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| El Rincón del Residente |
Coordinadores:
S. Criado Camargo*, J.A. Soler Simón**, L. García Espinosa*, M. García Boyano*
*Hospital Universitario Infantil La Paz. Madrid. **Hospital Universitario Infantil Niño Jesús. Madrid.
Autores:
S. Ibáñez Marín*, A. Fenoy Rodríguez*, N. Fernández Rosales**, J.L. Gómez Llorente***
*Residente de Pediatría. **Facultativo especialista adjunto de Neonatología. ***Facultativo especialista adjunto de Endocrinología Pediátrica. Servicio de Endocrinología Pediátrica y Neonatología. Hospital Torrecárdenas. Almería
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| Resumen
Recién nacido a término con peso adecuado para edad gestacional, que presenta hipoglucemia sintomática a las 6 horas de vida. Antecedentes personales de interés: estreptococo del grupo B (SGB) materno positivo, antecedentes de hepatopatía en familia paterna. Hipotonía generalizada con tendencia al sueño. Control analítico: hipoglucemia con hiperbilirrubinemia directa y elevación de transaminasas. |
| Abstract
A full-term newborn with adequate birth weight is admitted for symptomatic hypoglycemia within the first 6 hours of birth. He presents generalized hypotonia and sleepiness. Relevant family history: maternal positive Group B Streptococcus (GBS) during pregnancy and paternal history of liver disease. Blood test: hypoglycemia, conjugated hyperbilirubinemia and hypertransaminasemia. |
Pediatr Integral 2023; XXVII (5): 290.e1 – 290.e6
Caso clínico MIR. Haz tu diagnóstico.
Ictericia e hipoglucemia en recién nacido a término. Diagnóstico diferencial
Caso clínico
Recién nacido a término, de 41 + 5 semanas de edad gestacional, con peso adecuado para la edad gestacional, que ingresa a las 6 horas de vida por hipoglucemia sintomática con una glucemia de 28 mg/dl, presentando dificultad para la ingesta y letargia. Como antecedentes familiares, la madre del paciente es una persona sana, de 20 años de edad en el momento de la gestación, sin gestaciones previas y con un grupo sanguíneo A positivo. El padre es una persona sana, aunque por rama paterna destaca lo siguiente: un primo tercero con diagnóstico de colestasis intrahepática familiar (gen afectado ABCB11, mutaciones de significado incierto), una prima segunda fallecida por hepatopatía pendiente de filiar y un tío paterno con bazo accesorio y hepatomegalia. En cuanto a los antecedentes obstétricos y del parto, destaca: un embarazo controlado con serologías maternas negativas (VHB, lúes y VIH) y rubeola inmune, un cribado de estreptococo del grupo B (SGB) positivo con profilaxis antibiótica completa y 10 horas de bolsa rota antes del parto. El parto fue vaginal con un Apgar al nacimiento de 10/10, presentando una gasometría de pH de cordón con pH 7,2, exceso de bases de -3 mmol/L y ácido láctico de 2 mmol/L.
Exploración clínica
Al nacimiento presenta: peso de 3.425 g (p33); longitud de 48 cm (p4); y perímetro cefálico de 35 cm (p51) (percentiles según Intergrowth-21). En cuanto a la exploración física al nacer, destaca una hipotonía generalizada con tendencia al sueño, siendo el resto de la exploración neurológica normal. Así mismo, destaca también un tinte ictérico generalizado, con ictericia conjuntival, sin hematomas ni petequias y una hepatomegalia de 1-2 cm. Por otra parte, presenta unos genitales normoconfigurados con pene de 3 cm y testes en bolsa, sin otros hallazgos patológicos en la exploración.
Exámenes complementarios
En la analítica realizada al nacimiento presenta: glucosa: 7 mg/dL; bilirrubina total: 7,51 mg/dL; bilirrubina directa: 1,23 mg/dL (16 % del total de bilirrubina); GOT: 125 UI/L; GPT: 18 UI/L; GGT: 151 UI/L; iones en rango de normalidad; PCR: 1,2 mg/L; y procalcitonina: 1,17 ng/mL. En el hemograma, a destacar: hemoglobina: 13,8 g/dL; leucocitos: 13.400/µL; y plaquetas: 244.000/µL, con una acidosis respiratoria y ácido láctico de 1,6 mmol/L.
Evolución
Precisa de aportes elevados de glucosa intravenosa pese a la mejoría de parámetros analíticos y cultivos negativos (hemocultivo, cultivo de LCR y urocultivo). En el contexto de hipoglucemia (25 mg/dL), se extrae muestra crítica donde destacan: insulina (1,75 µUI/mL) y péptido C (0,99 ng/dL) bajos, cuerpos cetónicos no elevados, descenso de cortisol de 4,79 µg/dL y GH de 1,75 ng/mL (patológico < 18 mcg/dL y < 20 ng/mL en hipoglucemia durante periodo neonatal, respectivamente). Se extrae una nueva muestra a los 6 días de vida en el contexto de una nueva hipoglucemia, incluyendo eje tiroideo y gonadal con T4L: 0,74 ng/dL; TSH: 2,2 µUI/mL; FSH: 0,81 mUI/mL; LH: 1,99 mUI/mL; testosterona: 2,24 nmol/L (todos ellos en rango de normalidad). Prolactina normal según la edad a los 5 días de vida entre 102-496 ng/mL. Tampoco presenta, por otro lado, alteraciones en el perfil lipídico. Se completa estudio con una ecografía abdominal y una gammagrafía de vías biliares sin hallazgos patológicos. Además, el estudio de metabolopatías solicitado no muestra alteraciones.
Con estos hallazgos analíticos, tras descartar errores innatos del metabolismo y patología infecciosa, se suspende la antibioterapia y ante la sospecha de insuficiencia hipofisaria, se inicia tratamiento con hidrocortisona con mejoría de la clínica de hipoglucemia. Posteriormente, se realiza retirada de la misma, controlándose la glucemia con nutrición enteral exclusiva. En los siguientes controles analíticos persiste: hiperbilirrubinemia (a expensas de bilirrubina directa), discreta elevación de aspartato aminotransferasa (AST/GOT), así como alteraciones iónicas (hiponatremia e hiperpotasemia) que precisan de corrección intravenosa, con gamma-glutamil transpeptidasa (GGT) y fosfatasa alcalina (FA) en rango de normalidad.
El cuadro de hipoglucemia con ictericia precoz, sumado a los antecedentes familiares del paciente y la buena respuesta tras la retirada del tratamiento sustitutivo con hidrocortisona, hace plantearnos una patología hepática como primera opción diagnóstica, ampliando el estudio con un panel genético de patrón de colestasis, con control estrecho en consulta.
A los 30 días de vida requiere de nuevo ingreso ante la persistencia de episodios de hipoglucemia detectados por la familia (previo al alta se les entrega glucómetro para control de las mismas), siendo algunas de ellas sintomáticas que no responden a aportes enterales habituales de glucosa por letargia y rechazo de la ingesta. Se cursa nuevamente una muestra crítica, con los siguientes hallazgos: GH (2,17 mcg/dL)
y cortisol (6,35 ug/dL) bajos en hipoglucemia, hiperbilirrubinemia a expensas de bilirrubina directa ya conocida, con elevación progresiva de GGT y FA (valores máximos de 134 UI/L y 434 UI/L, respectivamente).
Diagnóstico
Dada la persistencia de hipoglucemia con un patrón de colestasis con alteración de GH y cortisol, se plantea como diagnóstico probable el déficit hipofisario, por lo que se procede a la realización de RMN craneal (Fig. 1), con los siguientes hallazgos: hipoplasia de la adenohipófisis, neurohipófisis ectópica, tallo hipofisario hipoplásico/ausente y nervios ópticos de pequeño calibre, compatible con el diagnóstico de displasia septo-óptica. Se amplía entonces estudio con potenciales visuales, siendo patológicos, sugestivo de una afectación de ambas vías visuales. Además, se recibe el resultado del estudio genético de patrón de colestasis, con resultado negativo.
Figura 1. RMN cerebral: Cortes sagital y transverso de resonancia magnética, donde observamos un tallo hipofisario hipoplásico/ausente junto a nervios ópticos de pequeño calibre.
1. ¿Qué entidad no incluiría dentro del diagnóstico diferencial inicial en nuestro paciente?
a. Sepsis precoz.
b. Errores innatos del metabolismo.
c. Encefalopatía hipóxico-isquémica.
d. Colestasis intrahepática familiar.
e. Hipoglucemia hiperinsulínica persistente neonatal.
En la alteración del estado de conciencia en el contexto de la encefalopatía hipóxico-isquémica, debemos de tener en cuenta los antecedentes perinatales. Aquellos que nos indican riesgo de pérdida de bienestar fetal son: acidosis fetal, con pH de cordón menor de 7,1 y exceso de bases menor de -10, alteraciones cardiotocográficas, distrés respiratorio al nacimiento o puntuación en el test de Apgar baja, en particular menor de 3 a los 5 minutos. En nuestro caso, no encontramos dichos antecedentes que nos orienten a una situación de sufrimiento fetal y a una posterior enfermedad hipóxico-isquémica: no fue necesaria reanimación al nacimiento, la gasometría de pH de cordón fue normal y el paciente presentó un intervalo libre de clínica (ingresa a las 6 horas de vida, permaneciendo previamente con un adecuado nivel de conciencia, con una correcta tolerancia enteral, sin signos de distrés ni otra sintomatología). El resto de opciones sí formarían parte del diagnóstico diferencial, teniendo en cuenta la sospecha clínica de nuestro paciente.
2. Dada la exploración clínica y analítica inicial junto a nuestra sospecha clínica, se inicia, al nacimiento, tratamiento con aportes de glucosa intravenosa, así como antibioterapia empírica (cefotaxima y ampicilina ante la sospecha de meningitis), ¿qué estudios complementarios solicitaría en este momento?
a. Ecografía abdominal.
b. Cultivos (sangre, orina y LCR).
c. Si hipoglucemia, muestra crítica con perfil hormonal.
d. Gammagrafía de vía biliares.
e. Todas son correctas.
Este conjunto de pruebas nos orienta en las distintas patologías que debemos tener en cuenta en el diagnóstico diferencial de nuestro caso, mencionadas en la pregunta anterior. La ecografía abdominal y la gammagrafía de vías biliares nos ayudan en el diagnóstico de atresia de vías biliares, los cultivos serán necesarios ante la sospecha de un cuadro séptico y la muestra crítica con perfil hormonal nos orientará ante las posibles causas endocrino-metabólicas de hipoglucemia en nuestro paciente (hiperinsulinismo y/o alteraciones hormonales).
3. ¿Qué combinación de hallazgos clínicos y/o analíticos nos debería orientar hacia el diagnóstico de insuficiencia hipofisaria?
a. Elevación de reactantes de fase aguda (PCR y procalcitonina).
b. Elevación de GGT y bilirrubina directa (patrón de colestasis).
c. Hipoglucemia y alteración del perfil hormonal (cortisol y GH bajos).
d. b y c son correctas.
e. Todas son correctas.
Aunque la causa de la colestasis en pacientes con hipopituitarismo no se ha esclarecido, se postula que el déficit de GH podría reducir la síntesis de sales biliares y alterar la estructura del canalículo biliar, lo cual, junto con el déficit de cortisol y tiroxina en el contexto del panhipopituitarismo, alteraría el metabolismo de los ácidos biliares, dando lugar a un patrón de colestasis. Por otro lado, la alteración del eje corticotropo y somatotropo puede dar lugar a una respuesta inadecuada ante un estado de hipoglucemia, sin llegar a activarse los mecanismos contrarreguladores (elevación de cortisol y GH). La elevación de reactantes de fase aguda nos orientaría hacia un cuadro infeccioso.
Diagnóstico diferencial
El cuadro de hipoglucemia neonatal precoz, ictericia, hipertransaminasemia con afectación clínica, en un paciente neonatal con factores de riesgo infecciosos (SGB positivo materno) debe de hacernos plantear un cuadro séptico como etiología del cuadro clínico, con inicio precoz de antibioterapia. Además, deberán plantearse otros posibles diagnósticos como: errores innatos del metabolismo, deficiencias hormonales y, en este caso, alteraciones hepáticas, dados los antecedentes familiares de nuestro paciente. Ante la persistencia de hipoglucemia, el desarrollo de un patrón de colestasis, la alteración hormonal y los hallazgos de RMN, se concluye el diagnóstico de displasia septo-óptica (Tabla I).
Tratamiento
Tras el diagnóstico, se procede al inicio de tratamiento con hormona de crecimiento (0,025 mg/kg/d) e hidrocortisona (9 mg/m2/día). Presenta buena evolución posterior, con mejoría clínica de la hipoglucemia e ictericia y normalización de enzimas hepáticas.
Discusión
La prevalencia del patrón de colestasis neonatal se estima en torno a 1 de cada 2.500 recién nacidos vivos y se define como la reducción del flujo biliar, al menos, durante 14 días, en el curso de los primeros 90 días de vida. Dentro de los hallazgos destaca ictericia con hiperbilirrubinemia conjugada (elevación de bilirrubina directa mayor de 2 mg/dL o su incremento mayor del 20 % de la bilirrubina total) con elevación de GGT y fosfatasa alcalina(1).
De forma general, la causa más frecuente de colestasis, en niños con patología neonatal importante, sería la inmadurez hepática asociada a diferentes causas, como: prematuridad, cardiopatía, infección, cirugía, nutrición parenteral, etc. En el recién nacido o lactante sin patología neonatal, las causas más frecuentes son: en primer lugar, la atresia biliar extrahepática; y, en segundo lugar, el déficit de alfa-1-antitripsina, seguidas del síndrome de Alagille y de la colestasis intrahepática familiar progresiva (CIFP). El diagnóstico diferencial de las distintas entidades que presentan colestasis puede ser complicado; ya que, a menudo, se solapan los rasgos clínicos, bioquímicos e histológicos. Se aconseja, por tanto, ingreso hospitalario para observación y diagnóstico más rápido, ya que es prioritario el diagnóstico precoz de aquellas entidades con posibilidad de tratamiento específico (atresia biliar, galactosemia, tirosinemia, panhipopituitarismo, etc.)(2).
La displasia septo-óptica (DSO) o síndrome de De Morsier es una enfermedad congénita e infrecuente, con una incidencia de 1 por cada 10.000 nacidos vivos. La mayoría de los casos tienen una presentación esporádica, aunque se han descrito casos familiares, en su mayoría relacionados con mutaciones en el gen HESX1 (3p21.2-p21.1), tanto homocigotas (transmisión autosómica recesiva) como heterocigotas (transmisión autosómica dominante)(3).
La tríada clásica de la DSO se describe como: hipoplasia de uno o ambos nervios ópticos, malformaciones cerebrales de la línea media y disfunción hipotálamo-hipofisaria. Tan solo el 30 % de los pacientes presentan la tríada completa. Dentro de las alteraciones neurológicas destacan: convulsiones y/o epilepsia, retraso del desarrollo o parálisis cerebral. Por otro lado, la disminución de la agudeza visual, estrabismo, nistagmos, microftalmia o coloboma son hallazgos frecuentes en estos pacientes. Las alteraciones hipofisarias no tienen una manifestación uniforme. Se asocia a panhipotuitarimo entre un 60-80 % de los pacientes afectos de DSO, con afectación más usual del eje somatotropo (GH) y corticotropo (ACTH y cortisol), como ocurre en nuestro caso. Debe realizarse vigilancia del perfil tiroideo y gonadotropo, ya que también se describen casos con afectación de los mismos(4).
Centrándonos en nuestro caso, debemos destacar algunos aspectos importantes que dificultan el diagnóstico final de nuestro paciente. En situación de hipoglucemia, nuestro paciente presentó en todo momento cuerpos cetónicos negativos, lo cual, siguiendo los algoritmos clásicos de hipoglucemia, nos orientaría a dos situaciones: hiperinsulinismo o alteraciones de la beta oxidación. Sin embargo, no debemos perder de vista la edad de nuestro paciente, ya que la capacidad de producción de cuerpos cetónicos en el contexto de hipoglucemia en este rango de edad, puede estar limitada por su inmadurez(5).
A la hora de interpretar los valores de cortisol, encontramos publicados artículos en los que se describe un cuadro clínico denominado insuficiencia adrenal transitoria. Esta se describe como una incapacidad de los recién nacidos críticamente enfermos para la producción de cortisol en situaciones de estrés, por la transición que sufre su eje hipotálamo-hipófiso-adrenal (HHA) de la vida fetal a la vida extrauterina. Esta insuficiencia neonatal transitoria en nuestro paciente, podría haber justificado los niveles bajos de cortisol encontrados al inicio del diagnóstico ante el empeoramiento clínico que presentó en el contexto de un posible cuadro séptico(6).
A destacar, también, la precocidad de la ictericia y el predominio inicial de bilirrubina indirecta en nuestro paciente, ya que esta podría estar presente en el contexto de otras patologías más frecuentes, como un cuadro infeccioso. Hasta donde alcanza nuestro conocimiento, existen pocas series de casos publicadas y la mayoría hablan de una edad media de presentación de la ictericia mayor a la de nuestro caso. De dichas revisiones, los pacientes que tuvieron una presentación precoz muestran inicialmente predominio de patrón indirecto de la ictericia, dando lugar al retraso del diagnóstico de colestasis y dificultando el diagnóstico final(7,8).
La causa de la colestasis en pacientes con hipopituitarismo no se ha esclarecido. Según nuestra revisión bibliográfica, el déficit de GH podría reducir la síntesis de sales biliares y alterar la estructura del canalículo biliar, acompañado del déficit de cortisol y tiroxina, ambas hormonas necesarias para el metabolismo de los ácidos biliares(9,10).
Conclusión
Ante el hallazgo de colestasis neonatal, aunque infrecuente, debemos plantear el déficit hormonal como causa de la misma. En la población neonatal, por sus características y su inmadurez fisiológica, la interpretación de los hallazgos hormonales debe ser cuidadosa, llegando a ser difícil de valorar. Para el diagnóstico de panhipopituitarismo, serán necesarios estudios complementarios como RMN, posibilitando en nuestro caso, el diagnóstico de displasia septo-óptica. El tratamiento sustitutivo hormonal debe instaurase lo antes posible, cursando generalmente con regresión completa del cuadro de colestasis.
Palabras clave
Recién nacido; Hipoglucemia; Ictericia; Displasia septo-óptica.
Newborn; Hypoglycemia; Jaundice; Septo-Optic Dysplasia.
Bibliografía
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3. Webb E, Dattani M. Espectro de la displasia septo-óptica. Orphanet. 2010. Disponible en: https://www.orpha.net/consor4.01/www/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=ES&Expert=3157.
4. Hernández-Almeida S, Dorado López-Rosado A, Muñoz-Gallego A, López-López C, Tejada-Palacios P. Displasia septoóptica: alteraciones oftalmológicas en una serie de 5 casos. Arch Soc Esp Oftalmol. 2022; 97: 28-33.
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Fever of unknown origin 