Temas de FC

V. Cantarín Extremera, A. Duat Rodríguez

FAE Sección de Neuropediatría. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid

Resumen Los síndromes neurocutáneos constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades genéticas caracterizadas por la afectación simultánea del sistema nervioso central y la piel. Entre los más destacables en la población pediátrica se encuentran: la neurofibromatosis tipo 1 (NF1), el complejo de esclerosis tuberosa (CET), el síndrome de Sturge-Weber (SSW) y la incontinencia pigmentaria (IP). La NF1, asociada a variantes patogénicas en el gen NF1, se caracteriza por manchas “café con leche”, neurofibromas y un riesgo incrementado de glioma del nervio óptico. El CET, consecuencia de mutaciones en TSC1 o TSC2, presenta diferentes tipos de lesiones cutáneas, como máculas hipomelanóticas o angiofibromas, lesiones cerebrales, renales, oftalmológicas y cardiacas, además de epilepsia y trastornos del neurodesarrollo. El SSW se debe a mutaciones somáticas en GNAQ y se manifiesta con la típica mancha en vino de Oporto, angiomatosis leptomeníngea y glaucoma. La IP, enfermedad ligada al cromosoma X, por mutaciones en IKBKG, afecta predominantemente a mujeres y presenta lesiones cutáneas evolutivas junto con posible compromiso neurológico y oftalmológico. El reconocimiento clínico precoz, frecuentemente a partir de hallazgos dermatológicos, por parte del pediatra, es fundamental para el diagnóstico e intervención oportunos. Existen terapias dirigidas, como los inhibidores de mTOR o MEK en casos seleccionados.

 

Abstract Neurocutaneous syndromes represent an heterogeneous group of genetic disorders characterized by simultaneous involvement of the central nervous system and the skin. Among the most relevant in the pediatric population are Neurofibromatosis type 1 (NF1), Tuberous Sclerosis Complex (TSC), Sturge-Weber Syndrome (SWS), and Incontinentia Pigmenti (IP). NF1, associated with pathogenic variants in NF1 gene, is characterized by café-au-lait macules, neurofibromas, and an increased risk of optic pathway glioma. TSC, resulting from mutations in TSC1 or TSC2 genes, presents with various types of skin lesions such as hypomelanotic macules and facial angiofibromas, along with cerebral, renal, ophthalmologic, and cardiac involvement, in addition to epilepsy and neurodevelopmental disorders. SWS is caused by somatic mutations in GNAQ gene and manifests with the characteristic port-wine stain, leptomeningeal angiomatosis, and glaucoma. IP, an X-linked condition caused by mutations in IKBKG, predominantly affects females and presents with stage-specific cutaneous lesions as well as potential neurological and ocular involvement. Early clinical recognition, often initiated through dermatological findings by the pediatrician, is crucial for timely diagnosis and intervention. Targeted therapies, such as mTOR or MEK inhibitors, are available for selected cases.

 

Palabras clave: Síndromes neurocutáneos; Neurofibromatosis tipo 1; Esclerosis tuberosa; Síndrome de Sturge-Weber; Incontinencia pigmentaria.

Key words: Neurocutaneous syndromes; Neurofibromatosis type 1; Tuberous sclerosis complex; Sturge-Weber syndrome; Incontinentia pigmenti.

 

Pediatr Integral 2025; XXIX (6): 450 – 461

 

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Síndromes neurocutáneos

https://doi.org/10.63149/j.pedint.71

Introducción

Los trastornos neurocutáneos son enfermedades multisistémicas caracterizadas por afectación del sistema nervioso central y la piel, principalmente. Presentan herencias variadas o aparición esporádica, con manifestaciones progresivas y fenotipos diversos. El reconocimiento clínico precoz, especialmente mediante el examen cutáneo, es esencial para orientar el tratamiento.

Los trastornos neurocutáneos son un grupo de enfermedades genéticas con afectación predominante del sistema nervioso central y la piel, debido a su origen común en el tejido ectodérmico primitivo. Se debe tener en cuenta que los síntomas y signos suelen aparecer de forma progresiva desde el nacimiento hasta la edad adulta, con una expresión fenotípica variable incluso dentro de una misma familia, lo que puede condicionar un reto diagnóstico. Los pediatras deben estar familiarizados con los trastornos neurocutáneos más frecuentes, ya que un simple examen cutáneo puede abrir un diagnóstico diferencial y conducir a una mejor atención del paciente. El tratamiento suele ser sintomático, si bien los avances en el conocimiento de la fisiopatología han conllevado el desarrollo de terapias específicas para muchas de las complicaciones que presentan(1,2).

Se conocen más de cincuenta síndromes neurocutáneos, pero nos centraremos en describir los más frecuentes en la edad pediátrica.

Neurofibromatosis tipo 1

Introducción

La neurofibromatosis tipo 1 es una enfermedad multisistémica caracterizada por manchas “café con leche” (MCCL), neurofibromas y mayor riesgo de desarrollo tumoral, cuya morbimortalidad está asociada a las complicaciones multisistémicas que pueden aparecer a lo largo de su evolución.

La neurofibromatosis tipo 1 (NF1) es el síndrome neurocutáneo más frecuente, afectando a 1 de cada 3.000 a 4.000 nacidos vivos. El gen responsable (NF1) se localiza en el cromosoma 17q11.2 y en el 50 % de los casos se ve alterado por mutaciones de novo; el resto, con un patrón de herencia autosómica dominante. Se trata de un gen supresor de tumores que sintetiza una proteína denominada neurofibromina que ayuda a regular el ciclo celular inhibiendo las vías de señalización RAS/MAPK (mitogen activated protein kinase pathway) y PI3K-AKT-mTOR (phosphatidylinositol 3-kinase–Akt signaling-mammalian target of rapamycin pathway). Cuando estas vías no se controlan, aumenta el riesgo de formación de tumores, como sucede en los pacientes con NF1(2).

Manifestaciones clínicas

Las manifestaciones clínicas de la NF1 son extremadamente variables, tanto en función del individuo como de la edad (Fig. 1) y consisten en: MCCL, efélides axilares e inguinales, neurofibromas periféricos y nódulos de Lisch. Las complicaciones severas afectan a una minoría de pacientes; sin embargo, es lo que va a condicionar la morbimortalidad de esta enfermedad(3).

Dentro de las manifestaciones clínicas destacamos:

• Fenotipo de rasopatía: macrocefalia, talla baja, rasgos faciales sutiles (hipertelorismo con fisuras palpebrales antimongoloides, epicantus, ptosis y orejas en rotación posterior con hélix engrosada) y anomalías torácicas (pectus carinatum y excavatum)(3).

• Manifestaciones cutáneas: son características: las MCCL (100 %) (número ≥ 6); las efélides o pecas, que son MCCL de pequeño tamaño localizadas en pliegues axilares e inguinales (Fig. 2); los nevus anémicos (50 %), máculas pálidas de contorno polilobulado muy sutiles, generalmente en la región preesternal, que se ponen de manifiesto al frotar ligeramente la zona; y los xantogranulomas juveniles, que consisten en una pápula anaranjada, solitaria o múltiple, en cualquier localización corporal(3,4).

• Manifestaciones esqueléticas: destacan las displasias de huesos largos, del esfenoides, vertebrales y pseudoartrosis, pudiendo causar deformidades. Con frecuencia, padecen escoliosis, principalmente cervical o torácica superior(3,4).

• Manifestaciones oculares: los nódulos de Lisch son hamartomas del iris pigmentados y asintomáticos, que aumentan en número y tamaño con la edad(3,4).

• Manifestaciones neurológicas: las alteraciones del aprendizaje y el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) suponen el mayor problema evolutivo de los niños con NF1. A nivel del sistema nervioso central (SNC), se describe la malformación de Arnold Chiari tipo I, la hidrocefalia, lesiones cerebrovasculares (estenosis, aneurismas o síndrome de moyamoya) y las características hiperseñales en las secuencias T2 de la resonancia magnética (RM) craneal o UBOs (unidentified bright objects), correspondiendo a áreas de vacuolización intramielínica, no asociándose a alteraciones clínicas(3,4).

• Neurofibromas: son los tumores más frecuentes en la NF1 y pueden aparecer en cualquier localización. Aunque benignos, según el tamaño y la localización, pueden causar complicaciones, como dolor y deformidades. En ocasiones, se palpan más que se ven. Algunos, histológicamente, corresponden a neurofibromas plexiformes, lo que será relevante para el tratamiento. La transformación maligna de un neurofibroma a un neurofibrosarcoma es rara en la infancia, pero los síntomas de alarma incluyen: aumento brusco de tamaño, cambio de textura (aumento de la consistencia), dolor intenso y sintomatología neurológica distinta de la habitual(3).

• Gliomas de la vía óptica (GVO): tumor más frecuente del SNC, afectando hasta un 30 % de los niños con NF1. La mayoría son asintomáticos con una evolución estable, pero un 7-17 % pueden producir síntomas (disminución de agudeza visual uni o bilateral, proptosis, estrabismo, nistagmo etc…)(3).

• Otras: alteraciones en el crecimiento, pubertad, osteoporosis o alteraciones en el sistema cardiovascular, preferentemente displasias arteriales fibromusculares. La hipertensión arterial que puede producirse puede ser de causa idiopática, por un feocromocitoma, o secundaria a una vasculopatía renal o aórtica(3).

Diagnóstico

El diagnóstico de la NF1 se establece mediante una serie de criterios clínicos. Algunas manifestaciones tempranas en niños pequeños, aunque no recogidas entre los criterios diagnósticos, pueden ser altamente sugestivas de NF1.

El Instituto Nacional de Salud de EE.UU. definió en 1988 un consenso de criterios clínicos para el diagnóstico de NF1, actualizados en 2021(5) (Tabla I). En lactantes y niños pequeños debemos buscar otras manifestaciones, como neurofibromas plexiformes superficiales congénitos, nevus anémicos, xantogranuloma juvenil o la presencia de un fenotipo de rasopatía. La confirmación molecular puede llevar al diagnóstico hasta en un 95 %.

 

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial de la NF1 se establece con otras enfermedades que presentan MCCL, tumores u otras rasopatías.

Además de considerar otras condiciones pigmentarias, enfermedades que presenten MCCL o enfermedades que causen tumores, en la infancia debemos pensar en otras rasopatías, principalmente el síndrome de Legius, caracterizado por MCCL y efélides, sin neurofibromas ni gliomas ópticos(3).

Tratamiento

Los pacientes con NF1 requieren una atención integral con la que detectar desde los problemas de aprendizaje o el TDAH hasta síntomas derivados de las manifestaciones tumorales que requieran de otras intervenciones farmacológicas o quirúrgicas(6). El selumetinib, inhibidor de MEK, está autorizado en niños mayores de 2 años con neurofibromas plexiformes sintomáticos no operables, siendo los principales síntomas el dolor y el crecimiento tumoral(3).

Complejo esclerosis tuberosa

El complejo esclerosis tuberosa (CET) es un trastorno neurocutáneo caracterizado por la aparición de tumores benignos en cerebro, corazón, riñón y ojo, así como diferentes lesiones cutáneas (máculas hipopigmentadas y angiofibromas faciales, entre otros). La epilepsia y los trastornos del neurodesarrollo constituyen las morbilidades principales en la edad pediátrica.

El complejo esclerosis tuberosa (CET) es un trastorno genético, autosómico dominante, caracterizado por una predisposición para la formación de tumores benignos (hamartomas) en múltiples órganos. Las mutaciones identificadas en el CET se localizan en dos genes: TSC1 (9q34.13) y TSC2 (16p13.3), que codifican para las proteínas hamartina y tuberina, respectivamente, que forman un complejo que regula el crecimiento celular a través de la vía mTOR. Cualquier mutación de TSC1 o TSC2 dará lugar a una activación no coordinada de mTOR, conllevando el desarrollo de tumores. Se evidencia una mutación en TSC1 y TSC2 en el 90 % de los casos, dejando un 10 % sin mutación conocida, pudiendo ser debida a mosaicismos. No existe una relación entre genotipo y fenotipo, si bien las mutaciones en TSC2 se han relacionado con mayor gravedad por afectación neurológica(7).

Manifestaciones clínicas

Las lesiones cutáneas, presentes en el 95-100 % de los pacientes con CET, fundamentalmente las máculas hipopigmentadas, constituyen un marcador diagnóstico fundamental de la enfermedad, incluso al nacimiento. Los rabdomiomas cardiacos, los angiomiolipomas renales y los túberes corticales constituyen los hallazgos fundamentales de esta entidad(8).

Lesiones cutáneas/mucosas/dentales

• Máculas hipopigmentadas. Lesiones planas, blancas, típicamente descritas con forma de “hoja de fresno”, pero variables. La hipomelanosis del pelo (poliosis o mechón blanco) también se considera una mácula hipopigmentada(7,9).

• Lesiones en confeti. Máculas hipopigmentadas de entre 1-3 mm, dispersas sobre una región corporal como las piernas o los brazos(7,9).

• Angiofibromas faciales. Son lesiones papulares de distribución malar o perioral, pudiendo confundirse con acné en la adolescencia(7,9).

• Placas cefálicas fibrosas. Lesiones elevadas en cara o cuero cabelludo de tonalidad similar a la piel sana, rosadas, rojas o, incluso, marrones(7,9).

• Placas chagrín o Shagreen (Fig. 3). Son relativamente específicas para el diagnóstico del CET. Se presentan como lesiones en forma de placa, como “piel de naranja”, normalmente en la región lumbosacra(7,9).

• Fibromas ungueales. Tumoraciones del color de la piel o rojizas, que aparecen con más frecuencia en los dedos de los pies. En ocasiones, previamente, puede verse un surco o canalículo en la uña(7,9).

• Fibromas orales. Son nódulos fibrosos, localizados generalmente a nivel gingival, aunque pueden verse en lengua, labios y mucosa yugal(7,9).

• Punteado del esmalte dental.

Manifestaciones neurológicas

Las crisis epilépticas constituyen una de las manifestaciones clínicas más prevalentes en el CET (90 %), siendo este el principal motivo de su diagnóstico, si bien la práctica totalidad de los pacientes ya cuentan con otros estigmas cutáneos previos(8). Otro aspecto importante por su prevalencia (50 %) lo constituyen los trastornos del neurodesarrollo, conocidos como trastornos neuropsiquiátricos asociados al CET (en inglés TAND)(10).

Dentro de los hallazgos neuropatológicos del SNC destacamos:

• Túberes/displasias corticales (Fig. 4). Son anomalías focales de la arquitectura cerebral, responsables del desarrollo de la epilepsia, no por el túber en sí mismo, sino por el tejido perituberal(7,9).

• Nódulos subependimarios (NSE) (Fig. 4). Lesiones localizadas en la pared de los ventrículos, generalmente próximas a los agujeros de Monro. Se desarrollan durante la vida fetal y degeneran o calcifican posteriormente(7,9).

• Astrocitomas de células gigantes o SEGA (Fig. 4). Tumores benignos de crecimiento muy lento que, típicamente, asientan adyacentes al agujero de Monro, pudiendo causar hidrocefalia por obstrucción, apareciendo sintomatología de cefalea, vómitos y edema de papila. Aparecen en el 6-18 % de los pacientes con CET, incluso de manera congénita(7,9,11).

Manifestaciones cardiológicas

Los rabdomiomas son la tumoración cardiaca más frecuente del CET y pueden ser diagnosticados en el periodo prenatal (segundo y tercer trimestre del embarazo), o bien en el primer año de vida. Aunque, la mayoría de las veces, son clínicamente silentes y se resuelven espontáneamente, pueden causar compromiso hemodinámico y alteraciones del ritmo, como el síndrome de Wolf-Parkinson-White(8,9).

Manifestaciones oftalmológicas

Las lesiones oculares asociadas al CET rara vez afectan a la visión.

• Hamartomas retinianos. Son lesiones planas y, a menudo, de color gris claro o amarillo con bordes borrosos que se ven en la retina(7,9).

• Parches acromáticos retinianos. Lesiones de hipopigmentación de la retina(9).

Manifestaciones nefrológicas

Responsables de una importante morbimortalidad, principalmente en la población adulta.

• Angiomiolipomas renales (AML). Son tumores benignos que, aunque a menudo son asintomáticos, llegan a provocar insuficiencia renal, dolor en el flanco, hematuria y hemorragia espontánea, que puede ser potencialmente mortal(7,9).

• Quistes renales. Pueden ser desde microscópicos hasta un fenotipo renal poliquístico asociado con el síndrome de genes contiguos TSC2/PKD1. Se han relacionado con alteración de la función renal(9).

Manifestaciones pulmonares

• Linfangioleiomiomatosis (LMA). Afecta hasta el 80 % de las mujeres adultas con CET, aunque han sido descritos casos en población pediátrica, de ahí la importancia de interrogar sobre intolerancia al ejercicio o disnea(9,12).

Otras manifestaciones

Los aneurismas, principalmente a nivel aórtico e intracraneal(8,13), hamartomas no renales en hígado o glándulas suprarrenales, quistes óseos, pólipos rectales y tumores neuroendocrinos, principalmente asentando en páncreas(7).

Diagnóstico

La última Conferencia Internacional de Consenso celebrada en 2012(14), con la actualización de 2021(9), definió los criterios diagnósticos de CET vigentes en la actualidad (Tabla I). La identificación de una mutación patogénica en TSC1 o TSC2 es suficiente para hacer un diagnóstico definitivo del CET, si bien un resultado normal no excluye la enfermedad si cumple criterios de diagnóstico clínico.

Diagnóstico diferencial

Cuando un mismo paciente presenta varios de los criterios clínicos o radiológicos característicos, el diagnóstico del CET es sencillo, pero la aparición aislada de máculas hipopigmentadas, angiofibromas tardíos o angiomiolipomas puede verse en otros síndromes.

El diagnóstico del CET suele ser sencillo cuando se presentan signos típicos, como hallazgos en resonancia magnética, rabdomiomas o máculas hipopigmentadas. Sin embargo, se complica cuando estas manifestaciones aparecen de forma aislada. Por ejemplo: las máculas hipopigmentadas pueden verse también en la infancia sin CET; los angiofibromas faciales tardíos podrían deberse a síndromes como el de MEN1 o Birt-Hogg-Dubé (lesiones cutáneas, quistes pulmonares y tumores renales); las máculas en “confeti” en adultos pueden ser signo de daño solar; y otras combinaciones de lesiones típicas del CET junto a MCCL o angiomiolipomas también pueden encontrarse en el síndrome de deficiencia constitucional de reparación de errores de emparejamiento, un trastorno genético con alta predisposición al cáncer(7,15).

Tratamiento

Los inhibidores de mTOR juegan un papel importante en el control de muchas de las comorbilidades del CET, como el SEGA, los AML o la epilepsia. En relación a esta última, un seguimiento estrecho y un tratamiento preventivo antes de la aparición de las crisis epilépticas puede marcar el pronóstico del niño.

Hoy en día, se reconoce el uso de los inhibidores de mTOR (rapamicina y everolimus) en el tratamiento de primera línea del SEGA en niños y adultos, AML y LAM pulmonar en adultos y, en epilepsia, a partir de los 2 años de edad. De igual forma, se emplean tópicamente en lesiones cutáneas, principalmente en angiofibromas faciales(16).

En relación con la epilepsia, la monitorización mediante electroencefalograma (EEG) de aparición de anomalías epileptiformes, el tratamiento preventivo con vigabatrina cuando estas anomalías aparecen y el reconocimiento precoz de las crisis por parte de los cuidadores constituyen las medidas con mayor rendimiento para disminuir la morbilidad asociada a la misma. Igualmente, es imprescindible la valoración precoz de posibilidad de cirugía de epilepsia(17).

En el caso del manejo del SEGA, además de los inhibidores de mTOR, se requiere la participación de un neurocirujano experto por la posibilidad de resección quirúrgica(18).

Síndrome de Sturge-Weber

Introducción

El síndrome de Sturge-Weber es un cuadro neurocutáneo caracterizado por alteraciones en las vías responsables de la angiogénesis, dando lugar a alteraciones a nivel de la piel, el ojo y el cerebro.

El síndrome de Sturge-Weber (SSW) es otra de las enfermedades neurocutáneas por excelencia, con una frecuencia de 1 por cada 20.000 a 50.000 nacidos vivos. El 80-90 % de los casos de SSW se deben a una mutación somática en GNAQ (c.548G>A; p.Arg183Gln), que codifica una proteína Gαq implicada en la señalización celular. En un pequeño porcentaje de casos con fenotipos atípicos, por afectación neurológica más leve, se ha identificado mutación en GNA11, un gen homólogo. Estas alteraciones conducen a un aumento en la señalización de vías como RAS/MAPK y PI3K/AKT/mTOR, asociadas a angiogénesis y crecimiento anómalo de vasos. La distribución regional de la mutación durante el desarrollo embrionario explica la afectación específica del cerebro, la piel y los ojos(19,20).

Manifestaciones clínicas

Las manifestaciones clínicas típicas incluyen la mancha facial en vino de Oporto (MVO), el angioma leptomeníngeo ipsilateral y el glaucoma congénito o de aparición precoz. La afectación neurológica puede incluir: epilepsia refractaria, hemiparesia, deterioro cognitivo y trastornos neuroconductuales. Son características también la cefalea de tipo migrañoso y los episodios stroke-like.

Manifestaciones cutáneas

• Mancha en vino de Oporto (MVO). En un niño nacido con MVO, el riesgo de tener SSW oscila entre el 7 y el 63 %. La afectación hemifacial extensa, a nivel frontal y del párpado superior o cuando es bilateral, aumenta las probabilidades de SSW. El 10 % puede no tener esta MVO. La afectación palpebral suele asociarse tanto a compromiso cerebral como a la presencia de glaucoma(20,21).

Manifestaciones neurológicas

• Angioma leptomeníngeo (Fig. 5). Malformación microvascular que se extiende por la corteza cerebral, causando atrofia del parénquima y calcificaciones. La afectación cerebral es bilateral en aproximadamente el 15 % de los casos. No existe una correlación entre la extensión de la MVO facial y la de la afectación cerebral; sin embargo, la extensión del angioma leptomeníngeo es un predictor de la gravedad de las complicaciones neurológicas(20,21).

• Epilepsia. La epilepsia afecta al 75-100 % de los pacientes con SSW, iniciándose en el primer año de vida. En el tratamiento, además de los fármacos anticrisis, puede ser necesario llegar a una cirugía de epilepsia(20,21).

• Episodios que simulan ictus o de stroke-like. Episodios probablemente secundarios a una dinámica anormal del flujo sanguíneo, estasis venosa y fuga vasogénica. La semiología conlleva cefalea, hemiparesia o alteración del campo visual. Pueden aparecer espontáneamente, tras un traumatismo craneal, ayuno, estrés o una crisis convulsiva. Los déficits asociados a estos eventos suelen ser más pronunciados y duraderos que la debilidad común postcrisis(20,21).

• Cefalea. Aparece entre el 30 y el 50 % de los pacientes con SSW, estando relacionada con alteraciones del flujo sanguíneo cerebral. En los adolescentes y adultos, la cefalea suele tener características de migraña, pero en los niños suede ser más inespecífica y presentarse como empeoramiento del déficit motor. Puede asociarse a crisis convulsivas intercurrentes y durar hasta varios días, llegando a ser muy incapacitante(20,21).

• Trastornos del neurodesarrollo. El retraso psicomotor, el déficit cognitivo, el trastorno del espectro autista, el TDAH, el trastorno negativista desafiante y el trastorno de conducta afectan a los pacientes con SSW en mayor proporción que a la población general(20,21).

Manifestaciones oculares

• Glaucoma. Puede aparecer al nacer o durante la infancia. Suele ser ipsilateral a la MVO y a la afectación cerebral. Es la principal causa de pérdida de visión(20). Si da sintomatología consiste en lagrimeo excesivo, frotamiento, sensibilidad a la luz y/o aspecto turbio de la córnea(22).

• Hemangioma coroideo. Es un tumor vascular benigno del segmento posterior del ojo y pudiendo causar agudeza visual reducida, error refractivo, escotoma y desprendimiento de retina(20,22).

Otras manifestaciones

El hipotiroidismo central o deficiencia de la hormona de crecimiento, así como la apnea del sueño, deben vigilarse en estos pacientes(21).

Diagnóstico

La presencia de afectación en dos de los tres órganos principales (cerebro, ojo o piel) constituye el diagnóstico de esta entidad, no siendo necesario el estudio genético por la dificultad de diferenciar pacientes realmente afectos de SSW de aquellos que solo tienen afectación cutánea exclusiva.

Los criterios diagnósticos clave implican dos de las tres características siguientes: la mancha en vino de Oporto desde el nacimiento en la distribución de alto riesgo, las malformaciones vasculares del ojo y los hallazgos de angiomatosis leptomeníngea en la RM cerebral. Si se considera que el recién nacido presenta riesgo de SSW, debe ser remitido para su evaluación por un oftalmólogo y un neurólogo con experiencia(21). A nivel de neuroimagen, se recomienda la RM cerebral con y sin contraste de gadolinio, si bien el momento de realizarlo aún es debatido(22). Las pruebas genéticas para detectar una mutación en el gen GNAQ no suelen estar indicadas de forma rutinaria, ya que la mutación rara vez se detecta en la sangre y, en caso de encontrarla, no distingue individuos que tienen una MVO aislada de un verdadero SSW(1).

Diagnóstico diferencial

Ante la presencia de una MVO en un recién nacido, se debe hacer diagnóstico diferencial con otras lesiones cutáneas, como tumores vasculares (hemangioma infantil y hemangioma congénito) y malformaciones vasculares (MVO aislada, nevus simplex/mancha salmón y telangiectasias).

Tratamiento

El tratamiento del síndrome de Sturge-Weber es sintomático y multidisciplinar. Incluye: control de la epilepsia con fármacos anticrisis o cirugía, manejo del glaucoma con tratamiento médico o quirúrgico, y empleo de láser para la mancha en vino de Oporto. La aspirina a bajas dosis puede prevenir episodios tipo ictus. En investigación, inhibidores de mTOR muestran resultados prometedores.

El tratamiento se basa en los síntomas y signos que presenta(20-24):

• MVO: se emplea el láser pulsado, que busca la esclerosis de los vasos dilatados. Aunque es eficaz parcialmente (blanqueamiento solo en un 10 %), requiere múltiples sesiones, es doloroso y puede necesitar terapia fotodinámica o antiangiogénicos tópicos como complemento.

• Glaucoma: se utilizan colirios (inhibidores de la anhidrasa carbónica, betabloqueantes, prostaglandinas o alfa-agonistas) y/o cirugía (goniotomía, trabeculectomía o válvulas).

• Epilepsia: no hay un fármaco anticrisis de elección, si bien se debe tener en cuenta la posibilidad de cirugía de epilepsia. En los últimos años, se han empleado estrategias profilácticas con uso precoz de fármacos anticrisis y aspirina (3-5 mg/kg/día).

• Cefaleas: las migrañas se manejan con analgésicos, hidratación, triptanes y, para profilaxis, fármacos, como flunaricina, valproico, gabapentina o topiramato.

• Episodios stroke-like: se recomienda profilaxis con aspirina (3-5 mg/kg/día) para disminuir la frecuencia de los mismos.

La implicación de la vía mTOR ha abierto el debate sobre el uso de inhibidores de la misma en la prevención/tratamiento de las morbilidades asociadas al SSW. Hasta el momento, se precisan más estudios para poder establecer una respuesta(21).

Incontinencia pigmentaria

Introducción

La incontinencia pigmentaria (IP) es una enfermedad genética que afecta casi exclusivamente a mujeres, con un patrón evolutivo de manifestaciones cutáneas principalmente, pero también de hallazgos a nivel del SNC, piel y anejos por mutación en el gen IKBKG.

Enfermedad rara de herencia dominante ligada al cromosoma X, que afecta a mujeres, siendo letal en la mayoría de los varones. Aproximadamente, el 10-25 % de los casos son heredados. Está causada por mutaciones en el gen IKBKG (Xq28), que desempeña un papel importante en las vías inflamatoria, inmunitaria y apoptótica celular(1). La incidencia de la enfermedad es de 1/40.000 a 1/50.000 recién nacidos. Los hallazgos clínicos son muy variables y, probablemente, secundarios a una inactivación sesgada del cromosoma X en esta población predominantemente femenina. La piel, el SNC, los ojos, la dentadura, las uñas y el cabello suelen estar afectados(25).

Manifestaciones clínicas

En la incontinencia pigmentaria, las marcas hiperpigmentadas cutáneas siguen las líneas de Blaschko y se desarrollan en cuatro etapas, iniciándose al nacimiento o en las primeras semanas de vida y evolucionando hasta la edad adulta. La vasculopatía retiniana y la afectación del sistema nervioso central son otras de las afecciones a vigilar.

Manifestaciones cutáneas

Evolucionan secuencialmente en cuatro estadios (Fig. 6):

• Estadio 1: vesiculobulloso; lesiones eritematosas y vesiculares que suelen tener una distribución lineal y se presentan al nacer o en las primeras semanas de vida.

• Estadio 2: verrucoso; se desarrollan pústulas hiperpigmentadas con costras que duran varios meses.

• Estadio 3: hiperpigmentada; remolinos de hiperpigmentación macular que pueden persistir hasta la edad adulta.

• Estadio 4: atrófica/hipopigmentada; aparecen manchas pálidas o sin pelo en la piel. Este estadio puede faltar en muchos pacientes(1,25).

Manifestaciones neurológicas

La mayoría de los problemas neurológicos se presentan en los periodos neonatal o infantil y, raramente, en otras etapas. Se han observado ictus isquémicos de arteria cerebral media y arteria cerebral anterior, disgenesia cerebral, hipoplasia cerebelosa, atrofia cerebral, hipoplasia del cuerpo calloso y cambios hemorrágicos, así como afectación de sustancia blanca. Entre el 20 % y el 40 % de los pacientes desarrollan epilepsia, probablemente secundaria a las malformaciones cerebrales y accidentes cerebrovasculares corticales. Son frecuentes la discapacidad intelectual y el retraso del desarrollo.

Manifestaciones oculares

Las más destacadas son: la vasculopatía retiniana temprana (anomalía más común, que puede conducir a desprendimiento de retina y ceguera), el daño del nervio óptico y las anomalías corneales asintomáticas (córnea verticillata). Estas manifestaciones pueden provocar estrabismo o nistagmo.

Otras manifestaciones

Se describen anomalías dentales, como hipodontia, dientes cónicos y retraso en la erupción dental. Las arcadas altas y el paladar hendido tienen una asociación rara, pero importante, con la IP y se incluyen como criterios diagnósticos menores. Las alteraciones capilares incluyen en la infancia un pelo escaso, que con el tiempo se vuelve áspero o fibroso. La alopecia, tanto del cuero cabelludo como del resto del cuerpo, está también presente. Las uñas suelen aparecer con estrías o distrofia grave.

Las anomalías de pezones y mamas están menos caracterizadas. Los pezones supernumerarios son los más frecuentes, pero también se han descrito pezones ausentes, aplasia mamaria y asimetrías(25).

Diagnóstico

El diagnóstico se basa en una serie de criterios clínicos mayores y menores, originales de Landy y Donnai, publicados en 1993 y actualizados en 2014, tras el descubrimiento del gen IKBKG(25,26) (Tabla I).

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial a considerar es distinto, dependiendo del estadio evolutivo de las lesiones cutáneas, desde infecciones a nevus o verrugas hasta mosaicismos pigmentarios o vitíligo.

Es importante considerar el diagnóstico diferencial de los hallazgos cutáneos en cada estadio, como en la infancia, donde pueden aparecer lesiones vesiculobullosas similares a las de una infección por herpes simple, por varicela, la epidermólisis bullosa, así como la infección bacteriana bullosa. La fase verrucosa puede simular nevos epidérmicos lineales, nevus verrucosos, verrugas simples y molusco contagioso. La fase hiperpigmentada puede simular una hipomelanosis de Ito o un mosaicismo pigmentario inespecífico. La fase hipopigmentada/atrófica puede parecerse a varias displasias ectodérmicas y al vitíligo(25).

Tratamiento

El tratamiento de la IP va a depender del grado de inflamación que presente, empleando corticoides, inmunosupresores y fotocoagulación en las lesiones oculares.

El tratamiento de las lesiones cutáneas está relacionado con los síntomas. Las lesiones inflamatorias y verrugosas graves se han tratado con esteroides tópicos, orales e intravenosos, así como con tacrolimus tópico (excepto en recién nacidos). Se han utilizado tratamientos con láser para las lesiones hiperpigmentadas, pero pueden provocar inflamaciones recurrentes y, en general, deben evitarse.

Las manifestaciones neurológicas en el periodo neonatal pueden requerir un tratamiento precoz y agresivo de las crisis convulsivas, así como de los cambios inflamatorios microvasculares, para los que se han empleado metilprednisolona oral o intravenosa.

En el caso de las alteraciones oculares, si se identifica una vasculopatía retiniana, la fotocoagulación externa con láser de argón puede evitar la pérdida de visión(25,26).

Prevención

Es importante una atención multidisciplinar del paciente con un síndrome neurocutáneo. Existen diferentes guías de consenso que determinan el manejo más adecuado en estos pacientes.

La atención de un paciente con un síndrome neurocutáneo requiere un enfoque multidisciplinar que incluya al Pediatra de Atención Primaria (PAP), genetista, neuropediatra, oftalmólogo, dermatólogo, neuropsicólogo y, en ocasiones, neurocirujano y endocrinólogo (Tabla II). Diferentes artículos establecen recomendaciones específicas para cada uno de los síndromes expuestos, tanto de los controles radiológicos necesarios, la utilización del electroencefalograma como screening para la detección de asimetrías/anomalías epilépticas antes del debut de la epilepsia y su tratamiento profiláctico, el empleo de fármacos específicos como inhibidores de mTOR o MEK, o la necesidad de controles periódicos de oftalmología y dermatología(6,9,21,22,24,26).

 

Función del pediatra de Atención Primaria

• Detección precoz de lesiones sugestivas de NF1, CET, MVO e incontinencia pigmentaria, y derivación a atención especializada.

• Interrogar la presencia de estigmas cutáneos en los progenitores de los niños con sospecha de estos síndromes neurocutáneos.

• Es necesario conocer la patocromía de las diferentes manifestaciones clínicas de los síndromes neurocutáneos más frecuentes, para que el pediatra pueda contribuir al manejo clínico.

• Muchos de los niños con un síndrome neurocutáneo presentarán manifestaciones cutáneas sin otra sintomatología llamativa y su seguimiento en la atención especializada será anual. El pediatra debe ofrecer un buen manejo, con conocimiento de las manifestaciones clínicas que pueden surgir y aconsejar adelantar la revisión cuando lo considere oportuno.

• Es necesario conocer las precauciones o los efectos secundarios que pueden tener los pacientes por el uso de inhibidores de la vía mTOR como el everolimus, o inhibidores de MEK como selemetinib.

Conflicto de intereses

No hay conflicto de interés en la elaboración del presente manuscrito ni fuente de financiación.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de las autoras.

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Este artículo revisa algunos de los principales síndromes neurocutáneos, enfocándose en las diferentes manifestaciones generales, los avances diagnósticos y terapéuticos.

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Revisión sobre las manifestaciones de la neurofibromatosis tipo 1, resaltando los datos clínicos para una sospecha precoz, incluso antes de cumplir criterios diagnósticos.

– Northrup H, Aronow ME, Bebin EM, Bissler J, Darling TN, de Vries PJ, et al. Updated International Tuberous Sclerosis Complex Diagnostic Criteria and Surveillance and Management Recommendations. Pediatr Neurol. 2021; 123: 50-66.

Revisión de los criterios diagnósticos del complejo esclerosis tuberosa, las pruebas diagnósticas y el seguimiento a realizar, destacando la importancia del trabajo multidisciplinar.

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Guía de abordaje integral del paciente con síndrome de Sturge-Weber, desde las manifestaciones cutáneas, neurológicas y oculares, a las pruebas complementarias, seguimiento y tratamiento.

– Bodemer C, Diociaiuti A, Hadj-Rabia S, Robert MP, Desguerre I, Manière MC, et al. Multidisciplinary consensus recommendations from a European network for the diagnosis and practical management of patients with incontinentia pigmenti. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020; 34: 1415-24.

Consenso sobre el diagnóstico, manejo y seguimiento de los pacientes con incontinencia pigmentaria.