Temas de FC

M. García Vega, M. Alós Díez

Servicio de Hepatología y Trasplante Hepático Infantil. Hospital Universitario La Paz. Madrid

Resumen En los últimos años, las habilidades técnicas y quirúrgicas en torno al trasplante hepático han mejorado mucho. La mejora en los cuidados previos al trasplante, la selección de pacientes, la preservación de órganos y el seguimiento postrasplante han contribuido a la consecución de excelentes resultados en la supervivencia y la calidad de vida. Esto, junto con los avances en el campo de la inmunosupresión, ha confirmado el trasplante como tratamiento de elección para pacientes con enfermedad hepática terminal, con una esperanza de vida inferior a 1 año, insuficiencia hepática aguda, tumores hepáticos no resecables y enfermedades metabólicas con participación hepática. Las mejoras en las tasas de supervivencia y la calidad de vida a largo plazo dependerán de las modificaciones de los regímenes actuales de inmunosupresión, ya sea por la adquisición de tolerancia al injerto o por el desarrollo de terapias personalizadas. Son pacientes que van a precisar seguimiento a largo plazo, con monitorización regular de la función hepática, los niveles de inmunosupresión, el crecimiento y desarrollo y el estado nutricional y psicosocial. La atención multidisciplinar, con una comunicación eficaz entre el médico de Atención Primaria y el equipo de trasplantes, es crucial para optimizar los resultados.

 

Abstract In recent years, technical and surgical skills surrounding liver transplantation have greatly improved. Improved pre-transplant care, patient selection, organ preservation and post-transplant follow-up have contributed to excellent survival and quality of life outcomes. This, together with advances in the field of immunosuppression, has confirmed transplantation as the treatment of choice for patients with end-stage liver disease and a <1-year life expectancy, acute liver failure, non-resectable liver tumors and metabolic diseases with hepatic involvement. Improvements in survival rates and long-term quality of life will depend on modifications of current immunosuppression regimens, either through the acquisition of graft tolerance or the development of personalized therapies. These are patients who will require long-term follow-up, with regular monitoring of liver function, immunosuppression levels, growth and development, nutritional and psychosocial status. Multidisciplinary care, with effective communication between the primary care physician and the transplant team, is crucial to optimize outcomes.

 

Palabras clave: Trasplante hepático; Atresia biliar; Inmunosupresión; Tacrolimus.

Key words: Liver transplantation; Biliary atresia; Immunosuppression; Tacrolimus.

 

Pediatr Integral 2025; XXIX (1): 69 – 76

 

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Trasplante hepático: indicaciones y cuidados postrasplante

https://doi.org/10.63149/j.pedint.9

 

Introducción

El trasplante hepático pediátrico sigue siendo el tratamiento gold standard para hepatopatías agudas y crónicas y múltiples metabolopatías. A día de hoy, ha mejorado mucho la supervivencia, gracias a los avances en técnicas quirúrgicas y en la inmunosupresión.

El trasplante hepático es el tratamiento de elección para los pacientes con enfermedad hepática terminal, hepatopatía crónica con mala calidad de vida y determinadas enfermedades metabólicas con riesgo de deterioro de otro órgano (cerebro, riñón).

En los últimos años ha mejorado mucho la supervivencia a largo plazo, tanto del paciente como del injerto, siendo superior al 90 % al año y del 75 % a los 15-20 años(1).

Esto ha sido gracias a los avances en técnicas quirúrgicas, las mejoras en el manejo perioperatorio de las complicaciones hepáticas, el soporte nutricional y en los regímenes de inmunosupresión(2-4).

Estudio del candidato a trasplante. Indicadores pronósticos y evaluación

En el estudio de candidato, inicialmente deberá confirmarse el diagnóstico y la necesidad de trasplante.

Se solicitarán pruebas cruzadas con grupo sanguíneo, serologías [citomegalovirus (CMV), virus de Epstein-Barr (VEB), virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C (VHC), toxoplasmosis, sífilis y virus de inmunodeficiencia humana (VIH)] y valoración por parte de Neurología y Cardiología.

En la hepatopatía en estado terminal, aparecerán defectos de síntesis (con alargamiento del tiempo de protrombina e hipoalbuminemia), dificultad para controlar el sangrado por varices, ascitis, desnutrición, síndrome hepatopulmonar y osteodistrofia. El fallo hepático agudo tiene sus propios criterios de indicación de trasplante que varían también en función de la etiología(4,5).

En EE.UU. se emplea el score PELD (Pediatric End-stage Liver Disease) en menores de 12 años, que evalúa el riesgo de mortalidad a 90 días sin trasplante e incluye la cifra de bilirrubina, el INR (índice internacional normalizado para el tiempo de protrombina), la albúmina, la edad <1 año y el retraso de crecimiento. Sin embargo, este score no se emplea habitualmente en España, dada la tendencia a infraestimar el riesgo de mortalidad en los menores de 2 años(6).

Indicaciones y contra-indicaciones de trasplante hepático (Tabla I y Fig. 1)(7)

 

Los procesos que conducen a la indicación de trasplante incluyen un elevado riesgo de mortalidad debido a la hepatopatía y sus complicaciones en los próximos 12 meses, riesgo de daño de otros órganos que puede prevenirse con el trasplante, un daño neurológico reversible o una inaceptable calidad de vida consecuencia de la hepatopatía (por prurito refractario o retraso de crecimiento). Las complicaciones presentes en las enfermedades hepáticas crónicas se deben principalmente al desarrollo de hipertensión portal(5,7).

La principal indicación de trasplante en la infancia es la atresia de vías biliares (en torno al 45 % en nuestra serie), a pesar de la mejora del cribado, el diagnóstico y la portoenterostomía de Kasai(6,8,9).

Tipos de trasplante. Técnicas quirúrgicas. Lista de espera

La escasez de donantes sigue siendo un gran problema, pero se ha visto mitigada gracias a técnicas quirúrgicas innovadoras, como los programas de donante vivo o la técnica split.

En la actualidad, la probabilidad de recibir un órgano en el primer año para un niño en lista de espera se sitúa en torno al 60 %, similar a la de la población adulta, pero la mediana de los tiempos en lista de espera (>60 días) es mayor. La priorización pediátrica en la asignación de órganos con el desarrollo de mejores sistemas de estratificación del riesgo sigue siendo uno de los objetivos para reducir la mortalidad infantil en lista de espera(5).

La escasez de donantes sigue siendo un gran problema, pero se ha visto mitigada gracias a técnicas quirúrgicas innovadoras(10).

Según el donante, el injerto puede ser:

• De donante cadáver (muerte encefálica o en asistolia controlada): injerto entero, lóbulo izquierdo (S II-III y IV), segmento lateral izquierdo (S II-III) o split (bipartición hepática).

• De donante vivo relacionado: lóbulo izquierdo, segmento lateral izquierdo o lóbulo derecho(4).

La baja disponibilidad de órganos y la morbimortalidad en lista de espera han hecho que se renueve el interés por los trasplantes ABO incompatibles. Los niños hasta los 2 años tienen bajos niveles de anticuerpos anti-A y anti-B (la producción de isohemaglutininas empieza sobre los 4-7 meses y alcanzan los niveles de adulto a los 4-7 años), y en este grupo etario se han obtenido resultados comparables a los trasplantes ABO compatibles(11).

Seguimiento del paciente trasplantado hepático en consultas externas: recomendaciones

El seguimiento a largo plazo y el manejo multidisciplinar son cruciales para optimizar los resultados. Se tiene que monitorizar de forma regular la función hepática, el crecimiento y desarrollo y el estado nutricional y psicosocial(12).

• Anamnesis: medicación/adherencia, procesos intercurrentes, datos de toxicidad (poliuria, polidipsia, nicturia, temblor). Síntomas compatibles con síndrome linfoproliferativo (respiración nasal, ronquido, diarrea…).

• Exploración física: síndrome de Cushing, hipertricosis, nutrición, hipertrofia adenoamigdalar y masas.

• Control analítico cada 3 meses, que incluya: hemograma, perfil hepático, coagulación, albúmina, colesterol, creatinina, iones, gases, PCR cuantitativa CMV y VEB y monitorización de niveles de tacrolimus.

• Doppler hepático cada 12 meses, más frecuente en caso de patología biliar o vascular.

• Recomendaciones:

– Evitar fármacos que interaccionen con los inmunosupresores (ver tabla VI). Los cuadros de diarrea pueden aumentar el nivel.

– Vigilar situaciones que puedan favorecer la deshidratación. Fluidoterapia precoz. Evitar paracetamol, AINEs y nefrotóxicos. Prevenir insuficiencia suprarrenal en situaciones de estrés.

– Mantener profilaxis contra CMV y VEB 6 meses postrasplante y de Pneumocystis jiroveci 6-12 meses.

– Se recomiendan controles periódicos por odontólogos. Son frecuentes: caries, gingivitis y malposición dental. La ciclosporina causa hipertrofia gingival. Estará indicada profilaxis antibiótica en caso de manipulaciones invasivas.

– Evitar el contacto con personas enfermas. Insistir en la higiene de manos. Tomar la fruta pelada, verdura y carne cocinada. En caso de viajar, tomar agua embotellada y no tomar hielo. Evitar los baños en agua dulce.

– Vacunación: a partir del 4º mes postrasplante, puede continuar el calendario vacunal habitual, sabiendo que NO PUEDE RECIBIR VACUNAS DE VIRUS VIVOS (varicela, triple vírica, rotavirus, BCG, fiebre amarilla, fiebre tifoidea oral, polio oral y la vacuna de influenza atenuada intranasal). Algunos estudios recientes sugieren que la vacunación con la triple vírica es segura y recomendable debido a los brotes de sarampión en los últimos años y a las menores tasas de vacunación en algunos países. Es importante asegurar protección frente al virus de hepatitis A y B, con control IgG VHA y Anti-HBs, revacunar si negativo. En otoño se recomienda vacunación antigripal al paciente y a la familia (se puede administrar a partir del mes postrasplante si coincide con epidemia de gripe). Los convivientes sí pueden recibir vacunas de virus vivos (excepto la polio oral y la antitifoidea oral)(3,8,13,14).

Complicaciones postrasplante hepático

Las complicaciones más frecuentes que pueden acontecer en el periodo postrasplante incluyen: riesgo de rechazo, infecciones, síndrome linfoproliferativo, riesgo aumentado de otros tumores, complicaciones biliares y vasculares y disfunción renal (Tablas II y III)(11,15).

 

Rechazo

El rechazo agudo puede ocurrir entre los días 5 y 10 postrasplante hasta en un 20-50 % de los casos, y se manifiesta con sintomatología inespecífica, como febrícula y dolor abdominal, y con elevación de transaminasas. El 5-10 % experimentará rechazo crónico, que cursa con disfunción hepática persistente que conduce a colestasis progresiva. Los factores de riesgo para un rechazo crónico son: la presencia de una enfermedad autoinmune de base, la etnia afroamericana, la infección por CMV y una inmunosupresión deficiente. Se debe realizar biopsia hepática para su diagnóstico, y el tratamiento consiste en la administración de bolos de esteroides, cambio a tacrolimus si el paciente estaba recibiendo ciclosporina, asociar micofenolato o administrar basiliximab en caso de no obtener respuesta con los tratamientos anteriores(7).

Infecciones

Tras el trasplante, son vulnerables a diversas infecciones debido a su estado de desnutrición, el uso de múltiples antibióticos de amplio espectro, a la inmunosupresión y a los numerosos focos de infección (drenajes, vías centrales, etc.). Debemos recordar que, en inmunodeprimidos, las infecciones pueden tener una escasa expresión clínica(1,3,7).

• Infecciones bacterianas: más frecuentes en el primer mes. Especialmente con gramnegativos, estreptococos y enterococos. Se traducen en infecciones abdominales, sepsis por catéter, infecciones pulmonares, infección urinaria y de la herida quirúrgica.

• Las infecciones fúngicas también son relativamente frecuentes en el primer mes postrasplante, siendo las más frecuentes la Candida albicans y el Aspergillus.

• Entre el 1er y 6º mes postrasplante, son más frecuentes las infecciones por oportunistas, como Pneumocystis jirovecii, CMV y VEB.

• En etapas posteriores, predominarán las infecciones víricas:

– El citomegalovirus es el agente infeccioso más frecuente en el periodo postrasplante. La infección puede deberse a una reactivación de un CMV latente en el receptor o por la transmisión de CMV a través del injerto. Puede cursar de forma asintomática, pero también provocar complicaciones graves, incluyendo hepatitis, neumonitis y complicaciones gastrointestinales. Se diagnostica a través de la PCR (reacción en cadena de la polimerasa) de DNA de CMV, y para su profilaxis y tratamiento son efectivos el ganciclovir y valganciclovir.

– Virus de Epstein-Barr: puede cursar de forma asintomática, como mononucleosis, o desencadenar un síndrome linfoproliferativo (PTLD). Reciben profilaxis con ganciclovir intravenoso y, posteriormente, valganciclovir oral.

– Virus influenza: está indicado tratamiento con oseltamivir.

– Varicela zóster: iniciar tratamiento con aciclovir, con estrecho control clínico, pues en casos graves pueden precisar ingreso para tratamiento intravenoso.

– Herpes simple: tratamiento con aciclovir.

Síndrome linfoproliferativo (PTLD)

Afecta al 5-10 % de los trasplantados. Se divide en no destructivo, PTLD polimórfico y monomórfico y PTLD linfoma de Hodgkin clásico. Es el resultado de una inmunodeficiencia causada por los inmunosupresores, que provoca una reducción en la actividad de las células T y proliferación linfocítica. Los factores de riesgo incluyen la ausencia de infección por VEB previa al trasplante, edad <1 año y cantidades superiores de inmunosupresión. Hasta el 70 % de los pacientes son VEB+, por lo que la monitorización de su carga viral permite disminuir la inmunosupresión cuando se observan cargas virales elevadas (lo que, en ocasiones, precede al desarrollo de PTLD). La clínica es muy variada y se necesita un alto grado de sospecha. Los datos de alarma son: cuadros de mononucleosis infecciosa, adenopatías, hipertrofia amigdalar con clínica de obstrucción (ronquido), diarrea, fiebre prolongada, neumonitis, anorexia, pérdida de peso y hepatoesplenomegalia. El diagnóstico definitivo es histopatológico. El tratamiento incluye la reducción o suspensión de la inmunosupresión, anticuerpos anti-CD20 (rituximab), cirugía, radioterapia y quimioterapia(7).

Riesgo aumentado de otros tumores

Por una menor inmunovigilancia tumoral, respuesta crónica a la inflamación y daño de DNA por las medicaciones. Es importante la protección solar, por el riesgo aumentado de melanoma y otros cánceres en la piel(8).

Complicaciones biliares y vasculares a corto y largo plazo

• La anastomosis biliar habitual en niños es la hepaticoyeyunostomía en Y de Roux. La estenosis biliar afecta al 5-25 % de los trasplantes. Las manifestaciones habituales son disfunción del injerto con GGT elevada o colangitis recurrente. Pueden precisar dilatación con balón mediante colangiografía transparietohepática. Si hay riesgo de colangitis, precisan antibioterapia oral prolongada. A veces, precisa cirugía o, incluso, retrasplante.

• Las trombosis de la arteria hepática y de la vena porta, poco frecuentes, pueden requerir retrasplante hepático urgente.

• La estenosis de la anastomosis portal puede requerir angioplastia mediante portografía directa. En los casos de trombosis crónica se indica intervención quirúrgica (shunt de Rex o derivación mesoportal).

Disfunción renal

Los inhibidores de la calcineurina son nefrotóxicos y contribuyen a la disfunción renal de novo, aguda y crónica, postrasplante. Además, determinadas condiciones preexistentes pueden poner en peligro la función renal, como el síndrome de Alagille, la fibrosis hepática, el uso de quimioterápicos nefrotóxicos o determinados errores innatos del metabolismo, como la tirosinemia. En consecuencia, pueden presentar disminución del filtrado glomerular y tubulopatía, precisando, en muchas ocasiones, suplementos de bicarbonato o magnesio y siendo necesario el uso de antihipertensivos. En el seguimiento será importante monitorizar la función renal y la tensión arterial. Es fundamental detectarlo precozmente para añadir otros inmunosupresores, como micofenolato o sirolimus, que permitan disminuir la dosis de anticalcineurínicos(3,8).

Inmunosupresión. Interacciones farmacológicas. Situaciones que pueden modificar los niveles. Profilaxis de insuficiencia suprarrenal. Tolerancia al injerto

Los protocolos de inmunosupresión más habituales incluyen tacrolimus y esteroides. Algunos fármacos de uso frecuente, como macrólidos o antifúngicos, inhiben el citocromo P450, produciendo un aumento importante de los niveles de tacrolimus y ciclosporina, que pueden alcanzar rango tóxico.

Los protocolos de inmunosupresión van a variar en función del centro trasplantador. En general, incluyen tacrolimus (inhibidor de la calcineurina) y esteroides. Además, en el momento de la reperfusión del injerto, se administra una dosis elevada de metilprednisolona y, en los días 1 y 4 postrasplante, se administra basiliximab (anticuerpo monoclonal anti-IL-2)(1,3,7).

En los pacientes con mayor riesgo de afectación renal se puede asociar micofenolato mofetil para reducir el nivel de tacrolimus. En los pacientes que presenten efectos secundarios debidos al tacrolimus, se optará por cambiar a ciclosporina (Tabla IV). En algunos casos seleccionados se empleará el sirolimus como inmunosupresor(1,3,7).

Presentaciones y formas de administración (Tabla V). Monitorización. Interacciones farmacológicas

Los médicos especialistas se encargarán del ajuste de la inmunosupresión.

El nivel de inmunosupresión deseado es mayor en los primeros meses postrasplante, cuando hay más riesgo de rechazo. A largo plazo, el objetivo es mantener al paciente con la mínima inmunosupresión necesaria para mantener una función hepática normal, reduciendo los efectos secundarios.

Es importante valorar las posibles interacciones de nuevos fármacos con su tratamiento habitual (Tabla VI). Se evitará el uso de claritromicina/azitromicina, ya que aumentan los niveles séricos de anticalcineurínicos. Su uso se restringe a casos seleccionados y disminuyendo temporalmente la dosis de inmunosupresor que reciben. Se evitará también el uso de metoclopramida por el riesgo de distonía(4).

Riesgo de insuficiencia suprarrenal

Considerar riesgo de insuficiencia suprarrenal en los pacientes que reciben corticoides de forma crónica, si presentan patología concomitante severa o se van a someter a cirugía. Se debe aumentar la dosis de forma transitoria y volver a la dosis previa en cuanto se solucione la situación de estrés(3).

Tolerancia al injerto

Se está estudiando la posibilidad de suspender la terapia inmunosupresora sin que esto afecte a la función normal del injerto. Sin embargo, aún no se ha integrado en la práctica clínica, porque no se dispone de biomarcadores que permitan anticipar qué pacientes podrían desarrollar dicha tolerancia al injerto. Además, debe tenerse en cuenta que una función hepática adecuada sin terapia inmunosupresora no descarta la presencia de daño histológico. Muchos centros realizan biopsias hepáticas por protocolo en el seguimiento, donde se evidencia la presencia de hepatitis y fibrosis a pesar de presentar unos niveles de transaminasas normales(5,7).

Alteraciones metabólicas. Nutrición. Crecimiento, retraso puberal y obesidad

Muchos receptores de trasplante hepático padecerán diabetes, hipertensión, dislipidemia y obesidad, por lo que presentan mayor riesgo cardiovascular(8).

• Crecimiento y rehabilitación nutricional: la ganancia de peso se recupera totalmente en pacientes con adecuada función del injerto, a pesar de presentar malnutrición previa al trasplante. También hay una recuperación de la talla.

• Obesidad: la proporción de receptores de trasplante hepático adultos con obesidad es próxima al 30 %. Muchos presentan diabetes (30 %), hiperlipidemia (60 %) e hipertensión (60 %), por lo que presentan mayor riesgo cardiovascular.

• Metabolismo endocrino y óseo: la producción reducida de hormonas sexuales antes del trasplante, especialmente en adolescentes, puede afectar al crecimiento y retrasar la pubertad. Pueden presentar: baja masa ósea, fracturas, raquitismo, anomalías en la columna vertebral y retraso de crecimiento. Los factores de riesgo incluyen: una edad mayor al trasplante, sexo masculino, fracturas previas al trasplante, bajo peso y dosis acumuladas de esteroides.

Conviene monitorizar el calcio, fósforo (P), vitamina D y hormona paratiroidea por lo menos 2 veces/año y asegurar unos aportes suficientes de calcio y P, especialmente en niños con tacrolimus, que puede causar pérdida de P.

En los pacientes que presentaban osteopenia previa al trasplante, debería monitorizarse la presencia de escoliosis y, en los mayores de 5 años, las fracturas(8).

Motivos de consulta en Urgencias o Atención Primaria

En inmunodeprimidos, las infecciones pueden tener una escasa expresión clínica. Conviene evitar situaciones que pueden desencadenar insuficiencia renal aguda o agravar la disfunción renal preexistente(1,16).

• Fiebre: la medicación inmunosupresora puede modificar la respuesta inflamatoria, por lo que los signos y síntomas pueden ser más sutiles. Dependiendo del momento del trasplante y del grado de inmunosupresión, pueden presentar mayor riesgo de enfermedades oportunistas. En pacientes con estenosis biliar con fiebre, sobre todo si asocian disfunción del injerto, debería descartarse colangitis. El rechazo agudo también puede cursar con fiebre. En función de los antecedentes, la anamnesis y la sintomatología, se orientarán las pruebas diagnósticas a realizar. Generalmente, se solicitará un estudio analítico (hemograma, coagulación, bioquímica: GOT, GPT, GGT, bilirrubina total y directa, iones, incluyendo P y Mg, PCR, PCT), hemocultivo y se valorarán otros estudios bacteriológicos (frotis faríngeo, urocultivo, etc.). Se recomienda, como antitérmico, el uso de metamizol, evitando el uso de paracetamol (por riesgo de toxicidad hepática) y de ibuprofeno (por vasoconstricción renal).

• Vómitos y diarrea: ante la presencia de vómitos, recordar la posibilidad de obstrucción intestinal por bridas. Importante asegurar una adecuada hidratación, en ocasiones, mediante fluidoterapia intravenosa, dado que puede agravarse la insuficiencia renal y la exploración no suele reflejar el grado de deshidratación. Los vómitos pueden bajar los niveles de inmunosupresión y la diarrea subirlos(4).

• Infecciones respiratorias: valorar la etiología vírica (VRS, influenza, parainfluenza, adenovirus, norovirus, CMV, VEB, etc.), bacteriana y agentes oportunistas (Pneumocystis jirovecii, tuberculosis, etc.). El tratamiento se pautará en función de la sospecha clínica.

• Hemorragia digestiva: puede presentarse en forma de hematemesis, melenas o rectorragias. Realizar siempre ecografía abdominal para comprobar la permeabilidad portal.

Adolescencia

En esta etapa deberemos reforzar la adherencia al tratamiento por el riesgo de incumplimiento terapéutico. También, promover la educación sexual y los hábitos saludables (ejercicio, evitar alcohol y drogas)(12).

• Adherencia al tratamiento: la inmunosupresión es esencial para la supervivencia del injerto, y la adherencia al tratamiento es imprescindible. Durante la adolescencia existe un alto riesgo de incumplimiento terapéutico, siendo esta la principal causa de rechazo agudo. Los métodos para su control pueden ser subjetivos (reportes, entrevistas) u objetivos (niveles de medicación en sangre, observación del paciente, recuento de medicación). Estrategias para mejorar la adherencia incluyen simplificar los regímenes de tratamiento, abordar los factores de riesgo, usar intervenciones como los recordatorios (p. ej.: mensajes de texto, alarmas…) y el seguimiento más intensivo de los pacientes(12).

• Anticoncepción: es importante insistir sobre el riesgo de enfermedades de transmisión sexual y de embarazo, especialmente en aquellas pacientes tratadas con mofetil micofenolato, por el riesgo de teratogenicidad. En el postrasplante inmediato, el método recomendado es el de barrera. Al año, y una vez bien establecida la inmunosupresión, pueden emplearse anticonceptivos orales o implantados.

• Alertar sobre la importancia de evitar el alcohol y las drogas.

• Incluir en programas de transición para evaluar el nivel de conocimiento de la enfermedad y el estado clínico, la comprensión y adherencia a la medicación.

Calidad de vida

La calidad de vida postrasplante es similar a la de otras enfermedades crónicas e inferior a la de la población general. Esto se debe al complejo régimen de medicación, las frecuentes visitas y pruebas médicas y las hospitalizaciones. Además, la pérdida de actividades escolares y sociales puede afectar a la educación y al desarrollo social y neurocognitivo(12).

Función del pediatra de Atención Primaria

La comunicación eficaz entre el médico de Atención Primaria y el equipo de trasplantes es imprescindible para optimizar los resultados. El pediatra de Atención Primaria tendrá un papel esencial desde el punto de vista preventivo, pues deberá encargarse de asegurar la correcta vacunación del paciente y sus convivientes, y de promover hábitos saludables en cuanto a dieta, ejercicio, educación sexual, etc.(3,15).

Debe tener nociones básicas sobre los regímenes de medicación (prestando especial atención a las posibles interacciones que pueden presentar los inmunosupresores), las complicaciones más comunes y las infecciones. Será importante saber identificar aquellas situaciones que requieran atención hospitalaria.

Además, puede ayudar a identificar los factores que puedan modificarse para mejorar la calidad de vida y a reforzar la adherencia al tratamiento, especialmente en adolescentes.

Conflicto de intereses

No hay conflicto de interés en la elaboración del presente manuscrito ni fuente de financiación.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de las autoras.

1.** Jara P (coord.), Díaz C, Hierro L, de la Vega Á, Frauca E, Muñoz G, et al. Manual de Trasplante Hepático Pediátrico. Madrid: Tile Von Spain. 2016.

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3.** Hierro Llanillo L, Muñoz Bartolo G. Seguimiento del niño con hepatopatía crónica y trasplante. Pediatr Integral. 2020; XXIV: 47-55. Disponible en: https://www.pediatriaintegral.es/publicacion-2020-01/seguimiento-del-nino-con-hepatopatia-cronica-y-trasplante/.

4. Guerrero Fernández J, Cartón Sánchez A, Barreda Bonis A, Menéndez Suso J, Ruiz Domínguez J. Manual de diagnóstico y terapéutica en pediatría. 6ª ed. Madrid: Editorial Médica Panamericana; 2018.

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6. Kathryn Smith S, Miloh T. Pediatric liver transplantation. Clin Liver Dis. 2022; 26: 521-35.

7.*** Vimalesvaran S, Verma A, Dhawan A. Pediatric liver transplantation: Selection criteria and post-transplant medical management. Indian J Pediatr. 2024; 91: 383-90.

8.*** Kelly DA, Bucuvalas JC, Alonso EM, Karpen SJ, Allen U, Green M, et al. Long-Term medical management of the pediatric patient after liver transplantation: 2013 Practice guideline by the American Association for the study of liver diseases and the American Society of Transplantation. Liver Transpl. 2013; 19: 798-825.

9. Ng V, Alonso EM, Bucuvalas JC, Cohen G, Limbers CA, Varni JW, et al. For the Studies of Pediatric Liver Transplantation (SPLIT) Research Group. Health status of children alive 10 years after pediatric liver transplantation performed in the US and Canada: Report of the studies of pediatric liver transplantation experience. J Pediatr. 2012; 160: 820-6.

10. Andrés AM, López Santamaría M, Hernández F. Técnicas quirúrgicas. En: Paloma Jara, ed. Tile Von Spain S.L; 2013. p. 799-819.

11. McLin V, Allen U, Bucuvalas J, Colledan M, Cuturi M-C, d’Antiga L, et al. Early and late factors impacting patient and graft outcome in pediatric liver transplantation: summary of an ESPGHAN monothematic conference. JPGN. 2017; 65: e53-9.

12.*** Hassan S, Ng VL, Aqul A. It takes a village: primary care of the pediatric liver transplant recipient. Curr Opin Pediatr. 2019; 31: 636-44.

13.** Vacunación en niños candidatos y receptores de trasplante hepático. En: Jara P, et al. Manual de Trasplante Hepático Pediátrico. Tile Von Spain S.L.; 2016. p. 123-35.

14. Suresh S, Upton J, Green M, Pham-Huy, Posfay-Barbe KM, Michaels MG, et al. Live vaccines after pediatric solid organ transplant: Proceedings of a consensus meeting, 2018. Pediatr Transplant; 2019. p. 23.

15. McGuire BM, Rosenthal P, Brown CC, Busch AMH, Calcatera SM, Claria RS, et al. Long-term management of the liver transplant patient: Recommendations for the Primary Care Doctor. Am J Transplant. 2009; 9: 1988-2003.

16. Vázquez Vázquez M, Hierro Llanillo L, Jara Vega P. Urgencias en el niño con trasplante hepático. En: Urgencias en Gastroenterología, Hepatología y Nutrición. Madrid: Ergon; 2011. p. 281-93.

Bibliografía recomendada

– Vimalesvaran S, Verma A, Dhawan A. Pediatric liver transplantation: Selection criteria and post-transplant medical management. Indian J Pediatr. 2024; 91: 383-90.

Revisión del panorama actual del trasplante hepático pediátrico, incluyendo las indicaciones, el momento de derivación para el trasplante, las técnicas quirúrgicas, los resultados y los problemas a largo plazo.

– Kelly DA, Bucuvalas JC, Alonso EM, Karpen SJ, Allen U, Green M, et al. Long-Term medical management of the pediatric patient after liver transplantation: 2013 Practice guideline by the American Association for the study of liver diseases and the American Society of Transplantation. Liver Transpl. 2013; 19: 798-825.

Artículo en el que se abordan las indicaciones del trasplante y sus complicaciones. Se basa en una revisión de literatura mundial recientemente publicada sobre el tema, evaluación de políticas de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas y la experiencia de los autores en el tratamiento de niños con trasplante hepático.

– Hassan S, Ng VL, Aqul A. It takes a village: primary care of the pediatric liver transplant recipient. Curr Opin Pediatr. 2019; 31: 636-44.

Artículo cuyo objetivo es destacar aspectos clave en el cuidado del receptor de un trasplante pediátrico, involucrando a los pediatras de Atención Primaria y destacando su papel vital en la atención y tratamiento de esta población de pacientes.

Caso clínico

Acude a su consulta de Atención Primaria un lactante varón de 15 meses, con antecedente de trasplante hepático hace 7 meses por atresia de vías biliares sin restablecimiento del flujo. Presenta un cuadro de vómitos profusos, diarrea y dolor abdominal de 48 horas de evolución. Afebril. Ambiente epidémico familiar: hermano de 4 años con cuadro de gastroenteritis aguda, epidemia de rotavirus en la Escuela Infantil. Exploración física: peso: 9 kg. TA: 100/65 mmHg; FC: 95 lpm; Sat O2: 97 %. Triángulo de evaluación pediatrica (TEP): alterado por afectación de la circulación (palidez mucocutánea y mucosas pastosas). Presenta un aceptable estado general, con leves datos de desnutrición. Auscultación cardiopulmonar sin alteraciones. Abdomen blando, depresible, levemente doloroso a la palpación profunda de hipogastrio, con ruidos hidroaéreos aumentados, sin masas ni megalias. Sin signos de irritación peritoneal. Neurológico: normal.

 

 

Temas de FC

M.D. Lledín Barbancho, M.J. Quiles Blanco

Servicio de Hepatología y Trasplante Hepático Infantil. Hospital Universitario La Paz. Madrid

Resumen La patología de la vía biliar en la edad pediátrica es muy poco frecuente. Se trata de un grupo muy amplio y heterogéneo de entidades (Tabla I), para muchas de las cuales no disponemos de un tratamiento médico eficaz que cambie el curso natural de la enfermedad. En algunas patologías es fundamental el diagnóstico rápido, ya que la demora puede suponer un rápido deterioro del paciente, en ocasiones, con daños irreversibles. En este capítulo se han clasificado según su patogenia en: 1) colangiopatías debidas al daño inflamatorio en los conductos biliares por la activación de los colangiocitos por múltiples estímulos, centrándonos en la atresia de vías biliares; 2) alteraciones en la embriología de la vía biliar que originan vías biliares anómalas, con escasez ductal como dato predominante, como en el síndrome de Alagille, o con fibrosis peribiliar y formación de quistes a diferentes niveles del árbol biliar que caracterizan a las enfermedades hepáticas fibroquísticas; y 3) obstrucción de la vía biliar por cálculos biliares, una patología cada vez más diagnosticada, debido al número creciente de ecografías abdominales realizadas en la población infantil por otros distintos motivos.

 

Abstract The pathology of the biliary tract in pediatric patients is very uncommon. It includes a broad and heterogeneous group of conditions, many of which lack effective medical treatments that alter the natural course of the disease. For some conditions, rapid diagnosis is crucial, as delays can lead to swift patient deterioration, sometimes resulting in irreversible damage. This article categorizes these conditions by pathogenesis into: 1) Cholangiopathies caused by inflammatory damage to the bile ducts, where cholangiocytes are activated by multiple stimuli, with a focus on biliary atresia; 2) Developmental abnormalities of the biliary tract, resulting in anomalous bile ducts with ductal paucity as a predominant feature, such as in Alagille syndrome, or with peribiliary fibrosis and cyst formation at various levels of the biliary tree, as seen in fibro-polycystic liver diseases; and 3) Biliary tract obstruction due to gallstones, a condition increasingly diagnosed as a result of the rising number of abdominal ultrasounds performed in pediatric populations for various reasons.

 

Palabras clave: Atresia biliar; Síndrome de Alagille; Enfermedades hepáticas fibroquisticas; Cálculos biliares; Pediatría.

Key words: Biliary atresia; Alagille syndrome; Fibro-polycystic liver diseases; Gallstones; Pediatrics.

 

Pediatr Integral 2025; XXIX (1): 58 – 68

 

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Patología de la vía biliar

https://doi.org/10.63149/j.pedint.8

 

Introducción

La colestasis se define tradicionalmente por un aumento en los niveles séricos de bilirrubina directa (>1 mg/dL), elevación en las concentraciones de gamma-glutamil transferasa y de los ácidos biliares en sangre.

La patología de la vía biliar es rara en la edad pediátrica. La etiología es muy diversa, ya que una amplia variedad de defectos congénitos, alteraciones metabólicas y causas hereditarias, entre otras, pueden producir cuadros de diferente evolución y gravedad (Tabla I).

Generalmente, cursa con un cuadro de colestasis, que se define tradicionalmente por un aumento en los niveles séricos de bilirrubina directa (>1 mg/dL)(1), elevación en las concentraciones de gamma-glutamil transferasa (GGT) y de los ácidos biliares en sangre. Enfermedades poco frecuentes, como los trastornos de la síntesis de ácidos biliares o la colestasis intrahepática familiar progresiva, pueden cursar con valores normales de los ácidos biliares y de GGT. Además, en algunas ocasiones podemos encontrarnos cifras de bilirrubina en sangre normal con valores de GGT y/o ácidos biliares elevados y déficit de vitaminas liposolubles(2).

Los primeros meses de vida suponen un momento clave, porque un gran abanico de enfermedades hepáticas debutan en este periodo con signos de colestasis: ictericia, coluria, hipocolia-acolia y, más tardíamente, desnutrición, hepatoesplenomegalia y prurito. Es fundamental identificar los primeros síntomas de manera precoz durante las revisiones realizadas por el pediatra de Atención Primaria, con el fin de iniciar el estudio de forma urgente, ya que una intervención temprana puede prevenir la progresión irreversible hacia una cirrosis en algunas enfermedades, como la atresia biliar, y evitar serias complicaciones, como la coagulopatía por deficiencia en la absorción de vitamina K y/o el riesgo neurológico asociado a la hipoglucemia e hiperamoniemia, entre otras(3).

El diagnóstico precoz de una ictericia colestásica resulta particularmente difícil, ya que durante las primeras semanas de vida puede superponerse con la ictericia fisiológica del recién nacido. Por ello, en todo recién nacido con ictericia prolongada de más de 15 días o más de 21 días si es alimentado con lactancia materna, se debe descartar un cuadro de colestasis mediante la determinación de la bilirrubina directa en una muestra de sangre(1).

En los recién nacidos prematuros o con patologías neonatales, la causa más común de colestasis es la inmadurez hepática asociada a otras comorbilidades, como la nutrición parenteral, el uso de antibióticos, cardiopatías o enterocolitis. En el caso de recién nacidos sanos sin patología previa, las causas más frecuentes incluyen: la atresia de vías biliares (AB), el déficit de alfa-1 antitripsina, el síndrome de Alagille (SA) y el grupo de colestasis intrahepática familiar(4). Cuadros infecciosos, como las infecciones de orina, bacteriemias, virus herpes y citomegalovirus (CMV) son causas tratables que se deben considerar, pero que pueden coexistir con las otras causas citadas anteriormente y que no deben retrasar la derivación al médico especialista(5) (v. Algoritmo 1 al final del artículo).

Colangiopatías

En todo RN que presente ictericia a las 2 semanas de vida o a las 3 semanas, si recibe lactancia materna, se le debe realizar una analítica para determinar la cifra de bilirrubina directa. Si esta es mayor de 1 mg/dl, se debe derivar a las consultas de Atención Especializada para ampliar los estudios.

Atresia biliar

La atresia biliar, aunque es una enfermedad rara con una incidencia en nuestro medio de alrededor de 1:15.000 recién nacidos vivos, debemos pensar siempre en ella debido a que el periodo para realizar una cirugía de derivación (hepatoportoenterostomía o cirugía de Kasai) con éxito que evite la progresión de la enfermedad hacia una cirrosis terminal tiene un rango muy estrecho, debiéndose operar idealmente en los primeros 60 días de vida. Después de este periodo, el éxito de la operación disminuye de manera significativa.

Patogenia y clasificación

La AB es una colangiopatía rápidamente progresiva. La activación de los colangiocitos intraútero, en respuesta a distintas causas (tóxicos, virus, vasculares…) y/o en individuos con cierta predisposición genética, produce una reacción inflamatoria que activa las células estrelladas periductales, iniciándose el proceso de fibrosis, conocido como “proliferación ductal” (ductular reaction). La enfermedad progresa rápidamente hacia una fibrosis hepática, obstrucción y destrucción de los conductos biliares. Si no realizamos ninguna intervención, la esperanza de vida es de 2-3 años.

En la patogénesis de la AB se han involucrado factores genéticos que afectan al correcto funcionamiento de los cilios (PKD1L1, entre otros)(6), factores epigenéticos, infecciones (CMV, rotavirus, reovirus), factores inmunológicos, alteraciones vasculares, distintos tóxicos y defectos en la morfogénesis. Por lo que no podemos decir que la AB es una entidad patológica única, sino que se trata de un fenotipo común a diferentes etiologías (una o varias combinadas)(7).

La AB puede presentarse de forma aislada (80-90 %) o asociada a otras malformaciones, forma sindrómica. Generalmente, esta última tiene defectos de la lateralidad y alteraciones esplénicas (BASM: siglas en inglés de biliary atresia with splenic malformations). Según la zona anatómica de la vía biliar afectada, se clasifica en: tipo 1, si afecta al colédoco; tipo 2, si afecta al conducto hepático común; y tipo 3 (80 %), que cursa con una fibrosis de la placa biliar y afectación de la vía biliar intrahepática y tiene peores resultados tras la cirugía de Kasai. Existe un subtipo denominado “forma quística” que asocia un quiste próximo al conducto hepático común y que, en ocasiones, tiene un diagnóstico prenatal. Esta forma tiene mejores resultados tras el Kasai.

Presentación clínica

La tríada clínica típica de los niños con AB es: ictericia, coluria y acolia. Generalmente, son recién nacidos a término con adecuado estado nutricional en las primeras fases de la enfermedad. Con el tiempo, presentan hepatoesplenomegalia, ascitis y malnutrición(3).

Tal como se ha mencionado previamente, la ictericia observada coincide temporalmente con la ictericia fisiológica del recién nacido y por la lactancia materna, lo que complica la detección temprana de un posible cuadro de colestasis. La acolia en muchas ocasiones puede pasar desapercibida para los padres e incluso para el personal sanitario. En algunos países están disponibles tarjetas de colores y aplicaciones móviles para identificar la acolia-hipocolia. Otra medida para intentar diagnosticar precozmente a estos pacientes sería realizar un screening mediante la determinación de la bilirrubina directa sérica en las primeras 24-48 horas a todos los recién nacidos; un valor superior a 1 mg/dl obligaría a ampliar el estudio(8). Otros trabajos publicados valoran la determinación de los ácidos biliares, en concreto del ácido taurocolato, en gotas de sangre seca(9), y la determinación de oxisteroles urinarios(10). Todavía ninguna de estas medidas está implementada en nuestro medio.

Diagnóstico

Entre las pruebas de imagen empleadas para el diagnóstico, destaca la ecografía abdominal que, realizada por radiólogos expertos, tiene una sensibilidad del 77 % y una especificidad del 93 % para el diagnóstico de AB. Generalmente, muestra unos hallazgos típicos: signo de la cuerda y/o vesícula atrófica o ausente tras, al menos, 4 horas de ayuno, pero estos datos no siempre son tan evidentes. Otros, como la presencia de situs inversus, anomalías esplénicas, porta preduodenal, apoyan el diagnóstico de las formas BASM. Otras pruebas, como la elastografía, la colangio-RM y la colangiografía endoscópica retrógrada, pueden ayudar al diagnóstico, pero no están disponibles en muchos centros(11).

La biopsia hepática preoperatoria queda reservada para los casos dudosos, siempre que no retrase la cirugía en espera de los resultados. Tiene una alta sensibilidad, cercana al 90 %(12). Los hallazgos típicos son la proliferación ductal, tapones de bilis, expansión de los tractos portales y fibrosis, pero no son específicos de la AB y dependen de la edad del paciente(13).

La colangiografía intraoperatoria, realizada por vía laparoscópica o cirugía abierta, es considerada la prueba “gold standard” para el diagnóstico.

Se están estudiando diversos biomarcadores para el diagnóstico de la AB. La proteína MMP-7 (metaloproteinasa-7 de la matriz) sérica es la más prometedora; sin embargo, aún se requieren más estudios para estandarizar el procesamiento de las muestras y establecer un punto de corte que permita implementar su uso en la práctica clínica(14).

El diagnóstico diferencial con otros cuadros de colestasis neonatal se expone en el algoritmo 2(4) (v. al final del artículo). En la actualidad, los estudios genéticos basados en los paneles genéticos (NGS: siglas en inglés de next-generation sequencing) son una herramienta de gran utilidad en el diagnóstico de las colestasis neonatales, permitiendo estudiar un importante número de genes simultáneamente con un bajo coste y en un menor tiempo.

Tratamiento y nuevas perspectivas terapéuticas

El tratamiento no ha experimentado cambios significativos desde los años 80. En pacientes menores de 3 meses sin cirrosis avanzada, se realizará una portoenterostomía de Kasai, consistente en una resección de la vía biliar extrahepática y anastomosis de un asa intestinal en Y de Roux a la placa biliar. La cirugía es considerada eficaz si el flujo biliar se restablece, definido por una bilirrubina sérica menor de 2 mg/dL ­en los 3 meses siguientes. Pero, a pesar del éxito del Kasai, la enfermedad continúa progresando en distinto grado hacia una hepatopatía crónica. Según datos publicados, aproximadamente el 50 % de los pacientes requerirán un trasplante de hígado dentro de los 2 años y solo el 30 % alcanzarán los 18 años sin trasplante(15).

Entre los factores que influyen en el éxito de la cirugía de Kasai, el más importante es la edad del paciente; por lo tanto, se deben implantar medidas para detectar la colestasis en las primeras semanas de vida, como hemos comentado anteriormente.

En el postoperatorio del Kasai se emplean corticoides, antibióticos profilácticos y/o ácido ursodeoxicólico dependiendo de los Centros. Es fundamental optimizar la nutrición en estos pacientes con fórmulas enriquecidas con MCT (triglicéridos de cadena media) y con aumento del aporte calórico, además del aporte de vitaminas liposolubles. Un adecuado estado nutricional disminuye la morbi-mortalidad de los niños que precisarán un trasplante hepático(16) (Tabla II).

En la evolución, los pacientes tienen un riesgo elevado de padecer colangitis ascendentes de repetición, que empeoran el pronóstico al acelerar la progresión a cirrosis. Se debe siempre sospechar esta patología si el paciente presenta: fiebre, ictericia, exantema urticariforme, cambio del color de las deposiciones o dilataciones biliares en la ecografía. Se debe ser agresivo en el tratamiento de las colangitis, requiriendo en la mayoría de las ocasiones antibioterapia intravenosa(17). Otras complicaciones que pueden presentar estos pacientes son las derivadas de la hipertensión portal, como descompensaciones ascíticas en el contexto de infecciones, y sangrado digestivo en forma de hematemesis o melenas.

Actualmente, se están realizando múltiples ensayos clínicos con diversos fármacos para mejorar la supervivencia con el hígado propio en los pacientes que restablecen el flujo biliar. Entre los fármacos en estudio están: ácido obeticólico, N-acetilcisteína, inmunoglobulinas, inhibidores del transporte de ácidos biliares ileal (IBAT), G-CSF, rituximab, mitomicina C, benzafibratos, cenicriviroc (agente antiinflamatorio y antifibrótico) y el trasplante de hepatocitos e infusión de células madre, entre otros(18). Más recientemente, se han publicado trabajos estudiando cómo la microbiota intestinal puede influir en la evolución de los pacientes(19).

Alteraciones en el desarrollo embriológico de la vía biliar

Síndrome de Alagille

Es una enfermedad multisistémica con distinta afectación en diferentes órganos.

Es una enfermedad hereditaria, autosómica dominante con penetrancia variable, en donde hasta un 60 % son mutaciones “de novo”. Tiene una incidencia aproximada de 1/30.000 recién nacidos vivos. Las mutaciones se localizan en el gen JAG1 en el 94 % de los casos, o en el gen NOTCH2 en el 2,5 %. Estos genes codifican proteínas que intervienen en la señalización de la vía Notch, crucial en la regulación del desarrollo celular durante la vida embrionaria. El defecto en estas vías de señalización conduce a una vasculopatía, que es el mecanismo patogénico inicial de la afectación de los diferentes órganos.

Por lo tanto, el síndrome de Alagille es una enfermedad multisistémica con distinta afectación en diferentes órganos (Tabla III).

A nivel hepático, se caracteriza por una escasez ductal que conduce a un cuadro colestático. Los niños debutan con colestasis neonatal (85 % de los casos). La evolución es variable, dependiendo del grado de afectación de los conductos biliares. Algunos niños tienen una mejoría espontánea, con estabilización de la colestasis durante la infancia, evolucionando hacia una disfunción leve y distinto grado de prurito; en cambio, en otros pacientes se acompaña de complicaciones, como malnutrición, hipovitaminosis, xantomas, prurito refractario y fracturas óseas(20). Aproximadamente, un 30 % evolucionan a cirrosis con desarrollo de hipertensión portal, precisando generalmente un trasplante hepático en los primeros 5 años de vida(21). En el estudio internacional GALA, realizado en 29 países con una cohorte de 1.184 niños con síndrome de Alagille que debutaron con colestasis neonatal, observaron que un 50 % precisaron un trasplante hepático antes de los 18 años. Las indicaciones del trasplante hepático fueron prurito intratable, fracturas óseas recurrentes, retraso del crecimiento e hipertensión portal(22).

Clásicamente, el diagnóstico se sustentaba en criterios clínicos, pero, en la actualidad, se basa en la realización de estudio genético de las mutaciones. Hasta la fecha, no se ha encontrado una correlación clara entre el genotipo y el fenotipo, por lo que se piensa que deben existir modificadores de la enfermedad que condicionan distinta gravedad(21).

El tratamiento, en general, consiste en medidas nutricionales con fórmulas enriquecidas en MCT y aporte de vitaminas liposolubles (A, E, D y K), así como tratamientos dirigidos a aliviar el prurito: ácido ursodeoxicólico, fenobarbital, rifampicina, antihistamínicos y los nuevos fármacos IBAT (inhibidores del transportador de ácidos biliares ileales). Todavía son necesarios más datos para poder establecer si estos nuevos tratamientos modificarán el curso de la enfermedad, disminuyendo la necesidad de trasplante hepático en el futuro. Otra medida quirúrgica dirigida a disminuir el prurito es la realización de una derivación biliar parcial externa, actualmente prácticamente en desuso desde la introducción de los IBAT(23).

Dado que la vía biliar continúa modelándose hasta el año de edad, se están estudiando en modelos animales tratamientos modificadores de la enfermedad. Entre las sustancias estudiadas están los agonistas del receptor NOTCH, que aumentarían la expresión de SOX9, disminuyendo la gravedad de la patología y el empleo de tratamientos con oligonucleótidos antisentido para reducir los niveles de la proteína Poglut1 y así mejorar la señalización mediada por el ligando JAG1(24).

Enfermedad fibroquística hepática

Este término hace referencia a un conjunto de enfermedades hepáticas producidas por el desarrollo anómalo de la placa ductal, una estructura embrionaria que da origen a los conductos biliares. En la actualidad, este grupo de trastornos se incluye en un grupo más amplio de enfermedades denominado ciliopatías.

Las ciliopatías se dividen en móviles y no móviles. Las ciliopatías no móviles presentan un defecto en las proteínas ciliares encargadas de las interacciones intercelular y con la matriz, cruciales para el desarrollo, regeneración, reparación y homeostasis de los tejidos.

La enfermedad fibroquística hepática se clasifica, dependiendo del nivel anatómico de la vía biliar afectada, en (de menor a mayor calibre): complejo de von Meyenburg, fibrosis hepática congénita (FHC) que afecta a pequeños conductos intrahepáticos; enfermedad de Caroli, con quistes a nivel de los conductos intrahepáticos más grandes conectados directamente con el árbol biliar; y síndrome de Caroli (SC), cuando coexiste la enfermedad de Caroli con la FHC. Puede existir solapamiento entre ellas(21).

Además, pueden asociar quistes en otros órganos, como el riñón y páncreas, y alteraciones nerviosas y oculares, entre otras. Hasta en un 40 %, la FHC y el SC se asocian con la enfermedad poliquística autosómica recesiva renal, debida a mutaciones en el gen PKHD1. Este gen codifica una proteína, fibrocistina, que se expresa en el epitelio biliar y renal, cuya misión es mantener la estructura tridimensional tubular. La proteína mutada produce un acortamiento de los cilios, alterando la estructura de los colangiocitos y del epitelio renal. Otras mutaciones en diferentes genes (TMEM67 y ZFYVE19) producen cuadros de solapamiento, como el síndrome de Meckel (FHC, quistes renales, microcefalia, defectos cardiacos) y el síndrome de Bardet-Bield (FHC, afectación renal, retinitis pigmentaria e hipogonadismo)(25). La afectación renal y hepática sigue un curso independiente.

Las características específicas de la FHC y la enfermedad y síndrome de Caroli se detallan en la tabla IV.

En la actualidad, no existe un tratamiento efectivo para revertir o enlentecer el curso de la enfermedad. Se deben tratar las complicaciones asociadas, como el sangrado digestivo y las colangitis.

Quiste de colédoco

Es una anomalía de la unión pancreático-biliar que produce una dilatación del colédoco y/o vías biliares principales. Dependiendo de la localización, del segmento de la vía biliar afectada y de la forma (fusiforme o quística), se clasifican en 5 tipos (Fig. 1). El tipo I (85 %) y el IV (10 %) son los más frecuentes y los que con mayor probabilidad se asocian a malignidad(26).

Puede debutar como una colestasis neonatal o, de forma más insidiosa, como dolor abdominal recurrente, predisposición a la formación de cálculos biliares y, en ocasiones, de forma brusca, como una peritonitis biliar por rotura del quiste. Un 15 % son diagnosticados en las ecografías prenatales y hasta un 20 % en la edad adulta. El diagnóstico se realiza por ecografía, precisando, a veces, una colangio-RM para confirmar el diagnóstico (Fig. 2).

El tratamiento es siempre quirúrgico mediante la realización de una hepaportoenterostomía en Y de Roux. No se debe demorar la cirugía para evitar la aparición de colangitis, pancreatitis, fibrosis hepática y cirrosis. Estos pacientes tienen más riesgo en la edad adulta de desarrollar colangiocarcinoma.

Enfermedades con obstrucción de la vía biliar extrahepática

Litiasis biliar

El tratamiento se realiza en función de la edad del paciente, la sintomatología, la patología asociada y la localización, tamaño y composición de los cálculos.

La presencia de cálculos en la vía biliar es infrecuente en Pediatría, pero su diagnóstico está aumentado debido al número creciente de ecografías abdominales realizadas en la población infantil por distintos motivos.

Dependiendo de la composición del cálculo, se clasifican en pigmentarios, de colesterol o mixtos. En el niño predominan los cálculos pigmentarios, formados por bilirrubina y carbonato cálcico. Estos suelen ser pequeños, múltiples y radiopacos hasta en un 50 %. Los cálculos de ésteres de colesterol son radiotransparentes y son más frecuentes en la edad adulta por patologías, como la obesidad, hipercolesterolemia, resecciones intestinales, etc. Los cálculos mixtos están formados por sales cálcicas y un 10-30 % de colesterol(27).

La patogenia es multifactorial, donde intervienen mecanismos que alteran la composición normal de la bilis y la motilidad de la vesícula biliar. Entre los factores de riesgo más frecuentes figuran: patología grave que precise ayuno prolongado y uso de nutrición parenteral, como grandes prematuros, cirugía abdominal importante (enterocolitis necrotizante, síndrome de intestino corto), cirugía cardiaca e infecciones de la vía biliar (E. coli, Salmonella, Klebsiella), entre otros. Otras causas que se deben valorar son las enfermedades hematológicas (esferocitosis hereditaria, hemoglobinopatías…), alteraciones genéticas (déficit de MDR3, genes LITH, etc.), uso de determinados fármacos (furosemida, cefalosporina de 3ª generación). En niños escolares y adolescentes, lo más frecuente es su asociación con historia familiar de cálculos y enfermedades hemolíticas, obesidad, fibrosis quística y enfermedad de Crohn con afectación ileal(28).

Lo más frecuente es que el niño se encuentre asintomático. Durante la evolución, pueden presentar clínica de cólico biliar, ictericia obstructiva, pancreatitis, colecistitis aguda, crónica, colangitis y, rara vez, perforación y peritonitis. La ecografía es el principal método diagnóstico con una alta sensibilidad y especificidad (Fig. 3).

Otros métodos diagnósticos son la radiografía de abdomen y colangio-RM para casos no concluyentes y con anomalías asociadas de la vía biliar (Fig. 4).

El tratamiento se realiza en función de la edad del paciente, la sintomatología, la patología asociada y la localización, tamaño y composición de los cálculos. A edades tempranas, si el paciente se encuentra asintomático, generalmente se opta por una actitud expectante con revisiones periódicas, ya que, en algunas circunstancias, los cálculos pueden disolverse o eliminarse espontáneamente al intestino y se asocia con un bajo riesgo de complicaciones(27).

El tratamiento médico con ácido ursodeoxicólico (dosis de 10-15 mg/kg/día) no está claramente establecido en Pediatría. Se indica en casos de barro biliar y en cálculos de colesterol pequeños. Tiene un efecto colerético, aumentando el flujo biliar y desplazando los ácidos biliares endógenos. Si tras seis meses de tratamiento no obtenemos respuesta, se debe suspender. En los casos en que resulta eficaz, existe riesgo de recidiva tras la suspensión(29). Los agonistas del receptor FXR, como el ácido obeticólico, se están empleando en adultos para tratar los cálculos de colesterol, pero todavía no existe indicación en Pediatría.

El tratamiento quirúrgico se reserva a los casos complicados (colecistitis, pancreatitis…) con cálculos numerosos, grandes o con factores de riesgo asociados. Se puede realizar un abordaje por laparotomía o por laparoscopia, realizándose generalmente, además, colecistectomía(28). En Pediatría, el uso de la litotricia mediante ondas de choque para desintegrar el cálculo es muy escaso y solo en casos muy seleccionados.

La colangiografía endoscópica retrógrada es el tratamiento de elección en el caso de que el cálculo se localice en el colédoco. La limitación más importante es que no se dispone del aparataje adecuado para neonatos y lactantes. En estos casos, la colangiografía percutánea transparietohepática o transcística es una opción(27).

Otros

Colangitis esclerosante primaria

Es una enfermedad muy rara en Pediatría (1: 100.000 niños), pero muy grave por el carácter progresivo de la enfermedad y la ausencia de un tratamiento médico eficaz. Tiene una etiología multifactorial: predisposición genética, exposición ambiental, disbiosis de la microbiota y disregulación inmune.

Afecta a niños mayores, aunque la edad de comienzo es muy variable, incluso presentándose en neonatos, y su curso es insidioso, lo que puede retrasar el diagnóstico. Suele presentarse como un cuadro de colestasis con evolución a fibrosis hepática progresiva e hipertensión portal. Hasta en dos tercios pueden presentar en la evolución una enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa), por lo que se considera que en la patogenia debe influir la traslocación bacteriana del intestino que activaría a los colangiocitos.

Existe un subgrupo que presenta características compartidas con la hepatitis autoinmune tipo 1, con autoanticuerpos positivos y hepatitis de interfase en la biopsia hepática. Esta entidad se denomina colangitis esclerosante autoinmune (CEA) o síndrome de Overlap, aunque es un término todavía no aceptado universalmente en el campo de la medicina de adultos.

El diagnóstico se realiza mediante colangiografía o colangio-resonancia, apreciándose imágenes de arrosariamiento de la vía biliar intrahepática con dilataciones saculares, estenosis múltiples y una porción extrahepática muy irregular.

Existe un subtipo que solo presenta alteraciones en la biopsia hepática sin datos en la colangio-RM que se denomina “de pequeño ducto”; en hasta un 20 % de estos pacientes, la enfermedad progresa hacia la forma de grandes ductos. Esta forma en Pediatría es menos agresiva.

El tratamiento se basa en el empleo de ácido ursodeoxicólico. En el caso de la CEA, se añadirá tratamiento con corticoides +/- azatioprina. Se debe tratar adecuadamente la enfermedad inflamatoria intestinal, ya que se ha correlacionado con un mejor pronóstico. Se debe evitar la cirugía biliar, ya que influye negativamente en la evolución. Datos publicados por el grupo de trabajo de CEP pediátrica en 781 niños: el 30 % de los niños a los 10 años de edad necesitó un trasplante con un tiempo medio desde el diagnóstico hasta el trasplante de hígado de 4 años. Desgraciadamente, el trasplante hepático no es curativo y un tercio de los pacientes recurrirá en los 5 años siguientes(21).

Función del pediatra de Atención Primaria

Es fundamental destacar el papel del pediatra en el diagnóstico de los neonatos con colestasis. Debe estudiarse siempre a todo neonato con ictericia de más de 15 días o 21 días si toma lactancia materna. La única manera de descartar una colestasis es la determinación de la bilirrubina directa en sangre. Otro dato que debemos investigar en todo lactante con ictericia es el color de las deposiciones. Se debe preguntar a los padres, haciendo hincapié en que nos detalle el color de las heces, mostrándoles diferentes repertorios de colores (desde mostaza a blanco-yeso). En caso de hipocolia o acolia, se debe derivar urgentemente (Algoritmo 2).

El prurito es un síntoma muy típico de las colestasis crónicas y, en ocasiones, el tinte ictérico no es apreciable. Se debe estar alerta cuando consultan por un prurito intenso que interfiere con el descanso y la actividad diaria.

Se debe sospechar una fractura ósea en los niños con colestasis en caso de deformidad de los miembros, irritabilidad, etc.

Además, el pediatra debe estar familiarizado con los tratamientos empleados en los pacientes con colestasis para realizar un estrecho seguimiento nutricional y conocer los efectos colaterales de los diferentes fármacos que reciben (Tabla V).

Por último, los pacientes con hepatopatía crónica pueden consultar por ascitis, sangrado digestivo y episodios de colangitis que precisen una derivación rápida a un Centro Hospitalario.

Conflicto de intereses

No hay conflicto de interés en la elaboración del presente manuscrito ni fuente de financiación.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de las autoras.

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Guías elaboradas por las Sociedades Europea y Americana de Gastroenterología Pediátrica, donde se exponen las recomendaciones para reducir el tiempo de diagnóstico de enfermedades hepáticas pediátricas, incluida la atresia biliar, para intentar mejorar el pronóstico.

– Fernández Tomé L, Frauca Remacha E. Colestasis en el lactante. Protoc diagn ter pediatr. 2023; 1: 341-60.

Revisión reciente de las colestasis en Pediatría, avalada por la Sociedad Española de Pediatría. Expone las patologías más frecuentes, además de algoritmos de actuación en nuestro medio.

– Sutton H, Karpen SJ, Kamath BM. Pediatric Cholestatic Diseases: Common and Unique Pathogenic Mechanisms. Annu Rev Pathol. 2024; 19: 319-44.

Artículo donde se exponen los mecanismos patogénicos de las enfermedades colestásicas en Pediatría y los modelos experimentales para su estudio.

– Eiamkulbutr S, Tubjareon C, Sanpavat A, Phewplung T, Srisan N, Sintusek P. Diseases of bile duct in children. World J Gastroenterol. 2024; 30: 1043-72.

Este artículo ofrece una concisa revisión de las patologías biliares en la edad pediátrica, mostrando interesantes casos clínicos para una mejor comprensión.

– Díaz Fernández C, Ponce Dorrego MD. Colelitiasis. Pediatr Integral. 2015; XIX: 214-23. Disponible en: https://www.pediatriaintegral.es/publicacion-2015-03/colelitiasis/.

Excelente revisión publicada en esta revista, que explica con detalle el diagnóstico y manejo de las litiasis biliares en el campo pediátrico. Además, incluye un caso clínico con imágenes muy ilustrativas de las posibles complicaciones.

 

Caso clínico

Motivo de consulta: paciente de 2 meses de edad remitido por su pediatra por cuadro de ictericia e hipocolia desde el nacimiento. Sin ganancia de peso en la última semana. Lactancia materna exclusiva. Afebril. Antecedentes familiares: tercer hijo de padres no consanguíneos, sin prurito durante la gestación. Sin antecedentes familiares de interés. Antecedentes personales: embarazo controlado de curso normal. Edad gestacional: 38 semanas. Peso RN: 2.800 g. Apgar 9/10. Pruebas metabólicas normales. Eliminación de meconio en las primeras 24 horas. Lactancia materna exclusiva. Deposiciones claras desde el nacimiento (Fig. 5). Figura 5. Exploración física: ictericia ++, fenotipo llama la atención: ojos algo hundidos y mentón prominente, masas musculares blandas. Auscultación cardio-pulmonar: se ausculta soplo sistólico II/IV, buena entrada de aire bilateral. Abdomen: sin circulación colateral, hígado a 2 traveses de consistencia aumentada, mínimo polo bazo. Neurológico: fontanela normotensa, leve craneotabes. Genitales masculinos normales. Se realiza analítica: hemograma normal. Coagulación: actividad de protrombina: 79 %. Bioquímica: colesterol total: 233 mg/dl (<200); colesterol HDL: 22 mg/dl (>40); colesterol LDL: 189 mg/dl (<160); triglicéridos: 234 mg/dl (<150); proteínas totales: 5,4 g/dl (5,7-8,0); albumina: 4,0 g/dl (3,5-5,2); calcio total: 10,1 mg/dl (8,8-10,8); fosfato: 5,7 mg/dl (4,0-7,0); LDH: 773 UI/l (<975); AST: 208 UI/l (15-60); ALT: 307 UI/l (<45); GGT: 285 UI/l (12-122); fosfatasa alcalina: 579 UI/l (82-203); colinesterasa: 5.974 UI/l (4.620-11.500); amilasa: 16 UI/l (28-100); urato: 4,4 mg/dl (3,5-7,2); creatinina: 0,60 mg/dl (0,20-1,00); bilirrubina total: 13,10 mg/dl (0,30-1,20); bilirrubina conjugada: 7,10 mg/dl; glucosa: 89 mg/dL; gasometría: sin alteraciones; vitamina D en suero (calcidiol): 5 ng/ml (15-100); vitamina A: 0,52 ug/ml (0,30-0,60); proteína transportadora del retinol: 1,10 mg/dl (3,00-6,00); prealbumina: 1,80 mg/dl (18,00-40,00); cociente vitamina A/RBP: 3,5 (0,8-1,2); vitamina E: 5,00 ug/ml (7,00-15,00). Ecografía: hígado de tamaño, morfología y ecogenicidad normal. Porta en el hilio de 4-5 mm, con flujo hepatópeto de 23 cm/s. Arteria hepática con IR (índice de resistividad) de 0,72. Vía biliar no dilatada. Vesícula biliar tras 5 horas de ayuno, poco distendida, con una longitud de 1,8 cm (límite de la normalidad: 1,5 cm). Riñones de tamaño (5,1 cm) y grosor parenquimatoso normales. Leve aumento de la ecogenicidad cortical. Sin ascitis (Fig. 6). Figura 6. Se amplía estudio con: urocultivo: E. coli; alfa-1 antitripsina: valores normales. Galactosa 1-fosfato-uridil transferasa: se observa actividad normal. Serología CMV y sífilis en sangre: negativo. Hormonas tiroideas (TSH y T4): normales. Cortisol: normal. Ácidos biliares sangre: 88,10 umol/L (<10 umol/L).

 

 

 

 

Temas de FC

E. Frauca Remacha, M. García Vega

Servicio de Hepatología y Trasplante Hepático Infantil. Hospital Universitario La Paz. Madrid

Resumen La incidencia de los tumores hepáticos durante la infancia es baja. De entre los tumores benignos, el más frecuente es el hemangioma, mientras que el hepatoblastoma y el hepatocarcinoma son los tumores malignos más frecuentes. En la mayoría de los casos, se va a detectar el tumor tras una ecografía, bien tras palpación de una hepatomegalia o bien en el contexto de un examen rutinario. El hemangioma presenta un ciclo natural de crecimiento y posterior involución, por lo que el tratamiento solo está indicado en aquellos casos sintomáticos. En los casos de un hepatoblastoma o hepatocarcinoma, la curación de la enfermedad pasa por la resección completa del tumor y tratamiento con quimioterapia adyuvante. La supervivencia de los niños con tumores hepáticos, especialmente en el caso del hepatoblastoma, ha mejorado significativamente tras la introducción de pautas de quimioterapia efectivas y definición de estrategias quirúrgicas, incluyendo el trasplante hepático, apropiadas en cada caso.

 

Abstract The incidence of liver tumors during childhood is low. Among benign tumors, the most common is hemangioma, while hepatoblastoma (HB) and hepatocarcinoma (HCC) are the most common malignant tumors. In most cases, the tumor will be detected after an ultrasound, either after palpation of hepatomegaly or in the context of a routine examination. Hemangioma presents a natural cycle of growth and subsequent involution, so treatment is only indicated in symptomatic cases. In cases of hepatoblastoma or hepatocarcinoma, the cure of the disease involves complete resection of the tumor and treatment with adjuvant chemotherapy. The survival of children with liver tumors, especially HB, has improved significantly after the introduction of effective chemotherapeutic regimens and appropriate surgical approaches, including liver transplantation, resulting in an increase in the number of patients undergoing definitive tumor resection and a decrease in the incidence of postsurgical recurrences.

 

Palabras clave: Tumores hepáticos; Diagnóstico; Opciones terapéuticas; Supervivencia; Recurrencia.

Key words: Liver tumors; Diagnosis; Therapeutic options; Survival; Recurrence.

 

Pediatr Integral 2025; XXIX (1): 49 – 57

 

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Tumores hepáticos

https://doi.org/10.63149/j.pedint.7

 

Introducción

Los tumores hepáticos infantiles son tumores relativamente infrecuentes, con una incidencia estimada de entre 0,5-2,5 casos por millón de habitantes. Suponen, por otro lado, del 0,5 al 2 % de todas las neoplasias infantiles y el 4 % de los tumores sólidos en niños. De entre los diferentes tipos de tumores hepáticos que se diagnostican con cierta frecuencia en pacientes pediátricos (Tabla I), el hepatoblastoma, hepatocarcinoma y el hemangioma hepático infantil suman dos tercios de todos los casos aproximadamente(1,2).

Tumores benignos

Hemangioma hepático infantil

Es el tumor hepático benigno más frecuente y un 90 % de los casos se diagnostican en los primeros meses de vida. Las pruebas de imagen son la base para el diagnóstico y solamente está indicado el tratamiento en aquellos casos sintomáticos.

Representa el tumor hepático más frecuente durante el primer año de vida y, de entre los benignos, el más frecuente en la infancia. Entre un 80 % y 90 % de los casos se manifiestan en los dos primeros meses de vida. Presenta un similar comportamiento biológico al del resto de hemangiomas infantiles de otras localizaciones, como la piel. Es importante su distinción de otras lesiones diferentes, como son el “hemangioma hepático del adulto” (malformación vascular que no involuciona) o del “hemangioendotelioma epitelioide” (tumor maligno con capacidad metastásica y excepcional en la infancia).

Es un tumor vascular benigno compuesto predominantemente por células endoteliales y pericitos, que carece de zonas sólidas sarcomatosas y de la capacidad de invasión vascular (sinusoides, venas hepáticas o portales). Pueden ser lesiones únicas (55 %) o múltiples (45 %), afectando a uno o a los dos lóbulos hepáticos. Comparten con el resto de angiomas infantiles la existencia de tres fases en su ciclo vital: a) fase de alta proliferación y rápido crecimiento; b) fase de involución espontánea, con una duración de entre 5 y 10 años, en la que los fenómenos de apoptosis predominan sobre las mitosis, y se produce un reemplazo progresivo de las células endoteliales y pericitos características de la primera fase por estroma; y c) fase de tumor involucionado de forma definitiva, donde todo el tejido original ha sido sustituido por otro fibroso y graso.

En función del momento temporal de su desarrollo, la ISSVA (Sociedad Internacional para el Estudio de Anomalías Vasculares) define dos subtipos:

1. Hemangioma congénito con inicio de la proliferación intraútero y desarrollo completo en el momento del nacimiento. En su involución se distinguen tres patrones: rápida en <2 años (RICH), parcial (PICH) y no involución (NICH).

2. Hemangioma infantil con inicio de proliferación al nacimiento y hasta los 6-12 meses. Involución progresiva hasta los 3-9 años.

Por otro lado, una segunda clasificación, con base en características de imagen, anatomopatológicas y en su comportamiento, diferencia tres subtipos macroscópicamente diferentes: focal, multifocal y difuso (Fig. 1).

Las lesiones focales son únicas, bien definidas, esféricas, y frecuentemente presentan áreas de necrosis o hemorragia central. En la RMN aparecen como lesiones hipointensas en T1 e hiperintensas en T2 respecto al parénquima hepático circundante. En la mayoría de los casos, se trata de lesiones asintomáticas, muchas de ellas descubiertas accidentalmente en una ecografía prenatal, y que involucionarán rápidamente en la mayoría de los casos (RICH), aunque están descritos casos con insuficiencia cardiaca (ICC) de alto gasto al nacimiento. El subtipo multifocal, cuyas múltiples lesiones esféricas presentan las mismas características radiológicas que las lesiones focales, es también asintomático en la mayoría de los casos, aunque también algunos pacientes pueden presentar una ICC debido a la presencia de shunts arterio o veno-venosos. En la mayoría de ocasiones, asocian hemangiomas cutáneos y, al igual que estos, presentan positividad inmunohistoquímica para el marcador endotelial GLUT-1 y un proceso involutivo similar de las lesiones. Por último, las lesiones difusas (hemangiomatosis hepática difusa) son aquellas que afectan a la práctica totalidad del parénquima hepático con incontables lesiones. Estos casos son, generalmente, clínicamente más severos debido a la gran hepatomegalia que presentan, con compromiso respiratorio por compresión torácica y de la cava inferior e incluso, en algunos casos, con desarrollo de un síndrome compartimental abdominal. Asocian, además, en un porcentaje de casos, un hipotiroidismo severo debido a la producción de iodotironina deiodinasa que inactiva la hormona tiroidea. Por el contrario y a diferencia de los tumores multifocales, y a pesar de su gran “masa tumoral”, es muy infrecuente que ­asocien una insuficiencia cardiaca de alto gasto(3).

Microscópicamente, se diferencian dos patrones distintos, definidos por Dehner e Ishak: tipo I (más frecuente), con canales vasculares dilatados delimitados por una única capa de células plumosas endoteliales sobre un estroma fibroso; y tipo II (aproximadamente un 20 %), que consiste en canales vasculares con ramificaciones irregulares delimitados por células endoteliales pleomórficas e hipercromáticas, a veces, en acúmulos. En ocasiones, un mismo tumor puede contener ambos patrones histológicos. En un 50 % de los casos, pueden verse grandes canales vasculares que recuerdan al hemangioma cavernoso.

Es fundamental, desde un punto de vista pronóstico y terapéutico, diferenciar este tipo de tumor de un angiosarcoma. No siempre es sencillo e incluso se han descrito casos con rasgos anatomopatológicos de ambos tipos tumorales coexistentes. No existe acuerdo en cuanto a si la presencia de un patrón tipo II representa una forma de angiosarcoma o, más probablemente, un simple cambio degenerativo del tumor. Se ha sugerido, como conveniente, un elevado índice de sospecha de lesiones malignas sarcomatosas en aquellos tumores vasculares de aparición tardía (por encima de los tres años de edad).

El debut clínico se produce habitualmente en los primeros meses de vida (un tercio aproximadamente durante el primer mes) y con discreta preferencia por el sexo femenino. En la mayoría de los casos sintomáticos, son la distensión o la palpación de masa abdominal los signos clínicos iniciales. Según datos del Hepatic Hemangioma Registry, sobre 123 casos de hemangioma multifocal o difuso, un 24 % desarrollaron ICC y un 33 % hipotiroidismo. Otros síntomas posibles son: escasa ganancia ponderoestatural, fiebre y, de forma excepcional, pueden presentar anemia/trombopenia por sangrado intratumoral o intraperitoneal, ictericia o fallo hepático. No es infrecuente la coexistencia de otras localizaciones tumorales, preferentemente en la piel (70 %), pulmonares, encéfalo u otros órganos. Está descrita una tasa de mortalidad en caso de tumores multifocales/difusos entre un 4 % y un 16 %.

No existe un patrón analítico característico, habiéndose señalado la anemia (50 %), hiperbilirrubinemia (20 %) y elevación de transaminasas (32 %) como alteraciones más frecuentes. La cifra de alfa-fetoproteína en suero no está elevada para la edad que presentan la mayoría de estos pacientes, ya que se consideran normales hasta los seis meses de edad cifras posteriormente consideradas como elevadas.

Debido al elevado riesgo de sangrado que comporta la biopsia de estos tumores, el diagnóstico se realiza habitualmente en función de la combinación de rasgos clínicos (masa abdominal en lactante de menos de 3-6 meses, coexistencia de angiomas cutáneos…) y pruebas de imagen (ecografía Doppler, tomografía, angio-resonancia). Solamente debe asegurarse el diagnóstico mediante biopsia en aquellos casos de presentación “atípica”, como tener edad mayor de un año o mostrar signos radiológicos diferentes a los habituales (lesión homogénea sólida con refuerzo centrípeto). En los casos con shunts de alto flujo, es habitual y característica la reducción del calibre de la aorta distal al tumor por el alto grado de “robo” vascular que ocasiona.

No existe actualmente una pauta de tratamiento universalmente aceptada. En general, la decisión de tratamiento y la modalidad de este dependen de la presencia o no de síntomas al diagnóstico y del subtipo de lesión. En el caso de que el tumor sea focal o multifocal y asintomático, es razonable una actitud expectante en espera de la probable regresión tumoral. Por el contrario, en aquellos de estos casos con ICC, se ha demostrado necesario el tratamiento con fármacos con actividad antiangiogénica que acelere la involución tumoral, además de tratamiento de soporte con digoxina y diuréticos. Se añadirá tratamiento con hormona tiroidea en casos de hipotiroidismo(4,5).

Actualmente, y en función de la eficacia en el tratamiento de angiomas cutáneos, se usa el propranolol (2 mg/kg/día oral) con muy buenos resultados (reducción del tamaño del tumor y mejoría/desaparición de los síntomas) y apenas efectos secundarios, por lo que representa la primera opción terapéutica en tumores multifocales y difusos(6,7). Los corticoides (prednisona 2-3 mg/kg/día) representan la alternativa al propranolol en este tipo de tumores y en casos en los que esté contraindicado. Por el contrario, en tumores focales sintomáticos, es el tratamiento de elección.

Alternativamente, se pueden contemplar otras opciones de tratamiento en casos seleccionados, como la resección/hepatectomía de lesión única accesible quirúrgicamente; la embolización de arteria hepática, en casos con un shunt de alto flujo e insuficiencia cardiaca; o incluso, el trasplante hepático en casos de angiomatosis difusa, en los que, a pesar de todas las demás medidas de tratamiento disponibles, el paciente permanece con síntomas y elevado riesgo vital.

Hamartoma mesenquimal

Segundo tumor benigno más frecuente. Diagnóstico habitual en niños menores de 2 años. En algunos casos, el tumor regresa espontáneamente, pero, en la mayoría de los casos, está indicada la resección.

Tras el hemangioma, es el segundo tumor benigno hepático más frecuente y representa entre el 6-8 % de todas las neoplasias hepáticas infantiles. Se presenta de forma típica antes de los 2 años de edad e incluso se han diagnosticado casos intraútero mediante una ecografía fetal rutinaria.

El primer síntoma suele ser la palpación de una masa hepática y, en fases más avanzadas, el crecimiento tumoral, que puede ser rápido, puede provocar compresión de la vena cava inferior, dificultades para la alimentación o incluso compromiso respiratorio. Se trata habitualmente de una neoplasia única y grande, localizada con más frecuencia en el lóbulo hepático derecho. Las pruebas de imagen (ecografía, TC) revelan una masa bien delimitada, poliquística, que contiene quistes de densidad baja, separados por tabiques sólidos y estroma, aunque en ocasiones, cuando dichos quistes son de pequeño tamaño, la apariencia del tumor es sólida y puede sugerir un tumor maligno, por lo que será necesaria la biopsia para el diagnóstico diferencial. Histológicamente, son tumores compuestos de células endoteliales mezcladas con tejido fibroso y mixoide, formando áreas sólidas y quísticas.

La evolución habitual en el tiempo es el crecimiento del tumor durante los primeros meses de vida para ­posteriormente estabilizarse, continuar creciendo o regresar espontáneamente. Esta última posibilidad sustenta la opinión de no extirpar quirúrgicamente aquellos tumores asintomáticos frente a la más extendida de resección en todos los casos, sintomáticos o no, teniendo en cuenta la posibilidad, aunque infrecuente, de malignización de este tumor hacia un sarcoma embrionario. Se han publicado casos aislados de trasplante hepático en este tipo de tumor, quedando reservado como opción terapéutica para aquellos casos en que la resección quirúrgica no sea posible o fracase.

Otros tumores benignos

• Adenoma hepático. Tumor raro de incidencia mayoritaria en mujeres jóvenes en tratamiento con anticonceptivos. El tratamiento es la resección o la ablación con radiofrecuencia.

• Teratoma hepático. Muy infrecuente. Los escasos casos reportados muestran una incidencia predominante en niños menores de tres años. En estos casos, se describen rasgos de malignidad en casi la mitad de los mismos, por lo que deben ser resecados.

Tumores malignos

Hepatoblastoma

Es el tumor hepático maligno más frecuente en la infancia y el 90 % de los casos se diagnostica en los primeros cinco años de vida. El diagnóstico de sospecha se basa en una prueba de imagen y lo confirma la biopsia del tumor. La curación pasa por la resección mediante hepatectomía o trasplante hepático y quimioterapia coadyuvante.

El hepatoblastoma es el tumor hepático maligno más frecuente en la infancia y supone, aproximadamente, el 1 % de todos los tumores pediátricos y alrededor del 75 % de los cánceres hepáticos en niños. Se le calcula una incidencia anual en los países occidentales de entre 0,5 y 1,5 nuevos casos por millón de niños menores de quince años. Afecta, fundamentalmente, a niños entre los 6 meses y 3 años de edad (90 % se diagnostica en los primeros 5 años de vida), aunque también han sido comunicados casos entre neonatos o adolescentes.

No se ha descrito la predilección racial del tumor y sí un predominio masculino de entre 1,5:1 a 2:1 sobre el sexo femenino. Como factores de riesgo, se han reseñado la prematuridad o el peso bajo al nacimiento (<1.000 g), lo que podría ser la razón del aumento de incidencia del tumor en la última década.

Aunque la gran mayoría son esporádicos, se han comunicado casos familiares de hepatoblastomas asociados a entidades, como la poliposis adenomatosa familiar y el síndrome de Beckwith Wiedemann, lo que sugeriría un cierto papel en la patogenia de estos tumores de los cromosomas 5 y 11, respectivamente. El análisis de las células de este tipo de tumor no ha mostrado un patrón determinado de anomalías citogenéticas. En general, se asume que los casos esporádicos de hepatoblastoma representan un tipo de tumor heterogéneo desde un punto de vista molecular. No se han establecido los mecanismos patogénicos responsables, aunque parece cobrar protagonismo la hipótesis de un incremento en la producción de un factor de crecimiento hepático por parte de fibroblastos y células endoteliales, tras el incremento en la producción de determinadas interleukinas por parte de las células tumorales. Se ha sugerido la posible inactivación de genes supresores tumorales (como el gen APC en cromosoma 5 que regula la vía beta-catenina o el p53), como posible mecanismo implicado en la patogenia tumoral.

Es un tumor embrionario en el sentido de presentar una diferenciación incompleta y derivarse de células stem hepáticas, con la potencialidad de convertirse en hepatocitos o células del epitelio biliar. Existen dos subtipos: a) tipo “epitelial”, con tejido epitelial predominante con células embrionales, fetales o ambas; y b) tipo “mixto”, con tejido mesenquimal (cartílago y osteoide) añadido a los elementos epiteliales. Hoy en día, se reconocen, a su vez, cinco subtipos “epiteliales” en función del grado de diferenciación celular: a) “fetal”, muy diferenciado, recordando sus células a hepatocitos maduros (31 %); b) “embrional”, pobremente diferenciado (19 %); c) “anaplásico” o indiferenciado de células pequeñas (3 %); d) “macrotrabecular”, similar al hepatocarcinoma (3 %); y e) “colangioblástico”. En referencia al pronóstico, parece el tipo “fetal” puro como el más favorable; se asocia la indiferenciación histológica con un pronóstico desfavorable y en el tipo “mixto” una mayor presencia de tejido mesenquimal parece mejorar el pronóstico.

El debut clínico habitual es el descubrimiento de una masa abdominal asintomática en un niño pequeño. En estadios avanzados pueden presentar, además: pérdida de peso, anorexia, vómitos y dolor abdominal. Un 5 % presenta ictericia. En la exploración física se objetiva una masa firme e irregular en cuadrante superior derecho del abdomen y que, en ocasiones, cruza la línea media del mismo. Un 20 % de los pacientes presenta metástasis en el momento del diagnóstico, en la mayoría de los casos de localización pulmonar, aunque también se han descrito en el sistema nervioso central y en otras localizaciones. No son frecuentes las metástasis óseas ni la afectación de la médula ósea.

Entre los hallazgos de laboratorio destacan la anemia (70 %), trombocitosis (50 %) y, por encima de todas ellas, la elevación marcada de las cifras de alfa-fetoproteína (90 % de los pacientes), que la convierten en un marcador muy sensible, aunque inespecífico (puede aumentar en cualquier enfermedad hepática que asocie regeneración del hígado), para el diagnóstico. Asimismo, es muy útil como marcador de la respuesta al tratamiento y de la recurrencia tumoral. Es importante recordar que la alfa-fetoproteína en condiciones normales puede alcanzar niveles de hasta 25.000-50.000 ng/ml al nacimiento y no desciende hasta los niveles “adultos” de menos de 25 ng/ml hasta los 6 meses de vida.

Las técnicas de imagen juegan un papel de suma importancia tanto en el diagnóstico y estadiaje de estos tumores como en la decisión y seguimiento de su tratamiento. La ecografía es con frecuencia el medio diagnóstico inicial con la objetivación de una (o varias) masa bien definida, intrahepática, hiperecoica, sólida, no encapsulada, usualmente sin quistes, y en un 60-70 % de los casos localizada en el lóbulo derecho hepático y con un 35 % de pacientes con afectación de ambos lóbulos al diagnóstico. El escáner abdominal y la resonancia magnética confirman el hallazgo, además de permitir establecer la extensión tumoral y su vascularización (Fig. 2).

La biopsia del tumor es la única forma de confirmar plenamente el diagnóstico, por lo que se recomienda su realización en todos los casos, y se considera obligada en aquellos que no respondan al perfil clínico habitual (edad menor de 6 meses o mayor de 3 años o cifra de alfa-fetoproteína normal al diagnóstico).

Coexisten dos sistemas de estadiaje, aunque basados en las mismas variables (tamaño y extensión tumoral, posible invasión vascular y existencia de metástasis), para estadiar y estratificar el riesgo de los tumores hepáticos en niños. El propuesto por el Children´s Cancer Study Group (CCSG) y el Children’s Oncology Group (COG) y, desde 1990, un estadiaje adicional (PRETEXT) diseñado por SIOPEL (International Child­hood Liver Tumor Strategy Group). Este último es el más utilizado en nuestro entorno europeo y está basado en hallazgos preoperatorios mediante pruebas de imagen, dividiendo los tumores en cuatro categorías (frecuencia relativa de 4 %, 34 %, 29 % y 25 % para estadios I, II, II y IV, respectivamente) según el número de sectores hepáticos (lateral izquierda: segmentos 2 y 3; medial izquierda: segmentos 4a y 4b; anterior derecha: segmentos 5 y 8; y posterior derecha: segmentos 6 y 7) que ocupen, añadiendo a estas una letra según exista o no afectación de vena cava o suprahepáticas (V), vena porta (P), extensión extrahepática abdominal (E), metástasis ganglios linfáticos (N), metástasis a distancia (M) y rotura tumoral/hemorragia intraperitoneal (H)(8) (Fig. 3).

En cuanto al pronóstico, son criterios de riesgo: el estadio tumoral IV, la presencia de invasión vascular, la extensión ganglionar o metastásica, las formas histológicas más indiferenciadas, la normalidad en los niveles séricos de alfa-proteína y la mayor edad (>8 años) al diagnóstico (Tabla II). La aplicación de estas variables consigue una estratificación del riesgo (muy bajo/bajo/intermedio/alto) de los hepatoblastomas (Tabla II) que permite definir de forma individual el tratamiento más apropiado(9,10).

La posibilidad real de curación del hepatoblastoma se basa en la resección completa del mismo, bien mediante una hepatectomía o mediante un trasplante hepático en aquellos casos considerados como irresecables, y en el tratamiento coadyuvante con quimioterapia(11-13) (Fig. 4).

El esquema de tratamiento más aceptado recomienda el uso de quimioterapia preoperatoria, porque incrementa la posibilidad de resección completa (desde un 40-60 % hasta un 90 %) al reducir en muchos casos el tamaño tumoral y delimitar mejor su extensión y la postoperatoria.

En referencia a la pauta de quimioterapia, su objetivo es el de lograr la mayor eficacia, pero a costa de la menor toxicidad posible, lo que supone la adaptación de su intensidad (número de ciclos, fármacos incluidos, dosis y frecuencia) basándose en el índice de “riesgo” establecido para cada caso.

En aquellos casos que tras el tratamiento con quimioterapia se mantienen como irresecables (extensión tumoral hepática PRETEXT IV o tumores PRETEXT II-III “centralmente localizados” con afectación de estructuras vasculares hepáticas principales) y no existe evidencia de extensión extrahepática, la única posibilidad de tratamiento es el trasplante hepático(14). La necesidad de trasplante en este tumor se estima entre un 8-10 % y los resultados muestran una tasa de supervivencia global por encima del 80 %, la cual es comparable con la obtenida tras el tratamiento quirúrgico convencional de aquellos tumores considerados como resecables. Los resultados han sido significativamente mejores cuando se ha indicado el trasplante de forma primaria en el momento del diagnóstico frente al trasplante de “rescate” tras una resección tumoral incompleta o recaída de la enfermedad tras dicha intervención (supervivencia libre de enfermedad del 82 % y 30 %, respectivamente). La presencia de metástasis pulmonares en el momento del diagnóstico, si estas desaparecen tras la quimioterapia o son resecadas, no contraindicaría el trasplante, ya que se han obtenido supervivencias de entre el 58 % y 80 % tras el mismo. Estrategias, como la utilización de injertos hepáticos de donante vivo o la priorización de estos pacientes dentro de la lista de espera, reducen el riesgo de recidiva o metástasis postquimioterapia.

La necesidad y el tipo de quimioterapia post-resección o trasplante dependen del nivel de riesgo estimado para cada caso. Su uso ha reducido la tasa de recurrencia de la enfermedad.

A modo de conclusión, el pronóstico de estos tumores viene marcado por la presencia o no de aquellos factores que condicionan su resecabilidad (extensión tumoral, localización extrahepática, invasión vascular, multifocalidad…), estimándose globalmente en un 75 % aproximadamente la posibilidad de curación actual de este tipo de tumor.

Hepatocarcinoma (HCC)

Tumor hepático muy agresivo con una media de 12 años al diagnóstico de los casos sobre hígado sano, aunque también puede desarrollarse sobre cirrosis en niños más pequeños. El pronóstico depende del diagnóstico temprano y de la posibilidad de resección mediante hepatectomía o trasplante hepático.

Tumor de alta malignidad que se desarrolla fundamentalmente en niños mayores (edad media al diagnóstico de 12 años con un 65 % por encima de los diez años de edad) y escasa incidencia (0,24-0,65 caso por millón/año). A diferencia de los adultos, con una práctica totalidad de casos que se desarrollan sobre cirrosis, en la infancia, un 35-40 % de los casos son tumores primarios sobre hígado sano.

En áreas de alta prevalencia de la infección por el virus de la hepatitis B (VHB), la incidencia de HCC secundario ha sido históricamente más alta, pero se ha reducido en un 70-80 % tras la introducción de la vacunación sistemática frente al virus. En nuestro medio, la prevalencia de hepatocarcinoma a largo plazo (10-20 años) en niños con hepatitis crónica por VHB es alrededor del 1 %. Otras enfermedades hepáticas a las que se asocia este tipo de tumor:

• Enfermedad hepática con cirrosis:

– Tirosinemia tipo I.

– Colestasis familiar progresiva: especial riesgo en los tipos 2 (defecto BSEP) y 4 (defecto TJP2).

– Otras: atresia biliar, síndrome de Alagille, déficit de alfa-1 antitripsina. Glucogenosis 3 y 4.

• Enfermedad hepática sin cirrosis:

– Infección crónica por VHB (26-53 % de los HCC son sin cirrosis).

– Glucogenosis tipo 1.

– Shunts portosistémicos.

En la mayoría de tumores primarios, la presentación clínica es en forma de dolor abdominal o detección de una masa abdominal; mientras que en los casos en los que el tumor se desarrolla sobre una cirrosis, son los signos, clínicos o analíticos, derivados de esta los que dominan el cuadro. En dos tercios de los pacientes existe un aumento de alfa-fetoproteína al diagnóstico, y al igual que en el hepatoblastoma, sirve como marcador de respuesta al tratamiento. Las metástasis más frecuentes son pulmonares o de ganglios linfáticos regionales y pueden estar ya presentes en el momento del diagnóstico (31 % y 18 %, respectivamente)(15).

La biopsia hepática es el método de confirmación diagnóstica. Histológicamente, se distinguen dos variantes: (a) el patrón anaplásico o epitelial (75 % de casos), de células más grandes que los hepatocitos normales, con hipercromasia nuclear, dispuestas en trabéculas anchas, pleomorfismo celular con frecuentes células gigantes y ausencia de hematopoyesis; y (b) patrón fibrolamelar (25 %), con células grandes, eosinofílicas en trabéculas separadas por un estroma fibroso lamelar. Esta variante aparece casi invariablemente en adolescentes-adultos jóvenes, sin cirrosis subyacente, con frecuencia no asocia aumento de alfa-fetoproteína y, aunque inicialmente, y en función de la experiencia en pacientes adultos, se consideró como con mejor pronóstico que la variante anaplásica, este hecho no se ha confirmado posteriormente en niños.

El sistema de estadiaje que parece más útil, al igual que sucede con el hepatoblastoma, es el preoperatorio PRETEXT (Fig. 3). La ecografía, el escáner y la resonancia magnética abdominal habitualmente delimitan la masa y pueden definir las posibilidades de resecabilidad (Fig. 5).

Es habitual que aquellos tumores sobre cirrosis se diagnostiquen en fases precoces (PRETEXT I-II), ya que son pacientes en seguimiento por su enfermedad hepática, mientras que los HCC primarios lo sean en fases tardías (PRETEXT III-IV).

La única opción curativa, al igual que sucede con el hepatoblastoma, se basa en la resección quirúrgica completa del tumor, bien sea mediante realización de hepatectomía en aquellos casos considerados como resecables, o trasplante hepático en el caso de tumores considerados irresecables y siempre con el requisito de ausencia de extensión extrahepática de la enfermedad(16). Además, el trasplante debería ser el tratamiento de elección en todos aquellos HCC que asienten sobre una cirrosis, independientemente de que dicha enfermedad reúna o no criterios de trasplante en el momento del diagnóstico del tumor, ya que se resolverán tanto el tumor como dicha enfermedad subyacente.

Incluso en aquellos casos de tumores primarios considerados como resecables, está actualmente abierta la discusión en cuanto a que el trasplante hepático tenga mejor resultado, en cuanto a supervivencia, frente a la resección mediante hepatectomía parcial.

En pacientes pediátricos, no están claramente definidos los criterios tumorales que contraindiquen el trasplante por alto riesgo de recidiva posterior al mismo, a diferencia de lo que ocurre en pacientes adultos, en los que para la selección de receptores aplican los criterios de Milán (tumores únicos menores de 5 cm o hasta 3 tumores menores de 3 cm o tumor de hasta 7 cm en hígado sano). Datos de registros europeo (ELTR) y norteamericano (UNOS) muestran una supervivencia postrasplante en niños del 53,5 % y 57,6 % a 5 años, respectivamente. Series pequeñas de pacientes han reportado una supervivencia postrasplante a 5 años del 72-83 % en pacientes con HCC que excedían los criterios de Milán.

Se han identificado como factores de riesgo para la recurrencia postrasplante: invasión vascular, tamaño, multifocalidad, trasplante de rescate tras resección fallida y el HCC primario sin enfermedad de base, dado su habitual diagnóstico más tardío.

El resto de opciones disponibles de tratamiento no son curativas. La quimioterapia pre-resección (PLADO: cisplatino, carboplatino y doxorrubicina) obtiene una respuesta parcial en menos del 50 % de casos y no incrementa significativamente la resecabilidad del tumor. Otra opción es el sorafenib, que inhibe el receptor de factor de crecimiento endotelial y Raf kinasa con efecto antiproliferativo/antiangiogénico.

En estos momentos, está activo un estudio (Pediatric Hepatic International Tumor Trial), donde se evalúa la eficacia de quimioterapia asociada a sorafenib pre-resección o trasplante en tumores irresecables o metastásicos y, por otra parte, la quimioterapia post-resección o trasplante en tumores primarios sin enfermedad de base y cuyos resultados no están disponibles actualmente.

El pronóstico del HCC en niños ha mejorado sustancialmente en las dos últimas décadas hasta alcanzar una tasa de supervivencia actual del 60-80 % a 5 años. Los principales factores para esta mejora de los resultados son una detección más precoz y el desarrollo de la técnica quirúrgica y el trasplante hepático, incluyendo el acortamiento de los tiempos de espera en lista, bien mediante la realización de trasplante de donante vivo o split o mediante la priorización en la lista de estos pacientes.

Sarcoma hepático

Tumores muy raros y de alta malignidad con tasas bajas de supervivencia. En algunos casos, los resultados de las pruebas de imagen pueden ser superponibles a un hemangioma, lo que obliga a la biopsia para su diagnóstico diferencial. No existe un tratamiento definido.

Angiosarcoma hepático

Tumor vascular de muy escasa incidencia y alta malignidad. Edad media de presentación entre los tres y cuatro años. La presentación clínica habitual es la de distensión abdominal que puede asociar ictericia, dolor abdominal o disnea. A diferencia de otros tumores vasculares, no suelen asociar un cuadro de insuficiencia cardiaca congestiva. Al diagnóstico, suelen ser tumores grandes con afectación de ambos lóbulos difusamente o con múltiples lesiones. Microscópicamente, es un tumor de células fusiformes de estirpe endotelial. Metastatiza a ganglios linfáticos, suprarrenales, pleura y pulmón. Las pruebas de imagen muestran lesiones hipodensas y heterogéneas, por contener zonas de necrosis y hemorragia, semejantes a las imágenes de un hemangioma hepático infantil. En ocasiones, es difícil el diagnóstico diferencial con este último, y debe sospecharse un angiosarcoma en todo teórico hemangioma que evoluciona progresando de forma inusual o que se diagnostica en un niño mayor de 3-4 años. Su gran malignidad y capacidad de crecimiento determinan un pronóstico muy pobre con una supervivencia global por debajo de los dos años. En su tratamiento se han usado diferentes medidas terapéuticas que incluyen: resección, quimioterapia, radioterapia e incluso trasplante, pero su rareza impide que se haya podido establecer una pauta definida.

Sarcoma embrionario (sarcoma primario)

Es un tumor hepático primitivo, infrecuente, indiferenciado y, generalmente, diagnosticado a partir de los 6-7 años. Algunos estudios sugieren su relación con el hamartoma mesenquimal, bien como polos opuestos en un mismo espectro o bien como un estadio evolutivo posterior de este. Macroscópicamente, aparece como un tumor grande, sólido pero con áreas quísticas. Tradicionalmente, considerado de muy mal pronóstico, en años recientes la combinación en su tratamiento de quimioterapia o radioterapia previa y resección quirúrgica posterior ha permitido alcanzar tasas de supervivencia de hasta un 80 % a los 4 años.

Rabdomiosarcoma de la vía biliar

Tumor extremadamente raro que aparece casi exclusivamente durante la infancia (con frecuencia, en menores de 5 años). Debut clínico con ictericia, hepatomegalia, coluria e hipocolia. El diagnóstico se hace por biopsia, en algunos casos a través de una colangiografía endoscópica retrógrada o transparietohepática. Pobre supervivencia en general, aunque se han reportado casos con buena evolución tras quimioterapia y radioterapia y subsiguiente resección y quimioterapia posterior a esta.

Función del pediatra de Atención Primaria

En la mayoría de los casos, los tumores hepáticos son asintomáticos o presentan síntomas inespecíficos, siendo la palpación de una hepatomegalia el primer paso para su diagnóstico. Por este motivo, es en el ámbito de la Atención Primaria donde se establece la sospecha por parte del pediatra en las revisiones de rutina del niño sano o ante la consulta por dolor abdominal o molestias digestivas. En el caso de la detección de una hepatomegalia dura, es necesaria la remisión urgente del paciente para la realización de una primera prueba de imagen (ecografía) que establezca el diagnóstico de un tumor hepático. La tipificación histopatológica, la definición del tratamiento y el mismo se realizan en el ámbito hospitalario; mientras que, en el seguimiento posterior, la intervención combinada de especialista (hepatólogo u oncólogo pediátrico) y pediatra de Atención Primaria, este último en los aspectos de seguimiento pediátrico (nutrición, vacunas, desarrollo psicomotor, etc.), diagnóstico y tratamiento de enfermedades intercurrentes (infecciones) y detección de posibles complicaciones o efectos secundarios del tratamiento de la enfermedad tumoral. En referencia a los hemangiomas es importante ante la detección de angiomas cutáneos grandes o muy numerosos la búsqueda de lesiones viscerales / hepáticas mediante prueba de imagen (ecografía).

Conflicto de intereses

No hay conflicto de interés en la elaboración del presente manuscrito ni fuente de financiación.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de los autores.

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12. Zsíros J, Maibach R, Shafford E, Brugieres L, Brock P, Czauderna P, et al. Successful treatment of childhood high-risk hepatoblastoma with dose-intensive multiagent chemotherapy and surgery: final results of the SIOPEL-3HR study. J Clin Oncol. 2010; 28: 2584-90.

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14. Otte JB, de Ville de Goyet J, Reding R. Liver transplantation for hepatoblastoma: indications and contraindications in the modern era. Pediatr Transplant. 2005; 9: 557-65.

15. Czauderna P, Mackinlay G, Perilongo G, Brown J, Shafford E, Aronson D, et al; Liver Tumors Study Group of the International Society of Pediatric Oncology. Hepatocellular carcinoma in children: results of the first prospective study of the International Society of Pediatric Oncology group. J Clin Oncol. 2002; 20: 2798-804.

16. McAteer JP, Goldin AB, Healey PJ, Gow KW. Surgical treatment of primary liver tumors in children: outcomes analysis of resection and transplantation in the SEER database. Pediatr Transplant. 2013; 17: 744-50. Disponible en: https://doi.org/10.1111/petr.12144.

Bibliografía recomendada

– Meyers R, Hiyama E, Czauderna P, Tiao GM. Liver Tumors in Pediatric Patients. Surg Oncol Clin N Am. 2021; 30: 253-74.

Revisión actualizada y amplia de los diferentes tumores hepáticos en la infancia. Extensa bibliografía sobre el tema.

– Krowchuk DP, Frieden IJ, Mancini AJ, Darrow DH, Blei F, Greene AK, et al; Subcommittee on the Management of Infantile Hemangiomas. Clinical Practice Guideline for the Management of Infantile Hemangiomas. Pediatrics. 2019; 143: e20183475. Disponible en: https://doi.org/10.1542/peds.2018-3475.

Primera guía de práctica clínica de la American Academy of Pediatrics (AAP) sobre el manejo de los hemangiomas infantiles en su localización cutánea o visceral.

– McAteer JP, Goldin AB, Healey PJ, Gow KW. Surgical treatment of primary liver tumors in children: outcomes analysis of resection and transplantation in the SEER database. Pediatr Transplant. 2013; 17: 744-50. Disponible en: https://doi.org/10.1111/petr.12144.

Análisis riguroso de los resultados de la hepatectomía versus el trasplante hepático en el número importante de tumores incluidos en el registro de cáncer SEER (The Surveillance, Epidemiology, and End Results Program).

– Czauderna P, Mackinlay G, Perilongo G, Brown J, Shafford E, Aronson D, et al; Liver Tumors Study Group of the International Society of Pediatric Oncology. Hepatocellular carcinoma in children: results of the first prospective study of the International Society of Pediatric Oncology group. J Clin Oncol. 2002; 20: 2798-804.

Estudio prospectivo sobre hepatocarcinoma del grupo de expertos en el contexto de la Sociedad Internacional de Oncología Pediátrica.

 

Caso clínico

Niño de 5 meses que consulta por episodios de llanto y haber notado los padres que el abdomen en su zona superior derecha está duro. No presenta otra sintomatología. Antecedentes perinatales sin interés. Curva de peso y talla normal. Sin antecedentes familiares de interés. Exploración física: buen estado general. Bien nutrido. Palidez cutánea. Auscultación cardíaca sin soplos. Auscultación pulmonar: buena ventilación bilateral. Abdomen blando y depresible. No doloroso. Se palpa una hepatomegalia de tres traveses de dedo, de consistencia dura y borde irregular. No se palpa bazo. Sin adenopatías. Neurológico normal.

 

 

Temas de FC

M. Alós Díez*, E. Frauca Remacha**

*Facultativo Especialista de Pediatría. Servicio de Hepatología y Trasplante Hepático Infantil.

**Jefe de Sección de Hepatología y Trasplante Hepático Infantil
Hospital Universitario La Paz. Madrid

Resumen Las causas más frecuentes de hepatitis no infecciosa son la hepatitis autoinmune y la tóxica. Su presentación clínica es similar a una hepatitis aguda viral, por lo que es muy importante la sospecha diagnóstica. En la hepatitis autoinmune, el diagnóstico y tratamiento precoz evitan la evolución a cirrosis o la necesidad de trasplante hepático. La afectación hepática por tóxicos o medicamentos supone una de las principales causas dentro del diagnóstico diferencial ante un paciente con disfunción hepática con hipertransaminasemia o síndrome colestásico. En el caso de la hepatitis tóxica, su detección y suspensión del agente causal pueden evitar la progresión del daño hepático y, en casos como la hepatitis por acetaminofeno, permiten instaurar un tratamiento específico. Dada la idiosincrasia de algunos fármacos, requiere un alto índice de sospecha y, muchas veces, el diagnóstico se confirma tras la normalización de la función hepática tras la retirada del fármaco.

 

Abstract The most common causes of non-infectious hepatitis are: autoimmune and toxic hepatitis. Its clinical presentation is similar to acute viral hepatitis, so diagnostic suspicion is very important. In autoimmune hepatitis, early diagnosis and treatment prevent the progression to cirrhosis or the need for liver transplantation. Liver involvement due to toxins or medications is one of the main causes in the differential diagnosis in a patient with liver dysfunction with hypertransaminasemia or cholestatic syndrome. In the case of toxic hepatitis, its detection and suspension of the causative agent can prevent the progression of liver damage, and in cases such as hepatitis due to acetaminophen, it allows specific treatment to be instituted. Given the idiosyncrasy of some drugs, a high index of suspicion is required and the diagnosis is often confirmed following normalization of liver function after drug withdrawal.

 

Palabras clave: Hepatitis autoinmune; Hepatitis tóxica; Enfermedad de Wilson.

Key words: Autoimmune hepatitis; Toxic hepatitis; Wilson’s disease.

 

Pediatr Integral 2025; XXIX (1): 38 – 48

 

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Caso clínico

Niña de 12 años que consulta por ictericia conjuntival de 24 horas de evolución junto a cuadro de astenia de 1 mes de evolución con náuseas y dolor abdominal asociado. Afebril, deposiciones con color. No ha tomado paracetamol ni otros medicamentos. Sin ingesta de productos de herbolario. Antecedentes familiares: madre con enfermedad de Graves y hermano con diabetes mellitus tipo 1. Sin ambiente epidémico familiar. Exploración física: buen estado general. Ictericia generalizada. Bien nutrida. Sin circulación colateral ni otros datos de hepatopatía. Auscultación cardiopulmonar: rítmica, sin soplos. Buena entrada de aire bilateral. Abdomen: blando, depresible, no doloroso, sin datos de irritación peritoneal. Hepatomegalia: 1-2 traveses. No se palpa bazo. Se extrae analítica sanguínea y ecografía abdominal (con 4 horas de ayuno): analítica de sangre: hemoglobina: 12,6 g/dL; plaquetas: 269.000; leucocitos: 6.820. Coagulación: TP: 67 %; INR: 1,2; fibrinógeno: 114. Bioquímica: AST: 1.761 UI/L; ALT: 2.067 UI/L; LDH: 980 UI/L; GGT: 212 UI/L; Bili T: 7 mg/dL; Bili D: 5,1 mg/dL; amilasa: 88 UI/L; CPK: 48 UI/L; proteínas: 8,3 g/dL; albúmina: 3,8 g/dL. PCR: 10,7 mg/L. Ecografía abdominal: hígado con aumento de ecogenicidad periportal, edema de pared vesicular y adenopatías en hilio hepático, todo ello en relación con cuadro de hepatitis. No se visualiza dilatación de vía biliar. Sin datos de hepatopatía. Se trata de una hepatitis ictérica sin datos de insuficiencia hepática, dado que el tiempo de protrombina (TP) mejora tras la administración de vitamina K. Las pruebas de laboratorio para estudio de disfunción hepática han resultado normales, salvo IgG 2.790 mg/dL con ANA + (1/160) y AML (1/320) y las serologías virales negativas. Se realiza biopsia hepática, cuyo resultado muestra lesiones histológicas características de autoinmunidad (hepatitis crónica activa con infiltrado portal de predominio linfocitario, presencia de células plasmáticas, rosetas y presencia de células inflamatorias [eosinófilos y neutrófilos]) y excluye otras patologías (ausencia de depósitos de cobre, no gránulos compatibles con alfa-1 antitripsina, no colestasis); además, no aporta datos compatibles con hepatopatía evolucionada (grado de fibrosis o cirrosis). Ante los resultados de la biopsia, se establece el diagnóstico de hepatitis autoinmune y se inicia tratamiento. En los controles evolutivos presenta transaminasas, GGT y bilirrubina normales, mantiene hipergammaglobulinemia, aunque en descenso, y negativiza los ANA.

 

 

Temas de FC

P. Alonso López*, C. Alonso Vicente*, J.M. Marugán de Miguelsanz**

*Pediatra Adjunto. **Jefe de Servicio de Pediatría.
Sección de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición pediátricos. Hospital Clínico Universitario de Valladolid

Resumen Las hepatitis infecciosas en Pediatría se caracterizan por cuadros de inflamación hepática debidos exclusivamente a infecciones víricas, entre las que destacan las que producen una afectación sistémica con repercusión hepática, como el virus de Epstein Barr y el citomegalovirus. En la mayoría de estos casos, su presentación clínica tendrá un patrón agudo autolimitado de síntomas inespecíficos. Por otro lado, existe un amplio grupo de virus hepatotropos, de los cuales cinco de ellos (virus de la hepatitis A, B, C, D y E) son los responsables de la mayor carga mundial de hepatitis víricas, con la posibilidad de cronificación en algunos casos, así como de complicaciones a largo plazo en forma de cirrosis y hepatocarcinoma. Solo un pequeño porcentaje desarrollará un fallo hepático agudo, asociando riesgo de trasplante hepático e incluso la muerte del paciente. Su diagnóstico se basa en la combinación de estudios serológicos específicos y pruebas de detección del genoma viral. En los últimos años se han desarrollado importantes avances tanto en la prevención primaria (vacunas frente a hepatitis A y B) como en el tratamiento de las formas crónicas de hepatitis B y C (análogos de nucleótidos orales y antivirales de acción directa).

 

Abstract Infectious hepatitis in pediatrics is characterized by symptoms of liver inflammation due exclusively to viral infections. Those that cause systemic involvement with hepatic repercussion such as Epstein Barr virus and cytomegalovirus stand out. In most of these cases, its clinical presentation will have an acute self-limiting pattern of nonspecific symptoms. On the other hand, there is a large group of hepatotropic viruses of which five of them (hepatitis A, B, C, D and E viruses) are responsible for the greatest global burden of viral hepatitis, with the possibility of chronification in some cases, as well as long-term complications like cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Only a small percentage will develop acute liver failure, associated with risk of liver transplantation and even death of the patient. Its diagnosis is based on the combination of specific serological studies and viral genome detection tests. In recent years, important advances have been made both in primary prevention (vaccines against hepatitis A and B) as well as in the treatment of chronic forms of hepatitis B and C (oral nucleotide analogues and direct-acting antivirals).

 

Palabras clave: Hepatitis infecciosas; Virus; Niños.

Key words: Infectious hepatitis; Viruses; Children.

Pediatr Integral 2025; XXIX (1): 25 – 37

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Hepatitis infecciosas

https://doi.org/10.63149/j.pedint.5

 

Introducción

Las hepatitis infecciosas suelen ser procesos benignos autolimitados en niños sanos, pero en pacientes inmunodeprimidos existe el riesgo de complicación hacia formas crónicas y fatales.

Las hepatitis infecciosas en Pediatría constituyen un grupo de patologías de etiología viral que producen inflamación del hígado. Los agentes virales más frecuentes son los que ocasionan un cuadro sistémico en­globando cierto grado de afectación hepática, como son: el virus de Epstein Barr (VEB) y el citomegalovirus (CMV). El grupo de virus hepatotropos más específicos se asocia con la mayor carga mundial de hepatitis vírica, aunque, en su mayoría, no tienen un efecto citotóxico directo sobre el hepatocito, sino que la propia respuesta inmune de nuestro organismo es la que provoca el daño hepático. Aunque estos virus no están biológicamente relacionados(1) y su evolución clínica es muy variable de unos tipos a otros, sí que comparten algunas características comunes, como veremos a continuación.

Hepatitis A

El virus de la hepatitis A (VHA) es una de las causas más frecuentes de hepatitis aguda en la infancia, con un pronóstico favorable en la mayoría de los casos.

Patogenia

Se trata de un virus de la familia Picornaviridae del género hepatovirus formado por una sola cadena de ARN, del que se han descrito hasta seis genotipos diferentes, pero solo un serotipo, lo que ha hecho posible la elaboración de una vacuna efectiva(2,3).

A pesar de que el hígado es el sitio primario de replicación de este virus, el daño tisular no se produce por un efecto citopático directo, sino por la reacción inmune generada por el huésped a través de las células T CD8+, CD4+ y las natural killer. En algunos individuos aislados, si la respuesta inmune es exagerada, puede llegar a producirse un fallo hepático fulminante, pero en ningún caso se cronificará. La infección confiere al paciente inmunidad permanente(2).

Epidemiología

Se diferencian dos patrones fundamentales: países en vías de desarrollo con alta endemicidad y exposición casi universal en la infancia versus países desarrollados con baja endemicidad y exposición tras viajes a países endémicos o brotes en guarderías.

Este virus resiste en el ambiente durante una hora a 60 °C, así como en alimentos poco cocinados. Se inactiva mediante una temperatura alta de cocción durante, al menos, cinco minutos, radiaciones ultravioleta y tratamiento con cloro o formaldehído.

Su principal vía de transmisión es la fecal-oral, por contacto directo con personas infectadas o a través del consumo de alimentos y/o agua contaminada. Es posible su detección en heces de personas infectadas durante meses, sobre todo en niños pequeños(1,2).

En países con deficientes condiciones higiénico-sanitarias (endemicidad elevada), la mayoría de las infecciones ocurren en la primera infancia de forma asintomática, por lo que casi el 100 % de la población presenta inmunidad en la primera década de la vida(3).

En países con elevado nivel sociosanitario (endemicidad baja), los contagios se producen en viajeros no vacunados a zonas endémicas, ya sean por ocio o visitas a familiares de inmigrantes que viajan a sus países de origen; los brotes en guardería son otro foco de infecciones por contaminación de cambiadores.

Este último sería el caso de la población española, con una tasa de prevalencia que varía entre el 5 % en niños hasta un 15 % en adolescentes, con formas en general más graves a mayor edad, lo que viene resultando en una tasa de 25 casos por cada 100.000 habitantes(4).

Existiría un tercer patrón de endemicidad intermedia en países que han mejorado sus condiciones higiénico-sanitarias, siendo los adolescentes y los adultos jóvenes los más susceptibles(5).

Clínica y evolución natural

Su forma de presentación es edad dependiente, siendo generalmente asintomática en la primera infancia (menores de 6 años), mientras que más del 70 % de adultos manifiestan ictericia, hepatomegalia e hipertransaminasemia.

El riesgo de contagio es mayor durante las dos semanas previas a la ictericia y es mínimo una semana después; aunque, como hemos dicho, el virus puede ser excretado en las heces durante meses, sobre todo en neonatos y niños pequeños.

Solo el 10-30 % de los casos cursan con síntomas, siendo inicialmente muy inespecíficos: anorexia, náuseas, vómitos, diarrea y fiebre. Posteriormente, pueden aparecer signos de colestasis: coluria, hipocolia e ictericia. En la exploración física se suele apreciar una hepatomegalia leve, con o sin esplenomegalia y adenopatías asociadas.

A nivel analítico, primero se objetiva una elevación importante de transaminasas (>1.000 UI/ml) y, posteriormente, una hiperbilirrubinemia a expensas de bilirrubina conjugada tras una semana del inicio de los síntomas. Los parámetros bioquímicos vuelven a la normalidad al cabo de dos o tres meses. La asociación de signos analíticos de coagulopatía es muy poco frecuente, pero, cuando aparecen, deberemos estar alerta ante la posibilidad del desarrollo de un fallo hepático agudo (FHA), debido a una respuesta inmune desproporcionada, caracterizada por niveles bajos de viremia y altos de bilirrubina (excepcional: 0,015-0,5 %)(1).

Otras manifestaciones atípicas serían la colestasis persistente (solo en un 10 % de casos), los patrones bifásicos (hasta en el 25 % de casos sintomáticos con evolución favorable) y otras de mayor a menor frecuencia: artralgias, exantemas evanescentes, pancreatitis, glomerulonefritis, mielitis transversa y síndrome de Guillain-Barré.

Diagnóstico

El diagnóstico específico en fase aguda se puede realizar tanto por detección de la serología específica en sangre (anticuerpos IgM frente al VHA) como por detección molecular mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR), tanto en suero como en heces.

La hepatitis A no se puede diferenciar del resto de hepatitis infecciosas por las características clínicas o epidemiológicas, precisando su confirmación diagnóstica mediante la detección de anticuerpos tipo IgM específicos anti-VHA. Pueden estar presentes incluso antes del inicio de los síntomas, alcanzando su máximo nivel durante la fase ictérica y desapareciendo a los 4-6 meses, aunque pueden persistir a título bajo durante 12-14 meses(1).

Las inmunoglobulinas tipo IgG anti-VHA se detectan generalmente en la fase de recuperación y aumentan de manera inversa al descenso de las IgM. Las IgG persisten de por vida y proporcionan inmunidad permanente contra la enfermedad(6) (Fig. 1).

El diagnóstico molecular mediante PCR podría ser utilizado para detectar el VHA en la fase aguda, tanto en suero como en heces, con una seguridad diagnóstica equivalente a la IgM anti-VHA(5).

Tratamiento

No existe ningún tratamiento específico, precisando un tratamiento exclusivamente de soporte: adecuada hidratación, reposo y antitérmicos.

En los casos de colestasis prolongada, puede ser necesaria la suplementación con vitaminas liposolubles.

En todos los casos será conveniente realizar pruebas de coagulación para detectar pacientes que cumplan criterios de FHA: tiempo de protrombina (TP) >15 y/o international normalized ratio (INR) >1,5 con encefalopatía o TP >20 y/o INR >2 sin encefalopatía, que no responden a la administración de vitamina K. Estos pacientes deberán ser transferidos con celeridad al centro sanitario con experiencia en trasplante hepático más cercano.

Prevención

Los humanos son el único reservorio conocido del VHA, por lo que teóricamente podría ser erradicado mediante una estrategia de inmunización universal con su vacuna específica(5).

Como medidas generales, se incluyen la mejora en las condiciones sociosanitarias de la población con la potabilización del agua y saneamiento, así como el lavado cuidadoso de manos.

Existen tanto medidas de inmunización pasiva (gammaglobulina polivalente en los primeros 14 días post-exposición) como activa (vacunas de VHA inactivados, tanto solas como en combinación: VHA + VHB); pero, hoy en día, la pasiva solo se utilizará en casos de alto riesgo de contagio: inmunodeprimidos o con hepatopatía crónica (siempre junto a la vacuna)(1).

La pauta de administración de la vacuna VHA es de dos dosis separadas por vía intramuscular (0 y 6 meses). En el caso de la vacuna combinada VHA + VHB, se deberán administrar tres dosis (0, 1 y 6 meses). La edad mínima autorizada es de 12 meses (por interferencia de anticuerpos maternos transmitidos), salvo casos excepcionales de alto riesgo de contagio, pudiendo ser administrada entre los 6 y 12 meses de edad (dosis no contabilizada).

Se indica en población pediátrica perteneciente a colectivos de riesgo, como los siguientes: hepatopatías crónicas, candidatos a trasplante, síndrome de Down, infectados por VIH, viajeros a zonas endémicas y niños inmigrantes que visitan sus países de origen con endemicidad intermedia o alta. En el caso de viajeros, debe administrarse, al menos, dos semanas antes. En España solo está incluida en los calendarios de Cataluña, Ceuta y Melilla.

No estaría recomendada la profilaxis postexposición en contactos escolares de un único caso; solo en casos de brotes.

Los niños afectados no deben regresar al colegio hasta una semana después de la resolución de los síntomas y tras haber completado la profilaxis de todos los contactos.

Hepatitis E

El virus de la hepatitis E (VHE) es el agente etiológico mayor de hepatitis de transmisión entérica no-A a lo largo de todo el mundo(4).

Epidemiología

Se caracteriza por cuatro genotipos de diferente prevalencia geográfica, con dos vías de transmisión fundamentales: fecal-oral o por agua/comida contaminada.

El VHE es un virus RNA que pertenece a la familia de los “hepavirus”, siendo descritos cuatro genotipos diferentes según las áreas geográficas (tipo 3 más frecuente en Europa). Los genotipos 1 y 2 son responsables de casos endémicos y brotes epidémicos en países en vías de desarrollo, así como de casos en viajeros a zonas endémicas por consumo de agua contaminada. Los genotipos 3 y 4 infectan animales (cerdo, jabalí, ciervo) y los casos aparecen por consumo de carne poco cocinada (zoonosis). Prevenibles mediante el cocinado a temperatura superior a 70 °C mantenida más de 20 minutos.

La seroprevalencia aumenta con la edad, siendo aún mayor en países en vías de desarrollo. Los brotes se asocian habitualmente al genotipo 1 y las formas crónicas al genotipo 3 en pacientes inmunodeprimidos.

Clínica

Predominan las formas asintomáticas o agudas autolimitadas, pero se pueden producir formas graves y crónicas en pacientes inmunocomprometidos.

La mayor parte de los niños que contactan con el VHE no presentarán síntomas.

Los genotipos 1 y 2 pueden producir formas agudas autolimitadas muy similares a las hepatitis por VHA.

Existe la posibilidad de FHA (0,5-4 %), sobre todo en pacientes con hepatopatía de base y embarazadas en el tercer trimestre, con una tasa de mortalidad alta de hasta el 25 % (genotipos 1 y 2, sobre todo en la India)(1).

En nuestro medio, los genotipos 3 y 4 pueden producir hepatitis crónica, especialmente en trasplantados de órgano sólido o hematopoyético, inmunodeprimidos o infectados por VIH. Los del tipo 3 pueden desarrollar manifestaciones extrahepáticas, destacando las neurológicas (Guillain-Barré y neuritis braquial).

Diagnóstico

Su diagnóstico resulta complicado porque suelen pasar desapercibidas, pero se debe sospechar en pacientes inmunodeprimidos con elevación de transaminasas.

En sus formas agudas, es posible la detección del ARN del virus en heces desde una semana antes del inicio de los síntomas hasta varios meses después (incluso años en inmunodeprimidos).

Las IgM e IgG se detectan a los pocos días del inicio del cuadro agudo, persistiendo las primeras en un tercio de los pacientes y las segundas en todos ellos.

En inmunodeprimidos con elevada sospecha, pero serología negativa, deberemos ampliar el estudio con PCR en sangre, ya que en estos casos muestra una mayor sensibilidad (Fig. 2).

 

Tratamiento

Solo estará indicado en las formas graves, crónicas o en pacientes inmunodeprimidos, mediante el uso de ribavirina.

La mayoría de las infecciones por VHE son autolimitadas y no precisan tratamiento específico, aparte de las medidas de soporte.

Sin embargo, todos aquellos pacientes que tengan riesgo de desarrollar FHA o que lo desarrollen deberán recibir como tratamiento de elección la ribavirina, ya que se ha visto que puede evitar la necesidad de trasplante, permitiendo una recuperación completa(7).

Los pacientes inmunodeprimidos o trasplantados pueden ser manejados inicialmente con un ajuste a la baja de su tratamiento inmunosupresor y controles mensuales de viremia; si a los tres meses no se consigue respuesta o no es posible ajustar más la inmunosupresión, se recomienda el inicio del tratamiento con ribavirina durante tres meses. Su persistencia en heces se asocia con recaída, aunque no nos aparezca en suero, siendo posible un nuevo ciclo de tratamiento con ribavirina durante otros seis meses.

Solo los pacientes trasplantados de hígado que no respondan a los ciclos de ribavirina deberán recibir tratamiento con interferón pegilado durante tres meses (v. Algoritmo 1 al final del artículo).

Prevención

Se basa en medidas higiénico-sanitarias, así como en el desarrollo e implementación de una vacuna específica.

Los viajeros a zonas endémicas deben evitar consumir agua no embotellada, alimentos de vendedores ambulantes, mariscos crudos o poco cocinados y productos cárnicos.

En China se comercializa una vacuna frente a la hepatitis E, pero no se encuentra autorizada en otros países.

Hepatitis B

La infección por el virus de la hepatitis B (VHB) tiene una distribución universal, lo que la convierte en un problema de salud pública mundial.

Patogenia

Se describen hasta diez serotipos distintos, predominando el A y el D en países mediterráneos, cada uno de ellos con diferente riesgo de cronicidad y respuesta al tratamiento.

El VHB pertenece a la familia de los Hepadnaviridae, describiéndose hasta diez serotipos diferentes (A-J) con una amplia distribución geográfica. En los países mediterráneos predominan el A y el D. Cada uno tiene sus propias características diferenciales, tanto a nivel de comportamiento clínico, como de evolución a la cronicidad y de respuesta al tratamiento.

El virus se compone de una envoltura lipoproteica externa que contiene el antígeno de superficie (HBsAg) y una interna que forma la nucleocápside o núcleo (core), donde se localiza el antígeno core (HBcAg). En el interior del núcleo se encuentra el genoma, que consiste en una doble cadena de ADN y una enzima ADN polimerasa inversa, responsable de la síntesis del ADN viral(8).

El genoma codifica varias proteínas, entre las que destacan: HBsAg, HBcAg, antígeno e de la hepatitis B (HBeAg) y polimerasa viral. En el curso de la infección pueden aparecer mutaciones que modifiquen la evolución de la enfermedad y su respuesta al tratamiento(9).

El VHB, al igual que el VHA, no es directamente citopático, por lo que la inflamación hepática que produce es secundaria a la respuesta inmune que genera el propio huésped.

Epidemiología

En los países de alta endemicidad, su principal vía de transmisión es la vertical, con un riesgo de cronificación en periodo neonatal sin medidas profilácticas del 95 %.

Se describen como zonas de alta prevalencia (5-10 %): China, sudeste asiático, África y algunos países de Europa del Este. España se encuentra entre los países con baja prevalencia (1-2 %)(2).

La principal vía de transmisión en las zonas endémicas es la vertical durante el periodo perinatal y la primera infancia. Las madres HBsAg+ tienen una alta capacidad de contagio y, en ausencia de medidas profilácticas, en torno al 70-90 % de sus hijos se verán infectados. Los hijos de madres HBeAg- tendrán menor riesgo de contagio, pero en su defecto tendrán mayor riesgo de desarrollar una hepatitis fulminante debido a una mayor probabilidad de virus mutados(10).

Las formas crónicas en periodo neonatal suelen cursar de forma asintomática por el paso transplacentario del HBeAg materno que induce una falta de respuesta específica de los linfocitos T frente a los antígenos virales, no siendo capaz de reconocer el HBcAg expresado en los hepatocitos infectados(2).

Clínica

El VHB es capaz de producir todo tipo de presentaciones (agudas, fulminantes y crónicas), en función de las condiciones basales y la edad del paciente en el momento del contagio.

Hepatitis B aguda

Su curso es variable en niños, desde infecciones asintomáticas hasta el FHA (en el 1 % de formas ictéricas)(11).

En fase prodrómica pueden desarrollar un síndrome similar a la enfermedad del suero: artralgias y lesiones cutáneas (urticaria o púrpura); seguido de síntomas constitucionales leves: anorexia, náuseas, vómitos, signos de colestasis y molestias en hipocondrio derecho. Pueden asociar acrodermatitis papular o síndrome de Gianotti-Crosti: exantema maculopapuloso eritematoso no pruriginoso en cara y extremidades de unos quince días de duración.

Se objetiva una elevación de transaminasas y se detectan tanto el HBsAg como el ADN-VHB. Si evoluciona hacia la resolución, el antígeno se aclara y el ADN desaparece.

Hepatitis B crónica

Se define por la persistencia del HBsAg durante más de seis meses. A menor sintomatología inicial y menor edad, mayor riesgo de cronificación: 90 % en neonatos, 30 % entre 1-5 años y <5 % en adolescentes/adultos inmunocompetentes.

Los pacientes suelen estar asintomáticos y, ocasionalmente, presentan fatiga o anorexia. En torno al 1-10 %, pueden expresar manifestaciones extrahepáticas: panarteritis nodosa, glomerulonefritis membranosa o membranoproliferativa y acrodermatitis papular.

Se diferencian cuatro fases de infección activa (no necesariamente secuenciales) y una fase de curación funcional que describimos a continuación (Fig. 3); en cursiva se incluye la nueva nomenclatura propuesta por las guías de la European Association for the Study of the Liver (EASL) de 2017, basada en la cifra de ALT (infección o hepatitis) y en el HBeAg (positivo o negativo):

1. Fase de inmunotolerancia o de alta replicación (infección crónica HBeAg positivo): presencia de HBeAg, carga viral elevada (ADN-VHB >105 copias/ml o >20.000 UI/ml) y ALT normal o ligeramente elevada. Es la típica y más prolongada en niños infectados, llegando a durar décadas en los casos de transmisión perinatal(2).

2. Fase de inmunoeliminación o inmunoactividad (hepatitis crónica B HBeAg positivo): aclaramiento del HBeAg, ALT fluctuante con elevación previa a la seroconversión a anti-HBe y, al final, descenso de la carga viral (<2.000 UI/ml) con normalización de ALT. La seroconversión anual en Pediatría es menor que en adultos: 2-5 % vs. 5-16 % (cada año). Su prolongación en el tiempo aumenta el riesgo de cirrosis y hepatocarcinoma (HCC)(2).

3. Fase de baja replicación o portador inactivo (infección crónica por VHB HBeAg negativo): HBeAg negativo, anti-HBe positivo, transaminasas normales o mínimamente alteradas ­y carga viral baja o indetectable (<2.000 UI/ml) de forma mantenida. El 1-3 % anual de los pacientes pueden negativizar el HBsAg, en general tras varios años de ADN-VHB persistentemente indetectable.

4. Reactivación (hepatitis B crónica HBeAg negativo): progresión a fase de actividad inmune con HBeAg negativo por mutaciones en el virus, tanto de forma espontánea como en estados de inmunosupresión (raro en niños: 5 %); elevación tanto de la carga viral como de la ALT.

5. Hepatitis B resuelta o en remisión (fase HBsAg negativo): con o sin anti-HBs, anti-HBc positivo, ALT en valores normales y niveles indetectables de ADN-VHB; posible detección del ccc-DNA (ADN circular cerrado covalentemente) en los hepatocitos (infección oculta), con riesgo de reactivación en inmunodepresión y de HCC si el genoma se integra en el hepatocito(2).

Las complicaciones a largo plazo más temidas son el riesgo de desarrollo de cirrosis (1-5 % de los niños HBeAg+) y de hepatocarcinoma (<1 %). Se consideran factores de riesgo de cirrosis: la seroconversión antiHBe antes de los tres años con importante actividad necroinflamatoria y una fase de inmunoeliminación prolongada(12).

Diagnóstico y seguimiento

Se basa en técnicas serológicas, con la detección del HBsAg en suero a los pocos días tras la exposición y la positividad de los anti-HBc. La vacuna solo positiviza los anti-HBs.

Los primeros marcadores en detectarse en la fase aguda son el HBsAg y el HBeAg en suero, antes incluso del inicio de los síntomas. Posteriormente, se detectan los anti-HBc tipo IgM, indicando siempre una infección natural (nunca como respuesta vacunal). En caso de resolución de la infección, el HBsAg desaparece siendo sustituido por los anti-HBs.

Cuando el HBsAg se mantiene positivo durante más de seis meses y la carga viral es detectable, se considera evolución hacia la cronicidad. Se define carga viral muy elevada, valores por encima de 105 copias/ml o 20.000 UI/ml (Tabla I).

Los recién nacidos con riesgo de exposición al virus deberán ser estudiados con la determinación del HBsAg a los 6-12 meses de vida para disminuir el riesgo de falsos positivos(12).

Añadiremos al diagnóstico serologías ampliadas, incluyendo virus de inmunodeficiencia humana (VIH), virus de hepatitis C (VHC) y virus de hepatitis D (VHD). La alfa-fetoproteína se deberá solicitar cada 6 meses, tanto en fase de replicación baja como ante sospecha de hepatopatía avanzada. La ecografía hepática se debe incluir al diagnóstico, con controles posteriores anuales(1). La elastografía de transición (Fibroscan®) no se encuentra aún validada en niños y adolescentes con hepatitis B crónica.

En la mayoría de los pacientes pediátricos se aconseja la realización de una biopsia hepática antes de iniciar el tratamiento para evaluar el grado de inflamación y/o fibrosis.

La frecuencia de las revisiones periódicas de estos pacientes dependerá de la fase en la que se encuentren (cada 3-4-6 meses).

Tratamiento

Los candidatos principales a recibir tratamiento son los afectos de hepatitis B crónica HBeAg+ con AST >60 UI/L y DNA-VHB >20.000 UI/ml de forma mantenida durante, al menos, 6-12 meses.

El objetivo del tratamiento es reducir el riesgo de cirrosis y HCC; para ello, se intenta alcanzar la seroconversión anti-HBe mantenida, que incluye la supresión de la carga viral y la disminución de la inflamación hepática. En ocasiones, se consigue la seroconversión anti-HBs (1-6 % de niños), pero sin llegar a erradicar completamente la infección ante la persistencia del ccc-DNA en el núcleo de los hepatocitos.

La decisión de tratar dependerá de múltiples factores: edad del paciente, cifras de ALT, carga viral, HBeAg, lesión histológica, asociación de otra enfermedad e historia familiar de HCC (v. Algoritmo 2 al final del artículo). A nivel histológico, un mayor grado de inflamación periportal y portal en la biopsia hepática previa al tratamiento se correlaciona con una mayor probabilidad de seroconversión, así como cifras elevadas de ALT y carga viral baja(2).

No todos los pacientes infectados por el VHB deberán ser tratados; con el objetivo de una mayor respuesta y evitar tratamientos prolongados, se recomiendan las siguientes indicaciones:

• HBeAg+ con ALT elevada, al menos 6 meses, carga viral >2.000 UI/ml y moderada inflamación/fibrosis o leve con historia familiar de HCC.

• HBeAg- con ALT elevada, al menos, 12 meses, carga viral >2.000 UI/ml y moderada inflamación/fibrosis o leve con historia familiar de HCC.

• Hepatitis B aguda grave o fulminante.

• Reactivación grave con ALT >10 veces la normalidad y carga viral detectable.

• Receptores de trasplante hepático por hepatitis B y receptores de injertos de donantes antiHBc+.

• HBsAg+ que van a recibir tratamiento inmunosupresor o citotóxico.

• Cirrosis, glomerulonefritis asociada a VHB, coinfección con VHC, VHD o VIH (incluso sin elevación de ALT, ADN-VHB ni daño histológico).

Los fármacos disponibles en la actualidad son el interferón alfa, su forma pegilada y los análogos de nucleótidos. La respuesta al tratamiento se define por niveles de carga viral indetectables y pérdida del HBeAg o normalización de la ALT o ambos.

Los primeros tienen un efecto inmunomodulador, con la ventaja de una duración finita de tratamiento (6-12 meses); pero, como inconvenientes, su administración es vía subcutánea y asocian numerosos efectos adversos: fiebre, fatiga, neutropenia, pérdida de peso, retraso del crecimiento, etc. Están contraindicados en cirrosis descompensada, citopenia, trastornos autoinmunes, insuficiencia cardiaca o renal, enfermedad psiquiátrica y en trasplantados. La respuesta puede lograrse en los seis meses siguientes a su finalización, por lo que habría que esperar 6-12 meses antes de considerar otras terapias.

Los análogos de nucleótidos actúan inhibiendo la síntesis del ADN-VHB, pero no a nivel del ccc-DNA, por lo que no logran eliminar el virus de los hepatocitos infectados. Tienen la ventaja de administrarse por vía oral y con menos efectos adversos; pero, como desventaja, no se puede definir su duración con anterioridad, siendo recomendable su mantenimiento, al menos, doce meses tras la seroconversión y carga viral indetectable. El tenofovir y el entecavir constituyen, hoy en día, la mejor opción de tratamiento por su alta tasa de respuesta y menor probabilidad de resistencia, ya que poseen una alta potencia antiviral y una alta barrera genética (número de mutaciones necesarias para el desarrollo de resistencias farmacológicas). El hecho de ser tratamientos prolongados dificulta su adecuado cumplimiento a largo plazo y aumenta el riesgo de reactivaciones graves si se interrumpen de forma brusca.

Prevención

La vacuna de la hepatitis B ha demostrado una gran eficacia, disminuyendo la prevalencia de la infección y la incidencia de hepatocarcinoma en adolescentes y adultos.

Se basa fundamentalmente en la inmunización tanto activa (vacunas) como pasiva (inmunoglobulina específica frente a la hepatitis B = IGHB). Otras medidas preventivas incluyen el sexo con protección, no compartir jeringuillas, control de hemoderivados y cribado serológico en gestantes.

La vacuna es de tipo inactivada, desarrollada por ingeniería genética e induciendo respuesta seroprotectora (anti-HBs >10 UI/ml) en el 95 % de vacunados con tres dosis. Se comercializan en España tres formas de presentación: monovalente, combinada hexavalente o combinada bivalente (unida a la hepatitis A). A pesar de que, en la mitad de los casos, los anticuerpos se pierden en un periodo entre los cinco y quince años posteriores, debido a la memoria inmunológica, la vacuna confiere protección a largo plazo. No sería necesario administrar dosis de refuerzo en niños y adultos inmunocompetentes, a pesar de la ausencia de anti-HBs. Solo se recomienda el control serológico post­vacunal en grupos de riesgo: hijos de madres HBsAg+ (tras 1-2 meses de la dosis final), infectados por VIH, hemodializados y celiacos(2).

El esquema de vacunación recomendado en lactantes incluye, al menos, tres dosis, más una extra en periodo neonatal si existe riesgo de transmisión vertical. La pauta de rescate para niños mayores y adolescentes no vacunados consta de tres dosis: 0, 1 y 6 meses; igual que para las formas combinadas de hepatitis A + B.

Ante un hijo de madre portadora del VHB (HBsAg+), se deben administrar una primera dosis de vacuna y una dosis de IGHB: ambas intramusculares, pero en diferente lugar anatómico, preferentemente en las primeras doce horas de vida. Tras completar la inmunización activa con cuatro dosis, deberemos realizar un control serológico uno o dos meses después (en torno a los 12-13 meses de vida):

• Si HBsAg negativo y anti-HBs >10 UI/ml, indica protección (no requiere más seguimiento).

• Si HBsAg negativo y anti-HBs <10 UI/ml, indica susceptibilidad: revacunar con 1 o 3 dosis y control serológico 1-2 meses después.

• Si HBsAg positivo, indica infección.

A pesar de las medidas preventivas anteriores, existe riesgo de transmisión vertical del 2-10 %, sobre todo en gestantes con alta carga viral (>200.000 UI/ml); en ellas, se recomienda tratamiento antiviral con tenofovir durante el tercer trimestre para prevenir la infección en el recién nacido. A los quince días de vida del niño, se aconseja realizar un control clínico y analítico, incluyendo hemograma, función renal, hepática, amilasa, lipasa y creatina-fosfoquinasa.

La lactancia materna no se encuentra contraindicada si se ha realizado una adecuada profilaxis, incluso aunque la madre haya precisado tratamiento antiviral(13).

En caso de exposición accidental (sexual, pinchazo o salpicadura cutáneo-mucosa) en personas no vacunadas, con vacunación incompleta o con anti-HBs <10 UI/ml, se deberá administrar una dosis de IGHB junto a una dosis de vacuna y una segunda dosis vacunal al mes.

Hepatitis D

El VHD se trata de un virus defectuoso que precisa del VHB para su replicación, ya sea en forma de coinfección o de sobreinfección (la segunda con mayor riesgo de complicaciones graves).

Epidemiología

El virus delta se forma por una única cadena circular de RNA y una envoltura constituida por el HBsAg.

Las vías de transmisión son las mismas que las del VHB, pero la vía perinatal es poco frecuente, ya que es prevenible con la vacunación frente a VHB.

Si la infección se produce al mismo tiempo que la del VHB, hablaremos de coinfección y, si se produce en pacientes afectos de hepatitis B crónica, hablaremos de sobreinfección.

La infectividad máxima ocurre antes del inicio de los síntomas, con caída rápida posterior de su carga viral, pero la infectividad puede persistir, aunque el antígeno sea indetectable(1).

Clínica

En caso de coinfección, la enfermedad cursa de forma aguda y autolimitada, con riesgo de progresión a cirrosis en el 20 % de los casos.

La sobreinfección ocasiona una enfermedad aguda grave, evolucionando a hepatitis D crónica en el 90 % y cirrosis en el 70 % de los casos (tres veces mayor que en la infección aislada por VHB), asociando un mayor riesgo de HCC, así como de FHA (1 % vs. 5 %).

Diagnóstico

La infección se confirma con la detección del ARN-VHD y anticuerpos anti-VHD, junto a la serología frente a VHB. El ARN-VHD indica infección activa, aunque existe riesgo de falsos negativos, por lo que, en casos sospechosos, deberemos solicitar IgM anti-VHD.

La sobreinfección se confirma con anti-VHD positivo e IgM anti-HBc negativo.

Tratamiento

La terapia dirigida a la hepatitis B conlleva la resolución de la infección por el VHD.

En las formas crónicas de hepatitis D, el único tratamiento aprobado es el interferón pegilado, aunque la tasa de respuesta viral sostenida (ARN-VHD negativo tras seis meses de suspender el tratamiento) es solo del 25 %(1).

La prevención consiste en la vacunación frente a la hepatitis B.

Hepatitis C

El VHC se caracteriza por una gran variabilidad y potencial capacidad de mutación, con un elevado porcentaje de cronificación (70-80 %); pero, gracias a los nuevos antivirales de acción directa, el pronóstico de estos pacientes ha mejorado enormemente con tasas de curación muy elevadas.

Epidemiología

La vía principal de transmisión del VHC en Pediatría es la vertical, generalmente asociada a la coinfección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), así como a otros factores perinatales.

El VHC se trata de un virus RNA monocatenario de la familia flaviviridae, conformado por múltiples proteínas estructurales y no estructurales, participando todas ellas en el proceso de replicación y confiriendo una gran variabilidad, así como potencial capacidad de mutación. Estas características estructurales han dificultado todo este tiempo el desarrollo de una vacuna eficaz(14).

Se definen siete genotipos diferentes, siendo el tipo 1 el más frecuente a nivel mundial y el 1b el predominante en Europa.

En niños, la principal vía de transmisión es la vertical. El riesgo se duplica en madres coinfectadas con el VIH, pudiendo llegar a producirse una transmisión intraútero, así como en madres adictas a drogas (atribuido a un daño placentario). Existen otros factores que aumentan la probabilidad de contagio perinatal: carga viral materna elevada (>106 copias/ml), parto >4 horas, distocia, rotura de membranas >6 horas, monitorización fetal invasiva y genotipo IL28B(15).

A pesar de todo, no existe autorización para el uso de antivirales de acción directa durante el embarazo, con el fin de disminuir la viremia materna en el momento del parto.

El tipo de parto (vaginal o cesárea) no modifica el riesgo de contagio, por lo que la cesárea programada no estaría indicada en todos estos casos. La lactancia materna no está contraindicada.

Aproximadamente, el 20 % de los niños infectados en periodo perinatal se curarán de forma espontánea en los primeros 3-4 años de vida, manteniendo anticuerpos durante el resto de sus vidas.

Los adolescentes presentan mayor riesgo de transmisión por consumo de drogas por vía parenteral, tatuajes o vía sexual.

Clínica

La hepatitis C es generalmente asintomática, con elevación de transaminasas como único hallazgo más frecuente y riesgo de cronificación en el 70-80 % de los casos.

La hepatitis C aguda en niños suele ser asintomática, aunque pueden presentar síntomas inespecíficos: letargia, fiebre, mialgias, elevación de transaminasas y hepatomegalia leve.

Las manifestaciones extrahepáticas son raras en la infancia, pero pueden asociarse fenómenos autoinmunes, siendo el más peculiar la presencia de anti-LKM1+ que se asocia con una mayor gravedad histológica(15).

Un alto porcentaje de casos se va a cronificar, pero la progresión de la enfermedad es mucho más lenta que en adultos, siendo menos frecuentes las complicaciones a largo plazo como la cirrosis y el HCC.

Durante la fase crónica, también asintomática, podemos detectar tanto hepatomegalia como elevación intermitente de transaminasas.

Diagnóstico

La infección por VHC se diagnostica mediante la detección de anticuerpos anti-VHC y posterior confirmación mediante un estudio de PCR para ARN-VHC positivo.

El estudio de anticuerpos frente al VHC está indicado en las siguientes situaciones:

• Hijo de madre con infección por VHC a los 18 meses de vida.

• Exposición intrafamiliar.

• Procedencia de zonas de alta prevalencia.

• Signos y/o síntomas de hepatitis.

• Adolescentes encarcelados.

• Realización de tatuajes o piercings en malas condiciones sanitarias.

• Consumo de drogas por vía parenteral.

• Infección por VIH.

• Punción accidental o exposición de mucosas a sangre positiva para VHC.

• Abuso sexual.

Los anti-VHC aparecen en torno a la tercera semana del contagio y nos indican infección, pero no nos aclaran si es una forma aguda, crónica o si se ha resuelto.

Los anticuerpos maternos transplacentarios pueden persistir en el lactante hasta los 18 meses de vida, por lo que hasta entonces solo podremos confirmar la infección mediante ARN-VHC (v. Algoritmo 3 al final del artículo).

El ARN-VHC se detecta días después del contagio, indica infección activa y su negativización representa la curación. Se considera infección crónica la positividad de ARN-VHC durante más de tres años. Su estudio es imprescindible en pacientes inmunodeprimidos debido al riesgo de anticuerpos falsamente negativos.

Se debe completar el estudio de estos pacientes con las siguientes pruebas:

• Genotipo, útil para el diseño del tratamiento.

• Cuantificación de la carga viral, útil para la evaluación antes y durante el tratamiento, aunque no se relaciona con la gravedad o progresión de la enfermedad.

• Comorbilidad y coinfecciones (VIH o VHB), ya que es posible una reactivación del VHB con la terapia antiviral.

• Si manifestaciones infrecuentes (elevación de GGT o predominio de AST vs. ALT), realizar ecografía, elastografía (Fibroscan®) y biopsia hepática. La elastografía es una técnica no invasiva que nos informa sobre el grado de fibrosis hepática y se describen cuatro grados: F0-1 = no fibrosis; F2 = fibrosis leve; F3 = moderada; F4 = severa/cirrosis. La biopsia hepática se reserva para casos con signos de alarma (alteración ecográfica, trombopenia o elevación de GGT) y elastografía sugerente de fibrosis grado F2 o más.

Tratamiento

La aparición de los antivirales de acción directa (AAD) ha cambiado de forma muy significativa el pronóstico de estos pacientes, obteniendo tasas de curación muy elevadas.

El objetivo del tratamiento es la curación definitiva de la infección y, en consecuencia, evitar tanto la progresión de la enfermedad hepática como de sus complicaciones. Se define como respuesta viral sostenida o curación, a la viremia negativa a las doce semanas de finalizar el tratamiento con AAD, alcanzando tasas del 98-100 % con las nuevas combinaciones de fármacos. Sin embargo, esta curación de la infección no confiere inmunidad frente a reinfecciones por VHC en el futuro.

El gen IL28B está implicado en la respuesta al tratamiento frente al VHC, de tal forma que un único polimorfismo de un nucleótido puede influir tanto en su eliminación espontánea como en su respuesta a los diferentes fármacos(2).

Los AAD se dirigen frente a diferentes partes del VHC, impidiendo su replicación. Los esquemas de tratamiento varían en función del tipo de genotipo viral y de la presencia o no de cirrosis, asociando dos fármacos con rangos de duración entre un mínimo de 8 y un máximo de 16 semanas. Algunos de ellos se definen como pangenómicos: eficaces frente a cualquier genotipo viral. En algunas ocasiones, será necesaria la asociación con ribavirina (Tabla II)(14).

Las últimas recomendaciones de tratamiento publicadas por el Comité de Hepatología de la ESPGHAN tras la reciente aprobación del uso de nuevos regímenes de AAD en Pediatría por las agencias europeas y americana del medicamento se resumen en los siguientes apartados(16):

• Indican tratamiento con AAD a todos los niños con hepatitis C crónica a partir de los 3 años, tanto si han sido tratados previamente con otros fármacos como si no.

• Se debe posponer el tratamiento de aquellos pacientes que no sean capaces de tragar las presentaciones disponibles.

• Recomiendan por igual los AAD pangenómicos como los genotipos dirigidos para el tratamiento de niños y adolescentes.

• Preferencia por los regímenes pangenómicos, sin ribavirina y de menor duración si están disponibles.

• Combinaciones recomendadas en niños y adolescentes, tanto sin cirrosis como con cirrosis compensada: glecaprevir/pibrentasvir; sofosbuvir/velpatasvir; y sofosbuvir/ledipasvir (todas ellas una vez al día).

• En casos con cirrosis descompensada, recomiendan su derivación a centros con mayor experiencia y, en ausencia de evidencia pediátrica, basarse en guías de adultos.

Prevención

No existe ninguna vacuna eficaz frente al VHC, por lo que las principales estrategias disponibles serán la educación y el asesoramiento.

Estos pacientes deben recibir las vacunas frente al VHA y VHB, no compartir objetos potencialmente contaminados con sangre, evitar consumo de alcohol, cannabis y fármacos hepatotóxicos, comportamientos de riesgo (compartir agujas y actividad sexual con múltiples parejas), así como la obesidad para minimizar la progresión de la enfermedad hepática.

Otras hepatitis virales

La gran mayoría de infecciones virales que manejamos en Pediatría pueden producir alteraciones hepáticas, generalmente en forma de cuadros leves de hepatitis, pero pueden llegar a evolucionar hacia formas fulminantes.

Entre ellas destacan las producidas por la familia de los herpesvirus:

• Virus herpes simple tipo 1 y 2: riesgo de infección diseminada con fallo hepático tanto en periodo neonatal como en inmunodeprimidos.

• Virus varicela-zóster.

• Citomegalovirus: cuadro de mononucleosis en primoinfecciones; riesgo de colestasis severa en formas congénitas e inmunodeprimidos.

• Herpes virus humano tipo 6, 7 y 8.

• Virus de Epstein-Barr (VEB): cuadro de mononucleosis en primoinfecciones; riesgo de síndrome proliferativo en inmunodeprimidos.

Otros virus que se ven asociados a cuadros de hepatitis son: parvovirus B19, adenovirus, enterovirus, parechovirus, rubeola, sarampión, etc.

Cabe recordar, en este momento, la alerta sanitaria que se notificó desde el Reino Unido, en abril de 2022, por un aumento de casos graves de hepatitis aguda de etiología desconocida en niños previamente sanos, lo que desencadenó una búsqueda global de casos y de sus posibles etiologías. A raíz de esta situación, en ese mismo país se realizó un estudio de casos y controles para investigar la posible asociación con la presencia de adenovirus en sangre y otros virus como el SARS-CoV-2. Como conclusiones, observan una asociación entre la viremia por el adenovirus 41F y la hepatitis aguda pediátrica, mientras que no identifican ninguna asociación para la seropositividad de anticuerpos frente al SARS-CoV-2. Estos resultados pueden servir de base para las recomendaciones de pruebas diagnósticas y manejo clínico en los casos de hepatitis aguda pediátrica de etiología desconocida(17).

Función del pediatra de Atención Primaria

• Promocionar la prevención activa de las hepatitis prevenibles mediante la vacunación universal frente a la hepatitis B, así como recomendar la vacuna frente a la hepatitis A a todas sus familias con riesgo de contagio por viajes a regiones de alta prevalencia.

• Identificar todos sus pacientes con riesgo de transmisión vertical por el virus de la hepatitis B y C, por el elevado porcentaje de cronificación, realizando los controles serológicos en los intervalos de tiempo más adecuados.

• Vigilar de forma estrecha las hepatitis de presentación aguda por el riesgo de evolución hacia un fallo hepático fulminante, tanto por virus típicos hepatotropos (A y E) como por otros virus más habituales, considerados en general como benignos (VEB, CMV, etc.).

• Prevenir los comportamientos de riesgo de contagio en todos sus pacientes con hepatopatía de base o situación de inmunosupresión, en los que el desarrollo de una hepatitis infecciosa tendrá mayor riesgo de complicaciones tanto a corto como a largo plazo.

Conflicto de intereses

No hay conflicto de interés en la elaboración del presente manuscrito ni fuente de financiación.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de los autores.

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2.** Vega Bueno A, Lledín Barbancho MD. Hepatitis víricas. Pediatr Integral. 2020; XXIV: 15-27. Disponible en: https://www.pediatriaintegral.es/publicacion-2020-01/hepatitis-viricas/.

3. Codoñer Franch P, de la Rubia Fernández L. Hepatitis agudas (virales y tóxicas). Protoc diagn ter pediatr. 2023; 1: 253-63.

4. Marugán de Miguelsanz JM, Torres Hinojal MC. Hepatitis agudas. Pediatr Integral. 2015; XIX: 198-204. Disponible en: https://www.pediatriaintegral.es/publicacion-2015-03/hepatitis-agudas/.

5. Codoñer Franch P, de la Rubia Fernández L. Hepatitis agudas (virales y tóxicas). En: Tratamiento en Gastroenterología, Hepatología y Nutrición pediátrica. 5ª ed. Madrid. Ergon S.A.; 2021. p. 409-21.

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7. Fischler B, Baumann U, Dezsofi A, Hadzic N, Hierro L, Jahnel J, et al. Hepatitis E in Children: A Position Paper by the ESPGHAN Hepatology Committee. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2016; 63: 288-94.

8. Ganem D, Prince AM. Hepatitis B virus infection–natural history and clinical consequences. N Engl J Med. 2004; 350: 1118-29. Erratum in: N Engl J Med. 2004; 351: 351.

9. Cortés L, Domínguez M, Simón MA. Hepatitis B. En: Problemas Comunes en la Práctica Clínica – Gastroenterología y Hepatología, 2ª ed. Jarpyo. 2012; 53: 769-86.

10. Abdel-Hady M, Tong W. Viral hepatitis. En: Deirdre A. Kelly ed. Diseases of the liver and biliary system in children. Ed Deirdre A Kelly John Wiley& sons Ltd; 2017. p. 191-210.

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12.* Indolfi G, Easterbrook P, Dusheiko G, Siberry G, Chang MH, Thorne C, et al. Hepatitis B virus infection in children and adolescents. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019; 4: 466-76. Erratum in: Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020; 5: e4.

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16.** Indolfi G, González-Peralta RP, Jonas MM, Sayed MH, Fischler B, Sokal E, et al; Hepatology Committee of the ESPGHAN. ESPGHAN recommendations on treatment of chronic hepatitis C virus infection in adolescents and children including those living in resource-limited settings. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2024; 78: 957-72.

17.* Mandal S, Simmons R, Ireland G, Charlett A, Desai M, Coughlan L, et al. Paediatric acute hepatitis of unknown aetiology: a national investigation and adenoviraemia case-control study in the UK. Lancet Child Adolesc Health. 2023; 7: 786-96.

Bibliografía recomendada

– López Medina EM, Pérez Escrivá A, Piqueras Arenas AI. Hepatitis víricas. Protoc diagn ter pediatr. 2023; 2: 219-43.

Amplio protocolo actualizado sobre el manejo de las hepatitis víricas agudas y crónicas, avalado por la Sociedad Española de Infectología Pediátrica, así como por la Asociación Española de Pediatría.

– Vega Bueno A, Lledín Barbancho MD. Hepatitis víricas. Pediatr Integral. 2020; XXIV: 15-27. Disponible en: https://www.pediatriaintegral.es/publicacion-2020-01/hepatitis-viricas/.

Revisión extensa y detallada de las hepatitis víricas por parte de autoras expertas en Hepatología y Trasplante Hepático de la Sociedad Española de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (SEGHNP).

– Indolfi G, Easterbrook P, Dusheiko G, Siberry G, Chang MH, Thorne C, et al. Hepatitis B virus infection in children and adolescents. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019; 4: 466-76. Erratum in: Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020; 5: e4.

Revisión y puesta al día de la infección por el virus de la hepatitis B, comparando la evolución y tratamiento entre adultos y niños.

– Indolfi G, González-Peralta RP, Jonas MM, Sayed MH, Fischler B, Sokal E, et al; Hepatology Committee of the ESPGHAN. ESPGHAN recommendations on treatment of chronic hepatitis C virus infection in adolescents and children including those living in resource-limited settings. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2024; 78: 957-72.

Documento de consenso realizado por un comité de expertos en hepatología de la sociedad europea ESPGHAN, acerca del tratamiento actualizado de los niños con hepatitis C crónica a partir de los 3 años de vida, incluyendo recomendaciones para aquellos pacientes que tienen limitado el acceso a todos los recursos disponibles en la actualidad.

– Mandal S, Simmons R, Ireland G, Charlett A, Desai M, Coughlan L, et al. Paediatric acute hepatitis of unknown aetiology: a national investigation and adenoviraemia case-control study in the UK. Lancet Child Adolesc Health. 2023; 7: 786-96.

Estudio de casos y controles publicado a raíz de la alerta sanitaria en Reino Unido del 2022 sobre hepatitis agudas graves de etiología desconocida, encontrando asociación con un tipo específico de adenovirus (41F) y descartando su posible relación con el contacto previo con el SARS-CoV-2.

Caso clínico

Presentamos una recién nacida a término de peso adecuado para su edad gestacional, con los siguientes antecedentes perinatales: amniorrexis 10 horas previas, cesárea por fracaso de inducción, periodo neonatal sin precisar reanimación (Apgar 9/10), permaneciendo en la maternidad con su madre. La exploración física neonatal se encuentra dentro de la normalidad en todo momento, con somatometría de peso, talla y perímetro cefálico en percentiles normales para su edad gestacional. Recibe lactancia materna exclusiva. Como antecedentes maternos obstétricos, se trata de una madre con el antecedente de adicción a drogas por vía parenteral, una interrupción voluntaria de embarazo previa, primera gestación controlada con ecografías normales en todo momento y tóxicos en orina positivos durante el tercer trimestre. En el estudio serológico rutinario: anti-VHC positivos y resto de serologías negativas, salvo rubeola inmune, asociando una PCR para ARN-VHC positiva (>106 copias/ml). A los 3 meses de vida, se realiza un estudio analítico en nuestra paciente con los siguientes resultados: anti-VHC positivo y ARN-VHC negativo. Se repite el estudio a los 18 meses, manteniendo los mismos resultados, por lo que se deriva a atención especializada donde realizan seguimiento clínico y analítico. A los 3 años repiten las pruebas, objetivando persistencia de los anti-VHC+ y detección del ARN-VHC esta vez positiva. La paciente permanece asintomática, con adecuado desarrollo ponderoestatural, sin signos de hepatomegalia a la palpación abdominal y con transaminasas normales en todos los controles. En el estudio ampliado se descartan comorbilidades infecciosas: VIH y VHB negativos. Se incluyen pruebas de imagen con una ecografía hepática informada como dentro de la normalidad y una elastografía hepática sin signos de fibrosis (F0-1).

 

 

 

 

 

Temas de FC

M.J. Quiles Blanco, L. Fernández Tomé

Facultativo Especialista Adjunto. Servicio de Hepatología y Trasplante Hepático Infantil. Hospital Universitario La Paz. Madrid

Resumen Las enfermedades hepáticas en la infancia abarcan una amplia gama de patologías, que incluyen: colestasis, enfermedades metabólicas, autoinmunes, fibroquísticas, tumores e infecciones. El diagnóstico se basa en una anamnesis detallada y pruebas complementarias que permiten identificar la enfermedad, evaluar su pronóstico y respuesta al tratamiento. Las pruebas de laboratorio son fundamentales para detectar daño hepático, insuficiencia hepática o estudiar un paciente con colestasis. Los marcadores utilizados principalmente incluyen transaminasas AST (aspartato aminotransferasa), ALT (alanina aminotransferasa), bilirrubina, GGT (gamma-glutamil transferasa) y la coagulación como marcador de función hepática. Además, las técnicas de imagen y los estudios genéticos complementan el diagnóstico, permitiendo un manejo integral. El pediatra en Atención Primaria juega un papel crucial en la detección temprana y seguimiento de estas patologías, como en la ictericia prolongada o hipertransaminasemia persistente.

 

Abstract Liver diseases in childhood encompass a wide range of conditions, including cholestasis, metabolic, autoimmune, fibro-cystic diseases, tumors, and infections. Diagnosis begins with a thorough medical history and complementary tests, allowing for disease identification, prognosis evaluation, and treatment response monitoring. Laboratory tests are essential to detect liver damage, liver failure, or cholestasis. Key markers include transaminases AST (aspartate aminotransferase), ALT (alanine aminotransferase), bilirubin, GGT (gamma-glutamyl transferase) and clotting. Additionally, imaging techniques and genetic studies complement the diagnostic approach, enabling comprehensive management. Primary care pediatricians play a vital role in the early detection and follow-up of these conditions, such as prolonged jaundice or persistent hypertransaminasemia.

 

Palabras clave: Enfermedad hepática; Colestasis; Hipertensión portal; Daño hepático; Infecciones.

Key words: Liver disease; Cholestasis; Portal hypertension; Liver damage; Infections.

 

Pediatr Integral 2025; XXIX (1): 16 – 24

 

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Diagnóstico en la enfermedad hepática

https://doi.org/10.63149/j.pedint.3

 

Introducción

Las enfermedades hepáticas en la infancia son muy diversas. Las podemos dividir en grandes grupos: colestasis, enfermedades metabólicas, enfermedades autoinmunes, enfermedades fibroquísticas, tumores o infecciones(1). El diagnóstico siempre comienza con la historia clínica, añadiendo después las pruebas complementarias pertinentes. Estos test diagnósticos nos permiten realizar un despistaje de la enfermedad hepática, evaluar su pronóstico y su respuesta a tratamiento una vez se ha instaurado.

Historia clínica

La anamnesis completa y detallada es esencial para orientar el diagnóstico en pacientes con sospecha de enfermedad hepática, incluyendo antecedentes personales, familiares y gestacionales. La exploración física busca signos clínicos, como hepatoesplenomegalia o estigmas de hepatopatía.

La anamnesis detallada será fundamental para orientar las pruebas necesarias en un paciente con sospecha de hepatopatía: historia clínica completa con antecedentes personales y familiares, historia gestacional, ecografías y analíticas prenatales, tipo de parto, necesidad de reanimación, peso al nacer, cribado metabólico, auditivo, curva pondoestatural, aversiones en la diversificación alimentaria y desarrollo psicomotor. Además, es importante conocer si existe antecedente de tratamiento farmacológico o productos de herbolario u homeopatía.

En cuanto a antecedentes familiares, se valorará la presencia de autoinmunidad en la familia, antecedentes obstétricos (prurito gestacional), antecedentes de malformaciones o muertes fetales, consanguinidad, cálculos o quistes en la familia, entre otros. Se deben orientar las preguntas según la sospecha.

Sobre la exploración física, destacar que en la hepatopatía crónica los signos clínicos aparecen tarde y no son específicos de una enfermedad concreta. La ictericia se observa en la hiperbilirrubinemia; a partir de 3 mg/dL se hace evidente en escleras. Las causas son diversas y no siempre tienen que ver con enfermedad hepática (Tabla I).

La eritrosis palmar o palmas hepáticas es un eritema punteado en las yemas de los dedos y en la región tenar e hipotenar por vasodilatación (Fig. 1).

Las arañas vasculares pueden localizarse en cara, abdomen o dorso de las manos (Fig. 2).

Datos de desarrollo de hipertensión portal, como complicación de la enfermedad, son: la detección de circulación colateral (vasos distendidos y marcados en hipocondrio y abdomen) y hepato o esplenomegalia (Fig. 3).

Algunos pacientes, en la evolución de una hepatopatía avanzada, pueden presentar ascitis y acropaquias por la existencia de shunts arteriovenosos intrapulmonares. Los xantomas son depósitos de lípidos en cara y zonas de extensión, se ven en colestasis graves junto con lesiones de rascado por prurito(2). Algunas enfermedades pueden presentar un fenotipo concreto (síndrome de Alagille, infecciones TORCH, hipopituitarismo, síndrome de Zellweger, trastornos de glicosilación) o presencia de soplo cardiaco. El 10 % de los pacientes con atresia de vía biliar pueden asociar situs inversus (formas “sindrómicas”), pudiendo variar la auscultación. La acantosis nigricans es un hallazgo frecuente en niños con enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA). La encefalopatía hepática es difícil de valorar, sobre todo en niños de menor edad; inicialmente, consiste en cambios sutiles en el comportamiento, pero a medida que avanza será más evidente la somnolencia y, en estadios finales, coma arreactivo. Se da en situaciones de fallo hepático agudo en niños previamente sanos o en hepatópatas crónicos que sufren una descompensación, como puede ser un episodio de sangrado digestivo o infección.

La hepatomegalia puede estar presente en enfermedades hepáticas y extrahepáticas. Los mecanismos etiopatogénicos implicados son: inflamación (infección, autoinmunidad), depósito (glucogenosis, obesidad), infiltración, congestión vascular y la obstrucción biliar.

La esplenomegalia se detecta en enfermedades que han desarrollado hipertensión portal, como hepatitis autoinmune, obstrucción extrahepática al flujo portal (cavernoma) o en enfermedades de depósito (glucogenosis y enfermedades lisosomales).

Laboratorio

El hígado realiza funciones clave en síntesis, almacenamiento y depuración, y su evaluación frecuentemente comienza con análisis que pueden ser inespecíficos. En Pediatría, es importante interpretar los valores en función de la edad.

El hígado es un órgano envuelto en importantes funciones en el organismo: síntesis, almacenamiento, excreción y depuración de numerosas sustancias. El diagnóstico de las enfermedades hepáticas comienza muchas veces en una extracción analítica donde poder valorar todas ellas. Cualquier parámetro analítico alterado debe ser analizado en el contexto concreto del paciente. En general, son inespecíficos y no determinan el tipo de hepatopatía, incluso un paciente con hepatopatía crónica se puede presentar con transaminasas normales. Otra posibilidad es la detección de una enfermedad sistémica sin implicación del hígado, aunque presente alteración en bioquímica hepática, como ocurre en situaciones de shock o hipoperfusión sistémica o en las infecciones respiratorias tan frecuentes en la infancia.

Es fundamental en Pediatría disponer de correctas referencias por edad para todos los parámetros analizados, por ejemplo: un neonato puede tener hasta cinco veces elevada la GGT sobre el límite del valor normal(3).

Clásicamente, los parámetros que pueden ser analizados se clasifican según la información que dan sobre cómo está el hígado: si existe daño hepático, si hay insuficiencia hepática o si hay colestasis.

Daño hepático

Las transaminasas AST y ALT son enzimas hepáticas clave para evaluar el daño en el hígado; AST también se encuentra en otros tejidos, por lo que su elevación no es específica de daño hepático. ALT es más específica del hígado, y el análisis conjunto de ambas ayuda a identificar la causa y severidad del daño.

Transaminasas

Las transaminasas son enzimas intracelulares que catalizan la transferencia del grupo alfa-amino (NH2) de aminoácidos aminados (AST: ácido aspártico, ALT: alanina) al grupo alfa-ceto del ácido cetoglutárico.

AST se encuentra en más células además de en el hígado: músculo, corazón, riñón, páncreas, cerebro, leucocitos y eritrocitos. La elevación de AST, por tanto, no es específica y en el diagnóstico diferencial se debe solicitar creatinfosfoquinasa (CPK) para discriminar el origen muscular de la elevación de AST (si está elevada la CPK, sospecharemos esfuerzo físico excesivo o distrofia muscular, entre otros), o haptoglobina y LDH (lactato deshidrogenasa) por si es de origen eritrocitario.

La enzima ALT es más específica, se encuentra en el citosol del hepatocito. Ambas se deben estudiar de forma conjunta, ya que la proporción entre ambas puede orientar sobre la causa subyacente. AST está presente, además de en el citosol, en la mitocondria del hepatocito; su elevación puede implicar necrosis más grave. Una relación de transaminasas “invertidas” (AST mayor que ALT) indica un daño hepático más profundo.

Existen tablas con percentiles y variabilidad por sexo, pero en la práctica clínica se suele usar un punto de corte de 45 UI/L. No obstante, no hay una relación directa entre la cifra de transaminasas y la gravedad de la enfermedad subyacente. Las transaminasas se liberan a sangre tras el daño en la membrana del hepatocito y hay una mala relación entre el grado de necrosis en biopsias hepáticas y la elevación de transaminasas obtenidas.

El diagnóstico diferencial de una hipertransaminasemia asintomática incluirá: enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA), enfermedad de Wilson, déficit de alfa-1 antitripsina, hepatitis virales, tóxicos, enfermedad autoinmune y fructosemia (Tabla II).

La enfermedad del hígado graso no alcohólico es la causa más frecuente de enfermedad hepática en niños en EE.UU., dado el auge de la obesidad infantil: es importante su diagnóstico y seguimiento precoz por su alta prevalencia y su buena evolución con tratamiento adecuado. La asociación con síndrome metabólico, cirrosis y hepatocarcinoma lo ha hecho una causa mayoritaria de indicación de trasplante en adultos(4,5) (Tabla III).

Ante cualquier hipertransaminasemia, es importante realizar un seguimiento hasta asegurar la resolución analítica o el diagnóstico del paciente, aunque la mayoría de los casos tengan resolución espontánea, no anula la necesidad de estudio y seguimiento.

Los signos de gravedad asociados son: los valores más altos (diez veces el valor normal), asociar alteración de GGT y/o bilirrubina, presentar datos de insuficiencia hepática (coagulopatía o sangrados como epistaxis) o signos de hipertensión portal (esplenomegalia o trombopenia)(6).

LDH

La enzima lactato deshidrogenasa (LDH) está presente en músculo cardiaco y esquelético, eritrocitos, riñón y cerebro. Se eleva en isquemia y hemólisis. En el caso de una elevación mantenida de LDH y fosfatasa alcalina, hay que descartar infiltración maligna del hígado.

Función de síntesis

La albúmina, principal proteína sanguínea sintetizada en el hígado, y los factores de coagulación son indicadores clave de la función hepática. Las lipoproteínas y la colinesterasa también ayudan a evaluar la gravedad y evolución de las hepatopatías.

Albúmina

La albúmina es la principal proteína de la sangre, está sintetizada únicamente en el hígado y tiene una vida media de 20 días; por tanto, niveles bajos suelen ser indicativos de patología crónica. El diagnóstico diferencial de la hipoalbuminemia incluirá la enteropatía pierde-proteínas, el síndrome nefrótico o la desnutrición grave. Sus funciones no solo incluyen regular la presión oncótica, tiene efecto inmunomodulador, antioxidante, estabiliza el endotelio y transporta diversas moléculas (incluyendo fármacos y toxinas).

Coagulación

El hígado sintetiza muchas proteínas de la cascada de la coagulación (procoagulantes y anticoagulantes): factores V, VII, IX, X, XI, protrombina y fibrinógeno. La vitamina K es necesaria en varias de las reacciones y la capacidad de almacenamiento del hígado es limitada; por ello, podemos ver en situaciones de déficit (colestasis o diarrea) que se alargue el tiempo de protrombina y el INR (índice internacional normalizado), pero se resolverá tras la administración intramuscular o intravenosa de vitamina K.

El fallo hepático agudo se define por un INR elevado (o tiempo de protrombina alargado y actividad de protrombina baja), pero hay un equilibrio entre los factores pro y anticoagulantes y, por tanto, no refleja el riesgo de sangrado ni la necesidad de recibir transfusión de hemoderivados. Es una situación crítica que necesita manejo en unidades de trasplante hepático infantil. Ante un valor de actividad de protrombina disminuido o INR aumentado, se debe administrar vitamina K para valorar la reversibilidad del cuadro y, si no es así, referir a un centro especializado(7,8).

El fibrinógeno bajo se puede ver en cuadros de coagulación intravascular diseminada o en hepatopatía avanzada. Existen enfermedades genéticas con mutaciones específicas que afectan a su síntesis: afibrinogenemia (herencia autosómica recesiva), disfibrinogenemia o hipofibrinogenemia (herencia auosómica dominante). El fibrinógeno puede elevarse como reactante de fase aguda.

El factor VIII no se sintetiza en el hígado, por tanto, sirve para diferenciar alteración en la coagulación debida a hepatopatía (factor VIII normal) de la debida a coagulación intravascular diseminada (factor VIII disminuido).

Liproproteínas

El hígado sintetiza y metaboliza muchas de las lipoproteínas. En la colestasis hay un aumento en la síntesis de colesterol inducido por la regurgitación de fosfolípidos a la circulación plasmática. Además, se forma lipoproteína X, que es una forma anómala de LDL (lipoproteína de baja densidad).

En la hepatopatía no colestásica, la bajada en colesterol y lipoproteínas indica empeoramiento de la disfunción y peor pronóstico.

En el daño hepático agudo hay hipertrigliceridemia y aumento de LDL por descenso de la actividad de LCAT (lecitin colesterol acetil transferasa) y de la lipasa de triglicéridos.

Por otra parte, la alteración en las cifras de las lipoproteínas es inespecífica ­y no permite discernir la causa de la hepatopatía. En las patologías que elevan mucho la cifra de colesterol aparecen xantomas, como en el síndrome de Alagille.

Colinesterasa

La colinesterasa (CHE) cataliza la hidrólisis de los ésteres de colina. Se sintetiza en hígado, páncreas e intestino delgado y, por ello, es indicativo de hepatopatía o de progresión de la misma, porque indica incapacidad en la síntesis de proteínas. Hay gran variabilidad interindividual, pero es útil para ver la progresión en analíticas sucesivas en el mismo paciente.

Puede estar disminuida también en desnutrición, insuficiencia cardiaca congestiva y en el déficit congénito de colinesterasa (se produce en el 4 % de la población).

Función detoxificadora

El hígado detoxifica el amonio mediante el ciclo de la urea. En casos de daño hepático, el amonio se acumula en sangre y afecta al cerebro, provocando encefalopatía en fallos hepáticos agudos o cirrosis descompensada.

Amonio

El amonio se sintetiza en el colon por la ureasa de las bacterias intestinales que degradan las proteínas de la dieta y su metabolización se produce en el hígado mediante el ciclo de la urea, convirtiéndose en urea y glutamina.

El daño hepático implica la liberación de amonio a sangre, produciendo un efecto deletéreo sobre el tejido cerebral. La encefalopatía hepática en niños tiene mala correlación con la cifra de amonio. Puede producirse en casos de fallo hepático agudo o en episodios de descompensación sobre cirrosis; por ejemplo, en un episodio de sangrado intestinal (descompensación aguda sobre enfermedad crónica: acute-on-chronic).

Otra causa de hiperamonemia es la presencia de shunts portosistémicos que pueden ser congénitos o aparecer en un hígado cirrótico con obstrucción a la entrada de sangre por la vena porta o en la enfermedad portosinusoidal.

Además, parte del amonio se sintetiza en el intestino delgado y el riñón, y puede ser inducido por ciertos fármacos, como el ácido valproico.

Daño en el flujo biliar

La colestasis es una disminución en el flujo biliar que acumula bilirrubina y otros compuestos en sangre y su diagnóstico implica evaluar bilirrubina, fosfatasa alcalina (FA), GGT y ácidos biliares, entre otros. La bilirrubina conjugada elevada siempre indica daño hepático.

Se denomina colestasis a la situación en la que el flujo biliar está disminuido, dando lugar al acúmulo en plasma de ácidos biliares, colesterol y bilirrubina. En la biopsia hepática, se define por la presencia de pigmento biliar en los hepatocitos y conductos biliares(9).

La colestasis está asociada con alteraciones complejas transcripcionales en los transportadores de sales biliares y enzimas que participan en la síntesis biliar. Es un campo de investigación en crecimiento, en el que se están describiendo nuevos genes implicados que ayudan a comprender el mecanismo molecular de las colestasis intrahepáticas familiares y a ofrecer nuevas dianas terapéuticas.

Bilirrubina

La bilirrubina es un pigmento derivado de la metabolización del grupo hemo de la hemoglobina de los eritrocitos destruidos en bazo, médula ósea e hígado, y una pequeña fracción tiene su origen en la destrucción de proteínas que contienen hemo: mioglobina, citocromos y peroxidasas. La bilirrubina no conjugada será introducida en el hepatocito, donde será conjugada con la enzima UDP (uridina difosfato) glucuroniltransferasa, siendo soluble y pudiendo ser excretada a la bilis por el canalículo biliar para posteriormente dar color a las heces.

La cifra de bilirrubina se verá alterada en patologías con colestasis o en aquellas patologías con hígado insuficiente, en el cual el metabolismo de la misma estará también afectado.

La bilirrubina conjugada se une a albúmina y tiene mayor vida media, hasta 14 días; esto explica que, en procesos obstructivos reversibles, persista elevada una vez se han resuelto los mismos.

La hiperbilirrubinemia indirecta o no conjugada (liposoluble) se puede detectar en: hemólisis (ver LDH); síndrome de Crigler-Najjar (déficit congénito de UDP glucuroniltransferasa); síndrome de Gilbert (presente en el 5 % de la población sana, hiperbilirrubinemia en contexto de cuadro infeccioso o de estrés sin implicar hepatopatía crónica); o en la hiperbilirrubinemia fisiológica del recién nacido, que tiene un origen multifactorial en relación con la inmadurez hepática neonatal(10). Cuando se sobrepasa la capacidad de transporte unida a la albúmina, la fracción libre atraviesa la barrera hematoencefálica, produciendo lesión cerebral (kernicterus).

La hiperbilirrubinemia conjugada se define por un valor de bilirrubina directa más del 20 % de la bilirrubina total o de más de 1 mg/dL si la bilirrubina total es <5 mg/dL. Indica siempre daño hepatobiliar y es siempre patológica. Se puede detectar en orina con tira reactiva de forma rápida y barata, puede ayudar, pero no se suele utilizar, porque factores externos, como pH o alteración tubular, pueden modificarlo. No se deben demorar los estudios en estos pacientes, ya que puede tener implicaciones pronósticas; por ejemplo, la detección y tratamiento precoz en la galactosemia, panhipopituitarismo o sepsis, en el caso de un neonato con colestasis antes de que aparezcan secuelas, o de una atresia de vía biliar o quiste de colédoco antes de que el daño sea irreversible. La cifra de bilirrubina no diferencia si la enfermedad es intra o extrahepática(11) (Tabla IV).

Fosfatasa alcalina

La fosfatasa alcalina (FA) es un grupo de enzimas implicadas en metabolizar ésteres de fosfato a fosfato inorgánico, se encuentra en numerosas células: membrana canalicular del hepatocito, osteoblasto, borde en cepillo del enterocito, túbulo proximal renal, leucocitos y placenta. No está clara su función a nivel hepático. Una elevación aislada en FA en un niño en crecimiento (precisamente por su implicación en la síntesis de hueso) sin otros test hepáticos alterados no indica hepatopatía, existen tablas de percentiles con los valores normales por edad de FA(12) (Tabla V).

Existe una entidad llamada hiperfosfatasemia benigna de la infancia en la que permanece alterada semanas sin otra causa aparente (hasta 10 veces el valor normal), también puede verse elevada en diarreas. Habrá que hacer un control analítico posterior para comprobar normalidad y descartar otros datos que impliquen diferentes patologías (LDH en tumores, GGT en procesos obstructivos biliares).

GGT

La gamma glutamiltransferasa es una enzima que cataliza la transferencia de grupos glutamilo de péptidos, como glutatión, a otros aminoácidos. También está presente en muchas células: riñón, páncreas, hígado, bazo, cerebro e intestino delgado; por tanto, de forma aislada es inespecífica. Ayuda a discriminar el origen hepático de una FA elevada. Los neonatos tienen valores más elevados, normalizándose alrededor de los 6-9 meses de edad (Tabla V).

Es una enzima inducible por fármacos y también estará elevada en procesos obstructivos de la vía biliar: atresia de vía biliar, colangitis esclerosante y síndrome de Alagille, entre otros. No diferencia entre procesos obstructivos intra o extrahepáticos. En las colestasis intrahepáticas familiares, se emplea como clasificación tener GGT elevada o normal. Existe una entidad llamada colestasis benigna recurrente (autosómica recesiva) que tiene un carácter intermitente, pudiendo durar el episodio de colestasis y prurito semanas o meses. El locus es el mismo que el de la colestasis intrahepática familiar por defecto de FIC1. A veces, se desencadena con el embarazo o con el empleo de anticonceptivos orales (Tabla VI).

Ácidos biliares

Los ácidos biliares se sintetizan en el hepatocito y son conjugados con glicina o taurina y excretados a la bilis para participar en la digestión de la grasa de la dieta. Además, activan receptores nucleares que participan en diversas funciones: controlan la homeostasis de la síntesis de los propios ácidos biliares y en el metabolismo de fármacos, lípidos y glucosa. Es un campo en expansión como diana farmacológica para varias enfermedades.

En la hepatopatía se altera el metabolismo de ácidos biliares por destrucción de la masa celular, disminución de su excreción y la aparición de shunts portosistémicos. El defecto congénito de la síntesis de ácidos biliares es una enfermedad con baja prevalencia que se diagnostica midiendo el nivel de los mismos en orina. No puede medirse si el paciente recibe ácido ursodeoxicólico.

Miscelánea

Globulinas séricas

Las globulinas séricas se clasifican según su migración en electroforesis:

• Alfa-1 que incluye, principalmente, alfa-1 antitripsina, ceruloplasmina y orosomucoide, todas actúan como reactantes de fase aguda.

En el déficit de alfa-1 antitripsina, además de la patología pulmonar en el adulto (enfisema precoz), en el niño se desarrolla hepatopatía por acúmulo de proteína mal plegada. Se relaciona con el genotipo, de forma que no todas las mutaciones producen enfermedad. La ceruloplasmina participa en el transporte de cobre en sangre y está baja en la enfermedad de Wilson.

• Alfa-2: incluye haptoglobina, también puede comportarse como reactante de fase aguda.

• Beta: las principales son transferrina y betalipoproteína.

• Gamma: las gammaglobulinas son IgG, IgM e IgA. En la hepatitis autoinmune hay hipergammaglobulinemia a expensas de IgG, están sintetizadas por linfocitos B, por lo que no son exactamente un indicador de función hepática.

Aminoácidos

La medición de aminoácidos en sangre y orina se emplea para el diagnóstico de defectos congénitos del metabolismo, como los defectos del ciclo de la urea, la tirosinemia o las acidemias orgánicas (metilmalónica, propiónica).

Autoanticuerpos

Aunque no se sintetizan en el hígado, en el diagnóstico diferencial de la hepatopatía es frecuente hacer el despistaje de enfermedades autoinmunes: antitransglutaminasa IgA, anti-LKM (anticuerpos de tipo 1 microsomales de hígado y riñón), anticitosol hepático (LC1), antinuclear (ANA) y antimúsculo liso(13).

Alfa-fetoproteína

Marcador tumoral, sobre todo con especial relevancia en el hepatocarcinoma, aunque no siempre se eleva. Puede servir, además de para diagnóstico, para evaluar recidiva tras tratamiento.

Microbiología

El diagnóstico en la enfermedad hepática, en muchas ocasiones, va orientado a la infección viral en el niño sano o hijo de madre con infección por virus de la hepatitis B o C derivado desde maternidad. Por tanto, en la batería de pruebas diagnósticas se incluyen: serologías TORCH, citomegalovirus, virus Epstein Barr (VEB), hepatitis A, B, C y E. Las hepatitis agudas virales asocian mucha citolisis, pueden ser asintomáticas o presentarse como un cuadro inespecífico de dolor abdominal, vómitos y diarrea, no siempre asociando ictericia. Es importante vigilar la evolución clínica. Una complicación grave de la hepatitis viral es la hemofagocitosis linfohistiocitósica secundaria a VEB y, en ocasiones, el fallo hepático agudo.

Genética

En la actualidad, gracias a los avances en investigación, se incluyen las pruebas genéticas en escalones avanzados del proceso diagnóstico. El estudio de un gen en la sospecha de enfermedad nos permite evitar técnicas más invasivas, como biopsia de hígado, piel o músculo. También son pruebas muy importantes para el estudio de familiares (hermanos, padres), por ejemplo, en déficit de alfa-1 antitripsina o enfermedad de Wilson.

En casos en los que no es fácil dilucidar el origen de la hepatopatía, se emplean paneles genéticos específicos de enfermedad hepática o que implican alteración en el hígado: transporte de ácidos biliares, fallo hepático agudo recurrente, fibrosis hepática por ciliopatías, errores congénitos del metabolismo o colestasis intrahepática familiar, entre otros.

Técnicas de imagen

• Ecografía: identifica malformaciones de la vía biliar o litiasis y tumores, o detecta signos de cronicidad, como ascitis, alteración en la ecogenicidad hepática, esplenomegalia, presencia de varices o alteración en los flujos arterial o venoso en el estudio Doppler.

• Colangioresonancia: en la patología autoinmune hepática se debe realizar para descartar afectación de vía biliar (colangitis esclerosante aislada o síndrome de solapamiento).

• Elastografía: técnica que informa del grado de fibrosis del hígado y de la proporción de grasa. La velocidad de propagación de la onda elástica es proporcional a la rigidez. Tiene buena correlación con los resultados obtenidos por biopsia hepática(14).

Técnicas invasivas

• Biopsia hepática: la anatomía patológica puede ayudar a diferenciar ciertas patologías: hepatitis autoinmune, donde se detectará hepatitis de interfase e infiltrado de células plasmáticas; enfermedad de Wilson, con cuantificación de cobre en tejido; defecto de alfa-1 antitripsina, con hallazgo de gránulos PAS positivo; o atresia de vía biliar, con colestasis y proliferación ductal. Con técnicas de inmunohistoquímica, se puede detectar la presencia o ausencia de transportadores del canalículo biliar y proteínas de membrana, permitiendo diagnosticar colestasis intrahepáticas familiares (BSEP, MDR3).

• Endoscopia: en niños con hipertensión portal avanzada con marcada trombopenia, se realiza un programa de profilaxis primaria de sangrado con endoscopia y tratamiento en caso de hallazgo de varices (colocación de bandas).

• Colangiografía intraoperatoria: gold standard en el diagnóstico de la atresia de vía biliar, consiste en inyectar contraste en la vía biliar, permitiendo delimitar su anatomía. La colangiografía también puede servir como medida terapéutica en los casos de colestasis obstructiva o lactantes con síndrome de bilis espesa o litiasis.

• Colangiografía transparietohepática: punción ecoguiada del parénquima hepático realizada por radiólogos intervencionistas, para, a través de un radical biliar periférico, inyectar contraste y llegar a la vía biliar principal. Permite el tratamiento de complicaciones, principalmente en pacientes trasplantados: dilatación con balón y/o colocación de stent.

Función del pediatra en Atención Primaria

El pediatra de Atención Primaria será quien, muchas veces, manteniendo un alto grado de sospecha, sea capaz de diagnosticar un paciente con hepatopatía, como es el caso de una ictericia prolongada en un lactante. Al mes de vida, hasta 1/5 de los neonatos estarán ictéricos por hiperbilirrubinemia indirecta en relación con lactancia materna, pero es importante descartar enfermedad hepática. A partir de los 15 días de vida se debe solicitar una analítica, discriminando entre bilirrubina directa e indirecta para su derivación precoz y ver las deposiciones en persona para asegurarse de la ausencia de acolia o hipocolia, ya que la descripción por parte de la familia puede ser errónea (v. Algoritmo 1 al final del artículo).

Igualmente, realizará el seguimiento de pacientes con hipertransaminasemia hasta que la analítica sea normal; en caso de no resolverse, se debe ampliar estudio y, si es necesario, derivar a un especialista en gastroenterología pediátrica o hepatología (v. Algoritmo 2 al final del artículo).

Los signos de alarma que se deben tener presentes son: encefalopatía, coagulopatía que no revierte con vitamina K, otros signos de insuficiencia hepática, como hipoalbuminemia o hipoglucemia, o desarrollo de hipertensión portal (esplenomegalia o trombopenia).

Conflicto de intereses

No hay conflicto de interés en la elaboración del presente manuscrito ni fuente de financiación.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de las autoras.

1.* Jara P. Enfermedad hepática en el niño. Tile Von Spain. S.L. 2013.

2.* Lledín Barbancho D, Vecino López R. Exploraciones clínicas, bioquímicas y técnicas de imagen en la valoración de la patología digestiva y hepatobiliar. Pediatr Integral. 2015; XIX: 66.e1-e18. Disponible en: https://www.pediatriaintegral.es/publicacion-2015-01/exploraciones-clinicas-bioquimicas-y-tecnicas-de-imagen-en-la-valoracion-de-la-patologia-digestiva-y-hepatobiliar/.

3. Lee Ng V. Laboratory Assessment of Liver Function and Injury in Children. En: Suchy FJ, Sokol RJ, Balistreri WF, eds. Liver Disease in Children. Cambridge University Press; 2007. p. 163-76.

4. Vos MB, Abrams SH, Barlow SE, Caprio S, Daniels SR, Kohli R, et al. NASPGHAN Clinical Practice Guideline for the Diagnosis and Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Children: Recommendations from the Expert Committee on NAFLD (ECON) and the North American Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (NASPGHAN). J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017; 64: 319-34.

5. Johansen L, BSPGHAN Liver Steering Group. UK Fatty Liver Disease Guideline. 2020.

6.* Hegarty R, Dhawan A. Fifteen-minute consultation: The child with an incidental finding of elevated aminotransferases. Arch Dis Child Educ Pract Ed. 2018; 103: 228-30.

7.* Squires JE, McKiernan P, Squires RH. Acute Liver Failure: An Update. Clin Liver Dis. 2018; 22: 773-805.

8. Baker A, BSPGHAN. Investigation and treatment of liver disease with acute onset. Local hospital protocol. 2013.

9. Fernández Tomé L, Frauca Remacha E. Colestasis en el lactante. Protoc diagn ter pediatr. 2023; 1: 341-60.

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11. Fawaz R, Baumann U, Ekong U, Fischler B, Hadzic N, Mack CL, et al. Guideline for the evaluation of cholestatic jaundice in infants: joint recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. JPGN. 2017; 64: 154-68.

12. Heiduk M, Päge I, Kliem C, Abicht K, Klein G. Pediatric reference intervals determined in ambulatory and hospitalized children and juveniles. Clin Chim Acta. 2009; 406: 156-61.

13. Mieli-Vergani G, Vergani D, Baumann U, Czubkowski P, Debray D, Dezsofi A, et al. Diagnosis and Management of Pediatric Autoimmune Liver Disease: ESPGHAN Hepatology Committee Position Statement. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018; 66: 345-60.

14. Levitte S, Lee LW, Isaacson J, Zucker EJ, Milla C, Barth RA, et al. Clinical use of shear-wave elastography for detecting liver fibrosis in children and adolescents with cystic fibrosis. Pediatr Radiol. 2021; 51: 1369-77.

15. Ros Arnala I, Reyes Andrade J, Mercadal Hally M, Blesa Baviera LC, García Tirado D, Campuzano Martín SH, et al. Actuación diagnóstica ante hipertransaminasemia en pediatría: documento de consenso de Sociedad Española de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (SEGHNP), Asociación Española de Pediatría de Atención Primaria (AEPap) y Sociedad Española de Pediatría de Atención Primaria (SEPEAP). Anales de Pediatría. 2022; 96: 448.e1-e11.

Bibliografía recomendada

– Jara P. Enfermedad hepática en el niño. Tile Von Spain. S.L. 2013.

Manual de fácil lectura que sintetiza la patología hepática pediátrica y las indicaciones y complicaciones del trasplante hepático. Algunos avances terapéuticos, dado el año de publicación, no están incluidos, pero cuenta con grandes autores.

– Lledín Barbancho D, Vecino López R. Exploraciones clínicas, bioquímicas y técnicas de imagen en la valoración de la patología digestiva y hepatobiliar. Pediatr Integral. 2015; XIX: 66.e1-e18. Disponible en: https://www.pediatriaintegral.es/publicacion-2015-01/exploraciones-clinicas-bioquimicas-y-tecnicas-de-imagen-en-la-valoracion-de-la-patologia-digestiva-y-hepatobiliar/.

Completo y clarificador artículo sobre la aproximación diagnóstica a un niño con sospecha de enfermedad hepática.

– Hegarty R, Dhawan A. Fifteen-minute consultation: The child with an incidental finding of elevated aminotransferases. Arch Dis Child Educ Pract Ed. 2018; 103: 228-30.

Breve y conciso artículo del centro de referencia inglés King’s College Hospital sobre el manejo en Atención Primaria de un niño con posible hepatopatía, sintetizando los datos de alarma.

– Squires JE, McKiernan P, Squires RH. Acute Liver Failure: An Update. Clin Liver Dis. 2018; 22: 773-805.

Resumen del mayor registro de fallo hepático agudo en niños recogido, actualizando los protocolos diagnósticos con recomendaciones para optimizar el manejo y derivación precoz al centro de trasplante.

Caso clínico

Niño de 10 años que acude tras cuadro febril de 5 días de evolución, refiere dolor abdominal leve y sensación de astenia. Destaca en la exploración física: arañas vasculares en manos y esplenomegalia de tres traveses; peso: 35 kg p45; talla: 140 cm p51; IMC: 17,8 kg/m2. Últimamente, ha tenido varias epistaxis y se han citado en otorrino privado, pero todavía no ha tenido la consulta. Analítica en Urgencias: AST: 259 UI/L; ALT: 122 UI/L; GGT: 44 UI/L; bilirrubina total: 1,2 mg/dL; actividad de protrombina: 55 %; plaquetas: 40 x 10 e3/µL. Destaca en la exploración: distensión abdominal, esplenomegalia, circulación colateral y spiders. Antecedentes personales: refieren que hace 2 años hicieron una primera analítica en Urgencias con hallazgo: AST: 313 UI/L; ALT: 602 UI/L; GGT: 71 UI/L; bilirrubina total: 0,6 mg/dL; directa: 0,2 mg/dL; plaquetas: 300 x 10 e3/µL. No extraída coagulación. Al repetir el control a los 10 días en su centro de salud: AST: 199 UI/L; ALT: 229 UI/L; GGT: 49 UI/L; bilirrubina total: 0,7 mg/dL; directa: 0,2 mg/dL; actividad de protrombina: 90 %; plaquetas: 280 x 10 e3/µL y hallazgo de serología de parvovirus IgM positiva, pero no volvieron a hacer nuevos controles. Antecedentes familiares: abuelo materno con artritis reumatoide y abuela paterna con diabetes mellitus tipo 2, resto sin interés.

 

 

 

Temas de FC

J.M. Marugán de Miguelsanz*,***, M.C. Torres Hinojal**, C. Alonso Vicente***

*Profesor Titular de Pediatría. Facultad de Medicina. Universidad de Valladolid. **Pediatra de Atención Primaria. Centro de Salud Huerta del Rey. Valladolid. ***Unidad de Gastroenterología pediátrica. Hospital Clínico Universitario de Valladolid

Resumen El hígado es un órgano central en la economía humana y cuenta con múltiples funciones. Las alteraciones de las pruebas de función hepática son la mayor parte de las veces inespecíficas, y su correcta interpretación constituye un reto diagnóstico para el pediatra. Las causas que pueden alterar las pruebas hepáticas son numerosas: primariamente, específicas del hígado, extrahepáticas o sistémicas con repercusión sobre el mismo, o bien ajenas al hígado (p. ej., miopatías). Debemos descartar una hiperbilirrubinemia conjugada ante toda ictericia prolongada más allá de las dos semanas de vida. Las transaminasas son los marcadores más sensibles de lesión hepatocelular, y el diagnóstico de una hipertransaminasemia mantenida requiere una actitud diagnóstica escalonada. Una elevación de las mismas puede ser inespecífica, o bien sugerente de hepatopatía aguda o crónica, y pueden ser normales o solo levemente elevadas, incluso en hepatopatías graves. Los marcadores más específicos de colestasis son la gamma-glutamiltranspeptidasa y la 5’nucleotidasa, mientras que los de síntesis hepática son la albúmina y el tiempo de protrombina. La ecografía es una excelente técnica diagnóstica en patología hepatobiliar, y la elastografía por ondas de choque ha supuesto un gran avance en el estudio de la fibrosis hepática. Finalmente, la biopsia hepática tiene todavía muchas indicaciones en la hepatopatía crónica, especialmente si no hay una causa clara, para confirmar ciertos diagnósticos, ante una posible enfermedad metabólica y, en caso de cronicidad, para estudiar sus consecuencias (fibrosis, cirrosis hepática).

 

Abstract The liver is a central organ in the human anatomy and has multiple functions. Alterations in liver function tests are mostly non-specific, and their correct interpretation constitutes a diagnostic challenge for the pediatrician. The causes that can alter liver function tests are numerous: primarily, liver-specific, extrahepatic or systemic with an impact on the liver, or foreign to the liver (eg. myopathies). In any prolonged jaundice beyond two weeks of life, conjugated hyperbilirubinemia must be ruled out. Transaminases are the most sensitive markers of hepatocellular injury, and the diagnosis of mantained hypertransaminasemia requires a staggered diagnostic approach. An elevation of these may be nonspecific, or suggestive of acute or chronic liver disease, and may be normal or only slightly elevated, even in severe liver diseases. The most specific markers of cholestasis are gamma-glutamyltranspeptidase and 5’nucleotidase, whilst those of hepatic synthesis are albumin and prothrombin time. Ultrasound is an excellent diagnostic technique in hepatobiliary pathology, and shear wave elastography has involved great advance in the study of liver fibrosis. Finally, liver biopsy still has many indications in chronic liver disease, especially if there is no clear cause, to confirm specific diagnoses, such as a possible metabolic disease and, in case of chronicity, to study its consequences (fibrosis, liver cirrhosis).

 

Palabras clave: Hepatopatía en niños; Diagnóstico; Hipertransaminasemia.

Key words: Hepatopathy in children; Diagnosis; Hypertransaminasemia.

Pediatr Integral 2020; XXIV(1): 6 – 14

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Aproximación diagnóstica al paciente con enfermedad hepática

Introducción

El hígado tiene numerosas funciones y las causas de hepatopatía o de alteración de las pruebas de función hepáticas son innumerables.

El hígado es un órgano central en la fisiología humana, especialmente en el metabolismo intermediario, e interacciona con otros muchos órganos y sistemas. Es la víscera de mayor tamaño de nuestra economía y tiene múltiples y complejas funciones. Entre otras, el hígado se encarga de la detoxificación, conversión de amonio en urea, almacenamiento de glucógeno y liberación de glucosa, síntesis de ácidos grasos y cetogénesis, síntesis proteica, de lipoproteínas, colesterol y fosfolípidos, de factores inmunitarios, de factores de la coagulación, depuración y eliminación de bilirrubina, y formación y secreción de bilis⁽¹⁾.

Todos los antígenos absorbidos por el tubo digestivo, microorganismos y otros factores sistémicos, así como la metabolización de fármacos y productos tóxicos, pasan necesariamente por el hígado, y por el efecto de todos ellos puede producirse enfermedad y alteración de las pruebas de función hepática.

El estudio de una posible enfermedad hepática es, por lo tanto, complejo, muy amplio y puede implicar a un gran número de enfermedades en el niño, aunque trataremos de simplificarlo a los aspectos fundamentales del mismo, aun a riesgo de poder olvidar hechos importantes y también relacionados. En el estudio de un paciente con enfermedad hepática, deberemos atender a las siguientes etapas del proceso diagnóstico.

Historia clínica

La historia clínica debe darnos la clave inicial del diagnóstico de cualquier hepatopatía, aunque la semiología es con frecuencia inespecífica. Los síntomas más conocidos y específicos de enfermedad hepática son: hepatomegalia, ictericia, acolia y coluria.

Una detallada anamnesis y exploración física son, como siempre, imprescindibles en la aproximación diagnóstica a las hepatopatías. Los antecedentes familiares, perinatales (infecciones, prematuridad, hipoxia intraparto), crecimiento y desarrollo, patologías asociadas, consumo de sustancias o fármacos, o síntomas sistémicos, deben recogerse y pueden orientar sobre la etiología del proceso.

Los síntomas y signos iniciales de hepatopatía aguda son con frecuencia inespecíficos, como por ejemplo, el típico cuadro prodrómico en las hepatitis agudas virales, con: astenia, intensa anorexia, náuseas, vómitos o dolor epigástrico. El dolor abdominal de causa hepática es infrecuente por incremento del tamaño del hígado, y cuando es más intenso, debe poner sobre la pista de patología y obstrucción de la vía biliar. En formas crónicas, el cuadro clínico puede ser aún más insidioso, inespecífico o incluso asintomático, y con frecuencia existe poca correlación entre la intensidad de los síntomas y la gravedad de la hepatopatía.

Al margen de otros síntomas de enfermedades sistémicas que analizaremos más adelante, los síntomas más específicos y conocidos de enfermedad hepática son: hepatomegalia, ictericia, acolia y coluria⁽²⁾.

• Hepatomegalia. El hígado puede aumentar de tamaño por muchos mecanismos y la hepatomegalia puede ser debida a una enfermedad hepática o bien a una enfermedad generalizada. Los principales mecanismos de hepatomegalia son: inflamación, depósito, infiltración, congestión vascular u obstrucción biliar⁽³⁾.

• Ictericia. Sugerente, aunque no siempre debida a hepatopatía. No vamos a repasar las numerosas causas de hiperbilirrubinemia neonatal, pero hay que recordar que ante una ictericia prolongada más allá de las dos semanas de vida, es obligatorio conocer la fracción conjugada de la bilirrubina (BR).

• Coluria. Cuando el contenido en pigmentos biliares en la orina es excesivo, como consecuencia, al igual que la acolia, de obstrucción biliar o lesión hepatocelular.

• Acolia. Cuando no hay un drenaje biliar normal al intestino. Se relaciona con las ictericias obstructivas, congénitas o adquiridas, o con las hepatitis agudas. Se debe sospechar una hepatopatía colestásica en un lactante con ictericia que presenta orinas colúricas o heces acólicas, y estudiar de forma inmediata los niveles de BR conjugada y total, ante la posibilidad de una atresia de vía biliar extrahepática^(4,5).

• Otros síntomas sugerentes de hepatopatía pueden ser: prurito intenso y generalizado, sobre todo, en las hepatopatías que cursan con colestasis (aunque no guarda relación con el grado de hiperbilirrubinemia) o síntomas como: telangiectasias, eritema palmar, trastornos endocrinos, malnutrición, ascitis, esplenomegalia y hemorragia gastrointestinal por varices esofágicas en caso de hipertensión portal, que pueden aparecer en hepatopatías crónicas más graves.

En el fallo hepático, cuando se afecta gravemente la función del hígado, puede observarse, además: déficit de vitaminas liposolubles si existe colestasis, hemorragias por déficit de vitamina K o disfunción hepática, o síntomas ya más tardíos de encefalopatía, debidos a la hiperamoniemia. Las colangitis de repetición pueden aparecer en hepatopatías colestásicas infantiles⁽⁵⁾.

En un paciente en el que la elevación de transaminasas se detecta de forma casual, es raro el hallazgo de signos en la exploración física. No obstante, debemos buscar todos los referidos anteriormente. A título de ejemplo, ante colestasis y un fenotipo peculiar, deberemos pensar en el síndrome de Alagille, si existe deterioro neurológico podría orientar a una metabolopatía, o ante la sospecha de enfermedad de Wilson, deberemos buscar el característico anillo de Kayser-Fleischer en el examen oftalmológico corneal.

Pruebas de función hepática

Las alteraciones de las pruebas de función hepática son la mayor parte de las veces inespecíficas, y su correcta interpretación constituye un reto diagnóstico para el pediatra. Existen pruebas bioquímicas y pruebas funcionales hepáticas.

Ante la sospecha de hepatopatía, deberemos recurrir a las conocidas como pruebas de función hepática. Su alteración, especialmente una hipertransaminasemia leve a moderada, es también con frecuencia, un hallazgo inespecífico y casual en múltiples problemas, a veces, banales, o incluso asintomáticos, no primariamente hepáticos, y un reto diagnóstico frecuente en Atención Primaria.

En un estudio analítico en adolescentes estadounidenses entre 12 y 19 años, se observó aumento aislado de transaminasas en un 7,4% de los casos, siendo más frecuente en varones⁽⁶⁾. Sin embargo, en múltiples hepatopatías, incluso potencialmente graves, sí es una manifestación frecuente. Puede considerarse, por tanto, un marcador sensible, pero poco específico de daño hepático.

No existe una prueba única que valore globalmente el hígado. Para aumentar su rendimiento diagnóstico, debemos tener en cuenta conjuntamente varias de ellas y, en todo caso, conocer su utilidad en unos u otros procesos para interpretarlas adecuadamente. Las denominadas pruebas de función hepática incluyen determinaciones bioquímicas y también pruebas dinámicas que valoran su capacidad funcional (sobre todo, metabólica y excretora)^(1,7,8).

Las pruebas bioquímicas son poco sensibles, ya que pueden ser normales en hepatopatías graves, y sugieren solo un tipo de afectación hepática, bien lesión hepatocelular o bien colestasis, pero no informan de la etiología de la misma. También son poco específicas, pues pueden alterarse en multitud de problemas extrahepáticos.

En dichas pruebas bioquímicas, el rango utilizado varía según el laboratorio y población de referencia, pero hasta un 2,5% de la población normal sin enfermedad hepática alguna, puede tener valores elevados de una prueba hepática concreta. Una prueba bioquímica anormal (preferiblemente, al menos, dos veces el valor superior de la normalidad) debe, por lo tanto, ser interpretado en el contexto clínico, por lo que la historia cuidadosa es clave en su interpretación⁽¹⁾. Enumeraremos, a continuación, las principales pruebas útiles para el diagnóstico de las enfermedades hepáticas (Tabla I).

Marcadores de lesión hepatocelular (citolisis)^(2,7,9)

Las transaminasas son los marcadores más sensibles de lesión hepatocelular. Una elevación de las mismas puede ser inespecífica, o bien sugerente de hepatopatía aguda o crónica, y pueden ser normales o solo levemente elevadas incluso en hepatopatías graves.

Transaminasas o aminotransferasas

En procesos inflamatorios agudos con lesión o necrosis del hepatocito, son los marcadores más sensibles de lesión hepática (hepatitis). La simple lesión de membrana ya permite la salida de enzimas, sin que se precise la existencia necesariamente de necrosis⁽¹⁾. Son dos:

• Transaminasa glutámico-oxalacética o aspartato-aminotransferasa (GOT, AST). No solo se encuentra en el hígado, sino también en: músculo esquelético, corazón, pulmón, páncreas, riñones, cerebro, hematíes y leucocitos. En el hepatocito, tiene una fracción citoplasmática y otra mitocondrial más abundante, por lo que su mayor elevación en hepatopatías agudas suele traducir una lesión hepatocelular más profunda y grave.

• Transaminasa glutámico-pirúvica o alanín-aminotransferasa (GPT, ALT). Es casi exclusiva del hígado, de localización citoplasmática, pudiendo traducir su elevación una lesión superficial del hepatocito. Se encuentra en menor medida en el músculo, y puede elevarse también en enfermedades de este tejido; de hecho, una miopatía o un ejercicio intenso pueden aumentar ambas transaminasas, en mayor proporción la GOT, en este caso de origen muscular.

Los niveles de ambas suelen correlacionarse poco con la clínica y carecen, en general, de valor pronóstico, aunque en la hepatitis fulminante, tras su ascenso inicial, pueden descender finalmente por depleción de hepatocitos.

Una hipertransaminasemia leve o moderada, inferior a 10 veces el límite superior de la normalidad, puede ser inespecífica o bien sugestiva de una lesión hepática crónica. También observaremos una elevación moderada de las mismas en la lesión hepática secundaria a un traumatismo abdominal cerrado, lo que permite un diagnóstico precoz del mismo⁽⁹⁾.

Por el contrario, elevaciones graves de transaminasas, con valores superiores a 500 U/L (o por encima de 10 veces el límite de la normalidad), suelen indicar lesión hepatocelular primaria, tratándose, en la mayoría de los casos, de: hepatitis agudas víricas, necrosis por fármacos o tóxicos, exacerbación de una hepatitis autoinmune o hipoxia/hipoperfusión grave (shock)^(7,10).

En la lesión vírica aguda, la GPT suele superar la cifra de GOT. Sin embargo, predomina la GOT sobre la GPT en elevaciones moderadas debidas a ingesta elevada de alcohol, en necrosis aguda fulminante en patología aguda, y en la cirrosis.

Una elevación casi exclusiva de GOT suele tener más un origen hemolítico, cardiaco o muscular, o puede tratarse de una macro-GOT.

Otros enzimas de citolisis

Pueden relacionarse también con lesión hepática, pero tienen menos rentabilidad diagnóstica que las transaminasas. Así, la LDH, que resulta poco específica, aunque su elevación mantenida, junto al de fosfatasa alcalina, se ha asociado, en ocasiones, a neoplasias hepáticas. También, la gammaglutamil-transpeptidasa (GGT), que veremos a continuación como enzima de colestasis, en menor medida, puede ser marcador de citolisis. Finalmente, la aldolasa (enzima procedente sobre todo del músculo) puede encontrarse algo elevada también en las hepatopatías agudas, a diferencia de la creatinquinasa (CK), exclusiva del tejido muscular. Ello puede tener utilidad para diferenciar una hipertransaminasemia debida a hepatopatía o miopatía.

Marcadores de colestasis

Los marcadores más específicos de colestasis son la gamma-glutamiltranspeptidasa y la 5’nucleotidasa, mientras que los de capacidad funcional o síntesis hepática, son la albúmina y el tiempo de protrombina.

En el patrón colestásico, ante una obstrucción o inflamación de la vía biliar, predomina la elevación de las siguientes enzimas y metabolitos, sobre el aumento de las transaminasas^(2,5,7):

• Gamma-glutamil-transpeptidasa (GGT). Se localiza en el hepatocito (enzima microsomal ligado a membranas) y en el epitelio biliar (en mucha menor medida en otros órganos, pero no en el hueso, como sí ocurre con la fosfatasa alcalina). El alcohol y muchos fármacos pueden inducir su síntesis hepática. En los dos primeros meses de vida, pueden alcanzarse valores dobles o triples que en el niño mayor. Suele elevarse discretamente en hepatopatías agudas y también en tumores, pero especialmente en las colestasis, donde es el enzima más sensible, aunque por lo comentado antes, poco específico.

• -5’-nucleotidasa. Sensibilidad parecida a la fosfatasa alcalina en el diagnóstico de colestasis, pero más específica que ella, ya que no se encuentra en el hueso. Es de origen hepático predominante, aunque no exclusivo. Ya con menor especificidad que estas dos primeras, tenemos:

• Fosfatasa alcalina (ALP, FA). Es menos específica, debido a que su fracción predominante procede del hueso. En caso de duda, para diferenciar el origen de la elevación, puede recurrirse a la determinación de isoenzimas de la misma.

• Bilirrubina. Una elevación de la BR conjugada superior al 20% de la cifra de bilirrubina total, indicará casi siempre una enfermedad hepática o de las vías biliares, y si es superior al 50%, sugerirá una obstrucción extrahepática⁽⁷⁾. Solo la forma conjugada de BR aparece en la orina, con lo que una hiperbilirrubinuria implicará la existencia de enfermedad hepatobiliar.

• Ácidos biliares en suero. Su cifra dependerá: del flujo sanguíneo hepático, de su captación, de su secreción biliar, absorción intestinal y circulación enterohepática. Su elevación es una determinación sensible en la enfermedad hepatobiliar, pero también inespecífica, y no aporta ventajas sobre las pruebas clásicas ya comentadas.

• Colesterol. Suele estar aumentado en la colestasis, pero puede estar descendido en hepatopatías agudas graves, como la hepatitis aguda.

• Urobilinógeno en orina. Esta sustancia es producida en el intestino por acción de la flora intestinal a partir de la bilirrubina excretada en la bilis. Puede aumentar en las hemólisis importantes, hepatitis o cirrosis, y puede ser negativo en la obstrucción de las vías biliares.

Pruebas funcionales de síntesis hepática

Enumeramos, a continuación, las principales pruebas que valoran la capacidad de síntesis o funcional hepática, más útiles en nuestra práctica clínica, entre las que destacan la albúmina y el tiempo de protrombina⁽⁷⁾.

• Albúmina. Producida exclusivamente en el hígado, puede ser un índice de su capacidad de síntesis, aunque tardío, por su larga vida media (20 días), precisándose varias semanas de importante disfunción hepática para observar su reducción. Sí puede ser un indicador pronóstico en pacientes con cirrosis hepática. Debemos recordar que puede descender, además en: malnutrición proteica, cambios en la volemia, síndrome nefrótico o enteropatía pierde-proteínas. La prealbúmina tiene una corta semivida (2 días), por lo que puede ser más sensible en cuadros agudos, aunque se afecta menos en la enfermedad hepática.

• Tiempo de protrombina o índice normalizado internacional (INR). En el hígado se sintetizan todos los factores de la coagulación, con la posible excepción del factor VIII. En lesión hepática grave, se observa descenso de la síntesis, sobre todo del factor V, y de los factores vitamina K dependientes (II, VII, IX y X), con alargamiento especialmente del tiempo de protrombina. Un descenso mantenido del factor VII es un indicador de mal pronóstico en hepatopatías fulminantes^(5,7,11).

El tiempo de protrombina está prolongado (con frecuencia inferior al 50%) en la evolución a una hepatitis fulminante o en las hepatopatías crónicas con cirrosis, cuando hay un deterioro superior al 80% de la función hepática. Se producirán hemorragias, sobre todo, si además hay hipofibrinogenemia (factor I), típica también de la lesión hepática grave. Para ver si el tiempo de protrombina alargado (INR) puede ser debido solo a un déficit de vitamina K, se puede administrar esta por vía parenteral (5-10 mg), debiendo producirse su normalización en 12-24 horas o, al menos, un ascenso del 30% de dicho índice⁽⁵⁾.

• Globulinas. Puede ser útil la determinación de sus fracciones, cuyos hallazgos no son típicos, pero pueden ayudar en el diagnóstico de la hepatopatía crónica. La fracción alfa-1 está muy disminuida en el déficit de alfa-1-antitripsina, la alfa-2 en la enfermedad de Wilson, y la fracción gamma se eleva en la hepatitis crónica autoinmune (niveles elevados de Ig G).

• Amoniaco. En estadios avanzados de disfunción hepática, no se produce la conversión del amoniaco tóxico en urea para su eliminación renal, presentando hiperamoniemia, con la consiguiente encefalopatía hepática y coma.

• La acetil-colinesterasa sérica no es influenciada por la hipoalbuminemia, y su descenso suele indicar también lesión hepática.

• Finalmente, la determinación de glucosa es poco específica, aunque la hipoglucemia es típica del fallo hepático agudo (por defecto en la glucogenolisis y neoglucogénesis).

• Pruebas dinámicas de función hepática. Otras pruebas, como al aclaramiento del verde de indocianina (especialmente útil en la cirugía hepática y en el trasplante), de aclaramiento de sustancias, o pruebas del aliento, no están al alcance de la mayor parte de centros⁽⁷⁾.

Técnicas de imagen

La ecografía en manos expertas es una excelente técnica diagnóstica en patología hepato-biliar. La elastografía por ondas de choque ha supuesto un gran avance en el estudio de la fibrosis hepática, evitando muchas veces la biopsia tradicional.

La gran utilidad de la ecografía ha desplazado, como primera técnica, a otras exploraciones clásicas, aunque en casos seleccionados puede precisarse otra técnica: radiológica, endoscópica, vascular con contraste, o de medicina nuclear, para concretar el diagnóstico. En una gammagrafía hepatobiliar (HIDA-Tc99m), tras varios días de inducción con fenobarbital, la eliminación de isótopo a intestino descarta la atresia biliar extrahepática (ABE). La ecografía permite con frecuencia sospechar un hígado graso no alcohólico (hiperecogenicidad difusa), ha desplazado a la colangiografía en el estudio de problemas biliares (litiasis, quistes) y permite detectar la presencia de ascitis. Una vesícula biliar pequeña o ausente, y la no visualización del colédoco pueden hacer pensar en una ABE. La eco-doppler permite sospechar una hipertensión portal. El TAC no aporta mucha más información sobre una ecografía en manos expertas, excepto para el estudio de lesiones focales (tumores, quistes o abscesos)⁽⁵⁾, pero sí la resonancia magnética.

La elastografía hepática por ondas de choque (Fibroscan®) ha supuesto una gran ayuda en el seguimiento de pacientes con hepatopatía crónica y riesgo de fibrosis. Determina el grado de rigidez del hígado, y es un método inocuo que permite la detección temprana y el seguimiento de la fibrosis hepática. Su uso puede modificar el pronóstico de la misma y evitar el uso reiterado de biopsias hepáticas para su estudio y control evolutivo⁽¹²⁾.

Biopsia hepática

La biopsia hepática tiene todavía muchas indicaciones en la hepatopatía crónica, especialmente si no hay una causa clara, para confirmar ciertos diagnósticos, ante una posible enfermedad metabólica y, en caso de cronicidad, para estudiar sus consecuencias (fibrosis, cirrosis hepática).

Crucial en el diagnóstico de una posible hepatopatía de etiología no aclarada o bien de causa conocida, pero de duración mayor de 6 meses (formas crónicas). Suele realizarse un estudio de microscopía óptica convencional y técnicas citoquímicas y, solo en casos concretos, de microscopía electrónica. En la muestra obtenida, también pueden realizarse análisis enzimáticos, ante la sospecha de una metabolopatía o enfermedad de depósito, demostrando el depósito anormal de sustancias (cobre, hierro o metabolitos específicos)⁽⁵⁾.

Causas de alteración en las pruebas de función hepática en niños

Las causas que pueden alterar las pruebas hepáticas son numerosas: primariamente, específicas del hígado, extrahepáticas o sistémicas con repercusión sobre el mismo, o bien ajenas al hígado (p. ej., miopatías).

Describiremos muy brevemente, a continuación, las principales causas de alteración de las pruebas hepáticas (Tabla II), sin ánimo de ser exhaustivos.

• Hepatitis viral. Aunque ha disminuido en gran medida su incidencia, los virus siguen siendo una de las causas más frecuentes de hepatitis. Se estudiará la serología de los virus hepatotropos mayores (VHA, B, C, D, E, G) y menores (citomegalovirus, virus de Epstein-Barr y herpes simple). Otros muchos virus causantes de enfermedad sistémica pueden afectar también al hígado, produciendo una hepatitis aguda de intensidad en general menor que la observada con los virus hepatotropos (rubeola, sarampión, varicela, parvovirus B19, echovirus y adenovirus, entre otros). Solo algunos virus hepatotropos mayores (VHB, VHC, VHD y VHG) pueden progresar a hepatitis crónica (elevación de transaminasas superior a 6 meses) y favorecer el desarrollo de cirrosis y hepatocarcinoma^(9,13).

• Enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA). Se trata de la patología hepática más frecuente en edad pediátrica en el mundo civilizado. La obesidad es con mucho el principal factor etiológico del hígado graso, seguido en orden de frecuencia, por la diabetes mellitus y la hiperlipemia⁽¹⁴⁾. Consiste en una esteatosis macrovesicular, con posible evolución a esteatohepatitis y fibrosis, probablemente mediada por una serie de factores genéticos y ambientales. En el proceso diagnóstico, la ecografía y la hipertransaminasemia constituyen los pilares del diagnóstico, constituyendo la biopsia hepática, el método de confirmación diagnóstica de la entidad, no siempre necesaria.

• Hepatitis por fármacos, tóxicos o productos de herboristería. Sus manifestaciones son muy variables, con frecuencia desde una hipertransaminasemia asintomática, hasta una insuficiencia hepática fulminante. La relación en el tiempo entre la ingesta del producto y el comienzo y la resolución de la lesión hepática son el aspecto más importante para el diagnóstico, ya que no cuenta con ningún hecho específico^(13,15).

El periodo de latencia entre la ingestión del tóxico y la aparición de los síntomas es muy variable, aunque se aconseja revisar retrospectivamente los 3 meses previos. Una latencia inferior a 1 semana, así como erupción cutánea, eosinofilia o afectación de otros órganos, es compatible con una reacción de hipersensibilidad. Ocasionalmente, la sintomatología puede aparecer incluso semanas después de suspender el tratamiento, como ocurre con la administración de amoxicilina-clavulánico⁽¹⁶⁾. Aproximadamente un 11% de pacientes tratados con ácido valproico desarrollan elevación de aminotransferasas, sobre todo niños, pudiendo presentar enfermedad hepática en los 3-4 primeros meses de iniciado el tratamiento⁽¹⁶⁾. Podemos ver los principales fármacos productores de toxicidad hepática en la tabla III.

• Hepatitis autoinmune. Proceso que puede pasar desapercibido o debutar con síntomas de hepatitis aguda. Su diagnóstico precoz es prioritario, ya que sin tratamiento evoluciona hacia cirrosis e insuficiencia hepática. Se clasifica de acuerdo a su perfil serológico en: tipo 1 (60% de los casos en niños), con positividad para anticuerpos antinucleares (ANA), antimúsculo liso (SMA) o ambos, o con menos frecuencia, anti-antígeno soluble hepático (SLA), que afecta tanto a niños como adultos; y tipo 2, con positividad para anticuerpos antimicrosomas de hígado-riñón (LKM1) y/o anticitosol hepático tipo 1 (LC-1), fundamentalmente pediátrica^(5,16).

Suele existir una importante elevación de transaminasas, sin elevación marcada de la fosfatasa alcalina ni de la GGT. La concentración de gamma- globulinas séricas o IgG total está elevada en más del 80% de los casos, y debe ser mayor de 1,5 veces su límite superior para valorarla en los scores diagnósticos.

La colangitis esclerosante primaria (CEP), probablemente también de origen inmune y asociada frecuentemente a una enfermedad inflamatoria intestinal, suele manifestarse con clínica de colestasis. Puede tener positivos los anticuerpos pANCA (anticitoplasma de neutrófilos) y puede evolucionar a una cirrosis biliar^(16,17).

• Deficiencia de alfa-1-antitripsina (A1A). Es la causa más frecuente de enfermedad hepática crónica de base genética. Los fenotipos patológicos claramente relacionados con niveles más bajos de A1A y hepatopatía son el PiZZ y PiSZ⁽¹⁸⁾. La mayoría de niños PiZZ se encuentran asintomáticos, pero un 10-15% desarrolla enfermedad hepática y evolución a cirrosis, y una parte requerirá un trasplante hepático, incluso en la edad pediátrica. La afectación hepática puede manifestarse precozmente, como colestasis neonatal o enfermedad hemorrágica aguda del lactante, o bien como hepatitis crónica, cirrosis e hipertensión portal en el niño mayor o adulto, pero muchas veces es detectada a raíz del hallazgo casual de hipertransaminasemia en un paciente asintomático.

Hay que tener en cuenta que la A1A es un reactante de fase aguda y que su concentración puede estar incrementada en respuesta a una inflamación, lo que produciría un resultado falso negativo. El diagnóstico definitivo se establece mediante la determinación fenotípica, o preferiblemente, del genotipo de la misma⁽⁵⁾. Puede precisar estudio evolutivo con biopsia hepática.

• Enfermedad de Wilson. No hay ninguna prueba de laboratorio tan sensible y específica que permita por sí sola el diagnóstico de enfermedad de Wilson, aunque el hallazgo de una ceruloplasmina sérica inferior a 20 mg/dL, en un individuo joven con una alteración de las transaminasas, debe orientar al mismo. La ceruloplasmina es un reactante de fase aguda que puede estar alterado en diferentes circunstancias (malnutrición, proceso infeccioso o inflamatorio), existiendo un 5-15% de los pacientes con niveles normales (falsos negativos). También, sugerirán este diagnóstico la existencia del anillo de Kayser-Fleischer corneal y la presencia de una excreción urinaria de cobre en orina de 24 horas superior a 100 mg/día, y en caso de dudas, podemos llevar a cabo un test de sobrecarga previo con penicilamina. El diagnóstico se confirma generalmente demostrando la elevada concentración de cobre en tejido obtenido por biopsia hepática^(16,19).

• Hemocromatosis. Debe sospecharse ante un índice de saturación de la transferrina IST > 45%, y ferritina aumentada, y puede confirmarse con el estudio genético en caso de obtener un IST elevado en, al menos, dos determinaciones. Es autosómica recesiva y el gen de la hemocromatosis (HFE) está situado en el brazo corto del cromosoma 6.

• Enfermedades hepatobiliares. Las principales son: las colestasis intrahepáticas familiares, atresia biliar extrahepática, quiste de colédoco, síndrome de Alagille, etc.

• Enfermedades metabólicas. Entre otras: galactosemia, tirosinemia, intolerancia hereditaria a la fructosa, glucogenosis, déficit de ornitina trascarbamilasa, porfirias o enfermedades de depósito (Gaucher, Niemann-Pick). Alguna podría detectarse en despistaje neonatal. Puede precisar realización de aminoácidos y ácidos orgánicos, cuerpos reductores en orina, o estudios enzimáticos y genéticos.

• Enfermedad celiaca. El 50% de los casos presentan una hipertransaminasemia leve al diagnóstico, que se normaliza tras la exclusión de gluten⁽²⁰⁾. Estaría implicada hasta en un 10% de casos de aumento de aminotransferasas no explicados por otras causas⁽⁹⁾.

• Enfermedades musculares. Entre ellas destacan las distrofias musculares. En estos casos, se produce elevación de transaminasas, pero, sobre todo, de aldolasa y, más específica aún de miopatía, de creatinfosfoquinasa, así como la aparición de mio­globinuria.

• Miscelánea. Otras muchas enfermedades pueden alterar las pruebas hepáticas: enfermedades sistémicas con afectación del hígado (infecciones, hemopatías malignas, conectivopatías y enfermedades reumáticas, amiloidosis, insuficiencia cardiaca congestiva), insuficiencia pancreática (síndrome de Shwachman, fibrosis quística), nutrición parenteral prolongada, hipobetalipoproteinemia, intolerancia a proteínas vacunas, neoplasias primarias o metastásicas, síndrome de Budd-Chiari, etc. Se ha descrito aumento de transaminasas, tanto en el hipertiroidismo (hasta en un 27-37% de los casos)⁽²⁾ como en el hipotiroidismo, o incluso signos de colestasis, sobre todo, en el lactante.

• Macro-GOT. Macroenzima o complejo de alto peso molecular formado por GOT y otros componentes del plasma. En niños, a diferencia del adulto, suele ser un proceso benigno y puede explicar hasta un tercio de casos con elevación exclusiva de GOT. Puede sospecharse midiendo el porcentaje de GOT precipitada con polietilenglicol, y el diagnóstico se confirma con electroforesis.

Actitud ante sospecha de hepatopatía

Debemos descartar una hiperbilirrubinemia conjugada ante toda ictericia prolongada más allá de las dos semanas de vida. El diagnóstico de una hipertransaminasemia mantenida requiere una actitud diagnóstica escalonada, como se describe a continuación.

A partir del periodo neonatal, momento en el que por su inmadurez toda enfermedad grave suele asociar manifestaciones hepáticas, las principales causas de enfermedad hepática grave en lactantes son de tipo predominantemente colestásico, como: atresia biliar extrahepática, colestasis intrahepáticas familiares, síndrome de Alagille, metabolopatías y déficit de alfa-1-antitripsina⁽⁴⁾.

Debemos detectarlas precozmente durante el periodo neonatal o la lactancia, por lo que es obligatorio realizar una determinación de bilirrubina conjugada a todos los neonatos que siguen ictéricos a los 15 días de edad.

Fuera del periodo neonatal y la lactancia, las causas son más variadas y se manifiestan ya más raramente con síntomas colestásicos. La hepatopatía suele detectarse de una manera casual a partir de síntomas inespecíficos, por alteraciones analíticas en exploraciones por enfermedades infecciosas intercurrentes o en controles de salud rutinarios⁽⁴⁾.

Un hecho clínico muy frecuente, por tanto, es el hallazgo de una hipertransaminasemia, muchas veces de origen no aclarado, que supone un reto en el diagnóstico y seguimiento para el pediatra de Atención Primaria, dada la enorme variedad de causas que pueden ocasionarla. Intentaremos resumir en el algoritmo, la actitud a seguir en estos casos.

Elevaciones de las transaminasas inferiores a 2 veces el límite alto de la normalidad, deben ser comprobadas, al menos, dos semanas después (incluso cuatro, según la situación clínica), antes de iniciar cualquier tipo de estudio, ya que lo más probable es que hayan vuelto a la normalidad. En caso de hipertransaminasemia mantenida y prolongada, deberemos realizar estudios escalonadamente⁽⁹⁾ (Algoritmo).

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio del autor.

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Bibliografía recomendada

- Martínez-Valverde A, Lastra G. Exploración del hígado. En: Galdó A, Cruz M (eds.), Tratado de Exploración clínica en Pediatría. Masson. Barcelona, 1995; 429-45.

Antigua, pero clásica revisión de las principales manifestaciones relacionadas con las enfermedades hepáticas, centrada, sobre todo, en la semiología clínica.

- Squires JE, Balistreri WF. Manifestaciones de las enfermedades hepáticas. Evaluación de los pacientes con sospecha de enfermedad hepática. En: RM Kliegman, et al (eds), Nelson Tratado de Pediatría 20ª ed. Elsevier. 2016; 2: 2012-8.

Extenso y completo capítulo dedicado a la evaluación de pacientes con sospecha de enfermedad hepática, en el Tratado de Pediatría con más referencias en el mundo.

- Maldonado Lozano J. Valoración de la función hepática. En: Argüelles Martín F y cols. (eds.), Tratado de Gastroenterología, hepatología y nutrición pediátrica aplicada de la SEGHNP. Ergon; 2011. p. 419-26.

Amplio capítulo dedicado a las pruebas de función hepática, en el primer tratado de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición pediátrica publicado en español.

- Codoceo Alquinta R, Perdomo Giraldi M, Muñoz Codoceo R. Interpretación del laboratorio en gastroenterología: Estudio de la función hepática. En: SEGHNP (ed), Tratamiento en gastroenterología, hepatología y nutrición pediátrica, 3ª ed. Ergon; 2012. p. 360-1.

Interesante revisión de las pruebas de función hepática, útil para la interpretación de sus resultados, en un manual muy práctico de diagnóstico y tratamiento de las patologías digestivas más frecuentes, publicado por la Sociedad Española de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición pediátricas.

- García Martín M, Zurita Molina A. Transaminasas: Valoración y significación clínica. Protocolos de la AEP. Protocolos de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición. Asociación Española de Pediatría, Sociedad Española de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica 2010, 2ª ed. Ergon; 2010. p. 267-75.

Breve y concisa revisión sobre el significado y la actitud a seguir ante una hipertransaminasemia crónica en la práctica clínica. Forma parte de los protocolos auspiciados por la Sociedad Española de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición pediátricas, y la Asociación Española de Pediatría.

 

Caso clínico

Varón de 5 años de edad que consulta por hipertransaminasemia detectada en analítica realizada por su pediatra. Entre los antecedentes familiares, no hay nada de interés. Es el primer hijo, fruto de un embarazo y parto normales, nacido pretérmino a las 36 semanas con un peso de 2.450 g y 46 cm de longitud. Presenta una ictericia neonatal catalogada de ictericia fisiológica prolongada, que no precisó fototerapia. Lactancia materna exclusiva, con buen apetito. A los 10 días, habiendo recuperado el peso al nacimiento, su pediatra comprueba la persistencia de la ictericia, realizando una analítica, que muestra un hemograma y transaminasas normales, y BRT de 8 mg/dl, con una BRI de 4,5 mg/dl, y BRD 3,5 mg/dl. El resto de la exploración física es normal, y no ha presentado coluria ni acolia. La ecografía hepatobiliar es normal, y se realiza un HIDA-Tc, con presencia de trazador a nivel intestinal. La ictericia desaparece en el segundo mes de vida. Su crecimiento y desarrollo posterior es normal, sin otras patologías de interés, excepto: una bronquiolitis que no precisó ingreso, varias infecciones respiratorias de vías altas y dos episodios de diarrea, el último de los cuales se prolonga en el tiempo, con estacionamiento ponderal. Por este motivo, su médico realiza una analítica ordinaria, con: hemograma, bioquímica, coprocultivo y virus en heces, y serología de celiaca, toda ella normal, excepto una GOT de 65 y GPT de 80 U/L. La repetición de la misma 8 días después, permite comprobar la persistencia de esta discreta hipertransaminasemia, por lo que es remitido a nuestra consulta, ante la sospecha de hepatitis crónica. En nuestra consulta, se repite el mismo estudio y se amplían las técnicas diagnósticas, lo que permite llegar al diagnóstico del proceso.

 

 

Temas de FC

A. de la Vega Bueno, M.D. Lledín Barbancho

Hospital Infantil La Paz. Servicio de Hepatología y Trasplante Hepático Infantil

Resumen Las hepatitis virales en Pediatría son una patología muy frecuente. Generalmente, son cuadros agudos, autolimitados y benignos. Los más frecuentes son los virus que producen un cuadro sistémico con afectación hepática, como el virus de Epstein Barr (VEB) y el citomegalovirus (CMV), entre otros. Otro grupo son los virus hepatotrópos (VHA, VHB, VHC, VHE), que constituyen un problema de salud pública y riesgo de complicaciones a largo plazo, como desarrollo de cirrosis y hepatocarcinoma (HCC). En los últimos años, se han producido importantes avances en el desarrollo e implantación de vacunas (VHA y VHB) y en el uso de nuevos fármacos para el tratamiento de las formas crónicas de hepatitis B y C.

 

Abstract Viral hepatitis constitutes a common disease in childhood. They usually follow an acute, self- limited and benign course. Those viral infections leading to a systemic picture with hepatic involvement, such as EBV and CMV are the most common ones. The so-called hepatotropic viruses (HAV, HBV, HCV, HEV) constitute a public health concern and a long-term risk for cirrhosis and hepatocellular carcinoma. In the last few years, important advances in the development and implementation of vaccines for HAV and HBV have been attained. Further, new antiviral drugs for the treatment of chronic HBV and HCV infections have been recently developed.

 

Palabras clave: Hepatitis B; Hepatitis C; Hepatitis viral; Hepatitis A; Hepatitis E; Niños.

Key words: Hepatitis B; Hepatitis C; Viral hepatitis; Hepatitis A; Hepatitis E; Children.

Pediatr Integral 2020; XXIV(1): 15 – 27

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Hepatitis víricas

Hepatitis A

El virus de la hepatitis A es una de las causas más frecuentes de hepatitis aguda en la infancia, con un pronóstico favorable en la mayoría de los casos.

Patogenia

El virus de la hepatitis A es un virus pequeño sin cubierta, formado por una única cadena de ARN, pertenece a la familia de los Picornaviridae. Están descritos seis genotipos y un solo serotipo, lo que ha hecho posible la elaboración de una vacuna efectiva.

El hígado es el sitio primario de replicación. El daño hepático no se produce por efecto citopático directo del virus, sino por la reacción inmune que genera el huésped a través de las células T CD8+, CD4+ y las natural killer. En un pequeño porcentaje de individuos se genera una respuesta inmune exagerada, produciendo un fallo hepático fulminante. No existe infección crónica asociada a este virus. La infección confiere inmunidad permanente⁽¹⁾.

Epidemiología

La población susceptible en nuestro medio, son: los niños no vacunados que viajan a países endémicos, inmigrantes y sus hijos que van de vacaciones al país de origen, y los brotes en guarderías.

La transmisión es fecal-oral. El contagio se produce por el contacto directo con personas que excretan el virus o a través del consumo de alimentos y/o agua contaminada en zonas con deficientes condiciones higiénico-sanitarias. El período de incubación es de 2-6 semanas y se puede detectar el virus en las heces durante más de un mes.

En países en vías de desarrollo, la mayoría de los niños contraen la enfermedad antes de los 10 años de edad, mientras que en los países desarrollados, la incidencia cae significativamente, afectando a individuos de edades más avanzadas, lo que implica mayor gravedad de los casos. España pertenece a un área de baja seroprevalencia (<50% de la población está inmune a los 30 años)⁽²⁾.

Clínica e historia natural

La sintomatología varía en función de la edad. En niños pequeños, generalmente es asintomática, mientras que en los adultos, más de un 70% pueden presentar ictericia e hipertransaminasemia.

El comienzo se caracteriza por un cuadro de: anorexia, náuseas, vómitos, diarrea y fiebre, seguido de coluria, hipocolia e ictericia, dolor en hipocondrio derecho con hepatomegalia y, en ocasiones, esplenomegalia y adenopatías asociadas. A veces, pueden presentarse manifestaciones extrahepáticas, como artritis y vasculitis. En la analítica, se aprecia en las fases iniciales, un aumento rápido de las transaminasas (>1.000 UI/ml) y, posteriormente, un pico de bilirrubina. No suele asociar coagulopatía importante, siendo este un dato importante que puede indicar la evolución hacia una hepatitis fulminante. La ictericia persiste generalmente alrededor de dos semanas y la normalización de los parámetros analíticos puede necesitar hasta varios meses⁽¹⁾.

Entre las manifestaciones atípicas se encuentran:

• Colestasis prolongada.

• Hepatitis fulminante: es una complicación rara, con una incidencia alrededor de 0,015-0,5%. Se asocia con viremia baja y altos niveles de bilirrubina lo que sugiere una respuesta inmune del paciente más que un efecto directo del virus.

• Recaída: se caracteriza por un patrón bifásico, con repunte de la cifra de transaminasas. Se produce hasta en un 25% de los casos sintomáticos, teniendo una evolución favorable.

• Otras: anemia hemolítica autoinmune, anemia aplásica, artritis reactiva, pancreatitis aguda, colecistitis acalculosa, síndrome de Guillain-Barré, glomerulonefritis mesangioproliferativa y fallo renal agudo, derrame pleural y ascitis.

Diagnóstico

El diagnóstico de la infección aguda se realiza mediante la detección de IgM anti-VAH específicos, que pueden persistir hasta 4-6 meses.

Los anticuerpos IgG anti-VAH aparecen en la fase de convalencencia y pueden permanecer positivos durante décadas⁽³⁾. Aunque no se encuentra disponible en la mayoría de los laboratorios, también se puede estudiar el RNA del virus. Es una enfermedad de declaración obligatoria a las autoridades sanitarias.

Tratamiento

Se debe realizar un tratamiento de soporte, manteniendo una adecuada hidratación, reposo y antitérmicos.

En los casos de colestasis prolongada, puede ser necesario administrar vitaminas liposolubles. Si la presentación o evolución es hacia un fallo hepático fulminante [INR (Relación Normalizada Internacional) >1,5 con encefalopatía o INR 2 sin encefalopatía, que no responde a la administración de vitamina K], debe ser transferido con prontitud a un centro de referencia de trasplante hepático infantil.

Prevención

La vacuna se debe administrar en los primeros 14 días tras la exposición. En los pacientes inmunodeprimidos o con hepatopatía crónica, debe incluirse en el calendario vacunal, debido a la mayor gravedad del cuadro clínico en estos pacientes.

Las medidas generales incluyen mejoras en las condiciones socio-sanitarias de la población (potabilización del agua y saneamiento). El virus se inactiva con cloro, con formol y a altas temperaturas.

Existen medidas de inmunización pasiva y activa⁽⁴⁾:

• Inmunización pasiva: mediante la administración de gammaglobulina polivalente en los primeros 14 días post-exposición. Ofrece protección durante 3-6 meses. Cada vez menos utilizada, debido a la eficacia que ofrece la vacuna posexposición.

• Inmunización activa: las vacunas actualmente autorizadas son preparados de VHA inactivados. Se puede combinar con otras vacunas: VAH+VHB.

La pauta de administración es una dosis y un recuerdo 6 meses después (0 y 6 o 12 meses) intramuscular en niños mayores de 12 meses. En el caso de la vacuna combinada A+B, se administran 3 dosis (0, 1 y 6 meses) (Tabla I).

Estudios demuestran que aparecen anticuerpos protectores 14 días después de la administración de la vacuna. Se recomiendan dos dosis para alcanzar anticuerpos protectores a largo plazo (>10 años). No es necesario realizar serologías posvacunación.

En el caso de profilaxis pre-exposición, numerosos países la incluyen en su calendario vacunal (Argentina, Estados Unidos, Grecia, Turquía…). En España, está incluida en algunas zonas: Cataluña, Ceuta y Melilla.

La vacunación está indicada en: pacientes con enfermedades hepáticas o en tratamiento con: fármacos hepatotóxicos, inmunodeprimidos, personal con riesgo ocupacional, viajeros a áreas endémicas (al menos, 1 mes antes) y familiares de familia originaria de zonas de alta endemia.

La profilaxis posexposición se debe realizar en los primeros 14 días tras la exposición, con la administración de las 2 dosis de la vacuna. En pacientes inmunodeprimidos o con hepatopatía crónica, debe administrarse conjuntamente con inmunoglobulina polivalente.

Hepatitis E

Introducción y epidemiología

El virus de hepatitis E es un virus RNA con 4 genotipos (según las áreas geográficas) y con diferente epidemiología (transmisión fundamentalmente oro-fecal).

El virus de hepatitis E es un pequeño virus RNA monocatenario y sin cápsula de envoltura. Pertenece a la familia de los ¨hepavirus¨. Cuatro genotipos diferentes se han aislado según las áreas geográficas. Los genotipos 1 y 2 se relacionan con casos endémicos en zonas en desarrollo (Asia, África y América Central) y, ocasionalmente, se producen brotes por agua contaminada, ambos afectan a seres humanos, siendo el más frecuente el genotipo 1. Los genotipos 3 y 4 infectan a animales (cerdo, jabalí, carne de caza…) y se relaciona con casos por consumo de carnes o alimentos contaminados (zoonosis). Para evitarlo, debe ser cocinada a más de 70ºC y no menos de 20 minutos⁽⁵⁾. El genotipo 4 es similar y predomina en India y zonas de China. En estos dos últimos genotipos la infección, generalmente, se relaciona con consumo de carne contaminada⁽⁵⁾. Es difícil estimar su frecuencia, pero la OMS calcula que cada año se producen unos 20 millones de casos de infección por el VHE, de los cuales 3,3 millones presentan los síntomas de la enfermedad. Igualmente, estima que en 2015, la hepatitis E provocó aproximadamente 44.000 defunciones, una cifra que representa el 3,3% de la mortalidad debida a las hepatitis víricas.

La mayoría de publicaciones sobre hepatitis E están realizados por grupos de adultos y hay escasos en población infantil. En 2018, se publica una revisión de hepatitis E en niños por el Comité de Hepatología de la ESPGHAN, que muestra sus conclusiones y recomendaciones en niños⁽⁶⁾.

La prevalencia de anticuerpos se incrementa con la edad y es muy variable en los distintos países, y en algunos de Asia esta tasa llega hasta el 80% en adultos.

En nuestro país, se ha realizado una publicación en 2008 sobre 1.249 niños sanos, entre 6 y 15 años, y mediante determinación de IgG se obtiene una prevalencia de 4,6% (57 pacientes) y de ellos solo 4 casos presentaron clínica de la hepatitis aguda⁽⁷⁾.

La vía de transmisión fundamental es oro-fecal y también hay casos de transmisión vertical (sobre todo, en países endémicos) o incluso por transfusiones de pacientes infectados en fase presintomática o asintomática.

Clínica

Generalmente aguda y autolimitada, puede haber formas graves y crónicas en pacientes inmunocomprometidos.

El período de incubación varía entre 15 y 60 días con una media de 40. La presentación clínica aguda es similar a la hepatitis A (febrícula, vómitos, anorexia, dolor abdominal, ictericia…), aunque en muchos casos es asintomática.

En la mayoría de pacientes, la evolución es autolimitada, pero también hay formas graves con fallo hepático agudo, más frecuente en embarazadas, fundamentalmente en el último trimestre, en las que la tasa de mortalidad es alta (en países de alta incidencia, como la India, y genotipo en 1 y 2). Siendo muy poco frecuente en nuestro medio, que cause un fallo hepático agudo.

En pacientes inmunocomprometidos (trasplantados de órgano sólido [TOS] y progenitores hematopoyéticos), se ha comprobado la existencia de casos con evolución crónica y, en los que, además de elevación de transaminasas, pueden presentar afectación extrahepática: trombocitopenia, pancreatitis, alteración neurológica y renal, y otras. Estas manifestaciones pueden darse de forma menos frecuentes en la presentación aguda.

En estos pacientes hay viremia prolongada y disfunción hepática durante más de 6 meses. En nuestro medio se relacionan, fundamentalmente, con el genotipo 3 (zoonosis) y pueden llegar a producir daño hepático severo. Debe sospecharse en alteraciones crónicas de la función hepática en niños trasplantados (frente al diagnóstico de rechazo, trastornos autoinmunes u otros). Casos de reactivación de virus E post-trasplante con títulos bajos de IgG son poco probables, pero sí se ha comprobado ocasionalmente reinfección post-trasplante con inmunosupresión alta.

Diagnóstico

Detección de anticuerpos (IgG e IgM). Si existe una sospecha elevada o en pacientes inmunocomprometidos, se recomienda la realización de PCR-VHE.

La detección puede realizarse mediante anticuerpos (IgG y IgM), cuya sensibilidad es variable. La IgM presenta un pico de elevación a las 4 semanas y permanece positiva durante varios meses. En casos de alta sospecha diagnóstica y en pacientes inmunosuprimidos, aunque los anticuerpos sean negativos, se debe realizar PCR en sangre, que muestra mayor sensibilidad. En la presentación aguda, es posible detectar PCR en heces desde unos días antes de los síntomas hasta casi 2 meses después. Esta eliminación es aún más prolongada en pacientes inmunocomprometidos y facilita la detección de portadores crónicos.

Tratamiento y recomendaciones (ESPGHAN)

No está indicado en formas agudas no complicadas, pero sí en formas graves, crónicas o en pacientes inmunosuprimidos: ribavirina.

En las formas agudas y sin factores de riesgo, no está indicado tratamiento antiviral. En formas crónicas, graves, con manifestaciones extrahepáticas o pacientes con hepatopatía de base, se recomienda tratamiento con un ciclo de ribavirina durante, al menos, 3 meses a 15 mg/kg/d. Se debe vigilar función renal y la posible aparición de anemia, y realizar control mensual de PCR y 3-6 meses tras acabar la terapia para comprobar respuesta viral sostenida. Estas recomendaciones se basan en datos obtenidos de grupos de adultos que demuestran una elevada eficacia de este antiviral en la eliminación del virus E⁽⁸⁾. En pacientes trasplantados, es necesario disminuir el tratamiento inmunosupresor y, si con ello no es suficiente, o esta disminución no es posible, se debe indicar el tratamiento antiviral. En algunas publicaciones, se señala la eficacia del tratamiento con ribavirina en fallo hepático agudo, evitando la necesidad de trasplante hepático⁽⁹⁾.

Prevención

Medidas higiénico-sanitarias. Detección universal en hemoderivados y desarrollo e implementación de vacuna (en fase avanzada).

Medidas higiénico-sanitarias en países endémicos, evitar el consumo de alimentos que pueden estar contaminados por la población de riesgo (inmunosuprimidos). Detección universal del virus en plasma y derivados. Desarrollo e implementación de vacuna pangenómica para proteger a la población de riesgo. En desarrollo en China⁽¹⁰⁾.

Hepatitis B

En la actualidad, en nuestro medio, los principales grupos de riesgo son los hijos de emigrantes y las adopciones de países con alta endemia.

Patogenia

El virus de la hepatitis B (VHB) pertenece a la familia de los Hepadnaviridae. En humanos, se conocen hasta 10 serotipos distintos (A-J), con distinta distribución geográfica (Fig. 1). En los países mediterráneos predomina el A y el D^(1,11). Cada serotipo tiene distinto comportamiento, evolución a la cronicidad y respuesta al tratamiento.

El virus de la VHB es una estructura esférica, con una envoltura lipoproteica externa que contiene el antígeno de superficie (HBsAg) y una interna que forma la nucleocápside o núcleo (core), donde se localiza el antígeno core (HBcAg). En el interior de la nucleocápside se localiza el genoma del virus, que consiste en una doble cadena de ADN y una enzima ADN polimerasa inversa, responsable de la síntesis del ADN viral⁽¹²⁾ (Fig. 2).

El genoma del virus codifica varias proteínas: HBsAg (región preS-S), HBcAg y HBeAg (región preC-C) y la polimerasa viral (región P) y proteína X. Pueden aparecer distintas mutaciones que cambian la evolución de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. Las mutaciones en la región precore impiden la secreción del HBeAg, estas variantes coexisten con las cepas que expresan HBeAg. En el proceso de seroconversión, las cepas mutantes escapan del control inmunológico, haciendo progresar el daño hepático y dando lugar a las hepatitis crónicas HBeAg negativas. También existen mutaciones en el gen S, que producen una alteración en el HBsAg, produciendo una respuesta inmune deficiente, y mutaciones en el gen de la polimerasa, que produce alteración en la respuesta a los fármacos⁽¹³⁾.

El VHB no es directamente citopático, la necroinflamación se produce secundaria a la respuesta inmune que genera el huésped.

Epidemiología

La infección por el VHB tiene una distribución universal. Según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), se estima que alrededor de 257 millones de personas en todo el mundo son portadores. Son zonas de alta prevalencia (5-10%): China, el Sureste asiático, África y algunos países del Este de Europa. España se encuentra entre los países de baja prevalencia (1-2%).

En las zonas endémicas, la principal vía de transmisión es vertical, durante el periodo perinatal (intraútero, canal del parto o tras el nacimiento), y en la primera infancia. Las madres HBeAg+ tienen una alta capacidad contagiosa y en ausencia de medidas profilácticas, hasta un 70-90% de los hijos de madres HBeAg+ se infectarán y un 10-40% de los hijos de madres HBeAg-⁽¹⁴⁾. El riesgo de cronificación es de un 95% en el período neonatal, pero suele cursar de forma asintomática, debido a una situación de inmunotolerancia: el paso transplancentario del HBeAg materno induce una ausencia de respuesta específica de los linfocitos T a los antígenos HBeAg y HBcAg del virus, esto condiciona una falta de reconocimiento del HBcAg expresado en los hepatocitos infectados en el periodo postnatal. Si la madre es HBeAg-, el riesgo de contagio es menor, pero si se produce, tienen mayor riesgo de desarrollar una hepatitis fulminante, debido a la mayor probabilidad de virus mutados⁽¹⁾.

También se puede producir la transmisión horizontal por contacto con otra persona infectada a través de pequeños cortes y erosiones en la piel (compartir utensilios familiares como peines y cepillos de dientes) y por exposición parenteral y sexual (pinchazos, tatuajes, piercing, exposición a sangre y líquidos corporales como: saliva, semen y flujo vaginal)⁽¹¹⁾.

Presentación clínica

Hepatitis aguda

Su periodo de incubación oscila de 1-6 meses. La mayoría de los niños con hepatitis aguda van a tener síntomas leves: cansancio, ictericia, náuseas y vómitos. Los niveles de ALT se elevan y se detecta HBsAg y ADN-VHB. En la fase de convalecencia y resolución de la enfermedad, se aclara el HBsAg y el HBV DNA desaparece. En los casos que el paciente presenta escasa sintomatología, tiene más probabilidad de progresión hacia la cronicidad. Existe riesgo de fallo hepático agudo (1%) debido a una repuesta inmune exagerada por el huésped.

Hepatitis crónica

Se define por la persistencia del HBsAg durante más de 6 meses. Hasta el 95% de los neonatos infectados siguen esta evolución. A mayor edad del individuo, el porcentaje disminuye; en niños, un 35% y, menos del 5%, en adolescentes y adultos⁽¹⁵⁾.

Generalmente, los pacientes en esta fase suelen estar asintomáticos, en pocos casos se asocia fatiga y anorexia. Alrededor del 1-10% pueden presentar manifestaciones extrahepáticas⁽¹⁾: enfermedad del suero, artritis, vasculitis (principalmente, la panarteritis nodosa), afectación renal (glomerulonefritis membranosa) y acrodermatitis papular de la infancia (síndrome de Gianotti-Crosti), que consiste en un exantema maculo-papular eritematoso no pruriginosas que afecta cara y extremidades, desaparece en 15 días. Las complicaciones a largo plazo más temidas son: el desarrollo de cirrosis (1-5% de los niños HBeAg+) y hepatocarcinoma (<1%). Se consideran factores de riesgo para el desarrollo de cirrosis: seroconversión antiHBe antes de los 3 años de edad con importante actividad necroinflamatoria y una fase de inmunoeliminación prolongada⁽¹⁴⁾.

Historia natural de la enfermedad: la hepatitis B crónica es un proceso dinámico que se caracteriza por varias fases de distinta duración. La progresión de la enfermedad depende de la interacción entre el virus y el sistema inmune del huésped. En cursiva, aparece la nueva nomenclatura propuesta en las guías EASL (European Association for Study of the Liver) del 2017, basada en la cifra de ALT (infección o hepatitis) y en el estado HBeAg (positivo o negativo)⁽¹⁶⁾ (Fig. 3):

1. Fase de inmunotolerancia, fase de alta replicación (Infección crónica por VHB HBeAg positivo): puede durar décadas en los casos de transmisión perinatal, debido a que el paso transplacentario del HBeAg induce una tolerancia inmunológica en el RN. Se caracteriza por la presencia de HBeAg, HBsAg y carga viral elevada (DNA-VHB>10e5 cop/ml, equivale aproximadamente a > 20.000 UI/ml), con ALT normal o ligeramente elevada. Son altamente contagiosos.

2. Fase de inmunoeliminación o inmunoactividad (hepatitis crónica B HBeAg positivo): se caracteriza por el aclaramiento de HBeAg y seroconversión a anti-HBe. La media en Pediatría es aproximadamente de 2-5%/año⁽¹⁷⁾, menor que en adultos (5-16%). Las cifras de ALT pueden elevarse previamente a la aparición de anti-HBe, reflejando la necroinflamación del parénquima hepático por la actividad inmunológica del huésped. Al final de esta fase, se produce un descenso de la carga viral con valores inferiores a 2.000 UI/ml, normalización de ALT y aparición de anti-HBe. Si esta fase se prolonga en el tiempo, se asocia con más riesgo de cirrosis y hepatocarcinoma (HCC). Algunos pacientes no consiguen controlar el virus en esta fase y progresan hacia una hepatitis B crónica HBeAg negativa. En otras ocasiones, se puede producir una resolución espontánea con aclaramiento del HBsAg.

3. Fase de baja replicación o portador inactivo (infección crónica por VHB HBeAg negativo): tiene HBeAg negativo con presencia de anti-HBe y baja o indetectable carga viral (< 2.000 UI/ml) de forma mantenida. La función hepática es normal o con mínimas alteraciones. Un pequeño porcentaje (1-3% anual) puede eliminar el HBsAg en esta fase.

4. Reactivación: algunos pacientes pueden progresar a una fase de actividad inmune con HBeAg- (hepatitis crónica B HBeAg negativo) (5%), debido al desarrollo de mutaciones en el virus (raro en niños) o volver al estado HBeAg+⁽¹⁷⁾. Presentan elevación del DNA-VHB (DNA-VHB>10e5 cop/ml) y niveles altos de ALT. La reactivación puede ocurrir en cualquier momento, de forma espontánea o en situaciones de inmunosupresión.

5. Fase HBsAg-negativa o hepatitis B resuelta o hepatitis en remisión: se caracteriza por la pérdida del HBsAg+/- antiHBs+ y anti-HBc positivos, niveles de ALT normales y DNA VHB indetectable en suero, aunque se puede detectar el ccc-DNA (ADN circular cerrado covalentemente) en los hepatocitos (infección oculta) y, en situaciones de inmunosupresión, se puede activar la replicación.

Si el genoma viral se integra en el hepatocito, aumenta el riesgo de HCC, aunque el paciente haya aclarado el HBsAg.

Diagnóstico

Los primeros marcadores que se detectan en la fase aguda son HBsAg y HBeAg en suero, incluso antes del inicio de la sintomatología. Posteriormente, aparece los anticuerpos anti-HBc IgM. Si la infección se resuelve, el HBsAg desaparece y se detectan anticuerpos anti-HBs. Los Acs anti-HBc nunca aparecen como respuesta a la vacunación, indican siempre una infección natural (Tabla II).

Si evoluciona hacia la cronicidad, el HBsAg se mantiene positivo durante más de 6 meses y la carga viral es positiva. La determinación y cuantificación del DNA-VHB se realiza mediante técnicas de PCR. Se considera una replicación muy elevada cifras mayores de 10e5 copias/ml o 20.000 UI/ml. En los niños expuestos al virus, se debe realizar la determinación de HBsAg a la edad de 6-12 meses, para disminuir el riesgo de falsos positivos⁽¹⁴⁾.

En la edad pediátrica, se aconseja la realización de biopsia hepática en la mayoría de los casos, antes de indicar el tratamiento, para evaluar el grado de inflamación o fibrosis. Las pruebas no invasivas, como la elastografía de transición, no están todavía validadas en niños y adolescentes con hepatitis B crónica.

Se deben realizar revisiones periódicas en todos los niños con hepatitis crónica. En los casos HBeAg+/HBeAg- con elevación de ALT, se debe realizar seguimiento cada 3 meses, monitorizando la cifra de ALT, serología y carga viral, para valorar evolutivamente la necesidad de tratamiento. Los niños HBeAg+ y ALT normal se pueden revisar cada 6 meses⁽¹⁸⁾.

Tratamiento

Los nuevos análogos de nucleótidos con alta potencia antiviral y alta barrera genética (tenofovir/entecavir) son los fármacos de elección para los casos seleccionados que precisen tratamiento en la infancia.

Con el tratamiento, se intenta reducir el riesgo de fibrosis, cirrosis y HCC. El objetivo es alcanzar la seroconversión anti-HBe mantenida, con supresión de la carga viral y disminución de la inflamación hepática. En ocasiones, se consigue seroconversión antiHBs (<1% en adultos y 1-6% en niños); pero por desgracia, con los fármacos disponibles en la actualidad, la infección por el VHB no llega a ser erradicada, al no poder eliminar el cccDNA del núcleo de los hepatocitos.

Se deben estudiar varios factores antes de iniciar tratamiento en un niño: edad, cifra ALT, carga viral, lesión histológica, otras enfermedades asociadas y la historia familiar de hepatocarcinoma (HCC)⁽¹⁸⁾.

Los pacientes candidatos a recibir tratamiento son los pacientes con hepatitis crónica HBsAg+ con elevación de la cifra de transaminasas (ALT>60 UI/L) y alta carga viral (DNA-VHB>10e5 cop/ml), mantenida durante varios meses (6-12 meses)(17).

Se aconseja realización de biopsia hepática previa al inicio del tratamiento⁽¹⁸⁾. Una mayor inflamación periportal y portal se correlacionan con mayor probabilidad de seroconversión.

Indicaciones de tratamiento⁽¹⁴⁾

• Pacientes que muestren un proceso de inmunoeliminación prolongado con datos de inflamación, ya que tienen mayor riesgo de evolución a cirrosis.

• Pacientes por infección perinatal que presentan una seroconversión rápida, antes de los 5 años de edad, debido a que se asocia a un mayor riesgo de cirrosis.

• Pacientes con coinfección con VHD, VHC y HIV, por el riesgo elevado de una rápida progresión.

• Hepatitis fulminante o aguda grave con insuficiencia hepática.

• Todos los niños con antecedentes familiares de HCC deben ser tratados de forma indefinida.

• En casos de cirrosis descompensada o cirrosis compensada, si presenta alteración de la cifra de ALT y/o DNA-VHB>2.000 UI/ml.

• En el caso de hepatitis crónica HBeAg negativa que presenten disfunción hepática y elevada carga viral.

• Todos los niños que reciben inmunosupresores (corticoides, rituximab, anticuerpos monoclonales…) o quimioterapia: si tienen hepatitis B crónica (HBsAg+) deben recibir entecavir o tenofovir. En el caso de individuos HBsA- y antiHBc+, que pueden sufrir una reactivación por la persistencia de pequeñas cantidades de DNA viral en el hepatocito, se puede administrar tratamiento antiviral o seguimiento estrecho e iniciar tratamiento si se detecta DNA-VHB.

• Receptores de trasplante hepático por hepatitis B, precisan administración de gammaglobulina específica anti-HBs y antiviral (tenofovir-entecavir) para prevenir la reinfección del injerto y también deben recibir tratamiento los pacientes que reciben injertos de donantes anti-HBc positivos.

• En los niños en fase de inmunotolerancia (HBeAg+ y ALT normal) sin otra patología añadida, no se recomienda tratar, porque la probabilidad de respuesta es muy baja y requerirían muchos años de tratamiento (décadas)⁽¹⁴⁾.

• Los fármacos disponibles en la actualidad son el interferón α y los análogos de los nucleótidos (Tabla III). La respuesta al tratamiento se define por niveles de DNA indetectables y pérdida del HBeAg o normalización de ALT o ambos. Los factores que favorecen una buena respuesta son: actividad inflamatoria alta en la biopsia, concentraciones elevadas de ALT y niveles bajos de DNA-VHB^(14,17).

• El interferón α y su fórmula pegilada: tiene un efecto inmunomodulador. El tratamiento tiene una duración finita (24-48 semanas), pero asocia numerosos efectos adversos: fiebre, fatiga, neutropenia, pérdida de peso, retraso de crecimiento, tiroiditis autoinmune y depresión. Está contraindicado en caso de enfermedad hepática descompensada y en menores de 1-2 años de edad. No genera resistencias. Su eficacia (seroconversión antiHBe) es de un 30% en los 12 meses siguientes y consigue un aclaramiento de HBsAg en un 3-10%, mayor que con los análogos⁽¹⁵⁾.

• Análogos de nucleótidos orales: actúan inhibiendo la síntesis del ADN-VHB, pero no actúan a nivel del DNAccc, con lo cual no logran eliminar el virus de los hepatocitos infectados. Tienen la ventaja de la administración oral con menos efectos adversos. El tratamiento no tiene una duración definida, se recomienda continuarlo un mínimo de 12 meses después de conseguir la seroconversión (HBAge – y antiHBe +) y carga viral indetectable.

Los nuevos análogos (tenofovir/entecavir) tienen una alta potencia antiviral y una alta barrera genética (número de mutaciones necesarias para el desarrollo de resistencias farmacológicas), con un riesgo de desarrollo de resistencias mínimo; por lo que son los fármacos indicados en la mayoría de los casos⁽¹⁷⁾.

Entre los inconvenientes están: tiempos prolongados de tratamiento, la posible aparición de resistencias, un necesario buen cumplimiento y la posibilidad de reactivación de la enfermedad al interrumpir el tratamiento con posibilidad de una hepatitis grave⁽¹⁵⁾.

• Se están investigando nuevos tratamientos combinados con fármacos que actúen en distintas fases del ciclo del VHB (inhibiendo la entrada del virus, destruyendo el cccDNA, impidiendo el ensamblaje de la cápside…), junto con fármacos que modulen la respuesta inmune del huésped⁽¹⁴⁾.

Prevención

La vacuna de la hepatitis B ha demostrado una gran eficacia al disminuir la prevalencia de la infección y la incidencia de hepatocarcioma en adolescentes y adultos.

La vacuna actual es una vacuna inactivada, desarrollada por ingeniería genética. Induce una respuesta seroprotectora (antiHBs>10 mIU/ml) en el 95% de los vacunados con 3 dosis. Los pacientes hemodializados y otros inmunodeprimidos pueden presentar menores tasas de seroconversión, por lo que, a veces, es necesario aumentar la dosis de antígeno o aplicar mayor número de dosis.

Las formas comercializadas en España son monocomponentes y combinadas⁽¹⁹⁾(DTPa+Hib+VPI+HB y HA+HB) (Tabla I).

La vacunación de los lactantes requiere de, al menos, 3 dosis. El intervalo mínimo recomendado entre la 1ª y la 2ª dosis es de 4 semanas, y entre la 3ª de 8 semanas y no antes de la semana 24 de edad. Estudios demuestran que retrasar la administración de la dosis final a los 11-12 meses, se asocia con mayor inmunogenicidad.

El comité Asesor de vacunación de la AEP recomienda respecto a la vacuna antihepatitis B en el calendario de vacunaciones del 2019:

“Tres dosis, en forma de vacuna hexavalente, a los 2, 4 y 11 meses de edad. Los hijos de madres HBsAg positivas recibirán, además, al nacimiento, una dosis de vacuna HB monocomponente, junto con 0,5 ml de inmuno­globulina antihepatitis B (IGHB), todo dentro de las primeras 12 horas de vida. Los hijos de madres con serología desconocida deben recibir la dosis neonatal y se determinará inmediatamente la serología materna; si esta fuera positiva, deberán recibir IGHB cuanto antes, dentro de la primera semana de vida. La administración de 4 dosis de vacuna HB es aceptable en general y preceptiva en hijos de madres HBsAg positivas con peso al nacer menor de 2000 g vacunados de recién nacidos, pues la dosis neonatal en estos casos no se ha de contabilizar. A los niños y adolescentes no vacunados se les administrarán, a cualquier edad, 3 dosis de vacuna monocomponente o combinada con hepatitis A, según la pauta 0, 1 y 6 meses.”

Los niveles de anti-HBs disminuyen con el tiempo, pero persiste la memoria inmunológica y no está clara la indicación de una dosis de recuerdo en individuos inmunocompetentes. Solo se recomienda control serológico posvacunal en grupos de riesgo: hijos de madre HBsAg+ a los 1-2 meses después de administrar la dosis final de la vacuna, infección por HIV y otros inmunocomprometidos, hemodializados y en pacientes celiacos.

A pesar del empleo de la vacuna y IGHB se puede producir una transmisión vertical en el 2-10% si la madre es HBeAg+. Este fallo de la profilaxis se ha relacionado con: alta carga viral materna, genotipo C (puede transmitirse intraútero), hiporrespuesta inmune y fallo en las pautas de vacunación⁽¹⁴⁾. En la actualidad, se recomienda administrar tratamiento con análogos de nucleótidos (tenofovir) en el último trimestre de embarazo a las madres con alta carga viral (>10e8 copias/ml). No se contraindica la lactancia materna, si se ha realizado una adecuada profilaxis (vacuna + IGHB), aun cuando la madre reciba tratamiento antiviral⁽²⁰⁾.

En el caso de una exposición accidental (sexual, pinchazo accidental, salpicadura cutaneomucosa) en personas no vacunadas, con vacunación incompleta o con niveles de anti-HBs< 10 mU/ml, se debe administrar IGHB (obtenida de suero de individuos sanos con altos títulos de anti-HBs) junto con una dosis de vacuna; posteriormente, debe recibir una segunda dosis de vacuna al mes.

Hepatitis D

El virus de la hepatitis D o virus delta es un virus defectuoso que precisa del VHB para la producción de las proteínas de su envoltura. Es un virus con una única cadena circular de RNA y con una envoltura constituida por la proteína HBsAg.

Epidemiología

La vía de transmisión es parenteral, puede ocurrir conjuntamente con la hepatitis B (coinfección) o después (sobreinfección). La transmisión perinatal es rara y se puede prevenir con la vacuna del VHB.

Clínica

En el caso de la coinfección, el VHD tiende a empeorar el curso agudo de la hepatitis B. El riesgo de cronicidad es similar al de la hepatitis B. En la sobreinfección se caracteriza por una forma más grave de hepatitis B crónica, con rápida evolución a cirrosis en pocos años y un riesgo incrementado de HCC.

Diagnóstico

Se diagnostica por la determinación de anti-VHD IgG. La cuantificación de RNA viral es la mejor determinación para conocer la actividad del virus.

Tratamiento

Los tratamientos de la hepatitis B que eliminen el HBsAg conducirían a la resolución de la hepatitis D asociada. En el caso de la hepatitis D crónica, el único tratamiento aprobado es el INF-α o el
PEG-INF-α.

Prevención

Consiste en la prevención de la hepatitis B.

Hepatitis C

Introducción y epidemiología

El virus C es un pequeño virus RNA monocatenario de la familia flaviviridae. Su estructura la forman proteínas estructurales (nucleocápside y proteínas de envoltura) y otras 7 proteínas no estructurales (NS1, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B); todas ellas participan en el proceso de replicación y le confieren una gran variabilidad y potencial capacidad de mutación.

Existen 6 genotipos y varios subtipos con diferentes localizaciones geográficas y respuesta al tratamiento. El más común es el genotipo 1 y también es el más frecuente en España.

No existen datos exactos de la población infectada por el virus C en todo el mundo y menos si nos referimos a población infantil, pero la OMS estima en el año 2019, que hay 71 millones de personas con infección crónica por el virus C; de ellas, cada año mueren 399.000 por cirrosis y HCC. A pesar de que desde 2011 se dispone de antivirales muy eficaces en su curación >95%, no todos los pacientes pueden acceder al diagnóstico y tratamiento.

En adultos, la vía fundamental de transmisión es parenteral: sangre y hemoderivados, drogadictos por vía intravenosa, tatuajes y menos frecuente por vía sexual. En niños, la vía fundamental de trasmisión es vertical (madre-hijo). Existen revisiones recientes de la tasa de transmisión por esta vía.

En 2018, en niños checos de 244 madres con infección VHC, hubo 11 niños con transmisión (4,6%) y, de estos, 2 eliminaban el virus. De los niños, que adquieren la infección por vía vertical, aproximadamente el 20% la curan de forma espontánea en los primeros 3-4 años de vida y persisten los anticuerpos durante toda la vida. Excepcionalmente, la curación puede ser más tardía hasta los 6-7 años⁽²¹⁾.

Cuando no se produce infección en el niño, solo se detectan anticuerpos IgG (anti-VHC) que se transmiten de la madre y son eliminados hasta desaparecer, generalmente antes de los 2 años⁽¹⁵⁾ (Algoritmo 2).

En los niños cuya madre tiene hepatitis C, se recomendaba realizar un control al 3º y 18º mes para comprobar si existe infección o solo transmisión de anticuerpos que van a ser eliminados. Actualmente, se recomienda esperar a los 18 meses para excluir la posible transmisión de anticuerpos maternos que a esa edad ya estarán eliminados⁽²⁷⁾.

La mayor tasa de transmisión se relaciona con la coexistencia en la madre de infección por HIV⁽²²⁾, en estos casos puede llegar al 25%. No está autorizado el tratamiento con antivirales de acción directa en el embarazo, para intentar disminuir la viremia. No existe diferencia en la transmisión según el tipo de parto (no está indicada la cesárea programada) ni la prohibición de lactancia materna, salvo grietas importantes en la madre⁽²³⁾. La presencia de un hijo infectado no indica que en los siguientes ocurra también. En algunas publicaciones, se relaciona la tasa de transmisión con la viremia materna elevada y también con maniobras instrumentales durante el parto (rotura bolsa> de 6 horas y monitorización fetal invasiva)⁽²³⁾.

Clínica

La hepatitis C generalmente es asintomática y no presenta manifestaciones extrahepáticas. Elevación de transaminasas es el hallazgo más frecuente. La mayoría se cronifican (70-80%).

La hepatitis por VHC en niños, generalmente, es asintomática y solo presenta elevación de transaminasas en una analítica rutinaria o realizada por factores de riesgo. Puede presentar hepatomegalia leve. Las manifestaciones extrahepáticas más frecuentes en adultos, son raras en pacientes pediátricos. Entre el 5-10% pueden presentar alteraciones tiroideas, autoinmunidad positiva, crioglobulinemia… La hepatitis por virus C se cronifica en casi el 80% de los casos y esto significa, en adultos, persistencia de RNA-VHC en sangre más de 6 meses. En niños con VHC vertical, es necesario esperar más tiempo (al menos, 3-4 años) para hablar de cronicidad. Puede haber eliminación espontánea hasta esa edad e incluso, excepcionalmente, más tardía.

El VHC no es citopático directo y la inflamación en el hígado es debida a la respuesta inmunológica frente al virus y, generalmente, las lesiones severas tardan años en desarrollarse.

Diagnóstico

El diagnóstico se hará por detección de anticuerpos anti-VHC y con PCR-VHC positiva.

Para comprobar el grado de fibrosis del hígado se dispone de técnicas no invasivas, como la elastografía de transición (ET) o Fibroscan. La velocidad de propagación de la onda elástica es proporcional a la rigidez. Se mide en Kilopascal (kPa) y se describen cuatro grados: F0-F1, no fibrosis (menos de 7kPa); F2, fibrosis leve (kPa entre 7-9,4); F3, fibrosis moderada (9,4-12 kPa); y F4, que indica fibrosis severa/cirrosis (más de 12 kPa). Aunque la experiencia en niños es aún limitada, parece existir (al igual que en adultos) una buena correspondencia con los resultados obtenidos por biopsia hepática (escala METAVIR), evitando las posibles complicaciones de esta. Solamente en algunos casos de esteatosis importante o ascitis puede ser menos fiable⁽²⁵⁾.

La detección de anticuerpos (anti-VHC) nos indica que ha habido contacto con el virus, pero para demostrar infección actual es necesario detectar PCR-VHC en sangre. Los anticuerpos pueden ser negativos, aunque haya infección activa, en pacientes inmunocomprometidos y, por ello, en estos pacientes es imprescindible la determinación de PCR del virus.

Es posible estudiar el genotipo y cuantificar la viremia (importante para diseñar la pauta de tratamiento y pronóstico de respuesta).

Tratamiento

La aparición de los antivirales de acción directa (AAD) en 2011, ha cambiado de forma significativa el pronóstico de la hepatitis crónica VHC en adultos y niños mayores de 12 años, con tasas de curación muy altas.

La respuesta al tratamiento de la hepatitis crónica por VHC en adultos, ha sufrido una mejoría muy significativa desde el año 2011, en que se aprueba el tratamiento con los antivirales de acción directa (AAD). Estos fármacos se dirigen frente a diferentes partes del virus C, impidiendo su replicación. Los primeros son inhibidores de las proteasas NS3/NS4A (Boceprevir, Telaprevir…). En 2014 y 2015, se incluyen inhibidores de la polimerasa NS5B (Sofosvubir, Dasabuvir) y, posteriormente, frente a proteínas del core y polimerasa NS5A (Ledipasvir, Daclatasvir…). En los últimos años, en que se dispone de estos nuevos antivirales, ha disminuido el uso de los primeros por su menor eficacia terapéutica y más efectos adversos, sobre todo, en pacientes cirróticos. Los esquemas de tratamiento varían en función del genotipo viral y la presencia o ausencia de cirrosis, asociando 2 o 3 AAD, con o sin ribavirina (RBV) y/o PegIFN. También puede variar la duración de 8, 12, 16 o 24 semanas. Algunos AAD son pangenómicos y se pueden utilizar en cualquier genotipo (Fig. 4).

Globalmente, la proporción de pacientes que alcanza Respuesta Viral Sostenida (RVS) se encuentra en torno al 80-95%. Se considera RVS la desaparición de viremia tras finalizar el tratamiento: 12 semanas después (RVS12). Esta respuesta puede estar influenciada por distintos factores, como: genotipo viral, presencia de cirrosis, co-infección por otros virus, como el de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de hepatitis B, y factores tóxicos (alcohol) y esteatosis (obesidad)⁽²⁶⁾ (Tabla IV).

El gen IL28B está implicado en la respuesta a tratamiento frente a determinados virus y, entre ellos, al VHC. Un único polimorfismo de un nucleótido en el gen de la IL-28B puede influir, tanto en la eliminación espontánea del virus como en su respuesta al tratamiento. Existen tres subtipos del IL28B: CC, CT y TT. Las personas con el genotipo CC presentan una respuesta inmunitaria más potente frente a la infección por VHC que las que tienen los genotipos CT o TT.

Desde 2017, los tratamientos con AAD están autorizados en niños mayores de 12 años y peso mayor de 35 kg.

La terapia AAD se recomienda para todos los adolescentes de 12 a 17 años con infección crónica por el virus de la hepatitis C, independientemente del historial de tratamiento y la gravedad de la enfermedad. Tanto la EMA (Agencia Europea del Medicamento) como la FDA Americana, autorizan el uso de Sofosbuvir-Ledispavir o Sofosbuvir-Rivabirina en este grupo y, desde abril de 2019, la asociación de Glecaprevir y Pibrentasvir (última). No está autorizado el uso de AAD pangenómicos.

Controles durante el tratamiento:

• Basal: exploración, analítica hepática y renal, hemograma y serología VHB, RNA-VHC cuantitativo y genotipo.

• Semana 2-4: cuantitativo viremia (VHC-RNA), para comprobar adherencia.

• Cada 4 semanas: repetir exploración y análisis (para ver efectos adversos).

• Fin de tratamiento y 12 semanas post-tratamiento: RNA-VHC (eficacia).

En niños menores, solo está autorizado el tratamiento que incluya Interferón pegilado, con o sin Ribavirina, y esto supone más efectos adversos y menor eficacia terapéutica.

Se espera que en un futuro próximo se autorice el tratamiento con AAD en niños mayores de 3 años, con pautas más cortas. En este sentido, se ha realizado un estudio multicéntrico (Australia, Nueva Zelanda, UK y EE.UU.), entre agosto de 2015 y febrero de 2018, en 92 pacientes de entre 6 y 12 años (rango 6-11). Los pacientes presentan, mayoritariamente, genotipo 1 (87 niños). Se incluyen pacientes que han sido tratados previamente con interferón y pacientes sin tratamiento previo. La pauta asocia Sofosbuvir-Ledipasvir a dosis fija (200/45 mg) con o sin rivabirina (15 mg/d) (solo se asocia en 2 pacientes con genotipo 3). La duración oscila entre 12 y 24 semanas.

Se obtiene respuesta viral sostenida RVS 12 (negatividad de viremia a las 12 semanas de finalizar el tratamiento) del 99%. Estos resultados son similares a los obtenidos en adultos y adolescentes.

En cuanto a efectos secundarios, se observa buena tolerancia (18% cefalea, 17% fiebre y 15% con fatiga, dolor abdominal de intensidad leve-moderada). Ningún enfermo suspendió tratamiento por estos efectos⁽²⁶⁾.

Dados estos resultados tan favorables, la mayoría de Sociedades Científicas recomiendan esperar esta aprobación o que el paciente llegue a la edad en que esté autorizado su uso y evitar el tratamiento con interferón^(27,28).

Si los AAD se aprueban para cohortes de edades más jóvenes, todos los niños mayores de 3 años infectados con hepatitis C se beneficiarán de la terapia antiviral⁽²⁷⁾sea cual sea su afectación o velocidad de progresión.

Los pacientes diagnosticados de hepatitis VHC deben ser estudiados para otros virus, como VHA y VHB, recibiendo vacunación frente a ellos si su serología es negativa. También deben ser asesorados para minimizar riesgos potenciales (alcohol, sobrepeso…).

Otros virus

Muchos de los virus que causan infecciones frecuentemente en Pediatría pueden producir alteraciones hepáticas; la mayoría son cuadros leves de hepatitis, pero en ocasiones, pueden derivar en un fallo hepático agudo. Entre los virus más importantes se encuentran:

1. Familia de los herpesvirus:

- Virus herpes simplex (VHS) tipo I y II, que pueden producir una infección diseminada asociada a fallo hepático en el periodo neonatal y en inmunodeprimidos.

- Virus varicela-zóster.

- Citomegalovirus: durante la primoinfección (cuadro de mononucleosis), en el periodo neonatal, asociando un cuadro de colestasis severa con acolia (CMV congénito), y en pacientes inmunodeprimidos (receptores de trasplantes).

- Herpes virus humano tipo 6, 7 y 8.

- Virus Epstein-Barr (VEB): durante la primoinfección produce un cuadro de mononucleosis, y en los pacientes inmunodeprimidos se asocia a un síndrome linfoproliferativo.

2. Otros virus: parvovirus B19, adenovirus, enterovirus (polio, coxsackie A y B…), parechovirus, rubeola, sarampión, etc.

En casos de infecciones graves o en pacientes inmunodeprimidos, está indicado el tratamiento antiviral con: aciclovir (VHS 1 y 2; en el caso del VEB, actúa a nivel de la replicación del virus, pero no en su forma latente), ganciclovir (100 veces más activo que el aciclovir frente a la replicación del CMV) y valganciclovir (presentación oral del ganciclovir), foscarnet (en caso de infecciones por CMV resistentes al ganciclovir) o cidofovir (infecciones resistentes a ganciclovir o foscarnet e infecciones invasivas por adenovirus)⁽¹⁾.

En el diagnóstico diferencial, deben tenerse en cuenta otros cuadros clínicos, sobre todo, cuando los estudios microbiológicos son negativos. Así, hay que descartar los siguientes procesos según la edad y la historia clínica del paciente: hepatitis tóxicas, hepatitis autoinmune y enfermedad de Wilson, entre otros⁽¹¹⁾.

Recomendaciones para pediatras

1. Aunque la hepatitis A no evoluciona a la cronicidad, debe ser estrechamente vigilada durante la fase inicial por la posibilidad de complicarse, excepcional en nuestro medio, con un fallo hepático agudo. Debe recomendarse vacunación a contactos familiares y escolares expuestos.

2. La hepatitis B ha disminuido mucho su incidencia en nuestro país, por la implantación de vacunación generalizada. Debe investigarse en niños adoptados de países con altas tasas (China, Rusia…).

3. La hepatitis E en nuestro medio es infrecuente y se contrae por consumo de carne contaminada (cerdo, caza…). En fase aguda, los síntomas son similares a la hepatitis A.

4. En hijos de madre con hepatitis C, debe pedirse un control de Anti-C a los 18 meses. Si es positivo, debe remitirse para realización de viremia. En la hepatitis crónica por VHC, está autorizado el tratamiento (altamente eficaz) con AAD en niños mayores de 12 años (o 35 kg). Se están desarrollando estudios para su autorización en niños menores de esta edad (6-11 años). No deben utilizarse en los primeros 4 años de vida, por la posibilidad de curación espontanea.

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Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio del autor.

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Comité asesor de vacunas (CAV-AEP). Publicación online, con actualizaciones continuas de las vacunas frente al VHB y VHC. Recoge situaciones habituales en la práctica clínica diaria.

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Revisión actualizada por el Comité de Expertos de la ESPGHAN de la hepatitis E en niños. Publicaciones en niños y adultos, y recomendaciones que de ahí se derivan en cuanto a diagnóstico, tratamiento y medidas de prevención de la hepatitis por VHE en población pediátrica.

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Revisión y puesta al día de la infección por el virus B, comparando la evolución y el tratamiento entre los adultos y niños.

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Guía práctica de la Sociedad Española de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica para el seguimiento y tratamiento de los pacientes con hepatitis B crónica.

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Guías europeas de ESPGHAN, elaboradas por expertos que recogen toda la información detallada de la epidemiología, evolución y tratamiento en la infancia de la hepatitis B.

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Revisión actual del tratamiento de la hepatitis crónica por VHC con antivirales de acción directa (AAD) en niños desde los 3 años. Opinión de las Sociedades Científicas de mayor prestigio (Europeas y Americanas) sobre indicaciones, pautas, seguridad y efectividad.

 

Caso clínico

Acude a Urgencias de un Hospital de Badajoz, una niña de 10 años de padres de origen magrebí, nacida en España, que nunca ha viajado al extranjero. Sin antecedentes de interés, calendario vacunal correcto. No conviven con animales. No ingesta de tóxicos ni productos de herbolario. Presenta cuadro de náuseas y vómitos desde hace 5 días con dolor abdominal y fiebre máxima de 38ºC. Los padres han notado que desde hace unos 2 días está más cansada y que la orina es más oscura. Ha recibido paracetamol 300 mg una o dos veces al día. Refiere que su madre ha vuelto de viaje de Marruecos hace 2 semanas y allí tuvo un cuadro de gastroenteritis, pero que en la actualidad se encuentra bien. Exploración:  peso: 30 kg. Buen estado general, aunque un poco decaída, mucosas pastosas, leve ictericia conjuntival, no datos de hepatopatía crónica. ACP: normal. Abdomen: hepatomegalia a 2 traveses ligeramente dolorosa, sin esplenomegalia. Sin ascitis, ni circulación colateral. Neurológico: normal. Se realiza analítica y ecografía abdominal con estos resultados: Analítica: hemograma: Hb 11,1 g/dl; Hto: 34,3%; leucos: 4.750 (N: 12,7%, L: 69,5%, M: 5,4%, Eo: 0,7%, baso: 0,9%). Plaquetas: 223 x 10e3/µL. Coagulación: tiempo de protrombina: 12,7 s. Actividad de protrombina: 67%; INR: 1,2; fibrinógeno: 193 mg/dL. Tiempo de cefalina: 21,6 s; ratio de cefalina: 0,82. Bioquímica: glucosa: 70 mg/dL; creatinina: 0,26 mg/dL; sodio: 145 mmol/L; potasio: 3,9 mmol/L; cloro: 103 mmol/L; calcio total: 9,1 mg/dL; fosfato: 3,9 mg/dL; ASAT/GOT: 3.189 UI/L (<95) ALAT/GPT 3384 UI/L (<35); GGT: 292 UI/L (<38); bilirrubina total: 6,13 mg/dL; bilirrubina directa: 4,52 mg/dL. Proteínas totales: 6,0 g/dL; albúmina: 3,4 g/dL; proteína C reactiva: 5,0 mg/L (0,0-5,0). Informe de la ecografía: ligera hepatomegalia con edema de pared vesicular y adenopatías en hilio hepático. Ante estos hallazgos se amplía el estudio y se decide su ingreso por la afectación del estado general, con deshidratación y decaimiento. Se pauta fluidoterapia y vitamina K iv.

 

 

 

Temas de FC

C. Camarena Grande

Servicio de Hepatología y Trasplante Hepático Pediátrico. Hospital Infantil La Paz, Madrid

Resumen La incidencia de hepatitis viral en la infancia ha disminuido en nuestro medio, debido a: la vacunación de la hepatitis B, la mejoría de las condiciones higiénicas que evitan la hepatitis A y el tratamiento de la hepatitis C que evita la transmisión vertical. Las causas más frecuentes de hepatitis no infecciosa son: la hepatitis autoinmune y la tóxica. Su presentación puede ser similar a una hepatitis aguda viral, por lo que es muy importante la sospecha diagnóstica. En el caso de la hepatitis autoinmune, el diagnóstico y tratamiento precoz evitan la evolución a cirrosis y la necesidad de trasplante hepático. En la hepatitis tóxica, su diagnóstico y suspensión del tratamiento causal puede evitar la progresión del daño y, en algunos casos, como en la hepatitis por acetaminofeno, permite instaurar un tratamiento específico.

 

Abstract The incidence of viral hepatitis in childhood has decreased in our environment due to hepatitis B vaccination, improvement of hygienic conditions that prevent hepatitis A and treatment of hepatitis C that averts vertical transmission. The most common causes of non-infectious hepatitis are autoimmune and toxic hepatitis. Its presentation may be similar to acute viral hepatitis, so diagnostic suspicion is highly relevant. In the case of autoimmune hepatitis, early diagnosis and treatment prevent the progression to cirrhosis and need for liver transplantation. In toxic hepatitis its diagnosis and discontinuation of the causal agent can prevent the progression of damage and in some cases, as in acetaminophen hepatitis it allows to initiate a specific treatment.

 

Palabras clave: Hepatitis autoinmune; Hepatitis tóxica.

Key words: Autoimmune hepatitis; toxic hepatitis.

Pediatr Integral 2020; XXIV(1): 28 – 37

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Hepatitis no infecciosas

Hepatitis autoinmune

Introducción

La hepatitis autoinmune (HAI) es una enfermedad responsable de la destrucción progresiva del parénquima hepático que evoluciona hacia cirrosis e insuficiencia hepática y que, sin tratamiento, conlleva una elevada mortalidad.

Tiene un curso crónico con fluctuaciones y su comienzo está frecuentemente mal definido. Se caracteriza por: elevación de transaminasas en suero, niveles elevados de inmunoglobulina IgG, presencia de autoanticuerpos circulantes no órgano-específicos e inflamación en la histología, con hepatitis de interfase en ausencia de otra etiología conocida. Predomina en el sexo femenino y suelen coexistir otras enfermedades autoinmunes en el paciente o en sus familiares.

La hepatitis autoinmune representa una interacción compleja entre: factores desencadenantes, mimetismo molecular, predisposición genética y alteración en las redes de inmunorregulación.

La hepatitis autoinmune se clasifica de acuerdo a su perfil serológico en: tipo 1, con positividad para anticuerpos antinucleares (ANA), antimúsculo liso (AML) o ambos; y tipo 2, con positividad para anticuerpos antimicrosoma de hígado-riñón (LKM1) y/o anticitosol hepatico tipo 1 (LC-1). La hepatitis autoinmune tipo 1 afecta a adultos y niños, mientras que la tipo 2 es fundamentalmente pediátrica. Un 20% de pacientes pueden no tener al inicio: ANA, AML o anti-LKM1 (hepatitis autoinmune seronegativa).

Epidemiología

La incidencia anual en Europa es de 1,9/100.000 habitantes y su prevalencia de 16,9/100.000 habitantes. Es responsable del 2,6% de los trasplantes hepáticos en Europa y del 5,9% en EE.UU.

La incidencia es mayor en mujeres que en hombres (3,6:1) y se presenta en todas las edades y grupos étnicos. En una serie pediátrica reciente en Canadá, su incidencia fue de 0,23 casos/100.000 niños/año⁽¹⁾.

En la actualidad, su diagnóstico es más frecuente por: una mayor vigilancia, disminución de la incidencia de hepatitis viral y un aumento real de su incidencia.

Fisiopatología

La lesión hepática se inicia y perpetúa por una respuesta inmune frente a autoantígenos hepáticos con fallo en los mecanismos inmunorreguladores.

El daño hepático es causado por linfocitos T CD4, aunque probablemente estén involucradas otras poblaciones celulares, incluyendo a las células Th17. En el infiltrado portal, hay un reclutamiento masivo de células inflamatorias activadas que causan el daño, sobre todo: linfocitos T CD4, pocos CD8, células NK, macrófagos, células B y células plasmáticas. Los linfocitos CD4 reconocen autoantígenos peptídicos. En presencia de señales co-estimulatorias apropiadas, se inicia la respuesta inmune después de que el péptido sea abrazado por una molécula HLA de clase II y presentado por una célula presentadora de antígeno (APC) a un linfocito naïve T-helper CD4+ (Th0). Una vez activadas las células Th0 y, dependiendo del tipo de citoquinas presentes y de la naturaleza del antígeno, se pueden diferenciar en células: Th1, Th2 y Th17. Estas células efectoras inician una cascada de reacciones inmunes determinada por las citoquinas que producen:

• Las células Th1 producen IL-2 e IF gamma, que es considerado el principal causante del daño hepático: al estimular las células CD8, aumentar la expresión de moléculas HLA-1 e inducir la expresión de las de clase HLA-2 en los hepatocitos, también activa los monocitos/macrófagos que, a su vez, liberan IL-1 y TNF-alfa.

• Las células Th2 producen IL-4, 10 y 13, citoquinas que inducen la maduración de las células B en células plasmáticas, con la consecuente producción de anticuerpos.

• Células Th17, que en presencia de TGF-beta e IL-6, producen: IL-17, IL-22, TNF-alfa y el ligando de quimoquina CCL-20. Las células Th17 se encuentran aumentadas en sangre e hígado de los pacientes con HAI. La destrucción de células hepáticas se perpetúa por alteración funcional y el número de las células T reguladoras (CD24, CD25)⁽²⁾.

Entre los factores ambientales desencadenantes se han propuesto: ­fármacos (halotano, hidralacina, minociclina) y virus (VHA, sarampión, EBV, HSV).

La mayor comprensión de los mecanismos involucrados en la patogénesis contribuirá al desarrollo de nuevos tratamientos como: la transferencia de linfocitos T reguladores autólogos, expandidos, específicos de antígeno para restaurar la tolerancia a antígenos hepáticos.

Genética

La hepatitis autoinmune tiene asociación con el locus (HLA)-DRB1 del antígeno leucocitario humano, el HLA-DRB*03 y el HLA-DRB*04 confieren susceptibilidad en las poblaciones europeas y norteamericanas.

La susceptibilidad para la HAI-2 se asocia con HLA-DR*03 y HLA-DR*07 en Reino Unido y Brasil, así como a DQB1*02. Otras asociaciones no HLA son: CTLA-4 (antígeno-4 asociado al linfocito T citotóxico), el gen promotor de factor de necrosis tumoral TNF-alfa, y el FAS, un importante inductor de la vía extrínseca de la apoptosis.

Criterios diagnósticos de hepatitis autoinmune

Requiere hallazgos característicos: elevación de transaminasas y de IgG, autoanticuerpos positivos y hepatitis de interfase, junto con la exclusión de otras enfermedades que recuerden a la hepatitis autoinmune⁽³⁾: enfermedad de Wilson, déficit de alfa-1-antitripsina, infección viral (virus de la hepatitis A, B, C) y fármacos (minociclina, nitrofurantoína, isoniazida, propiltiouracilo, alfa-metil-dopa) (Tabla I).

En los años 90, hubo dos reuniones del grupo internacional de expertos en hepatitis autoinmune que desarrollaron un sistema de “score” para su diagnóstico⁽⁴⁾. La diferencia entre un diagnóstico definitivo y probable se relaciona con el grado de elevación de IgG y anticuerpos. La presencia de datos de laboratorio e histológicos de colestasis conllevan un score negativo. En ausencia de anticuerpos convencionales, la presencia de autoanticuerpos: frente al receptor de asialoglicoproteína (anti-ASGPR); contra el antígeno citosólico hepático tipo 1 (anti-LC-1); contra el antígeno soluble hígado/páncreas (anti-SLA/LP); y anticitoplasma de neutrófilo perinuclear atípico, sostienen el diagnóstico. La respuesta a tratamiento con esteroides fortalece el diagnóstico de HAI. El diagnóstico de hepatitis autoinmune es definitivo con una puntuación mayor de 15 antes de tratamiento o mayor de 17 después de este. La sensibilidad del score es del 97-100% (Tabla II).

Los criterios diagnósticos en niños son diferentes que en adultos, los niveles de autoanticuerpos tienden a ser menores y su presencia a cualquier título en combinación con otro elemento requerido, es suficiente para el diagnóstico.

Posteriormente, se ha propuesto un score simplificado para uso clínico, que solo utiliza 4 criterios: autoanticuerpos, IgG, histología y exclusión de hepatitis viral. Ofrece datos clave para su sospecha, de forma que una mayoría de médicos los conozcan y orienten al paciente a un tratamiento precoz. No ha probado su utilidad en niños, debido a su baja sensibilidad, de forma que solo diagnosticaría al 20% de casos de HAI fulminante⁽⁵⁾ (Tabla III).

Clínica

Se debe sospechar en un niño con síntomas agudos o crónicos de hepatitis en ausencia de otras etiologías, sobre todo, si en él o en sus familiares coexisten enfermedades autoinmunes.

Más de la mitad de los niños presentan al inicio una clínica similar a una hepatitis aguda ictérica prolongada, un 10% (sobre todo, pacientes LKM1 y menores de 2 años) debutan como fallo hepático, el resto inician una clínica insidiosa de enfermedad hepática y un pequeño porcentaje son diagnosticados de forma casual^(3,6,7). Excluidos los niños con fallo hepático, la clínica es similar en la tipo 1 y en la tipo 2. En la exploración física de los pacientes, es frecuente apreciar estigmas de hepatopatía crónica a pesar de una presentación aguda.

Histología

La diana de la lesión es el hepatocito. Por tanto, existirá hepatitis con actividad moderada o grave con necrosis periportal, conocida como hepatitis de interfase, con o sin hepatitis lobular o necrosis en puentes centro-portal, siendo el infiltrado portal predominantemente linfoplasmocitario.

No deben existir lesiones biliares, granulomas, depósitos de cobre u otros cambios que sugieran otra etiología. Los hallazgos de ductopenia o colangitis destructiva añadida pueden apoyar el diagnóstico de colangitis esclerosante autoinmune descrito en niños. En niños con HAI-1, se recomienda realizar colangiorresonancia magnético-nuclear para descartar colangitis autoinmune. La presencia de esteatosis o sobrecarga de hierro sugieren diagnósticos alternativos como: hepatitis C, enfermedad de Wilson o toxicidad por drogas. Existe fibrosis en prácticamente todos los pacientes. La histología inicial es de cirrosis, en la mitad de los niños (Fig. 1).

Los niños con fallo hepático presentan colapso multi o panacinar^(2,3,7) (Fig. 2).

Bioquímica

Puede existir cualquier elevación de transaminasas, que suele ser importante, sin elevación marcada de la fosfatasa alcalina ni GGT. La concentración de gammaglobulinas séricas o IgG total debe ser mayor de 1,5 veces su límite superior. Hasta un 20% de niños no muestran elevación de gammaglobulinas.

Los niveles de transaminasas y gamma­globulina no predicen el patrón histológico ni la presencia de cirrosis. Las concentraciones de cobre, ceruloplasmina y alfa-1-antitripsina deben ser normales^(3,4).

Casi la mitad de los niños presenta datos de insuficiencia hepática (INR alargado y disminución de albúmina) al inicio de la enfermedad. Se suelen asociar otras alteraciones inmunológicas, como déficit de IgA (hasta en el 40% de niños con tipo 2), de C3 y de C4.

Autoanticuerpos

Seropositividad de ANA, AML a título mayor de 1:20 y LKM, y anti LC-1 mayor de 1:10 en niños mediante inmunofluorescencia indirecta en sustrato fresco de roedores, que incluye: riñón, hígado y estómago.

Otros autoanticuerpos realizados menos comúnmente, pero de importancia diagnóstica son: antiantígenosoluble hepático (anti SLA) que identifica a pacientes con curso más severo y p-ANCA (anticuerpos contra el citoplasma de los neutrófilos con patrón perinuclear) asociado con frecuencia a enfermedad inflamatoria intestinal y colangitis esclerosante autoinmune^(3,4). Los autoanticuerpos no son patogénicos ni específicos de la enfermedad y su expresión puede variar en el curso de la hepatitis autoinmune. Un título bajo no excluye el diagnóstico ni uno alto lo confirma en ausencia de otros datos. En niños se ha demostrado, en la evolución de la hepatitis autoinmune, correlación entre el grado de actividad de la enfermedad y el nivel de IgG y autoanticuerpos. Los pacientes seronegativos al inicio pueden ser clasificados como hepatitis criptogenética hasta que aparezcan marcadores convencionales en la evolución u otros autoanticuerpos, que no están disponibles convencionalmente^(3,8).

Subclasificaciones

Se han propuesto dos tipos según los marcadores inmunológicos. No tienen distinta etiología ni respuesta a tratamiento en niños mayores.

Hepatitis autoinmune tipo 1

Se asocia con ANA/anti-ML. Constituye el 60% de casos en niños. Afecta a todas las edades y se asocia con HLA DR3 (DRB1*0301) y DR4 (DRB1*0401) en caucásicos de Europa y norteamericanos. Los DR3 y DR4 influencian la expresión de la enfermedad, su comportamiento y susceptibilidad.

Los pacientes con DR3 son más jóvenes, presentan mayor falta de respuesta al tratamiento y a las recaídas, y necesitan más frecuentemente trasplante que los DR4, que son mayores, responden mejor a tratamiento y suelen tener otras enfermedades autoinmunes asociadas. Los pANCA, que son comunes en la HAI tipo 1, no se detectan en la tipo 2.

Hepatitis autoinmune tipo 2

Se caracteriza por la presencia de anti-LKM1, es más frecuente en Europa, donde causa el 40% de casos de hepatitis autoinmune, y Sudamérica, que en América del Norte, y se asocia a DRB1*0701.

Hepatitis autoinmune asociada a enfermedad celiaca

La prevalencia de enfermedad celiaca en niños con HAI es del 19% y muchas veces es seronegativa en ellos.

Indicaciones de tratamiento

Los ensayos controlados han demostrado mejoría clínica, histológica y aumento de supervivencia con tratamiento con corticoides.

Los pacientes con cirrosis responden igual de bien que los no cirróticos y la esperanza de vida a los 20 años en pacientes tratados es mayor del 80%. El tratamiento se debe iniciar en cuanto se realice el diagnóstico⁽³⁾.

Definición de respuesta al tratamiento

Respuesta completa

Es la mejoría marcada de síntomas y vuelta a la normalidad completa de todos los parámetros de función hepática y gammaglobulinas en el primer año y mantenida, al menos, durante 6 meses de terapia de mantenimiento o, si se ha realizado una biopsia en este período, con actividad mínima.

Recaída

Es el restablecimiento de la actividad de la enfermedad después de la inducción de remisión, bien al suspender el tratamiento o intentar reducirlo. Los pacientes con recaída muestran mayor progresión a cirrosis.

Fallo del tratamiento

Es el empeoramiento clínico y de laboratorio a pesar del tratamiento. Se produce en menos del 9% de los niños. En un 13% de los pacientes ocurre una respuesta incompleta, caracterizada por mejoría, clínica, de laboratorio e histológica, pero sin lograr la remisión.

Tratamiento convencional

La pauta inicial de tratamiento consiste en prednisona (o prednisolona) a dosis de 2 mg/kg/día, con dosis tope de 60 mg/día, durante 15 días. Si se obtiene una buena respuesta, se asocia azatioprina a dosis 1-2 mg/kg y se desciende la dosis de prednisona hasta llegar a 0,1-0,2 mg/kg/día en 6-8 semanas. Posteriormente, si la función hepática es normal, se pasa a administración de prednisona en días alternos, manteniendo fija la azatioprina. La monoterapia con prednisona está indicada en niños con citopenias graves asociadas o no a hiperesplenismo. Se deben realizar controles rutinarios de función hepática, hemograma y amilasa cada 4 semanas hasta la remisión, y luego trimestralmente⁽³⁾.

Los niños tienen buena respuesta al tratamiento, con normalización de la función hepática en 6-9 meses en el 80%. Son factores pronóstico-relacionados con evolución hacia el fallecimiento o necesidad de trasplante: menor edad al diagnóstico, presencia de LKM1, tiempo de protrombina prolongado, mayor cifra de bilirrubina y mayor índice de actividad histológica. De forma que los niños con hepatopatía grave inicial consiguen la remisión en un 75% y casi el 100% de aquellos con hepatopatía no grave.

El objetivo en los niños, es mantener transaminasas y gammaglobulinas normales o con mínima alteración con la menor dosis posible de medicación. A largo plazo, se suelen conseguir dosis bajas y el tratamiento debe ser individualizado. Tras cinco años de remisión, en pacientes con tratamiento combinado, se puede suspender la prednisona y mantener monoterapia con azatioprina.

El punto final de tratamiento sería cuando se ha conseguido una función hepática normal mantenida durante 2 años y la biopsia hepática no muestra inflamación. Hay que tener en cuenta que en el 55% de los pacientes con transaminasas normales y gammaglobulina durante el tratamiento, se encuentra en la biopsia hepatitis de interfase, y en ellos no se debe retirar el tratamiento. En nuestra experiencia, no se logró la retirada de tratamiento en ningún paciente. En la serie del King’s College, se pudo retirar el tratamiento en un 19% de niños con hepatitis autoinmune tipo 1 y en ninguno con tipo 2⁽⁶⁾. Los niños con enfermedad celiaca asociada y que hacen dieta sin gluten pueden tener un riesgo menor de recaída tras la retirada del tratamiento.

En el seguimiento, el 40% de los niños presentan uno o más episodios de recaída (más frecuente en adolescentes por incumplimiento terapéutico) que puede condicionar en un cuarto de niños: presentación grave, evolución hacia insuficiencia hepática y aparición de complicaciones de cirrosis. El tratamiento de la recaída será volver a la pauta original de inmunosupresión y posterior mantenimiento, de forma indefinida.

Los efectos secundarios de los corticoides se observan con mayor frecuencia en niños cirróticos al inicio (que constituyen el 50% de pacientes), posiblemente por mayores niveles en suero de prednisona no ligada por hipoalbuminemia.

La azatioprina puede producir en menos del 10% de los niños, la supresión de médula ósea (leucopenia y trombocitopenia) y también con menor frecuencia: vómitos, hepatitis colestásica, enfermedad venoclusiva, pancreatitis y rash. La eliminación de la 6-mercaptopurina (metabolito activo derivado de la azatioprina) la realiza la tiopurina metiltransferasa; los genes que la codifican son muy polimórficos y la actividad del enzima es inducible por azatioprina. Un 0,3% de la población tiene actividad baja de este enzima y es intolerante a la azatioprina; un 11% de la población son heterocigotos para el déficit enzimático y tienen actividad intermedia. En niñas adolescentes y con riesgo teórico de embarazo, hay que avisar del posible riesgo (solo probado en ratones) de teratogenicidad de la azatioprina: anomalías del esqueleto, paladar hendido, disminución del tamaño del timo, hidrops fetalis, supresión hematopoyética y mayor riesgo de prematuridad y bajo peso neonatal.

Tratamientos alternativos

• Budesonida: es un corticoide de segunda generación, cuyos metabolitos carecen de actividad glucocorticoide. Se ha usado en Europa, en estudios piloto con buenos resultados.

• La ciclosporina, que inhibe la calcineurina e impide la transcripción de la interleucina 2, reduce la expresión de citocinas y disminuye la proliferación de linfocitos T. Se ha demostrado su eficacia y falta de efectos adversos importantes en tratamientos cortos. Se debe monitorizar la función renal y tensión arterial. Solo debe usarse en centros con experiencia en el empleo de este fármaco, ya que en tratamientos prolongados, puede inducir la aparición de síndrome linfoproliferativo relacionado con infección por virus de Epstein-Barr y producir disfunción renal permanente. Se ha usado con éxito en las siguientes situaciones:

- Inducción de remisión en monoterapia con ciclosporina A durante 6 meses, para evitar los efectos adversos de los corticoides a altas dosis en la fase inicial de tratamiento. Posteriormente, se añaden prednisona y azatioprina a dosis bajas, y se suspende la ciclosporina a lo largo del séptimo mes. Este estudio se realizó en 84 niños, se obtuvo la remisión en el 94,1% y los efectos secundarios de la ciclosporina fueron bien tolerados y desaparecieron cuando se suspendió esta. Un paciente precisó trasplante por falta de respuesta⁽⁹⁾.

- Tratamiento indefinido en monoterapia con ciclosporina, en niños con riesgo elevado de complicaciones por esteroides (diabetes, cataratas, obesidad) o que han desarrollado esas complicaciones, debido al uso previo de prednisona. El estudio se realizó en 20 niños y todos normalizaron las transaminasas al sexto mes, con mínimos efectos secundarios⁽³⁾.

- Tratamiento de niños sin remisión con tratamiento convencional, en los que se emplea asociada a prednisona y azatioprina⁽³⁾.

- Tratamiento de niños con presentación como fallo hepático agudo, en los que se utiliza a dosis de 1 mg/kg/día cada 12 horas por vía intravenosa inicialmente y posterior paso a vía oral, ajustada según niveles, más azatioprina a 1,5 mg/kg/día, más prednisona a 2 mg/kg/día⁽³⁾.

• El mofetil micofenolato antagoniza la síntesis de purinas y depleciona las reservas de nucleótidos de guanina necesarios para la síntesis de ADN y la expansión de clones de células T. Parece más selectivo para linfocitos que la azatioprina, pero no ha sido probado en estudios amplios en niños. En nuestra experiencia, se ha mostrado útil para conseguir la remisión de la enfermedad en niños con refractariedad al tratamiento convencional y, en casos de intolerancia a azatioprina, con ahorro de esteroides.

• También, se ha probado tratamiento con biológicos en pacientes con mala respuesta: anticuerpo monoclonal frente a células B, Rituximab⁽³⁾.

Tratamiento de la hepatitis autoinmune refractaria

En un 15% de los niños se produce fallo del tratamiento, bien por falta de remisión inicial o bien por desarrollo de complicaciones de la cirrosis en la evolución (ascitis, sangrado, etc.). Estos niños deben ser valorados para la realización de un trasplante hepático. La HAI es responsable del 2-3% de los trasplantes pediátricos en Europa y Estados Unidos.

En niños con un inicio grave de la enfermedad, se puede determinar en las dos primeras semanas, la probabilidad de una respuesta significativa al tratamiento con corticoides. Un caso especial son los niños que debutan como fallo hepático; un 50-75% son refractarios al tratamiento y precisarán trasplante. Los factores que predicen respuesta a corticoides son: MELD (acrónimo: Model for End-stage Liver Disease) al ingreso <28, ausencia de necrosis masiva, estabilización o mejoría de la bilirrubina e INR en los primeros cuatro días de tratamiento.

La recaída de la enfermedad postrasplante es más frecuente que en adultos y más grave, condicionando frecuentemente la pérdida de injertos. Esta se produce en un 20-30% de niños y la recaída histológica puede preceder a la bioquímica. Estos niños presentan, así mismo, mayor gravedad de los episodios de rechazo y de complicaciones vasculares tardías. La supervivencia a 5 años del trasplante es del 86%⁽³⁾.

Hepatitis tóxica

Introducción

Una de las funciones primarias del hígado es la biotransformación de medicinas, suplementos y productos de herbolario en compuestos, que puedan ser metabolizados y excretados de forma segura por el organismo. Cuando esto no sucede así, se produce daño hepático por drogas que puede ser: predecible y dosis dependiente, como es el caso del acetaminofeno, o indiosincrásico, que requiere un alto índice de sospecha para realizar el diagnóstico y retirar el agente causal.

Epidemiología

La incidencia de daño hepático por drogas en adultos es de 14 casos/100.000 habitantes/año.

En niños es desconocida, se piensa que es menor, porque los niños toman menos medicaciones, es menos probable que abusen del alcohol y que fumen (los factores alteran el metabolismo), se les prescriben menos medicaciones asociadas a la toxicidad por drogas y tienen un metabolismo diferente. El 19% de los casos de fallo hepático agudo en niños son producidos por toxicidad severa por drogas, siendo el paracetamol el más frecuente con un 14% de casos⁽¹⁰⁾.

Etiología

Se han asociado más de 1.000 medicaciones, hierbas y suplementos con hepatotoxicidad. En EE.UU. e Inglaterra, la causa más frecuente es el acetaminofeno.

En nuestro medio existe un pico de hepatitis por acetoaminofeno en niñas adolescentes con fines autolíticos; en ellas, es muy importante un alto índice de sospecha ante clínica sugestiva, dada la tendencia a ocultar la ingesta y la necesidad de un tratamiento precoz.

En el estudio pediátrico prospectivo DILIN⁽¹¹⁾, los antimicrobianos causaron el 50% de los casos y los agentes con acción sobre el sistema nervioso central el 40%. La minociclina para el acné fue la medicación más frecuente, 13% de casos de hepatotoxicidad. De los fármacos con acción sobre el SNC: 20% fueron antiepilépticos (lamotrigina, valproato⁽¹²⁾ y fenobarbital), 13% fármacos empleados para la hiperactividad-déficit de atención (atomoxetina, metilfenidato) y 7% antidepresivos (fluoxetina, amitriptilina y perfenacina) (Tabla IV).

En la base de datos de la OMS⁽¹³⁾: los antibióticos (oxacilina y minociclina), los agentes que actúan sobre el SNC (pemolina y ácido valproico), antimetabolitos (metrotexate, mercaptopurina) y los antiretrovirales, se asociaron con una mayor frecuencia de hepatotoxicidad en niños que en adultos. Otros agentes recientemente implicados con fallo hepático agudo han sido: metilfenidato, extracto concentrado de té verde y eculizumab (utilizado para el tratamiento de síndrome hemolítico urémico atípico)⁽¹⁴⁾.

En Asia, la hepatotoxicidad por “hierbas” empleadas en medicina alternativa es más frecuente y sería, cercana a 12 casos/100.000 habitantes año⁽¹⁶⁾, aunque es difícil precisar que producto la causa, debido a que muchas veces se emplean muchas hierbas o constituyentes.

Fisiopatología

El hígado metaboliza y excreta las medicaciones en tres pasos:

• Fase 1 activación: el citocromo P450 inserta un residuo de oxígeno en la medicación, haciéndola más hidrosoluble y a la vez más tóxica.

• Fase 2 detoxificación: mediante conjugación del metabolito, aumenta la hidrosolubilidad y se neutraliza la toxicidad.

• Fase 3: excreción del producto hidrosoluble, se transporta al canalículo y se segrega a la bilis.

La mayoría de las veces, la hepatotoxicidad se produce por acumulación de metabolitos de fase 1, siguiendo un patrón de toxicidad intrínseca o idiosincrásica.

Las drogas con hepatoxicidad intrínseca causan daño hepático previsible dosis dependiente. El paradigma es el acetoaminofeno que, en grandes dosis, se convierte, por medio de las mono-oxigenasas del CYP 450, en NAPQI (N-acetil-p benzoquinona imina); esta es neutralizada por el glutatión, si se sobrepasa la reserva de glutatión, la NAPQI daña los hepatocitos. La toxicidad del acetoaminofeno puede ser revertida por la N-acetilcisteína que restaura la producción de glutatión.

La mayoría de otras drogas causan hepatotoxicidad de forma idiosincrásica, con un periodo de latencia variable. Suelen deberse a variaciones individuales de fases 1 y 2 por: variantes genéticas y epigenéticas, edad, sexo, hormonas, estado nutricional, polimedicaciones, alcohol y tabaco. Así, existen polimorfismos de CYP 450 que condicionan el metabolismo de los sustratos y niveles más bajos en el neonato. Más del 50% de las drogas que producen hepatotoxicidad, es por causar disfunción mitocondrial. Los niños con mutaciones de enzimas mitocondriales tienen susceptibilidad aumentada a este tipo de toxicidad. Los polimorfismos de gen POLG (gen gamma de la DNA polimerasa mitocondrial) se han asociado a fallo hepático por valproato⁽¹²⁾.

La toxicidad idiosincrásica puede ser causada también por un mecanismo inmunoalérgico que semeja a un daño autoinmune, es el caso de: minociclina, metildopa, diclofenaco, nitrofurantoína, azitromicina, amoxicilina e isoniazida⁽¹¹⁾. En estos casos, el metabolito de fase 1 se ligaría a proteínas del hepatocito, creando neoantígenos que, en algunos individuos, producirían una respuesta inmune.

Clínica

La latencia, desde que se tomó la medicación y los síntomas, es difícil de definir, la toxicidad puede ocurrir semanas después de suspenderla. Los pacientes pueden tener un curso subclínico con solo alteraciones de laboratorio. Cuando el daño es fundamentalmente de los hepatocitos, la clínica es muy similar a una hepatitis aguda viral con: náuseas, vómitos, anorexia y elevación de transaminasas. A menudo, la afectación es mixta de hepatocitos y colangiocitos, con clínica de hepatitis y síntomas colestáticos: ictericia y prurito. La enfermedad puede progresar a fallo hepático y cirrosis.

Algunas drogas ocasionan un importante daño endotelial y producen enfermedad venoclusiva con: ictericia, hepatomegalia y ascitis. Cuando los metabolitos inducen una reacción inmunoalérgica puede haber síntomas acompañantes de: fiebre, rash, artralgias y edema facial.

Diagnóstico

El diagnóstico de hepatotoxicidad es a menudo de exclusión, basado en la historia clínica, presentación, laboratorio y evolución.

Hay que descartar: hepatitis viral, esteatohepatitis no alcohólica, hepatitis autoinmune, enfermedad de Wilson, causa metabólica y enfermedad mitocondrial; en los casos que predominan los síntomas colestáticos: colangitis esclerosante primaria y enfermedad pancreáticobiliar.

Las transaminasas suelen estar muy elevadas, con aumento de fosfatasa alcalina, GGT y bilirrubina, si se asocia colestasis.

La biopsia hepática no siempre se realiza y está, sobre todo, orientada a descartar otras causas de enfermedad hepática, ya que no hay hallazgos que sean patognomónicos de hepatotoxicidad. Es común observar necrosis hepatocelular, muchas veces acompañada de esteatosis con infiltrado de eosinófilos, a veces, prominente. En la toxicidad crónica, la histología puede ser semejante a la hepatitis autoinmune.

Tratamiento

Lo más importante del tratamiento es la retirada del agente causal y el tratamiento de soporte. Solo es eficaz el tratamiento con N-acetil-cisteína en el caso del acetaminofeno y la L-carnitina para el valproato.

Se ha probado el tratamiento con corticoides en casos de colestasis progresiva y en curso clínico semejante a hepatitis autoinmune, pero su eficacia no ha sido probada.

El pronóstico es variable en la toxicidad por drogas. En algunos casos, se produce descompensación aguda, siendo responsables en EE.UU. del 20% de los fallos hepáticos agudos en niños (sobre todo, causados por acetoaminofeno)⁽¹⁵⁾. Si se producen datos de fallo hepático: coagulopatía, encefalopatía o hipoglucemia, los niños deben ser referidos rápidamente a un centro donde se realice trasplante hepático. En otros casos, la evolución es a enfermedad hepática crónica, a pesar de la retirada de la droga; esto se produce en el 20% de una serie de niños chinos⁽¹⁶⁾ frente al 7% en el estudio DILIN⁽¹³⁾. En el resto de casos, se produce recuperación en un periodo de días a meses. Todos los pacientes con toxicidad por drogas deben ser seguidos hasta que los valores de laboratorio se normalicen y hayan desaparecido los síntomas clínicos.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio del autor.

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Bibliografía recomendada

– Mieli-Vergani G, Vergani D, Baumann U, Czubkowski P, Debray D, Dezsofi A, et al. Diagnosis and Management of Pediatric Autoinmune Liver Disease: ESPGHAN Hepatology Committee Pasition Stement. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018; 66: 345-60.

Artículo de posicionamiento realizado por un grupo de expertos y los miembros del Comité de Hepatología de la Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (ESPGHAN), centrado en el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la enfermedad hepática autoinmune en el niño. Se revisan los artículos publicados en los últimos 30 años.

- Gregorio GV, Portmann B, Reid F, Donaldson PT, Doherty DG, McCartney M, et al. Autoimmune hepatitis in childhood: a 20-year experience. Hepatology. 1997; 25: 541-7.

El valor de este artículo es presentar la experiencia del King’s College Hospital en una amplia serie de niños con hepatitis autoinmune: diagnóstico, respuesta a tratamiento y seguimiento prolongado.

- Amin MD, Harpavat S, Leung DH. Drug-induced liver injury in children. Curr Opin Pediatr. 2015; 27: 625-33.

Revisión de la etiología, epidemiología, fisiopatología y tratamiento de la hepatitis tóxica en niños.

Caso clínico

Niña de 2 años que acude a urgencias por cuadro de una semana de evolución de: decaimiento, febrícula, anorexia y vómitos ocasionales. Deposiciones diarreicas los tres primeros días, que han pasado a ser pálidas con orina oscura. Antecedentes personales Sin interés, salvo viaje a Marruecos hace dos meses. Antecedentes familiares: madre hipotiroidea tras tiroiditis autoinmune. Exploración física Peso: P25; talla: P50. Algo decaída. Subictericia escleral. ACP: normal. Abdomen ligeramente doloroso a la palpación en hipocondrio derecho, hepatomegalia de 3 traveses de consistencia firme, esplenomegalia de 2 traveses. ORL normal. Neurológico normal. Dos spiders en mano derecha. Pruebas complementarias Hemograma: leucocitos: 12,56 x 10e3/µ (31N, 59L). Hemoglobina: 10* g/dL. Plaquetas 498 x 10e3/µL (180-490). Coagulación: APP: 62%; fibrinógeno: 111 mg/dl; cefalina: normal. Control tras administración de 10 mg de vitamina K IV: APP 58%. Bioquímica: glucosa: 72 mg/dl; AST: 2.843 UI/L; ALT: 1.369 UI/L; GGT: 157 UI/L; colinesterasa: 4.056 UI/L (4.900-11.900); bilirrubina total: 10,3 mg/dl; bilirrubina directa: 7,69 mg/dl; proteínas totales: 7,8g/dl; albúmina: 3,6 g/dl. Serología: VHA IgM (-), VHB: HBsAg (-), anticore (-), anti HBs (+), CMV IgG (+), IgM (-), EBV IgG (-). Inmunología: IgG: 1.990 mg/dL; IgA: 98 mg/dl; IgM: 213 mg/dl; C3: 103mg/dl; C4: 20 mg/dl. ANA negativo: Ac anti músculo liso negativo; ac anti LKM positivo 1/320; anticuerpos antitransglutaminasa IgA negativo. Ecografía abdominal: hepatomegalia, hígado ligeramente heterogéneo, flujo portal 20 cm/s (normal), índice de resistencia de arteria hepática 0,8 (aumentado).

 

 

Temas de FC

I. Hidalgo Montes, M. Molina Aria

Servicio Gastroenterología y Nutrición pediátrica. Hospital infantil La Paz

Resumen La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) es la causa más común de enfermedad hepática crónica pediátrica en países industrializados. Se puede considerar que la manifestación hepática del síndrome metabólico y su principal factor de riesgo es la obesidad. La biopsia hepática continúa siendo el estándar de referencia en el diagnóstico de NAFLD, aunque en la práctica clínica se realiza un diagnóstico de exclusión mediante la combinación de hallazgos clínicos, analíticos y ecográficos, después de excluir otras causas de enfermedad hepática. Se han desarrollado algunos marcadores sustitutivos no invasivos destinados a evaluar el grado de esteatosis, inflamación y fibrosis, y el riesgo de progresión a enfermedad hepática terminal, entre los que destacan: la RMN, las pruebas de función hepática y los marcadores séricos de fibrosis hepática. El pilar del tratamiento fundamental en el manejo de la NAFLD es la modificación del estilo de vida, a través de los cambios nutricionales y el aumento de la actividad física, con el objetivo de mejorar la morbilidad y la supervivencia de estos pacientes. Los probióticos, los ácidos grasos ω-3 y la vitamina E pueden ser una posible opción de tratamiento en determinadas circunstancias.

 

Abstract Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the most common pediatric chronic liver disease in industrialized coun-tries. NAFLD is the hepatic manifestation of metabolic syndrome and its main risk factor is obesity. Liver biopsy remains the reference standard for the diagnosis of NAFLD, although in the clinical practice an exclusion diagnosis by the combination of clinical, analytical and ultrasound findings is performed after the exclusion of other causes of liver disease. Non-invasive diagnostic tools such as MRI, liver function tests and serum markers of liver fibrosis help to estimate the degree of steatosis, liver inflammation and fibrosis and risk of progression to end-stage liver disease. The mainstay of NAFLD treatment remains lifestyle modifications that combine nutritional diets and regular physical exercise. The ultimate purpose is to reduce long-term morbidity and mortality. Probiotics, ω-3 fatty acids and vitamin E may be a therapeutic option in some circumstances.

 

Palabras clave: Hígado graso no alcohólico; Esteatohepatitis; Esteatosis; Enfermedad hepática; Obesidad.

Key words: Non-alcoholic fatty liver; Steatohepatitis; Steatosis; Liver disease; Obesity.

Pediatr Integral 2020; XXIV(1): 38 – 46

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Enfermedad del hígado graso no alcohólico

Introducción

La enfermedad del hígado graso no alcohólico es la manifestación hepática del síndrome metabólico y se considera la forma más común de enfermedad hepática crónica pediátrica en los países industrializados.

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) se define como un exceso de acumulación de grasa hepática no debida a un proceso autoinmune, metabólico o infeccioso. Presenta una estrecha relación con la obesidad. En las últimas décadas, la obesidad ha aumentado a proporciones epidémicas. Se ha convertido en un importante problema de salud pública, y el ascenso de la incidencia de la misma es paralelo a la de sus comorbilidades, incluida la NAFLD⁽¹⁾. La NAFLD abarca un espectro de enfermedades que van desde la esteatosis simple hasta la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), que incluye: esteatosis, diversos grados de inflamación, lesión hepatocelular y fibrosis. Los pacientes con NASH tienen un mayor riesgo de desarrollar fibrosis hepática progresiva, lo que finalmente puede conducir a cirrosis y a carcinoma hepatocelular^{(se trata de una enfermedad clínicamente silente que se sospecha debido al hallazgo incidental de esteatosis hepática en un estudio ecográfico realizado por otras razones clínicas. A diferencia de lo que ocurre con los adultos, la esteatosis en los niños puede ser la manifestación de un trastorno metabólico hereditario subyacente, como la enfermedad de Wilson o la hepatitis autoinmune (Tabla I).}

Por ello, se recomienda un enfoque diagnóstico más cauteloso en pacientes pediátricos. Además suele progresar durante la segunda y tercera década de vida, por lo que es fundamental realizar un diagnóstico y tratamiento precoces para evitar sus complicaciones.

Epidemiología

La aparición de NAFLD es rara en menores de 10 años y afecta al 10% de la población pediátrica.

Es complicado determinar la verdadera prevalencia de la NAFLD en los niños, debido a que habitualmente, los estudios epidemiológicos utilizan marcadores indirectos, como: la alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST) en suero, o la ecografía abdominal, para establecer el diagnóstico de NAFLD. Además, la mayoría de los estudios de prevalencia presentan un sesgo de selección y referencia, al llevarse a cabo entre grupos de población que padecen obesidad o sobrepeso, o que se encuentra en seguimiento médico.

Actualmente, se estima que la NAFLD afecta entorno al 10% de la población pediátrica y al 38-80% de los niños obesos⁽³⁾. Aunque, a menudo, es benigna y autolimitante, la esteatosis puede progresar a esteatohepatitis no alcohólica en el 3-5% de los pacientes. La prevalencia se incrementa con la edad y el aumento más pronunciado coincide con la pubertad temprana. Normalmente, no aparece en menores de 3 años y es rara en menores de 10 años. Así mismo, es más alta en niños con sobrepeso (IMC>P85) u obesidad (IMC> P95)⁽³⁾. Afecta, predominantemente, a varones hispanos y se observa agrupamiento familiar entre familiares de primer grado⁽¹⁾.

Etiología

La combinación de factores genéticos, epigenéticos y ambientales es la responsable del desarrollo y progresión de la NAFLD.

Obesidad y síndrome metabólico

El sobrepeso, la obesidad y la adiposidad visceral contribuyen al desarrollo de NAFLD, influyendo esta última más que el IMC en la predicción de esteatosis hepática. En la población pediátrica, la adiposidad visceral, se mide de forma indirecta a través de la medición de la circunferencia de la cintura.

La presencia de resistencia a insulina (IR), diabetes mellitus tipo 2 (DM2), hipertensión y otras características del síndrome metabólico, se correlacionan bien con la gravedad de la enfermedad y la fibrosis. Sin embargo, no existe una correlación entre obesidad y gravedad de la NAFLD, lo que sugiere el carácter multifactorial de la misma.

Otros factores de riesgo implicados son: bajo peso al nacer combinado con una recuperación ponderal temprana, consumo de refrescos (alto contenido en fructosa) y apnea obstructiva del sueño (SAOS)^(4,5). En contraposición, la lactancia materna parece ser un factor protector.

Factores genéticos

Se trata de una enfermedad poligénica, en la que están implicados varios genes involucrados en la lipogénesis, el estado celular redox y la inflamación. Algunos de estos genes son: el PNPLA3 (gen de la adiponutrina, una fosfolipasa regulada por insulina) que se asocia con la esteatosis hepática, pero no con sensibilidad a la insulina; la variante rs9939609 A del gen FTO; la variante rs12970134 del gen del receptor de melanocortina-4; y la variante rs9308762 INSIG2⁽⁶⁾. Otro gen relacionado con la progresión de NAFLD a NASH, es el receptor 120 acoplado a la proteína G (GPR120). Se trata de un receptor para ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) expresado en adipocitos, células de Kupffer y hepatocitos. La interacción entre los PUFA y la expresión de GPR120 en los macrófagos, reduce la inflamación al inhibir la actividad de NF-?B⁽⁷⁾. Los portadores de una mutación a dicho nivel van a presentar niveles patológicos de ALT, debido a una lesión hepática causada por estrés oxidativo, disfunción mitocondrial y sobreproducción de citocinas proinflamatorias. Además, los polimorfismos de IL-6 y TNF-α , se han asociado con el componente inflamatorio de NASH y el KLF 6 con fibrosis hepática. La presencia del síndrome de Gilbert (causado por el polimorfismo uridina difosfato glucuroniltransferasa 1A1*6) parece tener un efecto protector en el desarrollo de NAFLD, posiblemente debido a las propiedades antioxidantes de la bilirrubina.

Exposición ambiental

El consumo excesivo de alimentos y la falta de ejercicio contribuyen al aumento de peso y a la progresión de la fibrosis hepática y la inflamación en pacientes con NAFLD. Determinados factores dietéticos, como el consumo de grasas saturadas, colesterol y carbohidratos, van a exacerbar el desarrollo y la progresión de la misma; mientras que otros, como los ácidos grasos poliinsaturados (ω-3), la fibra, el zinc y las vitaminas antioxidantes C y E van a constituir un factor protector frente a NAFLD⁽⁸⁾. La alteración en la homeostasis del hierro y el cobre también contribuye en la patogénesis de la NAFLD, y la deficiencia de vitamina D se correlaciona con la gravedad y progresión de la misma⁽⁶⁾.

Alteración de la homeostasis intestinal

Existe una estrecha interacción entre el intestino y el hígado, que parece estar involucrada en la progresión del daño hepático. El aumento de la permeabilidad y la alteración de la microbiota intestinal que se observa en la NAFLD, hacen que el hígado esté más expuesto a productos bacterianos proinflamatorios y fibrogénicos derivados del intestino, que se activan en el hígado y son responsables de la progresión del daño hepático⁽⁶⁾.

Diagnóstico

La biopsia hepática es el estándar de referencia en el diagnóstico de NAFLD, aunque en la práctica clínica se realiza un diagnóstico de exclusión mediante la combinación de hallazgos clínicos, analíticos y ecográficos.

La NAFLD es un diagnóstico de exclusión que requiere un registro cuidadoso de las características: demográficas, antropométricas, clínicas, de laboratorio y de imagen. La identificación precoz requiere que los pediatras de Atención Primaria registren el IMC de los pacientes “en riesgo” de obesidad y NAFLD en cada visita médica⁽⁷⁾.

Características clínicas

Los síntomas asociados a NAFLD son inespecíficos, como fatiga o dolor abdominal⁽¹⁾. En el examen físico, se puede objetivar la presencia de acantosis nigricans (presente en el 33-50% de los casos), aumento de la circunferencia de la cintura (WC) y hepatomegalia (hasta el 50% de los casos), marcadores de IR, obesidad central/visceral y afectación hepática, respectivamente. Además, se debe monitorizar la presión arterial, ya que estos individuos presentan un mayor riesgo cardiovascular (CV)⁽⁷⁾.

En las adolescentes con NAFLD, también se recomienda la detección del síndrome de ovario poliquístico (PCOS), especialmente cuando la historia clínica y el examen físico muestran signos de hiperandroginismo (acné, hirsutismo y ciclos menstruales irregulares)⁽⁷⁾.

Pruebas de laboratorio

No existen pruebas de laboratorio específicas que, de forma aislada, establezcan el diagnóstico de NAFLD. Determinados hallazgos analíticos relacionados con el estudio del síndrome metabólico pueden ser de utilidad en el diagnóstico de NAFLD, así como otras pruebas destinadas a descartar otros posibles diagnósticos (Tabla II).

• Perfil hepático: la ALT es la prueba de laboratorio más usada, a pesar de presentar una baja especificidad. Se ha comprobado en diversos estudios, que los puntos de corte de la ALT, en la mayoría de laboratorios, son demasiado altos para la población pediátrica, por lo que la Academia Americana de Pediatría (APP) ha propuesto un punto de corte en niños de 25,8 U/L (varones) y de 22,1 U/L (mujeres), con lo que se consigue aumentar la sensibilidad diagnóstica del 32 al 80% en los niños y del 36 al 92% en las niñas^(2,7). La relación AST/ALT> 1 puede indicar fibrosis avanzada, pero con una sensibilidad pobre, y el índice AST/plaquetas es prometedor en adultos, pero requiere mayor validación en niños con NAFLD. La presencia de niveles séricos elevados de GGT representa un factor de riesgo de fibrosis avanzada en NAFLD⁽⁷⁾.

• Perfil lipoproteico: la hipertrigliceridemia es otro marcador bioquímico que aparece con frecuencia en niños obesos con NAFLD. La existencia de un perfil lipídico aterogénico se correlaciona con la gravedad de la lesión hepática⁽¹⁾.

• Glucosa, insulina, índice HOMA, sobrecarga oral de glucosa (SOG): la hiperinsulinemia es un predictor sensible, pero no específico de NAFLD y, por lo tanto, no es adecuado como indicador único de la misma; aunque puede ser un predictor de fibrosis hepática progresiva. La existencia de una SOG alterada, también puede sugerir NAFLD. Otro mediador importante de la resistencia a la insulina hepática es la fetuína-A, que se ha descrito en niños con síndrome metabólico e hígado graso. La fetuína-A se eleva en obsesos y desciende con la pérdida ponderal, lo que sugiere su posible papel como biomarcador potencial para el diagnóstico y la evaluación de la respuesta al tratamiento.

• Ácido úrico: marcador sustituto de la ingesta de fructosa. Aumenta significativamente en niños con NASH.

• Potasio: muestra una relación inversa con la presencia de enfermedad agresiva (NASH y fibrosis) en niños con NAFLD.

• Ácidos biliares: el aumento de forma exponencial a medida que avanza la NAFLD puede tener un valor como biomarcador no invasivo para la progresión de la NAFLD pediátrica.

• Inmunoglobulina A y Ac. Antitransglutaminasa (ATGt): el nivel sérico de IgA está elevado en aproximadamente el 25% de los casos de NAFLD-NASH, pero su significado y valor diagnóstico aún no están claros. Se recomienda, así mismo el estudio de ATGt en estos pacientes, ya que la enfermedad celíaca silente y el hígado graso coexisten en niños obesos no reconocidos.

• Autoinmunidad: hasta 1/3 de los pacientes con sospecha de NAFLD presentan títulos elevados de autoanticuerpos no específicos (particularmente anticuerpos antinucleares y anticuerpos contra el músculo liso), que requieren realización de biopsia hepática para descartar hepatitis autoinmune asociada.

• Marcadores séricos de inflamación hepática: en sujetos con NAFLD, se observa elevación de proteína C reactiva, ferritina (20-50% de adultos) y saturación elevada de transferrina (5-10%). La quemerina parece ser el biomarcador no invasivo más adecuado para predecir el contenido de lípidos intrahepáticos. Los niveles séricos elevados de glutatión, se relacionan con esteatohepatitis histológica y fibrosis hepática. Los marcadores de estrés oxidativo, las citocinas proinflamatorias (TNF-α , IL6) y las adipocinas (adiponectina y retinol 4) se han propuesto como marcadores de NASH, pero necesitan una validación adicional en la población pediátrica.

• Marcadores de apoptosis: los marcadores séricos de apoptosis de hepatocitos pueden discriminar la NASH de la esteatosis benigna. La citoqueratina 18 (CK18) es la principal proteína del hepatocito que se libera al torrente sanguíneo tras la muerte celular apoptótica, debido al daño hepático relacionado con la obesidad. Los niveles de CK18 son más altos en los individuos con NASH en comparación con aquellos con esteatosis hepática, y se correlacionan bien con el estadio histológico de NASH⁽⁹⁾.

• Marcadores de fibrosis: estudios recientes refieren que el ácido hialurónico (HA) puede ser un predictor del grado de fibrosis hepática en niños con NAFLD. El aumento de los valores de zonulina se correlaciona con la gravedad de la esteatosis, y la catepsina D en plasma (CatD) se correlaciona mejor que ALT y CK-18 con la progresión de la enfermedad pediátrica.

• Otros predictores de laboratorio: se ha introducido un número creciente de paneles de marcadores de fibrosis en suero, en los últimos años. Estas pruebas predictivas podrían limitar la necesidad de una biopsia hepática⁽¹⁾. El más ampliamente validado es el FibroTest: incluye bilirrubina total, GGT, α2 macroglobulina, apolipoproteína A1 y haptoglobina, corregida por edad y sexo; y presenta una buena correlación con los resultados de la biopsia hepática en pacientes con NAFLD⁽¹⁾. Índice FIB4: basado en la edad, los niveles de AST y ALT, y los recuentos de plaquetas. Índice de fibrosis NAFLD pediátrica: se trata de un índice no invasivo calculado en función de la edad, la circunferencia de la cintura y los triglicéridos, que parece predecir la presencia de fibrosis en niños con NAFLD, pero que aún debe ser validado para la evaluación de los cambios fibróticos. El panel europeo de fibrosis hepática (ELF): incluye ácido hialurónico (HA), propéptido amino terminal del colágeno tipo III e inhibidor tisular de metaloproteinasa I. Se ha propuesto como prueba de detección de fibrosis progresiva, con un alto grado de sensibilidad y especificidad, en comparación con la biopsia hepática. La combinación del panel ELF y el índice de fibrosis NAFLD aumenta la sensibilidad de ambas pruebas. Steatotest: combina 10 componentes sanguíneos (colesterol, triglicéridos, glucosa, AST, ALT, GGT, bilirrubina, haptoglobina, α2 macroglobulina y apolipoproteína A1) con la edad, el sexo y el IMC. Este test ha demostrado una concordancia mayor con la biopsia en la detección de esteatosis que la de la ecografía y es más sensible en el seguimiento de los pacientes tratados⁽¹⁾. NashTest: incluye AST, además de los componentes del SteatoTest. Este panel ha demostrado una buena sensibilidad y alta especificidad para el diagnóstico de NASH. FibroMax (FibroTest+SteatoTest+NashTest). Estima indirectamente los hallazgos histológicos, aunque se necesitan más estudios para establecer su precisión, especialmente en el grupo de edad pediátrica.

Recientemente, un pequeño estudio piloto, investigó la utilidad de los compuestos orgánicos volátiles en el aliento para diagnosticar NAFLD en niños. Demostró niveles significativamente mayores de: isopreno, acetona, trimetilamina, acetaldehído y pentano, en el aliento en los niños obesos con NAFLD, en comparación con los niños cuyos hígados eran normales⁽⁶⁾. Si se validan estos hallazgos en estudios más grandes, puede llevar al desarrollo de un dispositivo portátil simple para detectar NAFLD por los pediatras en sus consultas.

Pruebas de imagen

Los métodos de imagen, como la ecografía y la resonancia magnética, se han aprobado como métodos alternativos no invasivos para diagnosticar y monitorizar NAFLD/NASH.

• Ecografía: es la prueba de imagen más utilizada para la detección de NAFLD, porque es segura, disponible, barata y puede detectar cualquier evidencia de hipertensión portal⁽¹⁾. El grado de infiltración grasa se evalúa subjetivamente según el grado de ecogenicidad, apareciendo la esteatosis como un hígado hiperecoico. Esta técnica tiene una sensibilidad que varía del 60-96% y una especificidad del 84-100%, aumentando la sensibilidad cuando la esteatosis es del 20-30%⁽¹⁾. Las limitaciones de esta prueba son: que es una prueba operador dependiente e incapaz de cuantificar o diferenciar la esteatosis y la fibrosis, por lo que la AAP no recomienda su uso para determinar o cuantificar la esteatosis hepática.

• Tomografía computarizada (TC): la TC sin contraste es una técnica más específica que la ecografía para la detección cuantitativa del hígado graso que presentan una buena sensibilidad (82%) y especificidad (100%)⁽¹⁾. La principal limitación es la exposición a radiación ionizante.

• RMN: es útil para discriminar la fibrosis avanzada (estadio 3-4) de la fibrosis leve (estadio 0-2) y, además, permite una estimación del tejido graso total con excelente sensibilidad (86%) y especificidad (91%)⁽⁷⁾. Se trata de una técnica no invasiva que no irradia. Una modalidad de imagen emergente para la evaluación cuantitativa de la esteatosis hepática es la espectroscopia 1H-MR (1H-MRS)⁽¹⁾. Esta técnica clasifica el contenido de triglicéridos hepáticos midiendo directamente los protones en los grupos acilo de los triglicéridos del tejido hepático. La sensibilidad y especificidad en adultos varían del 87-100% y del 80-85%, respectivamente. En la actualidad, es el método más preciso cuando el contenido de grasa es <10%.

Con ciertas modificaciones, la RMN podría permitir mediciones rápidas y reproducibles de esteatosis y fibrosis, pero en la práctica clínica habitual no es una prueba rentable y parece ser más adecuada para estudios de investigación.

• Elastografía: la fibroelastografía evalúa la fibrosis hepática en función de la rigidez de una manera no invasiva, rápida, indolora y reproducible⁽¹⁾. Presenta una sensibilidad en torno al 81-85%, y una especificidad del 74-78%. La limitación de esta técnica es que la fibrosis puede confundirse con esteatosis en pacientes adultos con un IMC>28, y que su resolución no es suficiente para evaluar la respuesta a la intervención terapéutica, por lo que no se recomienda su uso de forma generalizada⁽¹⁰⁾. La elastografía por resonancia magnética (MRE) permite estimar, de manera no invasiva, el grado de esteatosis y de rigidez hepática. Su asociación con pruebas de laboratorio (AST/plaquetas, GGT) puede aumentar su especificidad y sensibilidad^(1,11). Sin embargo, se requieren más estudios antes de que la MRE pueda introducirse en la práctica clínica.

Biopsia hepática

Continúa siendo el estándar de referencia para el diagnóstico de NAFLD, pero su naturaleza invasiva y su alto coste hacen que se desaconseje su uso como procedimiento de detección. Está indicado realizar biopsia hepática para excluir otras enfermedades tratables, en caso de enfermedad hepática clínicamente avanzada, antes del tratamiento farmacológico/quirúrgico, como parte de una investigación clínica y en caso de persistencia de hipertransaminasemia o hiperecogenicidad ecográfica tras 3-6 meses desde la modificación del estilo de vida. También está indicada su realización en caso de: familiaridad con NASH, hepatoesplenomegalia, comorbilidades asociadas, procesos expansivos hipotalámicos⁽⁵⁾, hipertransaminasemia marcada o presencia de marcadores séricos elevados de fibrosis.

La definición histopatológica de esteatohepatitis requiere que, al menos, el 5% de las células hepáticas presenten infiltración grasa micro o macrovesicular. Estas lesiones histológicas pueden distribuirse de manera desigual, lo que puede conllevar a errores de diagnóstico. Para lograr un diagnóstico más preciso, se recomienda realizar biopsias múltiples. Las características histopatológicas de NASH en niños difieren de las encontradas en adultos. Los hallazgos histológicos permiten clasificar la NASH en 3 tipos: tipo adulto, pediátrico y de solapamiento. El primero se caracteriza por presentar esteatosis, degeneración en globos y fibrosis perisinusoidal. El segundo y tercer tipo (principalmente en niños) se caracterizan por presentar esteatosis y fibrosis portal. El tipo 2 es el patrón predominante en niños (51%)^(1,7). En un esfuerzo por estandarizar los criterios histológicos, se ha desarrollado un sistema de puntuación de actividad NAFLD/NASH. Este sistema se basa en la suma no ponderada de cada una de las siguientes lesiones: esteatosis (0-3), inflamación lobular (0-3) y globo hepatocelular (0-2). Una puntuación de 5 sugiere NASH, mientras que una puntuación <3 sugiere ausencia de NASH⁽¹⁾. Sin embargo, este sistema de puntuación no reemplaza el diagnóstico de esteatohepatitis por parte de un patólogo. Además, su utilidad para evaluar la respuesta a la intervención terapéutica aún no se ha determinado.

Tratamiento

Se basa fundamentalmente en modificaciones del estilo de vida.

El objetivo del tratamiento en la edad pediátrica es detener y revertir la lesión hepática⁽⁶⁾. El tratamiento debe abordar no solo la enfermedad hepática en sí, sino también todo el espectro de comorbilidades, para mejorar la supervivencia general y la calidad de vida. El pilar del tratamiento sigue siendo las modificaciones del estilo de vida que incluyen la pérdida de peso gradual y sostenida utilizando una dieta calóricamente apropiada, combinada con el aumento de la actividad física⁽¹²⁾.

Modificaciones del estilo de vida

Se trata de la primera línea de intervención y la más eficaz, aunque el cumplimiento es pobre⁽⁷⁾. Las intervenciones dirigidas a la pérdida de peso deben involucrar a todo el ambiente familiar, iniciándose desde Atención Primaria⁽¹³⁾. Los cambios en el estilo de vida a largo plazo (24 meses) reducen los niveles de ALT y mejoran la histología hepática⁽⁷⁾.

El comité de expertos de la AAP propone tres planes de acción diferentes: “prevención”, “prevención plus” y “cuidado de la obesidad”. La “prevención” está dirigida a niños con peso adecuado. Incluye: evaluación anual de comportamientos nutricionales y recomendaciones dietéticas (5 o más porciones de frutas y verduras por día y evitar bebidas azucaradas), y de actividad física (2 horas o menos de pantalla y 1 hora o más de actividad física diaria). “Prevención plus”: dirigida a niños con sobrepeso con el objetivo de mantener el peso, lo que reducirá su IMC a medida que aumenta la edad del niño. Se recomienda realizar, al menos, 5 a 6 comidas familiares/semana, lo que permite al niño autorregular sus comidas y evitar comportamientos restrictivos y realizar, al menos, 60 minutos de actividad física moderada al día y 20 minutos de actividad intensa 3 veces por semana. El “cuidado de la obesidad” está dirigido a niños con IMC >= p95⁽⁷⁾. Se recomienda un abordaje multidisciplinar en un centro hospitalario de tercer nivel con experiencia en obesidad, que incluya a: personal médico, enfermería, dietista ± entrenador personal, trabajador social y psicólogo. El objetivo es la pérdida gradual de peso hasta que su IMC sea <p85 y no debe exceder 450 g/mes. En casos de obesidad grave (IMC >= p99) en niños mayores de 5 años, la pérdida de peso puede ser más rápida (900 g/semana). Las medidas más efectivas para lograr la pérdida ponderal son: limitar el consumo de bebidas azucaradas, limitar las horas de pantalla (0 h para niños <2 años y <2 h para niños> 2 años), eliminar TV en el dormitorio, desayunar diariamente, limitar comer fuera, alentar las comidas familiares y limitar el tamaño de las porciones.

Suplementación con micronutrientes

Suplementar con micronutrientes insuficientes de la dieta parece aportar beneficios a corto plazo, aunque los efectos a largo plazo son controvertidos y se requieren más estudios.

La vitamina E fue el primer suplemento dietético utilizado en NAFLD pediátrico debido a sus propiedades antioxidantes (inhibe la peroxidación lipídica, que es un factor para la progresión del daño hepático). Aunque los resultados de los estudios disponibles han demostrado una escasa eficacia para disminuir los niveles de aminotransferasa, en algunos casos mejora la histología hepática. Por tanto, solo se recomienda el tratamiento con vitamina E en niños en los que han fracasado las modificaciones del estilo de vida y que tienen NASH comprobada por biopsia⁽¹⁴⁾.

En caso de deficiencia de vitamina D, se recomienda su suplementación, ya que su déficit parece promover la NASH al acelerar la fibrogénesis hepática⁽¹⁵⁾.

Ácidos grasos

Se ha propuesto el uso de ácidos grasos ω-3, docosahexaenoico (DHA) y el ácido eicosapentaenoico como tratamiento beneficioso para NAFLD. Estos ácidos grasos han demostrado: actividad antiinflamatoria, reducción de la esteatosis hepática (ecográfica e histológica en el caso de la DHA), así como una mejor sensibilidad a la insulina^(7,12).

Probióticos

Los probióticos del género Bifidobacterium y Lactobacillus GG son tratamientos potenciales para la NAFLD pediátrica⁽⁷⁾. Estas cepas: modulan la microbiota intestinal, revierten las alteraciones de la barrera intestinal, reducen la inflamación hepática, mejoran el metabolismo de los lípidos y, lo más importante, aumentan la producción de ciertas hormonas intestinales anorexigenas. Además, reducen de forma significativa los niveles de ALT y de anticuerpos antipeptidoglucano con un perfil de seguridad y tolerabilidad óptimo.

VSL#3 (compuesto formado por cepas pertenecientes a los géneros bifidobacterium, lactobacillus, streptococcus) ha demostrado reducir significativamente la esteatosis ecográfica y disminuir el IMC sin modificar los niveles de ALT, a los 4 meses de suplementación^(6,12).

Terapia farmacológica

Los tratamientos farmacológicos actualmente disponibles en NAFLD pediátrico están dirigidos principalmente a:

• Reducir el peso corporal. Indicados en niños de muy alto riesgo (IMC>p99 en su primera evaluación y niños con un IMC menor que no cambiaron su estilo de vida durante un período de, al menos, 6 meses). El único producto actualmente aprobado por la FDA para el tratamiento de la obesidad pediatría es orlistat.Inhibidor de la lipasa endoluminal. Aprobado en mayores de 12 años. Los efectos secundarios derivados de su uso son la presencia de calambres abdominales y flatulencia. Además, puede provocar enfermedad renal crónica, debido a hiperoxaluria secundaria, por lo que se recomienda en estos pacientes, seguir una dieta baja en oxalato y alta en calcio, así como una abundante ingesta de agua diaria⁽⁷⁾.

• Prevenir/revertir la esteatosis hepática y fibrosis. Incluye: sensibilizadores de insulina, antioxidantes y agentes hepatoprotectores. Su eficacia sigue siendo controvertida, tanto en adultos como en niños.

- Metformina: sensibilizador de insulina que puede mejorar el control de peso. No ha demostrado ser superior al placebo ni producir cambios significativos en los niveles de ALT, ni en el grado de esteatosis hepática (ecográfica e histológica)^(6,14).

- Cisteamina: producto del catabolismo de la coenzima A. Tiene propiedades antioxidantes y un efecto sensibilizador a la insulina al regular los niveles de adiponectina. Reduce los niveles de ALT y AST sin modificar el IMC^(6,16).

- Silibinina: produce una mejora de las enzimas hepáticas, la resistencia a la insulina y la histología hepática.

- Pentoxifilina: inhibidor de la fosfodiesterasa que aumenta el AMP cíclico y disminuye la transcripción del gen TNF-α . Mejora los hallazgos histológicos en adultos con NASH⁽⁷⁾.

- Ácido obeticólico: mejora las características histológicas de inflamación hepática y fibrosis en adultos con NASH.

- Hormona de crecimiento: existe evidencia de que la terapia de reemplazo de la hormona de crecimiento (GH) mejora los niveles de enzimas hepáticas y la histología hepática en pacientes que padecen deficiencia adquirida de GH y NASH⁽⁷⁾.

- Ácido ursodesoxicólico: no parece ser efectivo para la reducción de los niveles de aminotransferasa y la resolución de las características ecográficas del hígado graso.

• Reducir la hipercolesterolemia:

- Ezetimiba: inhibe selectivamente la absorción de colesterol del intestino delgado. Los estudios en NAFLD han demostrado una mejora en la histología hepática, pero con empeoramiento o ningún efecto sobre la sensibilidad a la insulina y los niveles de HbA1c⁽⁷⁾. Estudios recientes sobre su seguridad y efectividad en pacientes adultos, muestran resultados prometedores cuando se usa en combinación con estatinas.

Tratamiento quirúrgico

La evidencia actual en adultos, sugiere que la cirugía bariátrica disminuirá el grado de esteatosis, la inflamación hepática y la fibrosis, aunque actualmente la NAFLD no es una indicación para la misma⁽⁶⁾. En la población pediátrica, los criterios de selección para la cirugía bariátrica deben estandarizarse y los datos disponibles son escasos⁽⁷⁾.

Pronóstico y seguimiento

Menos de la mitad de los pacientes con NAFLD se estabilizan y menos de una cuarta parte mejoran su IMC.

Se han identificado amplias variaciones y discrepancias en el seguimiento de estos pacientes, lo que sugiere que algunos pacientes reciben una atención de mala calidad⁽¹⁷⁾. No existe evidencia que respalde la realización de ecografía abdominal repetida para evaluar la progresión de la esteatosis hepática. Tampoco respecto a la frecuencia óptima de repetir las pruebas de laboratorio, aunque habitualmente se recomienda realizar control clínico anual y pruebas de función hepática cada dos años en niños mayores de 10 años con sobrepeso (IMC P85- 94) y factores de riesgo; y en pacientes obesos (IMC P>95), independientemente de la existencia de factores de riesgo^(2,17). Se derivará a un gastroenterólogo, si los niveles de ALT o AST son 2 veces el valor normal.

Además, se recomienda una valoración multidisciplinar para tratar las comorbilidades y vacunar frente al virus de la hepatitis A y B a estos pacientes^(17,18).

Conclusiones

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) está infradiagnosticada en niños. Su reconocimiento se basa en la detección de esteatosis hepática ecográfica, combinado con la presencia de factores de riesgo (principalmente obesidad central/sobrepeso), aumento de transaminasas y la exclusión de otras enfermedades hepáticas. En la actualidad, la biopsia hepática sigue siendo el estándar de referencia para el diagnóstico de NAFLD, pero tiene limitaciones importantes, incluido su carácter invasivo, su coste y el posible error de muestreo. Se han desarrollado algunos marcadores sustitutivos no invasivos destinados a evaluar el grado de esteatosis, inflamación y fibrosis, y el riesgo de progresión a enfermedad hepática terminal, como: RMN, pruebas de función hepática y marcadores séricos de fibrosis hepática. Tal desarrollo podría representar una alternativa válida a la biopsia hepática en la evaluación inicial y durante el seguimiento, y debería facilitar el tratamiento médico individualizado. El tratamiento debe abordar no solo la enfermedad hepática en sí, sino también todo el espectro de comorbilidades, para mejorar la supervivencia general y la calidad de vida de estos pacientes. Dado que la modificación del estilo de vida es fundamental para el manejo de NAFLD, es esencial que se comuniquen estrategias efectivas a los pacientes y sus familias, incorporando recomendaciones específicas de nutrición y actividad física basadas en la evidencia. En la actualidad, no hay pruebas suficientes de alta calidad para priorizar un enfoque único en el manejo efectivo de la NAFLD pediátrica. Los probióticos y los ácidos grasos ω-3 pueden mejorar la progresión de la enfermedad. Datos recientes han sugerido que la vitamina E puede ser una posible opción de tratamiento en pacientes con NASH comprobada por biopsia, o que presentan un cumplimiento deficiente de las recomendaciones de estilo de vida. La mejora de la comprensión de la patogénesis a través de estudios genéticos y familiares, es un desafío para el futuro cercano. Las técnicas recientemente desarrolladas en el campo de la proteómica, pueden ayudarnos a identificar criterios validados en la selección de niños que deberían someterse a una evaluación más extensa.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio del autor.

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17.*** Mouzaki M, Ling SC, Schreiber RA, Kamath BM. Management of pediatric nonalcoholic fatty liver disease by academic hepatologists in Canada: A nationwide survey. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017; 65: 380-3.

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Bibliografía recomendada

– Ferguson AE, Xanthakos SA, Siegel RM. Challenges in screening for pediatric nonalcoholic fatty liver disease. Clin Pediatr (Phila). 2018; 57: 558-62.

Artículo que profundiza en las pruebas de detección de NAFLD.

- Mouzaki M, Ling SC, Schreiber RA, Kamath BM. Management of pediatric nonalcoholic fatty liver disease by academic hepatologists in Canada: A nationwide survey. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017; 65: 380-3.

Interesante artículo que proporciona directrices sobre el seguimiento de pacientes con NAFLD.

- Vajro P, Lenta S, Socha P, Dhawan A, McKiernan P, Baumann U, et al. Diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease in children and adolescents: position paper of the ESPGHAN Hepatology Committee. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012; 54: 700-13.

Interesante artículo de revisión, en el que se realiza una completa y estupenda revisión del diagnóstico de la NAFLD.

- Nobili V, Alkhouri N, Alisi A, Della Corte C, Fitzpatrick E, Raponi M, et al. Nonalcoholic fatty liver disease: a challenge for pediatricians. JAMA Pediatr. 2015; 169: 170-6.

Artículo de revisión que presta especial atención a los posibles biomarcadores no invasivos de NAFLD.

- Clemente MG, Mandato C, Poeta M, Vajro P. Pediatric non-alcoholic fatty liver disease: Recent solutions, unresolved issu­es, and future research directions. World J Gastroenterol. 2016; 28: 8078-93.

Excelente revisión que profundiza en la terapia farmacológica de la NAFLD.

- Gibson PS, Lang S, Dhawan A, Fitzpatrick E, Blumfield ML, Truby H, et al. Systematic review: nutrition and physical activity in the management of paediatric nonalcoholic fatty liver disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017; 65: 141-9.

Revisión que destaca las intervenciones nutricionales y la actividad física en la NAFLD.

 

Caso clínico

Niño de 11 años sin antecedentes de interés que presenta cuadro de dolor abdominal difuso de 4 meses de evolución. El dolor no interfiere en sus actividades habituales. No presenta vómitos ni cambios en el ritmo deposicional. Antecedentes familiares:Madre: 38 años. Obesidad e HTA. Padre: 39 años. Hipercolesterolemia. Abuelo materno: IAM. Exploración física: Peso: 49,8 kg; talla: 142 cm; IMC: 24,7 (p>99). Buen estado general. Estrías blanquecinas en región lumbar, pigmentación marronácea en axilas y cuello. No adenopatías palpables. No exantemas. Auscultación cardiopulmonar: normal. Abdomen: exploración dificultada por la presencia de abundante tejido adiposo, pero impresiona blando, depresible, no distendido. No se palpan visceromegalias. No signos de irritación peritoneal. Pruebas complementarias: Hemograma: 5,340 leucocitos (fórmula normal); Hb: 14,4 g/dl; plaquetas: 332.000; bioquímica: AST: 42 UI/L; ALT: 35 UI/L; GGT: 8 UI/L; BT: 0,8 mg/dl; colesterol total: 200 mg/dl; HDLc: 60 mg/dl; LDLc: 140 mg/dl; triglicéridos: 145 mg/dl; TSH y T4: normales; ferritina: 50 ng/ml; glucosa: 102 mg/dl; insulina: 15,05 mUI/ml; HOMA: 3,79; iones normales.

 

 

Temas de FC

L. Hierro Llanillo, G. Muñoz Bartolo

Servicio de Hepatología Pediátrica. Hospital Infantil Universitario La Paz, Madrid

Resumen Las enfermedades primarias del hígado son patologías raras. En las hepatopatías colestáticas es necesario: soporte nutricional, vitaminas, profilaxis y tratamiento de infecciones. Las colestasis iniciadas en el periodo neonatal, en una elevada proporción, requieren trasplante hepático en edad infantil. La hepatitis autoinmune y la enfermedad de Wilson son el prototipo de enfermedad hepática con tratamiento médico eficaz, para lo que requieren apoyo y vigilancia para el buen cumplimiento. La elevada supervivencia del paciente y del injerto tras el trasplante hepático han motivado un interés creciente por el pronóstico a largo plazo y la calidad de vida. Los esfuerzos actuales van dirigidos a minimizar las complicaciones a largo plazo, manteniendo la función del injerto normal. Muchas de las complicaciones están relacionadas con la medicación inmunosupresora que reciben estos pacientes. El conocimiento de este tratamiento y de los posibles problemas después del trasplante, ayuda a su correcto manejo. Es importante la colaboración multidisciplinar.

 

Abstract Primary diseases of the liver are rare entities. Cholestatic children need nutritional support, vitamins, prevention and treatment of infections. A high proportion of the cholestatic diseases of neonatal onset will require liver transplantation at an early age. Autoimmune hepatitis and Wilson are the prototypes of liver diseases with an effective treatment, for which they need continuous support for compliance. The high patient and graft survival rates after liver transplantation have motivated a growing interest in the long-term prognosis and quality of life. The current objective is to minimize long-term complications while a normal graft function is warranted. Many of the complications are immunosuppression-related. The knowledge of immunosuppression treatment and of the potential problems after liver transplantation helps its correct management. Multidisciplinary approach is needed.

 

Palabras clave: Colestasis neonatal; Hepatitis autoinmune; Enfermedad de Wilson; Trasplante hepático; Tacrolimus..

Key words: Infant cholestasis; Autoimmune hepatitis; Wilson´s disease; Liver transplantation; Tacrolimus.

Pediatr Integral 2020; XXIV(1): 47 –55

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Seguimiento del niño con hepatopatía crónica y trasplante

Seguimiento en niños con hepatopatía crónica

Las hepatopatías crónicas son un gran número de entidades. En una sociedad pueden predominar enfermedades adquiridas, como las hepatitis infecciosas y la hepatopatía relacionada con obesidad. En este capítulo solo se considerarán las hepatopatías primarias.

La enfermedad más frecuente es la atresia biliar, que afecta a 1 de cada 18.000 recién nacidos. El síndrome de Alagille es la colestasis intrahepática más frecuente (1 por 30.000-70.000). Las colestasis intrahepáticas familiares afectan a 1 por 200.000 niños. La enfermedad de Wilson tiene una incidencia de 1 por 30.000. La hepatitis autoinmune ocurre en 1,6-3 por 100.000.

Atresia biliar

La causa es desconocida. Hay una inflamación hepática y biliar perinatal que causa fibrosis de la vía biliar extrahepática con obstrucción completa. Los niños tienen: ictericia, coluria y deposiciones de color blanquecino o amarillo muy pálido (acolia), sin afectar a su estado general en el primer mes de vida. Después habrá esplenomegalia y hepatomegalia de consistencia aumentada.

Diagnóstico y tratamiento quirúrgico

Todos los recién nacidos con ictericia persistente a las 2-3 semanas, deben ser evaluados con analítica. Las heces deben ser visualizadas.

Dado que el pronóstico está influido por la edad de detección, es importante recordar que todo niño con ictericia persistente más de 2-3 semanas, debe ser estudiado (una hepatopatía sería evidenciada por aumento de bilirrubina directa mayor de 1 mg/dl) y es siempre necesaria la observación directa del color de las heces, la descripción hecha por la familia no es fiable⁽¹⁾. La detección precoz permite derivar al paciente a un centro de referencia, para diagnóstico diferencial y tratamiento.

La combinación de peso normal al nacimiento, acolia, GGT elevada (>300 UI/L) y ausencia de insuficiencia hepática (coagulación normal o normalizada con vitamina K), son predictivos (90%) de atresia biliar⁽²⁾.

La confirmación se realiza con colangiografía en laparoscopia o laparotomía, Se realizará una porto-enterostomía (técnica de Kasai) que consiste en la disección y extirpación del remanente fibroso biliar a nivel del hilio hepático, sección a nivel del hilio (placa ductal) y conexión a esa zona de una asa yeyunal (Y de Roux), que permita el drenaje de bilis desde los pequeños conductos biliares de la placa ductal. Esta cirugía pretende solucionar el componente obstructivo que existe en la enfermedad. No obstante, la enfermedad afecta también al hígado y ello determina la evolución.

La recuperación del flujo biliar tras la porto-enteroanastomosis de Kasai, se asocia a una supervivencia sin trasplante durante los siguientes años.

La edad inferior a 45 días se acompaña de mejor tasa de recuperación de flujo biliar, comparado con niños operados a edad superior⁽³⁾

Plan de seguimiento de un paciente con atresia biliar

En los primeros 3 meses postKasai, se observa el efecto de la cirugía. El óptimo es la ausencia de ictericia y bilirrubina total <2 mg/dl.

En algunos niños, la desaparición de la ictericia sucede en el primer mes, pero debido a que la cirugía acompaña un riesgo de infección del hígado y hay diferentes grados de afectación previa del hígado, es necesario dar un margen de 3 meses para una conclusión de eficacia. El estado óptimo, ausencia de ictericia y bilirrubina sérica total <2 mg/dl, se obtiene en un 40-50% de los operados. Otros niños tienen una recuperación parcial, con heces coloreadas, pero bilirrubina elevada. La persistencia de ictericia franca con bilirrubina total >6 mg/dl identifica al grupo que deben ser cuidados especialmente, por riesgo de progresión a muy corto plazo, a complicaciones de hipertensión portal e insuficiencia hepática⁽⁴⁾. En ausencia de trasplante, el fallecimiento ocurrirá entre los 9 y 18 meses.

El tratamiento postKasai con esteroide oral 1-6 meses o con inmuno­globulina iv se ha demostrado ineficaz. Actualmente, está en ensayo la administración de acetilcisteina iv⁽⁵⁾.

A partir del 3er mes postKasai, debe ser indicado trasplante hepático en los pacientes que no han restablecido flujo biliar.

Los niños con restablecimiento parcial siguen un control estrecho, y la observación de: infecciones repetidas, dilataciones biliares focales, malnutrición o progresión de signos de hipertensión portal, son los criterios para indicar trasplante. Los niños con buen restablecimiento de flujo biliar son heterogéneos en sus datos clínicos (colangitis, progresión de esplenomegalia), pero aproximadamente la mitad de ellos son supervivientes a largo plazo, con leves signos de hipertensión portal y casi normalidad bioquímica.

Tratamiento médico

Incluye un control estrecho del estado nutricional, indicando una fórmula láctea (exclusiva o complementaria de lactancia materna) con grasa en forma de triglicéridos de cadena media (MCT), suplementos calóricos [dextrinomaltosa (DMT) antes de los 3 meses, después cereales] y no se modifica la diversificación de alimentos, Puede ser necesario aportar nutrientes por SNG (sonda nasogástrica). Todos requieren suplementos de vitaminas liposolubles (Tabla I).

Las pautas de cuidado incluyen la administración de ursodeoxicólico (15 mg/kg/día) para favorecer el flujo biliar y como protector hepático, pero esta medicación debe ser retirada si no se ha logrado restablecer secreción biliar.

Los antibióticos orales (amoxicilina o cotrimoxazol), a dosis de tratamiento, son administrados 3 a 12 meses postKasai, como prevención de colangitis.

Complicaciones

Un empeoramiento de la hepatopatía asociado a fiebre, justifica la consulta o derivación al centro de referencia.

La aparición de colangitis se sospecha por fiebre y empeoramiento de valores de bilirrubina o de AST/ALT/GGT. En un contexto de infección ORL o digestiva, podría ser manejado inicialmente con conversión a amoxi-clavulánico o cefuroxima axetilo, o cefixima, pues cualquier infección puede aumentar la disfunción hepática. En caso de progresión o sospecha de infección primaria en hígado, el paciente debe ser hospitalizado y tratado con antibióticos por vía intravenosa (cefotaxima o piperacilina tazobactam, como primera indicación).

La hipertensión portal causa ascitis en niños, con ausencia de restablecimiento de flujo biliar, a partir de los 6 meses de edad. Acompaña hipoalbuminemia por insuficiente síntesis. Se indica espironolactona oral (4 mg/kg/día). Si persiste o progresa, se asocia albúmina iv y diuréticos más potentes (furosemida) y terlipresina.

Hay riesgo de hemorragia digestiva por medicación gastroerosiva, que debe ser siempre evitada (para fiebre o dolor, se recomienda metamizol).

En estadios de hepatopatía avanzada, se asocia ranitidina oral. La profilaxis primaria de hemorragia (ligadura de varices o propranolol) no está indicada de forma general, ya que en niños pequeños, no es posible, por el calibre de los endoscopios, efectuar ligadura de varices, y la medicación con propranolol favorecería hipotensión en sangrado. Sin embargo, algunos centros realizan profilaxis primaria⁽⁶⁾. Si se produce hemorragia, está indicado realizar profilaxis secundaria [esclerosis de varices y colocación de TIPs (transjugular intrahepatic portosystemic shunt)] y aportar hemoderivados (plasma, plaquetas), según la analítica del paciente. Los niños con atresia que sobreviven a largo plazo sin ictericia, pero con signos de hipertensión portal, pueden beneficiarse de profilaxis primaria de hemorragia (ligadura o propranolol), tras una valoración endoscópica del riesgo. El trasplante hepático es la indicación terapéutica para la hipertensión portal severa de los niños con atresia que sobreviven a largo plazo.

Colestasis intrahepática (síndrome de Alagille -SA-) y colestasis intrahepática familiar progresiva (CIFP)

La hepatopatía del síndrome de Alagille es debida a un desarrollo embrionario alterado en los conductos biliares intrahepáticos. Las colestasis intrahepáticas familiares progresivas son debidas a un defecto genético en el proceso de secreción canalicular (transportador, membrana, unión intercelular).

El síndrome de Alagille (mutación en 1 alelo, genes JAG1 o NOTCH2) causa colestasis y asocia: peso bajo al nacer, características faciales, soplo sistólico por hipoplasia de arterias pulmonares o alteraciones renales (hipoplasia). Presentan AST/ALT y GGT elevadas, y una cifra de colesterol alta, a veces, con xantomas (Fig. 1).

Causa prurito intenso y refractario, desde los 4-7 meses de vida⁽⁷⁾.

Las CIFP son entidades raras de colestasis con prurito, en las que existe un defecto genético (autosómico recesivo). La forma más frecuente afecta al transportador de ácidos biliares (BSEP) en la membrana canalicular⁽⁸⁾.

Pronóstico

La intensidad de los síntomas colestáticos, prurito y mal crecimiento determinan la indicación del trasplante hepático (a edad 1-5 años en su mayoría), antes de que en el curso natural ocurra cirrosis y sus complicaciones. Un 70% de síndrome de Alagille y un 80% de CIFP lo requieren en edad pediátrica,

Tratamiento médico

El tratamiento de sostén es esencial para evitar deficiencias de vitaminas liposolubles, requieren generalmente dosis elevadas y vitamina E especial (tocofersolan)⁽⁹⁾. El apoyo nutricional, semejante al descrito en atresia biliar, es imprescindible. No requieren profilaxis de colangitis, pero se benefician del uso de antibióticos en las infecciones intercurrentes, que causan aumento del prurito. Los niños con síndrome de Alagille tienen predisposición a otitis recurrentes.

La medicación empleada para la colestasis y el prurito incluye: ácido ursodeoxicólico (15 mg/kg/día), fenobarbital (3 mg/kg/día) y dosis a demanda de antihistamínico (Tabla II).

Los fibratos, resincolesteramina, rifampicina y sertralina pueden ser usados, pero conllevan riesgos⁽¹⁰⁾. Hay fármacos en investigación (maralixibat) inhibidores de la reabsorción de ácidos biliares en el íleon distal⁽¹¹⁾. En CIFP por defecto de FIC1 y SA, puede desaparecer el prurito con pérdida neta de bilis, realizando una derivación biliar externa parcial con interposición de un segmento de intestino entre la vesícula y el exterior (estoma en abdomen).

Hepatitis autoinmune (HAI) y enfermedad de Wilson (EW)

La hepatitis autoinmune y la enfermedad de Wilson son susceptibles de tratamiento eficaz, que debe ser continuado en el tiempo. El diagnóstico en niños o adolescentes con aminotransferasas elevadas, facilita su recuperación completa.

Presentación clínica

Muchos (60% HAI y 85% EW) son diagnosticados en nuestro medio, con un correcto proceso de estudio (determinación de autoanticuerpos y de ceruloplasmina) a partir de la detección de alteración de AST/ALT en un chequeo por síntomas no específicos. La detección en estadio temprano, permite la respuesta al tratamiento específico de cada enfermedad.

Un 40% de HAI y un 15% de EW se diagnostican sintomáticos, con ictericia y grave alteración funcional. La mitad de ellos serán reversibles con tratamiento.

Tratamiento

En HAI, el tratamiento de elección son: esteroides (inicial 2 mg/kg/día máximo 60 mg/día) y azatioprina (1 mg/kg/día)⁽¹²⁾. En intolerancia a azatioprina (citopenia o vómitos) o falta de respuesta, se indica cambio a micofenolato o tacrolimus⁽¹³⁾. Se define remisión a la obtención de bioquímica hepática e IgG normales. La guía para la medicación continuada es el mantenimiento de remisión con los mínimos efectos adversos. El descenso de esteroide debe ser gradual e individualizado, comprobando el mantenimiento de la remisión.

La educación del paciente con HAI y su familia es necesaria para evitar la excesiva ganancia de peso inicial, precisan vigilancia de la ingesta y fomento del ejercicio físico.

Los niños con EW tardan aproximadamente un año en normalizar las alteraciones analíticas hepáticas bajo tratamiento, después deben continuar normales si lo cumplen adecuadamente. La elección es penicilamina o acetato de zinc, según la intensidad de la alteración inicial⁽¹⁴⁾. La dificultad del tratamiento es la necesidad de ayuno, 1 hora antes y 1 hora después de tomar el medicamento. La dieta se restringe indefinidamente en los alimentos con alto contenido de cobre (chocolate, frutos secos, setas y foie).

Seguimiento del trasplante hepático pediátrico

El desarrollo de los fármacos inmunosupresores, el avance de las técnicas quirúrgicas y de los cuidados médicos ha permitido alcanzar una elevada supervivencia, tanto del paciente como del injerto tras el trasplante hepático, en sus diferentes indicaciones (Fig. 2).

La supervivencia del paciente es superior al 90% al año y al 85% a los 10 años(15) Los esfuerzos actuales van dirigidos, no solo a preservar la función del injerto y la supervivencia del paciente, sino a minimizar las complicaciones a largo plazo, algunas de ellas derivadas del uso de inmunosupresores.

Los excelentes resultados (Fig. 3) han motivado un creciente interés por la calidad de vida.

La colaboración conjunta con los pediatras de Atención Primaria es muy importante. A continuación, se exponen algunas de las complicaciones que pueden ocurrir en el seguimiento y recomendaciones de interés. El esquema de revisiones se resume en las tablas III y IV.

 

Aspectos quirúrgicos relevantes. Profilaxis de trombosis vascular. Complicaciones biliares
y vasculares a largo plazo

El trasplante hepático pediátrico tiene unas peculiaridades técnicas que lo diferencian del de adultos(16).

El injerto puede proceder de donante vivo o cadáver (entero o reducido). La anastomosis biliar habitual en niños es la hepaticoyeyunostomía en Y Roux. Las anastomosis vasculares son difíciles y exigen una gran experiencia del equipo quirúrgico. Las trombosis de la arteria hepática y de la vena porta, poco frecuentes, pueden requerir retrasplante hepático urgente.

• Complicaciones vasculares a largo plazo. La estenosis de la anastomosis portal puede requerir angioplastia mediante portografía directa.

• Complicaciones biliares a largo plazo. Complicación frecuente del trasplante de donante vivo. La estenosis biliar afecta al 5-25% de los trasplantes pediátricos⁽¹⁷⁾. Las manifestaciones habituales son disfunción del injerto con GGT elevada o colangitis recurrentes⁽¹⁸⁾. Las estenosis pueden ser de la anastomosis biliodigestiva o estenosis más difusas secundarias a patología isquémica arterial; las primeras responden mejor a los procedimientos de dilatación con balón mediante colangiografía transparietohepática. Algunos de los pacientes con estenosis biliar no resuelta y riesgo de colangitis precisan antibioterapia oral prolongada.

• Posibilidad de obstrucción intestinal por bridas. Estos pacientes tienen riesgo de desarrollar obstrucción intestinal por bridas, cursa con vómitos. Puede requerir cirugía. Es importante asegurar adecuada hidratación iv.

Inmunosupresión. Fármacos empleados. Interacciones farmacológicas. Situaciones que pueden modificar los niveles. Profilaxis de insuficiencia suprarrenal

Los esquemas más habituales a largo plazo incluyen tacrolimus (inhibidor de calcineurina) con o sin esteroide.

Las pautas no son iguales en los diversos centros. En caso de aparición de efectos adversos relacionados con tacrolimus, como alergia alimentaria grave o hipertrofia ventricular, se sustituye tacrolimus por ciclosporina. El nivel de inmunosupresión deseado es mayor en los primeros meses postrasplante; a largo plazo, el objetivo es mantener al paciente con la mínima inmunosupresión necesaria para mantener función hepática normal, reduciendo los efectos secundarios. Los inhibidores de calcineurina se asocian con desarrollo de insuficiencia renal a largo plazo. En los pacientes con mayor riesgo de insuficiencia renal, se puede asociar otro inmunosupresor (mofetilmicofenolato), con el fin de reducir el nivel de tacrolimus. El sirolimus es otro inmunosupresor usado solo en pacientes seleccionados.

Presentaciones, forma de administración, monitorización, interacciones farmacológicas

Existen diferentes formas de presentación de tacrolimus; debe tomarse siempre respetando ayuno, 1 hora antes y 1 hora después. En niños pequeños, se utiliza la presentación en granulado para suspensión oral (Modigraf? sobres), cada 12 horas. En pacientes que son capaces de deglutir cápsulas, la presentación de liberación prolongada (Advagraf?) permite la administración en dosis única por la mañana, en ayunas, facilitando el cumplimiento terapéutico, especialmente en adolescentes. La dosificación se ajusta en función del nivel valle (extraído antes de la dosis) deseado, este objetivo de nivel cambia dependiendo del tiempo postrasplante y otros factores.

El ajuste de los inmunosupresores debe realizarse solo por los médicos especialistas encargados del manejo del paciente.

La ciclosporina (Sandimmun Neoral) se presenta en cápsulas y en solución pediátrica, se administra cada 12 horas. No precisa ayuno, se toma con comida. La dosificación se hace en función del nivel pico deseado, extraído a las 2 horas de la administración.

El corticoide se administra en dosis matutina única diaria o en días alternos (dependiendo del momento del trasplante).

Interacciones farmacológicas que modifican los niveles

Los inhibidores de calcineurina (tacrolimus y ciclosporina) son metabolizados por el citocromo P-450 en el hígado^(19,20).

Algunos fármacos de uso frecuente, como macrólidos (azitromicina, eritromicina y claritromicina) o antifúngicos (fluconazol, itraconazol, ketoconazol) inhiben el citocromo P450, generando un aumento importante de los niveles de tacrolimus y ciclosporina, que pueden alcanzar rango tóxico.

Por el contrario, los fármacos que inducen el citocromo P450, como: fenobarbital, fenitoína, carbamacepina, isoniacida o rifampicina, reducen los niveles de anticalcineurínicos, pudiendo favorecer rechazo del injerto. En la medida de lo posible, se recomienda evitar dichos fármacos. En el caso de que sea imprescindible su uso, se contactará con el Servicio de Trasplante Hepático para ajustar la dosis de inmunosupresión.

Otras situaciones frecuentes que pueden modificar los niveles

La diarrea provoca un incremento de la absorción intestinal de tacrolimus, con aumento de su nivel, lo que unido a la posible deshidratación, incrementa el riesgo de insuficiencia renal aguda. Es importante contactar con el Servicio de Trasplante Hepático para ajustar la dosis.

Los vómitos pueden provocar descenso del nivel de inmunosupresores.

Profilaxis de insuficiencia suprarrenal

Los pacientes que reciben corticoterapia mantenida tienen riesgo de insuficiencia suprarrenal en situaciones de estrés, como cirugías e infecciones graves. Es aconsejable aumentar la dosis de corticoide (triplicar la producción fisiológica de cortisol) y volver a la dosis previa en cuanto se solvente la situación de riesgo.

Rechazo agudo y crónico^(18,20)

El rechazo puede ser mediado por respuesta inmunológica celular o humoral. El rechazo agudo celular generalmente ocurre en los primeros días postrasplante, pero puede suceder en cualquier momento de la evolución, sobre todo, si hay incumplimiento terapéutico. Se manifiesta con disfunción hepática con GGT elevada. La confirmación es histológica. Responde bien al tratamiento con bolos de esteroides y aumento de inmunosupresión. El rechazo crónico ocurre en 5-10%, se caracteriza por: disfunción, la histología final es fibrosis, ductopenia y arteriopatía obliterativa. El manejo consiste en aumento o modificación de la inmunosupresión, asegurando el cumplimiento terapéutico. Es causa de pérdida del injerto y retrasplante. En los últimos años, se ha reconocido el rechazo mediado por anticuerpos⁽²⁰⁾ como causa de disfunción en el trasplante hepático.

Alteración renal

Los inhibidores de la calcineurina causan nefrotoxicidad, con disminución del filtrado glomerular y tubulopatía.

Existen otros factores implicados en el desarrollo de insuficiencia renal, como la patología renal preexistente (en: síndrome de Alagille, tirosinemia, nefrotoxicidad por quimioterapia en hepatoblastoma). Algunos pacientes reciben como tratamiento habitual, suplementos de bicarbonato o magnesio, y antihipertensivos. En cada revisión hospitalaria, se monitoriza la función renal y la tensión arterial.

Manejo práctico en Atención Primaria y Urgencias del problema renal

En los pacientes trasplantados hepáticos, es necesario evitar situaciones que pueden desencadenar insuficiencia renal aguda o agravar la disfunción renal preexistente.

Es importante garantizar una correcta hidratación y recordar que en estos niños, la exploración clínica no siempre se correlaciona con el grado de deshidratación; por ello, cuando presenten vómitos o diarrea, el manejo será más agresivo, con control de iones y gasometría e instauración de fluidoterapia iv, si no está garantizado un adecuado aporte oral.

En cuanto a los fármacos, los antiinflamatorios no esteroideos están contraindicados. Si es necesario el empleo de fármacos nefrotóxicos, se realizará con monitorización de niveles.

Infecciones⁽¹⁷⁾

Las infecciones tempranas, en el primer mes, están relacionadas con la cirugía y son de predominio bacteriano y fúngico. En el período comprendido entre el 1º y 6º mes postrasplante, debido al mayor grado de inmunosupresión requerido, son más frecuentes las infecciones por oportunistas como: Pneumocystis jirovecii, CMV, Epstein-Barr y por gérmenes adquiridos en la comunidad, que se pueden comportar con mayor agresividad que en niños sanos (rotavirus, virus sincitial respiratorio, influenza…). Los pacientes reciben profilaxis de infección por Pneumocystis durante 6-12 meses postrasplante con trimetroprín-sulfametoxazol. En caso de infección por virus Influenza, está indicado tratamiento con oseltamivir. Hay que recordar que el riesgo de gérmenes oportunistas reaparece si se requiere incremento importante de la inmunosupresión por rechazo. A partir del 6º mes, en el que desciende la inmunosupresión, se considera que el riesgo infeccioso, el tipo de infecciones y el manejo es similar al de los niños inmunocompetentes.

En pacientes con estenosis biliar que presentan clínica infecciosa sin foco, sobre todo, si se acompaña de disfunción del injerto, hay que pensar en la posibilidad de colangitis como causa del proceso.

Infecciones virales: CMV, Epstein-Barr (VEB) y varicela

Tanto el CMV como el VEB causan morbimortalidad en los pacientes con trasplante hepático y la infección puede ser primaria o por reactivación.

La infección por CMV⁽¹⁷⁾ presenta clínica variable, desde: infección asintomática a cuadro viral inespecífico, neumonía, síntomas gastrointestinales o hepatitis. Ha sido asociado también con: rechazo, infección fúngica y pérdida del injerto. El VEB tiene una gran importancia en el trasplante pediátrico, la infección puede cursar asintomática, como mononucleosis o desencadenar un síndrome linfoproliferativo (PTLD). Los pacientes reciben profilaxis inicial de infección por CMV y VEB con ganciclovir iv y, posteriormente, con valganciclovir oral (3-6 meses).

La varicela se trata con aciclovir oral. En caso de varicela complicada, es aconsejable el ingreso hospitalario.

Normas generales para los pacientes: correcta higiene de manos, evitar ingesta de frutas no peladas o verduras sin cocinar, y carne poco cocinada.

Síndrome linfoproliferativo (PTLD) y otros tumores

PTLD es una de las complicaciones más graves del trasplante hepático, la incidencia (6%) ha disminuido en los últimos años. PTLD precoz se relaciona con infección VEB, los factores de riesgo son la seronegatividad pretrasplante y el grado elevado de inmunosupresión.

La actual clasificación WHO 2017, divide PTLD en cuatro categorías: no destructivo, polimorfo, monomorfo y linfoma. La clínica es muy variada, se necesita un alto grado de sospecha.

Los datos de alarma son: cuadros de mononucleosis infecciosa, adenopatías, hipertrofia amigdalar con: clínica de obstrucción (ronquido), diarrea o fiebre prolongada, neumonitis, anorexia, pérdida de peso y hepatoesplenomegalia. La monitorización seriada de la carga viral del VEB permite disminuir la inmunosupresión cuando se observan cargas virales elevadas, dato que, en ocasiones, precede al desarrollo de PTLD. El tratamiento inicial de PTLD es la disminución o retirada de tacrolimus/ciclosporina, rituximab en casos más avanzados y quimioterapia en caso de linfomas.

Los trasplantados hepáticos tienen riesgo aumentado de otros tumores. Es importante la protección solar, por el riesgo aumentado de melanoma y otros cánceres en la piel.

Vacunación^(21,22)

Postrasplante no pueden recibir vacunas de gérmenes vivos atenuados; por tanto, no pueden recibir las vacunas: triple vírica, varicela, rotavirus, BCG, fiebre amarilla, fiebre tifoidea oral, polio oral y la vacuna influenza atenuada intranasal.

Se continuará con la inmunización comenzada pretrasplante a partir del 4º-6º mes postrasplante (incluso desde el 2º mes)⁽²⁰⁾. Anualmente en otoño, deben recibir la vacuna antigripal inactivada; se puede administrar a partir del mes postrasplante si coincide con epidemia de gripe. Es necesario asegurar protección frente al virus de hepatitis A y B, con revacunación si fuera necesario. Están indicadas las vacunas frente a: neumococo 13 v y 23 v, meningococo B, meningococo A, C, W, Y; así como, las vacunas frente a papiloma humano (también en varones). Pueden requerir dosis de refuerzo.

En los últimos años, debido a los brotes de sarampión y a las menores tasas de vacunación en algunos países, existe una preocupación creciente por la posibilidad de infección postrasplante⁽²²⁾. Los expertos están tratando de elaborar recomendaciones sobre la vacunación en función del grado de inmunosupresión.

Vacunación de los convivientes. Deben recibir la vacuna antigripal inactivada todos los años, se aconseja que los contactos no inmunes reciban la vacuna triple vírica y varicela. Si aparece exantema tras la vacunación frente a varicela, se debe evitar el contacto con el trasplantado hasta que desaparezca. Están contraindicadas en convivientes, la vacuna de la polio oral y la antitifoidea oral. Los hermanos pueden recibir vacunación frente a Rotavirus, pero extremando las medidas de higiene.

Alergia alimentaria de novo

Afecta aproximadamente al 15%, preferentemente niños menores de 2 años que reciben tacrolimus. Mejoran con el cambio a ciclosporina. Un pequeño porcentaje de trasplantados hepáticos desarrollan esofagitis eosinofílica. Es frecuente también la queilitis.

Crecimiento⁽¹⁰⁾, retraso puberal, obesidad

Después del trasplante, se produce “catch-up” de crecimiento, pero un 20% de los niños trasplantados tienen una talla final inferior al percentil 5. Los factores relacionados con la alteración del crecimiento son: peor estado nutricional pretrasplante, retraso de talla al trasplante, retrasplante, uso prolongado de esteroides y patología de base diferente a la atresia. Es frecuente el retraso puberal. La obesidad junto con la hiperlipidemia y la hipertensión, son factores de riesgo cardiovascular. Es necesario promover hábitos de vida saludables (dieta apropiada, ejercicio regular) en esta población de riesgo.

Adolescentes

Durante la adolescencia existe un alto riesgo de incumplimiento terapéutico que puede comprometer el injerto hepático.

En las revisiones, es necesario identificar factores de riesgo psicosociales y familiares. La simplificación del tratamiento (mínimo número de fármacos, inmunosupresores de liberación prolongada) y el uso de alarmas pueden facilitar el cumplimiento. Es conveniente incrementar la frecuencia de las revisiones en los casos de falta de adherencia y fomentar la colaboración familiar y el abordaje multidisciplinar. En esta etapa de la vida, se debe insistir en evitar ingesta de alcohol y empleo de drogas. Es importante alertar sobre el riesgo de enfermedades de transmisión sexual y de embarazo.

Las jóvenes que reciben mofetilmicofenolato deben ser informadas sobre la necesidad de emplear métodos anticonceptivos seguros por el riesgo de teratogenicidad.

El proceso de transición al Servicio de adultos requiere una estrecha colaboración entre los equipos infantil y de adultos.

Calidad de vida

Existen muchos factores implicados en la calidad de vida y los análisis, en este sentido, no son sencillos. En general, la calidad de vida postrasplante es similar a la de otras enfermedades crónicas e inferior a la de la población general. Es necesario identificar los factores que se pueden modificar para mejorar la calidad de vida.

Problemas dentales⁽²⁰⁾

Son frecuentes: caries, gingivitis y malposición dental. La ciclosporina causa hipertrofia gingival. Se recomiendan controles periódicos por odontólogos y profilaxis antibiótica en caso de manipulaciones invasivas.

Cometido del pediatra de Atención Primaria
en el seguimiento de niños con hepatopatía crónica
y trasplante hepático

El cometido del pediatra en Atención Primaria es la identificación de recién nacidos con colestasis. En niños con hepatopatía colestática, la función principal es: tratamiento antibiótico precoz de las infecciones, asegurar una correcta vacunación, evitar medicamentos que causen riesgo de hemorragia, apoyar la correcta alimentación y medicación de sostén. En el postrasplante, el papel del pediatra de Atención Primaria será, desde el punto de vista preventivo: asegurar la correcta vacunación del paciente y sus convivientes, reforzar las recomendaciones generales encaminadas a promover hábitos saludables (dieta adecuada, ejercicio regular, protección solar, educación sexual) e insistir en el cumplimiento terapéutico en adolescentes. Desde el punto de vista del tratamiento, su cometido será: la identificación de problemas que puedan requerir atención hospitalaria y el manejo de las infecciones habituales que no precisen tratamiento intravenoso. Es importante conocer las interacciones más frecuentes de la medicación inmunosupresora.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio del autor.

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Artículo de revisión, describe el proceso de cuidados e indicación de trasplante del niño con atresia biliar.

- Fanna M, Masson G, Capito C, Girard M, Guerin F, Hermeziu B, et al. Management of biliary atresia in France 1986 to 2015: long-term results. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2019; 69: 416-24.

Experiencia en Francia con 1.428 pacientes con atresia biliar. El 94% recibieron Kasai, el 6% no operados por detección demasiado tardía. La edad media de operación fue de 59 días, no hubo mejoría en la edad de detección a lo largo de 3 décadas. Un 39% de niños evolucionaron con bilirrubina normal después del Kasai. La supervivencia con hígado propio fue de 41% a los 5 años, 35% a los 10 años y 26% a los 20 años. En los operados en el primer mes de vida, la supervivencia con hígado propio fue de 38% a los 25 años.

La supervivencia de niños con atresia que recibieron trasplante hepático fue de 79% a los 28 años. En el periodo reciente, la supervivencia del trasplante fue mayor (87% a los 5 años). Con Kasai y trasplante, si es necesario, el pronóstico de supervivencia de niños con atresia biliar es de 87%.

- Bull LN, Thompson RJ. Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis. Clin Liver Dis. 2018; 22: 657-69.

Artículo de revisión actualizado de los diferentes tipos de cholestasis intrahepática familiar por defectos de: BSEP, FIC1, MDR3, TJP2, FXR y MYO5B.

- Kelly DA, Bucuvalas JC, Alonso EM, Karpen SJ, Allen U, Green M, et al. Long-Term medical management of the pediatric patient after liver transplantation: 2013 Practice guideline by the American Association for the study of liver diseases and the American Society of Transplantation. Liver Transpl. 2013; 19: 798-825.

Guía práctica extensa de recomendaciones clínicas de la Asociación Americana. Expone los problemas principales del trasplante hepático pediátrico, y las recomendaciones de seguimiento y manejo en cada uno de ellos.

- Hassan S, Ng VL, Aqul A. It takes a village: primary care of the pediatric liver transplant recipient. Curr Opin Pediatr. 2019; 31: 636-44.

Artículo que expone, de forma concisa, aspectos de la inmunosupresión y complicaciones postrasplante.

- Kerkar N, Lakhole A. Pediatric liver transplantation: a North American perspective. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2016; 10: 949-59.

Artículo en el que se abordan las indicaciones del trasplante y las complicaciones después del trasplante hepático, aportando una idea clara global.

 

Caso clínico

Primera consulta postrasplante en Atención Primaria de una paciente de 14 meses trasplantada hace 6 meses. La madre tiene varias dudas en relación con las vacunas de la paciente y su entorno. En la casa conviven la paciente, dos hermanos y los padres, todos ellos sanos. Proceden de Ecuador, pero los hijos han nacido aquí y han recibido el esquema vacunal español.

 

Temas de FC

C. Díaz Fernández*, M.D. Ponce Dorrego**

*Jefe de Servicio. Servicio de Hepatología y Trasplante Hepático Pediátrico. **Médico Adjunto de Servicio de Radiología. Hospital Universitario Infantil La Paz. Madrid

 

Resumen La colelitiasis o litiasis biliar es una patología infrecuente en la edad pediátrica; aunque, con los avances tecnológicos, su diagnóstico se ha incrementado exponencialmente. Cursa de manera asintomática en un elevado porcentaje de casos (ocasionalmente, no se diagnostica hasta la edad adulta); pero, en ciertas circunstancias, la falta de diagnóstico y tratamiento adecuado pueden originar morbilidad. Aproximadamente, un 40% de casos en la infancia son de origen idiopático. El aumento de su prevalencia, en la actualidad, se justifica por: 1) la amplia y frecuente utilización de la ecografía como método diagnóstico; 2) la mayor supervivencia y seguimiento de niños con patologías graves en edades tempranas de la vida que obligan a situaciones de ayuno o nutrición parenteral prolongada; y 3) la realización de tratamientos alternativos, como el trasplante hepático. A diferencia del adulto, en el niño predominan los cálculos de tipo pigmentario, con bilirrubina y carbonato cálcico en su composición. La colelitiasis asintomática, descubierta por hallazgo casual, si no existen factores de riesgo, no requiere en principio tratamiento, aunque sí revisiones periódicas. En pacientes con síntomas o factores de riesgo, el tratamiento de elección es la colecistectomía programada, con el fin de evitar complicaciones

 

Abstract Cholelithiasis in children is not a frequent illness although deals without symptoms in an elevated number of cases; That`s why, sometimes, may not be diagnostic till adulthood. Approximately 40% of the cases in childhood is idiopathic. Actually exists increment of its prevalency because of: 1) the use of ultrasonogram as a diagnosis method; 2) a higher survival and monitoring of children with serious pathologies in the earlier years of life which force to fast or parenteral nutrition. 3) the more frequent use of alternative treatments like liver transplantation. A difference with adult is that in children are more common pigmented gallstone. Asymptomatic cholelithiasis, discovered by casual discovery, if we don ́t have risk factors, they don ́t required treatment, just periodic reviews. In patients with symptoms or risk factors, treatment of election is programmed cholecystectomy, to avoid complications

 

Palabras clave: Colelitiasis; Coledocolitiasis; Colecistitis; Colangitis; Colecistectomía

Key words: Cholelithiasis; Choledocholithiasis; Cholecystitis; Cholangitis; Cholecystectomy

 

Pediatr Integral 2015; XIX (3): 214-223

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Colelitiasis

 

Introducción

La litiasis biliar se define como la formación y/o presencia de cálculos en la luz de la vía biliar intra o extrahepática. Puede originar problemas de obstrucción al flujo biliar, infección de la vía biliar o pancreatitis (impactación del cálculo en esfínter de Oddi). Excepcionalmente, puede existir perforación con la consiguiente peritonitis biliar.

Se acompaña de colecistitis aguda en menos de un 10% de casos; un 70% pueden presentar algún signo de colecistitis crónica y en, aproximadamente, un 20% de pacientes, la vesícula es normal.

Los cálculos asientan, preferentemente, en vesícula o colédoco. Excepcionalmente, obstruyen el cístico o la vía biliar intra o extrahepática. En pacientes intervenidos con sospecha de apendicitis, si el apéndice es normal, debe explorarse siempre la vesícula y la vía biliar. En trasplantados de hígado, pueden formarse cálculos dentro de la vía biliar intrahepática.

Incidencia y prevalencia

Una evidente mejora en los métodos de diagnóstico (ecografía, RMN, etc.) condiciona, actualmente, un aumento de la prevalencia relacionada, además, con la mayor supervivencia de patologías graves, diagnosticadas y tratadas en los primeros meses de vida. La incidencia varía considerablemente según la zona geográfica^(1,2); en nuestra área, en población infantil sana y asintomática, se sitúa en torno al 0,13-0,22%. En los últimos años, la incidencia se ha incrementado, debido a un mayor índice de sospecha por la mayor supervivencia de niños con patologías graves que predisponen a la formación de cálculos⁽³⁾.

Aparecen a cualquier edad, incluso en el periodo fetal. En los primeros años de vida, puede afectar a ambos sexos por igual; en adolescentes y adultos, existe un claro predominio del sexo femenino.

Entre los factores de riesgo, se incluyen: patologías graves, como cirugía cardiaca o abdominal importante (enterocolitis necrotizante, síndrome de intestino corto), grandes prematuros, colestasis crónicas, trasplante de órganos, etc.; y patologías que obligan, en ocasiones, a ayuno y alimentación parenteral prolongada, factores predisponentes para la formación de cálculos⁽⁴⁾.

La propia fisiopatología de algunas colestasis genéticas, enfermedades hematológicas o alteraciones de la vía biliar en pacientes trasplantados, favorecen la formación de cálculos. Fármacos como cefalosporinas de tercera generación y furosemida se asocian también a la formación de barro biliar^(5-7).

En la tabla I, podemos ver la incidencia, por grupos de edad, de una serie de 693 pacientes en porcentajes y según patologías⁽²⁾.

Etiopatogenia

Diferentes factores étnicos, genéticos y ambientales (infección, colestasis, alimentación, etc.) pueden favorecer la formación de bilis litógena.

Los cálculos biliares están formados por material amorfo o cristalino precipitado en la bilis. Se clasifican, según su composición, en cálculos de colesterol y cálculos pigmentarios negros o pardos (Fig. 1).

 

• Los cálculos de colesterol están constituidos por cristales de colesterol (>50%) unidos por una matriz glicoproteica. Pueden tener mínimas cantidades de bilirrubina no conjugada y fosfato cálcico, su color es blanco amarillento y suelen ser radiotransparentes. Se producen en situaciones de: hipersaturación de colesterol (hipercolesterolemia, obesidad), disminución de la síntesis de ácidos biliares o por aumento de las pérdidas intestinales (resección ileal).

• Los cálculos pigmentarios negros contienen cristales de bilirrubinato cálcico, fosfato y carbonato cálcico en una matriz glicoproteica y con pequeñas cantidades de colesterol (<10%). Son cálculos de color negro, múltiples, pequeños, de consistencia dura y superficie irregular, el 50% son radiopacos. Son característicos de las enfermedades hemolíticas, nutrición parenteral, cirrosis y colestasis crónicas. Los cálculos pigmentarios pardos contienen bilirrubinato cálcico amorfo, sales cálcicas de ácidos grasos y un 10-30% de colesterol. Suelen ser ocres, redondeados y de consistencia blanda, habitualmente múltiples. Pueden formarse en la vesícula o en los conductos biliares. Los principales factores patogénicos⁽⁸⁾ son: el estasis (obstrucción o estenosis de los conductos biliares) y la infección biliar. Predominan en la infancia los cálculos pigmentarios (80%), correspondiendo a cálculos mixtos un 19%, aproximadamente, y siendo excepcional la presencia de cálculos de colesterol puros (<1%). Son, por tanto, la mayoría cálculos radiopacos de bilirrubinato cálcico, oxalato y/o carbonato cálcico.

Causas

a. Idiopática: en un 40% de casos no se encuentra, en la infancia, factor etiológico que justifique la litiasis. Friesen⁽²⁾, en una serie de 693 niños, objetiva que, en menores de un año, los cálculos eran idiopáticos en un 37% de casos, mientras que solo lo eran en un 4% en pacientes entre 6 y 11 años.

b. Gérmenes de diferentes tipos, como: E. coli, Salmonella, Klebsiella y algunos hongos, pueden originar infección y estasis dentro del árbol biliar, modificando las condiciones físico-químicas de la bilis y predisponer a la formación de cálculos.

c. Secundaria:

• Enfermedades hematológicas:

- Esferocitosis hereditaria.

- Hemoglobinopatías.

- Enzimopatías.

- Protoporfiria eritropoyética.

- Hemólisis por isoinmunización.

• Enfermedades hepáticas:

- Cualquier alteración del hígado o de la vía biliar que produzca colestasis.

- Asociada con cavernoma portal⁽⁵⁾ y/o cirrosis hepática⁽⁴⁾.

• Enfermedades intestinales:

- Enfermedad de Crohn con afectación ileal.

- Resección ileal.

- Gastroenteritis a E. coli (produce betaglucuronidasa, que desconjuga la bilirrubina y la hace precipitar).

- Pancreatitis.

- Síndrome de Burnett o de sobrecarga alcalina, por precipitación de sales de calcio.

- Fibrosis quística de páncreas por disfunción ileal.

- Obesidad; la ingesta calórica excesiva aumenta la HMG-CoA reductasa.

- Diabetes.

- Hiperparatiroidismo, por aumento en bilis del contenido de calcio, que se combina con bilirrubina y sales insolubles.

- Alimentación parenteral (interrupción de la circulación enterohepática).

- Déficit de IgA secretora⁽⁶⁾.

- Sepsis (5%).

Clínica

La litiasis biliar puede ser (Fig. 2):

 

1. Asintomática, en un gran porcentaje de casos; suele ser un hallazgo casual al realizar radiografía, intervención quirúrgica por otro motivo o ecografía por otra indicación.

2. Sintomática^(8-10). Los signos clínicos pueden ser vagos o imprecisos (abdominalgia, sensación nauseosa, vómitos, etc.) o, por el contrario, presentar dolor intenso de tipo cólico, de minutos u horas de duración en hemiabdomen superior derecho, que se irradia a hipocondrio derecho o escápula y que puede o no acompañarse de fiebre, vómitos y/o ictericia; no suelen existir signos de irritación peritoneal, salvo que exista alguna complicación grave, en cuyo caso podría plantear el diagnóstico diferencial con otras causas de abdomen agudo.

Las complicaciones de la colelitiasis incluyen, además de la infección (colecistitis o colangitis) o colestasis^(9,10): la emigración del cálculo al colédoco, con obstrucción total o parcial al flujo biliar y la impactación del cálculo en el cístico o en el esfínter de Oddi, produciendo pancreatitis. Excepcionalmente, puede existir perforación y peritonitis.

En pacientes trasplantados (con Y de Roux de vía biliar o anastomosis colédoco-colédoco y colecistectomizados), la litiasis puede aparecer en la vía biliar intrahepática, precisando entonces tratamiento mediante colangiografia transparietohepática (fragmentación y arrastre del cálculo).

Diagnóstico (Tabla II)

El método diagnóstico más sensible y específico es la ultrasonografía (98%). Con una ecografía, se puede detectar la presencia de barro biliar o cálculos, que se visualizan como una imagen hiperecogénica que deja sombra acústica (Fig. 3). Si existen síntomas (cólico biliar) nos ayudará la clínica y la exploración física, pudiendo existir, entonces, alteración de las pruebas de función hepática (aproximadamente en un 20% de pacientes).

 

Con la ecografía, se puede determinar la localización y tamaño de los cálculos (Fig. 3), si la vía biliar está o no está dilatada (Fig. 4), así como la morfología de la vesícula (engrosamiento de la pared sugestivo de colecistitis, etc.) (Fig. 5). El paciente debe estar en ayunas. Es una técnica no invasiva ni costosa, que debe realizarse rutinariamente si se sospecha patología o existen factores de riesgo.

 

El funcionalismo de la vesícula se puede valorar con un control ecográfico en ayunas y otro tras ingesta de comida grasa (vaciamiento).

La radiografía simple de abdomen permite identificar los cálculos de alto contenido en calcio; en el niño, puede ser útil, ya que un elevado porcentaje de cálculos son radiopacos.

La colangioresonancia es útil para situaciones en que la ecografía no es concluyente o no permite la exploración de toda la vía biliar.

Las pruebas bioquímicas, al no ser específicas, son de poca ayuda para el diagnóstico. Puede observarse una elevación de la fosfatasa alcalina y signos de colestasis bioquímica si hay obstrucción al flujo biliar, lo mismo que cierta elevación de transaminasas y leucocitosis si coexisten signos clínicos de infección.

Complicaciones infecciosas

• Colecistitis aguda (Fig. 5)⁽¹¹⁾, debida en un elevado porcentaje de casos, a la obstrucción del conducto cístico por un cálculo, origina inflamación y engrosamiento de la pared vesicular e infección por gérmenes de origen entérico. En un pequeño porcentaje de casos, no hay evidencia de litiasis y suele presentarse en pacientes críticos, diabéticos o en relación con infecciones atípicas (clostridium, citomegalovirus…). El tratamiento se basa en medidas generales (ayuno, suero, analgesia y antibioterapia) y colecistectomía laparoscópica. En cuanto al momento más adecuado para la intervención, diversos metanálisis^(12,13) confirman que la colecistectomía precoz es la mejor opción en pacientes con riesgo quirúrgico bajo, ya que la colecistectomía diferida comporta más complicaciones y morbilidad.

 

• Colangitis aguda, originada por la combinación de infección y obstrucción de la vía biliar. Las causas más frecuentes son los cálculos impactados en el colédoco y la obstrucción benigna o maligna de la vía biliar. Es una infección potencialmente grave. El tratamiento exige: ingreso hospitalario, medidas de soporte, antibioterapia intravenosa adecuada y tratamiento definitivo de la causa primaria en cuanto sea posible. Tanto la colangiopancreatografía endoscópica retrógrada como la colangiografía transparietohepática percutánea, en manos expertas, pueden tener, en esta situación un papel clave (Tabla III y IV).

Prevención

Es importante aconsejar al niño, como hábito de vida, una alimentación equilibrada, evitando el exceso calórico, adecuando el aporte de grasas a expensas, sobre todo, de ácidos grasos insaturados y rica en fibra no absorbible.

Tratamiento (Tabla V)

Tratar o no tratar y el tipo de tratamiento será una decisión a valorar según: a) la edad del paciente; b) que exista o no sintomatología; c) la etiología; d) la existencia de factores de riesgo asociados; y e) la composición, tamaño y localización de los cálculos⁽¹⁴⁾.

El tratamiento puede ser: 1) médico; 2) quirúrgico; 3) litotricia; 4) radiología intervencionista (colangiografía transparietohepática o transcística); y 5) colangiopancreatografía endoscópica retrógrada.

En el primer año de vida^(5,6), si la litiasis biliar es asintomática y no existe una enfermedad de base que propicie el desarrollo de la misma, la actitud debe ser expectante; ya que, existe evidencia de la desaparición espontánea de los cálculos, sobre todo en el lactante y niño pequeño, bien porque se disuelven, al modificarse tras el nacimiento las condiciones fisiopatológicas de la bilis, bien porque los cálculos son eliminados hasta el intestino a través de la vía biliar, resolviéndose la situación espontáneamente. En estos casos, la actitud será, pues, expectante, con controles clínicos y ecográficos según la situación.

Desde un punto de vista práctico, la colelitiasis asintomática, de hallazgo casual, sin enfermedad de base ni factores de riesgo asociados, no precisa, en principio, tratamiento; se realizarán revisiones periódicas, valorando cambio de actitud si se hace sintomática. Solo un 18% de pacientes con colelitiasis asintomática desarrollan síntomas o complicaciones en un seguimiento de 15 años, y el paciente asintomático suele hacerse sintomático antes de complicarse.

En adultos, se ha descrito a largo plazo, una mayor incidencia de neoplasias de colon en colecistectomizados, aunque los resultados son contradictorios según los diferentes estudios.

El tratamiento médico^(1,10,14)

Estaría reservado para las situaciones de barro biliar y/o cálculos de colesterol (radiolúcidos) de tamaño pequeño, en número menor de tres, con vesícula funcionante y vía biliar libre de cálculos, susceptibles de disolverse con la administración de ácidos biliares. Puede utilizarse: 1) el ácido ursodeoxicólico (AUDC), en dosis de 10-15 mg/kg/día; o 2) el ácido quenodeoxicólico, en dosis de 10 mg/kg/día.

El AUDC se usa de forma preferente por su mayor rapidez y eficacia. Produce un desplazamiento de los ácidos biliares endógenos y tiene un efecto colerético, aumentando el flujo biliar intrahepático. Se tolera bien y no presenta graves efectos secundarios, solo diarrea en un pequeño porcentaje de casos.

La duración del tratamiento depende de la evolución. Si en 6 meses no hay respuesta, debe suspenderse, lo mismo que si después de dos años no han desaparecido totalmente los cálculos. Parece que la tasa de recurrencia es menor si se mantiene la terapia con AUDC a dosis bajas después de conseguir la disolución del cálculo.

Con una adecuada selección del paciente, la terapia de disolución con ácidos biliares puede llegar a un 60% de eficacia en cálculos pequeños. Existe riesgo de recurrencia, sobre todo si persisten factores de riesgo, pero no existen estudios pediátricos de efectividad ni de coste-eficacia.

Tratamiento quirúrgico (Tabla VI)

El tratamiento definitivo de la colelitiasis, salvo determinadas situaciones, es la colecistectomía^(12,15).

La mayoría de los autores están de acuerdo en que la principal indicación quirúrgica es la colelitiasis sintomática o complicada (colecistitis, pancreatitis, cólico biliar, etc.), de cálculos grandes, numerosos o con factores de riesgo asociados. Algunos autores incluyen, también, la disquinesia biliar, patología más frecuente en la adolescencia, y las vesículas “en porcelana” y excluidas, ambas situaciones muy infrecuentes en la edad pediátrica. Actualmente, en manos expertas, se prefiere el abordaje por laparoscopia, ya que presenta varias ventajas^(13-15):

• Es una cirugía mínimamente invasiva, sin los inconvenientes y con menores complicaciones que la cirugía tradicional.

• Es una intervención fácil para cirujanos entrenados.

• El postoperatorio es corto y en 24 horas el niño puede volver a su entorno familiar.

• El índice de complicaciones es muy bajo.

• Permite solucionar a la vez otras patologías que pudiesen coexistir (hernia, esplenectomía, etc.).

 

La colecistectomía electiva⁽¹⁶⁾ estaría reservada para los casos de colelitiasis asintomática que no presentan complicaciones; pero en los niños, especialmente en los más pequeños, los síntomas pueden ser confusos, mal relacionados o deberse a otras causas.

La existencia de complicaciones puede obligar a una cirugía de urgencia que supone mayor morbilidad y ocasional mortalidad.

Otras indicaciones de colecistectomía serían^(15,16):

• Pacientes de cualquier edad con sintomatología clara de colecistitis por colelitiasis (ictericia, fiebre, dolor en hipocondrio derecho); la intervención se realizará, una vez resuelta la fase aguda mediante antibioterapia, sin esperar un nuevo episodio que complicaría innecesariamente la cirugía, dificultando o impidiendo la cirugía laparoscópica.

• Niños mayores de 4-5 años con síntomas más larvados, que presentan cálculos radioopacos o en los que existan factores de riesgo asociados (hemólisis, etc.), ya que el riesgo de colelitiasis y complicaciones aumenta con la edad.

• No es recomendable la cirugía en niños menores de 4 años si están asintomáticos.

Litotricia⁽¹⁷⁾

La experiencia en Pediatría es escasa. Se utilizan ondas de choque que desintegran los cálculos; es imprescindible que exista una vesícula funcionante, cístico visible y un tratamiento disolvente oral coadyuvante. Los mejores resultados se obtienen en cálculos radiotransparentes, en número de 1 a 3, con diámetro de 6-30 mm. La probabilidad de disolución es del 70-80% en cálculos menores de 20 mm y del 30-50% en mayores de 20 mm. La tasa de recurrencia es moderada, 20-30% a los 5 años. La principal complicación de la técnica es la coledocolitiasis y el cólico biliar. Los efectos secundarios son escasos, derivados a veces de la litotricia y, en ocasiones, de la eliminación del cálculo fraccionado (colecistitis, pancreatitis). La tasa de recurrencias al año en adultos, se sitúa en torno al 10%. Su uso no está recomendado en niños, podría plantearse únicamente en casos muy concretos, como pacientes con enfermedad de base grave, en la que suponga un riesgo importante la colecistectomía y que presenten litiasis biliar sintomática con cálculo único y radiotransparente.

Radiología intervencionista^(18-21) (Fig. 6)

 

La colangiografía percutánea transparietohepática o transcística, en manos expertas, ofrece buenos resultados en niños pequeños, ya que permite la eliminación del cálculo introduciendo un catéter a través del cístico o de la vía biliar intrahepática. Puede estar justificada e, incluso, ser el tratamiento de elección en la coledocolitiasis, si no hay otros cálculos en la vesícula y se puede presuponer el cese en la formación de “bilis litógena”. Permite, además, identificar anomalías subyacentes de la vía biliar. También, en pacientes trasplantados de hígado, secundariamente a una estenosis de la anastomosis biliar (Y de Roux, colédoco-colédoco), pueden originarse cálculos únicos o múltiples en la vía biliar intrahepática, que son susceptibles de tratamiento mediante este procedimiento. La disolución o fragmentación de los cálculos puede realizarse por medios químicos o por medios mecánicos (cesta) en varias sesiones.

Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica^(22,23,25)

En niños mayores y adolescentes, puede ser el tratamiento de elección en coledocolitiasis, realizando esfinteromiotomía y extracción del cálculo a la luz duodenal; este procedimiento puede ir seguido, posteriormente, de colecistectomía electiva.

Coledocolitiasis (Fig. 4)

Los cálculos pueden originarse en los conductos biliares o, más frecuentemente, emigrar desde la vesícula. Es infrecuente en lactantes y niños, aunque una excepcional forma de presentación puede ser la perforación de la vía biliar extrahepática con peritonitis biliar.

Puede cursar con dolor abdominal y signos de obstrucción/infección (colestasis marcada, pancreatitis/colangitis) o como cólico biliar sin ictericia.

La ecografía abdominal muestra una alta sensibilidad para detectar dilatación de la vía biliar, aunque no tanta para detectar cálculos en el colédoco. La confirmación diagnóstica, en caso de duda, se realizará con colangioresonancia magnética, cuyo valor predictivo positivo es del 93-100% y negativo del 96-100%.

En el tratamiento, debe priorizarse la extracción del cálculo, que puede realizarse mediante: a) colangiografia transparieto-hepática (CTPH), si existe dilatación de la vía biliar intrahepática, o abordaje transcístico a través de la vesícula (ambos procedimientos exigen un equipo experto de radiología intervencionista); o b) colangiopancreatografía retrógrada (CPRE), que estaría indicada cuando la confirmación diagnóstica de coledocolitiasis se completa con la extracción endoscópica.

Según las circunstancias, la extracción del cálculo irá seguida o no de colecistectomía.

Microlitiasis^(17,24)

Los microlitos son cálculos de menor diámetro que solo son detectados por ecografía endoscópica o bien mediante análisis microscópico de la bilis correctamente obtenida por aspiración duodenal tras estímulo con colecistoquinina. Excepcional en el paciente pediátrico, aunque debe considerarse en pacientes con síntomas clínicos en los que las técnicas de imagen convencionales dan resultado negativo. La microlitiasis puede originar colecistitis/colangitis y/o pancreatitis. El tratamiento prolongado con ácido ursodeoxicólico puede ser eficaz en algunos pacientes y si no desaparecen los síntomas, la colecistectomía laparoscópica es una opción razonable de tratamiento con análisis microscópico de la bilis, obtenida antes del lavado de la vesícula, que puede evidenciar los microcristales de colesterol o los gránulos de bilirrubinato cálcico.

Bibliografía

Los asteriscos reflejan el interés del artículo a juicio del autor.

1.*** Heubi JE, Lewins LG, Pohl JF. Disease of the gallbladder in infancy, childhood, and adolescence. En: Suchy FJ, Sokol Rj, Balistreri W, eds. Liver disease in children, tercera edición. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2007. p. 346-65.

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14. Williams EJ, Green J, Beckingham I, Parks R, Martin D, Lombard M. Guidelines on the management of common bile duct stones (CBDS). Gut. 2008; 57: 1004-21

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18.*** Ozcan N, Kahriman G, Mavili E. Percutaneous transhepatic removal of bile duct stones: results of 261 patients. Cardiovasc Intervent Radiol. 2012; 35: 890-7.

19. Kalfa D, Barthet M, Chaumoitre K, Panuel M et al. Balloon sphincteroplasty in the management of choledocholithiasis in a 10- week-old infant. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech. 2008; 18: 89-91.

20.*** Thomas M, Kadiwar K, Domajnko B, Santos MC. Choledocholithiasis in a 4-month-old infant. J Pediatr Surg. 2007; 42: E19-21.

21.*** Oh HC, Lee SK, Lee TY, Kwon S, Lee SS, Seo DW, Kim MH. Analysis of percutaneous transhepatic cholangioscopy-related complications and the risk factors for those complications. Endoscopy. 2007; 39: 731-6.

22.*** Taj MA, Leghari A, Qureshi S, Ghazanfar S, Niaz SK, Quraishy MS. Endoscopic retrograde cholangiopancreatography: a therapeutic modality in children and adolescents. J Pak Med Assoc. 2012; 62: 98-101.

23. Otto AK, Neal MD, Slivka AN, Kane TD. An appraisal of endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP) for pancreatobiliary disease in children: our institutional experience in 231 cases. Surg Endosc. 2011; 25: 2536-40.

24. Neff LP, Mishra G, Fortunato JE, Laudadio J, Petty JK. Microlithiasis, endoscopic ultrasound, and children: not just little gallstones in little adults. J Pediatr Surgery. 2011; 46: 462-6.

25.*** Guelrud M, Ferry G, Rand E, Howell D. ERCP for biliary disease in children. Uptodate. Enero 2015.

Bibliografía recomendada

- Heubi JE, Lewins LG, Pohl JF. Disease of the gallbladder in infancy, childhood, and adolescence. En: Suchy FJ, Sokol Rj, Balistreri W, eds. Liver disease in children, tercera edición. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2007. p. 346-65.

Buena revisión básica con amplia bibliografía, dentro de un capítulo dedicado a la patología vesicular. Revisa pautas y tratamientos. Marca las diferencias clínicas y fisiopatológicas en la colelitiasis en el niño, en relación al adulto. Revisa las diferentes opciones de tratamiento médico y quirúrgico, tomando como referencia estudios multicéntricos de adultos y las series pediátricas publicadas.

- Friesen CA, Roberts CC. Cholelithiasis. Clinical characteristics in children. Case analysis and literature review. Clin Pediatr. 1989; 28: 294-8.

Buena revisión clínica, hace hincapié en las diferentes etiologías y situaciones que predisponen a la formación de bilis litógena. Establece pautas de tratamiento quirúrgico, así como el momento en que debe realizarse la intervención.

- Danon YL, Dinari G, Garty BZ et al. Cholelitiasis in children with inmunoglobulin A deficiency: a new gastroenterologic syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1983; 2: 663-6.

Describe las causas por las cuales los niños con déficit de IgA secretora tienen una mayor susceptibilidad para la formación de cálculos.

- Wesdorp I, Bosman D, Graaff A, Aronson D, Van der Blij F, Taminiau J. Clinical presentations and predisposing factors of cholelithiasis and sludge in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2000; 31: 411-7.

Describe la clínica y factores de riesgo para la formación de barro biliar, que no necesariamente predispone a litiasis. Analiza retrospectivamente 28 niños con litiasis biliar y 65 con barro biliar; confirma en esta serie los factores de riesgo que influyen según la edad. En los pacientes con barro biliar, es frecuente el antecedente de nutrición parenteral prolongada y administración de antibióticos, por infección. Confirma que el barro biliar, puede desaparecer posteriormente y no necesariamente predispone a litiasis. Los pacientes con litiasis biliar, en esta serie, han presentado complicaciones en un 14%.

- Lobe TE. Cholelithiasis and colecistitis in children. Semin Pediatr Surg. 2000; 9: 170-6.

Establece pautas de tratamiento quirúrgico, así como el momento en que debe realizarse la intervención.

- Gurusamy KS, Samraj K. Early versus delayed cholecystectomy for acute cholecystitis. Cochrane Database Syst Rev. 2006; (4): CD005440.

Revisión de trabajos que incluyen pacientes con colecistitis aguda, comparando riesgos y beneficios, de la colecistectomía laparoscópica temprana versus tardía. Un porcentaje no despreciable (17,5%) de pacientes colecistectomizados tardíamente, precisó colecistectomía urgente, por complicaciones. Apoya la colecistectomía temprana (menos de 7 días desde el inicio de los síntomas), si hay signos de colecistitis aguda, para evitar complicaciones posteriores y aumento de la estancia hospitalaria.

- Ozcan N, Kahriman G, Mavili E. Percutaneous transhepatic removal of bile duct stones: results of 261 patients. Cardiovasc Intervent Radiol. 2012; 35: 890-7.

Describe las técnicas percutáneas utilizadas en adultos con coledocolitiasis, considerándose procedimientos eficaces y con bajo perfil de riesgo.

- Thomas M, Kadiwar K, Domajnko B, Santos MC. Choledocholithiasis in a 4-month-old infant. J Pediatr Surg. 2007; 42: E19-21.

Comenta un caso de coledocolitiasis en un lactante de 4 meses tratado con colangiopancreatografía retrógrada endoscópica. Aunque esta exploración en el paciente ha resultado satisfactoria, es una técnica muy dificultosa en el lactante pequeño.

- Oh HC, Lee SK, Lee TY, Kwon S, Lee SS, Seo DW, Kim MH. Analysis of percutaneous transhepatic cholangioscopy-related complications and the risk factors for those complications. Endoscopy. 2007; 39: 731-6.

Analiza las complicaciones (colangitis, hemobilia…) relacionadas con el abordaje transhepático o transcístico como tratamiento intervencionista.

- Taj MA, Leghari A, Qureshi S, Ghazanfar S, Niaz SK, Quraishy MS. Endoscopic retrograde cholangiopancreatography: a therapeutic modality in children and adolescents. J Pak Med Assoc. 2012; 62: 98-101.

Describe como útil, para niños mayores y adolescentes con coledocolitiasis, la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica con esfinteromiotomía y extracción del cálculo a la luz duodenal, seguida de colecistectomía electiva posterior.

Caso clínico

Lactante de 2 meses de edad, con el diagnóstico previo de drenaje venoso pulmonar anómalo infradiafragmático, intervenido a los 15 días de vida (corrección completa), que consulta porque desde hace 10 días presenta deposiciones hipocólicas con ictericia en las últimas 24 horas. Rechazo parcial de las tomas. No fiebre. En ecografía realizada al mes de vida, se objetiva barro biliar. Antecedentes familiares Madre de 34 años, diagnosticada de enfermedad de Crohn. No consanguinidad. Resto sin interés. Antecedentes personales Embarazo controlado. Edad gestacional 39 semanas. PRN: 2.910 g. No precisó reanimación. Cribado metabólico normal. Shock cardiogénico en periodo neonatal, es diagnosticada de drenaje venoso pulmonar anómalo infradiafragmático, por lo que se realiza corrección completa a los 15 días de vida. Posteriormente, buena evolución hasta que empieza con la sintomatología descrita previamente. En la exploración física, presenta una discreta ictericia de piel y mucosas, con abdomen doloroso a la palpación profunda en hipocondrio derecho, hepatomegalia de 3 cm, sin esplenomegalia. No signos de irritación peritoneal ni hipertensión portal. Bioquímicamente, presenta: hemograma normal con discreta alteración de transaminasas (GOT: 83 UI/L, GPT: 147), patrón de colestasis con elevación de GGT (1065 UI/L), fosfatasa alcalina (502 UI/L) y bilirrubina (5,5 mg/dl, 4,97 mg/dl de bilirrubina directa). Las cifras de amilasa y lipasa son normales. No hay signos de insuficiencia hepatocelular. Se realiza ecografía abdominal, objetivando vesícula con barro biliar y dilatación del colédoco (5 mm), presentando en su extremo distal, una imagen ecogénica que todavía no deja sombra acústica posterior, de un tamaño aproximado de 3,7 mm. Con el diagnóstico de vesícula con barro biliar (Fig. 7) y migración de cálculo a colédoco distal (Fig. 8), con dilatación del mismo, se instaura tratamiento médico con antibioterapia y ácido ursodeoxicólico y se realiza colangiografía transcística (CTPC) (Fig. 9), observándose una vía biliar intra y extrahepática discretamente ectásica. Se cateteriza el colédoco con arrastre del cálculo a intestino y se implanta un catéter de drenaje biliar íntero-externo, presentando un débito de salida con barro biliar, realizando lavados del catéter para evitar su obstrucción. En el cultivo de bilis, se aísla un enterococo faecium, por lo que recibe tratamiento con teicoplanina. Mejora llamativamente la clínica obstructiva y la bioquímica hepática. Una semana más tarde, se realiza control CTPC (Fig. 10), a través del drenaje, en el que ya no presenta dilatación de la vía biliar ni cálculos, por lo que se procede a la retirada del drenaje. Figura 7. Vesícula con importante cantidad de barro biliar.   Figura 8. Dilatación del colédoco con imagen de cálculo en su porción distal.   Figura 9. >CTPC: Vía biliar dilatada con defecto de replección (cálculo en colédoco distal).   Figura 10. CTPC: Vía biliar de calibre normal sin evidencia de cálculos (control a la semana de colocar el drenaje).   La evolución posterior ha sido satisfactoria, con clínica y bioquímica normales. En el control ecográfico, una semana más tarde, presenta colédoco normal sin cálculos, persistiendo barro biliar en vesícula (Fig. 11), por lo que se le da el alta en tratamiento con ursodeoxicólico. Figura 11. Control al mes de tratamiento: persiste barro biliar en vesícula.   Controlada ambulatoriamente durante un año, los controles bioquímicos y ecográficos posteriores han sido, hasta el momento, normales (Fig. 12). Se ha realizado estudio de patologías predisponentes de colelitiasis, y genético para descartar deficiencia de MDR3 con resultados normales. Figura 12. Vesícula y vía biliar normal (tras 6 meses del tratamiento).   Se decide el abordaje percutáneo por vía transcística por la existencia de cálculo en colédoco, que produce obstrucción con dilatación de dicha vía. La edad de la paciente nos permitía presuponer la posibilidad de que, superados los primeros meses de vida y los factores de riesgo neonatal, la formación de bilis litógena desapareciese. Indudablemente, para recurrir al tratamiento con CTPC, es condición imprescindible contar con un equipo de radiología intervencionista suficientemente experto.

 

 

 

Temas de FC

C. Camarena Grande

Servicio de Hepatología. Hospital Infantil Universitario la Paz. Madrid

 

Resumen La hepatitis crónica viral es poco frecuente en niños españoles, por la implantación de la vacunación universal frente a VHB en la década de los 90 y el cribado de VHC y VHB en los donantes de sangre. Los niños que presentan infección crónica por VHB proceden de zonas con endemia elevada (Asia, África, Europa del Este) y pocos son hijos de madres de esos países, con infección crónica VHB en fase HBeAg+. Se produce transmisión vertical del VHC en 3-10% de hijos de madres infectadas. La hepatitis crónica B y C produce cirrosis en la vida adulta en un 20% de casos. La mayoría de niños con infección crónica B no precisan tratamiento en la infancia. Los casos graves pueden ser tratados con tenofovir o entecavir. El peginterferón asociado a ribavirina es el tratamiento autorizado para la hepatitis C crónica en niños. Tiene efectos secundarios importantes, destaca el retraso de crecimiento y solo un 50% de respuesta en el genotipo 1, el más frecuente. Los niños con hepatitis crónica C presentan, en general, enfermedad hepática leve y parece prudente esperar a la autorización de pautas de tratamiento con combinación de antivirales de acción directa libres de interferón, más cortas, con mayor tasa de respuesta sostenida y menos efectos secundarios

 

Abstract Chronic viral hepatitis is rare in Spanish children by the introduction of universal vaccination against HBV in the 90s and the screening of HCV and HBV in blood donors. Children with chronic HBV infection come from areas with high endemicity (Asia, Africa, Eastern Europe) and few are born of mothers from these countries with chronic HBV infection in HBeAg+ phase. Vertical transmission of HCV occurs in 3-10% of children of infected mothers. Chronic hepatitis B and C cirrhosis occurs in adulthood in 20% of cases. Most children with chronic B infection does not require treatment in childhood. Severe cases can be treated with tenofovir or entecavir. The peginterferón in combination with ribavirin is approved for chronic hepatitis C in children treatment. It has significant side effects highlights growth retardation and only 50% response in genotype 1, the most common. Children with chronic hepatitis C have generally mild liver disease and it seems prudent to wait for the approval of direct-acting antiviral agents treatment (interferón-free) with more sustained response rate and fewer side effects

 

Palabras clave: Hepatitis crónica B; Hepatitis crónica C; Niños

Key words: Chronic hepatitis B; Chronic hepatitis C; Children

 

Pediatr Integral 2015; XIX (3): 205-213

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Hepatitis crónica

 

Hepatitis crónica B (ver algoritmo 1 al final del artículo)

Se define como infección crónica VHB a la persistencia en suero del HBsAg más de 6 meses. La vacunación universal de VHB en niños, desde principios de la década de los 90, junto al cribado de hepatitis B en embarazadas para suplementar, en las infectadas, la profilaxis con gammaglobulina específica, además de la vacuna, han logrado que la prevalencia de la infección sea muy baja en la infancia en España. Sigue siendo importante el cribado de VHB en niños que proceden por emigración familiar o adopción de áreas de endemia elevada (8-20% de la población general portadora).

Patogenia de la lesión hepática y cronicidad

El sistema inmune reconoce hepatocitos que expresan en su membrana, antígenos virales y es el responsable de la lesión. En la infección crónica por VHB, hay una respuesta humoral y celular frente al virus que es insuficiente para eliminar la infección.

El riesgo de transmisión madre-hijo de VHB es despreciable en mujeres en situación anti-e(+) con baja carga viral cuando se administra vacuna y gammaglobulina. En España, un 6% de mujeres gestantes HBsAg(+) presentan HBeAg(+) con alta carga viral (>10⁸ copias/ml); en esta situación, el riesgo de transmisión vertical es del 8-30% a pesar de la administración de vacuna y gammaglobulina.

El riesgo de evolución a cronicidad es del 90% en la infección perinatal, del 30-50% entre el año y los tres y del 5% en niños mayores y adultos.

Fases de la infección crónica por VHB

La infección por VHB es un proceso dinámico entre el virus y el huésped, con secuencias de fases de inmunotolerancia, inmunoactivación, portador inactivo con normalización final de transaminasas y mejoría de lesiones necroinflamatorias.

Fase de inmunotolerancia

Se caracteriza por positividad de HBeAg y valores elevados de DNA de VHB (>10⁵copias/ml o > 20.000 UI/ml) cuando la infección se adquiere neonatal, las transaminasas suelen ser normales y esta fase dura años. En la histología, la lesión necroinflamatoria es leve o inexistente. En los tres primeros años, la tasa de seroconversión anti-e es de solo el 2% anual, del 5% posteriormente y del 10% en la adolescencia. De forma que, la fase de alta replicación se puede mantener hasta la 3ª o 4ª década de la vida en dos tercios de los pacientes con infección neonatal, como sucede en niños chinos.

Fase de inmunoactivación

Es un periodo que dura meses o años, en el que se produce elevación de transaminasas con descenso de carga viral; en esta fase, algunos niños desarrollan un daño hepático grave. En niños y jóvenes del área mediterránea, infectados después del nacimiento, la fase de inmunotolerancia es corta o no existe y el niño desarrolla rasgos bioquímicos e histológicos de daño hepático. Al final de este periodo, se elimina el HBeAg y aparece el anticuerpo antiHBe: seroconversión antiHBe.

La mayoría (80%) de los niños son detectados en la fase HbeAg+ de la infección crónica. En esta fase, hay una correlación inversa entre la cifra de ALT y el nivel de DNA-VHB, así como una correlación directa entre la cifra de ALT y la puntuación de la inflamación histológica. La histología en niños durante la fase HBeAg+ con elevación de aminotransferasas, muestra: mínimas lesiones o hepatitis leve en un 40%, hepatitis moderada en un 45% y severa en un 10%. En la evolución natural de la infección crónica, en niños HBeAg+, la tasa anual de seroconversión es del 10%. En países mediterráneos, el 85% de los niños alcanzan la fase de baja replicación antes de llegar a la edad adulta. En niños HBeAg+, no es posible predecir fiablemente cuando ocurrirá la seroconversión antiHBe, pero es más probable si muestran cifras de ALT elevada. La tasa de seroconversión espontánea en los 12 meses siguientes es del 7%, 12% o 24% según la cifra de ALT sea 1-2, 2-5 o >5 veces el valor normal.

Fase de baja replicación-portador inactivo

Los niveles de transaminasas se normalizan, existe HBeAg(-), antiHBe(+) y DNA de VHB indetectable alternando con <10⁴ copias/ml. En niños, la biopsia hepática muestra hepatitis leve o mínima en el 80% de casos, aunque puede persistir la fibrosis si ocurrió una lesión grave anterior e, incluso, un 3% de niños y 15% de adultos presentan cirrosis a consecuencia del daño producido durante la fase de alta replicación y eliminación. El HBsAg puede desaparecer con o sin desarrollo de antiHBs en el 0,5% anual de pacientes en esta fase. Puede aparecer hepatocarcinoma (HCC) en cualquier momento de la vida de un individuo con infección crónica por VHB, ya que parte del genoma del virus queda integrado en el genoma del hepatocito, esta integración se produce en torno a la seroconversión anti-e. A pesar de ello, el HCC se observa mayoritariamente en pacientes que han desarrollado cirrosis.

Los pacientes sometidos a tratamientos inmunosupresores o quimioterapia pueden sufrir reactivación de la infección con alta replicación, reaparición de HBeAg y elevación importante de transaminasas.

Hepatitis crónica HBeAg negativa

Se define por la reaparición de alto nivel de DNA-VHB asociado a elevación de aninotransferasas de forma crónica. El problema es infrecuente en niños⁽¹⁾ (6%), pero sucede hasta en un 25%, en estudios prospectivos en adultos seguidos 5 años desde que ocurre la seroconversión antiHBe. Las cifras altas de DNA-VHB pueden ser mantenidas u oscilantes con cifras bajas. Las aminotransferasas pueden ser altas continuadamente o en brotes. El daño hepático histológico es progresivo, con riesgo de cirrosis de hasta el 23% a los 8 años. Esta situación, tiene muy baja posibilidad de remitir espontáneamente y es el motivo principal de cirrosis en las series de adultos con hepatitis crónica B. La reaparición de alta replicación se produce por mutación en la región precore del virus (A1896G) o a cambios en el gen promotor de la región core. Son mutaciones que permiten al virus una mayor replicación a pesar de que el paciente tenga antiHBe.

El principal riesgo tras la seroconversión antiHBe es la reaparición de disfunción con alta replicación viral (hepatitis crónica HbeAg negativa), con progresión a cirrosis.

Pronóstico

En la infección crónica por VHB, cambia la relación entre el virus y el huésped. En la edad infantil, es excepcional observar problemas clínicos; aunque, al menos, un 3% tienen cirrosis histológica. Sin embargo, se estima que un 15-25% de los sujetos con infección crónica verán influenciada su supervivencia por cirrosis o HCC.

Los datos de la hepatitis crónica B en adultos sirven para estimar el posible pronóstico a largo plazo de la infección crónica en niños. En estudios realizados en adultos chinos, el pronóstico es mejor si la seroconversión se produce antes de los 30 años, con menos posibilidades de reactivación y hepatitis HbeAg(-) en comparación con los pacientes que seroconvierten mayores de 40 años.

En la hepatitis crónica B, habrá complicaciones a lo largo de la vida (cirrosis o hepatocarcinoma), al menos, en un 15% de pacientes⁽²⁾.

Tratamiento

Objetivos e indicaciones

Actualmente, no hay tratamiento eficaz para curar la infección crónica B. Sería deseable obtener negativización mantenida del HBsAg para parar la progresión de la enfermedad y reducir el riesgo de HCC, aunque esto ocurre en una minoría de pacientes tratados.

El tratamiento disponible tiene el objetivo de disminuir el riesgo de cirrosis y mejorar a los pacientes con hepatopatía grave.

Existen indicaciones urgentes de tratamiento, estas son:

• Cirrosis descompensada (independientemente de la cifra de ALT, con DNA-VHB detectable en cualquier valor).

• Cirrosis compensada (con cualquier valor de ALT si DNA-VHB >2.000 UI/ml, o con ALT elevada si DNA-VHB <2.000 UI/ml).

• Hepatitis aguda grave con insuficiencia hepática.

• Las reactivaciones graves (ALT>10 veces lo normal, con DNA-VHB detectable).

 

De forma general, los pacientes susceptibles de tratamiento son los que presentan elevación de transaminasas asociada a alta carga viral (>10⁵ copias/ml) en fase HBeAg+ o hepatitis crónica HBeAg(-). Para iniciar el tratamiento es necesario evaluar al paciente un tiempo mínimo de 6 meses, con carga viral, función hepática y biopsia.

En los adultos, la indicación de tratamiento es la presencia de disfunción crónica (ALT>2 veces la normal) con lesiones inflamatorias significativas (grado 2 y estadio 2 en la escala de METAVIR) asociadas a una carga viral >2.000 UI/ml o 10⁵ copias/ml. El objetivo del tratamiento será mantener indefinidamente una carga viral indetectable y transaminasas normales. Esto es posible tras el desarrollo de fármacos antivirales de administración oral. Diferentes sociedades de hepatología de adultos (americana, europea, asiática) han publicado recomendaciones dirigidas a ordenar la práctica clínica. Se basan en datos de la historia natural de la hepatitis crónica en adultos y en la experiencia de los fármacos en adultos, por lo que no pueden ser aplicadas de la misma forma en niños^(3,4).

En el momento actual, resulta difícil indicar tratamiento a niños con hepatitis crónica⁽⁵⁾. La mayoría son hepatitis crónica HBeAg+. Los fármacos investigados y disponibles en niños son: interferón alfa, que puede tener efectos adversos importantes; lamivudina y adefovir, que pueden facilitar la resistencia a otros antivirales mejores; tenofovir, solo aprobado en niños mayores de 12 años; y entecavir, en mayores de 16 años. En situaciones de alto riesgo [reactivación grave, hepatitis HbeAg(-), cirrosis, riesgo de reactivación por inmunosupresión, trasplantados por hepatitis B], el tratamiento con entecavir o tenofovir debe indicarse en niños con autorización particular de las autoridades sanitarias.

Fármacos

Interferón-alfa

El objetivo es acelerar la seroconversión en pacientes HbeAg(+). Tiene efecto inmunomodulador, antiviral y antiproliferativo. El paciente respondedor muestra elevación de transaminasas durante el tratamiento, seguido por eliminación de HBeAg con descenso de la carga viral y desarrollo de de antiHBe.

La seroconversión se obtiene en un 30% en los 12 meses siguientes, frente a un 10% en los no tratados, y hay aclaramiento de HbsAg en el 3-10%.

La dosificación es, en administración subcutánea: 1) interferón-alfa, 5 MU/m² dosis x 3 veces por semana; o 2) interferón-pegilado alfa2b, 1,5 µg/kg/semana; o 3) interferón-pegilado alfa-2a, 100 µg/m²/semana.

Las ventajas son: que la administración se realiza un tiempo prefijado (6 meses en niños) y la ausencia de inducción de resistencias virales. Los efectos adversos se producen en la mayoría de niños (fiebre, pérdida de peso y retraso en el crecimiento durante el tratamiento, leucopenia) y el riesgo bajo de favorecer enfermedades autoinmunes y depresión. Está contraindicado en niños menores de 2 años y en hepatopatías avanzadas.

Los niños con HbeAg+ con ALT elevada (>2 veces el valor normal) son susceptibles de tratamiento con interferón alfa. Acelera la seroconversión en un tercio de los pacientes; sin embargo, el seguimiento indica que, pasados 3 años, la proporción de niños en baja replicación es igual en los tratados que en los no tratados. Su empleo tiene que ser balanceado con los efectos adversos que causa.

Antivirales: análogos de nucleósidos y nucleótidos

Hay 5 fármacos antivirales orales autorizados en la hepatitis B en adultos. Son análogos de nucleósidos (lamivudina, telvibudina, entecavir) o de nucleótidos (adefovir, tenofovir). El mecanismo de acción principal es su incorporación en la cadena de DNA en crecimiento y, por tanto, inhiben la síntesis de DNA-VHB. Su administración es oral, una vez al día, y no causan efectos adversos reseñables. Todos deben ser modificados si existe insuficiencia renal, disminuyendo o espaciando la dosis.

Los fármacos son diferentes en su “potencia antiviral”, medida por el porcentaje de pacientes tratados que obtienen la negativización de DNA-VHB. La tasa de negativización de este y normalización bioquímica en pacientes con hepatitis crónica HbeAg(-) es superior a la de pacientes HbeAg(+).

Durante el tratamiento, los fármacos difieren entre sí por su “barrera genética”, estimada por la frecuencia en la aparición de mutaciones en el gen P (codificante de la DNA polimerasa) del virus B que lo hacen resistente al fármaco, reapareciendo niveles elevados de DNA-VHB y actividad de la hepatitis. Las mutaciones desarrolladas ante un fármaco predisponen al desarrollo de resistencia a otro fármaco antiviral, especialmente si es de la misma familia.

El objetivo principal del tratamiento en pacientes HBeAg+ es conseguir la seroconversión antiHBe. Una vez conseguida, pasados 6-12 meses de consolidación, el antiviral se suspende. Los diferentes fármacos tienen similar tasa de seroconversión, alrededor del 20% tras doce meses. Por tanto, en la mayoría de pacientes HBeAg+ (80%), el fármaco se utilizará para mantener continuadamente niveles indetectables de DNA-VHB, con lo que se logra la normalización de transaminasas y mejoría histológica. Se requieren tratamientos prolongados y es imprescindible que el fármaco asocie una baja tasa de aparición de resistencia (“alta barrera genética”).

Considerando la potencia antiviral y barrera genética, los fármacos de elección son entecavir y tenofovir. Son los más potentes en su acción antiviral, con una tasa de DNA indetectable mediante PCR del 81 y 76%, respectivamente, tras un año en paciente HbeAg+. La seroconversión tras 1 año de tratamiento es del 21% para ambos. La frecuencia de aparición de mutaciones virales que confieren resistencia es mínima (<1%) para entecavir y no ha sido descrita para tenofovir. La dosis para adultos es de 0,5 mg/día para entecavir y de 300 mg/día para tenofovir en adultos y niños mayores de 12 años⁽⁶⁾. En niños menores que requieren su aplicación, la dosis se adapta al peso y su uso debe ser aprobado por las autoridades sanitarias.

Un caso especial son las gestantes con carga viral elevada (>10⁸ copias/ml), en las que se aconseja su tratamiento con tenofovir en el último trimestre del embarazo para prevenir el riesgo de transmisión vertical.

La problemática de la indicación de tratamiento antiviral en la hepatitis crónica B deriva de la posible inducción de resistencias, de la necesidad de buen cumplimiento en tiempos de administración prolongados, durante años en la mayoría de pacientes, y de la reactivación de la enfermedad si se interrumpe el tratamiento, con posibilidad de una hepatitis grave (Tabla I).

La lamivudina y el adefovir están autorizados para el tratamiento de la hepatitis crónica por VHB en niños, pero inducen la aparición de mutantes resistentes, por lo que ambos fármacos no se aconsejan en la actualidad.

El tratamiento con tenofovir es eficaz y está aprobado en niños mayores de 12 años, así como entecavir en mayores de 16 años. Entecavir y tenofovir se recomiendan para niños con hepatopatía grave o situaciones de riesgo especial. La actitud de tratamiento será expectante en pacientes con características habituales.

Hepatitis crónica C (ver algoritmo 2 al final del artículo)

La infección por VHC en niños sucede casi exclusivamente por transmisión perinatal en países desarrollados. Ocurre transmisión perinatal en un 3-10% de los hijos de madre VHC+. Los adultos y niños mayores tienen como principal vía la transfusión con hemoderivados en la época anterior a 1992 (fecha de inicio de cribado de donantes de sangre por técnicas muy sensibles). Otras vías de infección son: exposición parenteral a través de material no desechable, mal esterilizado (endoscopia, biopsia, cirugía, dentistas), adicción a drogas parenterales, contaminación de viales de medicación para uso en múltiples pacientes, tatuajes, pearcing, etc. La transmisión sexual es infrecuente (<5% de parejas tras larga convivencia). La convivencia en familia, escuela o trabajo no se asocia con transmisión VHC.

El VHC no es citopático directo y la inflamación en el hígado es debida a la respuesta inmunológica frente al virus.

La hepatitis aparece tras un tiempo de incubación en el que hay replicación viral pero no disfunción hepática. Desde el comienzo de la disfunción, >70% de pacientes tienen anticuerpos antiVHC, el resto los desarrolla en el siguiente mes. La curación se define por la normalización de la función hepática y la determinación negativa repetida del RNA-VHC en suero, el anti-VHC permanece detectable de forma indefinida.

Cronificación de la infección por VHC

El VHC condiciona una infección crónica en el 70-80% de infectados. El comienzo de la infección es asintomática o con síntomas inespecíficos, no se ha descrito clínica inicial con ictericia en niños y, rara vez, aparece en adultos.

Se define infección crónica en adultos, cuando persiste disfunción y RNA-VHC+ en suero más de 6 meses después de la primera determinación. En estudios prospectivos en niños, tras la infección perinatal por VHC, se ha comprobado en los que curan, que la negativización de RNA-VHC ocurre tras 1-3 años; por ello, es preferible hablar de cronicidad cuando persiste RNA-VHC más de 3 años. De forma excepcional, algunos niños han eliminado la infección en 5-7 años.

La hepatitis crónica C es una enfermedad necro-inflamatoria persistente en el tiempo, que ocasiona lesión progresiva del hígado, con riesgo de cirrosis a largo plazo. Se caracteriza por replicación viral continuada en el hígado, con una permanente detección de viremia de VHC.

La infección VHC en niños sucede por transmisión perinatal con evolución a cronicidad en un 80% de casos. La cronicidad en niños se define por la persistencia de RNA-VHC en suero más de 3 años desde el inicio de la detección o desde el momento presumible de la infección, que es el parto en el caso de los hijos de madre VHC positiva.

 

Prevalencia en niños

Antes del cribado en donantes de sangre, la infección por VHC afectaba a niños pertenecientes a grupos de riesgo por haber sido transfundidos: cardiópatas, hemodializados, trasplantados, enfermos hemato-oncológicos, etc. En la época actual, en países desarrollados que han implantado sistemas de cribado de los donantes de sangre, la infección VHC solo afecta a hijos de madres RNA-VHC+ en el momento del parto.

Un 0,2-0,4% de niños de la población general son antiVHC+. En nacidos de madre VHC, el riesgo es del 3-10%. En España, se estima que el 0,8% de las mujeres jóvenes son antiVHC+ y de ellas el 70% RNA-VHC+. No hay métodos eficaces para impedir la transmisión vertical.

Se recomiendan dos controles a los hijos de madre antiVHC+: 3^er mes (RNA-VHC) y 18º mes (antiVHC). La infección es muy improbable si, al tercer mes, el RNA-VHC es negativo (el antiVHC es positivo a esa edad por transferencia materna) y se descarta definitivamente si, al 18º mes, el antiVHC es negativo. El antiVHC de origen materno puede seguir detectándose en el niño hasta los 15 meses.

Los niños nacidos de madres con hepatitis C deben seguir controles: al 3er mes de vida y a los 18 meses, para descartar infección vertical. El riesgo de infección es del 3-10%.

Hepatitis crónica C en niños

La infección por VHC se detecta en niños seguidos al nacer por madre VHC+ o por estudio tras detección de padres afectos, o al estudiar una elevación de transaminasas en el niño.

Existen 6 genotipos diferentes de VHC, 1 a 6, con subtipos de diferente distribución según áreas geográficas en el mundo. La mayoría de niños en Europa y EE.UU. (>80%) tienen infección por genotipo 1a o 1b, al igual que los adultos. La infección por genotipos 2 y 3 puede tener menor evolución a cronicidad en niños con infección vertical (curan el 27% frente al 5% de los infectados por genotipo 1). La respuesta al tratamiento depende del genotipo viral, el 2 y el 3 son más sensibles.

La cifra de ALT es más elevada en el primer año de infección y va disminuyendo a lo largo del tiempo. Es frecuente la alternancia de cifras poco elevadas con normales. La normalidad continuada es rara.

El RNA-VHC es siempre positivo con variaciones en la carga viral (de 10⁴-10⁶ UI/ml). La variación de la carga viral no guarda relación con la disfunción ni con la lesión hepática. No existen síntomas ni alteraciones en la exploración física.

En la mayoría de niños, existe una inflamación portal y citolisis lobulillar de bajo grado. La fibrosis es leve, pero a partir de los 10 años de infección, ya existen casos de lesión más pronunciada. En conjunto, en series amplias de niños infectados por vía parenteral o vertical, sin otra enfermedad añadida, la lesión es leve en el 76%, de hepatitis con moderada inflamación en el 22%, fibrosis severa en 4,5% y cirrosis en el 1%⁽⁷⁾. En un sistema de puntuación de lesiones, en el que la cirrosis es puntuada como 4 (sistema METAVIR), los niños tienen una progresión de fibrosis de 0,22 puntos/año como media.

Un 7% de niños con hepatitis C tienen anticuerpos anti LKM 1. En ellos, es necesario considerar la coexistencia de una hepatitis autoinmune y precisan estudios adicionales (cuantificación de IgG, biopsia). En la mayoría de casos, los rasgos no son compatibles con una hepatitis autoinmune.

En niños con hepatitis crónica C, la alteración de la AST es poco llamativa, fluctuante, y en el 76% hay lesiones histológicas leves. La fibrosis progresa lentamente, y puede ser significativa en mayores de 10 años.

Pronóstico

Desde un punto de vista teórico, una infección infantil podría evolucionar a un estadio de cirrosis en un tiempo medio de 28 años. Existen diferencias individuales en la progresión de la fibrosis, lo que impide predecir la evolución a un paciente individual. Para conocer el estadio, es necesario realizar biopsias a lo largo del seguimiento del paciente, o evaluar la fibrosis por técnicas menos invasivas como la elastografía.

En estudios en adultos, el riesgo de cirrosis es variable. Estudios prospectivos en mujeres infectadas a edad joven indican 0-2% de cirrosis tras 17 años de infección; sin embargo, otros datos sugieren que, tras 20 años, un 20% de pacientes tienen cirrosis. En la edad adulta, la mayor edad se asocia a una progresión más rápida a cirrosis. La progresión de la fibrosis es más lenta en las dos primeras décadas de infección y, posteriormente, avanza de forma más rápida. Los pacientes no desarrollan hepatocarcinoma salvo que exista cirrosis.

El pronóstico de la hepatitis C en niños es bueno en la edad pediátrica. Sin embargo, ha habido descripciones recientes de casos severos en niños. En Italia, de 332 niños de una cohorte, un 1,8% mostraron signos de hepatopatía avanzada sintomática (en dos casos antes de los 5 años de edad)⁽⁸⁾. Otros autores han descrito hepatopatía complicada con hepatocarcinoma en la edad pediátrica. Una revisión americana de niños trasplantados por hepatitis C indica que los casos graves tienen más de 10 años de edad. Por motivos desconocidos, la lesión severa se puede desarrollar en tiempos muy cortos de infección.

Un 1% de niños con hepatitis crónica VHC desarrollan cirrosis, pero el riesgo a lo largo de toda la vida es, probablemente, alto. En adultos, se estima 2-20% tras 20 años de infección.

Tratamiento

El tratamiento está indicado en todas las personas con infección crónica por VHC para evitar la enfermedad hepática terminal y el HCC. Se considera respuesta virológica sostenida (RVS) cuando el RNA de VHC es indetectable a la semana 12 de terminar el tratamiento. De los pacientes con RVS, el 39% mejora la fibrosis, el 73% la necrosis, se resuelve la cirrosis en la mitad, disminuye el 90% la mortalidad hepática y la necesidad de trasplante y, en los pacientes con cirrosis, disminuye el 70% la posibilidad de HCC.

En adultos, se considera indicación de tratamiento inmediato: fibrosis avanzada (Metavir F3), cirrosis compensada (Metavir F4), receptores de trasplante hepático por VHC y hepatitis C severa extrahepática.

Precisan tratamiento prioritario:

• Pacientes con F2, coinfección HIV o VHB, presencia de otra enfermedad hepática (NASH), fatiga debilitante, diabetes o porfiria.

• Personas con riesgo de trasmitir la infección: mujeres en edad fértil que desean tener hijos, homosexuales, drogadictos, presos, hemodiálisis e infección aguda⁽⁹⁾.

En niños, no es posible tratar la infección perinatal en su comienzo, ya que están contraindicados los fármacos autorizados (el interferón puede causar daño neurológico en niños pequeños). En la infección crónica, el tratamiento es debatido por ser una enfermedad asintomática y asociar lesiones histológicas poco evolucionadas en la mayoría de los casos; sin embargo, el tratamiento ofrece la posibilidad de curación completa y ello evitaría riesgos en la edad adulta.

El tratamiento clásico se basaba en la administración de interferón pegilado y ribavirina, y no está autorizado en menores de 3 años. Se aprobó por la FDA en 2008 y la EMA en 2009 para tratamiento en niños. El interferón está contraindicado en pacientes con enfermedades neurológicas, cardiacas, renales o psiquiátricas. En caso de que la hepatitis crónica se acompañe de antiLKM, es necesario excluir la coexistencia de hepatitis autoinmune. Los pacientes con genotipo 2 y 3 tienen una tasa de respuesta superior al 90% y la duración del tratamiento es de 24 semanas, mientras que los de genotipo 1 se tratan 48 semanas y responden en la mitad de casos. El nivel de aminotrasferasas y la edad no influyen en la respuesta. La presencia de cirrosis se asocia a menor tasa de respuesta, así como la carga viral elevada en genotipo 1⁽¹⁰⁾. La respuesta al tratamiento es mejor en los pacientes que adquirieron la infección por vía parenteral frente a vertical; el polimorfismo CC del gen de la interleukina 28B condiciona respuesta en 80% de pacientes frente al 30% de los que tienen TT. En niños españoles, CC está presente en el 26% frente al 45% TT.

Aunque el 90% de niños toleran el tratamiento, hay que considerar los efectos adversos. El interferón produce: leucopenia, fiebre, pérdida de peso, irritabilidad y, lo que es más preocupante en niños, retraso del crecimiento. La ribavirina produce hemólisis con descenso medio de 2 g en la hemoglobina. Los efectos adversos severos del interferón son infrecuentes: diabetes, hipertiroidismo o hipotiroidismo, hepatitis autoinmune y depresión grave.

En los últimos años, se han desarrollado agentes antivirales de acción directa (DAA) que inhiben diferentes pasos de la replicación del VHC. Según su diana molecular, se clasifican en: inhibidores de proteasa NS3/4A, inhibidores de NS5A e inhibidores de polimerasa NS5B (Fig. 1).

 

Los primeros desarrollados fueron los inhibidores de proteasa, boceprevir y telaprevir que, asociados a Peg-IFN y ribavirina, aumentaron un 30% la respuesta, pero con un número elevado de efectos adversos hematológicos y cutáneos, por lo que nunca se iniciaron ensayos en niños. Posteriormente, se han desarrollado inhibidores de proteasas de 2ª y 3ª generación con posología oral sencilla, alta potencia y barrera genética, y que presentan actividad pangenotípica (simeprevir, faldaprevir, asunaprevir y danoprevir). Los inhibidores de la polimerasa pueden ser: análogos de nucleós(t)idos (mericitabina, sofosbuvir) con alta potencia y barrera genética o inhibidores de nucleós(t)idos (deleobuvir, tegobuvir) que deben ser combinados con otros antivirales. Los inhibidores de NS5A (daclatasvir, ledipasvir) deben ser combinados con otros antivirales. Todos estos nuevos fármacos han permitido el desarrollo de nuevas pautas autorizadas para tratamiento en adultos, libres de interferón, por vía oral, con duración más corta de tratamiento, disminución de efectos secundarios y tasas de respuesta del 90-100%⁽⁹⁾ (Tabla II).

Están también en desarrollo estudios de tratamiento con antivirales dirigidos a factores del huésped, necesarios para completar la replicación del VHC. Los dos grupos fundamentales son: los inhibidores de la ciclofilina (alisporivir) y los antagonistas del miR-122 (miravirsen).

Dado que los niños con hepatitis crónica C presentan, en general, enfermedad hepática leve, parece prudente esperar a la autorización de pautas de tratamiento con combinación de antivirales de acción directa libres de interferón, más cortas, con mayor tasa de respuesta sostenida, y evitando efectos secundarios, sobre todo, el retraso de crecimiento(11).

Existen, en la actualidad, dos ensayos clínicos en niños de 3-17 años con ledipasvir más sofosbuvir para genotipos 1 y 4, y sofosbuvir con ribavirina para genotipos 2 y 3. En niños con enfermedad avanzada, se podría plantear la autorización de tratamiento en uso compasivo.

Bibliografía

Los asteriscos reflejan el interés del artículo a juicio del autor.

1.*** Bortolotti F, Guido M, Bartolacci S et al. Chronic hepatitis B in children after e antigen seroclearance: final reporto of 29-years longitudinal study. Hepatology. 2006; 43: 556-62.

2.*** Bortolotti F, Guido M. Hepatitis B crónica en los niños: historia natural y terapeútica. En: P Jara, ed. Enfermedad hepática en el niño. Tile Von Spain; 2013. p. 233-51.

3. Lok ASF, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update 2009. Hepatology. 2009; 50: 661-2.

4. European association for the study of the liver. EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2012; 57: 167-85.

5.*** Sokal EM, Paganelli M, Wirth S et al. Management of chronic hepatitis B in childhood: ESPGHAN clinical practice guidelines. Consensus of an expert panel on behalf of the European Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Hepatol. 2013; 59: 814-29.

6. Murray KF, Szenborn L, Wysocki J et al. Randomiced placebo-controlled trial of tenofovir disoproxil fumarate in adolescents with chronic hepatitis B. Hepatology. 2012; 56: 2018-26.

7.** Goodman ZD, Makhlouf HR, Liu L; Balistrei W et al. Pathology of chro–nic hepatitis C in children: liver biopsy findings in the Peds-C trial. Hepatology. 2008; 47: 836-43.

8.*** Bortolotti F, Veruchi G, Gammà C, and the Italian Observatory for HCV infection and hepatitis C in children. Long term course of chronic hepatitis C in children: From viral clearance to end-stage liver disease. Gastroenterology. 2008; 134: 1900-7.

9. *** Recommendations for testing, managing and treating hepatitis C. AASLD, IDSA. http://www.hcvguidelines.org; Dec 2014.

10. Jara P, Hierro L, de la Vega A, Díaz C, Camarena C, Frauca E, et al Efficacy and safety of PEG-IFN alpha-2b and ribavirin combination therapy in children with chronic hepatitis C. Pediatr Infect Dis J. 2008; 36: 275-80.

11. Serranti D, Indolfi G, Resti M. New treatments for chronic hepatitis C: An overview for paediatricians. World J Gastroenterol. 2014; 20: 15965-74.

Bibliografía recomendada

- Bortolotti F, Guido M, Bartolacci S et al. Chronic hepatitis B in children after e antigen seroclearance: final reporto of 29-years longitudinal study. Hepatology. 2006; 43: 556-62.

Muy interesante, expone el curso de la infección en la vida adulta en 99 pacientes con inicio infantil: un 5% desarrolla hepatitis e negativa y 2% HCC.

- Bortolotti F, Guido M. Hepatitis B crónica en los niños: historia natural y terapeútica. En: P Jara, ed. Enfermedad hepática en el niño. Tile Von Spain; 2013. p. 233-51.

Revisión de la historia natural de la hepatitis crónica B y evolución en niños, teniendo en cuenta el área de infección. Revisión de los ensayos clínicos realizados en niños y de los nuevos tratamientos.

– Sokal EM, Paganelli M, Wirth S et al. Management of chronic hepatitis B in childhood: ESPGHAN clinical practice guidelines. Consensus of an expert panel on behalf of the European Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Hepatol. 2013; 59: 814-29.

Posicionamiento de la ESPGHAN sobre la actuación ante la hepatitis B crónica infantil y revisión de los tratamientos disponibles. Concluyen que el tratamiento en niños no es necesario en la mayoría de ocasiones.

- Goodman ZD, Makhlouf HR, Liu L; Balistrei W et al. Pathology of chronic hepatitis C in children: liver biopsy findings in the Peds-C trial. Hepatology. 2008; 47: 836-43.

Amplia serie de pacientes pediátricos con hepatitis C crónica biopsiados a una edad media de 10 años. La mayoría adquirió la infección de forma vertical.

- Bortolotti F, Veruchi G, Gammà C, and the Italian Observatory for HCV infection and hepatitis C in children. Long term course of chronic hepatitis C in children: From viral clearance to end-stage liver disease. Gastroenterology. 2008; 134: 1900-7.

Descripción de la historia natural de la infección por VHC en una amplia serie de niños italianos.

- Recommendations for testing, managing and treating hepatitis C. AASLD, IDSA. http://www.hcvguidelines.org; Dec 2014.

Interesantísima revisión de la Asociación Americana para el estudio de las enfermedades hepáticas sobre las necesidades de tratamiento y revisión de los tratamientos disponibles en la actualidad para adultos con hepatitis crónica C, según los resultados obtenidos en los ensayos clínicos realizados con los DAA (antivirales de acción directa).

Caso clínico

Paciente de 10 años de edad, sometido a trasplante renal por insuficiencia renal terminal secundaria a válvulas de uretra posterior, 4 meses antes, la función del injerto renal es normal. Recibe inmunosupresión con esteroides y tacrolimus y profilaxis de infección por pneumocystis carinii con cotrimoxazol oral. Es remitido porque en un control se detecta ictericia leve, bilirrubina total de 3,5 mg/dl, y elevación de transaminasas, AST 430UI/L y ALT 650UI/L, con GGT de 30UI/L (normal). Cifra normal de albúmina y proteínas. El paciente se encuentra algo cansado. En la exploración física, se detecta hepatomegalia de 2 cm no dolorosa. La función hepática previa al trasplante renal era normal. En los antecedentes familiares, no hay datos de interés. En los personales, procede de Venezuela, donde vivió hasta los 8 años y fue atendido por su enfermedad, precisó transfusión de sangre a los 10 meses por anemia. A su llegada al servicio de Nefrología de nuestro hospital, se detectó HBsAg+, anticoreHB+, HBeAg(–), anti HBe+, DNA-VHB 3 x 102 copias/ml, con transaminasas normales, siendo catalogado como portador inactivo de VHB. El estudio reveló: actividad de protrombina 60%, serología negativa de hepatitis A y C con RNA-VHC (–), cifras de cobre y ceruloplasmina normales. PCR de CMV y EBV (–), HBsAg+, HBeAg+, antiHBe(–), DNA-VHB 5 x 106copias/ml. La cifra de alfa-fetoproteína fue 120 ng/ml (N <10 ng/ml). El paciente fue diagnosticado de reactivación grave de hepatitis crónica B. Se desestimó realizar biopsia hepática por la alteración de la coagulación. En la ecografía, existía hepatomegalia homogénea sin otros hallazgos. El niño inició tratamiento con tenofovir (300 mg/día oral). El DNA-VHB se hizo indetectable al mes de iniciar tratamiento y se normalizaron las transaminasas, coagulación, bilirrubina y alfafetoproteína. El tratamiento con tenofovir se mantiene de forma continuada.

 

 

 

 

Temas de FC

J.M. Marugán de Miguelsanz*, M.C. Torres Hinojal**

*Sección de Gastroenterología y Nutrición Infantil. Hospital Clínico Universitario de Valladolid. **Pediatra de Atención Primaria. Centro de Salud Laguna de Duero. Valladolid

 

Resumen Las hepatitis agudas suponen un proceso inflamatorio difuso del parénquima hepático secundario a la respuesta inmune a un agente agresor. Los “virus de la hepatitis” (A, B, C, D, E, G) son los principales responsables de hepatitis aguda difusa, aunque han sufrido una drástica disminución en nuestro entorno. Solo algunos (B, C, D, G) pueden progresar a hepatitis crónica y, potencialmente, favorecer el desarrollo de cirrosis y hepatocarcinoma. Todas las hepatitis víricas producen una clínica similar, que puede ir desde una hepatitis aguda asintomática o con clínica inespecífica, lo más frecuente en niños, a una forma fulminante, con fallo hepático agudo. No existe un tratamiento etiológico para ellas. Solo en la hepatitis C se aconseja tratar con interferón para prevenir la cronicidad, excepto en la de transmisión vertical

 

Abstract Acute hepatitis are diffuse inflammatory processes of the hepatic parenchyma secondary to the immune response to an agent aggressor. The “hepatitis viruses” (A, B, C, D, E, G) are the principal responsibles of difuse acute hepatitis, although they have suffered a drastic decline in our environment. Only some of them (B, C, D, G) may progress to chronic hepatitis, and potentially promote cirrhosis and hepatocellular carcinoma development. All viral hepatitis produce similar symptoms, ranging from an asymptomatic acute hepatitis or nonspecific clinical, until a fulminant form with acute liver failure, although children are often asymptomatic. There is no etiologic treatment for them, and only in hepatitis C a treatment with interferon is recommended to prevent passage into chronic hepatitis, except for vertical transmission

 

Palabras clave: Hepatitis aguda; Virus

Key words: Acute hepatitis; Viruses

 

Pediatr Integral 2015; XIX (3): 198-204

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Hepatitis agudas

 

Introducción

En las hepatitis agudas, se observa un proceso inflamatorio difuso del parénquima hepático, de gravedad variable, secundario a la respuesta inmune a un agente agresor, casi siempre un virus, con destrucción de las células hepáticas infectadas⁽¹⁾. Una definición más amplia de hepatopatía aguda y que incluiría dicho concepto, se refiere al daño con o sin inflamación, por cualquier causa patológica^(2-5).

Los virus de la hepatitis (VH, hepatotropos) A, B, C, D, E y G, son los principales responsables de enfermedad específica hepática, pero han sufrido una drástica disminución en nuestro medio.

Solo algunos (VHB, VHC, VHD, VHG) pueden progresar a hepatitis crónica y favorecer el desarrollo de cirrosis y hepatocarcinoma^(1,2,5).

Otros muchos virus causantes de enfermedad sistémica pueden afectar también al hígado, produciendo una hepatitis aguda de intensidad, en general, menor que la observada con los virus hepatotropos. Sobre todo el virus Epstein-Barr, citomegalovirus, herpes simple, parvovirus B19 y, en menor medida, echovirus, coxsackie, adenovirus, virus de la rubéola, sarampión y varicela, entre otros, pueden producir afectación hepática, que suele resolverse en varias semanas sin evolución habitual a la cronicidad. En un porcentaje bajo de causa supuestamente viral (5-7%), no se puede demostrar ninguna de ellas. Podrían corresponder a otros virus todavía no identificados, proponiéndose para estos casos el término de hepatitis no A-G⁽⁵⁾.

Anatomía patológica

No está indicada, en general, la biopsia hepática en el curso de las hepatitis agudas virales. En todas ellas, las alteraciones anatomopatológicas son similares. Se observa un cuadro necroinflamatorio difuso del hígado, con infiltración de células mononucleares, y un grado mayor o menor de necrosis, según la gravedad, que en principio afectan solo al parénquima lobulillar^(2,5).

Clínica

En todas las hepatitis víricas, la clínica puede ir desde una hepatitis asintomática o con síntomas inespecíficos, hasta una rara forma fulminante, con fallo hepático agudo⁽⁵⁾.

Tras un periodo de incubación asintomático, se distinguen tres fases o períodos clínicos: preictérico, ictérico y postictérico o de convalecencia.

1. Período inicial o preictérico. Inespecífico y de duración variable, donde puede manifestarse un cuadro infeccioso general (fiebre, astenia, mialgias, cefalea, exantema morbiliforme –sobre todo por VHB–, etc.), con síntomas digestivos diversos (anorexia intensa, náuseas, vómitos, estreñimiento o diarrea, dolor epigástrico o en hipocondrio derecho, con hepatomegalia dolorosa) y puede comenzar la coluria.

2. Período de estado o ictérico. La aparición de ictericia (a veces, muy leve y casi imperceptible, y sobre todo a expensas de la fracción conjugada) coincide con la disminución progresiva de los síntomas previos, aunque la anorexia suele permanecer más tiempo. La persistencia o empeoramiento de los síntomas previos debe hacernos pensar en una progresión a insuficiencia hepática. En este periodo, se incrementa la coluria y puede aparecer hipocolia o acolia, artralgias y, sobre todo, en la infección por VHB, acrodermatitis papulosa.

3. Período postictérico o de convalecencia. Duración 2-4 semanas, con desaparición progresiva de todos los síntomas.

La complicación más temida de la hepatitis aguda viral es la hepatitis fulminante, con necrosis hepatocelular masiva y disfunción grave, que aparece en una enfermedad hepática de pocas semanas de evolución. Se produce una enfermedad sistémica, con mortalidad superior al 80%. En esos casos, puede estar indicado el trasplante hepático. Los pacientes que sobreviven pueden tener una recuperación completa. Sugiere mala evolución la presencia de encefalopatía, tiempo de protrombina alargado, hipoglucemia, hipoalbuminemia y cifras de bilirrubina muy elevadas.

Diagnóstico

Se confirmará con la determinación de transaminasas séricas que, en el caso de infección por virus hepatotropos, suelen estar muy elevadas (muy por encima de 10 veces el límite superior de la normalidad).

Este incremento es brusco, incluso anterior a las manifestaciones clínicas, con descenso progresivo posterior. Generalmente, hay una inversión del cociente GOT/GPT, con predominio de esta última.

En general, no existe una correlación entre sus niveles y la gravedad del cuadro, aunque cifras muy elevadas, muchas veces con predominio de GOT sobre GPT, por la mayor abundancia de GOT intramitocondrial, pueden asociarse a necrosis masiva y hepatitis fulminante. La fosfatasa alcalina no suele estar elevada, salvo en las formas colostásicas. De forma transitoria, se observan neutropenia, linfopenia y, posteriormente, linfocitosis relativa. No es infrecuente la hipergammaglobulinemia y, en formas graves, puede haber prolongación del tiempo de protrombina e incluso hipoglucemia^(2,5).

En el diagnóstico diferencial de una hepatitis aguda, deben tenerse en cuenta especialmente, en ausencia de una etiología vírica conocida, los siguientes procesos:

Hepatitis tóxicas. Podemos asistir a una hepatopatía aguda medicamentosa o tóxica, por sustancias hepatotóxicas que producen muerte o lisis del hepatocito, o un cuadro colestásico, entre otros efectos, en función del tipo y dosis del tóxico y de una cierta susceptibilidad individual.

En una hepatitis tóxica, puede existir un periodo de latencia incluso de hasta varias semanas desde la ingesta del fármaco a la aparición de los síntomas⁽³⁾.

La intoxicación, en algunos casos, puede ser motivo de fallo hepático agudo (hasta el 20% de los mismos pueden ser debidos a tóxicos, siendo el más frecuente el paracetamol)⁽³⁾. La lista de las principales sustancias potencialmente hepatotóxicas es larga (Tabla I) e incluye, por supuesto, una ingesta excesiva de alcohol.

Hepatitis autoinmune. Es otra causa de hepatitis en el niño a tener en cuenta. Tiene un curso fluctuante y una expresión clínica heterogénea, desde formas subclínicas, hasta un aparente debut con fallo hepático (20%)⁽⁶⁾. La forma más frecuente de diagnóstico es ante una hepatitis aguda prolongada, sin etiología clara de hepatitis viral.

Un hallazgo casual de hipertransaminasemia persistente durante un estudio diagnóstico, obliga a descartar una hepatitis autoinmune, cuyo pronóstico mejora mucho con el tratamiento⁽⁶⁾.

Tratamiento de las hepatitis agudas virales

No es necesario un reposo absoluto ni prolongado, salvo que exista astenia intensa, ni tampoco una dieta especial, aunque en la fase ictérica pueden restringirse las grasas para evitar la sensación de plenitud.

No existe un tratamiento etiológico. El niño puede recuperar su actividad habitual en el transcurso de varias semanas. El uso de medicación analgésica o antiemética deberá ser valorado en cada caso, pero deben evitarse en lo posible fármacos hepatotóxicos o metabolizados por el hígado. Tampoco es necesaria la hospitalización, salvo para vigilancia de lactantes pequeños o ante la sospecha de evolución a hepatitis fulminante^(1,2). Solamente en la hepatitis aguda por VHC que no remite puede estar indicado un tratamiento con interferón.

Principales tipos de hepatitis virales

Los virus A y E se denominan virus de la hepatitis “entéricos”, ya que se transmiten por vía fecal-oral a través de agua o alimentos contaminados, favorecidos por el hacinamiento y malas condiciones sanitarias⁽⁷⁾, por lo que los brotes de enfermedad son más comunes en países en desarrollo. El resto (B, C, D, G) tienen una transmisión predominantemente parenteral.

Hepatitis A

Epidemiología

La hepatitis A es la hepatitis más frecuente en la infancia, casi siempre benigna y autolimitada, aunque ha disminuido espectacularmente debido a las mejoras sanitarias generales.

Se estima en 1,4 millones el número de casos anuales de infección por el VHA en el mundo, a cualquier edad⁽⁷⁾.

El virus hepatitis A (VHA) es un pequeño RNA virus de 27 nm, de la familia de los picornavirus, existiendo solo una variante estable, muy resistente a las condiciones ambientales. Este virus está formado por una cápsula con cuatro proteínas denominadas V1-V4 y un genoma tipo RNA de 7.400 nucleótidos. Solamente se conoce la existencia de un serotipo.

Su distribución es mundial, pero varía la prevalencia dependiendo del nivel de desarrollo sanitario, cultural y tecnológico.

La transmisión es la vía fecal-oral, entérica de persona a persona, se ve favorecida por la mala higiene y con frecuencia se relaciona con un bajo nivel socio-económico.

Se aísla en un porcentaje apreciable, en aguas residuales de países civilizados⁽⁸⁾.

La infección leve anictérica, forma más habitual en niños, que pasa muchas veces desapercibida, puede favorecer la transmisión y ser responsable de brotes epidémicos en colectivos. Las tasa de transmisión entre miembros de familia es del 45% en niños y hasta el 20% en adultos. La prevalencia en nuestro país es aproximadamente de un 5% en la infancia, llegando hasta un 15% en la adolescencia, lo que viene resultando una cifra de unos 25 casos por cada 100.000 habitantes.

Clínica

El periodo de incubación oscila entre 15-50 días, momento en que el riesgo de diseminación es mayor^(2,5,7). Se estima que solo el 10-30% de los casos cursan con síntomas y, en algún caso, la presentación clínica es de curso bifásico, apareciendo un aumento de transaminasas tras un periodo de entre 4 y 8 meses tras estar el paciente asintomático. Muy pocos pacientes (entre 0,015 a 0,5%) presentarán una hepatitis fulminante con fallo hepático agudo, siendo responsable de aproximadamente el 10% de los trasplantes en la infancia⁽⁵⁾. No se ha descrito la hepatitis crónica por este virus y hay descritos casos de colecistitis alitiásica durante la infección por VHA.

Diagnóstico

El diagnóstico específico se realiza determinando en sangre anticuerpos IgM específicos contra el VHA.

Podemos detectar ya dicho dato tras la sospecha clínica, 1-2 semanas tras la infección aguda, incluso días antes del debut clínico, persistiendo hasta pasadas unas 14 semanas^(2,5). Anticuerpos IgG-VHA también se encuentran en la sangre después de la vacunación, y las pruebas de inmunidad al virus se basan en la detección de este anticuerpo⁽⁹⁾.

Un diagnóstico molecular con reacción en cadena de la polimerasa (RT-PCR) podría ser utilizado para detectar el VHA en la fase aguda, tanto en suero como en heces, con una seguridad diagnóstica equivalente a la IgM anti-VHA.

Podría ser útil, especialmente en el periodo ventana (primeras 2-3 semanas tras la infección, en las que la IgM puede ser negativa), aunque no se suele emplear en la práctica clínica⁽¹⁰⁾. En la figura 1, tomado de Stapleton, se muestra la secuencia de este proceso y los marcadores presentes en cada momento.

 

Prevención

En la actualidad, la erradicación de la hepatitis A está ligado a las medidas de profilaxis pasiva y activa generalizada. En la pasiva, las dosis que se recomiendan de gammaglobulina polivalente son, tanto preexposición como postexposición, durante 14 días tras la sospecha de contacto, 0,02 ml/kg por vía intramuscular⁽⁹⁾.

Los humanos son el único reservorio conocido de VHA. Por lo tanto, el virus podría teóricamente ser erradicado si las estrategias de inmunización universal con la vacuna específica fueran empleados con éxito⁽¹¹⁾.

Las recomendaciones sanitarias actuales solamente van dirigidas a grupos de riesgo, pero parece más lógico recomendar la vacunación universal en la infancia. La pauta de vacunación, con virus inactivado, son dos dosis de 0,5 cc, o 720 unidades, con un intervalo entre ambas de 6 a 12 meses. Es innocua, bien tolerada y confiere inmunidad duradera en casi el 100% de los casos.

Hepatitis B

La hepatitis B es un problema de salud mundial, no solo por la infección aguda, sino también por la frecuencia de cronificación.

La tasa de paso de la enfermedad aguda a la cronicidad varía con la edad, en la adquirida perinatalmente llega hasta el 90%; mientras que, en la adquirida entre 1 y 5 años no sobrepasa el 20-50%, y para los adultos esta frecuencia baja al 5%. De los portadores crónicos, al menos, un 15% van a presentar a lo largo de su vida complicaciones, como cirrosis y/o hepatocarcinoma^(2,5,12). El VHB es aún el líder como causante de cirrosis a nivel mundial.

En la infancia, las situaciones de especial riesgo de infección por el virus B son:

• Recién nacidos de madres portadoras.

• Niños inmigrantes o adoptados de áreas de elevada prevalencia.

• Adolescentes drogadictos o con prácticas de riesgo (tatuajes, piercing, etc.).

• Niños recluidos en instituciones.

Epidemiología y patogenia

El VHB pertenece a la familia de los hepadnaviridiae y está constituido por un genoma DNA de doble cadena circular, una enzima que es precisa para su replicación, la DNA-polimerasa, una cubierta formada por partículas de AgHBc (core), y una envoltura exterior formada, entre otras proteínas, por partículas de HBsAg (Ag. Australia)⁽¹²⁾.

Se han identificado hasta 8 genotipos distintos de VHB: genotipos A-H, y dentro de estos genotipos unos genosubtipos: genotipo A (subgenotipo A1, A2 y A3), B (B1-3), C (C1-4), D (D1-4) y F (F1-2), con distinta distribución geográfica. En España, los grupos A2, D2 y D3 son los más prevalentes. Hay evidencias de que la variabilidad genética podría estar asociada con las diferentes vías de transmisión, con una posible resistencia al interferón o con mayor predisposición para la progresión hacia el desarrollo de carcinoma hepatocelular^(2,5).

La transmisión se puede llevar a cabo por 4 vías: vertical (madre-hijo), horizontal por contacto, por hemoderivados o punciones venosas y sexual.

1. Transmisión vertical: por transferencia materno-fetal en el útero, por contacto con la sangre materna en el canal del parto o bien tras el nacimiento. El riesgo de transmisión está relacionado con el estado de replicación del VHB de la madre. Por otra parte, la lactancia materna no parece aumentar el riesgo de transmisión y existen datos controvertidos en relación con la utilidad de la cesárea.

2. Transmisión horizontal: por contacto con otra persona infectada, fundamentalmente a través de pequeños cortes o erosiones en piel y mucosas. También, es posible el contagio a través de utensilios contaminados (cepillos de dientes, juguetes, etc.), ya que el VHB puede sobrevivir prolongadamente fuera del cuerpo humano. Es más frecuente en la edad escolar.

3. Transmisión por trasfusiones de sangre no segura, uso de agujas u otros utensilios médicos contaminados. En nuestro medio, es excepcional.

4. Transmisión sexual, que en Pediatría carece de interés, salvo en adolescentes.

Clínica y evolución

El VHB una vez que entra en el organismo, se replica en el hígado, pero no tiene un mecanismo citopático, sino que el daño histológico depende de la puesta en marcha del sistema inmune del huésped, que ocasiona destrucción de las células hepáticas. Las manifestaciones clínicas van a depender de la intensidad y duración de dicha respuesta⁽⁵⁾.

En los casos en que la respuesta inmune es ineficaz, la infección se va a cronificar, pudiendo ser asintomática durante muchos años.

Sin embargo, los datos bioquímicos e histológicos evidencian su presencia. Cuando la respuesta inmune es excesiva, se puede desarrollar un grave proceso de hepatitis fulminante, con fallo hepático agudo. Este proceso se puede observar en el 4% de los casos, con una mortalidad que oscila entre el 70-90%⁽⁵⁾. Los recién nacidos infectados por VHB rara vez presentan sintomatología clínica, mostrando solo una antigenemia leve. La elevación de las enzimas hepáticas suele ocurrir entre los 2 y los 6 meses de edad.

Diagnóstico

El diagnóstico se realiza mediante técnicas serológicas, y se basa en la detección de antígeno HBs en suero, que puede ocurrir ya a los 3-6 días tras la exposición, y la positividad de los Ac HBc.

La respuesta a la vacuna positiviza solo los Ac HBs.

Prevención

La mejor manera de controlar la infección por VHB es la inmunoprofilaxis, implantada de manera universal en nuestro medio desde principios de los 90.

La vacuna para la HB contiene HBsAg, fue la primera vacuna producida por tecnología génica y provoca únicamente producción de Ac HBs. Tras la administración de 3 dosis, la producción de anti-HBs alcanza cifras superiores a 10 mUI/ml en el 94-98%.

En los recién nacidos de madre portadora, es preciso administrar la 1ª dosis de la vacuna en las primeras 24 horas, siempre asociándola a 0,5 ml de inmunoglobulina específica anti-HBs, y las siguientes dosis de vacuna al 1-2 meses, y a los 6 meses.

Hepatitis D

El virus delta (VHD) es un virus RNA defectivo, que requiere la presencia obligatoria del antígeno de superficie del VHB para su transmisión in vivo⁽¹⁾. Aproximadamente, un 4% de los infectados crónicamente por VHB, evidencian exposición al VHD. La coinfección se asocia a una hepatitis aguda más grave y mayor mortalidad y riesgo de cirrosis que en la infección por VHB aislada⁽¹²⁾.

Hepatitis C

Virus VHC

Identificado en 1989, el VHC es la causa principal de la hasta entonces conocida como hepatitis no A no B. Se trata de un virus RNA de la familia de los flaviviridae y del género hepacivirus, con una enorme diversidad genética y capacidad para mutar constantemente, lo que favorece la persistencia de la infección. Se han descrito hasta 6 genotipos y numerosos subtipos, produciéndose, además, quasiespecies (variantes con pequeñas diferencias en la secuencia genómica)⁽¹³⁾. El genotipo 1 es el más común en Europa (64%)⁽⁵⁾.

El VHC no se integra en el genoma del huésped y la infección no produce inmunidad permanente frente a la reinfección por el mismo u otro genotipo. Hay diferencias en la respuesta al tratamiento entre los distintos genotipos, aunque no en su patogenicidad.

Epidemiología

En la actualidad, el VHC es el responsable de prácticamente todas las hepatitis crónicas de origen vírico en la infancia en nuestro medio, desde la vacunación universal frente al VHB.

Sin embargo, tiene poca importancia como expresión de hepatitis aguda, puesto que suele pasar desapercibida. La infección por VHC se calcula que afecta a unos 200 millones de personas en todo el mundo, y en la población infantil en España se detectan anticuerpos VHC en un 0,1-0,4%⁽¹³⁾.

El VHC se transmite por vía parenteral. El contagio por medio de transfusiones de hemoderivados ha disminuido hasta hacerse casi inexistente en países desarrollados, por lo que el riesgo en la actualidad queda casi limitado a la transmisión vertical por madres infectadas, por exposición ocupacional a sangre contaminada y en unidades de hemodiálisis, o al uso de drogas por vía parenteral^(5,6). La transmisión por punción accidental por agujas en la comunidad es prácticamente inexistente, no habiéndose detectado ningún caso de seroconversión (tampoco de VHB ni VIH) en una larga serie de 274 casos en niños recientemente publicada, aunque sí está descrita esa posibilidad, aunque remota, en la punción accidental en el trabajador sanitario⁽¹⁴⁾.

En la infancia, casi la única vía de transmisión observada en la actualidad es la vertical madre-hijo durante el embarazo o parto en mujeres infectadas.

La probabilidad de contagio en el 3-5% de embarazos (solo en madres con viremia positiva a VHC⁽⁶⁾), y se eleva el riesgo hasta casi el 20% si la madre tiene coinfección por HIV⁽¹⁵⁾. El 75-80% de los infectados por esta vía desarrollará hepatitis crónica, y el 10-15% de estos últimos pueden padecer cirrosis en el curso de varias décadas. Los factores asociados con una mayor tasa de transmisión vertical incluyen: niveles séricos virales maternos por encima de 10⁶ copias/ml, coinfección con HIV, parto distócico, rotura prematura de membranas y el uso de monitorización fetal interna durante el parto. No hay evidencia de que existan diferencias entre el parto vaginal o mediante cesárea, por lo que no estaría indicada esta última en casos de madre infectada por VHC⁽¹⁵⁾. Los fármacos utilizados en el tratamiento de la hepatitis C, interferón y ribavirina, están contraindicados en el embarazo.

Estadísticamente, la lactancia materna no aumenta el riesgo de transmisión al niño, a pesar de que el RNA del VHC se ha detectado en la leche materna.

Puede lactarse seguramente de manera natural, siempre que los pezones no estén dañados (grietas). Por tanto, aunque no se debe contraindicar la lactancia materna, debemos informar a la madre de que el riesgo no es totalmente inexistente⁽⁹⁾.

Clínica

La mayoría de niños con infección VHC son asintomáticos o tienen solo síntomas inespecíficos leves, y es excepcional la evolución a fallo hepático. Solo un 20% de niños en los primeros 4 años de vida presentan síntomas o signos clínicos, siendo la hepatomegalia el más frecuente. La hepatitis C vertical suele cursar de forma asintomática, y no se han comunicado casos de hepatitis ictérica^(2,5).

Diagnóstico

Los anticuerpos aparecen en un plazo de 20 a 150 días después de adquirir la infección (con una media de 2 meses), por lo que inicialmente, pueden ser negativos, aunque las técnicas serológicas de última generación detectan la infección más precozmente (ELISA 3, inmunocromatogafía).

En la infección por VHC, la positividad serológica no diferenciará de manera definitiva entre infección activa o pasada(^1,5,16). En el caso de no haberse producido la transmisión vertical, el niño puede tener anticuerpos anti-HCV transferidos pasivamente de la madre, detectables en suero más allá del año, o incluso en algún caso hasta los 18 meses de edad. A partir de esa edad, su presencia indica que el niño ha sido infectado.

El método diagnóstico definitivo de infección es la detección del RNA del VHC por PCR cualitativa o cuantitativa, técnica más sensible y específica, y con un elevado valor predictivo positivo, aunque más costosa^(1,17).

El RNA puede positivizarse incluso antes que los anticuerpos anti-VHC y la hipertransaminasemia. Un niño se considera infectado si el suero es positivo para RNA-HCV en 2 o más ocasiones, y consideramos infección crónica cuando el RNA persiste más de 6 meses. En transmisión vertical, el RNA suele tener niveles detectables entre el 3º día y varias semanas de vida, y en el resto de casos puede ser positivo desde los 7-14 días del contagio^(2,5). La determinación del genotipo del VHC es recomendada antes del tratamiento.

Prevención

No existe una vacuna ni una gammaglobulina específicas frente al mismo⁽⁹⁾. Las precauciones para evitar la transmisión parenteral son las mismas que para el VHB, utilizándose medidas de barrera, considerando todo fluido corporal como potencialmente infeccioso. No está indicada la retirada de la lactancia materna⁽⁹⁾.

Tratamiento

En los casos de hepatitis aguda por virus C, que se cronifica en un 80% de los casos, la administración de interferón durante la fase aguda disminuye dicho riesgo, con una curación en torno al 90%^(1,13,18).

Aunque infrecuente, en Pediatría podría observarse en el adolescente o niño mayor con transmisión parenteral, debiendo tratarse a los 3 meses si no existe resolución espontánea del cuadro, con interferón pegilado 12 semanas (genotipos 2 y 3), y 24 semanas en el resto. No se plantea esta posibilidad en los casos de transmisión vertical.

Hepatitis E

El VHE es el agente etiológico mayor de hepatitis de transmisión entérica no-A a lo largo de todo el mundo.

Es el responsable de brotes mayores de hepatitis aguda en países en desarrollo, y podría explicar alrededor del 10% de casos sospechosos de hepatitis viral aguda, de causa desconocida, y un buen número de infecciones no reconocidas, especialmente en África y Asia. La infección es asintomática y autolimitada en la casi totalidad de los casos, pero podría ser grave en pacientes inmunosuprimidos, donde puede cronificarse e incluso desarrollar cirrosis.

Puede ser diagnosticada por detección de IgM sérica en fase aguda, o por detección de ácidos nucleicos por transcripción reversa con PCR. La detección de IgG específica indicará infección pasada. No existe aún vacuna para la misma⁽¹⁹⁾.

Hepatitis G

De forma similar a los VHB y C es transmitida a través de sangre contaminada, y puede causar hepatitis aguda y crónica. Se ha descrito una prevalencia de exposición a la infección en población de Arabia Saudí de hasta un 4,3%.

Para finalizar, se están desarrollando técnicas de reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (RT-PCR), para la detección molecular incluso conjunta de los virus A, B y C, con un alto rendimiento diagnóstico.

Esto podría paliar dudas diagnósticas que plantean, en ocasiones, los estudios serológicos⁽²⁰⁾.

Bibliografía

Los asteriscos reflejan el interés del artículo a juicio del autor.

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Bibliografía recomendada

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Capítulo completo dedicado a esta patología, del primer libro en lengua española monográfico sobre patología hepática en el niño, de reciente aparición.

- Codoñer Franch P, Brines Solanes J. Hepatitis víricas agudas. En: Sociedad Española de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica, ed. Tratamiento en Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica, 3ª edición. Ergon; 2012. p. 381-96.

Amplia revisión y actualización de las hepatitis agudas de causa vírica en todos sus aspectos, etiología, datos epidemiológicos, clínicos, así como medios diagnósticos, pronóstico, tratamiento y prevención de las mismas.

- Camarena Grande MC. Hepatitis aguda. En: F. Argüelles Martín y col., ed. Sociedad Española de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica, Tratado de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición pediátrica aplicada de la SEGHNP. Ergon; 2011. p. 515-24.

Capítulo completo dedicado a una amplia actualización de las hepatitis agudas virales, incluido en el primer Tratado de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátricos en lengua española, de reciente aparición.

- Zurita Molina A. Hepatitis medicamentosa y tóxica. En: Sociedad Española de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica, ed. Tratamiento en Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica. 3ª edición. Ergon; 2012. p. 451-67.

En este capítulo, se revisan en profundidad las hepatopatías tóxicas y medicamentosas, sus distintos mecanismos de producción, posibles causas y consecuencias de las mismas.

- Infante Pina D, Segarra Cantón O. Hepatopatía aguda. En: Asociación Española de Pediatría AEP, ed. Protocolos diagnósticos y terapeúticos en Pediatría: Protocolos de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición. 2ª edición. Ergon; 2010. p. 259-265. También disponible en: http://www.aeped.es/documentos/protocolos-gastroenterologia-hepatologia-y-nutricion.

Actualización de los procesos inflamatorios agudos del hígado, incluyendo las causas víricas, especialmente las hepatitis agudas por virus hepatotropos, así como las etiologías tóxicas, medicamentosas y metabólicas, y las producidas en el contexto de otras enfermedades sistémicas.

- Codoñer Franch P. Profilaxis de las hepatitis virales. En: Asociación Española de Pediatría AEP, ed. Protocolos diagnósticos y terapeúticos en Pediatría: Protocolos de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición. 2ª edición. Ergon; 2010. p. 253-7. También disponible en: http://www.aeped.es/documentos/protocolos-gastroenterologia-hepatologia-y-nutricion.

Revisión y discusión de las medidas profilácticas aceptadas para la prevención de las hepatitis agudas producidas por virus hepatotropos.

Caso clínico

La paciente es una niña nacida a las 39 semanas de gestación, tras parto vaginal espontáneo en su domicilio, con amniorrexis intraparto, atendida desde el postparto inmediato por el servicio de emergencias. La madre es trasladada a la maternidad con la recién nacida, que presenta una exploración física normal, con un peso de 3.230 g y una longitud de 49,5 cm. La madre refiere al ingreso padecer una hepatitis crónica por virus B, de origen no aclarado. Embarazo no controlado por ginecólogo, no existiendo serología de hepatitis durante el mismo, ni en los meses previos a la gestación. Se realiza una extracción de analítica completa que incluye serología de hepatitis B, C y HIV, la niña recibe en las primeras horas una dosis de 0,5 ml de gammaglobulina específica anti-VHB y la primera dosis de vacuna del VHB, y es dada de alta a las 48 horas de vida por presentar un periodo perinatal normal, con lactancia materna exclusiva. La serología en la niña tras el parto muestra los siguientes datos: HBcAc tipo IgG positivos e IgM negativos, HBsAc positivo, HBsAg negativo. DNA del VHB negativo. Anticuerpos del VHC y HIV negativos. La analítica de control al mes de edad presenta los siguientes hallazgos: HBc IgG positiva, HBc IgM negativa, HBsAc positivos, HBsAg negativo. HBeAc positivos. HBeAg negativo. Su pediatra pauta posteriormente, según las recomendaciones del calendario vacunal oficial, otras dos dosis de vacuna frente al VHB. A los 15 meses de edad, estando la niña asintomática, los hallazgos serológicos son: HBcAc y HBeAc negativos, HBsAc positivos, HBsAg negativo.

 

Temas de FC

G. Muñoz Bartolo

Servicio de Hepatología Infantil. Hospital La Paz. Madrid

 

Resumen La hepatomegalia es un signo clínico relativamente frecuente en la exploración del paciente pediátrico y puede ser debida a una enfermedad hepática o a una enfermedad generalizada. Los mecanismos etiopatogénicos implicados son: la inflamación, el depósito, la infiltración, la congestión vascular y la obstrucción. La evaluación del paciente pediátrico con hepatomegalia debería hacerse de forma escalonada y lógica. La anamnesis y la exploración física, junto con las pruebas complementarias básicas de laboratorio y ecografía-Doppler permiten orientar al paciente pediátrico con hepatomegalia y seleccionar el resto de pruebas complementarias a realizar. En esta aproximación inicial, debemos valorar la gravedad del cuadro clínico y la cronicidad del mismo. Es de gran utilidad considerar si la hepatomegalia es el signo guía que predomina en el cuadro o un signo acompañante. El planteamiento diagnóstico es diferente en dos grandes grupos de edad, desde el período neonatal hasta el año y por encima de esta edad. El diagnóstico temprano es importante porque pueden existir tratamientos específicos que prevengan la progresión de la enfermedad

 

Abstract Hepatomegaly is a relatively frequent clinical sign in the examination of the pediatric patient and may be due to a hepatic or generalized disease. The etiopathogenic mechanisms involved are inflammation, deposit, infiltration, vascular congestion and obstruction. Evaluation of the pediatric patient with hepatomegaly should be done step by step and logically. The anamnesis and physical examination together with the basic complementary laboratory tests and the Doppler ultrasound make it possible to orient the pediatric patient with hepatomegaly and select the remaining complementary tests to be done. In this initial approach, we should evaluate the seriousness of the clinical picture and its chronicity. It is very useful to consider if the hepatomegaly is the guiding sign that predominates in the picture or an accompanying sign. The diagnostic approach is different in two large age groups, from the neonatal period until one year and above this age. Early diagnosis is important because there may be specific treatments than prevent the disease progression

 

Palabras clave: Hepatomegalia; Tumores hepáticos; Enfermedades metabólicas; Depósito; Síndrome de Budd-Chiari

Key words: Hepatomegaly; Liver tumors; Metabolic diseases; Deposit; Budd-Chiari syndrome

 

Pediatr Integral 2015; XIX (3): 180-197

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Hepatomegalia

 

Introducción

La hepatomegalia puede ser debida a una enfermedad hepática o a una enfermedad generalizada.

La hepatomegalia es un signo físico detectado con relativa frecuencia en la consulta del pediatra que no debe menospreciarse; puesto que, puede ser la manifestación de una hepatopatía o de un trastorno sistémico con expresión hepática.

Algunas situaciones clínicas que pueden condicionar la palpación de una “falsa hepatomegalia” son las anomalías morfológicas de la caja torácica (el pectus excavatum, el tórax estrecho por constitución asténica) o los procesos respiratorios que cursan con descenso del diafragma, como el broncoespasmo o el neumotórax. Una variante normal del lóbulo hepático derecho, llamado “lóbulo de Riedel”, puede extenderse por debajo del reborde costal e interpretarse como hepatomegalia; las personas con esta variante están asintomáticas y no presentan signos clínicos ni analíticos de hepatopatía. Otra consideración importante es que la presencia de algunas masas abdominales (quiste de colédoco, masa retroperitoneal, abscesos perihepáticos, vesícula biliar distendida) pueden ser confundidas con hepatomegalia en la palpación.

Etiopatogenia

La hepatomegalia puede ser originada por cinco mecanismos diferentes: inflamación, depósito excesivo, infiltración, congestión y obstrucción.

1. Inflamación. Las infecciones, los tóxicos, las radiaciones, enfermedades autoinmunes y la hiperplasia de células de Kupffer inducen hepatomegalia mediada por mecanismo inflamatorio.

2. Depósito. Las sustancias que pueden depositarse en exceso en el hígado originando hepatomegalia son: glucógeno, lípidos, grasa, metales y proteínas anormales.

3. Infiltración. La infiltración es el mecanismo de la hepatomegalia en el caso de tumores, quistes parasitarios y hematopoyesis extramedular. Las células tumorales pueden tener su origen en tumores primarios hepáticos benignos o malignos o en tumores extrahepáticos (metástasis). Las células que infiltran el hígado en el caso de hematopoyesis extramedular y en los síndromes hemofagocíticos son células sanguíneas.

4. Congestión vascular. La obstrucción al drenaje venoso entre el hígado y la aurícula derecha origina hepatomegalia. La obstrucción puede localizarse a nivel intrahepático o extrahepático.

5. Obstrucción biliar. La obstrucción al flujo biliar es el mecanismo de la hepatomegalia en la atresia biliar, quistes de colédoco, colelitiasis y tumores de localización hepática, biliar, pancreática y duodenal (Tabla I).

Actitud ante un paciente pediátrico con hepatomegalia

La anamnesis y la exploración física, junto con las pruebas complementarias básicas (hemograma, coagulación, función hepática, gasometría, sedimento urinario y ecografía), permiten orientar al paciente pediátrico con hepatomegalia y seleccionar el resto de pruebas complementarias a realizar.

El proceso diagnóstico ante una hepatomegalia detectada en un paciente pediátrico incluye una minuciosa anamnesis, exploración física completa y pruebas complementarias de primer nivel. Esta orientación inicial nos debe permitir distinguir si nos enfrentamos a un proceso agudo o crónico y si el proceso se puede manejar ambulatoriamente o requiere atención hospitalaria urgente. Asimismo, nos debe ayudar a discernir si el paciente presenta una hepatopatía o una enfermedad sistémica que cursa con hepatomegalia, con el fin de completar el estudio etiológico e iniciar el tratamiento adecuado de la forma más precoz posible⁽¹⁾.

Anamnesis (Tabla II)

Antecedentes personales

• Embarazo: datos compatibles con infección connatal, adicción materna a drogas, crecimiento intrauterino retrasado (en infección connatal, en algunas enfermedades metabólicas).

• Período neonatal: peso de recién nacido (bajo peso en síndrome de Alagille), canalización de vena umbilical (posible hipertensión portal por cavernomatosis portal), ictericia neonatal, historia de incompatibilidad ABO o Rh (hematopoyesis extramedular por hemólisis), nutrición parenteral prolongada, retraso en la eliminación del meconio (fibrosis quística). Resultado de pruebas metabólicas.

• Desarrollo psicomotor (importante en metabolopatías). Antecedente de convulsiones.

• Curva ponderoestatural. Introducción y tolerancia de alimentación complementaria, aversión a la fruta o dulce (en fructosemia). Características de deposiciones, vómitos.

• Prurito (en colestasis).

• Sangrado (epistaxis, sangrado digestivo, hematomas sin traumatismo), como dato de insuficiencia hepatocelular o pancitopenia por proceso maligno.

• Calendario vacunal. Antecedente transfusional, de tatuajes o piercing, uso de drogas por vía parenteral. Contacto con animales. Viajes (investigación de transmisión de infecciones).

• Infecciones de repetición. Broncoespasmos (fibrosis quística).

• Antecedente de inmunodeficiencia, enfermedad inflamatoria intestinal (asociación de ambas patologías con colangitis esclerosante). Artralgias, exantemas (colagenosis). Antecedente de cardiopatía.

• Fármacos relacionados con hepatomegalia: antiinflamatorios no esteroideos, isoniacida, propiltiouracilo y sulfonamidas.

Antecedentes familiares

• Consanguinidad, historia de abortos de repetición o mortinatos, enfermedades neurodegenerativas (apoyaría enfermedad metabólica).

• Hepatitis víricas (B, C), anemia hemolítica, enfermedades autoinmunes, hepatopatía crónica, hipercolesterolemia, enfermedad renal.

Enfermedad actual

La primera cuestión a plantearse es si se trata de una hepatomegalia asintomática o existen síntomas acompañantes. La anamnesis se debe orientar según la edad del paciente.

Interrogar sobre datos de infección: fiebre, exantemas, aparición de adenopatías, astenia, odinofagia. Contacto con animales, vivienda en zona endémica de leishmaniasis. Convivencia con personas con hepatitis.

Investigar síntomas de enfermedad hepática: colestasis (coluria, acolia, ictericia, prurito) o insuficiencia hepática (diátesis hemorrágica, hipoglucemia, encefalopatía: recordar que la clínica de encefalopatía en lactantes puede ser inespecífica, los padres lo encuentran “raro, irritable”). Valorar clínica de hepatitis aguda: anorexia, astenia, vómitos, febrícula, coluria o dolor abdominal en hipocondrio derecho.

Interrogar sobre síntomas tumorales: malestar, astenia, palidez, distensión abdominal, fiebre prolongada, pérdida de peso o cambio de ritmo intestinal.

Investigación de errores congénitos del metabolismo, importante sobre todo en recién nacidos y lactantes. En el recién nacido, la presentación clínica suele ser grave y puede ir precedida por un período de normalidad de horas o días de duración. La enfermedad puede presentarse como un cuadro inespecífico de: vómitos, letargia, rechazo de las tomas, mala succión, hipotonía, apneas, dificultad respiratoria o “aspecto séptico”. En lactantes, algunas metabolopatías se presentan con manifestaciones hepáticas y extrahepáticas de carácter grave, precipitadas por infecciones intercurrentes, vómitos y ayunos prolongados. En el caso de la fructosemia, la clínica aparece tras la introducción de la fructosa. En niños mayores, es importante preguntar por clínica de hipoglucemia (palidez, sudoración) ante ayunos prolongados (en glucogenosis).

Exploración física (Tabla II)

La exploración física minuciosa es de gran utilidad en el paciente con hepatomegalia. No debe centrarse solo en la exploración abdominal; ya que, en muchas ocasiones, la valoración global y del resto de órganos es lo que nos permite orientar el diagnóstico.

• Peso, talla, perímetro cefálico, percentiles. Estado de nutrición, hábito malabsortivo. El retraso ponderoestatural sugiere enfermedad crónica. Fenotipo (cromosomopatías, enfermedades metabólicas, síndrome de Alagille…). Acropaquias, edemas periféricos. Fetor hepático por hiperamoniemia. Olor especial de la orina: olor a jarabe de arce (enfermedad de la orina de jarabe de arce), olor a pies sudados (acidemias orgánicas), olor a repollo cocido (tirosinemia), u olor a ratón (fenilcetonuria).

• Piel y mucosas: exantemas (infección viral, colagenosis), palidez (anemia, tumores), hematomas o petequias (coagulopatía o pancitopenia), ictericia (conjuntival y/o cutánea en situaciones de hemólisis o alteración hepática), xantomas (en colestasis y otras causas de hipercolesterolemia), lesiones de rascado (en colestasis), angiomas (hemangioma).

• Adenopatías (mononucleosis infecciosa, otras infecciones, tumores).

• Dificultad respiratoria (falsa hepatomegalia, insuficiencia cardíaca).

• Auscultación cardiopulmonar (cardiopatía, pericarditis, taponamiento, soplo por anemia).

• Abdomen: ascitis (síndrome de Budd-Chiari y otras hepatopatías), circulación colateral (en hipertensión portal), palpación de masas abdominales, esplenomegalia (llamativa en infecciones como kala-azar, enfermedades de depósito e infiltración por células malignas).

En la valoración de la hepatomegalia, se debe incluir el tamaño del hígado expresado en centímetros, la homogeneidad, las características regulares o irregulares del borde hepático, la palpación o no del lóbulo izquierdo y la consistencia hepática (en general, consistencia blanda orienta a enfermedades de depósito o hígado de éstasis, y la consistencia aumentada a cirrosis o fibrosis hepática congénita). El dolor a la palpación hepática aparece solo en las hepatomegalias de instauración brusca y se produce por distensión de la cápsula de Glisson.

• Datos de hepatopatía crónica: spiders, lesiones de rascado, eritema palmar, ictericia, ascitis, circulación colateral abdominal, acropaquias…

Pruebas complementarias de primer nivel

Las pruebas complementarias que se deben realizar a todos los pacientes en los que se detecta hepatomegalia son: análisis de sangre y orina y ecografía doppler abdominal.

• Analítica de sangre:

- Hemograma con recuento diferencial y frotis de sangre periférica (buscando blastos, linfocitos estimulados). Reticulocitos (hemólisis). Velocidad de sedimentación.

- Coagulación: actividad de protrombina, tiempo de cefalina, fibrinógeno. Plaquetas.

- Bioquímica: función renal (creatinina, urea, iones), gasometría, glucemia, colesterol, LDH (hemólisis), bilirrubina indirecta (hemólisis), función hepática (datos de necrosis: ALT, AST; datos de colestasis: GGT, bilirrubina total y fraccionada, fosfatasa alcalina; y datos de síntesis: actividad de protrombina, glucemia, colesterol, colinesterasa, proteínas totales y albúmina), triglicéridos y enzimas musculares (CPK, aldolasa).

• Análisis de orina: sedimento y urocultivo (en recién nacido y lactante).

• Ecografía doppler abdominal: es la técnica de imagen de elección en la valoración inicial de la hepatomegalia. Determina el tamaño del hígado, la homogeneidad del parénquima, identifica masas o quistes, cálculos y barro biliar. La técnica doppler permite valorar la permeabilidad de los vasos, el calibre y flujo portal, así como la existencia de circulación colateral. No es una buena prueba para descartar trombosis de las suprahepáticas.

Consideraciones importantes iniciales ante una hepatomegalia

• Si el paciente presenta un proceso agudo infeccioso que cursa con broncoespasmo y hepatomegalia, sin otros datos de enfermedad grave, es conveniente repetir la exploración unos días después para confirmar la hepatomegalia y realizar pruebas complementarias si son necesarias.

• Los pacientes que presenten signos clínicos de gravedad o compatibles con proceso tumoral y los recién nacidos en los que la hepatomegalia se acompañe de colestasis, deben ser remitidos a un centro hospitalario, con el fin de agilizar el diagnóstico y el tratamiento. Los pacientes con hepatomegalia y analítica o sospecha clínica de fallo hepático deben ser remitidos de forma inmediata a un centro hospitalario con equipo de trasplante hepático.

• En todos los casos de hepatomegalia, se deben realizar los estudios de primer nivel de la forma más rápida posible con objeto de orientar al paciente y seleccionar los estudios posteriores. Así: la ecografía identificará tumores abdominales; el hemograma sugerirá procesos infecciosos o tumorales; la coagulación discriminará situaciones de fallo hepático; la bioquímica hepática orientará a cuadros con predominio de colestasis o con predominio de necrosis; la gasometría, cuerpos cetónicos en orina, glucemia y amonio permitirán iniciar el estudio de metabolopatías, etc.

• El planteamiento es diferente según la edad del paciente. Simplificando, abordaremos el diagnóstico en dos grupos de edad: recién nacidos y lactantes hasta el año y en los niños mayores de un año.

Otras pruebas complementarias

En función de la orientación diagnóstica inicial, estarán indicadas otras pruebas complementarias más específicas (Tabla III).

Analítica (Tabla III)

Pruebas de imagen

La prueba de imagen de elección en la valoración inicial de la hepatomegalia es la ecografía doppler (ver pruebas complementarias de primer nivel). Sin embargo, la tomografía axial computerizada (TAC) y la resonancia magnética nuclear pueden ser superiores a la ecografía para detectar o definir lesiones focales pequeñas, como: tumores, quistes y abscesos. En patología tumoral, es necesario realizar TAC tóraco-abdominal para valorar la extensión. La angioRMN y angioTACpermiten definir mejor que la ecografía la morfología y la permeabilidad vascular (más útil en la sospecha de síndrome de Budd-Chiari). En sospecha de patología biliar, la colangioRMN es de gran ayuda. Los avances en radiología intervencionista han permitido el diagnóstico y el tratamiento de algunas patologías biliares (mediante colangiografía transparietohepática, que valora el árbol biliar intra y extrahepático) y vasculares (cavografía).

Anatomía patológica

La biopsia hepática por punción, nos permite estudiar la histología del parénquima hepático, informándonos del grado de lesión hepática y de la etiología del proceso responsable de la hepatomegalia. La aplicación de tinciones especiales permite detectar depósitos anómalos. El estudio enzimático en tejido hepático puede requerir biopsia en cuña. La biopsia de médula ósea y punción-aspiración está indicada ante la sospecha de proceso hematológico maligno, de leishmaniasis o de síndrome hemofagocítico, y puede orientar al diagnóstico de algunas enfermedades de depósito (Gaucher, Niemann-Pick). La biopsia muscular ante la sospecha de enfermedad mitocondrial. La biopsia de pielen la enfermedad de Gaucher, enfermedad de Niemann-Pick, enfermedad de Wolman, depósito de ésteres de colesterol, Zellweger y trastornos de la glicosilación. La biopsia de glándula salival ante la sospecha de hemocromatosis neonatal.

Exploración oftalmológica

La exploración oftalmológica puede ser de ayuda en el diagnóstico de enfermedad de Wilson (anillo de Kayser-Fleischer, cataratas), de galactosemia (cataratas), de algunas enfermedades por depósito de lípidos (mancha rojo cereza), de infección connatal (coriorretinitis) o de síndrome de Alagille (embriotoxon posterior).

Enfoque diagnóstico de la hepatomegalia en recién nacidos y lactantes. (Ver algoritmo 1 al final del artículo)

En los recién nacidos, la anamnesis, exploración física y pruebas complementarias deben ir dirigidas a detectar enfermedades graves que sean susceptibles de recibir tratamiento precoz que modifique favorablemente su pronóstico.

En la valoración de la hepatomegalia neonatal, se deben considerar los signos acompañantes. Si la hepatomegalia es el dato dominante en la exploración, orienta a tumores de origen hepático y extrahepático (los hepáticos más frecuentes a esta edad son los hemangiomas y los hepatoblastomas) y a enfermedades metabólicas de depósito (glucogenosis tipo I, III, cursan sin esplenomegalia; desordenes congénitos de la glicosilación, Gaucher, enfermedades peroxisomales). En muchas ocasiones, la hepatomegalia se acompaña de colestasis⁽²⁾, predominando esta última en la enfermedad. El hígado neonatal y del lactante es inmaduro; de forma que, desarrolla colestasis como expresión de enfermedades hepáticas y sistémicas graves. Entre los cuadros de colestasis neonatal con hepatomegalia, es necesario discernir dos grandes grupos de patologías, las que cursan con fallo hepático y las que no lo hacen. Las que cursan con fallo hepático (convirtiéndose en la manifestación guía) son: galactosemia, fructosemia, tirosinemia, hemocromatosis, enfermedad de Wolman, TORCH y VHB vertical (>45 días). Entre las que no cursan con fallo hepático, lo más importante es descartar la atresia biliar extrahepática, ya que su pronóstico depende de la corrección quirúrgica temprana (antes de los 2 meses de edad). Se sospecha por ictericia persistente con acolia (mejor ver las deposiciones). Otras causas de colestasis sin fallo hepático, en el período neonatal y de lactante (ver capítulo correspondiente) son: el déficit de alfa-1-antitripsina, síndrome de Alagille, colestasis intrahepática familiar progresiva, fibrosis quística, enfermedad de Niemann-Pick A y C, enfermedad de Zellweger, panhipopituitarismo, quiste de colédoco, perforación espontánea de la vía biliar, sepsis, infección urinaria, tóxicos, nutrición parenteral y multifactorial. La presencia de hiperbilirrubinemia indirecta con anemia y hepatoesplenomegalia sugiere hematopoyesis extramedular como causa de la hepatomegalia.

Enfoque diagnóstico de la hepatomegalia en niños mayores de un año. (Ver algoritmo 2 al final del artículo)

La hepatomegalia en este grupo de edad puede ser manifestación de una enfermedad hepática crónica o aguda, de una situación de hematopoyesis extramedular, de tumores de origen hepático o extrahepático, enfermedades de depósito de origen metabólico o infecciones.

Las situaciones de hematopoyesis extramedular cursan con anemia y datos de hemólisis y se acompañan de esplenomegalia. Los tumores más frecuentes son: leucemias, linfomas, hepatoblastoma y hepatocarcinoma. Las enfermedades de depósito a esta edad son: glucogenosis (I, III, VI, IX), enfermedad de Gaucher, enfermedad de Niemann-Pick tipo C y enfermedad por depósito de ésteres de colesterol. La bioquímica hepática ayuda a la orientación del paciente con hepatomegalia y sospecha de hepatopatía aguda y crónica, siendo imprescindible realizar un estudio de coagulación para discriminar las situaciones que se acompañan de fallo hepático. En la bioquímica hepática, pueden predominar los datos de necrosis hepática sobre los de colestasis (elevación de AST y ALT, poca elevación de bilirrubina directa, GGT y fosfatasa alcalina), esto orienta a hepatitis virales, enfermedad de Wilson, hepatitis autoinmunes y tóxicas. Si existe predominio de datos de colestasis sobre la necrosis, la ecografía es de gran utilidad, puesto que permite identificar problemas obstructivos (quistes, malformaciones de la vía biliar, cálculos). Las hepatopatías, como la fibrosis hepática congénita o la poliquistosis hepatorrenal, pueden presentar hepatomegalia con poca alteración funcional. Igualmente, el síndrome de Budd-Chiari suele cursar con poca alteración analítica.

Características clínicas, diagnóstico y tratamiento de algunas enfermedades que cursan con hepatomegalia

A continuación, destacaremos algunas de las enfermedades que pueden cursar con hepatomegalia y señalaremos los datos en la anamnesis, exploración y analítica que orientan a su diagnóstico, así como las pruebas complementarias de segundo nivel que se deben indicar y el tratamiento adecuado. No abordamos en este capítulo las enfermedades infecciosas ni las hepatopatías en las que la hepatomegalia no es el signo guía, puesto que son expuestas en los capítulos restantes de esta monografía.

Enfermedades infecciosas

Infecciones virales: virus Epstein-Barr, citomegalovirus, hepatitis A, B, C y E (ver capítulo de hepatitis agudas).

Protozoos: leishmaniasis visceral o kala-azar (predomina gran esplenomegalia).

Bacterias: fiebre tifoidea (Salmonella typhi)y brucelosis (Brucella melitensis).

Rickettsias: fiebre botonosa mediterránea (Rickettsia conorii).

Otras infecciones: fiebre Q (Coxiella burnetti), tuberculosis, parásitos, candidiasis sistémica, toxoplasma e histoplasmosis. Sepsis, endocarditis. Infección urinaria en el lactante y recién nacido.

Enfermedades metabólicas

Las principales enfermedades metabólicas que cursan con hepatomegalia(3) son: las glucogenosis (fundamentalmente I, III, VI y IX), las enfermedades lisosomales (enfermedades de Gaucher, de Niemann-Pick, de Wolman y por depósito de ésteres de colesterol, mucopolisacaridosis), los defectos de glicosilación de proteínas (CDG) y las enfermedades peroxisomales.

Glucogenosis

Son trastornos del metabolismo del glucógeno y de herencia autosómica recesiva, excepto la tipo IXa (ligada al cromosoma X). El glucógeno es la forma principal de almacenaje de hidratos de carbono, se localiza mayoritariamente en el hígado y músculo; durante los períodos de ayuno y de estrés, el glucagón y la adrenalina estimulan la degradación de glucógeno. Las glucogenosis⁽⁴⁾ son trastornos debidos a defectos en los enzimas de degradación o síntesis de glucógeno, lo que condiciona un depósito anormal de glucógeno y/o una deficiente movilización del mismo. La afectación hepática ocurre fundamentalmente en las tipos I, III y IV. Las glucogenosis I, III, VI y IX son las que cursan con hepatomegalia más llamativa.

La glucogenosis tipo Ia (enfermedad de Von Gierke) es debida al defecto de glucosa-6-fosfatasa (cromosoma 17q21), que cataliza el paso final en la glucogenolisis y en la gluconeogénesis en el hígado, riñón e intestino. La presentación clínica típica⁽⁵⁾, con hipoglucemia, hepatomegalia de consistencia blanda y acidosis metabólica, ocurre en el período neonatal o de lactante. Los niños presentan hipoglucemias intensas tras breves períodos de ayuno que, generalmente, son bien toleradas; la tolerancia aumenta con la edad. Como consecuencia de la hipoglucemia, pueden producirse convulsiones y secuelas neurológicas. Además de hepatomegalia, cursan con: nefromegalia, nefrocalcinosis, litiasis renal, osteoporosis y con un fenotipo peculiar (cara de muñeca con abdomen prominente, talla baja, obesidad facio-troncular y xantomas); no tienen esplenomegalia ni afectación cardíaca. La hepatomegalia tiende a disminuir con la edad. Los datos analíticos son: hipoglucemia con cetosis leve, acidosis láctica, hipertrigliceridemia muy llamativa, hipercolesterolemia, hiperuricemia, ligera elevación de transaminasas sin aumento de bilirrubina ni alteración de parámetros de síntesis hepática, datos de tubulopatía renal, hipercalciuria, hipocitraturia y alteración en la adhesión y agregación plaquetaria. Es frecuente, evolutivamente, el desarrollo de disfunción renal con glomeruloesclerosis focal y segmentaria e hipertensión arterial. El diagnóstico se basa en el estudio genético o en la demostración del defecto enzimático en la biopsia hepática (precaución por riesgo de sangrado). La histología muestra hepatocitos distendidos con aspecto de célula “vegetal”. El tratamiento consiste en mantener la glucemia en valores normales, evitando períodos prolongados de ayuno; para ello, puede ser necesaria la alimentación por sonda nasogástrica a débito continuo o nocturna. Como aporte de hidratos de carbono, se recomienda dextrinomaltosa y almidón de maíz, evitando la sacarosa, fructosa y galactosa; se debe hacer restricción de grasas y purinas. Están indicados los suplementos de vitamina D y calcio. En el seguimiento de estos pacientes, hay que vigilar la aparición de adenomas hepáticos, con posibilidad de degeneración maligna, mediante controles ecográficos y determinaciones de alfa-fetoproteína. Pueden precisar tratamiento: con alopurinol, inhibidores del enzima convertidor de angiotensina y con hipolipemiantes. La indicación de trasplante hepático es controvertida, porque, aunque corrige el defecto metabólico, normaliza la dieta, mejora la calidad de vida, evita el desarrollo de hepatocarcinoma y permite un catch-upde crecimiento, no parece prevenir o revertir el trastorno renal, que incluso puede agravarse después del trasplante por el efecto nefrotóxico de la medicación inmunosupresora. Las indicaciones de trasplante^(6-8) más aceptadas serían la presencia de adenomas múltiples o hepatocarcinoma, aunque debe ser siempre una indicación individualizada; en algunos casos, ha sido realizado trasplante hepático y renal combinado.

En la glucogenosis tipo I b (deficiencia de translocasa de glucosa-6-fosfatasa), la producción de enzima glucosa-6-fosfatasa es normal, pero no puede transportar su sustrato glucosa-6-fosfato. El gen alterado se localiza en el cromosoma 11q23. La presentación clínica, los datos analíticos y las complicaciones son similares a la forma Ia, pero además, presentan neutropenia y alteración en la función de neutrófilos, pudiendo padecer infecciones bacterianas recurrentes y úlceras bucales o intestinales. Está indicado el factor estimulante de colonias. Evolutivamente, pueden presentar un trastorno inflamatorio intestinal semejante a la enfermedad de Crohn. Está descrita una mayor prevalencia de enfermedad autoinmune tiroidea.

La glucogenosis tipo III (enfermedad de Cori o Forbe) se debe al defecto del enzima derramificante amilo-1,6-glucosidasa (cromosoma 1p21), lo que provoca acúmulo de dextrina límite. En el tipo IIIa, el defecto se localiza a nivel hepático, muscular y cardíaco, mientras que en el tipo IIIb, solo a nivel hepático. El tipo IIIa supone el 80% de los casos de glucogenosis tipo III y la presentación es similar a la tipo I, pero puede asociar miocardiopatía hipertrófica obstructiva y afectación muscular, y no cursa con nefromegalia. Las manifestaciones son variables dependiendo de la localización y extensión del defecto enzimático. Los datos analíticos diferentes con la tipo I son los valores normales de láctico, triglicéridos, úrico y la cetonemia intensa en caso de hipoglucemia; pueden presentar elevación de creatinkinasa. El diagnóstico se hace mediante confirmación del defecto enzimático en leucocitos, fibroblastos, eritrocitos, hígado o músculo y mediante estudio genético. El tratamiento es similar al tipo I, pero no es necesaria la restricción de galactosa y fructosa.

La glucogenosis tipo IV (enfermedad de Andersen) por defecto del enzima ramificante (cromosoma 3p12), se presenta inicialmente como disfunción hepática en el lactante y hepatomegalia, progresando rápidamente a cirrosis con hipertensión portal y fallecimiento antes de los cinco años. Es muy poco frecuente y representa el 0,3% de todas las glucogenosis. El acúmulo de glucógeno es generalizado y afecta a hígado, corazón, músculo, piel, intestino, cerebro y sistema nervioso periférico. Diagnóstico mediante determinación enzimática en hígado, músculo, leucocitos o fibroblastos. El trasplante hepático es el único tratamiento disponible, aunque la indicación ha de ser individualizada, puesto que está descrito el desarrollo de complicaciones neurológicas y cardíacas en el seguimiento postrasplante^(7,8).

La glucogenosis tipo VI(enfermedad de Hers), por defecto de la fosforilasa hepática (cromosoma 14q 21-22), se presenta en la infancia como hepatomegalia masiva y retraso de crecimiento. Generalmente, están asintomáticos y no presentan hipoglucemia ni acidosis. No tienen afectación cardiológica ni muscular y el pronóstico es bueno con reducción progresiva de la hepatomegalia con la edad.

La glucogenosis tipo IX, por defecto de la kinasa de la fosforilasa hepática, es más frecuente que la VI. Clínica y genéticamente es más heterogénea. La mayoría de los casos son tipo IXa, con herencia ligada al X; debutan entre el año y los 5 años con: hepatomegalia, retraso del crecimiento, hipoglucemia leve y mínima elevación de transaminasas, colesterol y triglicéridos. La hepatomegalia tiende a disminuir con la edad (hepatomegalia benigna). El diagnóstico de los tipos VI y IX se hace mediante determinación enzimática en tejidos afectados, hígado o músculo; es posible la determinación en leucocitos y hematíes, pero la presencia de diferentes isoenzimas puede hacer difícil la interpretación.

Trastornos lisosomales

Los lisosomas son organelas intracelulares que contienen gran número de enzimas, su principal función consiste en la degradación de macromoléculas. Los trastornos de depósito lisosomales son debidos a defectos enzimáticos que ocasionan una acumulación progresiva anómala de sustratos no degradados en el interior de los lisosomas. La mayoría de estas enfermedades tienen herencia autosómica recesiva. El espectro clínico es amplio, los signos que orientan al diagnóstico son: hepatoesplenomegalia (generalmente con predominio de esplenomegalia), retraso en el desarrollo neurológico y rasgos faciales toscos; es frecuente que presenten displasia esquelética. Entre las enfermedades lisosomales que pueden asociar hepatoesplenomegalia, destacan los trastornos por acúmulo de esfingolípidos y lípidos (gangliosidosis GM1, enfermedades de Gaucher, Niemann-Pick, Wolman y por depósito de ésteres de colesterol y Farber), las mucolipidosis y las mucopolisacaridosis.

La enfermedad de Gaucher es el trastorno lisosomal más frecuente, causado por déficit de b-glucosidasa (b-glucocerebrosidasa), con acúmulo de glucosilceramida en los macrófagos (células de Gaucher). Es de herencia autosómica recesiva y el gen afecto se localiza en el cromosoma 1q21. Aunque no existe una clara correlación genotipo-fenotipo, la presencia de, al menos, un alelo N370S parece tener efecto protector frente a la clínica neurológica; si bien, en los últimos años, ha sido descrita una mayor frecuencia de Parkinson y otras alteraciones neurológicas. La mutación L444P en homocigosis, se asocia a formas neuropáticas. Las células de Gaucher se localizan en el hígado, bazo y médula ósea, también en sistema nervioso central, ganglios linfáticos, pulmones y glomérulos; los síntomas derivan del desplazamiento de las células normales por las de Gaucher y del ambiente proinflamatorio promovido por la liberación de citokinas por dichas células. La enfermedad se clasifica en tres tipos de acuerdo a la presencia y severidad de las manifestaciones neurológicas; son comunes a los tres tipos: la hepatoesplenomegalia (la esplenomegalia es un dato constante, la hepatomegalia aparece en el 50%) y la infiltración pulmonar. La afectación ósea ocurre en los tipos 1 y 3. La forma sin afectación neurológica, Gaucher tipo 1, es la más frecuente (94%). La enfermedad de Gaucher tipo 2 o forma neuropática aguda es la menos frecuente, las manifestaciones neurológicas aparecen precozmente en el período de lactante. En la enfermedad de Gaucher tipo 3 o forma neuropática crónica, las manifestaciones neurológicas son variables y de presentación más tardía. Las alteraciones analíticas más destacadas son: pancitopenia, elevación de transaminasas, alteración de la coagulación e hipergammaglobulinemia policlonal. El diagnóstico se basa en la determinación de la actividad enzimática de glucocerebrosidasa en leucocitos o fibroblastos y en el posterior análisis genético. La medición de actividad enzimática en sangre seca sobre papel puede ser utilizada como método de cribado, pero precisa de confirmación por los métodos anteriores. La presencia de células de Gaucher en aspirado de médula ósea y en tejido hepático sugiere esta enfermedad, pero no son específicas. La elevación de la fosfatasa ácida tartrato resistente, la enzima convertidora de angiotensina, CCL-18/PARC (citokina 18) y la quitotriosidasa, que es útil en el diagnóstico y en la monitorización del tratamiento.

Gaucher tipo 1 se presenta a cualquier edad entre la infancia y la edad adulta. Las características son: retraso del crecimiento, hepatoesplenomegalia con gran bazo que condiciona hiperesplenismo y riesgo de rotura, afectación ósea, responsable de gran morbilidad (dolor por infarto, osteoporosis, fracturas patológicas, necrosis avascular), manifestaciones hepáticas (leve alteración funcional, es muy raro el desarrollo de cirrosis o hipertensión portal), y dolor abdominal por infartos esplénicos y hepáticos. Otros problemas son: fallo de la médula ósea (trombopenia y anemia), trombopatía, hipertensión pulmonar y un riesgo aumentado de trastornos linfoproliferativos, mieloma múltiple y hepatocarcinoma. La supervivencia es prolongada. El tratamiento tiene como objetivo el control de los síntomas, la prevención del daño de órganos y la mejoría de la calidad de vida. Existe terapia enzimática sustitutiva intravenosa, inicialmente solo estaba disponible imiglucerasa, pero en los últimos años se han desarrollado velaglucerasa y taliglucerasa, de similar eficacia. La respuesta de la hepatoesplenomegalia y de la afectación medular al tratamiento enzimático sustitutivo⁽⁹⁾ es rápida, no así la respuesta del trastorno óseo. No está indicada la esplenectomía, porque empeora los depósitos y acelera el curso de la enfermedad. El tratamiento quirúrgico ortopédico puede ser preciso para el manejo de la afectación ósea, al igual que la analgesia; en caso de crisis óseas, están indicados los esteroides. Los bifosfonatos son utilizados para la osteoporosis. Algunas formas excepcionales con cirrosis pueden requerir trasplante hepático, pero no cura la enfermedad y es necesario continuar el tratamiento enzimático sustitutivo postrasplante. La terapia con miglustat oral, basada en la reducción de sustrato (glucosilceramida) mediante inhibición de su síntesis, no está indicada en niños con enfermedad tipo 1.

La enfermedad de Gaucher tipo 2, de presentación más temprana, puede debutar con hidrops fetal. Los datos principales son hepatoesplenomegalia con afectación neurológica severa que condiciona mortalidad precoz, antes de los 2 años de edad.

Gaucher tipo 3, es de severidad intermedia, se caracteriza por visceromegalia y alteración neurológica con parálisis de la mirada horizontal. Se distinguen 3 subtipos (a, b y c), dependiendo de la preponderancia de los síntomas viscerales o neurológicos. En el tipo 3c, es característica la afectación cardiovascular con calcificación progresiva de grandes arterias y de válvulas mitral y aórtica. El tratamiento enzimático sustitutivo no es eficaz en revertir o prevenir el daño neurológico en los tipos 2 y 3, porque no atraviesa la barrera hematoencefálica; su administración está indicada en el tipo 3 para el control de la afectación visceral. Miglustat no parece tener un impacto significativo sobre la afectación neurológica. El trasplante hepático no es útil y podría estar contraindicado por la afectación neurológica. Actualmente, están en estudio las chaperonas farmacológicas, que tienen como objetivo, incrementar la función residual de las enzimas mutadas.

La enfermedad de Niemann-Pick⁽¹⁰⁾ se produce por depósito de esfingomielina en monocitos-macrófagos (“histiocitos espumosos”) y su herencia es autosómica recesiva.

La enfermedades de Niemann-Pick A y B son debidas al defecto del enzima esfingomielinasa ácida (cromosoma 11p15.4); en el caso de Niemann-Pick A, existe muy poca o ninguna actividad residual enzimática. El depósito ocurre en: bazo, hígado, ganglios linfáticos, médula ósea, riñones y pulmones; en el caso de Niemann-Pick tipo A, se produce también depósito en el sistema nervioso. La enfermedad de Niemann-Pick tipo A debuta en los primeros tres meses de vida, con hepatoesplenomegalia masiva y alteraciones neurológicas precoces (hipotonía, dificultad para alimentarse). Otros datos clínicos son: linfadenopatía, ictericia neonatal prolongada con transformación gigantocelular, vómitos, diarrea, afectación pulmonar con infecciones de repetición y neumonías por aspiración (Rx. con patrón reticular o nodular), mancha rojo cereza en el estudio oftalmológico y fallo para medrar. El retraso psicomotor es evidente a partir de los 6 meses, con rigidez y espasticidad. Fallecen a los 2 años por complicaciones respiratorias.

La enfermedad de Niemann-Pick tipo B tiene una forma de presentación clínica más variable y algunos pacientes son diagnosticados en la edad adulta. Los datos más frecuentes son: hepatoesplenomegalia (esplenomegalia más llamativa que hepatomegalia) que va disminuyendo con la edad y afectación pulmonar con patrón clínico y radiológico similar a la del tipo A, que puede evolucionar a cor pulmonale. Existen datos analíticos de hiperesplenismo y perfil lipídico aterogénico.

El diagnóstico de confirmación es la demostración del déficit enzimático de esfingomielinasa en fibroblastos (biopsia de piel) o en leucocitos y el estudio genético (mutaciones en el gen SPMD1 en el 95% de los casos). La presencia de células espumosas en biopsia de médula ósea o hepática sugiere el diagnóstico, pero no son específicas. No existe tratamiento para el Niemann-Pick A y B, excepto el de soporte; en la actualidad, se está desarrollando terapia sustitutiva enzimática para el tipo B.

La enfermedad de Niemann-Pick tipo C⁽¹¹⁾ es más frecuente que las anteriores y, clínica, bioquímica y genéticamente diferente a ellas. Es debida en el 95% de los casos a mutaciones en el gen NPC1(cromosoma 18q11-12) y menos frecuentemente a mutaciones en el gen NPC2 (14 q 24.3). La actividad de la esfingomielinasa es normal, pero existe un defecto en el transporte intracelular del colesterol endocitado, lo que condiciona acúmulo de colesterol no esterificado en los lisosomas. Las manifestaciones clínicas son muy heterogéneas, pudiendo presentarse desde la vida intrauterina (ascitis fetal) hasta la edad adulta. Así, son reconocidas la forma prenatal o perinatal, infantil precoz (3 meses-2 años), infantil tardía (2-6 años), juvenil o clásica (6-15 años) y la del adolescente-adulto (>15 años). La enfermedad de Niemann-Pick tipo C es una enfermedad neurovisceral, por tanto, los síntomas posibles son los sistémicos derivados de la afectación visceral (hígado, bazo y, menos frecuentemente, pulmón) y los neurológicos. El componente sistémico puede estar ausente o ser mínimo en un 15% de todos los pacientes, elevándose este porcentaje al 50% en los casos de inicio adulto; cuando está presente, precede al inicio de los síntomas neurológicos, y es bien tolerado, salvo si se manifiesta en el período perinatal. Las manifestaciones en el período perinatal son: colestasis prolongada autolimitada, ascitis y progresivo desarrollo de hepatoesplenomegalia (predomina la esplenomegalia). La mortalidad es elevada en las formas perinatales y viene condicionada por los síntomas sistémicos. Puede haber afectación pulmonar. El trastorno neurológico es progresivo y de inicio no neonatal, cursa con parálisis de la mirada vertical y evolución a oftalmoplejia supranuclear. Es posible la presentación como visceromegalia aislada en lactantes, antes del desarrollo de manifestaciones neurológicas. El diagnóstico se basa en la biopsia de piel, demostrando disminución del nivel de ésteres de colesterol y/o acúmulo de colesterol no esterificado (test de Filipina) en fibroblastos, siendo este último, el método más utilizado. El 70-80% de los pacientes tienen el test de filipina claramente positivo y se denominan: “fenotipo bioquímico clásico”; el porcentaje restante se conoce como: “fenotipo bioquímico variante”, siendo necesario en estos últimos la realización de estudio genético. La presencia de células espumosas e histiocitos “azul marino” en hígado o médula ósea sugiere el diagnóstico. Los biomarcadores: quitotriosidasa, CCL18/PARC y oxiesteroles, suelen estar aumentados. No existe tratamiento específico. El tratamiento precoz con miglustat oral parece conseguir estabilización o mejoría de la sintomatología neurológica, obteniéndose los mejores resultados en los pacientes con formas de inicio tardío. Actualmente, están en investigación otros tratamientos. El fallecimiento suele producirse a partir de la primera década del inicio de la degeneración neurológica, excepto en las formas perinatales, en las que se produce en los primeros meses de vida.

Enfermedad de Wolman y trastorno por depósito de ésteres de colesterol: estas dos enfermedades de herencia autosómica recesiva (gen LIPA en el cromosoma 10q 22,2-22,3), son debidas a deficiencia de lipasa ácida lisosomal, originando acúmulo de ésteres de colesterol y triglicéridos en la mayoría de los tejidos. Se produce un incremento de la síntesis de colesterol, de la producción de lipoproteínas y una regulación positiva de la expresión del gen del receptor LDL. Los cambios son más acusados en la enfermedad de Wolman, porque la deficiencia enzimática es más severa; en el trastorno por depósito de ésteres de colesterol, existe actividad residual enzimática. La enfermedad de Wolman debuta en el período neonatal con: diarrea, vómitos, fallo para medrar y hepatoesplenomegalia. Puede cursar con insuficiencia hepática y el pronóstico es muy malo, con fallecimiento en los primeros meses. En la Rx. de abdomen, es frecuente la detección de calcificaciones suprarrenales. En la enfermedad por depósito de ésteres de colesterol, las manifestaciones son variables. La forma de presentación habitual es la detección casual de hepatomegalia a cualquier edad entre la infancia y la edad adulta. Se acompaña de disfunción hepática y puede haber esplenomegalia, pero son raras la malabsorción, la malnutrición y las calcificaciones adrenales. En la evolución, puede progresar a fibrosis e insuficiencia hepática. Los hallazgos analíticos incluyen: hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia y linfocitos vacuolados. La biopsia hepática puede aportar datos del grado de fibrosis y es frecuente la presencia de histiocitos espumosos. El diagnóstico específico de estas dos entidades es la demostración del defecto enzimático de lipasa ácida en fibroblastos (biopsia de piel) o leucocitos. Actualmente, está en marcha un ensayo clínico con terapia enzimática sustitutiva (sebelipasa). El tratamiento clásico en la enfermedad por ésteres de colesterol eran los inhibidores de la enzima HMG CoA reductasa (Simvastatina) y la dieta baja en colesterol; disminuyen el nivel de colesterol, colesterol LDL y triglicéridos, pero no está claro si ejerce efecto beneficioso sobre la disfunción hepática y la hepatoesplenomegalia. El trasplante hepático estaría indicado en casos de afectación severa de la función hepática.

 

Mucopolisacaridosis: enfermedades con transmisión autosómica recesiva, excepto la mucopolisacaridosis tipo II (Hunter), de transmisión recesiva ligada al cromosoma X. Son debidas a la deficiencia de enzimas necesarias para la degradación de glicosaminglicanos o mucopolisacáridos, lo que condiciona acúmulo de glicosaminglicanos (GAG) dentro de los lisosomas celulares y eliminación de grandes cantidades por la orina; se diferencian distintos subtipos según el defecto enzimático. La sintomatología clínica es debida no solo al depósito de GAG, sino también a la acción de mediadores inflamatorios a nivel celular y extracelular.

Las manifestaciones suelen ser multisistémicas, presentando hepatoesplenomegalia significativa desde edades tempranas, con predominio de la hepatomegalia. Otras manifestaciones frecuentes son: la afectación neurológica, esquelética, cardiovascular, ocular, dérmica, hernias umbilical e inguinales, talla baja y rasgos faciales toscos. La hepatomegalia se observa fundamentalmente en la MPS IH (Hurler), MPS II (Hunter), MPS VI (Maroteaux-Lamy) y MPS VII (Sly). Los tipos MPS IV (Morquio) y MPS III (Sanfilippo) pueden presentar hepatomegalia más leve que en el resto de tipos. La aproximación diagnóstica inicial es la medición de concentración de glicosaminglicanos en orina de 24 horas; la determinación de actividad enzimática en gota de sangre seca es utilizada como método de despistaje. El diagnóstico definitivo debe basarse en el análisis enzimático en leucocitos o cultivo de fibroblastos, recomendándose posteriormente el estudio genético. En los últimos años, se ha producido un cambio significativo en el tratamiento que, instaurado de forma precoz, ha permitido una mejoría significativa de la calidad de vida y la supervivencia. Clásicamente, el tratamiento era paliativo y de las complicaciones. Actualmente, existe tratamiento enzimático sustitutivo intravenoso para las mucopolisacaridosis I, II, IV y VI; este tratamiento no atraviesa la barrera hematoencefálica. El trasplante de progenitores hematopoyéticos está indicado en algunos casos de MPS VII y de MPS tipo I (en menores de 2,5 años y utilizando conjuntamente el tratamiento enzimático sustitutivo).

Defectos congénitos de glicosilación de proteínas (CDG)

La correcta glicosilación (adición de cadenas de azúcares, también denominados glicanos u oligosacáridos) a proteínas o lípidos es esencial para el desempeño adecuado de la función biológica de las glicoproteínas y de los glicolípidos. Las glicoproteínas son esenciales para funciones estructurales, de transporte, inmunológicas, hormonales, señal célula-célula y enzimáticas⁽¹²⁾.

Han sido identificados cerca de 40 tipos de CDG, que son distribuidos en cuatro grandes grupos:

1. Defectos de la N-glicosilación.

2. Defectos de la O-glicosilación.

3. Defectos de la glicosilación de los esfingolípidos y de la fijación del glicosilfosfatidilinositol.

4. Defectos en la glicosilación múltiple y otras vías metabólicas.

 

La herencia es autosómica recesiva, excepto en el síndrome de las exóstosis múltiples cartilaginosas, de herencia autosómica dominante y los defectos de MAGT1 y ALG13, ligados al cromosoma X.

Las manifestaciones clínicas son multisistémicas y heterogéneas. La gran variabilidad de las manifestaciones clínicas y de su severidad, incluso dentro del mismo tipo de CDG y de la misma familia, debe ser considerada en el momento del consejo genético.

Se asocian a gran morbimortalidad, especialmente en la primera infancia.

La forma más frecuente, 80% de los casos de defecto de la N-glicosilación, es el CDG Ia, por defecto de la enzima fosfomanomutasa 2 (PMM2), debido a mutaciones en el gen PMM2 (cromosoma 16 p13). Presenta gran variabilidad en la expresión clínica. Inicialmente, durante los primeros meses de vida, domina el cuadro general, con fallo para medrar y dificultades para la alimentación. Posteriormente, predominan las manifestaciones neurológicas, como: movimientos lentos y erráticos de los ojos, movimientos lentos de la cabeza, estrabismo convergente, hipotonía axial, hiporreflexia, hipoplasia de cerebelo, temblor, desequilibrio y retraso psicomotor, más evidente desde los 4 meses de edad. Es frecuente la asociación de un fenotipo peculiar con: mejillas prominentes, orejas grandes y displásicas, distribución anómala de la grasa, mamilas invertidas, piel en cáscara de naranja y alteraciones esqueléticas. Entre las manifestaciones multisistémicas, destacan: derrame pericárdico, episodios stroke-like por aumento de la agregación plaquetaria, tubulopatía proximal, hipogonadismo, retinopatía pigmentaria, osteopenia y hepatopatía. La hepatopatía puede manifestarse con: hepatomegalia, elevación de transaminasas, hipoalbuminemia, coagulopatía, esteatosis, fibrosis y cirrosis. La mortalidad es elevada antes de los 2 años. Las alteraciones bioquímicas más frecuentes son: hipoalbuminemia, elevación de transaminasas, hipocolesterolemia e hipotrigliceridemia y disminución de antitrombina III, proteínas C y S, factor VIII y XI. Desde el punto de vista hormonal, aumento de FSH, LH, prolactina y TSH, con disminución de T4 libre.

El tipo CDG Ib, se debe a la deficiencia de fosfomanosa isomerasa (MPI) debida a mutaciones en el gen MPI del cromosoma 15. Cursa sin afectación neurológica y con predominio de afectación hepática e intestinal: vómitos recurrentes y diarrea, enteropatía exudativa pierde proteínas, hepatomegalia, disfunción hepática e incluso insuficiencia hepática. Hipoglucemia hiperinsulinémica. Dispone de tratamiento eficaz.

Las CDG plantean diagnóstico diferencial con las enfermedades mitocondriales. Ante la sospecha de CDG, se cuantifica la transferrina deficiente en carbohidratos (CDT) en suero o, más actualmente, se utiliza el EIE (enfoque isoeléctrico) de la transferrina o técnicas de electroforesis capilar. El diagnóstico se confirma mediante la determinación de actividad enzimática en leucocitos (en los defectos de PMM2 y de MPI) y en fibroblastos en el resto de los tipos. La identificación del defecto genético es importante para el consejo genético y el diagnóstico prenatal.

La mayoría de los CDG no dispone de tratamiento eficaz. El tratamiento con Manosa oral en CDG Ib, mejora la sintomatología, la coagulopatía, la enteropatía pierde proteínas y la hipoglucemia, pero se desconoce su efecto sobre la hepatopatía. En la CDG IIc, por defecto de transportador de la GDP-fucosa, está indicada la fucosa, que mejora las infecciones recurrentes, pero no las manifestaciones neurológicas.

En la PMM2-CDG (CDG Ia), el único tratamiento disponible es el sintomático; está indicado el soporte nutricional (con sonda nasogástrica o gastrostomía percutánea), el tratamiento antirreflujo gastroesofágico, el tratamiento hormonal del hipogonadismo y el empleo de bifosfonatos en casos de fracturas recurrentes. El empleo de ácido acetilsalicílico para la prevención de fenómenos stroke-like, debe ser cuidadosamente evaluado, ponderando el riesgo trombótico frente al hemorrágico, ya que estos pacientes tienen riesgo aumentado de ambos fenómenos.

Enfermedades peroxisomales

Los peroxisomas son organelas intracelulares que contienen diferentes enzimas catabólicos y anabólicos⁽¹³⁾. Los trastornos peroxisomales son de herencia autosómica recesiva, excepto la adrenoleucodistrofia ligada al X. Se clasifican en dos grandes grupos:

1. Grupo de desórdenes de la biogénesis peroxisomal, la organela fracasa en su formación, existe una alteración severa del número o morfología de los peroxisomas y una deficiencia de múltiples funciones. Se debe a mutaciones en los genes PEX y alteración de sus productos, peroxinas. Comprenden la condrodisplasia rizomiélica punctata tipo I y el “espectro Zellweger”, que incluye: el síndrome de Zellweger, la adrenoleucodistrofia neonatal y la enfermedad de Refsum infantil.

2. Grupo de desórdenes por defectos enzimáticos aislados (déficit de un único enzima peroxisomal con la estructura peroxisomal intacta o poco modificada). Incluye la adrenoleucodistrofia ligada al X, que es la enfermedad peroxisomal más frecuente, con afectación neurológica y suprarrenal.

 

El Síndrome de Zellweger debuta en el período neonatal con: rasgos dismórficos, anomalías neurológicas severas, retinopatía y trastorno hepático, (hepatomegalia con progresión a cirrosis) que queda enmascarado por el predominio de las alteraciones neurológicas; pueden presentar quistes renales y calcificaciones puntiformes epifisarias. Fallecen en el primer año de vida. Los datos bioquímicos que orientan al diagnóstico son: la elevación de ácidos grasos de cadena muy larga, de ácido fitánico y pristánico y de ácido pipecólico, con disminución de plasmalógenos. El diagnóstico se confirma por estudio enzimático en fibroblastos. El estudio de microscopía electrónica de los tejidos muestra ausencia de peroxisomas. Es posible el diagnóstico prenatal. El tratamiento es de soporte.

Tumores hepáticos

Los tumores hepáticos más frecuentes son: hepatoblastoma, hepatocarcinoma y hemangiomas, representan dos tercios de los tumores hepáticos pediátricos.

Hepatoblastoma

Es el tumor hepático más frecuente en la infancia, supone el 80% de todos los tumores malignos hepáticos^(14,15). Afecta preferentemente a varones, entre los 6 meses y 3 años, y es rara la presentación neonatal. Se ha descrito asociación con el síndrome de Beckwith-Wiedemann (cromosoma 11), la poliposis adenomatosa familiar y el síndrome de Gardner (cromosoma 5). La prematuridad y el bajo peso al nacimiento (<1.000 g) son considerados factores de riesgo. La forma habitual de presentación es la detección de hepatomegalia o masa abdominal asintomática; es muy poco frecuente que exista alteración de la función hepática, aunque un 5% presentan ictericia. En un 20%, se objetivan metástasis al diagnóstico, la mayoría pulmonares. En el 90% de los casos, existe elevación de alfa-feto proteína; su determinación es de gran ayuda en el diagnóstico, en la monitorización de la respuesta al tratamiento y en la detección precoz de la recurrencia tumoral. La ecografía permite el diagnóstico en la mayoría de los casos, siendo necesario completar el estudio con TAC tóraco-abdominal para valorar la extensión. Está indicada la biopsia del tumor; histológicamente, se diferencian los tipos, epitelial, mixto, anaplásico y macrotrabecular. En el tipo epitelial, se distinguen varios patrones, siendo el fetal el de evolución más favorable. La indiferenciación histológica se asocia con pronóstico desfavorable. Actualmente, el sistema de estadiaje más empleado es el PRETEXT (PRE-treatment EXT-ension), basándose en las pruebas de imagen realizadas en el momento del diagnóstico. Distingue cuatro estadios tumorales (PRETEXT I-IV), dependiendo del número de segmentos hepáticos afectados, y expresa mediante una letra criterios adicionales⁽¹²⁾, como: afectación del lóbulo caudado (C), extensión extrahepática abdominal (E), focalidad del tumor (F), ruptura tumoral o hemorragia intraperitoneal (H), metástasis a distancia (M), afectación de ganglios linfáticos (N) y afectación vascular de vena cava o suprahepática (V) y de vena porta (P). Son considerados pacientes de alto riesgo⁽¹⁶⁾ los que presentan alguno de los siguientes datos: alfafetoproteína < 100 ng/ml, PRETEXT IV o cualquier grado de PRETEXT si existe: extensión intraabdominal extrahepática, nódulos peritoneales, metástasis, rotura tumoral o hemorragia intraperitoneal o afectación vascular (porta principal o sus ramas, afectación de 3 venas suprahepáticas y/o cava inferior). El tratamiento consiste en la administración de quimioterapia seguida de la resección quirúrgica del tumor y quimioterapia postquirúrgica. El trasplante hepático⁽¹⁶⁾ está indicado en los casos considerados irresecables tras administración de quimioterapia y que no tienen afectación extrahepática. La tasa de curación aproximada actualmente es del 75%.

Hepatocarcinoma

Es un tumor de alta malignidad. Solo un 33% de los niños occidentales con hepatocarcinoma presentan una enfermedad de base que se asocie al desarrollo de tumor (atresia biliar, colestasis intrahepática familiar, defecto de alfa-1-antitripsina, síndrome de Alagille, tirosinemia, glucogenosis o hepatitis B y C). Afecta a niños mayores de 10 años, con predominio en varones^(17,18). La forma de presentación habitual es la palpación de masa abdominal. Si asienta sobre una enfermedad que cursa con cirrosis, los síntomas predominantes serán los de la hepatopatía crónica. El diagnóstico se realiza de forma similar al del hepatoblastoma, con la determinación de alfa-fetoproteína (elevada solo en 50-70% de los pacientes), ecografía, TAC y biopsia. Existen dos patrones histológicos, el anaplásico o epitelial y el fibrolamelar. El 25% de los niños con hepatocarcinoma tienen metástasis en el momento del diagnóstico, la mayoría en ganglios abdominales y mediastínicos y en los pulmones. El estadiaje es realizado mediante el sistema PRETEXT. El tratamiento se basa en la quimioterapia antes y después de la resección quirúrgica; en estudio, la talidomida y el sorafenib. El trasplante está indicado en los irresecables sin extensión extrahepática y en los hepatocarcinomas que asientan sobre enfermedad hepática con cirrosis. El pronóstico es malo, con supervivencia del 20-30% a los 5 años del diagnóstico.

Hemangiomas hepáticos infantiles

Tumores hepáticos histológicamente benignos, pero que pueden asociar morbimortalidad significativa.

Tres subtipos^(17,18): hemangioma focal o hepático solitario, multifocal (el más frecuente) y difuso. El hemangioma hepático solitario es un RICH (rapidly involuting congenital hemangioma), con involución rápida antes del año; la detección es prenatal o al nacimiento. Suelen ser asintomáticos, pero pueden existir fístulas intraparenquimatosas y desarrollar insuficiencia cardíaca. Pueden provocar trombocitopenia y anemia. No expresan el marcador inmunohistoquímico GLUT- 1.

El hemangioma hepático multifocal presenta una fase de crecimiento rápida tras el nacimiento (duración 1 año, prolifera sobre todo en los primeros 4 meses), seguida de una fase involutiva; es GLUT-1 positivo. A menudo son asintomáticos, pero puede existir insuficiencia cardíaca e hipotiroidismo. Puede aparecer en el contexto de una hemangiomatosis neonatal difusa (múltiples hemangiomas eruptivos en piel y mucosas, pueden asociar hemangiomas hepáticos, pulmonares, gastrointestinales o intracraneales).

El hemangioma hepático difuso tiene características similares al multifocal, es GLUT-1 positivo. Se asocia a un curso más agresivo con hepatomegalia masiva (afecta a la totalidad del parénquima hepático) y puede provocar un síndrome compartimental abdominal a los 3-4 meses con compromiso respiratorio, compromiso del retorno venoso y compresión de la vena renal. Es posible el desarrollo de insuficiencia hepática. Otra complicación es el hipotiroidismo debido a sobreproducción de iodotironina deiodinasa tipo 3, que degrada la hormona tiroidea.

El diagnóstico se basa en la clínica y en las pruebas de imagen (ecografía doppler, angioRMN, angioTAC); no está indicada la biopsia por el riesgo de sangrado, salvo en caso de patrón radiológico anómalo. Es necesario realizar ecografías seriadas a lo largo del primer año.

Tratamiento. El hemangioma focal no responde a propanolol ni a corticoides. La mayoría desaparece en el primer año, por lo que se recomienda tratamiento conservador; pueden requerir embolización o hepatectomía parcial en caso de shunts con insuficiencia cardíaca. En los hemangiomas multifocales y en los difusos, está indicado el tratamiento de las complicaciones asociadas, como insuficiencia cardíaca e hipotiroidismo. El manejo ha cambiado en los últimos años tras describirse la eficacia y buena tolerancia al propanolol en ambos tipos de hemangiomas. Los hemangiomas difusos tienen un comportamiento más agresivo, es recomendable el ingreso en Cuidados Intensivos. En algunos casos refractarios difusos, puede estar indicado el trasplante hepático o la embolización. Anteriormente, se han utilizado otros tratamientos como el interferón, quimioterapia y corticoides.

Síndrome de Budd-Chiari⁽¹⁹⁾

El síndrome de Budd-Chiari es debido a una obstrucción al flujo venoso hepático de origen no cardiogénico, que condiciona la aparición de ascitis y hepatomegalia.

En niños, a diferencia de los adultos, puede cursar solo con hepatomegalia. La oclusión de las venas suprahepáticas o de la cava suprahepática se puede producir en el contexto de diversas situaciones que predisponen a la trombosis, como: trastornos linfoproliferativos, invasión tumoral, traumatismo abdominal, defectos de proteínas C, S y antitrombina III, hiperhomocisteinemia, mutación del factor V Leyden, policitemia vera, enfermedad de Behcet, embarazo, anticonceptivos orales, colagenosis, síndrome antifosfolípido, hemoglobinuria paroxística nocturna y anemia de células falciformes. Otro mecanismo que causa obstrucción al flujo venoso es la presencia de lesiones congénitas, como la estenosis o hipoplasia de venas suprahepáticas o la obstrucción membranosa de la cava suprahepática (puede asociarse a infecciones o a estados de hipercoagulabilidad). La insuficiencia cardíaca derecha y la pericarditis constrictiva pueden desencadenar un cuadro parecido al síndrome de Budd-Chiari. La clínica del síndrome de Budd-Chiari depende de la rapidez de instauración de la oclusión y de su extensión. La instauración brusca desencadena una forma de presentación fulminante, con insuficiencia hepática aguda, mientras que la instauración lenta desencadena el desarrollo de una hepatopatía crónica. En la forma aguda, la presentación clínica consiste en: dolor abdominal, vómitos, hepatomegalia y ascitis con evolución a fallo hepático. En la forma crónica, el dolor abdominal, hepatomegalia y ascitis se desarrollan en 1-6 meses, puede aparecer esplenomegalia. Desde el punto de vista analítico, es característica una leve elevación de transaminasas y de bilirrubina, con hipoalbuminemia marcada; en las formas agudas, existe coagulopatía, con elevación importante de transaminasas, y en las formas crónicas, hiperesplenismo. La ecografía doppler puede revelar flujo monofásico de las suprahepáticas o alteraciones en la cava, pero en la mayoría de las ocasiones se requieren pruebas de imagen más finas, como el angioTAC o angioRMN. La cavografía permite detectar el nivel y extensión de la obstrucción y, en ocasiones, su tratamiento mediante angioplastia. Está indicado realizar ecocardiograma para descartar problema cardíaco. La biopsia hepática, solo posible en situaciones sin insuficiencia, revela intensa congestión centrolobulillar con necrosis y dilatación de los sinusoides, con grados variables de fibrosis. El tratamiento consiste en el manejo de la ascitis; es necesario descartar obstrucción o estenosis susceptible de corrección mediante angioplastia o cirugía. En los casos que se presentan ya con cirrosis o con fallo hepático agudo, el tratamiento de elección es el trasplante hepático, siempre que no existan contraindicaciones.

Función del pediatra de atención primaria

• La hepatomegalia es un signo físico detectado con relativa frecuencia en la consulta del pediatra que no debe ser menospreciado.

• El proceso diagnóstico ante una hepatomegalia incluye:

- Una minuciosa anamnesis.

- Exploración física completa (no solo abdominal).

- Percentiles de peso y talla.

- Pruebas complementarias de primer nivel (analítica completa con coagulación y función hepática; ecografía doppler abdominal).

• Esta orientación inicial nos permite discernir, en la mayoría de las ocasiones, si nos enfrentamos a un proceso agudo o crónico, si el paciente presenta una hepatopatía o una enfermedad sistémica que cursa con hepatomegalia y si es posible el manejo ambulatorio o precisa asistencia hospitalaria (urgente o programada).

• Los pacientes que presenten signos clínicos de gravedad o compatibles con proceso tumoral y los recién nacidos con hepatomegalia y colestasis deben ser remitidos a un centro hospitalario con el fin de agilizar el diagnóstico y tratamiento. Si hay sospecha clínica y/o analítica de fallo hepático, deben ser remitidos de manera inmediata a un hospital con equipo de trasplante hepático.

• En casos que no sugieran gravedad, se puede iniciar el estudio en Atención Primaria, realizando los estudios de primer nivel lo más rápidamente posible y considerando posteriormente su derivación a consultas hospitalarias.

Bibliografía

Los asteriscos reflejan el interés del artículo a juicio del autor.

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Caso clínico

Motivo de consulta Varón de 2 meses y medio. Ingresa, trasladado desde otro centro hospitalario, por colestasis y hepatoesplenomegalia. Antecedentes familiares Padres no consanguíneos. Sin interés. Antecedentes personales Embarazo controlado, curso normal. Parto eutócico. EG: 37 + 4 semanas. PRN 2,550 kg, talla: 48 cm. No reanimación. Diuresis y meconio en primeras 24 horas. Ictericia neonatal, precisó fototerapia durante 5 días (bilirrubina máxima 17 mg/dl). Pruebas metabólicas no recibidas (cambio de domicilio). Lactancia materna durante 1 mes, posteriormente artificial exclusiva con fórmula de inicio. No introducción de sacarosa. Buena tolerancia, aunque siempre con dificultad para realizar las tomas. Orina y deposiciones (4-5/día) referidas como normales. No procesos intercurrentes. Sonrisa social. No síntomas de hipoglucemia. Duerme bien. Distensión abdominal desde el período neonatal. Enfermedad actual Los padres refieren aumento de la ictericia y la distensión abdominal en los últimos días, irritabilidad y rechazo de las tomas. Exploración física Peso 4,120 kg (< P 3), talla: 56 cm (P 3-10). REG. Malnutrición importante, masas musculares escasas, ausencia de panículo adiposo. Ictericia leve de piel y mucosas. No dificultad respiratoria. Rinorrea clara. No craneotabes. ACP: rítmico, no soplos. Pulsos palpables y simétricos. Buena ventilación bilateral, ruidos transmitidos de vías altas. ABD: gran distensión abdominal, circulación colateral abdominal prominente. Hepatoesplenomegalia de consistencia dura, hasta fosas ilíacas. Ascitis. Hidrocele bilateral, no complicado. NRL: fontanela anterior normotensa, sonrisa social. Deposiciones con color. Pruebas complementarias de primer nivel Hemograma: Hb: 13,2 g/dl, Hcto: 40,9%, Leu: 15.310 (N: 34, L: 56, M: 4, Eo: 3, cayados: 1, eritroblastos: 2%). Plaquetas: 219.000, VSG: 9. Coagulación: APP: 93%, tiempo de cefalina: 35,6“ (1,19), fibrinógeno: 286. Bioquímica: AST: 378, UI/l, ALT: 74, UI/l, GGT: 326 UI/l, fosfatasa alcalina: 186 UI/l, bilirrubina: 10 mg/dl, bilirrubina directa: 5 mg/dl, colesterol: 190 mg/dl, triglicéridos: 337 mg/dl, colinesterasa: 3.935 UI/l, urato: 2,5 mg/dl, creatinina: 0,4 mg/dl, Glu: 63 mg/dl, proteínas totales: 6,5 g/dl, albúmina: 4,1 g/dl, LDH: 563 UI/l, gasometría: normal. Láctico normal. Ecografía abdominal: hígado aumentado de tamaño, parénquima homogéneo. Vesícula normal, vía biliar intra y extrahepática no dilatadas. Esplenomegalia homogénea de 9,5 cm. Vena porta permeable con flujo hepatópeto de 20 cm/s. Arteria hepática permeable con índice resistencia 0,78. Venas suprahepáticas permeables con patrón espectral trifásico. Riñones de tamaño normal, con aumento de la ecogenicidad parenquimatosa y mala diferenciación córtico-medular; imágenes sugestivas de quistes medulares y en la unión córtico-medular, milimétricos y puntiformes. No dilatación de la vía excretora. Pequeña cantidad de líquido libre perihepático y periesplénico. Ecocardiograma: normal. Evolución Al ingreso, presenta malnutrición importante, hepatoesplenomegalia masiva, ascitis, las deposiciones no son acólicas. El estudio de primer nivel, muestra colestasis con GGT elevada, aumento de transaminasas, sin signos de insuficiencia hepática y sin datos de hiperesplenismo. En la ecografía, se observa flujo trifásico en las suprahepáticas y flujo portal normal. Se descarta origen cardiológico de la hepatoesplenomegalia. La sospecha diagnóstica inicial es de enfermedad de depósito, dada la gran hepatoesplenomegalia con ascitis y la ausencia de signos ecográficos de tumor hepático, de hipertensión portal o de síndrome de Budd-Chiari (confirmada normalidad de suprahepáticas y cava en TAC realizado posteriormente). Es necesario descartar procesos tumorales extrahepáticos, infecciosos u otras enfermedades metabólicas y, con este objetivo, se realizan las siguientes pruebas complementarias: - Rx abdomen: sin calcificaciones suprarrenales. - Rx esqueleto: distensión abdominal con centralización de las asas (ascitis). Edad ósea corresponde a un paciente recién nacido. Osteoporosis. Ligero acopamiento de la metáfisis distal de cúbito y radio. - Alfa-fetoproteína: 176.689 ng/ml. - Catecolaminas en orina: normales. - Lactato, piruvato y cociente lactato/piruvato: normal. No se detecta beta hidroxibutirato. - Galactosa-1-P-uridiltransferasa: actividad normal. - Estudio de ácidos biliares en orina normal. CDT normal. Mucopolisacáridos en orina negativos. No excreción de succinilacetona. Aminoácidos y ácidos orgánicos en sangre y orina: normales. - Serología virus: anti-VHC (–), HBsAg (–), anti-core (–), anti-HBs (+), VIH (–). - Serología infección connatal: IgG sífilis (–), IgM toxoplasma (–), IgM rubeola (–) IgM CMV (+). - PCR EBarr: negativa. Antigenemia CMV: 66/200.000 PMN. - Estudio oftalmológico: posible mancha rojo cereza. - Ecografía cerebral: sin calcificaciones. Normal. A los 4 días del ingreso, antes de obtener el resultado de algunas de las pruebas anteriores, presenta sepsis de origen urinario (E. Coli), requiriendo ingreso en Cuidados Intensivos Pediátricos, con soporte inotrópico y ventilación mecánica. Evoluciona con importante ascitis que condiciona compromiso renal y respiratorio, con incremento de la presión intraabdominal, precisando paracentesis evacuadora y tratamiento diurético agresivo. Simultáneamente, se conoce resultado de antigenemia CMV positiva (66/200.000 PMN), por lo que se asocia al tratamiento antibiótico, tratamiento antiviral con Ganciclovir iv. Posteriormente, presenta neumonía por St aureus, Enterobacter cloacae y Stenotrophomonas maltophilia. En el contexto de infección respiratoria y dificultad para la extubación, se realiza TAC torácico, que muestra afectación intersticial radiológicamente inespecífica con presencia de áreas de atenuación en vidrio deslustrado. Es realizado estudio inmunológico que descarta inmunodeficiencia. Es continuado el estudio etiológico, realizándose otras pruebas complementarias orientadas al diagnóstico de enfermedades de depósito: biopsia de médula ósea, biopsia de piel para determinación de actividades enzimáticas en cultivo de fibroblastos y análisis de actividad enzimática en leucocitos. El proceso séptico retrasa la realización de biopsia hepática. Médula ósea (11 días postingreso): celularidad aumentada y aspecto reactivo. Muy escasos histiocitos de aspecto espumoso con escasas imágenes de eritrofagocitosis, sin que se identifiquen microorganismos en su interior. PCR Leishmania en médula ósea: negativa. Biopsia hepática (26 días postingreso): arquitectura general alterada por el depósito en células de Küppfer, macrófagos portales y hepatocitos salpicados, de un material espumoso, con vacuolas ópticamente vacías y un fino reticulado débilmente eosinófilo. Con técnica PAS, este reticulado es positivo, aunque mucho menos que el contenido glucogénico normal hepatocitario, y se mantiene tras el tratamiento con diastasa. No se reconocen depósitos de colesterol (técnica de Schultz); con técnicas de Oil-Red O y Sudán negro, se identifican depósitos focales globulares en hepatocitos y células del sistema retículo endotelial. No hay depósitos de hierro, signos de colestasis ni otras alteraciones. Con técnica de Masson, se observa una ligera expansión fibrosa estrellada de los espacios porta y de algunos sinusoides, no puenteante. Hay nidos de hematopoyesis. No se observan inclusiones virales, tampoco con inmunohistoquímica para CMV. Microscopía electrónica: Presencia de abundantes estructuras membranosas laminares en ocasiones concéntricas, que recuerdan a las figuras de mielina y que se identifican en hepatocitos y células retículoendoteliales. Diagnóstico: Hígado con alteraciones sugestivas de enfermedad de depósito lisosomal. Actividad enzimática de Esfingomielinasa y Beta-glucocerebrosidasa en leucocitos: normal. Cultivo de fibroblastos (11 días postingreso): actividad de lipasa ácida normal. Test de filipina: acúmulo de vesículas perinucleares fluorescentes (colesterol libre). Este resultado indica que el paciente está afecto de enfermedad de Niemann-Pick C en su forma bioquímica clásica. El estudio genético confirma el diagnóstico (mutación en el gen NPC1). El diagnóstico de nuestro paciente es, por tanto, enfermedad de Niemann-Pick tipo C, de inicio perinatal, sin afectación neurológica en el momento del diagnóstico y con afectación visceral grave. Evolución: el paciente requiere ventilación mecánica durante 47 días y posteriormente oxigenoterapia de alto flujo, permanece ingresado durante 2 meses en Intensivos Pediátricos. La afectación respiratoria es debida en parte al patrón intersticial radiológico y, sobre todo, al componente restrictivo derivado de la gran visceromegalia y de la ascitis. La infección por CMV puede haber contribuido a la elevación inicial de transaminasas y a la afectación respiratoria. Desde el punto de vista hepático, no desarrolla signos de insuficiencia hepática ni signos de hiperesplenismo. Evolución favorable de la colestasis y la hipertransaminasemia, con normalización de bilirrubina a los 6 meses de edad, manteniendo elevación de GGT (500 UI/l) y discreta elevación de AST (< 150 UI/l). Mala evolución del paciente condicionada por la hepatoesplenomegalia y la ascitis con compromiso respiratorio secundario, requiriendo oxigenoterapia y, ocasionalmente, oxigenoterapia de alto flujo. Fallece a los 10 meses por cuadro de insuficiencia respiratoria. El paciente recibe tratamiento de soporte con vitaminas liposolubles, ácido ursodeoxicólico y fenobarbital (hasta normalización de bilirrubina). Antibioterapia según necesidades, paracentesis evacuadoras de repetición y tratamiento diurético (furosemida, espironolactona). Oxigenoterapia y oxigenoterapia de alto flujo. Solicitado tratamiento con miglustat oral.