Fiebre reumática aguda en países y ámbitos desarrollados con un adecuado sistema de salud pública

Historia de la Medicina y la Pediatría

M. Zafra Anta*, V.M. García Nieto**

*Servicio de Pediatría del Hospital Universitario de Fuenlabrada, Madrid. Miembro del Grupo de Historia de la Pediatría de la AEP. **Coordinador del Grupo de Historia de la Pediatría de la AEP. Director de Canarias Pediátrica

Pediatr Integral 2022; XXVI (8): 515.e1 – 515.e8

Enfermedades pediátricas que han pasado a la historia (14). Fiebre reumática aguda en países y ámbitos desarrollados con un adecuado sistema de salud pública

“No te asustes; espero que no será grave (–la fiebre escarlatina–). Miré en el libro de mamá y noté que comienza con dolor de cabeza y de garganta, y sensaciones extrañas como las mías; tomé belladona y me siento mejor
–dijo Beth, poniendo sus manos frías sobre su frente caliente, y tratando de aparentar que estaba bien”.

En la novela Mujercitas (1868), de Louisa May Alcott

Introducción

La fiebre reumática aguda (FRA), CIE-10: 100, es una enfermedad inflamatoria, no supurativa, producida por una respuesta autoinmune, por el sistema inmunitario de algunas personas predispuestas frente a los antígenos de la bacteria Streptococcus pyogenes o Estreptococo betahemolítico del Grupo A (EBHGA, también se cita como EGA o, con sus siglas en inglés, GAS). La FRA puede afectar a las articulaciones, el corazón, los vasos sanguíneos, el cerebro y la piel. La enfermedad cardiaca reumática (ECR) o cardiopatía reumática, CIE-10: 109.9, es la que produce lesiones que pueden hacerse permanentes y graves. La cardiopatía reumática crónica puede ser el resultado de un episodio único de FRA o de múltiples recurrencias, y es la determinante del pronóstico(1-5).

El periodo latente de la FRA es de 2 a 3 semanas tras una infección estreptocócica, en general una faringoamigdalitis, hasta que aparecen los primeros signos y síntomas, que incluyen: fiebre, poliartritis, carditis, erupción cutánea, nódulos subcutáneos y corea, no todos se presentan en cada paciente. Todos los síntomas, con o sin tratamiento, desaparecen en semanas (la corea a veces se prolonga), excepto el daño cardiaco que puede persistir, sobre todo en forma de daño valvular.

No se conoce completamente la patogenia de la FRA. Fue una enfermedad muy común en todo el mundo durante el siglo XIX y primera mitad del XX. Durante el siglo XX, en los países llamados desarrollados, la incidencia y la carga de la enfermedad descendió significativamente hasta virtualmente desaparecer(1,3,6-8) (Figs. 1 y 2). Aun así, la FRA continúa siendo un problema de salud pública en los países de bajos ingresos y también en zonas marginales de países de medianos y altos, con el fenómeno de la migración puede haber personas afectas de ECR en países desarrollados. Existe una clara asociación entre la inequidad social y la prevalencia de ECR(9,10).

Figura 1. El declive internacional histórico de la fiebre reumática, con datos de incidencia de Dinamarca (1862-1963) y datos de mortalidad de EE.UU. (1921-1970). Correlación: r = 0,928, r2 = 0,81. La penicilina se introdujo en 1943, en EE.UU. y en Dinamarca. Imagen tomada de Alm(7), traducida.

Figura 2. Caída en el tiempo de la mortalidad por fiebre reumática. Tasas estandarizadas totales. España-EE.UU. Edad: 5-19 años (España, 1951-1985; EE.UU. 1951-1978). Tomado de P. Cortina(8).

En este trabajo revisaremos la historia de la enfermedad y sus enseñanzas. Se resume la actualidad y se plantea la necesaria actitud vigilante que se necesita tener con las infecciones por EBHGA y sus complicaciones supurativas y no supurativas (fiebre reumática, carditis reumática, artritis postestreptocócica y glomerulonefritis postestreptocócica)(1-3,6). Por otro lado, en la historia de la infección por EBHGA se ha establecido una asociación con trastornos neuropsiquiátricos autoinmunes (PANDAS), los tics, el trastorno obsesivo compulsivo (TOC), aunque ello está en debate aún(11). Todo ello en cierta relación con la corea de Sydenham, manifestación neurológica de la FRA. El diagnóstico de PANDAS no está aún aceptado como una entidad independiente y tampoco se contempla en la CIE-10, ni en el DSM-IV. La DSM 5 lo cita en TOC relacionados a otra condición médica, pero dice que es “controvertido, aunque hay un cuerpo de evidencia”.

Es importante señalar aquí que la fiebre reumática aguda fue una enfermedad de declaración obligatoria (EDO) desde 1951(8) hasta 1996, en que dejó de ser EDO en España; véase BOE nº 21, del 24 de enero de 1996, p. 2153. Si bien, algunas Comunidades Autónomas la mantuvieron como EDO unos años más, como por ejemplo Castilla y León hasta 2006 (v. Anexo I de la Orden SAN/2128/2006, del 27 de diciembre, por la que se regula el Sistema de Enfermedades de Declaración Obligatoria de Castilla y León).

Resumen de la actualidad de la fiebre reumática aguda

Epidemiología

Si bien hay casos y brotes descritos en todo tipo de población, la FRA y la ECR en la actualidad son enfermedades de la pobreza, de los económicamente desfavorecidos. Es una de las principales causas de muerte cardiovascular durante las primeras cinco décadas de la vida en países subdesarrollados(1,9,10), entorno en el que además se infradiagnostica y se infradeclara. Anualmente, en el mundo, hay hasta 470.000 nuevos casos de FRA, y más de 275.000 muertes atribuibles a cardiopatía reumática. No es, pues, una enfermedad desaparecida globalmente.

En países desarrollados la incidencia media es < 2 casos por 100.000 escolares, es mayor en países con bajos o medios recursos, y donde hay población indígena como en Australia (en ellos hasta 380 casos por 100.000). A mediados del siglo XX se producían casos de FRA en un 3 % de las faringitis agudas estreptocócicas no tratadas, actualmente la incidencia es mucho menor (< 1 %). Esta cifra no es uniforme en todos los pacientes con infecciones no tratadas, es una enfermedad con una afectación también determinada genéticamente. La mayoría de los casos de FRA ocurren en niños de 5 a 15 años de edad.

Patogénesis

El mecanismo patogénico todavía no es conocido completamente. Se necesita una infección faríngea previa y susceptibilidad genética. Hay brotes de FRA tras epidemias de faringitis estreptocócica o escarlatina asociada a faringitis.

El declinar en la FRA tiene relación con el descenso de las cepas de EBHGA denominadas reumatógenas (las emm: 3, 5, 6, 14, 18, 19, 24 y 29), que pertenecen al patrón A y C. Aunque puede haber cepas diferentes también implicadas(1,4,6). Incluso, en zonas tropicales parece que infecciones dermatológicas por estreptococo podrían desencadenar esta patología.

La similitud o “mimetismo” molecular parece que es la vía patogénica que está envuelta en la alteración tisular, tanto en el desarrollo de la carditis reumática (miosina, laminina) como en el corea (lisogangliósido de mamíferos)(1,4,7). Es conocido que la infección por Streptococcus pyogenes origina superantígenos que determinarían una activación general del sistema inmune. Se activan células B y T autorreactivas, con antígenos del EBHGA. En el corea de Sydenhan hay tendencia a producir anticuerpos frente a CaMK II, que aumenta la transmisión de dopamina o anticuerpos frente al receptor de dopamina D2.

También hay datos que apuntan a que coinfecciones virales con el EBHGA incrementan citokinas pro-inflamatorias y pueden potenciar las respuestas autoinmunes.

Hay susceptibilidad genética, parece que poligénica. Se encuentra concordancia de la FRA en gemelos monocigóticos más que entre dicigóticos.

La FRA en la fase aguda produce generalmente fiebre. En un 50-80 %, hay una pancarditis, que puede ser asintomática; en la fase crónica se produce la enfermedad cardíaca reumática. Afecta también: a la piel (eritema marginado, <6 % de casos); a las articulaciones (60-80 %, poliartritis migratoria, que responde rápidamente a antiinflamatorios); al sistema nervioso central (corea de Sydenham o corea menor, 10-30 %); y al tejido celular subcutáneo (nódulos subcutáneos, 0-10 %).

Las manifestaciones clínicas(1,3,5) se clasifican en manifestaciones mayores y menores, según los criterios de Jones, publicados por este autor(12) en 1944.

• Criterios mayores: artritis, carditis, afectación del SNC, como corea, nódulos subcutáneos y eritema marginado.

• Criterios menores: artralgias, fiebre, elevación de reactantes de fase agua (VSG) e intervalo PR prolongado en el ECG.

Hasta que se aceptaron unánimemente los criterios de T.D. Jones, cada autor sistematizaba el diagnóstico de la enfermedad siguiendo concepciones personales o de escuela, haciendo mayor hincapié en la clínica y/o en las pruebas complementarias. Jones afirmó que en las circunstancias en que coincidieran artralgia, fiebre y alguna anomalía de laboratorio, sería de valor para establecer el diagnóstico de fiebre reumática la existencia de historia de infección respiratoria previa o de exposición al estreptococo hemolítico epidémico y/o el desarrollo de anticuerpos antiestreptococo hemolítico. Es interesante señalar que los criterios originales no incluían pruebas de apoyo de una infección estreptocócica previa. De hecho, solo hay dos menciones a las infecciones estreptocócicas en el artículo de Jones, y más bien como observaciones de pasada(12,13).

A lo largo de los años, los comités de la Asociación Americana del Corazón han realizado cambios relativamente menores pero significativos en los criterios originales. La última actualización es de 2015, que incluye niveles de evidencia científica, la clasificación en poblaciones de riesgo y el apoyo de la ecografía cardiaca; la anterior actualización era de 1992(2,3,13-15).

Criterios de Jones revisados

• Para todos los pacientes con evidencia de EBHGA precedente, diagnóstico de FRA inicial o recurrente.

• Criterios mayores. En poblaciones de bajo riesgo:

– Carditis. Clínica y/o subclínica (incluye valvulitis ecográfica).

– Artritis. Poliartritis solo.

– Corea.

– Eritema marginado.

• Criterios menores. En poblaciones de bajo riesgo.

– Poliartralgia.

– Fiebre (≥ 38,5ºC).

– VSG ≥ 60 mm y/o PCR ≥ 3,0 mg/dL.

– Intervalo PR prolongado teniendo en cuenta la variabilidad por edad.

El diagnóstico de carditis puede ser clínico o subclínico y se puede hacer por ecocardiografía(2,3,15). La ecografía es útil, además, para valorar la insuficiencia mitral o aórtica subclínicas.

Población de bajo riesgo: aquella con incidencia ≤ 2 por 100.000 escolares o ≤ 1 por 1.000 por población general de todas las edades con enfermedad cardiaca reumática.

La probabilidad diagnóstica de FRA es alta si en el contexto de infección por EBHGA se suceden dos criterios mayores o uno mayor y dos menores.

Estos criterios se modifican ligeramente si el entorno es de población de moderado-alto riesgo (monoartritis con poliartralgia, fiebre menos elevada, una VSG o PCR ligeramente menos elevada).

Hay dos situaciones donde el diagnóstico de FRA se plantea, y hay que hacer controles cardiológicos:

• Corea como única manifestación.

• Carditis indolente o subclínica como única manifestación.

La secuela tardía más común es la ECR, que ocurre a los 10 a 20 años tras la enfermedad inicial. Es la causa más común de valvulopatía cardíaca adquirida en el mundo.

Diagnóstico diferencial con: artritis poliarticular en niños y adultos, incluyendo infecciosa, inmune postinfecciosa, enfermedad autoimmune o autoinflamatorio, neoplasia o enfermedades sistémicas.

Otras complicaciones no supurativas del EBHGA son: la escarlatina, la artritis postestreptocócica y la glomerulonefritis postestreptocócica.

El tratamiento de la FRA requiere antibióticos, terapia antiinflamatoria, manejo de la insuficiencia cardiaca y seguimiento con prevención secundaria y educación sanitaria. Se recomienda ingreso hospitalario en el episodio agudo(2,3-5).

La penicilina demostró, en estudios controlados en los años 50 y 60, reducciones en la proporción de FRA y de recurrencias. Esto está apoyado por décadas de experiencia clínica. La duración del tratamiento recomendado es de 10 días si se busca erradicar la bacteria de la orofaringe (hay porcentajes menores en el tratamiento de 5 días: 80,4 %, frente al de 10 días: 90,7 %)(16).

Tras un episodio de FRA se recomienda la profilaxis a largo plazo de la infección por EBHGA. Con penicilina benzatina IM mensual, sobre todo en zonas endémicas; la penicilina oral puede ser útil en zonas no endémicas. La duración de la profilaxis depende de si ha habido carditis en el episodio inicial de FRA y si hay secuelas de esta. Al menos, hasta cumplir los 21 años de edad o que transcurran diez años sin recurrencia, si no hubo secuelas. Además, se busca la erradicación de los portadores de EBHGA. En los alérgicos el tratamiento se detalla en las referencias(2,3,5).

Antiinflamatorios: naproxeno de elección actualmente. Ibuprofeno es una alternativa en niños pequeños. Aspirina es una alternativa, y glucocorticoides a bajas dosis.

Direcciones útiles:

• AHA: Scientific statement on the revision of the Jones criteria for the diagnosis of acute rheumatic fever in the era of Doppler echocardiography (2015).

• AHA: Scientific statement on the prevention of rheumatic fever and diagnosis and treatment of acute streptococcal pharyngitis (2009).

• European Society of Cardiology (ESC)/European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): Guidelines for the management of valvular heart disease (2021).

El diagnóstico, tratamiento y manejo de la FRA y de la ECR está consensuado a nivel mundial. Se ha organizado un esfuerzo desde Naciones Unidas para desarrollar estrategias de prevención, detección y seguimiento de la fiebre reumática y sus secuelas. También hay importantes esfuerzos actuales para la vacunación contra el S. pyogenes(6).

Por otro lado, no hay un modelo experimental animal adecuado para el estudio de la fiebre reumática. Solo recientemente, Rafeek y cols.(17) han publicado un modelo con ratas de Lewis, en las que las proteínas M de diferentes especies de estreptococos (EBHGA, y también Streptococcus dysgalactiae subespecie equisimilis) podrían iniciar y promover el daño tisular cardíaco mediado por la autoinmunidad, así como las anormalidades neuroconductuales, comparables a los que determinan algunos síntomas cardinales observados en los pacientes con FRA/ECR(17).

Hitos en la historia de la fiebre reumática y cardiopatía reumática

La Reumatología es el estudio y tratamiento de las afecciones clínicas que se manifiestan generalmente por inflamación de las articulaciones de las extremidades. Es una especialidad médica, no quirúrgica, del aparato locomotor y del tejido conectivo.

Fiebre reumática en la Antigüedad

Los componentes léxicos de “Reumatología” proceden del griego y son: rheuma, rheumatos (flujo, manantial, catarro) y logos (estudio). Se refiere al humor mórbido que fluye a través del cuerpo, por gravedad, de la cabeza al cuerpo, y causa una enfermedad. Aunque algunos de los aforismos de Hipócrates ya se referían a enfermedades articulares y la palabra “reuma” fue introducida en el siglo I d.C., el concepto de “reumatismo” como síndrome musculoesquelético corresponde a la Era Moderna(5,18,19). Dioscórides, Celsius, Galeno, Aretaeus, Avicena, Abucasim utilizaban indiscriminadamente las palabras gota, artritis y reuma. Durante el siglo XVII se empieza realmente a diferenciar la gota, del reumatismo agudo (en la mayoría de los casos sería fiebre reumática) y del reumatismo crónico (artritis reumatoide); la palabra artritis realmente se conocía poco y se aplicaba a las afecciones articulares. La palabra Gota (del latín gutta o humor viciado que fluía gota a gota) en las articulaciones de las manos o pies (cheiragro y podagro) se utilizaba para inflamación articular.

Fiebre reumática en la Edad Moderna-Renacimiento(13,18-20)

Guillaume de Baillou, en latín Ballonius (1538-1616). Médico francés. Es considerado uno de los padres de la reumatología y el primer epidemiólogo tras Hipócrates. Hizo también descripciones de la tosferina y la difteria.

Sigismundo Albicus (hacia 1347-1427). Para algunos historiadores de la medicina fue el primer médico en hablar de reuma. Fue arzobispo de Praga y médico de la corte. Albicus, en su libro Régimen contra reumata (siglo XV), al parecer, es el que mejor describe la palabra reuma y fue el primero en utilizarla, y no Baillou.

Thomas Sydenham (1624-1689), famoso médico inglés, describió en 1685 una artritis febril aguda, y en 1686 describió el chorea sancti viti “baile de San Vito”, posteriormente llamado corea de Sydenham o corea menor; que no asoció a la artritis febril. El término “Corea” procede del latín y este del griego (“danza”). La corea menor fue tipificada en 1625 por el médico y anatomista alemán Gregor Horstius (1578-1636).

Raymond Vieussens (hacia 1635 o 1641-1715), iatroquímico y anatomista francés, publicó a principios del XVIII la descripción necrópsica de la estenosis mitral y la insuficiencia aórtica.

Herman Boerhaave (1668-1778), médico holandés, separó la gota del reumatismo.

Fiebre reumática en la Edad Contemporánea

Siglo XIX

En 1853 Jean-Martin Charcot (1825-1893) realizó una excelente diferenciación entre la artritis reumatoide, la gota, la fiebre reumática y la osteoartritis.

David Dundas (1749-1826), inglés, sargento cirujano del rey y baronet. Describe en 1808 casos de “peculiar enfermedad del corazón, con necropsia. En no menos de 9 casos que he visto la enfermedad sucede a uno o más ataques de fiebre reumática… las valvas mitrales tenían un borde esponjoso”. Matthe Baillie (1761-1823), médico inglés y anatomopatólogo, en su texto de Patología de 1797 escribió sobre una osificación o engrosamiento de las válvulas cardiacas en pacientes que habían padecido reumatismo agudo.

William Charles Wells (1757-1817), médico escocés, en 1812 planteó la asociación entre fiebre reumática y carditis y describió los nódulos subcutáneos. Jean-Baptiste Bouillaud (1796-1881), médico francés, en 1836, así como Walter Butler Cheadle (1836-1910) pediatra inglés, en 1889, publicaron sendos estudios extensos acerca de la asociación de la fiebre reumática y las secuelas cardiacas. Los diccionarios médicos franceses siguen denominando la endocarditis reumatoide aguda como “enfermedad de Bouillaud”; también se conoció así a la fiebre reumática a principios del XX.

James Kingston Fowler (1852-1934), inglés, en 1880 señaló la asociación entre inflamación de garganta y fiebre reumática en Lancet, 1880.

Arthur Newsholme hizo el primer estudio epidemiológico sobre FRA. Señaló, entre otros datos, la presentación de la FRA en brotes epidémicos. Publicado en Lancet, 1885.

Siglo XX

Karl Ludwig Aschoff (1866-1942) anatomopatólogo alemán, en 1904 describió la lesión miocárdica especifica de la fiebre reumática, que se conoce como “nódulo de Aschoff”.

Carey Franklin Coombs (1879-1932), británico, cardiólogo especialista en fiebre reumática. Publicó el libro, “Rheumatic Heart Diseases” (1924). El soplo de Carey Coombs es un soplo corto mesodiastólico, que mejora o se resuelve con la recuperación de la enfermedad aguda.

Poynton y Paine en 1900 (Lancet) aislaron un estreptococo de la faringe de un paciente que padecía fiebre reumática aguda con amigdalitis, y con este organismo produjeron artritis experimental.

Homer Fordyce Swift (1881-1953), médico estadounidense y cols. anticiparon en 1928 la teoría de la patogénesis de la fiebre reumática como hipersensibilidad a estreptococo (estreptococo o productos diseminados, los tejidos reaccionan resultando el cuadro característico de la enfermedad).

Los trabajos epidemiológicos de Alvin F. Coburn (1899-1976), médico estadounidense y W.R.F Collis (Inglaterra), publicados en 1931, dirigieron la investigación final hacia el EBHGA como iniciador del proceso.

E.W. Todd introdujo en 1932 el test de antiestreptolisina. Estaba elevada en el 90 % de los enfermos. La antiestreptolisina O disminuye en la fase de inactividad.

Rebecca Craighill Lancefield (1895-1981), en 1933 introdujo la clasificación de los grupos de estreptococos, basándose en la naturaleza antigénica de los hidratos de carbono de su pared celular. Se afirma que “puso en orden” a los estreptococos.

Thomas Duckett Jones (1899-1954). Dedicó su vida al tratamiento y la investigación en fiebre reumática. Publicó en JAMA, en 1944(12), criterios para ayudar en el diagnóstico de la fiebre reumática aguda. Desde entonces se denominan: Criterios de Jones, con revisiones. Fue, entre otros cargos, presidente de la Asociación Americana de Reumatismo (Fig. 3).

Figura 3. Thomas Duckett Jones. Tomado de Denny(14).

Las primeras publicaciones sobre el uso de antibióticos para tratar la fiebre reumática, ya en 1945, de B.F. Massell y cols., en New England Journal of Medicine, y en JAMA, de F.W. Denny y cols. También en 1948 se comunica la capacidad de erradicar al EBHGA con penicilina por B.F. Massell, J.W. Dow y T.D. Jones en JAMA.

Sobre la prevención de la fiebre reumática, Rammelkamp en 1953 demostró que la fiebre reumática se podía prevenir tratando las faringitis estreptocócicas con antibióticos.

Fiebre reumática y algunos personajes históricos

En el estudio de las enfermedades en la Historia se tiene la dificultad de que se trata de un diagnóstico a posteriori; además, dicho diagnóstico no es solo clínico, sino que precisaría otras exploraciones complementarias, incluido un estudio anatomopatológico. Se ha citado la posibilidad de que tuvieran afectación por FRA diversos personajes de la cultura, en los que además habría influido en el desarrollo de su arte: Wolfgang Amadeus Mozart (1756-1791), Lord Byron (1788-1824), Andy Warhol (1928-1987), Gustav Mahler (1860-1911), Bertolf Brecht (1898-1956)(21), Carson McCullers (1917-1967), etc.

Gustav Mahler padecía un trastorno del movimiento, pero su naturaleza sigue siendo indeterminada. Hay publicada una carta de Freud a Theodore Reik refiriéndose a Gustav Mahler sobre su neurosis obsesiva. A Mahler se le diagnosticó una valvulopatía en 1907 y murió de endocarditis bacteriana subaguda en 1911. Estas características sugieren, pues, la hipótesis de que el compositor sufrió de FRA en la infancia con carditis y corea de Sydenham, que le dejó como secuelas valvulopatía, comportamiento obsesivo-compulsivo y corea persistente(21-22).

Evolución de la fiebre reumática en el mundo

Durante el siglo XX en los países llamados desarrollados, la incidencia de la enfermedad por FRA descendió significativamente hasta virtualmente desaparecer. El descenso de mortalidad por FRA y por ECR comenzó en muchos países ya en los años 20-30 del siglo XX y se acentuó a partir de los años 40, coincidiendo con la introducción de la antibioterapia. Parece que los principales factores asociados a esta dinámica fueron: la higiene, la mejora en las condiciones de vida de la infancia, evitar el hacinamiento (con hermanos en la casa, en barracones militares), la mejora en el acceso a los servicios de salud, la optimización de las herramientas de diagnóstico y la disponibilidad de los antibióticos en los países desarrollados(1,6,7,13,19,23,24).

Con respecto a los últimos 25 años, se estima que la carga sanitaria de la cardiopatía reumática está disminuyendo en todo el mundo. D.A. Watkins y cols. publicaron en New England Journal of Medicine un estudio sobre prevalencia global de la enfermedad y la mortalidad por cardiopatía reumática en el periodo 1990-2015(25), estas fechas son concretamente antes de la pandemia del SARS-CoV 2. Los datos de enfermedad y mortalidad se obtuvieron de los registros nacionales y de cohortes según clasificación CIE-10. Hay que tener en cuenta que la caída de prevalencia por ECR es anterior en el tiempo a la de la caída de mortalidad por ECR. El descenso de la carga sanitaria de la ECR fue alrededor de un 8,1 % (de 2,7 a 13,5 con un intervalo de incertidumbre de 95 %). Pero las tasas de enfermedad siguen siendo elevadas en algunas de las regiones más pobres, especialmente en África, Asia Central, Caribe y Oceanía(23,25). Ofrecemos aquí dos figuras de esta publicación de Watkins (Figs. 4 y 5).

Figura 4. Prevalencia de cardiopatía reumática en el mundo en los años 1990 y 2015. En la prevalencia estandarizada por edad, los territorios con mayor carga de enfermedad son: Oceanía, Asia Central, Caribe y África(25).

Figura 5. Clasificación de los países según tengan un patrón endémico o no endémico de cardiopatía reumática en el año 2015. Se clasificó a un país como con un patrón endémico de la enfermedad si su mortalidad infantil estimada por cardiopatía reumática era superior a 0,15 muertes por 100.000 habitantes entre los niños de 5 a 9 años de edad(25).

Evolución histórica de mortalidad y morbilidad de la fiebre reumática en España

En cuanto a la situación en España, hay que advertir que no existen datos, ni oficiales ni de otras fuentes, en cuanto al número de casos de FRA anteriores a 1930. Existen datos de morbilidad por FRA y ECR desde 1951(8). La mortalidad por FRA es mínima actualmente en España(3,8), como en otros territorios con un adecuado sistema de salud pública.

P. Cortina y cols. analizaron en 1991 la evolución epidemiológica en España en la segunda mitad del XX, esto es, mortalidad y morbilidad por FRA y ECR(8). Este estudio recogió los datos de mortalidad de España por FRA y ECR del “Movimiento Natural de la Población Española”, publicados por el Instituto Nacional de Estadística (INE), de los años 1951 a 1988, basados en la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE). El material utilizado para el estudio de morbilidad por FRA en España, de 1951 a 1988, se obtuvo a partir de los Boletines Epidemiológicos Semanales. Se objetivó que en nuestro país el descenso de mortalidad por FRA y ECR se inició con posterioridad a otros países, como EE.UU. y la mortalidad fue claramente descendente en ese período, si bien con un cierto repunte en los años 60. En cambio, aunque la morbilidad por fiebre reumática registró una tendencia decreciente, todavía mantenía valores considerables y presentó un notable aumento a finales de los años 80, lo que señalaba que la FRA volvía a ser un problema de Salud Pública en esa década en España (Fig. 6).

Figura 6. Morbilidad por fiebre reumática. Tasas por 100.000 habitantes. Totales. España, 1951-1988. Tomado de P. Cortina(8).

Encontramos el tema de la FRA y ECR en primeras publicaciones en revistas pediátricas españolas, tras la Guerra Civil:

• Profilaxis y tratamiento de la infección reumática en la infancia. Boix Barrios J. En la Rev Esp Pediatr. 1946; 2: 492-512.

• Etiopatogenia del reumatismo cardioarticular. Sandalio M. Rev Esp Pediatr. 1946; 2: 485-91.

• Prevención de la fiebre reumática en los niños. Gallego Barcina F. Acta Pediatr Esp. 1951; 9:143-51.

Hay que destacar en España en los años 30, el papel de la Medicina Interna: Carlos Jiménez Díaz y Gregorio Marañón (1934): “Vocabulario de la terminología reumática”, en: Once lecciones sobre el reumatismo. 269-74.

¿La fiebre reumática aguda y la infección por Streptococcus pyogenes tienen relación con la tartamudez?

Los estudios históricos sobre la fiebre reumática nos pueden aportar hipótesis en patología médica que en un primer momento pueden parecer incluso sorprendentes a los que se incorporan con profundidad al tema, como su relación con la tartamudez o disfemia (trastorno del habla). Este tema lo aporta y revisa en profundidad el estudio publicado por Alm(7).

En la década de 1930 se llevó a cabo una exhaustiva investigación sobre tartamudez por la Dra. Mildred Freburg Berry (1902-1993), del Rockford College, IL, EE.UU. (Berry, 1938). Se utilizó como fuente el historial médico de los niños que tartamudeaban. Ella declaró que la motivación para este trabajo le llegó de un comentario que era familiar para los terapeutas del habla en ese momento: ‘’mi hijo comenzó a tartamudear inmediatamente después de una grave enfermedad”. Mildred F. Berry, doctora en logopedia, fue una mujer pionera en la investigación, en el trabajo académico y profesional de los trastornos del lenguaje en los niños. El estudio de Berry de 1938, citado en Alm(7), señaló con solidez que hubo un tipo de evento médico en particular, que precedió a la aparición de la tartamudez infantil con una frecuencia inesperada: las enfermedades relacionadas con las infecciones de garganta por EBHGA.

Se ha propuesto(7) que la infección por EBHGA fue una de las principales causas subyacentes de la tartamudez hasta mediados del siglo XX, interactuando con factores genéticos. En particular, esto incluía la amigdalitis y la escarlatina, pero especialmente la fiebre reumática. Los datos y trabajos históricos disponibles sobre los cambios de la prevalencia de la tartamudez en la infancia indican un paralelismo sorprendente entre la tartamudez y la incidencia de la fiebre reumática, con descenso desde principios de 1900; y más marcado descenso desde la introducción de la penicilina a mediados de los años 40, alcanzando un nivel más estable en los años 60. En el estudio de Alm se encuentra una correlación muy alta, de aproximadamente 0,945 (Fig. 7).

Figura 7. La disminución paralela de la tartamudez y la fiebre reumática en diferentes continentes, tras la introducción de la penicilina en 1943, en EE.UU. y en Dinamarca. La correlación es r = 0,945, r2 = 0,89, p = 1,2E-9. Imagen tomada de Alm(7), traducida y modificada únicamente para mostrar el periodo en años con los datos de tartamudez.

La relación temporal histórica FRA-tartamudez no demuestra la asociación causal. Pero hay más datos que apoyan esto, como casos clínicos más recientes. El mecanismo patogénico podría ser una reacción autoinmune de la amigdalitis, dirigida a moléculas específicas, en los ganglios basales. Distinto mecanismo que el de la corea menor. Recientemente, el aumento de la susceptibilidad a tener tartamudez se ha relacionado con la presencia del alelo C del polimorfismo rs6277 del gen dopaminérgico DRD2, y con mutaciones de genes involucrados en el metabolismo lisosomal(4,7,11).

Epílogo

Todavía no tenemos un conocimiento completo de la etiología de la fiebre reumática, no podemos explicar definitivamente su declive, ni los cambios en ciertos periodos históricos, ni su persistencia en subgrupos poblacionales en ciertas regiones del mundo, así como en zonas desarrolladas(1,7,13,25). Esto no se explica solo por la atención médica y los antibióticos. Aunque el EBHGA es el agente etiológico fundamental de la FRA, la enfermedad puede tener un origen multifactorial. Este hecho debería impedir cualquier relajación o complacencia por nuestra parte en lo que respecta a la fiebre reumática.

Hay una tendencia actual a realizar el tratamiento de la faringoamigdalitis durante 5-7 días(16,26). Esto evita generalmente las complicaciones supurativas, pero no erradica la bacteria. Hay que tener esto en cuenta al menos ante población considerada de riesgo, o en las que se precise la erradicación del EBHGA como prioridad, así como estar vigilantes por si se presentan brotes de enfermedad. Recordemos aquí que la FRA actualmente no es una EDO en España.

Desde el punto de vista clínico, el bajo riesgo de FRA en la actualidad, sugiere que tal vez deberíamos reconsiderar las políticas actuales relativas al tratamiento de la infección por EBHGA y nuestra determinación de erradicarlo. Pero sin conocer exactamente las razones del declive, no se pueden anticipar completamente los posibles resultados de cualquier relajación en la política antibiótica. En cualquier caso, dicha relajación sería completamente inapropiada para los países en desarrollo, en los que los riesgos de fiebre reumática y cardiopatía reumática siguen siendo tan elevados.

Bibliografía

1. Steer A, Gibofsky A. Acute rheumatic fever. Epidemiology and pathogenesis. UpToDate. 2022. Disponible en: www.uptodate.com.

2. Steer A, Gibofsky A. Acute rheumatic fever. Clinical manifestations and diagnosis. UpToDate. 2022. Disponible en: www.uptodate.com.

3. Mosquera Angarita JM, Antón López J. Fiebre reumática y artritis posestreptocócica. Protoc Diagn Ter Pediatr. 2020; 2: 295-309. Disponible en: https://www.aeped.es/sites/default/files/documentos/26_fiebre_reumatica.pdf.

4. Sika-Paotonu D, Beaton A, Raghu A, Steer A, Carapetis J, Ferretti JJ, et al. Acute Rheumatic Fever and Rheumatic Heart Disease. 2017. En: Ferretti JJ, Stevens DL, Fischetti VA, eds. Streptococcus pyogenes: Basic Biology to Clinical Manifestations [Internet]. Oklahoma City (OK): University of Oklahoma Health Sciences Center; 2016. Bookshelf. Disponible en: www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK425394/pdf/Bookshelf_NBK425394.pdf

5. Carceller-Blanchard A. Fiebre reumática aguda. An Pediatr (Barc). 2007; 67: 1-4.

6. Cannon JW, Abouzeid M, de Klerk N, Dibben C, Carapetis JR, Katzenellenbogen JM. Environmental and social determinants of acute rheumatic fever: a longitudinal cohort study. Epidemiol Infect. 2019; 147: e79. Disponible en: https://doi.org/10.1017/S0950268818003527.

7. Alm PA. Streptococcal Infection as a Major Historical Cause of Stuttering: Data, Mechanisms, and Current Importance. Front. Hum. Neurosci. 2020; 14: 569519. DOI: 10.3389/fnhum.2020.569519.

8. Cortina Creus P, Alfonso Sánchez JL, Cortés Vizcaíno D, Smeyers Durá P, González Arráez JI. Evolución epidemiológica de la fiebre reumática y cardiopatía reumática en España (1951-1986). Rev San Hig Pub. 1991; 65: 17-24.

9. Yacoub M, Mayosi B, ElGuindy A, Carpentier A, Yusuf S. Eliminating acute rheumatic fever and rheumatic heart disease. Lancet. 2017; 390: 212-13.

10. Karthikeyan G, Guilherme L. Acute rheumatic fever. Lancet. 2018; 392: 161-74.

11. Orefici G, Cardona F, Cox CJ, Cox CJ, Cunningham MW. Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal Infections (PANDAS). En: Ferretti JJ, Stevens DL, Fischetti VA, eds. Streptococcus pyogenes: Basic Biology to Clinical Manifestations [Internet]. Oklahoma City (OK): University of Oklahoma Health Sciences Center; 2016. Bookshelf. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/.

12. Jones TD. The diagnosis of rheumatic fever. JAMA. 1944; 126: 481-4.

13. Gordis L. The virtual disappearance of rheumatic fever in the United States: lessons in the rise and fall of disease T. Duckett Jones Memorial Lecture. Circulation. 1985; 72: 1155-62.

14. Denny FW. T. Duckett Jones and rheumatic fever in 1986. T. Duckett Jones Memorial Lecture. Circulation. 1987; 76: 963-70.

15. Gewitz MH, Baltimore RS, Tani LY, Sable CA, Shulman ST, Carapetis J, et al, American Heart Association Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease of the Council on Cardiovascular Disease in the Young. Revision of the Jones Criteria for the diagnosis of acute rheumatic fever in the era of Doppler echocardiography: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2015; 19; 131: 1806-18.

16. Ståhlgren GK, Tyrstrup M, Edlund C, Giske CG, Mölstad S, Norman Ch, et al. Penicillin V four times daily for five days versus three times daily for 10 days in patients with pharyngotonsillitis caused by group A streptococci: randomised controlled, open label, non-inferiority study. BMJ. 2019; 367: l5337. DOI: 10.1136/bmj.I5337.

17. Rafeek RAM, Hamlin AS, Andronicos NM, Lawlor CS, McMillan DJ, Sriprakash KS, et al. Characterization of an experimental model to determine streptococcal M protein–induced autoimmune cardiac and neurobehavioral abnormalities. Immunol Cell Biol. 2022; 100: 653-66.

18. Iglesias-Gamarra A, Quintana G, Restrepo Suárez JF. Prehistoria, historia y arte de la Reumatología, Gota y espondilitis anquilosante. Rev Colombiana Reumat. 2006; 13: 120-41.

19. Manson G. A History of Rheumatic Fever. Henry Ford Hospital Medical Bulletin. 1959; 7: 145-55. Disponible en: https://scholarlycommons.henryford.com/hfhmedjournal/vol7/iss3/2.

20. Shulmann ST. T. Duckett Jones and his criteria for the diagnosis of acute rheumatic fever. Pediatr Annals. 1999; Disponible en: https://doi.org/10.3928/0090-4481-19990101-04.

21. Parker S. Diagnosing Bertolt Brecht. Lancet. 2011; 377: 1146-47.

22. Cardoso F, Lees AJ. Historical Review Did Gustav Mahler Have Sydenham’s Chorea? Movement Disorders. 2006; 21: 289.92.

23. Oliver J, Osowicki J, Cordell B, Hardy M, Engelman D, Steer AC. Incidence of acute rheumatic fever and rheumatic heart disease in Melbourne, Australia from 1937 to 2013. J Paediatr Child Health. 2020; 56: 1408-13.

24. Quinn RW. Comprehensive review of morbidity and mortality trends for rheumatic fever, streptococcal disease, and scarlet fever: the decline of rheumatic fever. Rev. Infect. Dis. 1989; 11: 928-53.

25. Watkins DA, Karthikeyan G, Beaton A, Bukhman G, Forouzanfar M, Longenecker CT, et al. Global, Regional, and National Burden of Rheumatic Heart Disease, 1990-2015. N Engl J Med. 2017; 377: 713-22.

26. Salinas Salvador B, Moreno Sánchez A, Carmen Marcén G, Molina Herranza D, Arana Navarro T, García Vera C. Estudio retrospectivo sobre la efectividad y seguridad de la pauta antibiótica reducida a 5-7 días en la faringoamigdalitis aguda estreptocócica comparada con la pauta clásica de 10 días. An Pediatr. 2022. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.anpedi.2022.07.001.

Fisiopatología articular

Regreso a las bases

A. Remesal Camba, R.M. Alcobendas Rueda

Reumatología pediátrica. Hospital Universitario La Paz. Madrid

Resumen

Se define la articulación como el sitio de unión de dos o más estructuras óseas, cuyo principal objetivo es permitir movimiento y aportar estabilidad. Las articulaciones se dividen en sinoviales y no sinoviales, según su rango de movilidad articular y estructura interna. Las articulaciones sinoviales son las más importantes desde el punto de vista funcional, gracias a una serie de estructuras (cápsula articular, membrana sinovial, cartílago articular, líquido sinovial) que permiten un gran rango articular con una fricción muy baja. Sin embargo, la alteración de cualquiera de estas estructuras ocasiona un desequilibrio que repercute en la integridad y correcto funcionamiento de estas articulaciones, dando lugar a distintas patologías.

Abstract

The joint is defined as the union site of two or more bony structures, and its main objective is to allow movement and provide stability. Joints are divided into synovial and non-synovial, based on their range of joint motion and internal structure. Synovial joints are the most important from a functional point of view, due to various structures (joint capsule, synovial membrane, joint cartilage, synovial fluid) that allow a wide range of joints with very low friction. However, the alteration of any of these structures causes an imbalance that affects the integrity and correct functioning of these joints, giving rise to different pathologies.

Palabras clave: Articulación; Artritis; Membrana sinovial; Líquido sinovial; Cápsula articular.

Key words: Joint; Arthritis; Synovial membrane; Synovial fluid; Joint capsule.

Pediatr Integral 2022; XXVI (3): 186.e1 – 186.e4

OBJETIVOS

• Conocer los diferentes tipos de articulaciones, así como su rango articular.

• Diferenciar las distintas estructuras de las articulaciones sinoviales.

• Conocer los distintos tipos de patología articular que pueden desarrollarse según la estructura afectada.

Fisiopatología articular

Se define la articulación como el sitio de unión de dos o más estructuras óseas, cuyo principal objetivo es permitir movimiento y aportar estabilidad.

Durante la embriogénesis, las articulaciones comienzan a desarrollarse cuando aparece el mesénquima condensado en la interzona articular durante la 6ª semana, creándose la cavidad articular al desaparecer la capa central de la interzona, mediante un proceso conocido como cavitación por apoptosis. Sin embargo, este proceso no es exactamente igual en todas las localizaciones, mostrando pequeñas distinciones en la diferenciación según el tipo de articulación que vaya a desarrollarse(1,2).

Tipos de articulaciones (Tabla I)(3)

Articulaciones no sinoviales o sólidas

Son aquellas cuya movilidad se encuentra muy restringida. Se clasifican en los siguientes tipos.

Fibrosas o sinartrosis

Las sinartrosis son articulaciones que no permiten el movimiento. Los huesos se mantienen unidos por tejido conectivo fibroso con alto contenido en colágeno. Las articulaciones fibrosas incluyen:

• Suturas: presentes únicamente en el cráneo. Los huesos adyacentes tienen bordes dentados y están unidos por una fina capa de tejido conjuntivo denominado ligamento sutural.

• Gonfosis: situadas entre los dientes y el hueso adyacente, unidas por fibras de tejido colágeno.

• Sindesmosis: localizadas entre dos huesos adyacentes que están unidos por un ligamento, como el ligamento amarillo entre vértebras o la membrana interósea entre cúbito y radio o entre tibia y peroné.

Cartilaginosas o anfiartrosis

Los huesos se mantienen unidos mediante cartílago articular. Las articulaciones cartilaginosas incluyen:

• Sincondrosis: situadas entre dos centros de osificación de un hueso en desarrollo, estando separados por una capa de cartílago, como por ejemplo: el cartílago de crecimiento entre la epífisis y la diáfisis de los huesos largos en crecimiento.

• Sínfisis: almohadilla fibrocartilaginosa que une dos huesos separados, como ocurre en la sínfisis del pubis o los discos intervertebrales.

Articulaciones sinoviales o diartrosis

Son articulaciones capacitadas para permitir gran amplitud de movimiento con una fricción muy baja. Son las más comunes y las más importantes desde el punto de vista funcional e incluyen:

• Articulaciones planas (artrodias): permiten movimientos de deslizamiento de un hueso sobre otro; p. ej.: articulación acromioclavicular, subastragalina o metatarsiana.

• Articulaciones trocleares (en bisagra): permiten el desplazamiento en torno a un eje transversal a la articulación, permitiendo movimientos de flexión y extensión; p. ej.: articulación humerocubital o interfalángicas.

• Articulaciones trocoides (en pivote): permiten el movimiento de rotación en torno a un eje que atraviesa en sentido longitudinal la diáfisis del hueso; p. ej.: articulación atlantoaxial.

• Articulaciones condíleas (elipsoides), que permiten el movimiento en torno a dos ejes que se hallan en ángulo recto uno respecto del otro, regulan movimientos circulares, abducción y adducción, de flexión y de extensión; p. ej.: articulación radiocarpiana, metacarpofalángica y metatarsofalángica.

• Articulaciones en silla de montar: permite la flexión, extensión y otros movimientos, pero no la rotación; p. ej.: articulación carpometacarpiana del pulgar, por lo cual es oponible.

• Articulaciones esféricas (glenoideas o enartrosis), que permiten el movimiento en torno a múltiples ejes; regulan movimientos de flexión, extensión, abducción, aducción, circunducción y rotación; p. ej.: articulación de la cadera o el hombro.

Estructuras articulares de las articulaciones sinoviales

Como hemos comentado antes, las articulaciones sinoviales son articulaciones capacitadas para permitir gran amplitud de movimiento con una fricción muy baja. Por ello, están dotadas de unas estructuras características no presentes en los otros tipos de articulaciones (fibrosas o cartilaginosas).

Cartílago articular

El cartílago articular es una estructura de 2 mm de espesor, que recubre las superficies articulares de las diartrosis. Macroscópicamente es blanco, brillante y firme. Su función principal es reducir la fricción, proporcionando una superficie articular lubricada, que permite que los huesos se deslicen y giren uno sobre otro sin desgastarse. Es una variedad de tejido conectivo, avascular, aneural y alinfático. Su nutrición se realiza a partir del líquido sinovial y durante el desarrollo y maduración del tejido, también por difusión desde el estrato óseo subyacente. Clásicamente, se divide en tres zonas: capa superficial, capa de transición media o radial y cartílago calcificado. En cada una de ellas varían: la estructura y composición, el volumen y la forma celular, el diámetro y la orientación de las fibras de colágeno, así como la concentración de proteoglicanos. La capa superficial del cartílago articular es más blanda y elástica para soportar y distribuir las cargas(4,5).

Está constituido por células, denominadas condrocitos, y por una matriz extracelular (MEC), que sufre una remodelación continua y le confiere sus peculiares propiedades mecánicas.

Los condrocitos son células metabólicamente muy activas, capaces de responder a diversos estímulos (mediadores solubles, agentes farmacológicos, componentes de la matriz, cargas mecánicas y cambios de la presión hidrostática), especializadas en la producción y mantenimiento de la MEC. Su actividad no es constante a lo largo de la vida. Así, durante la fase de crecimiento, la densidad celular es alta y las células poseen máxima actividad metabólica, dividiéndose y sintetizando rápidamente grandes cantidades de MEC. Posteriormente, la mayoría de los condrocitos ya no vuelven a dividirse y, aunque continúa el remodelamiento mediante la síntesis activa de MEC, son incapaces de reparar defectos tisulares importantes. Además, la ausencia de vascularización impide una respuesta adecuada en caso de inflamación, limitando también los procesos de reparación del cartílago articular.

Toda la masa del cartílago articular, a excepción de los condrocitos, constituye la MEC. Su composición varía entre personas, articulaciones y estratos del cartílago articular, incluso en una misma articulación. Entre el 60-80% del peso total de la MEC está formada por agua predominante en el fluido tisular. El resto es una red de macromoléculas estructurales, como el colágeno (especialmente el tipo II), los proteoglicanos y, en menor medida, los lípidos, fosfolípidos, glicoproteínas y otras proteínas, que dan forma y estabilidad al tejido. Esta alta proporción en agua, le confiere la viscoelasticidad al cartílago, permitiendo cambios en su forma mediante la salida de agua al exterior, volviendo a la normalidad tras cesar la carga. Además, tanto la carga como el movimiento articular, favorecen el metabolismo del cartílago articular, dado que estimulan la síntesis de las macromoléculas estructurales. Al contrario, la inmovilización articular prolongada o la falta de carga deterioran la superficie articular por pérdida de proteoglicanos. De esta manera, es la utilización adecuada de una articulación lo que permite mantener un equilibrio óptimo en la estructura, composición y función del cartílago.

Entre los factores implicados en la regulación de las relaciones entre los condrocitos y la MEC, se encuentran una serie de moléculas, sistémicas y/o locales, denominadas factores de crecimiento, incluyendo entre otros, aquellos de la familia del factor de crecimiento insulina-like, del factor de crecimiento de los fibroblastos, del factor de crecimiento derivado de las plaquetas o del factor inhibidor de la leucemia. En general (aunque no todos), ejercen un efecto anabólico sobre los condrocitos y pueden potenciarse entre ellos. A su vez, estos pueden ser antagonizados por otro grupo de sustancias llamadas interleucinas (IL), especialmente la IL1, IL6 y el factor de necrosis tumoral α(4-6).

Cápsula articular

La cápsula articular es una membrana fibrosa y elástica que actúa como punto de unión entre extremos óseos, envolviendo la articulación. Está compuesta por tejido conjuntivo fibroso escaso en fibroblastos, formado principalmente por colágeno tipo I y en menor porcentaje por glucosaminoglucanos y elastina. Su composición puede variar ligeramente según el tipo de articulación para otorgar mayor laxitud, como sucede en hombro y cadera. Asimismo, el espesor de la cápsula es también variable y depende de la fisiología articular, siendo mayor en los lugares donde se ejercen fuerzas de tracción.

Su función principal es contribuir a la protección y estabilidad de las articulaciones tipo diartrosis, permitiendo los movimientos que son seguros e impidiendo aquellos no fisiológicos. En general, se inserta sobre huesos, pero también puede hacerlo sobre ligamentos, como sucede en la cadera con el ligamento transverso del acetábulo. Posee gran cantidad de receptores nociceptivos y propioceptivos. Consta de dos capas:

1. Cápsula fibrosa externa: formada por tejido conectivo denso adherido al periostio. Algunas de sus fibras forman fascículos (ligamentos), cuya función es mantener los huesos unidos en la articulación.

2. Membrana sinovial: que se desarrolla a continuación.

Membrana sinovial

Es una capa de tejido que recubre las superficies articulares, las vainas y las bursas.

Capa de tejido que tapiza el interior de las articulaciones diartrodiales, así como vainas y bursas. Las bolsas se interponen a menudo entre tendones y hueso, tendones y articulaciones, o piel y hueso, y reducen la fricción de una estructura al moverse sobre otra. Las vainas tendinosas rodean los tendones y también disminuyen la fricción. La función de la membrana sinovial es la elaboración del líquido sinovial, regular la presión y la temperatura local y participar en la defensa y la respuesta inmunitaria intraarticular.

La inflamación de la membrana sinovial causa, según la localización, sinovitis, bursitis y tenosinovitis.

La membrana sinovial está dividida en dos capas: una capa íntima superficial limitante o lining, de 1-2 capas celulares de grosor y una capa más profunda y menos definida de tejido conjuntivo vascularizado e inervado denominada sublining. El lining está formado fundamentalmente por dos tipos celulares denominados sinoviocitos de tipo A o macrófagos sinoviales y de tipo B o fibroblastos sinoviales, con funciones diferenciadas. Mientras que los macrófagos sinoviales son células fagocíticas encargadas de eliminar los desechos y las partículas intraarticulares, los fibroblastos sinoviales tienen funciones sintéticas relacionadas con la secreción de componentes esenciales del líquido sinovial y la homeostasis de la matriz extracelular, controlando el metabolismo del cartílago y manteniendo su integridad(7). Numerosos estudios apoyan la hipótesis de que los fibroblastos sinoviales desempeñan una función relevante en la patogenia de las artritis crónicas. En ellas, se produce una hiperplasia de los fibroblastos que puede contribuir a procesos de reclutamiento, y activación de células inflamatorias, angiogénesis y destrucción del cartílago y hueso subcondral(8,9).

En su interior, la membrana sinovial presenta pliegues sinoviales cuya función es aumentar la capacidad articular en caso de inflamación articular. Además, la membrana sinovial también se encarga de mantener la presión intraarticular negativa (-4 mmHg). En caso de derrame articular, esta presión aumenta provocando dolor por distensión de partes blandas y vasos sinoviales.

Líquido sinovial

El líquido sinovial es claro o ligeramente amarillento, de alta viscosidad (similar a la clara de huevo) y es secretado en la cavidad articular por la membrana sinovial. Su función es lubricar y nutrir al cartílago avascular. Es un dializado del plasma que, en condiciones normales, no contiene factores de coagulación ni eritrocitos y posee un escaso contenido en proteínas de bajo peso molecular y otras células. Solo en condiciones de inflamación, aumenta la permeabilidad de la cápsula articular permitiendo el paso de inmunoglobulina M y fibrinógeno, de mayor tamaño. Además, en el líquido articular podemos encontrar otras sustancias, como: ácido hialurónico y la lubricina, sintetizados por los sinoviocitos tipo B, responsables de la gran viscosidad del líquido sinovial y de disminuir la fricción, respectivamente. Tanto el cartílago articular como el líquido sinovial, permiten que el coeficiente de rozamiento de una articulación humana sea muy bajo, de 0,002 a 0,04.

El contenido de líquido intraarticular oscila generalmente entre 3-5 ml, aumentando en procesos inflamatorios. Asimismo, otras propiedades del líquido articular pueden también verse modificadas en presencia de inflamación articular, tales como: aspecto macroscópico, celularidad o filancia (Tabla II).

La filancia se define como la capacidad de una mucosidad de extenderse hasta formar hilos. Esta se mide colocando una gota en un portaobjetos y levantándola lentamente. En condiciones normales, el líquido sinovial es capaz de formar una hebra de 3-6 cm de longitud, disminuyendo este recorrido en procesos inflamatorios.

En adultos, el análisis con microscopio de luz polarizada, puede ayudar en la identificación de cristales que orienten a determinada patología, como los cristales de urato monosódico en la gota; los de oxalato de calcio en el daño renal; o los de Charcot-Leyden en eosinofilia asociada a vasculitis. Así mismo, la tinción con rojo Congo es utilizada para descartar la presencia de amiloidosis(10).

Otros

Ligamentos

Son elementos viscoelásticos, con inervación propioceptiva y ricos en colágeno tipo I, fibras de elastina y fibronectina. Los ligamentos conectan dos huesos a través de la articulación para preservarlos durante los movimientos o desplazamientos, protegiéndolos de luxaciones. Suelen localizarse extracapsularmente, aunque existen ligamentos intracapsulares. La deformación del ligamento y su punto de rotura ante una determinada tracción se modifican con el tiempo y con la repetición de la misma. Mientras que el entrenamiento protege de posibles daños al mismo, otros factores como la edad, determinadas hormonas o la inmovilización los favorecen.

Meniscos

Son almohadillas fibrocartilaginosas, principalmente compuestas por colágeno tipo I, de forma semicircular y sección triangular. Se encuentran ubicadas entre las superficies articulares y unidas a la cápsula fibrosa. Están presentes en distintas articulaciones (acromio-clavicular, témporo-mandibular, rodilla). Su función es aumentar la superficie de contacto y la congruencia articular y contribuir a una mejor distribución de cargas mediante la transformación de fuerzas de compresión axial en longitudinales. Contribuyen a mantener la estabilidad de la articulación y dirigen el flujo de líquido sinovial hacia las zonas de mayor rozamiento.

Conflicto de intereses

No hay conflicto de interés en la elaboración del manuscrito. Declaración de intereses: ninguno.

Bibliografía

1. Velasquillo C, Garciadiego D, Ibarra C. Diferenciación del cartílago articular y osteoartritis. Reumatol Clin. 2007; 3: S2-5.

2. Tema 4: Fisiopatología articular. Disponible en https://www.ucm.es/data/cont/docs/420-2014-03-20-28%20Fisiopatolog%C3%ADa%20articular.pdf. Consultado el día 28 de diciembre de 2021.

3. Ots Llorca F. Anatomía humana. tomo I. Aparato locomotor. tronco, cabeza y cuello (huesos, articulaciones y músculos). 4ª Edición. Editorial científico- médica. 1970.

4. Vega JA, García-Suárez O, Fernández D, del Valle ME. Bioquímica y biología del cartílago articular. Rev Ortop Traumatol. 2002; 5: 391-400.

5. Forriol F. El cartílago articular: aspectos mecánicos y su repercusión en la reparación tisular. Rev Ortop Traumatol. 2002; 5: 380-90.

6. Mow VC, Wang CC. Some bioengineering considerations for tissue engineering of articular cartilage. Clin Orthop. 1999; 367: 204-23.

7. Ea HK, Bazille C, Lioté F. Histología y fisiología de la membrana sinovial. EMC – Aparato Locomotor. 2008; 41: 1-6.

8. Bartok B, Firestein GS. Fibroblast-like synoviocytes: key effector cells in rheumatoid arthritis. Immunol Rev. 2010; 233: 233-55.

9. Izquierdo E, Pablos JL. Fibroblastos sinoviales. Semin Fund Esp Reumatol. 2013; 14: 121-8.

10. Martínez-Castillo A, Núñez C, Cabiedes J. Análisis de líquido sinovial. Reum Clin 2010; 6 (6): 316-321.

Otros temas relacionados publicados en Pediatría Integral

Otros temas relacionados
publicados en Pediatría Integral

Temas de Formación Continuada:

Evaluación y tratamiento de la osteoporosis en niños

J.C. López Robledillo

Unidad de Reumatología Pediátrica. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús

El texto completo únicamente está disponible en www.pediatriaintegral.es
Pediatr Integral 2017; XXI (3): 160 – 169

Temas de Formación Continuada:

Fiebre reumática y artritis reactiva post-estreptocócica

J. Antón López*, J. Mosquera Angarita**

*Sección de Reumatología Pediátrica. Servicio de Pediatría. Hospital Sant Joan de Déu. Profesor Asociado. Universitat de Barcelona.
**Sección de Reumatología Pediátrica. Servicio de Pediatría. Hospital Sant Joan de Déu

El texto completo únicamente está disponible en www.pediatriaintegral.es
Pediatr Integral 2017; XXI (3): 196 – 206

Regreso a las bases

Anamnesis y exploración física en Reumatología

J.C. López Robledillo

Unidad de Reumatología Pediátrica. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús

El texto completo únicamente está disponible en www.pediatriaintegral.es
Pediatr Integral 2017; XXI (3): 219.e1 – 219.e16

Fármacos más habituales en Reumatología Pediátrica

Temas de FC

D. Clemente Garulo

Unidad de Reumatología Pediátrica. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid

Resumen

Los fármacos empleados habitualmente en Reumatología Pediátrica son aquellos capaces de disminuir o suprimir la respuesta inflamatoria alterada que caracteriza a las enfermedades reumáticas, principalmente, bloqueando la vía metabólica del ácido araquidónico y las células del sistema inmune y/o sus productos. En el tratamiento inicial o durante la evolución de estas enfermedades, pueden utilizarse antiinflamatorios no esteroideos y corticoides, siendo con frecuencia necesario introducir precozmente fármacos (antirreumáticos) modificadores de la enfermedad (FAME), así denominados a los inmunosupresores o inmunomoduladores que han demostrado la capacidad de ralentizar la progresión o inducir la remisión clínica de las artritis crónicas y otras enfermedades reumáticas. Entre los FAME distinguimos 2 grandes grupos: 1) FAME sintéticos, que se subdividen en convencionales y dirigidos y 2) FAME biológicos, que se subdividen en originales o biosimilares. Para el tratamiento de enfermedades autoinmunes sistémicas, como conectivopatías y vasculitis, siguen utilizándose inmunosupresores clásicos. A continuación, se expondrán brevemente las características y los principios generales relativos al uso de cada uno de estos grupos de fármacos.

Abstract

Drugs commonly used in pediatric rheumatology are those capable of reducing or suppressing the abnormal inflammatory response that characterizes rheumatic diseases, mainly by blocking the metabolic pathway of arachidonic acid and the cells of the immune system and/or their products. In the initial treatment or during the progression of these diseases, non-steroidal anti-inflammatory drugs and corticosteroids can be used, but it is usually necessary to introduce disease-modifying (anti-rheumatic) drugs early (DMARDs), immunosuppressants or immunomodulators that have demonstrated the ability to slow down the progression or induce clinical remission of chronic arthritis and other rheumatic diseases. Among DMARDs 2 large groups can be distinguished: 1) synthetic DMARDs, which are subdivided into conventional and targeted; 2) Biological DMARDs, which are subdivided into originals or biosimilars. For the treatment of systemic autoimmune diseases, such as connective tissue diseases and vasculitis, classical immunosuppressants are still in use. The characteristics and general principles regarding the use of each of these groups of drugs will be briefly explained in the present article.

Palabras clave: Antiinflamatorios no esteroideos; Corticoides; FAME; Terapias biológicas; Inmunosupresores.

Key words: Non-steroidal anti-inflammatory drugs; Corticosteroids; DMARDs; Biological therapies; Immunosuppressants.

Pediatr Integral 2022; XXVI (3): 175 – 184

OBJETIVOS

• Conocer las características generales de los fármacos antiinflamatorios y fármacos (antirreumáticos) modificadores de la enfermedad (FAME), tanto sintéticos como biológicos.

• Conocer las indicaciones de uso de los principales fármacos utilizados en Reumatología Pediátrica.

• Saber cómo evaluar y detectar posibles efectos secundarios de estos tratamientos.

• Aprender cuáles de estos fármacos se pueden utilizar con seguridad durante embarazo y lactancia.

Fármacos más habituales en Reumatología Pediátrica

Introducción

En el tratamiento farmacológico de las enfermedades reumáticas van a emplearse antiinflamatorios no esteroideos, corticoides y fármacos (antirreumáticos) modificadores de la enfermedad (FAME). Se denominan FAME a los fármacos inmunosupresores o inmunomoduladores que han demostrado cambiar el curso evolutivo de la artritis idiopática juvenil y otras enfermedades reumáticas.

Las enfermedades reumáticas de inicio en la infancia constituyen un grupo heterogéneo de trastornos caracterizados por la aparición de inflamación crónica o intermitente (“en brotes”) y que pueden ocasionar un daño irreversible en los órganos y sistemas afectados. El tratamiento de estas enfermedades tiene como finalidad: aliviar los síntomas del paciente, asegurar un crecimiento y desarrollo adecuados, mejorar la calidad de vida y prevenir o minimizar la aparición de secuelas.

Para lograr estos objetivos, se dispone de un cada vez mayor número de fármacos que permiten controlar las manifestaciones inflamatorias de los pacientes y que pueden dividirse en: antiinflamatorios no esteroideos (AINE), corticoides y fármacos (antirreumáticos) modificadores de la enfermedad (FAME) que, a su vez, se subdividen en FAME sintéticos y biológicos. Reciben el nombre de FAME, aquellos fármacos inmunosupresores o inmunomoduladores que han demostrado la capacidad de cambiar el curso evolutivo de la artritis idiopática juvenil (AIJ) y otras enfermedades reumáticas, evitando o retrasando la progresión del daño estructural y ejerciendo un efecto beneficioso sobre los mecanismos patogénicos de estas, llegando incluso a inducir la remisión clínica. Los FAME son fármacos de acción lenta (su efecto comienza a ser apreciable después de varias semanas de tratamiento), por lo que necesitan ir asociados, en los momentos iniciales, con AINE o corticoides. Para el tratamiento de algunas enfermedades autoinmunes sistémicas, como conectivopatías y vasculitis, siguen utilizándose inmunosupresores clásicos, como la azatioprina, el micofenolato mofetilo o la ciclofosfamida. A continuación, se expondrán brevemente las características y principios generales relativos a cada uno de estos grupos de fármacos(1).

Antiinflamatorios no esteroideos

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) siguen siendo el tratamiento de primera línea del dolor con un componente inflamatorio leve o moderado.

Los efectos terapéuticos de los AINE y sus efectos secundarios se producen por su acción inhibitoria sobre la enzima ciclooxigenasa (COX), que convierte el ácido araquidónico en prostaglandinas (PG) G2 y H2 y que, a su vez, darán lugar a 5 eicosanoides activos (PGI2, tromboxano A2, PGE2, PGD2 y PGF2α). Existen 2 isoformas de COX (COX-1 y COX-2), codificadas por distintos genes:1) COX-1, que se expresa de forma constitutiva en la mayoría de los tejidos y proporciona las PG necesarias para el control homeostático de múltiples funciones fisiológicas (citoprotección de la mucosa gástrica, trombogénesis plaquetaria, homeostasis vascular y mantenimiento del flujo sanguíneo renal); 2) COX-2, cuya expresión es inducida por mediadores proinflamatorios (IL-1, TNF-α,…) y desempeña un papel en la modulación de la información dolorosa, la respuesta inflamatoria y la fiebre.

Todos los AINE inhiben la COX de forma reversible, excepto el ácido acetil salicílico (AAS), que lo hace de forma irreversible. La mayoría de AINE disponibles inhiben con diferente actividad ambas isoformas de COX, siendo la inhibición de COX-1 la que da lugar a los efectos adversos asociados a estos tratamientos (toxicidad gastrointestinal, efectos adversos cardiovasculares, reacciones de hipersensibilidad cutánea, renales).

En la tabla I se recogen los AINE de uso común en Reumatología Pediátrica, siendo ibuprofeno y naproxeno los más empleados debido a su posibilidad de presentación en formulaciones líquidas, normalmente bien tolerados y con menos efectos secundarios que en adultos.

La respuesta a los AINE tiene un importante componente idiosincrático, por lo que habrá que valorar las experiencias previas en relación con su eficacia y tolerabilidad. También hay que tener en cuenta que, mientras el efecto analgésico es rápido en alcanzarse, el efecto antiinflamatorio suele tardar más y requerir dosis más elevadas. Celecoxib es el único inhibidor selectivo de la COX-2 aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para su uso en la artritis idiopática juvenil, aunque sigue siendo poco frecuente. La utilización de AINE de forma puntual en pacientes pediátricos sin factores de riesgo no justifica la gastroprotección rutinaria con inhibidores de la bomba de protones, aunque se recomienda tomar con comidas. No se deben combinar AINE salvo con AAS a dosis antiagregantes. En pacientes con enfermedad renal crónica o enfermedad inflamatoria intestinal, los AINE deben evitarse(2,3).

Corticoides

Los glucocorticoides sintéticos son los fármacos de mayor potencia antiinflamatoria que se conocen, que varía dependiendo del fármaco y las dosis empleadas. Sin embargo, se debe usar la dosis mínima eficaz durante el menor tiempo posible, debido a la posibilidad de efectos adversos con tratamientos prolongados.

Los glucocorticoides son hormonas esteroideas que se sintetizan en la corteza de las glándulas suprarrenales, de las que el principal representante es el cortisol (hidrocortisona), y que tienen múltiples acciones biológicas, incluyendo efectos antiinflamatorios e inmunosupresores.

Las acciones de los glucocorticoides tienen lugar mediante 2 mecanismos de acción: 1) mediante su unión a receptores citosólicos específicos, dando lugar a complejos glucocorticoide-receptor que van a alterar la transcripción de genes implicados en la producción de citoquinas proinflamatorias y la proliferación linfocitaria (mecanismo genómico), pudiendo necesitar horas o días para conseguir el efecto máximo; 2) mediante cambios provocados en las membranas celulares y mitocondriales, cuando se utilizan a dosis elevadas, por interacciones con receptores y proteínas de membrana o acciones fisicoquímicas directas. En este caso, los efectos pueden apreciarse en segundos o minutos.

Los glucocorticoides sintéticos son los fármacos de mayor potencia antiinflamatoria que se conocen, que varía dependiendo del tipo (Tabla II) y las dosis empleadas.

Cuando se emplean por vía sistémica (oral, intravenosa), utilizando a la prednisona como referencia, podemos distinguir:

• Dosis bajas: ≤ 7,5 mg/día o ≤ 0,2 mg/kg/día, para manifestaciones articulares leves y como terapia puente o mantenimiento.

• Dosis medias: 7,5-30 mg/día o 0,2-0,5 mg/kg/día, para manifestaciones articulares moderadas-graves, serositis y manifestaciones cutáneas.

• Dosis altas: > 30-100 mg/día o 0,5-1 mg/kg/día, para manifestaciones sistémicas y/o viscerales (renales, neurológicas).

• Dosis muy altas: > 100 mg/día o 1-2 mg/kg/día, para manifestaciones sistémicas graves o con riesgo vital.

• Pulsos o bolos de corticoides: >250 mg o 10-30 mg/kg (máximo 1 g), habitualmente durante 3-5 días por vía intravenosa, previo al inicio de dosis altas o muy altas.

Los principales efectos adversos cuando se emplean a dosis altas son: incremento del apetito acompañado de ganancia ponderal, alteraciones cutáneas (acné, estrías, hipertricosis) y alteraciones del sistema nervioso central (euforia, alteraciones del comportamiento, insomnio). La administración prolongada puede dar lugar a: alteraciones musculoesqueléticas (retraso del crecimiento, osteoporosis, necrosis avascular, miopatías); cardiovasculares (hipertensión arterial); endocrino-metabólicas (hábito cushingoide, hiperglucemia, hiperlipemia); oculares (catarata, glaucoma); gastrointestinales (esteatosis hepática, pancreatitis); y un aumento del riesgo de infecciones. Para minimizar estos efectos adversos, se debe usar la dosis mínima eficaz durante el menor tiempo posible (evitar dosis > 0,2 mg/kg o > 7,5 mg diarios de forma continuada), preferiblemente en dosis única por la mañana. En aquellos pacientes que precisen una administración prolongada, se debe considerar administración conjunta de suplementos de calcio y vitamina D, recomendar una dieta baja en sodio y no interrumpir el tratamiento de forma brusca por la posible supresión del eje hipotálamo-hipofisis-suprarrenal.

Gracias al desarrollo de los FAME, especialmente los biológicos, el uso de dosis sistémicas elevadas durante periodos prolongados ha disminuido significativamente en los últimos años. Sin embargo, sigue siendo frecuente la administración local de corticoides mediante aplicación tópica cutánea, colirios oftalmológicos o mediante infiltraciones intra o periarticulares. La duración clínica del efecto de los corticoides infiltrados es inversa a la solubilidad de estos. Los preparados menos solubles (acetónido de triamcinolona y hexacetónido de triamcinolona) son moléculas de mayor tamaño y con mayor facilidad para formar agregados y cristales; la duración de la acción local es mayor y con menos efectos sistémicos, aunque pueden producir un daño tisular local leve, como atrofia de la grasa subcutánea o despigmentación. Por ello, se suele recomendar la utilización de estos para infiltraciones intraarticulares, mientras que para las infiltraciones de partes blandas se prefieren preparados más solubles, como betametasona(3).

Fármacos modificadores de la enfermedad sintéticos

En este grupo de FAMEs podemos distinguir entre sintéticos convencionales, que incluye a fármacos tradicionales como: metotrexato, leflunomida, sulfasalazina e hidroxicloroquina (Tabla III), y sintéticos dirigidos, que incluye a nuevas moléculas diseñadas para inhibir selectivamente dianas terapéuticas específicas, como los inhibidores de proteínas JAK y el apremilast.

Metotrexato

El metotrexato es, con diferencia, el FAME más usado debido a su probada efectividad, excelente perfil de seguridad y bajo coste.

El metotrexato se utiliza principalmente para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil, aunque también es útil en otras enfermedades como: uveítis, dermatomiositis juvenil (DMJ) o lupus eritematoso sistémico (LES). También se utiliza para inhibir la formación de anticuerpos neutralizantes frente a terapias biológicas, permitiendo prolongar su efectividad.

El metotrexato es un antagonista del ácido fólico que actúa inhibiendo la dihidrofolato reductasa, una enzima crítica en el metabolismo del folato, impidiendo la síntesis de purinas y pirimidinas, y bloqueando el ciclo de división celular. Sin embargo, este efecto citotóxico aparece cuando se emplea a dosis altas (p. ej., enfermedades oncológicas), diferente del efecto antiinflamatorio que se consigue si se emplea a dosis bajas y en pauta semanal. Este efecto resulta de la formación intracelular de poliglutamatos de MTX, que provoca la liberación de AMPc al exterior celular, donde se transforma en adenosina. La adenosina se une a los receptores de adenosina 2A linfocitarios (ADORA2A), favoreciendo la síntesis de pKA que, a su vez, bloquea la formación de NF-κB, impidiendo con ello la síntesis de citoquinas proinflamatorias(4).

La dosis de inicio es de 10-15 mg/m2 una vez a la semana, que puede incrementarse progresivamente hasta una dosis máxima de 25 mg/semana, pudiendo administrarse por vía oral o subcutánea. Se recomienda esta última forma de administración cuando se emplea una dosis mayor de 15 mg/semana (menor biodisponibilidad en la forma oral), aparecen efectos adversos gastrointestinales o cuando la eficacia es insuficiente. Cuando se indica para el tratamiento de AIJ poliarticular o uveítis, se emplean desde el inicio dosis de 15 mg/m2/semana y por vía subcutánea.

Los principales efectos adversos son gastrointestinales (dolor abdominal, náuseas/vómitos, anorexia) y conductuales (conducta de anticipación con aparición de dolor abdominal, síntomas digestivos o nerviosismo significativo previos a su administración)(5). También es relativamente habitual la elevación asintomática de transaminasas en controles analíticos, debiendo actuarse de la siguiente forma: 1) si las enzimas hepáticas se encuentran entre 1-2 veces en el límite superior de lo normal, solo se realizarán controles analíticos con mayor frecuencia hasta su normalización; 2) si las enzimas hepáticas superan en 2 veces el límite superior de lo normal, se recomienda disminuir la dosis o suspender temporalmente el metotrexato y 3) si las enzimas hepáticas se mantienen > 3 veces del límite superior de lo normal después de una disminución en la dosis del metotrexato, se recomienda suspender el tratamiento. La aparición de efectos adversos mucocutáneos (aftas orales, alopecia) o hematológicos (citopenias) es mucho menos frecuente, al igual que el posible aumento del riesgo de infecciones.

Para prevenir la aparición de dispepsia, náuseas o vómitos, se asocia ácido fólico o folínico por vía oral, a dosis de 5 y 7,5 mg respectivamente, separado, al menos, un día de la administración del metotrexato(6).

Leflunomida

La leflunomida es un inhibidor de la síntesis de pirimidinas, por lo que inhibe la proliferación y activación de linfocitos T. Se utiliza para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil cuando existe intolerancia o contraindicación para el uso de metotrexato, especialmente en adolescentes(7).

Sulfasalazina

La sulfasalazina es una molécula que resulta de la combinación de ácido 5-aminosalicílico y sulfapiridina (antibiótico). Su acción antiinflamatoria está relacionada con la disminución del crecimiento bacteriano (disminuye la presentación de antígenos), una inhibición parcial de la función de linfocitos T y B y la reducción de leucotrienos, prostaglandinas y citoquinas proinflamatorias.

Se utiliza para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil tipo artritis relacionada con entesitis y espondiloartritis juveniles(8).

Hidroxicloroquina

La hidroxicloroquina es un antimalárico con una acción inmunomoduladora. Entre sus mecanismos de acción destaca: el efecto antiinflamatorio sobre la pared vascular, la inhibición de la función de monocitos y macrófagos y la inhibición de las fosfolipasas A2 y C.

Su principal indicación es el LES, debiendo asociarse desde su diagnóstico. No solo se ha demostrado útil para el control de la actividad inflamatoria, sino que también disminuye la aparición de trombosis (con o sin anticuerpos antifosfolípidos), aterosclerosis y síndrome metabólico, infecciones e incluso neoplasias. También se ha empleado para el tratamiento de las manifestaciones cutáneas de la DMJ, en el síndrome de Sjögren y en el síndrome antifosfolípido.

Los efectos adversos son menos frecuentes que para otros antipalúdicos, como la cloroquina, siendo necesaria la realización de controles oftalmológicos periódicos por la posibilidad aparición de toxicidad retiniana(9).

Fármacos modificadores de la enfermedad sintéticos dirigidos

En este grupo de fármacos destacan los inhibidores de proteínas Janus quinasas (JAK), una familia de proteínas cuya función es la transmisión intracelular de señales de activación inducidas por citoquinas, factores de crecimiento y hormonas. Se diferencian de los FAMEs sintéticos convencionales en que se han desarrollado con un conocimiento claro de su mecanismo de acción y su diana terapéutica, y de los fármacos biológicos, en que son moléculas de pequeño tamaño y con la capacidad de bloquear de forma simultánea varias citoquinas proinflamatorias.

Se administran por vía oral, con un perfil de seguridad en adultos similar al de los fármacos biológicos, aunque con mayor riesgo de herpes zóster y de eventos trombóticos. Recientemente se ha aprobado el uso de tofacitinib en artritis idiopática juvenil poliarticular y psoriásica en niños mayores de 2 años (10-20 kg: 3,2 mg cada 12 horas; 20-40 kg: 4 mg cada 12 horas; > 40 kg: 5 mg cada 12 horas). Existen varios ensayos clínicos en marcha con baricitinb y upadacitinib en AIJ con resultados prometedores. Baricitinib también se ha empleado con éxito en algunas enfermedades autoinflamatorias como el síndrome CANDLE y la DMJ.

Otro FAME sintético dirigido es el apremilast, un inhibidor de la fosfodiesterasa 4, utilizado en el tratamiento de artritis psoriásica en adultos, pero todavía sin indicación en Pediatría.

Inmunosupresores clásicos

Este grupo de fármacos se caracteriza por tener una acción lenta, basada en la inhibición de la división celular o la citotoxicidad. Incluye a: azatioprina, micofenolato mofetilo, ciclofosfamida y anticalcineurínicos (Tabla III)(9,10).

Azatioprina

La azatioprina es un profármaco de la 6-mercaptopurina que inhibe la síntesis de purinas y, en consecuencia, la proliferación de linfocitos T y B. Se emplea fundamentalmente en el LES, sobre todo, cuando existe afectación renal y tras la inducción con ciclofosfamida, aunque también se emplea en vasculitis asociada a ANCA, miopatías inflamatorias o en la enfermedad de Behcet.

Se recomienda determinar la actividad de la enzima tiopurina metiltransferasa antes de iniciar el tratamiento, ajustando la dosis en consecuencia, para evitar la aparición de toxicidad.

Micofenolato mofetilo

El micofenolato mofetilo (MMF) es un profármaco del ácido micofenólico que inhibe la producción de monofosfato de guanosina, una purina requerida para la síntesis de ADN y ARN. De este modo, inhibe la proliferación de linfocitos T y B, macrófagos y células dendríticas.

Se emplea en el tratamiento del LES, miopatías inflamatorias, esclerodermia localizada y esclerosis sistémica, y en algunas vasculitis (asociada a ANCA, aislada del sistema nervioso central).

Ciclofosfamida

La ciclofosfamida es un agente alquilante que forma puentes de unión entre 2 cadenas de ADN e impide su replicación, afectando especialmente a las células que más rápidamente proliferan.

Debido a su toxicidad potencial, en Reumatología se emplea para el tratamiento de las manifestaciones más graves y/o con riesgo vital que pueden aparecer en el LES (afectación renal y del sistema nervioso central), vasculitis asociada a ANCA o la esclerosis sistémica.

Anticalcineurínicos

La ciclosporina A y el tacrólimus inhiben a la calcineurina, enzima responsable de la activación y la transcripción de IL-2, responsable de la estimulación del crecimiento y la diferenciación de los linfocitos T.

Ambos se emplean en algunos casos de conectivopatías (LES, DMJ), uveítis y enfermedad de Behcet. La ciclosporina A se utiliza en el tratamiento del síndrome de activación macrofágica que aparece en la AIJ sistémica.

Fármacos modificadores de la enfermedad biológicos

Las terapias biológicas constituyen un grupo de fármacos que se caracterizan por emplear organismos vivos (células, bacterias, virus, levaduras) en su producción. Han supuesto un gran avance para el tratamiento de enfermedades inmunomediadas, al ser diseñadas de forma específica y selectiva para neutralizar la acción de mediadores y/o receptores celulares o solubles implicados en su patogenia y para las que, en muchos casos, no se disponía de alternativas terapéuticas realmente efectivas.

Aunque a corto y medio plazo los efectos adversos son bien conocidos y aceptables, los efectos adversos a largo plazo todavía son desconocidos. Por otra parte, debido al proceso complejo de producción y a su empleo en enfermedades crónicas, los fármacos biológicos suponen un elevado gasto para los servicios públicos. Todo ello hace preciso que su prescripción esté debidamente justificada y sea necesario definir las indicaciones y los criterios de retirada en caso de ausencia de respuesta o una respuesta insuficiente.

Los principales fármacos biológicos utilizados en Reumatología quedan recogidos en la tabla IV, divididos según su mecanismo de acción.

Con la expiración de la patente, han aparecido durante los últimos años fármacos biosimilares de algunas de las terapias biológicas. A pesar de que no son totalmente intercambiables con los fármacos originales, por poder presentar alguna variación en la molécula activa, en la práctica se utilizan para las mismas indicaciones.

La respuesta clínica se consigue habitualmente durante los 3-4 primeros meses de tratamiento, por lo que debe reconsiderarse la continuación del tratamiento en los pacientes que no hayan respondido en ese tiempo.

Para discontinuar el tratamiento de fármacos biológicos, debe haberse logrado la remisión clínica o un estado de mínima actividad de la enfermedad de forma estable durante, al menos, 6 meses (normalmente 12-24 meses). Aunque no existe un procedimiento estándar para su retirada, lo habitual es prolongar el intervalo de administración o disminuir la dosis progresivamente a lo largo de 6-12 meses antes de su suspensión definitiva.

Los principales efectos adversos de este grupo de fármacos son:

• Reacciones locales (dolor, prurito, eritema) en aquellos que se administran por vía subcutánea (especialmente anakinra), e infusionales en aquellos que se administran por vía intravenosa (especialmente infliximab y rituximab).

• Incremento de la susceptibilidad para infecciones graves, incluyendo tuberculosis (especialmente los antagonistas del TNF tipo anticuerpo monoclonal), sepsis bacterianas e infecciones oportunistas, como herpes zóster (otras infecciones oportunistas son raras en niños).

• Reactivación del virus de la hepatitis B en portadores crónicos.

• Incremento del riesgo de neoplasias y procesos linfoproliferativos. Aunque datos actuales no confirman un aumento de la incidencia de neoplasias en relación con antagonistas del TNF, sí se han descrito casos de linfoma hepatoesplénico de células T en niños con enfermedad inflamatoria intestinal tratados con anticuerpos monoclonales dirigidos frente al TNF-α en combinación con otros inmunosupresores.

• Alteraciones neurológicas: se han descrito casos de enfermedad desmielinizante (esclerosis múltiple, neuritis óptica, síndrome de Guillain Barré). Aunque se desconoce si existe realmente una relación causal, se recomienda precaución cuando existen antecedentes de estas enfermedades desmielinizantes.

• Alteraciones hematológicas: se han descrito citopenias, especialmente leucopenia, y de forma excepcional pancitopenia. La neutropenia es más frecuente con el uso de tocilizumab, aunque suele ser de carácter leve. En el caso de rituximab y debido a su mecanismo de acción, se puede producir hipogammaglobulinemia.

• Inmunogenicidad: se ha descrito la inducción de autoanticuerpos (anticuerpos antinucleares, anti-DNA, anticardiolipina) y de anticuerpos frente a los propios fármacos biológicos, especialmente antagonistas del TNF. Estos últimos pueden determinar la aparición de reacciones infusionales y la pérdida de la eficacia terapéutica.

Para las terapias biológicas que se administran por vía subcutánea, se recomienda sacar la medicación de la nevera media hora antes de su administración y variar el lugar de la inyección para evitar reacciones cutáneas. La primera dosis debe administrarse de forma supervisada en el hospital y debe instruirse en el manejo al paciente y/o sus padres. La administración de terapias biológicas por vía intravenosa debe realizarse en el hospital de día médico bajo supervisión del equipo de enfermería(11,12).

Función del pediatra de Atención Primaria

El pediatra de Atención Primaria debe colaborar en la actualización del calendario vacunal que se realiza al inicio del tratamiento con FAME o inmunosupresores, siguiendo las recomendaciones de la Sociedad Española de Reumatología Pediátrica(13). Además, puede participar en la monitorización de los tratamientos, con la realización de analíticas de sangre periódicas (Tabla V) y la detección precoz de los efectos adversos que acompañan con relativa frecuencia al uso de este grupo de fármacos(14).

En algunos casos, puede ser consultado acerca de la interacción de estas medicaciones con embarazo y lactancia, por lo que se aportan recomendaciones actuales en tabla V(15,16).

Conflicto de intereses

No hay conflicto de interés en la elaboración del manuscrito. Declaración de intereses: ninguno.

Bibliografía

Los asteriscos reflejan el interés del artículo según el autor.

1.*** Barrio Nogal L, Sala Icardo L, Sharruf AM, Peña Montelongo SI, Clemente Garulo D, López-Robledillo JC. Farmacopedia. Reumatología Pediátrica. Madrid: Anarr Nuevo Siglo; 2020.

2. Barbagallo M, Sacerdote P. Ibuprofen in the treatment of children’s inflammatory pain: a clinical and pharmacological overview. Minerva Pediatr. 2019; 71: 82-99.

3. Fernández Berrizbeitia O, Humayor Yáñez FJ. AINE y glucocorticoides. En: Juan Carlos López Robledillo, María Luz Gámir Gámir, editores. Manual SER de diagnóstico y tratamiento en Reumatología Pediátrica. Ergon ed. Majadahonda (Madrid); 2019. p. 259-66.

4. Malaviya AN, Sharma A, Agarwal D, Kapoor S, Garg S, Sawhney S. Low-dose and high-dose methotrexate are two different drugs in practical terms. Int J Rheum Dis. 2010; 13: 288-93.

5. Barral Mena E, García Cardaba LM, Canet Tarres A, Enriquez Merayo E, Cruz Utrilla A, de Inocencio Arocena J. Methotrexate in juvenile idiopathic arthritis. Adverse effects and associated factors. An Pediatr (Engl Ed). 2020; 92: 124-31.

6.*** Calvo I, Anton J, López Robledillo JC, de Inocencio J, Gamir ML, Merino R, et al. Recommendations for the use of methotrexate in patients with juvenile idiopathic arthritis. An Pediatr (Barc). 2016; 84: 177 e1-8.

7. Ayaz NA, Karadag SG, Cakmak F, Cakan M, Tanatar A, Sonmez HE. Leflunomide treatment in juvenile idiopathic arthritis. Rheumatol Int. 2019; 39: 1615-9.

8. Granados Bautista IP, Losado Pinedo B. FAME no biológicos. En: Juan Carlos López Robledillo, María Luz Gámir Gámir, editores. Manual SER de diagnóstico y tratamiento en Reumatología Pediátrica. Majadahonda (Madrid): Ergon; 2019. p. 267-70.

9. Novoa Medina FJ, Angulo Moreno MT. Inmunomoduladores e inmunosupresores clásicos. En: Juan Carlos López Robledillo, María Luz Gámir Gámir, editores. Manual SER de diagnóstico y tratamiento en Reumatología Pediátrica. Majadahonda (Madrid): Ergon; 2019. p. 271-5.

10. Trindade VC, Carneiro-Sampaio M, Bonfa E, Silva CA. An Update on the Management of Childhood-Onset Systemic Lupus Erythematosus. Paediatr Drugs. 2021; 23: 331-47.

11. Enríquez Merayo E, Arocena JI. FAME biológicos. En: Juan Carlos López Robledillo, María Luz Gámir Gámir, editores. Manual SER de diagnóstico y tratamiento en Reumatología Pediátrica. Majadahonda (Madrid): Ergon; 2019. p. 277-83.

12. Mehta J, Beukelman T. Biologic Agents in the Treatment of Childhood-Onset Rheumatic Disease. J Pediatr. 2017; 189: 31-9.

13. Núñez E, Marisol Camacho M, Grupo de trabajo SERPE: “Prevención y tratamiento de infecciones en Reumatología Pediátrica”. Vacunación en niños con enfermedades reumáticas (información para pediatras de Atención Primaria). 2018.

14. Higgins GC. Complications of Treatments for Pediatric Rheumatic Diseases. Pediatr Clin North Am. 2018; 65: 827-54.

15.*** Gotestam Skorpen C, Hoeltzenbein M, Tincani A, Fischer-Betz R, Elefant E, Chambers C, et al. The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation. Ann Rheum Dis. 2016; 75: 795-810.

16. Ostensen M, Forger F. How safe are anti-rheumatic drugs during pregnancy? Curr Opin Pharmacol. 2013; 13: 470-5.

Bibliografía recomendada

– Barrio Nogal L, Sala Icardo L, Sharruf AM, Peña Montelongo SI, Clemente Garulo D, López-Robledillo JC. Farmacopedia. Reumatología pediátrica. Madrid: Anarr Nuevo Siglo; 2020.

Libro de consulta que recoge de forma resumida los tratamientos más comúnmente utilizados en Reumatología Pediátrica, haciendo referencia fundamentalmente a sus indicaciones (presentes o no en ficha técnica), posología, monitorización y efectos secundarios relevantes, facilitando así el manejo de las enfermedades reumáticas en la práctica clínica.

– Calvo I, Antón J, López Robledillo JC, de Inocencio J, Gamir ML, Merino R, et al. Recommendations for the use of methotrexate in patients with juvenile idiopathic arthritis. An Pediatr (Barc). 2016; 84: 177e1-8.

Artículo en español que recoge de forma clara las recomendaciones para el uso de metotrexato en niños con artritis idiopática juvenil.

– Gotestam Skorpen C, Hoeltzenbein M, Tincani A, Fischer-Betz R, Elefant E, Chambers C, et al. The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation. Ann Rheum Dis. 2016; 75: 795-810.

Artículo en inglés que recoge las recomendaciones para embarazo y lactancia de los fármacos utilizados para el tratamiento de las enfermedades reumáticas.

Caso clínico

Niña de 2 años y 6 meses que presenta, durante los 2 últimos meses, una alteración de la marcha que aparece, sobre todo, al levantarse por la mañana y después de la siesta. Los padres no han presenciado ningún traumatismo que lo justifique ni ha presentado fiebre ni otras manifestaciones clínicas. Sin antecedente previo de infecciones respiratorias digestivas o genitourinarias.

Segunda hija de padres sanos, embarazo y parto normales. Bronquiolitis a los 3 meses. Calendario de vacunas al día. Sin antecedentes familiares de psoriasis, espondiloartritis, enfermedad celiaca ni alteraciones tiroideas.

En la exploración física destaca una tumefacción de rodilla izquierda, con limitación a la flexión completa, sin aparente dolor. Sin otras articulaciones afectadas. Sin entesitis ni dactilitis. Columna y marcha normal. Exploración general sin alteraciones.

Se dispone de las siguientes pruebas complementarias:

• Analítica de sangre: hemograma: leucocitos: 9.520 (N 2.690, L 5.710); Hb: 13,3 g/dl; VCM: 83 fl; HCM: 28,3 pg; plaquetas: 453.000. VSG: 28 mm; PCR: 0,9 mg/dl. Bioquímica: normal, incluyendo perfil hepático y renal. Hormonas tiroideas: normales. Serología VHB y VHC negativos. Inmunología: anticuerpos antinucleares positivos 1/640, factor reumatoide negativo, anticuerpos antipéptido citrulinado negativo. Inmunoglobulinas y complemento normales. HLA B27 negativo.

• Analítica de orina: sin alteraciones.

• Radiografía de rodilla izquierda: sin lesiones óseas.

• Ecografía de rodilla izquierda: derrame articular con hipertrofia sinovial.

• Estudio del líquido sinovial: células en líquido sinovial: hematíes 400/mm3; leucocitos: 11.260 (polimorfonucleares 48%, mononucleares 52%). Bioquímica líquido sinovial: proteínas: 7,2 g/dl; glucosa: 59 mg/dl. No se observan microorganismos. Cultivo negativo.

Se diagnostica de una artritis idiopática juvenil oligoarticular, mejorando el cuadro articular tras la realización de una artrocentesis e infiltración de rodilla izquierda. Se solicita valoración por Oftalmología, detectándose una uveítis anterior en ambos ojos, que se mantiene en las siguientes revisiones a pesar del tratamiento tópico con corticoides.

Lupus y otras conectivopatías en la infancia

Temas de FC

E. Urbaneja Rodríguez

Consulta de Inmunología y Reumatología Pediátricas. Centro Médico La Marquesina, Hospital Recoletas Campo Grande. Valladolid

Resumen

Las conectivopatías (lupus eritematoso sistémico, dermatomiositis, esclerodermia, síndrome de Sjögren y enfermedad mixta del tejido conectivo) son un grupo heterogéneo de enfermedades autoinmunes de etiopatogenia multifactorial, en las que se combinan factores genéticos y ambientales, desencadenando una alteración del sistema inmune adaptativo. Asocian clínica multisistémica y muy variable, lo que puede complicar su diagnóstico. Su tratamiento debe ser individualizado, en función de la gravedad de las manifestaciones clínicas y, generalmente, está basado en la combinación de corticoides con otros fármacos inmunosupresores. Aunque las conectivopatías son menos frecuentes que en adultos, en edad pediátrica afectan también más al sexo femenino y suelen debutar al final de la primera década de la vida o durante la adolescencia. Todas ellas asocian ciertas peculiaridades pediátricas, que se describen y desarrollan de forma detallada en el siguiente artículo.

Abstract

Connective tissue diseases (systemic lupus erythematosus, dermatomyositis, scleroderma, Sjögren’s syndrome and mixed connective tissue disease) are a heterogeneous group of autoimmune diseases with a multifactorial etiopathogenesis in which genetic and environmental factors are combined, triggering an alteration of the adaptive immune system. They associate multisystemic and highly variable symptoms that can complicate their diagnosis. Its treatment must be individualized based on the severity of the clinical manifestations, although it is generally based on the combination of corticosteroids with other immunosuppressive drugs. Although connective tissue diseases are less frequent than in adults, in the pediatric age they mainly affect females and usually manifest at the end of the first decade of life or during adolescence. All of them associate certain pediatric features that are described and developed in detail in the following article.

Palabras clave: Lupus; Dermatomiositis juvenil; Esclerodermia; Sjögren; Enfermedad mixta del tejido conectivo.

Key words: Lupus; Juvenile dermatomyositis; Scleroderma; Sjogren; Mixed connective tissue disease.

Pediatr Integral 2022; XXVI (3): 163 – 174

OBJETIVOS

• Conocer las características de las principales conectivopatías que debutan en la infancia, haciendo hincapié en sus particularidades pediátricas.

• Realizar una aproximación diagnóstica a las principales conectivopatías.

• Aprender aspectos básicos sobre el tratamiento de estas enfermedades.

• Manejar algunas nociones sobre su seguimiento que se puedan aplicar desde cualquier consulta de Pediatría (detección precoz de brotes, seguimiento de efectos secundarios del tratamiento y la propia enfermedad, disminución del riesgo de infecciones y de factores de riesgo cardiovascular, vacunación, etc.).

Lupus y otras conectivopatías en la infancia

Introducción

Las conectivopatías son enfermedades autoinmunes poco frecuentes en la infancia, debidas a una alteración en la inmunidad adquirida, con predominio de afectación en el sexo femenino y que suelen debutar a finales de la primera década de la vida y en la adolescencia.

Las conectivopatías constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades autoinmunes debidas a una alteración en la inmunidad adquirida. Todas ellas son más frecuentes en el sexo femenino y, cuando presentan su debut en edad pediátrica, tienden a aparecer a finales de la primera década de la vida y durante la segunda década, sobre todo en la adolescencia(1).

Presentan una etiopatogenia desconocida y multifactorial, con implicación de factores ambientales unidos a una predisposición genética. Se caracterizan por una afectación multisistémica que suele cursar en brotes de actividad y periodos de remisión.

Aunque en general son raras en la infancia, todas ellas presentan ciertas peculiaridades cuando afectan a niños y adolescentes, asociando una gran morbilidad y, en muchas ocasiones, una demora diagnóstica, ya que presentan un amplio y difícil diagnóstico diferencial, sobre todo, con: procesos infecciosos, neoplasias y vasculitis. El diagnóstico de confirmación generalmente se establece por la combinación de síntomas sugestivos de cada enfermedad sumados a criterios analíticos.

El objetivo del tratamiento de estas patologías es conseguir la remisión/inactividad clínica para prevenir el daño secundario y las complicaciones asociadas(2). No podemos olvidar la interferencia de estas enfermedades en la adaptación escolar, así como los aspectos psicosociales derivados de las mismas. Por todo ello, las conectivopatías que debutan en niños y adolescentes precisan, para su correcto manejo, de un abordaje multidisciplinar en el que el pediatra de Atención Primaria tiene un papel clave.

Procederemos, a continuación, a resumir las características fundamentales y peculiaridades pediátricas de las principales conectivopatías que pueden aparecer en la infancia: lupus eritematoso sistémico (la más frecuente), dermatomiositis juvenil, esclerodermia (tanto su forma localizada como sistémica), síndrome de Sjögren y enfermedad mixta del tejido conectivo.

Lupus eritematoso sistémico (LES)

Generalidades y peculiaridades pediátricas

El LES pediátrico supone un 15-20% del total de pacientes con LES y suele debutar en la adolescencia. Se caracteriza por presentar en la infancia un grado mayor de actividad de la enfermedad y por manifestaciones clínicas más graves que en los adultos, sobre todo a nivel renal y neuropsiquiátrico, que confieren un peor pronóstico.

El lupus eritematoso sistémico (LES) es la conectivopatía mejor conocida y el prototipo de enfermedad autoinmune crónica. El LES pediátrico representa aproximadamente un 15-20% del total de pacientes con LES, con una incidencia en España, según los registros nacionales, de 0,36-0,9 casos/100.000 niños/año y con un pico de incidencia a los 12 años(3), siendo muy poco frecuente su debut en <5 años y presentando estos pacientes manifestaciones clínicas atípicas(4). Es más frecuente en raza asiática, afroamericanos y latinos. Los pacientes pediátricos suelen tener las mismas manifestaciones clínicas que los adultos, aunque presentan un mayor grado de actividad de la enfermedad y manifestaciones clínicas más graves, sobre todo a nivel renal y neuropsiquiátrico, que condicionan una mayor morbimortalidad.

En esta enfermedad se produce una falta de tolerancia a antígenos intrínsecos, con formación de autoanticuerpos e inmunocomplejos y su consecuente depósito en los tejidos provocando daño. La presencia de estos autoanticuerpos es una de las características más destacadas de esta patología, estando los mismos en los niños con LES más presentes en el diagnóstico en comparación con los adultos. Además, se unen una gran cantidad de factores genéticos y epigenéticos que en el LES pediátrico adquieren una mayor importancia respecto a los adultos, encontrándose en hasta un 7-8% del LES pediátrico mutaciones monogénicas causantes de la enfermedad(4).

Clínica

Las manifestaciones clínicas más frecuentes en el LES pediátrico son los síntomas constitucionales, la artritis y el exantema malar. A largo plazo es la afectación renal la que marca el pronóstico de la enfermedad.

Aunque las manifestaciones clínicas pueden ser muy variables y similares a los adultos, los síntomas constitucionales (febrícula o fiebre, astenia, hiporexia, pérdida de peso), la artritis (de pequeñas y grandes articulaciones, simétrica, no erosiva) y el rash o exantema malar (eritema con forma de mariposa en mejillas) son los síntomas iniciales más frecuentes en el LES pediátrico (Fig. 1).

Figura 1. Rash o exantema malar en alas de mariposa, típico de lupus eritematoso sistémico.

Durante la evolución de la enfermedad se puede afectar casi cualquier órgano (afectación renal, neuropsiquiátrica, hematológica, cardiopulmonar, digestiva, mucocutánea, etc.).

La afectación renal, agrupada bajo el término de nefritis lúpica, aparece en el 50-80% de los pacientes con LES pediátrico, en forma de: hematuria, proteinuria-síndrome nefrótico, hipertensión arterial o deterioro de la función renal (Fig. 2).

Figura 2. Hematuria macroscópica como debut clínico en paciente con lupus eritematoso sistémico.

En ocasiones, la afectación renal puede no correlacionarse bien con los síntomas clínicos, por lo que será necesaria una biopsia renal siempre que exista afectación a dicho nivel para clasificar histológicamente el grado de nefritis lúpica, según la clasificación propuesta en 2003, por la International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) (Tabla I)(5).

La forma difusa (clase IV) es la más frecuente y grave. Según la reciente clasificación diagnóstica de LES, establecida en 2019, por EULAR/ACR, la afectación renal se define por la aparición de proteinuria >0,5 g/24 h o por una biopsia renal con clases II, III, IV o V.

La afectación neuropsiquiátrica puede aparecer en forma de: cefalea, convulsiones, enfermedad vascular cerebral, meningitis aséptica, neuropatía, trastornos del movimiento, cambios del estado de ánimo o psicosis.

A nivel hematológico, la leucopenia, linfopenia y trombopenia son las manifestaciones más frecuentes. Puede aparecer anemia en hasta un 50% de los casos, generalmente debida al trastorno inflamatorio crónico, aunque también puede asociarse a hemólisis con test de Coombs positivo. Existe además un estado de hipercoagulabilidad con un aumento del riesgo de trombosis.

A nivel cardiopulmonar, la pleuropericarditis es la manifestación más frecuente en niños.

A nivel gastrointestinal destacan, sobre todo, la aparición de dolor abdominal y diarrea, aunque pueden asociarse: hepatoesplenomegalia, alteraciones esofágicas, pancreatitis y hepatitis autoinmune.

A nivel mucocutáneo, además del típico exantema malar, pueden aparecer: fotosensibilidad, lesiones vasculíticas en cara, manos y pies (Fig. 3), úlceras orales y nasales, alopecia y fenómeno de Raynaud. Las lesiones cutáneas subagudas y crónicas son raras en la infancia.

Figura 3. Lesiones de vasculitis en manos en adolescente con lupus eritematoso sistémico.

En casos de gran actividad de la enfermedad, se puede desencadenar un síndrome de activación macrofágico (SAM) que, en comparación con el SAM asociado a artritis idiopática juvenil sistémica, presenta con más frecuencia afectación del SNC e hiponatremia(2).

Diagnóstico

No existen criterios diagnósticos específicos para el LES pediátrico. Se utilizan los criterios de clasificación de adultos (suma de criterios clínicos + analíticos). Las pruebas de laboratorio sirven también para monitorizar la actividad de la enfermedad.

Siempre que se sospeche la enfermedad, se deberá solicitar una analítica con: hemograma, bioquímica completa con función hepática y renal, reactantes de fase aguda, estudio de coagulación que incluya anticuerpos antifosfolípido, estudio de orina y estudio inmunológico, con ANA y anticuerpos específicos (anti-DNAds, anti-Ro, anti-La, anti-Sm y anti-RNP), complemento (C3 y C4) e inmunoglobulinas, así como las pruebas específicas que se precisen según el órgano afectado (ECG, radiografía de tórax, ecografía torácica y/o abdominal, biopsia renal, etc.).

Los niveles de anti-DNAds y los valores de complemento (C3 y C4) sirven para monitorizar la evolución de la enfermedad, siendo estos últimos bajos en periodos de actividad de la misma.

Aunque se está trabajando en ello, actualmente no se dispone de criterios diagnósticos específicos en Pediatría, utilizándose los criterios de clasificación ya conocidos en adultos (Tabla II).

Los más usados históricamente fueron los establecidos en 1982 por el American College of Rheumatology (ACR), que se revisaron en 1997, necesitando cumplir, al menos, 4 de los 11 criterios en cualquier momento desde el inicio de la enfermedad para el diagnóstico de LES(6). En 2012 se publicaron unos nuevos del Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC), en los que hay que cumplir para el diagnóstico 4 criterios, de los cuales, al menos, 1 debe ser clínico y otro inmunológico(7). Más recientemente, en 2019 se han propuesto unos nuevos criterios diagnósticos por la European League Against Rheumatism (EULAR) en colaboración con ACR, que presentan una mayor sensibilidad y especificidad respecto a los de 1997 y 2012. La mayor modificación de esta última clasificación es la necesidad de la presencia de ANA positivos a títulos≥1/80 como requisito indispensable (lo que implica la exclusión de pacientes con ANA persistentemente negativos) y se ha incluido la fiebre inexplicada como criterio clínico constitucional. En esta última clasificación, unos ANA positivos ≥1/80 con una puntuación mayor o igual a 10 y un criterio clínico apoyan el diagnóstico de LES(8). Aunque ya hay varias publicaciones sobre la aplicación de estos últimos en el LES pediátrico, se necesitan más estudios para valorar los criterios EULAR/ACR 2019 en la infancia, sobre todo, teniendo en cuenta que los niños con LES de menor edad pueden tener ANA negativos.

Tratamiento

El tratamiento del LES pediátrico debe ser individualizado y está basado en la combinación de medidas generales y terapia farmacológica, que varía en función de la gravedad de las manifestaciones clínicas que predominan en cada paciente.

Entre las medidas generales destaca la importancia de limitar la exposición solar, recomendando protección diaria. Es fundamental incidir también en la realización de una dieta variada con ingesta adecuada de calcio, ejercicio físico regular y una correcta inmunización según el calendario vacunal vigente. Los adolescentes con LES deben evitar el tabaco, ya que puede empeorar la enfermedad y disminuir la eficacia de algunas medicaciones.

El tratamiento farmacológico de la enfermedad varía en función de la extensión y gravedad de la misma y está basado en las recomendaciones aplicadas a pacientes adultos(1,4,9). Los pilares fundamentales y la primera línea de tratamiento para casi todos los pacientes con LES son los corticoides y la hidroxicloroquina. Los corticoides ejercen un potente efecto antiinflamatorio e inmunosupresor, mediante la reducción no selectiva en la expresión de citoquinas proinflamatorias. La dosis de corticoides se ajustará en función de la gravedad de las manifestaciones clínicas. Generalmente, se administra prednisona por vía oral, pero en casos graves, se utilizan bolos intravenosos de metilprednisolona. Siempre habrá que recordar que si se realiza un tratamiento prolongado con corticoides en la infancia, se deberán iniciar suplementos de calcio y vitamina D para la profilaxis de osteoporosis y realizar controles seriados de peso y tensión arterial. La hidroxicloroquina es un fármaco antipalúdico oral que resulta muy eficaz para el control de las manifestaciones cutáneas y articulares, reduce la frecuencia de brotes, retrasa la aparición de nuevos síntomas y previene el riesgo trombótico. Se recomienda una exploración oftalmológica anual durante el tratamiento con hidroxicloroquina, ya que puede provocar toxicidad retiniana(9).

En casos moderados se añadirá al tratamiento de primera línea fármacos inmunosupresores ahorradores de corticoides como: metotrexato (sobre todo en casos de afectación cutánea y articular), azatioprina (afectación cutánea, articular y, particularmente, en nefritis lúpica durante el embarazo), micofenolato mofetilo (sobre todo en nefritis lúpica, aunque también en enfermedad cutánea resistente y serositis) o ciclofosfamida (manifestaciones orgánicas graves y potencialmente mortales a nivel renal, cardiopulmonar y neuropsiquiátrico).

En casos refractarios a la terapia anteriormente descrita, pueden utilizarse fármacos biológicos contra las células B, como rituximab (anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD20) o belimumab (anticuerpo monoclonal humano que inhibe al estimulador del linfocito B, BLYS). Los inhibidores de las JAK-Kinasas se encuentran en fase de ensayo clínico en niños. En un futuro, la terapia que involucra a células madre mesenquimales podría formar parte del arsenal terapéutico en los pacientes con LES.

En casos de nefritis lúpica, la utilización de diferentes combinaciones de fármacos (corticoterapia + inmunosupresores) ha mejorado mucho su pronóstico(10). En general, en fase de inducción suele utilizarse ciclofosfamida en pulsos o micofenolato mofetilo oral. El micofenolato tiene una eficacia similar a la ciclofosfamida y presenta un perfil de toxicidad más bajo. Posteriormente, como terapia de mantenimiento, se usan micofenolato o azatioprina orales. Es importante recordar que durante el embarazo no pueden usarse ni metotrexato ni micofenolato, por sus efectos teratogénicos, y que en mujeres de edad fértil no se debe usar ciclofosfamida por sus efectos gonadotóxicos.

Dermatomiositis juvenil (DMJ)

Generalidades y peculiaridades pediátricas

La DMJ es una enfermedad autoinmune que se caracteriza por la inflamación crónica de piel y músculo estriado, que suele debutar en edad escolar. A diferencia de los adultos, los niños con DMJ no tienen un mayor riesgo de neoplasia, pero asocian con mayor frecuencia: calcinosis, lipodistrofia y afectación cutánea severa.

La dermatomiositis juvenil (DMJ) es la miopatía inflamatoria idiopática más frecuente en la infancia y una enfermedad autoinmune que afecta a piel y músculo estriado, produciendo inflamación y necrosis del tejido muscular, que suele debutar en edad escolar con una edad media de aparición de 7 años. Presenta una incidencia de 2-4 casos/1.000.000 niños/año(1). Al igual que en otras enfermedades autoinmunes, su etiopatogenia se relaciona con una interacción de factores ambientales (infecciones, luz ultravioleta, fármacos) en un individuo genéticamente predispuesto. A diferencia de la dermatomiositis que aparece en adultos, los niños afectos no tienen un mayor riesgo de neoplasia. Además, de forma característica, los pacientes pediátricos asocian más frecuentemente: calcinosis, lipodistrofia y enfermedad cutánea grave y presentan una mejor respuesta al tratamiento y menor mortalidad que los adultos(11).

Clínica

La asociación de manifestaciones cutáneas características y pérdida de fuerza muscular proximal y simétrica a nivel de cintura escapular y pelviana es muy sugestiva de DMJ.

Las manifestaciones cutáneas son específicas y patognomónicas de esta enfermedad y se observan en el 80% de pacientes: eritema en heliotropo (exantema violáceo en párpados superiores que puede acompañarse de edema palpebral) y pápulas de Gottron (lesiones rosadas que se asientan en prominencias óseas, sobre todo, a nivel de articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas, aunque también pueden aparecer en codos y rodillas) (Figs. 4-6).

Figura 4. Eritema en heliotropo en paciente con dermatomiositis juvenil.

Figura 5. Pápulas de Gottron en articulaciones metacarpo-falángicas e interfalángicas de manos.

Figura 6. Pápulas de Gottron en codos en paciente con dermatomiositis juvenil.

Las alteraciones en los capilares periungueales también son frecuentes en la DMJ. Durante la evolución de la enfermedad pueden aparecer complicaciones cutáneas como: calcinosis (que se relaciona con enfermedad grave y prolongada e inicio tardío del tratamiento), úlceras y lipodistrofia.

La afectación muscular se manifiesta en forma de debilidad proximal y generalmente simétrica, que afecta a cintura escapular (dificultad para levantar los brazos) y pelviana (dificultad para subir y bajar escaleras). El signo de Gowers (el niño trepa sobre sí mismo para levantarse del suelo) es positivo. En casos graves se pueden afectar la musculatura faríngea y respiratoria, asociando dificultad para la deglución, disfagia, disfonía y voz nasal. Existen casos de afectación cutánea exclusiva sin asociación de clínica muscular, denominándose formas amiopáticas.

La afectación gastrointestinal constituye una de las complicaciones más graves de la enfermedad y es debida a una vasculitis intestinal. Se caracteriza por dolor abdominal y existe riesgo de sangrado o perforación.

La afectación cardiopulmonar es menos frecuente que en adultos y puede manifestarse en forma de: cardiomegalia, pericarditis, miocarditis y enfermedad pulmonar intersticial.

Diagnóstico

El diagnóstico de sospecha de DMJ está basado en la suma de criterios clínicos (afectación cutánea característica + debilidad muscular proximal) y analíticos (elevación de enzimas musculares). En ocasiones, se necesita una biopsia muscular para confirmar la enfermedad.

La DMJ se caracteriza analíticamente por una elevación de enzimas musculares (CPK, GOT, LDH y aldolasa). Los ANA pueden ser positivos. También pueden encontrarse anticuerpos específicos de miositis (anti-p155, anti-NXP2, anti-MDA5, anti-SRP, etc.) que están asociados con distintos subgrupos de la enfermedad, con diferente fenotipo, y anticuerpos asociados a miositis (anti-Pm-Scl, anti-U1-RNP, anti-Ro, anti-La, anti-Sm, etc), que aparecen en pacientes con clínica de solapamiento. El electromiograma muestra un patrón miopático con denervación, pero no es específico de la enfermedad. La confirmación diagnóstica se realiza mediante biopsia muscular. En los últimos años, la resonancia magnética se ha incorporado como nueva técnica diagnóstica no invasiva y ayuda a identificar fácilmente las zonas con inflamación muscular, permitiendo estudiar amplias áreas musculares. Se recomienda, además, un estudio cardiológico (ECG y ecocardiograma) y pulmonar (radiografía de tórax y función pulmonar) al inicio del cuadro clínico y durante su evolución si se precisa.

La fuerza muscular debe ser evaluada al diagnóstico y de forma periódica mediante escalas de valoración validadas en población pediátrica, como CMAS o MMT-8.

Clásicamente, para el diagnóstico de DMJ se utilizan los criterios de Bohan y Peter, descritos en 1975 (Tabla III)(12).

En 2017 se han publicado unas nuevas recomendaciones del Single Hub and Access point for paediatric Rheumatology in Europe (SHARE) para el diagnóstico y manejo del paciente con DMJ(13).

Tratamiento

El tratamiento de la DMJ está basado en la corticoterapia y en el uso de metotrexato. En casos resistentes a la terapia habitual, se pueden usar inmunoglobulinas o fármacos biológicos.

El tratamiento de la DMJ está basado en el uso de corticoides a altas dosis (orales y/o endovenosos), con descenso posterior hasta mantener dosis bajas durante un mínimo de 12 meses, junto con metotrexato oral o subcutáneo como ahorrador de corticoides. En pacientes con intolerancia al metotrexato, se recomienda cambiar a micofenolato mofetilo o ciclosporina A. En pacientes con enfermedad grave se puede añadir ciclofosfamida.

En casos refractarios, el uso de inmunoglobulinas intravenosas de forma periódica se ha mostrado eficaz. Como último escalón terapéutico, se pueden utilizar fármacos anti-TNF o rituximab. Es importante incidir en la importancia de la protección solar y administrar suplementos de calcio y vitamina D. La fisioterapia y el ejercicio físico aeróbico controlado son de gran importancia para la rehabilitación y la prevención de complicaciones en estos pacientes.

Esclerodermia localizada (EL)

Generalidades y peculiaridades pediátricas

La EL es la forma más frecuente de esclerodermia en la infancia, afecta exclusivamente a la piel y suele debutar en edad escolar. En las formas pediátricas se describe una afectación más profunda y prolongada respecto a los adultos.

La esclerodermia localizada (EL), también llamada morfea, es una conectivopatía autoinmune que se caracteriza por una fibrosis o exceso de colágeno en la piel, afectando de forma exclusiva a piel y tejidos adyacentes. Es la forma de esclerodermia más frecuente en la infancia, con una incidencia de 0,34-2,7 casos/100.000 niños/año y es de 6 a 10 veces más frecuente que la esclerosis sistémica. Suele debutar entre los 6-9 años, incluso puede estar presente desde el nacimiento. Aunque su etiopatogenia es desconocida, se habla de una combinación de factores genéticos y ambientales que da lugar a una inflamación y aumento en la producción del colágeno de la piel.

Existen diferentes subtipos de la enfermedad en función de la profundidad y el patrón de afectación. Su aparición en edad pediátrica asocia una mayor frecuencia de formas lineales, con afectación más profunda y mayor duración de la enfermedad respecto a los casos descritos en adultos(1,14).

Clínica

La EL se caracteriza por un endurecimiento cutáneo progresivo sin asociación de síntomas sistémicos. El subtipo más frecuente en la infancia es la forma lineal.

La EL se caracteriza, inicialmente, por un edema cutáneo unilateral con bordes eritemato-violáceos que, posteriormente, asocia engrosamiento e induración de la piel y tejido subcutáneo. En casos avanzados pueden aparecer: atrofia cutánea, cambios de pigmentación, contracturas y dismetrías.

En un 25% de pacientes aparecen manifestaciones extracutáneas, en forma principalmente de artralgias o artritis, aunque también pueden asociarse: mialgias, miositis, escoliosis y hemiatrofia. Cuando se afectan cara y cuero cabelludo, se denomina “coup de sabre” y puede asociar: alopecia, clínica ocular (uveítis, afectación palpebral) y neurológica (cefalea, convulsiones, alteraciones del comportamiento).

Las diferentes formas de EL se clasifican en 5 subtipos (Tabla IV)(15).

El subtipo de EL más frecuente en la infancia es la forma lineal, afectando fundamentalmente a extremidades, hueso frontal o tronco (Fig. 7).

Figura 7. Afectación en tronco de forma lineal de esclerodermia localizada.

Las manifestaciones gastrointestinales, cardíacas y renales son muy poco frecuentes en las formas localizadas. La progresión a forma sistémica es excepcional(14).

Diagnóstico

El diagnóstico de EL está basado en la clínica y se confirma mediante biopsia cutánea. No existen hallazgos de laboratorio característicos de esta enfermedad.

No hay alteraciones analíticas características, aunque los ANA y el factor reumatoide pueden ser positivos. La biopsia cutánea se caracteriza por un infiltrado inflamatorio con predominio linfocitario a nivel perivascular y perianexial. La dermis puede estar edematosa con alteraciones en el colágeno.

Tratamiento

No existe tratamiento específico para la EL. En casos leves, se administra tratamiento tópico y, en casos moderados-graves, tratamiento inmunosupresor sistémico.

No existen guías estandarizadas para su tratamiento en Pediatría, lo que traduce una gran variabilidad terapéutica. En casos leves, se puede usar tratamiento tópico con corticoides, inhibidores de la calcineurina (tacrolimus, pimecrolimus) o imiquimod. La fototerapia no suele emplearse en la infancia por sus potenciales efectos secundarios. En casos moderados-graves, se recomienda tratamiento inmunosupresor sistémico, siendo la combinación de metotrexato oral o subcutáneo unido a corticoides orales la pauta más eficaz descrita en numerosas publicaciones. Como alternativa pueden usarse micofenolano mofetilo o fármacos biológicos(1).

Esclerosis sistémica (ES)

Generalidades y peculiaridades pediátricas

La ES es una conectivopatía excepcional en la infancia, con afectación multisistémica además de cutánea, que suele aparecer en edad escolar y que asocia menor gravedad que en pacientes adultos.

La esclerosis sistémica (ES) es una enfermedad autoinmune crónica, excepcional en la infancia, con una incidencia de 0,27-1 caso/1.000.000 niños/año y una edad media de aparición de 7-9 años. Se estima que solo el 10% de la ES debuta antes de los 16 años. Se caracteriza por afectación de piel y órganos internos, en general, con menor participación sistémica que en el adulto en el momento del diagnóstico y con menor mortalidad asociada(1,14).

Clínica

El fenómeno de Raynaud es la primera manifestación clínica de la enfermedad en la mayoría de casos. Además de la induración cutánea, aparecen síntomas: músculo-esqueléticos, digestivos, respiratorios y/o renales.

La enfermedad se inicia con fenómeno de Raynaud (Fig. 8) y alteraciones capilaroscópicas que asocian edema e induración progresiva de dedos (puffy fingers).

Figura 8. Fenómeno de Raynaud complicado con ulceración digital como primera manifestación de esclerosis sistémica en adolescente.

El patrón capilaroscópico se caracteriza por pérdida de capilares y existencia de megacapilares, con destrucción de la arquitectura normal de la circulación del lecho ungueal. La piel está dura y seca, con áreas de alteración en la pigmentación. Existe además una disminución de la apertura oral con aumento de pliegues periorales, telangiectasias y calcinosis.

A nivel músculo-esquelético, suele asociar artralgias y artritis (sobre todo en manos).

A nivel digestivo, puede asociar: microstomía (disminución de apertura oral) y microquilia (disminución de los labios), alteraciones del gusto, caída de piezas dentales, reflujo gastroesofágico y alteraciones en la motilidad digestiva.

A nivel respiratorio, asocia alteración de la función pulmonar, enfermedad intersticial e hipertensión pulmonar.

Diagnóstico

Existen unos criterios de clasificación provisionales para la ES juvenil, basados en criterios clínicos y de laboratorio.

El hemograma y los reactantes de fase aguda suelen ser normales. Los ANA pueden ser positivos y es característica la positividad de los anticuerpos antitopoisomerasa (anti-Scl 70) y anticentrómero. Se deben realizar radiografía de tórax y estudio de función pulmonar, ECG y ecocardiograma.

Hay publicados unos criterios de clasificación provisionales para la ES juvenil elaborados por PRES/ACR/EULAR en 2007, más restrictivos que los aplicados en adultos (Tabla V).

Cuando se cumple el criterio mayor de forma obligatoria y, al menos, 2 de los criterios menores presentan una sensibilidad del 90% y especificidad del 96% para el diagnóstico de ES juvenil(16).

Tratamiento

El tratamiento de la ES es sintomático y varía en función de las manifestaciones clínicas asociadas y su gravedad.

El tratamiento de la ES es sintomático y varía enormemente en función de la gravedad de la clínica asociada(14). El fenómeno de Raynaud precisa de medidas físicas (protección contra el frío, evitación de traumatismos y adecuada hidratación de la piel) y tratamiento con antagonistas del calcio (nifedipino). En casos refractarios se usan: antagonistas del receptor de angiotensina (losartan), inhibidores de la endotelina (bosentan), inhibidores de la fosfodiesterasa (sildenafilo) o prostaglandinas (iloprost). Para el reflujo gastroesofágico se usan los inhibidores de la bomba de protones. La terapia inmunosupresora sistémica con metotrexato, ciclofosfamida o fármacos biológicos es la base del tratamiento para el resto de manifestaciones clínicas. La fisioterapia también es un pilar fundamental en estos enfermos.

Síndrome de Sjögren (SS)

El SS es una enfermedad autoinmune crónica que afecta al sistema glandular exocrino en forma de sequedad generalizada. Es poco frecuente su debut en edad pediátrica y se presenta en la infancia generalmente en forma de parotiditis recurrente.

Generalidades y peculiaridades pediátricas

El síndrome de Sjögren (SS) es una enfermedad autoinmune crónica debida a la infiltración linfocitaria de las glándulas exocrinas, produciendo pérdida de su función y sequedad generalizada, que suele debutar en edad adulta y es infrecuente en Pediatría. Se desconoce su incidencia real en niños debido a los pocos casos descritos. La edad media de aparición de la enfermedad son los 10-12 años(17). A diferencia de lo que ocurre en adultos, en la infancia el síntoma inicial más frecuente es la parotiditis recurrente, lo que hace su diagnóstico mucho más complicado(2).

Clínica

En niños, el SS se inicia como parotiditis recurrente. En adultos, el SS se inicia con sequedad bucal y ocular, síntomas que se presentan raramente en la infancia.

La parotiditis recurrente es el síntoma inicial en la mayoría de casos de SS pediátrico, aunque en Pediatría ante un caso de parotiditis recurrente siempre se deberán excluir primero otras causas como: infecciones (sobre todo, víricas), tumores, malformaciones anatómicas, litiasis glandular y parotiditis recurrente juvenil.

La sequedad bucal (xerostomía) y ocular (xeroftalmia) se instauran con tiempo de evolución de la enfermedad, por lo que son raras en la infancia, apareciendo solo en un 8% de los casos con debut en edad pediátrica(2). La xerostomía asocia dificultad para masticar, disfagia y una necesidad constante de beber agua. La lengua está seca, roja, depapilada, con queilitis angular y los labios están secos con fisuras (rágades). Es frecuente la asociación de caries y periodontitis. La xeroftalmia se manifiesta como sensación de cuerpo extraño o de “arenilla”, que asocia picor, fotofobia y disminución de agudeza visual. Se puede producir una irritación crónica con destrucción del epitelio conjuntival en forma de queratoconjuntivitis seca, que aumenta la susceptibilidad a infecciones oculares. La xeroftalmia se pone de manifiesto con el test de Schirmer y la tinción con rosa de Bengala.

Además, el SS puede asociar: síndrome constitucional, artralgias o artritis, citopenias, lesiones vasculíticas, afectación pleuropulmonar, renal y neurológica, siendo las artralgias y las adenopatías las formas más frecuentes de afectación extraglandular en la infancia. A diferencia de lo que ocurre en adultos, el linfoma de células B es una complicación poco frecuente en edad pediátrica(2).

Diagnóstico

No existen criterios de clasificación específicos para el SS en Pediatría. Por tanto, el diagnóstico debe estar centrado en una clínica compatible, en la detección de autoanticuerpos y en la demostración de lesiones estructurales en el parénquima glandular mediante ecografía.

No existen criterios de clasificación específicos para el SS infantil y los criterios aplicados en adultos son poco sensibles, porque no incluyen manifestaciones tan frecuentes en la infancia como la parotiditis recurrente, por lo que no deben aplicarse.

Los ANA pueden ser positivos en más del 80% de casos. Los anticuerpos anti-Ro y anti-La son positivos en el 30% y 70% de los casos, respectivamente, y su positividad se acompaña de más manifestaciones extraglandulares, de más alteraciones analíticas y del desarrollo de bloqueo cardíaco congénito en hijos de mujeres con anticuerpos anti-Ro. Algunos pacientes pueden presentar también positividad del factor reumatoide e hipergammaglobulinemia(17).

La ecografía permite evaluar la estructura y vascularización del parénquima glandular submandibular y parotídeo. La presencia de lesiones ovaladas hipoecóicas, la alteración de la estructura del parénquima glandular y el aumento de vascularización detectado mediante Doppler son hallazgos muy sugestivos de SS(17,18).

En casos de difícil diagnóstico, una biopsia de glándulas salivares menores puede confirmar la enfermedad(1). Se observa un infiltrado linfocitario difuso y en focos, con desestructuración de la arquitectura glandular(18).

Tratamiento

El tratamiento del SS en edad pediátrica es sintomático y se basa en la combinación de AINES y corticoides en fase aguda e hidroxicloroquina como terapia de mantenimiento.

No existe ninguna terapia que modifique la evolución del SS. El tratamiento es puramente sintomático y está basado en una buena hidratación y en la combinación de AINES y corticoterapia en fase aguda. El tratamiento crónico con hidroxicloroquina consigue una disminución en la frecuencia de los episodios de parotiditis. En casos refractarios o con afectación extraglandular, se pueden usar otros inmunosupresores(18).

Enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC)

Generalidades y peculiaridades pediátricas

La EMTC se caracteriza por solapar la clínica de dos o más conectivopatías y por presentar anticuerpos anti-RNP positivos como marcador serológico. Es muy poco frecuente su debut en la infancia.

La enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC) es una enfermedad autoinmune sistémica con incidencia desconocida en la infancia, que se caracteriza por el solapamiento de características clínicas de: LES, esclerosis sistémica, dermatomiositis juvenil y artritis idiopática juvenil. Suele presentarse en edad adulta, siendo excepcional su aparición en niños, ya que solo un 23% de los pacientes con EMTC inician la enfermedad en la infancia, con una edad media de aparición de 11 años(2,19,20). La hipertensión pulmonar que asocia la enfermedad en adultos es rara y mucho menos severa en la infancia.

Clínica

Las manifestaciones clínicas más frecuentes de la EMTC en la infancia son el fenómeno de Raynaud inicialmente, seguido de: artritis, miositis, esclerodactilia, edema de manos y dedos y enfermedad pulmonar intersticial.

La EMTC suele iniciarse con fenómeno de Raynaud, que precede al resto de manifestaciones clínicas en meses o años. Progresivamente, se asocian manifestaciones: articulares (poliartritis de manos), musculares (debilidad muscular, miositis), cutáneas (eritema malar, fotosensibilidad, esclerodactilia, edema de manos y dedos) y cardiopulmonares (pericarditis, pleuritis, fibrosis intersticial e hipertensión pulmonar). En edad pediátrica, la alteración de la función pulmonar es frecuente, incluso en ausencia de síntomas respiratorios, aunque la presencia de hipertensión pulmonar asociada es mucho menor que en adultos(20).

Diagnóstico

La EMTC debe sospecharse ante un paciente con síntomas sistémicos de diferentes conectivopatías solapados entre sí que presente anticuerpos anti-RNP positivos, ya que no existen criterios de clasificación específicos en Pediatría.

No existen criterios de clasificación específicos en Pediatría, por lo que el diagnóstico se basa en la aplicación de alguno de los diferentes criterios de clasificación propuestos para adultos. A nivel analítico, pueden aparecer: citopenias, hipocomplementemia, elevación de enzimas musculares, ANA y factor reumatoide positivos. La EMTC se asocia a la aparición de títulos elevados de anticuerpos anti-RNP, aunque su presencia no es patognomónica de esta patología e incluso pueden llegar a negativizarse en edad adulta en casos de remisión de la enfermedad(20).

Tratamiento

No existe tratamiento específico para la EMTC. Se usan los fármacos ya explicados para el resto de conectivopatías, ajustados en función de la gravedad de la enfermedad.

El tratamiento de la EMTC es similar al ya explicado para el resto de conectivopatías y se ajustará en función de la gravedad de los síntomas. La mayoría de los niños responden bien a dosis bajas de corticoides, AINES e hidroxicloroquina(1,20). Si se asocia artritis o miositis se añadirá metotrexato. En casos de afectación orgánica grave, se escalará el tratamiento inmunosupresor.

Funciones del pediatra de Atención Primaria

• Pensar en la posibilidad de conectivopatía ante un paciente pediátrico, generalmente de sexo femenino y edad escolar/adolescente que presente síntomas sistémicos no relacionados con causa infecciosa ni tumoral.

• Integrar todos los aspectos clínicos, diagnósticos y terapéuticos de estas enfermedades, siendo el pilar fundamental dentro del seguimiento multidisciplinar que necesitan estos pacientes.

• Incidir en la educación sobre estas enfermedades en el propio paciente y sus familiares, indicando la importancia del buen cumplimiento terapéutico, la protección solar, el ejercicio físico y la prevención tanto de infecciones como de factores de riesgo cardiovascular.

• Revisar periódicamente el calendario vacunal de estos enfermos para conseguir una correcta vacunación (prestando especial atención a la vacunación frente a gripe, neumococo, varicela, triple vírica y SARS-CoV-2).

• Controlar los efectos adversos de los tratamientos utilizados en estos pacientes (controles analíticos periódicos, control del crecimiento, etc.).

• Identificar de forma precoz los brotes o recaídas de estas enfermedades, para lograr un ajuste precoz de su tratamiento y evitar secuelas.

Conflicto de intereses

No hay conflicto de interés en la elaboración del manuscrito. Declaración de intereses: ninguno.

Bibliografía

Los asteriscos reflejan el interés del artículo según la autora.

1.*** Clemente Garulo D. Conectivopatías. Pediatr Integral. 2017; XXI: 207-18.

2.** Tarvin SE, O’Neil KM. Systemic Lupus Erythematosus, Sjögren Syndrome and Mixed Connective Tissue Disease in Children and Adolescents. Pediatr Clin of North Am. 2018; 65: 711-37.

3. Torrente-Segarra V, Salman Monte TC, Rúa-Figueroa I, Sánchez-Alonso F, López-Longo FJ, Galindo- Izquierdo M, et al. Juvenile- and adult-onset systemic lupus erythematosus: a comparative study in a large cohort from the Spanish Society of Rheumatology Lupus Registry (RELESSER). Clin Exp Rheumatol. 2017; 35: 1047-55.

4. Charras A, Smith E, Hedrich CM. Systemic Lupus Erythematosus in children and young people. Curr Rheumatol Rep. 2021; 23: 20.

5.** Weening JJ, D´Agati VD, Schwartz MM, Seshan SV, Alpers CE, Appel GB, et al. The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erithematosus revisited. Kidney Int. 2004; 65: 521-30.

6.** Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1997; 40: 1725.

7.** Petri M, Orbai AM, Alarcón GS, Gordon C, Merrill JT, Fortin PR, et al. Derivation and Validation of Systemic Lupus International Collaborating Clinics Classification Criteria for Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheum. 2012; 64: 2677-86.

8.** Aringer M, Costenbader K, Daikh D, Brinks R, Mosca M, Ramsey-Goldman R, et al. 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology Classification Criteria for Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2019; 71: 1400-12.

9. Durcan L, O´Dwyer T, Petri M. Management strategies and future directions for systemic lupus erythematosus in adults. Lancet. 2019; 393: 2332-43.

10.*** Boteanu A. Lupus eritematoso sistémico pediátrico. Protoc diagn ter pediatr. 2020; 2: 115-28.

11.*** Iglesias Jiménez E. Dermatomiositis juvenil. Protoc diagn ter pediatr. 2020; 2: 155-62.

12.** Bohan A, Peter JB. Polymiositis and dermatomyositis: Parts 1 and 2. N Engl J Med. 1975; 292: 344-47.

13. Enders FB, Bader-Meunier B, Baildam E, Constantin T, Dolezalova P, Feldman B, et al. Consensus-based recommendation for the management of juvenile dermatomyositis. Ann Rheum Dis. 2017; 76: 329-40.

14.** Suzanne C Li. Scleroderma in Children and Adolescents: Localized Scleroderma and Systemic Sclerosis. Pediatr Clin North Am. 2018; 65: 757-81.

15. Laxer RM, Zulian F. Localized scleroderma. Curr Opin Rheumatol. 2006; 18: 606-13.

16.** Zulian F, Woo P, Athreya BH, Laxer RM, Medsger TA Jr, Lehman TJ, et al. The Pediatric Rheumatology European Society/American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism provisional classification criteria for juvenile systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 2007; 57: 203-12.

17. Wright TB. Updates in childhood Sjogren´s syndrome. Curr Opin Pediatr. 2021.

18.*** Nieto González JC, Monteaguado Sáez I, Serrano Benavente B. Síndrome de Sjögren. Protoc diagn ter pediatr. 2020; 2: 187-94.

19. Berard RA, Laxer RM. Pediatric Mixed Connective Tissue Disease. Curr Rheumatol Rep. 2016; 18: 28.

20.*** Bethencourt Baute JJ, Expósito Pérez L, Bustabad Reyes S. Enfermedad mixta del tejido conectivo. Protoc diagn ter pediatr. 2020; 2: 195-200.

Bibliografía recomendada

– Clemente Garulo D. Conectivopatías. Pediatr Integral. 2017; XXI: 207-18.

Excelente número monográfico en español sobre patología reumatológica en la infancia.

– Tarvin SE, O’Neil KM. Systemic Lupus Erythematosus, Sjögren Syndrome and Mixed Connective Tissue Disease in Children and Adolescents. Pediatr Clin of North Am. 2018; 65: 711-37.

Artículo en inglés que resume de forma muy completa y didáctica las características pediátricas de estas 3 enfermedades.

– Weening JJ, D´Agati VD, Schwartz MM, Seshan SV, Alpers CE, Appel GB, et al. The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erithematosus revisited. Kidney Int. 2004; 65: 521-30.

Artículo de referencia en inglés para la clasificación internacional de la nefritis lúpica.

– Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1997; 40: 1725.

Artículo de referencia en inglés para la clasificación de LES.

– Petri M, Orbai AM, Alarcón GS, Gordon C, Merrill JT, Fortin PR, et al. Derivation and Validation of Systemic Lupus International Collaborating Clinics Classification Criteria for Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheum. 2012; 64: 2677-86.

Artículo de referencia en inglés para la clasificación de LES.

– Aringer M, Costenbader K, Daikh D, Brinks R, Mosca M, Ramsey-Goldman R, et al. 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology Classification Criteria for Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2019; 71: 1400-12.

Artículo de referencia en inglés para la clasificación de LES más reciente.

– Boteanu A. Lupus eritematoso sistémico pediátrico. Protoc diagn ter pediatr. 2020; 2: 115-28.

Excelente revisión en español de esta enfermedad, abordando los aspectos epidemiológicos, clínicos, diagnósticos y terapéuticos más destacados.

– Iglesias Jiménez E. Dermatomiositis juvenil. Protoc diagn ter pediatr. 2020; 2: 155-62.

Excelente y completa revisión en español sobre los aspectos más destacados de esta enfermedad.

– Bohan A, Peter JB. Polymiositis and dermatomyositis: Parts 1 and 2. N Engl J Med. 1975; 292: 344-47.

Artículo en inglés de referencia en esta enfermedad, que aborda sus aspectos más destacados y resume sus criterios diagnósticos.

– Suzanne C Li. Scleroderma in Children and Adolescents: Localized Scleroderma and Systemic Sclerosis. Pediatr Clin North Am. 2018; 65: 757-81.

Excelente revisión de inglés sobre la esclerodermia en Pediatría.

– Zulian F, Woo P, Athreya BH, Laxer RM, Medsger TA Jr, Lehman TJ, et al. The Pediatric Rheumatology European Society/American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism provisional classification criteria for juvenile systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 2007; 57: 203-12.

Artículo en inglés que hace referencia a los criterios de clasificación de la esclerosis sistémica en Pediatría, señalando las peculiaridades de esta enfermedad en la infancia.

– Nieto González JC, Monteaguado Sáez I, Serrano Benavente B. Síndrome de Sjögren. Protoc diagn ter pediatr. 2020; 2: 187-94.

Excelente revisión en español sobre los aspectos más destacados de esta enfermedad.

– Bethencourt Baute JJ, Expósito Pérez L, Bustabad Reyes S. Enfermedad mixta del tejido conectivo. Protoc diagn ter pediatr. 2020; 2: 195-200.

Excelente revisión en español de los aspectos más destacados de esta enfermedad.

Caso clínico

Varón de 13 años derivado a la consulta de Reumatología Pediátrica desde Atención Primaria para estudio de cuadro clínico con: astenia, aftas, artralgias y lesiones purpúricas en miembros inferiores de un mes de evolución (Fig. 9).

Figura 9. Lesiones purpúricas en miembros inferiores sugerentes de vasculitis.

Anamnesis

Antecedentes familiares: madre con hipotiroidismo autoinmune. Prima con enfermedad celíaca. Sin otros antecedentes reumáticos ni autoinmunes.

Antecedentes personales: embarazo, parto y periodo neonatal normales. Lactancia materna 6 meses. Beikost sin incidencias. Vacunas al día. Sin alergias. Desarrollo psicomotor normal.

Enfermedad actual: desde hace 1 mes está mucho más cansado, come peor por la aparición de numerosas úlceras orales y han salido lesiones eritemato-violáceas en miembros inferiores, asociando artralgias con rigidez matutina hasta media mañana. No ha notado inflamación articular. No se ha tomado la temperatura. Sin otros síntomas asociados. Infección respiratoria de vías altas hace dos meses, que fue tratada de forma sintomática.

Exploración física

Temperatura 38,3ºC. Ojeroso, leve palidez cutánea asociada. Lesiones purpúricas no confluentes en miembros inferiores que no blanquean a la presión. Auscultación cardio-pulmonar: normal. Abdomen: hepatoesplenomegalia. Sin adenopatías. Úlceras en mucosa oral. Locomotor: Sin articulaciones limitadas, dolorosas ni tumefactas. No puntos dolorosos. Sin dactilitis. Sin entesitis. Maniobras sacroilíacas negativas. Fuerza conservada. Marcha normal.

Exploraciones complementarias

• Analítica sangre: Hb: 11 g/dl con VCM 86 fL; y test de Coombs positivo. Leucocitos: 4.420/mm3 con linfocitos: 824/mm3 y neutrófilos: 3.430/mm3. Plaquetas: 95.000/mm3. Bioquímica: normal (incluyendo perfil hepático y renal). PCR: 25 mg/l. VSG: 60 mm. ANA positivos 1/1250 con anti-DNAds positivos y anti-RNP positivos, factor reumatoide positivo, C3: 85 mg/dl, C4: 4,2 mg/dl. Estudio de coagulación: normal.

• Analítica de orina: 50-100 hematíes/campo. Resto normal.

• Microbiología: mantoux negativo. Serologías VHB, VHC y VIH negativas. Frotis faríngeo negativo para virus y bacterias.

Púrpura de Schönlein-Henoch, enfermedad de Kawasaki y otras vasculitis

Temas de FC

J. Antón López*, S. Carriquí Arenas**

*Jefe de sección de Reumatología pediátrica. Servicio de Pediatría. Hospital Sant Joan de Déu. Profesor asociado. Universitat de Barcelona. **Sección de Reumatología pediátrica. Servicio de Pediatría. Hospital Sant Joan de Déu. Barcelona

Resumen

La vasculitis es una inflamación de la pared de los vasos sanguíneos. Las vasculitis pediátricas engloban un grupo heterogéneo de enfermedades. En Ankara 2008, con el consenso de EULAR/PRINTO/PRES, se validaron criterios clasificatorios pediátricos para intentar agruparlas. La incidencia en edad pediátrica es baja, a excepción de la vasculitis por IgA (VIgA) y la enfermedad de Kawasaki (EK). La prueba diagnóstica considerada gold estándar es la anatomía patológica, aunque en la VIgA y la EK, al diagnóstico se llega mediante criterios clínicos. Existen hallazgos clínicos y analíticos que deben hacernos sospechar vasculitis, como pueden ser: fiebre prolongada de origen desconocido, lesiones cutáneas sugestivas, elevación de parámetros inflamatorios, etc.

La VIgA es la vasculitis pediátrica más común. Afecta principalmente a piel, intestino y riñón, siendo la afectación renal el principal factor de morbimortalidad a largo plazo. Su curso es autolimitado y el tratamiento es conservador.

La EK es la segunda vasculitis más frecuente tras la VIgA. El curso es autolimitado, puede producir complicaciones graves, siendo la primera causa de enfermedad cardíaca adquirida en la infancia en países desarrollados. El tratamiento de elección son las inmunoglobulinas (IVIG), cuya administración dentro de los 10 primeros días disminuye de forma significativa el riesgo de complicaciones cardíacas.

Abstract

Vasculitis is an inflammation of the blood vessel wall. Pediatric vasculitis encompass a heterogeneous group of diseases. In Ankara 2008, with the consensus of EULAR/PRINTO/PRES, pediatric classification criteria were validated in order to group them. Its incidence is low in children with the exception of IgA vasculitis (VIgA) and Kawasaki disease (KD). Pathological anatomy is considered the gold standard diagnostic test, although in VIgA and KD the diagnosis is reached by means of clinical criteria. There are clinical and analytical findings that should raise suspicion of vasculitis, such as prolonged fever of unknown origin, suggestive skin lesions, elevated inflammatory parameters…

VIgA is the most common pediatric vasculitis. It mainly affects the skin, bowels and kidneys. The renal involvement is the main factor in long-term morbidity and mortality. Its course is self-limited and treatment is conservative.

KD is the second most common vasculitis after VIgA. Its course is self-limited and can generate serious complications. In developed countries it is the first cause of acquired cardiac disease in childhood. Immunoglobulin (IVIG) is the mainstay treatment, as its administration within the first 10 days significantly reduces the risk of cardiac complications.

Palabras clave: Vasculitis pediátricas; Vasculitis IgA; Nefritis por IgA; Enfermedad de Kawasaki; Vasculitis monogénicas.

Key words: Pediatric vasculitis; IgA vasculitis; IgA nephritis; Kawasaki disease; Monogenic vasculitis.

Pediatr Integral 2022; XXVI (3): 151 – 162

OBJETIVOS

• Conocer la clasificación general de las vasculitis pediátricas y cuándo sospecharlas.

• Saber que la vasculitis por IgA y la enfermedad de Kawasaki son las 2 vasculitis más frecuentes en la infancia, cuyo curso es autolimitado.

• Aprender la presentación clínica de la vasculitis por IgA y de la enfermedad de Kawasaki, y cómo realizar el diagnóstico y tratamiento de las mismas.

• Comprender el tratamiento específico de la vasculitis por IgA y de la enfermedad de Kawasaki.

Púrpura de Schönlein-Henoch, enfermedad de Kawasaki y otras vasculitis

Introducción

Las vasculitis se definen por la inflamación de la pared de los vasos sanguíneos, cuyo origen puede ser primario o secundario a otras patologías. Se trata de un grupo heterogéneo de enfermedades cuyas manifestaciones clínicas dependen del tipo, localización y tamaño del vaso afecto(1).

La incidencia estimada de las vasculitis primarias pediátricas es aproximadamente de unos 50 casos/100.000 niños/año. Se trata de patologías raras en la infancia, a excepción de dos tipos de vasculitis agudas y autolimitadas, que son casi exclusivas de la edad pediátrica: vasculitis IgA/Púrpura de Schönlein-Henoch (PSH) y enfermedad de Kawasaki (EK)(2).

Criterios de clasificación pediátricos de las vasculitis sistémicas

Se prefiere utilizar los criterios clasificatorios del 2008 validados con el consenso de EULAR/PRINTO/PRES, ya que presentan una elevada sensibilidad y especificidad.

El término vasculitis agrupa a un grupo heterogéneo de enfermedades. Disponemos de criterios clasificatorios con el fin de poder agrupar grupos bien definidos, para poder realizar estudios y desarrollar protocolos. También para la enfermedad de Kawasaki disponemos de criterios diagnósticos(3).

Desde la década de 1990, los criterios de clasificación más aceptados para población pediátrica eran los propuestos por el ACR (American Collegue of Reumathology), basados en los criterios utilizados en población adulta.

En 2006, se propusieron los criterios clasificatorios de consenso EULAR/PRES. Utilizando la metodología Delphi, se elaboraron criterios para: PSH, arteritis de Takayasu, panarteritis nodosa (PAN) y granulomatosis con poliangeitis.

A pesar de que en el 2012, la conferencia internacional de Chapel Hill actualizó las categorías de vasculitis según el tamaño del vaso afecto, en Pediatría se prefiere utilizar los criterios clasificatorios del 2008, validados con el apoyo del EULAR/PRINTO/PRES, que presentan una elevada sensibilidad y especificidad(2-4) (Tabla I).

Diagnóstico general de vasculitis

El diagnóstico gold estándar de las vasculitis continúa siendo la anatomía patológica, a excepción del diagnóstico, mayormente clínico, de la púrpura de Schönlein-Henoch y de la enfermedad de Kawasaki.

Actualmente, la anatomía patológica sigue considerándose el gold estándar para el diagnóstico de la mayoría de las vasculitis, con la excepción de la púrpura de Schönlein-Henoch y la enfermedad de Kawasaki, cuyo diagnóstico en la edad pediátrica es mayormente clínico. Las pruebas de imagen son útiles, sobre todo en las vasculitis de mediano y gran vaso.

Existen una serie de hallazgos clínicos y de laboratorio que deben hacernos sospechar sobre la posibilidad de una vasculitis, son: fiebre prolongada de origen desconocido, lesiones cutáneas sugestivas y afectación renal, pulmonar o cardiovascular desconocida, junto con afectación sistémica, neuropatía periférica o afectación del SNC, serositis, artritis o elevación de parámetros inflamatorios (VSG, PCR, leucocitosis…)(3).

Ante la sospecha diagnóstica, lo primero es realizar una correcta anamnesis y exploración por órganos y sistemas, dirigiendo los estudios complementarios según la sospecha inicial y descartando patologías más frecuentes que cursen con clínica similar(3) (Tabla II).

Vasculitis IgA (púrpura de Schönlein-Henoch)

Introducción

La vasculitis por IgA es una vasculitis de pequeños vasos, anteriormente conocida como púrpura de Schönlein-Henoch.

La vasculitis por IgA (VIgA), anteriormente conocida como púrpura de Schönlein-Henoch (PSH), es una vasculitis de pequeños vasos (vénulas, capilares y arteriolas) en los que se depositan inmunocomplejos IgA. Los órganos afectados con más frecuencia son piel, intestino y riñón, principalmente a nivel glomerular. Su curso es agudo y autolimitado, llegándose al diagnóstico en la mayoría de los casos, por los criterios clínicos validados por EULAR/PRINTO/PRES en Ankara 2008(5).

Epidemiología

La vasculitis por IgA es la vasculitis pediátrica más frecuente. El 50% de los casos ocurren en niños de 5 años o menores.

La VIgA supone la vasculitis sistémica más frecuente en edad pediátrica (90%). La incidencia oscila entre 3-26,7 casos por 100.000 niños/año(5). La VIgA tiene un pico de presentación entre los 3 a 12 años, siendo raro que ocurra por debajo de los 2 años. El 50% de los casos ocurre en niños de 5 años o menores, y el 75-90% en menores de 10 años. Existe un discreto predominio en el sexo masculino (1,2:1 hasta 1,8:1 según series publicadas). El 30-50% de los casos ocurren durante los meses de otoño e invierno, normalmente precedido por infecciones respiratorias de vías altas(1-6).

Etiopatogenia

Los depósitos granulares patognomónicos de IgA y C3 en el mesangio en la VIgA/PSH son indistinguibles de los que se observan en la nefropatía por IgA.

La etiopatogenia de la enfermedad sigue siendo desconocida, se cree que la actuación de ciertos desencadenantes ambientales (infecciones como: estreptococo del grupo A betahemolítico, Mycoplasma pneumoniae, Bartonella Henselae, fármacos, etc.) sobre pacientes genéticamente predispuestos, daría lugar a la formación y depósito de inmunocomplejos en la pared vascular, generando una inflamación local que desencadenaría una vasculitis leucocitoclástica con necrosis en vasos de pequeño calibre(6).

La mayoría de los casos son esporádicos, pero se han descrito asociaciones intrafamiliares y la susceptibilidad de padecerla en presencia de determinados polimorfismos de genes del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA), incluyendo: HLA-DRB1 y HLA-B*4102. El HLA-B35 y DQA1 se han relacionado con el riesgo de padecer nefritis en pacientes con PSH(2-3). Según estudios realizados en Turquía e Israel, existe un aumento significativo de la prevalencia de mutaciones en el gen MEFV (Mediterranean fever) en niños con vasculitis por IgA respecto a la población general, y hasta un 5-7% de pacientes con fiebre mediterránea familiar presentan una VIgA(6).

La glicosilación aberrante de la región bisagra de la IgA1 predispone a la formación de inmunocomplejos y, por tanto, se ha descrito como factor de riesgo para desarrollar vasculitis por IgA y nefritis por IgA (IgAN). La activación del complemento en la VIgA es un importante factor de daño tisular, ya que el aclaramiento defectuoso de inmunocomplejos de IgA tiene un papel importante en la patogenia de la nefritis por IgA. Los depósitos granulares patognomónicos de IgA y C3 en el mesangio en la VIgA/PSH son indistinguibles de los que se observan en la nefropatía por IgA(1).

La concentración y actividad del factor XIII podría constituirse como indicador pronóstico de la VIgA, ya que una disminución marcada de la actividad del factor XIII podría dar lugar a complicaciones severas, como hemorragia intracraneal, abdominal o pulmonar(1).

Clínica

La VIgA es una vasculitis sistémica. Las manifestaciones típicas son: púrpura, dolor articular y abdominal y afectación renal.

La VIgA es una vasculitis sistémica, por lo que puede afectar a cualquier órgano, siendo típica la afectación cutánea, articular, digestiva y renal. La sintomatología suele aparecer de forma progresiva en días o semanas, sin seguir un orden específico. La presentación inicial típica es la púrpura y el dolor articular.

Manifestaciones cutáneas

La afectación cutánea ocurre aproximadamente en el 75% de los niños con VIgA. La lesión más característica es la púrpura palpable en formas de petequias que pueden confluir, dando lugar a grandes equimosis. En ocasiones, puede presentarse como un exantema maculopapular eritematoso o urticarial. Las lesiones suelen aparecer en zonas declives (extremidades inferiores, glúteos), aunque también pueden afectarse las extremidades superiores, cara y tronco. El inicio del cuadro clínico, sobre todo en los más pequeños, puede acompañarse de edema del cuero cabelludo, cara, manos, pies y escroto. Las lesiones ampollosas, hemorrágicas o necróticas son raras en niños (2%), ocurriendo hasta en el 60% en adultos(1-6).

Manifestaciones articulares

Suelen aparecer en el 50-80% de los casos, principalmente en forma de artralgias de grandes articulaciones (tobillos y rodillas) y excepcionalmente como artritis. Suponen la primera manifestación de la enfermedad en el 15-25% de los pacientes. Clínicamente, se manifiesta como inflamación periarticular sin eritema ni aumento de temperatura local, con dolor que limita la articulación afecta. Son transitorias y no migratorias, resolviendo en pocos días sin secuelas(1-6).

Manifestaciones digestivas

Se describen en el 50-75% de los pacientes dentro de la primera semana de aparición de las lesiones cutáneas y dentro del primer mes de enfermedad, solo en el 11-20% suponen el primer síntoma. Los síntomas varían desde dolor abdominal con náuseas y vómitos, hasta complicaciones graves como: invaginación intestinal (2-3% de los casos), perforación, enteropatía pierde proteínas, pancreatitis, obstrucción u estenosis, hidrops vesicular, hemorragia gastrointestinal masiva, etc.(1-6).

La localización más frecuente es la zona proximal del intestino delgado, en forma de lesión isquémica, presentando sangre oculta en heces hasta en el 56% de los pacientes con afectación intestinal. En una publicación reciente se observó que el 71% de los pacientes presentaban manifestaciones digestivas; de ellos, el 7,6% sin afectación cutánea, llegándose al diagnóstico por biopsia vía endoscópica. La determinación de calprotectina fecal podría ser un marcador útil de afectación gastrointestinal en la VIgA/PSH(1).

Manifestaciones renales

Un tercio de los pacientes presentará afectación renal, que suele manifestarse entre la 4ª y 6ª semana tras la aparición de las lesiones cutáneas. Se puede manifestar de diversas formas como: hematuria microscópica/macroscópica con o sin proteinuria, nefritis o síndrome nefrótico, hipertensión, insuficiencia renal, etc. En la mayoría de las ocasiones, la afectación es leve y autolimitada, pudiendo ser grave en un 10%, aproximadamente; pudiendo cronificarse, dando lugar a un daño renal permanente. Por ello, la afectación renal es el principal factor pronóstico a largo plazo de la enfermedad(1-6).

En el 97% de los casos, la afectación renal aparece en los 6 primeros meses. El 1,6% de los pacientes que tuvieron una alteración renal puntual acaban presentando afectación renal permanente y en los que tuvieron nefritis o síndrome nefrótico, puede ocurrir hasta en el 19,5%(6).

En un metaanálisis con 2.400 pacientes con VIgA/PSHN, se identificaron factores de riesgo para desarrollar afectación renal(6) (Tabla III).

Las guías SHARE publicadas en 2019, para el diagnóstico y tratamiento de la VIgA, recomiendan realizar un control de la tensión arterial y sedimento urinario durante los primeros 6 meses. En aquellos pacientes con proteinuria moderada o afectación del filtrado glomerular, se recomienda valoración y seguimiento por una unidad de Nefrología Pediátrica(5).

Manifestaciones urológicas

Las manifestaciones aparecen, sobre todo en varones, en forma de: escroto agudo, epididimitis, orquitis y complicaciones del cordón espermático (hematoma y edema). La eco-doppler permite establecer un diagnóstico, aunque puede ser necesaria la exploración quirúrgica para descartar torsión testicular. Rara vez, puede existir una obstrucción ureteral o ureteritis secundaria, típicamente aparecen al mes o a los dos meses, en ocasiones, asociada a nefritis(1).

Manifestaciones neurológicas

La afectación del sistema nervioso es poco frecuente (<1%), pudiendo presentarse en forma de: cefaleas con cambios emocionales (irritabilidad, apatía…), convulsiones, síndrome de Guillain-Barré, neuropatía periférica, ataxia, etc.(6).

Manifestaciones pulmonares

La afectación pulmonar es rara. Se han descrito casos aislados de hemorragia difusa alveolar, neumonía intersticial y fibrosis intersticial(1).

Diagnóstico VIgA

El diagnóstico de la VIgA/PSH es clínico. A todo paciente con VIgA se le debe valorar la función renal al diagnóstico. La característica típica de la nefritis por VIgA en la biopsia renal es el depósito mesangial difuso de IgA en la inmunofluorescencia.

El diagnóstico fundamentalmente es clínico. En el consenso de Ankara 2008, se establecieron los criterios clasificatorios para VIgA en edad pediátrica por parte de EULAR/PRINTO/PRES, no se trata de criterios diagnósticos (Tabla IV).

No existen pruebas complementarias específicas para llevar a cabo el diagnóstico, pero sí nos ayudan en el diagnóstico diferencial y en conocer el grado de afectación. En el ámbito del laboratorio, en la fase aguda, podemos encontrar hallazgos inespecíficos (anemia, leucocitosis con neutrofilia…) y ligera elevación de VSG y PCR. El estudio de autoinmunidad (ANA, ANCA y FR) suele ser negativo, con niveles de complemento normales. En torno a un tercio de los casos pueden presentar elevación de IgA sérica, no siendo diagnóstica de la patología. En todo niño con sospecha de vasculitis por IgA, se debe estudiar la función renal; para ello, se realizará una evaluación del filtrado glomerular, sedimento urinario a primera hora de la mañana (hematuria, proteinuria, Índice Proteína/Creatinina -IProt/Cre-) y evaluación de la tensión arterial(5-6).

Las pruebas de imagen como la ecografía abdominal, se recomiendan en aquellos casos de dolor abdominal severo o sangrado abdominal, para descartar invaginación intestinal y perforación secundaria a isquemia de la pared intestinal.

La biopsia cutánea será necesaria para el diagnóstico solo en aquellos casos con una presentación atípica. Las guías de práctica clínica SHARE de 2019 recomiendan realizar biopsia cutánea de las lesiones agudas de <=48 horas de aparición, en aquellos casos con rash atípico (lesiones extensas o distribución difusa) para descartar otros diagnósticos(5).

Desde el punto de vista histológico, el hallazgo típico es una reacción leucocitoclástica con depósito predominante de IgA en la pared de pequeños vasos, con una especificidad del 100%. El depósito de IgA es lo que permite diferenciarla de la vasculitis leucocitoclástica; sin embargo, la ausencia de depósitos de IgA no excluye el diagnóstico de VIgA(5-6).

La biopsia renal se lleva a cabo en casos de duda diagnóstica o con afectación renal grave, existiendo una buena correlación entre la gravedad y los hallazgos histopatológicos. En las guías SHARE 2019, se establecieron las indicaciones de biopsia renal y se definió la clasificación de severidad desde el punto de vista anatomopatológico para la nefritis por VIgA(5) (Tablas V y VI).

En la microscopía óptica, en la nefritis por IgA, se puede observar desde una proliferación mesangial leve hasta una glomerulonefritis con formación de semilunas grave. El depósito mesangial difuso de IgA en la inmunofluorescencia es la característica típica de la nefritis por VIgA, pudiéndose acompañar de depósitos de C3 (75%)(5-6).

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial se debe realizar, sobre todo en pacientes con presentación atípica. Entre los posibles diagnósticos a tener en cuenta estarían otras vasculitis como: vasculitis ANCA positivo, patología autoinmune como PTI (púrpura trombopénica idiopática), conectivopatías como lupus, patología autoinflamatoria como fiebre mediterránea familiar (FMF), o procesos infecciosos como parvovirus B19, sepsis, etc.(6).

Existe una entidad con manifestaciones clínicas similares, el edema agudo hemorrágico del lactante, que afecta predominantemente a lactantes de 4 a 24 meses, con curso autolimitado en 1-3 semanas, siendo excepcional la afectación visceral como ocurre en la VIgA.

Tratamiento

El tratamiento principal es conservador. El uso de corticoides está indicado en afectación gastrointestinal severa, orquitis, vasculitis del sistema nervioso central, nefritis o hemorragia pulmonar. El uso de corticoides no previene de la afectación renal.

La mayoría de los casos presentan una resolución espontánea; por ello, el principal manejo es conservador, con medidas de soporte como: reposo, analgesia e hidratación(5-7).

En función de las recomendaciones de tratamiento elaboradas por el grupo SHARE para la VIgA, el manejo de las artralgias/artritis y el dolor abdominal leve se puede realizar con analgesia convencional con paracetamol o AINES, evitando el uso de los últimos si existe compromiso renal. No se ha demostrado que el uso de AINES aumente el riesgo de sangrado abdominal, pero sí están contraindicados en caso de sangrado digestivo activo(5).

El uso de glucocorticoides está limitado a una serie de indicaciones: afectación gastrointestinal severa, orquitis, vasculitis del sistema nervioso central, nefritis o hemorragia pulmonar; en estos casos, se puede realizar una inducción con bolus de metilprednisolona a dosis de 10-30 mg/kg/día (máximo 1 g) durante 3 días e incluso podría ser necesario el uso de otros inmunosupresores o plasmaféresis(5).

En los pacientes con dolor abdominal intenso o sangrado rectal, afectación cutánea severa o artralgias intensas, se puede considerar el uso de corticoterapia, ya que ha demostrado reducir la intensidad y duración del dolor, además de prevenir la intervención quirúrgica. La dosis habitual es de 1-2 mg/kg/día de prednisolona (máximo 60 mg) durante 1-2 semanas en pauta descendente. En los pacientes con afectación abdominal y ante el posible síndrome de malabsorción secundario al edema de la pared intestinal, se recomienda su uso vía endovenosa. El uso de corticoides no previene la afectación renal ni las recurrencias(5).

En los casos con curso refractario, en los que se han utilizado corticoides con adecuada respuesta, se puede añadir un ahorrador de corticoides (colchicina, dapsona, micofenolato mofetilo, azatioprina, inmunoglobulinas, ciclosporina…). Existen publicaciones de casos con afectación cutánea severa o recurrente tratados con colchicina con resolución de las lesiones(5).

Las recomendaciones para el tratamiento de la nefritis por VIgA siguen siendo controvertidas ante la falta de evidencia científica. En las recientes recomendaciones del grupo SHARE, se establece como recomendación general, el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) o antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA II), para prevenir o limitar la lesión glomerular secundaria en niños con VIgA, que presentan compromiso renal con proteinuria persistente (>3 meses de duración), independientemente de si reciben prednisolona u otro inmunosupresor(5-8).

En la nefritis leve, el tratamiento de primera línea es prednisolona oral. En la nefritis moderada, el tratamiento de primera línea es prednisolona oral o metilprednisolona en pulsos endovenosos. En la nefritis grave, se recomienda el uso de ciclofosfamida endovenosa con metilprednisolona en pulsos endovenosos o prednisolona oral, como tratamiento de primera línea.

Se puede usar azatioprina (AZA) o micofenolato mofetilo (MMF) como tratamiento de segunda línea en pacientes con nefritis, según los hallazgos histopatológicos hallados en la biopsia, además del tratamiento de mantenimiento con corticoides en casos de nefritis grave(5-8).

Pronóstico

El pronóstico general es bueno. A nivel renal, el 95% de los pacientes con afectación alcanzan una resolución completa.

El pronóstico general es excelente, al ser una patología autolimitada a 2-4 semanas. Un tercio de los pacientes pueden presentar recurrencias de las lesiones cutáneas o dolor abdominal dentro de las primeras 6 semanas. La morbilidad temprana de la patología depende en gran medida de la afectación gastrointestinal, sin embargo, la morbimortalidad a largo plazo estará determinada por la afectación renal(1-6).

A nivel renal, el pronóstico es bueno, con una resolución completa en cerca del 95% en aquellos pacientes que presentan hematuria y proteinuria. En un 2-15% de los casos, puede producirse un daño renal, con alteración del filtrado glomerular o hipertensión arterial, y en menos del 1% un fallo renal.

Se consideran factores de mal pronóstico renal: debut por encima de los 8 años, afectación abdominal, púrpura persistente, síndrome nefrítico/nefrótico, disminución de la actividad factor XIII, hipertensión arterial, fallo renal al inicio de los síntomas y presencia en la biopsia renal de esclerosis glomerular/glomerulonefritis con más del 50% de semilunas/atrofia y fibrosis tubulointersticial(1-6).

Enfermedad de Kawasaki

Introducción

La EK es una vasculitis sistémica aguda autolimitada que puede generar complicaciones potencialmente graves.

La enfermedad de Kawasaki (EK) es una vasculitis sistémica aguda autolimitada, que afecta a vasos de pequeño y mediano calibre y puede llegar a producir complicaciones potencialmente graves. La clínica característica es: fiebre, conjuntivitis bilateral no supurativa, eritema labial y oral, exantema, adenopatía látero-cervical y cambios en extremidades (descamación ungueal y edema en dorso de manos y pies)(9-10).

Epidemiología

Es la segunda vasculitis más frecuente en Pediatría y supone la causa más común de enfermedad cardíaca adquirida en la infancia en nuestro medio.

La EK es la segunda vasculitis más frecuente en la infancia tras la VIgA y supone la causa más común de enfermedad cardíaca adquirida en nuestro medio. El 25% de los casos que no reciben tratamiento presentarán afectación coronaria, disminuyendo al 4% en los que reciben inmunoglobulinas(9).

La incidencia ha ido en aumento en los últimos años. La incidencia en Europa se sitúa entorno los 5,4-15 casos/100.000 niños menores de 5 años/año. En un estudio realizado en Cataluña, la incidencia fue de 8 casos/100.000 niños menores de 5 años/año. En países asiáticos, la incidencia es mayor, siendo en Japón de 309 casos/100.000 niños menores de 5 años/año. El 77% de los casos ocurren en menores de 5 años, con un pico de incidencia entre los 18-24 meses, es poco frecuente en menores de 3 meses o mayores de 5 años; en estos grupos etarios, el riesgo de aneurisma coronario es mayor. Hay un predomino en el sexo masculino de 1,5:1. El mayor pico de incidencia ocurre en primavera e invierno. En Japón, el riesgo de recurrencia es del 3%(11).

La tasa de mortalidad no se conoce en nuestro medio; sin embargo, la mayor mortalidad se da entre el 15º y el 45º día desde el inicio de la fiebre, coincidiendo con el pico máximo de hipercoagulabilidad por trombocitosis e inflamación coronaria(10).

Etiología

La etiología es desconocida. La teoría más aceptada es la existencia de un desencadenante infeccioso transportado hasta las vías respiratorias en personas genéticamente predispuestas.

Tras décadas de investigación aún no se conoce la etiología de la enfermedad. La teoría más aceptada es la existencia de un desencadenante infeccioso inhalado que infectaría las células epiteliales bronquiales ciliadas en personas genéticamente predispuestas. Debido a la estacionalidad de la enfermedad, hay estudios en curso que orientan a un transporte del agente desencadenante por vientos de la troposfera. Se ha considerado la posibilidad de la existencia de un superantígeno(9-10).

La alta incidencia en población asiática sugiere que la genética juega un papel importante en la enfermedad. Estudios del genoma humano han permitido identificar marcadores genéticos de susceptibilidad, severidad y refractariedad al tratamiento. En alguno de estos estudios se han identificado genes del sistema HLA como: HLA B5, B44, Bw51, DR3 y DRB3*0301, que se asocian a enfermedad de Kawasaki en caucásicos. Además, se han identificado tres genes (ITPKC, ORAI1 y SLC8A1) relacionados con la vía de señalización del calcio, que activan la vía de la calcineurina y la traslocación del factor nuclear de células T activadas (NFAT), generando la transcripción de genes proinflamatorios (IL1B y TNF-alfa). Este hallazgo es importante, ya que tiene implicaciones terapéuticas, pudiendo utilizar la ciclosporina y el tacrólimus como tratamientos para inhibir la vía de la calcineurina. El gen de la caspasa 3, en el cromosoma 4, se ha asociado a resistencia al tratamiento con inmunoglobulinas y afectación coronaria. El gen FAM167A-BLK, que se había descrito asociado a enfermedades, como el lupus y la artritis reumatoide, también se ha asociado a un mayor riesgo de presentar EK(9-11).

En la EK participan tanto el sistema inmunológico innato como el adaptativo. La activación del sistema innato genera un gran número de neutrófilos circulantes, leucinas, IL1 e IL6, y factor de necrosis tumoral. La naturaleza autolimitada y no recurrente de la enfermedad sugiere la creación de células T y B de memoria que protegen ante futuros eventos(9).

Clínica

Las manifestaciones típicas no aparecen de forma secuencial, existiendo manifestaciones transitorias; de ahí la importancia de una historia clínica minuciosa con un alto índice de sospecha.

El inicio suele ser agudo, pudiendo estar precedido por síntomas respiratorios de vías altas o gastrointestinales. Las manifestaciones no aparecen secuencialmente, existiendo manifestaciones transitorias, de ahí la importancia de realizar una historia clínica completa. Los signos y síntomas clínicos en los pacientes no tratados desaparecen en una media de 12 días. De forma clásica, se diferencia tres fases evolutivas: un periodo febril agudo, de unos 10 días de duración; un periodo subagudo, de 2-4 semanas; y una fase de convalecencia(11-12).

Fiebre

Es el síntoma guía, suele ser persistente con escasa respuesta a antitérmicos, alcanzando picos de hasta 40ºC. La duración media sin tratamiento es de 1-3 semanas y en los tratados con inmunoglobulinas suele ceder a las 36 horas post-infusión. En los casos que cede espontáneamente a los 7 días, no se puede descartar el diagnóstico(9).

Manifestaciones oculares

La conjuntivitis ocurre en el 85% de los pacientes y suele aparecer al inicio de la fiebre. Se manifiesta como inyección conjuntival bilateral, predominantemente bulbar no exudativa que resuelve sin secuelas. Otra manifestación menos frecuente es la uveítis, sobre todo en niños de 2 años, entre el 5º-8º día de la enfermedad(11).

Manifestaciones de la mucosa oral

Los labios eritematosos, secos, fisurados con sangrado y la lengua aframbuesada son signos típicos. Además, podemos encontrar eritema orofaríngeo. No suelen aparecer vesículas ni exudado(9).

Manifestaciones cutáneas

El exantema se inicia durante los primeros 5 días desde el inicio de la fiebre. La erupción suele comenzar en el tronco, extendiéndose a extremidades, pudiendo confluir, sobre todo a nivel genital, donde produce una descamación temprana característica. La forma más típica de presentación es como exantema macular, urticarial, morbiliforme o lesiones en diana, no apareciendo habitualmente petequias, ampollas o vesículas(9-11).

En la fase aguda es característico un eritema palmo-plantar y edema, en ocasiones, doloroso en dorso de manos y pies. La descamación ungueal se inicia a nivel periungueal a los 10-15 días tras el inicio de la fiebre y entorno a las 6 semanas pueden aparecer unos surcos lineales transversales en las uñas (líneas de Beau)(9-11).

Linfadenopatía

La linfadenopatía cervical anterior unilateral de más de 1,5 cm de diámetro no es la característica más típica, presentándose en menos del 50% de los casos. Inicialmente, puede confundirse con una adenitis cervical bacteriana(11).

Manifestaciones cardíacas

La afectación puede ocurrir a cualquier nivel, manifestándose como: miocarditis, pericarditis, insuficiencia mitral (25%) o dilatación coronaria. En los primeros 10 días, no suelen detectarse los aneurismas, observándose inicialmente una hiperrefringencia de la pared en la ecocardiografía, apareciendo a partir de la 4-6ª semana. Los pacientes con aneurismas rara vez presentan síntomas, salvo isquemia miocárdica o rotura, debido al rápido crecimiento en la fase aguda(10).

Algunos pacientes en la fase aguda pueden presentarse con shock cardiogénico (5%). Estos pacientes tienen más riesgo de desarrollar afectación coronaria, disfunción miocárdica y refractariedad al tratamiento con inmunoglobulinas(10).

En estudios recientes histopatológicos, se han podido identificar tres procesos patológicos a nivel coronario(10-11):

1. Arteritis necrosante por infiltración de neutrófilos activados: afecta a la adventicia arterial, generando el aneurisma. Autolimitado con cese a las 2 semanas.

2. Vasculitis subaguda/crónica: infiltración de linfocitos, células plasmáticas, eosinófilos y macrófagos. Inicio a las 2 semanas, persistiendo durante meses.

3. Proliferación miofibroblástica luminal: es la causa de estenosis arterial. Inicio en las 2 primeras semanas hasta meses.

Otras manifestaciones

Otros manifestaciones son: artritis/artralgias de grandes articulaciones, dolor abdominal, vómitos y diarreas. A nivel respiratorio pueden presentar derrame pleural y, menos frecuentemente, infiltrado intersticial peribronquial. En lactantes es característica una marcada irritabilidad secundaria a meningitis aséptica. Otras manifestaciones neurológicas menos frecuentes son: sordera neurosensorial reversible, parálisis facial periférica unilateral y uveítis. Una de las complicaciones graves y poco frecuente al debut es el síndrome de activación macrofágica(10-11).

Diagnóstico

El diagnóstico de la enfermedad de Kawasaki fundamentalmente es clínico, apoyándose en unos criterios diagnósticos bien definidos para la enfermedad.

El diagnóstico de la EK se realiza a través de criterios diagnósticos clínicos (Tabla VII).

El diagnóstico de EK incompleto debe considerarse en niños con fiebre y alguno de los criterios clínicos con hallazgos analíticos y/o ecocardiograma compatibles con EK, una vez se han descartado otros diagnósticos(9).

En el ámbito del laboratorio, hay marcadores que apoyan el diagnóstico como: elevación de reactantes de fase aguda (PCR, VSG, PCT, leucocitosis con neutrofilia, NT-proBNP); hiponatremia, hipoalbuminemia, transaminasitis y piuria estéril, así como la trombocitosis a partir del décimo día(10). Se recomienda a todos los pacientes una valoración cardiológica con electrocardiograma y ecocardiograma. Además, dentro del estudio diagnóstico inicial se recomienda valoración con ecografía abdominal y valoración oftalmológica(10).

Diagnóstico diferencial

En la actualidad, a raíz de la pandemia por SARS-COV-2, el síndrome multisistémico inflamatorio (MIS-C) se ha convertido en uno de los principales diagnósticos diferenciales, debido a su similitud en la presentación clínica.

El diagnóstico diferencial debe realizarse con: procesos infecciosos bacterianos o virales (adenovirus, parvovirus B19, CMV, VEB, herpes virus…); enfermedades mediadas por toxinas (escarlatina, shock tóxico); otras patologías reumáticas (artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, PAN cutánea, lupus eritematoso sistémico); o reacciones inmunitarias (síndrome Steven Johnson, enfermedad del suero)(12).

En los últimos dos años, a raíz de la pandemia por SARS-COV-2, el síndrome multisistémico inflamatorio (MIS-C), secundario a infección por COVID-19, se ha convertido en uno de los principales diagnósticos diferenciales, al compartir muchas de las características clínicas con la EK. Godfred-Cato et al., han identificado tres formas clínicas de presentación, denominando a una de ellas como fenotipo Kawasaki like(13-14).

Existen diferencias que nos van a permitir diferenciar ambas entidades, una de ellas es el antecedente de infección y/o contacto estrecho confirmado por SARS-COV-2 positivo en las 4-6 semanas previas en los casos de MIS-C. Además, los pacientes con MIS-C presentan más clínica digestiva y neurológica, así como una mayor incidencia de miocarditis y disfunción cardíaca. Desde el punto de vista analítico, destaca una elevación marcada de la ferritina junto citopenias, siendo características la linfopenia y plaquetopenia(13).

Tratamiento

El tratamiento de elección son las inmunoglobulinas, cuyo uso dentro de los 10 primeros días de la enfermedad reduce el riesgo de afectación coronaria por debajo del 5%.

El objetivo del tratamiento es disminuir la inflamación, evitando el daño arterial coronario y previniendo las posibles trombosis asociadas(9).

El tratamiento de elección son las inmunoglobulinas (IVIG), cuyo mecanismo de acción se desconoce. El tratamiento está indicado dentro de los primeros 10 días desde el inicio de la fiebre y pasado el 10º día en pacientes con persistencia de la clínica, elevación de parámetros inflamatorios analíticos o afectación ecocardiográfica sugestiva de EK. El tratamiento con IVIG en los 10 primeros días disminuye el riesgo de aneurismas coronarios por debajo del 5%.

El tratamiento de primera línea en la fase aguda son las IVIG en infusión única a dosis de 2 g/kg junto aspirina (AAS) a dosis antiinflamatorias (30-50 mg/kg/día cada 6 horas). Una vez que el paciente permanezca afebril durante 48-72 horas, se disminuirá a dosis antiagregantes, de 3-5 mg/kg/día en dosis única, manteniéndola durante 6-8 semanas hasta conseguir la normalización de los parámetros analíticos y el ecocardiograma. El tratamiento adyuvante con aspirina no reduce la frecuencia de aneurismas coronarios, pero sí disminuye el riesgo trombótico.(10-15).

En el 10-20% de los casos, la fiebre persiste pasadas 36 horas postratamiento con IVIG, considerándose refractarios a tratamiento; en estos casos existen diferentes opciones terapéuticas, siendo la más recomendada por los expertos una segunda dosis de IVIG y adicionar pulsos de metilprednisolona 30 mg/kg/día (máximo 1 g) durante 3 días, continuando con prednisona oral 1 mg/kg/día en pauta descendente en los siguientes 21 días(9,10,15).

Otras opciones terapéuticas de segunda línea en caso de refractariedad y con eficacia probada en reducir la inflamación son los fármacos biológicos, como Infliximab IV 6 mg/kg (1 o 2 dosis separadas por una semana). Otros tratamientos utilizados en pacientes refractarios son anakinra y ciclosporina(12,15,16).

En los pacientes con factores de riesgo para EK grave y desarrollo de afectación coronaria, se recomienda de entrada el uso de corticoterapia, ya que disminuye la inflamación, disminuyendo la clínica y el riesgo de daño(9-17) (Tabla VIII).

Diferentes metaanálisis y el estudio RAISE concluyen que el uso combinado de IVIG y corticoides en el tratamiento de la EK grave reduce el riesgo de presentar aneurismas coronarios sin aumentar efectos secundarios(9-17).

El tratamiento preventivo de trombosis en caso de aneurismas se hará según el tamaño y se mantendrá hasta la normalización de plaquetas y reactantes de fase aguda. Si el aneurisma persiste, el tratamiento antiagregante y/o anticoagulante será indefinido(9-12).

• Aneurisma pequeño (Z score ≥ 2,5 a < 5): dosis bajas de AAS (3-5 mg/kg/día).

• Aneurismas de tamaño moderado
(Z score ≥ 5 a < 10 y diámetro máximo < 8 mm): AAS (3-5 mg/kg/día) + tienopiridina (clopidogrel 0,2-1,0 mg/kg/día).

• Aneurismas gigantes (Z score ≥ 10 o diámetro máximo > 8 mm) o de rápido crecimiento: AAS (3-5 mg/kg/día) + warfarina.

Los pacientes con EK deberán retrasar la vacunación de virus vivos durante 11 meses tras la última dosis de IVIG, ya que puede disminuir la respuesta vacunal.

Pronóstico

La EK incompleta supone un factor de riesgo de afectación coronaria. Debido a su infradiagnóstico, muchos de los infartos en la 3ª y 4ª década de la vida se atribuyen a este diagnóstico.

Las manifestaciones cardiológicas suponen la principal causa de morbimortalidad, tanto en fase aguda como a largo plazo. El pronóstico de los pacientes sin aneurismas coronarios o dilatación a las 6 semanas de enfermedad es bueno, pero en aquellos en los que persiste, se deberá realizar un seguimiento cardiovascular hasta la edad adulta. El 50-70% de los aneurismas regresan en los siguientes 2 años. Cerca del 20% de los menores de 6 meses tratados dentro de los primeros 10 días presentarán aneurismas coronarios frente al 5% en mayores de 6 meses(11).

En un reciente metaanálisis, donde se incluyeron 20 estudios, se concluyó que la EK incompleta supone un factor de riesgo para el desarrollo de afectación coronaria(12-15). Diferentes estudios sugieren una alta prevalencia de eventos cardíacos en pacientes jóvenes relacionados con EK. En EE.UU., el 5% de los infartos agudos de miocardio (IAM) en menores de 40 años ocurren en pacientes con historia conocida o sospecha de EK en la infancia, siendo en Japón del 9% los casos de IAM y muerte súbita(10).

Otras vasculitis

Vasculitis ANCA

Poliangeítis con granulomatosis (PAG)

Anteriormente denominada granulomatosis de Wegener, es una vasculitis granulomatosa que afecta a vasos de pequeño calibre, principalmente a nivel renal y de vías respiratorias altas y bajas. Los criterios clasificatorios son: inflamación granulomatosa en la pared arterial o el área perivascular, afectación de vía aérea superior, afectación laríngea-traqueo-bronquial, afectación pulmonar, ANCA positivos (MPO o PR3) y afectación renal en forma de proteinuria, hematuria o glomerulonefritis necrotizante(18).

Poliangeítis granulomatosa eosinofílica (PGE)

Previamente denominada síndrome de Churg-Strauss, es una vasculitis necrotizante de pequeño vaso con un intenso infiltrado eosinofílico. La localización más frecuentemente es el tracto respiratorio y a nivel cardiovascular. Clínicamente, se caracteriza por presentarse como: asma severa, rinitis alérgica y lesiones cutáneas(18).

Poliangeítis microscópica (PAM)

Es otra vasculitis asociada a positividad ANCA, especialmente a anti-MPO. Afecta a vasos de pequeño calibre, principalmente a nivel pulmonar y renal, siendo la glomerulonefritis necrotizante su afectación más característica(18).

Vasculitis mediano vaso

La PAN es una vasculitis de mediano vaso. Su diagnóstico definitivo es una combinación de clínica compatible (alteraciones cutáneas, mialgias, hipertensión arterial, neuropatía periférica y afectación renal) junto a una anatomía patológica con necrosis en los vasos y/o la existencia de alteraciones en la angiografía, como: aneurismas, estenosis u oclusión de vasos. Se desconoce su etiopatogenia, aunque existen factores que predisponen a la patología, como se ha demostrado la asociación de PAN con mutaciones en el gen MEFV. En los últimos años, se ha identificado que el déficit de ADA2 (adenosina desaminasa 2), causado por una alteración en el gen CERC1, presenta en algunos pacientes un cuadro similar a una PAN (v. más adelante)(16).

Vasculitis gran vaso

La arteritis de Takayasu es una vasculitis granulomatosa que afecta predominantemente a la aorta y sus ramas primarias (subclavias, carótidas, arco aórtico, aorta abdominal, pulmonares…). Esta vasculitis predomina en países asiáticos y en mujeres entre la 2ª y 3ª década de la vida. Los criterios de clasificación son alteraciones angiográficas de la aorta o sus ramas principales, mostrando aneurismas/dilatación (criterio obligatorio), más 1 de los siguientes 5 criterios: déficit de pulso o claudicación, discrepancia en tensión arterial, soplos, hipertensión arterial y elevación de reactantes de fase aguda(2-16).

Vasculitis monogénicas

Mención especial por su importancia en el diagnóstico diferencial, a pesar de ser muy poco frecuentes, merecen un grupo de enfermedades autoinflamatorias monogénicas que cursan con afectación predominantemente vascular y entre las que cabe destacar las que se citan a continuación.

Síndrome DADA2

La deficiencia de la adenosina desaminasa tipo 2 está causada por mutaciones en el gen CECR1, con un patrón de herencia autosómico recesivo. Supone uno de los principales diagnósticos diferenciales de la panarteritis nodosa, con la que comparte similitudes clínicas y anatomopatológicas. Se han descrito varios fenotipos de presentación. El fenotipo clásico se manifiesta como: fiebre recurrente, lesiones cutáneas en forma de livedo racimosa y ulceraciones digitales, afectación neurológica en forma de infartos cerebrales (lacunares) o neuropatía periférica. Desde el punto de vista histológico, es una vasculitis necrosante sistémica que afecta a vasos de mediano calibre. Analíticamente, podemos encontrar: elevación de reactantes de fase aguda inespecíficos (PCR, VSG, leucocitosis) y, en algunos casos, se observan citopenias e hipogammglobulinemia de IgM. El diagnóstico se lleva a cabo mediante la cuantificación de la actividad enzimática de la enzima adenosina desaminasa, encontrándose disminuida en los pacientes afectos. El diagnóstico definitivo es la confirmación genética de mutaciones en el gen CECR1. El tratamiento que ejerce un buen control sobre la enfermedad son los fármacos biológicos anti TNF (etanercept, infliximab, adalimumab). En las formas clínicas con inmunodeficiencia o aplasia importante, el tratamiento es el trasplante hematopoyético(19).

Síndrome de SAVI

El síndrome de SAVI (o STING-Associated Vasculopathy with Onset in Infancy) es una enfermedad autoinflamatoria causada por mutaciones en el gen TMEM173, que regula la proteína STING encargada de regular la producción de interferón B (IFN-B). En los pacientes afectos hay una producción elevada de IFN-B. El patrón de herencia es autosómico dominante. Clínicamente, se manifiesta desde los primeros meses de vida por: fiebre recurrente, lesiones cutáneas violáceas acrales, telangiectasias, infartos e ulceraciones digitales distales y de pabellones auditivos y cartílago nasal, así como livedo reticular. Es característica la enfermedad pulmonar intersticial. Histopatológicamente, se observa una vasculopatía inflamatoria de pequeño vaso con afectación exclusiva de capilares. Los pacientes con síndrome de SAVI presentan una firma elevada de los genes que codifican el IFN, siendo útil como biomarcador para el diagnóstico y monitorización de la enfermedad. El diagnóstico se realiza confirmando las mutaciones genéticas en el gen TMEM173. Dentro de las opciones de tratamiento, los fármacos que parecen más eficaces son los inhibidores de las JAK (baricitinib, tofacitinib y ruxolitinib), ya que bloquean la vía de señalización del IFN(19).

Conflicto de intereses

No hay conflicto de interés en la elaboración del manuscrito. Declaración de intereses: ninguno.

Función del pediatra de Atención Primaria

• Diagnóstico diferencial inicial con otros cuadros clínicos sugestivos de vasculitis.

• En la VIgA, el manejo inicial es conservador, reservando los corticoides para casos graves de afectación gastrointestinal, orquitis, afectación SNC, nefritis o hemorragia pulmonar. El uso de corticoides no previene la afectación renal.

• El pediatra de Atención Primaria es clave en el control periódico ambulatorio. Se recomienda monitorizar la función renal, al menos, durante los primeros 6 meses tras el diagnóstico (toma de tensión arterial y cribado proteinuria/hematuria) para detectar de forma precoz la nefritis secundaria por VIgA.

• Es importante tener un alto índice de sospecha diagnóstica en aquellos pacientes con cuadros de fiebre sin foco, para realizar un diagnóstico precoz de la enfermedad de Kawasaki. Destacar la importancia del inicio del tratamiento dentro de los 10 primeros días de la enfermedad, para disminuir el riesgo de afectación coronaria. Igualmente es importante el seguimiento cardiológico posterior.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de los autores.

1. Camacho MS, Lirola MJ. Púrpura de Schönlein-Henoch, enfermedad de Kawasaki y otras vasculitis. Pediatr Integral. 2017; XXI: 183-95.

2. Ruperto N, Ozen S, Pistorio A, Dolezalova P, Brogan P, Cabral DA, et al. EULAR/PRINTO/PRES criteria for Henoch-Schönlein purpura, childhood polyarteritis nodosa, childhood Wegener granulomatosis and childhood Takayasu arteritis: Ankara 2008. Part I: Overall methodology and clinical characterisation. Ann Rheum Dis. 2010; 69: 790-7.

3. Ozen S, Pistorio A, Iusan SM, Bakkaloglu A, Herlin T, Brik R, et al. EULAR/PRINTO/PRES criteria for Henoch-Schönlein purpura, childhood polyarteritis nodosa, childhood Wegener granulomatosis and childhood Takayasu arteritis: Ankara 2008. Part II: Final classification criteria. Ann Rheum Dis. 2010; 69: 798-806.

4. Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, Basu N, Cid MC, Ferrario F, et al. 2012 Revised International Chapel Hill consensus conference nomenclature of vasculitides. Arthritis Rheum. 2013; 65: 1-11.

5.** Ozen S, Marks SD, Brogan P, Groot N, De Graeff N, Avcin T, et al. European consensus-based recommendations for diagnosis and treatment of immunoglobulin A vasculitis-the SHARE initiative. Rheumatol (United Kingdom). 2019; 58: 1607-16.

6. Brogan P, Nott KA. Immune Complex Small-Vessel Vasculitis: IgA Vasculitis (Henoch-Schönlein) and Hypersensitivity Vasculitis. Petty, Laxer, Lindsley, Wedderburn, Mellins, Fuhlbrigge. Pediatric Rheumatology. Eighth edition. Philadelphia. Elsevier. 2021; 33: 456-66.

7. Eleftheriou D, Brogan PA. Therapeutic advances in the treatment of vasculitis. Pediatr Rheumatol [Internet]. 2016; 14: 1-9. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1186/s12969-016-0082-8.

8.** Nicoara O, Twombley K. Immunoglobulin A Nephropathy and Immunoglobulin A Vasculitis. Pediatr Clin North Am. 2019; 66: 101-10.

9.*** McCrindle BW, Rowley AH, Newburger JW, Burns JC, Bolger AF, Gewitz M, et al. Diagnosis, treatment, and long-term management of Kawasaki disease: A scientific statement for health professionals from the American Heart Association. Circulation. 2017; 135: 927-99.

10.** Tascón AB, Malfaz FC, Sombrero HR, Fernández-Cooke E, Sánchez-Manubens J, Pérez-Lescure Picarzo J. Consenso nacional sobre diagnóstico, tratamiento y seguimiento cardiológico de la enfermedad de Kawasaki. An Pediatría. 2019; 90: 135-6.

11. Son MBF, Burns JC, Newburger JW. Kawasaki Disease. Petty,Laxer, Lindsley, Wedderburn, Mellins, Fuhlbrigge. Pediatric Rheumatology. Eighth edition. Philadelphia. Elsevier. 2021; 35: 475-83.

12. Sánchez-Manubens J. Enfermedad de Kawasaki. Protoc diagn ter pediatr. 2020; 2: 213-24.

13. Esteve-Sole A, Anton J, Pino-Ramírez RM, Sánchez-Manubens J, Fumadó V, Fortuny C, et al. Similarities and differences between the immunopathogenesis of COVID-19-related pediatric multisystem inflammatory syndrome and Kawasaki disease. J Clin Invest. 2021; 131: 1-10.

14.** Henderson LA, Canna SW, Friedman KG, Gorelik M, Lapidus SK, Bassiri H, et al. American College of Rheumatology Clinical Guidance for Multisystem Inflammatory Syndrome in Children Associated With SARS-CoV-2 and Hyperinflammation in Pediatric COVID-19: Version 2. Arthritis and Rheumatology. 2021; 73: 13-29.

15. De Graeff N, Groot N, Ozen S, Eleftheriou D, Avcin T, Bader-Meunier B, et al. European consensus-based recommendations for the diagnosis and treatment of Kawasaki disease – the SHARE initiative. Rheumatology. 2018; 58: 672-82.

16.*** De Graeff N, Groot N, Brogan P, Ozen S, Avcin T, Bader-Meunier B, et al. European consensus-based recommendations for the diagnosis and treatment of rare paediatric vasculitides-the SHARE initiative. Rheumatol (United Kingdom). 2019; 58: 656-71.

17. Kobayashi T, Saji T, Otani T, Takeuchi K, Nakamura T, Arakawa H, et al. Efficacy of immunoglobulin plus prednisolone for prevention of coronary artery abnormalities in severe Kawasaki disease (RAISE study): a randomised, open-label, blinded-endpoints trial. Lancet. 2012; 379: 1613-20.

18. David A. Cabral, Kimberly A. Morishita. Antineutrophil Cytoplasmic Antibody Associated Vasculitis. Petty,Laxer, Lindsley, Wedderburn, Mellins, Fuhlbrigge. Pediatric Rheumatology. Eighth edition. Philadelphia. Elsevier. 2021; 36: 484-97.

19. Hernández-Rodríguez J, Prieto-González S, Espígol-Frigolé G, Cid MC. Nuevos síndromes autoinflamatorios con vasculopatía inflamatoria (síndrome de DADA2 y síndrome de SAVI). José Hernández-Rodríguez, Juan Ignacio Aróstegui, Jordi Yagüe. Avances en enfermedades autoinflamatorias. Marge Books; 2015. p. 155-69.

Bibliografía recomendada

– Ruperto N, Ozen S, Pistorio A, Dolezalova P, Brogan P, Cabral DA, et al. EULAR/PRINTO/PRES criteria for Henoch-Schönlein purpura, childhood polyarteritis nodosa, childhood Wegener granulomatosis and childhood Takayasu arteritis: Ankara 2008. Part I: Overall methodology and clinical characterisation. Ann Rheum Dis. 2010; 69: 790-7.

Artículo de revisión donde se establecen los criterios clasificatorios validados para varias vasculitis en población pediátrica. Ankara 2008.

– Ozen S, Marks SD, Brogan P, Groot N, De Graeff N, Avcin T, et al. European consensus-based recommendations for diagnosis and treatment of immunoglobulin A vasculitis-the SHARE initiative. Rheumatol (United Kingdom). 2019; 58: 1607-16.

Últimas recomendaciones Europeas elaboradas por el grupo SHARE para el diagnóstico y tratamiento de la vasculitis por IgA. Indicaciones de cuándo realizar biopsia renal y manejo de la nefritis por IgA.

– McCrindle BW, Rowley AH, Newburger JW, Burns JC, Bolger AF, Gewitz M, et al. Diagnosis, treatment, and long-term management of Kawasaki disease: A scientific statement for health professionals from the American Heart Association. Circulation. 2017; 135: 927-99.

Recomendaciones bien detalladas y estructuradas de la American Heart Association sobre el manejo de la enfermedad de Kawasaki.

– Tascón AB, Malfaz FC, Sombrero HR, Fernández-Cooke E, Sánchez-Manubens J, Pérez-Lescure Picarzo J. Consenso nacional sobre diagnóstico, tratamiento y seguimiento cardiológico de la enfermedad de Kawasaki. An Pediatría. 2019; 90: 135-6.

Consenso nacional completo y práctico con algoritmos diagnósticos y de tratamiento sobre el manejo de la enfermedad de Kawasaki.

– De Graeff N, Groot N, Brogan P, Ozen S, Avcin T, Bader-Meunier B, et al. European consensus-based recommendations for the diagnosis and treatment of rare paediatric vasculitides-the SHARE initiative. Rheumatol (United Kingdom). 2019; 58: 656-71.

Últimas recomendaciones europeas elaboradas por el grupo SHARE para el diagnóstico y tratamiento de la vasculitis en la edad pediátrica.

Caso clínico

Varón de 4 años que consulta en Urgencias por presentar, desde hace 48 horas, lesiones eritematosas en extremidades inferiores que han ido progresando, afectando a brazos, con edema en manos y pies doloroso, asocia leve dolor abdominal. Afebril, antecedente hace 1 semana de proceso respiratorio de vías altas.

Exploración

Hemodinámicamente estable con TA 109/73 mmHg, lesiones purpúricas palpables en extremidades inferiores y superiores, tronco y cara, confluentes a nivel de nalgas. Edema de manos y pies doloroso al tacto, dolor abdominal a la palpación profunda sin signos de irritación peritoneal, sin masas ni megalias.

Pruebas complementarias

• Analítica:

– Hemograma: Hb: 12,9 g/dl; Hto: 36,6%; plaquetas: 424.000mm3; leucocitos: 9.700 mm3.

– Bioquímica: creatinina: 0,43 mg/dl; urea: 31 mg/dl; PCR: 10,9 mg/L; proteínas: 60 g/L; albúmina: 38 g/L.

• Bioquímica urinaria: sin hematuria; Índice Pr/Cr: 0,18.

Evolución

Se ingresa para control del dolor, iniciando a las 24 horas aumento en la intensidad del dolor abdominal y cuadro de vómitos asociado. Se realiza ecografía abdominal con escaso líquido libre en pelvis y escaso edema de asas intestinales y hemoglobina en heces positiva.

Artritis idiopática juvenil

Temas de FC

C. Millán Longo*, S. Murias Loza**

*Unidad de Reumatología Pediátrica. Hospital Universitario La Paz. Madrid. **Área de Gestión Clínica de Pediatría. Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo

Resumen

La artritis idiopática juvenil (AIJ) es la enfermedad reumática crónica más frecuente en la infancia y se define como la artritis de etiología desconocida que comienza antes de los 16 años y que persiste durante, al menos, 6 semanas. Se identifican siete categorías, cada una de ellas con unos rasgos clínicos diferenciadores. Las formas clínicas más frecuentes son la oligoartritis y la poliartritis factor reumatoide negativo. El diagnóstico es de exclusión y se basa en una anamnesis y exploración física correctas. Las principales complicaciones son las secuelas esqueléticas y la uveítis anterior. El síndrome de activación macrofágica es la complicación más grave de la categoría sistémica de AIJ. El tratamiento debe ser individualizado en función del subtipo de AIJ. Los fármacos biológicos han mejorado significativamente el pronóstico de esta enfermedad.

Abstract

Juvenile idiopathic arthritis (JIA) is the most common chronic rheumatic disease in childhood. It is defined as arthritis of unknown origin, lasting for at least 6 weeks and with onset before 16 years of age. The current classification identifies seven different categories. The most common clinical forms are oligoarthritis and rheumatoid factor-negative polyarthritis. The diagnosis of JIA needs the exclusion of other diseases. An accurate clinical history and whole physical examination are needed. The main complications are skeletal sequelae and anterior uveitis. Macrophage activation syndrome is the most severe complication of systemic JIA. The treatment should be individualized according to the subtype of JIA. Biologic drugs have significantly improved the prognosis of this disease.

Palabras clave: Artritis idiopática juvenil; Uveítis; Fármacos biológicos.

Key words: Juvenile Idiopathic Arthritis; Uveitis; Biological Agents.

Pediatr Integral 2022; XXVI (3): 141 – 150

OBJETIVOS

• Conocer los principales aspectos etiológicos y mecanismos fisiopatogénicos de la enfermedad.

• Profundizar en la clasificación actualmente vigente y conocer las características clínicas e inmunológicas de cada categoría, así como los rasgos diferenciadores de cada una de ellas.

• Realizar una aproximación diagnóstica adecuada ante un paciente con sospecha de artritis inflamatoria en la edad pediátrica.

• Conocer los principios del manejo terapéutico en un paciente con artritis idiopática juvenil, así como las generalidades de los fármacos empleados hoy en día.

• Conocer las complicaciones asociadas a la enfermedad y la importancia del seguimiento y las actividades preventivas, para mejorar el pronóstico y la calidad de vida del paciente.

Artritis idiopática juvenil

Introducción

La artritis idiopática juvenil es la enfermedad reumática crónica más frecuente en la infancia y agrupa un conjunto heterogéneo de enfermedades.

La artritis idiopática juvenil (AIJ) es la enfermedad reumática crónica más frecuente en la edad pediátrica y se define como la artritis de etiología desconocida que comienza antes de los 16 años y que persiste durante, al menos, 6 semanas. El término AIJ es un término “paraguas” que engloba un grupo heterogéneo de enfermedades, tanto desde el punto de vista clínico como fisiopatológico e inmunológico(1-3).

Desde la primera descripción de la enfermedad por George Frederic Still en 1897(4), y gracias al conocimiento de la enfermedad que se ha ido generando progresivamente, sabemos que la AIJ difiere de la artritis crónica de los adultos y podemos, por tanto, considerarla como una entidad diferente, con la excepción de las formas poliarticular factor reumatoide (FR) positivo y artritis relacionada con entesitis (ARE), similares a la artritis reumatoide y a la espondilitis anquilosante, respectivamente(1).

El término artritis idiopática juvenil es el que se emplea desde la propuesta de la International League of Associations for Rheumatology (ILAR) de 1995(5) y sustituye a los anteriormente utilizados “artritis reumatoide juvenil” de la American College of Rheumatology (ACR)(6) y “artritis crónica juvenil” de la European League Against Rheumatism (EULAR)(7).

Clasificación

La clasificación actual diferencia siete categorías de AIJ.

La clasificación de la ILAR, revisada posteriormente y aceptada en Edmonton en 2001(8), es la actualmente vigente (Tabla I) y la que se emplea tanto con fines clínicos como de investigación. Esta clasificación identifica siete categorías de AIJ, excluyentes entre sí, conforme a las características clínicas e inmunológicas durante los 6 primeros meses de enfermedad. Cabe mencionar que esta clasificación está siendo objeto de revisión desde 2019(9) y se esperan modificaciones próximamente.

Epidemiología

La frecuencia poblacional de la AIJ es variable y los subtipos más frecuentes son la oligoartritis y la poliartritis FR negativo.

La incidencia y prevalencia de la AIJ son variables, debido a diferencias ambientales, genéticas y sociales entre las distintas poblaciones, con un importante infradiagnóstico de la enfermedad en países en desarrollo(2).

Globalmente, se estima una incidencia entre 1,6-23/100.000 niños menores de 16 años al año y una prevalencia entre 3,8-400/100.000 niños menores de 16 años(10). En general, es más frecuente en niñas que en niños (2:1), con excepciones, y la edad de presentación es variable(11). Entre las distintas categorías de AIJ, las más frecuentes son la oligoartritis y la poliartritis FR negativo, mientras que la artritis psoriásica y la poliartritis FR positivo son las menos frecuentes(1). En la tabla II se resumen las características epidemiológicas de las distintas categorías.

Etiopatogenia(1,2)

Se plantea una etiología multifactorial de la AIJ. La categoría sistémica es la que más difiere fisiopatológicamente de las demás al ser una enfermedad autoinflamatoria.

Los mecanismos etiopatogénicos de la AIJ no se conocen completamente. Se considera la implicación de factores genéticos y ambientales en la desregulación del sistema inmune, aunque la variedad de las formas clínicas sugiere la presencia de diferentes mecanismos patogénicos subyacentes.

En cuanto a las bases genéticas de la AIJ, las categorías oligoartritis y poliartritis FR negativo han sido las más estudiadas, encontrando asociación con los alelos HLA-DRB1*08, HLA-DRB*11 y HLA-DRB*13. La poliartritis FR positivo, así como la artritis reumatoide del adulto, se han asociado al alelo HLA-DRB1*04. En cuanto a las restantes categorías, la ARE se ha asociado al alelo HLA-B27, y la artritis psoriásica, al gen del receptor de IL-23 (IL-23R). La genética de la AIJ sistémica es menos conocida, aunque parece existir asociación con el alelo HLA-DRB1*11.

La categoría de AIJ que más difiere fisiopatológicamente de las demás es la sistémica. En esta, es la inmunidad primaria o innata la que se ve alterada, a diferencia de las otras formas de AIJ, en las que la inmunidad secundaria o adaptativa es la responsable. De esta forma, la AIJ sistémica se considera una enfermedad autoinflamatoria y está mediada por citoquinas proinflamatorias y no existe producción de autoanticuerpos, mientras que las otras formas de AIJ son enfermedades autoinmunes.

Con relación a los mecanismos de la respuesta inflamatoria, tanto mediadores como perpetuadores de la misma, cabe subrayar la implicación tanto de células dendríticas, células NK y macrófagos, así como de linfocitos T CD4+ y CD8+, linfocitos B y células plasmáticas. Todas ellas se acumulan e infiltran el tejido sinovial, donde actúan las citoquinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral (TNF), interferón-γ (IFN-γ) e IL-17, entre otras. Los linfocitos B son, además, los productores de los autoanticuerpos que juegan un papel fundamental en varias de las formas de AIJ: el FR y los anticuerpos antinucleares (ANA). Es importante destacar que la presencia de ANA se considera, cada vez con mayor solidez, un criterio diferenciador de las distintas formas de AIJ.

Clínica

La artritis es la manifestación común de la mayoría de las formas clínicas de AIJ. Cada categoría presenta unas características clínicas diferenciadoras.

La artritis es el síntoma común de la mayoría de los subtipos de AIJ(12) y se manifiesta como tumefacción y/o limitación articular, que es más evidente en los últimos grados de movilidad y en extensión. Puede presentarse con aumento de temperatura local, aunque sin eritema de la piel adyacente, y el dolor es variable, en general de intensidad leve o moderada. La rigidez matutina y tras el reposo es una de las manifestaciones clínicas más características, puede condicionar una alteración de la marcha o cojera y mejora con la actividad física y a lo largo del día.

Además de la artritis, la tenosinovitis, entesitis y dactilitis son otras de las manifestaciones articulares de la AIJ(1):

• Tenosinovitis: inflamación de las vainas tendinosas (Fig. 1). Es frecuente y suele ir acompañada de artritis de las articulaciones adyacentes. Las localizaciones más frecuentes son los aparatos extensores del dorso de la mano y dorso del pie y los tendones tibial posterior y peroneos.

Figura 1. Artritis de carpo con tenosinovitis de las vainas extensoras. Se observa además artritis de articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas proximales segunda y cuarta.

• Entesitis: inflamación de las entesis, es decir, el lugar de inserción de ligamentos, tendones y fascias en el hueso. Las localizaciones más frecuentes de entesitis en la AIJ son: la inserción del ligamento rotuliano en la rótula y tuberosidad tibial, la inserción del tendón de Aquiles en el calcáneo (Fig. 2) y la inserción de la fascia plantar en el calcáneo, base del quinto metatarsiano y cabezas de los metatarsianos primero al quinto.

Figura 2. Entesitis aquílea derecha.

• Dactilitis: tumefacción uniforme de todo un dedo, secundaria a inflamación del aparato tendinoso y tejidos blandos periarticulares, resultando en la típica apariencia de “dedo en salchicha”. En ocasiones, el dedo presenta una tumefacción fusiforme, más acentuada en la base del dedo y articulación interfalángica proximal.

Los síntomas sistémicos como: fiebre, astenia, pérdida de peso y anorexia, son frecuentes en la AIJ sistémica y pueden estar presentes en la forma poliarticular(12).

Dada la variabilidad existente entre las diferentes formas clínicas de AIJ, se expondrán a continuación los rasgos característicos de cada una de ellas por separado(1-3).

Oligoartritis

Es el subtipo más frecuente de AIJ y suele ocurrir en niñas menores de 6 años. Se caracteriza por una artritis asimétrica de grandes articulaciones, con principal afectación de miembros inferiores. Las articulaciones mayormente implicadas son: la rodilla y el tobillo, y la presentación monoarticular no es infrecuente en el debut. Se denomina oligoartritis persistente si tras los primeros 6 meses afecta como máximo a cuatro articulaciones, y oligoartritis extendida si el número de articulaciones afectadas asciende a cinco o más tras dicho periodo de tiempo, disminuyendo la probabilidad de entrar en remisión a largo plazo.

Los reactantes de fase aguda (RFA) suelen ser normales o estar discretamente elevados, y hasta el 70% de los pacientes presenta ANA positivos a títulos bajos. Aproximadamente, un tercio de los pacientes desarrolla uveítis anterior crónica (UAC), típicamente asintomática, por lo que se recomienda realizar controles oftalmológicos periódicos(13) (Tabla III) para su diagnóstico y tratamiento precoces y evitar así complicaciones secundarias (sinequias, queratopatía en banda, cataratas, edema macular y glaucoma).

Poliartritis FR negativo

Es una categoría heterogénea en la que se identifican dos formas clínicas principales:

1. Artritis asimétrica de comienzo precoz antes de los 6 años y predominantemente en niñas, ANA positivos y con riesgo aumentado de UAC. Es equivalente a la AIJ oligoarticular, pero con mayor número de articulaciones afectadas.

2. Artritis simétrica de grandes y pequeñas articulaciones de comienzo en edad escolar, sin predominio de sexo, ANA negativos y con elevación de RFA. Es el subtipo equivalente a la artritis reumatoide seronegativa del adulto.

Además, en un pequeño grupo de pacientes puede identificarse una “sinovitis seca”, una forma de poliartritis con escasa tumefacción articular, pero asociada a rigidez y limitación significativas, contracturas y deformidades articulares y con peor respuesta al tratamiento.

Los pacientes que asocian una mayor inflamación sistémica, con astenia, elevación de RFA y anemia, es frecuente que presenten retraso del crecimiento, el cual tiende a normalizarse tras el inicio del tratamiento y el control de la enfermedad.

Poliartritis FR positivo

Representa menos del 5% de los pacientes con AIJ. Se presenta típicamente en niñas adolescentes y se caracteriza por una poliartritis simétrica de pequeñas articulaciones, sobre todo de las manos, elevación de RFA y presencia de anticuerpos antipéptidos citrulinados. La presentación clínica y el pronóstico son superponibles a la artritis reumatoide del adulto y, de la misma forma, puede evolucionar hacia una artritis destructiva.

Artritis relacionada con entesitis

Afecta principalmente a varones en edad escolar o adolescentes, y el 50-90% son HLA-B27 positivo. Suele ser una artritis asimétrica y oligoarticular, sobre todo de miembros inferiores. Es característica la afectación de cadera y tarso, poco frecuente en otras formas de AIJ, por lo que una artritis en estas localizaciones debe orientarnos hacia este diagnóstico. A diferencia de la espondilitis anquilosante del adulto, la artritis en el niño suele ser inicialmente periférica y la afectación axial en forma de sacroilitis suele desarrollarse más adelante en el curso de la enfermedad.

La entesitis es criterio diagnóstico de ARE y la manifestación clínica distintiva frente a otros subtipos de AIJ. Dado que las entesis más afectadas son las inserciones del ligamento rotuliano, el tendón de Aquiles y la fascia plantar, se debe realizar diagnóstico diferencial con las osteocondrosis de dichas localizaciones, es decir, la enfermedad de Osgood-Schlatter (tuberosidad tibial), el síndrome de Sinding-Larsen-Johansson (polo inferior de la rótula) y la enfermedad de Sever (calcáneo).

La categoría ARE también se asocia a uveítis anterior, aunque en este caso es aguda y sintomática, con ojo rojo, dolor y fotofobia, cursa en brotes y se asocia a menos complicaciones oculares que la UAC.

Artritis psoriásica

Es una categoría heterogénea y no bien definida en la que se distinguen dos grupos diferentes de pacientes:

1. Presentación similar a la AIJ oligoarticular, con oligoartritis asimétrica de inicio en edades tempranas, ANA positivos y asociado a UAC.

2. Presentación similar a la ARE y a la artritis psoriásica del adulto, con entesitis, afectación axial y HLA-B27 positivo. Estos pacientes habitualmente son excluidos de esta categoría de AIJ por los criterios de exclusión según la clasificación ILAR y suelen categorizarse como artritis indiferenciadas.

Una característica típica de la AIJ psoriásica es la presencia de dactilitis, así como la afectación de las articulaciones interfalángicas distales.

Sistémica

Es el subtipo que más difiere del resto, puesto que, como ya se ha comentado previamente, se trata de una enfermedad autoinflamatoria y no autoinmune. Afecta por igual a varones y mujeres y puede ocurrir a cualquier edad.

La artritis es habitualmente simétrica y poliarticular, aunque no siempre está presente inicialmente, lo que puede dificultar el diagnóstico. La fiebre se caracteriza por presentarse en picos vespertinos de fiebre alta, asociados a: afectación del estado general, mialgias, dolor abdominal y exantema, típicamente rosa-asalmonado, macular, localizado en tronco y raíz de miembros y evanescente. Otras manifestaciones acompañantes son: la serositis, las adenopatías y hepato-esplenomegalia, como puede ocurrir en otros procesos autoinflamatorios. En la analítica observamos: anemia, leucocitosis con neutrofilia, trombocitosis y elevación de RFA, ferritina, transaminasas y D-dímero. No se detectan autoanticuerpos. El 50% de los casos evoluciona a una forma poliarticular persistente, de difícil control y peor pronóstico.

Es importante destacar que, en la nueva propuesta de clasificación de 2019(9) y que está todavía en estudio, la artritis deja de ser un criterio obligado para el diagnóstico, por lo que podríamos diagnosticar a un paciente de AIJ sistémica en ausencia de esta (Tabla IV).

El síndrome de activación macrofágica (SAM) es la complicación más grave de la AIJ sistémica(14). Ocurre en el 10-15% de los pacientes, aunque casi en la mitad de los casos puede presentarse de forma subclínica, y puede desarrollarse tanto al inicio de la enfermedad como durante su evolución posterior. La mortalidad es elevada (8-20%), por lo que debe detectarse y tratarse precozmente. Clínicamente, se caracteriza por un empeoramiento rápido del paciente secundario a un estado de hiperinflamación (“tormenta de citoquinas”) con: fiebre continua, hepato-esplenomegalia y afectación variable del sistema nervioso central, asociado a alteraciones analíticas características. En la tabla V se muestran sus criterios diagnósticos.

Se resumen en la tabla VI las principales complicaciones de la AIJ.

Diagnóstico

Son fundamentales una anamnesis exhaustiva y una exploración física completa, así como la realización de pruebas complementarias dirigidas según la sospecha diagnóstica.

La AIJ es un diagnóstico de exclusión(3), por lo que para llegar a él es necesario descartar otras causas de artritis(3,15-17). A continuación, se detallan cuestiones importantes sobre la anamnesis, la exploración física y las pruebas complementarias a la hora del diagnóstico de la AIJ.

En la anamnesis es preciso indagar sobre los siguientes aspectos:

• Tiempo de evolución de los síntomas: el diagnóstico de AIJ requiere un mínimo de 6 semanas de duración de la artritis.

• Características del dolor: ritmo inflamatorio (rigidez matutina y tras el reposo, con mejoría tras actividad física) frente a ritmo mecánico en otras patologías y predominio de la rigidez frente al dolor (importante para el diagnóstico diferencial de artritis infecciosas).

• Caracterización de la afectación articular: número de articulaciones afectadas, localización (simétrica o asimétrica, periférica o axial).

• Síntomas extraarticulares: sistémicos (fiebre, afectación del estado general), cutáneos (exantema, lesiones cutáneas; Fig. 3), gastrointestinales (dolor abdominal, alteración del ritmo deposicional) u oculares (dolor, ojo rojo, fotofobia, disminución de la agudeza visual).

Figura 3. Psoriasis.

• Antecedentes familiares de artritis, psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal, uveítis u otras enfermedades autoinmunes.

En cuanto a la exploración física, es necesario realizar tanto un examen físico general como una exploración del aparato locomotor completa:

• Examen físico general: buscar exantemas, lesiones cutáneas, hoyuelos ungueales sugestivos de psoriasis, adenopatías y visceromegalias.

• Aparato locomotor: se debe realizar la exploración de forma ordenada y sistemática, comenzando por observar la actitud espontánea del paciente, valorando posturas antiálgicas y la marcha. Recordemos que la artritis se define como tumefacción y/o limitación articular por dolor y que las articulaciones profundas, como hombro, cadera y sacroilíacas, no muestran tumefacción. Podemos encontrar, además: tenosinovitis, dactilitis o entesitis. En los casos de artritis de larga evolución, pueden existir hipotrofias musculares secundarias a una menor utilización de la extremidad afectada (Fig. 4).

Figura 4. Artritis de rodilla con actitud en flexo (imposibilidad para la extensión completa), de tobillo y tarso derechos, asociado a hipotrofia de gastrocnemio derecho.

Además, dado que la inflamación mantenida conlleva una mayor vascularización de la zona, pueden desarrollarse dismetrías por el aumento temporal de la velocidad de crecimiento durante el proceso inflamatorio activo a favor de la extremidad afectada. El pGALS es una herramienta de valoración del aparato locomotor orientada al pediatra general y que permite detectar, de forma rápida y sencilla, alteraciones esqueléticas que pueden traducir la existencia de una enfermedad reumática(18).

Las pruebas complementarias deben realizarse de forma dirigida y partiendo de una anamnesis y exploración física compatibles:

• Estudios de laboratorio: analítica sanguínea (hemograma, bioquímica básica con función hepática y renal, PCR, VSG, ANA, FR, HLA-B27), serologías de patógenos frecuentes (VHB, VHC, VIH, CMV, VEB, parvovirus B19), Mantoux u otras pruebas de detección de tuberculosis y sistemático de orina.

• Ecografía articular: es la técnica más accesible y de elección para detectar el derrame articular o hipertrofia sinovial (Fig. 5).

Figura 5. Imagen ecográfica de artritis de cadera.

• Radiografía simple: poco utilizada en la edad pediátrica, aunque útil para cuantificar el daño crónico (disminución del espacio articular, erosiones) y para descartar otros procesos (neoplasias, fracturas y otros procesos traumatológicos).

• Resonancia magnética: es la técnica más sensible para detectar derrame articular, estudiar el cartílago y las partes blandas periarticulares (tendones, ligamentos), a la vez que descartar otros procesos, aunque es menos utilizada por: su alto coste, difícil acceso en algunos centros y necesidad de sedación en los pacientes más pequeños. Sin embargo, está especialmente indicada para evaluar la articulación temporomandibular (ATM), la columna cervical y las articulaciones sacroilíacas(1).

• Estudio de líquido articular(17): mediante artrocentesis se obtiene un líquido amarillento, turbio, ligeramente viscoso (Fig. 6), y con una celularidad intermedia, cuyo cultivo es estéril.

Figura 6. Líquido articular obtenido de artrocentesis de rodilla.

Tratamiento

El objetivo del tratamiento es lograr la remisión clínica a corto y largo plazo y, para ello, los fármacos biológicos han jugado un papel clave en los últimos años.

El tratamiento debe ser individualizado en función del subtipo de AIJ, la presentación y el curso clínico de la enfermedad. El objetivo principal es lograr la inactividad clínica, atajando la inflamación y controlando los síntomas, con el objetivo secundario de mantener la remisión a largo plazo, para conseguir un crecimiento y desarrollo normales, evitar secuelas y disfrutar de una calidad de vida similar a la población sana(19).

Las diferentes sociedades científicas han desarrollado guías terapéuticas(20,21); en general, planteando una pauta escalonada de tratamiento. Sin embargo, en los últimos años, se tiende a seguir una estrategia treat-to-target, que consiste en buscar el control de la enfermedad de forma rápida y utilizando los fármacos que sean necesarios según el grado de afectación(2,19). Para evaluar la actividad y monitorizar la enfermedad de forma prospectiva, el índice de actividad más utilizado es el Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS)(22).

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE)

Se utilizan como tratamiento sintomático. No modifican la evolución de la enfermedad ni controlan la inflamación a largo plazo.

Glucocorticoides (GC)

Se suelen emplear los GC intraarticulares, de forma aislada o en combinación con otros tratamientos, en función del número y tipo de articulaciones afectadas. En ocasiones, está recomendado el empleo de GC orales como terapia puente hasta conseguir el control clínico en los casos de actividad moderada o alta y en función del tipo de afectación. Preferiblemente, se debe limitar su empleo durante el menor tiempo posible.

Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME)

El más utilizado es el metotrexato (MTX), antagonista del ácido fólico, que se puede administrar tanto por vía oral como subcutánea. Su máximo efecto terapéutico puede demorarse 6-8 semanas. Sus efectos secundarios principales son la intolerancia digestiva y la hipertransaminasemia, que suele ser leve y transitoria al disminuir la dosis.

Biológicos

Han revolucionado el tratamiento de la AIJ desde comienzos del siglo XXI. En general, son bien tolerados y sus perfiles de seguridad son favorables. Se pueden emplear en monoterapia o en combinación con otros tratamientos, generalmente MTX.

Los principales fármacos biológicos utilizados son: antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa (etanercept, adalimumab, infliximab, golimumab), antagonistas de IL-1 (anakinra, canakinumab), antagonista de IL-6 (tocilizumab) y antagonista de linfocitos T (abatacept).

Inhibidores de Janus quinasas (inhibidores JAK)

Están en investigación como tratamiento de la AIJ, para su uso en monoterapia o asociados a otros fármacos.

Seguimiento

Es preciso mantener un seguimiento regular para monitorizar la actividad clínica, detectar complicaciones y ajustar el tratamiento de forma individualizada, según la evolución.

La AIJ es una enfermedad crónica de curso clínico variable y que puede alternar periodos de remisión con periodos de inflamación activa(3). Factores asociados a un peor pronóstico son: presentación poliarticular, afectación de carpo, cadera o tobillo, y la presencia de FR. En cuanto a la uveítis asociada a AIJ, los pacientes con más riesgo de padecer esta complicación son los menores de 6 años con ANA positivos y durante los primeros 4 años de la enfermedad(2).

Es preciso mantener un seguimiento periódico para monitorizar la actividad clínica y el tratamiento(3):

• Revisiones clínicas: se realizan cada 3-4 meses. El objetivo es evaluar la actividad y vigilar la aparición de complicaciones: dismetría tras la artritis asimétrica de extremidades inferiores, siendo necesario el empleo de alzas en el miembro más corto y que se suele corregir parcial o totalmente con el tiempo; talla baja secundaria a la inflamación persistente y el uso prolongado de GC y alteraciones del desarrollo mandibular secundarias a artritis de la ATM.

• Controles analíticos: se realizan cada 3-4 meses en los pacientes que reciben tratamiento farmacológico, para monitorizar hemograma, función hepática y renal y RFA.

• Controles oftalmológicos(13): en los pacientes sin antecedentes de uveítis, la periodicidad de las revisiones viene fijada por el subtipo de AIJ, la edad de debut y el tiempo de evolución. En los pacientes con uveítis activa o previa, las revisiones se realizarán según indicación del servicio de Oftalmología en función del grado de actividad, para ajustar el tratamiento y asegurar un buen control de la uveítis con la mínima toxicidad posible.

En cuanto a las actividades preventivas y hábitos de vida saludable, recomendados en los pacientes con AIJ(3):

• Dieta y suplementos: se recomienda seguir una dieta sana y equilibrada al igual que en el resto de la población infantil, puesto que no hay evidencia de que restricciones o modificaciones de las pautas alimentarias aporten beneficios en los pacientes con AIJ. Se recomienda la suplementación con ácido fólico si reciben tratamiento con MTX y la suplementación con calcio y vitamina D si reciben GC a altas dosis y durante un tiempo prolongado.

• Actividad física: no es necesario limitar el ejercicio físico. En la situación de artritis activa, el dolor y la rigidez mejoran con la actividad y en los periodos de remisión es igualmente beneficiosa y recomendable para estimular la recuperación de la masa muscular.

• Vacunaciones(23): las vacunas de virus vivos atenuados están contraindicadas en los pacientes que reciben tratamiento con GC, inmunomoduladores o biológicos. Por otro lado, está recomendada la administración de la vacuna frente a la hepatitis A en los que reciben MTX o tocilizumab, la vacuna meningocócica tetravalente ACWY en la adolescencia y la vacuna frente a meningococo B y la gripe estacional en todos los casos.

Función del pediatra de Atención Primaria

• La actuación del pediatra de Atención Primaria es fundamental a la hora de sospechar y reconocer la enfermedad, puesto que un diagnóstico y tratamiento precoces mejoran el pronóstico y disminuyen el riesgo de complicaciones y secuelas.

• Ante la sospecha de AIJ, está indicado iniciar tratamiento sintomático con AINE a dosis antiinflamatorias hasta que el paciente sea valorado por un reumatólogo pediátrico.

• Se recomienda la derivación precoz a un centro especializado en Reumatología Pediátrica para completar la valoración y confirmar el diagnóstico lo antes posible.

• El pediatra de Atención Primaria, de forma coordinada con el reumatólogo especialista, juega un papel fundamental en el seguimiento de los pacientes con AIJ, para despistaje y detección de posibles complicaciones derivadas de la enfermedad o de los tratamientos empleados.

• La actualización del calendario vacunal, así como la administración del resto de vacunas recomendadas en cada caso, es clave en el paciente con AIJ. Asimismo, es necesario conocer que las vacunas de virus vivos atenuados están contraindicadas en algunos pacientes y en función de los tratamientos recibidos.

• Es necesario planificar y llevar a cabo actividades preventivas y de promoción de la salud centralizadas desde el ámbito de la Atención Primaria (recomendaciones de dieta saludable, ejercicio físico) que permiten mejorar el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes con AIJ.

Conflicto de intereses

No hay conflicto de interés en la elaboración del manuscrito. Declaración de intereses: ninguno.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de las autoras.

1.*** Petty RE, Laxer RM, Lindsley CB, Wedderburn LR, Fuhlbrigge R, Mellins E. Textbook of pediatric rheumatology. 7th ed. Philadelphia: Elsevier; 2016.

2.*** Martini A, Lovell DJ, Albani S, Brunner HI, Hyrich KL, Thompson SD, et al. Juvenile idiopathic arthritis. Nat Rev Dis Primers. 2022; 8: 5.

3.** Murias Loza S, Udaondo Gascón C. Artritis Idiopática Juvenil. En: García JJ, Cruz O, Mintegi S, Moreno JM. M. Cruz Manual de Pediatría. Madrid: Editorial Ergon; 2020. p. 1348-52.

4. Still GF. On a form of chronic joint disease in children. Med Chir Trans. 1897; 80: 47-60.

5. Fink CW. Proposal for the development of classification criteria for idiopathic arthritides of childhood. J Rheumatol. 1995; 22: 1566-9.

6. Brewer EJ, Bass JC, Cassidy JT. Criteria for the classification of juvenile rheumatoid arthritis. Bull Rheum Dis. 1972; 23: 712-9.

7. European League Against Rheumatism: EULAR Bulletin No. 4: Nomenclature and Classification of Arthritis in Children. National Zeitung AG. 1977.

8.*** Petty RE, Southwood TR, Manners P, Baum J, Glass DN, Goldenberg J, et al; International League of Associations for Rheumatology. International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton, 2001. J Rheumatol. 2004; 31: 390-2.

9.*** Martini A, Ravelli A, Avcin T, Beresford MW, Burgos-Vargas R, Cuttica R, et al; Pediatric Rheumatology International Trials Organization (PRINTO). Toward New Classification Criteria for Juvenile Idiopathic Arthritis: First Steps, Pediatric Rheumatology International Trials Organization International Consensus. J Rheumatol. 2019; 46: 190-7.

10. Thierry S, Fautrel B, Lemelle I, Guillemin F. Prevalence and incidence of juvenile idiopathic arthritis. A systematic review. Joint Bone Spine. 2014; 81: 112-7.

11.** Ravelli A, Martini A. Juvenile idiopathic arthritis. Lancet. 2007; 369: 767-778.

12. Gowdie PJ, Tse SML. Juvenile idiopathic arthritis. Pediatr Clin North Am. 2012; 59: 301-27.

13.*** Cassidy J, Kivlin J, Lindsley C, Nocton J, Section on Rheumatology; Section on Ophtalmology. Ophthalmologic examinations in children with juvenile rheumatoid arthritis. Pediatrics. 2006; 117: 1843-5.

14.*** Ravelli A, Minoia F, Davì S, Horne A, Bovis F, Pistorio A, et al. 2016 Classification Criteria for Macrophage Activation Syndrome Complicating Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: A European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology/Paediatric Rheumatology International Trials Organisation Collaborative Initiative. Arthritis Rheumatol. 2016; 68: 566-76.

15. Prabhu AS, Balan S. Approach to a Child with Monoarthritis. Indian J Pediatr. 2010; 77: 997-1004.

16. Singh S, Mehra S. Approach to Polyarthritis. Indian J Pediatr. 2010; 77: 1005-10.

17. Fernández Fraga P, Murias Loza S. Diagnóstico diferencial de las inflamaciones articulares. Pediatr Integral. 2017; XXI: 154-9.

18.** Foster HE, Jandial S. pGALS – paediatric Gait Arms Legs and Spine: a simple examination of the musculoskeletal system. Pediatr Rheumatol Online J. 2013; 11: 44.

19.** Ravelli A, Consolaro A, Horneff G, Laxer RM, Lovell DJ, Wulffraat NM, et al. Treating juvenile idiopathic arthritis to target: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis. 2018; 77: 819-28.

20. Beukelman T, Patkar NM, Saag KG, Tolleson-Rinehart S, Cron RQ, DeWitt ES, et al. 2011 American College of Rheumatology recommendations for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: initiation and safety monitoring of therapeutic agents for the treatment of arthritis and systemic features. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011; 63: 465-82.

21. Ringold S, Angeles-Han ST, Beukelman T, Lovell D, Cuello CA, Becker ML, et al. 2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation Guideline for the Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis: Therapeutic Approaches for Non-Systemic Polyarthritis, Sacroiliitis, and Enthesitis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2019; 71: 717-34.

22. Trincianti C, Van Dijkhuizen EHP, Alongi A, Mazzoni M, Swart JF, Nikishina I, et al; Paediatric Rheumatology International Trials Organisation. Definition and Validation of the American College of Rheumatology 2021 Juvenile Arthritis Disease Activity Score Cutoffs for Disease Activity States in Juvenile Idiopathic Arthritis. Arthritis Rheumatol. 2021; 73: 1966-75.

23.** Comité Asesor de Vacunas de la AEP. Vacunación en niños inmunodeprimidos o con tratamiento inmunosupresor. En: Manual de vacunas de la AEP (actualizado en febrero de 2022).

Bibliografía recomendada

– Petty RE, Laxer RM, Lindsley CB, Wedderburn LR, Fuhlbrigge R, Mellins E. Textbook of pediatric rheumatology. 7th ed. Philadelphia: Elsevier; 2016.

Libro de referencia internacional de la Reumatología Pediátrica. Aborda de forma extensa y detallada, las enfermedades reumáticas en la edad pediátrica.

– Martini A, Lovell DJ, Albani S, Brunner HI, Hyrich KL, Thompson SD, et al. Juvenile idiopathic arthritis. Nat Rev Dis Primers. 2022; 8: 5.

Revisión reciente y actualizada sobre la AIJ, que trata los distintos aspectos de la enfermedad, de forma excelente.

– Petty RE, Southwood TR, Manners P, Baum J, Glass DN, Goldenberg, J et al; International League of Associations for Rheumatology. International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton, 2001. J Rheumatol. 2004; 31: 390-2.

Artículo en el que se presenta la clasificación vigente actualmente de la AIJ, con los criterios diagnósticos de cada categoría.

– Martini A, Ravelli A, Avcin T, Beresford MW, Burgos-Vargas R, Cuttica R, et al; Pediatric Rheumatology International Trials Organization (PRINTO). Toward New Classification Criteria for Juvenile Idiopathic Arthritis: First Steps, Pediatric Rheumatology International Trials Organization International Consensus. J Rheumatol. 2019; 46: 190-7.

Artículo que plantea la nueva clasificación que se ha propuesto para la AIJ y que está actualmente en estudio y validación.

– Cassidy J, Kivlin J, Lindsley C, Nocton J, Section on Rheumatology; Section on Ophtalmology. Ophthalmologic examinations in children with juvenile rheumatoid arthritis. Pediatrics. 2006; 117: 1843-5.

Artículo en el que se presentan las recomendaciones de revisiones para la uveítis asociada a AIJ.

– Foster HE, Jandial S. pGALS – paediatric Gait Arms Legs and Spine: a simple examination of the musculoskeletal system. Pediatr Rheumatol Online J. 2013; 11: 44.

Artículo que explica la exploración del aparato locomotor de forma sistemática y sencilla.

Caso clínico

Niño de 5 años y 8 meses que presenta tumefacción y dolor en ambas rodillas, así como dolor en dedos de las manos de 5 semanas de evolución. Refiere dolor de predominio matutino con rigidez articular y cojera, que mejora a lo largo del día. No refiere procesos infecciosos previos ni síntomas digestivos ni lesiones cutáneas. Afebril en todo momento. Los padres refieren que últimamente está estancado de peso. El paciente continúa realizando sus actividades diarias, aunque con limitación en algunas ocasiones por el dolor. Como antecedentes personales, está en seguimiento en un oftalmólogo privado. No presenta antecedentes familiares de interés.

A la exploración destaca tumefacción significativa de ambas rodillas, con actitud en flexo de rodilla derecha e imposibilidad para la extensión completa, con limitación dolorosa a la flexión. Presenta, además, tumefacción leve de ambos carpos con dolor y limitación de la flexo-extensión, así como afectación de primera metacarpofalángica y segunda y cuarta interfalángicas proximales de la mano derecha. Destaca, además, hipotrofia significativa de ambos cuádriceps. Resto de la exploración física general sin hallazgos reseñables. Antropometría al diagnóstico: peso en p21, talla en p65.

Se realiza ecografía articular que confirma la presencia de derrame articular en ambas rodillas e hipertrofia sinovial significativa, de predominio en rodilla derecha. En la analítica de sangre se observa elevación leve de RFA con: VSG: 42 mm/h (0-20 mm/h); PCR: 15 mg/L (0-5 mg/L); y estudio inmunológico con ANA positivos: 1/160 y FR y HLA-B27 negativos.

Fibromialgia juvenil y amplificación del dolor musculoesquelético

Temas de FC

J.C. López Robledillo

Unidad de Reumatología Pediátrica. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid

Resumen

La fibromialgia juvenil y los síndromes de amplificación del dolor son procesos de etiología desconocida, caracterizados por dolor musculoesquelético, habitualmente generalizado que tiende a la cronificación, repercutiendo negativamente en el paciente y su entorno. Es habitual que se presenten otros síntomas acompañando al dolor como: fatiga, trastornos del sueño y del ánimo. El diagnóstico es de exclusión, por lo que debe realizarse una historia clínica dirigida y solicitar las exploraciones complementarias pertinentes acorde a la misma. El abordaje debe ser multidisciplinar, integrando la formación del paciente y familiares con un programa físico y de psicoterapia adaptados. El empleo de medicamentos y otras intervenciones terapéuticas se utilizan en casos seleccionados.

Abstract

Juvenile fibromyalgia and pain amplification syndromes are processes of unknown etiology characterized by musculoskeletal pain, usually generalized, and with tendency to become chronic, negatively impacting the patient and his environment. Fatigue, sleep and mood disturbances often accompany the pain. The diagnosis is made by excluding other pathologies; thus, a directed clinical history must be carried out and the pertinent complementary examinations according to it requested. The approach must be multidisciplinary, integrating the training of the patient and family members with an adapted physical and psychotherapy program. The use of medications and other therapeutic interventions are needed in selected cases.

Palabras clave: Fibromialgia juvenil; Amplificación del dolor; Distrofia simpático refleja; Terapia cognitivo conductual.

Key words: Juvenile fibromyalgia; Pain amplification; Reflex sympathetic dystrophy; Cognitive behavioral therapy.

Pediatr Integral 2022; XXVI (3): 132 – 140

OBJETIVOS

• Definir el síndrome fibromiálgico en niños y adolescentes y encuadrarlo dentro de los procesos de sensibilización central.

• Caracterizar el dolor crónico musculoesquelético en niños y adolescentes y realizar su diagnóstico diferencial.

• Conocer los síntomas asociados al dolor crónico musculoesquelético que permitan orientar el diagnóstico precoz de fibromialgia juvenil.

• Orientar las exploraciones complementarias adecuadas a realizar ante un paciente con dolor crónico musculoesquelético.

• Adquirir las bases para un adecuado manejo integral de niños y adolescentes con dolor crónico musculoesquelético fibromiálgico.

Fibromialgia juvenil y amplificación del dolor musculoesquelético

Introducción

La fibromialgia juvenil (FMJ) es un trastorno de etiología desconocida, caracterizado por dolor musculoesquelético generalizado que persiste en el tiempo y se acompaña habitualmente de otros síntomas que pueden orientar su diagnóstico como, por ejemplo: fatiga, trastornos del sueño o del ánimo, etc.

La FMJ tiende a cronificarse, repercutiendo negativamente en el desarrollo de las actividades de la vida cotidiana y calidad de vida del paciente y sus familiares.

Es importante reseñar que la FMJ, por lo general, tiene un carácter primario; pero, en ocasiones, puede estar asociada a otras enfermedades crónicas, como la artritis idiopática juvenil, o conectivopatías, como el lupus eritematoso sistémico, etc.

En la actualidad, este proceso podríamos encuadrarlo dentro del grupo de los síndromes de sensibilización central de niños y adolescentes(1) (Tabla I).

La fibromialgia, aunque reconocida por la OMS, es una entidad controvertida y se diagnostica en muchas ocasiones con términos genéricos o confusos como: dolor crónico musculoesquelético, síndrome de amplificación del dolor, reumatismo psicógeno, etc.; esta circunstancia puede generar confusión en pacientes, familiares y otros profesionales sanitarios.

Epidemiologia

Podemos decir que la FMJ no es infrecuente en las consultas de Reumatología Pediátrica. En EE.UU. supone el 7-15% de primeras consultas de Reumatología Pediátrica.

En otros países se ha señalado que hasta un 6% de los niños y adolescentes padecen FMJ, con una relación mujer/varón de 4 a 1. La edad más frecuente en el momento del diagnóstico oscila entre los 13 y los 15 años. Por debajo de 9 años, es muy infrecuente(2).

Etiopatogenia

La FMJ es consecuencia de una percepción alterada del dolor en ausencia de daño orgánico o tisular, su etiología es desconocida, aunque mediante el empleo de técnicas de neuroimagen, se ha objetivado que el procesamiento del dolor endógeno está alterado.

En su patogenia se han contemplado como hipótesis: la infección, una disregulación genética o, incluso, un proceso inflamatorio, neurobiológico o psicosocial.

Se ha sugerido un componente genético, debido a que con frecuencia se constatan antecedentes familiares de dolor crónico. En este sentido se ha señalado que determinados genes podrían estar relacionados con un procesamiento alterado del dolor (COMT, ADRB2, HTR2A, etc.)(3).

La asociación de síntomas psiquiátricos al dolor crónico induce a pensar en una base neurobiológica común de la enfermedad, en la que se compartirían tanto vías neurales como neurotransmisores.

La liberación de determinadas citoquinas proinflamatorias podría estar implicada en la sensibilización central, favoreciendo la aparición de dolor crónico, surgiendo así el concepto de “neuroinflamación”(4). También, se ha sugerido que determinadas infecciones podrían predisponer al desarrollo de síndromes de dolor crónico.

Manifestaciones clínicas

El inicio de los síntomas puede estar precedido por una lesión física, el desarrollo de una enfermedad, la vivencia de un evento estresante, etc., circunstancias que, por tanto, podemos considerar como desencadenantes y debemos indagar su presencia.

Dolor musculoesquelético

Es el síntoma principal, consiste en dolor musculoesquelético generalizado, “en todo el cuerpo” y persistente, típicamente afecta a ambos hemicuerpos, tanto a los segmentos superiores como a los inferiores y al esqueleto axial.

Las áreas más frecuentemente comprometidas son: región lumbar, cervical, hombros, caderas, rodillas, manos y pared torácica. La intensidad del dolor tiende a ser de moderada a grave, pero la forma de expresarlo puede variar desde una mínima incomodidad a un gesto desproporcionado o incluso una alteración de conducta importante(5).

Su ritmo es claramente “no inflamatorio” y, aunque puede tratarse de un dolor espontáneo (en apariencia nada lo desencadena), en la exploración, es característica la presencia de alodinia (dolor ante un estímulo no nociceptivo) y/o hiperalgesia (dolor amplificado ante estímulo nociceptivo). El dolor se desencadena, por lo general, al palpar o presionar sobre determinados “puntos sensibles” o “gatillo” y se modula, entre otros, por el grado de actividad física, ansiedad, estrés y cambios climáticos.

Síntomas asociados al dolor musculoesquelético

Los síntomas que con mayor frecuencia se asocian al dolor crónico musculoesquelético en pacientes con FMJ, son los que se reflejan en la tabla II(6).

Los trastornos del sueño están presentes en un porcentaje elevado de casos, el insomnio es muy frecuente y, por lo general, responsable de un “sueño no reparador” que ocasiona fatiga y cansancio habitual. Las pesadillas y terrores nocturnos son frecuentes, por lo que el niño se despierta a menudo y duerme pocas horas consecutivas.

La astenia se presenta con mucha frecuencia, se trata de un cansancio, sensación de fatiga o falta de energía que limita la realización de las actividades cotidianas.

La ansiedad es el trastorno psicológico más prevalente y los síntomas depresivos, que pueden incluir ideación suicida, están presentes en aproximadamente el 20% de los pacientes.

El dolor abdominal es otro síntoma frecuente, puede ser de tipo cólico y se acompaña de urgencia para defecar. En adolescentes, la sintomatología recuerda al síndrome de intestino irritable del adulto, alternando estreñimiento con diarrea.

La cefalea es frecuente en niños y adolescentes con fibromialgia, es de carácter tensional por lo general, y no se acompaña de sintomatología neurológica.

También pueden observarse síntomas de: disfunción témporo-mandibular, sequedad ocular y/o oral, síndrome de piernas inquietas, etc.

Exploración física

Además de un examen físico completo, incluido un examen de las articulaciones, vainas tendinosas, entesis y músculos, se recomienda realizar una evaluación de puntos sensibles, palpando 18 puntos específicos con la aplicación de una fuerza variable según la edad, que puede llegar hasta 4 kg de presión en adolescentes mayores (Tabla III).

La alodinia es muy frecuente y característica, por lo que su presencia nos hará sospechar el diagnóstico. En la actualidad, la presencia de puntos sensibles al dolor no se requiere para realizar el diagnóstico de FMJ, pero puede ser útil para constatar la existencia de hipersensibilidad y también para determinar la extensión del dolor(7).

En la exploración física musculoesquelética, se objetiva hiperlaxitud articular hasta en un tercio de los casos, el significado de esta asociación se desconoce en la actualidad(8).

Exploraciones complementarias

Las pruebas de laboratorio y de imagen deben realizarse orientadas por los hallazgos de la historia clínica, siendo su principal indicación la de descartar otros procesos que cursan con dolor musculoesquelético.

Inicialmente, debe realizarse un hemograma con reactantes de fase aguda de la inflamación y una bioquímica general, que incluya LDH y CPK (Tabla IV).

El estudio polisomnográfico puede objetivar la presencia de ondas alfa (rápidas) en las fases de ondas delta (lento), hallazgo que se ha señalado como característico en la FMJ.

Diagnóstico

Es importante que el médico “conozca la enfermedad” con antelación a la valoración de pacientes con dolor musculoesquelético, dado que si no piensa en la FMJ como posibilidad, el diagnóstico y tratamiento pueden retrasarse.

La FMJ debe sospecharse ante un niño o adolescente con dolor generalizado desproporcionado o “inexplicable”, que persiste en el tiempo y que se acompaña de otras manifestaciones características como, por ejemplo: trastornos del sueño o del ánimo y que presenta además una exploración física por lo general normal, salvo la presencia de alodinia y/o hiperalgesia. La sospecha diagnóstica puede verse reforzada si existe antecedente de una vivencia estresante por parte del paciente y/o la constatación de antecedentes familiares de dolor crónico.

Una vez sospechada, se debe descartar patología infecciosa, inflamatoria o tumoral, mediante una anamnesis y exploración física dirigidas junto a las exploraciones analíticas y de imagen adecuadas.

La conducta a seguir para el diagnóstico del dolor crónico musculoesquelético, se detalla en la figura 1.

Figura 1. Orientación diagnóstica en el dolor crónico musculoesquelético.

El diagnóstico se basa actualmente en los criterios de clasificación de Yunus y Masi(5) o en los criterios del American College of Rheumatology (ACR) de 2010(9).

Los criterios de clasificación de Yunus y Masi para la FMJ, descritos en 1985, todavía se utilizan en la actualidad e incluyen la tríada característica de: dolor, síntomas asociados y puntos sensibles a la exploración (Tabla V).

Los criterios de fibromialgia para población adulta del American College of Rheumatology (ACR) se han mostrado de utilidad en adolescentes y precisarían mínimas adaptaciones para utilizarse en pacientes con FMJ (Tabla VI).

En estos criterios, se ha comunicado una sensibilidad del 89,4% y una especificidad del 87,5%. En este caso no es necesario incluir la valoración de los puntos sensibles como criterio diagnóstico. La versión pediátrica es sencilla y de rápida cumplimentación, por lo que se perfila como una herramienta útil para su empleo en la práctica clínica habitual, una vez que esté validada y adaptada transculturalmente.

Evaluación y seguimiento

Para la evaluación y seguimiento del paciente con dolor crónico musculoesquelético/FMJ, hemos de considerar: la anamnesis dirigida, los síntomas asociados, la exploración física y el impacto de la enfermedad en pacientes, familia y sociedad.

Anamnesis dirigida

En cuanto al dolor, han de considerarse entre otros los aspectos que se recogen en la tabla VII.

Determinados síntomas se asocian con frecuencia al dolor crónico y, por tanto, los consideramos característicos, dado que nos orientan al diagnóstico de FMJ (Tabla VIII).

Exploración física

La exploración física siempre debe ser completa y recoger los siguientes apartados que se detallan en la tabla IX.

Impacto de la enfermedad

La evaluación del impacto de la enfermedad debe realizarse periódicamente y para ello se pueden monitorizar los aspectos que en la práctica habitual se consideren más adecuados (Tabla X y XI).

La repercusión o interferencia de la enfermedad en la realización de las actividades habituales de la vida cotidiana (académicas, deportivas, etc.) y la participación social se consideran fundamentales.

No cabe duda que la calidad de vida se ve afectada tanto en el paciente como en sus familiares, y debe monitorizarse en la medida de lo posible, con los métodos adecuados que, por lo general, consisten en cuestionarios validados (SF36 en adultos y PedsQL en niños).

Tratamiento

El objetivo principal del tratamiento de la FMJ es mejorar el control del dolor y la sintomatología asociada a través de intervenciones centradas en mejorar la capacidad funcional del niño o adolescente para que reanude cuanto antes las actividades habituales de su vida cotidiana, esto redundará en un mejor control del dolor.

Como objetivo secundario, debemos considerar la reducción de tratamientos innecesarios que podrían redundar en secundarismos y sobrecostes directos e indirectos.

El enfoque terapéutico debe ser multidisciplinar y comprende la capacitación del paciente mediante: información adecuada, tratamiento físico rehabilitador, terapia cognitivo conductual y, en ocasiones, tratamiento farmacológico.

Información y educación

En primer lugar, debe capacitarse al paciente y padres, proporcionando información adecuada que debe consistir en explicar la enfermedad de forma adecuada según la edad y capacidad de paciente y familia, con las opciones de tratamiento y forma en que se realizará el seguimiento.

Es importante no intentar explicar el origen de la enfermedad, reduciéndolo o simplificándolo a mero proceso psicológico con repercusión musculoesquelética. En cambio, debe intentar explicarse dentro de lo posible, como: una alteración en el procesamiento del dolor que, en ocasiones, se desencadena por situaciones o vivencias estresantes no siempre identificadas convenientemente y que deben considerarse.

Es importante hacer entender que el dolor no está relacionado con una lesión o alteración concreta, dado que el paciente rehúsa, por lo general, la realización de movimientos, pensando que esto es así, por lo que se produciría un círculo vicioso que se debe intentar evitar. Cuando el paciente no tiene forma física tras un periodo de inactividad prolongada, puede pensar que el dolor está relacionado con un brote de su enfermedad.

Educación sobre hábitos saludables que han de procurarse: higiene del sueño, uso racional de pantallas, actividad física, alimentación, etc.

Debe hacerse hincapié en la necesidad de un manejo multidisciplinar, informando sobre los especialistas o profesionales que participarán en su atención y seguimiento, y evitar el empleo de medicamentos como única o principal forma de tratamiento.

Con este abordaje preliminar, conseguiremos reducir la ansiedad y generar confianza y empatía con el paciente y/o familia, necesarias para una adecuada adherencia y también evitar visitas redundantes a especialistas, realización de pruebas muchas veces innecesarias y tratamientos inadecuados.

Hábitos saludables

En primer lugar, ha de considerarse una serie de medidas generales, que consisten en: fomentar la “higiene del sueño” evitando el consumo de estimulantes, establecer una rutina con horarios prefijados para acostarse y levantarse, dormir en una habitación oscura y cómoda sin pantallas ni dispositivos electrónicos, etc.

Si existieran problemas para conciliar el sueño, puede recomendarse al paciente la lectura de un libro u otra actividad de distracción no relacionada con ordenadores, móviles, etc.

Fomentar la abstención de hábitos tóxicos, como el consumo de tabaco, alcohol y sustancias prohibidas.

Hacer hincapié en el beneficio de la actividad física regular mediante la práctica de gimnasia o algún deporte que sea de su agrado.

Actividad física. Ejercicio

El ejercicio aeróbico tiene un efecto beneficioso indudable, dado que reduce el dolor, mejora la capacidad funcional para realizar las actividades de la vida cotidiana y proporciona bienestar general(10).

Aunque la fisioterapia intensiva se ha señalado eficaz por algunos autores; por lo general, se recomienda un programa de ejercicios aeróbicos de instauración gradual, tanto en duración como en intensidad, por ejemplo: empezando con hidroterapia en piscina y progresivamente establecer como óptimo un ritmo de actividad aeróbica en torno a 30 minutos, 3 días en semana.

La utilidad de otras terapias, que podríamos considerar complementarias o alternativas, como: acupuntura, mesoterapia o uso de estimulación eléctrica transcutánea, no está suficientemente establecida.

Terapia psicológica. Terapia cognitivo conductual (TCC)

La terapia cognitivo conductual (TCC) se ha demostrado eficaz para disminuir el dolor y mejorar significativamente la capacidad funcional en niños y adolescentes con FMJ.

Así mismo, también se ha mostrado eficaz para disminuir los síntomas depresivos(11), por ello se recomienda la intervención de un psicoterapeuta experto, para que enseñe a los pacientes un menú de habilidades adaptativas para afrontar y disminuir el dolor y la discapacidad (técnicas de relajación, reencuadre cognitivo, resolución de problemas, etc.).

Cuando sea posible, se debe implicar a los padres en el aprendizaje de técnicas de manejo del comportamiento que puedan utilizar en sus hijos.

Tratamiento farmacológico

En la práctica habitual, el tratamiento farmacológico del dolor crónico musculoesquelético/FMJ tiene, por lo general, una eficacia reducida y no está exento de efectos adversos.

Como norma general, se tiende a evitar el empleo de fármacos en el tratamiento de la FMJ, aunque debe considerarse en pacientes seleccionados. En la tabla XII se exponen los tratamientos empleados para el manejo del dolor en pacientes seleccionados.

Analgésicos y antiinflamatorios

El empleo de analgésicos y antiinflamatorios, por lo general, no es muy eficaz para controlar el dolor. Los opioides no están indicados.

Psicofármacos

Determinados psicofármacos pueden ser útiles en trastornos del ánimo o del sueño en pacientes seleccionados, su empleo debe realizarse a las dosis más bajas posibles y con seguimiento estrecho para detectar secundarismos de forma precoz. Los más habituales son: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina y antidepresivos tricíclicos. Estos últimos se suelen emplear, sobre todo, en los trastornos del sueño a dosis bajas.

Antiepilépticos

Tanto la gabapentina como la pregabalina se han usado con diferente éxito, teniendo en cuenta que deben utilizarse como medicamentos de uso especial, al no disponer, según ficha técnica, de indicación para su uso en niños y adolescentes.

Pronostico de la fibromialgia juvenil

El pronóstico es difícil de establecer, debido a las diferencias objetivadas, tanto en las poblaciones estudiadas como en la metodología empleada; de cualquier manera, se puede asumir una tendencia a la cronicidad, observando con frecuencia que los síntomas de la enfermedad tienden a persistir con diferentes grados de intensidad en la adolescencia tardía y la vida adulta.

En algunos estudios, no obstante, se ha objetivado un pronóstico favorable a los 2 años del diagnóstico(12).

Puntos clave para el abordaje de la fibromialgia juvenil

• La fibromialgia de inicio juvenil es un proceso caracterizado por dolor crónico musculoesquelético generalizado, englobado dentro del grupo de los síndromes de sensibilización central. Su etiopatogenia no está suficientemente aclarada, habiéndose relacionado con: factores genéticos, neurobiológicos y psicosociales.

• El dolor se asocia, por lo general, con otras manifestaciones características que incluyen, entre otros, trastornos del ánimo y del sueño que pueden orientar al diagnóstico.

• La FMJ habitualmente impacta negativamente en el desarrollo de las actividades de la vida cotidiana y en la calidad de vida de pacientes y familia, por lo que es importante su reconocimiento precoz y la instauración del tratamiento adecuado.

• El diagnóstico se realiza mediante la exclusión de otras patologías y requiere un alto índice de sospecha. El empleo de criterios diagnósticos puede ser de utilidad para reforzar el diagnóstico y evaluar la evolución.

• La FMJ tiende a persistir en la adolescencia tardía o incluso en la edad adulta, si no se realiza un abordaje adecuado de forma precoz y multidisciplinar.

• El tratamiento adecuado consiste en el enfoque mutidisciplinar mediante el empleo de medidas generales, que incluyan: información y capacitación de pacientes y familiares, puesta en marcha de un programa físico aeróbico, terapia cognitiva conductual y uso racional de medicamentos en casos seleccionados.

Distrofia simpático refleja (DSR) / Síndrome del dolor regional complejo

Entendemos por distrofia simpático refleja (DSR), un dolor idiopático localizado o regional que afecta, por lo general, a miembros inferiores, acompañándose de alteraciones del sistema nervioso autónomo (hiperactividad simpática).

La etiología es desconocida y probablemente multifactorial. La edad de presentación pediátrica es la de adolescencia o preadolescencia, con predileccion por el sexo femenino (3/1).

Afecta a miembros inferiores, comprometiendo a cualquier parte del miembro o incluso a la totalidad del mismo. En el 50% de los casos, se constata una condición preexistente, por lo general, un traumatismo, incluso mucho tiempo antes (a veces años).

En fases posteriores, la temperatura cutánea del miembro afecto puede estar disminuida al tacto y la piel aparecer con una decoloración parcheada. Es común la atrofia muscular que puede llegar a ser importante.

En las exploraciones complementarias, se aprecia osteoporosis importante en la radiología convencional y, con menor frecuencia, alteraciones en la captación gammagráfica, que son más típicas de los adultos.

El diagnóstico se hace sobre la base del cuadro clínico característico, resultando útiles los criterios diagnósticos de la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP) que se muestran en la tabla XIII(13).

El tratamiento es multidisciplinar, basado fundamentalmente en la fisioterapia. Se han empleado con diferente éxito: glucocorticoides, bloqueantes adrenérgicos, bloqueos nerviosos e incluso la simpatectomía. Puede ser necesaria la intervención psicológica para abordar el tratamiento conductual del dolor y también para valorar la existencia de factores que pudieran perpetuar el proceso que, con frecuencia, se cronifica.

La recuperación suele producirse al cabo de varios meses, pero son posibles, tanto las recurrencias como la evolución a un proceso crónico de sensibilización central.

Función del pediatra de Atención Primaria (AP) en el cribado y manejo de los síndromes de amplificación dolorosa

El pediatra de AP atiende con frecuencia a niños y adolescentes con dolor crónico musculoesquelético que en muchas ocasiones representan cuadros de “amplificación del dolor / sensibilización central”. Para un adecuado abordaje de los mismos, debemos tener en cuenta que la anamnesis dirigida y la exploración musculoesquelética son fundamentales para orientar el diagnóstico que inicialmente ha de ser de sospecha y posteriormente de probabilidad, cuando se constaten síntomas característicos asociados al dolor, como los trastornos del sueño o del ánimo que no suelen faltar. Así mismo, si en la exploración física objetivamos alodinia o hipersensibilidad y en la analítica de rutina el hemograma y los reactantes de fase son normales, podemos avanzar en el proceso diagnóstico que puede refrendarse consultando o remitiendo al reumatólogo pediátrico, que colaborará para descartar otros procesos mediante la realización de otras pruebas si lo considera necesario, ya sean analíticas o de imagen (ecografía musculoesquelética, resonancia magnética, etc.). El tratamiento puede iniciarse a la mayor brevedad posible, que consistirá en medidas generales de información y educación, higiene del sueño e hincapié en la bondad de los hábitos de vida saludables. En la mayoría de los casos se requiere la actuación del médico rehabilitador y del psicólogo, para iniciar un programa físico específico y de terapia cognitivo conductual, respectivamente. El tratamiento farmacológico del dolor se ha empleado con éxito variable y por lo general no está indicado salvo en casos seleccionados.

Conflicto de intereses

No hay conflicto de interés en la elaboración del manuscrito. Declaración de intereses: ninguno.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio del autor.

1.** Yunus MB. Central sensitivity syndromes: a new paradigm and group nosology for fibromyalgia and overlapping conditions, and the related issue of disease versus illness. Semin Arthritis Rheum. 2008; 37: 339-52.

2. King S, Chambers CT, Huguet A, MacNevin RC, McGrath PJ, Parker L, et al. The epidemiology of chronic pain in children and adolescents revisited: a systematic review. Pain. 2011; 152: 2729-38

3. Ablin JN, Buskila D. Update on the genetics of the fibromyalgia syndrome. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2015; 29: 20-8.

4. Ji RR, Nackley A, Huh Y, Terrando N, Maixner W. Neuroinflammation and central sensitization in chronic and widespread pain. Anesthesiology. 2018; 129: 343-66.

5.*** Yunus MB, Masi AT. Juvenile primary fibromyalgia syndrome. A clinical study of thirty-three patients and matched normal controls. Arthritis Rheum. 1985; 28: 138-45.

6.* Kashikar-Zuck S, Ting TV. Juvenile fibromyalgia: current status of research and future developments. Nat Rev Rheumatol. 2014; 10: 89-96.

7. Sluka KA, Clauw DJ. Neurobiology of fibromyalgia and chronic widespread pain. Neuroscience. 2016; 338: 114-29.

8.* Grahame R, Bird HA, Child A. The revised (Brighton 1998) criteria for the diagnosis of benign joint hypermobility syndrome (BJHS). J Rheumatol. 2000; 27: 1777-9.

9.*** Wolfe F, Clauw DJ, Fitzcharles MA, Goldenberg DL, Katz RS, Mease P, et al. The American College of Rheumatology preliminary diagnostic criteria for fibromyalgia and measurement of symptom severity. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010; 62: 600-10.

10.** Stephens S, Feldman BM, Bradley N, Schneiderman J, Wright V, Singh-Grewal D, et al. Feasibility and effectiveness of an aerobic exercise program in children with fibromyalgia: results of a randomized controlled pilot trial. Arthritis Rheum. 2008; 59: 1399-406.

11.** Kashikar-Zuck S, Ting TV, Arnold LM, Bean J, Powers SW, Graham TB, et al. Cognitive behavioral therapy for the treatment of juvenile fibromyalgia: a multisite, single-blind, randomized, controlled clinical trial. Arthritis Rheum. 2012; 64: 297-305.

12.** Kashikar-Zuck S, Cunningham N, Peugh J, Powers SW, Graham TB, Passo MH, et al. Long-term outcomes of adolescents with juvenile-onset fibromyalgia into adulthood and impact of depressive symptoms on functioning over time. Pain. 2019; 160: 433-41.

13.** Tan EC, Zijlstra B, Essink ML, Goris RJA, Severijnen R. Complex regional pain syndrome type I in children. Acta Paediatr. 2008; 97: 875-9.

14. López Robledillo JC. Síndrome del dolor musculoesquelético en la edad pediátrica. Pediatr Integral. 2013; XVII: 15-23.

Bibliografía recomendada

– Davies K, Woo P. Non-rheumatic causes of musculoskeletal symptoms in childhood (I). Acta Pediatr Esp. 2003; 61: 445-58.

– Davies K, Woo P. Non-rheumatic causes of musculoskeletal symptoms in childhood (II). Acta Pediatr Esp. 2003; 61: 516-24.

Artículos muy completos que revisan de forma exhaustiva los síndromes de dolor en la edad pediátrica, partes I/II y II/II.

– Weiss JE, Kashikar-Zuck S. Juvenile Fibromyalgia. Rheum Dis Clin N Am. 2021; 47: 725-36.

Artículo de referencia actualizado y reciente, imprescindible para la comprensión y abordaje adecuado de la fibromialgia juvenil.

– Siegel DM, Janeway D, Baum J. Fibromyalgia Syndrome in Children and Adolescents: Clinical Features at Presentation and Status at Follow-up. Pediatrics. 1998; 101: 377-82.

Artículo que aborda la presentación y manejo del dolor crónico en adolescentes.

– Sherry DD, Brake L, Tress JL, Sherker J, Fash K, Ferry K, et al. The Treatment of Juvenile Fibromyalgia with an Intensive Physical and Psychosocial Program. J Pediatr. 2015; 167: 731-7.

Artículo que refleja la importancia del abordaje multidisciplinar del tratamiento de la fibromialgia juvenil mediante un programa físico y psicosocial.

– Gmuca S, Sherry DD. Fibromyalgia: treating pain in the juvenile patient. Paediatr Drugs. 2017; 19: 325-38.

Artículo que revisa la utilidad del tratamiento farmacológico en casos seleccionados de dolor en adolescentes.

Caso clínico

Motivo de consulta: paciente de 14 años que acude a consulta por un cuadro clínico de dolor en miembros superiores de varios meses de evolución.

Antecedentes familiares: padre con espondilitis anquilosante en tratamiento biológico, distimia depresiva en tratamiento psicológico, madre con disfunción temporomandibular y cefalea crónica.

Antecedentes personales: embarazo y parto normales. Alimentación normal. Desarrollo psicomotor normal. Menarquia 12 años. Rendimiento académico sobresaliente. Exenta en educación física por dolor y limitación de la movilidad de miembros desde hace 6 meses.

Enfermedades previas: Sin ingresos hospitalarios. Ansiedad en seguimiento por psicólogo desde hace 1 año. Dolor abdominal en estudio por digestivo.

Tratamientos recibidos: ibuprofeno de forma habitual desde hace varias semanas.

Anamnesis: historia actual: dolor de 6 meses de evolución en cuello, brazos y antebrazos, que no localiza con precisión y que se presenta durante casi todo el día y que no la despierta por la noche. Mueve con dificultad ambos miembros superiores, pero no refiere hinchazón en las articulaciones ni aumento de temperatura. Presenta, así mismo, astenia de forma habitual, sobre todo, por las mañanas. También refiere que le cuesta conciliar el sueño y está agobiada por su rendimiento escolar que es muy bueno, aunque últimamente ha empeorado. No se refiere fiebre, alteración del estado general, anorexia ni pérdida ponderal.

Anamnesis por aparatos: sin alopecia, lesiones cutáneas, fotosensibilidad, úlceras orales o genitales, síntomas oculares, dolor torácico, etc. Presenta episodios de dolor abdominal intermitente acompañado de deposiciones líquidas explosivas sin productos patológicos, por lo que se ha iniciado estudio en digestivo.

Exploración física: general: afebril con buen estado general, sin lesiones cutáneas, sin adenias. ACP: sin hallazgos. Abdomen: sin masas ni megalias. Neurológico: sin déficits. Musculoesquelético: no se objetivan signos inflamatorios ni limitación de la movilidad en las articulaciones de los miembros. La movilidad de columna es normal y las maniobras sacroilíacas son negativas. Dolor a la exploración en: región cervical, ambos trapecios, hombros y cara lateral de ambos codos, con retirada ante mínima presión en áreas anatómicas sobre bordes óseos.

Exploraciones complementarias: aporta estudios realizados en su centro de salud: hemograma, VSG, proteína C reactiva y bioquímica general dentro de valores normales.

Radiología: Rx de columna cervical, hombros AP y L y codos AP y L: sin hallazgos patológicos.

Se solicita en nuestra consulta: hemograma, reactantes de fase aguda, bioquímica y estudio básico de autoinmunidad: hemograma: leucocitos: 13.200/µL (fórmula normal); hemoglobina: 13,6 g/dl; hematocrito: 41,3%; VCM: 85,5 fL; plaquetas: 265.000/µL. Bioquímica: CK: 150 U/L (21-250); GOT: 373 U/L (20-57); GPT: 42 U/L (17-43); LDH: 290 U/L (110-295). VSG: 2 mm/h; PCR: 0,5 mg/dL. Estudio de coagulación: normal. Sedimento de orina: normal. Inmunología: IgA: 210 mg/dL (40-250); IgG: 1.220 mg/dL (623-1581); IgM: 166 mg/dL (50-250). Complemento: C3: 98,5 mg/dL (86-184); C4: 22,9 mg/dL (16-47). Factor reumatoide < 20 UI/mL. ANA: 1/80, anticuerpos anti-DNA: negativo. Anticuerpos frente a antígenos nucleares extraíbles negativos. Mantoux: 0 mm.

Diagnóstico diferencial de artritis

Temas de FC

R.M. Alcobendas Rueda*, J. de Inocencio Arocena**

*Reumatología pediátrica. Hospital Universitario La Paz, Madrid. **Reumatología pediátrica. Hospital Universitario 12 de Octubre y Departamento de Salud Pública y Materno-Infantil, Universidad Complutense de Madrid. Madrid

Resumen

El dolor articular es un motivo frecuente de consulta en Pediatría. De acuerdo al Comité de Reumatología Pediátrica de ILAR (Liga Internacional de Asociaciones de Reumatología), se define artritis como la presencia de tumefacción articular o la combinación de dolor y limitación de la movilidad articular no producida por alteraciones mecánicas(1). El diagnóstico diferencial de artritis es amplio e incluye múltiples etiologías: infecciosa, inflamatoria, ortopédica y tumoral. La realización de una correcta anamnesis y exploración física, así como la realización de pruebas complementarias orientadas, son fundamentales para poder establecer un diagnóstico y tratamiento adecuados.

Abstract

Joint pain is a frequent complaint in Pediatrics. According to the Pediatric Rheumatology Committee of ILAR (International League of Rheumatology Associations), arthritis is defined as swelling within a joint, or limitation in the range of joint movement with joint pain or tenderness, which is not due to primary mechanical disorders(1). The differential diagnosis of arthritis is broad and includes multiple etiologies, such as infectious, inflammatory, orthopedic, or neoplastic. A complete history taking and physical examination suggest which complementary exams should be requested in order to reach a diagnosis and initiate treatment.

Palabras clave: Monoartritis; Poliartritis; Artritis idiopática juvenil; Sinovitis transitoria de cadera; Artritis séptica.

Key words: Monoarthritis; Polyarthritis; Juvenile idiopathic arthritis; Transient hip synovitis; Septic arthritis.

Pediatr Integral 2022; XXVI (3): 125 – 131

OBJETIVOS

• Profundizar en el conocimiento de los aspectos fundamentales de la anamnesis y exploración física en pacientes que consultan por artritis.

• Orientación de pruebas complementarias según los hallazgos de historia clínica y exploración.

• Conocer las principales etiologías y manejo de las monoartritis.

• Conocer el papel del pediatra de Atención Primaria al evaluar a un paciente con artritis.

Diagnóstico diferencial de artritis

Introducción

De acuerdo con el Comité de Reumatología Pediátrica de ILAR (Liga Internacional de Asociaciones de Reumatología), artritis se define como tumefacción articular (esto es, con presencia de derrame sinovial) o como la combinación de dolor y limitación de la movilidad articular no producida por alteraciones mecánicas(1,2). La artritis debe distinguirse clínicamente de las artralgias, en las cuales existe dolor articular, pero sin asociar tumefacción ni limitación articular; también debe diferenciarse de la limitación articular no dolorosa, que puede ser constitucional o producida por traumatismos o trastornos del desarrollo, y que tampoco asocia tumefacción articular.

Las artritis se clasifican como oligoartritis, cuando existe inflamación de hasta 4 articulaciones, o poliartritis, cuando la artritis afecta a 5 articulaciones o más. Por tanto, la monoartritis, la inflamación de una sola articulación, se considera una forma de oligoartritis. Dada su importancia en Pediatría, al ser la forma más habitual de presentación de infecciones articulares, tumores sinoviales o trastornos de la coagulación (hemartros), las monoartritis se abordarán de manera independiente al resto en el texto.

La presencia de artritis en pacientes en edad pediátrica puede deberse a múltiples etiologías, incluyendo: infecciosa, postinfecciosa, reumatológica, traumática e incluso tumoral(3). Las características clínicas y la exploración, combinadas con las pruebas de laboratorio, microbiológicas y de imagen, son fundamentales para establecer el diagnóstico correcto.

Características clínicas

• Síntomas acompañantes: la presencia de fiebre, infección de vías respiratorias en niños con edad inferior a 4 años o el antecedente de heridas penetrantes, pueden orientar a artritis séptica. Las gastroenteritis enteroinvasivas e infecciones genitourinarias pueden preceder a las artritis reactivas. Asimismo, el antecedente de una faringoamigdalitis estreptocócica suele preceder a la aparición de la artritis postestreptocócica y de la fiebre reumática. La asociación con febrícula, astenia, pérdida de peso o irritabilidad son sugerentes de un proceso tumoral subyacente. En pacientes con artritis, fiebre alta persistente y exantema, debe descartarse la enfermedad de Kawasaki o una artritis idiopática juvenil (AIJ) de inicio sistémico. Por último, la asociación con entesitis, así como con otras enfermedades, como psoriasis o uveítis anterior aguda sintomática, son descritas también en otras categorías de AIJ. La existencia de un antecedente traumático debe ser evaluado con cautela en pacientes pediátricos, ya que es frecuente que exista y no justifica la presencia de artritis.

• Tiempo de evolución: en artritis de poco tiempo de evolución, particularmente monoartritis, debe descartarse la etiología infecciosa. La persistencia en el tiempo de una artritis sugiere una patología crónica y debe ser derivada para valoración por el especialista.

• Ritmo del dolor: el dolor inflamatorio se caracteriza por empeorar con el reposo (predominio matutino) y mejorar con la actividad, mientras que el dolor mecánico se exacerba con el movimiento y se alivia con el reposo (predominio vespertino).

• Intensidad del dolor: la presencia de dolor intenso ante un paciente con artritis, debe hacernos sospechar etiología infecciosa, tumoral o traumática. Las artritis crónicas se caracterizan por ser poco dolorosas y, asociar de manera característica, rigidez tras el reposo.

• Patrón de aparición en las poliartritis: puede ser simultáneo, afectando muchas articulaciones a la vez (artritis virales), aditivo, en el que se van añadiendo articulaciones inflamadas a las que ya lo estaban (AIJ) o migratorio, en el que la artritis “salta” de unas articulaciones a otras (fiebre reumática).

• Antecedentes familiares: es importante indagar acerca de la existencia de enfermedades autoinmunes o autoinflamatorias en los familiares cercanos, preguntando específicamente por psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal o espondiloartropatías.

Exploración física

La exploración de un paciente con sospecha de artritis comenzará por realizar una exploración física sistemática por aparatos, ya que la artritis puede ser un componente más de una enfermedad sistémica(4,5). La presencia de lesiones cutáneas (petequias, equimosis, púrpura) pueden orientar a un trastorno de la coagulación, proceso linfoproliferativo o vasculitis IgA (púrpura de Schönlein Henoch). El hallazgo de adenopatías y/o organomegalias obliga a descartar enfermedad infecciosa, patología tumoral o, en caso de asociar fiebre y exantema, AIJ de inicio sistémico. La debilidad muscular se puede asociar a miopatías inflamatorias, mientras que las aftas orales, el exantema malar o las placas de alopecia a un lupus eritematoso sistémico. En todo paciente con artritis dolorosa, debe investigarse la presencia de heridas cutáneas o dermatitis activa, que puedan haber servido de puerta de entrada de gérmenes al torrente sanguíneo.

La artritis se presenta en la exploración, como tumefacción articular o limitación dolorosa del rango articular. En ocasiones, particularmente cuando el derrame es significativo o la artritis es séptica, el paciente adopta, de manera espontánea, una postura en la que mantiene la articulación flexionada con la finalidad de disminuir el dolor. En articulaciones profundas, como la cadera, en las que no se puede palpar la tumefacción articular, la limitación de las rotaciones, particularmente la interna y de la abducción, sugiere la presencia de artritis. Hasta un 30% de los pacientes con artritis de cadera refiere el dolor a región anterior de muslo o rodilla ipsilateral (dolor irradiado), por lo que es fundamental realizar una exploración completa, independientemente de la presencia de dolor en otras localizaciones. Por este motivo, se debe explorar siempre todo el eje de carga (cadera-rodilla-tobillo-pie) comparándolo con el contralateral, no doloroso, que servirá como referencia. La exploración deber ser, por tanto, siempre completa y bilateral, reservando para el final el miembro afecto.

Pruebas complementarias(6)

Las pruebas complementarias deben ir dirigidas y orientadas según la sospecha diagnóstica.

• Analítica sanguínea: se recomienda su realización en todo paciente con artritis, ya sea oligo o poliarticular, excepto en casos de existir una alta sospecha de sinovitis transitoria de cadera (STC). El hemograma, incluyendo frotis de sangre periférica, puede ayudar a descartar leucemia o etiología infecciosa, aunque con frecuencia es normal. El examen bioquímico puede incluir enzimas hepáticas (que orienten a etiología vírica) y musculares (CK y LDH), urato e iones (ante sospecha de patología tumoral), así como proteína C reactiva (PCR) y velocidad de sedimentación (VSG).

• Inmunología: los marcadores inmunológicos incluyen: factor reumatoide (FR), anticuerpos antinucleares (ANA) y HLA-B27, y deberían ser realizados ante sospecha de artritis crónica. La elevación de los anticuerpos anti-estreptococo betahemolítico tipo A (ASLO) indica únicamente antecedente de faringoamigdalitis estreptocócica, por lo que su positividad debería de ser interpretada con cautela.

• Análisis del líquido sinovial: el análisis citoquímico del líquido articular también ofrece información sobre la posible etiología de la artritis. Se recomienda la realización de artrocentesis en todo paciente con monoartritis dolorosa de inicio reciente (excepto en pacientes mayores de 3 años con sospecha de STC), oligoartritis con fiebre y afectación importante del estado general, así como en artritis (oligo o poliarticulares) de curso crónico. Las características del líquido articular según etiología se recogen en la tabla I.

• Microbiología: las pruebas microbiológicas deben ir orientadas según sospecha diagnóstica. El hemocultivo, Gram, cultivo de líquido articular, así como técnicas de amplificación genómica, son útiles en pacientes con oligoartritis sospechosa de etiología infecciosa, mientras que las serologías pueden ayudar en pacientes con poliartritis con sospecha de etiología vírica.

• Pruebas de imagen:

– Radiografía: no aporta mucha información en el estudio de las artritis, donde habitualmente es normal. Se debe realizar cuando se sospecha una etiología traumática y puede ser útil en el estudio de patología sistémica con artritis asociada (radiografía de tórax para valorar serositis o adenopatías mediastínicas).

– Ecografía: es una técnica rápida, bien tolerada, barata y muy accesible. Su mayor limitación es la variabilidad inter-observador a la hora de la interpretación de las imágenes, así como la dificultad de interpretación de la señal Doppler de pacientes en crecimiento. Se recomienda su realización como primera aproximación diagnóstica en todo paciente con sospecha de artritis.

– Resonancia magnética nuclear: es una técnica indolora y no conlleva radiación, pero requiere sedación en pacientes pequeños y la disponibilidad puede variar enormemente entre los diferentes centros. Se recomienda su realización en: monoartritis crónica, posible etiología infecciosa, tumoral o traumática, o en aquellos pacientes con evolución tórpida a pesar del tratamiento dirigido según sospecha diagnóstica inicial.

Diagnóstico diferencial

Monoartritis

Artritis séptica

En todo paciente con edad inferior a 3 años y artritis, debe descartarse como primera posibilidad la etiología infecciosa, incluso en ausencia de fiebre.

La artritis séptica es la inflamación articular debida a una infección bacteriana, siendo los miembros inferiores la localización más frecuente. Solo en casos excepcionales (inmunodeprimidos, neonatos, gérmenes muy agresivos) se han descrito casos de afectación multifocal. No es infrecuente que en pacientes menores de 18 meses exista afectación ósea por contigüidad, debido a que a estas edades la vascularización epífisis-diáfisis es común. Es de las etiologías de artritis que cursan con más dolor a la palpación/movilización articular, y que suelen asociar postura antiálgica evidente o rápido desarrollo de flexos articulares, así como fiebre, dolor en reposo y elevación de reactantes. Aunque a nivel global, el S. aureus es el principal agente causal de infecciones osteoarticulares en todas las edades, en los últimos años se ha identificado a Kingella kingae como el agente etiológico principal en pacientes con edad comprendida entre 6 meses y 4 años, especialmente en menores de 2 años(7,8) (Fig. 1).

Figura 1. Artritis séptica de cadera por K. kingae en paciente de un año.
A. Artrocentesis y lavado articular. B. Muestra para citoquímica, Gram, cultivo y reacción en cadena de la polimerasa específica para K. kingae.

Es un germen colonizador habitual de la flora orofaríngea, que puede pasar al torrente sanguíneo cuando se altera la mucosa en el contexto de infecciones víricas. Se caracteriza por presentar un curso más leve, con poca repercusión clínica y analítica, y cifras de VSG o PCR que pueden ser cercanas a 20 mm/h o 20 mg/L, respectivamente. Hasta un tercio de los pacientes pueden encontrarse afebriles en el momento de la consulta o referir únicamente febrícula. Es un microorganismo de crecimiento difícil en medios de cultivo tradicionales, por lo que la utilización de técnicas de detección molecular, como la reacción en cadena de la polimerasa, ha permitido mejorar la identificación de este patógeno. Se recomienda mantener el tratamiento antibiótico, generalmente cefuroxima-aXetilo o cefadroxilo, durante un mínimo de 2 semanas o hasta la resolución completa clínico-analítica.

Sinovitis transitoria de la cadera (STC)

La sinovitis de cadera es un diagnóstico de exclusión (Tabla II). En pacientes con limitación dolorosa de la cadera, artritis de cadera en imagen ecográfica y edad inferior a 3 años, debería descartarse como primera posibilidad la etiología infecciosa, aún en ausencia de fiebre.

Artritis inflamatoria de la cadera de causa desconocida. Aunque puede existir el antecedente de una infección respiratoria los días previos, este no es obligatorio. Afecta de manera más frecuente a varones, con edad comprendida entre 3-10 años(9). Se caracteriza por un inicio brusco de la sintomatología con dolor intenso (en cadera, o irradiado a muslo o rodilla), con rechazo de la movilidad o incluso de la marcha. En caso de asociar fiebre o en pacientes menores de 3 años, debe descartarse primero una etiología infecciosa y no atribuir los síntomas a una STC. La evolución con antiinflamatorios suele ser buena, desapareciendo el dolor y la cojera a los 7-10 días. La normalización de la imagen ecográfica es más tardía (4-6 semanas), por lo que no se recomienda hacer controles de imagen seriados a no ser que persista la clínica; la presencia de dolor o limitación de la movilidad pasados 10 días del inicio orienta a enfermedad crónica. En pacientes con episodios de STC de repetición, debería descartarse enfermedad de Perthes, mediante la realización de radiografía anteroposterior y axial de pelvis; si esta es negativa, se podría realizar tipificación HLA-B27, ya que se ha descrito una mayor recurrencia de STC en estos sujetos.

Etiología tumoral

• Sinovitis villonodular pigmentaria: es una enfermedad rara en niños, de etiología desconocida y que cursa generalmente con afectación monoarticular crónica y recidivante, siendo la rodilla la articulación más frecuentemente afectada. El líquido sinovial obtenido mediante artrocentesis ofrece un aspecto característico, marrón oscuro o claramente hemático. La resonancia magnética es el examen complementario de elección para el diagnóstico (efecto blooming por depósitos de hemosiderina) y seguimiento. En el examen macroscópico, la membrana sinovial muestra vellosidades, hipertrofia nodular o villonodular de color moteado oscuro marrón (depósitos de hemosiderina) y amarillo (células de xantoma). El tratamiento consiste en la resección de la lesión para las formas localizadas y la sinovectomía total en caso de afectación difusa(10,11).

• Hemangioma sinovial: la rodilla es su localización más frecuente. Puede presentarse como tumefacción recidivante secundaria al sangrado.

• Sarcoma sinovial: extremadamente infrecuente en la edad pediátrica.

• Tumores óseos: los tumores óseos, como el osteosarcoma o el sarcoma de Ewing, pueden asociar inflamación local, pudiendo aparecer excepcionalmente artritis en casos de afectación de hueso intraarticular (Fig. 2).

Figura 2. Artritis de cadera en paciente con sarcoma de Ewing. A. Ecografía articular mostrando artritis de cadera y desflecamiento de la cortical de cuello femoral. B. Radiografía de pelvis en la que se observa alteración de la densidad ósea y levantamiento en capas de cebolla de cuello y tercio proximal de fémur izquierdo.

La presencia de dolor intenso, persistente, de predominio nocturno, así como la evolución tórpida y respuesta insuficiente a analgésicos habituales, deben ponernos en alerta.

Otras

• Traumáticas: a diferencia de los adultos, la artritis traumática es excepcional en pacientes de edad pediátrica.

• Alteraciones de la coagulación: en la hemofilia y otros trastornos de coagulación es posible el hemartros, tanto en el debut como durante el curso de la enfermedad.

Oligoartritis o poliartritis

Artritis vírica

Las infecciones virales suelen cursar con artralgias, aunque de manera mucho más infrecuente, también pueden asociar artritis franca. La severidad y el curso de las artritis víricas son muy variables atendiendo al agente causal. Las artritis por parvovirus B19 ocurren en menos del 3% de los niños menores de 10 años infectados. El dolor, la tumefacción y la rigidez de las pequeñas articulaciones de las manos y los pies se desarrolla poco después del típico exantema “en bofetada”, resolviéndose en menos de 10 días, aunque están descritas recurrencias. También se han descrito casos de poliartritis y tenosinovitis en pacientes con infección por rubeola, pudiendo aparecer desde antes del rash hasta 10-28 días después de la vacunación. Asimismo, el síndrome artritis-dermatitis por virus de la hepatitis B ha sido comunicado en adolescentes; se caracteriza por la aparición de exantema maculopapular y artritis de distribución simétrica, que puede afectar a las articulaciones interfalángicas de los dedos. La enfermedad es autolimitada y se resuelve en 4 semanas habitualmente, respondiendo bien a AINES. Por último, infecciones por virus de la varicela, Epstein-Barr, citomegalovirus, herpes virus o alpha virus (Chikungunya, etc.) pueden ocasionar también episodios autolimitados de poliartritis, por lo que deben ser incluidos en el diagnóstico diferencial.

Fiebre reumática

Se trata de una complicación no purulenta de las faringoamigdalitis causadas por el estreptococo β-hemolítico grupo A (GAS), afectando, en la mayoría de los casos, a niños de 5-14 años. El tiempo de latencia entre la infección y el inicio de las manifestaciones típicas es de 2-3 semanas. Durante este tiempo, el paciente está asintomático. Las presentaciones clínicas incluyen: artritis, carditis, corea, una erupción característica (eritema marginado) y nódulos subcutáneos, siendo las dos últimas extremadamente infrecuentes en nuestro medio. La poliartritis es la manifestación mayor más frecuente de la fiebre reumática, afectando hasta al 70% de los pacientes. La artritis se describe normalmente como intensamente dolorosa, migratoria (aunque también puede tener un patrón aditivo articular), que afecta predominantemente a grandes articulaciones. Según los nuevos criterios de la American Heart Asociación de 2015, en países con alta prevalencia de fiebre reumática, la afectación de una única articulación representa un criterio mayor(12). En general, la respuesta a AINES es excelente, debiendo reconsiderarse el diagnóstico si el paciente no evoluciona adecuadamente en las siguientes 48 horas tras su instauración.

Artritis postestreptocócicas

A diferencia de la fiebre reumática, la artritis aparece en los primeros 10 días tras el contacto, es aditiva y persistente o recurrente, puede afectar tanto a grandes como a pequeñas articulaciones y responde peor a AINES(13).

Artritis reactiva

El término de artritis reactiva hace referencia a las artritis o entesitis desencadenadas no directamente por gérmenes, como en las artritis sépticas, sino por la respuesta inflamatoria que producen algunos antígenos bacterianos. Comienzan 2-4 semanas después de una infección producida por algunos gérmenes entéricos (Yersinia, Salmonella, Sighella o Campylobacter) o genitourinarios (Chlamydia trachomatis). Aunque son más frecuentes en individuos HLA-B27 positivo, una proporción significativa de los pacientes puede ser B27 negativo.

Artritis idiopática juvenil

La denominación AIJ agrupa las artritis crónicas de causa desconocida y comienzo infantil.

Es la enfermedad reumática crónica más frecuente en la edad pediátrica. Según los criterios ILAR validados en la actualidad, se define como aquella artritis de curso persistente de más de 6 semanas de evolución, en niños menores de 16 años, en los cuales se ha descartado de manera razonable otras posibles etiologías. La AIJ incluye 7 categorías, atendiendo al número de articulaciones afectas, clínica sistémica, síntomas acompañantes y marcadores inmunológicos(14). La categoría más frecuente es la oligoartritis, que suele afectar a niñas con edad inferior a 4 años y que tienen, en caso de ser los ANA positivos, el máximo riesgo de desarrollar uveítis. La rodilla es la articulación más frecuentemente afectada (Fig. 3).

Figura 3. Artritis de rodilla izquierda. A. Artrocentesis de rodilla. B. Imagen ecográfica confirmando artritis de rodilla.

Otras categorías pueden ser sospechadas en función de las características clínicas del paciente. Así, los varones mayores de 6 años con artritis persistente de cadera o dolor inflamatorio sacroilíaco o lumbar, probablemente presentan una artritis relacionada con entesitis. De manera similar, los pacientes con artritis y dactilitis (“dedo en salchicha”) presentan una artritis psoriásica, a pesar de que no tengan lesiones cutáneas en el momento del diagnóstico.

Otras enfermedades que pueden cursar con oligo o poliartritis

• Lupus eritematoso sistémico (LES): es una enfermedad autoinmune multisistémica, con preferencia por el sexo femenino y edad de aparición habitual a los 12-13 años. La afectación de las pequeñas articulaciones de las manos no es infrecuente entre los pacientes con LES de inicio en la infancia, aunque la artritis puede afectar a cualquier articulación.

• Dermatomiositis juvenil (DMJ): un porcentaje variable de pacientes pueden tener artritis, debiendo descartar la asociación con anti-MDA5 cuando está presente.

• Enfermedades autoinflamatorias: se trata de un grupo heterogéneo de enfermedades, en general muy poco frecuentes, que se han ido describiendo en las últimas dos décadas. Se producen por desregulación del sistema inmune primario o innato. Cursan con inflamación sistémica, que puede ser persistente desde el debut, recurrente o periódica, y que se manifiesta a nivel de distintos órganos o sistemas. La artritis forma parte del conjunto de signos que algunos pacientes pueden presentar, como sucede en el síndrome de Blau, el síndrome de PAPA o la enfermedad de Behçet.

• Artritis asociada a enfermedad inflamatoria intestinal (EII): la artritis es la manifestación extradigestiva más frecuente en la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa; aunque sus mecanismos etiopatogénicos no están claros, la artritis puede preceder a los síntomas intestinales. Se estima que, alrededor de un 25-30% de los pacientes con EII, presentarán alguna manifestación extradigestiva a lo largo de su evolución. La artralgia y, en menor grado, la artritis son las manifestaciones extraintestinales más frecuentes en la EII del niño, y se correlacionan con la actividad inflamatoria intestinal. La artritis tiende a ser mono u oligorticular y asimétrica. Con menor frecuencia, cursa con afectación axial, implicando articulaciones sacroilíacas y columna lumbar, preferentemente en varones HLA-B27+.

• Otras enfermedades sistémicas: la anemia de células falciformes (dactilitis y artritis infecciosas), las mucopolisacaridosis (contracturas articulares con o sin dolor asociado), el síndrome camptodactilia-artropatía-coxa vara-pericarditis o la policondritis recidivante (artritis), pueden presentar manifestaciones musculoesqueléticas que pueden confundirse con artritis sépticas o inflamatorias.

• Falsas artritis: la artritis es un proceso intraarticular que, salvo excepciones, no se acompaña de cambios de la coloración cutánea. Entidades como: urticaria, celulitis infecciosas o púrpura de Schönlein Henoch, pueden producir inflamación del tejido celular subcutáneo que, cuando se localiza en la región periarticular, ocasiona dolor a ese nivel (periartritis). Sin embargo, es raro que se acompañen de verdadera artritis.

• Tumorales: la leucemia linfoblástica aguda (LLA) es la neoplasia infantil más frecuente y puede presentarse inicialmente con artritis o artralgias (hasta en 10-20%), como parte de un proceso prodrómico que dura semanas o incluso meses, sin signos típicos de leucemia(15). La distinción clínica entre AIJ y LLA puede resultar difícil, siendo las citopenias un dato de alarma, especialmente la neutropenia y la trombopenia. Desde el punto de vista clínico, el dolor es característicamente muy intenso (a diferencia de la AIJ) y desproporcionado para los hallazgos del examen físico, pudiendo asociar organomegalias, adenopatías, palidez o lesiones petequiales-equimosis en la exploración. De manera menos frecuente, otras entidades, como el neuroblastoma, también pueden asociar manifestaciones musculoesqueléticas por lo que, ante cursos atípicos, clínica sistémica o mala evolución, deberían ser descartados.

Función del pediatra en Atención Primaria

• Realizar una correcta anamnesis dirigida fundamentalmente a: tiempo de evolución, características del dolor (ritmo inflamatorio o mecánico, irradiación, duración, intermitente o continuo, etc.) y síntomas acompañantes, considerando la edad y el sexo del paciente.

• Realizar una exploración física sistemática por aparatos, incluyendo exploración musculoesquelética completa.

• Evaluar las principales etiologías y elaborar un diagnóstico diferencial orientado.

• Derivar al Servicio de Urgencias o a una consulta especializada según sospecha.

Conflicto de intereses

No hay conflicto de interés en la elaboración del manuscrito.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de los autores.

1. Fink CW. Proposal for the development of classification criteria for idiopathic arthritides of childhood. J Rheumatol. 1995; 22: 8.

2. De Inocencio J, Udaondo C. Artritis idiopática juvenil. Criterios de clasificación. Índices de actividad. Protoc diagn ter pediatr. 2020; 2: 27-36.

3.*** Haines KA. The approach to the child with joint complaints. Pediatr Clin North Am. 2018; 65: 623-38.

4. Remesal A, de Inocencio J. Exploración articular en Pediatría. Disponible en: https://www.aepap.org/sites/default/files/4t2.8_exploracion_articular_en_pediatria.pdf. Consultado el 20 de noviembre de 2021.

5.*** Alapont EA. Exploración del aparato locomotor en Reumatología pediátrica. Disponible en: https://www.aeped.es/sites/default/files/documentos/01_exploracion_locomotor.pdf. Consultado el 20 de noviembre de 2021.

6. Ricart S. Significado de las pruebas complementarias en Reumatología pediátrica. Disponible en: https://www.reumaped.es/images/site/pdf/reuma_ped/PruebasComplementarias_enReumaPed_SilviaRicartAEP2009.pdf. Consultado el 25 de noviembre de 2021.

7. Gouveia C, Duarte M, Norte S, Arcangelo J, Pinto M, Correia C, et al. Kingella kingae displaced S. aureus as the most common cause of acute septic arthritis in children of all ages. Pediatr Infect Dis J. 2021; 40: 623-27.

8. Juchler C, Spyropoulou V, Wagner N, Merlini N, Dhouib A, Manzano S, et al. The contemporary bacteriologic epidemiology of osteoarticular infections in children in Switzerland. J Pediatr. 2018; 194: 190-96.e1.

9. Murias S, Remesal A, Quiles MJ, Merino R. Características de los pacientes con cojera en Reumatología. An Pediatr (Barc). 2012; 76: 290-93.

10. Ma X, Shi G, Xia C, Liu H, He J, Jin W. Pigmented villonodular synovitis: a retrospective study of seventy five cases (eighty one joints). Int Orthop. 2013; 37: 1165-70.

11. Turkucar S, Makay B, Tatari H, Unsal E. Pigmented villonodular synovitis: Four pediatric cases and brief review of literature. J Postgrad Med. 2019; 65: 233-36.

12. Gewitz MH, Baltimore RS, Tani LY, Sable CA, Shulman ST, Carapetis J. Revision of the Jones Criteria for the diagnosis of acute rheumatic fever in the era of Doppler echocardiography: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2015; 131: 1806-18.

13. Ahmed S, Padhan P, Misra R, Danda D. Update on Post-Streptococcal Reactive Arthritis: Narrative Review of a Forgotten Disease. Curr Rheumatol Rep. 2021; 23: 19.

14.*** Zaripova LN, Midgley A, Christmas SE, Beresford MW, Baildam EM, Oldershaw RA. Juvenile idiopathic arthritis: from aetiopathogenesis to therapeutic approaches. Pediatr Rheumatol Online J. 2021; 19: 135.

15. Brix N, Rosthøj S, Glerup M, Hasle H, Herlin T. Identifying acute lymphoblastic leukemia mimicking juvenile idiopathic arthritis in children. PLoS One. 2020; 15: e0237530.

16. Fernández Fraga P, Murias Loza S. Diagnóstico diferencial de las inflamaciones articulares. Pediatr Integral. 2017; XXI: 154-9.

Bibliografía recomendada

– Zaripova LN, Midgley A, Christmas SE, Beresford MW, Baildam EM, Oldershaw RA. Juvenile idiopathic arthritis: from aetiopathogenesis to therapeutic approaches. Pediatr Rheumatol Online J. 2021; 19: 135. DOI: 10.1186/s12969-021-00629-8.

Actualización de la artritis idiopática juvenil publicada recientemente. Aborda todos sus aspectos, desde la genética hasta el tratamiento, presentando gran parte de la información importante en forma de tablas, lo que facilita su lectura.

– Haines KA. The approach to the child with joint complaints. Pediatr Clin North Am. 2018; 65: 623-38.

Excelente revisión de las diferentes etiologías que pueden producir dolor articular en Pediatría, desde las infecciosas a las tumorales, desarrollando cada apartado desde un punto de vista muy práctico.

– Alapont EA. Exploración del aparato locomotor en Reumatología pediátrica. Disponible en: https://www.aeped.es/sites/default/files/documentos/01_exploracion_locomotor.pdf. Consultado el 20 de noviembre de 2021.

Revisión pormenorizada de la exploración del aparato locomotor en Pediatría. Un detalle muy práctico es que la autora incluye fotos de las distintas maniobras de exploración utilizadas.

– Basmaci R, Lorrot M, Bidet P, Doit C, Vitoux C, Penneçot G, et al. Comparison of clinical and biologic features of Kingella kingae and Staphylococcus aureus arthritis at initial evaluation. Pediatr Infect Dis J. 2011; 30: 902-4.

Artículo muy práctico en la caracterización de clínica, analítica, microbiología y evolución de las infecciones osteoarticulares, atendiendo a la edad de presentación.

Caso clínico

Niña de 17 meses que acude por cojera de pierna derecha de 48 horas de evolución. Asocia cuadro catarral de una semana de evolución con temperatura máxima de 38,3ºC. Afebril actualmente. Tres días antes al inicio de la cojera, refiere antecedente traumático al caerse de un tobogán. Ha consultado en otro centro previamente, siendo diagnosticada de sinovitis transitoria de cadera. En la exploración presenta actitud de miembro inferior derecho en flexo de cadera y rodilla con rechazo total para el apoyo, tumefacción suprarrotuliana externa y franco dolor y limitación para la flexo-extensión de rodilla. Resto de exploración física sin alteraciones.

Se realiza analítica sanguínea donde destaca: PCR: 20 mg/L; VSG: 86 mm/h y resto normal.

Juvenile Idiopathic Arthritis

Topics on
Continuous Training

C. Millán Longo*, S. Murias Loza**

*Pediatric Rheumatology Unit. La Paz University Hospital. Madrid. **Clinical Management Area of Pediatrics. Central de Asturias University Hospital. Oviedo

Abstract

Juvenile idiopathic arthritis (JIA) is the most common chronic rheumatic disease in childhood. It is defined as arthritis of unknown origin, lasting for at least 6 weeks and with onset before 16 years of age. The current classification identifies seven different categories. The most common clinical forms are oligoarthritis and rheumatoid factor-negative polyarthritis. The diagnosis of JIA requires the exclusion of other diseases. An accurate clinical history and a full physical examination are needed. The main complications are skeletal sequelae and anterior uveitis. Macrophage activation syndrome is the most severe complication of systemic JIA. Treatment should be individualized according to the subtype of JIA. Biologic drugs have significantly improved the prognosis of this disease.

Resumen

Key words: Juvenile Idiopathic Arthritis; Uveitis; Biological Agents.

Palabras clave: Artritis idiopática juvenil; Uveítis; Fármacos biológicos.

Pediatr Integral 2022; XXVI (3): 141 – 150

OBJECTIVES

• To understand the main etiological aspects and pathophysiologic mechanisms of the disease.

• To delve into the current classification and get to know the clinical and immunological characteristics of each category, as well as the differentiating features of each one of them.

• To carry out an adequate diagnostic approach to a patient with suspected inflammatory arthritis in the pediatric age.

• To recognize the principles of therapeutic management in a patient with juvenile idiopathic arthritis, as well as the generalities of the drugs used today.

• To be aware of the complications associated with the disease and the importance of follow-up and preventive activities, in order to improve the prognosis and quality of life of the patient.

Juvenile idiopathic arthritis

Introduction

Juvenile idiopathic arthritis is the most frequent chronic rheumatic disease in childhood and groups a heterogeneous set of diseases.

Juvenile idiopathic arthritis (JIA) is the most common chronic rheumatic disease in children and is defined as arthritis of unknown etiology that begins before the age of 16 years-old and persists for at least 6 weeks. The term JIA is an “umbrella” term that encompasses a heterogeneous group of diseases, both from a clinical, pathophysiological and immunological point of view(1-3).

Since the first description of the disease by George Frederic Still in 1897(4), and thanks to the knowledge that has been progressively generated on the disease, it is known that JIA differs from chronic arthritis in adults and it can, therefore, be considered as a different entity, with the exception of the polyarticular forms of rheumatoid factor (RF) positive and enthesitis-related arthritis (ERA), similar to rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis, respectively(1).

The term juvenile idiopathic arthritis is the one coined since its proposal by the International League of Associations for Rheumatology (ILAR) in 1995(5), replacing the previously used “juvenile rheumatoid arthritis” of the American College of Rheumatology (ACR)(6) and “juvenile chronic arthritis” of the European League Against Rheumatism (EULAR)(7).

Classification

The current classification identifies seven categories of JIA.

The ILAR classification, subsequently revised and accepted in Edmonton in 2001(8), is currently in force (Table I) and is used for both clinical and research purposes. This classification identifies seven categories of JIA, mutually exclusive, according to clinical and immunological criteria during the first 6 months of disease. It is worth mentioning that this classification has been under review since 2019(9) and modifications are expected soon.

Epidemiology

The population frequency of JIA is variable and the most frequent subtypes are oligoarthritis and RF negative polyarthritis.

The incidence and prevalence of JIA are variable, due to environmental, genetic and social differences between the different populations, with a significant underdiagnosis of the disease in developing countries(2).

Globally, an incidence is estimated between 1.6-23/100,000 children under 16 years of age and a prevalence between 3.8-400/100,000 children under 16 years of age(10). In general, it is more frequent in girls than in boys (2:1), with exceptions, and the age of presentation is variable(11). Among the different categories of JIA, the most frequent are oligoarthritis and RF negative polyarthritis, while psoriatic arthritis and RF positive polyarthritis are the least frequent(1). Table II summarizes the epidemiological characteristics of the different categories.

Etiopathogenesis(1,2)

A multifactorial etiology of JIA is proposed. The systemic category is the one that differs pathophysiologically most from the others as it is an autoinflammatory disease.

The etiopathogenic mechanisms of JIA are not fully understood. The implication of genetic and environmental factors in the deregulation of the immune system is considered, although the variety of clinical forms suggests the presence of different underlying pathogenic mechanisms.

Regarding the genetic basis of JIA, the RF negative oligoarthritis and polyarthritis categories have been the most studied, finding an association with the HLA-DRB1*08, HLA-DRB*11 and HLA-DRB*13 alleles. Positive RF polyarthritis, as well as adult rheumatoid arthritis, have been associated with the HLA-DRB1*04 allele. As for the other categories, enthesitis-related arthritis has been associated with the HLA-B27 allele, and psoriatic arthritis with the IL-23 receptor gene (IL-23R). The genetics of systemic JIA is less well known, although there seems to be an association with the HLA-DRB1*11 allele.

The JIA category that differs pathophysiologically most from the others is systemic. In this, it is the primary or innate immunity that is abnormal, unlike the other forms of JIA, in which the secondary or adaptive immunity is responsible. Thus, systemic JIA is considered an autoinflammatory disease and is mediated by proinflammatory cytokines and there is no production of autoantibodies, while the other forms of JIA are autoimmune diseases.

Regarding the mechanisms of the inflammatory response, both mediators and perpetuators of the same, it is worth noting the involvement of dendritic cells, NK cells and macrophages, as well as CD4+ and CD8+ T lymphocytes, B lymphocytes and plasma cells. All of them accumulate and infiltrate the synovial tissue, where proinflammatory cytokines act, such as tumor necrosis factor (TNF), interferon-γ (IFN-γ) and IL-17, among others. B lymphocytes are also the producers of autoantibodies that play a fundamental role in various forms of JIA: RF and antinuclear antibodies (ANA). It is important to note that the presence of ANA is increasingly considered a differentiating criterion for the different forms of JIA.

Clinical manifestations

Arthritis is the common manifestation of most clinical forms of JIA. Each category presents differentiating clinical characteristics.

Arthritis is the common symptom of most subtypes of JIA(12) and manifests as swelling and/or joint limitation, which is more evident in the last degrees of mobility and in extension. It can present with local increase in temperature, although without erythema of the adjacent skin, and pain is variable, generally of mild or moderate intensity. Stiffness in the morning and after rest is one of the most characteristic clinical manifestations, it can condition gait disturbance or limp and improves with physical activity and throughout the day.

In addition to arthritis, tenosynovitis, enthesitis and dactylitis are other joint manifestations of JIA(1):

• Tenosynovitis: inflammation of the tendon sheaths (Fig. 1). It is frequent and is usually accompanied by arthritis of the adjacent joints. The most frequent locations are the extensor apparatus of the dorsum of the hand and dorsum of the foot and the posterior tibial and peroneal tendons.

Figure 1. Carpal arthritis with extensor sheath tenosynovitis. Arthritis of the second and fourth proximal interphalangeal and metacarpophalangeal joints is also observed.

• Enthesitis: inflammation of the entheses, that is, the place of insertion of ligaments, tendons and fasciae in the bone. The most frequent locations of enthesitis in JIA are: the insertion of the patellar ligament in the patella and tibial tuberosity, the insertion of the Achilles tendon in the calcaneus (Fig. 2) and the insertion of the plantar fascia in the calcaneus, base of the fifth metatarsal and heads of the first through fifth metatarsals.

Figure 2. Right Achilles enthesitis.

• Dactylitis: uniform swelling of an entire finger, secondary to inflammation of the tendinous apparatus and periarticular soft tissues, resulting in the characteristic “sausage finger” appearance. Occasionally, the finger presents a fusiform swelling, more pronounced at the base of the finger and the proximal interphalangeal joint.

Systemic symptoms such as fever, asthenia, weight loss and anorexia are common in systemic JIA and may be present in the polyarticular form(12).

Given the variability that exists between the different clinical forms of JIA, the characteristic features of each of them will be presented separately below(1-3).

Oligoarthritis

It is the most common subtype of JIA and usually occurs in girls under 6 years of age. It is characterized by asymmetric arthritis of large joints, with main involvement of the lower limbs. The most commonly involved joints are: the knee and the ankle, but monoarticular presentation is not uncommon at onset. It is called persistent oligoarthritis if after the first 6 months it affects a maximum of four joints, and extended oligoarthritis if the number of affected joints rises to five or more after the same period of time, decreasing the probability of entering long-term remission.

Acute phase reactants (APR) are usually normal or slightly elevated, and up to 70% of patients have positive ANAs at low titers. Approximately one third of patients develop chronic anterior uveitis (CAU), which is typically asymptomatic, hence, regular ophthalmological check-ups are recommended(13) (Table III) for early diagnosis and treatment and thus avoid secondary complications (synechia, band keratopathy, cataracts, macular edema and glaucoma).

RF negative polyarthritis

It is a heterogeneous category in which two main clinical forms are identified:

1. Early-onset asymmetric arthritis before 6 years of age and predominantly in girls, ANA positive and with increased risk of CAU. It is equivalent to oligoarticular JIA, but with a greater number of affected joints.

2. Symmetrical arthritis of large and small joints beginning at school age, without predominance of sex, negative ANA and with elevated APR. It is the subtype equivalent to seronegative rheumatoid arthritis in adults.

In addition, in a small group of patients, a “dry synovitis” can be identified, a form of polyarthritis with little joint swelling, but associated with significant stiffness and limitation, joint contractures and deformities and with a worse response to treatment.

Patients who associate greater systemic inflammation, with asthenia, elevated APR and anemia, frequently present growth retardation, which tends to normalize after the start of treatment and control of the disease.

RF positive polyarthritis

It represents less than 5% of patients with JIA. It typically presents in adolescent girls and is characterized by symmetrical polyarthritis of small joints, especially in the hands, elevated APR, and the presence of anti-citrullinated peptide antibodies. The clinical presentation and prognosis are similar to adult rheumatoid arthritis and, in the same way, it can evolve into a destructive arthritis.

Enthesitis-related arthritis

It mainly affects males of school age or adolescents, and 50-90% are HLA-B27 positive. It is usually an asymmetric and oligoarticular arthritis, especially of the lower limbs. Hip and tarsal involvement is characteristic, uncommon in other forms of JIA, so arthritis in these locations should guide us towards this diagnosis. Unlike ankylosing spondylitis in adults, arthritis in children is usually initially peripheral and axial involvement in the form of sacroiliitis usually develops later in the course of the disease.

Enthesitis is a diagnostic criterion for ERA and the distinctive clinical manifestation compared to other subtypes of JIA. Given that the most affected entheses are the insertions of the patellar ligament, the Achilles tendon and the plantar fascia, a differential diagnosis should be made with osteochondrosis of these locations, that is, Osgood-Schlatter disease (tibial tuberosity), the syndrome Sinding-Larsen-Johansson (inferior pole of the patella) and Sever’s disease (calcaneus).

ERA category is also associated with anterior uveitis, although in this case it is acute and symptomatic, with red eye, pain and photophobia, it occurs in outbreaks and is associated with fewer ocular complications than CAU.

Psoriasic arthritis

It is a heterogeneous and not well-defined category in which two different groups of patients are distinguished:

1. JIA-like oligoarticular presentation, with early-onset asymmetric oligoarthritis, positive ANA and associated with CAU.

2. Presentation similar to ERA and adult psoriasic arthritis, with enthesitis, axial involvement and positive HLA-B27. These patients are usually excluded from this category of JIA due to the ILAR classification exclusion criteria and are usually categorized as undifferentiated arthritis.

A typical feature of psoriatic JIA is the presence of dactylitis, as well as involvement of the distal interphalangeal joints.

Systemic

It is the subtype that differs most from the rest, since, as previously mentioned, it is an autoinflammatory disease and not an autoimmune one. It affects males and females equally and can manifest at any age.

The arthritis is usually symmetrical and polyarticular, although it is not always present initially, which can make diagnosis difficult. Fever typically presents in evening peaks of high fever, associated with: affectation of the general state, myalgias, abdominal pain and a rash which is typically salmon-pink, macular, located on the trunk and root of limbs and evanescent. Other accompanying manifestations are: serositis, adenopathies and hepato-splenomegaly, as in other autoinflammatory processes. In the blood analysis the following can be observed: anemia, leukocytosis with neutrophilia, thrombocytosis and elevation of APR, ferritin, transaminases and D-dimer. Autoantibodies are not detected. 50% of cases evolve to a persistent polyarticular form, difficult to control and with a worse prognosis.

It is important to note that, in the new classification proposal of 2019(9), which is still under study, arthritis is no longer a mandatory criterion for diagnosis, so we could diagnose a patient with systemic JIA in the absence of it (Table IV).

Macrophage activation syndrome (MAS) is the most serious complication of systemic JIA(14). It occurs in 10-15% of patients, although in almost half of the cases it can present subclinically, and can develop both at the beginning of the disease and during its subsequent evolution. Mortality is high (8-20%), so it must be detected and treated early. Clinically, it is characterized by a rapid worsening of the patient secondary to a state of hyperinflammation (“cytokine storm”) with: continuous fever, hepato-splenomegaly and variable involvement of the central nervous system, associated with characteristic laboratory abnormalities. Table V shows its diagnostic criteria.

Table VI summarizes the main complications of JIA.

Diagnosis

An exhaustive history taking and a full physical examination are essential, as well as the performance of specific complementary tests according to the diagnostic suspicion.

JIA is a diagnosis of exclusion(3), hence, it is necessary to rule out other causes of arthritis(3,15-17). Important issues regarding the history, physical examination, and additional tests when diagnosing JIA are detailed below.

In the clinical history it is necessary to inquire about the following aspects:

• Duration of symptoms: the diagnosis of JIA requires a minimum period of 6 weeks of arthritis.

• Characteristics of the pain: inflammatory rhythm (stiffness in the morning and after rest, with improvement after physical activity) versus mechanical rhythm and predominance of stiffness versus pain in other pathologies (important for the differential diagnosis of infectious arthritis).

• Characterization of joint involvement: number of affected joints, location (symmetric or asymmetric, perypheral or axial).

• Extra-articular symptoms: systemic (fever, affected general condition), cutaneous (exanthema, skin lesions; Fig. 3), gastrointestinal (abdominal pain, altered bowel movements) or ocular (pain, red eye, photophobia, decreased visual acuity).

Figure 3. Psoriasis.

• Family history of arthritis, psoriasis, inflammatory bowel disease, uveitis, or other autoimmune diseases.

Regarding the physical examination, it is necessary to carry out both a general physical examination and a complete musculoskeletal examination:

• General physical exam: rashes, skin lesions, nail pits suggestive of psoriasis, lymphadenopathy, and visceromegaly must be looked for.

• Locomotor system: the examination must be carried out in an orderly and systematic manner, beginning by observing the patient’s spontaneous attitude, assessing anti-algic postures and gait. Remember that arthritis is defined as swelling and/or joint limitation due to pain and that deep joints, such as the shoulder, hip and sacroiliac joints, do not show swelling. We can also find: tenosynovitis, dactylitis or enthesitis. In cases of long-standing arthritis, there may be muscle hypotrophies secondary to less use of the affected limb (Fig. 4).

Figure 4. Arthritis of the knee with a flexed attitude (impossibility of full extension), of the right ankle and tarsus, associated with hypotrophy of the right gastrocnemius.

In addition, since sustained inflammation leads to greater vascularization of the area, dysmetria may develop due to the temporary increase in growth rate during the active inflammatory process in favor of the affected limb. pGALS is a tool for assessing the musculoskeletal system aimed at the general pediatrician and that allows the rapid and simple detection of skeletal alterations that can indicate the existence of a rheumatic disease(18).

Complementary tests must be carried out in a targeted manner and based on a compatible history and physical examination:

• Laboratory studies: blood tests (complete blood count, basic biochemistry with liver and kidney function, CRP, ESR, ANA, RF, HLA-B27), serologies of common pathogens (HBV, HCV, HIV, CMV, EBV, parvovirus B19), Mantoux or other tests of screening for tuberculosis and urinalysis.

• Joint ultrasound: it is the most accessible and preferred technique to detect joint effusion or synovial hypertrophy (Fig. 5).

Figure 5. Ultrasound image of hip arthritis.

• X-ray: not commonly used in the pediatric age, although useful to quantify chronic damage (decreased joint space, erosions) and to rule out other processes (neoplasms, fractures and other traumatological processes).

• Magnetic resonance imaging: it is the most sensitive technique to detect joint effusion, study the cartilage and periarticular soft tissues (tendons, ligaments), while ruling out other processes, although it is less frequently used due to: its high cost, difficult access in some centers and the need for sedation in smaller patients. However, it is especially indicated to evaluate the temporomandibular joint (TMJ), the cervical spine and the sacroiliac joints(1).

• Joint fluid study(17): through arthrocentesis, a yellowish, turbid, slightly viscous liquid is obtained (Fig. 6), and with an intermediate cellularity, whose culture is sterile.

Figure 6. Joint fluid obtained from knee arthrocentesis.

Treatment

The goal of treatment is to achieve short- and long-term clinical remission and, for this, biological drugs have played a key role in recent years.

Treatment should be individualized based on the JIA subtype, presentation, and clinical course of the disease. The main objective is to achieve clinical inactivity, tackling inflammation and controlling symptoms, with the secondary objective of maintaining long-term remission, to achieve normal growth and development, avoid sequelae and enjoy a quality of life similar to that of the general healthy population(19).

The different scientific societies have developed therapeutic guidelines(20,21); in general, proposing a staggered pattern of treatment. However, in recent years, a treat-to-target strategy is usually followed, which consists of quickly seeking control of the disease by using the drugs that are necessary according to the degree of involvement(2,19). To assess activity and prospectively monitor the disease, the most widely used activity index is the Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS)(22).

Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)

They are used as symptomatic treatment. They do not modify the course of the disease or control inflammation in the long term.

Glucocorticoids (GC)

Intra-articular GCs are usually used, alone or in combination with other treatments, depending on the number and type of affected joints. Sometimes, the use of oral GC is recommended as bridging therapy until clinical control is achieved in cases of moderate or high activity and depending on the type of involvement. Preferably, their employment should be limited to the shortest possible time.

Disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs)

The most widely used is methotrexate (MTX), a folic acid antagonist, which can be administered both orally and subcutaneously. Its maximum therapeutic effect may take 6-8 weeks. Its main side effects are digestive intolerance and hypertransaminasemia, which is usually mild and transient when the dose is decreased.

Biological agents

They have revolutionized the treatment of JIA since the beginning of the 21st century. In general, they are well tolerated and their safety profiles are favorable. They can be used as monotherapy or in combination with other treatments, usually MTX.

The main biological drugs used are: tumor necrosis factor alpha antagonists (etanercept, adalimumab, infliximab, golimumab), IL-1 antagonists (anakinra, canakinumab), IL-6 antagonist (tocilizumab) and T-lymphocyte antagonist (abatacept).

Janus kinase inhibitors (JAK inhibitors)

They are under investigation as a treatment for JIA, either in monotherapy or associated with other drugs.

Follow-up

Regular follow-up is necessary to monitor clinical activity, detect complications and adjust treatment individually, according to evolution.

JIA is a chronic disease with a variable clinical course that can alternate periods of remission with periods of active inflammation(3). Factors associated with a worse prognosis are: polyarticular presentation, involvement of the carpus, hip or ankle, and the presence of RF. Regarding uveitis associated with JIA, the patients with the highest risk of suffering from this complication are those under 6 years of age with positive ANA and during the first 4 years of the disease(2).

Periodic follow-up is necessary to monitor clinical activity and treatment(3):

• Clinic appointments: are performed every 3-4 months. The objective is to evaluate activity and monitor the appearance of complications: dysmetria after asymmetric arthritis of the lower extremities, requiring the use of lifts in the shorter limb, which is usually partially or totally corrected over time; short stature secondary to persistent inflammation and prolonged use of GC and alterations in mandibular development secondary to TMJ arthritis.

• Analytical tests: they are performed every 3-4 months in patients receiving pharmacological treatment, to monitor full blood count, liver and kidney function, and APR.

• Ophthalmological check-ups(13): in patients with no history of uveitis, the periodicity of check-ups is determined by the subtype of JIA, the age of onset and the duration of disease. In patients with active or previous uveitis, check-ups will be carried out as indicated by the Ophthalmology service depending on the degree of activity, to adjust treatment and ensure good control of uveitis with the least possible toxicity.

Regarding preventive activities and healthy lifestyle habits recommended in patients with JIA(3):

• Diet and supplements: a healthy and balanced diet is recommended, just as in the rest of the child population, since there is no evidence that restrictions or modifications of dietary guidelines provide benefits in patients with JIA. Folic acid supplementation is recommended if they receive treatment with MTX and calcium and vitamin D supplementation if they receive GC at high doses and for a long time.

• Physical activity: limitation of physical exercise is not necessary. In the episodes of active arthritis, pain and stiffness improve with activity and in periods of remission it is equally beneficial and recommended so as to stimulate the recovery of muscle mass.

• Vaccinations(23): live attenuated virus vaccines are contraindicated in patients receiving treatment with GC, immunomodulators or biologicals. On the other hand, the administration of the hepatitis A vaccine is recommended in those receiving MTX or tocilizumab, the quadrivalent ACWY meningococcal vaccine in adolescence, and the meningococcal B and seasonal flu vaccine in all cases.

Role of the Primary Care pediatrician

• The action of the Primary Care pediatrician is essential when it comes to suspecting and recognizing the disease, since early diagnosis and treatment improve the prognosis and reduce the risk of complications and sequelae.

• Upon suspicion of JIA, it is indicated to start symptomatic treatment with NSAIDs at anti-inflammatory doses until the patient is evaluated by a pediatric rheumatologist.

• Early referral to a center specialized in Pediatric Rheumatology is recommended to complete the evaluation and confirm the diagnosis as soon as possible.

• The Primary Care pediatrician, in coordination with the specialist rheumatologist, plays a fundamental role in the follow-up of patients with JIA, for screening and detection of possible complications derived from the disease or from the treatments used.

• The update of the vaccination calendar, as well as the administration of the rest of the vaccines recommended in each case, is key in the patient with JIA. Likewise, it is necessary to be aware that live attenuated virus vaccines are contraindicated in some patients and depending on the treatments received.

• It is necessary to plan and carry out centralized preventive and health promotion activities from Primary Care (healthy diet recommendations, physical exercise) that allow to improve the prognosis and quality of life of patients with JIA.

Conflict of interest

There is no conflict of interest in the elaboration of the manuscript. Declaration of interests: none.

Bibliography

The asterisks show the interest of the article in the opinion of the authors.

1.*** Petty RE, Laxer RM, Lindsley CB, Wedderburn LR, Fuhlbrigge R, Mellins E. Textbook of pediatric rheumatology. 7th ed. Philadelphia: Elsevier; 2016.

2.*** Martini A, Lovell DJ, Albani S, Brunner HI, Hyrich KL, Thompson SD, et al. Juvenile idiopathic arthritis. Nat Rev Dis Primers. 2022; 8: 5.

3.** Murias Loza S, Udaondo Gascón C. Artritis Idiopática Juvenil. In: García JJ, Cruz O, Mintegi S, Moreno JM. M. Cruz Manual de Pediatría. Madrid: Editorial Ergon; 2020. p. 1348-52.