Historia de la Medicina y la Pediatría

V.M. García Nieto*, M. Zafra Anta**, E. Garín***

*Coordinador del Grupo de Historia de la Pediatría de la AEP. Director de Canarias Pediátrica. **Servicio de Pediatría del Hospital Universitario de Fuenlabrada. Miembro del Grupo de Historia de la Pediatría de la AEP. ***Nefrólogo pediátrico. Universidad de Florida. Gainesville. EE.UU.

 

Pediatr Integral 2023; XXVII (5): 292.e1 – 292.e4

 

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Enfermedades pediátricas que han pasado a la historia (18). Déficit de cloro en lactantes de origen dietético

Prólogo

El estudio del equilibrio ácido-base acompañado de la cuantificación del cloro en sangre se fue introduciendo lentamente en clínica en las primeras décadas del siglo pasado. Quizás, la primera enfermedad en la que coincidieron acidosis e hipercloremia fue la acidosis tubular renal(1). Eran mediados de los años 30.

James Lawder Gamble (1883-1959) (Fig. 1) fue un personaje importante en la historia de la medicina, por su capacidad para profundizar en el conocimiento de la fisiología de los fluidos corporales.

Apostó por la creación de unos diagramas que enfatizan la electroneutralidad, una contribución simple pero elegante, que se erigieron como un hito en la educación en este campo (“Gamblegramas”) (Fig. 2).

Su presencia en nuestros textos actuales recuerda a los expertos en historia de la medicina, que Gamble perseveró en el concepto de milieu intérieur de Claude Bernard. Por ello, contribuyó a conocer lo que sucede cuando se altera su composición o su volumen. Graduado de Stanford en 1906 y en la Escuela de Medicina de Harvard en 1910, Gamble completó su formación clínica en el Hospital General de Massachusetts y en el Hospital de Niños de Boston. Después de una experiencia de laboratorio en Boston y Baltimore (Harriet Lane House, Johns Hopkins Hospital) y de un interludio en Francia, debido a la Primera Guerra Mundial, regresó a Baltimore para emprender sus estudios sobre el ayuno que marcaron el rumbo de su carrera. Fue invitado a Boston en 1922, para continuar su investigación, donde llegó a ser profesor de Pediatría en 1932 y encargado del laboratorio de la Unidad de Investigación a partir de entonces(2). En 1925 publicó dos estudios experimentales sobre las consecuencias de la obstrucción pilórica(3,4). Más tarde, Burnett et al. resaltaron las anomalías electrolíticas que son consecuencia de la obstrucción pilórica, tales como la alcalosis metabólica hipoclorémica y la hipopotasemia(5). En 1945, el propio Gamble et al. publicaron la existencia de una rara enfermedad consistente en diarrea y alcalosis congénita hipoclorémica (diarrea clorada congénita)(6). Con el tiempo, además del aumento de eliminación de cloruros por el tracto gastrointestinal (vómitos en la estenosis pilórica, diarrea clorada congénita), se describieron otras causas de déficit de cloro asociadas con pérdidas a través de la piel (fibrosis quística) o la orina (síndrome de Bartter, tratamiento con diuréticos).

A partir de 1979, se describieron varios casos de alcalosis metabólica hipoclorémica en lactantes que eran alimentados con fórmulas deficitarias en cloro. Al menos, una de las causas es muy probable que haya pasado a la historia. Para este artículo, tenemos el honor de contar con la colaboración del doctor Eduardo Garín, que publicó uno de los primeros casos de esta entidad(7).

Caso 1

Un lactante de cinco meses de edad ingresó para estudio por presentar falta de aumento de peso y alcalosis metabólica. Había crecido normalmente hasta los tres meses de edad, cuando se introdujo en su dieta una fórmula a base de soja (Neo-Mull-Soy, Syntex Laboratories, Inc.), debido a su negativa a tomar una fórmula humanizada (Enfamil, Mead Johnson Laboratories). “A partir de entonces, su ingesta dietética diaria consistía en 300 a 500 ml de Neo-Mull-Soy, 50 g de cereal de arroz seco, 120 g de frutas coladas Gerber y 50 g de carnes coladas Gerber”. A los cuatro meses de edad, ingresó en un hospital local, porque no aumentaba de peso. Los hallazgos de laboratorio mostraron una alcalosis metabólica (pH 7,6) hipoclorémica (80 mEq/L), hipopotasemia e hiperreninemia (223 ng/ml/hora). La concentración de cloruro en el sudor fue de 9 mEq/l. El examen de heces reveló quistes de Giardía lamblia, por lo que recibió una pauta completa de tratamiento con quinacrina. Fue dado de alta sin modificaciones en su dieta. Tres semanas más tarde, se consideró que su ganancia de peso era inadecuada y el paciente fue derivado al hospital de los firmantes del artículo. No existían antecedentes de polidipsia, poliuria, diarrea o vómitos. El paciente tenía un peso de 4,78 kg (percentil 5) y una talla de 62 cm (percentil 10). La tensión arterial sistólica era de 100 mmHg. Se volvió a confirmar la hipopotasemia y la alcalosis metabólica hipoclorémica. La actividad de la renina plasmática era de 60 ng/ml/hora. Con la prueba de Chaimovitz (sobrecarga hiposalina) se descartó que estuviera afecto de un síndrome de Bartter (osmolaridad urinaria mínima 53 mOsm/kg). Se mantuvo la alimentación con Neo-Mull-Soy, pero se añadieron suplementos de cloruro de sodio (13 mEq/kg/día de Cl–). Una semana después, el niño había ganado 600 g de peso, permanecía normotenso y se habían elevado los niveles de cloremia. Tras la reducción de la ingesta diaria total de Cl– a 3 mEq/kg/día, persistió el incremento de peso y la normalidad de la bioquímica sanguínea. La actividad de renina plasmática se redujo a
0,9 ng/ml/hora(7). La concentración de Cl– de Neo-Mull-Soy una vez reconstituida era de 0-2 mEq/l(8).

Caso 2

Un lactante de cuatro meses ingresó en el hospital por presentar una clínica de anorexia, letargo y debilidad muscular. Era producto de un embarazo a término normal. Fue amamantado durante las primeras seis semanas de vida. A partir de entonces, su ingesta dietética diaria consistió exclusivamente en la fórmula humanizada Aptamil-1 fabricada a partir de leche de vaca, recientemente comercializada. El examen físico reveló signos de deshidratación extracelular con oliguria. No existía estancamiento ponderal ni en la longitud. Los hallazgos de laboratorio mostraron: alcalosis metabólica hipoclorémica (pH 7,62; HCO3– 39 mEq/L; Cl– 70 mEq/L), hipopotasemia (2,5 mEq/L), hiperuricemia (12 mg/dl) e hipercalcemia (11,2 mg/dl). En la tira reactiva no se objetivó hematuria. Los valores de electrolitos en orina fueron Na+ 28 mEq/L, K+ 1 mEq/ y Cl– O mEq/L. Se observó hipercalciuria (8,4 mg/kg/día) e hipermagnesiuria (4,7 mg/kg/día). La concentración de Cl– en el sudor fue de 46 mEq/L. La actividad de la renina plasmática (> 9,5 ng/ml/h) y las concentraciones séricas de aldosterona (643 pg/ml) estaban incrementadas notablemente. Los hallazgos de la pielografía intravenosa fueron normales, sin evidencia radiológica de nefrocalcinosis. El paciente recibió suplementos de cloruro de sodio y potasio. Se aportaron inicialmente 10 mEq/kg/día de Cl–, que se fueron reduciendo progresivamente hasta alcanzar una ingesta total de 3 mEq/kg/día. Al alta, una semana después, había ganado 600 g y los datos de laboratorio eran normales(9).

Caso 3

Lactante de cuatro meses que, con buen estado previo, ingresa en el hospital por un cuadro de somnolencia y ausencia de respuesta a estímulos, de cinco horas de evolución. En los días previos, la ingesta fue adecuada, sin vómitos, diarreas, sudoración excesiva ni ningún otro síntoma destacable. Tampoco presentaba antecedentes de toma de fármacos. Desde el nacimiento fue alimentada con un producto dietético fabricado a base de almendras (Vitasol®). El incremento de peso había sido de 1.555 g. En la exploración mostró mal estado general en forma de: fontanela deprimida, ojos hundidos, mucosas secas, signo del pliegue positivo y relleno capilar enlentecido. Estaba afebril. Asimismo, se observó una facies peculiar con retromicrognatia y escafocefalía. Neurológicamente, estaba hipotónica y sin movilidad espontánea. Reaccionaba solo parcialmente al estímulo doloroso y tenía la mirada desconectada. Se calculó una deshidratación del 15 %. Los exámenes complementarios al ingreso fueron: Na+ 124 mEq/L; K+ 2,2 mEq/L; Cl– 74 mEq/L; pH 7,8; HCO3– 49,8 mEq/L.
En el estudio de la función renal, se observó una excrección fraccionada de potasio (EFK) elevada (21,21 ml/100 ml GFR) con excrección fraccionada de cloro (EFCl) y excrección fraccionada de sodio (EFNa) normales (0,34 y 0,77 ml/100 ml GFR, respectivamente). El cociente calcio/creatinina estaba elevado (1 mg/mg). A su ingreso, se procedió a reponer el déficit hidroelectrolítico. En la prueba de concentración urinaria, la osmolalidad máxima fue de 558 mOsm/kg
(en el límite inferior para su edad). La determinación de Cl– en sudor y los valores de renina y aldosterona eran normales. En el estudio de la función tiroidea se cuantificaron niveles de TSH elevados (21,67 µU/ml) y niveles de hormona tiroidea (T4) de 1,79 ng/dl. Durante su estancia hospitalaria, después del uso de soluciones endovenosas de expansión y de la introducción de una fórmula humanizada, la evolución fue favorable. Al alta, los iones y los parámetros del equilibrio ácido-base se habían normalizado(10).

Comentarios

Como hemos indicado, el caso 1 de nuestro manuscrito, en el que se narra la historia de un lactante con alcalosis metabólica de origen dietético, fue publicado por Eduardo Garín et al. en 1979(7). Otros dos trabajos en los que se reseñaban lactantes alimentados con Neo-Mull-Soy aparecieron en el mismo lapso de tiempo(11,12). Al año siguiente, Linshaw et al.(8) y Grossman et al.(13) presentaron los datos de trece y diez lactantes, respectivamente, con la misma clínica y las mismas anomalías metabólicas mencionadas en los casos iniciales.

La cuestión no quedó aquí. En la primavera de 1981, se comercializó en España una fórmula de inicio para lactantes elaborada a partir de leche de vaca que tenía, una vez reconstituida, un contenido en Cl– de 2 mEq/l (Aptamil 1, Milupa SA). En agosto de ese año, ingresó en el Hospital Infantil de Cruces de Bilbao, el lactante cuyos datos clínicos y bioquímicos se han resumido como caso 2. Como consecuencia de ello, el grupo liderado por Juan Rodríguez Soriano, maestro de uno de nosotros (VMGN), estudió 93 lactantes alimentados con esa fórmula. Identificaron treinta de ellos con una concentración nula de Cl– urinario. Además de la hipocloremia y la alcalosis metabólica, los autores observaron una elevación significativa en las concentraciones séricas de calcio y fosfato, y en las excreciones urinarias de calcio y magnesio, que persistieron después de la recuperación casi completa de las alteraciones bioquímicas restantes, lo que sugería un riesgo potencial de nefrocalcinosis(9). La fórmula causal fue retirada del mercado.

En los siguientes años, aparecieron varios manuscritos destinados a conocer si existían complicaciones, especialmente neurológicas a largo plazo, en los lactantes que habían sido alimentados con una fórmula de soja con pobre contenido en cloro. Aunque los dos primeros trabajos eran preocupantes(14,15), en los dos siguientes(16,17) se demostró un desarrollo cognitivo normal, aunque podían existir ciertas deficiencias en las habilidades del lenguaje(17).

Como se indicó en la Introducción, al menos, el uso de fórmulas infantiles deficitarias en cloro es posible que haya pasado a la historia, pero de otras causas de alcalosis de origen dietético no se puede decir lo mismo. Nos referimos a la situación implícita en el caso 3, uno de los dos pacientes diagnosticados en el Hospital en el que trabajó uno de nosotros (VMGN), en el que la alcalosis metabólica era causada por la alimentación sustitutiva con una “leche” de almendras(10). Este producto dietético se vende en herbolarios. Al tener un alto porcentaje de fibra soluble, es beneficioso en el estreñimiento crónico. También se ha recomendado en sujetos con intolerancia a la lactosa. Tiene un bajo contenido en Na+ (40-80 mg/100 g) y K+ (200-300 mg/100 g) y una concentración nula de Cl– y yodo. Por supuesto, que está contraindicado en la alimentación de los lactantes. Después de nuestra publicación, han aparecido varios artículos sobre el tema(18-20).

Puesto que este es un trabajo que pretende versar sobre temas de Historia de la Pediatría, no podemos extendernos en la fisiopatología del proceso. Basta decir que la ausencia de Cl– intratubular renal favorece un incremento en la secreción de H+ y K+ en las porciones distales de la nefrona, especialmente, en el ducto colector(21). De ahí, la alcalosis hipopotasémica.

Finalmente, podemos recordar otra causa poco frecuente de déficit de cloro perinatal. Nos referimos a los vómitos repetitivos maternos al final del embarazo(22,23).

Epílogo. Eduardo Garín

Es apropiado enfatizar que el examen rutinario para medir los electrolitos en sangre, está basado en el concepto desarrollado por el Dr. Gamble. Las mediciones de cloro, sodio, potasio y bicarbonato en sangre, en los casos descritos en esta presentación, permitieron determinar la presencia de un desequilibrio electrolítico (en estos casos, la alcalosis metabólica) que explicaba la falla del crecimiento en estos pacientes.

Cuando estudiamos el caso 1 para determinar la causa de la alcalosis metabólica, inicialmente atribuimos el déficit de cloro a un exceso de pérdidas del electrolito. Sin embargo, no encontramos tales perdidas de origen renal, de la piel y ausencia de diarrea por el tubo gastrointestinal. Estos resultados nos condujeron a probar la hipótesis que el déficit de cloro era debido a la fórmula que presentaba una concentración de cloro bajo los mínimos recomendados. La hipótesis fue confirmada, pues los síntomas y la hipocloremia se normalizaron al aumentar el ingreso de cloro en la dieta y reaparecieron cuando, subsecuentemente, se volvió a usar la fórmula causante del problema.

Lo importante fue que estos resultados se comunicaron a las autoridades de Salud, lo que condujo a promulgar, en 1980, The Infant Formula Act. Esta ley estableció que las fórmulas de los lactantes cumplieran con estándares cualitativos específicos de los nutrientes (entre ellos, el cloro).

Es interesante que la reducción del contenido de sodio y cloro en las fórmulas fue el resultado de las sugerencias del Comité de Nutrición de la Academia Americana de Pediatría en 1976, tratando de evitar la hipertensión.

Como corolario, las autoridades de Salud tienen que estar siempre atentas a que las fórmulas para lactantes deben contener una concentración de cloro de acuerdo con los estándares. La falta de vigilancia resultó en la situación descrita en el caso 2 (uso de Aptamil-1) y en el caso 3 (uso de Vitasol). Lo importante es que “la historia no se ha repetido”. No ha habido casos publicados desde 1983.

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