Temas de FC

D. Clemente Garulo

Unidad de Reumatología Pediátrica. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid

Resumen Los fármacos empleados habitualmente en Reumatología Pediátrica son aquellos capaces de disminuir o suprimir la respuesta inflamatoria alterada que caracteriza a las enfermedades reumáticas, principalmente, bloqueando la vía metabólica del ácido araquidónico y las células del sistema inmune y/o sus productos. En el tratamiento inicial o durante la evolución de estas enfermedades, pueden utilizarse antiinflamatorios no esteroideos y corticoides, siendo con frecuencia necesario introducir precozmente fármacos (antirreumáticos) modificadores de la enfermedad (FAME), así denominados a los inmunosupresores o inmunomoduladores que han demostrado la capacidad de ralentizar la progresión o inducir la remisión clínica de las artritis crónicas y otras enfermedades reumáticas. Entre los FAME distinguimos 2 grandes grupos: 1) FAME sintéticos, que se subdividen en convencionales y dirigidos y 2) FAME biológicos, que se subdividen en originales o biosimilares. Para el tratamiento de enfermedades autoinmunes sistémicas, como conectivopatías y vasculitis, siguen utilizándose inmunosupresores clásicos. A continuación, se expondrán brevemente las características y los principios generales relativos al uso de cada uno de estos grupos de fármacos.

 

Abstract Drugs commonly used in pediatric rheumatology are those capable of reducing or suppressing the abnormal inflammatory response that characterizes rheumatic diseases, mainly by blocking the metabolic pathway of arachidonic acid and the cells of the immune system and/or their products. In the initial treatment or during the progression of these diseases, non-steroidal anti-inflammatory drugs and corticosteroids can be used, but it is usually necessary to introduce disease-modifying (anti-rheumatic) drugs early (DMARDs), immunosuppressants or immunomodulators that have demonstrated the ability to slow down the progression or induce clinical remission of chronic arthritis and other rheumatic diseases. Among DMARDs 2 large groups can be distinguished: 1) synthetic DMARDs, which are subdivided into conventional and targeted; 2) Biological DMARDs, which are subdivided into originals or biosimilars. For the treatment of systemic autoimmune diseases, such as connective tissue diseases and vasculitis, classical immunosuppressants are still in use. The characteristics and general principles regarding the use of each of these groups of drugs will be briefly explained in the present article.

 

Palabras clave: Antiinflamatorios no esteroideos; Corticoides; FAME; Terapias biológicas; Inmunosupresores.

Key words: Non-steroidal anti-inflammatory drugs; Corticosteroids; DMARDs; Biological therapies; Immunosuppressants.

 

Pediatr Integral 2022; XXVI (3): 175 – 184

 

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Fármacos más habituales en Reumatología Pediátrica

Introducción

En el tratamiento farmacológico de las enfermedades reumáticas van a emplearse antiinflamatorios no esteroideos, corticoides y fármacos (antirreumáticos) modificadores de la enfermedad (FAME). Se denominan FAME a los fármacos inmunosupresores o inmunomoduladores que han demostrado cambiar el curso evolutivo de la artritis idiopática juvenil y otras enfermedades reumáticas.

Las enfermedades reumáticas de inicio en la infancia constituyen un grupo heterogéneo de trastornos caracterizados por la aparición de inflamación crónica o intermitente (“en brotes”) y que pueden ocasionar un daño irreversible en los órganos y sistemas afectados. El tratamiento de estas enfermedades tiene como finalidad: aliviar los síntomas del paciente, asegurar un crecimiento y desarrollo adecuados, mejorar la calidad de vida y prevenir o minimizar la aparición de secuelas.

Para lograr estos objetivos, se dispone de un cada vez mayor número de fármacos que permiten controlar las manifestaciones inflamatorias de los pacientes y que pueden dividirse en: antiinflamatorios no esteroideos (AINE), corticoides y fármacos (antirreumáticos) modificadores de la enfermedad (FAME) que, a su vez, se subdividen en FAME sintéticos y biológicos. Reciben el nombre de FAME, aquellos fármacos inmunosupresores o inmunomoduladores que han demostrado la capacidad de cambiar el curso evolutivo de la artritis idiopática juvenil (AIJ) y otras enfermedades reumáticas, evitando o retrasando la progresión del daño estructural y ejerciendo un efecto beneficioso sobre los mecanismos patogénicos de estas, llegando incluso a inducir la remisión clínica. Los FAME son fármacos de acción lenta (su efecto comienza a ser apreciable después de varias semanas de tratamiento), por lo que necesitan ir asociados, en los momentos iniciales, con AINE o corticoides. Para el tratamiento de algunas enfermedades autoinmunes sistémicas, como conectivopatías y vasculitis, siguen utilizándose inmunosupresores clásicos, como la azatioprina, el micofenolato mofetilo o la ciclofosfamida. A continuación, se expondrán brevemente las características y principios generales relativos a cada uno de estos grupos de fármacos(1).

Antiinflamatorios no esteroideos

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) siguen siendo el tratamiento de primera línea del dolor con un componente inflamatorio leve o moderado.

Los efectos terapéuticos de los AINE y sus efectos secundarios se producen por su acción inhibitoria sobre la enzima ciclooxigenasa (COX), que convierte el ácido araquidónico en prostaglandinas (PG) G2 y H2 y que, a su vez, darán lugar a 5 eicosanoides activos (PGI2, tromboxano A2, PGE2, PGD2 y PGF2α). Existen 2 isoformas de COX (COX-1 y COX-2), codificadas por distintos genes:1) COX-1, que se expresa de forma constitutiva en la mayoría de los tejidos y proporciona las PG necesarias para el control homeostático de múltiples funciones fisiológicas (citoprotección de la mucosa gástrica, trombogénesis plaquetaria, homeostasis vascular y mantenimiento del flujo sanguíneo renal); 2) COX-2, cuya expresión es inducida por mediadores proinflamatorios (IL-1, TNF-α,…) y desempeña un papel en la modulación de la información dolorosa, la respuesta inflamatoria y la fiebre.

Todos los AINE inhiben la COX de forma reversible, excepto el ácido acetil salicílico (AAS), que lo hace de forma irreversible. La mayoría de AINE disponibles inhiben con diferente actividad ambas isoformas de COX, siendo la inhibición de COX-1 la que da lugar a los efectos adversos asociados a estos tratamientos (toxicidad gastrointestinal, efectos adversos cardiovasculares, reacciones de hipersensibilidad cutánea, renales).

En la tabla I se recogen los AINE de uso común en Reumatología Pediátrica, siendo ibuprofeno y naproxeno los más empleados debido a su posibilidad de presentación en formulaciones líquidas, normalmente bien tolerados y con menos efectos secundarios que en adultos.

La respuesta a los AINE tiene un importante componente idiosincrático, por lo que habrá que valorar las experiencias previas en relación con su eficacia y tolerabilidad. También hay que tener en cuenta que, mientras el efecto analgésico es rápido en alcanzarse, el efecto antiinflamatorio suele tardar más y requerir dosis más elevadas. Celecoxib es el único inhibidor selectivo de la COX-2 aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para su uso en la artritis idiopática juvenil, aunque sigue siendo poco frecuente. La utilización de AINE de forma puntual en pacientes pediátricos sin factores de riesgo no justifica la gastroprotección rutinaria con inhibidores de la bomba de protones, aunque se recomienda tomar con comidas. No se deben combinar AINE salvo con AAS a dosis antiagregantes. En pacientes con enfermedad renal crónica o enfermedad inflamatoria intestinal, los AINE deben evitarse(2,3).

Corticoides

Los glucocorticoides sintéticos son los fármacos de mayor potencia antiinflamatoria que se conocen, que varía dependiendo del fármaco y las dosis empleadas. Sin embargo, se debe usar la dosis mínima eficaz durante el menor tiempo posible, debido a la posibilidad de efectos adversos con tratamientos prolongados.

Los glucocorticoides son hormonas esteroideas que se sintetizan en la corteza de las glándulas suprarrenales, de las que el principal representante es el cortisol (hidrocortisona), y que tienen múltiples acciones biológicas, incluyendo efectos antiinflamatorios e inmunosupresores.

Las acciones de los glucocorticoides tienen lugar mediante 2 mecanismos de acción: 1) mediante su unión a receptores citosólicos específicos, dando lugar a complejos glucocorticoide-receptor que van a alterar la transcripción de genes implicados en la producción de citoquinas proinflamatorias y la proliferación linfocitaria (mecanismo genómico), pudiendo necesitar horas o días para conseguir el efecto máximo; 2) mediante cambios provocados en las membranas celulares y mitocondriales, cuando se utilizan a dosis elevadas, por interacciones con receptores y proteínas de membrana o acciones fisicoquímicas directas. En este caso, los efectos pueden apreciarse en segundos o minutos.

Los glucocorticoides sintéticos son los fármacos de mayor potencia antiinflamatoria que se conocen, que varía dependiendo del tipo (Tabla II) y las dosis empleadas.

Cuando se emplean por vía sistémica (oral, intravenosa), utilizando a la prednisona como referencia, podemos distinguir:

• Dosis bajas: ≤ 7,5 mg/día o ≤ 0,2 mg/kg/día, para manifestaciones articulares leves y como terapia puente o mantenimiento.

• Dosis medias: 7,5-30 mg/día o 0,2-0,5 mg/kg/día, para manifestaciones articulares moderadas-graves, serositis y manifestaciones cutáneas.

• Dosis altas: > 30-100 mg/día o 0,5-1 mg/kg/día, para manifestaciones sistémicas y/o viscerales (renales, neurológicas).

• Dosis muy altas: > 100 mg/día o 1-2 mg/kg/día, para manifestaciones sistémicas graves o con riesgo vital.

• Pulsos o bolos de corticoides: >250 mg o 10-30 mg/kg (máximo 1 g), habitualmente durante 3-5 días por vía intravenosa, previo al inicio de dosis altas o muy altas.

Los principales efectos adversos cuando se emplean a dosis altas son: incremento del apetito acompañado de ganancia ponderal, alteraciones cutáneas (acné, estrías, hipertricosis) y alteraciones del sistema nervioso central (euforia, alteraciones del comportamiento, insomnio). La administración prolongada puede dar lugar a: alteraciones musculoesqueléticas (retraso del crecimiento, osteoporosis, necrosis avascular, miopatías); cardiovasculares (hipertensión arterial); endocrino-metabólicas (hábito cushingoide, hiperglucemia, hiperlipemia); oculares (catarata, glaucoma); gastrointestinales (esteatosis hepática, pancreatitis); y un aumento del riesgo de infecciones. Para minimizar estos efectos adversos, se debe usar la dosis mínima eficaz durante el menor tiempo posible (evitar dosis > 0,2 mg/kg o > 7,5 mg diarios de forma continuada), preferiblemente en dosis única por la mañana. En aquellos pacientes que precisen una administración prolongada, se debe considerar administración conjunta de suplementos de calcio y vitamina D, recomendar una dieta baja en sodio y no interrumpir el tratamiento de forma brusca por la posible supresión del eje hipotálamo-hipofisis-suprarrenal.

Gracias al desarrollo de los FAME, especialmente los biológicos, el uso de dosis sistémicas elevadas durante periodos prolongados ha disminuido significativamente en los últimos años. Sin embargo, sigue siendo frecuente la administración local de corticoides mediante aplicación tópica cutánea, colirios oftalmológicos o mediante infiltraciones intra o periarticulares. La duración clínica del efecto de los corticoides infiltrados es inversa a la solubilidad de estos. Los preparados menos solubles (acetónido de triamcinolona y hexacetónido de triamcinolona) son moléculas de mayor tamaño y con mayor facilidad para formar agregados y cristales; la duración de la acción local es mayor y con menos efectos sistémicos, aunque pueden producir un daño tisular local leve, como atrofia de la grasa subcutánea o despigmentación. Por ello, se suele recomendar la utilización de estos para infiltraciones intraarticulares, mientras que para las infiltraciones de partes blandas se prefieren preparados más solubles, como betametasona(3).

Fármacos modificadores de la enfermedad sintéticos

En este grupo de FAMEs podemos distinguir entre sintéticos convencionales, que incluye a fármacos tradicionales como: metotrexato, leflunomida, sulfasalazina e hidroxicloroquina (Tabla III), y sintéticos dirigidos, que incluye a nuevas moléculas diseñadas para inhibir selectivamente dianas terapéuticas específicas, como los inhibidores de proteínas JAK y el apremilast.

Metotrexato

El metotrexato es, con diferencia, el FAME más usado debido a su probada efectividad, excelente perfil de seguridad y bajo coste.

El metotrexato se utiliza principalmente para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil, aunque también es útil en otras enfermedades como: uveítis, dermatomiositis juvenil (DMJ) o lupus eritematoso sistémico (LES). También se utiliza para inhibir la formación de anticuerpos neutralizantes frente a terapias biológicas, permitiendo prolongar su efectividad.

El metotrexato es un antagonista del ácido fólico que actúa inhibiendo la dihidrofolato reductasa, una enzima crítica en el metabolismo del folato, impidiendo la síntesis de purinas y pirimidinas, y bloqueando el ciclo de división celular. Sin embargo, este efecto citotóxico aparece cuando se emplea a dosis altas (p. ej., enfermedades oncológicas), diferente del efecto antiinflamatorio que se consigue si se emplea a dosis bajas y en pauta semanal. Este efecto resulta de la formación intracelular de poliglutamatos de MTX, que provoca la liberación de AMPc al exterior celular, donde se transforma en adenosina. La adenosina se une a los receptores de adenosina 2A linfocitarios (ADORA2A), favoreciendo la síntesis de pKA que, a su vez, bloquea la formación de NF-κB, impidiendo con ello la síntesis de citoquinas proinflamatorias(4).

La dosis de inicio es de 10-15 mg/m2 una vez a la semana, que puede incrementarse progresivamente hasta una dosis máxima de 25 mg/semana, pudiendo administrarse por vía oral o subcutánea. Se recomienda esta última forma de administración cuando se emplea una dosis mayor de 15 mg/semana (menor biodisponibilidad en la forma oral), aparecen efectos adversos gastrointestinales o cuando la eficacia es insuficiente. Cuando se indica para el tratamiento de AIJ poliarticular o uveítis, se emplean desde el inicio dosis de 15 mg/m2/semana y por vía subcutánea.

Los principales efectos adversos son gastrointestinales (dolor abdominal, náuseas/vómitos, anorexia) y conductuales (conducta de anticipación con aparición de dolor abdominal, síntomas digestivos o nerviosismo significativo previos a su administración)(5). También es relativamente habitual la elevación asintomática de transaminasas en controles analíticos, debiendo actuarse de la siguiente forma: 1) si las enzimas hepáticas se encuentran entre 1-2 veces en el límite superior de lo normal, solo se realizarán controles analíticos con mayor frecuencia hasta su normalización; 2) si las enzimas hepáticas superan en 2 veces el límite superior de lo normal, se recomienda disminuir la dosis o suspender temporalmente el metotrexato y 3) si las enzimas hepáticas se mantienen > 3 veces del límite superior de lo normal después de una disminución en la dosis del metotrexato, se recomienda suspender el tratamiento. La aparición de efectos adversos mucocutáneos (aftas orales, alopecia) o hematológicos (citopenias) es mucho menos frecuente, al igual que el posible aumento del riesgo de infecciones.

Para prevenir la aparición de dispepsia, náuseas o vómitos, se asocia ácido fólico o folínico por vía oral, a dosis de 5 y 7,5 mg respectivamente, separado, al menos, un día de la administración del metotrexato(6).

Leflunomida

La leflunomida es un inhibidor de la síntesis de pirimidinas, por lo que inhibe la proliferación y activación de linfocitos T. Se utiliza para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil cuando existe intolerancia o contraindicación para el uso de metotrexato, especialmente en adolescentes(7).

Sulfasalazina

La sulfasalazina es una molécula que resulta de la combinación de ácido 5-aminosalicílico y sulfapiridina (antibiótico). Su acción antiinflamatoria está relacionada con la disminución del crecimiento bacteriano (disminuye la presentación de antígenos), una inhibición parcial de la función de linfocitos T y B y la reducción de leucotrienos, prostaglandinas y citoquinas proinflamatorias.

Se utiliza para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil tipo artritis relacionada con entesitis y espondiloartritis juveniles(8).

Hidroxicloroquina

La hidroxicloroquina es un antimalárico con una acción inmunomoduladora. Entre sus mecanismos de acción destaca: el efecto antiinflamatorio sobre la pared vascular, la inhibición de la función de monocitos y macrófagos y la inhibición de las fosfolipasas A2 y C.

Su principal indicación es el LES, debiendo asociarse desde su diagnóstico. No solo se ha demostrado útil para el control de la actividad inflamatoria, sino que también disminuye la aparición de trombosis (con o sin anticuerpos antifosfolípidos), aterosclerosis y síndrome metabólico, infecciones e incluso neoplasias. También se ha empleado para el tratamiento de las manifestaciones cutáneas de la DMJ, en el síndrome de Sjögren y en el síndrome antifosfolípido.

Los efectos adversos son menos frecuentes que para otros antipalúdicos, como la cloroquina, siendo necesaria la realización de controles oftalmológicos periódicos por la posibilidad aparición de toxicidad retiniana(9).

Fármacos modificadores de la enfermedad sintéticos dirigidos

En este grupo de fármacos destacan los inhibidores de proteínas Janus quinasas (JAK), una familia de proteínas cuya función es la transmisión intracelular de señales de activación inducidas por citoquinas, factores de crecimiento y hormonas. Se diferencian de los FAMEs sintéticos convencionales en que se han desarrollado con un conocimiento claro de su mecanismo de acción y su diana terapéutica, y de los fármacos biológicos, en que son moléculas de pequeño tamaño y con la capacidad de bloquear de forma simultánea varias citoquinas proinflamatorias.

Se administran por vía oral, con un perfil de seguridad en adultos similar al de los fármacos biológicos, aunque con mayor riesgo de herpes zóster y de eventos trombóticos. Recientemente se ha aprobado el uso de tofacitinib en artritis idiopática juvenil poliarticular y psoriásica en niños mayores de 2 años (10-20 kg: 3,2 mg cada 12 horas; 20-40 kg: 4 mg cada 12 horas; > 40 kg: 5 mg cada 12 horas). Existen varios ensayos clínicos en marcha con baricitinb y upadacitinib en AIJ con resultados prometedores. Baricitinib también se ha empleado con éxito en algunas enfermedades autoinflamatorias como el síndrome CANDLE y la DMJ.

Otro FAME sintético dirigido es el apremilast, un inhibidor de la fosfodiesterasa 4, utilizado en el tratamiento de artritis psoriásica en adultos, pero todavía sin indicación en Pediatría.

Inmunosupresores clásicos

Este grupo de fármacos se caracteriza por tener una acción lenta, basada en la inhibición de la división celular o la citotoxicidad. Incluye a: azatioprina, micofenolato mofetilo, ciclofosfamida y anticalcineurínicos (Tabla III)(9,10).

Azatioprina

La azatioprina es un profármaco de la 6-mercaptopurina que inhibe la síntesis de purinas y, en consecuencia, la proliferación de linfocitos T y B. Se emplea fundamentalmente en el LES, sobre todo, cuando existe afectación renal y tras la inducción con ciclofosfamida, aunque también se emplea en vasculitis asociada a ANCA, miopatías inflamatorias o en la enfermedad de Behcet.

Se recomienda determinar la actividad de la enzima tiopurina metiltransferasa antes de iniciar el tratamiento, ajustando la dosis en consecuencia, para evitar la aparición de toxicidad.

Micofenolato mofetilo

El micofenolato mofetilo (MMF) es un profármaco del ácido micofenólico que inhibe la producción de monofosfato de guanosina, una purina requerida para la síntesis de ADN y ARN. De este modo, inhibe la proliferación de linfocitos T y B, macrófagos y células dendríticas.

Se emplea en el tratamiento del LES, miopatías inflamatorias, esclerodermia localizada y esclerosis sistémica, y en algunas vasculitis (asociada a ANCA, aislada del sistema nervioso central).

Ciclofosfamida

La ciclofosfamida es un agente alquilante que forma puentes de unión entre 2 cadenas de ADN e impide su replicación, afectando especialmente a las células que más rápidamente proliferan.

Debido a su toxicidad potencial, en Reumatología se emplea para el tratamiento de las manifestaciones más graves y/o con riesgo vital que pueden aparecer en el LES (afectación renal y del sistema nervioso central), vasculitis asociada a ANCA o la esclerosis sistémica.

Anticalcineurínicos

La ciclosporina A y el tacrólimus inhiben a la calcineurina, enzima responsable de la activación y la transcripción de IL-2, responsable de la estimulación del crecimiento y la diferenciación de los linfocitos T.

Ambos se emplean en algunos casos de conectivopatías (LES, DMJ), uveítis y enfermedad de Behcet. La ciclosporina A se utiliza en el tratamiento del síndrome de activación macrofágica que aparece en la AIJ sistémica.

Fármacos modificadores de la enfermedad biológicos

Las terapias biológicas constituyen un grupo de fármacos que se caracterizan por emplear organismos vivos (células, bacterias, virus, levaduras) en su producción. Han supuesto un gran avance para el tratamiento de enfermedades inmunomediadas, al ser diseñadas de forma específica y selectiva para neutralizar la acción de mediadores y/o receptores celulares o solubles implicados en su patogenia y para las que, en muchos casos, no se disponía de alternativas terapéuticas realmente efectivas.

Aunque a corto y medio plazo los efectos adversos son bien conocidos y aceptables, los efectos adversos a largo plazo todavía son desconocidos. Por otra parte, debido al proceso complejo de producción y a su empleo en enfermedades crónicas, los fármacos biológicos suponen un elevado gasto para los servicios públicos. Todo ello hace preciso que su prescripción esté debidamente justificada y sea necesario definir las indicaciones y los criterios de retirada en caso de ausencia de respuesta o una respuesta insuficiente.

Los principales fármacos biológicos utilizados en Reumatología quedan recogidos en la tabla IV, divididos según su mecanismo de acción.

Con la expiración de la patente, han aparecido durante los últimos años fármacos biosimilares de algunas de las terapias biológicas. A pesar de que no son totalmente intercambiables con los fármacos originales, por poder presentar alguna variación en la molécula activa, en la práctica se utilizan para las mismas indicaciones.

La respuesta clínica se consigue habitualmente durante los 3-4 primeros meses de tratamiento, por lo que debe reconsiderarse la continuación del tratamiento en los pacientes que no hayan respondido en ese tiempo.

Para discontinuar el tratamiento de fármacos biológicos, debe haberse logrado la remisión clínica o un estado de mínima actividad de la enfermedad de forma estable durante, al menos, 6 meses (normalmente 12-24 meses). Aunque no existe un procedimiento estándar para su retirada, lo habitual es prolongar el intervalo de administración o disminuir la dosis progresivamente a lo largo de 6-12 meses antes de su suspensión definitiva.

Los principales efectos adversos de este grupo de fármacos son:

• Reacciones locales (dolor, prurito, eritema) en aquellos que se administran por vía subcutánea (especialmente anakinra), e infusionales en aquellos que se administran por vía intravenosa (especialmente infliximab y rituximab).

• Incremento de la susceptibilidad para infecciones graves, incluyendo tuberculosis (especialmente los antagonistas del TNF tipo anticuerpo monoclonal), sepsis bacterianas e infecciones oportunistas, como herpes zóster (otras infecciones oportunistas son raras en niños).

• Reactivación del virus de la hepatitis B en portadores crónicos.

• Incremento del riesgo de neoplasias y procesos linfoproliferativos. Aunque datos actuales no confirman un aumento de la incidencia de neoplasias en relación con antagonistas del TNF, sí se han descrito casos de linfoma hepatoesplénico de células T en niños con enfermedad inflamatoria intestinal tratados con anticuerpos monoclonales dirigidos frente al TNF-α en combinación con otros inmunosupresores.

• Alteraciones neurológicas: se han descrito casos de enfermedad desmielinizante (esclerosis múltiple, neuritis óptica, síndrome de Guillain Barré). Aunque se desconoce si existe realmente una relación causal, se recomienda precaución cuando existen antecedentes de estas enfermedades desmielinizantes.

• Alteraciones hematológicas: se han descrito citopenias, especialmente leucopenia, y de forma excepcional pancitopenia. La neutropenia es más frecuente con el uso de tocilizumab, aunque suele ser de carácter leve. En el caso de rituximab y debido a su mecanismo de acción, se puede producir hipogammaglobulinemia.

• Inmunogenicidad: se ha descrito la inducción de autoanticuerpos (anticuerpos antinucleares, anti-DNA, anticardiolipina) y de anticuerpos frente a los propios fármacos biológicos, especialmente antagonistas del TNF. Estos últimos pueden determinar la aparición de reacciones infusionales y la pérdida de la eficacia terapéutica.

Para las terapias biológicas que se administran por vía subcutánea, se recomienda sacar la medicación de la nevera media hora antes de su administración y variar el lugar de la inyección para evitar reacciones cutáneas. La primera dosis debe administrarse de forma supervisada en el hospital y debe instruirse en el manejo al paciente y/o sus padres. La administración de terapias biológicas por vía intravenosa debe realizarse en el hospital de día médico bajo supervisión del equipo de enfermería(11,12).

Función del pediatra de Atención Primaria

El pediatra de Atención Primaria debe colaborar en la actualización del calendario vacunal que se realiza al inicio del tratamiento con FAME o inmunosupresores, siguiendo las recomendaciones de la Sociedad Española de Reumatología Pediátrica(13). Además, puede participar en la monitorización de los tratamientos, con la realización de analíticas de sangre periódicas (Tabla V) y la detección precoz de los efectos adversos que acompañan con relativa frecuencia al uso de este grupo de fármacos(14).

En algunos casos, puede ser consultado acerca de la interacción de estas medicaciones con embarazo y lactancia, por lo que se aportan recomendaciones actuales en tabla V(15,16).

Conflicto de intereses

No hay conflicto de interés en la elaboración del manuscrito. Declaración de intereses: ninguno.

Bibliografía

Los asteriscos reflejan el interés del artículo según el autor.

1.*** Barrio Nogal L, Sala Icardo L, Sharruf AM, Peña Montelongo SI, Clemente Garulo D, López-Robledillo JC. Farmacopedia. Reumatología Pediátrica. Madrid: Anarr Nuevo Siglo; 2020.

2. Barbagallo M, Sacerdote P. Ibuprofen in the treatment of children’s inflammatory pain: a clinical and pharmacological overview. Minerva Pediatr. 2019; 71: 82-99.

3. Fernández Berrizbeitia O, Humayor Yáñez FJ. AINE y glucocorticoides. En: Juan Carlos López Robledillo, María Luz Gámir Gámir, editores. Manual SER de diagnóstico y tratamiento en Reumatología Pediátrica. Ergon ed. Majadahonda (Madrid); 2019. p. 259-66.

4. Malaviya AN, Sharma A, Agarwal D, Kapoor S, Garg S, Sawhney S. Low-dose and high-dose methotrexate are two different drugs in practical terms. Int J Rheum Dis. 2010; 13: 288-93.

5. Barral Mena E, García Cardaba LM, Canet Tarres A, Enriquez Merayo E, Cruz Utrilla A, de Inocencio Arocena J. Methotrexate in juvenile idiopathic arthritis. Adverse effects and associated factors. An Pediatr (Engl Ed). 2020; 92: 124-31.

6.*** Calvo I, Anton J, López Robledillo JC, de Inocencio J, Gamir ML, Merino R, et al. Recommendations for the use of methotrexate in patients with juvenile idiopathic arthritis. An Pediatr (Barc). 2016; 84: 177 e1-8.

7. Ayaz NA, Karadag SG, Cakmak F, Cakan M, Tanatar A, Sonmez HE. Leflunomide treatment in juvenile idiopathic arthritis. Rheumatol Int. 2019; 39: 1615-9.

8. Granados Bautista IP, Losado Pinedo B. FAME no biológicos. En: Juan Carlos López Robledillo, María Luz Gámir Gámir, editores. Manual SER de diagnóstico y tratamiento en Reumatología Pediátrica. Majadahonda (Madrid): Ergon; 2019. p. 267-70.

9. Novoa Medina FJ, Angulo Moreno MT. Inmunomoduladores e inmunosupresores clásicos. En: Juan Carlos López Robledillo, María Luz Gámir Gámir, editores. Manual SER de diagnóstico y tratamiento en Reumatología Pediátrica. Majadahonda (Madrid): Ergon; 2019. p. 271-5.

10. Trindade VC, Carneiro-Sampaio M, Bonfa E, Silva CA. An Update on the Management of Childhood-Onset Systemic Lupus Erythematosus. Paediatr Drugs. 2021; 23: 331-47.

11. Enríquez Merayo E, Arocena JI. FAME biológicos. En: Juan Carlos López Robledillo, María Luz Gámir Gámir, editores. Manual SER de diagnóstico y tratamiento en Reumatología Pediátrica. Majadahonda (Madrid): Ergon; 2019. p. 277-83.

12. Mehta J, Beukelman T. Biologic Agents in the Treatment of Childhood-Onset Rheumatic Disease. J Pediatr. 2017; 189: 31-9.

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15.*** Gotestam Skorpen C, Hoeltzenbein M, Tincani A, Fischer-Betz R, Elefant E, Chambers C, et al. The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation. Ann Rheum Dis. 2016; 75: 795-810.

16. Ostensen M, Forger F. How safe are anti-rheumatic drugs during pregnancy? Curr Opin Pharmacol. 2013; 13: 470-5.

Bibliografía recomendada

– Barrio Nogal L, Sala Icardo L, Sharruf AM, Peña Montelongo SI, Clemente Garulo D, López-Robledillo JC. Farmacopedia. Reumatología pediátrica. Madrid: Anarr Nuevo Siglo; 2020.

Libro de consulta que recoge de forma resumida los tratamientos más comúnmente utilizados en Reumatología Pediátrica, haciendo referencia fundamentalmente a sus indicaciones (presentes o no en ficha técnica), posología, monitorización y efectos secundarios relevantes, facilitando así el manejo de las enfermedades reumáticas en la práctica clínica.

– Calvo I, Antón J, López Robledillo JC, de Inocencio J, Gamir ML, Merino R, et al. Recommendations for the use of methotrexate in patients with juvenile idiopathic arthritis. An Pediatr (Barc). 2016; 84: 177e1-8.

Artículo en español que recoge de forma clara las recomendaciones para el uso de metotrexato en niños con artritis idiopática juvenil.

– Gotestam Skorpen C, Hoeltzenbein M, Tincani A, Fischer-Betz R, Elefant E, Chambers C, et al. The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation. Ann Rheum Dis. 2016; 75: 795-810.

Artículo en inglés que recoge las recomendaciones para embarazo y lactancia de los fármacos utilizados para el tratamiento de las enfermedades reumáticas.

Caso clínico

Niña de 2 años y 6 meses que presenta, durante los 2 últimos meses, una alteración de la marcha que aparece, sobre todo, al levantarse por la mañana y después de la siesta. Los padres no han presenciado ningún traumatismo que lo justifique ni ha presentado fiebre ni otras manifestaciones clínicas. Sin antecedente previo de infecciones respiratorias digestivas o genitourinarias. Segunda hija de padres sanos, embarazo y parto normales. Bronquiolitis a los 3 meses. Calendario de vacunas al día. Sin antecedentes familiares de psoriasis, espondiloartritis, enfermedad celiaca ni alteraciones tiroideas. En la exploración física destaca una tumefacción de rodilla izquierda, con limitación a la flexión completa, sin aparente dolor. Sin otras articulaciones afectadas. Sin entesitis ni dactilitis. Columna y marcha normal. Exploración general sin alteraciones. Se dispone de las siguientes pruebas complementarias: • Analítica de sangre: hemograma: leucocitos: 9.520 (N 2.690, L 5.710); Hb: 13,3 g/dl; VCM: 83 fl; HCM: 28,3 pg; plaquetas: 453.000. VSG: 28 mm; PCR: 0,9 mg/dl. Bioquímica: normal, incluyendo perfil hepático y renal. Hormonas tiroideas: normales. Serología VHB y VHC negativos. Inmunología: anticuerpos antinucleares positivos 1/640, factor reumatoide negativo, anticuerpos antipéptido citrulinado negativo. Inmunoglobulinas y complemento normales. HLA B27 negativo. • Analítica de orina: sin alteraciones. • Radiografía de rodilla izquierda: sin lesiones óseas. • Ecografía de rodilla izquierda: derrame articular con hipertrofia sinovial. • Estudio del líquido sinovial: células en líquido sinovial: hematíes 400/mm3; leucocitos: 11.260 (polimorfonucleares 48%, mononucleares 52%). Bioquímica líquido sinovial: proteínas: 7,2 g/dl; glucosa: 59 mg/dl. No se observan microorganismos. Cultivo negativo. Se diagnostica de una artritis idiopática juvenil oligoarticular, mejorando el cuadro articular tras la realización de una artrocentesis e infiltración de rodilla izquierda. Se solicita valoración por Oftalmología, detectándose una uveítis anterior en ambos ojos, que se mantiene en las siguientes revisiones a pesar del tratamiento tópico con corticoides.