación con la de los niños que vivían en áreas rurales. Estas observaciones lo llevaron a concluir que la exposición a la luz solar era el factor más importante en la prevención y cura del raquitismo(3). Casi 70 años después, en 1890, Palm informó acerca de una encuesta epidemiológica que incluía observaciones clínicas de varios médicos de todo el Imperio Británico y Oriente. Se observó que el raquitismo era raro en los niños que vivían en la miseria en las ciudades de Japón, China e India, mientras que los niños de clase media y pobres que vivían en ciudades industrializadas de las Islas Británicas, tenían una alta incidencia de esa enfermedad. El autor concluyó que el denominador común era la luz del sol. Instó, por ello, al uso sistemático de los baños de sol para prevenir y curar el raquitismo(4,5).

Este concepto tan simple fue difícil de aceptar en el tratamiento de una enfermedad ósea tan aparatosa. Como resultado, pasarían otros 30 años hasta que el médico inglés Edward Mellanby (1884-1995) comunicó que se podía producir raquitismo en perros enjaulados alimentados a base de copos de avena y no expuestos a la luz solar. El autor concluyó que el origen del raquitismo, que podía ser curado con aceite de hígado de bacalao, era de índole dietética(6,7) (Figs. 3 y 4).

De hecho, era una práctica común en las costas de las islas británicas (Islas Hébridas) y de los países escandinavos, utilizar aceite de hígado de pescado para prevenir y curar esa enfermedad deformante de los huesos(7). Al principio, se pensó que la actividad antirraquítica del aceite de hígado de bacalao podía deberse al efecto de la vitamina A. Sin embargo, cuando su actividad era destruida por el calor y la oxidación, el aceite de hígado de bacalao continuaba conservando su actividad antirraquítica(8). Como resultado de todas estas observaciones, se concluyó que existía una nueva vitamina liposoluble a la que se llamó vitamina D, puesto que ya se habían descubierto las denominadas A, B y C.

En 1919, Karl Huldschinsky, en el asilo Oskar-Helene de Berlín, descubrió que exponer a los niños a la “irradiación de los rayos ultravioleta emitidos por la lámpara de cuarzo a vapores de mercurio” durante una hora tres veces a la semana, era eficaz en el tratamiento del raquitismo al demostrar, mediante rayos X, un marcado aumento en la mineralización del esqueleto, especialmente en los extremos de los huesos largos”. Un grupo similar de niños no expuestos a la radiación ultravioleta no mostraron curación o solo una leve mejoría(9). Dos años después, Hess y Unger, en un hospital de la ciudad de Nueva York, expusieron a siete niños con raquitismo a diferentes períodos de luz solar, con lo que volvieron a confirmar la mejora radiológica del raquitismo(10). Esos autores concluyeron que la exposición a la radiación ultravioleta era un “remedio infalible” contra esa enfermedad.

Poco después, Powers et al. comunicaron que la radiación producida por una lámpara de mercurio tenía unos efectos curativos en ratas raquíticas similares a los provocados por el aceite de hígado de bacalao(11). Por tanto, se había confirmado que el denominado “factor antirraquítico” podía generarse en la piel después de la exposición a la luz solar o que podía obtenerse a partir del aceite de hígado de bacalao.

A modo de aclaración complementaria, diremos que las lámparas productoras de rayos ultravioleta se basaban en que “el vapor mercurial que se encuentra en un tubo transparente, construido de cristal de roca fundido (cuarzo) y vacío de aire llega a la más alta incandescencia, efecto de la corriente eléctrica que sobre él actúa”.

En los años venideros, vendría la exposición de alimentos a la irradiación con lámpara de mercurio para inducir propiedades antirraquíticas a algunos alimentos(12) y, algo más tarde, los primeros casos de hipercalcemia secundarios a intoxicación por vitamina D, pero esa es otra historia.

Tetania y espasmofilia

Según Jules Comby (1853-1947)(13), la tetania fue descrita por el médico francés Jean Baptiste Hippolyte Dance (1797-1832) en 1831, con el nombre de tétanos intermitente(14). Al parecer, L. Corvisart propuso el nombre de tetania(13) que fue popularizado por el célebre médico francés Armand Trousseau (1801-1867), que pasaría a la historia de esta entidad al describir el signo característico que lleva su epónimo. Las descripciones originales la definían como “accesos de contractura dolorosa localizada en las extremidades de los miembros, acompañados frecuentemente de una hiperexcitabilidad muscular generalizada”(15).

Se describió que la tetania era más frecuente en la primera infancia, aunque podía observarse en adultos “casi exclusivamente en las mujeres en estado puerperal”(14). Entre 77 casos, Frederic Rilliet y Antoine Barthez observaron que 36 casos se diagnosticaron por debajo de los dos años de edad(13). Inicialmente, algunos autores creían que estaba relacionada con la herencia o con el frío por ser en invierno más frecuente la tetania e, incluso, con la dilatación del estómago “por un veneno convulsivo que han encontrado Bouveret y Devic en el jugo gástrico de los dilatados, 1891”(13). No obstante, en 1907, Comby escribió que se había establecido que era una enfermedad secundaria que se presentaba, casi siempre, en el curso de la diarrea crónica, de la “atrepsia” (desnutrición), del raquitismo y en la convalecencia de algunas enfermedades infecciosas, como la coqueluche (tosferina), la fiebre tifoidea y el reumatismo(13).

La capacidad de observación y descripción de las crisis de tetania por parte de Eugène Charles Apert (1868-1940) se refleja en este texto: “el acceso de tetania comienza por rigidez dolorosa de las manos y del antebrazo. La mano se contractura e inmoviliza adquiriendo la posición de “mano de comadrón”, esto es, con los dedos extendidos, el índice y el auricular por delante del medio y el anular, la palma de la mano en hueco, el pulgar aproximándose hacia la palma, y en extensión, o sea la forma de cómo el tocólogo da a su mano cuando va a introducirla en el conducto vaginouterino (Fig. 5).

La muñeca está en semiflexión, el antebrazo en pronación y semiflexión, los músculos contracturados, necesitando emplearse cierta fuerza para modificar esta posición y volviendo el brazo a recobrarla tan pronto como cesa de ejercerse presión. Posteriormente y de una manera menos completa, son atacadas las extremidades inferiores; los dedos del pie están en flexión y el pie en varo equino (Fig. 6).

La duración del acceso va desde algunos minutos hasta algunas horas, tiempo durante el cual el niño aparece inquieto y quejándose; después la rigidez disminuye progresivamente y desaparece hasta el acceso siguiente, sucediéndose unos a otros con intervalos de uno o varios días”(15).

El término espasmofilia fue utilizado inicialmente por los médicos alemanes. Heinrich Finkelstein (1865-1942) empleó el término diátesis espasmofílica y Johann Heubner (1843-1926), el de “estado espasmógeno”(16).

Se idearon diversos métodos diagnósticos. En la Escuela francesa se hacía énfasis en la capacidad diagnóstica del signo de Trousseau que es patognomónico; si bien, en muchos casos, puede faltar. Consiste en la producción artificial de una tetania de la mano, por medio de la compresión del haz nervioso vascular situado en el surco bicipital, que puede lograrse preferentemente por medio de la aplicación circular de una venda elástica. Esta venda debe permanecer aplicada durante dos o tres minutos (Fig. 7). No obstante, en los lactantes, no siempre se producía la actitud obstétrica clásica de los dedos(17).

En la Escuela alemana se demostró que “el signo más seguro y más constante y que, a la vez, debe ser considerado como patognomónico, es la hiperexcitabililad galvánica, es decir, el llamado fenómeno de Erb”. Este signo fue descrito en el lactante por Theodor von Escherich (1857-1911), el pediatra alemán que descubrió en 1885 la Bacterium coli, a la que más tarde se le adjudicó el nombre de Escherichia coli, en su honor. El autor demostró “que, en la espasmofilia, la contracción a la abertura del cátodo, que ordinariamente no se produce, en los lactantes, más que con corrientes que pasen de 5 miliamperios, se produce ya con corrientes de intensidad menor, es decir, de 4, de 3 y hasta de 1 miliamperio o menos” (17).

Además, se recurrió al denominado “fenómeno del facial” (signo de Weiss o de Chvosteck), consistente en que percutiendo con el pulpejo del dedo índice el trayecto de los tractos nerviosos del facial a su paso sobre la rama ascendente del maxilar en una distancia igual del conducto auditivo y de la comisura labial, se provoca una sacudida en los músculos de la cara(15). No obstante, se consideraba que no era tan característico, porque se suele observar también en otras afecciones que no son la tetania.

En el libro de Fanconi y Wallgren, se cita que: “los fenómenos de hiperexcitabilidad, como son el del facial, peroneo, radial y cubital son patognomónicos durante el primer año si hay tetania latente, aunque posteriormente se encuentran con frecuencia en niños fácilmente excitables, nerviosos o neuropáticos. Por el contrario, en cualquier edad es patognomónica de la tetania la positividad del signo de Trousseau”(18). Tanto en ese libro como en el de Nelson, Vaughan y McKay(19), ambos escritos en los años 70, ya no se utilizaba el término espasmofilia.

Otra cuestión era la referida a la etiología de los espasmos de la glotis. Escherich sugirió que eran una manifestación de la tetania, al igual que las contracturas de las extremidades. Apert escribió que: “si se busca la tetania latente en los niños atacados de espasmos de la glotis, se encuentra casi siempre un ‘fondo tetanoideo’ caracterizado por los signos de Erb y Chvosteck”(15).

Asimismo, “ciertas convulsiones generalizadas llamadas idiopáticas de la infancia, asentarían igualmente sobre un ‘fondo tetanoideo’ y serían también una manifestación de la tetania”(15). Las convulsiones asociadas a raquitismo se denominaban con el término de “eclampsia”.

Con respecto a la fisiopatología, se fue avanzando en su conocimiento, cuando se comprobó que los niños criados con lactancia natural, quedaban “casi siempre al abrigo de la tetania”, y que cuando aparecía en un niño criado con leche de vaca, se obtenía la curación por medio de la retirada de la misma. La supresión de la leche de vaca suprimía muchas veces rápidamente la hiperexcitabilidad galvánica(17).

Según Ibrahim, Quest había demostrado que el encéfalo de los niños con tetania era “más pobre en cal, que el de los niños normales” y, en los análisis del metabolismo, se había observado un balance negativo de la cal en estos niños (Czybulsky, Sdhabaid)(17).

Se sugirió, igualmente, que podría tratarse de una “insuficiencia de las glándulas paratiroideas”, ya que la extirpación de las glándulas paratiroides se acompañaba de tetania. En efecto, Eugéne Gley (1857-1930), profesor de fisiología de la Facultad de Medicina de París, mostró que la erradicación simultanea quirúrgica de las glándulas tiroides y paratiroides en animales de experimentación, conducía a una tetania letal en el 90% de los casos(20). En Italia, Giulio Vassale (1862-1912), patólogo italiano de Modena y Francesco Generali demostraron, asimismo, que la extirpación de todas las glándulas paratiroides en gatos y perros, dejando la glándula tiroides intacta, desencadenaba una tetania fatal en ambas especies(21).

La relación entre tetania e hipocalcemia fue definida por MacCallum y Voegtlin(22,23). Cuando la concentración total de calcio sérico descendía por debajo de 7 o 7,5 mg/dl era posible la existencia de síntomas de tetania.

Max Kasowitz, pediatra vienés (1842-1913), dejó sentenciado que la tetania es “siempre consecuencia del raquitismo”. Aunque no se pudieran determinar en aquella época los niveles de vitamina D (25OHD3), los pediatras de ese momento comprobaron que, al tratar el raquitismo carencial, se corregían las crisis de tetania. El tratamiento consistía en la reducción o supresión de la ingesta de la leche de vaca, el “sol artificial (rayos ultraviolados)” y la administración de aceite hígado de bacalao, en ocasiones, fosforado (Fig. 8). Así, la fórmula de Schloss estaba constituida por fosfato tricálcico básico purísimo (10 gramos) y aceite de hígado de bacalao (100 gramos). Se administraban 5-10 gramos dos veces al día(17).

En 5 ml de aceite de hígado de bacalao, se hallan 400 UI de vitamina D(24). La leche de vaca y humana son muy pobres en vitamina D, pero la leche de vaca es “tetanígena” (sic) por ser elevado su cociente PO4/Ca y por estimular la secreción gástrica ácida que se traduce en un efecto de inhibición de la absorción intestinal de calcio. Durante los primeros años de trabajo hospitalario de uno de los autores (VMGN) en la planta de Lactantes, se observó que la alimentación conjunta con leche de vaca y gofio durante los primeros meses de la vida, era altamente raquitógena (Figs. 1 y 2). El gofio canario es una variedad de harina, generalmente, de trigo o maíz, tostada de forma artesanal. Al ser integral, su contenido en fitato es muy elevado(25). El fitato es quelante del calcio y de otros iones divalentes, con lo que se reduce su absorción intestinal(26).

Los estadios de Fraser del raquitismo carencial y la neuroexcitabilidad

Una de las primeras cosas que el Dr. Indalecio Fidalgo enseñó a uno de los autores (VMGN) al inicio de su residencia de Pediatría en el Hospital de Cruces (Bilbao), fueron los estadios de Fraser del raquitismo carencial(27). En el estadio I existe básicamente hipocalcemia ya que, aún no se ha estimulado la producción de parathormona (PTH); en esta fase, se pueden producir los episodios de tetania y convulsiones. En el estadio II, los niveles elevados de PTH permiten que la calcemia se normalice, pero aparece hiperfosfaturia con hipofosfatemia. En el estadio III, el estímulo de la PTH ya es insuficiente para mantener la calcemia, por lo que a la hipofosfatemia se une la hipocalcemia, de tal modo que la clínica y radiología de raquitismo es más marcada. En resumen, el riesgo de tetania y convulsiones se produce en los estadios I y III.

El raquitismo y la tetania en España

Existen evidencias paleopatológicas de raquitismo en España. El problema queda en determinar la etiología del fenómeno, concretamente su relación con la luz solar y la vitamina D, ya que el raquitismo casi nunca aparecería aisladamente, sino imbricado con todo un conjunto de fenómenos carenciales de origen exógeno (malnutrición propiamente dicha) o endógeno (malabsorción), entre todos los cuales, no es posible determinar la causa responsable de la aparición de cada alteración elemental. Nos inclinamos por la existencia de respuestas inespecíficas del hueso a fenómenos carenciales agudos que produjeran imágenes de conjunto o síndromes osteoarqueológicos similares(28,29).

Frontera Izquierdo publicó en 1975, en Anales Españoles de Pediatría, un exhaustivo estudio sobre las relaciones entre raquitismo y tetania en la bibliografía española del siglo XIX(30). El autor cita que, en 1817, Ballano escribió que: “los niños afectos de raquitismo tienen una afectación de la sensibilidad en el sentido de una mayor irritabilidad, atribuyéndola, según la teoría de Petit a la compresión de los nervios de la medula del espinazo”(31). Aparte de algunos artículos y libros traducidos, hay que trasladarse a 1887, cuando E. Castillo de Piñeiro presentó en la Sociedad Ginecológica Española dos casos de espasmos de glotis en sendos niños con raquitismo y craneotabes. El autor trató a los jóvenes pacientes con lactofosfato de cal con buenos resultados(32).

Manuel de Tolosa Latour (1857-1919), médico del Hospital del Niño Jesús y Director del Asilo de Huérfanos del Sagrado Corazón de Jesús, propició la creación de sanatorios marítimos para niños escrofulosos y raquíticos en Trillo y el Sanatorio de Santa Clara en la playa de Chipiona (Cádiz), el primero de España(33).

Sin ánimos de ser exhaustivos, en el siglo XX, hay que llegar al III Congreso Nacional de Pediatría (Zaragoza, octubre de 1925) para encontrar trabajos significativos sobre el tema. En esa reunión, Gregorio Vidal Jordana que, entonces, era miembro de la cátedra de Pediatría de la Facultad de Medicina de Valladolid(34), presentó su experiencia con los rayos ultravioleta en Pediatría, solo seis años después de los trabajos ya reseñados de Karl Huldschinsky(9). El autor presentó su experiencia con dos lámparas de cuarzo de 1.200 y 2.500 bujías, respectivamente, en el tratamiento del raquitismo, la espasmofilia, la tuberculosis, las enfermedades de la piel (impétigo, eczema) y otras enfermedades(35). Consideraba “estas radiaciones como el verdadero tratamiento específico del raquitismo”. Por otra parte, hemos indicado más arriba que los autores dedicados al tema cifraban la mejoría del raquitismo a partir de los exámenes radiológicos(9,10). Pues bien, Vidal Jordana consideraba, con un gran sentido fisiopatológico, que el incremento en los niveles de fosfatemia “constituían la prueba exacta para verificar la marcha del tratamiento ultravioleta, superior desde luego a la radiografía, a la que hasta la fecha se había concedido la supremacía”(35).

Carlos Saiz de los Terreros, perteneciente al Hospital San Carlos de Madrid, presentó en la misma reunión su experiencia con la luz ultravioleta en el tratamiento de ocho niños con raquitismo, “dos espasmofílicos”, “tres escrofulosos”, dos con “lesiones articulares tuberculosas” y uno “atrépsico”(36).

En ese mismo III Congreso Nacional de Pediatría, se presentó otra comunicación sobre el tratamiento de la espasmofilia. Alfredo Pérez Albert que conocía los trabajos de MacCallum WG y Voegtlin, trató dos niños con espasmofilia con “preparados paratiroideos y sales de calcio”(37).

En los diez primeros años (1943-1952) de la revista Acta Pediátrica, se publicaron, al menos, ocho artículos sobre tetania y/o raquitismo(38). Los avatares de la postguerra eran propicios para la aparición de la enfermedad aunque, afortunadamente, ya se disponía de un tratamiento eficaz. Dos estudios estuvieron dedicados a la tetania(39,40). Morante Serna publicó un caso de estenosis congénita de duodeno y tetania(40), un caso similar a lo descrito más arriba por autores clásicos, acerca de la relación entre tetania, la dilatación del estómago y “el veneno convulsivo encontrado en el jugo gástrico de los dilatados”(13). Otros tres manuscritos estaban dedicados a los signos radiológicos de raquitismo(41,42) y su fisiopatología, respectivamente(43). Son sorprendentes las conclusiones de un trabajo firmado en 1952; los autores escribieron que: “la deficiencia en vitamina D y en radiación solar no juega un papel socialmente a considerar en la patogenia de esta enfermedad en España” y “en estos niños clínicamente diagnosticados de raquíticos, las cifras de calcio, fósforo, fosfatasa ácida y fosfatasa alcalina en sangre son normales”(44). Los dos estudios restantes se referían al tratamiento del raquitismo. En uno de ellos, González del Río comparó el tratamiento de una dosis masiva única de vitamina D2 con el tratamiento clásico de gotas y lámpara de cuarzo(45). Esas dosis masivas conllevarían después, la consecuencia de ciertos casos de hipercalcemia con daño renal secundario. El último trabajo de esta serie que estamos comentando fue escrito por el médico alemán J. Scheer. Su manuscrito versaba sobre los métodos de irradiación de la leche con la intención de prevenir el raquitismo(46).

En 1974, varios miembros del Hospital de Cruces (Bilbao) publicaron 39 casos de hipocalcemia en niños con raquitismo carencial. La clínica inicial fueron, preferentemente, convulsiones tónico-clónicas con un solo caso de tetania(47). Los autores indicaron que en esa época, el 9,8% de los ingresos en el Servicio de Lactantes presentaban un raquitismo carencial.

En la actualidad, el raquitismo carencial es una rareza en niños nacidos en nuestro país. No obstante, en los últimos años se han publicado algunos casos de raquitismo carencial en revistas españolas, especialmente en niños inmigrantes, tanto lactantes(48,49) como adolescentes(49,50).

Epílogo

De los dos términos que se emplearon inicialmente para describir la neuroexcitabilidad de los nervios periféricos, el de tetania se ha mantenido en detrimento de la espasmofilia. Además del raquitismo carencial, la tetania asociada a hipocalcemia puede observarse, fundamentalmente, en la enfermedad celiaca, el raquitismo resistente a la vitamina D, el hipoparatiroidismo y seudo hipoparatiroidismo, en algunas tubulopatías (enfermedad de Gitelman) y en recién nacidos hijos de madres con hiperparatiroidismo. La tetania puede no ser solo de origen hipocalcémico sino, también, originada por hipomagnesemia y alcalosis (tetania de hiperventilación, “tetania gástrica”). Es necesario recordar que la alcalosis se acompaña de una reducción del calcio iónico. En fin, modificando ligeramente la frase de Thomas Carlyle, podemos decir que la historia del raquitismo carencial es la esencia de innumerables biografías.

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Historia de la Medicina y la Pediatría

M. Zafra Anta*, V.M. García Nieto**

*Servicio de Pediatría del Hospital Universitario de Fuenlabrada, Madrid. Miembro del Grupo de Historia de la Pediatría de la AEP. **Coordinador del Grupo de Historia de la Pediatría de la AEP. Director de Canarias Pediátrica

 

 

Pediatr Integral 2021; XXV (6): 331.e1 – 331.e12

 

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Enfermedades pediátricas que han pasado a la historia (4): sífilis congénita

 

“El que conoce la sífilis, conoce la medicina”
William Osler (1894-1919)

“La santa ignorancia no es la Santa Inocencia”
Adolphe Pinard (1844-1934)

 

Generalidades. Apunte histórico. Definiciones

La sífilis es una enfermedad infecciosa transmitida principalmente por contacto sexual, producida por una bacteria espiroqueta denominada Treponema pallidum subespecie pallidum(1-3). Puede ir asociada a otras enfermedades de transmisión sexual y VIH, en heterosexuales y en hombres que tienen sexo con hombres. También se transmite por vía transplacentaria y contacto estrecho a través de mucosas. Está extendida por todo el mundo. La evolución natural es hacia un curso crónico, que puede producir discapacidad progresiva y ser mortal. Sus manifestaciones son fluctuantes, versátiles, en características clínicas e intensidad, apareciendo y desapareciendo en las distintas etapas de la enfermedad, y puede simular signo-sintomatología de diversas enfermedades.

Se conocen(1-3) tres subespecies de T. pallidum:

• Treponema pallidum pallidum. Causa la sífilis o sífilis venérea.

• T. p. endemicum. Causa bejel o sífilis endémica.

• T. p. pertenue. Causa frambesia, buba o pian (en inglés yaws).

A veces se incluye como subespecie al Treponema herrejoni (carateum), que causa el Pinta o Mal de Pinto.

Las subespecies de T. pallidum son morfológica y serológicamente indistinguibles.

Desde mediados de los años 40 del siglo XX hasta finales de siglo, la sífilis había experimentado un notable descenso en las tasas de incidencia debido al tratamiento con la penicilina, que es muy eficaz y de primera línea, así como con el uso de preservativo y otras medidas de prevención de enfermedades venéreas. El acceso a los sistemas sanitarios públicos y la generalización del cribado diagnóstico en las embarazadas, abrió una ventana para que la sífilis congénita (SC) pudiera desaparecer. La OMS, desde el año 2006, organiza planes para erradicar la SC(4,5). Los casos de enfermedad crónica de larga evolución podrían parecer reliquias de la era de una medicina pasada. O quizás no lo sea. Se afirma que está teniendo un resurgimiento en estos principios del siglo XXI; todavía afecta a un millón de mujeres embarazadas en todo el mundo(2,4,5).

La sífilis es conocida desde hace varios siglos y está presente, en numerosas publicaciones impresas desde finales del siglo XV. Su estudio histórico nos ofrece muchas enseñanzas sobre todas las áreas de la medicina: infectología, epidemiología, higiene, inmunología, clínica, diagnósticos de laboratorio, anatomía patológica, tratamiento farmacológico, salud pública e historiografía. Ha contribuido decisivamente en el aprendizaje en áreas de ética en la investigación. La enfermedad ha tenido un impacto en todas las actividades humanas: social, económico, en los estilos de vida, político, ideológico, periodístico, etc.

El manejo de la SC en la historia nos ha aportado direcciones decisivas en el valor social de la pediatría. La sífilis congénita entró en la historia y en la cultura; aunque aún no sea historia definitivamente.

Sífilis congénita. Clínica y datos diagnósticos

La sífilis congénita es una infección multisistémica por T. pallidum transmitida al feto a través de la placenta. Para una revisión actual, remitimos a otras referencias(1,5-7). El riesgo global de transmisión es hasta un 60-80% en la sífilis materna primaria o secundaria no tratada, disminuye hasta un 10-20% en la sífilis latente o terciaria. La amplia variedad de manifestaciones de sífilis congénita es determinada por el estadio de la sífilis materna en el embarazo al momento de la infección, el diagnóstico materno temprano, las reacciones inmunológicas y el tratamiento de la mujer y del feto. La sífilis no tratada puede producir muerte fetal (hasta un 40% de los afectados) y neonatal o manifestaciones congénitas precoces o tardías. La sífilis congénita precoz, definida por convenio, como la que ocurre desde el nacimiento hasta los 2 años de edad, se manifiesta con lesiones cutáneas vesiculoampollosas típicas o exantema maculoso en palmas y plantas, lesiones papulares alrededor de boca-nariz y zona de pañal (Fig. 1).

También, pueden aparecer petequias en piel, rinitis mucopurulenta característica, linfadenopatías y hepatoesplenomegalia; en algunos casos, meningitis, hidrocefalia o convulsiones, discapacidad intelectual, retraso de crecimiento y osteocondritis, con alteraciones radiológicas distintivas. Inmediatamente al nacer y durante días o semanas, el recién nacido puede estar aparentemente asintomático. En la sífilis congénita, el compromiso pulmonar es poco frecuente, aunque la neumonía alba es un hallazgo necrópsico habitual en pacientes fallecidos de esta enfermedad.

La sífilis congénita tardía es la que se presenta después de los 2 años de edad, con úlceras gomosas en nariz, en el tabique nasal o en el paladar duro; también, con lesiones óseas periósticas que dan lugar a alteración morfológica, tibias “en sable” y abombamiento del cráneo a nivel frontal y parietal. Puede haber alteraciones faciales, como queratitis intersticial, sordera neurosensorial, incisivos de Hutchinson (la llamada tríada de Hutchinson), molares en mora o fisuras peribucales. Además, puede producirse neurosífilis, asintomática o bien con paresias y tabes, o atrofia óptica.

En este artículo histórico, no entraremos en profundidad en la actualización diagnóstica y en el tratamiento. Véase las referencias siguientes(5-7,9). El diagnóstico de SC se sospechará por la serología materna realizada en el primer trimestre del embarazo (o si se repiten, en el tercer trimestre y en el parto), por la clínica y por pruebas serológicas no treponémicas, como: RPR (reagina plasmática rápida) o VDRL (Venereal Disease Research Laboratory). Las pruebas no treponémicas positivas deben confirmarse con pruebas treponémicas confirmatorias, pero sin demorar por ello el tratamiento antibiótico y el dirigido asimismo a las complicaciones. Los test no treponémicos negativizan hacia los 6 meses de tratamiento. Resulta decisivo que el pediatra conozca los posibles escenarios de presentación neonatal-lactante para su adecuado abordaje. Según la clínica, en recién nacidos y lactantes, se realizarán: pruebas serológicas, punción lumbar para estudio, analítica, radiología y pruebas oftalmológicas, de neuroimagen y potenciales evocados auditivos.

En la edad pediátrica, también puede producirse infección adquirida por sífilis por contacto sexual y, en raras ocasiones, por contacto con tejidos infectados o hemoderivados contaminados.

Denominaciones de la enfermedad

El nombre más extendido es sífilis. El nombre de sífilis proviene de un poema de Fracastorius –Syphilis sive morbus Gallicus–, escrito al modo de Ovidio y publicado en 1530. Girolamo Fracastorius (1478-1553) fue un médico, poeta, astrónomo, geólogo y erudito italiano, de bastante fama en su época. El protagonista del poema tiene por nombre Syphilis, un pastor que recibe la enfermedad como un castigo del dios Apolo por desobedecer a los dioses y seguir a un rey mundano. Este concepto de “castigo divino a un pecado” era propio de la época, pero se mantuvo durante siglos. De Fracastoro fue significativo, históricamente hablando, que en su trabajo De contagione et contagiosis morbis (1546), por primera vez, se habla de la transmisión de enfermedades por “semillas”, seminaria. Aunque esto no recibió interés hasta cientos de años después(8,10,11).

La sífilis también es denominada como lúes, dentro de las enfermedades venéreas o de transmisión sexual. Se la conoció(11) por: búa, buba (bubas), gálico o gallico, lúes venérea y avariosis.

Lúes venérea procede del latín: epidemia-peste más Venus (diosa del amor-sexo). Hubo cultismos “innecesarios”, para evitar citarla u ocultar en el lenguaje médico el nombre común, como fue “avariosis”, cuyo origen fue a partir de Les Avariés (1901), una obra teatral francesa, de Eugene Brieux. Se utilizó a principios de XX, en Francia, también en nuestro país(12); en 1906, se cita así en la Revista Íbero-Americana de Ciencias Médicas (Madrid). La SC se denominó igualmente heredosífilis, antes de principios del XX; nombre condicionado inicialmente por la hipótesis de transmisión “hereditaria” a través de espermatozoides afectados.

Históricamente, las enfermedades de transmisión sexual y, sobre todo, la sífilis, estigmatizaban a las personas que las sufrían. En el nombre evidenciaban cierta xenofobia, pues su origen o extensión se atribuyó a extranjeros: gálico o mal francés, mal napolitano o “cristiana” por los turcos.

La bacteria de la sífilis fue descubierta en 1905 por Fritz Schaudinn (1871-1906) y Erich Hoffman (1868-1959). El término Treponema es un neologismo latinizado, que adoptó su descubridor Schaudinn, fusionando los léxicos griegos trépein (girar) y nēma (filamento). Inicialmente, lo denominaron Spìrochaeta pallida, y en carta a Hoffman lo cambió por Treponema pallidum. La historia del descubrimiento del Treponema es fascinante(13).

Origen de la enfermedad. Primeras publicaciones

A finales del siglo XV, se registró por escrito en Europa el inicio de una enfermedad que actuaba como nunca se había experimentado. El origen y antigüedad de la sífilis representan una de las controversias no resueltas más importantes en la Historia de la Medicina(10,11,14). Se resume en: a) hipótesis colombina, ¿llegó la sífilis al Viejo Mundo desde el Nuevo Mundo a través de Colón y su tripulación? Cristóbal Colón (hacia 1451-1506), descubridor de América, hizo sus dos primeros viajes entre 1492 y 1496; el primero en 1492, volvió en 1943, atracando en Lisboa, Palos y fue hasta Barcelona, abril 1493; y el segundo viaje (1493, volvió en 1496); b) hipótesis pre-colombina e hipótesis unitaria, ¿se originó la sífilis en el Viejo Mundo y permaneció como una enfermedad no identificada hasta que a finales del siglo XV se hizo notoria?

La sífilis es la primera pandemia de la Historia con publicaciones escritas y difundidas desde la “primera ola” aparentemente, desde la aparición como erupción brusca y grave en Nápoles, Italia, tras la toma de la ciudad entre febrero y mayo de 1495, por las tropas mercenarias del rey Carlos VIII de Francia(3,10,11,14). Los tres primeros autores fueron:

• Joseph Grunpeck (1496), publicó en alemán y en latín: Tractatus de Origene pestilentia Scorra sive Mala de Franzos (Tratado de los orígenes de la plaga conocida como enfermedad francesa). Era un clérigo que estudió Medicina. Él mismo cayó enfermo. Creía que la causa era una conjunción de planetas.

• Nicolo Leoniceno (1497), italiano. Asegura que la enfermedad ya era conocida desde Hipócrates y Galeno.

• Juan Gaspar Torella (1497), español, valenciano. Médico requerido por el Papa Alejandro VI ante la alarmante diseminación de la “enfermedad francesa” en Roma.

• Por descontado que la imprenta contribuyó a difundir mucho más la información sobre la enfermedad por toda Europa.

Otros autores posteriores significativos fueron:

• Francisco López de Villalobos (1498), médico y humanista español, publicó en Salamanca el “Sumario de la medicina con tratado sobre las pestilíferas buvas”. Describió la clínica cutánea, incluso neurológica en los estados tardíos. Afirmaba que era consecuencia de conductas licenciosas.

• Nicolás Poll, en 1517, profesor de universidad y médico de Carlos V, publicó sobre el tratamiento de la “enfermedad francesa” con la madera de Guayacán o Guayaco. Se usó el guayaco o palo santo o “lignum vitae” en la primera mitad del XVI, luego se desechó su uso. En 1526, González de Oviedo aseguró que el origen de la enfermedad estuvo en América, las Indias Occidentales. Insistió en el tratamiento con guayaco.

En seguida, desde principios del XVI, se difundieron ampliamente las curas mercuriales, tópicas y en “estufas” o vapores, pero se vio que tenían un alto riesgo de toxicidad y accidentes en el tratamiento.

Hay publicaciones que revisan la historia de la sífilis(3,8,10,11,15,16). Se ha elaborado un resumen en la tabla de hitos en sífilis (Tabla I), para posteriormente centrarnos en la SC.

 

Historia de la sífilis congénita

La primera publicación sobre recién nacidos-lactantes con el mal venéreo fue realizada en 1497, por Gaspar Torella (1452-1520). Médico español, nacido en Valencia, doctorado en Siena (Italia), ordenado sacerdote en 1487. Estuvo como médico al servicio de los Papas Alejandro VI y Julio II. Adscrito al galenismo avicenista predominante entonces. Fue de los tres primeros médicos en describir la sífilis por escrito, junto con Grünpeck, alemán, y Leoniceno, italiano. Tiene una primera publicación donde cita casos de SC como alteraciones en la boca transmitidas “desde el pecho materno o la nodriza”: Tractatus cum consiliis contra pudendagram seu morbum gallicum. Romae, Petrus de la Turre, 1497(8,11,14). Muchos médicos hablaban de la noción transmitida, aunque no se supiera el mecanismo. En esa época y hasta siglos después, no se pensó en la transmisión materno-fetal, sobre todo, al estar la madre sin diagnóstico o enfermedad aparente. Se consideraba especialmente decisiva la “semilla del padre”, y quizá a través de la leche materna o los pechos “infectados” o alterados.

Paracelso (1493, 1541), escribió sobre los tres 3 modos de transmisión de la “materia francesa” al neonato: a) durante la concepción; b) después de la concepción en un segundo coito infeccioso; c) fuera del vientre de la madre por la “leche envenenada”. Fue gran defensor del mercurio para el tratamiento(8).

En el siglo XIX, John Burns (1774-1850), obstetra inglés, describe detalladamente, en 1811, las alteraciones cutáneas diseminadas del neonato (manchas color cobre, úlceras, pápulas); también en los que los desarrollan tras nacer sin enfermedad aparente. Resalta el aspecto del lactante, en ocasiones, como un “pequeño anciano”.

El diagnóstico clínico precoz y “con seguridad” de SC se consideró muy decisivo en los siglos XVIII y XIX, puesto que ello llevaba a tomar decisiones sociales y de crianza. Hay algunas descripciones, como la de Underwood en Londres o la de Maunsel en Dublín, que subrayan la “rinitis” o “snuffles”(8); pero históricamente, fueron determinantes las descripciones clínicas de 3 médicos(8,17,18): Hutchinson, Parrot y Fournier.

• Jonathan Hutchinson (1823-1913), médico y patólogo inglés, realizó diversos estudios y publicaciones, destacando, en 1856, On the influence of hereditary syphilis on the teeth (Lancet). En 1863, Hutchinson describe la tríada de la SC, alteraciones oculares, auditivas y dentales, en Syphilitic Diseases of Ears and Eye (Fig. 2). Es el “médico de los epónimos”, pues tiene al menos 17. En 1871, operó con éxito por primera vez una invaginación intestinal. Describió la progeria.

• Jules Parrot (1829-1883), médico francés. Fue médico del Hospicio de niños asistidos de París, profesor de la Facultad de Medicina y de Historia de la Medicina y académico. Describió en 1871, la pseudoparálisis, por falta de movilidad de los lactantes debido al dolor óseo, no a incapacidad neurológica. La alteración ósea en necropsias fue descrita en 1870 por Georg Wegner; este entonces era asistente de Virchow en Berlín. Acuñó además los términos de acondroplasia y el de atrepsia (desnutrición, atrofia general), en desuso ahora.

• Jean Alfred Fournier (1832-1914) fue un médico francés, dermatólogo y una de las figuras más destacada de la sifiliografía de la época. Describió en 1883, la “tibia en sable”, con esa deformidad por la alteración ósea (Fig. 3).

También describió el signo del ómnibus de Fournier: alopecia o pérdida de cabello en la porción lateral de la ceja (cola de la ceja) que impresiona truncada. Está presente en la sífilis secundaria, lepra, hipotiroidismo o como consecuencia del rascado en la dermatitis atópica. Otro signo característico son las cicatrices en la boca que son secuelas de lesiones sifilíticas en la enfermedad adquirida congénitamente. Dan aspecto de “pequeño anciano”.

Durante muchos años investigó sobre sífilis y SC. Realizó publicaciones precoces: “De la contagion syphilitique” (1860). Fournier acuñó el epónimo “tríada de Hutchinson” con ese nombre, para rendirle homenaje. Tiene un texto muy completo: “Textbook of syphilis” (1899). Fue decidido defensor del tratamiento hidrargírico, mercurial(15).

En 1875, Fournier postuló que la sífilis podía ser la causa de la tabes dorsal. Esto no se aceptó por los neurólogos en esas fechas. Le acusaban de “ver sífilis por todas partes”. Esto ha sido y es una de las complejidades de esta enfermedad infecciosa: por un lado es una enfermedad sistémica y frecuente, con la que se tardó siglos en reconocerse sus afectaciones viscerales. Es la “gran simuladora”, con difícil diagnóstico diferencial en sus muy poliédricas presentaciones. Por otro lado, lo de ver sífilis por todas partes, pensamos que quizá pueda tener otro significado socio-cultural-periodístico, bien distinto. Actualmente, hay muchos personajes de la historia que pudieron tener sífilis (o no) a los que ahora se atribuyen sus acciones geniales (o demenciales) a una posible neurosífilis. Las enfermedades en la historia no tienen tan fácil diagnóstico (basándose solo en imágenes o descripciones de época). Incluso si padecieron sífilis, no necesariamente todos evolucionarían a una neurosífilis, podrían tener además otras enfermedades y sufrir los efectos adversos del tratamiento médico de la época. Un ejemplo, Goya (1746-1828), genial pintor español, que tuvo una enfermedad grave a los 47 años, que para muchos autores, señalan como un antes y un después en su trayectoria vital y artística(19); es difícil llegar a conclusiones definitivas: sífilis, malaria, intoxicación por mercurio, por plomo, por quinina (cinconismo), depresión, psicosis, otras…

La transmisión de la SC tuvo grandes controversias en el siglo XIX. Los contagiadores postulaban un origen exclusivamente materno de la infección (a través del canal del parto, sobre todo); mientras que los hereditaristas creían en la transmisión germinal a través del esperma paterno, obviando a la madre(8). Hay que tener en cuenta que, en ese siglo, había todavía planteamientos y tratamientos desde tiempos hipocráticos o de Galeno. Lamarck reactivaría las ideas sobre la herencia de los caracteres adquiridos (epigénesis). Se hablaba de la “degeneración de la raza”, por ejemplo.

El diagnóstico de la SC durante el siglo XIX fue clínico. Solo la radiología pudo aportar alteraciones epifisarias. Las primeras radiografías en SC(8) fueron de OV. Schjerning y F. Kranzfelder en 1896, en Alemania (Dtsch Med Wschr), tres meses después de que Roentgen comunicara su descubrimiento. Los experimentos se realizaron en el Departamento de Medicina del Ministerio de Guerra.

Las pruebas serológicas, desde la detección de la reacción de Wasserman en 1906, fueron útiles, especialmente para detectar a la madre con sífilis.

El Hospital Infantil de Vaugirard 1780-1793, fue una institución pionera en el cuidado de los niños con SC. Fue un hospicio, a expensas del gobierno municipal, dedicado a los niños pobres que habían nacido afectados por enfermedades venéreas, junto con sus madres o nodrizas. Lo inauguró en julio de 1780, Jean Lenoir (1732-1807), abogado, que fue “teniente general de policía” de la prefectura de París, en el periodo inmediatamente anterior a la Revolución Francesa. Lenoir se preocupó por muchos temas de orden público, reducción de enfermedades y de la suciedad. Abrió el hospicio de Vaugirard, París(8); allí las mujeres con sífilis recibieron tratamiento con mercurio oral y por fricción, se creía entonces que los bebés se curaban con la leche de la mujer tratada. Se cita un cierto porcentaje de curación, hasta de un 21% según datos de la época (o quizás también mejoraba la supervivencia al recibir cuidados y leche de nodriza). El hospital se cerró tras la Revolución, y los niños y mujeres con sífilis se trasladarían al nuevo Hôpital des Vénériens en el Couvent des Capucins.

Durante el siglo XIX y principios del XX, se organizó el tratamiento de la sífilis con centros específicos para las enfermedades venéreas: los dispensarios. Tenían función de educación para la salud.

Para el tratamiento de la sífilis congénita, se utilizó el mercurio durante el siglo XVIII y el XIX, pero siguiendo la máxima hipocrática de curar a los niños de pecho tratando a la nodriza o a la madre lactante. No resultaba curativo salvo en circunstancias excepcionales. Debemos tener en cuenta que se decía que el bebé podía transmitir la sífilis a la nodriza; con lo cual retirar la lactancia humana significaba una sentencia para ese bebé(8,15). En 1837, Colles postuló que cuando nace un niño sin síntomas y presenta sífilis, tras unas semanas puede infectar a la nodriza, pero no a su madre. Colles ignoraba en este tiempo, que la madre ya tenía sífilis (asintomática o latente, no se conocía la inmunidad entonces).

Desde 1910, se empezó a utilizar la arsfenamina, el salvarsán (compuesto 606) o neosalvarsán, posteriormente, en recién nacidos afectados. Carl T. Noeggerath (1876-1952) aportó la primera investigación, en Berlín, publicado en 1912. También E. Welde (1911) y Ernst Dünzelmann en Lepizig (1912); pero tenía efectos locales importantes por la inyección. Se preconizó al principio usar mercurio y después salvarsán. La “bala de Erlich” no fue lo eficaz que se pretendió, lo fue relativamente con el tratamiento a las madres durante el embarazo(8,15). Al neosalvarsán, a veces, se asociaban otros tratamientos, como el bismuto.

El primer uso de penicilina en prevención y tratamiento de la SC fue realizado en 1944 por Lentz JW et al, publicado en JAMA(20). Este estudio fue una serie en 4 meses, no se hizo con controles (p. ej., frente a arsenioterapia). Se detectó una reacción de Herxheimer. La penicilina había sido descubierta en 1928 por Alexander Fleming, pero tuvo que ser “redescubierta” durante los años 40. La reacción de Jarisch-Herxheimer se observó hasta en el 40% de las mujeres que reciben tratamiento para sífilis durante el embarazo, pero no es letal actualmente. Véase un resumen de historia de la SC en las tablas II y III.

 

 

Historia reciente de la sífilis congénita en España

Para reflejar la importancia historiográfica del tema en la Pediatría española en el siglo XX, citaremos la presencia de la SC en revistas pediátricas españolas, el trabajo en Sanidad en el Protectorado español de Marruecos, iconografía de la lucha antivenérea en la Segunda República y las últimas publicaciones en la revista de la Asociación Española de Pediatría, Anales de Pediatría. Por último, una investigación de Paleopatología en España, con casos de SC en el siglo XVI.

Durante la primera mitad del siglo XX, publicaron trabajos sobre SC numerosos autores. En el magno texto de Juan Luis Morales(21), hasta 1960 hay más de 100 autores, con 268 referencias. Escriben catedráticos, figuras de la Pediatría desde el primer catedrático de Pediatría, Criado Aguilar F, Martínez Vargas A, Suárez Pediguero M, Suñer Ordónez E, Romeo Lozano A, Duarte Salcedo R. Destacan, con 8 artículos, Velasco Pajares J (1878-1954), pediatra dermatólogo del Hospital del Niño Jesús de Madrid, que organizó un Cursillo de sífilis congénita (1923) en dicho hospital; Álvarez Sainz de Aja E (8 artículos) y González Álvarez M (1884-1956) con 6 artículos.

Otras referencias de gran valor(21) en esa época: Muñiz C. Tratamiento con yodobismutato de quinina y lecitina; Muñoz Arbat J. Terapéutica específica por transfusión; Noguer More S. Reivindicación de las fricciones mercuriales en el tratamiento de la heredosífilis infantil; Bravo Frías J. Tratamiento con salvarsán; Blázquez Montoro E. Tratamiento de la sífilis en el Dispensario de lucha contra la sífilis congénita; Conde Muñoz JM. Accidentes salvarsánicos en los dispensarios de lucha contra la sífilis congénita. Incluso propuestas de epónimos, como Cavengt Gutiérrez S. con el síntoma de Genaro Sixto en la heredosífilis. Genaro Sixto fue un reconocido pediatra e higienista argentino, director del Cuerpo Médico Escolar en Buenos Aires, Argentina.

Citaremos los artículos en las siguientes revistas:

• La Medicina de los Niños. Revista pediátrica de la cátedra de Barcelona, dirigida por Andrés Martínez Vargas, desde 1900 a 1936. En ella, hay muchas publicaciones y referencias sobre la sífilis, la etiología, el manejo terapéutico y la importancia social. Hay hasta 37 citas sobre el tema(12). Concretamente, un primer artículo: “Distrofia ósea sifilítica congénita”. 1906; 1: 30; y otro ya en 1926 “Inoclusión del agujero de Botal de origen sifilítico. 1926; 7:,195. Otros temas en esta revista:

- En 1928 se cita sobre la construcción del destacado Jardín de Infancia en Santander, adosada a una Maternidad y Escuela de Puericultura y un Departamento de Servicio Social. Se refiere la asistencia de Pabellón de rayos X, sol artificial, sala para niños sifilíticos. Se organizó también una Gota de Leche.

- Llanto en la SC, Antonio Palacios. “Grito en los heredosifilíticos”. 1930; 7: 205-8.

- Martínez Vargas desarrolló el tema de las alteraciones dentales en las enfermedades sistémicas. Publicó una conferencia dada en la Cruz Roja de Barcelona: “Síndrome dentario luético”. 1932; 6: 153-61.

• El tratamiento lo revisa Martín González Álvarez en la Ponencia Oficial en el Congreso Nacional de Pediatría, de Granada, en abril de 1933. “Diagnóstico y tratamiento de la sífilis congénita” (Disponible el programa en: https://dialnet.unirioja.es/servlet/articulo?codigo=6249970&orden=0&info=link). 1933; 9: 273-80.

• Martínez Vargas defendió, en el primer tercio del siglo XX, y no fue el único en España, la idea de matrimonio eugénico, al modo de EE.UU. con un examen previo de los cónyuges y denegando el permiso a las parejas que no reunieran las condiciones adecuadas de salud, neurológicas o hasta sanar de enfermedades infecciosas.

• Revista Española de Pediatría. Se han localizado 4 artículos entre 1945 y 1954(22). Destacan Aldecoa (1946; 4: 1541-52) y Gómez Pedreira (1948; 6: 351-62), en el tratamiento con penicilina, Schachter M en 1949 (5: 246-52).

• Acta Pediátrica Española. Cuenta con 10 artículos entre 1943 y 1952(22). Escriben Aldecoa y Gómez Pedreira sobre penicilina.

Sobre el trabajo de Sanidad en el Protectorado Español de Marruecos (1913-1956), Miret Cuadras(23) expone sus memorias con abundante iconografía y citas. En Tetuán, además, trabajaron en dispensarios las médicos españolas Nieves González Barrio y María del Monte López Linares. Cita que la sífilis era muy frecuente en esta zona y describe la afectación que se veía entre los niños.

En el Protectorado se organizó una Lucha Antivenérea y se establecieron Clínicas Especiales o Sifilicomios en las cinco ciudades cabeza de provincia. El Neosalvarsán, que mejoraba, “contribuyó a prestigiar al médico y a la medicina española, y facilitó que acudieran los afectados”. Por ejemplo, se comunicó en 1939, que en estadísticas de los cuatro años previos, en los consultorios médicos de Yebala se encontraron hasta un 54,42% de sifilíticos entre todos los enfermos que habían acudido. El Servicio de Profilaxis Social antivenéreo, controlaba, trataba y retiraba del servicio, teóricamente, a las prostitutas afectadas, hasta su curación. Véase la figura 4 sobre lucha antivenérea durante la Guerra Civil española.

En la revista española Anales de Pediatría, encontramos publicaciones muy recientes de casos de SC, el último en julio 2021. Hay un caso del año 2009 por diagnóstico clínico a las 7 semanas de edad, con cribado negativo durante el primer trimestre de la gestación(24). También, se encuentran trabajos de Tesis en España, como la de Hernández en Canarias, disponibles en Internet(3).

• Paleopatología, un estudio en España. Citemos el trabajo de Montiel y cols. (2012)(25), que aportan un análisis exitoso del ADN antiguo (ADNa), concretamente en cuatro especímenes de recién nacidos recuperados de la cripta de ‘’La Ermita de la Soledad’’ (siglos XVI-XVII), situada en Huelva (España). Mientras que la recuperación de Mycobacterium spp. ha sido ampliamente exitosa, varios autores informan de resultados infructuosos en relación con el ADN treponémico antiguo, poniendo en duda la utilidad de esta técnica para el diagnóstico de la sífilis antigua. Pero los datos de Montiel apoyan la hipótesis de que, en los neonatos, el número de espiroquetas en el esqueleto es lo suficientemente alto como para garantizar la conservación de su ADN, y que cuanto más joven es el individuo afectado por la sífilis congénita, mayor es la probabilidad de conservación amplificable del ADN a efectos de estudios históricos. Por el contrario, en los adultos afectados por la sífilis venérea, el número de espiroquetas en los huesos se reduce a medida que la enfermedad es más avanzada.

Actualidad de la sífilis congénita

En países occidentales, se constata un cierto resurgir de la sífilis en este siglo XXI.

Los trabajos de Cooper et al. y otros(1,4-7), son excelentes para estudiar la situación actual de la SC.

La desaparición de la SC, como se la ha conocido durante siglos, no quiere decir erradicación. Si bien, la OMS, en su búsqueda de erradicación, declara la eliminación de SC cuando la tasa de transmisión madre a hijo de sífilis es menor a los 50 casos por 100.000 nacidos vivos (quizá sean muchos, parece). El término eliminación no lo considera aquí como para otras enfermedades infecciosas (v. noticia de 2015, disponible en: https://www.who.int/es/news/item/30-06-2015-who-validates-elimination-of-mother-to-child-transmission-of-hiv-and-syphilis-in-cuba).

La SC es uno de los problemas de salud pública en el mundo y su incidencia ha aumentado en las últimas décadas. Cada caso de sífilis congénita debería ser considerado como un fallo en el sistema público de salud en la atención óptima a los cuidados de las mujeres embarazadas, una alerta para detectar opciones de mejora. Debe insistirse en la prevención con cribado serológico a las madres, repetido a lo largo del embarazo en los casos de riesgo o que considere la autoridad sanitaria, en el tratamiento con penicilina a las mujeres con infección, a sus contactos sexuales y a sus hijos, garantizando un seguimiento protocolizado(1,7).

En el artículo de Arora (2016)(16), se investiga por qué ha reaparecido a nivel mundial la sífilis en las últimas décadas (“estimación de 10,6 millones de casos en 2008 en todo el mundo”). Aunque todavía no se ha identificado la resistencia a la penicilina, su tratamiento de primera línea, un número creciente de cepas no responden a un antibiótico de segunda línea, concretamente la azitromicina. Las cepas contemporáneas son miembros de un clúster globalmente dominante, denominado SS14-Ώ. Dicho clúster se diversificó a partir de un ancestro común a mediados del siglo XX, tras el descubrimiento de los antibióticos. Su reciente divergencia filogenética y su presencia global apuntan a la aparición de un clúster de cepas pandémicas.

Han aumentado los casos de SC, de muertes atribuidas a ella, y se ha extendido por casi todos los EE.UU. En EE.UU., en 2020, ya se han notificado más de 2.020 bebés como casos de SC. Ver figura de la evolución de últimos 10 años. Los datos actualizados en Europa y España, se pueden ver en las figuras 5 y 6.

En España, según el European Centre of Disease Control (ECDC), se notificaron los siguientes casos de SC: 11 en 2007 (2,24:100.000 recién nacidos vivos); 6 en 2014; 5 en 2018 (1,35 por 100.000); y 1 caso (0,28 por 100.000) en 2019.

Se siguen publicando actualmente casos de SC en EE.UU., España(24,26,27).

Respecto a la investigación en vacunas para sífilis y para enfermedades de transmisión sexual, aquella ha venido condicionada por el impacto mundial de la enfermedad en la población, pero además por las posibilidades de profilaxis y tratamiento eficaz(28). La vacuna frente al Treponema tendría la ventaja de actuar sobre una enfermedad que, en ocasiones, evade el cribado estándar, que tiene un tratamiento muy eficaz; pero está desarrollando resistencias a fármacos de segunda línea(16). Los avances en bioinformática están permitiendo caracterizar las proteínas de membrana con el objetivo de diseñar vacunas(28). Queda un tiempo aún para disponer de ellas.

Algunas enseñanzas históricas de la sífilis

Comentaremos dos temas: sobre la polémica del origen de la epidemia, y sobre las investigaciones históricas científicas (o no tanto) sobre la enfermedad.

1. Sobre la polémica del origen de la epidemia: tras hacer búsquedas historiográficas, realmente sorprende la enorme investigación sobre el origen geográfico de los primeros brotes de sífilis, a finales del siglo XV. Ello debe obedecer a un interés científico y de estudio de diseminación de pandemias; aunque también puede ofrecernos enseñanzas sobre otro tipo de intereses o quizá sesgos. Incluso, nosotros mismos podemos tener un sesgo al escribir desde España, donde se respaldó e inició el viaje de Colón.

Citaremos dos estudios muy interesantes, historiográfico de Naranjo P(11), y otro, histórico filológico de Colón Domenech(11), que no es descendiente del almirante descubridor.

Naranjo, miembro de la Academia de Medicina y de Historia de Ecuador, tras realizar un detallado estudio de las primeras publicaciones sobre sífilis, (véase la tabla de Hitos y cronología histórica sobre sífilis), cita(11) que las publicaciones de finales del XV y principios del XVI no se plantean que el origen fuera en América. No fue hasta en 1526, con González Fernández de Oviedo (1478-1557), militar, colonizador y cronista, que publicó un sumario de plantas medicinales encontradas en el Nuevo Mundo (las Indias), que insiste que la virtud de la madera del guayaco era curar por los Indios las bubas que tenían, que “eran comunes entre los Indios, pero no tan peligroso como en nuestras tierras”. Apoya la antigua máxima de que donde Dios pone la enfermedad o el castigo, envía también la cura… por qué este personaje contradice a los médicos de la época. El comercio del guayaco fue uno de los primeros negocios sobre tratamiento “natural” de una enfermedad, que enriqueció enormemente a los banqueros alemanes Fugger, que financiaron a Carlos V. Las crónicas sobre las historias de América se publicaron rápidamente tras el primer viaje de Colón. Durante 2 décadas se cita que los españoles contrajeron unas bubas y una enfermedad, en la que todos los que escribieron estaban de acuerdo en su forma benigna, similar a Pian; pero no se cita que hubiera enfermedad de la virulencia de Nápoles entre los españoles procedentes de América, ni en Sevilla, ni en Barcelona, ni al volver a las Indias. En cambio, sí se hizo mención precisa de las enfermedades en el nuevo mundo, viruela, varicela, sarampión, gripe. En Europa, se comienza a hacer mención de casos aislados de sífilis hereditaria a principios del XV; pero no se describen en América en esos años(11,25).

Naranjo comenta finalmente(11) que: “la teoría americana del origen de la sífilis necesita referencias históricas (muchas eran tardías y se aceptaron sin discusión), pero, sobre todo, etnológicas, genéticas e inmunológicas. Es evidente que la teoría del origen americano de la sífilis podría estar basada en errores históricos que han sido repetidos por autores del pasado y del presente, como si estos errores fueran hechos probados”.

El estudio historiográfico y filológico de Colon Domenech, concluye(14) que sus datos filológicos reunidos “muestran que la enfermedad no la debieron de traer de América las huestes colombinas (¿ya en el primer viaje?), aserción propalada sin pruebas fehacientes, y que tiene la vida muy dura”. “Que hubiera sífilis en América no significa que dejara de haberla en Europa”. Es extremadamente difícil separar en los textos antiguos las enfermedades cutáneas que simulan sífilis de esta misma; pero ya antes del descubrimiento “tenemos documentos que avalan la existencia de esta última en el Viejo Mundo”.

Hay estudios histológicos óseos de Paleopatología y de ADN, como los de von Hunnius et al.(29), que evidencian la existencia de treponematosis prácticamente en todos los continentes en la época precolombina.

Hunnius y cols.(29), efectúan un estudio realizado con un enfoque multimetodológico histológico para realizar el diagnóstico paleopatológico. Se tomaron muestras óseas de cuatro esqueletos tomados de un cementerio medieval desenterrados en 1994, se dataron en 1300-1450 d.c., fechados a través de la dendrocronología de los ataúdes, la estratigrafía y el 14C. Las pruebas histológicas sugieren que la sífilis venérea, como enfermedad crónica ósea, estaba presente en Inglaterra antes de 1492.

Afirman que “la segura datación precolombina, junto con la identificación macroscópica y microscópica de la sífilis en algunas de las muestras, contribuyó a aportar más pruebas de que la hipótesis precolombina no puede seguir siendo ignorada. Estos resultados coinciden con los de otros investigadores que descubrieron restos óseos humanos con enfermedad treponémica en otras regiones del Viejo Mundo, fechados antes del viaje de Cristóbal Colón en 1492 (Escocia: Cardy, 1997; Italia: Henneberg y Henneberg, 1994; Ipswich y Rivenhall, Inglaterra: Mays et al., 2003; Francia: Pálfi et al., 1992; Gloucester, Inglaterra: Roberts, 1994; Kazajistán: Schultz et al., 2003; Norwich, Inglaterra: Stirland, 1991)”.

2. Las investigaciones históricas científicas (o no tanto) sobre sífilis se resumen en la tabla IV.

Epílogo

Actualmente, podemos compartir la frase de William Osler, padre de la medicina interna moderna: “el que conoce la sífilis, conoce la medicina”. Era una enfermedad tan frecuente en el siglo XIX y con tanta miríada de síntomas, que había que conocer toda la patología médica. Actualmente, es una enfermedad con tanta historia y tanto impacto cultural y social que puede ayudar a conocer la historia de la medicina. También puede colaborar en la historia del arte, de las colonizaciones, de la cultura, de la religión, de las ideologías, de la política, del periodismo y de las redes sociales.

Al examinarla, se puede aprender lo fácil que fue estigmatizar, no solo a los individuos afectados por la enfermedad, sino a poblaciones o naciones enteras. A lo largo de los siglos, la sífilis ha afectado o ha podido afectar a individuos de diversos orígenes, desde monarcas, políticos, músicos, pintores y filósofos, hasta personas de bajos recursos, principalmente, debido a la promiscuidad o a los estilos de vida. Las enfermedades generan pacientes y afectados, también víctimas, como el cuadro de “La herencia” de Munch (Fig. 7).

Palabras clave

Enfermedades de transmisión sexual; Enfermedades venéreas; Sífilis; Sífilis congénita; Paleopatología; Historia. Sexually transmitted diseases; Venereal diseases; Syphilis; Congenital syphilis; Paleopathology; History.

Bibliografía

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Historia de la Medicina y la Pediatría

V.M. García Nieto*, M. Zafra Anta**

*Coordinador del Grupo de Historia de la Pediatría de la AEP. Director de Canarias Pediátrica **Servicio de Pediatría del Hospital Universitario de Fuenlabrada, Madrid. Miembro del Grupo de Historia de la Pediatría de la AEP

 

 

Pediatr Integral 2021; XXV (5): 268.e1 – 268.e5

 

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Enfermedades pediátricas que han pasado a la historia (3).
El escorbuto en la edad pediátrica

 

 

Generalidades. Apunte histórico

En la actualidad, el idioma inglés es el lenguaje científico por naturaleza y la forma de expresión habitual, tanto oral en congresos médicos como escrita en las publicaciones con cierta entidad científica. A finales del siglo XIX y principios del XX, los idiomas preeminentes eran el francés y el alemán. En todo caso, nunca lo fue el español. La cuestión es más compleja puesto que, en general, lo que no se publica en la lengua preeminente se ignora, máxime si antes de la aparición de las publicaciones periódicas toda la información procedía únicamente de los libros editados en distintos idiomas. Es como si no existiera. Eso es lo que ocurrió, por ejemplo, con el garrotillo (difteria). El reconocimiento de su descripción por parte de los médicos de la España del siglo XVI no se ha reconocido fuera de nuestro entorno(1,2). Algo similar ha sido descrito por parte de uno de nosotros (VMGN) en relación con un tema de índole renal(3).

En las historias del escorbuto, historias muy ligadas a los grandes viajes oceánicos, se cita sobremanera a James Lind (1716-1794) y su experimento epidemiológico publicado en 1753, como el primer estudio demostrativo acerca del tratamiento eficaz del escorbuto. En cambio, existían antecedentes previos eficaces sobre la prevención y terapéutica de la enfermedad.

Así, es más difícil leer fuera de nuestro entorno la información aportada por Grande Covián, que reseñó que: “con motivo de la expedición del capitán Sebastián Vizcaíno en 1602, se hace una magnifica descripción del escorbuto y de su curación por la ingestión de fresas”(4).

Además, Agustín Rodríguez González en su reciente libro sobre “Urdaneta y el tornaviaje”, menciona al médico Pedro García Farfán (1532-1604), que estudió medicina en las universidades de Salamanca y Sevilla, y ejerció en varias poblaciones de la Nueva España como Puebla, Oaxaca y la misma capital México(5). En 1579, publicó en México su Tratado breve de anothomia y chirugia, y de algunas enfermedades que mas comunmente suelen haver en esta Nueva España, en el que se recomienda el uso de naranjas y limones para el tratamiento del escorbuto. La obra tuvo un gran éxito, pues fue reeditada con algunas modificaciones en 1592 y 1610. Seguramente, Don Pedro no realizó por sí mismo el descubrimiento, pero recogió noticias que le llegaban desde Acapulco, base de partida y llegada del celebérrimo Galeón de Manila.

Julián de Zulueta, el “señor de los mosquitos”, trabajó como médico de enfermedades tropicales para la Organización Mundial de la Salud (OMS), la mayor parte del tiempo en misiones encargadas de la erradicación del paludismo. Además, descubrió la existencia de cristales de ácido úrico en uno de los dedos meñiques del rey Carlos I de España, signo de que padeció gota(6). En 1980, Julián de Zulueta publicó La contribución española a la prevención y curación del escorbuto en la mar, que refiere cómo encontró en el Archivo de Indias de Sevilla, la sensacional noticia de que el tratamiento con naranjas y limones era habitual a principios del siglo XVII, tanto en el Galeón de Manila como en las flotas españolas de aquella época. En concreto, cita que en la flota al mando de Don Francisco de Tejada de 1617-18 se embarcaron 44 fresqueras de “agrios de limón”, cinco barriles de dicho “agrio” y una cantidad indeterminada de “jarabe de limón”. Todo señala que tal práctica era normal, y desde hacía mucho tiempo, en los buques españoles que surcaban la “mar del Sur”(7).

No debe desdeñarse, naturalmente, el experimento epidemiológico terapéutico de James Lind (1716-1794), a pesar de utilizar seis grupos, constituido cada uno de ellos únicamente por dos sujetos diagnosticados de escorbuto. Los mejores efectos se obtuvieron en los que recibieron un tratamiento suplementario con naranjas y limones. Las consecuencias positivas posteriores de la incorporación de zumo de lima en la ingesta de los marineros ingleses se ha difundido ampliamente, por lo que no vamos a insistir en el tema(4). Por supuesto, que el escorbuto no era exclusivo de los marineros sometidos a largas travesías, sino que también era una enfermedad “de tierra”. Se describieron casos de escorbuto en prisiones militares de la Gran Bretaña o en diversos ejércitos(8). “La gran hambruna de Irlanda” (1845-1848) fue debida a la perdida de la cosecha de patatas por una enfermedad viral del tubérculo; falleció la cuarta parte de la población. Milton Rizzi ha recordado las poco conocidas epidemias de escorbuto acaecidas durante el segundo Sitio de Montevideo (1812-1814) y en el transcurso del denominado Sitio Grande (1843-1851)(8).

Escorbuto de los niños lactantes. Enfermedad de Barlow

En el libro de Eugène Apert titulado Manual de enfermedades de los niños (1917; edición española), puede leerse que “el escorbuto puede presentarse en la primera edad; su causa es la del escorbuto del adulto, es decir, la insuficiencia de alimentos frescos y el uso prolongado de alimentos en conserva. De modo que el escorbuto infantil apenas se presenta en los niños criados al pecho; también es excepcional en los niños criados con biberón cuando la leche está o simplemente hervida o esterilizada al baño maría; las leches industrialmente esterilizadas por ebullición a 108° no lo producen sino raramente: son muchísimos los niños alimentados exclusivamente con estas leches y no tienen escorbuto. Las leches cuyo uso prolongado puede producir el escorbuto son, por así decirlo, exclusivamente las leches modificadas… el uso exclusivo de papillas hechas con harinas esterilizadas, ya adicionadas de fermentos ó modificadas de diferentes maneras, pueden igualmente producir esta enfermedad. Poco conocido en Francia hasta estos últimos años, el escorbuto ha llegado á ser frecuente después de que las modas alemanas de leches modificadas y las inglesas de harinas en conserva han conseguido adeptos en ese país. Con todo, es una enfermedad rara e importa conocerla bien porque la acción del médico puede ser todopoderosa. En pocos días, un niño en apariencia mortalmente herido, puede recobrar la salud si se le aplica un tratamiento apropiado”(9).

En el Diccionario histórico de la lengua española, se cita que el término “escorbutígeno” fue un galicismo tomado del francés scorbutigène empleado en nuestro país desde 1911 para designar los hábitos dietéticos causantes del escorbuto infantil(10). En dicho Diccionario, se cita que el término estaba atestiguado en francés “al menos desde 1903, cuando se registró en el artículo “Le scorbut infantile en France” publicado por el Dr. J. J. Rochon en La Pédiatrie pratique. Journal de clinique et de thérapeutique infantiles, Paris, p. 58 (La maladie de Barlow soit due à l’emploi d’un lait scorbutigène)”.

Descripción: “El escorbuto infantil apenas se presenta ni antes de los cinco meses ni después de los diez y ocho. Ataca ordinariamente a los niños de buen aspecto, bien desarrollados y que no tienen trastornos digestivos… El primer síntoma es un aumento de la palidez de los tegumentos; las mejillas y los labios se decoloran, y las orejas, vistas a un rayo de sol, son transparentes y blancas. Después sobreviene la inercia de los miembros inferiores; el pequeño enfermo evita todo género de movimientos y no pretende ponerse en pie ni incorporarse; los movimientos comunicados producen dolor y la presión al nivel de las partes óseas provoca gritos. Luego aparecen las hemorragias; si el niño tiene dientes, sobre la encía y alrededor del cuello de ésos se ve que hay petequias submucosas y luego pequeñas fungosidades sanguinolentas (Fig. 1).

Pueden verse, igualmente, petequias subcutáneas y equimosis palpebrales ó prepuciales”(9). “La madre refiere que los pañales mojados por la orina tienen una coloración roja especial, y la orina misma, recientemente expulsada produce un sedimento constituido por glóbulos rojos, o hasta se pueden comprobar en ella los caracteres propios de una nefritis hemorrágica aguda”(11).

“Palpando los huesos se nota que hay en algunos sitios tumefacciones cuyo lugar de elección son las proximidades de los cartílagos de conjunción y los huesos largos del miembro inferior; pero también pueden ser notadas estas tumefacciones en los de los miembros superiores, costillas y huesos de cara y cráneo. Estas tumefacciones son debidas a hemorragias subperiósticas; el periostio es separado por el derrame sanguíneo y se sienten crepitaciones a nivel de los puntos tumefactos (Fig. 2)”(9).

“La tracción muscular y los traumatismos, aun ligeros, producen entonces infracciones y fracturas en las extremidades diafisarias de los huesos largos (Fig. 3) y en las costillas”(11).

El diagnóstico diferencial debía realizarse con la seudoparálísís sifilítíca de Parrot, dado que un sifiloma en el cartílago de conjunción, producía igualmente una seudoparálisis dolorosa.

“Si no se acude pronto con una intervención racional, el niño se debilita cada vez más, palidece, languidece, llega a la inercia; los síntomas óseos y los fenómenos hemorrágicos se acentúan y el pequeño enfermo acaba por sucumbir”(9).

Tratamiento: Thomas Barlow (1845-1945) pediatra inglés miembro del University College Hospital y del Hospital for Sick Children (Great Ormond Street) de Londres, caracterizó a principios de la década de los 80 del siglo XIX(12) un cuadro similar a lo que en la literatura médica alemana se denominaba “Acute Rickets” (Müller. Königsb Med J, 1859), con unos síntomas referidos a los huesos y caquexia distintos a los observados en el raquitismo común o en la sífilis congénita(12,13). En 1881, Samuel Gee, “el redescubridor de la enfermedad celiaca”, “habló de caquexia osteica o perióstica y excluyó en este cuadro tanto el raquitismo como la sífilis”(14).

Desde los trabajos de Barlow se sabía que el tratamiento necesario y suficiente era “volver á la alimentación con alimentos frescos. A los niños aún pequeños debe de dárseles leche de mujer, y en defecto de esta leche, la de animal, cruda; a los niños mayores, a partir de nueve o diez meses, se dará puré de patatas poco cocido y cucharaditas de jugo de naranja ó berro. La mejoría es rápida y si el niño no se halla en período de anemia caquéctica extrema, a los ocho días se efectúa generalmente la curación”(9). Jules Comby insistió en que “si el niño fuese nutrido con el biberón, se substituirá la leche esterilizada, condensada o peptonizada, por leche fresca… la esterilización prolongada, la esterilización con alta temperatura disminuyen las propiedades antiescorbúticas de la leche; es preferible, en este respecto, la pasteurización ó sea la esterilización moderada y corta”(14). No se sabía en qué consistía el “factor antiescorbútico”, pero sí como podía ser sustituida su ausencia.

El escorbuto de los lactantes en España

En 1922, Josep Roig i Raventós (1883-1966) escribió un trabajo sobre escorbuto infantil(15). Andrés Martínez Vargas en su Historia de la Pediatría en España, además del trabajo anterior, citó que José Antonio Muñoyerrro (1886-1971) presentó una comunicación sobre el tema en la Sociedad de Pediatría de Madrid en 1931(16).

En los años 70 del pasado siglo, seguían existiendo casos de escorbuto infantil en España. Como prueba, el caso referido por Pérez Rodríguez et al.(17), los ocho niños descritos por Indalecio Fidalgo et al.(18) y los seis casos publicados por Jaume Campistol et al.(19). En estos artículos, es patente la importancia de algunos signos radiológicos facilitadores del diagnóstico de la enfermedad. En esa época, se empezaban a medir los niveles sanguíneos de ácido ascórbico. En el trabajo de Fidalgo et al., los niveles de “ascorbinemia” en seis niños, oscilaron entre 0,04 y 0,6 mg/dl (normal: 0,6-2,0 mg/dl).

Las lesiones radiológicas del escorbuto infantil deben buscarse en los huesos de crecimiento más activo como fémur, tibia y costillas. Las primeras alteraciones son la aparición de una osteoporosis generalizada y el adelgazamiento de la cortical (Fig. 4).

“La calcificación del cartílago origina una zona de mayor radiodensidad localizada en el extremo epifisario de la metáfisis que se denomina línea blanca de Fraenkel. Sus contornos no son rectos, sino que adquieren un aspecto ondulado en forma de sierra debido a la presencia de antiguas fracturas. Cuando el disco calcificado excede la anchura de la metáfisis origina la emisión de espolones óseos (Fig. 5). Inmediatamente por debajo de esta zona bien calcificada se sitúa otra zona atrófica donde falta la matriz ósea. Radiológicamente se traduce por una imagen radiolucente, paralela a la línea blanca, que recorre la metáfisis en toda su anchura”(18) (Fig. 5).

Esta zona se conoce como “banda transversal del escorbuto” o zona de Trummerfeld y es un signo patognomónico de la enfermedad. En las epífisis, los centros de calcificación aparecen osteoporóticos en su zona central y están limitados periféricamente por una línea bien delimitada denominada línea de Winberger (Fig. 5).

El hematoma subperióstico se origina por desprendimiento del periostio y se localiza más frecuentemente en los huesos largos (Fig. 2). Radiológicamente, la imagen característica se observa en la fase de curación, cuando el periostio inicia su calcificación (Fig. 4). Las fracturas óseas tienen lugar a través del disco cartilaginoso o el tejido en íntima conexión con él, y puede dar lugar a desprendimientos epifisarios.

Sin ánimo de ser exhaustivos, en las últimas décadas, se han publicado algunos artículos en España acerca de niños y adolescentes con escorbuto(20-22). Es llamativo el caso de un lactante alimentado de forma prolongada a base de bebidas y harina de almendras(22).

Como curiosidad, el caso más antiguo de probable escorbuto en España fue un niño enterrado durante el periodo calcolítico en el yacimiento de El Portalón (Sierra de Atapuerca, Burgos). El esqueleto ha sido fechado directamente por C14 entre 5030 y 5020 Cal BP (“antes del presente”). El análisis macroscópico y una tomografía computarizada revelaron un conjunto de lesiones, tanto en el cráneo como en los huesos largos bilaterales, caracterizados por una porosidad anormal, formación de hueso nuevo y deformidad de huesos largos(23).

Epílogo

En 1928, el bioquímico húngaro nacionalizado estadounidense Albert von Szent-Györgyi aisló un factor reductor muy activo, a partir de las glándulas adrenales de buey, naranjas y hojas de col, al que denominó ácido hexurónico. En 1932, J. L. Suirbely y el propio Szent-Györgyi, demostraron que el ácido hexurónico era lo que se había empezado a denominar como vitamina C o “factor antiescorbútico”. También descubrieron que el pimiento rojo húngaro (paprika) era extraordinariamente rico en esa vitamina(4). Por su aislamiento, Szent-Györgyi recibió el Premio Nobel de Medicina en 1937. La estructura molecular de la vitamina C, a la que se denominó ácido L-ascórbico, fue definida por Walter Norman Haworth, por lo que recibió el Premio Nobel de Química el mismo año de 1937(4).

El hombre y otros primates, a diferencia de la mayoría de los animales, son incapaces de sintetizar vitamina C (ácido ascórbico) a partir de la glucosa, por lo que es imprescindible el aporte de dicha vitamina en su dieta. Las necesidades diarias de vitamina C (60-95 mg) están cubiertas de forma suficiente por la dieta convencional. En humanos, la vitamina C es un potente antioxidante que neutraliza diferentes tipos de radicales libres con el fin de disminuir el estrés oxidativo. Además, actúa como agente donador de electrones para diferentes enzimas, entre ellas, las que participan en la hidroxilación del colágeno(24). Estas reacciones adicionan grupos hidroxilos a los aminoácidos prolina o lisina en la molécula de colágeno (vía prolina-hidroxilasa y lisina-hidroxilasa), con lo que consigue que la molécula de colágeno asuma su estructura de triple hélice. De esta manera, la vitamina C se convierte en un nutriente esencial para el desarrollo y mantenimiento del tejido de cicatrización, vasos sanguíneos y cartílago.

Es llamativo que el cuerpo humano, aunque no pueda sintetizar el ácido ascórbico, posee cotransportadores sodio-ascorbato (sodium-vitamin C transporters, SVCTs), de los cuales existen dos isoformas, SVCT1 y SVCT2. SVCT1 es responsable del transporte activo secundario de L-ascorbato desde la superficie luminal de la mucosa gastrointestinal y de su reabsorción en el túbulo proximal renal y determina los niveles plasmáticos de la vitamina(25-27). SVCT2 es ubicuo y es responsable de su bioacumulación(28).

Bibliografía

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13. Barlow T. The Bradshaw Lecture on infantile scurvy and its relation to rickets: Delivered before the Royal College of Physicians of London. Br Med J. 1894; 2: 1029-34.

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15. Roig Raventós J. Escorbuto infantil. Consideraciones históricas y etiológicas. Anales de la Real Academia de Medicina y Cirugía de Barcelona; 1922. p. 9-14. Disponible en: https://www.raco.cat/index.php/AnalesRAMC/article/download/207294/290247.

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18. Fidalgo I, García Fuentes M, Loridán L, García Riego A, Larrea F, Rodríguez Soriano J. Escorbuto infantil. A propósito de ocho observaciones. Boletín de la Sociedad Vasco-Navarra de Pediatría. 1974; 9: 261-74.

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20. Quiles M, Sanz TA. Epiphyseal separation in scurvy. J Pediatr Orthop. 1988; 8: 223-5.

21. Gómez-Carrasco JA, López-Herce Cid J, Bernabé de Frutos C, Ripalda-Crespo MJ, García de Frías JE. Scurvy in adolescence. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1994; 19: 118-20.

22. Vitoria I, López B, Gómez J, Torres C, Guasp M, Calvo I, Dalmau J. Improper use of a plant-based vitamin C-deficient beverage causes scurvy in an infant. Pediatrics. 2016; 137: e20152781.

23. Castilla M, Carretero JM, Gracia A, Arsuaga JL. Evidence of rickets and/or scurvy in a complete Chalcolithic child skeleton from the El Portalón site (Sierra de Atapuerca, Spain). J Anthropol Sci. 2014; 92: 257-71.

24. Peterkofsky B. Ascorbate requirement for hydroxylation and secretion of procollagen: relationship to inhibition of collagen synthesis in scurvy. Am J Clin Nutr. 199; 54: 1135S-40S.

25. Savini I, Rossi A, Pierro C, Avigliano L, Catani MV. SVCT1 and SVCT2: key proteins for vitamin C uptake. Amino Acids. 2008; 34: 347-55.

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28. Villagrán M, Muñoz M, Díaz F, Troncoso C, Celis-Morales C, Mardones L. Una mirada actual de la vitamina C en salud y enfermedad. Rev Chil Nutr. 2019; 46: 800-8.

 

 

Historia de la Medicina y la Pediatría

M. Zafra Anta*, V.M. García Nieto**

*Servicio de Pediatría del Hospital Universitario de Fuenlabrada, Madrid. Miembro del Grupo de Historia de la Pediatría de la AEP. **Coordinador del Grupo de Historia de la Pediatría de la AEP. Director de Canarias Pediátrica

 

 

Pediatr Integral 2021; XXV (4): 205.e1 – 205.e7

 

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Enfermedades pediátricas que han pasado a la historia (2). Clorosis

Generalidades

La clorosis fue una entidad patológica de diagnóstico común y aparentemente de alta incidencia durante el siglo XIX, documentada desde el siglo XVII y casi exclusiva de adolescentes de sexo femenino. En el diccionario de la Real Academia Nacional de Medicina se cita como la hemopatía más frecuente en el siglo XIX. El término clorosis procede etimológicamente, del griego khlor- “amarillo-verdoso”, y –osis “proceso patológico”. Otras denominaciones fueron, en inglés chlorosis, green sickness, cloroanemia y enfermedad verde(1-5). Actualmente, solo se emplea en contextos históricos y no se explica en los estudios del Grado de Medicina. No se debe confundir con la enfermedad de las plantas que se denomina clorosis, por el color amarillento de las plantas verdes, debido a la falta de actividad de los cloroplastos.

En el siglo XVI y XVII, el “mal de amores” estaba emplazado en la sabiduría popular. En la literatura y en la cultura se fue introduciendo desde el Renacimiento una cierta estética corporal de las chicas adolescentes, así como un comportamiento “tipo”. Diversos autores citan que la primera descripción clínica moderna-renacentista de la denominada “enfermedad de las vírgenes”, fue realizada por Johannes Lange de Heidelberg, en 1554, y se curaba, “lógicamente” con el matrimonio(1-5). La clorosis, ya con este nombre, un neologismo, fue descrita por Jean Varandal (1560-1617), profesor de Montpellier, en 1615. Se consideraba como un accidente inevitable del desarrollo, hasta que tuvo un enorme auge clínico y diagnóstico en el siglo XIX y ocupó gran parte de los tratados de Medicina y de Ginecología-Obstetricia. Súbitamente desapareció como enfermedad, en el primer tercio del siglo XX. Uno de los que puso fin a la denominación como tal fue Gregorio Marañón, médico y escritor español(4).

Clorosis en la pintura y la literatura

En tres obras del pasado, se puede rastrear la ascendencia de la clorosis en la historia del arte. La primera es la obra de Samuel Dirksz van Hoogstraten (1627-1678) titulada “La visita médica” o “La dama anémica” (Fig. 1).

La segunda, es el oleo denominado “Clorosis”, obra del pintor catalán Sebastià Junyent Sans (1865-1908) (Fig. 2).

En el cuadro Las meninas, de Velázquez, María Agustina Sarmiento le ofrece a la princesa Margarita de Austria un búcaro rojo en una bandejita de plata (Fig. 3).

Esto parece que alude a la costumbre de “bucarofagia”, que durante el Siglo de Oro se puso de moda entre las mujeres de la nobleza en Europa Occidental(6). La piel blanca se consideraba especialmente seductora. Se comían arcillas y búcaro, con la creencia de que proporcionaba esa palidez a la piel, y otros efectos, como opilación, alucinógenos o adictivos. Esto aludiría también a la virginidad. El efecto contrario se conseguiría con la ingesta de polvos de hierro o de aguas ferruginosas.

Las narraciones que señalan el peso de la clorosis en el lenguaje común y literario del Siglo de Oro y el Barroco son abundantes.

Literatura en lengua inglesa

• En tres dramas del escritor inglés William Shakespeare, se encuentran arquetipos compatibles con la imagen de la mujer en los siglos XVI y XVII(7):

– Hamlet (en inglés: The tragedy of Hamlet, prince of Denmark), escrita en 1599-1601. Es una de las obras más influyentes de la literatura inglesa. Ofelia ofrece un perfil de enfermedad (que denomina de “fregona”) con llanto, pérdida de apetito, insomnio, miedo a la locura y pensamientos suicidas.

– Romeo y Julieta (en inglés: Romeo and Juliet o The most excellent and lamentable tragedy of Romeo and Juliet, 1597) es una tragedia de las más famosas, arquetipo de los “amantes desventurados”.

– Los dos nobles caballeros (en inglés, The two noble kinsmen, 1613) escrita de forma conjunta por John Fletcher y William Shakespeare.

• The Wings of the Dove (Las alas de la paloma) es una novela escrita por Henry James (1843-1916), en 1902. La protagonista de la novela padecía probablemente clorosis, si bien el autor no nombra la enfermedad(8).

Literatura en español

• Lope de Vega, “El acero de Madrid” (1608). La protagonista, Belisa, finge una “opilación” que se cura con el “retozo amoroso” que termina en embarazo y matrimonio. La obra fue citada por Gregorio Marañón(4). La opilación se achacaba al amor contrariado o a la perversión del apetito de comer barro. En el acto segundo: “Niña del color quebrado, o tienes amor o comes barro”. Se le recomendaba el agua acerada: el paseo y tomar aguas ferruginosas o poner trozos de hierro en un búcaro. El paseo hasta las aguas medicinales, así como el encuentro con el amado en dicho lugar era lo que le curaba, añade Marañón.

• Emilia Pardo Bazán (1851-1921), en su novela “Morriña”, una novela “menor”, publicada en 1889, junto con Insolación(9).

En un momento dado describe al protagonista, Rogelio:

“La infancia, con su ligereza de mariposa, sus vagos horizontes de plata y azul, se quedó atrás; y la golosa juventud, la de insaciables labios, surgió tendiéndolos con afán a la copa eterna. La sangre de Rogelio, hasta entonces lenta, enfriada por la clorosis, saltó en las venas con impetuoso hervor y, refluyendo al corazón de golpe, volvió a derramarse encendida por el organismo…”

Curiosamente, refiere Pardo Bazán la clorosis en Rogelio, un joven, varón. No da más explicaciones, como si los lectores conocieran bien a qué se refería. La clorosis se atribuía especialmente a mujeres, pero no exclusivamente; o, quizá, Pardo Bazán quiso hacer un guiño con intención feminista.

La clorosis en España

Hemos realizado una búsqueda en la hemeroteca de prensa histórica con el término “clorosis”:

• En la hemeroteca de la Biblioteca Nacional de España se han obtenido 47.873 resultados (Fig. 4).

– El más antiguo: Diario de Madrid. 4/11/1804, página 2. “… la clorosis u opilación degenera en una ptisis…”

– Hay 196 referencias hasta antes del año 1850.

– El resultado más reciente es: La Información (Cádiz). 18/12/1941, página 2.

– De los que más citan: Boletín de Medicina, Cirugía y Farmacia, antes de 1840.

• La hemeroteca de La Vanguardia tiene 4.793 citas para el término “clorosis”, aunque hay que eliminar las que se refieren a la enfermedad de las plantas.

– La última cita de clorosis como enfermedad con anemia, fue un anuncio de hipofosfitos para su tratamiento (La Vanguardia, 2 de septiembre de 1939, p. 4).

Es oportuno ahora citar tres tesis doctorales sobre el tema leídas en España.

• 1877. Peláez y Verde F. ¿La Clorosis es una discrasia o una neurosis? Su verdadera definición. Tesis de doctorado, Madrid, Imprenta de Lázaro Maroto.

Es de los primeros autores españoles que trata la clorosis(10). Destaca que es una anemia globular esencial, seguida de una hiperestesia generalizada.

• 1883. Martínez Vargas A. Juicio crítico de la clorosis en armonía con las teorías modernas. Tesis doctoral. Madrid. 1883. Imprenta de Laporta y Mercader.

Martínez Vargas hizo una revisión del tema(3), un estudio “compendioso”. Posteriormente, fue catedrático de Pediatría en Barcelona hasta 1931, muy influyente en el nacimiento de la Pediatría española, si bien no se ocupó de este tema en su revista médica. Para él, la clorosis era una anemia con ciertas modificaciones en la forma clásica según el individuo enfermo, y el “despertar de su letargo los órganos genitales”… “La languidez y la atonía son el sello constante de la vida vegetativa de la mujer”. Insiste en que puede ser multifactorial. Cita la sinonimia histórica, que entonces era una de las formas de asentar la entidad nosológica: “Hipócrates, Avicena (Illisis), L. Mercado (Febris alba et virgininum obstructiones), Rodrigo de Castro, (Morbus virgineus), Tissot y, generalmente, el vulgo (opilación), y la opinión científica contemporánea – Andrés Martínez Vargas (clorosis)”. Define la clorosis como “astenia esencial consecutiva al desequilibrio entre el sistema vascular y nervioso gangliónico, caracterizada por una disminución de la materia colorante de la sangre, por sensibilidad de todas las funciones con desarreglos nerviosos y por el color pálido verdoso de la piel”.

• 1905. Sánchez Covisa J. Algunas consideraciones generales sobre el concepto de “La clorosis”. Biblioteca de la Universidad Complutense de Madrid, 1905.

Para José Sánchez Covisa (1881-1944), la clorosis fue una «enfermedad» tan generosamente diagnosticada en el tránsito de los siglos XIX y XX, que se convirtió en un problema, que con el paso de los años, lejos de clarificarse, se había ido «embrollando»(10,11).

En la búsqueda realizada en el CSIC Índice Médico Español, hay tres referencias de clorosis medicina: la de Carrillo, y dos de Bernabeu-Mestre, et al.

La clorosis fue citada por Pittaluga en la primera edición de su tratado de Hematología (Madrid: Ed. Calpe, 1922). Fue autor de otro tratado con Naegeli (Barcelona: Labor, 1934). En 1915, Pittaluga la encuadró dentro de las hemodistrofias por su fondo neuropático. Más adelante, citaremos a Marañón.

Clínica. Definiciones

La clorosis, especialmente en el siglo XIX, era considerada una enfermedad crónica, de larga duración, propia y exclusiva o casi de las jóvenes, apareciendo, en general, de los 14 a los 24 años, aunque se podía observar también en ciertas fases de la “vida genital”, como el embarazo o la menopausia(10). De evolución insidiosa, aunque podía ser precipitada por un acontecimiento físico o emocional, la sintomatología que acompañaba a las enfermas de clorosis se caracterizaba por la edad de presentación en la adolescencia, el predomino femenino, la palidez de la piel, uñas y labios, o bien, un cierto color amarillo-verdoso de su piel. Parece que la intención de denominarla enfermedad verde era por la edad de la juventud, pues la piel no se pone verde(1,2,5) y, como indicaban los autores de la época, por la “flojedad física y moral”.

Los síntomas que añadió y sistematizó Thomas Sydenham (1624-1689), el “Hipócrates Inglés”, en su muy influyente obra póstuma Procesus Integri in Morbis fere Omnibus Curandis a finales del XVII fueron: 1) decoloración de la cara y de la totalidad del cuerpo; 2) intumescencia de la cara, párpados y maléolos; 3) pesadez de la totalidad del cuerpo; 4) tensión y lasitud de piernas y pies; 5) dificultad respiratoria; 6) palpitaciones; 7) dolor de cabeza; 8) pulso febril; 9) somnolencia; 10) tendencia no natural a las cosas nocivas y a usarlas como alimentos (pica); y 11) supresión de las reglas. No contabilizó otros tres frecuentemente propuestos, como la aversión a la carne, la coloración verde y la tristeza.

Tradicionalmente, los autores médicos otorgaron a la aportación de Freiderich Hoffmann (1660-1742) un gran protagonismo. Se dice que fue él quien colocó a la clorosis como una entidad clínica definida en un sentido moderno(11). Hoffmann, de Halle, alemán, fue profesor de medicina y uno de los más apreciados de su época. También, fue relevante en el estudio de enfermedades pediátricas en el siglo XVIII. Así, publicó el tratado Praxis clinica morborum infantum. Dejó muchas contribuciones originales, como el primer estudio científico sobre la intoxicación por monóxido de carbono (1716).

Durante el siglo XIX, hubo progresivamente una multiplicación de síntomas diagnósticos en la clorosis. Si bien, algún médico pronto planteó dudas. Así, Andrew Fogo, un médico inglés, declaró en 1803 que la enfermedad verde era un trastorno imaginario. Aunque la pobreza de datos clínicos es lo usual en la historia de las enfermedades, en el caso de la clorosis sucede lo contrario, un exceso de datos y de denominaciones(10).

La amenorrea era un síntoma cardinal en los trabajos publicados entre 1750 y 1850, y se utilizaba como sinónimo de la enfermedad (opilación). La edad de la menarquia entonces debía estar situada alrededor de los 14 años. Desde 1830 en adelante, la amenorrea ya no se aceptaba como causa de la clorosis. No fue hasta 1839 que se empezó a afirmar, no sin valentía, que el flujo menstrual no era patógeno para el organismo femenino (Fox)(2).

La clorosis no tuvo un sustrato anatomopatológico o morfológico hasta que se encontró anemia microcítica en muchas pacientes, si bien no se sabía la causa(3). Virchow, en 1872, propuso como causa una hipoplasia vascular en la pelvis y el aparato genital. Con los progresos diagnósticos del siglo XIX en las pacientes, se empezaron a objetivar enfermedades con una etiología concreta, como tuberculosis o enfermedades endocrinas.

El tratamiento era diverso. El hierro fue usado frecuentemente, de forma empírica, antes de la teoría de la anemia, aunque muchas de las formulaciones usadas no podían proporcionar hierro absorbible de forma significativa. También, se usaba: opio, verduras ácidas, corrientes eléctricas, incluso, en los genitales femeninos, hidroterapia, balneoterapia, ejercicio y dieta blanda(2) y se añadió hipofosfitos, quinina y chocolate. El matrimonio y las relaciones sexuales se proponían para la rápida curación (Lange y diversos autores del XVIII y principios del XIX). En EE.UU. y en Inglaterra se desechó la teoría basada en factores psicógenos, particularmente, con implicaciones sexuales y se aceptaron solo cambios físicos o químicos.

Se citaban síntomas mentales desde el comienzo del proceso como: tristeza, nerviosismo, irritabilidad, laxitud, aversión a las compañías(2). También, se señalaron otros síntomas como disnea, palpitaciones o dolores neurálgicos. Los trastornos del apetito se referían como una alteración constante: “caprichoso” o “depravado” o rechazo. Podían estar asociados con náuseas o vómitos. Se decía que las pacientes evitaban algún tipo de comida, en concreto como la comida roja y se preferían los alimentos quemados o de color negro. Era muy llamativa la “pica” o ingesta de materiales no nutritivos como: ceniza, cáscara de huevo, lacre, pizarra, tiza, tierra. Había pérdida de peso e incluso autoinanición, pero no era lo más frecuente. Algunos autores señalan pánico a la obesidad (Thomas Albutt, 1898) y otros señalan episodios de bulimia alternando con anorexia (Laycok, 1840). Obsérvese la similitud con la anorexia nerviosa.

Hasta mediados del XIX, la edad típica era la adolescente, sobre todo en mujeres y de clase social media-alta de Inglaterra en la era Victoriana. Desde los años 1850, se refería más a las clases bajas, en personas que trabajan en la industria o de empleadas de hogar. Encajaban casi todo tipo de síntomas y de mujeres en todas las clases sociales (Robert Willan, 1801). Thomas Albutt veía casos, tanto en consultorios públicos como privados (1898). Stockman, en 1895, señalaba que se producía entre los 15 y los 20 años. William Osler, en 1898, estableció su inicio entre los 14 y los 17 años. Se señalaba que era algo más común en Europa y, sobre todo, en el sur del continente. Pocos autores afirmaban que se daba, también, en varones.

La prevalencia de la clorosis no estuvo bien definida antes de mediados del siglo XIX, pero los datos de publicaciones de textos médicos señalaban que era muy común en ese siglo, en ocasiones, tanto como para ser el tercer o cuarto trastorno registrado en los dispensarios en épocas no epidémicas, después de otros como: fiebre prolongada, tisis, trastornos pulmonares sin fiebre o enfermedades cutáneas(1).

Ernts Grawitz (1860-1911), Hermann Nothnagel (1841-1905) y Otto Naegeli (1871-1938), de alguna forma representaron las tres grandes corrientes del pensamiento patogénico de la clorosis en el tránsito entre los siglos XIX y XX(11). Grawitz fue el más firme defensor de su fondo neuropático, Nothnagel apelaba al estreñimiento y Naegeli defendió la existencia de un desequilibrio del sistema endocrino.

Desaparición de la clorosis como enfermedad

En las primeras décadas del siglo XX, la clorosis comenzó a disminuir como motivo diagnóstico, y se abrió un amplio debate acerca de las causas de su desaparición(10). En 1936, Gregorio Marañón y Posadillo, uno de los médicos de más prestigio en España en el siglo XX, citaba que el problema de la clorosis “ha desaparecido” y puso en duda sobre si existió realmente(4):

“… Ha influido en la vida de la mujer –y por tanto, en la del hombre– que ha enriquecido a tantos farmacéuticos y propietarios de aguas minerales, que ha hecho exhalar tantos suspiros de jóvenes enamorados y movido la inspiración de tantos poetas; si la clorosis, en fin, ha existido jamás”.

Marañón escribió que el síndrome clorótico es una mera consecuencia de una entidad diagnosticable. Refería como posibles causas de la clorosis o cloroanemia sintomática: infecciosas (tuberculosis, foco séptico latente [faríngeo, dental, nasal…], sífilis); endocrinopatías (insuficiencia ovárica y disovarismo, alteraciones tiroideas [hiper generalmente, o hipofunción]; alteraciones suprarrenales [hiper o hipocortisolismo]); anemia por sangrado digestivo; y otras causas (fiebre reumática, estenosis mitral, alimentación deficiente o incorrecta, intoxicación y drogas).

La civilización moderna curó la clorosis, afirma, o parece que la curó, de un modo teatral. Ya se citó su desaparición por el hematólogo Morawitz en el Tratado de Medicina de Klemperer, de 1934. Puede resumirse como causas de su desaparición:

• La falta de razones científicas para considerar a la clorosis clásica como entidad nosológica (en su mentalidad científico-natural), como la falta de constancia de síntomas, de uniformidad clínica y de una anatomía patológica específica, así como de su curación con una determinada terapéutica. Quizá, actualmente, muchas enfermedades cumplirían estas “razones”.

• Los síntomas cloróticos son manifestaciones de todos los aparatos, sin sistematización alguna.

• La pubertad no es una categoría de enfermedad. No se sustrae a decir que “la madurez ovárica que se alcanza con la vida conyugal contribuye a mejorar el funcionamiento del organismo, sobre todo frente a las anemias”.

• Hay un componente psicógeno de las clorosis clásicas, además de la importancia social, literaria y, por tanto, médica.

• La desaparición de la clorosis ocurrió en una generación, y no se debe interpretar solo a un simple cambio de criterio de los médicos. Refiere Marañón, el enorme progreso en el estado sanitario, en la nutrición e higiene de la humanidad, el auge del deporte, el cambio de vida de la mujer y la entrada en espacios públicos (estudios, competencia social). Quizá no fue por igual en los diversos países.

Dice Marañón: “Debemos hablar en adelante de anemias sintomáticas en la pubertad y en la postpubertad en la mujer. Pero la clorosis debe ser borrada de las patologías actuales y pasar definitivamente a los museos de la Historia de la Ciencia Médica” (Fig. 5).

Marañón, y la mayoría de autores, dieron carpetazo a la clorosis. Pero ¿ya está? Claro que cualquiera añade algo a lo que decía el sabio doctor.

Clorosis. Todas las posibilidades: ¿categoría diagnóstica o una enfermedad o varias, o ninguna?

La clorosis ha dado lugar a numerosos estudios históricos. Su abordaje puede realizarse desde diversos puntos de vista de su nosología poliédrica. Se ha sugerido que no era una enfermedad única, sino un conjunto de enfermedades debilitantes, algunas difíciles de diferenciar antes de 1850 y otras con un diagnóstico definido concreto en los tiempos actuales, pero cuyo diagnóstico histórico no era fácil. En la tabla I, se menciona una clasificación de los períodos históricos de la clorosis propuesta por Loudon(1).

Loudon propuso una hipótesis dual, la cloroanemia y la cloroanorexia. Serían dos procesos distintos con manifestaciones clínicas similares y reacciones psicológicas similares, en la edad de adolescencia y pubertad (Tabla II).

• La clorosis sería un tipo de anemia, un trastorno orgánico. De hecho, la tendencia a partir de 1870 era llamarla cloroanemia o anemia simple(1,2,5). La cloroanemia se observaría más en las trabajadoras y en mujeres de clases bajas. Osler, en 1896, refería más la asociación de úlcera gástrica y sangrado con anemia, y clorosis. En 1832, Blaud usó píldoras que contenían 1,4 g de sulfato ferroso, y se utilizaron otros productos farmacéuticos (p. ej.: “hiposulfitos”). Actualmente, se sabe que la ferropenia, aun sin anemia, puede ser un factor que esté implicado en trastornos de sueño, síndrome de las piernas inquietas o alteraciones del comportamiento.

• La cloroanorexia, cercana a la anorexia nerviosa actual. La anorexia se observaría más en casos de clorosis en chicas de clases medias y altas, con síntomas de alteración del apetito.

Sobre la anorexia nerviosa merece la pena citar a Vandereycken y Van Deth(12): “Los principales artículos o libros de texto sobre la anorexia nerviosa suelen atribuir su descubrimiento al médico británico William Withey Gull (1816-1890) o al neuropsiquiatra francés Ernest Charles Lasègue (1816-1883). Aunque las principales contribuciones de ambos hombres muestran una notable (¿curiosa?) coincidencia independiente en torno a 1873, Gull puso su empeño en tener una ligera prioridad debido a una mención bastante críptica de un trastorno similar a la anorexia (apepsia histérica) en un artículo publicado en 1868”. La relación de la anorexia nerviosa y la clorosis fue insinuada por Lasègue(13) en su publicación original.

Los que estudian la historia de la anorexia nerviosa(12) y los pioneros en su descripción clínica, Gull y Lasègue, ni siquiera citan la posibilidad de que se tratara de un subgrupo de pacientes con clorosis.

Quizá, si aceptamos esta variante de síntomas que aparecen determinados por las expectativas sociales de los adultos sobre los adolescentes, que se manifestaba de una forma en siglos precedentes, podría sugerir cambios en las manifestaciones actuales y futuras de la anorexia y la bulimia nerviosas(2).

Enseñanzas de la clorosis y su estudio histórico

¿Qué nos muestra esta enfermedad, que “nunca existió”? Hay tres aspectos a destacar en referencia a esta entidad poliédrica y polémica, a saber: el componente biosocial, los diagnósticos insuficientes o erróneos y los tratamientos erróneos o no.

Componente biosocial. Debe tenerse en cuenta, en primer lugar, el androcentrismo predominante de la cultura de la edad moderna y contemporánea hasta el siglo XX. Errores de concepto como lo negativo de catalogar la histeria de la manera como se hizo y se nombró, la relación del útero con etapas evolutivas del desarrollo de la mujer. Además, señalan Bernabeu, Carrillo y otros, en qué medida la formulación de una categoría diagnóstica como la clorosis, no estaría enmascarando, en el contexto del creciente proceso de medicalización que vivió la población occidental en el siglo XIX, una situación de sobreexplotación y de estigmatización, por su condición de mujeres(11,12), es decir, en un discurso de género. La propia Catharina van Tussenbroek (1852-1925), primera mujer ginecóloga de Holanda, en el año 1898, señalaba los factores sociales en las raíces de la enfermedad y la falta de perspectivas para las chicas en la sociedad de esa época(14). Por tanto, la desaparición de la clorosis estaría también relacionada con cambios en la condición social de la mujer.

En la medicina decimonónica, la mujer era considerada un ser al borde de la enfermedad, definido y limitado por sus órganos y funciones sexuales(10,11). El estado más sano y “más santo” de la mujer era el de madre. Con frecuencia, los diagnósticos médicos de la clorosis, la relacionaban con la menstruación y la masturbación. Para muchos autores, la enfermedad desaparecía cuando la adolescente maduraba y normalizaba su vida sexual a través del matrimonio.

A esto se añadiría un posible efecto de Disease mongering, esto es, la promoción de enfermedades, entendida como la presión de las compañías farmacéuticas y, también, de los especialistas médicos para incrementar la venta de medicamentos, medicalizar las dolencias comunes o la realización de estudios de investigación.

Diagnóstico insuficiente o erróneo para la época. La mentalidad anatomoclínica del siglo XIX rechazaba las enfermedades de origen psiquiátrico o psico-social. La anorexia nerviosa puede no ser una enfermedad de aparición exclusiva reciente. Parece un proceso “moderno” descrito como trastorno del comportamiento, una forma de psicopatología. La histeria no se llama así actualmente(15), pero se reconoce una afección psicológica que pertenece al grupo de las neurosis, dentro de los trastornos somatoformes, de conversión o disociativos. No tienen sustrato morfológico-anatómico y no son simulados y, por supuesto, no son exclusivos de la mujer. Poner carpetazo a la clorosis pudo ser otra manifestación de misoginia, de androcentrismo y de no querer reconocer y tratar enfermedades de origen psíquico.

Tratamientos erróneos o no. El abuso de las sangrías para el tratamiento de síntomas y enfermedades comunes, especialmente en la mujer, podría estar implicado. Es la hipótesis iatrogénica de Siddall(16), que sugiere que el aumento de la incidencia del síndrome clorótico estaría relacionado con el empleo masivo de la sangría en la práctica obstétrica y ginecológica, que asumieron en el siglo XIX el cuidado de la patología de la mujer y del embarazo y parto, cuando previamente lo hacían matronas. El uso de sales ferrosas, otros elementos, hiposulfitos, aceite de hígado de bacalao, pudo haber tenido un efecto beneficioso en los cuadros carenciales a pesar, incluso, de experimentos fallidos, como el que establecía que las sales inorgánicas de hierro no se absorben ni siquiera en estado de anemia carencial (Kletzinsky, 1854)(17). La balneoterapia, los sanatorios y la hidroterapia, también, pudieron tener un efecto positivo de “terapia de grupo” no reconocido, no dirigido sanitariamente y no buscado conscientemente.

Epílogo

El estudio histórico de la clorosis nos invita a un enfoque de género, a una reflexión para reconocer y superar la visión androcéntrica y de discriminación de género de la medicina y de toda la sociedad, más acusada en el pasado.

Además, la clorosis se puede considerar como una categoría diagnóstica que nos ofrece muchas enseñanzas bio-médico-psico-sociales en su estudio histórico y cultural. La historia parece cerrada, pero no se le debe dar un carpetazo bajo una visión reduccionista o limitada. Consideramos que estudiar la historia de la clorosis significa, precisamente, no quedarse anclados en los errores del pasado.

Para finalizar, se debe exigir ciencia y prudencia cuando se transforma una molestia o una diferencia individual en un síntoma y este se pretende definir como enfermedad. Parafraseando a Oscar Wilde: “ten cuidado con lo que deseas (o capturas de la cultura popular, del arte y de la narrativa), se puede convertir en realidad (o enfermedad inventada)”.

Bibliografía

1. Loudon I. Chlorosis, anaemia, and anorexia nervosa. B Med J. 1980; 281: 1669-75.

2. Loudon I. The diseases called chlorosis. Psychol Med. 1984; 14: 27-36.

3. Martínez Vargas, A. Juicio crítico de la clorosis en armonía con las teorías modernas. Tesis doctoral. 1883. Disponible en: https://webs.ucm.es/BUCM/med/archivo/ficha_medico.php?id_medico=92.

4. Marañón Posadillo G. El problema de la Clorosis (¿Ha desaparecido o no ha existido jamás?). Conferencia en la Residencia de Estudiantes, 22 de junio de 1936. Madrid: Instituto del Libro Español.

5. Starobinski J. Chlorosis – the “green sickness”. Psychol Med. 1981; 11: 459-68.

6. Buroni JR, Buroni ML. Las patologías que plasmó Velázquez en Las Meninas. Disponible en: http://almarevista.com/revista/wp-content/uploads/2020/06/ALMA.V2N3.42-53.pdf. ALMA, Cultura y Medicina. 2016; 2: 42-53.

7. Potter U, Bartrop R, Touyz S. Pubertal process and greensickness in Renaissance drama: a form fruste of anorexia nervosa? Australasian Psych. 2009; 17:380-4.

8. Mercer CG, Wangensteen SD. “Consumption, heart-disease, or whatever”: chlorosis, a heroine’s Illness in The Wings of the Dove. J Hist Med Allied Sci. 1985; 40: 259-85.

9. Díaz Sánchez P. Morriña de Emilia Pardo Bazán: la “cuestión femenina”. Cuadernos de Hist Contemp; 2007. p. 47-58.

10. Bernabeu-Mestre J, Cid Santos AP, Esplugues Pellicer JX, Galiana-Sánchez ME. Categorías diagnósticas y género: los ejemplos de la clorosis y la neurastenia en la medicina española contemporánea (1877-1936). Asclepio. 2008; 60: 83-102.

11. Carrillo JL. Medicina vs mujer o la construcción social de una enfermedad imaginaria: el discurso médico sobre la clorosis. Hist Contemp. 2007; 34: 259-81.

12. Vandereycken W, Van Deth R. Who was the first to describe anorexia nervosa: Gull or Lasegue? Psychol Med. 1989; 19: 837-45.

13. Lasègue C. Sobre la anorexia histérica. Rev Asoc Esp Neuropsiq. 2000; 20: 271-282 (Fuente: Archives Générales de Médecine, abril 1873).

14. Treffers PE. Chlorosis, the lost disease of languid young women. Ned Tijdschr Geneeskd. 2003; 147: 2535-9.

15. Schleiner W. Early modern green sickness and pre-Freudian hysteria. Early Science Med. 2009; 14: 661-76.

16. Siddall AC. Chlorosis-etiology reconsidered. Bull Hist Med. 1982; 56: 254-60.

17. Carpenter KJ. The history of a controversy over the role of inorganic iron in the treatment of anemia. J Nutr. 1990; 20: 141-7.

 

Historia de la Medicina y la Pediatría

V.M. García Nieto*, M. Zafra Anta**

*Coordinador del Grupo de Historia de la Pediatría de la AEP. Director de Canarias Pediátrica.
**Servicio de Pediatría del Hospital Universitario de Fuenlabrada, Madrid. Miembro del Grupo de Historia de la Pediatría de la AEP

 

 

Pediatr Integral 2021; XXV (3): 158.e1 – 158.e4

 

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Enfermedades pediátricas que han pasado a la historia (1). Acrodinia

Generalidades

La acrodinia es una enfermedad extraña, difícil de clasificar y de comprender. Los síntomas más característicos como: trastornos nerviosos, sudores profusos y dolor en las extremidades, fueron históricamente difíciles de catalogar. Su periodo de apogeo abarcó la primera mitad del siglo XX. Se postularon numerosos posibles mecanismos patogénicos, hasta que se descubrió su causa a finales de los años 40.

La acrodinia se refiere a una polineuritis sensitiva con trastornos vegetativos y vasculares. Su descripción contemporánea se hizo en 1828, en una epidemia en París, donde resultaron afectadas hasta 40.000 personas, tanto niños como adultos, descrita por Chomel y Genest. Chardon en 1830, propuso el nombre de acrodinia. Solo ocasionalmente, volvieron a presentarse casos esporádicos (Bélgica) y, muy rara vez, agregados (hasta 100 descritos por J.D. Tholozan en la Guerra de Crimea, en 1853-56).

Simulaba especialmente la pelagra e, incluso, la lepra. En una Real Orden en España de 14 de mayo de 1862, se dispuso que: “por los facultativos de los establecimientos de Beneficencia, y los titulares de cada pueblo, se den noticias de los enfermos de lepra, de pelagra y de acrodinia”. Una tesis doctoral leída en octubre de 1889 por Vicente Ibáñez García, reflejaba lo mencionado. Su título era: La pelagra y acrodinia son idénticas, constituyendo distintas modalidades de una misma enfermedad, su etiología y naturaleza.

En este artículo nos referimos a la acrodinia infantil, que se empezó a describir a finales del siglo XIX. Al parecer, la enfermedad había sido reconocida hacia 1890 en Australia. Fue designada con el nombre de pink disease (enfermedad rosada)(1). La presentación del trastorno por parte de Swift, pediatra de Adelaida, en el IX Congreso Médico Australiano reunido en febrero de 1914, captó la atención de otros profesionales. Swift sugirió el nombre de “eritroedema”(2). Unos años después, se reconoció la entidad en la literatura norteamericana y alemana. Así, en 1923, Feer creyó haber descubierto una nueva enfermedad que catalogó como: “una neurosis del sistema vegetativo del niño de corta edad”(3). Más tarde, se aceptó el nombre de acrodinia (dolores en las extremidades; del griego akros y odyne, dolor).

Los síntomas, observados especialmente en lactantes y niños pequeños, podían ser principalmente psíquicos, cutáneos y musculares. Los síntomas psíquicos eran: mal humor, indiferencia por el juego, irritabilidad y trastornos del sueño (inversión del sueño). Las alteraciones cutáneas se caracterizaban por sudor miliar y foliculitis, asociadas a una sudoración profusa. Los extremos de los dedos de las manos y los pies adquirían una coloración rojizo-rosácea. Manos y pies estaban fríos y pegajosos. Se producía una extraordinaria sudoración, por lo que se necesitaban frecuentes cambios de ropa(1). A consecuencia de la maceración, se producía descamación cutánea en grandes láminas. A ello se añadían alteraciones tróficas, como: uñas quebradizas, caída del cabello y caída de los dientes. La musculatura era hipotónica e, incluso, adinámica(4) (Fig. 1). Podían coexistir también: fotofobia sin inflamación local (Fig. 2), taquicardia, hipertensión arterial y diarrea con prolapso rectal.

La acrodinia en España

En los años 30, los pediatras españoles tenían conocimiento de la enfermedad. El V Congreso Nacional de Pediatría se celebró en la ciudad de Granada en abril de 1933, organizado por el célebre catedrático de Pediatría de la Facultad de Medicina de esa ciudad, Rafael García Duarte Salcedo, lamentablemente fusilado al inicio de la Guerra Civil, en 1936. En ese congreso, el Dr. Mariano Macein Rodríguez disertó sobre esa enfermedad y expuso su experiencia basada en cinco casos. El primero de ellos, había sido presentado en la Sociedad de Pediatría en Madrid en 1931 y, los cuatro posteriores, en la misma Sociedad el año siguiente(5). Los síntomas de los cinco pacientes habían comenzado entre los tres y los 20 meses de edad. “En nuestros enfermitos hay un predominio de los síntomas psíquicos sobre los acropatológicos… como: anorexia, irritabilidad, insomnio, quejidos, gritos, adelgazamiento, rarezas, posturas y actitudes rarísimas, fotofobia, etc. Es muy característico, la intermitencia de su despejamiento psíquico, pues al lado de días de gran depresión y anorexia, en estado de semisomnolencia, hay otros días que tienen más apetito y están mucho más despejados; esto, unido al insomnio pertinaz en algunas fases que se pasan tres o cuatro días sin dormir ni de día ni de noche, llama poderosamente la atención de los padres… Uno de los signos muy constantes, es la hipotonía muscular generalizada; recuerdo a esto el primer caso que tenía un enorme prolapso rectal; esta hipotonía es más manifiesta en los casos muy avanzados, no apreciándose en los casos ligeros”.

Tres de los niños habían fallecido, “uno de bronconeumonía tuberculosa… los otros dos de bronquitis capilares sobreagudas sobrevenidas en menos de 24 horas”(5).

En ese Congreso, estaba presente el Dr. Jorge Comín (1890-1956) que, en ese momento, era Director de la Clínica de Enfermedades de la Infancia del Hospital Provincial de Valencia. El Dr. Comín resaltó las características de un paciente de tres años y medio de edad que había observado en 1919 junto con el profesor Ramón Gómez Ferrer (1862-1924). Se trataba de “uno de tantos enfermos en que el diagnóstico quedaba en suspenso a pesar de la sagacidad clínica del maestro”(6). “Aparece a nuestra exploración, sentado en la cama, con el tronco inclinado hacia delante. Al levantar la cabeza que oculta entre sus manos, muestra una facies de profunda aflicción, adquiriendo al notar nuestra presencia la expresión que calificamos, gatuna de ataque. Fotofobia, sin hipertermia con taquicardia. En extremidades aparece una dermatosis que no sabemos calificar. En manos y pies, que aparecen fríos, se presenta una rubicundez difusa…, más marcada en las palmas y en las plantas…, el tinte en zonas en que la erupción es más intensa, color rosa. Insomnio y astenia muscular. Gran anorexia que obliga durante dos días a la alimentación por vía nasal”. El autor presentó las características de dos nuevos casos en los que llamaba la atención la normalidad de los exámenes de laboratorio realizados (Wasermann negativo; hematíes, leucocitos y fórmula, normales). Después, detectó “otros cinco casos que fueron coincidentes con el periodo de acmé o de declinación de la actual epidemia gripal”(6).

Volviendo al Dr. Macein, consideraba “que la acrodinia es una enfermedad que se injerta en los niños con insuficiencia vitamínica, siendo por esto más lábiles a la adquisición de este proceso infeccioso…, pues cuando se hace una terapéutica intensiva administrando zumos de frutas varias, inyectables de vitaminas de confianza, pronto he podido ver en mis enfermitos una mejoría visible dentro de las dos primeras semanas” (5).

Años después, en 1945 y 1946, se publicaron tres nuevos artículos escritos por pediatras españoles, acerca de la acrodinia en la revista Acta Pediátrica(7-9). A principios de los años 50, se publicaron nuevos casos de acrodinia en la Revista Española de Pediatría por parte de Fajardo Mateos et al.,(10) Olivé Badosa(11) y Martínez Pérez(12).

La causa de la enfermedad

A principios de los años 40, se llegaron a proponer hasta siete causas de la acrodinia, a saber:

• Una lesión en el diencéfalo o mesencéfalo “de la naturaleza de la encefalitis”.

• Déficit vitamínico (complejo B; las lesiones cutáneas eran similares a las de la pelagra).

• Cereales contaminados por hongos, “smut-infected cereals”.

• Hipervitaminosis D por demasiada luz solar.

• Intoxicación por arsénico.

• Alergia.

• Infección. “Esta enfermedad probablemente sea causada por una infección de las vías respiratorias superiores. La eliminación de amígdalas y adenoides ofrece la mejor forma de tratamiento”(13).

En 1948, Fanconi y Botsztejn observaron una relación entre la enfermedad de Feer y el uso de fármacos que contenían mercurio (reacción neuroalérgica al mercurio)(4,14). Ese mismo año, Warkany y Hubbard observaron un aumento en la eliminación de ese metal por la orina en niños con esa enfermedad(15,16). Con estos trabajos, se llamó la atención sobre la significación etiológica del mercurio, previniendo contra su empleo terapéutico, con lo que la acrodinia desapareció prácticamente en Suiza y EE.UU.(4).

¿A través de qué productos se ponían en contacto con el mercurio los niños afectos? Los calomelanos (protocloruro de mercurio) se utilizaban como: purgantes, vermífugos, y antisifilíticos. Otros antisifilíticos utilizados eran el bicloruro de mercurio (licor de Van Swieten) y el biyoduro de mercurio (jarabe de Gibert)(17). Otros productos que contenían ese elemento químico eran: los desinfectantes mercuriales empleados en el lavado de ropa, pomadas con mercurio amoniatado para el tratamiento del impétigo(18), y los polvos y lociones para la dentición(1).

Un trabajo prospectivo realizado en España en los años 60 sobre la toxicidad del mercurio

En 1928, en el IV Congreso Nacional de Pediatría celebrado en Valencia, El Dr. Luis Valencia Negro presentó un trabajo titulado: Sobre el uso y el abuso de las llamadas “denticinas” y “medicina de la baba”(19). Muchos años después, el asunto seguía presente. Así, en 1963, en una Sesión celebrada el 12 de marzo de 1963 en la sala de conferencias del Servicio de Pediatría del Hospital de la Santa Cruz y San Pablo, el Dr. Martínez-López presentó un trabajo prospectivo muy aleccionador, especialmente para la época, relacionado con la toxicidad por mercurio(20). El ponente explicó que la existencia y venta en España de los papelitos para la baba y lociones para la dentición a base de mercurio era un hecho, y “cuya sola mención en una sesión de la Sociedad Catalana de Pediatría debiera sonrojamos a todos”. Además, se utilizaba un preparado denominado azúcar para las lombrices. Estos y los papelitos para la baba se prescribían en las farmacias sin receta médica, “al estar inexplicablemente permitida su venta libre en las farmacias. Escogimos pues una farmacia sita en un suburbio de Barcelona y en la cual se despachaban mensualmente unos 1.200 papelitos para la baba y unos 100 frascos de azúcar lombricida”.

La composición de los productos escogidos era la siguiente:

• Papelitos para la baba (por papel):

- Oxido de magnesia 0,012 g.

- Calomelanos 0,040 g.

- Sacarosa 0,040 g.

• Azúcar contra las lombrices (por cucharadita de 50 cg.):

- Protocloruro de mercurio 0,017 g.

- Anhídrido santónico 0,004 g.

- Sacarosa y fécula c.s.

“Advertimos al farmacéutico que siguiera despachando ambos productos sin restricción, ya que ambos están registrados en la Dirección General de Sanidad, pero que tomase nota del nombre y dirección del niño a quien se le iban a administrar. Y así, pudimos seguir la pista de estos niños. La mayoría de ellos tomaron más de un frasco y se desecharon los casos en que, por cambiarse de domicilio u otras causas, no se pudo saber la cantidad total del producto ingerido”. Se recogieron los datos correspondientes a 31 niños, con edades comprendidas entre los seis meses y los tres años. La dosis de calomelanos por mes osciló entre 0,2 y 4 g. El número de papelitos para la baba administrados fluctuó entre 5 y 100 al mes. El número de cucharaditas mensuales de azúcar para las lombrices administradas osciló entre 11 y 220. “El número de cucharaditas recomendadas por el creador de este último producto oscila entre 5 y 120 al mes”. “Los niños fueron observados clínicamente por un espacio de tres meses y a todos les fueron practicadas determinaciones de mercurio en orina, mediante la reacción de Reinsch. A seis de ellos, se les practicó la reacción de Reinsch en saliva”.

El estudio no tenía controles y la reacción de Reinsch era cualitativa y no cuantitativa. No obstante, este trabajo prospectivo fue esclarecedor acerca del uso en Pediatría durante largo tiempo de supuestos fármacos que, además de inefectivos, eran perjudiciales para la salud de los niños. Reproducimos la tabla con los síntomas observados al concluir el periodo de seguimiento (Tabla I).

Al ultimar su disertación, el autor solicitó a la Sociedad Catalana de Pediatría, que se elevara una propuesta a la Dirección General de Sanidad, pidiendo la prohibición de esos productos(20).

Epílogo

La enfermedad no ha desaparecido absolutamente. Se han seguido publicando algunos casos esporádicos, debidos a la exposición con el mercurio contenido en lámparas fluorescentes(18) o en amalgamas dentales(21). Entre 2019 y lo que ha transcurrido de 2021, se han publicado seis trabajos en los que aparece el término “acrodynia” como palabra clave.

Respecto a la fisiopatología, se ha sugerido que algunos de los síntomas de la acrodinina son similares a los que se producen cuando existe un exceso de catecolaminas, como es el caso del feocromocitoma(22). La acción de las catecolaminas sobre las glándulas sudoríparas, da lugar a su hipertrofia y a una excesiva sudoración. La taquicardia, hipertensión e hipotonía se pueden explicar por una hiperactividad simpática(23). Axelrod et al., demostraron que la enzima que convierte la adrenalina en metanefrina, la catecol-metiltransferasa, se bloquea en presencia de mercurio(24).

Quedan algunas cuestiones importantes pendientes. No se conoce si la enfermedad “es una reacción inusitada modificada por otros factores, teniendo en cuenta que solo una parte de los lactantes y niños expuestos al mercurio adquiere la enfermedad”; esta frase fue redactada en el Tratado de Pediatría de Waldo Nelson(1). Asimismo, se ha publicado la similitud entre la acrodinia y el síndrome ganglionar mucocutáneo o enfermedad de Kawasaki(25), y se ha postulado que podría ser un factor de riesgo en el desarrollo de los desórdenes del espectro autista(26).

No debe confundirse la acrodinia con la intoxicación aguda por mercurio, que cursa en forma de insuficiencia renal aguda(27) o síndrome nefrótico(28). En efecto, John Blackall, a principios del siglo XIX, al calentar la orina de algunos pacientes tratados con compuestos mercuriales por padecer lúes, observó que se producía un floculo (orina coagulable)(29). Se trataba de proteinuria.

Bibliografía

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