Temas de FC

S. Fernández-Plaza, S. Viver Gómez

Centro de Salud Galapagar, Galapagar. Madrid

Resumen La anemia por déficit de hierro es la causa más frecuente de anemia en el mundo, es una anemia microcítica e hipocrómica que es necesario diferenciar de otras causas de microcitosis, como la talasemia o la anemia de los trastornos crónicos. Puede tener consecuencias sobre el rendimiento intelectual y neurodesarrollo del niño, principalmente a edades precoces, por lo que aplicar programas de detección precoz de la ferropenia es objeto de controversia. El tratamiento de elección de la anemia por déficit de hierro es oral, con sales ferrosas y, solo en casos seleccionados, debe realizarse de forma endovenosa. La lactancia materna y las recomendaciones dietéticas, juegan un papel importante en la prevención de la ferropenia y consecuentemente de la anemia por déficit de hierro, principalmente durante los primeros años de vida y en determinados grupos de riesgo.

 

Abstract Iron deficiency anemia is the most common cause of anemia in the world, and it is a microcytic and hypochromic anemia that must be differentiated from other causes of microcytosis such as thalassemia or anemia of chronic disorders. It can have consequences on the intellectual performance and neurodevelopment of the child, especially at an early age, and hence, implementing early detection programs for iron deficiency remains subject of controversy. The treatment of choice for this deficiency anemia is oral iron, in the form of ferrous salts, and only in selected cases should it be performed intravenously. Breastfeeding and dietary recommendations play an important role in the prevention of iron deficiency and consequently iron deficiency anemia, mainly during the first years of life and in specific risk groups.

 

Palabras clave: Anemia por déficit de hierro; Ferritina; Ferropenia; Microcitosis.

Key words: Iron deficiency anemia (IDA); Serum ferritin; Iron deficiency; Microcytic anemia.

 

Pediatr Integral 2021; XXV (5): 222 –232

 

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Anemia ferropénica

Introducción

El déficit de hierro es el trastorno nutricional más frecuente a nivel mundial y la principal causa de anemia microcítica en la edad pediátrica, la prevalencia global de la anemia en 2010 es de un 32,9%. Afecta al 33% de las mujeres no embarazadas, al 40% de las embarazadas y al 42% de los niños (Fig. 1)(1).

En este artículo, diferenciamos la ferropenia de la anemia por déficit de hierro y revisamos las características de la anemia ferropénica, las consecuencias que esta presenta para la salud de la población infantil y, finalmente, cómo abordar su diagnóstico y tratamiento. También analizamos la necesidad de hacer programas de cribado de la ferropenia y las recomendaciones nutricionales que pueden contribuir a su desarrollo o prevención.

Conceptos

Las situaciones progresivas que se producen como consecuencia del déficit de hierro son: ferropenia latente, ferropenia sin anemia y, finalmente, anemia ferropénica.

Cuando hablamos de ferropenia hacemos referencia a la disminución del hierro corporal por debajo de los niveles necesarios para mantener una homeostasis normal; como hemos mencionado anteriormente, es el déficit nutricional más extendido en el mundo, principalmente en medios más desfavorecidos. El reto fundamental a la hora de diagnosticar la ferropenia consiste en determinar qué parámetro es el más fiable para reflejar el estado real del hierro en el organismo. El descenso de la hemo­globina es un indicador tardío del déficit de hierro, ya que se produce en fases avanzadas de la ferropenia, por lo que su uso no está recomendado. Por el contrario, la ferritina es uno de los parámetros más usados, es muy específico, ya que refleja el estado de las reservas de hierro en el organismo y nos permite realizar un diagnóstico precoz de ferropenia(1,2). Una ferritina en suero menor de 10-15 ng/ml posee una especificidad del 99% para el diagnóstico de ferropenia. En la población pediátrica, el punto de corte recomendado es de 15 mcg/L(1,3); en los últimos años, algunos autores sugieren que en niños entre 1 y 3 años, valores de 18 mcg/L se correlacionan mejor con cifras de Hb clínicamente relevantes a estas edades(4).

Si el aporte de hierro sigue siendo insuficiente, lo que inicialmente constituye una ferropenia latente, evoluciona a fases más avanzadas con repercusión sobre la eritropoyesis, como la ferropenia sin anemia en la que se produce un descenso del contenido de hemo­globina en los reticulocitos y, finalmente, la anemia ferropénica, que representa la fase más tardía de la depleción de las reservas de hierro del organismo y se define como una reducción de la cifra de hemoglobina o del número de eritrocitos considerados normales para la edad o el sexo (Tabla I)(5).

Los parámetros de la serie roja se modifican con la edad y por ello, es necesario usar los valores de referencia para cada edad cuando diagnosticamos una anemia.

Epidemiología

El déficit de hierro es la carencia nutricional más frecuente y la principal causa de anemia en la infancia, con un pico de prevalencia en menores de 3 años. Afecta principalmente a poblaciones y clases sociales más desfavorecidas.

El déficit de hierro es el déficit nutricional más frecuente a nivel mundial y constituye un importante problema de salud pública, principalmente en los países más desfavorecidos, pero también en nuestro ámbito. Afecta hasta un 42% de la población mundial con dos picos de prevalencia, el primero entre el primer y tercer año de vida, y el segundo durante la adolescencia. En países desarrollados como el nuestro o Estados Unidos, aproximadamente un 15% de los lactantes menores de dos años tienen una ferropenia, la prevalencia de la anemia por déficit de hierro en estas edades se estima del 3%(6). En los últimos años, el porcentaje global de niños pequeños con ferropenia se ha reducido discretamente, pero se ha descrito un incremento en grupos de población más desfavorecidos, como los inmigrantes o determinados grupos étnicos (afroamericanos)(7).

Las adolescentes también constituyen un grupo con mayor riesgo de desarrollar una ferropenia. Se estima que en nuestro medio, un 11% de las niñas durante la pubertad presentan una ferropenia y hasta un 5% una anemia franca(7,8). En la mayoría de los casos, la causa son las pérdidas menstruales abundantes, que muchas veces no son reconocidas por las pacientes y que conllevan anemias graves que pueden necesitar ingreso.

A nivel mundial, existen grandes diferencias de prevalencia como se ve en la figura 1.

Causas /Factores de riesgo

Factores relacionados con la dieta integran la principal causa de anemia por déficit de hierro en la infancia. Las pérdidas sanguíneas durante la menstruación constituyen el motivo más frecuente en niñas adolescentes.

Las causas de ferropenia o anemia por déficit de hierro se pueden clasificar según el mecanismo de producción en tres grupos: aporte insuficiente, aumento de pérdidas, disminución de la absorción intestinal (Tabla II).

En función de la edad, podemos encontrarnos con que algunos de estos mecanismos de producción son más frecuentes (Tabla III).

En nuestro medio, la ferropenia al nacimiento es poco frecuente, debido a la transfusión placentaria de hierro procedente de la madre al feto durante el tercer trimestre de gestación. Las reservas generadas durante este periodo, cubren las necesidades del lactante durante los seis primeros meses de vida. Algunas situaciones afectan tanto a la madre como al feto (como hemorragias maternas o fetales, embarazos gemelares…) y pueden suponer un riesgo de anemia por déficit de hierro durante estos primeros meses de vida. Aunque se ha comprobado que niveles de hierro bajo maternos durante la gestación disminuyen la transferencia de este durante el final del embarazo, en este momento, no está establecido el beneficio de fortificar la dieta con hierro en las mujeres gestantes(6).

La prematuridad y el bajo peso al nacimiento asocian ferropenia con frecuencia, debido a varios factores: por un lado, por la disminución de la transferencia materna de hierro placentaria durante el último trimestre; y por otro, las tasas de crecimiento aumentadas en estos recién nacidos. Existe una correlación directa entre el grado de prematuridad y el riesgo de anemia, si bien en recién nacidos a término, la ferropenia se produce a partir de los 6 meses de vida, y la anemia asociada a la prematuridad se manifiesta a los 2-3 meses del nacimiento. En la actualidad, se recomienda pautar suplementos de hierro en los recién nacidos pretérmino(9,10).

Durante el periodo de lactancia y la primera infancia, la dieta constituye la principal causa de ferropenia. El bajo nivel socioeconómico y la inmigración, también son factores de riesgo que hay que tener en cuenta durante este periodo de la vida del niño.

En los primeros 12 meses de vida, son causas frecuentes de déficit de hierro: la lactancia materna exclusiva a partir de los 6 meses, sin introducir otros alimentos que aportan este mineral en cantidad suficiente; el consumo de preparados lácteos con escasa suplementación de hierro; o la introducción precoz de leche de vaca. Esta última, se ha asociado a un incremento de micro sangrado intestinal en los lactantes, junto con un menor aporte de hierro por ml y una menor biodisponibilidad de la leche de vaca (un 10% en comparación con el 50% de la leche materna)(6).

El exceso de leche de vaca en la dieta (más de 600 ml), por tanto, es un parámetro que puede ayudarnos a sospechar una anemia por déficit de hierro en los niños pequeños, por un lado, su ya mencionado bajo contenido en hierro y su escasa absorción, pero también el hecho de llevar asociado un menor consumo de otros alimentos ricos en este mineral, son factores que contribuyen a la ferropenia. En 2006, Sutcliffe y cols., encontraron una asociación entre la depleción de hierro y el uso prolongado del biberón en niños durante el segundo y tercer año de vida, en comparación con el uso del vaso en estas edades. El riesgo relativo de ferropenia descrito en el trabajo de Sutcliffe fue del 2,5 (IC 2,46-2,53) y parece relacionarse con un mayor consumo de lácteos en los niños que se alimentaban con biberón, frente a los que usan vaso(11).

Durante la edad escolar, la prevalencia del déficit de hierro es baja, siendo las pérdidas de sangre su causa principal, las epistaxis o el sangrado gastrointestinal secundario a la enfermedad inflamatoria intestinal o las infecciones por parásitos intestinales, o los sangrados por el uso crónico de antiinflamatorios no esteroideos, deben valorarse como posible origen de la anemia en estas edades. Las pérdidas sanguíneas durante la menstruación constituyen el motivo más frecuente de anemia por déficit de hierro en niñas adolescentes. Las tasas de crecimiento rápido y las carencias nutricionales que se producen en este periodo, contribuyen a esta situación.

Como causas menos frecuentes de anemia ferropénica, se encuentran: los síndromes malabsortivos que afectan al duodeno, el más común la enfermedad celíaca, pero también la enfermedad de Crohn, las infecciones por Giardia o las resecciones proximales del intestino delgado que provocan el síndrome del intestino corto. Los niños que reciben tratamiento con inhibidores de la bomba de protones o antagonistas de los receptores H2 también pueden tener afectada la absorción de hierro por la dificultad de transformar el hierro férrico a ferroso.

Finalmente, se ha descrito una “anemia ferropénica refractaria a tratamiento con hierro” producida por mutaciones en el gen TMPRSS6, que codifica para la matriptasa 2, una serín-proteasa transmembrana que juega un papel esencial en la inhibición de la hepcidina, el regulador clave de la homeostasis del hierro. Se hereda por un mecanismo autosómico recesivo y los pacientes presentan niveles normales o elevados de hepcidina, a pesar de la ferropenia(6).

Fisiopatología

La mayor parte del hierro del organismo es reutilizado, las cantidades que son necesarias reponer diariamente se obtienen a expensas de la absorción del hierro de la dieta en el duodeno proximal, por un mecanismo regulado por hepcidina.

El hierro es un nutriente fundamental para todos los organismos vivos, constituye el 0,005% del peso corporal en el ser humano, lo que se corresponde con 3 y 4 g en mujeres y hombres, respectivamente; y solo 300 mg en recién nacidos a término. La distribución de este hierro en el organismo es la siguiente. El 75% se encuentra unido a proteínas del grupo hemo, principalmente la hemoglobina (aproximadamente 2,5 g del total), pero también la mioglobina (400 mg), encargadas del transporte de oxígeno. Solo un 3% del total del hierro forma parte de citocromos, peroxidasas y catalasas, implicadas en reacciones enzimáticas fundamentales para el funcionamiento celular. El hierro unido a transferrina plasmática es de 3 a 7 mg, constituye solo una parte del hierro unido a transferrina, ya que esta se encuentra también asociado a la transferrina presente en los líquidos intersticiales. Finalmente, el hierro restante, se encuentra principalmente almacenado en forma de ferritina o hemosiderina, la mayoría en el hígado, el bazo y la médula ósea. En el caso del varón adulto, estas reservas alcanzan 1 g y en la mujer aproximadamente 600 mg(3,6).

El metabolismo del hierro se mantiene en un equilibrio dinámico en el que la mayor parte del hierro es reutilizado, y solamente 1 o 2 mg de las necesidades diarias de hierro del adulto provienen de la dieta. Sin embargo, durante la infancia hasta un 30% de los requerimientos deben ser aportados exógenamente, debido al aumento de masa muscular y crecimiento. Es un nutriente difícil de absorber y las cantidades que se reponen diariamente lo hacen exclusivamente a expensas de la absorción del hierro de la dieta en el duodeno proximal, por un mecanismo regulado por hepcidina. El hierro ferroso (Fe 2+) que llega a la luz duodenal, penetra en el enterocito a través del transportador de metales divalentes DMT1, previamente en la luz intestinal, el citocromo B duodenal (DcytB) ha transformado también el hierro férrico a ferroso para permitir su paso por DMT 1 (Fig. 2).

Una vez en el interior del enterocito, el hierro debe salir de la célula hacia el líquido intersticial y lo hará por la zona basal de la célula, a través de una proteína integral de membrana, la ferroportina, que transporta hierro divalente (Fe2+) al plasma. Este último paso está regulado por la hepcidina, que actúa bloqueando la acción de la ferroportina y, por tanto, reduce la absorción del hierro procedente de la dieta(3). La expresión de la hepcidina depende de las reservas de hierro, la biodisponibilidad del hierro contenido en la dieta, la presencia de procesos inflamatorios o del índice de eritropoyesis. En situación de depleción de las reservas, anemia o hipoxemia, se produce un descenso de la hepcidina para permitir el transporte por la ferroportina y así aumentar la entrada de hierro. Por el contrario, en situaciones de normalidad, se eleva la hepcidina y, por lo tanto, se produce menor absorción de hierro. En los procesos inflamatorios e infecciosos, también se ha comprobado una producción aumentada de la hepcidina, reduciendo así la disponibilidad de hierro para los patógenos(6).

El hierro ferroso que permanece atrapado en el interior de la célula sin poder salir, se agrupa en moléculas de ferritina que constituye la principal forma de almacenamiento del hierro.

En el plasma, el hierro no puede ser transportado por la transferrina, a menos que se encuentre en estado férrico. La hefestina es una proteína anclada en la membrana basal del enterocito junto a la ferroportina que transforma el hierro Fe2+ en hierro férrico (3+), para que pueda unirse a la transferrina y ser distribuido por el organismo(3).

El hierro hémico en forma ferrosa, está presente en los alimentos de origen animal, es soluble y se absorbe fácilmente en el intestino (hasta un 30%), independientemente del pH gástrico. Mientras el hierro no hémico, en forma férrica, presente en los vegetales, solo tiene una biodisponibilidad del 10% y para su absorción necesita ser reducido a forma ferrosa. Además, el hierro no hémico interacciona con otros componentes presentes en los alimentos y forma complejos insolubles en la luz intestinal que disminuyen su absorción. Existen sustancias como las vitaminas A y C, el ácido cítrico, las proteínas y el ácido láctico, que favorecen la absorción de hierro; mientras por el contrario, el calcio, la fibra rica en fosfatos, los fitatos y los taninos reducen su absorción (Fig. 3).

También es necesario recordar, que en situaciones de deficiencia grave del nutriente, también se verá comprometida la síntesis de aquellas proteínas en las que los grupos hemo están presentes, como la mioglobina.

Manifestaciones clínicas

Aunque en la mayoría de las ocasiones la anemia ferropénica suele cursar de forma silente, hay que tener en cuenta sus efectos sobre el neurodesarrollo, principalmente a edades precoces.

La ferropenia con o sin anemia suele ser una condición clínicamente silente. El cuadro clínico del síndrome anémico es menos frecuente e incluye manifestaciones mucocutáneas como la palidez, debida al descenso de la hemoglobina, y la vasoconstricción que la acompaña. Los lugares idóneos para explorarla son: la conjuntiva ocular, el velo del paladar y la región subungueal. Determinadas alteraciones de mucosas y faneras (coiloniquia, fragilidad del cabello y glositis…) deben hacernos sospechar procesos de larga evolución. Los síntomas cardiocirculatorios como: taquicardia, palpitaciones, taquipnea o auscultación de soplos, son menos frecuentes y su presencia depende de la intensidad de la anemia, y de la rapidez con la que se instaura. En la mayoría de las ocasiones son bien tolerados por el niño, cuando el déficit de hierro se produce de forma progresiva. Los síntomas derivados de la hipoxia tisular como: cefalea, anorexia, irritabilidad, fatiga o descenso de la actividad, son poco frecuentes y suelen reflejar anemias por déficit de hierro graves o de instauración más brusca.

Pica y pagofagia. Pueden ser la manifestación inicial de la ferropenia y pueden producirse sin anemia. Consiste en la apetencia por sustancias que no son alimentos y sin valor nutricional como: tiza, barro, cal, papel, jabón… en el caso de la pica, y del hielo en el caso de la pagofagia, esta última está descrita con mayor frecuencia en adolescentes. Se desconoce el mecanismo por el que se producen ambos fenómenos y su asociación con la ferropenia, pero responden bien al tratamiento con hierro. Aunque la frecuencia real de estos síntomas es desconocida, según datos recogidos por Powers JM y cols. (2017), un 49% de los padres referían la presencia de este síntoma tras el diagnóstico de anemia por déficit de hierro en sus hijos(6).

Alteración de la función cognitiva. Diferentes estudios observacionales han descrito la posible asociación entre el déficit de hierro y la presencia de alteraciones en el desarrollo cognitivo. Se ha estimado que un descenso de 10 g/L en la hemoglobina reduce el coeficiente intelectual (CI) en 1,73 puntos(12). Low M y cols. en 2013, publican una revisión sistemática, con el fin de analizar la influencia de la ferropenia sobre el CI de la población infantil en edad escolar. De los estudios incluidos en el trabajo de Low M y cols., 31 se realizaron en poblaciones con nivel socioeconómico medio-bajo. Los autores concluyen que los suplementos de hierro en niños con anemia, mejoran parámetros hematológicos y no hematológicos, como el rendimiento intelectual; no obstante, no encuentran beneficios similares en niños con ferropenia sin anemia. Los autores también encuentran evidencia de beneficio sobre el desarrollo ponderoestatural(12).

Por otro lado, en el trabajo publicado en 2001 por Sheriff y cols., bajas concentraciones de hemoglobina (≥ de 9,5 g/L) en niños de 8 meses, se asocian con alteraciones en el desarrollo psicomotor a los 18 meses de edad. Los autores consideran que el momento óptimo para hacer un cribado de anemia en la primera infancia es antes de los 8 meses, ya que así se asegura el beneficio del tratamiento sobre el neurodesarrollo del niño(13). Finalmente, Algarín C y cols., relacionan en su publicación de 2013, la anemia por déficit de hierro con tiempos de respuesta motora más lentos y peor control inhibitorio en niños, a los ocho o nueve años de recibir tratamiento con hierro por la anemia. Según los autores, estos hallazgos parecen relacionados con el efecto de la anemia ferropénica sobre la mielinización y los circuitos dopaminérgicos(14).

Síndrome de piernas inquietas (SPI). Diferentes autores han descrito la asociación entre el déficit de hierro y el síndrome de las piernas inquietas. El hierro participa en la producción de dopamina, densidad de las sinapsis y en la síntesis de mielina, lo que justificaría su prescripción para mejorar los síntomas de esta enfermedad. Sin embargo, no hay evidencia clara sobre la eficacia del tratamiento con hierro en estos pacientes. Existen escasos estudios randomizados en Pediatría que demuestren su eficacia. Cuatro estudios pediátricos, muestran mejoría de la sintomatología tras el tratamiento con hierro en niños con SPI y ferritinas por debajo de 50 mcg/L(15,16).

Trombosis. Algunas publicaciones de casos sugieren la relación entre la anemia ferropénica y los accidentes cerebrovasculares. Maguire JL y cols., en el año 2007, concluyeron que niños previamente sanos con un infarto cerebral, tienen 10 veces más probabilidad de tener una anemia por déficit de hierro que un niño sano sin infarto cerebral. El trabajo sugiere que la anemia por déficit de hierro es un factor de riesgo significativo de infarto cerebral en niños sin otras patologías y que, por ello, su detección precoz debe ser una prioridad(17). Otros autores describen un riesgo 3,8 veces superior de trombosis en estos niños y encuentran una asociación significativa entre anemia, ferropenia y trombocitosis en los casos que estudian, pudiendo ser este el mecanismo implicado en esta complicación(17,18).

Diagnóstico

La anemia por déficit de hierro es una anemia microcítica, hipocrómica e hiporregenerativa. Las pruebas complementarias de elección para el diagnóstico son: hemograma (Hb, VCM, RDW) y perfil férrico (ferritina, índice de saturación de la transferrina y receptor soluble de la transferrina).

El déficit de hierro origina alteraciones analíticas de manera progresiva. Inicialmente, se produce un descenso de los depósitos en forma de ferritina, sin que tengan lugar modificaciones en el hematocrito ni en otros parámetros hematológicos. Tal y como hemos mencionado, podemos considerar que cifras de ferritina por debajo de 15 mcg/L reflejan una ferropenia; no obstante, no se debe olvidar que, una ferritina normal o aumentada no excluye un déficit de hierro, ya que la ferritina es un reactante de fase aguda y puede estar elevado en presencia de otras patologías coexistentes, tanto infecciosas como inflamatorias. Esto ocurre especialmente en la edad pediátrica, periodo en el que estos episodios, son habituales. En los últimos años, con el mejor conocimiento de la homeostasis del hierro, se han descrito nuevos parámetros que nos permiten valorar el estado del hierro en nuestro organismo con mayor precisión. El receptor soluble de la transferrina (RsTf) es un indicador eficaz para el diagnóstico de la ferropenia, ya que a diferencia de la ferritina, no se ve afectada por los procesos inflamatorios y es inversamente proporcional a la disponibilidad de hierro(6). Es decir, al producirse una depleción de los depósitos de hierro, aumenta la expresión de los “receptores de transferrina” en la membrana celular y, por consiguiente, la cantidad de RsTf circulante. Un índice del receptor soluble del receptor de la transferrina elevado nos indica una deficiencia de hierro. Su disponibilidad en todos los laboratorios es un limitante para la generalización de su uso.

En una segunda fase, la carencia de hierro acaba afectando la eritropoyesis, se produce un descenso de la sideremia, de la saturación de la transferrina con hierro (ISTf) y la elevación de la transferrina. Por último, en una tercera fase, la carencia repercute sobre las cifras de Hb, que descienden por debajo de las de referencia para la edad. Los hallazgos del laboratorio sugestivos de anemia por déficit de hierro incluyen también la presencia de una hipocromía y microcitosis (disminución del tamaño de los hematíes, 2 desviaciones estándar por debajo del valor medio para su edad) (Fig. 4).

Como ya hemos indicado anteriormente, el volumen corpuscular medio, al igual que otros parámetros, se modifica con la edad. Entre los seis meses y los dos años de vida, nos encontramos los glóbulos rojos más pequeños, su tamaño aproximado es de 70 fl y aumenta de forma progresiva hasta la adolescencia. Finalmente, describiremos la anemia ferropénica como: microcítica, hipocrómica e hiporreactiva, ya que los reticulocitos están disminuidos.

Las causas más frecuentes de anemia microcítica incluyen: déficit de hierro, alfa o beta talasemias y anemia por procesos inflamatorios crónicos. Los indicadores que nos pueden ayudar a establecer un diagnóstico diferencial de las anemias con microcitosis se incluyen en la tabla IV.

El índice de Mentzer, descrito en 1973, resulta muy útil para diferenciar la anemia por deficiencia de hierro de la talasemia. Se obtiene del cociente entre el volumen corpuscular medio (VCM, en fL) y el recuento de glóbulos rojos (en millones por microlitro), si el resultado es inferior a 12, es más probable que la microcitosis sea atribuible a una talasemia. Si el resultado es mayor de 13, entonces debemos pensar en la anemia por déficit de hierro. En la deficiencia de hierro, la eritropoyesis está afectada y la médula no puede producir tantos glóbulos rojos y estos son pequeños (microcíticos); por lo que, tanto el recuento de glóbulos rojos como el VCM serán bajos y, como resultado, el índice será superior a 13. Por el contrario, en la talasemia, que es un trastorno de la síntesis de la globina, el número de glóbulos rojos producidos es normal, pero las células son más pequeñas, el recuento de glóbulos rojos es normal, pero el VCM es bajo; por lo que, en este caso, el índice será inferior a 12. En ocasiones, ambas patologías pueden coexistir y por ello es recomendable primero corregir la ferropenia para llegar después al diagnóstico de talasemia. La tabla IV hace referencia a los parámetros que os ayudan a realizar un diagnóstico diferencial entre las principales anemias microcíticas.

Otras causas menos frecuentes de anemia con VCM bajo son: la anemia sideroblástica, la anemia por déficit de cobre, la piropoiquilocitosis y la atransferrinemia congénita.

Finalmente, es necesario tener en cuenta que, ante unos hallazgos de laboratorio compatibles con microcitosis o anemia, la historia clínica es fundamental para identificar la causa subyacente de la ferropenia con o sin anemia.

Tratamiento de la anemia

El tratamiento de elección de la anemia ferropénica son las sales ferrosas por vía oral, durante, al menos, tres meses. Se recomienda realizar un control analítico al finalizar el tratamiento y tres meses después.

La vía oral es la indicada, de entrada, para corregir la anemia por déficit de hierro. Existen numerosos preparados orales de hierro en el mercado, aunque las sales ferrosas (sulfato, fumarato o gluconato ferroso) son las de elección por su mejor biodisponibilidad, ya que no requieren acidificar el medio para poder absorberse a nivel intestinal, habitualmente presentan peor sabor y tolerancia digestiva que los complejos polisacáridos que contienen hierro en estado férrico (Tabla V). Por esto último, en muchas ocasiones, se pautan estas últimas formulaciones.

En 2017, Powers JM y cols., publicaron los resultados de un ensayo clínico aleatorizado doble ciego, cuyo objetivo era determinar si las fórmulas polisacáridas eran igual o más eficaces que las sales ferrosas en el tratamiento de la anemia por déficit de hierro en lactantes y niños pequeños. El ensayo conocido como BESTIRON, concluye que, a igual duración del tratamiento, los niños que fueron tratados con hierro ferroso tuvieron un incremento de 1 g/dl más, que los que recibieron las formas férricas; por lo tanto, los autores concluyen que el segundo grupo requiere tratamientos más prolongados para reponer los depósitos(19).

En relación a la dosis que se considera más adecuada para tratar la ferropenia, existen pocos ensayos clínicos en Pediatría, comparando diferentes dosificaciones en el tratamiento de la anemia ferropénica. No obstante, el estudio BESTIRON muestra una excelente respuesta hematológica y buena tolerancia a dosis de 3 mg/kg de hierro elemental, una vez al día en niños entre 9 y 48 meses. En adolescentes, Powers y cols., recomiendan pautas de 65 mg de hierro elemental una vez al día(19). En casos de anemias graves, la dosis se puede aumentar hasta 6 mg/kg, monitorizando los efectos secundarios.

Los efectos secundarios del tratamiento incluyen: síntomas digestivos (estreñimiento, náuseas, diarrea, anorexia, heces oscuras…) y la pigmentación dental y gingival reversibles. Estos efectos adversos aunque habituales, se producen con menos frecuencia que en el adulto. Es importante no olvidar que el proteinsuccinilato contiene caseína y los compuestos con ferrimanitol contienen ovoalbúmina y están contraindicados en alérgicos a proteínas de la leche de vaca y huevo, respectivamente.

Los pacientes pediátricos en tratamiento con hierro oral pueden tener una Hb normal al mes del comienzo, siempre que se identifique y corrija la causa subyacente. Los pacientes con anemia moderada/grave presentan una crisis reticulocitaria a los 7-10 días del inicio y un incremento de la Hb de 2g/dl en las 4 primeras semanas del inicio.

En todo paciente con una anemia por déficit de hierro, es fundamental identificar y corregir la causa subyacente. En caso de no hacerlo, puede producirse una respuesta parcial o recurrencia de la ferropenia. Las principales causas de anemia refractaria al tratamiento con hierro son: falta de adherencia terapéutica, persistencia de la causa subyacente o error diagnóstico (Tabla VI).

En el seguimiento de la anemia por déficit de hierro, los expertos recomiendan hacer una determinación de la ferritina al final del tratamiento y a los tres meses de finalizado este, con el fin de asegurar que los depósitos son adecuados, evitando así futuras recaídas.

Solamente, en ocasiones puntuales, es necesario recurrir a la administración de hierro endovenoso. Su uso, se aprobó por primera vez por la Food and Drug Administration (FDA) en Pediatría, en la insuficiencia renal crónica. Las indicaciones más frecuentes de esta vía de administración son: el fracaso terapéutico, la intolerancia digestiva o la asociación de patologías que contraindiquen la vía digestiva. La dosis se calcula mediante la fórmula de Ganzoni (Fig. 5), que estima la cantidad de hierro deficitario de cada paciente de forma individualizada, dependiendo del peso, la cifra de hemoglobina y de la hemoglobina deseada(6).

Los efectos secundarios locales del hierro endovenoso incluyen alteraciones de la pigmentación de la piel o linfangitis en los casos de extravasación, por lo que hay que ser especialmente precavido para que la medicación se administre intravenosa y no subcutánea. Los efectos sistémicos incluyen: náuseas, dolor abdominal, fiebre y mialgias, o reacciones de hipersensibilidad. La probabilidad de estos efectos adversos se reduce con un ritmo de infusión lento, ya que la mayoría se producen de forma similar al síndrome del hombre rojo relacionado con la vancomicina. Raramente, puede producir reacciones anafilácticas, por lo que es recomendable que su administración se realice en un medio hospitalario(6). Existen diversos preparados de hierro intravenoso de los cuales el hierro sacarosa (Venofer®) es el más empleado actualmente, con él ha disminuido de forma considerable la incidencia de efectos secundarios que se observaban con el hierro dextrano de bajo peso molecular, dextriferón (Ferinject®), principalmente las reacciones anafilácticas. El pico de reticulocitos se consigue a los 3-4 días de la infusión y se suele observar una respuesta en la cifra de hemoglobina transcurrida una semana.

La indicación de realizar una transfusión de hematíes, dependerá del contexto clínico del paciente y deberá de valorarse en función de su estabilidad.

Recomendaciones dietéticas

Una dieta adecuada con alimentos ricos en hierro, juega un papel fundamental en la prevención de la ferropenia y la anemia ferropénica. Las recomendaciones dietéticas deben adaptarse a la edad del niño.

Una de las principales recomendaciones orientadas a prevenir la anemia por déficit de hierro durante los primeros meses de vida, es promover la lactancia materna exclusiva hasta los 6 meses, frente al uso de preparados lácteos. En mayores de 12 meses, se recomienda limitar el consumo de lácteos a 600 ml al día.

La dieta debe ser equilibrada, sin excluir ningún alimento, que contenga, al menos, tres raciones al día de alimentos que contengan hierro. Las fuentes de alimentos con mayor biodisponibilidad de hierro incluyen: carnes rojas, cereales fortificados, yema de huevo y frutas con vitamina C. El hierro hemo contenido en fuentes animales tiene mejor absorción que el hierro no hemo de fuentes vegetales (el mito de las espinacas). En contraposición, los tanatos (contenidos en el té), los alimentos con salvado o ricos en fosfatos, oxalatos y fitatos (fibra vegetal, semillas o granos) inhiben su absorción, por lo que debe limitarse su consumo.

Recomendaciones de cribado

En España, la recomendación de realizar cribado de anemia por déficit de hierro, se limita a grupos de población con factores de riesgo.

Existen discrepancias sobre la necesidad de hacer cribado universal de anemia ferropénica a la población infantil menor de 24 meses. La Academia Americana de Pediatría recomienda llevar a cabo una determinación de rutina en este grupo de edad, basándose en los efectos negativos que la anemia por déficit de hierro puede tener sobre el desarrollo cognitivo(20). No obstante, otras entidades como la United States Preventive Services Task Force, las guías de práctica clínica de Canadá y Reino Unido, y el grupo Previnfad de la Asociación Española de Pediatría de Atención Primaria, no recomiendan realizar análisis de rutina, basándose en la ausencia de evidencia clara de los beneficios de esta medida(6). Sin embargo, las diferentes sociedades científicas antes mencionadas, sí recomiendan estudiar aquellos pacientes con factores de riesgo como:

• Factores de riesgo perinatales, como: prematuridad (principalmente en recién nacidos por debajo de los 1.500 g), bajo peso al nacimiento, gestaciones múltiples, ferropenia materna grave durante la gestación, hemorragias uteroplacentarias o neonatales, o múltiples extracciones sanguíneas. En los lactantes prematuros, se recomienda comenzar con los suplementos de hierro a las dos semanas de vida (2-4 mg/kg de hierro elemental diariamente), manteniendo la dosis de, al menos, 2 mg/kg durante el primer año de vida.

• Hasta los 12 meses, lactancia materna exclusiva; por encima de los 6 meses, introducción de leche de vaca antes de los 12 meses, escaso consumo de alimentos ricos en hierro o bajo nivel socioeconómico.

• Mayores de 12 meses con dietas restrictivas, malnutrición, obesidad (dietas inadecuadas con exceso de carbohidratos y grasas), elevado consumo de lácteos por encima de 700 ml/día y niños con enfermedades que puedan asociar ferropenia.

Función del pediatra de atención primaria

Una de las principales tareas que debe desempeñar el pediatra de atención primaria en la consulta, es la prevención y promoción de la salud. Por ello, conocer y actuar sobre los factores de riesgo derivados de la alimentación asociados a la ferropenia durante las etapas iniciales de la vida, constituye una función preferente del pediatra. Proporcionar pautas adecuadas de alimentación, reducirá la incidencia de anemia ferropénica en la población infantil.

Por otro lado, el diagnostico diferencial y etiológico de la ferropenia/anemia ferropénica junto con su tratamiento, son procesos que se realizan casi exclusivamente en atención primaria por lo que el pediatra debe conocerlos, identificando aquellas situaciones que requieran una derivación a atención especializada.

Finalmente, no podemos olvidar la importancia del seguimiento una vez finalizado el tratamiento.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de las autoras.

1.*** World Health Organization. WHO guideline on use of ferritin concentrations to assess iron status in individuals and populations. Disponible en: www.who.int/es/news/item/20-04-2020-who-guidance-helps-detect-iron-deficiency-and-protect-brain-development (acceso en marzo de 2021)

2.** Oatley H, Borkhoff CM, Chen S, Macarthur C, Persaud N, Birken CS, et al. Screening for Iron Deficiency in Early Childhood Using Serum Ferritin in the Primary Care Setting. Pediatrics. 2018; 142: e20182095.

3.*** Baragaño González M. Alteraciones del metabolismo del hierro y las anemias sideroblásticas. En: Madero L, Lassaletta A, Sevilla J. Hematología y Oncología. Madrid: Ergon S.A. 3ª ed. 2015; 9: 95-112.

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7. Gupta PM, Hamner HC, Suchdev PS, Flores-Ayala R, Mei Z. Iron status of toddlers, nonpregnant females, and pregnant females in the United States. Am J Clin Nutr. 2017; 106: 1640S-6S.

8. Gupta PM, Perrine CG, Mei Z, Scanlon KS. Iron, Anemia, and Iron Deficiency Anemia among Young Children in the United States. Nutrients. 20160; 8: E330.

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10. Sánchez Ruiz-Cabello FJ y grupo previnfad/PAPPS. Prevención primaria y cribado de ferropenia en lactantes. Previnfad Ferropenia. 2011.

11. Sutcliffe TL, Khambalia A, Westergard S, Jacobson S, Peer M, Parkin PC. Iron depletion is associated with daytime bottle-feeding in the second and third years of life. Arch Pediatr Adolesc Med. 2006; 160: 1114-20.

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20.** Baker RD, Greer FR; Committee on Nutrition American Academy of Pediatrics. Diagnosis and prevention of iron deficiency and iron-deficiency anemia in infants and young children (0-3 years of age). Pediatrics. 2010; 126: 1040-50.

Bibliografía recomendada

– Hernández Merino A. Anemias en la infancia y la adolescencia. Clasificación y diagnóstico. Pediatr Integral. 2012; 16: 357-65.

Muy buen artículo, que nos permite conocer mejor las anemias, su clasificación en función de sus características y, de esa forma, centrar su diagnóstico. Es un buen punto de partida.

– World Health Organization. WHO guideline on use of ferritin concentrations to assess iron status in individuals and populations. Disponible en: www.who.int/es/news/item/20-04-2020-who-guidance-helps-detect-iron-deficiency-and-protect-brain-development (acceso en marzo de 2021).

Guía actualizada sobre el papel de la ferritina en el cribado del déficit de hierro a nivel mundial. Los autores responden a preguntas sobre la ferropenia, basándose en la evidencia científica.

– Powers JM, Buchanan GR. Disorders of Iron Metabolism: New Diagnostic and Treatment Approaches to Iron Deficiency. Hematol Oncol Clin North Am. 2019; 33: 393-408.

Excelente artículo de revisión sobre la ferropenia y la anemia deficitaria en hierro con bibliografía actualizada.

– Baragaño González M. Alteraciones del metabolismo del hierro y las anemias sideroblásticas. En: Madero L, Lassaletta A, Sevilla J. Hematología y Oncología. Madrid: Ergon S.A. 3ª ed. 2015; 9: 95-112.

En este capítulo, se repasa de forma exhaustiva la fisiología del hierro, muy importante para entender el origen y comportamiento de la anemia ferropénica en sus diferentes fases.

 

Caso clínico

Anamnesis Niña de 13 años con cefalea intermitente de un mes de evolución. Presenta episodios intermitentes de cefalea biparietal continua, no irradiada, pulsátil, de 4-5 días de evolución. Durante los episodios presenta: decaimiento, postración, pérdida de apetito y malestar digestivo. Sin sono ni fotofobia. • Antecedentes familiares, natural de Colombia. Adoptada a los 13 meses, tiene una hermana gemela. • Antecedentes personales: reglas abundantes e irregulares, sin epistaxis de repetición ni otros sangrados. Sin dolor abdominal recurrente, curva ponderoestaural en el P50. Exploración física Saturación de O2: 98%; FC: 104 lpm; TA: 110/80 mm Hg. Buen estado general. Bien nutrida, hidratada y perfundida. Tez oscura (difícil de valorar, palidez en la exploración inicial), sin exantemas ni petequias. Sin signos de dificultad respiratoria. AC: tonos rítmicos, soplo sistólico paraesternal izquierdo de características funcionales. AP: normal. Exploración neurológica sin alteraciones significativas. Pruebas complementarias Hemograma: hematíes: 4,65 x106/mm³; hemoglobina: 7,34 g/dl; hematocrito: 26,4%; VCM: 61,7 fL; HCM: 15,8 pg; RDW: 35%. Leucocitos: 5,91 x 10³/mm³ con fórmula normal; plaquetas: 319 x 10³/mm³. Bioquímica sanguínea: normal (LDH y bilirrubina normal). Estudio del metabolismo del hierro: hierro: 11 µg/dl; ferritina: 2 ng/ml; transferrina: 379 mg/dl; índice saturación transferrina: 2,4% 15 45. Capacidad total fijación hierro: 672 µg/dl. Diagnóstico Anemia microcítica hipocrómica, compatible con anemia por déficit de hierro por exceso de pérdidas. Evolución clínica • Se inicia tratamiento con hierro, con buena tolerancia. A los 20 días, presenta mejoría clínica, no presenta cefalea, menos cansancio y auscultación cardiaca normal. • Control analítico al mes: hematíes: 5,08 x 106/mm³; hemoglobina: 11,7 g/dl; hematocrito: 38,2%; VCM: 75,2 fL; HCM: 23 pg; RDW: 32,5%. Hierro: 126 µg/dl; ferritina: 35 ng/ml; transferrina: 315 mg/dl. Índice saturación transferrina: 28,6% 15 45. Capacidad total fijación hierro: 441 µg/dl.

 

 

Temas de FC

J. Zubicaray Salegui, J. Sevilla Navarro

Hospital Infantil Universitario Niño Jesús

Resumen La anemia hemolítica se define por el acortamiento de la vida media del hematíe que puede ser aguda o crónica; esta deberá formar parte del diagnóstico diferencial de cualquier anemia normocítica o macrocítica. La hemólisis puede ocurrir por vía intravascular o extravascular, y se debe: a la pérdida de la deformabilidad que conduce a fagocitosis, a la destrucción mediada por anticuerpos o activación directa del complemento, o a la fragmentación debida a microtrombos o trauma mecánico directo, oxidación o destrucción celular directa. Clínicamente, los pacientes pueden presentar signos y síntomas como: anemia aguda, ictericia, hematuria, disnea, fatiga, taquicardia o hipotensión. Los resultados de las pruebas de laboratorio que confirman la hemólisis incluyen: reticulocitosis, así como aumento de lactato deshidrogenasa, aumento de bilirrubina no conjugada y disminución de los niveles de haptoglobina. La prueba de antiglobulina directa diferenciará, por lo general, las causas inmunes de las causas no inmunes. Asimismo, se debe realizar un frotis de sangre periférica, para identificar morfologías anormales de los glóbulos rojos. Todo ello, clasificará a las anemias hemolíticas en: hemoglobinopatías, membranopatías, enzimopatías, anemias inmunomediadas y anemias de causas extrínsecas no inmunes.

 

Abstract Hemolytic anemia is defined as the reduction of the half-life of red blood cells, which can be an acute or chronic process, and it should be part of the differential diagnosis of any normocytic or macrocytic anemia. Hemolysis can occur intravascularly or extravascularly, and it is due to: loss of deformability that leads to phagocytosis, antibody-mediated destruction or direct complement activation, fragmentation due to microthrombi or direct mechanical trauma, oxidation, or direct cell destruction. Clinically, patients may present with signs and symptoms such as: acute anemia, jaundice, hematuria, dyspnea, fatigue, tachycardia, or hypotension. Laboratory tests that confirm hemolysis include reticulocytosis, increased lactate dehydrogenase and unconjugated bilirubin, and decreased haptoglobin levels. Direct antiglobulin test will usually differentiate immune from non-immune causes. In addition, a peripheral blood smear should be performed to identify abnormal red blood cell morphologies. Thus, hemolytic anemia can be classified into: hemoglobinopathies, membranopathies, enzymopathies, immune-mediated anemia, and anemia of extrinsic non-immune causes.

 

Palabras clave: Anemia hemolítica; Congénita; Pediatría.

Key words: Hemolytic anemia, Congenital, Pediatrics.

 

Pediatr Integral 2021; XXV (5): 233 – 240

 

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Anemias hemolíticas: clasificación. Membranopatías. Enzimopatías. Anemia hemolítica autoinmune

Introducción

Las anemias hemolíticas son un conjunto de trastornos que se caracterizan por un acortamiento de la vida media del hematíe(1). Constituyen un grupo importante de anemias, con manifestaciones clínicas y analíticas comunes, pero con un origen y una fisiopatología distinta.

En función de la base fisiopatológica de la alteración, los podemos clasificar en dos grupos: intrínsecos (o corpusculares) y extrínsecos (extracorpusculares)(2) (Tabla I).

Los intrínsecos son mayoritariamente de origen congénito y se deben a alteraciones estructurales o funcionales de sus componentes fundamentales: hemoglobina (hemoglobinopatía), membrana (membranopatía) o enzimas (enzimopatías). Los defectos extrínsecos, en cambio, son adquiridos y se deben a alteraciones del entorno, una vez el hematíe ha abandonado la médula ósea. De una forma u otra, alteran su estructura y/o morfología, disminuyendo su capacidad de deformación, y por consiguiente, disminuyendo la vida media del hematíe. En cualquier caso, el resultado final es siempre un síndrome hemolítico de intensidad variable con aumento compensador de la eritropoyesis y aumento del número de reticulocitos. La hemólisis puede ser extravascular (en el sistema retículo-endotelial del bazo o del hígado) o intravascular, produciéndose directamente dentro de los vasos sanguíneos. Clínicamente, se caracterizan por tres signos: reticulocitosis, esplenomegalia e ictericia. La bilirrubina no conjugada o indirecta aumenta por incremento del catabolismo del hemo. Además, se produce disminución de la haptoglobina, debido a la unión de esta a la hemoglobina libre en sangre y su destrucción a nivel hepático.

En cuanto al diagnóstico general, requiere tres exploraciones básicas: 1) hemograma o examen hematológico básico; 2) recuento de reticulocitos o hematíes jóvenes circulantes; y 3) examen morfológico de la sangre a partir de un frotis(3-5).

En este capítulo, desarrollaremos las características básicas de las anemias hemolíticas más frecuentes.

 

Membranopatías: alteraciones de la membrana eritrocitaria

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Introducción

La patología de la membrana eritrocitaria reside en la existencia de defectos congénitos de las proteínas que la constituyen.

Obedecen a defectos estructurales o funcionales de las proteínas de la membrana eritrocitaria. La membrana del hematíe es un sistema complejo construido por múltiples proteínas integrales y superficiales, que proporcionan al hematíe su característica forma de disco bicóncavo, así como la capacidad de deformarse o deformabilidad. Está constituida por una bicapa lipídica en la que flotan unas proteínas llamadas integrales. Recubriendo su cara interna, y en mínimo contacto con la Hb, se encuentra una red proteica bidimensional, fijada a la bicapa lipídica por proteínas integrales; esta red se conoce como el citoesqueleto de la membrana eritrocitaria(6). Las proteínas pueden formar parte de la bicapa lipídica (proteínas integrales) o formar parte del esqueleto (proteínas estructurales). De acuerdo a su movilidad electroforética en un gel de poliacrilamida, las proteínas de la membrana eritrocitaria se pueden clasificar en bandas o fracciones, lo que permite identificar alteraciones de estas en caso de patología.

Un defecto estructural o funcional en alguna de estas proteínas, puede alterar la integridad de todo el esqueleto de la membrana y dar lugar a una hemólisis, por lo que la patología de la membrana eritrocitaria reside en la existencia de defectos congénitos de las proteínas que la constituyen. En general, se trata de mutaciones en alguno de los genes que codifican estas proteínas y que se heredan mayoritariamente con carácter autosómico dominante, con hemólisis extravascular y con alteraciones morfológicas características en los hematíes que dan nombre y orientan al diagnóstico de cada entidad, como veremos a continuación (Fig. 1)(7).

Esferocitosis hereditaria (EH)

La esferocitosis hereditaria cursa con un síndrome hemolítico crónico sobre el que pueden aparecer crisis aplásicas y crisis hemolíticas.

Es la membranopatía más común en la raza blanca, con una prevalencia estimada de 1/2.000(7). Obedece a un defecto de proteínas con interacción vertical del citoesqueleto que produce pérdida parcial de la misma (Fig. 1), con la consiguiente disminución de la relación superficie/volumen y aparición de esferocitos.

Manifestaciones clínicas

Tiene una expresividad clínica variable, aunque existe predominio de formas leves y moderadas. En general, sobre una base de hemólisis crónica se producen crisis hemolíticas, sobre todo en la infancia, en relación con infecciones virales y, menos frecuentes, episodios de eritroblastopenia por parvovirus B19. Los hallazgos clínicos son: anemia, ictericia y esplenomegalia. Como complicaciones en relación con la hemólisis, pueden observarse: colelitiasis, masas de eritropoyesis extramedular y sobrecarga de hierro. Las formas sintomáticas pueden debutar en el periodo neonatal, como enfermedad hemolítica no inmune. Antiguamente, debido a que a menudo, las pruebas de fragilidad osmótica y el examen morfológico no eran concluyentes en el recién nacido, se producía un retraso en el diagnóstico definitivo de estos casos; hecho que la implantación de la prueba de la fijación de eosina-5-maleimida (test de EMA) ha simplificado y mejorado.

Mecanismo molecular

El patrón de herencia es autosómico dominante en el 75% de los casos, y autosómico recesivo en el resto. En cuanto a la frecuencia de los distintos defectos o mutaciones, se estima que los defectos en el gen de la ankirina (40-60% de casos en el norte de Europa), beta-espectrina (20%), y banda 3 (15-25%), son las más frecuentes.

Diagnóstico

Para apoyar el diagnóstico clínico mencionado con anterioridad, el diagnóstico en el laboratorio se basa fundamentalmente en las siguientes pruebas.

Morfología eritrocitaria

Es característica la presencia de esferocitos o hematíes con forma redondeada, aspecto pequeño o intensamente coloreado, careciendo de aclaramiento central en el frotis de sangre periférica. Además, los índices eritrocitarios muestran un incremento de la concentración de la hemoglobina corpuscular media (CHCM), un incremento de la amplitud de distribución eritrocitaria (ADE) y un volumen corpuscular medio (VCN) normal o ligeramente disminuido.

Estudio de fragilidad osmótica eritrocitaria (ROE)

Durante muchos años, ha sido la prueba más utilizada para el diagnóstico de la EH. Mide la capacidad o habilidad del hematíe de incrementar su volumen cuando son sometidos a soluciones hipotónicas de cloruro de sodio. Debido a que los esferocitos tienen una relación de superficie/volumen disminuida, su capacidad de aumentar el volumen es también limitada, lisándose antes ante concentraciones crecientes de ClNa. Se debe de tener en cuenta que hasta un 20% de las esferocitosis hereditarias presentan un test de fragilidad normal en relación a la escasa presencia de esferocitos o por la reticulocitosis intensa.

Prueba de la fijación de eosina-5-maleimida (EMA binding test)

Esta técnica de citometría de flujo se basa en la medida de intensidad de fluorescencia en hematíes, que han sido incubados con el fluorocromo eosina-5-maleimida. Así, la fluorescencia estará disminuida en los casos de EH. Es especialmente sensible en la detección de la EH, por ello se está implementando actualmente, como técnica de referencia para el diagnóstico.

Existen otras técnicas como la ectacitometría de gradiente osmótico o la electroforesis de proteínas mediante gel de poliacrilamida, este último como paso previo al estudio molecular del gen afecto. Finalmente, puede completarse el diagnóstico mediante el diagnóstico molecular de las mutaciones genéticas. Permite el diagnóstico de certeza, siendo esencial para los pacientes en los que los test diagnósticos básicos son dudosos, en pacientes que requieren transfusiones o en situaciones complejas, como anemias hemolíticas en neonatos.

Tratamiento

El tratamiento es básicamente preventivo, a base de administración de ácido fólico ante incremento de hemólisis. Las transfusiones por su parte, se realizan a demanda. Cuando la anemia es muy intensa, puede realizarse una esplenectomía que, en la mayoría de los casos, normaliza la concentración de hemoglobina, desapareciendo la anemia (aunque no los esferocitos circulantes). La esplenectomía elimina o reduce la hemólisis, sin embargo, implica riesgo de problemas infecciosos por gérmenes encapsulados, y problemas trombóticos. Por ello, se considera indicación solo en membranopatías estructurales con fenotipo clínico grave. Según las guías británicas, la indicación se establece para esferocitosis graves (Hb mantenidas entre 6-8 g/dl), no antes de los 6 años y si es posible por laparoscopia(8). Antes de la cirugía, se exige vacunación reglada previa frente a gérmenes encapsulados (Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae) y después de la misma, profilaxis con penicilina hasta la vida adulta(9-10).

Otras membranopatías

La eliptocitosis congénita y la estomatocitosis hereditaria son formas menos frecuentes de membranopatía.

Eliptocitosis congénita (EC)

Trastorno algo más leve que la EH que no siempre condiciona anemia hemolítica. En la EC, es característica la presencia de numerosos eliptocitos circulantes en sangre periférica. Obedece a un defecto de proteínas con interacción horizontal del citoesqueleto (principalmente Banda 4,1 y α-espectrina) (Fig. 1) que alteran la elasticidad de la membrana, impidiendo su recuperación después de un alargamiento. No existe pérdida de membrana y, por ello, la ROE y la CHCM son normales. La mayoría de los casos (80%) son asintomáticos o con anemia leve que, en ocasiones, suele pasar desapercibida. Esto implica que el diagnóstico de una eliptocitosis se puede hacer a cualquier edad y que su verdadera incidencia en una población pueda ser subestimada. En el periodo neonatal existe un cuadro clínico conocido como “poiquilocitosis neonatal”, caracterizado por anemia asociada a ascitis y edema, que suele resolverse espontáneamente durante las primeras semanas de vida. Existe poca evidencia sobre la eficacia de la esplenectomía, ya que por la gran inestabilidad de la membrana, los eritrocitos también se rompen fuera del bazo.

Estomatocitosis hereditaria

Finalmente, existe una forma muy rara de membranopatía cuya manifestación morfológica fundamental es la presencia de hematíes con una palidez central alargada en lugar de redonda. Existe un trastorno de la permeabilidad a los iones de sodio o potasio, por el cual el hematíe puede hidratarse (hidrocitosis congénita) o deshidratarse (xerocitosis congénita). La xerocitosis es el desorden más frecuente dentro de la estomatocitosis hereditarias (XC), con una incidencia de 1 en 50.000 nacimientos. Esta incidencia puede estar infravalorada, porque muchos casos con Hb en límites normales solo se van a manifestar, por un aumento de reticulocitos o larvados datos de hemólisis y van a pasar desapercibidos. La mayor parte de los casos descritos están causados por mutaciones del gen PIEZO1 (16q24.3), que se hereda de forma autosómica dominante. El dato más característico de los hematíes deshidratados es el aumento de la CHCM. Al contrario de la EH, la observación morfológica de sangre periférica es anodina y, a excepción de aquellos casos en los que se aprecian eritrocitos de forma irregular (xerocitos). En cuanto al tratamiento, a diferencia a lo que sucede en otras membranopatías, la XC no responde bien a la esplenectomía, y no se aconseja por el alto riesgo de problemas de trombosis arteriales y venosas. Por eso, se deberá descartar una estomatocitosis antes de programar una esplenectomía.

 

Eritroenzimopatías: las enzimas y sus alteraciones

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Introducción

Las eritroenzimopatías son enfermedades hereditarias, debidas al déficit de alguna de las enzimas del hematíe que pueden localizarse en alguna de sus 4 vías metabólicas principales: 1) glucólisis anaerobia; 2) metabolismo antioxidante; 3) sistema diaforásico; y 4) metabolismo nucleotídico. Se engloban también dentro de las anemias raras o minoritarias, ya que su prevalencia en nuestra población es siempre inferior a 5 casos por 10.000 habitantes, siendo las más frecuentes: el déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y el déficit de piruvato cinasa. El perfil o patrón de hemólisis puede variar en cada una de ellas: el déficit de piruvato cinasa cursa con hemólisis crónica, mientras que el déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa cursa con hemólisis aguda.

A diferencia de la EH, las eritroenzimopatías carecen de alteraciones morfológicas características y para su diagnóstico se requiere la cuantificación de la actividad enzimática en el hemolizado del paciente.

Déficit de piruvato-cinasa (PK)

Supone la primera causa de anemia hemolítica crónica no esferocítica.

Es una anemia hemolítica corpuscular por defecto enzimático en la vía anaerobia de producción de pirúvico y láctico del hematíe. Debido a la deficiencia de dicha enzima, se altera la generación de ATP y los eritrocitos no pueden mantener su contenido de agua y de potasio, volviéndose rígidos y, por consiguiente, disminuyéndose su vida media. El patrón de herencia es autosómico recesivo, los pacientes homocigotos o los dobles heterocigotos padecen un síndrome hemolítico con anemia de intensidad variable.

Manifestaciones clínicas

Cursa con un síndrome hemolítico crónico de intensidad variable y, habitualmente, de inicio neonatal. La anemia puede variar, desde formas moderadas o leves, incluso asintomáticas en caso de que la hemólisis sea compensada, hasta formas graves con intensa anemia, que se acompañan de retraso de crecimiento óseo y gonadal. Estos pacientes presentan sobrecarga de hierro incluso en pacientes no trasfundidos por el aumento de la absorción intestinal debido a la hemolisis crónica y la eritropoyesis ineficaz.

Mecanismo molecular

La PK funcional es un tetrámero formado por 4 subunidades idénticas y sintetizado por dos genes diferentes: PKM2 y PKLR. Hasta la actualidad, se han descrito mas de 300 mutaciones del gen PKLR responsables del déficit.

Diagnóstico

El diagnóstico de déficit de PK requiere la cuantificación de la actividad enzimática en el suero hemolizado. Si los leucocitos no se eliminan bien del preparado hemolizado, pueden enmascarar el déficit de PK eritrocitario, ya que los leucocitos tienen una actividad PK normal. Igualmente, la presencia de un elevado número de reticulocitos circulantes puede dar también falsos negativos, debido también a que la actividad PK de los reticulocitos es muy superior a la de los hematíes maduros. Por ello, si en presencia de intensa reticulocitosis se obtiene una actividad PK normal, debe confirmarse el resultado mediante la determinación del cociente entre la actividad PK y hexocinasa (HK)(11). No obstante, en la actualidad se recomienda realizar confirmación del diagnóstico con estudio molecular ya que la actividad enzimática no es fácil de estandarizar.

Tratamiento

El tratamiento del déficit PK es esencialmente sintomático, consistiendo en el soporte con concentrados de hematíes, quelación de hierro y, eventualmente, esplenectomía, aunque esta última no consigue normalizar las cifras de Hb. En los pacientes con síndrome hemolítico severo o intenso, puede optarse por un trasplante de progenitores hematopoyéticos, aunque se debe considerar su elevada morbimortalidad. Asimismo, en los últimos años, esta enzimopatía constituye una enfermedad candidata a ser tratada en aproximaciones de terapia génica. Del mismo modo, existen ensayos clínicos en marcha con nuevas moléculas con capacidad de estabilizar la proteína PK-R (NCT02476916, NCT03548220, NCT03559699)(12-13) con algunos resultados ya publicados.

Déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD)

Las crisis hemolíticas desencadenadas por agentes oxidantes son características del déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.

Es la eritroenzimopatía más frecuente, afectando a más de 400 millones de personas en todo el mundo. Está implicada en la ruta metabólica antioxidante de las pentosas, donde gracias a dicha enzima, se produce la nicotinamida adenindinucleótido fosfato reducido (NADPH), necesaria para mantener el glutatión reducido, que protege a la hemoglobina de la acción oxidativa del peróxido de hidrógeno y radicales oxidativos(14). Así, el déficit de G6PD reduce la concentración de glutatión reducido y disminuye la capacidad del hematíe para defenderse frente a agentes oxidantes, constituyendo una causa de hemólisis. Además, el déficit protege frente a la parasitación por el Plasmodium falciparum, explicando la mayor supervivencia de los portadores del déficit sobre los no portadores, así como su elevada prevalencia.

Manifestaciones clínicas

La manifestación clínica habitual es una crisis de hemólisis intravascular aguda, después de 24-72 horas de la ingesta o contacto con algún medicamento oxidante o habas (favismo), así como con algún agente infeccioso. Se presenta con intensa anemia y hemo­globinuria. Es típico que la anemia empeore hasta el día 7-8 de la crisis; sin embargo, una vez suprimido el agente oxidante, la concentración de Hb se recupera espontáneamente a los 15 días.

Debido a ello, los portadores de un déficit de G6PD pueden permanecer asintomáticos durante muchos años, hasta que se produce este contacto con las substancias que desencadenan la hemólisis. Entre los medicamentos que pueden ser causa de hemólisis en el déficit de G6PD destacan: ciertos analgésicos, sulfamidas, antipalúdicos y antibióticos (Tabla II).

Mecanismo molecular

La enzima G6PD es codificada por un gen situado en el cromosoma X, por lo que su herencia va ligada al sexo. Por lo tanto, los pacientes varones (hemicigotos o heterocigotos) son los que padecen la enfermedad, ya que la actividad enzimática es siempre <1%. La mayoría de las mujeres portadoras son asintomáticas, pero debido a la variabilidad aleatoria de la expresión del cromosoma X, durante el desarrollo pueden observarse portadoras heterocigotas con actividad G6PD prácticamente normal o significativamente disminuida, que puede dar lugar a crisis hemolíticas agudas de características superponibles a las de los varones heterocigotos.

Gracias a la secuenciación de cADN G6PD, se han identificado más de 300 mutaciones diferentes o combinaciones de mutaciones del gen G6PD. Las variantes se clasifican en cuatro grupos, según su comportamiento clínico: grupo I (variantes esporádicas), grupo II (variantes mediterráneas), grupo III (variantes africanas) y grupo IV (variantes asintomáticas).

Diagnóstico

El déficit de G6PD requiere la medida de la actividad enzimática en el hemolizado. Se debe tener en cuenta que la demostración de la disminución de actividad del enzima en los eritrocitos es más evidente después de varias semanas del episodio hemolítico, cuando remite la intensa reticulocitosis, ya que las células jóvenes poseen una actividad enzimática mayor. Normalmente, en los individuos varones portadores de la enzimopatía esta actividad es prácticamente nula, por lo que un individuo con déficit de G6PD puede resistir sin hemólisis, en condiciones normales, con una actividad de G6PD eritrocitaria alrededor del 1% de la normal. Como consecuencia de la agresión oxidativa, en estos pacientes, los hematíes suelen mostrar, además de anemia, una alteración morfológica característica conocida como excentrocitosis. Los cuerpos de Heinz aparecen durante las crisis y como las células que los contienen son eliminadas con rapidez de la circulación, pueden dejar de verse después de 2 o 3 días.

Tratamiento

La mejor medida terapéutica es la prevención de los episodios hemolíticos en los pacientes predispuestos, evitando la exposición a agentes oxidantes.

 

Anemia hemolítica autoinmune

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La anemia hemolítica autoinmune presenta la prueba de Coombs directa positiva.

La anemia hemolítica autoinmune (AHAI) es un trastorno inmune caracterizado por la presencia de autoanticuerpos dirigidos contra antígenos de la membrana eritrocitaria, que producen acortamiento de la vida media de los hematíes. Estarían incluidas dentro de las anemias hemolíticas extrínsecas o extracorpusculares.

Aparece cuando existen anticuerpos dirigidos contra un componente de la membrana eritrocitaria con o sin participación del complemento, o cuando ciertos fármacos interaccionan con la membrana del hematíe y facilitan su fagocitosis por los macrófagos del bazo, el hígado y la médula ósea. El patrón en cada caso es característico y se determina por la naturaleza y la cantidad de autoanticuerpo producido. Los anticuerpos de naturaleza IgG preferentemente actúan a una temperatura ≥ 37ºC, mientras que los de naturaleza IgM son más activos a temperaturas frías (Tabla III).

Es una entidad rara en la infancia, con una incidencia estimada de 0,8-1,25 casos por 100.000 niños, aunque constituye la causa más frecuente de anemia hemolítica extracorpuscular(15-16). Puede aparecer a cualquier edad, con una mayor incidencia en torno a los tres o cuatro años. Etiológicamente, se pueden clasificar en AHAI secundarias (infección, hemopatías, enfermedades autoinmunes, tumores…) y primarias o idiopáticas. En población pediátrica, más de la mitad de los casos se presentan asociadas a otra patología, siendo un 40-50% AHAI idiopáticas(17). A diferencia de los adultos, con mayor frecuencia, suele presentarse como un cuadro autolimitado asociado a una infección viral. Sin embargo, los menores de dos años y adolescentes presentan más frecuentemente formas crónicas asociadas o no a enfermedades sistémicas, principalmente inmunodeficiencias o trastornos autoinmunes(18).

Diagnóstico

En todos los casos, el diagnóstico se basa en la demostración de la antiglobulina mediante positividad de la prueba de Coombs directa para IgG o IgM y complemento, que detecta el revestimiento de inmunoglobulinas o componentes del complemento en la superficie del hematíe. No obstante, se debe tener en cuenta que, de forma excepcional, existen casos de AHAI con Coombs directo negativo(19).

Tratamiento

La mayoría de las formas idiopáticas responden al tratamiento de primera línea, constituido por la corticoterapia (1-2 mg/kg/día hasta que se alcancen niveles de Hb mayores a 10 g/dL y descenso lento posterior en 4-6 meses). En general son de buen pronóstico, con tasas de respuesta de hasta 70-85%, aunque un 50% puede recaer y ser córtico-dependientes. La transfusión debe reservarse para casos graves con afectación hemodinámica. Las recaídas frecuentes y crónicas se asocian a formas más secundarias, donde el pronóstico depende de la enfermedad primaria. Como opciones de tratamientos para esas formas refractarias se pueden plantear, tales como: la esplenectomía, el rituximab u otros inmunomoduladores o inmunosupresores(20).

AHAI por anticuerpos fríos y hemolisina bifásica

En las anemias hemolíticas por anticuerpos fríos, causadas por IgM, los anticuerpos reaccionan contra el sistema antigénico eritrocitario I/i. Hay formas primarias, excepcionales en Pediatría, y formas secundarias a infecciones por Mycoplasma y Epstein-Barr, fundamentalmente. Se manifiesta por un síndrome hemolítico agudo menos sensible a los corticoides, pero generalmente autolimitado y prevenible, evitando la exposición al frío. En la hemoglobinuria paroxística a frigore, la hemolisina bifásica Donath-Landsteiner (IgG que reacciona a bajas temperaturas contra el antígeno P) fija grandes cantidades de complemento y los eritrocitos se hemolizan cuando la temperatura aumenta. Ocurre en el 30-40% de las AHAI en niños y, habitualmente, asocia historia de infección viral, varias semanas antes.

Función del pediatra de Atención Primaria

El pediatra de Atención Primaria podrá realizar la orientación diagnóstica de una anemia hemolítica a partir de la historia familiar y los signos y síntomas acompañantes. Se apoyará en las pruebas de diagnóstico o laboratorio básico para apoyar su sospecha diagnóstica (ver algoritmo al final del artículo). Tras el diagnóstico etiológico o definitivo por el especialista de área, el pediatra de Atención Primaria será fundamental para promover las medidas de prevención de las crisis hemolíticas, así como los cuidados posteriores a tratamientos específicos, como la esplenectomía.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de los autores.

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18. Vagace JM, Bajo R, Gervasini G. Diagnostic and therapeutic challenges of primary autoimmune haemolytic anaemia in children. Arch Dis Child. 2014; 99: 668-73.

19.** Hill QA, Hill A, Berentsen S. Defining autoimmune hemolytic anemia: a systematic review of the terminology used for diagnosis and treatment. Blood Adv. 2019; 3: 1897-906.

20. Brodsky RA. Warm Autoimmune Hemolytic Anemia. N Engl J Med. 2019; 381: 647-54.

Bibliografía recomendada

- Hill QA, Hill A, Berentsen S. Defining autoimmune hemolytic anemia: a systematic review of the terminology used for diagnosis and treatment. Blood Adv. 2019; 3: 1897-906.

Actualización reciente de criterios de diagnóstico, criterios de severidad o fase de enfermedad, y criterios de respuesta a tratamientos.

- Da Costa L, Galimand J, Fenneteau O, Mohandas N. Hereditary spherocytosis, elliptocytosis, and other red cell membrane disorders. Blood Rev. 2013; 27: 167-78.

Revisión ilustrativa de las membranopatías más importantes.

- Perrotta S, Gallagher PG, Mohandas N. Hereditary spherocytosis. Lancet. 2008; 372: 1411-26.

Exhaustiva revisión sobre las bases de la esferoticosis hereditaria.

- Iolascon A, Andolfo I, Barcellini W, Corcione F, Garçon L, De Franceschi L, et al. Working Study Group on Red Cells and Iron of the EHA. Recommendations regarding splenectomy in hereditary hemolytic anemias. Haematologica. 2017; 102: 1304-13.

Indicaciones actualizadas recientemente, para la esplenectomía en distintas anemias hemolíticas.

- Grace RF, Barcellini W. Management of pyruvate kinase deficiency in children and adults. Blood. 2020; 136: 1241-9.

Revisión y actualización muy reciente del manejo del déficit de piruvato cinasa y nuevos tratamientos.

- Cappellini MD, Fiorelli G. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. Lancet. 2008; 371: 64-74.

Exhaustiva revisión sobre las bases del déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.

Caso clínico

Paciente de 7 años que acude a Urgencias por ictericia y coluria de 24 horas de evolución. Sin fiebre, sin ingesta de medicamentos ni otros antecedentes relevantes. A la exploración, estable hemodinámicamente, no adenopatías ni megalias. Auscultación cardiaca taquirrítmica, soplo sistólico en foco aórtico III/IV y auscultación pulmonar sin hallazgos. Pruebas complementarias: Hemograma: leucocitos: 9,52×1.000/μL (4,5-14); neutrófilos: 7,17×1.000/μL; linfocitos: 1,91×1.000/μL; monocitos: 0,35×1.000/μL; Eosinófilos: *0,07×1.000/μL; Basófilos: 0,01×1.000/μL; hematíes: **2,28 mill./μL (3,9-5,3); hemoglobina: **6,6 g/dl (10,7-14,4); hematocrito: **20,7% (34,3-44,3); volumen corpuscular medio: 90,7 fl (75-95); hemoglobina corpuscular media: 29 pg (23,2-30,6); Concentración hemoglobina corp. media: 32,7 g/dl (29-35); índice de distribución eritrocitaria: *15,4% (11,6-15); plaquetas: 352×1.000/μL (150-400); VPM: 7,8 fL (5-10); reticulocitos: **11,53% (0,2-2); reticulocitos absolutos: **265,9×1.000/μL (24-84). Bioquímica sérica: glucosa *108 mg/dL (60-100); urea: 23,6 mg/dL (15,0-39,0); creatinina: 0,35 mg/dL (0,33- 0,73); ácido úrico: 2,47 mg/dL (2-5,1); proteínas totales: 6,3 g/dl (5,7-8); albumina: 4,2 g/dL (3,3-5,2); bilirrubina total: **6,85 mg/dL (0,2-1,3); bilirrubina conjugada: *0,65 mg/dL (0-0,3); lactatodeshidrogenasa (LDH): *624 U/L (110-295); transaminasa GOT: 43 U/L (20-57); transaminasa GPT: 22 U/L (17-43); gamma GT: 10 U/L (8-30); calcio: 9,53 mg/dL (8,8-10,8); calcio corregido por albúmina: 9,34 mg/dL; calcio corregido por proteínas: 10,12 mg/dL; fósforo: 4,3 mg/dL (2,7-5,3); fosfatasa alcalina: 225 U/L (140-351); sodio: 140 mEq/L (135-145); potasio: 3,8 mEq/L (3,4-5,5); cloro: 109 mEq/L (95-111). Proteínas: proteína C reactiva: 0,3 mg/dl (0,01-1); haptoglobinas: **<6 mg/dl (26-185). Test de Coombs directo: positivo (poliespecífico positivo; monoespecífico IgG positivo, C3d negativo). Otras pruebas: - Ecografía abdominal: hígado que impresiona de discretamente aumentado de tamaño. Leve esplenomegalia. - Rx tórax: sin alteraciones radiológicas aparentes. - Ferritina: 382 ng/ml. - B12 y folatos: 214 pg/mL (180-914); 12.53 ng/mL (3.9-23.9). - Hormonas tiroideas: normales. - Estudio de poblaciones linfocitarias e inmunoglobulinas: normal. - Sedimento de orina: hematuria macroscópica. - Otros estudios de autoinmunidad (ANA, FR, lúpico…): negativos.   Con los hallazgos descritos a su ingreso (hemograma, bioquímica y test de Coombs directo), diagnóstico de presunción de AHAI por anticuerpos calientes. Se inicia prednisona 1 mg/kg/día. Durante los primeros días de tratamiento, presenta anemización progresiva, con datos de hemólisis asociadas. Por dicho motivo y ante cuadro clínico de taquicardia y algún mareo ostortático asociado, precisa soporte con hemoderivados. Se transfunde lo mínimo para recuperar estabilidad hemodinámica y de forma lenta. Se completan estudios complementarios analíticos, así como pruebas de imagen para descartar etiologías secundarias como desencadenantes de la AHAI, siendo los resultados de momento negativos, confirmándose la sospecha inicial de anemia hemolítica idiopática por anticuerpos calientes. Alcanza respuesta a la corticoterapia a los 13 días de inicio, se inicia pauta descendente lenta, alcanzando y manteniendo la remisión completa.

 

 

Temas de FC

H. González García, R. Herraiz Cristóbal, J.L. Moreno Carrasco

Unidad de Hemato-Oncología Infantil. Hospital Clínico Universitario de Valladolid. Valladolid

Resumen Esta revisión aborda la fisiología de la hemostasia primaria, la cascada de coagulación clásica y el modelo celular de coagulación in vivo, así como los avances recientes en el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad de von Willebrand y la hemofilia. La enfermedad de von Willebrand es el trastorno hemorrágico hereditario más común, tiene un patrón de herencia autosómico dominante y se caracteriza por una disminución cualitativa o cuantitativa de la actividad del factor de von Willebrand y hemorragias mucosas y hemorragias después de cirugía y traumatismos. El diagnóstico se basa en los antecedentes personales o familiares de hemorragias y en las pruebas de laboratorio de las anomalías del factor von Willebrand. Pueden distinguirse varios tipos sobre la base de características fenotípicas que pueden diagnosticarse mediante pruebas de laboratorio específicas. El tratamiento se centra en aumentar los niveles del factor von Willebrand mediante la administración de desmopresina o la infusión de concentrados exógenos que contienen el factor. La hemofilia es una enfermedad genética causada por una deficiencia del factor VIII en la hemofilia A y del factor IX en la hemofilia B, ambas de herencia recesiva y ligadas al sexo. La gravedad clínica está relacionada con la intensidad del déficit de factor. Se analizan el diagnóstico, el diagnóstico diferencial y el tratamiento.

 

Abstract This review focuses on the physiology of primary hemostasis, the classical coagulation cascade and cellular model of in vivo coagulation, as well as on the recent advances in the diagnosis and treatment of von Willebrand disease and hemophilia. Von Willebrand disease is the most common inherited bleeding disorder, it has a dominant autosomal inheritance pattern, and it is characterized by a qualitative or quantitative decrease of the von Willebrand factor activity and mainly presents with mucosal bleeding and bleeding after surgery and trauma. The diagnosis is based on a personal or family history of bleeding and laboratory evidence of abnormalities in von Willebrand factor. Various types can be distinguished based on phenotypic characteristics that can be diagnosed by means of specific laboratory tests. Treatment is centered on increasing von Willebrand factor levels by administration of desmopressin or infusion of exogenous concentrates containing the factor. Hemophilia is a genetic disease caused by a deficiency of factor VIII in hemophilia A and factor IX in hemophilia B, both of which are recessively inherited and sex-linked. Clinical severity is dependent upon the degree of factor deficiency. Diagnosis, differential diagnosis and treatment are discussed.

 

Palabras clave: Hemostasia primaria; Coagulación; Enfermedad de von Willebrand; Hemofilia A; Hemofilia B.

Key words: Primary hemostasis; Coagulation; von Willebrand disease; Hemophilia A; Hemophilia B.

 

Pediatr Integral 2021; XXV (5): 242 – 253

 

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Enfermedad de von Willebrand y otros trastornos frecuentes de la coagulación

Funcionalismo hemostático en la edad infantil(1-4)

La hemostasia se define como el conjunto de acontecimientos fisiológicos encaminados a detener la hemorragia y la posterior restauración de la circulación.

La hemostasia se inicia para impedir la hemorragia tras una lesión vascular. Secuencialmente, se ponen en marcha la hemostasia primaria (vasoconstricción, adhesión y agregación plaquetaria) y la hemostasia secundaria (coagulación). Finalmente, se produce la regulación del proceso hemostático mediante los mecanismos anticoagulantes y la fibrinólisis.

Hemostasia primaria. La lesión vascular produce de inmediato una vasoconstricción de la zona lesionada que da lugar a una disminución de la superficie dañada. La exposición del subendotelio, desencadena la adhesión de las plaquetas y la agregación plaquetaria con la intervención del factor von Willebrand (FvW), dando lugar al trombo plaquetario (Fig. 1).

Las pruebas que exploran la hemostasia primaria derivan de la comprobación de que exista un número de plaquetas suficiente (entre 150.000 y 450.000/mm3) y que funcionen adecuadamente(1) (Tabla I).

 

Hemostasia secundaria (Fig. 2).

El sistema de coagulación plasmática es el responsable del mantenimiento de la fluidez de la sangre, pero cuando es activado, da lugar a la producción del coágulo de fibrina por la conversión del fibrinógeno en el polímero de fibrina, merced a la actuación de un enzima, la trombina, que es capital para el desarrollo de la función hemostática, pues actúa activando las plaquetas y retroalimentando la coagulación. El sistema de coagulación plasmática se encuentra integrado por proenzimas que existen en el plasma de manera inactiva, junto con cationes (calcio) y fosfolípidos de origen celular. Las proenzimas (zimógenos), por la acción de una enzima proteolítica, dejan al descubierto su parte activa, formándose las enzimas proteolíticas que actúan de igual forma sobre la siguiente proteína de la cascada en una reacción en cadena(1,2).

De una forma didáctica (Fig. 2), la coagulación puede ser desencadenada por dos mecanismos, la vía intrínseca y la extrínseca. In vitro, el contacto de la sangre con el tubo de vidrio activa la vía intrínseca mediante la activación del factor XII por el sistema de contacto (kininógenos de alto peso molecular y prekalicreína). El factor XII activado (XIIa) activa, a su vez, al IX (IXa) y este junto con el factor VIII activado, fosfolípidos y calcio, activan al factor X (Xa). In vivo, se activa la vía extrínseca, por el factor tisular que se expone tras la lesión vascular, actuando sobre el factor VII que, en presencia de calcio, es activado (VIIa). El factor VIIa activa al factor X y, a la vez activa al factor IX, con lo que refuerza la acción sobre la vía intrínseca. La vía extrínseca le da a la coagulación plasmática inmediatez de acción y la intrínseca potencia coagulante, pues de una molécula activada inicialmente se generan miles de moléculas de factor Xa. A partir del Xa se establece la vía común de formación de trombina. La trombina, actúa sobre el fibrinógeno polimerizándolo, dando lugar a las redes de fibrina y, a su vez, activa al factor XIII que, actuando sobre la fibrina, estabiliza el coágulo. La trombina formada inicialmente, es la responsable de la activación de los factores VIII y V, piezas claves en los complejos de activación del X y de la protrombina (II); así mismo, activa el factor XI retroalimentando la vía intrínseca e interviene en la agregación irreversible plaquetaria y activa el inhibidor de la fibrinólisis activable por trombina, para que la plasmina no detenga la coagulación(1-3).

Actualmente, se describe el modelo celular de la coagulación como que consta de: una fase de iniciación, por la exposición del factor tisular; una fase de amplificación por la trombina originada en la fase de iniciación; y una fase de propagación sobre las plaquetas activadas. En la figura 2, se representan la integración del modelo clásico y celular de la coagulación. En este modelo celular “in vivo”, el factor XII no es indispensable para la coagulación y de hecho su deficiencia no provoca hemorragia sino trombosis, puesto que activa al factor XI “in vitro”, pero in vivo activa más aún a la plasmina que al factor XI(1-3).

Todos los factores menos el VIII se sintetizan en el hígado y los factores II, VII, IX y X necesitan la actuación de la vitamina K que carboxila el ácido glutámico imprimiéndole mayor carga negativa a las moléculas, ligando con más facilidad calcio y fosfolípidos. Las deficiencias aisladas de factores son poco frecuentes y generalmente son de origen hereditario. Las deficiencias combinadas son más frecuentes y de origen adquirido (CID, hepatopatía, deficiencia de vitamina K, etc…)(1,2).

Una vez formado el coágulo y detenida la hemorragia, el sistema hemostático debe ser inactivado fuera de la lesión vascular para evitar la coagulación masiva de la sangre en los vasos, mediante la activación de anticoagulantes naturales que bloquean el proceso a diferentes niveles anulando acción de agentes procoagulantes (factores VIII y V, factor II, trombina y factor Xa). Los anticoagulantes naturales más importantes son la antitrombina III y la proteína C, y su cofactor la proteína S. Es la propia trombina la que sobre el epitelio vascular sano se une a la trombomodulina activando el sistema proteína C-proteína S, que inhibe a los factores V y VIII activados, convirtiéndose así la trombina sobre el epitelio sano en un factor anticoagulante. La antitrombina III inhibe a la trombina y también a los factores activados IX, X, XI y XII(1-4).

Formado el coágulo y detenida la hemorragia, este se retrae perdiendo agua y volumen, iniciándose su destrucción mediante la fibrinólisis, merced a la formación de plasmina a partir de plasminógeno y de su activador. La plasmina destruye el coágulo produciendo, como elementos residuales, los productos de degradación de la fibrina (PDF, dímero D), que se forman cuando dos moléculas de fibrina son rotas por la plasmina en el D-dominio (Fig. 3).

La determinación de dímero-D se realiza mediante inmunoanálisis, utilizando anticuerpos específicos frente a él. El dímero-D se eleva en múltiples situaciones: intervenciones quirúrgicas, grandes hematomas, trombosis venosas y arteriales, sepsis, inflamaciones y coagulación intravascular diseminada (CID)(2-4).

Todas las pruebas que exploran la coagulación plasmática se basan en la observación de la formación de fibrina. En la actualidad, no se usan las pruebas de exploración global (tiempo de coagulación) y sí las pruebas parciales, como el tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT), el tiempo de protrombina (TP) y el tiempo de trombina (TT) (Tabla I). En pacientes con clínica de sangrado, dependiendo del resultado de la combinación de las pruebas de hemostasia básicas, se pueden establecer las posibilidades diagnósticas y pruebas complementarias a realizar para un diagnóstico específico (Tabla II)(1).

 

Enfermedad de von Willebrand

La enfermedad de von Willebrand es la alteración congénita más frecuente de la coagulación.

La alteración cuantitativa o cualitativa del FvW es el origen de la enfermedad de von Willebrand (EvW), que es la causa más frecuente de alteración congénita de la hemostasia, con una frecuencia del 1 por 100 en pruebas de cribado de laboratorio y de 1 cada 1.000-10.000 personas en su forma sintomática. Su transmisión es habitualmente autosómica dominante, aunque hay formas recesivas, así como adquiridas (tumor de Wilms)(5-7).

El FvW es una glicoproteína adhesiva y pieza clave en la interacción entre el endotelio dañado y la plaqueta (adhesión y agregación plaquetarias) y también como transportador del FVIII, al que estabiliza alargando su vida media. Esta molécula se produce en el endotelio y en el megacariocito y se encuentra tanto el plasma como en los gránulos alfa de las plaquetas y en el tejido conectivo subendotelial (Fig. 1). La síntesis está regulada por un gen que se encuentra en el brazo corto del cromosoma 12. La proteína plasmática circula en el plasma con un peso molecular variable que depende de la polimerización de la molécula (entre 500 y 20.000 kDa), siendo los multímeros de alto peso molecular funcionalmente más activos. La vida media es de 8 a 12 horas(5,6). En la figura 4, se muestra el esquema de la formación de la molécula de FvW y los diferentes puntos de unión a estructuras de las que depende su función fisiológica(8,9).

Para una adecuada función del FvW, se precisa de la regulación del tamaño del multímero por ADAMTS 13, que se encuentra en las células endoteliales y se encarga de la escisión de los multímeros ultragrandes de gran afinidad con las plaquetas. Si ADAMTS 13 no actúa, los multímeros de muy alto peso molecular provocan la agregación plaquetaria y formación de trombos (purpura trombótica trombocitopénica)(8,9).

Las pruebas diagnósticas específicas para el diagnóstico de la enfermedad incluyen(5,6,9,10):

• Determinar el factor de von Willebrand antigénico (FvWAg): cantidad circulante de factor de von Willebrand.

• Determinar el factor de von Willebrand cofactor de ristocetina (FvWCoR): cuantifica la actividad del factor. La ristocetina es un antibiótico que consigue cambiar la configuración del FvW para que pueda unirse a las plaquetas a través de la glicoproteína (GP) Ib (GPIb)(5). Consiste en mezclar el plasma del paciente junto con plaquetas fijadas en formol de otro paciente y ristocetina. Las plaquetas se agregan ante mínimas cantidades de FvW del plasma.

• Análisis de los multímeros. Mediante métodos de separación de proteína (electroforesis), se determinan los diferentes tamaños de las moléculas de las subunidades de FvW de acuerdo a su peso molecular.

• Estudio de agregación plaquetaria en presencia de ristocetina (RIPA). Depende de la concentración de ristocetina y de la afinidad de FvW por la GPIb.

Clasificación

La forma más frecuente es la enfermedad de von Willebrand tipo 1, déficit parcial cuantitativo, con antecedentes familiares (herencia dominante).

Existen diversas formas de la enfermedad que obedecen a diferentes mecanismos fisiopatológicos de las alteraciones cuantitativas o cualitativas del FvW(4,10-12) (Tabla III) (Algoritmo).

 

Tipo 1. Defecto cuantitativo (leve, heterocigoto): disminución de cantidad. Es la variante más frecuente (70-75% de los casos). Se trasmite de forma autosómica dominante, aunque con una penetrancia variable. Lo más habitual es que sean pacientes asintomáticos o con síntomas muco-cutáneos leves. El diagnóstico se basa en una prolongación de los tiempos de obturación (PFA-100), aunque, en ocasiones, puede resultar normal, y una disminución proporcionada del FvWAg y del FvWCoR (cociente FvWCoR/FvWAg ≥ a 0,7).

Tipo 2. Defectos cualitativos. Frecuencia del 20-25%. En este caso, se produce una disminución desproporcionada del cociente FvWCoR/FvWAg que será ≤ 0,7. El TTPA se puede encontrar prolongado si existe una disminución del FVIIIc por una anomalía en la molécula transportadora, el FvW, o por una alteración en la zona DD3 del FvW que impida la unión.

• EvW tipo 2A. Frecuencia del 10-15%. Se produce bien por defectos en formación de dímeros o multímeros, o bien por anomalía en la regulación, por presentar una mutación que provoca que la zona A2 del FvW sea más sensible a la acción de la ADAMTS 13, que actúa en exceso, escindiendo los multímeros. En el estudio de multímeros se aprecia la ausencia o disminución importante de los de alto peso molecular. Hay formas de herencia dominante y recesiva.

• EvW tipo 2B. Frecuencia del 5%. Se produce por mutaciones en la zona A1 del FvW que aumentan la capacidad de unión de este a la GPIb. Provoca agregación plaquetaria y fagocitación de multímeros grandes. Se diagnostica, porque hay una hiperagregación plaquetaria con bajas concentraciones de ristocetina (RIPA aumentada). En este caso, puede haber normalidad o ausencia de multímeros de alto peso molecular. La herencia es dominante. Puede cursar con trombocitopenia.

• EvW tipo 2M. Frecuencia muy baja. Se produce una deficiente unión del FvW a la GPIb. Esto origina un defecto de adhesión, ya que impide la unión entre la plaqueta y el FvW. Provoca una alteración similar al déficit de GPIIb/IIIa (enfermedad de Bernard Soulier). El RIPA está disminuido y los multímeros son normales, pero no funcionantes.

• EvW tipo 2N. Frecuencia muy baja. Existe una mal función en la zona DD3, zona de unión entre el factor VIII y su transportador, el FvW. La función hemostática del FVW está conservada (el tiempo de obturación puede ser normal), pero existe una disminución del factor VIII que se cataboliza rápidamente. El diagnóstico de la variante 2N puede realizarse determinando la capacidad de unión del FvW al FVIII(10). Se realiza esta prueba cuando el ratio FVIII/FvW:Ag es <0,5, para diferenciar el tipo 2N de la hemofilia moderada.

Tipo 3. Grave defecto homocigoto o dobles heterocigotos. Frecuencia excepcional. Se trata de una enfermedad más grave que la hemofilia, porque presenta niveles bajos o indetectables de FvW y, consecuentemente, de FVIIIc. Presentan la misma clínica que los pacientes con hemofilia grave, pero asociando el defecto en la agregación plaquetaria.

Clínica

La enfermedad de von Willebrand tipo 1 origina clínica leve, moderada en los tipos 2A, 2B y 2M, y grave en el tipo 3.

En general, la clínica de sangrado suele ser leve en el tipo 1, moderada en los tipos 2A, 2B y 2M, y severa en el tipo 3. El tipo 2N presenta sangrado leve a moderado en tejidos blandos y a nivel intraartícular. El sangrado articular es una complicación frecuente en pacientes con hemofilia, pero no suele ser habitual en los pacientes con EvW, excepto en los pacientes con subtipo 2 N o 3(4,9,11).

No existe correlación entre las mutaciones del gen y la expresividad clínica, ni siquiera entre los miembros de la misma familia, porque hay factores que pueden modular la expresividad clínica. La EvW tipo 1 puede llegar a pasar desapercibida o con clínica leve (hematomas con facilidad, epistaxis prolongadas, hemorragia gingival en la caída de dientes primarios, menorragias), por lo que una forma muy frecuente de presentación es la presencia de sangrados en intervenciones quirúrgicas, incluso con estudio preoperatorio básico de coagulación normal o menstruaciones muy abundantes, con anemia en niñas adolescentes(4,9,11).

Diagnóstico

El diagnóstico precisa de pruebas complementarias que demuestren la disminución de actividad del factor.

El diagnóstico de la EvW puede llegar a ser complejo. Tanto el FvW como el FVIII se comportan como reactantes de fase aguda, por lo que los niveles de ambos pueden encontrarse elevados en caso de estrés, ejercicio, entre otros. Por otro lado, los pacientes con grupo sanguíneo 0 presentan, de forma fisiológica, niveles de FvW un 20-30% más bajos. Además, el umbral del nivel a considerar como patológico es controvertido, aunque hay consenso en considerar como patológicos niveles <30% y niveles bajos, que pueden corresponder, tanto a individuos sanos como enfermos, entre 30-50%(4,11,13).

Para el diagnóstico de la EVW, se requiere la presencia de síntomas de sangrado en el paciente, demostrar la disminución de la actividad del FvW y la presencia de agregación familiar(4,13). Sin embargo, la clínica leve de la EvW tipo I puede pasar desapercibida y, dependiendo de la edad, no es infrecuente que aún no hayan sido sometidos a intervenciones quirúrgicas o extracciones dentarias. Además, los síntomas de sangrado leve son también frecuentes en niños sanos (equimosis en zonas expuestas, epistaxis…). Existen escalas para adultos y adaptadas a niños de clínica de sangrado significativo, asociadas a unas preguntas estandarizadas de las que se obtiene una puntuación que diferencia entre pacientes sanos y enfermos, o con sangrado que requiere estudio(14). Un paciente debe remitirse para estudio especializado, si ha presentado sangrado prolongado tras una cirugía o extracción dental, o la presencia de hematomas musculares o hemartrosis, o ante una historia familiar de una enfermedad hemorrágica(4,11,13). La sistemática diagnóstica se basa en estudios progresivos que, a menudo, requieren de varias determinaciones y que se reflejan en las tablas II y III, y el algoritmo.

En todos los pacientes con EvW, excepto en el tipo 2B o el tipo 3, se debe realizar al diagnóstico el test de desmopresina, que trata de comprobar si hay respuesta a su administración con elevación significativa de los niveles de FvW. La 1-deamino-8-D-arginina-vasopresina (DDAVP o desmopresina) libera, tanto el FvW como el FVIII de su lugar de almacenamiento en el endotelio(4).

Tratamiento

El tratamiento de la enfermedad de von Willebrad se basa en la utilización de desmopresina en casos respondedores y derivados plasmáticos del factor.

En todos los pacientes con EvW, excepto en el tipo 2B o el tipo 3, se puede emplear la desmopresina, si en el test diagnóstico existe respuesta (Tabla IV)(4).

 

La respuesta puede ser variable de unos pacientes a otros, pero es constante en un mismo enfermo. Produce un incremento de 3 a 5 veces de los niveles basales de FvW y de FVIII hacia los 30-60 minutos y dura entre 6 y 12 horas. La mayor parte de los pacientes con tipo 1 responden y un porcentaje, generalmente los menos graves, de los de tipo 2, aunque el test debe realizarse en todos. En la mayoría de las formas graves del tipo 2, el defecto cualitativo no puede ser compensado por la liberación de más moléculas de FVW defectuoso. En el tipo 2B, la liberación de FvW anormal puede aumentar la aglutinación plaquetaria y acentuar la trombopenia, por lo que no se recomienda, y en el tipo 3 no hay respuesta(15,16). En casos de cirugía mayor, se debe cuantificar la actividad del FVW:RCo y del FVIII, pero no es necesario para episodios de sangrados leves, tras haber comprobado la respuesta. La desmopresina con las dosis repetidas disminuye la acción (taquifilaxia), por lo que no se recomienda más que una vez al día y la duración del tratamiento no durará más de tres días. Las dosis, formas de presentación y efectos secundarios se muestran en la tabla IV. La hiponatremia puede producir convulsiones, por lo que no se recomienda en niños de menos de dos años. La restricción de líquidos disminuye el riesgo de hiponatremia. La formulación intranasal es muy práctica y permite la administración, de forma ambulatoria, antes de procedimientos menores(4,15,16).

En los casos en los que no puede administrarse el DDAVP, o se prevea la necesidad de más de tres días de tratamiento, hay que emplear concentrados plasmáticos que contengan FvW (derivados con FvW y FVIII)(15,16). Las formas de administración, indicaciones y precauciones se exponen en la tabla IV. Para la EvW, en 2015, se ha aprobado el primer recombinante de FvW sin factor VIII asociado(17) (Vonvendi®), con indicación, en la actualidad, para pacientes mayores de 18 años.

Como coadyuvantes para el control de hemorragias mucosas (menorragias, epistaxis, extracción dentaria), pueden usarse antifibrinolíticos (Tabla IV) y para hemorragias de pequeños vasos nasales o bucales agentes tópicos, como trombinas tópicas o selladores de fibrina. No se recomienda administrar anti-inflamatorios no esteroideos (AINES) en la EVW, porque alteran la función plaquetaria(4,16).

Hemofilias A y B

Las hemofilias son enfermedades genéticas por déficit de factor VIII en la hemofilia A y de factor IX en la B.

La hemofilia es una enfermedad genética expresada por un déficit de los factores de coagulación VIII (hemofilia A), IX (hemofilia B) u XI (hemofilia C). La hemofilia A es el tipo más frecuente (1/4.000-5.000 recién nacidos varones, 85% de casos totales), seguida de la hemofilia B (1/30.000-50.000 recién nacidos varones), y la hemofilia C es aún más infrecuente (1/100.000)(18,19). La clasificación de las hemofilias, en estrecha relación con su gravedad clínica y con la edad de aparición, viene determinada por los niveles de actividad del factor en cuestión: leve cuando la actividad del factor es ≥ 5%, moderada entre 1-5% y grave ≤1%. Mientras que el 60-70% de las hemofilias A debutarán como una hemofilia grave, la frecuencia en la hemofilia B es menor (40%)(18).

Esta patología se produce por la alteración en los genes que codifican para la producción de los factores de la coagulación implicados que, en el caso de la hemofilia A y B, se localizan en el cromosoma X (herencia recesiva ligada a X), mientras que en la hemofilia C, se encuentra en el cromosoma 4 (herencia autosómica recesiva). En las hemofilias A y B, las mujeres serán portadoras sanas de la enfermedad, salvo excepciones, mientras que los varones son enfermos. En la hemofilia C, tanto hombres como mujeres pueden padecerla. Hasta un tercio de los casos son esporádicos, producidos por mutaciones de “novo”, sin antecedentes familiares(19).

Clínica

Las manifestaciones clínicas dependen de la gravedad del déficit del factor.

La clínica es idéntica para todas las hemofilias, ya que los factores de coagulación implicados actúan conjuntamente en la vía intrínseca. Las hemofilias leves suelen debutar a edades más tardías, a veces, como hallazgos incidentales en estudios preoperatorios de pacientes asintomáticos, o bien tras traumatismos de gran intensidad o cirugías de alto riesgo hemorrágico(18,19). Las hemofilias moderadas suelen iniciar los síntomas durante los primeros años de vida, siendo las formas más habituales de presentación en forma de equimosis, grandes hematomas frente a mínimos traumatismos o relacionados con la administración de vacunas o fármacos intramusculares, y mediante sangrados leves-moderados (epistaxis, sangrados bucales tras rotura de frenillo o en extracciones dentales…)(20). Las hemofilias graves habitualmente debutan en el primer año de vida (en ocasiones, incluso durante el período neonatal, en forma de hemorragias cerebrales hasta en un 2-5% de casos) y en cualquier localización. Son muy características, por ser más específicas de estos pacientes y por la morbilidad que implican, las hemorragias en articulaciones y los hematomas musculares, los más frecuentes en psoas ilíaco y en antebrazo. La hemartrosis es la localización más frecuente en pacientes ambulatorios, y pueden originarse espontáneamente o ante mínimos traumatismos, siendo las localizaciones más afectadas el tobillo, la rodilla y el codo, por este orden. Además, las hemartrosis de repetición desarrollan mayor susceptibilidad a nuevos sangrados y mayor inflamación que deriva en una sinovitis crónica y, con el tiempo, una artropatía grave irreversible(18,20).

Diagnóstico

El diagnóstico precisa de la demostración de niveles disminuidos del factor afectado.

La sospecha clínica de hemofilia debe realizarse ante cualquier paciente que presente diátesis hemorrágica, sobre todo, en el caso de varones en las hemofilias A y B, y en los casos con antecedentes familiares conocidos de sangrados frecuentes. El diagnóstico se realiza mediante la realización de pruebas de coagulación (TP y TT normales y TTPA alargado, con estudios de FvW dentro de rango normal) y la determinación de niveles de actividad de los distintos factores que confirmará el diagnóstico y determinará la gravedad (Tablas I y II, Algoritmo). Se considera una determinación de factor de coagulación dentro del rango normal el comprendido entre 50-120%, pero los valores de referencia deben ser ajustados a la edad del paciente, pues los menores de 2 años suelen presentar niveles fisiológicos más bajos(18,20). El estudio molecular de las mutaciones de las hemofilias no es necesario para la confirmación diagnóstica, pero, en ocasiones, puede resultar relevante para el estudio de mujeres portadoras y el consejo genético y/o diagnóstico prenatal(19,20).

El diagnóstico diferencial se establece con otras patologías que cursen clínicamente con diátesis hemorrágica: coagulopatías congénitas como la EvW, déficit de otros factores de coagulación como los vitamina-K-dependientes o el factor XIII, con trombocitopenias graves adquiridas o de carácter hereditario como el síndrome de Bernard-Soulier o la trombastenia de Glanzmann(1-4,11) (Tabla II y Algoritmo).

Tratamiento

El tratamiento de la hemofilia grave precisa de la infusión del factor deficiente.

En pacientes hemofílicos A leves/moderados, el uso de desmopresina (DDAVP), vía intravenosa o intranasal, es útil para el manejo de hemorragias menores o cirugías de bajo riesgo hemorrágico, pero no es eficaz para la hemofilia B(4,20,21) (Tabla IV). En el caso de episodios hemorrágicos importantes o la necesidad de realización de cirugías de alto riesgo hemorrágico en pacientes con hemofilia moderada/grave, la terapia sustitutiva con administración de concentrados de factor VIII o IX recombinantes es el tratamiento de elección(20,21). Estos preparados, ampliamente comercializados actualmente, tienen un alto grado de seguridad frente a la transmisión de agentes infecciosos. Su vía de administración es exclusivamente endovenosa y presentan como principal inconveniente una vida media corta, de 10-12 h para el factor VIII y de 17 horas para el factor IX. Según la gravedad de la hemorragia o del tipo de cirugía a realizar, se establecerán diferentes objetivos de hemostasia (Tabla IV). Por otro lado, los avances actuales en el tratamiento de la hemofilia, se centran en el desarrollo de nuevas moléculas o fármacos de administración subcutánea y el uso de la terapia génica como alternativas terapéuticas más efectivas y definitivas(20,21).

Es muy importante en los pacientes hemofílicos, potenciar el ejercicio físico y evitar el sobrepeso, mediante la realización de deportes de intensidad moderada, con el objetivo de fortalecer las articulaciones y mantener un buen tono muscular que ayude a evitar las hemartrosis. Los fármacos AINES están contraindicados, por lo que se usarán paracetamol o metamizol. Se administran las vacunas habituales, siendo preferente la vía subcutánea profunda en lugar de la vía intramuscular, aunque a día de hoy, aún hay autores que la aconsejan, sobre todo, en pacientes en profilaxis, para hacerla coincidir con la administración de una dosis del factor(21).

La profilaxis de los pacientes hemofílicos graves consiste en la administración, a través de una vía central de acceso venoso, de factor recombinante hasta 3-4 veces/semana (para el factor VIII) y 2-3 veces/semana (para el factor IX), convirtiéndolos así en hemofílicos moderados, con la consecuente reducción significativa en el número de episodios hemorrágicos clínicamente relevantes, demostrando su coste-eficacia y evitando el desarrollo de artropatía hemofílica(21,22). Como principal inconveniente, se aprecia el desarrollo de inhibidores en forma de anticuerpos específicos frente a los factores VIII o IX, que puedan hacer ineficaz la administración de los mismos, en un 20-30% de pacientes hemofílicos graves tipo A y en un 5% de los de la hemofilia B(19,22). Para la hemofilia A, se ha desarrollado el emicizumab (HEMLIBRA®), de administración subcutánea. Es un anticuerpo monoclonal biespecífico humanizado que ha sido desarrollado mediante tecnología de ADN recombinante. Se une a los factores IXa y X, formando el complejo necesario en la cascada de la coagulación para la hemostasia eficaz, imitando en parte la función del factor VIII y no induce ni aumenta el desarrollo de inhibidores contra el factor. Ha sido autorizado para profilaxis de episodios hemorrágicos en pacientes con hemofilia A, que presentan inhibidores del factor VIII en todos los grupos de edad(21-23).

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de los autores.

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Bibliografía recomendada

– Baronciani L, Goodeve A, Peyvandi F. Diagnóstico molecular de la enfermedad de von Willebrand. Haemophilia. 2017; 23: 188-97.

Este artículo aporta una descripción muy detallada de la estructura molecular y funciones fisiológicas del factor von Willebrand. Además, aborda cómo llegar al diagnóstico de los subtipos de la enfermedad, bien a través de análisis especiales o mediante técnicas moleculares.

– Ng CJ, Di Paola J. von Willebrand Disease: Diagnostic Strategies and Treatment Options. Pediatr Clin North Am. 2018; 65: 527-41.

Artículo importante y didáctico para entender los distintos subtipos de enfermedad de von Willebrand y su fisiopatología, así como para su abordaje terapéutico.

– Leebeek FW, Eikenboom JC. Von Willebrand’s Disease. N Engl J Med. 2016; 375: 2067-80.

Magnífica revisión de la enfermedad de von Willebrand, con excelentes ilustraciones que ayudan a comprender la fisiopatología de los diferentes subtipos de la enfermedad.

 

Caso clínico

Niña de 8 años que acude derivada por su pediatra por epistaxis de repetición bilaterales desde hace un año, sin predominio estacional y alargamiento del APTT (tiempo de tromboplastina parcial activada). No refieren otros sangrados en mucosas, pero sí equimosis en zonas expuestas a traumatismos (pretibiales). Antecedentes personales Embarazo refieren normal y controlado. Parto vaginal eutócico a término. No cirugías ni seguimientos por otros especialistas. Antecedentes familiares Madre: 38 años, refieren embolia pulmonar a los 35 años que recibió tratamiento con acenocumarol durante un año, con estudio de trombofilia negativo. Padre: 37 años. Refieren antecedentes de epistaxis de repetición desde la infancia en padre, tía y en abuelo de la rama paterna, sin estudios adicionales. Exploración física Equimosis pretibiales bilaterales, menores de 1 cm, no a otros niveles. Rinoscopia: zona de narina derecha con ingurgitación de vasos, sin sangrado activo. Resto de exploración por aparatos normal. Pruebas complementarias Hemograma: Hb: 12,9 g/dL; VCM: 83,1 fl; HCM: 27,5 pg; Leucocitos: 8.200/mm3 (56% neutrófilos); Plaquetas: 368.000/mm3. Coagulación: TP, INR y TT: normales. TTPA: prolongado (42,2 segundos). Se solicita determinación de factores VIII, IX, XI y XII que resultaron normales. Se determina nuevamente TTPA con resultado de 34,6 segundos, normal para su edad.

 

 

Temas de FC

A. Cervera Bravo, F. Muñoz Bermudo

Adjuntos del Servicio de Pediatría. Hospital Universitario de Móstoles. Madrid

Resumen La púrpura es una lesión hemorrágica de piel o mucosas secundaria a alteraciones de la integridad vascular, de las plaquetas o de la coagulación. Se muestra cómo realizar el diagnóstico diferencial de un niño con clínica de púrpura. Se describen las dos enfermedades purpúricas más frecuentes, la trombocitopenia inmune primaria (PTI) y la vasculitis por IgA (VIgA) (anteriormente púrpura de Schönlein-Henoch). La PTI es un trastorno benigno de carácter autoinmune que produce principalmente destrucción plaquetar con clínica de hemorragia cutánea acompañada o no de hemorragia mucosa gastrointestinal o génito-urinaria pero puede ser asintomática. En el 70% de los casos, se resuelve de forma espontánea en los primeros 6-12 meses. El diagnóstico es por exclusión de otras patologías por anamnesis, exploración física y pruebas complementarias básicas. El tratamiento va enfocado a corregir la clínica hemorrágica y no la cifra de plaquetas. La VIgA es una vasculitis de origen inmune que afecta al vaso pequeño, con clínica aguda de púrpura cutánea en miembros inferiores sin/con manifestaciones sistémicas asociadas. El pronóstico en la mayoría de los casos es excelente, con resolución espontánea, salvo si hay afectación renal. Se comenta: etiopatogenia, diagnóstico, diagnóstico diferencial, manejo terapéutico y seguimiento según la presentación clínica.

 

Abstract Purpura refers to a hemorrhagic lesion of the skin or mucosal membranes due to disruption in vascular integrity, or abnormalities in platelets or clotting. We show how to perform the differential diagnosis in a child with purpura. The two most common purpuric diseases are described: primary immune thrombocytopenia (ITP) and IgA vasculitis (IgAV) (previously known as Henoch-Schönlein purpura). ITP is a benign autoimmune disorder that mainly produces platelet destruction with skin bleeding that may or may not be accompanied by gastrointestinal or genitourinary mucosal bleeding or could even be asymptomatic. In 70% of cases, it spontaneously resolves within the first 6-12 months. The diagnosis is made after exclusion of other diseases through history-taking, physical examination and basic laboratory tests. Treatment is focused on correcting the hemorrhagic symptoms and not the platelet count. IgAV is an immune vasculitis affecting the small vessel. It presents acutely with purpuric skin lesions with/without associated systemic manifestations. In the majority of the cases, it has an excellent prognosis with spontaneous resolution except if there is kidney involvement. Etiopathogenesis, diagnosis, differential diagnosis, therapeutic management and follow-up are discussed according to the clinical presentation.

 

Palabras clave: Trombocitopenia; Púrpura; Trombocitopenia inmune (PTI); Vasculitis IgA.

Key words: Thrombocytopenia; Purpura; Immune thrombocytopenia (ITP); IgA vasculitis.

 

Pediatr Integral 2021; XXV (5): 254 – 264

 

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Púrpuras más frecuentes. Trombocitopenia inmune primaria y vasculitis por IgA (púrpura de Schönlein-Henoch)

Introducción

La púrpura es una lesión hemorrágica de piel o mucosas secundaria a la alteración de la integridad vascular o a problemas de la coagulación o de las plaquetas.

La púrpura se refiere al sangrado cutáneo o en mucosas. Puede ser secundario a causas banales como traumatismos o ser la manifestación de una enfermedad grave. Son lesiones rojo-violáceas que no blanquean con la presión. Según el tamaño, se denominan como petequias (menos de 2-5 mm) o equimosis (>5 mm). A diferencia de ésta, el hematoma se acompaña además de tumefacción. Las causas pueden ser múltiples: por rotura de la integridad vascular (traumatismos, infección, vasculitis, enfermedades del colágeno, escorbuto…), pueden ser debidas a alteraciones de los otros dos componentes de la hemostasia primaria, además de los vasos (las plaquetas o el factor de von Willebrand) o por alteraciones de la hemostasia secundaria (coagulopatías). Los problemas que afectan a la hemostasia primaria se denominan más propiamente, como enfermedades purpúricas. Para el diagnóstico etiológico, véase el algoritmo 1(1).

Excluyendo las causas vasculares, la etiología más frecuente de aparición de púrpura por alteración de la hemostasia primaria es la trombopenia. Por otro lado, ésta puede ser un hallazgo casual en un niño por lo demás asintomático, sin hemorragia cutánea o mucosa. Más raramente, las manifestaciones purpúricas pueden deberse a problemas de la función plaquetar.

La trombopenia aislada, sin afectación de otras series hematológicas, puede deberse a un problema central, con afectación de la megacariopoyesis en la médula ósea, o a un mecanismo periférico (destrucción de plaquetas, secuestro). Además, pueden ser congénitas o adquiridas, representando estas últimas la mayoría de los casos(1) (Tabla I).

Aunque la cifra normal de plaquetas es >150.000/μL, las manifestaciones de sangrado anormal no aparecen hasta que descienden <30.000/μL a no ser que haya algún traumatismo o cirugía. Cuando existe trombocitopenia de mecanismo periférico, suele haber una respuesta medular con producción de plaquetas jóvenes que son más funcionales, por lo que la presencia de púrpura o sangrado con cifras de plaquetas relativamente altas (>30.000-50.000/μL) debe hacer sospechar un origen central y/o alteraciones en la función plaquetaria. En la tabla II, se muestran las diferencias clínicas entre las enfermedades purpúricas, que afectan a la hemostasia primaria y los trastornos de la coagulación.

Este artículo comenta las dos causas más comunes de púrpura en la infancia: la trombocitopenia inmune que puede ser primaria o secundaria, aunque se centrará en la primaria, más frecuente, y la vasculitis IgA (VIgA) o púrpura de Schönlein-Henoch.

Trombocitopenia inmune

Introducción

La trombopenia inmune es un trastorno adquirido benigno de carácter autoinmune que produce principalmente una destrucción de plaquetas.

La trombocitopenia inmune (o PTI, manteniendo el antiguo acrónimo por su amplia difusión) es un trastorno autoinmune caracterizado por trombopenia (<100.000 plaquetas/µL según consenso internacional de 2009)(2), producido principalmente por la destrucción de plaquetas. Generalmente, es un proceso benigno, adquirido y de origen desconocido que, de forma típica, aparece como un cuadro agudo de púrpura mucocutánea o sangrado menor en un niño sano, asociado a trombopenia, sin otras alteraciones clínicas o analíticas. Un tercio de los pacientes pueden no mostrar clínica hemorrágica alguna, por eso, en el consenso de 2009, se retiró la denominación de “púrpura trombocitopénica”(2). Además, se estandarizó la nomenclatura (véanse las definiciones).

Definiciones

• PTI de reciente diagnóstico: la que lleva menos de 3 meses de evolución desde el diagnóstico.

• PTI persistente: desde los 3 a los 12 meses de duración desde el diagnóstico.

• PTI crónica: más de 12 meses de evolución desde el diagnóstico.

• PTI primaria: cuando no se conoce la causa que la ha originado. Es un diagnóstico de exclusión.

• PTI secundaria: cuando aparece en el curso de enfermedades (infecciones, enfermedades autoinmunes, enfermedades malignas, inmunodeficiencias…).

• PTI refractaria: en paciente esplenectomizado, cuando tiene riesgo o persiste la clínica hemorrágica a pesar del tratamiento. En niños/adolescentes, se intenta evitar la esplenectomía, por lo que algunos autores proponen denominar PTI refractaria a esa edad, cuando hay clínica y/o riesgo de sangrado a pesar del tratamiento, en ausencia de esplenectomía.

Epidemiología

Su incidencia en la edad pediátrica es de unos 5 casos/100.000 personas/año, con un pico de edad entre los 2-5 años y con ligero predominio en varones, salvo en adolescentes, donde predomina el sexo femenino.

Etiopatogenia(3)

El desencadenante suele ser desconocido o tras infecciones o vacunación. La destrucción plaquetar se produce por autoanticuerpos y por disfunción de la inmunidad celular.

Se han descrito múltiples mecanismos en la PTI que dan lugar a la trombocitopenia y que difieren de unos pacientes a otros, justificando la distinta respuesta a los tratamientos. El desencadenante del problema suele ser desconocido, pero, muchas veces, son las infecciones o vacunaciones que, por mimetismo con las plaquetas, dan origen a una respuesta inmune antiplaquetaria que puede mantenerse una vez resuelta la infección. Esa respuesta autoinmune se produce principalmente por una susceptibilidad genética y afecta a la inmunidad innata y a la adaptativa, incluyendo tanto a la respuesta humoral como a la celular. El factor principal es la pérdida de tolerancia de los antígenos plaquetarios de la membrana. Hay varios mecanismos patogénicos fundamentales que dan lugar a la trombocitopenia. El primero es la producción de autoanticuerpos IgG (presentes en el 60% de los pacientes) contra las glicoproteínas (GP) de la membrana plaquetar y de los megacariocitos, especialmente frente a la GPIIb/IIIa. Los fragmentos Fc de esos anticuerpos plaquetarios son reconocidos por los macrófagos, facilitando la fagocitosis plaquetar, especialmente en el bazo. Los megacariocitos dañados aumentan su apoptosis y se altera la producción de plaquetas. Un segundo mecanismo parece producir la destrucción plaquetar y de megacariocitos por linfocitos T citotóxicos auto-reactivos. Además, en algunos casos puede haber una posible destrucción plaquetaria en el hígado(4). Por último, los niveles de trombopoyetina (TPO), principal factor de crecimiento de los megacariocitos, son inapropiadamente bajos. Por otro lado, se ha demostrado una alteración en los mecanismos de regulación inmune (células reguladoras T, linfocitos B y células dentríticas) que no pueden contrarrestar esa respuesta autoinmune.

Clínica

La clínica más frecuente con plaquetas <20.000/μL es el sangrado cutáneo exclusivo, aunque puede haber hemorragia mucocutánea, gastrointestinal o genitourinaria.

En más del 50% de los casos, la clínica suele ser de comienzo agudo, con sangrado mucocutáneo (petequias y equimosis, epistaxis, sangrado gingival, bullas hemorrágicas en labios…) y cifras de plaquetas <20.000/μL, aunque la mayoría tienen exclusivamente sangrado cutáneo(5). Hasta en el 20%, puede haber sangrado más grave, como epistaxis, sangrado gastrointestinal o genitourinario –especialmente menorragias–, que precisan tratamiento médico y/o transfusión(6). La peor complicación es la hemorragia del sistema nervioso central, pero en la edad pediátrica ocurre en menos del 1%. Cuando aparece, la gran mayoría lo hace en la primera semana del diagnóstico, 15% entre los 3-12 meses y un 15% posteriormente(7). Alrededor de un 60% suelen referir historia de infección previa o vacunación(5). En el adolescente, el comienzo es, a veces, indolente, sin sangrado, con cifras de plaquetas >50.000/μL y con mayor riesgo a cronificarse que en niños < 10 años. La mayoría (> 70%), sin embargo, remiten en los primeros 12 meses. No hay correlación exacta entre la cifra de plaquetas y el riesgo de sangrado, aunque éste es mayor si las plaquetas son <10.000/μL, pero hay pacientes con ese grado de trombopenia que apenas sangran. Un número significativo de pacientes refieren fatiga (cansancio, debilidad) que afecta a su calidad de vida(7,8).

Diagnóstico

El diagnóstico es por exclusión, descartando otras patologías por anamnesis, exploración física rigurosa y pruebas básicas de laboratorio.

El diagnóstico es por exclusión, descartando patología medular que se acompaña de otras anomalías en el hemograma (macrocitosis eritrocitaria, otras citopenias, alteraciones en el frotis de sangre periférica), así como otras causas de trombopenia aislada (ver apartado de diagnóstico diferencial). Es importante realizar una buena historia clínica, tanto familiar (posibilidad de trombopenias heredadas), como personal (transfusiones previas, drogas, actividad sexual, inmunizaciones) y un examen físico riguroso, que debe ser normal, salvo por las manifestaciones hemorrágicas.

Para el diagnóstico inicial, se recomienda realizar solo: hemograma, reticulocitos y frotis (para descartar presencia de células malignas y ver morfología plaquetar como microplaquetas o plaquetas gigantes que orienten a otros diagnósticos), inmunoglobulinas (para descartar inmunodeficiencias frecuentes, como la combinada severa), grupo sanguíneo y test de Coombs directo (para descartar el síndrome de Evans, con anemia hemolítica autoinmune asociada), serologías virales (CMV, VEB, parvovirus B19, VHS), bioquímica básica, estudio de coagulación, test del embarazo en adolescentes con actividad sexual y orina elemental(5,9,11). El aspirado medular solo se recomienda de entrada en casos con clínica atípica(5,9). La remisión clínica y una buena respuesta inmediata a los tratamientos de primera línea, apoyan el diagnóstico. Para los casos refractarios, persistentes o crónicos, que podrían deberse a otras patologías, hay que realizar estudios de segundo nivel para reafirmar el diagnóstico: estudios de autoinmunidad, perfil tiroideo y Acs. antitiroideos, subpoblaciones linfocitarias, inmunoglobulinas y complemento, descartar infección viral crónica (PCR para CMV, parvovirus B19) y realizar estudio de médula ósea(5,11). No está clara la indicación de detectar y erradicar el Helicobacter pylori en la edad pediátrica. En los casos crónicos y, especialmente, en adolescentes de sexo femenino o con evolución tórpida, se recomienda repetir los estudios de inmunidad y autoinmunidad cuando presenten clínica sugestiva o, al menos, una vez al año(11). Los anticuerpos antiplaquetarios no parecen muy útiles, pues pueden ser positivos en casos de trombopenias inmunes y no inmunes y pueden dar falsos negativos(5).

Diagnóstico diferencial

Dado que la PTI es un diagnóstico de exclusión, hay que descartar patología medular (síndromes mielodisplásicos, aplasia medular, anemia megaloblástica, leucemias, etc.) con un hemograma normal y por el estudio de médula ósea cuando esté indicado(5,11). Una trombopenia aislada, estable, de larga evolución y que no responde al tratamiento habitual, debe hacer sospechar una trombopenia heredada. Podemos ver trombopenias aisladas asociadas a formas congénitas, a lupus eritematoso sistémico (LES), infecciones, medicamentos, enfermedades de depósito, inmunodeficiencias, etc. (Tabla I). La presencia de esplenomegalia, debe hacernos descartar infecciones (VEB, CMV…), inmunodeficiencias (p. ej.: síndrome linfoproliferativo autoinmune o ALPS), enfermedades malignas o de depósito (Gaucher, etc.). Por debajo del año, debemos pensar en trombopenias congénitas o PTI secundaria a inmunodeficiencias(5,11). En adolescentes, especialmente en mujeres, hay que considerar que puede haber una enfermedad autoinmune de base (LES).

Tratamiento

El tratamiento se centra en el control de la clínica hemorrágica y no en la corrección de la cifra de plaquetas.

Debe realizarse en función de la clínica de sangrado y no por la cifra de plaquetas. En cualquier caso, se recomienda la restricción de la actividad física que conlleve riesgo de traumatismos con trombopenias <30.000/μL. Las guías actuales de tratamiento de PTI, tanto americanas como el protocolo de la Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátricas (SEHOP), recalcan la importancia de la clínica: en los pacientes asintomáticos o con sangrado cutáneo exclusivo, sin factores de riesgo, la observación es la primera opción(5,9,10). En estos casos, hay que valorar además el entorno social, distancia al hospital y otros factores de riesgo (señalados en el Algoritmo 2)(5,9,10). En la PTI de diagnóstico reciente que precise tratamiento, se emplea la prednisona en ciclos cortos, solo si hay sangrado cutáneo-mucoso (dosis de 4 mg/kg/día los primeros 4 días y 2 mg/kg/día 3 días más). Si hay sangrado activo, se recomienda la inmunoglobulina intravenosa (IGIV) por su efecto más rápido, a una dosis de 0,8-1 g/kg/dosis, que se puede repetir a las 72 horas en función de la respuesta (Algoritmo 2). Para los casos persistentes con plaquetas <30.000/μL, se emplean también los corticoides y/o IGIV como tratamiento de primera línea en los episodios de sangrado en espera de la remisión. En la PTI crónica, donde la remisión espontánea es mucho más baja e impredecible, el tratamiento debe emplearse no solo en función del riesgo de sangrado, sino también considerando la calidad de vida, especialmente en el adolescente, por lo que habrá que tener en cuenta su actividad física y estilo de vida a la hora de decidir el manejo más adecuado. Recientemente se ha aprobado en niños > 1 año con PTI crónica refractaria, el empleo de agonistas del receptor de la trombopoyetina (ar-TPO), el romiplostin y el eltrombopag (este último aprobado si más de 6 meses de evolución). Ambos tratamientos han mostrado una eficacia a largo plazo del 40-50%, disminuyendo la necesidad de esplenectomía(9,11). En algunos casos, se ha podido suspender el tratamiento sin recaídas posteriores, bien por la evolución natural de la enfermedad, o bien porque los ar-TPO podrían cambiar su curso natural modulando la respuesta inmune(11). La esplenectomía resuelve el problema en el 65-70% de los pacientes, pero aumenta el riesgo de sepsis fulminantes y de trombosis(5,11). Si hay fracaso de los tratamientos de primera (prednisona, IGIV) o segunda línea (dexametasona, ar-TPO), se puede valorar la esplenectomía o el empleo de los inmunosupresores (micofenolato de mofetilo, rituximab u otros) en centros especializados(5,9-11).

Evolución y pronóstico

El pronóstico es bueno, con resolución en el 70% durante el primer año y mejoría progresiva con los años, en la mayoría de los casos crónicos.

El Grupo de Estudio Cooperativo Intercontinental de la PTI muestra que en los niños (<16 años), la PTI regresa de forma espontánea en el 71% a los 12 meses del diagnóstico, la mayoría en los primeros 6 meses, aunque de los que persisten, un 20-25% lo hacen en los siguientes 6 meses(12). Los adolescentes (10-16 años) se cronifican más que los niños, del 30-40% según las series. Posteriormente, puede haber remisiones tardías, un 28% adicional lo hacen a los 24 meses y aun a partir de entonces, la mayoría mejoran clínicamente con el tiempo, alcanzando cifras de plaquetas >30.000/μL de forma estable, sin precisar tratamiento o incluso con remisiones completas hasta cerca del 50% de ellos, años después(7). De los que no se recuperan, un número significativo de pacientes acaban teniendo otra enfermedad de base, por lo que en el seguimiento, es importante siempre reevaluar al paciente.

Vasculitis por IG-A (púrpura de Schönlein-Henoch)

Introducción

La vasculitis por IgA es la vasculitis pediátrica sistémica más frecuente.

La vasculitis por IgA (VIgA), nueva forma de denominar a la púrpura de Schönlein-Henoch, es la vasculitis sistémica más frecuente en la infancia, caracterizada por el fenómeno de leucocitoclasia y el depósito de complejos inmunes de IgA1 en la pared de los pequeños vasos. Clínicamente, se manifiesta como púrpura cutánea no trombopénica, artralgias y artritis, dolor abdominal y afectación renal.

Epidemiología

Es una enfermedad predominantemente pediátrica, más frecuente entre los 3 y 15 años, ocurriendo el 75-90% en menores de 10 años. La incidencia se estima entre los 10-20 casos/100.000 niños menores de 17 años. La distribución por sexo es similar, con discreto predominio en varones 1,5/1. Es más frecuente en niños asiáticos y caucásicos. Predomina en primavera, otoño e invierno, lo que hace probable la implicación de procesos infecciosos en su patogénesis(13,14).

Etiopatogenia(13)

La etiopatogenia no está bien definida; tras un posible desencadenante infeccioso, en personas genéticamente susceptibles, se provoca la formación y depósito de inmunocomplejos de IgA que dañan la pared vascular.

Es una vasculitis mediada inmunológicamente, resultado de la formación de complejos inmunes en respuesta a determinados estímulos antigénicos en personas genéticamente susceptibles. Su predominio estacional y la evidencia clínica apoyan la hipótesis de la participación en su etiología de agentes infecciosos, el estreptococo beta hemolítico del grupo A, se ha aislado hasta en el 36% de los pacientes. También se han identificado: M. pneumoniae, Legionella, Yersinia, H. pylori, CMV, VEB, parvovirus B19 y virus varicela zóster, entre otros. Se ha descrito, también, su asociación con algunas vacunas: sarampión, rubeola, neumococo o hepatitis B, y con algunos fármacos como: betalactámicos, macrólidos y antiinflamatorios no esteroideos (AINES).

Respecto a la predisposición genética, parece haber una mayor susceptibilidad para presentar la enfermedad con antígenos del complejo HLA, como el HLA-DRB1 y HLA-B*41:02. El HLA B35 y DQA1 se han relacionado con el riesgo de padecer nefritis. Se piensa que es una enfermedad mediada por el depósito de inmunocomplejos, caracterizados por la presencia de IgA1 polimérica a nivel de los capilares dérmicos, gastrointestinales y glomerulares, habiéndose documentado la existencia de niveles séricos elevados de IgA1, complejos que contienen IgA1, IgA-ANCA, IgA-FR en los pacientes con VIgA. En pacientes con nefritis, se detectan además inmunocomplejos circulantes IgA1-IgG de gran masa molecular. Así mismo, los niveles séricos de IgA1 con defecto de galactosa (Gd-IgA1) son algo más elevados en los pacientes con nefritis.

Durante los últimos años, muchos estudios han implicado citoquinas proinflamatorias en la patogénesis de la enfermedad (IL-2, IL-6, IL-8, VEGF, TNFalfa).

Manifestaciones clínicas

La afectación es multiorgánica con púrpura cutánea que puede asociarse principalmente a clínica articular, gastrointestinal o renal.

Manifestaciones cutáneas: la lesión cutánea característica es la púrpura palpable, signo de presentación en el 75% de los pacientes, desde petequias a grandes equimosis que pueden convertirse en lesiones necróticas. Aparecen de forma simétrica en zonas declives (miembros inferiores y nalgas) (Fig. 1), pudiendo encontrarse hasta en un tercio de los pacientes, en extremidades superiores, tronco y cara. Las lesiones son, inicialmente, eritematosas y, progresivamente, cambian a color violáceo y marrón. Mejoran con el reposo. Pueden acompañarse de edema subcutáneo en: cuero cabelludo, cara, dorso de manos y pies, periné y escroto.

Manifestaciones articulares: la artritis o artralgias pueden ser el primer síntoma de la enfermedad en el 15-20% de los pacientes, y hasta en un 80% de ellos, se presenta algún grado de afectación articular. La inflamación es periarticular, dolorosa, sin eritema ni calor, pero con limitación, afectando con mayor frecuencia a grandes articulaciones de miembros inferiores (rodillas y tobillos). La artritis, generalmente, es oligoarticular, transitoria y se resuelve en pocos días sin dejar deformidad.

Manifestaciones gastrointestinales: se describen en el 50-75% de los niños, siendo el primer síntoma de la enfermedad en el 14-36% de los pacientes. Se producen como consecuencia del edema y la hemorragia secundarios a la vasculitis de la pared intestinal. El síntoma más frecuente es el dolor abdominal cólico. La invaginación es la complicación más frecuente. Otras manifestaciones pueden ser: hemorragia digestiva, úlceras, perforaciones, pancreatitis aguda, afectación hepatobiliar y enteropatía pierde proteínas.

Manifestaciones renales: se producen en el 20-50% de los pacientes y es el factor pronóstico más importante de la enfermedad. Las manifestaciones varían entre: hematuria microscópica/macroscópica, proteinuria, síndrome nefrótico/nefrítico, hipertensión arterial (HTA) y fracaso renal. Raramente, estas manifestaciones preceden a la púrpura, suelen desarrollarse durante el primer mes de la enfermedad en el 75-80% de los pacientes, y en el 97-100% de los casos, en los primeros 6 meses de la presentación de la enfermedad. Se ha descrito algún caso en el que la afectación renal se produjo varios años después. La intensidad de los síntomas renales al inicio de la enfermedad, determina la gravedad de las lesiones glomerulares(13,15).

Otras manifestaciones clínicas mucho menos frecuentes incluyen: neurológicas (cefalea, convulsiones, encefalopatía, hemorragias, neuropatía periférica), pulmonares (hemorragia difusa alveolar, neumonía intersticial, fibrosis intersticial) y urológicas (orquitis, epididimitis, torsión testicular). También se han descrito: miositis, carditis o uveítis anterior y, muy raramente, fenómenos de trombosis arteriovenosa en distintos territorios(15).

Diagnóstico

El diagnóstico es fundamentalmente clínico (Tabla III).

 

El diagnóstico es clínico y se basa en los criterios del Consenso de Ankara de 2008 (EULAR/PRINTO/PRES)(16) (Tabla III).

No existen estudios de laboratorio específicos, estos irán encaminados a descartar otras patologías y a conocer la afectación orgánica de la enfermedad.

En el estudio inicial, se incluirán: hemograma, coagulación, VSG, PCR, perfil renal, hepático y óseo, análisis de orina y sangre oculta en heces. Si se identifica proteinuria, se determinará en orina de la mañana el índice proteína/creatinina. Si el diagnóstico fuese dudoso, se debe añadir un perfil autoinmune completo, que incluya: ANAS, antiDNAds, ANCA, inmunoglobulinas, C3 y C4.

Se puede encontrar: anemia, leucocitosis, aumento de VSG y PCR y, en algunos casos, una función renal y/o hepática alteradas. El recuento de leucocitos es un factor de riesgo importante para la participación de órganos internos. La trombocitosis se asocia con enfermedad más grave, y hay una correlación positiva entre la PCR y la gravedad de la enfermedad(17).

El estudio de coagulación suele ser normal; puede haber disminución de la actividad del factor XIII. La IgA se encuentra elevada en la mitad de los pacientes y no se correlaciona con la severidad del proceso; pueden detectarse inmunocomplejos circulantes de IgA. El estudio inmunológico suele ser normal, en ocasiones, se detectan niveles bajos de C3 y C4.

Si se sospecha un proceso infeccioso, en función de los síntomas, se deberían realizar: hemocultivo, urocultivo, frotis faríngeo y radiografía de tórax.

La biopsia cutánea, ante una presentación atípica y dudas diagnósticas, pone de manifiesto una vasculitis leucocitoclástica de pequeños vasos con depósitos de complejos inmunes, que contienen IgA, patognomónico de la VIgA o púrpura de Schönlein-Henoch (PSH)(13).

La biopsia renal se realiza en pacientes con afectación renal grave: proteinuria grave durante, al menos, 4 semanas; proteinuria moderada persistente durante, al menos, 3 meses; o deterioro de la función renal (Fig. 2). Se puede encontrar desde una proliferación mesangial leve hasta una glomerulonefritis con formación de semilunas.

La ecografía abdominal puede mostrar un engrosamiento de las paredes del intestino delgado y grueso, y ayudará a descartar invaginación intestinal. Se debe realizar ecografía escrotal ante escroto agudo, para descartar una torsión testicular.

En 2019, se han publicado las recomendaciones de diagnóstico y tratamiento para la VIgA/PSH de la iniciativa europea Single Hub and Access point for paediatric Rheumatology in Europe (SHARE), que incluyen 7 recomendaciones para el diagnóstico y 19 para el tratamiento, basadas en evidencia y consenso, con el objetivo de unificar y mejorar la atención de estos pacientes. Para las manifestaciones renales, se definen criterios de gravedad que condicionarán el tratamiento a emplear (Tabla IV)(18).

 

Diagnóstico diferencial

Se debe diferenciar de otros cuadros de vasculitis, procesos abdominales o enfermedades renales, en casos de presentación cutánea atípica o en función de la presentación clínica.

El diagnóstico se complica en los casos de presentación atípica de la enfermedad, debiéndose considerar otras vasculitis como: granulomatosis con poliangeítis, poliangeítis microscópicas, vasculitis asociada a conectivopatías, vasculitis por hipersensibilidad o crioglobulinémica, entre otras.

El edema agudo hemorrágico del lactante (síndrome de Finkelstein-Seidlmayer) debe ser considerado por su similitud en las manifestaciones cutáneas(13).

Si el paciente presenta síntomas abdominales, se debe diferenciar de otras causas de abdomen agudo, como apendicitis o invaginación. Si presenta síntomas renales, de la glomerulonefritis postestreptocócica, nefritis lúpica o síndrome hemolítico urémico. No se debe olvidar la trombopenia inmune, CID, malos tratos o reacciones de hipersensibilidad, en aquellos niños con predominio de manifestaciones cutáneas (Algoritmo 1).

Tratamiento

El tratamiento en la mayoría de los pacientes es de soporte, salvo en casos de afectación gastrointestinal grave no quirúrgica con corticoides, o de nefritis moderada a grave con corticoides +/– inmunosupresores.

La mayoría de los pacientes con VIgA/PSH se recuperan espontáneamente, por lo que el tratamiento, en la mayoría de los casos, será sintomático, con reposo y analgesia, y siempre que se pueda, se manejará de forma ambulatoria. Serán criterios de ingreso: dolor abdominal grave, hemorragia gastrointestinal, artralgia grave con limitación a la deambulación, afectación renal con hipertensión, síndrome nefrótico o insuficiencia renal, y afectación del estado mental.

Manifestaciones cutáneas: el reposo disminuye la aparición de nuevas lesiones. En las lesiones bullosas, los corticoides pueden ser eficaces. Para la enfermedad crónica cutánea y articular, se utilizan la aspirina y la colchicina.

Manifestaciones articulares: normalmente responde a los AINES o paracetamol. Un estudio randomizado de prednisolona oral frente a placebo mostró muy leve mejoría de la severidad de los síntomas y una tendencia a la menor duración del dolor, pero no significativa(19).

Manifestaciones gastrointestinales: el dolor abdominal, suele resolverse en pocos días sin tratamiento. El uso de prednisolona a 1-2 mg/kg se podría considerar en niños con VIgA y dolor abdominal moderado-grave, una vez descartada la invaginación. En casos de vasculitis grave, se ha descrito respuesta al tratamiento con infusión de gamma­globulina, pulsos de metilprednisolona y plasmaféresis.

Manifestaciones renales: su manejo sigue siendo controvertido. En las nuevas recomendaciones de la iniciativa SHARE(18), se propone el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) o antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA II), para prevenir la lesión glomerular en niños con proteinuria persistente (>3 meses de duración), independientemente de si están recibiendo prednisolona u otro tratamiento inmunosupresor. El tratamiento recomendado con corticoides asociado o no a inmunosupresores según la gravedad de la nefritis, se resume en la figura 3.

Los corticoides también se proponen para el tratamiento de complicaciones raras como: orquitis, hemorragia pulmonar, vasculitis cerebral u otras manifestaciones graves de vasculitis, que comprometan la función orgánica o la vida(18).

Pronóstico

En la mayoría de los casos, la enfermedad se resuelve en pocas semanas, un tercio presentan recurrencias y, si clínica renal moderada al inicio, hasta un 15% pueden desarrollar HTA o afectación renal a largo plazo.

La VIgA es generalmente una enfermedad autolimitada, que se resuelve en 2-6 semanas, aunque hasta el 33% de los niños tendrán recurrencias (entre 1 y 6 episodios) durante los 2-3 primeros meses, habiéndose descrito recaídas que sobrepasan los 18 meses del inicio de la enfermedad, que parecen más probables entre los niños con afectación renal. Los síntomas de las recaídas son similares al debut, aunque suelen ser cada vez más leves y de menor duración(13).

Las manifestaciones digestivas condicionan la morbilidad en fases iniciales, mientras que la afectación renal es el principal factor pronóstico a largo plazo. El riesgo de nefritis es mayor por encima de los 10 años. Aunque ningún hallazgo es predictivo, la presencia de síndrome nefrítico/nefrótico, la disminución de la actividad del factor XIII, la HTA, el fallo renal al inicio del proceso y la presencia de esclerosis glomerular/semilunas/afectación tubulointersticial, son factores de mal pronóstico: aunque haya una recuperación inicial, en el seguimiento a largo plazo, hasta un 15% de los pacientes pueden desarrollar HTA, proteinuria o disminución del filtrado glomerular. El riesgo de insuficiencia renal terminal es < 1%(13,14).

El seguimiento mínimo de estos pacientes debe ser de 6 meses, incluso algunos autores aconsejan alargarlo hasta los 12 meses del inicio de la enfermedad o de la última recaída, sabiendo que el tiempo en que se va a instaurar el daño renal es impredecible, pudiéndose desarrollar hasta años después (Fig. 2).

Las mujeres con historia de VIgA en la infancia, tienen mayor riesgo de presentar proteinuria e hipertensión arterial durante el embarazo.

Función del pediatra de Atención Primaria

• Reconocer la gravedad o no de un niño con púrpura para su derivación precoz a atención especializada. Se deberá derivar a cualquier niño con púrpura y trombopenia. En la vasculitis por IgA, se podría seguir en primaria si hay afectación cutánea típica sin otras manifestaciones clínicas asociadas o con clínica gastrointestinal o articular leves, la tensión arterial es normal, y tanto la analítica de orina y como la sanguínea son normales (Fig. 2).

• Favorecer la adherencia a los tratamientos en los pacientes que lo precisen, monitorizando los efectos adversos de los tratamientos empleados y colaborando en la realización de los controles analíticos.

• En niños/adolescentes con PTI, se debe evitar el empleo de AINES (ibuprofeno, aspirina). Se puede emplear como analgésico, el paracetamol o el metamizol. Como antiinflamatorio, se podría valorar dar ibuprofeno (en función de la clínica hemorrágica) o emplear inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 (celecoxib) en >14 años.

• En niños con PTI y clínica hemorrágica, se puede emplear tratamiento adyuvante con antifibrinolíticos, siempre que no tengan hematuria, en donde está contraindicado (p. ej.: ácido tranexámico, el contenido de las ampollas iv puede administrarse por vía oral). En adolescentes con menorragia, el tratamiento hormonal puede ser eficaz.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de las autoras.

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Aborda, de forma práctica y completa, la evaluación clínica de un niño con púrpura.

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Completo y reciente artículo de revisión sobre la vasculitis por IgA.

– Ozen S, Marks SD, Brogan P, Groot N, de Graeff N, Avcin T, et al. European consensus-based recommendations for diagnosis and treatment of immunoglobulin A vasculitis-the SHARE initiative. Rheumatol. 2019; 58: 1607-16.

Recoge las recomendaciones europeas actuales tras evaluación de la evidencia o por consenso, de cómo se debe realizar el diagnóstico y de cómo tratar la vasculitis por IgA.

 

Caso clínico

Un niño de 6 años acude por presentar, desde hace dos días, petequias y equimosis múltiples, y haber sangrado ese día durante un par de minutos por la fosa nasal izquierda. Refiere cuadro catarral febril 10 días antes. A la exploración, presenta buen estado general, numerosas petequias por todo el cuerpo, algunas en mucosa yugal y gingival, tiene algunas ampollas hemorrágicas en los labios y sangre seca en la narina izquierda. No presenta adenopatías periféricas ni hepatoesplenomegalia. El resto de la exploración es normal. Se realiza analítica que muestra los siguientes datos (valores normales): • Hemograma: leucocitos: 6.540/µL (4.000-11.500) (cayados: 0%; segmentados: 35%; linfocitos: 47%; monocitos: 11%; eosinófilos: 7%; basófilos: 0%). Hematíes: 4,5 (x 1012/L) (4-5,3). Hb: 11,8 g/dL (11-14,5). Hcto: 35% (34-42). VCM: 76 fl (75,2-91). HCM: 28 pg (25-33). CHCM: 34 g/dL (32,5-35,5). ADE: 14% (11,5-14). Plaquetas 7.000/µL (150.000-450.000). Frotis de sangre periférica: linfocitos atípicos aislados sin otros hallazgos. • Coagulación: tiempo de protrombina: 13,6 seg (12-15). Actividad: 90% (N>70). INR: 1,05 (0,9-1,25). APTT: 34 seg (29-37). Fibrinógeno: 420 mg/dL (150-450). • Bioquímica: glucosa: 95 mg/dL; urea: 28 mg/dL: ácido úrico: 4 mg/dL; creatinina: 0,4 mg/dL. LDH: 250 (125-220), GOT-AST: 35 UI/L; GPT-ALT: 29 UI/L. • Serología de virus de Ebstein-Barr, CMV, parvovirus B19, virus herpes simple, VIH: negativa. • Orina elemental: pH 6. Densidad: 1.020. Hematíes/Hb: 150/µL. Resto de elementos negativos. Sedimento: 8-10 hematíes/campo.

 

 

 

Temas de FC

B. Rosich del Cacho*, Y. Mozo del Castillo**

*Médico adjunto, Servicio de Pediatría, Hospital Universitario Joan XXIII, Tarragona. **Médico adjunto, Servicio de Hemato-Oncología Pediátrica y Trasplante de Progenitores Hematopoyéticos, Hospital Universitario La Paz, Madrid

Resumen La anemia se define como una reducción de la concentración de la hemoglobina por debajo de los niveles considerados normales para la edad, sexo y raza. Es el resultado de un desequilibrio entre la producción y la destrucción de hematíes, que caracteriza o acompaña a diferentes patologías. Se trata del problema hematológico más frecuente en la infancia, cuya causa principal es la ferropenia. Con frecuencia, las manifestaciones clínicas son inespecíficas. El diagnóstico comienza con: un hemograma, el frotis de sangre periférica y los parámetros bioquímicos de hemólisis y del metabolismo del hierro. Se revisa la aproximación diagnóstica general del niño con anemia, proponiendo un enfoque basado en un algoritmo a partir de los datos hematológicos básicos. Finalmente, se aporta un breve listado de referencias bibliográficas básicas.

 

Abstract Anemia is defined as a reduction in hemoglobin concentration below normal levels for age, gender and ethnicity. It is the result of an imbalance between the production and destruction of red blood cells, which characterizes or accompanies various conditions. It is the most common hematological abnormality in childhood, the main cause of which is iron deficiency. Clinical manifestations are often nonspecific. Diagnosis begins with a full blood count, peripheral blood smear and biochemical parameters of hemolysis and iron metabolism. The overall diagnostic approach of the child with anemia is here reviewed, and an algorithm is proposed based on basic hematological data. Finally, a brief list of references is provided.

 

Palabras clave: Anemia; Niño; Lactante; Clasificación; Diagnóstico.

Key words: Anemia; Child; Infant; Classification; Diagnosis.

 

Pediatr Integral 2021; XXV (5): 214 – 221

 

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Anemias. Clasificación y diagnóstico

Introducción

La anemia se define como la reducción de la concentración de hemoglobina o de hematocrito, cuyas cifras normales dependen de la edad, sexo y raza. La anemia ferropénica es el trastorno hematológico más prevalente de la infancia.

En este capítulo, se revisan los conceptos generales de la anemia en la infancia y su abordaje diagnóstico. La anemia ferropénica (causa más frecuente de anemia en Pediatría) y las anemias hemolíticas se tratan de forma específica en otros capítulos.

Definición(1,2)

De origen griego, la palabra anemia significa “sin sangre”. Se define como la reducción de la concentración de hemoglobina (Hb), masa eritrocitaria o hematocrito en sangre periférica por debajo de 2 desviaciones estándar (-2DE) para la edad, sexo y raza del paciente (Tabla I).

• Hemoglobina (Hb): proteína compleja constituida por grupos hemo que contienen hierro y una porción proteica, la globina. La concentración de este pigmento eritrocitario se presenta en gramos (g) por 100 ml (dl) de sangre completa.

• Hematocrito (Hto): fracción del volumen de la masa eritrocitaria respecto del volumen total sanguíneo. Se expresa como porcentaje (%).

Epidemiología(2-4,7)

La anemia constituye el trastorno hematológico más frecuente en la edad pediátrica. En 2008, la Organización Mundial de la Salud (OMS) publicó los resultados de una encuesta de 192 estados miembros, estableciendo los siguientes umbrales de Hb por grupos de edad:

• 11 g/dl en niños de 0,5-4,99 años (edad preescolar).

• 11,5 g/dl entre los 5-11,99 años.

• 12 g/dl a los 12-14,99 años.

La prevalencia mundial de anemia fue del 47,4% ([IC95] 45,7-49,1) en niños de edad preescolar y 25,4% ([IC95] 19,9-30,9) en niños en edad escolar. La prevalencia en preescolares varió ampliamente según el país, encabezada por los países de América del Sur y África. Esto se debe a que la ferropenia supone el 50% de esa prevalencia y está íntimamente ligada a las carencias nutricionales, por tanto, a las condiciones sociales y de desarrollo en esos países.

Además de tener claro que el déficit de hierro es la causa más frecuente de anemia en la edad pediátrica a nivel mundial, debemos tener en cuenta los factores y las causas de este trastorno que influyen en su prevalencia:

• Edad: la cifra de Hb y Hto varía a lo largo de la infancia (Tabla I), así como las causas de anemia difieren según la edad de los pacientes:

- Nacimiento-3 meses: la Hb es máxima (16,5-18,5 g/dl) en el recién nacido y desciende hasta 9-10 g/dl entre las 6-9 semanas de vida, como consecuencia del incremento de la oxigenación de los tejidos y un descenso drástico de la eritropoyesis; es lo que se denomina “anemia fisiológica del lactante”. Toda anemia en este grupo de edad que difiera de las características de la anemia fisiológica (Hb < 9 g/dl, anemia antes del mes de vida o signos de hemólisis) requerirá un estudio más exhaustivo.

- 3-6 meses: durante este periodo es poco frecuente la ferropenia, siendo preciso descartar hemo­globinopatías.

- 6 meses-adolescencia: existen diferencias en las cifras de Hb según edad y sexo (Tabla I). Durante toda esta etapa, la principal causa de anemia es la ferropenia.

• Sexo: a partir de la pubertad, la secreción de testosterona induce un incremento de la masa eritrocitaria, por lo que la cifra normal de Hb es mayor en el varón que en la mujer. Por otra parte, algunas anemias hereditarias son ligadas al cromosoma X, siendo más frecuentes en varones (p. ej.: deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH) y anemia sideroblástica).

• Raza y etnia: se observan cifras normales de Hb con alrededor de 0,5 g/dl menos en niños negros respecto a las observadas en caucásicos o asiáticos. Las HbS y HbC son más frecuentes en población negra e hispana. Además, dentro de un mismo país existen áreas de mayor prevalencia de hemo­globinopatías, parásitos endocelulares, como la malaria e infestación con parásitos intestinales que impactan sobre la prevalencia de anemia. Así, los síndromes talasémicos tienen mayor prevalencia en el litoral mediterráneo, gran parte de África, Oriente Medio, subcontinente indio y sureste asiático; en cambio, el déficit de G6PDH se objetiva, sobre todo, en áreas endémicas de paludismo, ya que parece suponer un factor protector frente a esta infección (mayor prevalencia entre: judíos kurdos, sardos, nigerianos, afroamericanos, filipinos y griegos).

• Altura sobre el nivel del mar: a mayor altura sobre el nivel del mar, mayor cifra de Hb, ya que el menor contenido de oxígeno en el aire resulta en un estímulo para la hematopoyesis.

Fisiopatología(2,5)

La anemia es el resultado del desequilibrio entre producción y pérdida de hematíes. La redistribución de la sangre, el estímulo de la eritropoyesis y la disminución de la afinidad de la Hb por el O2, son mecanismos compensatorios.

La eritropoyesis se desarrolla fundamentalmente en la médula ósea durante la vida post-natal y adulta (en el periodo fetal y hasta los 6 meses de vida extrauterina participan también el seno endodérmico, donde se inicia a las 3-4 semanas de gestación, y el hígado, posteriormente). Son diversos factores reguladores (el principal, la saturación de oxígeno en sangre) los que actúan sobre las células peritubulares de los riñones dedicadas a la síntesis de eritropoyetina (EPO), hormona que actúa sobre los precursores hematopoyéticos de la médula ósea, que finalmente dan lugar a los hematíes maduros. Durante este proceso complejo de diferenciación y maduración hasta la producción del eritrocito maduro, se requiere también la participación de diferentes moléculas, factores de crecimiento (G y GM-CSF), oligoelementos (como el hierro, fundamental para la elaboración del grupo hemo de la Hb, el cobre y el zinc) y citoquinas (IL 1, 3, 4, 6, 9 y 11).

Los eritrocitos maduros tienen forma de disco bicóncavo, en su interior están llenos de Hb y están desprovistos de mitocondrias u otros orgánulos. La Hb, compuesta de 4 subunidades de globina y grupos hemo, está implicada en el intercambio de oxígeno y dióxido de carbono en todo el cuerpo.

Después de que los eritrocitos han estado en circulación durante un periodo prolongado (vida media 120 días), son captados y destruidos por el sistema retículo-endotelial del bazo. Para mantener unos niveles de Hb normales, debe existir un equilibrio entre la pérdida continua de los eritrocitos senescentes y la eritropoyesis en la médula ósea. Por tanto, la anemia es el resultado del desequilibrio entre producción (disminuida) y destrucción o pérdida de hematíes (aumentada).

Existen distintos mecanismos de compensación como respuesta adaptativa a la situación de anemia:

• Redistribución del flujo sanguíneo: garantiza la oxigenación de los órganos vitales (cerebro y miocardio), con la consiguiente vasoconstricción en zonas menos necesitadas, como piel y riñón.

• Estímulo de la eritropoyesis: mediado por un aumento de la síntesis de EPO, cuyo principal desencadenante es la hipoxia tisular. Este mecanismo solo es efectivo si la médula ósea es capaz de responder con el aumento de la producción de hematíes y el consiguiente aumento de reticulocitos en sangre periférica.

• Aumento de la capacidad de la Hb para ceder oxígeno a los tejidos: a través de un aumento de la concentración de 2,3-difosfoglicerato, que disminuye la afinidad de la Hb por el O₂ y favorece la oxigenación de los tejidos.

Entender todo ello, ayudará a comprender las manifestaciones clínicas y la clasificación fisiopatológica de las anemias, que se explican en los siguientes apartados.

Manifestaciones clínicas(4,6)

La anemia puede tener tanto manifestaciones clínicas inespecíficas como síntomas y signos guía para el diagnóstico etiológico.

El cuadro clínico del síndrome anémico tiene unas manifestaciones comunes determinadas por: los mecanismos de adaptación, la edad de aparición, la enfermedad subyacente y la forma de instauración (aguda o crónica):

• Palidez de piel y mucosas: consecuencia directa del descenso de Hb y la vasoconstricción periférica que acompaña. En ocasiones, la palidez no se hace evidente hasta que la cifra de Hb desciende por debajo de 8 g/dl y puede ser difícil de apreciar según sea la pigmentación de la piel.

• Síntomas y signos cardiocirculatorios (palpitaciones, taquicardia, soplo sistólico, disnea de esfuerzo y taquipnea): en general, obedecen a la puesta en marcha de los mecanismos compensatorios por el descenso de volemia, y son más evidentes cuanto mayor sea el grado de anemia y la rapidez de su instauración.

• Síntomas generales (cefalea, irritabilidad, cambios de humor, astenia, anorexia): debidos a la hipoxia tisular. En las anemias crónicas, además puede haber repercusión en otros órganos, dando lugar a: disfunción neurológica (alteración del desarrollo psicomotor, dificultad de aprendizaje), retraso puberal, osteopenia, alteraciones cardiológicas (hipertrofia ventricular izquierda que puede llegar a insuficiencia cardiaca), etc.

• Síntomas acompañantes: derivados de las causas y mecanismos patogénicos implicados, como por ejemplo:

- Anemias hemolíticas: ictericia, coluria, dolor abdominal, esplenomegalia (por el papel del bazo en la destrucción de eritrocitos) o hepatoesplenomegalia (por eritropoyesis extramedular), litiasis biliar y alteraciones óseas (por eritropoyesis extramedular).

- Anemias carenciales: trastornos tróficos de piel y mucosas.

- Anemias de origen central (medular): sangrados e infecciones si asocian trombopenia y leucopenia.

Diagnóstico(2,7-9)

Una adecuada anamnesis y exploración física, el hemograma con índices eritrocitarios, reticulocitos, frotis de sangre periférica y bioquímica, son herramientas rentables para el enfoque diagnóstico de la anemia.

Anamnesis

Una adecuada historia clínica es el punto de partida para el diagnóstico etiológico de la anemia. Además de prestar atención a la edad, género, raza y procedencia geográfica del paciente, se debe interrogar sobre los siguientes:

• Síntomas (v. apartado anterior): inicio y velocidad de instauración, tolerancia, historia de sangrados (digestivos, menstruales, etc.), síntomas sugestivos de hemólisis, etc.

• Antecedentes neonatales: edad gestacional, grupo sanguíneo, historia de hospitalización por ictericia/anemia, resultados de cribado neonatal de enfermedades endocrino-metabólicas (en España, incluye la anemia de células falciformes).

• Antecedentes patológicos: episodios previos de anemia y su tratamiento, presencia de coagulopatía, enfermedades concomitantes (infecciosas y/o inflamatorias), problemas malabsortivos (p. ej., enfermedad celiaca).

• Antecedentes familiares: la existencia de historia de: anemia, ictericia, litiasis biliar, esplenomegalia o necesidad de colecistectomía en familiares, puede orientar hacia el diagnóstico de anemias hemolíticas hereditarias.

• Dieta: orientada a considerar posibles déficits nutricionales (hierro, vitamina B12 y ácido fólico). Es importante documentar el tipo de lactancia, la cantidad y la posibilidad de suplementos/fortificación. La presencia de pica puede orientar a déficit de nutrientes. A tener en cuenta que la ingesta de determinados alimentos (p. ej.: habas) puede desencadenar crisis hemolíticas en el déficit de G6PDH.

• Exposición a fármacos/tóxicos: medicaciones (antibióticos, antiinflamatorios, anticomiciales), hierbas, productos homeopáticos, agua potable con nitratos, oxidantes o productos con plomo.

Exploración física

Debe prestarse especial atención a: piel, ojos, boca, facies, tórax, manos y abdomen. La palidez cutánea es un dato específico, pero poco sensible; también lo es la taquicardia, como manifestación de gravedad. La ictericia y la hepatoesplenomegalia, características de la hemólisis, son igualmente datos específicos, pero con relativa escasa sensibilidad.

En la tabla II, se exponen algunos signos físicos con capacidad para orientar hacia una causa determinada de anemia.

Pruebas complementarias

Las pruebas complementarias deben comenzar por un hemograma con índices eritrocitarios y un exhaustivo examen del frotis de sangre periférica. Además, los estudios de primer nivel precisan de: recuento reticulocitario, bioquímica básica y estudio de metabolismo del hierro.

En cualquier estudio de anemia, deberemos tener en cuenta los siguientes parámetros del hemograma, que ayudarán en la clasificación de la anemia y por consiguiente en su diagnóstico etiológico:

• Volumen corpuscular medio (VCM): es la media del tamaño (fl) de los hematíes. Según este valor, se realizará la clasificación morfológica de las anemias (v. siguiente apartado).

• Amplitud de distribución de los eritrocitos (ADE/RDW): informa de la coexistencia de poblaciones de hematíes de diferentes tamaños. Este parámetro ayuda a diferenciar entre ferropenia y talasemia, ya que en la primera suele ser elevado, debido a la distinta distribución de la Hb según el hierro disponible en cada momento; mientras que en las talasemias, suele ser normal (aunque puede estar elevado), porque la distribución de Hb es uniforme.

• Índice de producción reticulocitaria (IPR): los reticulocitos informan sobre la capacidad regenerativa de la médula ósea, por lo que este parámetro permitirá hacer una clasificación fisiopatológica de la anemia (v. siguiente apartado). Los valores normales del IPR se sitúan entre 2 y 3. La interpretación correcta de la cifra de reticulocitos necesita el ajuste de la cifra bruta (%) según la cifra real de hematíes de cada paciente, mediante la fórmula reflejada en la figura 1.

• Revisión del frotis de sangre periférica: debe ser realizado por un hematólogo experto. El tamaño y la morfología de los hematíes pueden ser primordiales para identificar trastornos como: drepanocitosis (células falciformes), esferocitosis (esferocitos), hemoglobinopatías (células en diana), hemólisis (cuerpos de Heinz), etc. Además, la presencia de otras citopenias o leucocitosis con formas inmaduras puede orientarnos a ciertas etiologías (infecciones, aplasia/hipoplasia medular, infiltración de la médula ósea por leucemia/linfoma, etc.).

• Metabolismo del hierro: la ferritina es el parámetro más útil para medir los depósitos de hierro; valores por debajo de 15 µg/l son indicativos de ferropenia. Sin embargo, su utilidad se ve limitada por comportarse como un reactante de fase aguda, incrementándose con la inflamación/infección y la destrucción tisular.

Según los resultados previos, deberemos ampliar el examen con estudios de segundo nivel (Algoritmos diagnósticos, algoritmos 1 y 2):

- Si reticulocitosis y datos sugestivos de hemólisis, se debe descartar la existencia de anemia hemolítica y solicitar: haptoglobina, test de Coombs para determinar autoinmunidad, y si resulta negativo, electroforesis de hemoglobinas para descartar hemoglobinopatía (teniendo en cuenta que la HbF es predominante en los primeros meses de vida, y su disminución es más lenta en la enfermedad de células falciformes, persistiendo en cantidad variable) y/o cuantificación de enzimas (G6PDH, piruvato-kinasa) para estudiar las enzimopatías, y/o estudios de membrana (fragilidad osmótica, citometría) para las membranopatías.

- Si macrocitosis (VCM elevado): puede haber una causa carencial (vitamina B12, ácido fólico) o hipotiroidismo (solicitar TSH y T4L), pero siempre hay que tener presente que se puede tratar de un trastorno madurativo central (realizar aspirado/biopsia médula ósea).

- Si reticulocitopenia y descartada la infección por parvovirus B19, realizar aspirado/biopsia de médula ósea para valorar origen central de la anemia.

Clasificación de las anemias(2,7-9)

Las clasificaciones morfológica y fisiopatológica de las anemias son complementarias y se requieren para el enfoque del diagnóstico etiológico.

Con ayuda de los parámetros obtenidos en las exploraciones complementarias de primer nivel, se realizan las clasificaciones morfológica y fisiopatológica de la anemia, que conducirán a determinar su etiología tras la realización de las pruebas complementarias pertinentes (Tabla III y Algoritmos 1 y 2).

• Clasificación morfológica: basada en el VCM (Tabla I).

- Microcítica: VCM ≤ percentil 2,5 para la edad, sexo y raza. En la infancia, son por excelencia la anemia por déficit de hierro y las talasemias.

- Normocítica: VCM normal (percentil entre 2,5 y 97,5) para edad sexo y raza. Puede deberse a: pérdidas de sangre, trastornos crónicos, infecciones o ser el estado inicial de anemias micro o macrocíticas.

- Macrocítica: VCM ≥ percentil 97,5 para edad, sexo y raza. Las más frecuentes en la infancia son por déficit de vitamina B12 y/o fólico o por exposición a ciertos fármacos (p. ej.: anticonvulsivantes e inmunosupresores). También puede encontrarse macrocitosis en anemias agudas regenerativas, por la presencia de reticulocitosis, y en trastornos madurativos de la médula ósea (mielodisplasia y aplasia).

• Clasificación fisiopatológica: basada en la capacidad regenerativa medular, determinada a través del IPR.

- Regenerativas: presentan una respuesta reticulocitaria elevada (reticulocitos > 3% o IPR ≥ 3). Son ejemplos: anemias hemolíticas y secundarias a hemorragia.

- A/hiporregenerativas: respuesta reticulocitaria normal o baja para el grado de anemia (reticulocitos < 1-1,5% o IPR < 2). Traduce la existencia de una médula hipo/inactiva por diferentes motivos: déficit de sustratos (hierro, fólico, vitamina B12), infiltración medular tumoral, infecciones, enfermedades de depósito (Nieman-Pick, Gaucher…) o aplasia congénita o adquirida.

Función del pediatra de Atención Primaria

• Desde Atención Primaria, se pueden solicitar: hemograma con índices eritrocitarios, reticulocitos, bioquímica con parámetros de hemólisis y perfil férrico, con los que se puede hacer el enfoque diagnóstico de la mayoría de las anemias en la edad pediátrica.

• En nuestro medio, las anemias que con más frecuencia puede ver el pediatra de Atención Primaria son: la anemia ferropénica, la anemia fisiológica del lactante, la β-talasemia heterocigota o rasgo talasémico, la anemia de trastornos crónicos, la anemia por hemorragia y, actualmente también, la anemia de células falciformes.

• En general, es susceptible de derivación a atención especializada cualquier anemia que curse con: otra citopenia, las hemoglobinopatías, las anemias hemolíticas, las arregenerativas, las que no responden a tratamiento, y siempre que exista cualquier otro signo de alarma.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de las autoras.

1. Glader B. Las anemias. En: Kliegman RM, Behrman RE, Jenson HB, Stanton BF, ed. Nelson. Tratado de Pediatría. 18ª edición, Barcelona. Elsevier España; 2009. p. 2003-6.

2. Hernández Merino A. Anemias en la infancia y adolescencia; clasificación y diagnóstico. Pediatr Integral. 2016; XX(5): 287-96.

3. Word Health Organization. Worldwide prevalence of anemia 1993-2005: WHO global database on anemia. Geneva: World Health Organization; 2008.

4.** Allali S, Brousse V, Sacri AS, Chalumeau M, de Montalembert M. Anemia in children: prevalence, causes, diagnostic work-up, and long-term consequences. Expert Rev Hematol. 2017; 10: 1023-8.

5.** Arrizabalaga B, González FA, Remacha. Eritropatología. Edición Ambos Marketing Services. Barcelona. 2017.

6.** Prudencio García-Paje M. Aproximación diagnóstica al paciente con anemia. En: Madero L, Lassaletta A, Sevilla J, ed. Hematología y Oncología Pediátricas. 3ª edición, Madrid. Ergon; 2015. p. 81-6.

7.*** Sandoval C. Approach to the child with anemia (Revisión de literatura vigente hasta: septiembre de 2020. Última actualización: 20 de junio de 2019). Disponible en: www.uptodate.com.

8.** San Román Pacheco S, Mozo del Castillo Y. Síndrome anémico. En: Guerrero-Fdez. J, Cartón Sánchez A, Barreda Bonis A, Menéndez Suso J, Ruiz Domínguez J, ed. Manual de Diagnóstico y Terapéutica en Pediatría. 6ª edición, Madrid. Editorial Panamericana; 2017. p. 1117-30.

9. Buttarello M. Laboratory diagnosis of anemia: are the old and new red cell parameters useful in classification and treatment, how? Int J Lab Hematol. 2016; 38: 123-32.

10. Sevilla Navarro J. Abordaje de la anemia microcítica; nuevas herramientas diagnósticas. En: AEPap, ed. 7º Curso de Actualización en Pediatría 2010. Madrid: Exlibris Ediciones; 2010. p. 239-9.

Bibliografía recomendada

- Allali S, Brousse V, Sacri AS, Chalumeau M, de Montalembert M. Anemia in children: prevalence, causes, diagnostic work-up, and long-term consequences. Expert Rev Hematol. 2017; 10: 1023-8.

Artículo que resume de forma práctica, las causas de anemia en Pediatría y las pruebas complementarias necesarias para su diagnóstico, dando especial importancia a la comorbilidad que esta patología implica a largo plazo.

- Arrizabalaga B, González FA, Remacha. Eritropatología. Edición Ambos Marketing Services. Barcelona. 2017.

Texto de hematología general, adecuado para el estudio de la hematopoyesis y de la fisiopatología de las anemias.

- Prudencio García-Paje M. Aproximación diagnóstica al paciente con anemia. En: Madero L, Lassaletta A, Sevilla J, ed. Hematología y Oncología Pediátricas. 3ª edición, Madrid. Ergon; 2015. p. 81-6.

Capítulo donde se realiza una exposición general sobre las anemias en Pediatría, de utilidad para hacer un acercamiento global al tema. En el mismo libro, existen otros capítulos dedicados a la descripción de los distintos tipos de anemia en mayor profundidad.

- Sandoval C. Approach to the child with anemia (Revisión de literatura vigente hasta: septiembre de 2020. Última actualización: 20 de junio de 2019). Disponible en: www.uptodate.com.

Esta fuente de medicina basada en la evidencia, que se mantiene actualizada con frecuencia, ofrece una completa revisión de las anemias infantiles con una exposición muy didáctica.

- San Román Pacheco S, Mozo del Castillo Y. Síndrome anémico. En: Guerrero-Fdez. J, Cartón Sánchez A, Barreda Bonis A, Menéndez Suso J, Ruiz Domínguez J, ed. Manual de Diagnóstico y Terapéutica en Pediatría. 6ª edición, Madrid. Editorial Panamericana; 2017. p. 1117-30.

Exposición del tema de las anemias en la infancia, con prácticas tablas y algoritmos.

 

Caso clínico

Anamnesis Niña de 7 años que consulta por palidez progresiva y cuadro clínico de un mes de evolución de astenia, inicialmente atribuida por la familia a diversos procesos infecciosos de probable etiología viral (gastroenteritis, catarro de vías altas y otitis), sin precisar, ninguno de ellos, ingreso o antibioterapia. Actividad física conservada. No ha presentado: fiebre, sudoración, anorexia, pérdida de peso ni dolores osteomusculares. Recibió mebendazol en el mes previo a la consulta como tratamiento de oxiuriasis, e ibuprofeno de forma ocasional. Su pediatra solicita una analítica en la que destaca Hb de 8 g/dl. Se sospecha origen carencial y/o parainfeccioso, y se prescribe ferroterapia. Acude hoy a consulta pasadas dos semanas del inicio del tratamiento para control clínico y analítico. Antecedentes personales • Vacunación al día, según el calendario de su comunidad autónoma. • Sin alergias conocidas. • No antecedentes médico-quirúrgicos de interés. • Animales domésticos: perro, desde hace 10 años, correctamente vacunado. • Reside en zona urbana. No viajes recientes. • Ejercicio: natación. Antecedentes familiares • Padres y hermano de 10 años sanos. • Abuela materna: anemia carencial. • No otros antecedentes de interés. Exploración física Peso: 20 kg. Tª: 36,5ºC. Frecuencia respiratoria: 22 rpm. Frecuencia cardiaca: 105 lpm. Tensión arterial sistólica/diastólica: 115/65 mmHg. Buen estado general. Palidez cutáneo-mucosa marcada. No exantemas ni petequias. Eupneica. Buena perfusión periférica, llenado capilar < 2 segundos, pulsos periféricos presentes y simétricos. Auscultación cardiaca: ruidos rítmicos, soplo sistólico II/VI. Auscultación pulmonar: normal. Orofaringe normal. Otoscopia bilateral normal. No adenopatías. Abdomen blando, indoloro, sin masas ni megalias. Peristaltismo conservado. No signos de irritación peritoneal. Glasgow 15/15, colaboradora, signos meníngeos negativos, sin focalidad neurológica. Pruebas complementarias • Hemograma: Hb: 6,5 g/dl; VCM: 89 fl; leucocitos: 4,76×109/l; neutrófilos: 0,98×109/l; linfocitos: 3,61×109/l; monocitos: 0,16×109/l; plaquetas: 120×109/l; VPM: 10 fl. Reticulocitos: 21 x109/l (0,7%). • Bioquímica: glucosa: 80 mg/dl; urea: 25 mg/dl; creatinina: 0,4 mg/dl; sodio: 140 mEq/l; potasio: 4,1 mEq/l; cloruro: 105 mEq/l; GOT: 29 UI/l; GPT: 21 UI/l; bilirrubina total: 0,4 mg/dl; LDH: 206 UI/l; fósforo: 5,5 mg/dl; calcio total: 10 mg/dl.

 

 

 

Temas de FC

A. Fierro Urturi

Pediatra en Centro de Salud Pisuerga. Arroyo de la Encomienda. Valladolid

 

Resumen El síndrome purpúrico o púrpura son lesiones producidas por la extravasación de hematíes a la piel y/o mucosas como consecuencia de trastornos de la hemostasia. Tiene como causa subyacente una gran variedad de enfermedades. La trombocitopenia inmune primaria (PTI) es una enfermedad adquirida autoinmune, caracterizada por una disminución aislada de la cifra de plaquetas en ausencia de ninguna otra causa de trombocitopenia. No hay ningún parámetro clínico ni analítico que permita realizar el diagnóstico, siendo de exclusión. La mayoría de los casos en niños, son leves y autolimitados, aunque pueden presentar complicaciones clínicas graves en relación con el riesgo de hemorragia. El principal objetivo del tratamiento es evitar el sangrado y conseguir una adecuada calidad de vida con la mínima toxicidad asociada a la terapia. Los glucocorticoides a altas dosis en pauta corta y las inmunoglobulinas intravenosas son el tratamiento de elección. Los tratamientos de segunda y tercera línea deben controlarse en centros especializados. Se han publicado diferentes guías basadas en la evidencia en PTI, para ayudar a los profesionales sanitarios en el diagnóstico y tratamiento de estos pacientes.

 

Abstract Purpura are injuries caused by the extravasation of blood cells into the skin and/ or mucous membranes due to hemostasis disorders. They are caused by many diseases. Primary immune thrombocytopenia (ITP) is an acquired immune-mediated disorder characterized by isolated low platelet count and the absence of any other cause of the thrombocytopenia. There is no clinical or analytical parameter that allows the diagnosis, being of exclusion. Most cases in children are mild and self-limiting, but may have serious clinical complications related to the risk of bleeding. The main goal of treatment is to prevent bleeding and get a good quality of life with minimal toxicity associated with therapy. High-dose corticosteroids in short course and intravenous immunoglobulin are the treatment of choice. Second- and further-line treatments should be monitored in specialized centers. Several guidelines have been published based on evidence PTI to help health professionals in the diagnosis and treatment of these patients.

 

Palabras clave: Púrpura; PTI; Púrpura trombocitopénica inmune; Trombocitopenia inmune primaria; Infancia

Key words: Purpura; ITP; Immune thrombocytopenic purpura; Primary immune thrombocitopenia; Children

 

Pediatr Integral 2016; XX (5): 331-345

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Púrpuras. Tromboctopenia inmune primaria

Púrpuras

Introducción

El síndrome purpúrico o púrpura se produce por la extravasación de células sanguíneas a las capas superficiales de la piel y/o mucosas como consecuencia de la alteración de alguno de los componentes de la hemostasia: plaquetas, factores de la coagulación o lesiones de la pared vascular.

Las lesiones purpúricas se caracterizan por ser lesiones bien delimitadas y no desaparecer a la vitropresión. Presentan una coloración variable según la profundidad: rojo (más superficiales) o azulado (más profundas), y según el tiempo de evolución (desde rojo violáceo en lesiones recientes hasta verde-amarillento en lesiones más evolucionadas).

Según su tamaño, se clasifican en: petequias ((≤2 mm), púrpura (>2mm) o equimosis (si son mayores a 1 cm).

Atendiendo al tacto, diferenciaremos entre: púrpuras palpables, producidas por lesión vascular (vasculitis), y púrpuras no palpables.

Clasificación etiopatogénica de las lesiones purpúricas

En la etiopatogenia del síndrome purpúrico, están involucrados distintos componentes de la hemostasia. Según el nivel de afectación, se clasifican en:

• Diátesis hemorrágica de origen plaquetario o púrpuras plaquetarias.

• Púrpuras vasculares o angiopáticas.

• Diátesis hemorrágicas de origen plasmático o alteraciones de la coagulación.

En la tabla I, se expone la clasificación etiopatogénica de la púrpura, según el componente de la hemostasia alterado^(1-7).

Diátesis hemorrágica de origen plaquetario o púrpuras plaquetarias

Se producen como consecuencia de una alteración en el número de plaquetas (púrpuras trombopénicas o trombocitopénicas) o de una alteración de su función (púrpuras trombopáticas o plaquetopatías).

1. Púrpuras trombopénicas o plaquetopenias. Se produce una disminución aislada del recuento plaquetario. Son las más frecuentes en la infancia.

Clásicamente, se ha definido trombocitopenia como una cifra de plaquetas inferior a 150 x 10⁹/L. Sin embargo, en la actualidad, se ha propuesto disminuir este límite hasta 100 x 10⁹/L, debido a que unas cifras de plaquetas entre 100 y 150 x 10⁹/L se encuentran con frecuencia en personas sanas, prematuros y en embarazadas, sin que tenga ninguna repercusión clínica.

La trombocitopenia puede ser atribuida a diferentes causas:

a. Por un defecto de la producción medular, que puede ser de origen congénito o adquirido.

b. Por aumento de la destrucción plaquetaria, producido por mecanismo inmune o no inmune.

c. Por alteración de la distribución plaquetar, con secuestro de plaquetas en un bazo, aumentado de tamaño o en otros órganos.

En laboratorio, encontraremos, además de la trombocitopenia, un tiempo de hemorragia/tiempo de obturación (TO) alargado, siendo el tiempo de tromboplastina parcial (TTPa) y el tiempo de protrombina (TP) normales.

2. Púrpuras trombopáticas o plaquetopatías. Son cuadros más infrecuentes, debidos a alteraciones de la función plaquetaria.

En estos casos, el tiempo de hemorragia/tiempo de obturación está alargado, con un número de plaquetas normal o discretamente disminuido. El tiempo de tromboplastina parcial (TTPa) y el tiempo de protrombina (TP) están en límites normales.

Púrpuras vasculares o angiopáticas

Son síndromes clínicos producidos por alteraciones estructurales y/o funcionales de la pared vascular y sus tejidos de sostén.

Estas pueden ser hereditarias o adquiridas. La mayoría de las vasculitis en la infancia son “reactivas” y secundarias a procesos infecciosos/infamatorios.

Se caracterizan por presentar el hemograma, plaquetas y pruebas de coagulación normales.

Diátesis hemorrágicas de origen plasmático o alteraciones de la coagulación

Se producen como consecuencia del fallo en la hemostasia secundaria.

En laboratorio, encontramos un número de plaquetas dentro de los límites normales. Estarán alterados aquellos estudios que evalúen la vía en las que participe el factor alterado (excepto en el déficit de factor XIII).

Las causas más frecuentes de púrpura son: los traumatismos, las infecciones, la púrpura de Schönlein-Henoch y la trombocitopenia inmune primaria.

Diagnóstico de sospecha de un trastorno de la hemostasia/coagulación

El exantema petequial o purpúrico constituye un reto diagnóstico, ya que puede ser el resultado de enfermedades graves, que precisan un diagnóstico y tratamiento urgentes. Es frecuente ver en la consulta de Atención Primaria, niños con contusiones, equimosis o hematomas sin herida en los miembros inferiores, debido a su alto nivel de actividad física. Sin embargo, estas manifestaciones hemorrágicas pueden ser también el primer signo de una enfermedad sistémica o de un maltrato.

Ante un niño con estas lesiones, se realizará siempre una valoración sistemática y rigurosa que determinará qué pacientes precisan pruebas complementarias.

Los datos claves para la valoración de un paciente con sospecha de un trastorno en la hemostasia, vienen dados por: la anamnesis, la exploración clínica y las pruebas de laboratorio^(1-7) (Tabla II).

La fiebre es un dato fundamental, constituye un primer signo de alerta. Su ausencia nos hará dudar de la etiología infecciosa, aunque no la excluye. No siempre indica enfermedad grave, pero hay pocas enfermedades exantemáticas graves que no la presenten.

La etiología más frecuente de los cuadros febriles con exantema petequial en pacientes sin afectación del estado general ni otros síntomas o signos de alerta suelen ser cuadros víricos, benignos y autolimitados, en los que, en determinados casos, podría no hacerse ninguna prueba complementaria. Las lesiones son petequias puntiformes, que pueden estar aisladas o agrupadas (p. ej., en guante y calcetín), se localizan por encima de la línea intermamilar y son estables.

Son signos y síntomas de alerta sugestivos de sepsis: la afectación del estado general, irritabilidad, somnolencia, hipotensión, tiempo de relleno capilar > 2 segundos, dificultad o alteración de la respiración y cianosis. Las lesiones hemorragias equimóticas rápidamente progresivas con distribución generalizada y rigidez de cuello, deben de sugerir la posibilidad de enfermedad meningocócica invasiva (EMI).

Las lesiones micropetequiales localizadas en tercio superior del tronco, cara y cuello, por aumento de la presión intravascular en el territorio de la vena cava superior, pueden ser originadas por esfuerzos tras vómitos intensos, accesos de tos o incluso rabietas.

Se debe sospechar la posibilidad de malos tratos ante un exantema petequial y/o equimótico, que aparece en regiones no prominentes con diferentes grados evolutivos y en diferentes localizaciones de forma repetida. Las pruebas analíticas descartarán otros procesos.

A nivel práctico, una vez identificada la lesión hemorrágica, clasificarla en función de si es palpable (vasculitis) o no palpable, nos irá aproximando hacia ciertas patologías.

Es importante, en el diagnóstico de sospecha de una enfermedad hemorrágica, discernir si se trata de una alteración de las plaquetas, vasos sanguíneos o una coagulopatía:

• En las trombopatías y vasculopatías, las lesiones hemorrágicas se manifiestan como petequias y púrpuras superficiales (pequeñas y múltiples), epistaxis, gingivorragias y menorragias. El volumen de sangrado es pequeño, siendo los hematomas infrecuentes. Tras cortes superficiales, el sangrado es profuso y prolongado. En cortes profundos y extracciones dentales, la hemorragia se inicia inmediatamente, controlándose con presión local. Las hemorragias espontáneas son superficiales, pequeñas y de localización múltiple. La historia familiar de sangrado es rara.

• En las coagulopatías, las hemorragias son profundas, con: hemartros, equimosis grandes y aisladas. Las petequias son raras. El volumen de sangrado es moderado o importante. Tras abrasiones y cortes superficiales, el sangrado es mínimo. En las extracciones o cortes profundos, la hemorragia se inicia a las 3-5 horas, no controlándose con presión local. Las hemorragias espontáneas son una o varias (hematomas profundos extensos o hemartros). Es frecuente la historia familiar de sangrado (Algoritmo 1).

El estudio de laboratorio se iniciará con unos exámenes complementarios elementales: hemograma, bioquímica, recuento plaquetario y pruebas de coagulación, que están alteradas en los déficit graves en el 90-95%, pero pueden ser normales en déficit leves.

En las trombopenias, se debe repetir el recuento y comprobar la cifra real de plaquetas en la extensión de sangre periférica, sobre todo, si no hay síntomas acompañantes, ya que puede deberse a una agregación plaquetaria (pseudotrombocitopenia) producida por un fenómeno de aglutinación de las plaquetas al ponerse en contacto con el EDTA.

Se debe valorar el Volumen Plaquetario Medio (VPM), ya que algunas enfermedades cursan con plaquetas grandes (VPM aumentado), como: en las trombopenias por “consumo periférico” (médula ósea regenerativa) y en el síndrome de Bernard-Soulier, o plaquetas de tamaño pequeño (VPM disminuido o normal), cuando la producción plaquetaria está disminuida en la médula ósea (hiporregenerativa) y en el síndrome de Wiskott-Aldrich.

Los niños prematuros tienen un TP, TTP prolongados y una reducción de las proteínas anticoagulantes (proteína C, S y AT-III); en ellos, se considera normal la cifra de plaquetas entre 100.000 y 150.000/mm³.

Según la alteración de las pruebas básicas de coagulación, nos orientará el diagnóstico:

• Tiempo de protrombina (TP): se alarga por alteraciones en factores vitamina K dependientes (II, VII, IX, X), factor V y fibrinógeno.

• Tiempo de tromboplastina parcial (TTPa): se alarga en las alteraciones de los factores VIII, IX, XI, XII, precalicreína y quininógeno de alto peso molecular.

• Tiempo de trombina: se alarga cuando existen alteraciones del fibrinógeno, hiperfibrinólisis o heparina.

Púrpura trombocitopénica inmune (PTI)

Introducción

La púrpura trombocitopénica es uno de los trastornos hematológicos más frecuentes en la población infantil y la adolescencia. Se estima una incidencia anual entre 1,9 y 6,4/100.000 niños por año, con una mayor prevalencia entre los 2-8 años de edad. A pesar de considerarse un trastorno hematológico benigno, en el 30% de los niños, la enfermedad tiene un curso prolongado, y entre el 5-10%, desarrolla una enfermedad refractaria grave. A diferencia del adulto, en el niño es frecuente el antecedente de un proceso infeccioso vírico o una inmunización con vacunas vivas unas semanas antes, teniendo la enfermedad una mayor tendencia a la remisión espontánea. Los síntomas y signos clínicos son muy variables, siendo el principal problema, el riesgo aumentado de hemorragia. No hay ningún parámetro clínico ni biológico que permita establecer el diagnóstico con certeza y, por tanto, su diagnóstico es siempre por exclusión. El objetivo del tratamiento es prevenir las hemorragias graves y conseguir una adecuada calidad de vida con la mínima toxicidad asociada a la terapia. Muchos expertos consideran que los niños con PTI sin sangrado no requieren tratamiento, independientemente del número de plaquetas, aunque precisan un control y seguimiento estrecho.

Recientemente, se han publicado diferentes guías basadas en la evidencia en PTI para ayudar a los profesionales sanitarios en el diagnóstico y tratamiento de estos pacientes.

Definiciones básicas y terminología

Las definiciones básicas y criterios de respuesta para esta enfermedad han sido consensuados por un grupo internacional de trabajo (IWG-ITP) integrado por expertos europeos y americanos, para niños y adultos, publicado en el año 2009. Algunas definiciones básicas se han adaptado a los resultados de la experiencia clínica de años posteriores, con los nuevos fármacos aparecidos para el tratamiento de esta enfermedad.

Se ha optado por cambiar la nomenclatura clásica (púrpura trombocitopénica idiopática), con el fin de aclarar el mecanismo patogénico de la enfermedad. Los términos “púrpura” e “idiopática” se consideran inadecuados para definir la enfermedad, ya que el sangrado cutáneo o mucoso está ausente o es mínimo en algunos pacientes.

Por otra parte, hoy en día, la patogenia de la enfermedad se considera que es autoinmune. Por ello, actualmente, se recomienda la denominación de trombocitopenia inmune primaria. Se mantiene el acrónimo Immune Thrombocytopenia (ITP) y PTI en castellano, por su significado histórico y su uso consolidado en el lenguaje médico cotidiano^(8-13).

Definiciones básicas de la trombocitopenia inmune primaria y secundaria

PTI primaria

Definición y concepto: Trombocitopenia Inmune Primaria (acrónimo PTI) es una patología autoinmune caracterizada por una disminución de la cifra de plaquetas por debajo de 100 x 10⁹/L, en ausencia de causa desencadenante conocida.

PTI secundaria

PTI que se presenta asociada a otras causas, que incluyen enfermedades autoinmunes, enfermedades virales y algunos fármacos.

Clasificación diagnóstica de la PTI según el tiempo de evolución

• PTI de reciente diagnóstico: < 3 meses de evolución.

• PTI persistente: 3-12 meses desde el diagnóstico.

• PTI crónica: PTI con más de 12 meses de evolución.

Nomenclatura para definir los criterios de respuesta

• Respuesta completa (RC): recuento plaquetario >100 x 10⁹/L, determinado en dos ocasiones, separadas, al menos, siete días, y ausencia de hemorragia.

• Respuesta (R): recuento plaquetario ≥30 x 10⁹/L e incremento en más de dos veces la cifra basal, determinado en dos ocasiones, separadas, al menos, siete días, y ausencia de hemorragia.

• No respuesta (NR): recuento plaquetario <30 x 10⁹/L o incremento inferior a dos veces la cifra basal o presencia de síntomas hemorrágicos. La cifra de plaquetas debe ser determinada en dos ocasiones, separadas, al menos, un día.

• Pérdida de respuesta completa: recuento plaquetario <100 x 10⁹/L, determinado en dos ocasiones, separadas, al menos, un día y/o presencia de hemorragia (si RC previa).

• Pérdida de respuesta: recuento de plaquetas <30 x 10⁹/L o menos de dos veces del valor basal o hemorragia (si R previa). La cifra de plaquetas debe ser determinada en dos ocasiones, separadas, al menos, un día.

• Duración de la respuesta: tiempo transcurrido entre la RC o R y la pérdida de la RC o R.

• Corticodependencia: necesidad de dosis repetidas o mantenidas de glucocorticoides para mantener un recuento plaquetario ≥30 x 10⁹/L y/o evitar la hemorragia.

• PTI severa: pacientes con hemorragia clínicamente relevante, definida como la hemorragia que en su presentación indica la necesidad de tratamiento, o bien, la aparición de un nuevo episodio hemorrágico que precisa tratamientos adicionales y/o incremento de la dosis del tratamiento actual.

• PTI refractaria: consideramos PTI refractaria a la PTI que no ha respondido al tratamiento de tercera línea.

Fisiopatología

La patogenia se basa en una destrucción acelerada y en una producción inadecuada de plaquetas mediada por autoanticuerpos y linfocitos T citotóxicos.

La PTI es un trastorno autoinmune adquirido producido por una desregulación de la inmunidad celular y humoral de causa no aclarada. Esto da lugar a la activación de linfocitos T citotóxicos y a la producción de autoanticuerpos que se unen a las glicoproteínas de la membrana plaquetar, (GP) IIb/IIIa o GP Ib/IX, formando complejos anticuerpo-antígeno plaquetares que son fagocitados y destruidos por los macrófagos tisulares del hígado y bazo. El defecto subyacente que lleva a este proceso se desconoce, y es probable que tanto factores genéticos como ambientales estén involucrados. En el 50-60% de los casos de PTI infantil, existe el antecedente de enfermedad viral reciente, desarrollando entre 1 y 4 semanas después, autoanticuerpos dirigidos contra la superficie plaquetaria.

Diversas líneas de investigación, han demostrado que la trombocitopenia en la PTI no tiene un origen exclusivamente periférico. Los megacariocitos, que también expresan GP IIb/IIIa y GP Ib/IX, sufren un proceso de apoptosis que desemboca en inhibición de la trombopoyesis. Además, se ha observado que la respuesta megacariocítica de la médula ósea está disminuida en los pacientes con PTI, y que la administración de un análogo de la trombopoyetina (TPO) aumenta los niveles plaquetarios en estos pacientes.

Pacientes con PTI pueden desarrollar anticuerpos adicionales en otros tejidos u órganos; siendo el más común, la glándula tiroides. Alrededor del 40% de los pacientes tienen anticuerpos detectables dirigidos hacia el tejido tiroideo y, casi un cuarto de los pacientes, pueden desarrollar hipertiroidismo o hipotiroidismo sintomático o subclínico.

El papel de las infecciones, tales como H. pylori, no ha sido completamente aclarado, pero se ha demostrado reactividad cruzada entre los antígenos bacterianos y las glicoproteínas de las plaquetas⁽⁹⁾ (Fig. 1).

Manifestaciones clínicas

Los síntomas y signos clínicos son muy variables, siendo el principal problema, el riesgo aumentado de hemorragia.

La trombocitopenia inmune infantil suele cursar de forma leve y autolimitada, sin embargo, el 30% de los niños afectados tendrá un curso prolongado y el 5%-10% desarrollará la enfermedad refractaria crónica grave. La mayoría de los niños que la padecen están previamente sanos, presentando un cuadro clínico brusco de aparición de lesiones purpúricas en piel, con: petequias, púrpura y equimosis. Puede asociarse sangrado de mucosas con: epistaxis, gingivorragia, metrorragias o sangrado digestivo leve. No siempre hay correlación exacta entre la cifra de plaquetas y las manifestaciones hemorrágicas, aunque estas son más frecuentes por debajo de 20 x 10⁹/L. En pacientes con recuento de plaquetas por encima de 50 x 10⁹/L, el diagnóstico de la PTI es incidental, debido a que no suelen presentan sintomatología hemorrágica. Entre 30 y 50 x 10⁹/L, tienen petequias y equimosis al mínimo trauma; en contraste, los enfermos con cifras de plaquetas de 10 a 30 x 10⁹/L, son quienes presentan hemorragias espontáneas. Los pacientes que presentan sangrado con repercusión clínica significativa son escasos (3%). Las hemorragias a nivel visceral o articular son excepcionales. La complicación más grave es la hemorragia intracraneal (HIC), que acontece en el 0,1-0,5% de los casos. No es posible predecir qué niños desarrollarán HIC.

Existen unos factores de riesgo de hemorragia grave: traumatismo craneal, politraumatismo previo, tratamiento con antiagregantes hasta 7-10 días antes, hematuria y coexistencia de diátesis hemorrágica (vasculitis y coagulopatías). Se debe tener, también, precaución en casos de varicela asociada a PTI.

Se considera sangrado activo, la presencia de: epistaxis que precisa taponamiento, gingivorragia importante, hematuria, hemorragia digestiva macroscópica, menorragia y cualquier hemorragia con riesgo razonable de precisar trasfusión de hematíes.

Diagnóstico

El diagnóstico de PTI se realiza por exclusión de otras causas de trombocitopenia. La evaluación básica inicial debe incluir: una historia clínica detallada, exploración física y hemograma completo con extensión de sangre periférica.

En todos los pacientes con trombocitopenia, se debe realizar una historia clínica detallada y una exploración física completa, que permitan descartar otras enfermedades hematológicas o situaciones que, de forma secundaria, puedan ocasionar trombocitopenia (Tabla II).

El examen físico de la PTI habitualmente es normal y, únicamente, se suelen constatar lesiones purpúricas. Si la hemorragia afecta a otros órganos, la exploración mostrará la alteración específica de los órganos y sistemas afectados. La presencia de adenopatías o hepatoesplenomegalia sugiere otros diagnósticos, como leucemias o cáncer linfático. Se debe descartar la existencia de signos dismórficos que sugieran trombocitopenias congénitas, incluyendo anomalías óseas e hipoacusias.

Los estudios básicos recomendados para un diagnóstico y seguimiento adecuados se describen en la tabla III.

Se debe realizar un hemograma completo con reticulocitos y metabolismo del hierro. La PTI cursa sin alteraciones cuantitativas o cualitativas en los eritrocitos o leucocitos. No obstante, puede encontrarse anemia y ferropenia en proporción a la cantidad y duración de la hemorragia. Si hay anemia, el estudio debe completarse con la determinación de reticulocitos y metabolismo del hierro. Los contadores hematológicos suelen detectar un volumen plaquetario normal o ligeramente aumentado, pero sin llegar a los valores que se encuentran en las trombocitopenias megatrombocíticas hereditarias, y un aumento en la amplitud de su curva de distribución.

La fracción de plaquetas inmaduras (IPF) se correlaciona directamente con la actividad megacariocítica y varios estudios insinúan que el IPF podría ser equivalente al recuento de reticulocitos en el estudio de las anemias. Existe un autoanalizador de cuarta generación (XE-2100) que puede medir de forma simple y automatizada el IPF. Su determinación puede ser útil para diferenciar, de una manera sencilla y rápida, si una trombocitopenia se debe a un problema en la producción (IPF bajo) o si las plaquetas se destruyen periféricamente (IPF alto). Así, la anemia aplásica, la postquimioterapia, las leucemias agudas o los síndromes mielodisplásicos cursan característicamente con IPF bajos y, sin embargo, en la PTI, la CID, las microangiopatías trombóticas o los estados con hiperesplenismo cursan con IPF altos.

El frotis de sangre periférica es esencial en el algoritmo diagnóstico de la PTI, porque permite confirmar la trombocitopenia y descartar otras causas de trombocitopenia, tales como: el satelitismo plaquetario, la pseudotrombocitopenia por EDTA o los procesos microangiopáticos. En pacientes con PTI, la extensión de sangre periférica muestra unas plaquetas de tamaño normal o aumentado. Paradójicamente, la inspección de los hematíes y los leucocitos, más que la morfología de las plaquetas, es de mayor utilidad para descartar causas de trombocitopenia diferentes a la PTI. Así, por ejemplo, los síndromes mielodisplásicos o leucemias agudas pueden debutar, ocasionalmente, como una trombocitopenia aislada, pero, en un examen de sangre periférica realizado con detenimiento, se puede encontrar, en muchas ocasiones, alteraciones morfológicas en las otras series hematopoyéticas o la presencia de células de aspecto blástico.

La dosi?cación de inmunoglobulinas (Ig, se sebe determinar, a ser posible, antes de su indicación terapéutica, para descartar una de?ciencia de IgA o un estado de inmunode?ciencia

Aunque la exploración rutinaria de la presencia de Helicobacter pylori es objeto de controversia, las actuales recomendaciones aconsejan su determinación en adultos. Un reciente metaanálisis demuestra una fuerte relación de la infección por Helicobacter pylori con la PTI y otras citopenias. Además, se demuestra la relación entre erradicación de la infección y la corrección de las alteraciones hematológicas. En niños, se aconseja su determinación en áreas de alta prevalencia o sospecha clínica. La determinación mediante el test de aliento con urea marcada con un isótopo de carbono, es la técnica de elección. También, puede determinarse el antígeno H. pylori en heces.

El estudio de anticuerpos antiplaquetas es de escasa utilidad en PTI. La determinación de anticuerpos antiplaquetarios específicos tiene baja sensibilidad en PTI (49-66%) y, además, puede ser positiva tanto en PTI como en trombocitopenias no inmunes.

En los adolescentes con PTI de nueva aparición, se debe descartar un lupus eritematoso diseminado (LED) mediante anticuerpos antinucleares. En las poblaciones de riesgo, debe analizarse el VIH, sobre todo en adolescentes sexualmente activos.

El estudio de médula ósea no es necesario en casos típicos para establecer el diagnóstico de PTI. La médula ósea en pacientes con PTI suele ser hipercelular y es muy característico el aumento del número y tamaño de los megacariocitos.

Se realizará un medulograma en pacientes con sospecha de PTI y uno de los siguientes criterios:

• Mayores de 60 años.

• Niños con clínica atípica (dolores óseos, fiebre, adenopatías, hepatoesplenomegalia).

• Presencia de anemia en ausencia de sangrado y/o leucopenia.

• Alteraciones en el frotis sugerentes de SMD (síndrome mielodisplásico), leucemia, mielofibrosis o mieloptisis.

• Paciente refractario.

• Previo a la esplenectomía u otros tratamientos de segunda línea.

• En niños, tampoco se debe realizar, aunque fracase el tratamiento con inmunoglobulinas.

La decisión entre aspirado y biopsia debe hacerse según la sospecha clínica. Por ejemplo, si la sospecha es de leucemia o SMD, podría valer con un aspirado; si sospechamos anemia aplásica, mielofibrosis o mieloptisis, estaría indicada la biopsia medular^(10-16).

Tratamiento

El objetivo del tratamiento es prevenir las hemorragias graves y conseguir una adecuada calidad de vida con la mínima toxicidad asociada a la terapia.

Las recomendaciones son una síntesis del documento de consenso publicado en 2011 por la Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátrica y de las recomendaciones de las guías americanas de PTI de 2011.

Las recomendaciones actuales sobre la decisión de tratar o no tratar a los niños con PTI se basan en la consideración de múltiples factores. Las que consideran exclusivamente las cifras de plaquetas son muy controvertidas, puesto que no siempre hay correlación exacta entre la cifra de plaquetas y las manifestaciones hemorrágicas, aunque estas son más frecuentes por debajo de 20 x 10⁹/L.

Actualmente, las decisiones terapéuticas están sustentadas en las manifestaciones hemorrágicas del paciente y, en determinadas ocasiones, en la cifra de plaquetas, debiéndose tener en cuenta: los posibles efectos secundarios de los fármacos, la actividad, estilo de vida del paciente, sus condiciones psicosociales y las comorbilidades asociadas. El curso autolimitado de la PTI en niños y el bajo riesgo de complicaciones hemorrágicas graves a largo plazo apoyan estas líneas de actuación. En niños, aunque el riesgo traumático es superior, sobre todo en preescolares y adolescentes con intensa actividad física, la menor comorbilidad con respecto al adulto facilita el manejo de la enfermedad.

En la tabla IV, se describen los grados de severidad del sangrado y conducta a seguir en niños con PTI, siguiendo las recomendaciones del Consenso internacional para el manejo de PTI en niños⁽¹⁰⁾.

El ingreso hospitalario debe realizarse en aquellos niños que presenten: hemorragia mucosa o sangrado activo, factores de riesgo hemorrágicos, un recuento plaquetar igual o inferior a 20 x 10⁹/L o necesidad de tratamiento con inmunoglobulina humana. Debe tenerse en cuenta: las circunstancias psicosociales de los pacientes y sus familias, capacidad y facilidad para comprender, asimilar y cumplir las indicaciones médicas, la angustia familiar, así como la residencia alejada de un centro sanitario.

Los tratamientos tradicionales para la PTI han consistido predominantemente en la supresión y/o modulación inmunitarias. Sin embargo, el conocimiento actual de la incapacidad de una producción adecuada de plaquetas ha llevado al desarrollo de nuevos tratamientos, cuya diana es el receptor de trombopoyetina, que promueve la diferenciación y maduración de megacariocitos y la generación de plaquetas. Estos nuevos recursos terapéuticos se consolidan como tratamiento de elección para los pacientes con PTI crónica refractaria o sin posibilidad de esplenectomía, permitiendo reducir la toxicidad asociada al tratamiento con inmunosupresores a largo plazo. Sin embargo, no está bien definida la incidencia de respuestas de estos agentes en niños, ni la calidad de la misma^(10-15).

Tratamiento de primera línea

Los glucocorticoides a altas dosis en pauta corta y las inmunoglobulinas intravenosas son el tratamiento de primera línea. Los tratamientos de segunda línea y los posteriores deben controlarse en centros especializados.

Como tratamiento de primera línea de la PTI se recomienda:

• Prednisona vía oral o metilprednisolona iv, en 3 dosis: 4 mg/kg/día (dosis máxima 180 mg/día) durante 4 días, 2 mg/kg durante 3 días y suspender. Se propone esta posología por haberse mostrado eficaz y posibilitar un descenso rápido y con menos efectos adversos asociados al tratamiento esteroideo.

• Inmunoglobulinas intravenosas a altas dosis: 0,8-1 g/kg, 1 sola dosis. Inducen un ascenso más rápido del recuento plaquetario. Son hemoderivados y su administración no está exenta de efectos adversos (náuseas, vómitos, cefalea, anafilaxia en pacientes con déficit de Ig A, hemolisis aloinmune y meningitis aséptica) y transmisión de enfermedades infecciosas (hepatitis C).

Hay que valorar siempre, el conjunto de los datos clínicos y biológicos para un adecuado enfoque terapéutico. Los pacientes pueden clasificarse en diversos grupos. En el algoritmo 2, se expone la opción de tratamiento más adecuada en función de las manifestaciones clínicas, recuento de plaquetas y factores de riesgo hemorrágico.

Tratamiento de segunda y tercera línea

En los pacientes que recaen o que no responden adecuadamente a los tratamientos de primera línea, se debe pasar al siguiente escalón terapéutico, con el objetivo de reducir la toxicidad de tratamientos inmunosupresores a largo plazo.

El objetivo principal del tratamiento en la PTI crónica no es curar la enfermedad, sino prevenir los episodios hemorrágicos, debiendo basar las decisiones terapéuticas en los síntomas más que en el número de plaquetas. Estas decisiones deben ser individualizadas y en colaboración con el paciente y la familia. La mayoría de los pacientes con PTI persistente o crónica no requiere tratamiento, especialmente si el sangrado es escaso o no está presente. Se debe procurar que el paciente lleve una vida lo más cercana a la normalidad y con los mínimos efectos adversos derivados del tratamiento.

• En el tratamiento de segunda línea, las posibilidades a considerar son:

1. Dexametasona: 0,6 mg/kg/día (máx. 40 mg) vía oral en una dosis durante cuatro días cada mes.

2. Bolus de glucocorticoides (metilprednisolona): 30 mg/kg/día durante 3 días, en perfusión iv de dos horas.

3. Inmunoglobulina anti-D: 50-75 µg/kg en dosis única intravenosa, perfundida en 1 hora. Indicada exclusivamente en pacientes Rh positivos. Es un hemoderivado y, con frecuencia, desencadena hemólisis importantes, por lo que debe monitorizarse al enfermo hemoglobina, reticulocitos y bilirrubina indirecta. Presenta el riesgo de transmisión de enfermedades infecciosas (hepatitis C).

• Tratamiento de tercera línea:

1. Esplenectomía: aunque tradicionalmente considerada como tratamiento de segunda línea, los grupos de consenso actual la incluyen en el siguiente escalón, considerándose como el tratamiento más efectivo de entre ellos. Está indicada en:

- PTI de diagnóstico reciente o persistente con clínica hemorrágica de riesgo vital, que no responde a los tratamientos previamente instaurados.

- PTI crónica con urgencia hemorrágica o una cifra de plaquetas persistentemente inferior a 30 x 10⁹/L. Valorar en mayores de 5 años sintomáticos refractarios a tratamientos previos, que presentan interferencia con su vida normal con más de dos años de evolución.

Aunque no existen criterios definidos, se recomienda esperar, al menos, 12 meses tras el diagnóstico inicial, debiendo realizar siempre previamente un aspirado medular y un estudio que demuestre que el bazo es el principal lugar de captación de plaquetas. Es efectiva en el 60-80% de los casos, con una elevación inmediata de la cifra de plaquetas, pero tiene un 1-2% de riesgo de ocasionar septicemia por organismos encapsulados, especialmente en niños menores de dos años y, más frecuente, durante el primer año, pero que persiste durante toda la vida.

Medidas de prevención del aumento del riesgo infeccioso:

- Demorar la esplenectomía hasta después de los 5-6 años de vida.

- Comprobar que existe un adecuado entorno familiar (vivienda, hábitos…).

- Vacunación previa a la intervención frente a: neumococo, meningococo y H. influenzae, y, posteriormente, con la siguiente frecuencia: neumococo (cada 5-10 años), meningococo (cada dos años), H. influenzae y gripe (anual).

- Si es posible, realizarla por vía laparoscópica.

- Profilaxis antibiótica con penicilina oral durante los 2-5 primeros años tras la esplenectomía.

- Tratamiento antibiótico empírico urgente ante la sospecha de sepsis o fiebre sin foco con cobertura para neumococo, H. Influenzae y meningococo.

2. Tratamientos farmacológicos: los tratamientos que a continuación se relacionan, deberán emplearse únicamente ante pacientes refractarios a los tratamientos previos (10-15% de los casos) o que tienen contraindicación para la esplenectomía, y que presentan trombocitopenia (<30 x 10⁹/L) persistente o crónica de más de dos años de evolución acompañada de clínica hemorrágica activa o factores de riesgo de sangrado que desaconsejan la simple observación del paciente. Aunque las opciones terapéuticas son variadas, ofrecen escasas tasas de respuesta y no exentas de efectos secundarios. Por otra parte, la ausencia de estudios controlados no permite ofrecer unas recomendaciones claras sobre la opción más adecuada, debiendo ser, en todo caso, el tratamiento individualizado. El empleo de estas medicaciones exige una monitorización en centros especializados.

- Rituximab (anti-CD20): su uso en niños se apoya únicamente en estudios no aleatorizados en casos seleccionados, por lo que su solicitud debe realizarse mediante el procedimiento de “uso compasivo”. La tasa de respuestas es del 30-60%, aunque la experiencia en adultos sugiere que su combinación con altas dosis de dexametasona puede mejorar las tasas de respuesta de la monoterapia. Como efectos adversos produce: problemas inmunoalérgicos, riesgo infeccioso por depleción prolongada de linfocitos B y posible leucoencefalopatía multifocal progresiva.

- Agentes trombopoyéticos (Rituximab y eltrombopag): están aún en fase de investigación en niños; si bien, parece que se convertirán en tratamiento de elección por su eficacia y seguridad. Aunque parecen ofrecer resultados esperanzadores, exigen un tratamiento continuado, ya que exclusivamente estimulan la trombopoyesis sin provocar la remisión de la enfermedad, y suponen un aumento del riesgo trombótico. Debe vigilarse durante su tratamiento la función hepática.

El primero de ellos se administra por vía subcutánea con periodicidad semanal, mientras que el segundo, es de administración oral diaria.

- Otros tratamientos en monoterapia o en combinación: azatioprima, ciclosporina, danazol, ciclofosfamida, vincristina, etc.

Tratamiento de las Urgencias con riesgo vital y situaciones de especial riesgo

En situaciones de riesgo vital con hemorragias del sistema nervioso central (SNC) u otras hemorragias que comprometan la vida del paciente, se pueden considerar también, las siguientes opciones, preferentemente de forma combinada:

• La transfusión de plaquetas (a doble o triple dosis de la habitual) para mantener recuentos >50 x 10⁹/L, puede ser una opción a valorar en pacientes no esplenectomizados en situaciones excepcionales.

• Metilprednisolona: bolus de 30 mg/kg/día, en perfusión iv, máximo 1 g/día durante tres días.

• Inmunoglobulinas iv a dosis de 1 g/kg/día durante dos días o gammaglobulina anti-D a dosis de 75 mcg/kg, en dosis única (exclusivamente en pacientes Rh positivos que no hayan sido esplenectomizados).

• La esplenectomía de urgencia y el uso de factor VIIa recombinante pueden ser opciones a considerar ante hemorragias de riesgo vital o previamente a realizar una craneotomía.

- En situaciones con riesgo especial, TCE, politraumatizados y cirugía urgente.

Administrar inmnoglobulinas iv: 0,8-1 g/kg si plaquetas <50 x 10⁹/L y plaquetas si recuento <10 x 10⁹/L.

- En casos de cirugía programada, se debe valorar el riesgo hemorrágico según intervención. Se aconseja la administración de IgIV 0,8-1 g/kg, si el recuento de plaquetas es inferior a 50 x 10⁹/L.

- En la esplenectomia programada, se debe administrar IgIV 0,8-1 g/kg si el recuento es inferior a 20 x 10⁹/L, y efectuar pinzamiento precoz de la arteria esplénica.

PTI durante el embarazo. Manejo del neonato

Los recuentos plaquetarios o la clínica hemorrágica de la madre no se correlacionan con el desarrollo de trombocitopenia neonatal; por tanto, y ante la imposibilidad de predecir la trombocitopenia en el recién nacido, deben evitarse los procedimientos invasivos, tales como: la obtención de muestras de sangre del cuero cabelludo, la cordocentesis y los partos instrumentados.

Los mayores descensos de plaquetas en los niños se observan a las primeras 48 horas de vida, por lo que deben efectuarse hemogramas seriados durante los primeros siete días de vida. En los neonatos con clínica hemorrágica o cifras de plaquetas <20 x 109/L, la administración de una única dosis de IgIV (1 g/kg) produce una rápida respuesta.

Se recomienda realizar una ecografía transcraneal en todo neonato con una plaquetopenia grave para excluir tempranamente sangrado asintomático deL SNC.

Evolución y seguimiento

El seguimiento debe individualizarse. En pacientes sin tratamiento activo, se recomienda un hemograma cada 3-6 meses, y programas de educación para que consulten en caso de hemorragia, cirugía o procedimiento invasivo y gestación.

Recomendaciones generales para pacientes con PTI

Los síntomas derivados de la PTI junto con la ansiedad o el miedo a las hemorragias condicionan un gran impacto en la calidad de vida de los pacientes con PTI. Además, hay que sumar los efectos secundarios de los tratamientos. Los niños con PTI pueden verse aislados si existen restricciones en su estilo de vida y, en adultos, se puede afectar notablemente su productividad laboral.

Con los tratamientos actuales para la enfermedad y la toma de precauciones, la PTI es ampliamente manejable (Tabla V).

Calidad de vida en el paciente con PTI

La trombopenia inmune primaria (PTI) es una patología muy heterogénea en cuanto a su forma de presentación y a sus manifestaciones clínicas, y que incide de forma muy diversa en la calidad de vida (CV) de los individuos que la padecen. Los principales factores implicados en dicha calidad de vida son:

• Factores relacionados con la enfermedad: episodios hemorrágicos, recuento plaquetario, astenia, ingresos/visitas hospitalarias, edad, duración de la PTI (aguda vs crónica), limitación de la actividad física, efectos psíquicos (miedo).

• Factores relacionados con el tratamiento: administración del tratamiento, eficacia del tratamiento, efectos psíquicos/físicos del tratamiento, complicaciones infecciosas, hiperglucemia, riesgo tromboembolismo, esplenectomía, vía de administración.

Para la valoración de la CV en PTI se han empleado dos tipos de escalas, unas específicas para PTI y otras generales de salud que se han aplicado a este tipo de pacientes. Hay dos herramientas pediátricas de investigación cualitativa que valoran la calidad de vida: The Kids ITP Tools (KIT) y el ITP-quality of life. Evalúan aspectos psicológicos, emocionales y de salud física relacionados con la calidad de vida de los pacientes con PTI. La Kids ITP Tools está compuesta por 3 cuestionarios validados: Child self-report, con preguntas dirigidas al niño; parent proxy report cuestionario, realizado a los padres sobre la calidad de vida del niño; y el parent impact report, que evalúa el impacto que tiene la enfermedad del hijo en sus padres.

Funciones del pediatra de Atención Primaria

El diagnóstico diferencial de los cuadros purpúricos durante la infancia incluye múltiples procesos de etiopatogenia muy diversa, entre los cuales se puede encontrar patología de gravedad, como: neoplasias, infecciones severas o malos tratos. Desde el punto de vista de la Atención Primaria, interesa incidir, especialmente, en el diagnóstico diferencial que plantea, partiendo de la anamnesis y de la exploración física, así como en la adecuada gestión y derivación del caso.

En el seguimiento y control evolutivo de los pacientes diagnosticados de PTI, el pediatra de Atención Primaria debe:

• Favorecer la adherencia terapéutica de estos pacientes y monitorizar los efectos adversos de los tratamientos empleados, colaborando en la realización de controles analíticos periódicos.

• Se debe tener precaución y administrar, solo en caso necesario, fármacos que puedan alterar la agregación plaquetaria (antihistamínicos, antiinflamatorios no esteroideos) prescribiendo como analgésico/antitérmico preferentemente paracetamol.

• Asegurar el cumplimiento del calendario vacunal de estos pacientes, prestando especial atención a la vacunación frente al neumococo, meningococo, H. influenzae, varicela, triple vírica y gripe. Realizar la vacunación preventiva y de recuerdo recomendada si se realiza una esplenectomía.

• Si se viaja al extranjero, asegurar que las inmunizaciones están actualizadas.

• Explicar cómo se monitorizan los signos y síntomas de niveles bajos de plaquetas.

• Clarificar cuándo es necesario buscar ayuda médica.

• Animar a los pacientes a unirse a grupos de apoyo.

Bibliografía

Los asteriscos reflejan el interés del artículo a juicio del autor.

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13.*** Monteagudo E, Fernández-Delgado R, Sastre A, et al., en representación del Grupo de Trabajo de la PTI de la Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátricas. Protocolo de estudio y tratamiento de la trombocitopenia inmune primaria (PTI-2010). An Pediatr (Barc). 2011; 74: 414.e1-e8.

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15.*** Aguilar Franco C, Aguilera Sanz C, Alberca I, et al., en representación de la Sociedad Castellano-Leonesa de Hematología y Hemoterapia. Guía de práctica clínica para la PTI en Castilla y León. Documento de Consenso. Madrid: You & US. S.A. 2014.

Bibliografía recomendada

– García Hernández B, González Martínez B. Trastornos de la hemostasia y la coagulación. En: García –Sicilia López J (ed). Manual práctico de Pediatría en Atención Primaria. 2ª edición Madrid. Publimed., 2013. p. 843-53.

Manual práctico de ayuda en el manejo básico de las principales patologías pediátricas en Atención Primaria.

– Ares Álvarez J, Plaza Almeida J, García Suárez A. Exantemas purpúrico-petequiales. Guía de Algoritmos en Pediatría de Atención Primaria. AEPap. Lúa Ediciones. 2016.

Instrumento de ayuda en la toma de decisiones para el pediatra de Atención Primaria.

– Asenjo Torner E, Cela de Julián E. Petequias. Púrpuras. Hematomas. En: Míguez Navarro MC (ed). Síntomas y signos guía en Urgencias Pediátricas. Madrid: Ediciones Ergon; 2016. p. 534-39.

Herramienta práctica en las Urgencias y centros de Atención Primaria.

– Aguilar Franco C, Aguilera Sanz C, Alberca I, et al., en representación de la Sociedad Castellano-Leonesa de Hematología y Hemoterapia. Guía de práctica clínica para la PTI en Castilla y León. Documento de Consenso. Madrid: You & US. S.A. 2014.

Guía de práctica clínica para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la Trombocitopenia Inmune Primaria (PTI) en Castilla y León.

– Monteagudo E, Fernández-Delgado R, Sastre A, et al., en representación del Grupo de Trabajo de la PTI de la Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátricas. Protocolo de estudio y tratamiento de la trombocitopenia inmune primaria (PTI-2010). An Pediatr (Barc). 2011; 74: 414.e1-e8.

Documento de referencia del Grupo de Trabajo de la PTI de la Sociedad Española de Hematología y Oncología pediátricas, sobre las recomendaciones protocolizadas para el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad.

– Sanz MA, Vicente V, Fernández A, et al. Diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la trombocitopenia inmune primaria. Conferencia de consenso. Med Clin. 2012; 138: 261.e17.

Guía que trata de actualizar y adaptar a España las recomendaciones de los documentos de consenso internacional.

 

Caso clínico

Niña de 6 años que acude a su pediatra por presentar, desde hace 24 horas, lesiones purpúricas en cara, tronco y extremidades. Refieren los padres que previamente se encontraba bien, no presentando fiebre ni otros síntomas sugestivos de enfermedad. Unos días antes había presentado leve epistaxis que se había resuelto con medidas de presión local. Tampoco refieren antecedentes traumáticos previos. Hace una semana presentó fiebre asociada a exantema en cara y tronco que se resolvió en 48 horas sin tratamiento. Es derivada a su Hospital de referencia para su valoración. Antecedentes personales y familiares Única hija de un matrimonio sano sin antecedentes de consanguinidad. Embarazo, parto y periodo neonatal normales. Crecimiento y desarrollo normal. Calendario vacunal completo. No presenta antecedentes personales de interés. Tampoco refieren antecedentes familiares de enfermedades hematológicas, malformaciones, sordera, alteraciones óseas o articulares. Exploración física al ingreso Presenta aceptable estado general, coloración normal de piel y mucosas, petequias y alguna lesión purpúrica en cara, tronco y extremidades. No signos de hemorragia en otra localización. No se palpan adenopatías. Auscultación cardiopulmonar normal. Abdomen normal, no se palpan masas ni hepatoesplenomegalia. Genitales normales. Faringe normal. Otoscopia normal. Exploración articular y neurológica normal. Peso y talla en percentil: 25-50. Temperatura: 36,8°C axilar. Tensión arterial: 11/6. Exámenes complementarios A su llegada al hospital, se inicia estudio analítico, mostrando una plaquetopenia de 14.000 µ/L con serie roja y leucocitos normales. Se decide ingreso para completar estudio, decidiendo, como actitud terapéutica, la observación con estrecha vigilancia clínica y del recuento de plaquetas. Se realiza frotis de sangre periférica, que muestra plaquetas escasas, alguna de tamaño grande, no apreciándose fórmulas inmaduras. Se solicitan, asimismo: bioquímica, hemostasia y sedimento de orina, que resultan normales, serología de virus IgG, positiva a parvovirus B19, Hepatitis B, C, CMV y VIH negativas. Test de Coombs directo: negativo. Pruebas de coagulación: normal, tiempo de hemorragia: normal. Inmunoglobulinas: normales. Evolución Con el diagnóstico de trombocitopenia inmune primaria post-infecciosa se observa evolución. A las 24 horas del ingreso, aumentan las lesiones hemorrágicas cutáneas haciéndose más extensas y grandes, presentando gingivorragia y hematuria en orina. El contaje plaquetario realizado en ese momento es de 7.000 µ/L, por lo que se decide tratamiento con inmunoglobulina iv, 0,8 g por kg de peso. A las 24 horas, no se evidencia signos de sangrado en mucosas, con un contaje plaquetar de 20.000 µ/L. Se mantiene estable durante los siguientes días de su ingreso, siendo dada de alta a los 7 días con una cifra de plaquetas de 70.000 µ/L. Se dan indicaciones de vigilancia domiciliaria ante el inicio de nuevos signos de sangrado, limitando su actividad física y evitando fármacos que alteren la función plaquetaria. Se realiza seguimiento periódico en su Centro de Salud y en el servicio de Hematología del Hospital durante los siguientes meses, no presentando nuevos síntomas de sangrado y con ascenso progresivo del número de plaquetas, siendo a los 6 meses de 120.000 µ/L.

 

 

 

 

 

Temas de FC

A. Cervera Bravo*, M.T. Álvarez Román**

*Servicio de Pediatría del Hospital de Móstoles, Madrid. **Jefe de Sección de Hemostasia. Hospital Universitario La Paz, Madrid

 

Resumen Se explican las bases fisiológicas de la coagulación, haciendo hincapié tanto en el normal funcionamiento in vivo, como en el modelo clásico de cascada de la coagulación, útil para entender los resultados de las pruebas de cribado de la coagulación. Se habla de los trastornos de coagulación hereditarios más frecuentes: la enfermedad de von Willebrand (EVW), la hemofilia A (déficit de factor VIII) y la hemofilia B (déficit de factor IX). La EVW se debe a la disminución cualitativa o cuantitativa de la actividad del factor de von Willebrand, produce clínica de hemorragia mucocutánea y tiene, generalmente, herencia autosómica dominante. Se muestran las pruebas de laboratorio para diferenciar los distintos subtipos y el tratamiento más adecuado en los mismos. La hemofilia A o B tiene herencia recesiva ligada a X y hay un 30% de mutaciones de novo. La gravedad de la clínica se correlaciona con los niveles del factor. Se expone cómo se realiza el diagnóstico, el diagnóstico diferencial y el tratamiento actual con factor VIII o IX.

 

Abstract The physiologic basis of coagulation is explained with emphasis on both the normal function in vivo as well as on the classic “cascade” model that better explains the results of coagulation screening tests. The most frequent inherited coagulation disorders are discussed: von Willebrand disease (VWD), hemophilia A (factor VIII deficiency) and hemophilia B (factor IX deficiency). VWD is characterized by a qualitative or quantitative decrease of the von Willebrand factor activity, produces mucocutaneous bleeding and usually has autosomal dominant inheritance. Laboratory work up to differentiate the distinct subtypes and their most adequate treatment are shown. Hemophilia A or B has X-linked recessive inheritance and there is a 30% of de novo mutations. Clinical severity correlates with factor levels. Diagnosis, differential diagnosis and present treatment with factors are presented.

 

Palabras clave: Coagulación de la sangre; Enfermedades de von Willebrand; Hemofilia A; Hemofilia B

Key words: Blood coagulation; von Willebrand diseases; Hemophilia A; Hemophilia B

 

Pediatr Integral 2016; XX (5): 318-330

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Fisiopatología y trastornos de la coagulación hereditarios más frecuentes

Fisiología de la hemostasia y coagulación^(1,2)

La hemostasia es el mecanismo que se pone en marcha para impedir la hemorragia tras una lesión vascular, en donde participa la pared del vaso sanguíneo, las plaquetas y los factores de coagulación.

Cuando se produce una lesión vascular, se desencadena una respuesta de la pared del vaso dañado con activación plaquetaria y de los factores de la coagulación, que dará lugar a la producción de fibras de fibrina estables unidas firmemente a las plaquetas formando el trombo conjuntamente, que posteriormente, se retraerá por la contracción plaquetaria aproximando los bordes del vaso lesionado para impedir la hemorragia. Las plaquetas segregan factores de crecimiento para las células endoteliales que permitirán la reparación del endotelio dañado. En los bordes de la lesión, donde ya no es necesaria la presencia del trombo, actúan los mecanismos anticoagulantes. Tras la cicatrización y reparación del vaso dañado, se destruye el trombo por fibrinólisis. Si la hemostasia es defectuosa, se producirá una hemorragia. Si es excesiva, porque fallan los mecanismos reguladores, se producirá una trombosis.

Para entender mejor el mecanismo de la hemostasia y coagulación, clásicamente, se la ha dividido en dos fases:

1. Hemostasia primaria: comprende la respuesta vascular, con vasoconstricción inicial por la liberación de adrenalina y la activación plaquetaria. Al exponerse la matriz subendotelial a la circulación, el factor de von Willebrand que va unido en la circulación al factor VIII (FVIII) de la coagulación y el producido por las células contiguas endoteliales se unen a la glicoproteína Ib (GP1b) de las plaquetas activadas y actúa como un pegamento, haciendo que las plaquetas formen como una empalizada de células que tapizan toda la parte dañada (adhesión plaquetaria). Posteriormente, otras plaquetas activadas se unen entre sí, por medio del fibrinógeno a través de las glicoproteína IIb/IIIa (agregación plaquetaria), dando lugar al trombo plaquetario.

2. Hemostasia secundaria (coagulación): es el proceso por el que se activa la cascada de la coagulación, dando lugar a la fibrina estable (Fig. 1).

Los factores de la coagulación circulan en el plasma como proteínas precursoras inactivas (zimógenos) que, por la acción de una enzima proteolítica que les quita un trozo de la proteína y deja al descubierto su parte activa, se convierten a su vez en enzimas proteolíticas que actúan de igual manera sobre la siguiente proteína de la cascada en una reacción en cadena. Clásicamente, se ha dividido la coagulación en dos vías: la intrínseca y la extrínseca. Esto tiene un sentido didáctico y permite comprender mejor lo que pasa en las pruebas de coagulación que se hacen en el laboratorio y su interpretación (Fig. 1). La llamada vía intrínseca se inicia al contacto de la sangre con las paredes de vidrio del tubo de ensayo que activa la coagulación a partir de los factores de contacto: el factor XII y sus cofactores (kalicreína y kininógeno de alto peso molecular) (Fig. 1). In vivo, la coagulación se inicia por la llamada vía extrínseca (medida por el tiempo de protrombina, TP), cuando al destruirse el endotelio queda expuesto el factor tisular (FT) presente en la membrana de todas las células extravasculares y se pone en contacto con el factor VII circulante (FVII) activándolo. El FVII activado actúa sobre el factor X al igual que lo hace el factor IX (unido a su cofactor, el FVIII) desde la vía intrínseca, por lo que, a partir de ahí, se denomina vía común (Fig. 1). El FX (y su cofactor el FV) activan la protrombina formándose la trombina (IIa). A partir de ahí, se produce una amplificación de la coagulación, porque la trombina además de activar al fibrinógeno para producir fibrina (Fig. 1) y estabilizarla por la activación del factor XIII, activa los factores XI, V, VIII y las plaquetas. Por eso, sangran los hemofílicos, porque no son capaces de amplificar la coagulación tras la formación de la trombina inicial. La coagulación in vivo se lleva a cabo sobre superficies membranosas: las de las células extravasculares expuestas por la lesión endotelial y las de las plaquetas (Fig. 2).

 

Los trastornos de la hemostasia primaria (enfermedades purpúricas) producen una clínica de hemorragia en mucosas (epistaxis, menorragias, sangrado gingival, etc.) y piel (petequias y equimosis), mientras que los de la hemostasia secundaria (déficit de factores de la coagulación) producen hematomas subcutáneos y profundos (con tumefacción palpable) y sangrado articular (hemartrosis)⁽³⁾ (Tabla I).

• Anticoagulación: en el borde de la lesión, donde está presente el endotelio sano, ya no es necesario el trombo y se debe limitar la coagulación, por medio de la acción de anticoagulantes. Los principales son la proteína C/proteína S y la antitrombina III. La proteína C se activa por la unión de la trombina a la trombomodulina, proteína presente en la membrana endotelial, y junto a su cofactor, la proteína S, destruye los factores Va y VIIIa. Es decir, que la trombina, en contacto con el endotelio sano, no actúa ya como factor procoagulante sino como anticoagulante (Fig. 2).

• Fibrinólisis: finalmente la restauración de la permeabilidad vascular se establece por la fibrinólisis⁽⁴⁾. La fibrina solo puede ser destruida por la plasmina, producida por la activación del plasminógeno unido a la fibrina, que hace que se liberen los productos de degradación de la fibrina, con efecto anticoagulante y los dímeros-D (Fig. 3). Las principales vías estimuladoras e inhibidoras se resumen en la figura 3.

Trastornos hereditarios de la coagulación más frecuentes

Los trastornos de la coagulación más frecuentes son: la enfermedad de von Willebrand, la hemofilia A y la hemofilia B. La mayoría de los trastornos graves se manifiestan en el periodo neonatal o en la primera infancia.

Enfermedad de von Willebrand (EVW)

Es la causa congénita más común de diátesis hemorrágica originada por la deficiencia cualitativa o cuantitativa del factor de von Willebrand (FVW). Tiene herencia autosómica dominante y, menos frecuentemente, recesiva.

La prevalencia en la población por cribado de laboratorio es del 1%^(5,6). Existe un trastorno cuantitativo o cualitativo del FVW, proteína multimérica sintetizada en los megacariocitos y células endoteliales, que cumple dos funciones: 1) promover la adhesión y agregación plaquetaria y su unión al colágeno en los lugares de daño endotelial; y 2) actuar como transportador del FVIII, estabilizándolo y prolongando su vida media. El gen de la proteína se encuentra en el brazo corto del cromosoma 12. La proteína que circula en el plasma lo hace con una masa molecular que oscila entre 500-20.000 kDa, según el grado de multimerización de las subunidades. Los multímeros de peso molecular más alto son los que tienen mayor funcionalidad hemostásica. Las manifestaciones hemorrágicas se producen básicamente por la disminución de la actividad del factor de von Willebrand (clínica purpúrica, Tabla I), aunque en algunos casos, pueda sumarse, además, la clínica de los trastornos de la coagulación por la disminución concomitante del FVIII⁽⁵⁾.

Clasificación^(5-7)

Hay 3 tipos de EVW: el tipo 1 es un déficit cuantitativo parcial del FVW; el tipo 2, déficit cualitativo, consta de cuatro subtipos; el tipo 3 es un déficit grave con niveles muy bajos o indetectables del FVW.

La clasificación de los diferentes tipos y su prevalencia se muestra en la tabla II.

• Tipo 1: es el más frecuente, producido por un déficit cuantitativo parcial del FVW, debido, generalmente, a mutaciones del gen que conllevan una menor síntesis o un mayor aclaramiento del factor, aunque también podría ser consecuencia de la afectación de otros genes que regularan la síntesis del FVW, porque solo es posible detectar alteraciones del gen en 2/3 de los pacientes⁽⁸⁾. Es autosómica dominante, pero con gran variabilidad en la penetrancia y expresión clínica.

• Tipo 2: se caracteriza por alteraciones cualitativas del FVW. Se subdivide en 4 subtipos:

- Tipo 2A, tiene un menor número de multímeros de intermedio y alto peso molecular del FVW, que son los más funcionales.

- Tipo 2B, el FVW se une con mayor afinidad a la GPIb, receptor plaquetario del FVW, produciendo una disminución de los multímeros de alto peso molecular y mayor agregación plaquetaria con trombocitopenia en algunos pacientes.

- Tipo 2M, es raro y se caracteriza porque el FVW tiene menor capacidad de unión a la GPIb. Los multímeros están presentes, pero no son funcionales.

- Tipo 2N, es una alteración poco frecuente; la mutación del gen de FVW afecta al lugar de unión del factor VIII, por lo que la función hemostásica del FVW está conservada, pero existe una disminución del factor VIII (5-15% de lo normal) que, al no estar unido al FVW, se cataboliza más rápidamente. Puede confundirse con la hemofilia A.

• Tipo 3: es una forma grave, con afectación de los dos alelos del gen del FVW (homocigotos o dobles heterocigotos), con niveles muy bajos o indetectables de FVW y secundariamente del FVIII.

La herencia, en general, es autosómica dominante, salvo en el tipo 2N, el tipo 3 y algunos casos de otros subtipos, que son autosómicos recesivos (Tabla II).

Clínica^(5-8)

La EVW produce clínica de hemorragia mucocutánea exclusiva, salvo los tipos 2N y 3 en los que puede sumarse sangrado en tejidos blandos y profundos.

La EVW de tipo 1 suele pasar bastante desapercibida, ya que en muchos pacientes es una enfermedad leve que produce pocos síntomas de sangrado o estos pasan desapercibidos (menorragias, etc.). Cuando dan clínica, esta es de hemorragia mucocutánea: facilidad de sangrado cutáneo con petequias o equimosis, hemorragias prolongadas de mucosas orofarígea (epistaxis, hemorragias gingivales o tras extracción dentaria, etc.), uterina (menorragias), gastrointestinal (más raro) o de piel (heridas y abrasiones) y tras intervenciones quirúrgicas en dichas localizaciones. Los niños pueden presentar hematomas tras inmunizaciones rutinarias o sangrado gingival por caída de dientes primarios. Algunos pacientes con EVW de tipo 1 con niveles más bajos de FVW, pueden presentar clínica más grave. El tipo 2 cursa con clínica de moderada a grave, salvo el infrecuente tipo 2N, que suele ser leve con sangrado en tejidos blandos, musculares o articulares tras traumatismos, hematuria o hemorragia post-cirugía, parecido a la hemofilia A leve-moderada (ver más adelante), pero con herencia autosómica. El tipo 3 es una forma grave, en la que, a la clínica mucocutánea grave por niveles indetectables de FVW, se suma la de sangrado en los tejidos profundos por disminución severa del FVIII.

La expresión de los síntomas hemorrágicos varía mucho en función de diferentes situaciones que pueden aumentar los niveles del FVW y del FVIII, que son reactantes de fase aguda (estrés, ejercicio, hormonas –estrógenos, hormonas tiroideas–, tratamiento con contraceptivos, etc.), y puede ocultarse la enfermedad⁽⁶⁾. Por otro lado, se ha visto que los miembros de una familia con la misma mutación no presentan una clínica hemorrágica similar, porque hay otros factores que pueden contribuir a modular la enfermedad^(8,9).

Diagnóstico

El diagnóstico de EVW requiere tres criterios: 1) disminución de la actividad del factor de von Willebrand; 2) clínica hemorrágica; y 3) historia familiar.

El diagnóstico de la EVW no es fácil, por lo que se ha comentado de las diferentes situaciones que pueden aumentar los niveles, o disminuirlos (p. ej.: las personas con grupo sanguíneo O tienen niveles de FVW un 20-30% más bajos). Eso obliga, a veces, a repetir las determinaciones. Por otro lado, los niveles del factor no se correlacionan tan bien con la clínica de sangrado como ocurre con la hemofilia^(5,7,8). Además, el diagnóstico de un trastorno hemorrágico debería estar más centrado en la presencia de clínica de sangrado que en los hallazgos incidentales de alteraciones en los resultados de laboratorio. Por eso, en el consenso actual, para el diagnóstico de la EVW, se requiere la presencia de síntomas de sangrado en el paciente y en algún familiar con herencia autosómica dominante o recesiva^(5,7).

Es difícil diferenciar los pacientes normales con sangrado de los pacientes con clínica leve con EVW, especialmente en los niños, porque algunas manifestaciones clínicas hemorrágicas, como las epistaxis o las equimosis (moratones), son muy frecuentes en niños sanos^(10,11). Además, en los enfermos pediátricos, la historia de sangrado puede ser difícil de obtener, porque todavía no les ha dado tiempo a enfrentarse a situaciones de riesgo (cirugías, extracciones dentales, etc.)⁽⁵⁾. Por eso, el requerimiento diagnóstico de que exista clínica hemorrágica en los niños es más controvertido⁽¹⁰⁾y un correcto diagnóstico en ellos requiere repetidas determinaciones de los niveles de FVW junto con una adecuada historia familiar⁽⁵⁾.

En los últimos años, se ha desarrollado como cribado de enfermedad hemorrágica, una escala de sangrado con una lista de preguntas estandarizadas unidas a un puntaje⁽¹²⁾ (Tabla III), que intentan diferenciar los pacientes sanos de los enfermos y que se correlaciona con la gravedad de la EVW.

Las preguntas más informativas están relacionadas con el sangrado prolongado tras la cirugía o extracciones dentales, la presencia de hematomas musculares o hemartros, y la historia familiar de una enfermedad hemorrágica establecida⁽⁷⁾. En los adultos, esta escala incluso predice mejor el riesgo de posible sangrado tras intervenciones quirúrgicas o extracciones dentales que los niveles del factor⁽⁹⁾. La escala de sangrado ha sido adaptada a los niños⁽¹³⁾, pero tiene menos sensibilidad para detectar los enfermos, aunque el factor predictivo negativo es muy alto y podría ser útil para su empleo en Atención Primaria para valorar qué pacientes deben ser referidos a estudio⁽¹¹⁾.

Las pruebas analíticas deben iniciarse con un cribado de la coagulación (Algoritmo 1). Puede haber una disminución del FVIII coagulante (FVIIIc) paralela a la disminución cuantitativa del FVW que prolongue levemente el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA). El PFA-100® o tiempo de obturación puede ser un buen método de cribado⁽⁵⁾ (mide el tiempo que tarda en cerrarse la abertura de un cartucho recubierto de colágeno con ADP o epinefrina al pasar por ella sangre citratada: las plaquetas tienden a adherirse y agregarse cerrando el orificio). En la EVW (al igual que en las alteraciones plaquetarias) está prolongado; sin embargo, en algunos pacientes puede ser normal, por lo que algunos autores no lo recomiendan para descartar la EVW o problemas de la función plaquetaria⁽³⁾. El tiempo de hemorragia es menos sensible y es más difícil de estandarizar^(3,6,7), por lo que ya no se utiliza. Por tanto, si la clínica y los antecedentes familiares son sugerentes, se debería estudiar directamente el FVW⁽⁷⁾.

El estudio del FVW incluye los niveles cuantitativos de la proteína (FVW:Ag), su función o actividad por la prueba del cofactor de ristocetina (FVW:RCo) y los niveles del FVIIIc. Niveles bajos de FVW:Ag entre un 35-50 UI/dL pueden aparecer también en personas normales y solo se asocian a anomalías del gen en un 51% de los casos⁽⁷⁾, por lo que el umbral del nivel a considerar como patológico, también es controvertido^(5,6,10). Se considera como patológico <30%, y niveles bajos (que pueden corresponder tanto a individuos sanos como enfermos) entre 30-50%. El diagnóstico de los diferentes subtipos 2 requiere estudios especializados (algoritmo 1).

Al diagnóstico, se debe incluir en todos los pacientes con el tipo 1, la respuesta a la desmopresina (1-desamino-8-D-arginina vasopresina: DDAVP), ya que será el tratamiento a emplear en la mayoría de los pacientes, aunque no todos responden.

Diagnóstico diferencial

Se debe diferenciar de los problemas plaquetarios y de las formas graves de la hemofilia.

La EVW puede manifestarse clínicamente de forma similar a los problemas plaquetarios (disminución cuantitativa o problemas de la función plaquetaria). El subtipo 2B puede confundirse clínicamente con la enfermedad de Bernard-Soulier, porque ambas presentan trombopenia leve, aunque en esta última enfermedad, el problema está en la ausencia de GP1b, las plaquetas son gigantes y los niveles de FVW son normales.

La prolongación aislada del TTPA en las pruebas de cribado de coagulación debe hacer sospechar una EVW si existe clínica de sangrado mucocutáneo o historia familiar. Cuando la clínica es de hematomas profundos o hemartros, debe sospecharse una hemofilia o, mucho menos frecuente, la EVW 2N (p. ej.: niñas). Si no existe clínica de sangrado, la mayoría de los pacientes suelen tener diagnósticos sin ninguna relevancia clínica (como anticoagulantes lúpicos transitorios, frecuentes tras infecciones virales, el déficit de factores de contacto, etc.). En este grupo, el diagnóstico de EVW es mucho más raro, aunque en un estudio de nuestro medio representaban el 15%⁽¹⁰⁾.

Tratamiento

El tratamiento fundamental en la EVW tipo 1 y el tipo 2 leve es la desmopresina; en los tipos 2 moderados-graves, o en el tipo 3, los concentrados de FVW. Los antifibrinolíticos son útiles como tratamiento coadyuvante.

En todos los pacientes con EVW, excepto en el tipo 2B o el tipo 3, se debe ensayar al diagnóstico la respuesta a la desmopresina (1-desamino-8-D-arginina vasopresina: DDAVP), que libera tanto el FVIII como el FVW de su lugar de almacenamiento en el endotelio. La respuesta es variable de unos pacientes a otros, pero es consistente en un mismo paciente y permite planificar el tratamiento más adecuado en las diferentes situaciones clínicas (hemorragias o pre-cirugía). La mayoría de los pacientes con tipo 1 responden y un porcentaje de los de tipo 2, generalmente los menos graves, aunque se debe ensayar en todos^(14,15) (Algoritmo 2). En la mayoría de las formas graves del tipo 2, el defecto cualitativo no puede ser compensado por la liberación de más moléculas de FVW defectuoso. En el tipo 2B, la liberación de FVW anormal puede aumentar la aglutinación plaquetaria y acentuar la trombopenia, por lo que generalmente no se recomienda^(14,15), aunque en algunos pacientes puede funcionar⁽¹⁵⁾; en el tipo 3 no habrá respuesta. La dosis y administración se muestra en la tabla IV.

Produce un incremento de 3 a 5 veces de los niveles basales hacia los 30-60 minutos y dura de 6-12 horas. Tiene efecto de taquifilaxia (disminución de la acción con las dosis repetidas), no se recomienda más que una vez al día y, en niños, la hiponatremia puede producir convulsiones, por lo que no se recomienda en niños de menos de dos años si no hay una unidad de vigilancia intensiva. Se debe monitorizar la actividad del FVW:RCo y del FVIII en casos de cirugía mayor, pero no es necesaria para episodios de sangrados leves. Por el fenómeno de taquifilaxia, si se precisa mantener niveles adecuados de FVW más de 3 días, hay que emplear concentrados de FVW. Puede aparecer: enrojecimiento, cefalea, hiper o hipotensión, molestias gastrointestinales, hiponatremia y hormigueo como efectos secundarios⁽⁷⁾ (Tabla IV). La administración intranasal es más práctica, porque permite hacerlo de forma ambulatoria antes de procedimientos menores, como extracciones dentales, etc. Hay que tener en cuenta, que la presentación intranasal recomendada en la EVW tiene una concentración tres veces mayor que la que se utiliza en el tratamiento de la enuresis o la diabetes insípida. No se recomienda dar anti-inflamatorios no esteroideos en la EVW, porque alteran la función plaquetaria. Su empleo junto con el DDAVP puede acentuar la hiponatremia. La restricción de líquidos disminuye el riesgo de hiponatremia⁽¹⁵⁾.

En los casos en los que no puede administrarse el DDAVP, hay que emplear concentrados plasmáticos de FVIII/FVW inactivados para virus, que contengan FVW. Existen unas recomendaciones para las dosis a utilizar dependiendo del tipo de hemorragia o como profilaxis en cirugía, para mantener niveles adecuados de FvW:RCo y FVIII^(14,15) (Tabla IV).

El tratamiento con antifibrinolíticos (Tabla IV) puede ser eficaz como tratamiento aislado o adyuvante en todos los pacientes con sangrado en mucosas con gran actividad fibrinolítica (epistaxis, extracciones dentarias, menorragias, etc.) al estabilizar el coágulo^(7,14). Está contraindicado en la hematuria, porque podría producir obstrucción de la vía urinaria. El tratamiento con estrógenos puede emplearse en las menorragias que no responden a antifibrinolíticos o DDAVP intranasal⁽¹⁴⁾. La aplicación local de agentes tópicos (selladores de fibrina, colágeno, trombina tópica) puede restablecer la hemostasia en vasos pequeños, especialmente en la cavidad bucal o nasal^(7,15).

Hemofilia A y B

Se originan por el déficit o ausencia de la función del factor VIII (hemofilia A) o IX (hemofilia B). Tienen herencia recesiva ligada al X.

La hemofilia A es aproximadamente 5-6 veces más frecuente que la B, afecta a 1/5.000 recién nacidos varones, frente a la B que lo hace a 1/30.000-50.000. Además, es grave con mayor frecuencia: en dos tercios de los pacientes con hemofilia A y en un 50% de los que tienen hemofilia B. Se producen por mutaciones de los genes del FVIII o del FIX en el cromosoma X. Un tercio de las mutaciones aparecen de novo, dando lugar a una mujer portadora (más frecuentemente) o un varón enfermo, en los que no habrá antecedentes familiares. La clínica es idéntica, ya que ambos factores actúan conjuntamente en la vía intrínseca de la coagulación⁽¹⁶⁾.

Clínica

Los niveles de actividad del factor determinan la gravedad clínica del cuadro: hemofilia grave <1% de actividad; moderada: actividad del 1-5%; leve ≥ 5% de actividad.

La actividad del factor se define en unidades: una unidad internacional es la cantidad presente de factor en 1 ml de un pool de plasma normal (1%). El nivel de actividad del factor define la gravedad de las manifestaciones clínicas y la edad de aparición de la enfermedad. Aunque los pacientes hemofílicos pueden sangrar en cualquier área, son las hemorragias en las articulaciones y los hematomas musculares los más específicos y los que producen, sin tratamiento adecuado, una mayor morbilidad. Los casos graves presentan sangrado profundo de forma espontánea o con mínimos traumatismos y, generalmente, los síntomas aparecen antes del primer año de vida, cuando inician la deambulación, aunque en un 2% puede aparecer ya en el recién nacido, generalmente como hemorragia cerebral. Los moderados tienen menos hemorragias espontáneas, pero pueden sangrar de forma importante tras traumatismos o cirugía y dan la cara más tarde. Los leves sangran solo con traumatismos o tras cirugía⁽¹⁶⁾ (Tabla V).

Las formas habituales de presentación en los primeros años son: equimosis, hematomas grandes al mínimo traumatismo (p. ej., vacunaciones intramusculares, hematomas frontales) y sangrado bucal (p. ej., rotura de frenillo). Un 30% sangran en la circuncisión. La hemartrosis puede presentarse en cualquier articulación, pero el tobillo, la rodilla y el codo suelen ser las localizaciones más frecuentes. Se manifiesta como: dolor, tumefacción y aumento de la temperatura de la articulación, con impotencia funcional, con o sin traumatismo previo. Las hemartrosis repetidas producen una hipertrofia sinovial, que facilita nuevos sangrados, depósitos de hemosiderina, sinovitis crónica y, en pocos años, se desarrolla una artropatía grave irreversible⁽¹⁶⁾. Los niños mayores son capaces de detectar el sangrado precozmente por una sensación de hormigueo y calor en la articulación⁽¹⁾. Los hematomas musculares, especialmente en el psoas-ilíaco (que puede dar solo un dolor inguinal vago, pero puede llevar a un shock hipovolémico por la pérdida de grandes volúmenes de sangre) o en el brazo, con compromiso vascular, y las hemorragias del SNC son otras de las manifestaciones clínicas graves que precisan tratamiento sustitutivo inmediato^(1,16). Los pacientes con déficit moderado o leve suelen diagnosticarse más tarde y, en ocasiones, se detectan en análisis preoperatorios. Algunas mujeres portadoras pueden presentar síntomas de sangrado por el fenómeno de Lyonización (como una hemofilia leve)^(1,16).

Diagnóstico. Diagnóstico diferencial

El diagnóstico se establece por la disminución de la actividad del factor.

El déficit de FVIII o FIX produce una prolongación del TTPA con tiempo de protrombina normal. La confirmación se da cuando el nivel de actividad del factor es inferior al normal en dos determinaciones analíticas (<50% o 50 UI/dL), tanto por déficit de la proteína, como por alteración de su función. En todas las portadoras, se deben medir los niveles del factor antes de procedimientos quirúrgicos, para valorar el tratamiento⁽¹⁾. Hay que tener en cuenta que, aunque los niveles de FVIII son ya como los del adulto en el neonato a término, los de FIX tardan más en alcanzarlos, por lo que no debe diagnosticarse una hemofilia B leve antes del año de edad por estudio de factores⁽¹⁾.

El diagnóstico diferencial principal se establece con la EVW, porque, como se ha comentado, los niveles de FVIII en la EVW pueden ser bajos. Por eso, es necesario también determinar los niveles y función del FVW. En los lactantes con sangrado grave, el diagnóstico diferencial se establece con trombopenias graves o alteraciones graves de la función plaquetaria, como el síndrome de Bernard-Soulier o la tromboastenia de Glanzmann, aunque el hemograma y el cribado de coagulación diferenciarán estas entidades⁽¹⁾.

Tratamiento

El tratamiento principal es el empleo de concentrado plasmático inactivado o recombinante de forma precoz en las hemorragias y de forma profiláctica (casos graves). En la hemofilia A moderada o leve, se puede emplear el DDAVP.

El tratamiento se basa en el empleo de FVIII o FIX recombinante, que evita la transmisión de posibles agentes infecciosos, como ocurrió en el pasado, al no ser un producto biológico de origen humano y tener una muy escasa o nula contaminación proteica y celular humana o animal. Los derivados de origen plasmático también tienen un alto grado de seguridad por el proceso de inactivación viral^(17,18), aunque podrían transmitir parvovirus, hepatitis A y priones⁽¹⁶⁾. Una unidad del concentrado/kg sube la actividad al 2% de FVIII y alrededor del 1% de FIX. Los niveles hemostáticos para el FVIII son de 30-40% y de 25-30% para el FIX⁽¹⁾. La vida media es de 8-12 horas para el FVIII y de unas 17 horas para el FIX. El nivel de hemostasia al que se debe llegar depende del tipo y gravedad de la hemorragia (Tabla IV). Se debe emplear de forma precoz en las hemorragias para evitar mayor morbilidad.

El mayor avance en los últimos años ha sido el empleo profiláctico de factor en los casos graves, con infusiones 3-4 veces/semana de FVIII o dos/semana de FIX a partir de 1-3 años, porque eso evita el desarrollo de la artropatía hemofílica, convirtiendo a los hemofílicos graves en moderados, lo que se ha demostrado que es coste-eficaz⁽¹⁷⁾. Para ello, se necesita la implantación de una vía central de acceso venoso para poder recibir el tratamiento domiciliario profiláctico o precoz en las hemorragias⁽¹⁷⁾, aunque a su vez, la presencia de vías centrales tiene complicaciones⁽¹⁸⁾. El mayor problema del tratamiento profiláctico es el desarrollo de inhibidores (anticuerpos frente al FVIII o FIX) que aparecen en un 20-30% de los pacientes graves con hemofilia A y en un 5% de los que tienen hemofilia B, generalmente por una predisposición genética⁽¹⁷⁾. La profilaxis secundaria en niños mayores y adolescentes con artropatía ya instaurada, también podría ser eficaz^(17,18). Se están desarrollando moléculas modificadas de factores VIII y IX con vidas medias más prolongadas que permitirán reducir el número de inyecciones^(17,18). Además de la profilaxis, se debe infundir el factor lo antes posible con la aparición de hemartrosis o hematomas profundos para evitar daño irreparable.

En los hemofílicos A moderados a leves, se puede emplear el DDAVP asociado o no a antifibrinolíticos (Tabla IV) y otras medidas coadyuvantes ya comentadas en la EVW. El DDAVP en la hemofilia B es ineficaz.

Las vacunas rutinarias deben administrarse por vía subcutánea profunda o por vía convencional con la aguja más pequeña posible y aplicando posteriormente presión y frío local. Se recomienda vacunar además de la hepatitis A^(17,18). Los AINES (aspirina, ibuprofeno) están contraindicados. Se debe emplear para el dolor paracetamol o el metamizol y en mayores de 12 años se podría emplear además la codeína.

Es importante potenciar la actividad física y vigilar el estado nutricional, para no contribuir al sobrepeso y a la limitación de movimientos a los que son especialmente vulnerables⁽¹⁸⁾.

Función del pediatra de Atención Primaria

• Sospecha diagnóstica de un trastorno hereditario de la coagulación: realizar historia clínica y una exploración física cuidadosas, diferenciando sangrado en niño sano (epistaxis o equimosis con estudios de hemostasia normales, sin historia familiar) de enfermo (sangrado significativo, historia familiar, pruebas alteradas de hemostasia). Si la clínica de sangrado o la anamnesis familiar es significativa, aunque el cribado de coagulación sea normal habría que derivar al paciente para cuantificar el factor.

• Administración de vacunas habituales por vía subcutánea con presión y frío local en enfermos con clínica moderada-grave. Administrar además la vacuna de VHA en todos los que precisen factor.

• Evitar la administración de antiinflamatorios no esteroideos en pacientes moderados-graves.

• Conocer las bases de sus tratamientos, en especial, el empleo de DDAVP intranasal en los que esté indicado y los tratamientos adyuvantes (esteroides, antifibrinolíticos…) para su empleo en procedimientos dentales o de cirugía menor.

• Recomendaciones sobre alimentación, higiene dental, ejercicio (en colaboración con hematólogo).

Bibliografía

Los asteriscos reflejan el interés del artículo a juicio del autor.

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Bibliografía recomendada

- Scott JP, Raffini LJ, Montgomery RR, Flood VH. Hemorrhagic and thrombotic diseases. In: Kliegman RM, Stanton BF, St Gemme JW, Schor NF, Behrman RE, eds. Nelson Textbook of Pediatrics, 20 ed. Elsevier; 2016. p. 2379-408.

Revisión bastante completa y actualizada, sin ser exhaustiva, ideal para un pediatra general, de la fisiología de la coagulación, estudios de laboratorio y principales enfermedades hemorrágicas y trombóticas en la infancia, con tablas de referencia de las pruebas de coagulación por edad.

– National Heart, Lung and Blood Institute. The diagnosis, evaluation and management of von Willebrand Disease. Clinical Practice Guidelines. Consultado el 8/03/2016. Disponible en: http://www.nhlbi.nih.gov/health-pro/guidelines/current/von-willebrand-guidelines.

Resumen completo y actualizado de la fisiopatología, clasificación, genética, clínica, diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de von Willebrand, con recomendaciones de manejo clínico basadas en la evidencia.

 

 

Caso clínico

Varón de 17 años, referido a consulta de Hematología Pediátrica por prolongación del tiempo de tromboblastina parcial activado (TTPA) en 2 controles preoperatorios de fimosis, con tiempo de protrombina (TP) normal. Tiene realizados estudios de coagulación a los 4 y 10 años con TTPAs normales (de 27,5 y 29,3 s) en el contexto de fiebre. Refiere en el último verano, epistaxis frecuentes por fosa nasal derecha. No otros problemas de sangrado. Antecedentes familiares: madre con equimosis fáciles desde siempre, no menorragias ni otros problemas de sangrado. Padre sano, no consanguíneo, asintomático. Un hermano de 13 años ha presentado epistaxis múltiples en el verano (sin precisar taponamiento) y tiene estudios de coagulación realizados normales. No antecedentes de enfermedades conocidas de la hemostasia. Exploración física: normal. Estudios complementarios: TP: 14,3 s. Act. protrombina: 82% (N 70-120). INR: 1,13 (N 0,8-1,2). TTPA: 36 s (N 26-35,5). Fibrinógeno: 192 mg/dL. Tiempo de obturación: colágeno/epinefrina: 143 s (N 84-160). Colágeno/ADP: 108 s (N 68-121). Prueba de mezclas (TTPA: 50% paciente: 50% control): 31,8 s (inmediato); control: 29,7 s. Incubación: 32,9 s (control: 29,7 s). Cuantificación de factores: factor de von Willebrand: Ag: 44%. Factor VIII: 55%. Factor IX: 98%, factor XI: 110%, factor XII: 86%. Test específicos para anticoagulante lúpico negativos. Hemograma: leucocitos 6.280/uL (fórmula normal). Hb: 15,5 g/dL, VCM: 87,8 fl. Plaquetas: 219.000/Ul. Centro de referencia: TP: 12,1 s. Act protrombina: 93%. INR: 1,0. TTPA: 36 s (N 26-35,5). Fibrinógeno: 184 mg/dL. Tiempo de obturación: colágeno/epinefrina: 155s (N 84-160). Colágeno/ADP: 136 s (N 68-121). Factor VIII: 47,9. Factor von Willebrand: Ag: 29,8%. Cofactor de la ristocetina: 22,9. Tras test con DDAVP: tiempo de obturación con epinefrina 60 s. Tiempo de obturación con ADP no procede. Factor VIII: 207%. Factor de von Willebrand: 123%. Cofactor de la ristocetina: 95,9 s. El día que acude a resultados al centro de referencia presentaba petequias en cuello y cara tras haber realizado ejercicios abdominales.

 

 

 

 

 

Temas de FC

H. González García, R. Garrote Molpeceres, E. Urbaneja Rodríguez

Unidad de Hemato-Oncología Infantil.
Hospital Clínico Universitario de Valladolid

 

Resumen La base fisiopatológica de las anemias hemolíticas es la disminución de la vida media del hematíe, entonces la médula ósea incrementa la producción de eritrocitos y, como consecuencia, el recuento de reticulocitos en sangre periférica excede del 2%. Los procesos hemolíticos pueden medirse directamente determinando la supervivencia del eritrocito o indirectamente por el aumento de productos metabólicos de la hemólisis (bilirrubina indirecta), incremento de lacticodeshidrogenasa y reducción de haptoglobina. Las anemias hemolíticas pueden clasificarse en intrínsecas (congénitas) y extrínsecas (adquiridas). Las anemias hemolíticas congénitas se originan como consecuencia de anomalías hereditarias de las estructuras del hematíe como la membrana, hemoglobina o enzimas eritrocitarias, e incluyen: la esferocitosis hereditaria, la enfermedad de células falciformes, las talasemias y las deficiencias de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa y piruvato cinasa. Las anemias hemolíticas adquiridas son el resultado de fuerzas o agentes que por mecanismos inmunitario, químico o físico, dañan al eritrocito. Estas incluyen: las anemias hemolíticas autoinmunes, la anemia microangiopática, las quemaduras graves y algunos agentes oxidantes.

 

Abstract The basic pathophysiology of the hemolytic anemias is a reduced erythrocyte lifespan, then the bone marrow increases its output of erythrocytes and as a result the reticulocyte count often exceeds 2 percent. A hemolytic process can be measured directly by determining erythrocyte survival or indirectly via the presence of increased levels of the metabolic products of hemolysis (increased indirect bilirubin), increased lactate dehydrogenase and reduced haptoglobin. The hemolytic disorders may be classified in intrinsic (congenital) and extrinsic (acquired). Congenital hemolytic anemias result from inherited abnormalities of the erythrocyte membrane, hemoglobin, or intracellular red cell enzymes, and include conditions such as hereditary spherocytosis, sickle cell disease and thalassemia, and glucose- 6-phosphate dehydrogenase and pyruvate kinase deficiencies. Acquired hemolytic anemias result from forces or agents that immunologically, chemically, or physically damage the erythrocyte. These include autoimmune hemolytic anemias, microangiopathic anemia, severely burned and certain oxidant agents.

 

Palabras clave: Anemia; Anemia hemolítica; Infancia; Hemólisis

Key words: Anemia; Hemolytic anemia; Childhood; Hemolysis

 

Pediatr Integral 2016; XX (5): 308-317

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Anemias hemolíticas en la infancia

Introducción. Síndrome hemolítico en la infancia^(1-5)

La hemólisis puede se crónica, de predominio extravascular, o aguda, de predominio intravascular.

En la anemia hemolítica, se produce una reducción de la vida media de los hematíes por destrucción anormalmente elevada (hemólisis). La médula ósea intenta compensarla aumentando la producción eritroide, respuesta mediada por la eritropoyetina. Como consecuencia, se incrementa el porcentaje de reticulocitos en sangre periférica (>2%) y se elevan los índices reticulocitarios. La bilirrubina no conjugada aumenta por incremento del catabolismo del hemo. Además, se produce disminución de la haptoglobina (alfa-globulina que se fija a las proteínas de la hemoglobina) al ser rápidamente depurada por el sistema mononuclear fagocítico (SMF) sobrepasándose la capacidad hepática en la síntesis.

Las manifestaciones clínicas y analíticas dependen de la cuantía y velocidad de la destrucción y del lugar predominante donde ocurre la hemólisis (Tabla I).

En la hemólisis crónica, la destrucción de los eritrocitos es predominantemente extravascular. Tiene lugar en el SMF del bazo, hígado y médula ósea, como en condiciones fisiológicas. La hemoglobina es degradada dando lugar a bilirrubina, hierro y aminoácidos. Si la hemólisis es ligera, puede ser asintomática. Si es intensa, cursa con palidez por la anemia, ictericia moderada y esplenomegalia. Evolutivamente, pueden aparecer diversas manifestaciones dependiendo de la intensidad del proceso: litiasis biliar por hipercatabolismo hemoglobínico crónico; crisis de aplasia inducidas por infección por parvovirus B19; deformidades craneofaciales y de huesos largos por expansión del espacio medular óseo; hemocromatosis por aumento de absorción del hierro sumado al de las transfusiones; anemia megaloblástica por aumento del consumo de folatos; e hiperesplenismo con pancitopenia e infecciones graves por gérmenes encapsulados. Analíticamente, se aprecia la anemia, normocítica con reticulocitosis y elevación de la bilirrubina indirecta y de la lactatodeshidrogenasa (LDH). Cuando exista alteración en la morfología eritrocitaria característica, será orientadora del diagnóstico. En la orina, puede aparecer coluria por aumento de urobilinógeno, pero no aparecen ni bilirrubina ni hemoglobina.

La hemólisis intravascular se produce en el interior de los vasos sanguíneos. Si la cantidad de hemoglobina liberada supera la capacidad de fijación de la haptoglobina, la hemoglobina libre restante atraviesa los glomérulos, es catabolizada por las células tubulares y el hierro resultante se incorpora a las proteínas de depósito (ferritina y hemosiderina). La presencia de hemosiderina en la orina indica que existe una considerable cantidad de hemoglobina libre circulante que se ha filtrado en el riñón. Cuando se supera la capacidad de absorción de las células tubulares, aparece hemoglobinuria. La existencia de hemoglobinuria es un signo de hemólisis intravascular intensa. Clínicamente, se caracteriza por: palidez, subictericia, taquicardia, debilidad, hipotensión y orina muy oscura. En los exámenes analíticos, se evidencia: anemia aguda, normocítica con reticulocitosis menos intensa que en la hemólisis crónica, ligera hiperbilirrubinemia no conjugada, disminución intensa de la haptoglobina y elevación de la LDH. En la orina, se identifica hemosiderina y hemoglobina.

Clasificación de las anemias hemolíticas^(3-5)

De acuerdo con su etiología, las anemias hemolíticas se clasifican en congénitas (intrínsecas) y adquiridas (extrínsecas) (Tabla II).

Anemias hemolíticas congénitas

Anemias hemolíticas congénitas por alteración de la membrana del hematíe^(5-8)

La esferocitosis hereditaria cursa con un síndrome hemolítico crónico sobre el que pueden aparecer crisis aplásicas y crisis hemolíticas.

La membrana del hematíe está formada por una doble capa fosfolipídica y las proteínas integrales y estructurales que constituyen el citoesqueleto (Fig. 1).

Los defectos en la composición proteínica de la membrana producen desacoplamiento entre la bicapa lipídica y el esqueleto, acarreando la pérdida de la forma del hematíe, se reduce su deformabilidad para el paso por áreas de la microcirculación del bazo y una mayor permeabilidad a cationes. Todo esto condiciona una reducción de la vida del eritrocito.

En la tabla III, se resumen los genes que codifican las principales proteínas de membrana y las enfermedades asociadas a sus correspondientes alteraciones.

Esferocitosis hereditaria

La esferocitosis hereditaria (EH) es la anemia hemolítica congénita más frecuente en nuestro país. La máxima frecuencia se encuentra en los países del norte de Europa (1 por 2.000 habitantes). La herencia es autosómica dominante en el 75% de los casos y recesiva en el 25%. Los defectos moleculares más frecuentes son las mutaciones en los genes que codifican la síntesis de la ankirina (40-60% de casos en el norte de Europa) y banda 3 (65% en el sur de Europa) (Tabla III).

La ausencia de interacciones adecuadas del esqueleto del hematíe con pérdida progresiva de elementos de las capas lipídicas por microvesiculación dan lugar a la forma esferocítica (pérdida de área de superficie sin perder volumen).

Clínicamente, la EH puede manifestarse con una gravedad muy variable. Los pacientes afectados pueden permanecer asintomáticos, sin anemia, con hemólisis mínima, detectándose con motivo de estudios familiares o tras presentar una litiasis biliar en la edad adulta (formas leves). La forma más frecuente de presentación se detecta en los primeros años de vida, con anemia, esplenomegalia e ictericia, que ocasionalmente, requiere alguna transfusión (formas moderadas). Muy poco frecuentes son los pacientes con anemia y hemólisis graves, con requerimientos transfusionales frecuentes (formas graves). Las formas sintomáticas pueden debutar en el periodo neonatal como enfermedad hemolítica no inmune. Puesto que en el recién nacido con EH las pruebas de fragilidad osmótica y el examen morfológico a menudo no son concluyentes, se aconseja realizar seguimiento, estudio familiar y evaluación posterior de los niños con antecedente de hiperbilirrubinemia y anemia neonatal no inmune.

En la evolución de los pacientes con EH, la anemia puede intensificarse y agravarse por varios motivos. Debido al aumento de actividad de la médula ósea, los niños con EH son muy susceptibles a las crisis aplásicas, sobre todo, desencadenadas por la infección por parvovirus y a las crisis hemolíticas asociadas a otras infecciones víricas. En el curso de la enfermedad, la mitad de los pacientes no esplenectomizados sufren litiasis biliar (cálculos de bilirrubinato cálcico).

En la analítica de los pacientes sintomáticos, las tasas de hemoglobina suelen oscilar entre 6 y 10 g/dl. El volumen corpuscular medio es normal, pero la concentración de hemoglobina corpuscular media suele estar aumentada y existe aumento de hematíes hipercrómicos (>5%). En el frotis sanguíneo, se aprecian esferocitos. La fragilidad osmótica está aumentada en el test de resistencia osmótica. La fluorescencia está disminuida en el test de la eosín-5-maleimida (test EMA), por citometría de flujo, de reciente implantación, que precisa menos sangre y, además, es útil en recién nacidos. Puede completarse el diagnóstico mediante el estudio de las proteínas de membrana de los hematíes y el diagnóstico molecular de las mutaciones genéticas, en laboratorios especializados.

La esplenectomía, por vía laparoscópica, está indicada en las formas moderadas y graves de la enfermedad. Elimina la anemia y la amenaza de las crisis aplásicas, reduce la tasa de reticulocitos y previene los cálculos biliares. Se aconseja realizarla siempre en niños mayores de tres años y, si es posible, después de los 5 a 9 años. Antes de la cirugía, se administran vacunas frente a gérmenes encapsulados, y después, profilaxis con penicilina hasta la edad adulta. Los riesgos y complicaciones de la esplenectomía incluyen las infecciones graves y la tendencia a la enfermedad tromboembólica por la trombocitosis y otros factores. Hasta la esplenectomía, los niños pueden requerir algunas transfusiones y tratamiento con ácido fólico para evitar la reducción de la eritropoyesis.

Anemias hemolíticas congénitas por trastornos enzimáticos del eritrocito^(5,9-11)

Las crisis hemolíticas desencadenadas por agentes oxidantes son características del déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenada.

Varios defectos enzimáticos eritrocitarios producen anemias hemolíticas congénitas, siendo los más frecuentes el déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenada y el déficit de piruvato cinasa (Fig. 2).

Déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenada

En la ruta metabólica del cortocircuito de las pentosas, se produce nicotinamida adenindinucleótido fosfato reducido (NADPH), reacción mediada por la glucosa-6-fosfato deshidrogenada (G6PD) (Fig. 2). El NADPH es necesario para mantener el glutatión reducido, que protege a la hemoglobina de la acción oxidativa del peróxido de hidrógeno. Cuando disminuye el glutatión reducido, la hemoglobina desnaturalizada precipita (cuerpos de Heinz) y se produce la hemólisis.

Esta deficiencia enzimática tiene una herencia ligada al cromosoma X, afecta a más de 200 millones de personas en el mundo y es un ejemplo de “polimorfismo equilibrado” por la ventaja evolutiva de resistencia al paludismo falciparum en las mujeres heterocigotas, que contrarresta el pequeño efecto negativo de los varones hemicigotos afectados. Se ha clonado y secuenciado el gen responsable y están descritas más de 100 variantes enzimáticas distintas.

Clínicamente, el déficit de G6PD es responsable de dos síndromes clínicos: una anemia hemolítica episódica intravascular inducida por agentes oxidantes y una anemia hemolítica crónica espontánea no esferocítica.

Las tres variantes más frecuentes del enzima que dan lugar a crisis hemolíticas desencadenadas por agentes oxidantes son: la africana, la mediterránea y la oriental. Los síntomas aparecen uno o dos días después de haber ingerido las sustancias oxidantes (aspirina, sulfamidas, primaquina, vitamina K, habas frescas, etc.) o de iniciarse una infección vírica o bacteriana. En las formas graves, la anemia intensa puede poner en peligro la vida. Los cuerpos de Heinz aparecen durante las crisis y como las células que los contienen son eliminadas con rapidez de la circulación, pueden dejar de verse después de 2 o 3 días. Es frecuente que la primera manifestación de un déficit de G6PD sea en forma de ictericia neonatal, más aún si a la madre antes del nacimiento o al recién nacido se les administran fármacos oxidantes.

El diagnóstico depende de la demostración de la disminución de actividad del enzima en los eritrocitos, más evidente después de varias semanas del episodio hemolítico, cuando remite la intensa reticulocitosis, porque las células jóvenes poseen una actividad enzimática mayor.

La mejor medida terapéutica es la prevención de los episodios hemolíticos en los pacientes predispuestos, evitando la exposición a agentes oxidantes. La esplenectomía en las formas de hemólisis crónica no está generalmente indicada.

Deficiencia de piruvato cinasa

En la deficiencia de piruvato cinasa (PK), se altera la generación de ATP y los eritrocitos no pueden mantener su contenido de agua y de potasio, se vuelven rígidos y su vida media disminuye. La deficiencia de PK se hereda como un trastorno autosómico recesivo y se debe a mutaciones del gen PKLR localizado en el cromosoma 1q12. Las personas homocigotas presentan reducción marcada de la actividad PK en los eritrocitos o la producción de un enzima anormal con actividad disminuida. Generalmente, se asocia a un síndrome hemolítico crónico con tasas de hemoglobina entre 8 y 12 g/dl, en general, sin necesidad de transfusiones. El diagnóstico precisa la demostración de una marcada reducción de la actividad PK eritrocitaria. En estos pacientes, está indicada la esplenectomía.

Anemias hemolíticas congénitas por alteraciones de la hemoglobina^{(5, 12-14)}

En la talasemia, existe una alteración cuantitativa por déficit de producción de una de las cadenas de globina, en la drepanocitosis la sustitución de un aminoácido por otro en la globina origina una alteración cualitativa.

La hemoglobina A1 del adulto es una hemoproteína tetramétrica (α2:β2). El gen estructural de la α-globina está duplicado (α1 y α2) y se encuentra en el cromosoma 16, por lo que cada célula diploiede contiene 4 copias. Existe un solo gen funcional de la β-globina en el cromosoma 11, por lo que la célula diploide tiene dos genes β (Fig. 3).

Las alteraciones en la síntesis de hemoglobina que dan lugar a anemias hemolíticas congénitas pueden ser de dos tipos: las talasemias, por déficit de producción de una de las cadenas de globina, y las alteraciones estructurales, por síntesis de cadenas de globina anómala por sustitución de uno o más aminoácidos.

Aproximadamente, un 5% de la población mundial es portadora de un gen de la hemoglobina potencialmente patológico. Como los portadores sanos (25% en algunas poblaciones) se encuentran protegidos frente a los efectos mortales del paludismo, estas anemias hereditarias estaban inicialmente confinadas a las regiones tropicales y subtropicales, donde presentan una alta incidencia. El aumento mundial de las migraciones ha introducido las hemoglobinopatías en muchas zonas donde originalmente no eran endémicas.

Talasemias

Son un grupo de enfermedades genéticas, de herencia autosómica recesiva, que se caracterizan por una reducción en la síntesis de uno de los dos tipos de cadenas globínicas, creando un desequilibrio entre ambas, que condiciona la disminución de la vida media del hematíe. Dependiendo del tipo de cadena de globina afectada, se denominan alfa o betatalasemias. El término talasemia se deriva del griego “talaza” que significa mar, debido a la alta frecuencia en los individuos que viven alrededor del Mediterráneo.

Alfatalasemias

Se conocen más de 30 mutaciones o delecciones que afectan a uno o a los dos genes de α-globina. Dado que las cadenas alfa son necesarias para la eritropoyesis fetal y la producción de Hb F, las alfatalasemias pueden ser sintomáticas intraútero. La presencia de dos genes α condiciona la presencia de las combinaciones genotípicas que se correlacionan con fenotipos clínicos específicos dependiendo de la capacidad de síntesis de cadenas (Tabla IV): deleción de los cuatro genes: (–/–) (Hydrops fetalis). Deleción de tres genes: (–/-α) [enfermedad de la HbH (β4)]. Deleción de dos genes: (-α/-α) o (–/αα) (talasemia α minor). Deleción de un solo gen: (-α/αα) (portadores silentes).

Betatalasemias

Se conocen más de 200 mutaciones que afectan al gen de la β-globina, algunas condicionan imposibilidad de producir cadenas β (β⁰) y otras, una reducción en su síntesis (β⁺). Las betatalasemias también incluyen cuatro fenotipos clínicos de intensidad creciente (Tabla IV), que no se correlacionan con el número de genes afectados.

En la β talasemia maior, la anemia es grave, con dependencia transfusional y corresponden a pacientes homocigotos con genotipos β⁰/β⁰ y β⁺/β⁰. Se produce un exceso de cadenas de globina α, se forman tetrámeros de globina α (α4) que alteran las interacciones de la membrana del hematíe, acortando la vida media eritrocitaria. Las cadenas de globina g y d se forman en cantidades superiores a las normales, con aumento de Hb F y Hb A2. En la médula ósea, las mutaciones talasémicas condicionan la interrupción de la maduración eritroide (eritropoyesis ineficaz), por lo que, a pesar de una médula ósea hiperactiva y focos de eritropoyesis extramedular, el paciente no consigue una adecuada respuesta reticulocitaria (menor al 8%) y la anemia es grave. Durante los primeros meses de edad, en los que la hemoglobina predominante es la Hb F, los lactantes pueden estar asintomáticos. Los hallazgos clásicos, como la facies típica (por expansión del diploe maxilar y frontal), las fracturas patológicas, el retraso de crecimiento y la hepatoesplenomegalia masiva, se aprecian en países en vías de desarrollo. La palidez, la ictericia y la hemosiderosis son responsables de la coloración pardo-verdosa de la piel. Con el tratamiento transfusional, frecuentemente, al menos, mensual, muchas de esas características son menos graves. Sin embargo, la terapia transfusional crónica y el aumento de absorción de hierro intestinal complica con hemosiderosis la evolución (endocrinopatías, disfunción cardiaca y hepática). El aumento de hierro sérico no unido a la transferrina (hierro lábil o NTBI) es el que produce las lesiones que deben tratar de evitarse mediante quelación (desferroxamina, deferiprona y deferasirox). La esplenectomía se realiza cuando existe hiperesplenismo. El aporte de ácido fólico previene la anemia megaloblástica. El trasplante de médula ósea de hermano HLA compatible en niños menores de 15 años sin hemosiderosis es curativo, en espera de que se generalice la terapia génica.

En la β talasemia intermedia, la anemia en menos intensa. Los niños con β talasemia minor son a menudo diagnosticados de ferropenia por la microcitosis e hipocromía detectada en los análisis, que es la única manifestación. Tras el tratamiento con hierro persisten las alteraciones y son diagnósticas las determinaciones de Hb A2 y HbF que se encuentran elevadas. Las formas silentes de β talasemia son identificadas en los estudios genéticos familiares (Tabla IV).

Alteraciones estructurales de la hemoglobina

Existen variadas clases de mutaciones puntuales que originan síntesis de cadenas de globina anómala que dan lugar a formas de hemoglobina distinta a la normal (Hb S, Hb C, Hb E, Hb D), pero por su frecuencia e importancia destaca la drepanocitosis.

Anemia falciforme. Drepanocitosis

Es una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por la presencia de hemoglobina S (Hb S) en el hematíe. La Hb S es el resultado del cambio de un ácido glutámico por valina en la cadena de β-globina. Los enfermos pueden ser homocigotos (Hb SS) o dobles heterocigotos (heterocigotos compuestos) cuando presentan en un alelo el gen anormal de la Hb S y en el otro alelo, otro gen anormal que afecta a la cadena de β-globina estructural o talasémico (Hb SC, Hb S/β⁰ talasemia, Hb S/β⁺ talasemia). Las formas graves corresponden a los genotipos Hb SS y Hb S/β⁰ talasemia. Los heterocigotos, con rasgo drepanocítico (Hb AS) son portadores asintomáticos.

La Hb S se caracteriza por polimerizarse con la desoxigenación, lo que altera su solubilidad y distorsiona al hematíe, que se hace rígido, adoptando la forma de hoz (falciformación), lo que impide su circulación por la red microvascular (vasooclusión) y favorece su destrucción (anemia hemolítica). El exceso de hematíes falciformes sobrepasa la capacidad de filtro esplénico que, junto con el bloqueo del sistema normonuclear fagocítico por la hiperhemólisis y los infartos esplénicos, acaban interfiriendo la actividad inmunológica del bazo (asplenia funcional), incrementándose la susceptibilidad a infecciones.

Los pacientes se hacen sintomáticos a partir de los 4-6 meses, cuando disminuyen los niveles de Hb F. Clínicamente, se caracteriza por un estado de anemia hemolítica crónica con tasas de hemoglobina entre 6 y 9 g/dl, que no es dependiente de transfusiones rutinarias, con la morfología falciforme característica, sobre el que presentan, con una frecuencia e intensidad variables, diversos tipos de crisis o complicaciones. Las crisis dolorosas vasooclusivas son las más frecuentes. Son crisis dolorosas que pueden afectar a extremidades (dactilitis) y a cualquier órgano o víscera, pueden ir acompañadas de fiebre y precisan tratamiento analgésico (a veces mórficos) y antibiótico. Las crisis de dolor abdominal pueden hacer pensar en abdomen agudo quirúrgico y, en general, deben tratarse con medidas conservadoras. Los episodios febriles pueden deberse a infecciones graves por gérmenes encapsulados (neumococo, Haemophilus influenzae y Salmonella). Se aconseja prevenirlas mediante la administración de vacunas y también de penicilina oral durante los primeros 3-5 años de vida. Las crisis de anemia aguda, con tasas de hemoglobinas inferiores a 6 g/dl, pueden aparecer como consecuencia de un secuestro esplénico, con aumento agudo de tamaño del bazo, signos de hipovolemia, aumento de reticulocitos y descenso de la hemoglobina y plaquetas. El tratamiento consiste en reposición hidroelectrolítica y transfusión. La anemia aguda que requiera transfusión también puede deberse a una crisis aplásica producida por infección por parvovirus. El síndrome torácico agudo es una complicación grave. Cursa con: fiebre, tos, disnea, dolor y prueba de un nuevo infiltrado en la radiografía de tórax. El tratamiento incluye transfusiones y, en casos graves, exanguinotransfusión. Los infartos cerebrales pueden afectar a algunos pacientes de forma sintomática (8-10%) o de forma asintomática (20%). A partir de los tres años de edad, se recomienda exploraciones seriadas con Doppler transcraneal para evaluar el riesgo de ictus y prevenirlo con transfusiones para mantener tasas de HbS < 30%. El priapismo es frecuente en niños mayores y, en ocasiones, si no cede con medidas generales y analgesia, puede precisar transfusión.

Además del tratamiento de las complicaciones descritas, actualmente en los niños con drepanocitosis, se valora el tratamiento con hidroxiurea (eleva los valores de HbF y reduce las crisis vasooclusivas y el síndrome torácico) y el trasplante de médula ósea en pacientes con complicaciones graves que dispongan de un donante familiar.

Diagnóstico en hemoglobinopatías

Cuando, por la clínica o los hallazgos analíticos, se sospecha una hemoglobinopatía, se indica la realización de técnicas de electroforesis de hemoglobinas y cromatografía líquida de alta resolución, capaces de detectar la presencia y cuantificación de los distintos tipos de hemoglobinas. El cribado neonatal para drepanocitosis ya se realiza en algunas comunidades autónomas con altas tasas de inmigración. En la actualidad, están disponibles para el diagnóstico clínico, el diagnóstico prenatal y consejo genético, las determinaciones genéticas mediante técnicas de biología molecular.

Anemias hemolíticas adquiridas^(15-18)

La anemia hemolítica inmune presenta la prueba de Coombs directa positiva.

Anemias hemolíticas adquiridas inmunitarias

En ellas, se produce una lesión de la membrana por anticuerpos de naturaleza IgG (que preferentemente actúa a ≥37ºC de temperatura) o IgM (más activos a temperaturas frías) con o sin la activación del complemento. El diagnóstico se establece por una prueba de antiglobulina directa (test de Coombs) positiva, que detecta el revestimiento de inmunoglobulinas o componentes del complemento en la superficie del hematíe.

La más importante en Pediatría es la enfermedad hemolítica neonatal por mecanismo isoinmune, por paso transplacentario de anticuerpos maternos activos frente a los eritrocitos del feto.

En las anemias hemolíticas autoinmunes (AHA), el niño produce autoanticuerpos antieritrocitarios y los hematíes son lisados en el SMF o por el complemento y se clasifican en función de la amplitud térmica del anticuerpo y de la existencia o no de enfermedad asociada (Tabla V).

En la AHA por anticuerpos calientes, los anticuerpos, habitualmente IgG, reaccionan contra antígenos comunes de la membrana del hematíe, como las proteínas Rh. La mayoría son idiopáticas, sin causa subyacente y, más raramente, secundarias a enfermedades autoinmunes, síndromes linfoproliferativos o tumores. Clínicamente, se presenta precedido de una infección generalmente viral, como un síndrome hemolítico agudo (palidez, ictericia, fiebre y esplenomegalia). En la analítica, se aprecia anemia intensa, esferocitosis y reticulocitosis. El recuento de plaquetas habitualmente es normal, salvo que asocie púrpura trombopénica inmunitaria (síndrome de Evans). La mayoría de las formas idiopáticas responden bien a la corticoterapia (1-2 mg/kg hasta la normalización de la tasa de hemoglobina con descenso posterior lento), siendo el pronóstico favorable, aunque el test de Coombs directo puede permanecer positivo. La transfusión debe reservarse para casos graves con afectación hemodinámica. Las recaídas frecuentes y crónicas se asocian a evolución hacia formas secundarias, donde el pronóstico depende de la enfermedad primaria.

En las anemias hemolíticas autoinmunes por anticuerpos fríos (aglutininas frías), los anticuerpos de tipo IgM reaccionan contra el sistema antigénico eritrocitario I/i. Hay formas primarias, excepcionales en la infancia, y secundarias a infecciones por Mycoplasma y Epstein-Barr, fundamentalmente. Se manifiesta por un síndrome hemolítico agudo menos sensible a los corticoides, pero generalmente autolimitado y prevenible, evitando la exposición al frío. En la hemoglobinuria paroxística a frígori, la hemolisina de Donalh-Landsteiner (IgG que reacciona a bajas temperaturas contra el antígeno P) fija grandes cantidades de complemento y los eritrocitos se hemolizan cuando la temperatura aumenta.

El mecanismo de hemólisis de las anemias hemolíticas inmunes desencadenadas por medicamentos puede ser por mecanismo de hapteno, formación de neoantígeno o un verdadero mecanismo autoinmune.

Anemias hemolíticas adquiridas no inmunitarias

Dentro de las anemias hemolíticas de causa mecánica en niños, destacan: la microangiopática del síndrome hemolítico-urémico, la coagulación intravascular diseminada, los portadores de válvulas cardiacas mecánicas y los hemangiomas gigantes. Se caracterizan por el hallazgo de esquistocitos (hematíes fragmentados) en las extensiones de sangre.

Infecciones como la malaria, quemaduras graves y agentes tóxicos, como el arsénico o agentes oxidantes, pueden producir cuadros hemolíticos.

Función del pediatra de Atención Primaria

El pediatra de AP realizará el diagnóstico de sospecha de las anemias hemolíticas a partir de la historia familiar y los síntomas y signos acompañantes. El abordaje diagnóstico inicial, mediante determinaciones analíticas básicas orientadas, facilitará la posterior derivación para determinaciones específicas en el ámbito más especializado. Una vez realizado el diagnóstico, será el encargado de promover y ejecutar las medidas de prevención específicas, como las vacunaciones en el paciente esplenectomizado o con drepanocitosis, y la administración de ácido fólico en los pacientes con anemias hemolíticas crónicas.

Bibliografía

Los asteriscos reflejan el interés del artículo a juicio del autor.

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Una muy interesante actualización de las anemias hemolíticas en la infancia. Al tratarse de una publicación electrónica, de una forma muy ágil se enlaza con temas relacionados. Se actualiza, al menos, 1 vez al año, en inglés.

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Exhaustiva revisión sobre los aspectos genéticos y clínicos de las talasemias.

– Cervera Bravo A, Cela de Julián E, et al. Guía de práctica clínica de la talasemia mayor e intermedia en Pediatría. Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátrica SEHOP-2015. Edición 2015. Disponible en: www.SEHOP.org.

Ofrece una guía práctica clínica para el diagnóstico y cuidado integral de niños y adolescentes con talasemia mayor e intermedia y, además, pretende registrar a todos los pacientes con esta enfermedad en España.

– Cela E, Cervera A, et al. Guía de práctica clínica sobre enfermedad de células falciforme. Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátrica SEHOP-2010. Edición 2010. Disponible en: www.SEHOP.org.

Imprescindible guía clínica para el médico que atienda a pacientes con drepanocitosis. Contiene todos los aspectos asistenciales, información para familias y hoja informativa para llevar a Urgencias a los niños.

– Vagace Valero JM. Anemia hemolítica autoimmune. En: Madero L, Lassaletta A, Sevilla J, editores. Hematología y Oncología Pediátricas. 3ª ed. Majadahonda (Madrid). Ergón; 2015.

Didáctica revisión de la anemia hemolítica autoinmune en la infancia, con excelente explicación de los mecanismos de hemólisis y esquemáticos algoritmos diagnósticos.

– Aladjidi N, Leverger G, Leblanc T, et al. New insights into childhood autoimmune hemolytic anemia: a French national observational study of 265 children. Haematological. 2011; 96: 655-63.

Importante estudio multicéntrico francés donde se describen las formas de presentación y evolución de 256 casos de anemia hemolítica autoinmune en la infancia. Los autores concluyen que la buena evolución de los pacientes es lo más frecuente, salvo que se asocie una enfermedad autoinmune de base.

 

 

Caso clínico

Niño de 8 años que, en el curso de un cuadro febril de 4 días de evolución, es derivado desde su Centro de Salud por palidez de instauración aguda. No enfermedades hematológicas en la familia. No antecedentes personales de interés. A la exploración, presenta buen estado general con palidez cutánea marcada, soplo sistólico II/IV, esplenomegalia y orofaringe hiperémica sin exudados. Analítica urgente: hemograma: Hb: 4,9 g/dl; Hto: 13%; VCM: 77,8 fl. Leucócitos: 1.250 /mm3 (neutrófilos: 837/mm3) y 110.000 plaquetas/mm3. Bioquímica: bilirrubina total: 1,05 mg/dl; bilirrubina indirecta: 0,85 mg/dl. LDH: 390 U/L, reactantes de fase aguda normales.

 

 

 

 

Temas de FC

L.C. Blesa Baviera

Pediatra EAP CS Valencia Serrería II. Valencia

 

Resumen El déficit de hierro es la deficiencia de micronutrientes más común en el mundo. En primer lugar, se explica el conocimiento actual sobre el metabolismo del hierro en el niño. En la anemia ferropénica, existe un fracaso en la síntesis de hemoglobina por falta de hierro; la ferropenia sin anemia es un paso previo. La infancia presenta un elevado riesgo de ferropenia debido a las altas demandas de hierro por su rápido crecimiento y a la baja disponibilidad del mismo en su alimentación. Las causas pueden ser: disminución de la disponibilidad, aumento de las necesidades y/o aumento de las pérdidas. Clínica derivada del déficit de hierro y de la anemia, con posible repercusión en el desarrollo cerebral del niño. Diagnóstico casual o sugerido, con sucesión de acontecimientos bioquímicos y hematológicos conforme progresa la deficiencia, reflejados en los datos de laboratorio. El tratamiento debe ser etiológico, siempre que sea posible; la suplementación oral constituye un pilar fundamental, al que se añade una ingesta adecuada de alimentos ricos en hierro. Es recomendable una profilaxis con hierro oral en determinados grupos de riesgo y recomendaciones nutricionales para todos los niños.

 

Abstract Iron deficiency is the most common micronutrient deficiency worldwide. Firstly this article explains the current knowledge of iron metabolism in the child. Iron deficiency anemia occurs when the body doesn’t have enough iron, leading to the decreased production of hemoglobin; iron deficiency without anemia is a previous step. Infants and children are at particular risk of iron deficiency due to high demands for iron during a period of rapid growth and because their diet is often low in available iron. The causes can be: decreasing intake, increased requirements and/or increased losses. The clinic will come derived from iron deficiency and anemia, with possible repercussion in the brain development. Casual or suggested diagnosis, with succession of biochemical and hematological events according the deficiency progresses, reflected in the laboratory data. Treatment should be etiologic whenever possible and it may include taking iron supplements and eating iron–rich foods. It is advisable a prevention with oral iron in certain groups of risk and nutritional recommendations for all children.

 

Palabras clave: Anemia ferropénica; Ferropenia

Key words: Iron deficiency anemia; Iron deficiency

 

Pediatr Integral 2016; XX (5): 297-307

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Anemia ferropénica

Introducción

Micronutriente es el término usado para referirnos a los minerales y las vitaminas esenciales obtenidos de la dieta que sostienen las funciones moleculares y celulares normales⁽¹⁾. Importancia capital tiene el hierro (Fe), mineral que es componente esencial de la hemoglobina (Hb), la mioglobina y varias enzimas, como: citocromos, catalasas, peroxidasas, oxidasas e hidroxilasas. Sus principales funciones son: fijar reversiblemente el oxígeno (O₂) para su transporte o almacenamiento y aceptar y liberar electrones para generar fuentes inmediatas de energía⁽²⁾, pero además, participa en otras reacciones bioquímicas de gran importancia, como las relacionadas con el metabolismo del O₂ y la síntesis de ADN. Por estos motivos, es vital para la supervivencia, la proliferación y la diferenciación celular de diversos tejidos, entre ellos, el tejido nervioso y el sistema inmunitario^(2,3). El déficit de Fe es la carencia de micronutriente más frecuente en el mundo⁽¹⁾y la causa más común de anemia.

La ferropenia (FeP) consiste en la deficiencia de los depósitos sistémicos de Fe, con potencial efecto nocivo, especialmente en la infancia. Si esta situación se agrava o se mantiene en el tiempo, se desarrollará anemia ferropénica (AFe), con mayor repercusión clínica. La AFe, la enfermedad hematológica más frecuente de la infancia, es la anemia producida por el fracaso de la función hematopoyética medular en la síntesis de Hb debido a la carencia de Fe⁽⁴⁾.

Recuerdo fisiológico del metabolismo del hierro

El mecanismo principal para la regulación de la homeostasis del Fe es el grado de absorción intestinal. Apenas existe mecanismo específico de excreción. Persisten todavía aspectos no bien conocidos^(2-5).

El Fe, como metal de transición, es un excelente catalizador por su capacidad para el intercambio de electrones en condiciones aeróbicas. Estas características hacen de él un elemento imprescindible en funciones celulares esenciales, como: la síntesis de ADN, el transporte de O2 y la respiración celular. Su capacidad para coexistir en dos formas de oxidación, ferrosa, reducida o divalente (Fe⁺⁺), y férrica, oxidada o trivalente (Fe⁺⁺⁺), le proporciona la mayor parte de sus propiedades, pero al mismo tiempo, cuando su concentración supera la cantidad tolerada por la célula, lo convierte en un tóxico; pues desempeña un papel decisivo en la génesis de especies muy reactivas (radicales libres) a partir de la molécula de O₂⁽⁶⁾, que provocan daño oxidativo de importantes componentes celulares. No es raro, entonces, que se hayan desarrollado mecanismos que permitan mantener un estricto control de los niveles de este mineral. La absorción del Fe está regulada por los enterocitos, y en su gestión intervienen mecanismos complejos en el que tres proteínas tienen un papel relevante: la transferrina (Tf), en relación al transporte; la ferritina (Ft), en relación a la reserva; y el receptor de transferrina (RTf), en relación a la entrada y uso celular. En el organismo, el Fe se transporta y almacena en forma de Fe⁺⁺⁺, mientras que actúa en forma de Fe⁺⁺. En las últimas 2 décadas, se han descubierto nuevas proteínas y nuevas funciones de las ya conocidas que participan en la homeostasis del Fe, que han permitido avanzar hacia una mayor comprensión de su complejo metabolismo.

Ingesta

Una gran variedad de frutos secos, semillas, legumbres, verduras y frutas proporcionan el denominado Fe vegetal o no hemo (90% del ingerido). Las carnes rojas, el hígado y la yema de huevo, y, en menor medida, los pescados y otras carnes, proporcionan el Fe hemo o animal (10% restante). La leche de vaca (LV) y la de mujer (LM) son relativamente pobres en Fe (0,2-1 mg/l)^(3,5). Las fórmulas adaptadas enriquecidas o fortificadas en Fe (todas las presentes en nuestro país) poseen 5-13 mg/l: 5-8 mg/l las fórmulas de inicio (FI) y 8-13 mg/l las fórmulas de continuación (FC). Las recomendaciones de contenido de Fe elemental de la Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (ESPGHAN) de 2005 son de 0,3-1,3 mg/100 Kcal para las FI y de 1-1,7 mg/100 Kcal para las FC, que se trasladan a la normativa europea (y española) de 2006, aunque en las FC se amplía a 0,6-2 mg/100 Kcal^(2,5,7). En una comunicación más reciente del Comité de Nutrición de la ESPGHAN⁽⁸⁾, se recomienda que las fórmulas fortificadas en Fe deben llevar un contenido de 4-8 mg/l para las FI y superior, pero sin determinar de manera óptima, para las FC. Las necesidades de ingesta de Fe durante la infancia se expresan en la tabla I.

Absorción enterocitaria

Alrededor del 10% del Fe presente en los alimentos considerados de forma global. Particularmente, en torno a un 3-8% en forma de complejos férricos (Fe no hemo: ferroso y férrico, este último insoluble a pH > 3), y entre un 10-25% como parte del grupo hemo (Hb y mioglobina), que se absorbe mucho mejor. El Fe de la LM se absorbe 2-3 veces mejor que el contenido en la LV^(7,9).

• Los iones ferrosos presentes en la luz intestinal, o bien los iones férricos reducidos a forma ferrosa tras la actuación de agentes reductores dietéticos, como el ácido ascórbico, o la acción de una ferrirreductasa presente en el polo apical (luminal) del enterocito, el citocromo B duodenal, se absorben por los enterocitos de las crestas de las microvellosidades, predominantemente a nivel duodenal y en menor medida en el tramo alto yeyunal, mediante la proteína transmembrana transportadora de iones metálicos divalentes (DMT1, Divalent metal transporter).

• Otros iones férricos, solubilizados en pH ácido y quelados por mucinas intestinales, también pueden ser absorbidos directamente por el enterocito, aunque con mucha menor eficiencia, a través de un mecanismo en el que interviene una proteína de membrana, la b3-integrina, y una proteína en la cara citoplasmática, la mobilferrina, que se integran en un complejo citoplásmico llamado paraferritina, en el que también participan una reductasa, la flavin-monooxigenasa y la b2-microglobulina, resultando todo ello en la reducción del Fe⁺⁺⁺ absorbido.

• Por otra parte, el Fe hemo tiene un transportador específico en la membrana apical, el HCP1 (Heme Carrier Protein), todavía no bien caracterizado; parte de este Fe hemo, ya en el interior enterocitario, liberará su contenido en Fe mediante hemo-oxigenasas^(2,3,5,6) (Fig. 1).

- Factores que aumentan la absorción: aumento de la ingesta de Fe (hasta un determinado límite), Fe presente en forma ferrosa, sustancias reductoras en la dieta, como la vitamina C, hipoxia tisular, aumento de la eritropoyesis y reducción de las reservas sistémicas de Fe.

- Factores que disminuyen la absorción: presencia en la dieta de sustancias que forman sales insolubles con el mismo (fitatos, oxalatos, tanatos, fosfatos, carbonatos, ácidos biliares), de metales divalentes que poseen el mismo mecanismo de absorción (cinc, cobre, cadmio, cobalto, manganeso, plomo), la administración de inhibidores de la acidez gástrica o quelantes y la sobrecarga férrica⁽⁴⁾.

En el citoplasma del enterocito, el Fe ferroso proveniente de cualquiera de las vías anteriores, puede almacenarse, previa oxidación por una ferrioxidasa y tras unión en esa forma férrica a la apoferritina, para formar Ft. Otra parte del pool citoplasmático ferroso, según su concentración, se integrará en las proteínas reguladas por el Fe, conocidas como IRP (Iron-regulatory proteins) tipos 1 y 2, que actuando como sensores de Fe y según su afinidad por unos locus específicos denominados IRE (Iron-responsive element), en los extremos proximales o terminales del ARN mensajero de diferentes proteínas relacionadas con el metabolismo del Fe, impedirán o favorecerán su traducción (Fig. 1). Este constituye otro de los mecanismos de regulación del metabolismo férrico, conocido como postranscripcional: si hay ferropenia, aumenta la expresión del RTf (y de otras proteínas favorecedoras de su absorción) y disminuye la de la Ft; en situación de exceso de Fe, sucede lo contrario.

En la membrana basolateral de los enterocitos situados en la cripta de las microvellosidades, y como otro mecanismo de regulación intestinal de la captación y destino del Fe, existen RTf1 que permiten la reentrada de hierro tras la unión a su ligando, la Tf. Esta unión está modulada por una proteína dimérica semejante a las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I, la proteína HFE (H por histocompatibilidad y FE por hierro) o de la hemocromatosis. La función de la HFE no está todavía completamente aclarada, pero parece desempeñar un papel clave en el conjunto de mecanismos sensores que condicionan el valor de Fe en el enterocito inmaduro de la cripta y, por tanto, en la cantidad del mismo que se absorberá cuando este enterocito madure y se sitúe en la cresta⁽⁶⁾. Si la HFE no ejerce su acción, como sucede en la hemocromatosis, se estimulará la absorción enterocitaria de Fe, lo que conducirá a la sobrecarga férrica.

Paso a sangre y transporte plasmático

Además de las dos vías anteriores, otra parte del pool citoplasmático ferroso es conducido a la membrana basolateral (o vascular) del enterocito, donde pasa a sangre mediante una proteína transmembrana transportadora, la ferroportina, con posterior conversión de la forma ferrosa a férrica por una proteína ferroxidasa acoplada, análoga a la ceruloplasmina, pero de localización intestinal, la hefaestina (Fig. 1). Existe un inhibidor de la ferroportina, la hepcidina, de origen hepático, que evitaría la salida plasmática del Fe, y constituye el principal regulador sistémico del metabolismo del Fe: se estimula en situaciones de inflamación y sobrecarga de Fe, y se inhibe en situaciones de hipoxia y deficiencia de Fe. Ya en la luz vascular, y en su forma férrica, se une en su mayor parte a una betaglobulina plasmática, la Tf, que constituye su principal proteína de transporte en sangre. Cada molécula de Tf posee dos sitios activos de unión para el Fe (di-Tf, si une dos átomos de Fe, mono-Tf, si une solo uno, apo-Tf, si ninguno); en condiciones normales, solo están ocupados alrededor de un tercio de los sitios disponibles. Existe una pequeña proporción de Fe unido a la apoferritina, para constituir la Ft sérica, y, en caso de abundancia, a otros componentes plasmáticos (albúmina, compuestos de bajo peso molecular, citrato…). Se han descrito proteínas implicadas en el paso a sangre del Fe hemo enterocitario que no ha sufrido la acción de las hemoxigenasas, pero su papel no está todavía aclarado.

Captación celular

La presencia de un RTf, conocido como tipo 1 (RTf1), en las membranas celulares de todas las células nucleadas, permite la incorporación del Fe al interior celular. El complejo Fe-Tf-RTF1 es internalizado en vesículas ácidas endosómicas, donde el Fe es liberado de la Tf, reducido a Fe⁺⁺ y trasladado por el DMT1 al citoplasma de la célula para su uso⁽⁶⁾. Hay mayor expresión del RTf en aquellas células con requerimientos de Fe más altos, como sucede en los eritroblastos, las células del sistema retículo-endotelial (SRE) y los hepatocitos. En los eritroblastos, el Fe liberado en el citoplasma será utilizado en las mitocondrias para formar hemo, o bien será almacenado en forma de Ft. Existe otro receptor de Tf (RTf2), con diferencias respecto al RTf1 y que se expresa predominantemente en hepatocitos. El hepatocito ejerce su papel regulador en función del nivel de Fe en sangre, en el que intervienen varias proteínas reguladoras, entre las que destacan: la hemojuvelina, la HFE y el RTf2, se piensa que mediante la expresión de hepcidina⁽³⁾. También, se han descrito otros mecanismos de incorporación celular del Fe independientes de la Tf, pero son menos conocidos y menos importantes.

Distribución

• Compartimento funcional o de utilización: a) 0,1-0,2% en plasma: Fe sérico; b) 65-70% en hematíes y eritroblastos maduros: Fe hemo­globínico (1 g de Hb = 3,5 mg de Fe); c) 5-10% en músculos: Fe mioglobínico; y d) 1-3% en el interior celular: Fe enzimático.

• Compartimento de reserva o de depósito (22-30%): en las células del SRE, principalmente hígado y bazo, y precursores medulares: Fe de depósito, en forma de Ft (glucoproteína esferoidal soluble, en cuyo interior puede albergar hasta 4.500 átomos de Fe) y hemosiderina (Ft agregada, insoluble, con liberación de Fe mucho más lenta que en el caso de la Ft).

Excreción

Cuantitativamente poco importante, pero cualitativamente constituye la única manera que tiene el organismo de deshacerse del exceso de Fe. En heces, orina y piel, por descamación celular, principalmente de enterocitos, con sus depósitos de Ft (se pueden variar en cierta manera según la regulación postranscripcional previamente referida), también en bilis y sudor. Se calcula en unos 0,3-0,5 mg/día en el niño.

Ciclo endógeno

Los hematíes poseen una vida media aproximada de 120 días, al cabo de los cuales son retirados de la circulación por las células del SRE. Cada día se renuevan alrededor del 1% de los eritrocitos circulantes. El Fe liberado es almacenado en los depósitos férricos del SRE o pasa a plasma donde se une a la transferrina, siendo de estas dos fuentes desde donde se reutiliza por los eritroblastos.

Particularidades en la edad pediátrica

El feto recibe el Fe a través de la placenta de manera activa, incluso en situaciones de carencia materna. Las reservas acumuladas intraútero (80% en el tercer trimestre) y en las primeras semanas de vida, como consecuencia del descenso de las altas cifras de Hb neonatales, cubren los requerimientos del recién nacido sano a término durante los primeros 6 meses. El recién nacido posee aproximadamente 0,5 g de Fe, mientras que el adulto alrededor de 4-5 g, lo que implica que el crecimiento del niño precisa absorber diariamente una cantidad aproximada de 0,5-0,8 mg/día, que unida a la que precisa para contrarrestar las pequeñas pérdidas producidas por la descamación celular y las hemorragias, hace que las necesidades diarias de absorción de Fe sean de ˜ 0,8-1 mg. Si la absorción estimada es del 10%, la dieta diaria debe aportar unos 10 mg de Fe. En la adolescente fértil, se añaden unas pérdidas menstruales de 0,5-1,5 mg/día.

Epidemiología

La prevalencia pediátrica es mayor en lactantes y en mujeres adolescentes. Las diferencias entre poblaciones dependerán principalmente de condicionantes socioeconómicos relacionados con la alimentación de la mujer gestante y la infancia.

La carencia de Fe es el trastorno nutricional más extendido y común del mundo, afectando a más del 30% de la población mundial^(1,9). Estudios en países desarrollados han mostrado un considerable descenso en las últimas décadas, atribuido a las mejoras nutricionales y a la instauración de programas preventivos⁽¹⁰⁾. En los países subdesarrollados, la frecuencia es 2-4 veces superior⁽²⁾, como consecuencia, sobre todo, de la alimentación deficiente secundaria a la pobreza. Los estudios en Europa varían entre un 9-34% de FeP y un 3-8% de AFe en niños entre 1-2 años, en función de condicionantes socioeconómicos de las poblaciones estudiadas, tales como: edad de introducción de la LV, uso de fórmulas suplementadas en Fe y disponibilidad de alimentos ricos en Fe. Un subestudio del Euro-Growth⁽¹¹⁾ de 2001, referente al estatus férrico determinado a la edad de 12 meses en 533 niños sanos de 10 países europeos, mostró un 7,2% de FeP y un 2,3% de AFe. En España, un estudio de prevalencia de 2002, realizado en Navarra⁽¹²⁾, con una muestra de 94 lactantes, observó un 9,6% de FeP y un 4,3% de AFe. En edades posteriores, la prevalencia es menor, 2-5% de FeP y <1% de AFe, con un repunte en las mujeres adolescentes.

Etiopatogenia

Las causas incluyen un aporte insuficiente, unos requerimientos elevados y/o una pérdida excesiva⁽⁵⁾.

La infancia, especialmente los primeros 2 años, tiene un riesgo elevado de ferropenia, debido fundamentalmente a sus limitadas fuentes dietéticas de Fe y a las necesidades incrementadas del mismo por su crecimiento. La adolescencia es otro periodo de riesgo por su mayor ritmo de crecimiento y, en el caso de las chicas, se añaden las pérdidas menstruales.

Distinguimos tres grupos fundamentales no excluyentes: disminución del aporte, aumento de las necesidades y aumento de las pérdidas (Tabla II).

En todos los casos de AFe y, sobre todo en niños mayores, debe considerarse la pérdida de sangre como causa posible.

Fisiopatología

El déficit de hierro transcurre por tres etapas progresivas: FeP latente, FeP sin anemia (o FeP manifiesta) y AFe.

Se distinguen tres estadios sucesivos, de intensidad sintomática creciente, en el déficit de Fe: 1) FeP latente: se inicia el vaciamiento de los depósitos férricos del SRE, primero en hígado y bazo, y después, en médula ósea, de curso asintomático; 2) FeP sin anemia: aumenta el déficit de Fe, evidenciado en su menor disponibilidad sérica, con mayor afectación analítica bioquímica, pero sin afectación del hemograma, y aparición de sintomatología atribuible al déficit de las enzimas tisulares que contienen Fe; y 3) AFe: alteraciones hematológicas propias, mayor afectación de las anomalías previas y sintomatología de anemia.

Los síntomas iniciales de la carencia de Fe, relacionados en gran parte con su función en determinadas reacciones enzimáticas, afectan fundamentalmente a las funciones: cerebral, digestiva e inmunológica, mejorando todas ellas cuando se corrige la FeP antes de que se corrija la anemia. Varios de los efectos a largo plazo sobre el SNC tendrían relación con alteraciones en el neurometabolismo, en la función de los neurotransmisores y en la mielinización, la sinaptogénesis y la dendritogénesis durante la etapa de desarrollo cerebral, algunos persistentes, incluso tras la corrección de la deficiencia de Fe⁽¹³⁾. Una de las consecuencias, entre otras alteraciones neurobiológicas, sería la disminución en la velocidad de conducción visual y auditiva⁽²⁾. La fisiopatología derivada de la disminución de Hb es común a otras anemias.

Clínica

Secundaria, tanto a la ferropenia como a la anemia, aunque la mayor parte se encuentran asintomáticos(9). A destacar en la primera infancia, sus efectos sobre la maduración cerebral del niño.

Ferropenia

• Repercusión sobre el sistema nervioso central: irritabilidad, déficit de atención, dificultad de aprendizaje y disminución de rendimiento. Si sucede en épocas tempranas, se produce una alteración en su maduración, con afectación de la función cognitiva, motora y conductual⁽¹³⁾; dependiendo de la intensidad y duración de la ferropenia y de la edad a la que se produzca, algunos trastornos podrán ser irreversibles, incluso tras la corrección del déficit^(2,5).

• Pica: trastorno de la conducta alimentaria de patogenia desconocida, consistente en la ingestión de sustancias no nutritivas, como tierra (geofagia) o hielo (pagofagia).

• Alteraciones digestivas: anorexia (quizás la más precoz), queilitis angular, glositis, hipoclorhidria y atrofia vellositaria.

• Alteraciones dermatológicas: xerosis, descamación cutánea, pelo ralo y escaso, uñas quebradizas y coiloniquia (en forma de cuchara).

• Alteraciones inmunológicas: afectan a la quimiotaxis, a la función bactericida de los neutrófilos y a otras formas de respuesta inmunitaria. Sigue la controversia sobre si favorece o dificulta ciertas infecciones, pues afecta la función inmunitaria, pero, por otra parte, los patógenos también precisan Fe para su metabolismo, como sucede en el caso de la malaria.

• Alteraciones en la termorregulación: menor respuesta adaptativa al frío.

• Relación con el trastorno por déficit de atención con hiperactividad, con el síndrome de las piernas inquietas, con alteraciones del sueño y con pausas de apnea.

Anemia

• Palidez: el signo más clásico, pero habitualmente no es visible hasta valores de Hb < 7-8 g/dl.

• Con valores de Hb más bajos (generalmente <5-6 g/dl): taquicardia, soplo cardíaco sistólico, dilatación cardíaca, irritabilidad, anorexia y letargia.

• Astenia y fatigabilidad excesiva.

• Predisposición al accidente cerebral vascular (stroke) en la infancia: la AFe es 10 veces más frecuente en estos niños que en controles, y está presente en más de la mitad de estos niños sin otra enfermedad subyacente.

Diagnóstico

Una analítica sanguínea confirmará el diagnóstico. Puede ser tras sospecha clínica, por sintomatología sugestiva o pertenencia a grupo de riesgo, o hallazgo casual. La determinación de ferritina sérica constituye el parámetro aislado accesible más fiable para valorar los depósitos de Fe(14).

Se produce una sucesión de acontecimientos bioquímicos y hematológicos conforme progresa la deficiencia de Fe, que se inicia con la FeP latente, continúa con la FeP manifiesta, y culmina en la AFe^(4,15) (Fig. 2).

Otros hallazgos presentes en la AFe consisten en:

• Alteraciones de la serie plaquetar, con recuento leucocitario normal: trombocitosis ocasional por probable aumento de la eritropoyetina (similitud con la trombopoyetina); aunque, en ocasiones, puede aparecer trombocitopenia leve.

• Hipercelularidad de la médula ósea por hiperplasia eritroide, con normalidad de las series blanca y plaquetar; las tinciones férricas en las células reticulares medulares son negativas, como exponente de la ausencia de depósitos en estas células.

El diagnóstico puede resultar, en ocasiones, complejo debido a la subóptima sensibilidad y especificidad de los parámetros evaluados y a la relativa arbitrariedad de los límites de normalidad. El diagnóstico tradicional de FeP se basa en una estrategia costosa, combinando varias determinaciones para aumentar la especificidad, no exenta de error, que incluye un descenso de la sideremia, del índice de saturación de la Tf (ISTf) y de la Ft, y un aumento de la capacidad total de fijación del Fe (CTFH), mientras que el diagnóstico de AFe añade las alteraciones hematológicas. Sin embargo, la valoración de cada uno de estos parámetros debe realizarse cuidadosamente. La sideremia es muy fluctuante, con amplio rango de normalidad que, además, desciende en los procesos infecciosos e inflamatorios. Del mismo modo, variará el ISTf, pues este se obtiene del cociente entre la sideremia y la CTFH. La Ft es fiel reflejo de los depósitos de Fe, pero con los inconvenientes de su variabilidad biológica y de su comportamiento como reactante de fase aguda. Recientemente, se han añadido el aumento de las protoporfirinas eritrocitarias libres (PEL) y del receptor sérico de la Tf (RsTf), que no se alteran en los procesos infecciosos o inflamatorios, pero su complejidad técnica y los valores variables entre laboratorios limitan su uso, así como los índices reticulocitarios, especialmente el descenso del contenido en Hb reticulocitaria (CHr), aunque no disponible en todos los contadores celulares⁽¹⁰⁾. El RsTf se origina por escisión proteolítica del receptor específico situado en la superficie de todas las células del organismo a excepción de los eritrocitos maduros, siendo su concentración proporcional a la de este, cuya expresión está en relación directa con los requerimientos de Fe intracelular.

Además de los datos de laboratorio (Tabla III), la existencia de una causa demostrable de carencia de Fe y la respuesta positiva a la ferroterapia apoyan claramente el diagnóstico de AFe.

El diagnóstico diferencial de la AFe se debe realizar con otras entidades que cursan con anemia microcítica e hipocrómica, fundamentalmente con el rasgo talasémico, pero también con la intoxicación por plomo, la anemia de las enfermedades crónicas y otras (Tabla IV).

Para diferenciar entre AFe y rasgo talasémico, si solo disponemos inicialmente de datos hematológicos del hemograma, son de utilidad varios índices hematológicos que nos permitirán aproximarnos al diagnóstico y seleccionar aquellos pacientes candidatos a pruebas adicionales de laboratorio para confirmar la presencia de talasemia. Los más conocidos y tradicionales en nuestro ámbito son los índices de Mentzer y de England-Frazer, pero hay descritos varios más. Ninguno de ellos es óptimo y la valoración del poder discriminatorio de los diferentes índices es inconsistente, pues varía de unos estudios a otros. En un metaanálisis reciente, la mejor puntuación la obtenía el M/H ratio (% hematíes microcíticos/% hematíes hipocrómicos), pero no validado todavía en población pediátrica⁽¹⁶⁾.

Tratamiento

Cuatro opciones complementarias: etiológico, dietético, farmacológico y sustitutivo, en el que la ferroterapia oral a dosis de 3-5 mg/kg/d de Fe elemental ocupa un papel primordial.

Etiológico

Supresión del factor casual conocido o sospechado siempre que sea posible: corrección de los errores nutricionales, eliminación de la lesión anatómica sangrante, etc. En ocasiones, no conseguiremos corregir el déficit si no tratamos inicialmente la causa.

Dietético

En cualquier caso, y especialmente si la etiología es nutricional, debe aumentarse el aporte de Fe dietético, fundamentalmente a través del incremento de alimentos de origen animal ricos en Fe. Una dieta rica en Fe consistirá en la ingesta de carne, pescado y/o huevos 1-2 veces al día, el consumo de cereales fortificados en Fe con el desayuno y/o merienda, la toma preferente de frutos cítricos como postre y el condimento con limón, así como limitada a 500 ml de productos lácteos, exenta en café y té, y evitando el exceso de leguminosas y verduras que dificulten la absorción de Fe. En los casos de hipersensibilidad a la proteína de la LV, esta debe suprimirse o sustituirse por una fórmula apropiada.

Farmacológico (Tabla V)

De elección la vía oral. Las sales ferrosas (gluconato, succinato, fumarato y, especialmente, sulfato) se absorben mejor y son más baratas. Salvo situaciones específicas, no se consigue ningún beneficio adicional significativo de administrarlo junto a otros hematínicos (fólico, B12) o zinc, pero sí puede ser recomendable administrarlo con vitamina C (aunque aumenta el coste) o zumos de frutas ricos en ella. La dosis diaria recomendada de Fe elemental (equivalente al 20% del sulfato ferroso) es de 3-5 mg/kg/d, según gravedad, tolerancia y respuesta, dividida en 1-3 tomas. Los efectos secundarios gastrointestinales (pigmentación gingival o dental, anorexia, náuseas, vómitos, gastritis, epigastralgia, heces oscuras, estreñimiento o diarrea) son relativamente frecuentes. Aunque la administración en ayunas aumenta su absorción, los efectos adversos pueden hacer recomendable administrarlo durante las comidas. Las sales férricas se administran con alimentos y suelen tener mejor sabor; tener presente que por la posible presencia de ovoalbúmina o caseína en su composición pueden estar contraindicados en algunos pacientes alérgicos.

El Fe parenteral, excepcional en Atención Primaria (AP), se reserva exclusivamente para casos de malabsorción-malnutrición severa, de intolerancia oral o de incumplimiento terapéutico, pues la respuesta al mismo no suele ser más rápida y presenta un mayor coste y una mayor toxicidad, a destacar el dolor intenso y la pigmentación permanente en la zona de administración intramuscular, y reacciones alérgicas, hipotensión, vómitos y dolor abdominal en la vía endovenosa, especialmente si la infusión es rápida. En el caso del hierro sacarosa, la dosis total calculada mediante la siguiente fórmula se reparte en dosis (0,15 mL = 3 mg/kg, diluido en infusión intravenosa lenta) cada 1-2 días: Fe (mg) = [peso (kg) x (Hb deseada [g/dL] – Hb inicial [g/dL])] x 2,4 + depósito de Fe (mg); depósito de Fe: Si < 35 kg = 15 mg/kg peso; si > 35 kg = 500 mg.

Si el diagnóstico y el tratamiento son correctos, existirá una mejoría medular rápida, en 24-48 horas, y una mejoría hematológica en sangre periférica, con respuesta reticulocitaria, máxima a los 3-7 días, que propicia un dimorfismo en la población de hematíes (una antigua microcítica e hipocroma, otra nueva de características normales) y un aumento progresivo de la Hb (mínimo de 1 g/dl al mes). La Hb suele normalizarse en 1-2 meses de tratamiento, pero debe continuarse la ferroterapia a las mismas dosis durante 2-3 meses más para rellenar los depósitos. La respuesta es tan evidente que su ausencia debe hacer replantearnos el diagnóstico y/o tratamiento. Las causas de AFe refractaria al tratamiento con Fe son: 1) diagnóstico incorrecto, sobre todo con otros tipos de anemia hipocrómica y microcítica; 2) enfermedad intercurrente-concomitante que disminuye su absorción y/o utilización (p. ej., enfermedad celíaca); 3) pérdidas mantenidas de sangre oculta; 4) errores dietéticos persistentes (p. ej., alto consumo de LV); y 5) incorrecta administración del Fe, lo más frecuente (fórmula galénica de Fe poco absorbible, rechazo de la medicación por sus efectos secundarios, infradosificación, etc.).

Hay que evitar los tratamientos inadecuados, pues el aporte de Fe presenta posibles efectos adversos y acarrea unos riesgos⁽²⁾ todavía por determinar: debido a su potencial oxidativo, puede contribuir a la generación de radicales libres; un exceso del aporte puede interferir con la absorción de otros micronutrientes, como el zinc; y en algunos estudios, se ha observado un retraso en los incrementos de peso y/o talla en el niño sano con depósitos adecuados, y aunque este último hecho es controvertido y de escasa magnitud, indican una alerta sobre la ausencia de inocuidad de la ferroterapia.

Sustitutivo

Solo en casos severos hospitalarios con signos de disfunción cardíaca o infección concomitante, mediante transfusión lenta de concentrado de hematíes (+/– furosemida) a dosis de 2-3 ml/kg.

Prevención

Recomendaciones nutricionales para todos y suplementación con Fe en niños de riesgo con antecedentes o condiciones que les hacen propensos al déficit de Fe.

Recomendaciones nutricionales universales, unánimes para todas las sociedades sanitarias^(2,5,8,17): LM exclusiva 4-6 meses, uso de fórmulas lácteas fortificadas en Fe (4-8 mg/l para las FI y superior para las FC, en general >7 mg/l)^(8,18) para los lactantes no amamantados, uso de cereales suplementados con Fe a partir de los 4-6 meses de edad, asegurar ingesta de alimentos ricos en Fe hemo y vitamina C y separada de lácteos a partir de los 6 meses, no usar fórmulas no enriquecidas en Fe y leche de vaca antes del año de edad y evitar el exceso de productos lácteos (>500 ml/día) o de alimentos ricos en sustancias que dificulten la absorción de Fe. A nivel obstétrico, es una práctica universal la suplementación con ferroterapia oral a la mujer gestante, de la que se beneficiará el futuro recién nacido al evitar los estados de ferropenia materna, y es recomendable la ligadura del cordón umbilical tras 2-3 minutos desde el nacimiento⁽¹⁸⁾.

En cuanto a la necesidad de administrar suplementos orales y de hacer cribado sistemático, no hay un claro consenso⁽¹⁷⁾. La suplementación universal con Fe a edades tempranas, además del efecto preventivo frente a la AFe posterior, mostró en algunos estudios ciertos beneficios en el desarrollo cerebral, pero una revisión sistemática reciente⁽¹⁹⁾, realizada para población sin riesgo, no encontró evidencias de dichos beneficios, aunque tampoco observó perjuicios, y los efectos sobre los parámetros hematológicos fueron variables⁽¹⁷⁾. Actualmente, en países desarrollados como el nuestro, solo se recomienda la prevención a los grupos de riesgo⁽¹⁸⁾. Otro aspecto controvertido sería la indicación o no de una analítica de despistaje a una edad determinada. Las recomendaciones de la US Preventive Services Task Force⁽²⁰⁾ concluyen que la evidencia actual es insuficiente para recomendar el despistaje universal de AFe entre los 6-24 meses. Por tanto, solo estaría indicada en grupos de riesgo, tanto para indicar la suplementación como para controlar la duración de la misma. Estas indicaciones podrían no ser las mismas para poblaciones con prevalencias más elevadas de FeP-AFe. Por ejemplo, la Academia Americana de Pediatría recomienda despistaje universal entre los 9-12 meses de edad, con determinación de Hb y evaluación de factores de riesgo⁽¹⁰⁾.

Suplementación de Fe para grupos de riesgo (Tabla VI):

para el grupo perinatal se recomienda ferroterapia oral a dosis de 2-4 mg/kg/d desde el primer-segundo mes en los prematuros (mayor dosis cuanta menor edad gestacional o peso al nacimiento), y desde el cuarto-sexto mes en el resto del grupo, durante, al menos, 3 meses o hasta el año de edad; para el grupo del lactante, dosis de 1 mg/kg/d a partir del cuarto-sexto mes, hasta que se corrijan las situaciones nutricionales adversas. La dosis total diaria no sobrepasará los 15 mg y hay que tener en cuenta lo aportado por la alimentación al calcular la dosis a suplementar, por lo que, en general, no se recomienda suplementar si el lactante toma leche suficientemente fortificada en Fe (>12 mg/l para el prematuro⁽¹⁸⁾). Si toma FI se descontará, en la cantidad de Fe a suplementar, 1,5 mg/kg/d que proporciona la leche.

Función del pediatra de Atención Primaria

El pediatra de AP es el encargado de llevar a cabo las medidas preventivas, tanto de las recomendaciones nutricionales a toda la población como de la suplementación farmacológica en los grupos de riesgo referidos. Deberá estar atento a solicitar un despistaje analítico en todas las condiciones en que pueda existir un compromiso del estatus férrico, realizar un diagnóstico diferencial básico en las anemias microcíticas detectadas y, si se confirma la FeP-AFe, además de diagnosticar y corregir las causas que la han producido, tratarla adecuadamente hasta su normalización. En casos de AFe refractaria, una vez descartadas las causas solucionables desde AP o si presentan otras patologías, se valorará remitir para seguimiento especializado.

Bibliografía

Los asteriscos reflejan el interés del artículo a juicio del autor.

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Bibliografía recomendada

– Monteagudo E, Ferrer B. Deficiencia de hierro en la infancia. Acta Pediatr Esp. 2010; 68: 245-51 y 305-11.

Completa revisión sobre la anemia ferropénica.

– Moráis A, Dalmau J, Comité de Nutrición de la AEP. Importancia de la ferropenia en el niño pequeño: repercusiones y prevención. An Pediatr. 2011; 74: 415.e1-10.

Estudio de las consecuencias y de los aspectos nutricionales y preventivos de la ferropenia.

– Domellöf M, Braegger C, Campoy C, et al. ESPGHAN Committee on Nutrition. Iron requirements of infants and toddlers. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014; 58: 119-29.

Actualización de los conocimientos y recomendaciones referentes a los requerimientos de hierro en la infancia.

– Sánchez FJ y Grupo Previnfad/PAPPS Infancia y Adolescencia. Prevención y cribado de la ferropenia en lactantes. Rev Pediatr Aten Primaria. 2012; 14: 75-82.

Excelente artículo sobre aspectos preventivos, enfocado al pediatra de Atención Primaria.

Caso clínico

Anamnesis Lactante varón de 9 meses de edad en seguimiento ambulatorio por su pediatra por falta de medro, que es remitido para estudio hospitalario ante curso desfavorable. Madre VHC, consumidora ocasional de drogas durante el embarazo (cocaína, alcohol). Nacido pequeño para la edad gestacional a las 38 semanas (PN: 2400 g, en percentil 10 de gráfica de referencia; longitud y perímetro craneal al nacer en percentiles 3-10). Lactancia artificial desde el nacimiento, introducción de la alimentación complementaria desde el 5º mes. Alimentación actual: 3 biberones de 120-150 cc de leche de continuación con cereales con gluten, una papilla de pollo con verduras, una papilla de fruta variada y un derivado lácteo o fruta a media mañana. La familia es controlada por la trabajadora social desde el nacimiento por el contexto socioeconómico desfavorable. No vomitador, regurgitador en primeros meses que se resolvió posteriormente; habitualmente, una deposición diaria de consistencia dura. Presenta curvas de peso, talla y perímetro craneal por debajo de percentil 3 de gráficas de referencia desde el nacimiento, con empeoramiento-estancamiento desde los 7 meses. En dicho momento, se apreció una anemia ferropénica, por la que está siendo tratado con hierro oral (Glutaferro®) los dos últimos meses. Negativización de marcadores VHC en su seguimiento. Exploración física P: 5,69 Kg (<p3, z-score -4,11). T: 64 cm (<p3, z-score -3,96). Pc: 40 cm. Buen estado general, leve palidez cutánea, nanismo armónico con escaso panículo adiposo, exploración por aparatos sin hallazgos relevantes salvo distensión abdominal marcada. Exploraciones complementarias Hemograma: 7.450 leucocitos con fórmula leucocitaria normal. Hb: 9,6 g/dl. Hematócrito: 31%. VCM: 63 fL. ADE: 18,3. HCM: 20 pg/célula. CHCM: 31 g/dl. Plaquetas: 151.000. Pruebas de coagulación: Normales. Bioquímica: GOT: 119 U/l (VR 1-48). GPT: 98 U/l (VR 1-33). Hierro: 20 mcg/dl (VR 50-150): transferrina: 258 mg/dl (VR 200-360). Índice de saturación de transferrina: 6,1% (VR 20-50). Ferritina: 17 ng/ml (VR 20-300). Inmunoglobulinas G, A y M: normales. Prealbúmina: 14 mg/dl (VR 20-40), resto de parámetros sin hallazgos relevantes. Serología celíaca: anticuerpos antitransglutaminasa tisular IgA: 642 U/ml (VR 0-8). Anticuerpos antiendomisio IgA: positivo, titulación 1/640. Tipaje HLA clase II (DQ) de celiaquía: genotipo HLA DQ2.5 cis heterocigoto con DQ2.2, susceptibilidad alta para enfermedad celíaca.

 

Temas de FC

A. Hernández Merino

Pediatra. Centro de Salud La Rivota. Servicio Madrileño de Salud. Alcorcón, Madrid

 

Resumen La anemia se define como una reducción de la concentración de la hemoglobina por debajo de los niveles considerados normales. Es el resultado de una disminución de la producción o bien de una destrucción acelerada de hematíes, que caracteriza o acompaña a un buen número de entidades patológicas. Con frecuencia, las manifestaciones clínicas son inespecíficas. El diagnóstico comienza con un hemograma, el frotis de sangre periférica y los parámetros bioquímicos relativos al metabolismo del hierro. El tratamiento depende de la causa y patología concreta. Se revisa el acercamiento diagnóstico general del niño con anemia, dejando de lado la anemia ferropénica, que se trata con detalle en otro texto. Se propone un enfoque diagnóstico basado en un algoritmo a partir de los datos hematológicos básicos. Finalmente, se aporta un breve listado de referencias bibliográficas básicas.

 

Abstract Anemia is defined as a reduction in hemoglobin concentration below normal levels. It is the result of decreased production or accelerated destruction of red blood cells that characterizes or accompanies a number of pathological conditions. Often the clinical manifestations are nonspecific. Diagnosis begins with a complete blood count, peripheral blood smear and biochemical parameters related to iron metabolism. Treatment depends on the cause and specific pathology. We review the child’s overall diagnostic approach to anemia, apart from iron deficiency anemia which is treated in detail in another text. We propose a diagnostic approach based on an algorithm from the basic hematologic data. Finally, it provides a short list of basic references.

 

Palabras clave: Anemia; Ferropenia; Prevención; Diagnóstico

Key words: Anemia; Iron deficiency; Prevention; Diagnosis

 

Pediatr Integral 2016; XX (5): 287-296

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Anemias en la infancia y adolescencia. Clasificación y diagnóstico

Introducción y definición^(1-3)

Las anemias se definen por la reducción de la concentración de la hemoglobina y/o el hematocrito. Las manifestaciones clínicas pueden ser inespecíficas. El diagnóstico precoz y el tratamiento son cruciales para evitar o paliar las consecuencias a largo plazo sobre los principales órganos y sistemas del organismo.

La anemia se define como una reducción de la concentración de la hemoglobina o de la masa global de hematíes en la sangre periférica por debajo de los niveles considerados normales para una determinada edad, sexo y altura sobre el nivel del mar. En la práctica, el diagnóstico de anemia se establece tras la comprobación de la disminución de los niveles de la hemoglobina y/o el hematocrito por debajo de -2 desviaciones estándar (DE) (o el percentil 3):

• Hemoglobina (Hb). La concentración de este pigmento eritrocitario se expresa en gramos (g) por 100 mL (dL) de sangre completa.

• Hematocrito (Hcto). Es la fracción del volumen de la masa eritrocitaria respecto del volumen sanguíneo total. Se expresa como un porcentaje.

Los valores normales de la Hb y Hcto muestran amplias variaciones fisiológicas en función de la edad, sexo (Tabla I), raza y altura sobre el nivel del mar^(4,5):

• Edad: las cifras de Hb son máximas (16,5-18,5 g/dL) en el recién nacido y durante los primeros días de vida, pueden descender hasta 9-10 g/dL entre los 2 y 6 meses, se mantienen en cifras de 12-13,5 g/dL entre los 2 y 6 años de edad, y llegan a 14-14,5 g/dL en la pubertad.

• Sexo: la influencia del sexo en las cifras de Hb se hace evidente al llegar a la pubertad. En esta edad, la secreción de testosterona induce un incremento de la masa eritrocitaria y, por consiguiente, las cifras normales de Hb son más elevadas en el varón que en la mujer.

• Raza: en los niños negros, pueden observarse cifras normales con aproximadamente 0,5 g/dL menos que en los blancos caucásicos o asiáticos de nivel socioeconómico similar.

• Altura sobre el nivel del mar: cuanto mayor es la altura sobre el nivel del mar, menor es el contenido en oxígeno del aire. Ya que la hipoxia es un potente estímulo para la hematopoyesis, los valores de la Hb se incrementan a medida que el individuo se ubica a mayor altura sobre el nivel del mar.

De forma simplificada, la OMS (2008) establece los siguientes niveles de Hb para definir la anemia:

• De los 6 meses de edad a los 5 años: 11 g/dL.

• De los 5 a los 12 años: 11,5 g/dL.

• Adolescentes, 12-15 años: 12 g/dL.

• Mujeres no gestantes: 12 g/dL.

• Mujeres gestantes: 11 g/dL.

• Varones, a partir de los 16 años: 13 g/dL.

Las anemias no son una entidad específica, sino una consecuencia de un proceso patológico subyacente de muy variables causas y naturaleza. Globalmente, constituyen un motivo de consulta frecuente en la consulta pediátrica.

En este capítulo, se revisan los conceptos generales de las anemias, excluyendo las anemias ferropénicas (el tipo de anemia más frecuente en nuestro medio), que se tratan en detalle en otro artículo. La identificación temprana de los signos clínicos y alteraciones de laboratorio característicos de cada uno de los tipos de anemia, permitirán establecer un diagnóstico y el tratamiento adecuado de forma precoz.

Eritropoyesis. Visión global⁽¹⁾

La producción y recambio fisiológicos de los hematíes es el resultado de un complejo equilibrio en el que intervienen diversos aparatos y sistemas orgánicos.

La eritropoyesis fetal comienza a las 3-4 semanas de gestación en el seno endodérmico; posteriormente, se inicia también en el hígado, que se mantiene como órgano hemopoyético principal hasta 1-2 semanas después del nacimiento. Hacia el 4º mes de gestación, se incorpora la médula ósea a la hematopoyesis, que será el principal lugar de producción de células hemáticas a partir del nacimiento; desde este momento, la hemopoyesis disminuye drásticamente hasta alcanzar niveles mínimos de Hb a las 6-9 semanas de edad, recuperándose posteriormente hasta los niveles normales.

La formación de hematíes necesita el aporte continuado de aminoácidos, hierro, ciertas vitaminas y otros oligoelementos. Diversos factores reguladores (principalmente la saturación de oxígeno de la sangre) actúan sobre las células peritubulares de los riñones dedicadas a la síntesis y liberación de eritopoyetina (EPO), y esta hormona lo hace sobre los precursores hemáticos de la médula ósea, que finalmente dan lugar a los hematíes maduros.

La función principal de los hematíes es el transporte (a través de la Hb) del oxígeno desde los pulmones a los tejidos y del CO² desde estos de regreso hasta los pulmones.

Los hematíes circulan aproximadamente durante algo más de 100 días antes de ser secuestrados y destruidos en el bazo. Los componentes de la hemoglobina inician entonces un proceso de reutilización por los sistemas orgánicos. Las alteraciones del tamaño y forma de los hematíes pueden comprometer su vida media.

Las anemias pueden ser el resultado de disbalances en estos procesos, tanto por déficit en la producción, como un exceso de destrucción o pérdida de hematíes, o ambos.

La hemoglobina⁽¹⁾

La hemoglobina es la proteína encargada del transporte de oxígeno a los tejidos.

La hemoglobina (Hb) es una proteína compleja constituida por grupos hem que contienen hierro y una porción proteínica, la globina. La molécula de la Hb es un tetrámero formado por dos pares de cadenas polipeptídicas (alfa y beta), cada una de las cuales tiene unido un grupo hem; las cadenas polipeptídicas alfa y beta son químicamente diferentes. La interacción dinámica de estos elementos confiere a la Hb propiedades específicas y exclusivas para el transporte reversible del oxígeno.

Se reconocen 3 tipos de hemoglobina: la Hb fetal (Hb F) y las Hb del adulto (A y A2). En los cromosomas 11 y 16, se encuentran los genes que regulan la síntesis de la Hb. A partir de los 3-6 meses de edad, solo quedan trazas de Hb F, y la relación entre las Hb A y A2 permanecerá ya estable alrededor de 30/1 a lo largo de toda la vida.

Clasificación de las anemias

Las anemias pueden clasificarse según criterios fisiopatológicos o morfológicos. La aproximación diagnóstica a un niño con anemia debe contemplar ambos tipos de criterios de forma complementaria.

Las anemias se pueden catalogar en dos grandes categorías:

• Trastornos como consecuencia de una incapacidad para producir hematíes de forma y cantidad adecuada (p. ej., depresión de la médula ósea).

• Trastornos resultantes de la destrucción incrementada (hemólisis) o pérdida de hematíes (hemorragia).

Clasificación fisiopatológica⁽⁶⁾

Desde este punto de vista, las anemias pueden clasificarse según la respuesta reticulocitaria: anemias regenerativas e hiporregenerativas. El recuento de reticulocitos refleja el estado de actividad de la médula ósea y proporciona una guía inicial útil para el estudio y clasificación de las anemias. Los valores normales de los reticulocitos en sangre periférica se sitúan en torno al 0,5-1% en los primeros meses de vida y en el 1,5% después y ya de forma estable toda la vida (o, en cantidades absolutas, 50.000-100.000/μL).

• En las anemias regenerativas, se observa una respuesta reticulocitaria elevada, lo cual indica incremento de la regeneración medular, como sucede en las anemias hemolíticas y en las anemias por hemorragia.

• Las anemias no regenerativas son aquellas que cursan con respuesta reticulocitaria baja y traducen la existencia de una médula ósea hipo/inactiva. En este grupo, se encuentran la gran mayoría de las anemias crónicas. Los mecanismos patogénicos en este grupo de entidades son muy variados e incluyen principalmente cuatro categorías: a) alteración en la síntesis de hemo­globina; b) alteración de la eritropoyesis; c) anemias secundarias a diversas enfermedades sistémicas crónicas; y d) estímulo eritropoyético ajustado a un nivel más bajo. Son las siguientes:

- Alteración en la síntesis de hemoglobina. La alteración más frecuente en este grupo es la anemia por deficiencia de hierro.

- Alteración de la eritropoyesis. La eritropoyesis depende del estímulo adecuado de la médula ósea, de la integridad anatómica y funcional de esta y de la disposición de los sustratos químicos necesarios para la síntesis de los componentes de los hematíes. Pueden incluirse en este grupo: las anemias crónicas por deficiencia de folatos observadas en el niño malnutrido, las anemias secundarias a la infiltración neoplásica de la médula ósea, las anemias aplásicas hereditarias y adquiridas, las aplasias selectivas de la serie roja hereditarias y adquiridas, y las enfermedades por depósito (enfermedades de Gaucher, Tay-Sacks, Nieman Pick y otras).

- Anemias de la enfermedad crónica. En estos casos, pueden intervenir diferentes mecanismos patogénicos e incluyen los siguientes casos: enfermedades infecciosas crónicas, enfermedades del colágeno (lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide juvenil, dermatomiositis y enfermedad mixta del tejido conectivo), insuficiencia renal crónica, y los tumores sólidos y otras neoplasias no hematológicas.

- Estímulo eritropoyético ajustado a un nivel más bajo. En este último grupo, se incluyen las anemias crónicas arregenerativas secundarias, p. ej.: en el hipotiroidismo, en la desnutrición grave y en la hipofunción de la hipófisis anterior.

Ambas categorías no se excluyen mutuamente, sino que en algunos pacientes pueden coexistir más de un factor o mecanismo de producción de la anemia.

Clasificación morfológica⁽⁶⁾

Esta se basa en los valores de los índices eritrocitarios, entre los que se incluyen: el volumen corpuscular medio (VCM), la hemoglobina corpuscular media (HCM) y la concentración de hemoglobina corpuscular media (CHCM). Se reconocen tres categorías generales: anemia microcítica, macrocítica y normocítica (Tabla II):

• Anemia microcítica (VCM < 70 fl). En este grupo se encuentran: la anemia por deficiencia de hierro, las talasemias y las que acompañan a las infecciones crónicas.

• Anemia macrocítica (VCM > 100 fl). Incluye a la anemia megaloblástica, ya sea secundaria a deficiencia de ácido fólico o vitamina B₁₂.

• Anemia normocítica. Una causa característica es la anemia secundaria a hemorragia aguda. En estos casos, los tres índices eritrocitarios mencionados se encuentran dentro de los valores normales.

Los valores límites citados deben tomarse solo como referencia general y, en cada caso, deben tomarse las referencias ajustadas a cada edad (Tabla I).

Clasificación según la forma de instauración⁽⁶⁾

• Anemia aguda: los valores de Hb y hematíes descienden en forma brusca por debajo de los niveles normales. Esta forma de anemia se presenta en dos situaciones bien definidas: hemorragia y por un aumento en la destrucción de los hematíes (hemólisis).

• La anemia crónica se instala de forma lenta y progresiva y es la forma de presentación de diversas enfermedades que inducen insuficiencia en la producción de hematíes por la médula ósea o limitación en la síntesis de la hemoglobina de carácter hereditario o adquirido. En este grupo, se incluyen: anemias carenciales (ferropenia), anemias secundarias a enfermedades sistémicas (nefropatías, infecciones crónicas, neoplasias, etc.) y síndromes de insuficiencia medular.

Diagnóstico^(7,8)

El diagnóstico se basa en la historia clínica, la exploración física y algunos exámenes complementarios básicos (hemograma, examen del frotis de sangre periférica y parámetros bioquímicos del metabolismo del hierro).

La mayoría de los niños con anemia están asintomáticos o paucisintomáticos, por lo que el diagnóstico de esta condición, con frecuencia, exige un alto índice de sospecha clínica.

En un niño con anemia sospechada o comprobada, el primer acercamiento debe servir para valorar (descartar) signos de gravedad (repercusión hemodinámica, sangrado activo), seguido de una evaluación de todas las series del hemograma para descartar patologías hematológicas graves.

La anemia ferropénica es la forma de anemia más frecuente en la infancia. Un niño con anemia microcítica e hipocroma sin datos de sospecha de otras patologías en la historia clínica, debe presumirse que padece una anemia por déficit de hierro. Un tratamiento de prueba con 3 mg/kg/día de hierro elemental durante 1 mes debe elevar la cifra de Hb en 1 g/dL aproximadamente, y la comprobación de esta respuesta es una prueba fundada de que la anemia está causada por déficit de hierro.

Historia clínica

La realización de una historia clínica detallada es el punto de partida imprescindible. Es necesario valorar los antecedentes personales y familiares, las manifestaciones clínicas y la exploración física. Las manifestaciones clínicas, a menudo, son inespecíficas y el diagnóstico exige un alto nivel de sospecha.

Anamnesis

Además del sexo y la edad, otros datos pueden ayudar a enfocar el diagnóstico de una anemia:

• Intensidad y comienzo de los síntomas: con los mismos niveles de Hb, los pacientes con anemia crónica están mucho menos sintomáticos que en los casos de anemia aguda.

• Síntomas indicadores de hemólisis: color de la orina, ictericia cutánea o en las escleras. Los episodios hemolíticos que ocurren exclusivamente en algún varón de la familia pueden reflejar la presencia de un trastorno hereditario ligado al sexo (como la deficiencia de glucosa-6-P-deshidrogenasa).

• Episodios anteriores de anemia: pacientes con hemoglobinopatías pueden haber recibido tratamientos previos con hierro por diagnósticos erróneos de ferropenia.

• Síntomas indicadores de hemorragia digestiva: cambios de color de las heces y síntomas gastrointestinales.

• Enfermedades previas o concomitantes, sobre todo infecciones y las de base inflamatoria.

• Exposición a fármacos o tóxicos: fármacos (antibióticos, antiinflamatorios, anticomiciales), hierbas y productos homeopáticos, agua con nitratos, oxidantes, productos con plomo, etc.

• Dieta: debe indagarse, sobre todo, la ingesta de dietas pobres en hierro, y la cantidad y el tipo de leche que se usa.

• Historia neonatal: edad gestacional, grupo sanguíneo (del paciente y su madre), antecedentes de pérdidas hemáticas y anemia neonatal e hiperbilirrubinemia.

• Desarrollo psicomotor: algunos trastornos metabólicos reúnen anemia megaloblástica y retraso del desarrollo psicomotor.

• Antecedentes familiares: datos, como anemia, ictericia, esplenomegalia, litiasis biliar o colecistectomía, pueden orientar hacia anemias hemolíticas hereditarias. Las hemoglobinopatías y enzimopatías muestran una incidencia particularmente alta en algunos grupos raciales.

Manifestaciones clínicas

La sintomatología producida por la anemia es consecuencia de la hipoxia y de la tolerancia individual derivada de la capacidad de adaptación cardiocirculatoria, que está relacionada, a su vez, con la rapidez de instauración de la anemia, su intensidad y las demandas de oxígeno del paciente.

Las manifestaciones clínicas de las anemias, en muchas ocasiones, son inespecíficas; también, con frecuencia, son discretas y de difícil reconocimiento, sobre todo cuando la anemia es moderada y se desarrolla de forma lenta. En todo caso, dependen de la intensidad y duración de la anemia, así como del trastorno de fondo que acompaña o causa dicha anemia. La palidez de piel y mucosas solo se hace evidente cuando la cifra de Hb baja de los 7-8 g/dL.

Anemia causada por hemorragia:

• Aguda. Los síntomas corresponden a los de la hipovolemia causada por la hemorragia aguda; si esta es importante, puede llegar a un shock hipovolémico con: hipotensión, taquicardia, palidez, mala perfusión periférica y afectación del nivel de conciencia.

• Crónica. Los síntomas son inespecíficos y, a veces, difíciles de reconocer: fatiga, irritabilidad y palidez.

La anemia causada por hemólisis puede ser aguda o crónica y de intensidad leve a grave. Además de lo indicado en el apartado anterior, puede acompañarse de ictericia (por la liberación aumentada de bilirrubina con el metabolismo de la Hb), de hepatoesplenomegalia (como reflejo del hiperesplenismo y el incremento de la producción extramedular de hematíes) y, en casos graves, hasta insuficiencia cardiaca congestiva.

La anemia crónica podría tener repercusiones sobre el desarrollo psicomotor y capacidad de aprendizaje según la intensidad y duración, sobre todo cuando forma parte de un cuadro de malnutrición (anemia ferropénica), aunque en general recuperable una vez salvada la carencia de nutrientes.

Exploración física

Debe prestarse atención especialmente a la piel, ojos, boca, facies, tórax, manos y abdomen. La palidez cutánea (en conjuntivas, palmas de las manos y lecho ungueal) es un dato específico, pero poco sensible; también, la taquicardia como manifestación de gravedad. En las anemias crónicas moderadas, se observa frecuentemente un soplo sistólico en la auscultación cardiaca. La ictericia y hepatoesplenomegalia características de la hemólisis son, igualmente, datos específicos, pero con relativamente escasa sensibilidad.

En la tabla III, se exponen una serie de signos físicos que pueden orientar hacia una causa determinada de anemia.

Estudios complementarios

Los estudios complementarios básicos, que a menudo son suficientes, incluyen un hemograma, el examen del frotis de sangre periférica y los parámetros bioquímicos del metabolismo de hierro (sideremia, ferritina, transferrina, índice de saturación de la transferrina).

Es importante hacer un planteamiento razonado de cada paciente y hacer un uso eficiente de las pruebas complementarias.

Las pruebas de laboratorio deben comenzar por un hemograma completo y el examen del frotis de sangre periférica. Con los primeros datos obtenidos, puede iniciarse el diagnóstico diferencial (Fig. 1).

Es imprescindible contar con un exhaustivo examen del frotis de sangre periférica. El tamaño y la morfología de los hematíes pueden ser primordiales para identificar trastornos, como: drepanocitosis (células falciformes), esferocitosis (esferocitos), hemoglobinopatías (células en diana), hemólisis (cuerpos de Heinz), etc.

Entre los índices eritrocitarios, además de lo citado antes, destacar el RDW (red cell distribution width, o ADE [amplitud de distribución eritrocitaria] en español), que es una medida de la variabilidad (anisocitosis) del tamaño de los hematíes y que, como en el VCM, sus valores normales (<12-14%) varían con la edad; es útil para discriminar entre ferropenia y talasemia.

Los reticulocitos son los hematíes más jóvenes en circulación (con restos de ARN). Después de los primeros meses de edad, su valor normal permanece ya estable alrededor del 1,5% (50.000-100.000/µL). Este índice es un indicador de la actividad eritropoyética de la médula ósea. Así, una anemia con reticulocitos elevados puede tratarse de hemorragia, hemólisis o de la instauración reciente de un tratamiento de reposición por déficit de hierro. Por el contrario, una anemia con reticulocitos bajos indica una respuesta subóptima de la médula ósea por: aplasia, infiltración, depresión de la eritropoyesis por infección o acción de tóxicos, o, finalmente, deficiencia de eritropoyetina.

La interpretación correcta de la cifra de reticulocitos necesita el ajuste de la cifra bruta (%) a la cifra real de hematíes de cada paciente, mediante la fórmula expresada en la figura 1. Los valores normales del índice de producción reticulocitaria (IPR) se sitúan entre 2 y 3 (un valor ≥ 3 sugiere una anemia regenerativa, y un valor < 2 una anemia no regenerativa).

La presencia de leucopenia y de plaquetopenia es sugestiva de hipoplasia de la médula ósea por fármacos o tóxicos, deficiencia de folatos o vitamina B₁₂ e hiperesplenismo. Además, la observación de neutrofilia o linfocitos atípicos puede orientar a ciertas infecciones, y la de blastos o formas inmaduras, hacia leucemia o linfomas.

Parámetros indicadores del metabolismo del hierro:

• Sideremia: mide la cantidad de hierro unido a la transferrina. Las cifras normales oscilan entre 40 y 150 μg/dL.

• Índice de saturación de la transferrina (capacidad de unión de la transferrina al hierro): es la razón entre la sideremia y la capacidad de unión del hierro a la transferrina. Los valores normales de este parámetro se sitúan en el 20-50%.

• Ferritina. Los niveles plasmáticos de ferritina se relacionan estrechamente con los de la ferritina tisular. Es el parámetro más útil para valorar el estado de los depósitos de hierro. Sin embargo, su utilidad se ve limitada porque la ferritina se comporta como un reactante de fase aguda, incrementándose con la inflamación y destrucción tisular. También, muestra variaciones según la edad. Las estimaciones de los valores normales son siempre controvertidos, pero en general se estiman en:

- Hasta el año de edad: por encima de 12-16 μg/L. Después del año de edad, por encima de 10-12 μg/L.

- Valores por debajo de estas cifras indican ferropenia.

- En los adultos, los valores máximos de ferritina se sitúan en 200 μg/L en mujeres antes de la menopausia y en 300 μg/L en varones y mujeres posmenopaúsicas.

La infección y la inflamación pueden interferir y dificultar la valoración de las cifras de ferritina, índice de saturación de la transferrina y del hierro sérico. También, la presencia concomitante de un trastorno talasémico heterocigótico, puede inducir a confusión al valorar las cifras del VCM.

Anemias en la infancia⁽⁶⁾

La anemia ferropénica es, con mucho, la forma más frecuente y se describe con detalle en otro capítulo. Se describen a continuación, brevemente, los demás tipos de anemia más importantes en la infancia.

En los recién nacidos, las causas de anemia más frecuentes son: hemorragia, enfermedad hemolítica inmune, infección congénita, transfusión feto-fetal y anemia hemolítica congénita. Hasta los 6 meses de edad, una causa frecuente de anemia (aparte de la “anemia fisiológica”) son las hemo­globinopatías. Y, a partir de los 6 meses de edad, la ferropenia es la causa más usual.

En la tabla IV y en el algoritmo del final del artículo, se presentan todos los tipos de anemias distribuidos según criterios fisiopatológicos y morfológicos.

Anemia de las enfermedades crónicas y nefropatías

La anemia es una complicación usual de enfermedades crónicas que cursan con infección (infecciones piógenas crónicas: bronquiectasias, osteomielitis), inflamación (artritis juvenil idiopática, lupus eritematoso diseminado, colitis ulcerosa), tumores malignos y nefropatía avanzada.

Los mecanismos son variados. En la nefropatía, hay también déficit en la producción de eritropoyetina. Además de la insuficiencia de la respuesta medular, se puede observar una disminución en la vida media de los hematíes por una destrucción acelerada en un sistema retículo-endotelial hiperactivo. Las citoquinas incrementan la acción de la hepcidina, que, a su vez, bloquea a la ferroprotina y, por tanto, la absorción de hierro y su liberación desde los macrófagos.

Esferocitosis hereditaria

Es una causa frecuente de anemia hemolítica y es más frecuente en los individuos procedentes del norte de Europa. Se hereda de forma autosómica dominante, aunque hasta una cuarta parte de los casos se deben a mutaciones espontáneas. Es una anomalía de la membrana que ocasiona una disminución de la capacidad de deformación de los hematíes y, en consecuencia, una mayor destrucción en el bazo. Las formas clínicas son muy variables, desde una mínima hemólisis sin manifestaciones clínicas, hasta hemólisis grave. La anemia se acompaña de reticulocitosis e hiperbilirrubinemia. Los antecedentes familiares, el hallazgo de esplenomegalia y la presencia de esferocitos en sangre periférica suelen orientar definitivamente el diagnóstico.

Drepanocitosis y anemia de células falciformes

Se conocen más de 600 variantes estructurales de la Hb; la drepanocitosis es la forma más frecuente. La Hb S caracteriza a los síndromes de drepanocitosis, de los cuales la forma homocigota o anemia de células falciformes es la más importante. Es una enfermedad hemolítica crónica intensa, a cuyos síntomas se añaden los debidos a la isquemia que origina la oclusión de vasos sanguíneos por masas de hematíes falciformes, entre los que destaca el dolor agudo. El síndrome torácico agudo, priapismo, secuestro esplénico y la susceptibilidad aumentada a la infección por diversos agentes son característicos de esta entidad. Los individuos heterocigotos no padecen ningún trastorno, son portadores asintomáticos. En algunas regiones de nuestro país, se ha iniciado el cribado de esta entidad en la edad neonatal.

En el seguimiento de los pacientes con esta entidad, son importantes: la información y colaboración familiar, la promoción de actitudes de autocuidado en los adolescentes enfermos, la profilaxis con penicilina en los primeros años de vida y las inmunizaciones correctas. Estos pacientes necesitan un control continuado toda su vida, en el que han de participar un conjunto de profesionales. El papel del pediatra de Atención Primaria puede resultar crucial en la coordinación de todos los cuidados especializados y contacto con la familia.

Talasemias

Los síndromes talasémicos son un grupo heterogéneo de anemias hipocromas hereditarias de gravedad variable. El resultado final es la disminución o ausencia de los polipéptidos de las cadenas de la Hb; esta es estructuralmente normal por lo general.

La alfaglobina depende de 4 genes, 2 en cada cromosoma 16, mientras que la beta-globina depende de un solo gen en cada cromosoma 11. Son numerosos las variantes genéticas posibles y los cuadros clínicos derivados. Las formas minor de alfa o beta-talasemia son frecuentes en determinadas regiones del mundo y se caracterizan por unas cifras de Hb, VCM y CHCM algo por debajo de las cifras normales, siendo una situación que no requiere ningún tratamiento y que no conviene confundir con la ferropenia.

Los genes de la talasemia se encuentran muy extendidos: litoral mediterráneo, gran parte de África, Oriente Medio, subcontinente indio y sureste asiático. Las zonas geográficas donde la drepanocitosis y las talasemias son prevalentes guardan relación con las regiones donde el paludismo por Plamodium falciparum fue inicialmente endémico, ya que confieren cierto grado de protección frente a esta infección, lo que ha constituido una vía de selección natural con una mayor supervivencia de estos individuos.

Déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6PD)

Este es el trastorno más importante y frecuente de la vía de las pentosas-fosfato y es responsable de dos síndromes: una anemia hemolítica episódica, inducida por infecciones o ciertos fármacos, y una anemia hemolítica crónica espontánea. Es un trastorno ligado al cromosoma X; en las mujeres heterocigotas, constituye también un factor de protección frente al paludismo. Las manifestaciones hematológicas son más frecuentes en los varones.

Entre los fármacos capaces de desencadenar una anemia hemolítica en estos individuos, se hallan: sulfamidas, cotrimoxazol, ácido nalidíxico, nitrofurantoína, varios antipalúdicos y ácido acetilsalicílico. La ingestión de algunos alimentos (habas) y algunas infecciones son capaces de desencadenar también una crisis hemolítica. Las manifestaciones clínicas son variables, dependiendo del agente provocador, la cantidad ingerida y la gravedad del trastorno enzimático.

Anemias hemolíticas inmunes

Las inmunoglobulinas o algunos componentes del complemento, en ciertas condiciones, se adhieren a la membrana del hematíe provocando su destrucción prematura. Un ejemplo frecuente en la práctica es la enfermedad hemolítica del recién nacido, en la que la transferencia pasiva de anticuerpos maternos frente a los hematíes fetales provoca la hemólisis. En este caso, se trata de una anemia hemolítica isoinmune. Otras entidades tienen un carácter autoinmune y pueden ser idiopáticas o secundarias a infecciones (virus de Epstein-Barr, Micoplasma spp., etc.), enfermedades inmunitarias, inmunodeficiencias, tumores y fármacos.

Este tipo de anemias se pueden presentar en dos formas clínicas más o menos características. Una, la más frecuente, es una forma aguda, episódica, relacionada con infecciones, que responde bien a los corticoides sistémicos y se recupera de forma completa, por lo general. La otra, es una forma crónica y prolongada con respuesta desigual a los corticoides y cierta mortalidad asociada.

Bibliografía

Los asteriscos reflejan el interés del artículo a juicio del autor.

1.*** Kliegman RM, Behrman RE, Jenson HB, Stanton BF. Nelson. Tratado de Pediatría. 18ª edición. McGraw-Hill-Interamericana; 2009.

2.*** Sandoval C, Mahoney DH, Armsby C. Approach to the child with anemia. UpToDate 2016. [Actualizado el 04/jun/2015; consultado el 20/02/2016]. Disponible en: www.uptodate.com.

3. Fernández-Delgado Cerdá R. Anemias. Definición y enfoque diagnóstico diferencial. En: Moro M, Málaga S, Madero L. Cruz. Tratado de Pediatría. 11ª Edición; 2014. p. 1813-6.

4. Nathan DG, Oski FA. Hematology of infancy and childhood (4th ed). Philadelphia (PA): WB Saunders. 1993; p. 352.

5. The Harriet Lane Handbook. St Louis: Mosby. 1993; p. 231.

6. Hernández Merino A. Anemias en la infancia. Pediatr Integral. 2012; 16: 357-65.

7.** Sevilla Navarro J. Abordaje de la anemia microcítica; nuevas herramientas diagnósticas. En: AEPap ed. 7º Curso de Actualización en Pediatría 2010. Madrid: Exlibris Ediciones; 2010: p. 239-9.

8. Fernández García N, Aguirrezabalaga González B. Anemias en la infancia. Anemia ferropénica. Bol Pediatr. 2006; 46: 311-7.

Bibliografía recomendada

Kliegman RM, Behrman RE, Jenson HB, Stanton BF. Nelson. Tratado de Pediatría. 18ª edición. McGraw-Hill-Interamericana; 2009.

Texto clásico en Pediatría. También, en el tema de las anemias ofrece una descripción pormenorizada de los temas relacionados con las anemias en la población infantil. Se trata cada tema con cierto detalle y pueden encontrarse explicaciones detalladas de la fisiopatología de la hemopoyesis y las hemoglobinas.

Sandoval C, Mahoney DH, Armsby C. Approach to the child with anemia. UpToDate 2016. [Actualizado el 04/jun/2015; consultado el 20/02/2016]. Disponible en: www.uptodate.com.

Una completa revisión de las anemias infantiles desde la óptica más actual posible. Se trata de una publicación electrónica que se actualiza, al menos, una vez al año y en la que se pueden encontrar otros numerosos temas relacionados. En inglés y previa subscripción de pago.

Cervera Bravo A. Cela de Julián E. Anemia falciforme. Manejo en Atención Primaria. Rev Pediatr Aten Primaria. 2007; 9: 649-68.

La anemia falciforme cada vez es más frecuente en nuestro medio debido a la presión inmigratoria. Se comenta en este artículo, el manejo y seguimiento de los principales problemas agudos desde la perspectiva del pediatra de Atención Primaria.

De Muga Dória ME. Anemia en Pediatría. En: Bras i Marquillas J, de la Flor i Brú JE. Pediatría en Atención Primaria. 2ª Edición. Barcelona: Masson S.A.; 2005. p. 611-6.

Una exposición general del problema de las anemias en Pediatría. De utilidad para hacer un acercamiento global del tema. Se incluyen los aspectos más importantes en el diagnóstico y tratamiento de las anemias infantiles.

Sevilla Navarro J. Abordaje de la anemia microcítica; nuevas herramientas diagnósticas. En: AEPap ed. 7º Curso de Actualización en Pediatría 2010. Madrid: Exlibris Ediciones; 2010: p. 239-9.

La ferropenia es la causa más común de microcitosis, el tipo de anemia más frecuente en Pediatría. En este texto, se exponen las bases del acercamiento diagnóstico y tratamiento general del niño con anemia ferropénica.

 

Caso clínico

Anamnesis: una niña de 9 años de edad acude a la consulta, porque en una analítica hecha en las urgencias hospitalarias presentaba anemia (Hb 10,2 g/dL), solicitando una evaluación general por este motivo. La niña no tiene ninguna sintomatología relacionada y tampoco antecedentes personales relevantes. Una hermana de 18 meses de edad ha sido diagnosticada de enfermedad celíaca recientemente. Exploración física: la exploración general es normal, sin hallazgos patológicos reseñables. Pruebas complementarias: hematíes: 4 x 106/microL, Hb: 10,1 g/dL, VCM: 71 fL, sideremia: 15 microg/dL, ferritina: 10 microg/L. HLA DQ2: positivo. Anticuerpos antitransglutaminasa: elevados más de 10 veces el valor normal. Diagnóstico: enfermedad celíaca. Evolución: tras la exclusión del gluten y el consejo nutricional, las cifras de Hb se situaron en límites normales. Tratamiento: el tratamiento de la enfermedad celíaca incluye básicamente la exclusión del gluten de la dieta de forma definitiva y el asesoramiento dietético-nutricional.

 

 

 

 

Temas de FC

A. Fierro Urturi

Centro de Salud Pisuerga. Valladolid

 

Resumen La púrpura se produce como consecuencia de la extravasación de células sanguíneas a la piel y/o mucosas dando lugar a lesiones de color rojo-violáceo que no desaparecen a la vitropresión. Desde el punto de vista etiopatogénico, pueden producirse por alteración de alguno de los tres componentes de la hemostasia: plaquetas, factores de la coagulación o lesiones de la pared vascular (vasculitis). A nivel clínico, se caracterizan por presentar hemorragias cutáneo-mucosas, pero pueden afectar en casos graves a cualquier órgano o sistema, condicionando sintomatología muy diversa. La trombocitopenia inmune primaria (PTI) es una enfermedad autoinmune adquirida producida por una destrucción acelerada y una producción inadecuada de plaquetas mediada por autoanticuerpos. Se caracteriza por una disminución aislada de la cifra de plaquetas por debajo de 100.000/µl, en ausencia de una enfermedad o causa subyacente de la trombocitopenia. El manejo diagnóstico, pronóstico y terapéutico de la trombocitopenia inmune primaria es controvertido. El grupo de trabajo de la Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátricas ha actualizado sus recomendaciones para el diagnóstico y tratamiento de la PTI basadas en los nuevos conceptos fisiopatológicos y en los nuevos recursos terapéuticos.

 

Abstract Purpura results from the extravasation of blood cells into the skin and/or mucous membranes giving rise to small purple coloured areas that do not disappear under pressure. The etiopathogenic mechanisms may result from abnormalities in any of the three components of hemostasis: platelets, plasma coagulation factors, and blood vessels (vasculitis). Clinic is characterized by mucocutaneous bleeding, but severe cases can affect any organ or system, conditioning diverse symptoms. Primary immune thrombocytopenia (ITP) is an autoimmune disorder characterized by antibody mediated destruction of platelets and suppression of platelet development. It’s defined as a peripheral blood platelet count under 100.000/ μl , and the absence of any obvious initiating and/or underlying cause of the thrombocytopenia. Management, diagnosis, prognosis and treatment of immune thrombocytopenia are controversial. The ITP working group of the Spanish Society of Paediatric Haematology and Oncology has updated its guidelines for diagnosis and treatment of ITP in children based on current pathophysiological concepts and new therapeutic resources.

 

Palabras clave: Púrpura; PTI; Infancia.

Key words: Purpura; ITP; Childhood.

 

Pediatr Integral 2012; XVI(5): 399-412

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Púrpuras. Trombocitopenia inmune primaria

 

Púrpuras

Introducción

La púrpura es producida por la extravasación de células sanguíneas a la piel y/o mucosas, dando origen a lesiones de coloración purpúrea que no desaparecen a la vitropresión. A nivel clínico, se manifiesta con hemorragias cutáneo-mucosas, pudiendo afectar en casos graves a cualquier otro órgano o sistema, condicionando sintomatología muy diversa.

Se clasifican de acuerdo con su localización y tamaño en:

• Púrpuras superficiales: se denominan petequias las lesiones menores de 2 mm y equimosis las de mayor de 1 cm. Las de tamaño intermedio constituyen la púrpura propiamente dicha.

• Púrpuras profundas o hematomas: cuando invade los distintos estratos cutáneos.

El color es inicialmente rojo o rojo-violáceo. Al evolucionar, adquieren tonalidades verdosas y amarillentas hasta desaparecer totalmente o dejar un tono marrón por depósito de hemosiderina. Si a la extravasación de hematíes acompaña una lesión vascular significativa (vasculitis), la lesión purpúrica puede estar elevada y ser palpable.

Etiopatogenia

Puede producirse por alteración de alguno de los tres componentes de la hemostasia: plaquetas, factores de la coagulación o lesiones de la pared vascular (vasculitis).

En la tabla I, se expone la clasificación etiológica de la púrpura según el componente de la hemostasia alterado^(1-5).

 

 

Diátesis hemorrágicas de origen plaquetario o púrpuras plaquetarias

Pueden estar producidas por una alteración en el número de plaquetas (púrpuras trombopénicas o plaquetopenias ) o por una alteración de la función de las mismas (púrpuras trombopáticas o plaquetopatías).

1. En las púrpuras trombopénicas o plaquetopenias se produce una disminución aislada del recuento plaquetario a valores <100-150.000/µl (según autores). Las causas de trombocitopenia son:

a. Producidas por descenso de la producción plaquetaria, que puede ser de origen congénito o adquirido. En este grupo, están incluidas enfermedades que afectan a la formación de megacariocitos en la médula ósea, o trastornos que provoquen una incapacidad de los megacariocitos para liberar plaquetas funcionantes (trombopoyesis ineficaz).

b. Por un aumento de la destrucción de plaquetas de causa inmunitaria o no inmunitaria.

c. Por alteración de la distribución plaquetar con secuestro de plaquetas en un bazo aumentado de tamaño o en otros órganos.

La causa más frecuente de una trombocitopenia aguda en la infancia en un niño sano es la trombocitopenia inmune primaria (PTI).

2. Las púrpuras trombopáticas o plaquetopatías son cuadros más infrecuentes, debidos a alteraciones de la función plaquetaria. En laboratorio, encontraremos un tiempo de hemorragia/tiempo de obturación (TO) alargado, con un número de plaquetas normal o discretamente disminuido. El tiempo de tromboplastina parcial (TTPa) y el tiempo de protrombina (TP) están en límites normales.

Diátesis hemorrágicas de origen vascular o angiopáticas

Incluyen aquellos trastornos hemorrágicos debidos a alteraciones estructurales y/o funcionales de la pared vascular y sus tejidos de sostén. Las pruebas de coagulación y el número de plaquetas son normales. Se presentan como petequias y equimosis en la piel, siendo menos frecuente la presentación de hemorragias mucosas. Estas pueden ser hereditarias o adquiridas. La mayoría de las vasculitis en la infancia son “reactivas” y secundarias a procesos infecciosos/inflamatorios.

La púrpura de Schönlein-Henoch (PSH) es la vasculitis adquirida más frecuente en la infancia.

Diátesis hemorrágicas de origen plasmático

Se manifiestan clínicamente con auténticos hematomas, pudiendo presentar también hemorragias mucosas. La enfermedad de von Willebrand es la diátesis hemorrágica hereditaria más frecuente y las deficiencias de los factores VIII o factor IX (hemofilia A o B) las enfermedades hemorrágicas hereditarias graves más frecuentes. En laboratorio, encontramos un número de plaquetas dentro de los límites normales y estarán alterados aquellos estudios que evalúen la vía en las que participe el factor alterado (excepto en el déficit del factor XIII).

• Tiempo de protrombina (TP): se alarga por alteraciones en factores vitamina K dependientes (II, VII, IX, X), factor V y fibrinógeno.

• Tiempo de tromboplastina parcial (TTPa): se alarga en las alteraciones de los factores VIII, IX, XI, XII, precalicreína y quininógeno de alto peso molecular.

• Tiempo de trombina: se alarga cuando existen alteraciones del fibrinógeno, hiperfibrinólisis o heparina.

Anamnesis y exploración

Ante un niño con lesiones purpúricas, se debe hacer una historia clínica detallada, preguntando por: antecedente de traumatismo, llanto previo, accesos de tos, vómitos de repetición, antecedentes de sangrado, de infección o de enfermedad sistémica conocida, exposición reciente a fármacos/tóxicos y antecedentes personales o familiares de alteraciones de la coagulación.

En la exploración, se debe valorar el estado general, la afectación de mucosas, número de lesiones y su distribución. Las lesiones localizadas: en tercio superior del tronco, cara y cuello, normalmente están relacionadas con maniobras de Valsalva, en zonas de apoyo tras decúbitos prolongados, en zonas de presión “en cinturón”, brazos o axilas… Descartar signos de infección, asociación de linfadenopatias y/o hepatoesplenomegalia, alteraciones óseas, hiperlaxitud articular y otras alteraciones cutáneas.

Pruebas de laboratorio

Salvo cuando la púrpura sea claramente secundaria al mecanismo de Valsalva, se debe solicitar hemograma completo con fórmula manual para descartar agregación plaquetaria, células inmaduras en sangre periférica y signos de hemólisis propios de las microangiopatías (PTT y SHU) y de la CID. También, se solicitará bioquímica sanguínea, iones con creatinina en sangre y orina, coagulación y tira reactiva en orina.

En situación de trombopenia, es importante la determinación del Volumen Plaquetario Medio (VPM), pues orienta a si la trombopenia es por “consumo periférico” (médula ósea regenerativa, produce plaquetas de mayor tamaño, VPM aumentado) o por “disminución de la producción” (afectación de la médula ósea que es hiporregenerativa, produce plaquetas pequeñas, VPM normal o bajo)^(1,6).

Diagnóstico diferencial

En el algoritmo 1, se describe el diagnóstico diferencial de púrpura en la infancia^(1,6).

Trombocitopenia inmune primaria (PTI)

La PTI es una enfermedad autoinmune adquirida, de curso clínico variable, producida por una destrucción acelerada y una producción inadecuada de plaquetas mediada por autoanticuerpos.

Introducción

La trombocitopenia inmune primaria (PTI) es una enfermedad autoinmune adquirida con presentación, características y curso clínico muy variables. Es la causa más frecuente de trombocitopenia de presentación aguda en un niño sano. La incidencia en la edad pediátrica es de 5 casos por 100.000 habitantes/año.

La trombocitopenia inmune primaria (PTI) es, actualmente, motivo de discusión en lo concerniente a evolución, diagnóstico, pronóstico y tratamiento.

En marzo de 2009, un grupo internacional de trabajo, formado por expertos europeos y americanos, publicaron las recomendaciones consensuadas de la terminología, definiciones y criterios de respuesta en la PTI para adultos y niños⁽⁷⁾.

En enero de 2010 se publicó el Consenso Internacional para el Diagnóstico y Tratamiento de la PTI basado en los nuevos conceptos fisiopatológicos y en los nuevos recursos terapéuticos⁽⁸⁾.

Definiciones básicas
y terminología

Actualmente se recomienda la denominación de trombocitopenia inmune primaria.

Se caracteriza por un recuento de plaquetas <100.000/µl, en ausencia de infecciones o patología de base que la justifique.

Se ha optado por cambiar la nomenclatura clásica (púrpura trombocitopénica idiopática) con el fin de aclarar el mecanismo patogénico de la enfermedad. Los términos “púrpura” e “idiopática” se consideran inadecuados para definir la enfermedad, ya que el sangrado cutáneo o mucoso está ausente o es mínimo en algunos pacientes.

Hoy en día, la patogenia de la enfermedad se considera que es autoinmune, producida por una destrucción acelerada y una producción inadecuada de plaquetas mediada por autoanticuerpos y linfocitos T. Por ello, actualmente, se recomienda la denominación de trombocitopenia inmune primaria. Se mantiene el acrónimo Immune ThrombocytoPenia (ITP) y PTI en castellano, por su significado histórico y su uso consolidado en el lenguaje médico cotidiano.

Para el diagnóstico de PTI primaria deberán estar presentes los requisitos siguientes:

• Trombocitopenia. Se establece una cifra de plaquetas por debajo de 100.000/µl, por los recuentos frecuentes entre 100 y 150.000/µl en personas sanas y embarazadas. El recuento del resto de líneas celulares es normal y el número de megacariocitos en médula ósea normal o aumentado.

• Ausencia de enfermedad infecciosa de base (mononucleosis infecciosa, hepatitis…).

• Ausencia de patología sistémica de base (lupus eritematoso sistémico, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, linfoma…).

Se denomina PTI secundaria cuando está asociada a alguna patología infecciosa o sistémica de base, como sucede en las enfermedades autoinmunes, ciertas neoplasias o cuando es inducida por medicamentos o tóxicos.

Clasificación

La PTI se clasifica según el tiempo de evolución en: PTI de reciente diagnóstico (<3 meses), PTI persistente (3-12 meses) y PTI crónica (>12 meses).

• PTI de reciente diagnóstico: menos de 3 meses de evolución.

• PTI persistente: de duración entre los 3 y 12 meses desde el diagnóstico, incluye a:

– Pacientes que no alcanzan la remisión completa de forma espontánea.

– Pacientes que no mantienen la remisión completa después de suspender el tratamiento instaurado.

• PTI crónica: más de 12 meses de evolución.

Fisiopatología

La PTI es un trastorno autoinmune en el que la aparición de anticuerpos antiplaquetarios sigue siendo el mecanismo patogénico central. Se generan autoanticuerpos, generalmente de la clase IgG, contra ciertos antígenos plaquetarios, especialmente glicoproteínas IIb/IIIa y Ib/IX. El defecto subyacente que lleva a la producción de autoanticuerpos se desconoce, y es probable que tanto factores genéticos como ambientales estén involucrados. Un elemento clave en la fisiopatología de la PTI es la pérdida de la autotolerancia, que da lugar a la producción de anticuerpos contra antígenos plaquetarios. La causa de la pérdida de la tolerancia inmunitaria en la PTI sigue siendo desconocida. En el 50-60% de los casos de PTI infantil, existe el antecedente de enfermedad viral reciente, desarrollando entre 1 y 4 semanas después autoanticuerpos dirigidos contra la superficie plaquetaria. Se desconoce la razón por la que algunos niños responden a una infección común desarrollando una enfermedad autoinmunitaria.

Los autoanticuerpos también se unen a los megacariocitos de la médula ósea, afectando de esta manera a la maduración de los megacariocitos y a la producción de plaquetas. Basado en este concepto, se ha utilizado recientemente con éxito tratamiento con estimulantes de la producción plaquetaria con agonistas del receptor de trombopoyetina.

En la figura 1, se representa de forma simplificada la fisiopatología de la PTI⁽¹⁰⁾.

Manifestaciones clínicas

Los síntomas y signos clínicos son muy variables. El riesgo de hemorragia es el principal problema. Los signos clínicos son la púrpura generalizada, espontánea o ante traumatismos mínimos, asociada, en ocasiones, a otras manifestaciones hemorrágicas: epistaxis, hemorragia gastrointestinal, hematuria o menorragia. No siempre hay correlación entre la cifra de plaquetas y las manifestaciones hemorrágicas, aunque éstas son más frecuentes por debajo de 10.000/µl. La mayor incidencia de PTI en el niño se registra entre los 2 y los 8 años de edad. En aproximadamente un 60% de los casos, hay una historia previa de una infección viral ocurrida 1 a 4 semanas antes del comienzo de la trombocitopenia. Hay también un incremento de riesgo de trombocitopenia asociada a la vacunación sarampión-rubéola-parotiditis⁽¹¹⁾.

La presentación clásica suele ser la aparición brusca de petequias generalizadas y púrpura en un niño de 1 a 4 años previamente sano. Solo el 3% de los niños tienen hemorragias significativas y graves (concentración de hemoglobina <10 g/L, disminución de la hemoglobina en 2 g/L o hemorragia que requiere transfusión). La hemorragia intracraneal es infrecuente afectando aproximadamente 0,1-0,5% de los casos. Factores de riesgo de hemorragia intracraneal en niños con severa trombocitopenia incluyen trauma craneal y uso concominante de medicación que afecte a la función plaquetaria.

Especial cuidado requiere la asociación de niños con PTI y coexistencia de vasculitis o coagulopatías, así como casos PTI asociados a varicela⁽⁸⁾.

Cuando la clínica comienza de forma insidiosa, sobre todo en un adolescente, existe con más frecuencia la posibilidad de que evolucione a una PTI crónica o de que la trombocitopenia sea una manifestación de una enfermedad sistémica, como el lupus eritematoso diseminado (LED).

Diagnóstico

El diagnóstico es realizado por exclusión de otras causas de trombocitopenia. No hay ningún parámetro clínico ni analítico que permita realizar el diagnóstico.

 

 

Se basa en la amnanesis, la exploración física, el hemograma y la extensión de sangre periférica.

En todos los pacientes con trombocitopenia debe realizarse una historia clínica detallada, tanto familiar como del paciente, y una exploración física completa que permitan descartar otras enfermedades hematológicas o situaciones que, de forma secundaria, puedan producir trombocitopenia.

Historia clínica

Se debe preguntar por:

• Antecedentes recientes (<6 semanas) de infección vírica o contacto con varicela.

• Antecedentes de infecciones graves o recurrentes.

• Síntomas de enfermedad sistémica de base o enfermedad autoinmune.

• Vacunación con virus vivos semanas previas.

• Exposición reciente a fármacos/tóxicos que puedan producir trombocitopenia (heparina, quinina/quinidina, sulfonamidas) o ingesta de aspirina que incremente las manifestaciones hemorrágicas.

• Antecedentes personales o familiares de alteraciones de la coagulación.

• Factores de riesgo de VIH.

En un 20-30% de los pacientes con trombocitopenia inmune, la causa puede ser secundaria a una infección (VIH, CMV, VHC o VEB),drogas, otra enfermedad autoinmune (lupus eritematoso diseminado) o en asociación con una enfermedad maligna (linfoma, leucemia)⁽¹¹⁾.

Exploración física

La exploración física suele ser normal, salvo las petequias y la púrpura. Si la hemorragia afecta otros órganos, la exploración mostrará la alteración especifica de los órganos o sistemas afectados.

Se deben evaluar las características de la hemorragia, si es cutánea, si afecta a mucosas, su gravedad, extensión y tiempo de evolución. Deben identificarse condiciones concominantes que aumenten el riesgo hemorrágico.

Generalmente, no asocia hepatoesplenomegalia ni adenopatías. La presencia de estos hallazgos sugiere otros diagnósticos, como leucemia o cáncer linfático.

Se debe descartar la existencia de signos dismórficos que sugieran trombocitopenias congénitas incluyendo anomalías óseas e hipoacusias.

Exploraciones complementarias

Se describen en la tabla II las exploraciones complementarias al diagnóstico^(8,9).

 

 

Es frecuente una trombocitopenia intensa (recuento plaquetario <20.000/µl) con plaquetas de tamaño normal o aumentado debido al incremento del recambio de plaquetas. En la PTI aguda, la concentración de hemoglobina y el recuento y fórmula leucocitaria deben ser normales. En caso de hemorragias intensas, la concentración de hemoglobina puede disminuir.

En los adolescentes con PTI de nueva aparición, se debe descartar un LED mediante anticuerpos antinucleares. En las poblaciones de riesgo, debe analizarse el VIH, sobre todo en adolescentes sexualmente activos.

El análisis de anticuerpos antiplaquetarios (plaquetas asociados a inmunoglobulina G) rara vez resulta útil en la PTI. Un resultado negativo no descarta la enfermedad. También, tienen poca utilidad la determinación de trombopoyetina (TPO), normal o levemente aumentada, el estudio del número de plaquetas reticuladas y el estudio de la supervivencia plaquetar.

Si existe una anemia inexplicada, debe realizarse una prueba de Coombs para descartar un síndrome de Evans (anemia hemolítica y trombocitopenia autoinmunitarias) o antes de iniciar el tratamiento con inmunoglobulina anti-D i.v.

Hay determinadas infecciones víricas (VIH, VHC), así como la del Helicobacter pylori, que pueden relacionarse con trombocitopenia inmune. Se aconseja la determinación del VHC e VIH en todos los pacientes, y la del H. pylori solo en áreas de alta prevalencia o sospecha clínica⁽¹²⁾.

El estudio de la médula ósea revela unas series eritrocitaria y granulocítica normales con un número de megacariocitos normal o aumentado. Algunos de estos pueden ser inmaduros debido al aumento de recambio de plaquetas.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial de los síndromes trombocitopénicos en la infancia se describe en la tabla I.

El algoritmo 1 orienta el diagnóstico de púrpura trombopénica.

• En niños con aspecto sano y trombocitopenia moderada o intensa, otros parámetros sanguíneos normales y una exploración física normal, habría que hacer el diagnóstico diferencial con exposición a medicamentos que inducen la formación de anticuerpos, el secuestro esplénico debido a una hipertensión portal inadvertida o un proceso aplásico inicial del tipo anemia de Fanconi. Los síndromes congénitos: la trombocitopenia amegacariocitica y el síndrome de trombocitopenia con ausencia de radio (TAR) solo interfieren la producción de plaquetas sin inducir anomalías de la síntesis de eritrocitos y leucocitos.

• Niños enfermos que asocian un aumento de destrucción no inmunitaria de plaquetas suelen ser enfermedades sistémicas graves, como síndrome hemolítico urémico (SHU), coagulación intravascular diseminada (CID).

Si la trombocitopenia se acompaña de anemia o leucopenia, deberán descartarse otras patologías causantes, como leucemia aguda o aplasia medular.

La esplenomegalia aislada debe hacer pensar en la posibilidad de un hiperesplenismo debido a una hepatopatía o una trombosis de la vena porta.

La trombocitopenia autoinmunitaria puede ser una manifestación de un LED, de una infección VIH o, más rara vez, de un linfoma.

En varones jóvenes con un recuento de plaquetas bajos, debe sospecharse un síndrome de Wiskott-Aldrich (SWA), especialmente en los que tienen antecedente de eccema e infecciones de repetición.

En neonatos y lactantes pequeños, es necesario descartar trombocitopenia aloinmune y PTI en la madre.

Tratamiento

El objetivo del tratamiento es revertir y evitar hemorragias con relevancia clínica. Se propone una evaluación clínica de la gravedad en función de las manifestaciones hemorrágicas y de unos indicadores o factores de riesgo que, junto al recuento de plaquetas, determinen la recomendación terapéutica específica.

El objetivo del tratamiento es revertir y prevenir hemorragias con riesgo clínico para el paciente, más que corregir las cifras de plaquetas hasta valores normales. Actualmente, se trata de evitar tratamientos innecesarios, potencialmente tóxicos, en pacientes asintomáticos o con descensos moderados de las plaquetas, con el fin de mejorar la calidad de vida con la menor toxicidad asociada al tratamiento.

Criterios para la valoración clínica de la gravedad

Las decisiones terapéuticas se deben tomar considerando múltiples factores^(8,9,13). Las recomendaciones basadas exclusivamente en las cifras de plaquetas son muy controvertidas. Se propone una evaluación clínica de la gravedad en función de las manifestaciones hemorrágicas y de unos indicadores o factores de riesgo cuya presencia aumenta el riesgo de hemorragia grave, fundamentalmente, la intracraneal⁽⁹⁾.

• Clínica cutánea: equimosis, petequias en la piel y muy escasas en la mucosa oral.

• Clínica cutáneo-mucosa.

• Hemorragia activa: epistaxis que precisa taponamiento, hematuria, hemorragia digestiva macroscópica, menorragia, gingivorragia importante, cualquier hemorragia con riesgo de precisar trasfusión de hematíes.

• Factores de riesgo hemorrágico: hematuria, traumatismo craneoencefálico (TCE), politraumatismo previo, tratamiento con antiagregantes hasta 7-10 días antes, diátesis hemorrágica (coagulopatía, vasculitis).

Recomendaciones generales

Evitar tratamientos innecesarios, potencialmente tóxicos, en pacientes asintomáticos o con descensos moderados de las plaquetas y conseguir una adecuada calidad de vida con la mínima toxicidad asociada a la terapia.

• En el momento del diagnóstico, debe considerarse el ingreso hospitalario en:

– Pacientes con hemorragia activa.

– Factores de riesgo hemorrágico.

– Recuentos de plaquetas igual o inferior a 20.000/µl.

– Se debe considerar el ingreso en niños con familias con problemática psicosocial o domicilios lejanos de un centro sanitario.

• Contraindicado: el uso de ácido acetilsalicílico y derivados. Se debe tener precaución y administar, solo en caso necesario, fármacos que puedan alterar la agregación plaquetaria (antihistamínicos, antiinflamatorios no esteroideos).

• Evitar inyectables intramusculares y punciones vasculares en vasos de difícil compresión.

• Deportes: se indicará restricción de la actividad deportiva en función de la clínica y riesgo traumático.

En la tabla III, se establece la nomenclatura para definir los criterios de respuesta al tratamiento en la PTI.

 

 

Tratamiento de la PTI de reciente diagnóstico

Para un adecuado enfoque terapéutico, se debe valorar el conjunto de datos clínicos y biológicos. En el algoritmo 2 se muestra la opción de tratamiento más adecuada en función de las manifestaciones clínicas, recuento de plaquetas y factores de riesgo hemorrágico.

Tratamiento de la PTI persistente y crónica

En el paciente con PTI persistente y crónica hay que valorar también el conjunto de datos clínicos y biológicos, procurando que lleve una vida lo más normal posible y con los mínimos efectos adversos derivados del tratamiento. El mantenimiento de recuentos plaquetarios por encima de 30.000/µl se ha elegido como factor determinante en el análisis de la decisión inicial, considerando esta cifra segura para desarrollar una vida lo más cercana a la normalidad. Hay que tener en cuenta que casi el 60% de los pacientes diagnosticados de PTI crónica, independientemente de sus características personales (edad, sexo, recuento plaquetario…), alcanzan la remisión de la enfermedad incluso sin tratamiento.

En el algoritmo 3, se expone el tratamiento propuesto de la PTI persistente y crónica.

Tratamiento de las urgencias con riesgo vital y de las situaciones con riesgo especial

• En situaciones de riesgo vital con hemorragias del Sistema Nervioso Central (SNC) u otras hemorragias que comprometan la vida del paciente, se recomienda administrar sucesivamente:

1. Metilprednisolona i.v., 10 mg/kg en bolus.

2. Gammaglobulina i.v., 400 mg/kg.

3. Plaquetas, 1 unidad/5-10 kg/6-8 h.

4. Gammaglobulina i.v., 400 mg/kg.

5. Se valorará, según la respuesta, si es necesaria la esplenectomía urgente.

• En TCE,politraumatizados y en cirugía urgente: se recomienda administrar IgIV 0,8-1 g/kg si el recuento es inferior a 50.000/µl, y plaquetas si el recuento es <10.000/µl.

• En casos de cirugía programada, se debe valorar el riesgo hemorrágico según la intervención: se aconseja administrar IgIV 0,8-1 g/kg si las plaquetas son <50.000/µl.

• En la esplecnectomía programada: IgIV 0.8-1 g/kg si el recuento es <20.000/µl y efectuar pinzamiento precoz de la arteria esplénica.

En la tabla IV, se describen las opciones y líneas de tratamiento de la PTI.

 

 

Evolución y seguimiento

El seguimiento de los pacientes con PTI debe individualizarse en función de la estabilidad del recuento de plaquetas y de la modalidad terapéutica. Es fundamental la educación del paciente acerca de las manifestaciones clínicas y de los riesgos de la enfermedad.

La evolución de la PTI es variable e impredecible. En la infancia, la PTI es, generalmente, un proceso autolimitado, con una tendencia a la remisión espontánea, incluso a los 2 años de la evolución.

La evolución habitual de la PTI aguda es la remisión espontánea en el 70-80% de los casos en los 6 meses siguientes. No parece que el tratamiento modifique la historia natural de la enfermedad. Evoluciona a una PTI crónica aproximadamente el 20% de los niños que presentan PTI aguda⁽¹⁴⁾. No hay criterios unánimes para pronosticar qué niños evolucionarán con más probabilidad a PTI crónica. Por ello, es necesario observar y controlar a los niños con nuevo diagnóstico de PTI, incluso en casos típicos, realizando recuentos de sangre y frotis hemáticos de forma periódica, y así también poder excluir la posible evolución a enfermedades de la medula ósea o de otros trastornos hematológicos.

Según algunos autores, la edad >10 años y recuentos plaquetarios =20.000/µl en el momento del diagnóstico se ha asociado a mayor riesgo de cronicidad⁽¹⁵⁾. Sin embargo, estos datos no han sido confirmados en otros estudios⁽¹⁴⁾.

No existen en la actualidad indicadores clínicos o de laboratorio que al momento del diagnóstico permitan predecir con certeza cuál será la evolución.

Seguimiento de pacientes con recuento de plaquetas estables que no requieren tratamiento (solo observación):

• Por regla general se realizarán controles del hemograma cada 2 semanas el primer mes y cada mes hasta los 6 meses. Posteriormente, hemograma cada 3-6 meses.

• Educación del paciente y de sus padres para que consulte en caso de:

– Signos de hemorragia.

– Previsión de cirugía o un procedimiento invasor (incluyendo exodoncias).

– Gestación.

• Mantener en observación ante la posibilidad de aparición de otras enfermedades autoinmunitarias.

El seguimiento de pacientes que requieren tratamiento activo:

• Hemograma a demanda.

• Según la modalidad terapéutica se realizarán controles de la potencial toxicidad, tanto inmediata como tardía.

Calidad de vida

La calidad de vida de un paciente debe ser un aspecto importante a tener en cuenta. Se aconseja la aplicación de herramientas específicas para valorar la calidad de vida de los pacientes con PTI.

Los pacientes con PTI están sometidos a restricciones de estilo de vida por el riesgo de hemorragia y las preocupaciones sobre los efectos secundarios del tratamiento. Hay dos herramientas pediátricas de investigación cualitativa que valoran la calidad de vida: The Kids ITP Tools (KIT) y el ITP-quality of life. El KIT se ha desarrollado en Norteamérica y consta de tres cuestionarios: uno para el niño (child self-report), otro para que completen los padres en representación del niño (parent proxy report) y otro para que los padres completen sobre sí mismos (parent impact report)⁽¹⁶⁾. Ayudan a determinar si las investigaciones y el tratamiento invasivo son peores para el paciente que la enfermedad misma. En nuestro medio, se debería incorporar esta metodología, pues es un buen parámetro de eficacia y de la adecuada elección del tratamiento.

Función del pediatra de Atención Primaria

La función del pediatra en Atención Primaria es fundamental para determinar ante un niño con púrpura qué casos constituyen una causa grave que requiera atención hospitalaria inmediata.

Para hacer esta valoración, es importante conocer los mecanismos y las enfermedades frecuentes que producen dichos hallazgos.

El pediatra de Atención Primaria debe hacer una adecuada anamnesis y exploración física completa. Debe evaluar las características de la hemorragia, si es cutánea o mucosa,su gravedad ,extensión y tiempo de evolución. Se deben identificar condiciones concomitantes que aumenten el riesgo hemorrágico.

Salvo cuando la púrpura sea claramente secundaria a mecanismo de Valsalva, se debe derivar al Hospital para realizar los estudios complementarios necesarios para el diagnóstico y tratamiento específico, si fuera necesario.

El seguimiento y control en Atención Primaria del niño diagnosticado de PTI debe basarse en el riesgo de hemorragia mientras exista plaquetopenia.Se informará a los padres y al niño si es mayor para que consulten en caso de signos de hemorragia. Se aconsejará escolarización normal si el recuento plaquetario es estable >20.000/µl. Restringir actividad física y deportes con riesgo traumático (de contacto). Está contraindicado el uso de aspirina. Evitar inyecciones intramusculares. Se debe tener precaución y administar, solo en caso necesario, fármacos que puedan alterar la agregación plaquetaria (antihistamínicos, antiinflamatorios no esteroideos).

Los controles analíticos del recuento plaquetario se realizarán en función de si mantiene recuentos estables y de si recibe o no algún tratamiento, realizando el seguimiento en coordinación con el Servicio de Pediatría Hospitalaria y el Servicio de Hematología.

Bibliografía

Los asteriscos reflejan el interés del artículo a juicio del autor.

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3.*** Toll MT. Trombocitopenia. Trombocitopatías. Trombocitosis. En: Cruz M, eds. Tratado de Pediatría. 9ª edición.Madrid: Ergon; 2006. p. 1528-33.

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7.*** Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, Michel M, Provan D, Arnold DM, et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura. Of adults and children: Report from an international working group. Blood. 2009; 113: 2386-93.

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9.*** Monteagudo,E, Fernández-Delgado R, Sastre A, Toll T, Llort A, Molina J, Astigarraga I, Dasí MA, Cervera A, en representación del Grupo de Trabajo de la PTI de la Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátricas. Protocolo de estudio y tratamiento de la trombocitopenia inmune primaria (PTI-2010). An Pediatr (Barc). 2011; 74(6): 414.e1-414.e8.

10.*** Stasi R. Immune pathophysiology of primary immune thrombocytopenia Hematology Education: the education program for the Annual Congress of the European Hematology Association. 2011; 5: 173-8.

11.*** Newland A. The diagnosis and management of chronic immune thrombocytopenia in adults. Hematology Education: the education program for the annual congress of the European Hematology Association 2011; 5: 184-90.

12.* Stasi R, Sarpatwari A, Segal JB, Osborn J, Evangelista ML, Cooper N, et al. Effects of eradication of Helicobacter pylori infection in patients with immune thrombocytopenic purpura: a systematic review. Blood. 2009; 113: 1231-40.

13.*** Mitchell WB, Miller AA, Bussel JB. Thrombopoietic agents in immune thrombocytopenia. Hematology Education: the education program for the annual congress of the European Hematology Association. 2011; 5: 179-83.

14.** Calleja Gero ML, Sevilla J, Madero L. ¿Cuál es el pronóstico de trombopenia inmunitaria crónica? An Pediatr (Barc). 2011; 74(5): 317-23.

15.* Watts RG. Idiopathic thrombocytopenic purpura: a 10-year natural history study at the Childrens Hospital of Alabama. Clin Pediatr. 2004; 43: 691-702.

16.* Klaassen RJ, Blanchette VS, Barnard D, Wakefield CD, Curtis C, Bradley CS, et al. Validity, reliability, and responsiveness of a new measure of health-related quality of life in children with immune thrombocytopenic purpura: the Kids’ ITP Tools. J Pediatr. 2007; 150(5): 510-5, 515.e1.

Bibliografía recomendada

– Scott Nelson JP, Montgomery RR. Enfermedades de las plaquetas y de los vasos sanguíneos. En: Kliegman RM, Behrman RE, Jenson HB, Stanton BF, eds. Tratado de Pediatría Nelson. 18ª ed. Cap. 484. p. 2081-9.

En este Tratado de Pediatría, se dedica un capítulo a los trastornos de las plaquetas y de los vasos sanguíneos. Diagnóstico diferencial práctico de los síndromes trombocitopénicos en la infancia.

– Amigo Bello MC. Fisiopatología y trastornos de la coagulación. Pediatr Integral. 2008; XII(5): 469-80.

Revisión detallada y práctica de la fisiopatología y trastornos de la hemostasia.

– Toll MT. Trombocitopenia. Trombocitopatías. Trombocitosis. En: Cruz M, eds. Tratado de Pediatría. 9ª edición.Madrid: Ergon; 2006. p. 1528-33.

Descripción de las alteraciones plaquetarias en la edad pediátrica, su diagnóstico y tratamiento.

– Menéndez Suso JJ, Lodoso Torrecilla B, Plaza López de Sabando D. Púrpura en urgencias. Decisiones en urgencias pediátricas. Ergon; 2010. p. 606-13.

Libro práctico y funcional centrado en patologías urgentes que ayuda a realizar el diagnóstico fisiopatológico y/o etiológico, aplicar la terapéutica más recomendable y las actitudes recomendadas a seguir con los pacientes. Se describe de forma detallada y práctica “Púrpura en urgencias”.

– Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, Michel M, Provan D, Arnold DM, et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura. Of adults and children: Report from an international working group. Blood. 2009; 113: 2386-93.

Publicación donde se establece el Consenso Internacional de estandarización de la terminología, definiciones y criterios de respuesta de la PTI para adultos y niños.

– Provan D, Stasi R, Newland AC, Blanchette VS, Bolton-Maggs P, Bussel JB, et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood. 2010; 115: 168-86.

Publicación donde se establecen las directrices del Consenso Internacional en el diagnóstico y manejo de la Trombopenia Inmune Primaria teniendo en cuenta los nuevos conocimientos sobre su fisiopatología y los nuevos avances terapéuticos.

– Monteagudo,E, Fernández-Delgado R, Sastre A, Toll T, Llort A, Molina J, Astigarraga I, Dasí MA, Cervera A, en representación del Grupo de Trabajo de la PTI de la Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátricas. Protocolo de estudio y tratamiento de la trombocitopenia inmune primaria (PTI-2010). An Pediatr (Barc). 2011; 74(6): 414.e1-414.e8.

Documento de referencia del Grupo de Trabajo de la PTI de la Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátricas sobre las recomendaciones protocolizadas actuales para el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad. Se explica el protocolo de tratamiento de forma clara y detallada.

– Stasi R. Immune pathophysiology of primary immune thrombocytopenia Hematology Education: the education program for the Annual Congress of the European Hematology Association. 2011; 5: 173-8.

Trabajo de revisión muy completo sobre los conocimientos actuales de la fisiopatología de la PTI.

– Newland A. The diagnosis and management of chronic immune thrombocytopenia in adults. Hematology Education: the education program for the annual congress of the European Hematology Association 2011; 5: 184-90.

Documento actualizado sobre el diagnóstico y manejo de la trombocitopenia inmune crónica publicado en el Congreso Anual de la Asociación Europea de Hematología.

– Mitchell WB, Miller AA, Bussel JB. Thrombopoietic agents in immune thrombocytopenia. Hematology Education: the education program for the annual congress of the European Hematology Association. 2011; 5: 179-83.

Revisión actualizada de los nuevos agentes trombopoyéticos, su biología, perfil clínico, toxicidad y potencial uso en el futuro.

 

Caso clínico

Niño de 5 años de edad que es llevado a la consulta por sus padres porque, desde hace 24 h, presenta exantema petequial que ha ido aumentando en número y tamaño. No ha presentado fiebre, vómitos, diarrea, pérdida de peso ni dolores articulares. Hace una semana, ha presentado un proceso febril diagnosticado de viriasis que no precisó tratamiento. Antecedentes personales y familiares Segundo hijo de un matrimonio sano que no tiene antecedentes de consanguinidad. Embarazo, parto y periodo neonatal normales. Crecimiento y desarrollo normal. Calendario vacunal completo. No hay antecedentes personales patológicos ni familiares de interés. Exploración física Presenta aceptable estado general, coloración normal de piel y mucosas, exantema petequial de distribución generalizada y alguna petequia en mucosa bucal. No signos de hemorragia en otra localización. No se palpan adenias cervicales, axilares ni inguinales. Auscultación cardiopulmonar normal. Abdomen normal, no se palpan masas ni visceromegalias. Genitales normales. Faringe normal. Otoscopia normal. Exploración articular y neurológica normal. Peso y talla en percentil 50-75. Temperatura 37,1°C axilar. Tensión arterial 10/6. Se deriva al Hospital para estudio. Exámenes complementarios Analítica realizada en Hospital: hematíes 4,1×1012/L, hemoglobina: 13,2 g/dl, hematocrito: 38,1%, VCM: 98 fl, leucocitos: 5,2×109/L. Fórmula leucocitaria: linfocitos 52%, neutrófilos: 38%, monocitos: 8%, eosinófilos: 2%. Plaquetas: 10.000/µl. Frotis de sangre periférica: plaquetas escasas, alguna de tamaño grande. En el estudio, no se aprecian fórmulas inmaduras. Test de Coombs directo negativo. Pruebas de coagulación normal, tiempo de hemorragia normal. Bioquímica: glucosa, urea y creatinina normales; SGOT: 28 UI/L, SGPT: 46 UI/L, GGT: 50 UI/L, LDH: 254 UI/L. Inmunoglobulinas: normales. Estudio inmunológico de la población linfocitaria: normal. Analítica de orina: normal. Serología vírica: negativa (hepatitis A, B, C, Epstein-Barr, citomegalovirus, parvovirus B19). Anticuerpos antitransglutaminasa tisular IgA: negativos. Hormonas tiroideas: normales. Anticuerpos antitiroglobulina y anti TPO (anti-tiroperoxidasa): negativos. En el aspirado medular, presenta una médula hipercelular con hiperplasia de la serie megacariocítica y con normalidad de las otras series. Evolución Con los resultados analíticos obtenidos y la exploración clínica realizada, se hace el diagnóstico de púrpura trombocitopénica inmune con sangrado cutáneo mucoso. Se decide tratamiento con prednisona i.v. durante 7 días a dosis de 4 mg/kg/día durante 4 días y 2 mg/kg/día durante 3 días. A las 72 horas, no hay nuevas lesiones cutáneo mucosas y el recuento plaquetario es de 50.000/µl. A los 15 días, el número de plaquetas es de 160.000/µl. A los 4 meses del diagnóstico, persiste el recuento plaquetario normal.

 

 

 

 

Temas de FC

A. Cervera Bravo

Servicio de Pediatría del Hospital de Móstoles. Madrid

 

Resumen Se explican las bases fisiológicas de la coagulación, comentando tanto el modelo clásico de cascada de la coagulación, útil para entender los resultados de las pruebas de cribado coagulación, como el modelo más actual basado en la célula, que se ajusta mejor a lo que ocurre in vivo. Se habla de los trastornos de coagulación hereditarios más frecuentes: La enfermedad de von Willebrand (EVW) y la hemofilia A (déficit del factor VIII) y B (déficit del factor IX). La EVW se debe a la disminución cualitativa o cuantitativa de la actividad del factor de von Willebrand, produce clínica de hemorragia mucocutánea y tiene, generalmente, herencia autosómica dominante. Se destaca la importancia de la clínica de sangrado para el diagnóstico y se muestran las pruebas de laboratorio para diferenciar los distintos subtipos y el tratamiento más adecuado en los mismos. La hemofilia A o B tiene herencia recesiva ligada a X y hay un 30% de mutaciones de novo. La gravedad de la clínica se correlaciona con los niveles del factor. Se expone cómo se realiza el diagnóstico, el consejo genético y el tratamiento actual con factor VIII o IX.

 

Abstract Physiology basis of coagulation is expounded. Both classic “cascade” model that better explains the results of coagulation screening tests, and actual cell-based model that adjusts better to what occurs “in vivo” are remarked. The most frequent inherited coagulation disorders are commented: Von Willebrand disease (VWD), hemophilia A (factor VIII deficiency) and hemophilia B (factor IX deficiency). VWD is characterized by a qualitative or quantitative decrease of the von Willebrand factor activity, produces mucocutaneous bleeding and usually has autosomal dominant inheritance. The importance of the bleeding symptoms for its diagnosis is emphasized. Laboratory work up to differentiate the distinct subtypes and their most adequate treatment are shown. Hemophilia A or B has X-linked recessive inheritance and there is a 30% of “de novo” mutations. Clinical severity correlates with factor levels. Diagnosis, genetic counseling and present treatment with factors are exposed.

 

Palabras clave: Coagulación de la sangre; Enfermedades de von Willebrand; Hemofilia A; Hemofilia B.

Key words: Blood coagulation; Von Willebrand diseases; Hemophilia A; Hemophilia B.

 

Pediatr Integral 2012; XVI(5): 387-398

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Fisiopatología y trastornos de la coagulación hereditarios más frecuentes

 

Fisiología de la hemostasia y de la coagulación

La hemostasia es el mecanismo que se pone en marcha tras una lesión vascular para impedir la hemorragia y que incluye una respuesta vascular (vasoconstricción y activación de la coagulación), otra celular (adherencia y agregación plaquetaria) y un componente plasmático (factores de la coagulación) que, finalmente, llevan a la producción y estabilización de un coágulo de fibrina. Existe un mecanismo regulador que limita la coagulación al lecho afectado (anticoagulantes) y, finalmente, se restablece la permeabilidad del vaso sanguíneo por medio de la fibrinólisis y la cicatrización vascular. Si la coagulación es defectuosa, se producirá una hemorragia. Si es excesiva porque fallan los mecanismos reguladores, se producirá una trombosis.

Tras la lesión vascular, se produce una vasoconstricción y el flujo de sangre queda expuesto a la matriz subendotelial. El factor de von Willebrand (FVW) producido por las células endoteliales o el que fluye por el plasma, unido al factor VIII (FVIII), entra en contacto con las proteínas de la matriz subendotelial, cambia su conformación y proporciona el pegamento al que se unen las plaquetas por medio de un receptor para el mismo (adherencia plaquetaria). Una vez adheridas, las plaquetas se activan y liberan unos gránulos (ADP, tromboxano A2, etc.), que aumentan el coágulo por medio de la interacción plaquetaria (agregación plaquetaria) y atraen otras plaquetas hacia el coágulo plaquetario. Los fosfolípidos de la membrana plaquetaria se exteriorizan e interaccionan con los complejos X-asa y protrombinasa donde actúan como cofactores el FVIII de la coagulación y el factor V (FV), respectivamente, regulando la velocidad del proceso de coagulación, que precisa de esa superficie fosfolipídica para su correcto funcionamiento (Fig. 1). A su vez, la lesión vascular libera el factor tisular y altera la superficie vascular, iniciándose la cascada de la coagulación y la formación final del coágulo de fibrina^(1,2). Unos factores de la coagulación circulan por el plasma como proteínas precursoras inactivas, llamadas zimógenos. Al iniciarse la coagulación, los zimógenos se activan y, a su vez, activan a otros, en una reacción en cadena, en la que otros factores de la coagulación actúan como cofactores, catalizando esas reacciones hasta que, finalmente, el fibrinógeno se transforma en fibrina, formando el coágulo. Este se retrae y estabiliza por medio del factor XIII (FXIII) (Fig. 1). Las plaquetas proporcionan la superficie en la que se producen las reacciones de los factores de la coagulación, forman un tapón en el lugar del daño vascular y se contraen para limitar el tamaño del coágulo.

 

 

El modelo clásico de coagulación que separa las vías intrínseca (activada por factores de contacto) y extrínseca (mediada por el factor tisular) es útil desde el punto de vista didáctico y para valorar los resultados de los estudios de laboratorio (Fig. 1). Sin embargo, in vivo, la realidad es más compleja y ambos procesos están imbricados: el factor VII activado (FVIIa) por el factor tisular, no sólo activa el factor X (FX), sino también el factor IX (FIX). El FXa puede activar tanto el FVIII como el FV. Además, en el modelo actual de la coagulación basado en la célula, la trombina juega un papel fundamental, amplificando todo el proceso. Según este modelo, la coagulación podría esquematizarse en tres estadios⁽³⁾:

1. Iniciación: en la superficie de la célula portadora del factor tisular (FT).

2. Amplificación: activación de las plaquetas y de los cofactores, para poder generar mayores cantidades de trombina.

3. Propagación: generación de grandes cantidades de trombina en la superficie plaquetar.

La generación de trombina, no sólo ayuda a producir una pequeña cantidad inicial de fibrina por la acción del FVIIa-FT (vía extrínseca) sino que, además, amplifica y propaga la coagulación, activando las plaquetas, que son las que proporcionan la superficie sobre la que se desencadena la vía intrínseca de la coagulación in vivo⁽³⁾ y activando, además, los factores XI, VIII, V, y XIII (Fig. 2). Eso explica que el déficit del factor XI tenga relevancia clínica⁽⁴⁾ y, en cambio, no la tenga el déficit de los factores de contacto; también, justifica que los hemofílicos sangren, a pesar de la pequeña formación inicial de trombina y fibrina desde la vía extrínseca, porque en ellos no se produciría esa amplificación⁽³⁾. Además, la trombina, al unirse a la trombomodulina, su receptor endotelial, actúa como anticoagulante, activando la proteína C. De ese modo, cuando la trombina no encuentra un endotelio dañado, cambia su función y actúa como anticoagulante, impidiendo así la formación de coágulos.

 

 

La coagulación está regulada por anticoagulantes naturales: la proteína C y la proteína S (que actúa como cofactor) que inactivan el FVIII y FV; la antitrombina, que inhibe principalmente al FXa y la trombina y, en menor grado, los factores IXa, XIa y XIIa; y el inhibidor del factor tisular (Fig. 1). Finalmente, la restauración de la permeabilidad vascular se establece por la fibrinólisis: la plasmina, proteína final de la vía fibrinolítica, degrada la fibrina, apareciendo los productos de degradación de la fibrina (PDF) y los dímeros-D. La generación de la plasmina desde el plasminógeno está estimulada por el activador tisular del plasminógeno y la reacción está limitada por el inhibidor del activador del plasminógeno (IAP), por la a2-antiplasmina y por el inhibidor de la fibrinólisis activable por trombina (a través del complejo trombina-trombomodulina), que actúan a nivel más distal^(1,2) (Fig. 3).

 

 

Algunas proteínas de la coagulación son vitamina K-dependientes: los factores procoagulantes II (protrombina), VII, IX y X y las proteínas anticoagulantes C y S. Todas ellas comparten un residuo, el ácido g-carboxiglutámico, producido por acción de la vitamina K, que les permite unirse a iones de calcio y, como resultado, unirse a vesículas compuestas de fosfolípidos o a receptores específicos⁽²⁾.

Trastornos hereditarios de la coagulación más frecuentes

Los trastornos de la coagulación más frecuentes son la enfermedad de von Willebrand, la hemofilia A y la hemofilia B, que son las que cursan con clínica más importante en la infancia. La mayoría de los trastornos graves se manifiestan en el periodo neonatal o en la primera infancia.

Enfermedad de von Willebrand (EVW)

Es la causa congénita más común de diátesis hemorrágica originada por la deficiencia cualitativa o cuantitativa del factor de von Willebrand (FVW). Tiene herencia autosómica dominante y, más infrecuentemente, recesiva.

La prevalencia en la población es del 1%^(5-7), aunque la enfermedad sintomática es menos frecuente, del 0,11% en estudios de Atención Primaria⁽⁷⁾. Existe un trastorno cuantitativo o cualitativo del FVW, proteína multimérica sintetizada en megacariocitos y células endoteliales, que cumple dos funciones: 1) promover la adhesión y agregación plaquetaria y su unión al colágeno en los lugares de daño endotelial; 2) actuar como transportador del FVIII, estabilizándolo y prolongando su vida media. El gen de la proteína se encuentra en el brazo corto del cromosoma 12. La proteína que circula en el plasma lo hace con una masa molecular que oscila entre 500-20.000 kDa, según el grado de multimerización de las subunidades. Los multímeros de peso molecular más alto son los que tienen mayor funcionalidad hemostásica^(5,6).

Clasificación^(5-7)

Hay varios tipos de EVW según el grado y alteración cualitativa o cuantitativa del factor.

La clasificación de los diferentes tipos y su prevalencia se muestran en la tabla I.

• Tipo 1: es el más frecuente, producido por un déficit cuantitativo parcial del FVW, debido a mutaciones del gen que conllevan una menor síntesis o un mayor aclaramiento del factor, aunque también podría ser consecuencia de afectación de otros genes que regularán la síntesis del FVW. Es autosómica dominante, pero con gran variabilidad en la penetrancia y expresión clínica.

• Tipo 2: se caracteriza por alteraciones cualitativas del FVW. Se subdivide en 4 subtipos: el tipo 2A tiene un menor número de multímeros de intermedio y alto peso molecular del FVW, que son los más funcionales. Eso ocurre por incapacidad inherente para formar dichos multímeros, o porque son más susceptibles a la proteólisis inducida por la enzima ADAMS13. En el tipo 2B, el FVW se une con mayor afinidad a la glicoproteína plaquetaria Ib (GPIb), receptor plaquetario del FVW, produciendo una disminución de los multímeros de alto peso molecular y mayor agregación plaquetaria con trombocitopenia en algunos pacientes. El tipo 2M es raro y se caracteriza porque el FVW tiene menor capacidad de unión a la GPIb. Los multímeros están presentes pero no son funcionales. El tipo 2N es una alteración poco frecuente; la mutación del gen de FVW afecta al lugar de unión del factor VIII, por lo que la función hemostásica del FVW está conservada, pero existe una disminución del factor VIII (5-15% de lo normal) que, al no estar unido al FVW, se cataboliza más rápidamente. Puede confundirse con la hemofilia A.

• Tipo 3: es una forma grave, con afectación de los dos alelos del gen del FVW, con niveles muy bajos o indetectables de FVW. Eso, a su vez, produce una disminución severa del factor VIII. Los padres pueden tener EVW tipo 1 o pueden ser heterocigotos para un alelo nulo que sólo se manifieste en situación de homocigosis o doble heterocigosis⁽⁴⁾.

La herencia, en general, es autosómica dominante, salvo en el tipo 2N, el tipo 3 y algunos casos de otros subtipos, que son autosómicos recesivos (Tabla I).

Clínica^(5-8)

La EVW produce clínica de hemorragia mucocutánea exclusiva, salvo los tipos 2N y 3 en los que puede sumarse sangrado en tejidos blandos y profundos.

La EVW de tipo 1 puede pasar bastante desapercibida, ya que, en muchos pacientes, es una enfermedad leve que, produce pocos síntomas de sangrado o estos pasan desapercibidos (menorragias, etc.). Cuando dan clínica, ésta es de hemorragia mucocutánea: facilidad de sangrado cutáneo con petequias o equimosis, hemorragias prolongadas de mucosas orofarígea (epistaxis, hemorragias gingivales o tras extracción dentaria, etc.), uterina (menorragias) o gastrointestinal (hemorragias digestivas) o tras intervenciones quirúrgicas en dichas localizaciones. El sangrado post-cirugía con pruebas de coagulación previas normales obliga a descartar EVW. Los tipos 2A, 2M y 2B suelen tener clínica moderada o algo más severa. El tipo infrecuente 2N puede producir clínica de leve a moderada de sangrado en tejidos blandos, musculares o articulares tras traumatismos, hematuria o hemorragia post-cirugía parecido a la hemofilia A leve-moderada (véase más adelante), pero con herencia autosómica. Si es un doble heterocigoto en el que la mutación de un alelo afecta a la unión del FVIII y el otro es otra forma de EVW, puede haber también clínica de hemorragia mucocutánea. El tipo 3 es una forma grave, en la que, a la clínica mucocutánea grave por niveles indetectables de FVW, se suma la de sangrado en los tejidos profundos por disminución severa del FVIII.

Diagnóstico

El diagnóstico de EVW requiere tres criterios: 1) disfunción cualitativa o cuantitativa del factor de von Willebrand; 2) clínica hemorrágica; y 3) herencia familiar autosómica.

No es fácil el diagnosticar la EVW en muchos pacientes, dado que la actividad del factor puede estar en límites inferiores de lo normal y aumentar en diferentes situaciones (estrés, ejercicio, hormonas, tratamiento con contraceptivos…); ya que, tanto el FVIII como el FVW, son reactantes de fase aguda, enmascarando el problema^(1-8). Eso obliga a realizar varias determinaciones en diferentes ocasiones. Además, los niveles del FVW pueden estar influenciados por otros genes, como el grupo sanguíneo ABO (p. ej.: son un 25-30% más bajos en el grupo O). Por otro lado, el diagnóstico de un trastorno hemorrágico debe estar más centrado en la presencia de clínica de sangrado que en los hallazgos incidentales de alteraciones en los resultados de laboratorio. Actualmente, para el diagnóstico de la EVW se requiere la presencia de síntomas de sangrado en el paciente y en algún familiar con herencia autosómica dominante o recesiva^(8,9). La presencia de algún síntoma hemorrágico es bastante frecuente en la población general (especialmente epistaxis o menorragia…), por lo que no es fácil diferenciar cuándo una clínica de sangrado es o no significativa. Recientemente, se han elaborado cuestionarios y escores clínicos^(5,7,8), aunque todavía no hay consenso sobre su empleo. Las preguntas más informativas están relacionadas con el sangrado prolongado tras la cirugía o extracciones dentales, la presencia de hematomas musculares o hemartros, y la historia familiar de una enfermedad hemorrágica establecida⁽⁵⁾. También, ayuda el grado y severidad del sangrado y la presencia de varios síntomas hemorrágicos⁽⁸⁾. La tabla II muestra el cuestionario sugerido en la guía clínica americana⁽⁵⁾.

Los estudios de laboratorio deben iniciarse con un cribado de la coagulación (Algoritmo 1). Puede haber una disminución del FVIII coagulante (FVIIIc) paralela a la disminución cuantitativa del FVW que prolongue levemente el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA). El PFA-100® o tiempo de obturación es un buen método de cribado (mide el tiempo que tarda en cerrarse la abertura de un cartucho recubierto de colágeno con ADP o epinefrina al pasar por ella sangre citratada: las plaquetas tienden a adherirse y agregarse cerrando el orificio); en la EVW (al igual que en alteraciones plaquetarias) está prolongado. El tiempo de hemorragia es menos sensible y es más difícil de estandarizar^(4,5). Puede haber, sin embargo, una normalidad en las pruebas de cribado, por lo que, si la clínica y los antecedentes familiares son sugerentes, se debería estudiar directamente el FVW⁽⁵⁾.

El estudio del FVW debe incluir los niveles cuantitativos de la proteína (FVW:Ag), su función o actividad por la prueba del cofactor de ristocetina (FVW:RCo) y el FVIIIc. La FVW:RCo mide la capacidad de FVW (con diferentes diluciones de plasma) de aglutinar plaquetas, uniéndose a su principal receptor, el GPIb, en presencia de ristocetina, antibiótico que se une tanto al FVW como a GPIb y produce aglutinación plaquetaria. Niveles bajos de FVW:Ag entre un 35-50 UI/dl pueden aparecer también en personas normales y sólo se asocian a anomalías del gen en un 51% de los casos^(5,7,8). Por eso, sólo debería hacerse el diagnóstico de EVW tipo 1 si, además, hay herencia clara y síntomas de sangrado. Una disminución paralela de ambos niveles (FVW:Ag y FVW:RCo) manifiesta una alteración cuantitativa (EVW tipo 1), y una mayor disminución de la función (FVW:RCo) muestra una alteración cualitativa (EVW tipo 2). La tabla I y el algoritmo 1 muestran cómo diagnosticar los diferentes subtipos de EVW^(5,6,9). De forma práctica, sin embargo, el único subtipo que habría que descartar es el subtipo 2B, porque en él está contraindicado el empleo de desmopresina, principal tratamiento en la mayoría de estos pacientes⁽⁸⁾. Para ello, se realiza la agregación plaquetaria medida por diferentes concentraciones de ristocetina (RIPA) que será mayor de lo normal en el tipo 2B, inducida por una concentración baja de ristocetina, que no produce agregación en individuos normales (Algoritmo 2). Este tipo puede confundirse con una afectación plaquetaria intrínseca (pseudo-EVW) con trombopenia y RIPA incrementado.

Tratamiento

El tratamiento fundamental en la EVW tipo 1 y el tipo 2 leve es la desmopresina; en los tipos 2, moderados-graves, o el tipo 3, los concentrados de FVW. Los antifibrinolíticos son útiles como tratamiento coadyuvante.

En todos los pacientes con EVW excepto en el tipo 2B o el tipo 3, se debe ensayar al diagnóstico la respuesta a la desmopresina (1-desamino-8-D-arginina vasopresina: DDAVP), que libera tanto el FVIII como el FVW de su lugar de almacenamiento en el endotelio. La respuesta es variable de unos pacientes a otros, pero es consistente en un mismo paciente y permite planificar el tratamiento más adecuado en las diferentes situaciones clínicas (hemorragias o pre-cirugía). La mayoría de los pacientes con tipo 1 responden y un porcentaje de los de tipo 2, generalmente los menos graves, aunque se debe ensayar en todos^(8,10,11) (Algoritmo 2). En la mayoría de las formas graves del tipo 2, el defecto cualitativo no puede ser compensado por la liberación de más moléculas de FVW defectuoso. En el tipo 2B, la liberación de FVW anormal puede aumentar la aglutinación plaquetaria y acentuar la trombopenia, por lo que no se recomienda; en el tipo 3 no habrá respuesta. La dosis y administración se muestra en la tabla III. Produce un incremento de 3-5 veces los niveles basales hacia los 30-60 minutos y dura de 6-12 horas (por lo que se puede administrar/3 veces al día el primer día y luego cada 12-24 horas). Se debe monitorizar la actividad del FVW:RCo y del FVIIIc en casos de cirugías mayores pero no es necesaria para episodios de sangrados leves. Con las dosis repetidas, el efecto va siendo menor (taquifilaxia), por lo que si se precisa mantener niveles adecuados de FVW más de 3 días hay que emplear concentrados de FVW. Puede aparecer enrojecimiento, cefalea, hiper o hipotensión, molestias gastrointestinales e hiponatremia como efectos secundarios⁽⁵⁾ (Tabla III).

En los casos en los que no puede emplearse el DDAVP, hay que administrar concentrados plasmáticos de FVIII/FVW inactivados para virus, que contengan grandes cantidades de FVW. Existen unas recomendaciones para las dosis a emplear dependiendo del tipo de hemorragia o como profilaxis en cirugía, para mantener niveles adecuados de FvW:RCo y FVIIIc^(5,11) (Tabla III). De forma excepcional, puede ser necesaria la transfusión de plaquetas cuando la hemorragia no cede con altas dosis de concentrado de FVIII/FVW^(7,11).

El tratamiento con antifibrinolíticos (Tabla III) puede ser eficaz como tratamiento aislado o adyuvante en todos los pacientes con sangrado en mucosas con gran actividad fibrinolítica (epistaxis, extracciones dentarias, menorragias, etc.) al estabilizar el coágulo^(5,8,11). Está contraindicado en la hematuria. El tratamiento con estrógenos puede emplearse en las menorragias que no responden a antifibrinolíticos o DDAVP intranasal^(7,8). La aplicación local de agentes tópicos (selladores de fibrina, colágeno) puede restablecer la hemostasia en vasos pequeños, especialmente en la cavidad bucal⁽⁵⁾.

Hemofilia A y B

Se originan por el déficit o ausencia de la función del factor VIII (hemofilia A) o IX (hemofilia B). Tienen herencia recesiva ligada al X.

La hemofilia A es cinco veces más frecuente que la B, afecta de 1/5.000-10.000 y la B a 1/30.000-50.000 recién nacidos varones. Se producen por mutaciones del gen del factor VIII (FVIII), en posición Xq28 o del factor IX (FIX) en posición Xq27. Un tercio de las mutaciones aparecen de novo, dando lugar a una mujer portadora o un varón enfermo, en los que no habrá antecedentes familiares^(2,6). La clínica es idéntica, ya que ambos factores actúan conjuntamente en la vía intrínseca de la coagulación. La gravedad del fenotipo depende de la actividad del factor VIII o IX. Se considera deficiencia grave si la actividad del factor es <1%, moderada entre 1-5 % y leve si es >5 %.

Clínica

Los niveles del factor determinan la gravedad clínica del cuadro.

Aunque los pacientes hemofílicos pueden sangrar en cualquier área, son las hemorragias en las articulaciones y los hematomas musculares los más específicos y los que producen, sin tratamiento adecuado, una mayor morbilidad. La edad de aparición y la gravedad de las manifestaciones clínicas dependen de los niveles del factor. Los casos graves, que son los más frecuentes en la hemofilia A, tienen sangrado profundo de forma espontánea o con mínimos traumatismos, presentando síntomas antes del primer año de vida, cuando inician la deambulación. Los segundos tienen menos hemorragias espontáneas pero pueden sangrar de forma importante tras traumatismos o cirugía y dan la cara más tarde. Los leves sangran sólo con traumatismos o tras cirugía^(6,12,13)(Tabla IV). En los casos graves, la incidencia de hemorragias cerebrales en el periodo neonatal es baja, de un 2%. Las formas habituales de presentación en los primeros años son: equimosis, hematomas grandes al mínimo traumatismo (p. ej., vacunaciones intramusculares) y sangrado bucal. La hemartrosis puede presentarse en cualquier articulación, pero el tobillo, la rodilla y el codo suelen ser las localizaciones más frecuentes. Se manifiesta como dolor, tumefacción y aumento de la temperatura de la articulación con impotencia funcional con o sin traumatismo previo, y cuando aparece debe sospecharse y tratarse de forma inmediata para evitar un daño irreparable. Las hemartrosis repetidas producen una hipertrofia sinovial, que facilita nuevos sangrados, depósitos de hemosiderina, sinovitis crónica y, en pocos años, se desarrolla una artropatía grave irreversible⁽¹³⁾. La presentación de hematomas musculares, especialmente en el psoas-ilíaco y en el brazo, con compromiso vascular, y las hemorragias del SNC son otras de las manifestaciones clínicas graves que precisan un tratamiento sustitutivo de urgencia. Los pacientes con déficit moderado o leve suelen diagnosticarse más tarde y, en ocasiones, se detectan en análisis preoperatorios (Tabla IV)^(6,13).

Diagnóstico

El diagnóstico se establece por la disminución de la actividad del factor.

El déficit de FVIII o FIX produce una prolongación del TTPA con tiempo de protrombina normal. La confirmación se da cuando el nivel de actividad del factor –factor coagulante– es inferior al normal en dos determinaciones analíticas (<50% o 50 UI/dl), tanto por déficit de la proteína, como por alteración de su función. El diagnóstico diferencial principal se establece con la EVW, porque, como se ha comentado, el FVW transporta y estabiliza al FVIII evitando su degradación proteolítica y, por tanto, en esa enfermedad, los niveles de FVIII pueden ser bajos. Por eso, es necesario también determinar los niveles y función del FVW y, en especial, descartar el tipo 2N de EVW, si la herencia es autosómica(6,13).

Consejo genético^(6,13)

La hemofilia es una enfermedad hereditaria ligada al sexo con mutaciones espontáneas (de novo) en un tercio de los pacientes.

Es importante conocer si se trata de una nueva mutación o es un caso heredado para establecer un pronóstico frente a otros hijos. En los heredados, suele haber casos familiares. Debido a su transmisión por el cromosoma X, en un varón afecto todas sus hijas serán portadoras y no habrá hijos varones enfermos. Las mujeres portadoras tendrán un 50% de hijos varones afectos y un 50% de mujeres portadoras. Los árboles genealógicos pueden ayudar a establecer a las portadoras obligadas. También, se puede hacer un estudio de la actividad del FVIII o FIX en madres de varones enfermos graves, pues suelen estar disminuidos. El estudio genético es complejo, puesto que se han descrito más de 2.500 mutaciones diferentes, pero puede ayudar a confirmar o descartar las posibles portadoras. De forma excepcional, las mujeres pueden tener clínica y niveles bajos del FVIII o FIX, bien por el fenómeno de inactivación al azar de un cromosoma X (fenómeno de Lyon), por ser portadoras de anomalías en ambos genes, tanto de origen paterno como materno, o por enfermedad de Turner. Se puede realizar un diagnóstico prenatal por biopsia de vellosidad coriónica (10-14 semanas de gestación –SG–) o amniocentesis (15-20 SG). Es posible determinar el sexo del feto a las 7 SG por estudio de DNA fetal en sangre materna y evitar, si son mujeres, exploraciones más invasivas⁽¹⁴⁾. También, se ha desarrollado el diagnóstico genético pre-implantacional para elegir el embrión sano antes de su implantación en el útero⁽¹⁵⁾, aunque es una técnica controvertida por sus implicaciones éticas.

Tratamiento

El tratamiento principal es el empleo de concentrado plasmático inactivado o recombinante, de forma precoz en las hemorragias y/o de forma profiláctica (casos graves), aunque puede inducir al desarrollo de inhibidores. En la hemofilia A moderada o leve se puede emplear el DDAVP.

El tratamiento se basa en el empleo de FVIII o FIX recombinante altamente purificado, que evita la transmisión de posibles agentes infecciosos o priónicos, como ocurrió en el pasado, al no ser un producto biológico de origen humano y tener una muy escasa o nula contaminación proteica y celular humana o animal. Los derivados de origen plasmático también tienen un alto grado de seguridad por el proceso de inactivación viral⁽¹⁶⁾. Una unidad del concentrado/kg sube la actividad al 2% de FVIII y alrededor de 1% de FIX. La vida media es de 12 horas para el FVIII y de 18-24 h para el FIX, por lo que se necesitan dos infusiones/día para el FVIII y sólo una para el FIX. El nivel de hemostasia al que se debe llegar depende del tipo y gravedad de la hemorragia (Tabla III). Se debe emplear de forma precoz en las hemorragias para evitar mayor morbilidad.

El mayor avance en los últimos años ha sido el empleo profiláctico de factor en los casos graves, con infusiones 2-3 veces/semana de FVIII o dos/semana de FIX a partir de 1-2 años, porque eso evita el desarrollo de la artropatía hemofílica⁽¹⁷⁾, convirtiendo a los hemofílicos graves en moderados. Por eso, es eficaz la implantación de una vía central de acceso venoso para recibir el tratamiento domiciliario profiláctico o precoz en las hemorragias⁽¹³⁾. El mayor problema es el desarrollo de inhibidores (anticuerpos frente al FVIII o FIX) que aparecen en un 20-30% de los pacientes graves con hemofilia A y en un 5% de los que tienen hemofilia B⁽¹²⁾. En estos se puede utilizar el complejo protrombínico activado o el FVIIa recombinante, que actúan de by-pass generando trombina de forma directa sin necesidad de intervención del FVIII o FIX. También, se intenta la inducción de tolerancia inmune para poder emplear posteriormente el factor recombinante^(12,13,18).

En los hemofílicos A de moderados a leves, se puede emplear el DDAVP asociado o no a antifibrinolíticos (Tabla III) y otras medidas coadyuvantes comentadas en la EVW. El DDAVP en la hemofilia B es ineficaz.

Las vacunas rutinarias deben administrarse por vía subcutánea profunda o por vía convencional con la aguja más pequeña posible y aplicando posteriormente presión y frío local. Se recomienda vacunar además de la hepatitis A^(12,13).

Es importante potenciar la actividad física, para no contribuir al sobrepeso y a la limitación de movimientos a lo que son especialmente vulnerables⁽¹³⁾.

Función del pediatra de Atención Primaria

La sospecha diagnóstica de un trastorno hereditario de la coagulación se realiza, en primer lugar, en Atención Primaria. Para el diagnóstico de una posible EVW, es fundamental la historia clínica con preguntas adecuadas y una exploración física cuidadosa, que evitará ya, de entrada, referir al paciente y realizar pruebas adicionales si el sangrado no es clínicamente significativo y no existe historia familiar. Por otro lado, si el sangrado mucocutáneo es significativo, o aparecen hematomas musculares o hemartros, hay que realizar pruebas de cribado de la coagulación, que orientarán al diagnóstico. Hay que tener en cuenta que, si el trastorno es leve, las pruebas de cribado pueden ser normales por lo que, si la clínica de sangrado o la anamnesis familiar es significativa, habría que derivar al paciente para cuantificar el factor. Es necesario conocer los cuidados básicos que requieren estos pacientes en Atención Primaria (administración de vacunas, vacunaciones específicas –VHA–, normas de higiene dental, ejercicio, etc.) y conocer las bases de sus tratamientos, aunque deban ser derivados para su manejo por un hematólogo experto en trastornos de la coagulación.

Bibliografía

Los asteriscos reflejan el interés del artículo a juicio del autor.

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Bibliografía recomendada

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Resumen completo y actualizado de la fisiopatología, clasificación, genética, clínica, diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de von Willebrand con recomendaciones de manejo clínico basadas en la evidencia.

– Scott P, Montgomery RR. Hemorrhagic and thrombotic diseases. En: Kliegman RM, Behrman RE, Jenson HB, Stanton BF, eds. Nelson. Text Book of Pediatrics. 18ª edición. Philadelphia: Saunders/Elsevier; 2007. p. 2060-89.

Revisión bastante completa sin ser exhaustiva, ideal para un pediatra general, de la fisiología de la coagulación, estudios de laboratorio y principales enfermedades hemorrágicas y trombóticas en la infancia, con tablas de referencia de las pruebas de coagulación por edad.

– Arceci RJ, Hann IM, Smith OP. Pediatric Hematology. 3ª edición. Oxford: Blackwell Publishing; 2006.

Los 2 capítulos que hablan de esta patología se exponen de forma clara y completa y son de fácil lectura.

– Hoots WK, Shapiro AD. Clinical manifestations and diagnosis of hemophilia. Treatment of haemophilia. UpToDate version 19.3, septiembre 2011.

Revisión completa y actualizada y no demasiado exhaustiva.

 

Caso clínico

Niño de 9 años que acude al hospital de Móstoles por presentar sangrado gingival intermitente de al menos 12 horas de evolución. Afebril. No traumatismo previo. Nacido y seguido en otra Comunidad Autónoma. Aporta un informe con un estudio de coagulación realizado a los 4 años con los siguientes datos: plaquetas: 404.000; TP: 12,7 seg; act. protrombina 100%; TTPA: 74,1 seg (control: 28-38 seg); fibrinógeno: 354 mg/dl; FVIIIc: 3%; FvW:RCo: 5%; RIPA: muy disminuido respecto a control para todas las diluciones. Tiempo de hemorragia: >20 minutos. Antecedentes familiares Padres sanos de raza gitana, primos hermanos. Temporeros, se encuentran en nuestra comunidad por vendimia. No refieren manifestaciones hemorrágicas. Una tía paterna y otra materna con epistaxis. Una hermana de 5 años con el mismo problema de coagulación que el hermano, ha precisado ingresar por hemorragias y ha recibido transfusiones de sangre. Otros dos hermanos sanos. Padres no estudiados. Antecedentes personales Embarazo y parto normales. Intervenido de hernia inguinal a los 20 días de vida. Tuvo que ser reintervenido unos días después por sangrado de un vaso y precisó transfusión sanguínea. Al año y medio, episodio de epistaxis y gingivorragia importante por el que se llegó al diagnóstico. Varios ingresos posteriores por el mismo motivo en diferentes hospitales, y a los 5 años, por TCE. No antecedentes de hematomas musculares o hemartros. No transfusiones posteriores. Exploración física Sangrado gingival activo no importante. Caries dentales. Resto de exploración normal. Pruebas complementarias Hemograma: leucocitos: 8.640/µl; Hb: 9,7 g/dl; Hcto: 31%; VCM: 66,8 fl; plaquetas: 238.000/µl. Coagulación: TP: 14,1 seg; actividad de protrombina: 85%; INR: 1,12; TTPA: 61,2 seg. F VIIIc: 3%; factor VW:Ag: <1%. Estudio padres: Padre: tiempo de hemorragia: 13 minutos (normal <9 min); TP: 13,2 seg; act. protrombina: >100%; TTPA: 35 seg (N: 26-40); F VIIIc: 52% (N: 50-150%); factor VW:Ag: 39% (N: 50-150%). Madre: tiempo de hemorragia: 12,3 minutos; TP: 13,5 seg; act. protrombina: 98%; TTPA: 37,2 seg; F VIIIc: 82%; factor VW:Ag: 49%.

 

 

 

Temas de FC

H. González García

Unidad de Hemato-Oncología Infantil. Hospital Clínico Universitario. Valladolid

 

Resumen La base fisiopatológica de las anemias hemolíticas es la disminución de la vida media del hematíe, entonces la médula ósea incrementa la producción de eritrocitos y, como consecuencia, el recuento de reticulocitos en sangre periférica excede del 2%. Los procesos hemolíticos pueden medirse directamente determinando la supervivencia del eritrocito o indirectamente por el aumento de productos metabólicos de la hemólisis (bilirrubina indirecta), incremento de lacticodeshidrogenasa y reducción de haptoglobina. Las anemias hemolíticas pueden clasificarse en intrínsecas (congénitas) y extrínsecas (adquiridas). Las anemias hemolíticas congénitas se originan como consecuencia de anomalías hereditarias de las estructuras del hematíe, como la membrana, hemoglobina o enzimas eritrocitarias, e incluyen: la esferocitosis hereditaria, la enfermedad de células falciformes, las talasemias y las deficiencias de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa y piruvato cinasa. Las anemias hemolíticas adquiridas son el resultado de fuerzas o agentes que, por mecanismos inmunitario, químico o físico, dañan el eritrocito. Estas incluyen: las anemias hemolíticas autoinmunes, la anemia microangiopática, quemaduras graves y algunos agentes oxidantes.

 

Abstract The basic pathophysiology of the hemolytic anemias is a reduced erythrocyte lifespan, then the bone marrow increases its output of erythrocytes and as a result the reticulocyte count often exceeds 2 percent. A hemolytic process can be measured directly by determining erythrocyte survival or indirectly via the presence of increased levels of the metabolic products of hemolysis (increased indirect bilirubin), increased lactate dehydrogenase and reduced haptoglobin. The hemolytic disorders may be classified in intrinsic (congenital) and extrinsic (acquired). Congenital hemolytic anemias result from inherited abnormalities of the erythrocyte membrane, hemoglobin, or intracellular red cell enzymes, and include conditions such as hereditary spherocytosis, sickle cell disease and thalassemia, and glucose-6-phosphate dehydrogenase and pyruvate kinase deficiencies. Acquired hemolytic anemias result from forces or agents that immunologically, chemically, or physically damage the erythrocyte. These include autoimmune hemolytic anemias, microangiopathic anemia, severely burned and certain oxidant agents.

 

Palabras clave: Anemia; Anemia hemolítica; Infancia; Hemólisis.

Key words: Anemia; Hemolytic anemia; Childhood; Hemolysis.

 

Pediatr Integral 2012; XVI(5): 378-386

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Anemias hemolíticas en la infancia

 

Introducción. Síndrome hemolítico en la infancia^(1-4)

La hemólisis puede ser crónica, de predominio extravascular, o aguda, de predominio intravascular.

En las anemias hemolíticas, se produce una reducción de la vida media de los hematíes por destrucción eritrocitaria anormalmente elevada (hemólisis). La médula ósea intenta compensarla aumentando la producción eritroide, respuesta mediada por la eritropoyetina. Como consecuencia, aumenta el porcentaje de reticulocitos en sangre periférica (>2%) y se elevan los índices reticulocitarios. La bilirrubina no conjugada aumenta por incremento del catabolismo del hemo. Además, se produce disminución de la haptoglobina (alfa-globulina que se fija a las proteínas de la hemoglobina) al ser rápidamente depurada por el sistema mononuclear fagocítico (SMF) sobrepasándose la capacidad hepática en la síntesis.

Las manifestaciones clínicas y analíticas dependen de la cuantía y velocidad de la destrucción y del lugar predominante donde ocurre la hemólisis (Tabla I).

 

 

En la hemólisis crónica, la destrucción de los eritrocitos es, predominantemente, extravascular. Tiene lugar en el SMF del bazo, hígado y médula ósea, como en condiciones fisiológicas. La hemoglobina es degradada, dando lugar a bilirrubina, hierro y aminoácidos. Si la hemólisis es ligera, puede ser asintomática. Si es intensa, cursa con palidez por la anemia, ictericia moderada y esplenomegalia. Evolutivamente, pueden aparecer diversas manifestaciones dependiendo de la intensidad del proceso: litiasis biliar por hipercatabolismo hemoglobínico crónico, crisis de aplasia inducidas por infección por parvovirus B19, deformidades craneofaciales y de huesos largos por expansión del espacio medular óseo, hemocromatosis por aumento de absorción del hierro sumado al de las transfusiones, anemia megaloblástica por aumento del consumo de folatos, hiperesplenismo con pancitopenia e infecciones graves por gérmenes encapsulados. Analíticamente, se aprecia la anemia normocítica con reticulocitosis y elevación de la bilirrubina indirecta y de la lactatodeshidrogenasa (LDH). Cuando exista alteración en la morfología eritrocitaria característica, será orientadora del diagnóstico. En la orina, puede aparecer coluria por aumento de urobilinógeno, pero no aparecen ni bilirrubina ni hemoglobina.

La hemólisis aguda se produce en el interior de los vasos sanguíneos. Si la cantidad de hemoglobina liberada supera la capacidad de fijación de la haptoglobina, la hemoglobina libre restante atraviesa los glomérulos, es catabolizada por las células tubulares y el hierro resultante se incorpora a las proteínas de depósito (ferritina y hemosiderina). La presencia de hemosiderina en la orina indica que existe una considerable cantidad de hemoglobina libre circulante que se ha filtrado en el riñón. Cuando se supera la capacidad de absorción de las células tubulares aparece hemoglobinuria. La existencia de hemoglobinuria es un signo de hemólisis intravascular intensa. Clínicamente, se caracteriza por: palidez, subictericia, taquicardia, debilidad, hipotensión y orina muy oscura. En los exámenes analíticos, se evidencian anemia aguda, normocítica con reticulocitosis menos intensa que en la hemólisis crónica, ligera hiperbilirrubinemia no conjugada, disminución intensa de la haptoglobina y elevación de la LDH. En la orina, se identifica hemosiderina y hemoglobina.

Clasificación de las anemias hemolíticas^(5,6)

De acuerdo con su etiología, las anemias hemolíticas se clasifican en congénitas (intrínsecas) y adquiridas (extrínsecas) (Tabla II).

 

 

Anemias hemolíticas congénitas

Anemias hemolíticas congénitas por alteración de la membrana del hematíe^(1,2,7,8)

La esferocitosis hereditaria cursa con un síndrome hemolítico crónico sobre el que pueden aparecer crisis aplásicas y crisis hemolíticas.

La membrana del hematíe está formada por una doble capa fosfolipídica y las proteínas integrales y estructurales que constituyen el citoesqueleto (Fig. 1). Los defectos en la composición proteínica de la membrana producen desacoplamiento entre la bicapa lipídica y el esqueleto, acarreando la pérdida de la forma del hematíe, se reduce su deformabilidad para el paso por áreas de la microcirculación del bazo y una mayor permeabilidad a cationes. Todo esto condiciona una reducción de la vida del eritrocito.

 

 

En la tabla III, se resumen los genes que codifican las principales proteínas de membrana y las enfermedades asociadas a sus correspondientes alteraciones.

 

 

Esferocitosis hereditaria

La esferocitosis hereditaria (EH) es la anemia hemolítica congénita más frecuente en nuestro país. La máxima frecuencia se encuentra en los países del norte de Europa (1 por 5.000 habitantes). La herencia es autosómica dominante en el 75% de los casos y recesiva en el 25%. Los defectos moleculares más frecuentes son las mutaciones en los genes que codifican la síntesis de la ankirina (mas del 50% de casos) (Tabla III).

La ausencia de interacciones adecuadas del esqueleto del hematíe con pérdida progresiva de elementos de las capas lipídicas por microvesiculación dan lugar a la forma esferocítica (pérdida de área de superficie sin perder volumen).

Clínicamente la EH puede manifestarse con una gravedad muy variable. Los pacientes afectados pueden permanecer asintomáticos, sin anemia, con hemólisis mínima, detectándose con motivo de estudios familiares o tras presentar una litiasis biliar en la edad adulta (formas leves). La forma más frecuente de presentación se detecta en los primeros años de vida con anemia, esplenomegalia e ictericia que, ocasionalmente, requiere alguna transfusión (formas moderadas). Muy poco frecuentes son los pacientes con anemia y hemólisis graves, con requerimientos transfusionales frecuentes (formas graves). Las formas sintomáticas pueden debutar en el periodo neonatal como enfermedad hemolítica no inmune. Puesto que en el recién nacido con EH las pruebas de fragilidad osmótica y el examen morfológico a menudo no son concluyentes, se aconseja realizar seguimiento, estudio familiar y evaluación posterior de los niños con antecedente de hiperbilirrubinemia y anemia neonatal no inmune.

En la evolución de los pacientes con EH, la anemia puede intensificarse y agravarse por varios motivos. Debido al aumento de actividad de la médula ósea, los niños con EH son muy susceptibles a las crisis aplásicas, sobre todo desencadenadas por la infección por parvovirus y a las crisis hemolíticas asociadas a otras infecciones víricas. En el curso de la enfermedad, la mitad de los pacientes no esplenectomizados sufren litiasis biliar (cálculos de bilirrubinato cálcico).

En la analítica de los pacientes sintomáticos, las tasas de hemoglobina suelen oscilar entre 6 y 10 g/dl. El volumen corpuscular medio es normal, pero la concentración de hemoglobina corpuscular media suele estar aumentada. En el frotis sanguíneo, se aprecian esferocitos. La fragilidad osmótica está aumentada. Puede completarse el diagnóstico mediante el estudio de las proteínas de membrana de los hematíes y el diagnóstico molecular de las mutaciones genéticas, en laboratorios especializados.

La esplenectomía, por vía laparoscópica, está indicada en las formas moderadas y graves de la enfermedad. Elimina la anemia y la amenaza de las crisis aplásicas, reduce la tasa de reticulocitos y previene los cálculos biliares. Se aconseja realizarla siempre en niños mayores de tres años y, si es posible, después de los 5 a 9 años. Antes de la cirugía, se administran vacunas frente a gérmenes encapsulados y después profilaxis con penicilina hasta la edad adulta. Los riesgos y complicaciones de la esplenectomía incluyen las infecciones graves y la tendencia a la enfermedad tromboembólica por la trombocitosis y otros factores. Hasta la esplenectomía, los niños pueden requerir algunas transfusiones y tratamiento con ácido fólico para evitar la reducción de la eritropoyesis.

Anemias hemolíticas congénitas por trastornos enzimáticos del eritrocito^(1,2,4,8-10)

Las crisis hemolíticas desencadenadas por agentes oxidantes son características del déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenada.

Varios defectos enzimáticos eritrocitarios producen anemias hemolíticas congénitas, siendo los más frecuentes el déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y el déficit de piruvato cinasa (Fig. 2).

 

 

Déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenada

En la ruta metabólica del cortocircuito de las pentosas, se produce nicotinamida adenindinucleótido fosfato reducido (NADPH), reacción mediada por la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) (Fig. 2). El NADPH es necesario para mantener el glutatión reducido, que protege la hemoglobina de la acción oxidativa del peróxido de hidrógeno. Cuando disminuye el glutatión reducido, la hemoglobina desnaturalizada precipita (cuerpos de Heinz) y se produce la hemólisis.

Esta deficiencia enzimática tiene una herencia ligada al cromosoma X, afecta a más de 200 millones de personas en el mundo y es un ejemplo de “polimorfismo equilibrado”, por la ventaja evolutiva de resistencia al paludismo falciparum en las mujeres heterocigotas, que contrarresta el pequeño efecto negativo de los varones hemicigotos afectados. Se ha clonado y secuenciado el gen responsable y están descritas más de 100 variantes enzimáticas distintas.

Clínicamente, el déficit de G6PD es responsable de dos síndromes clínicos: una anemia hemolítica episódica intravascular inducida por agentes oxidantes y una anemia hemolítica crónica espontánea no esferocítica.

Las tres variantes más frecuentes del enzima que dan lugar a crisis hemolíticas desencadenadas por agentes oxidantes son la africana, la mediterránea y la oriental. Los síntomas aparecen uno o dos días después de haber ingerido las sustancias oxidantes (aspirina, sulfamidas, primaquina, vitamina K, habas frescas, etc.) o de iniciarse una infección vírica o bacteriana. En las formas graves, la anemia intensa puede poner en peligro la vida. Los cuerpos de Heinz aparecen durante las crisis y, como las células que los contienen son eliminadas con rapidez de la circulación, pueden dejar de verse después de 2 ó 3 días. Es frecuente que la primera manifestación de un déficit de G6PD sea en forma de ictericia neonatal, más aún si a la madre antes del nacimiento o al recién nacido se les administran fármacos oxidantes.

El diagnóstico depende de la demostración de la disminución de actividad del enzima en los eritrocitos, más evidente después de varias semanas del episodio hemolítico, cuando remite la intensa reticulocitosis, porque las células jóvenes poseen una actividad enzimática mayor.

La mejor medida terapéutica es la prevención de los episodios hemolíticos en los pacientes predispuestos evitando la exposición a agentes oxidantes. La esplenectomía en las formas de hemólisis crónica no está generalmente indicada.

Deficiencia de piruvato cinasa

En la deficiencia de piruvato cinasa (PK) se altera la generación de ATP y los eritrocitos no pueden mantener su contenido de agua y de potasio, se vuelven rígidos y su vida media disminuye. La deficiencia de PK se hereda como un trastorno autosómico recesivo y se debe a mutaciones del gen PKLR localizado en el cromosoma 1q12. Las personas homocigotas presentan reducción marcada de la actividad PK en los eritrocitos o la producción de un enzima anormal con actividad disminuida. Generalmente, se asocia a un síndrome hemolítico crónico, con tasas de hemoglobina entre 8 y 12 g/dl, en general sin necesidad de transfusiones. El diagnóstico precisa la demostración de una marcada reducción de la actividad PK eritrocitaria. En estos pacientes está indicada la esplenectomía.

Anemias hemolíticas congénitas por alteraciones de la hemoglobina^(2,4,11-14)

En la talasemia, existe déficit de producción de una de las cadenas de globina; en la drepanocitosis, una sustitución de un aminoácido por otro en la globina.

La hemoglobina A1 del adulto es una hemoproteína tetramétrica (a2:ß2). El gen estructural de la a-globina está duplicado (a1 y a2) y se encuentra en el cromosoma 16, por lo que cada célula diploiede contiene 4 copias. Existe un solo gen funcional de la ß-globina en el cromosoma 11, por lo que la célula diploide tiene dos genes ß (Fig. 3).

 

 

Las alteraciones en la síntesis de hemoglobina que dan lugar a anemias hemolíticas congénitas pueden ser de dos tipos: las talasemias, por déficit de producción de una de las cadenas de globina, y las alteraciones estructurales, por síntesis de cadenas de globina anómala por sustitución de uno o más aminoácidos.

En la actualidad, aproximadamente un 5% de la población mundial es portadora de un gen de la hemoglobina potencialmente patológico. Como los portadores sanos (25% en algunas poblaciones) se encuentran protegidos frente a los efectos mortales del paludismo, estas anemias hereditarias estaban inicialmente confinadas a las regiones tropicales y subtropicales, donde presentan una alta incidencia. El aumento mundial de las migraciones ha introducido las hemoglobinopatías en muchas zonas donde originalmente no eran endémicas.

Talasemias

Son un grupo de enfermedades genéticas, de herencia autosómica recesiva, que se caracterizan por una reducción en la síntesis de uno de los dos tipos de cadenas globínicas, creando un desequilibrio entre ambas, que condiciona la disminución de la vida media del hematíe. Dependiendo del tipo de cadena de globina afectada, se denominan alfa o betatalasemias. El término talasemia se deriva del griego “talaza”, que significa mar, debido a la alta frecuencia en los individuos que viven alrededor del Mediterráneo.

Alfatalasemias

Se conocen más de 30 mutaciones o deleciones que afectan a uno o a los dos genes de a-globina. Dado que las cadenas alfa son necesarias para la eritropoyesis fetal y la producción de Hb F, las alfatalasemias pueden ser sintomáticas intraútero. La presencia de dos genes a condiciona la presencia de las combinaciones genotípicas que se correlacionan con fenotipos clínicos específicos dependiendo de la capacidad de síntesis de cadenas (Tabla IV): deleción de los cuatro genes: (–/–) (Hydrops fetalis). Deleción de tres genes: (–/-a) [enfermedad de la HbH (ß4)]. Deleción de dos genes: (-a/-a) o (–/aa) (talasemia a minor). Deleción de un solo gen: (-a/aa) (portadores silentes).

 

 

Betatalasemias

Se conocen más de 200 mutaciones que afectan al gen de la ß-globina, algunas condicionan imposibilidad de producir cadenas ß (ß0) y otras, reducción en su síntesis (ß+). Las betatalasemias también incluyen cuatro fenotipos clínicos de intensidad creciente (Tabla IV) que no se correlacionan con el número de genes afectados.

En la ß talasemia maior, la anemia es grave, con dependencia transfusional, y corresponden a pacientes homocigotos con genotipos ß0/ß0 y ß+/ß0. Se produce un exceso de cadenas de globina a, se forman tetrámeros de globina a (a4) que alteran las interacciones de la membrana del hematíe, acortando la vida media eritrocitaria. Las cadenas de globina ? y d se forman en cantidades superiores a las normales, con aumento de Hb F y Hb A2. En la médula ósea, las mutaciones talasémicas condicionan interrupción de la maduración eritroide (eritropoyesis ineficaz); por lo que, a pesar de una médula ósea hiperactiva y focos de eritropoyesis extramedular, el paciente no consigue una adecuada respuesta reticulocitaria (menor al 8%) y la anemia es grave. Durante los primeros meses de edad, en los que la hemoglobina predominante es la Hb F, los lactantes pueden estar asintomáticos. Los hallazgos clásicos, como la facies típica (por expansión del diploe maxilar y frontal), las fracturas patológicas, el retraso de crecimiento y la hepatoesplenomegalia masiva se aprecian en países en vías de desarrollo. La palidez, la ictericia y la hemosiderosis son responsables de la coloración pardo-verdosa de la piel. Con el tratamiento transfusional, frecuentemente al menos mensual, muchas de esas características son menos graves. Sin embargo, la terapia transfusional crónica y el aumento de absorción de hierro intestinal complica con hemosiderosis la evolución (endocrinopatías, disfunción cardiaca y hepática). El aumento de hierro sérico no unido a la transferrina (hierro lábil o NTBI) es el que produce las lesiones que deben tratar de evitarse mediante quelación (desferroxamina, deferiprona y deferasirox). La esplenectomía se realiza cuando existe hiperesplenismo. El aporte de ácido fólico previene la anemia megaloblástica. El trasplante de médula ósea de hermano HLA compatible en niños menores de 15 años sin hemosiderosis es curativo.

En la ß talasemia intermedia la anemia en menos intensa. Los niños con ß talasemia minor son, a menudo, diagnosticados de ferropenia por la microcitosis e hipocromía detectada en los análisis, que es la única manifestación. Tras el tratamiento con hierro, persisten las alteraciones y son diagnósticas las determinaciones de Hb A2 y HbF, que se encuentran elevadas. Las formas silentes de ß talasemia son identificadas en los estudios genéticos familiares (Tabla IV).

Alteraciones estructurales de la hemoglobina

Existen variadas clases de mutaciones puntuales que originan síntesis de cadenas de globina anómala que dan lugar a formas de hemoglobina distinta a la normal (Hb S, Hb C, Hb E, Hb D), pero, por su frecuencia e importancia, destaca la drepanocitosis.

Anemia falciforme. Drepanocitosis

Es una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por la presencia de hemoglobina S (Hb S) en el hematíe. La Hb S es el resultado del cambio de un ácido glutámico por valina en la cadena de ß-globina. Los enfermos pueden ser homocigotos (Hb SS) o dobles heterocigotos (heterocigotos compuestos) cuando presentan en un alelo el gen anormal de la Hb S y, en el otro alelo, otro gen anormal que afecta a la cadena de ß-globina estructural o talasémico (Hb SC, Hb S/ß0 talasemia, Hb S/ß+ talasemia). Las formas graves corresponden a los genotipos Hb SS y Hb S/ß0 talasemia. Los heterocigotos, con rasgo drepanocítico (Hb AS), son portadores asintomáticos.

La Hb S se caracteriza por polimerizarse con la desoxigenación, lo que altera su solubilidad y distorsiona al hematíe, que se hace rígido, adoptando la forma de hoz (falciformación), lo que impide su circulación por la red microvascular (vasooclusión) y favorece su destrucción (anemia hemolítica). El exceso de hematíes falciformes sobrepasa la capacidad de filtro esplénico que, junto con el bloqueo del sistema mononuclear fagocítico, por la hiperhemólisis y los infartos esplénicos, acaban interfiriendo la actividad inmunológica del bazo (asplenia funcional), incrementándose la susceptibilidad a infecciones.

Los pacientes se hacen sintomáticos a partir de los 4-6 meses, cuando disminuyen los niveles de Hb F. Clínicamente, se caracteriza por un estado de anemia hemolítica crónica con tasas de hemoglobina entre 6 y 9 g/dl, que no es dependiente de transfusiones rutinarias, con la morfología falciforme característica, sobre el que presentan, con una frecuencia e intensidad variables, diversos tipos de crisis o complicaciones. Las crisis dolorosas vasooclusivas son las más frecuentes. Son crisis dolorosas que pueden afectar a extremidades (dactilitis) y a cualquier órgano o víscera, pueden ir acompañadas de fiebre y precisan tratamiento analgésico (a veces, mórficos) y antibiótico. Las crisis de dolor abdominal pueden hacer pensar en abdomen agudo quirúrgico y, en general, deben tratarse con medidas conservadoras. Los episodios febriles pueden deberse a infecciones graves por gérmenes encapsulados (neumococo, Haemophilus influenzae y Salmonella). Se aconseja prevenirlas mediante la administración de vacunas y también de penicilina oral durante los primeros 3-5 años de vida. Las crisis de anemia aguda con tasas de hemoglobinas inferiores a 6 g/dl pueden aparecer como consecuencia de un secuestro esplénico, con aumento agudo de tamaño del bazo, signos de hipovolemia, aumento de reticulocitos y descenso de la hemoglobina y plaquetas. El tratamiento consiste en reposición hidroelectrolítica y transfusión. La anemia aguda que requiera transfusión también puede deberse a una crisis aplásica producida por infección por parvovirus. El síndrome torácico agudo es una complicación grave. Cursa con fiebre, tos, disnea, dolor y prueba de un nuevo infiltrado en la radiografía de tórax. El tratamiento incluye transfusiones y, en casos graves, exanguinotransfusión. Los infartos cerebrales pueden afectar a algunos pacientes de forma sintomática (8-10%) o de forma asintomática (20%). A partir de los tres años de edad, se recomiendan exploraciones seriadas con Doppler transcraneal para evaluar el riesgo de ictus y prevenirlo con transfusiones, para mantener tasas de HbS <30%. El priapismo es frecuente en niños mayores y, en ocasiones, si no cede con medidas generales y analgesia, puede precisar transfusión.

Además del tratamiento de las complicaciones descritas, actualmente en los niños con drepanocitosis se valora el tratamiento con hidroxiurea (eleva los valores de HbF y reduce las crisis vasooclusivas y el síndrome torácico) y el trasplante de médula ósea en pacientes con complicaciones graves que dispongan de un donante familiar.

Diagnóstico en hemoglobinopatías

Cuando por la clínica o los hallazgos analíticos se sospecha una hemoglobinopatía, se indica la realización de técnicas de electroforesis de hemoglobinas y cromatografía líquida de alta resolución, capaces de detectar la presencia y cuantificación de los distintos tipos de hemoglobinas. El cribado neonatal para drepanocitosis ya se realiza en algunas comunidades autónomas con altas tasas de inmigración. En la actualidad, están disponibles para el diagnóstico clínico, el diagnóstico prenatal y consejo genético las determinaciones genéticas mediante técnicas de biología molecular.

Anemias hemolíticas adquiridas(1,5,8,15,16)

La anemia hemolítica autoinmune presenta la prueba de Coombs directa positiva y se manifiesta por un síndrome hemolítico agudo.

Anemias hemolíticas adquiridas inmunitarias

En ellas, se produce una lesión de la membrana por anticuerpos de naturaleza IgG (que, preferentemente, actúa a =37°C de temperatura) o IgM (más activos a temperaturas frías) con o sin la activación del complemento. El diagnóstico se establece por una prueba de antiglobulina directa (test de Coombs) positiva, que detecta el revestimiento de inmunoglobulinas o componentes del complemento en la superficie del hematíe.

La más importante en Pediatría es la enfermedad hemolítica neonatal por mecanismo isoinmune por paso transplacentario de anticuerpos maternos activos frente a los eritrocitos del feto.

En las anemias hemolíticas autoinmunes por anticuerpos calientes, los anticuerpos, habitualmente IgG, reaccionan contra antígenos comunes de la membrana del hematíe, como las proteínas Rh. La mayoría son idiopáticas, sin causa subyacente y, más raramente, secundarias a enfermedades autoinmunes, síndromes linfoproliferativos o tumores. Clínicamente, se presentan, precedidas de una infección generalmente viral, como un síndrome hemolítico agudo (palidez, ictericia, fiebre y hemoglobinuria). En la analítica, se aprecia anemia intensa, esferocitosis y reticulocitosis. El recuento de plaquetas habitualmente es normal, salvo que asocie púrpura trombopénica inmunitaria (síndrome de Evans). La mayoría de las formas idiopáticas responden bien a la corticoterapia, siendo el pronóstico favorable. En las formas secundarias, el pronóstico depende de la enfermedad primaria.

En las anemias hemolíticas autoinmunes por anticuerpos fríos (aglutininas frías), los anticuerpos de tipo IgM reacccionan contra el sistema antigénico eritrocitario I/i. Hay formas primarias y secundarias a infecciones por Mycoplasma y Epstein-Barr, fundamentalmente. Se manifiestan por un síndrome hemolítico agudo menos sensible a los corticoides pero, generalmente, autolimitado y prevenible, evitando la exposición al frío. Una forma especial es la hemoglobinuria paroxística por frío, en la que la hemolisina de Donalh-Landsteiner (IgG que reacciona a bajas temperaturas) fija grandes cantidades de complemento a temperaturas frías y los eritrocitos se hemolizan cuando la temperatura aumenta.

El mecanismo de hemólisis de las anemias hemolíticas inmunes desencadenadas por medicamentos puede ser por mecanismo de hapteno, formación de complejos inmunes o un verdadero mecanismo autoinmune.

Anemias hemolíticas adquiridas no inmunitarias

Dentro de las anemias hemolíticas de causa mecánica en niños, destaca la microangiopática del síndrome hemolítico-urémico, la coagulación intravascular diseminada, portadores de válvulas cardiacas mecánicas y hemangiomas gigantes. Se caracterizan por el hallazgo de esquistocitos (hematíes fragmentados) en las extensiones de sangre.

Infecciones como la malaria, quemaduras graves y agentes tóxicos, como el arsénico o agentes oxidantes, pueden producir cuadros hemolíticos.

Bibliografía

Los asteriscos reflejan el interés del artículo a juicio del autor.

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Bibliografía recomendada

– Ortega JJ. Anemias hemolíticas. An Pediatr Contin. 2004; 2(1): 12-21.

Didáctica actualización de las anemias hemolíticas, realizada por uno de los pioneros de la Oncohematología en nuestro país.

– Recht M. Overview of hemolytic anemias in children. UpToDate v. 19.3. [Actualizado el 3/10/2011; consultado el 10/12/2011]. Disponible en: www.uptodate.com.

Una muy interesante actualización de las anemias hemolíticas en la infancia. Al tratarse de una publicación electrónica, de una forma muy ágil se enlaza con temas relacionados. Se actualiza al menos 1 vez al año, en inglés.

– Cunningham MJ, Sankaran VG, Nathan DG, Orkin SH. The thalassemias. En: Orkin SH, Nathan DG, et al., eds. Nathan and Oski`s Hematology of Infancy and Childhood. 7th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2009. p. 1015-106.

Exhaustiva revisión sobre los aspectos genéticos y clínicos de las talasemias.

– Cela E, Cervera A, et al. Guía de práctica clínica sobre enfermedad de células falciformes. Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátrica SEHOP-2010. Edición 2010. Disponible en: www.SEHOP.org.

Imprescindible guía clínica para el médico que atienda a pacientes con drepanocitosis. Contiene todos los aspectos asistenciales, información para familias y hoja informativa para llevar a Urgencias a los niños.

– Aladjidi N, Leverger G, Leblanc T, et al. New insights into childhood autoimune hemolytic anemia: a French national observational study of 265 children. Haematological. 2011; 96(5): 655-63.

Importante estudio multicéntrico francés donde se describen las formas de presentación y evolución de 256 casos de anemia hemolítica autoinmune en la infancia. Los autores concluyen que la buena evolución de los pacientes es lo más frecuente, salvo que se asocie una enfermedad autoinmune de base.

 

Caso clínico

Paciente varón que consulta a su pediatra de Centro de Salud a los dos años de edad por palidez cutánea, ictericia y orinas más oscuras coincidiendo con las infecciones respiratorias. En los antecedentes familiares, destaca la presencia en el padre de esferocitosis hereditaria y esplenectomía a los 12 años de edad. Abuelo paterno: esferocitosis hereditaria y litiasis biliar intervenida. Dos tíos paternos y tres primos paternos afectados de esferocitosis hereditaria. Antecedentes personales: primero y único de la serie. Embarazo normal, parto a las 40 semanas de gestación, eutócico, cefálico, espontáneo. Ictericia neonatal que precisó fototerapia durante 4 días. Lactancia mixta desde el nacimiento con introducción sin incidencia de alimentación complementaria. Desarrollo psicomotor normal. Vacunación correcta. En la anamnesis dirigida, la madre refiere color de la orina desde lactante como el té, siendo más oscura cuando coincide una infección. En la exploración física, destaca la presencia de palidez de mucosas, subictericia conjuntival y esplenomegalia de 3,5 cm.