Temas de FC

A. Carcavilla Urquí

Coordinador de la Unidad Multidisciplinar de Rasopatías. Servicio de Endocrinología Pediátrica. Hospital Universitario La Paz. Madrid

Palabras clave: Síndrome de Noonan; Síndrome cardiofaciocutáneo; Síndrome de Costello; Vía RAS/MAPK.

Key words: Noonan syndrome; Cardiofaciocutaneous syndrome; Costello syndrome; RAS/MAPK pathway.

Pediatr Integral 2024; XXVIII (5): 319 – 325

Síndrome de Noonan y otras RASopatías

Introducción

El síndrome de Noonan y las RASopatías son trastornos genéticos con solapamiento clínico debidos a alteraciones en la regulación de la vía de las RAS-MAPKinasas.

El síndrome de Noonan es un trastorno multisistémico de origen genético y herencia autosómica dominante. Caracterizado por la tríada de fenotipo facial característico, cardiopatía congénita y talla baja; puede presentar además, en grado variable, problemas de alimentación, anomalías linfáticas, manifestaciones musculoesqueléticas, anomalías genitourinarias, trastornos del neurodesarrollo, tendencia al sangrado y predisposición a neoplasias, entre otras manifestaciones(1). En las últimas décadas se ha producido un desarrollo notable del conocimiento de su causa genética y su sustrato bioquímico, que reside en una alteración en la regulación de la vía de señalización intracelular de las RAS-MAPKinasas(2). Se han descrito diversos síndromes ­solapados clínicamente con el síndrome de Noonan, como el síndrome cardiofaciocutáneo, el síndrome de Costello, el síndrome de Noonan con lentiginosis múltiple (anteriormente denominado síndrome LEOPARD) o el síndrome de Noonan-like con cabello anágeno suelto, los cuáles se deben también a alteraciones en la regulación de la vía de las RAS-MAPKinasas; por ese motivo, se ha denominado colectivamente a ese grupo de síndromes RASopatías(2). La neurofibromatosis tipo 1 también se debe a una alteración de la regulación de las MAPKinasas, y es considerada igualmente una RASopatía.

Epidemiología

El síndrome de Noonan tiene una incidencia estimada de 1:1.000-2.500, y la neurofibromatosis tipo 1 de 1:2.500-3.000, mientras que el resto de RASopatías son bastante menos frecuentes.

El síndrome de Noonan es un trastorno relativamente frecuente, con una incidencia que se estima en uno por cada 1.000 a 2.500 recién nacidos vivos. Sin embargo, su incidencia real es desconocida y, dada su extrema variabilidad clínica, puede pasar sin diagnosticar, tanto en casos leves(3) como en casos de letalidad neonatal(4).

La neurofibromatosis tipo 1 tiene una incidencia estimada de 1 de cada 2.500-3.000, y el resto de RASopatías son mucho menos frecuentes, con incidencias estimadas de 1 de cada 100.000 para el síndrome de Noonan con lentiginosis múltiple(1), 1 de cada 800.000 para el síndrome cardiofaciocutáneo, y 1 de cada 1.290.000 para el síndrome de Costello(5). El síndrome de Noonan es la segunda causa más frecuente de cardiopatía congénita sindrómica y, consideradas en conjunto, las rasopatías son uno de los trastornos del desarrollo más frecuentes, con una incidencia acumulada de 1 de cada 1.000 recién nacidos.

Etiología y fisiopatología

Las RASopatías comparten una patogénesis molecular común, en la que las variantes genéticas afectan a componentes o moduladores de la cascada de las RAS-MAPKinasas, lo que conduce a un aumento del flujo de señal a través de esta vía.

En el año 2001 se identificó el primer gen relacionado con el síndrome de Noonan mediante una técnica de búsqueda de candidatos por posicionamiento: PTPN11. En este estudio, los autores identificaron que las variantes en PTPN11 eran la causa del síndrome de Noonan en cerca de un 50 % de los pacientes(6). PTPN11 codifica para SHP2, una protein-tirosín-fosfatasa involucrada en la vía de las RAS-MAPKinasas, una vía de señalización intracelular implicada en múltiples procesos celulares. Las mutaciones en PTPN11, de ganancia de función, producen un aumento de la actividad de SHP2, que en último término conducen a una hiperactivación de la vía RAS. A partir de este hallazgo, comenzó una etapa de búsqueda de genes mediante búsqueda de candidatos funcionales, que progresivamente involucró a otros genes de la vía de las RAS-MAPkinasas en la etiología del síndrome de Noonan y las otras RASopatías. En los últimos 10 años, el desarrollo de técnicas de secuenciación genómica ha permitido la búsqueda “libre de hipótesis” de nuevos genes. Como consecuencia de estos desarrollos, en la actualidad, se han descrito más de 20 genes asociados a las RASopatías. De cualquier manera, la heterogeneidad de locus para algunos síndromes, junto con la heterogeneidad de alelo de otros, hace la clasificación de las RASopatías más compleja(2).

Dada la expansión de las técnicas de secuenciación genómica y el número creciente de genes documentados en las RASopatías, es imperativo contar con estrategias para validar estos hallazgos. En esa línea, el panel de expertos en rasopatías de la Clinical Genome Resource (ClinGen), fundada por los National Institutes of Health, ha publicado una revisión de 19 genes implicados en rasopatías, que aporta una clasificación de la fuerza de la evidencia clínica y experimental entre los distintos genes y los fenotipos a los que se han asociado(7). Se han descrito múltiples ejemplos de correlación genotipo-fenotipo en el síndrome de Noonan, si bien ninguno de ellos se presenta de manera uniforme e invariable. La tabla I resume algunas de las asociaciones más aceptadas.

Clínica

El síndrome de Noonan tiene manifestaciones multisistémicas dominadas por la talla baja, la cardiopatía congénita y la facies típica, con alta variabilidad en su expresión.

El síndrome de Noonan se caracteriza por una afectación multisistémica con alta heterogeneidad y expresión clínica variable(8). Existen casos muy leves u oligosintomáticos, que pueden no ser diagnosticados a lo largo de su vida. De herencia autosómica dominante en la abrumadora mayoría de los casos, en los últimos años se ha descrito que algunas variantes de LZTR1 se asocian a herencia recesiva (mientras que otras variantes en este gen dan lugar a fenotipo con la afectación de un solo alelo)(9), y que las variantes en SPRED2 causan una forma autosómica recesiva de síndrome de Noonan(10). El síndrome de Noonan puede considerarse la RASopatía prototípica, y el resto de RASopatías tienen particularidades que permiten distinguirlas. Sin embargo, no existe una manifestación patognomónica de un síndrome, y ninguna manifestación se da en todos los individuos.

El aspecto craneofacial muestra rasgos similares en todas las RASopatías, y es un elemento esencial para la sospecha diagnóstica. Entre otros, destacan: hipertelorismo, ptosis palpebral, oblicuidad palpebral descendente, orejas de implantación baja y antevertidas, cuello ancho y corto con piel redundante en el recién nacido, línea de implantación posterior del cabello baja, facies triangular y diferentes grados de tosquedad facial. Característicamente, el fenotipo facial se va atenuando con la edad(11).

La cardiopatía congénita está presente en cerca de un 80 % de los pacientes, con la estenosis pulmonar valvular y la miocardiopatía hipertrófica como las alteraciones más frecuentes. En tercer lugar están los defectos septales, pero se han descrito todo tipo de cardiopatías, aisladas o combinadas, con un grado de gravedad muy variable(12).

El tamaño al nacimiento es habitualmente normal, con un hipocrecimiento postnatal acusado durante los primeros dos años de vida, en los que es común que se produzca un fallo de medro relacionado con dificultades para la alimentación. Hasta un 20 % de los pacientes pueden precisar sonda nasogástrica o gastrostomía por estos problemas, que tienden a mejorar para el segundo año de vida. El crecimiento posterior se sitúa habitualmente en el percentil 3 con retraso de la edad ósea, y con un estirón puberal tardío y pobre que conduce a una talla por debajo del percentil 3 en un 20-50 % de los adultos(13).

Entre las manifestaciones musculoesqueléticas destacan las anomalías torácicas (pectus excavatum, pectus carinatum, tórax en tonel, teletelia), así como cúbito valgo, genu valgo, escoliosis e hiperextensibilidad articular. Las manifestaciones linfáticas pueden ser más frecuentes de lo que se consideraba clásicamente, y representan la manifestación fetal más frecuente en el síndrome de Noonan, con casos de translucencia nucal aumentada, higroma quístico, quilotórax fetal e hídrops no inmune. Estos y otros hallazgos, como el polihidramnios, a pesar de su baja especificidad, pueden conducir al diagnóstico prenatal de síndrome de Noonan u otras RASopatías(3).

La criptorquidia está presente en cerca de un 60-80 % de los varones afectos, y la fertilidad está disminuida en los varones, mientras que parece estar conservada en las mujeres. Se han descrito también malformaciones renales, como doble sistema colector, riñón único, estenosis pieloureteral y dilatación de la pelvis renal.

El síndrome de Noonan tiene un aumento de riesgo de desarrollar tumores sólidos y síndromes mielodisplásicos que se estima en 8 veces el de la población general(14). Presentan, también, facilidad para hacerse hematomas y una tendencia al sangrado con casos infrecuentes de hemorragia grave. Se han descrito diversos trastornos de coagulación, así como disfunción plaquetaria, aunque a menudo no hay una correlación estrecha entre los resultados de las pruebas de coagulación y la tendencia al sangrado(15).

Mientras que el retraso psicomotor es frecuente, el desarrollo neurocognitivo suele ser favorable, con facultades intelectuales conservadas o solo levemente afectadas. El déficit de atención, las dificultades de aprendizaje y los problemas sociales y emocionales son más comunes que en la población general(16).

Además de las manifestaciones comentadas, el síndrome de Noonan presenta una serie de características adicionales de baja especificidad que ocurren con más frecuencia que en la población general, como estrabismo, defectos de refracción, hipoacusia de transmisión y neurosensorial, manchas café con leche y otras lesiones hiperpigmentadas en la piel, piel seca e hiperqueratosis folicular, y manifestaciones orodentales(3).

Diagnóstico

Aunque el diagnóstico del síndrome de Noonan es clínico, el estudio molecular es una herramienta inestimable en el estudio de pacientes con síndrome de Noonan y otras RASopatías.

A pesar del desarrollo de las técnicas de caracterización molecular, el diagnóstico del síndrome de Noonan sigue siendo clínico, y cerca de un 15-20 % de los pacientes con diagnóstico de síndrome de Noonan no tienen una causa genética identificada. Los criterios más uniformemente aceptados fueron descritos por Van der Burgt en 1994 y revisados en 2007(17) (Tabla II).

De cualquier forma, el estudio molecular se ha convertido en una herramienta indispensable para la orientación diagnóstica de estos pacientes, para la confirmación molecular, como ayuda en el diagnóstico diferencial con el resto de RASopatías, para la guía anticipada basada en los elementos de correlación genotipo-fenotipo, y como ayuda en el estudio familiar(2). En líneas generales se recomienda la realización de un panel de secuenciación masiva que incluya, al menos, los genes implicados en las RASopatías. Menos frecuentemente, o en situaciones de duda, se puede optar por la realización de un exoma o un genoma. La realización de estudios gen a gen mediante secuenciación Sanger no se recomienda, ya que es más costosa y menos eficiente que el panel de genes. Es recomendable que el estudio genético sea orientado por un genetista clínico.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial incluye las otras RASopatías y otros síndromes no relacionados.

En el diagnóstico diferencial del síndrome de Noonan deben considerarse las otras rasopatías, incluida la neurofibromatosis tipo 1 (Tabla III), así como otros síndromes no relacionados con la vía RAS-MAPK, como el síndrome de Aarskog, el síndrome de Turner o el síndrome de Baraitser-Winter y la familia de las actinopatías.

Tratamiento

El tratamiento en el síndrome de Noonan es fundamentalmente sintomático, ya que no existen tratamientos etiológicos disponibles; sin embargo, el conocimiento de la base molecular de estos trastornos abre la vía para la investigación de tratamientos dirigidos a la raíz de los problemas asociados: la vía de las RAS-MAPKinasas.

En el momento actual, las posibilidades de tratamiento en el síndrome de Noonan y otras RASopatías se limitan al tratamiento sintomático. Desde el año 2020 está aprobado en España, el tratamiento con hormona de crecimiento recombinante humana (rhGH) en el síndrome de Noonan con talla baja (menor de -2,5 DE), por encima de los 2 años de edad. A la hora de iniciar tratamiento con rhGH en el síndrome de Noonan, las deficiencias calóricas deben ser resueltas previamente, debe tenerse en cuenta la patología asociada (seguimiento estrecho de miocardiopatía hipertrófica; vigilancia de escoliosis) y el genotipo (riesgo de neoplasia y de miocardiopatía hipertrófica asociada a algunos genes/mutaciones específicas)(18). Algunos autores recomiendan la realización de una resonancia nuclear magnética cerebral antes de iniciar tratamiento, dado el riesgo de tumores sólidos en estos pacientes.

El conocimiento del sustrato molecular del síndrome de Noonan y otras RASopatías ha abierto el camino para la búsqueda de fármacos etiológicos, dirigidos a atenuar la actividad de la vía RAS-MAPK. Algunos de estos fármacos se emplean ya en cáncer, pero la frecuencia de efectos secundarios y los casos documentados de resistencia dificultan su extrapolación al campo de las rasopatías. Aun así, se han descrito experiencias aisladas favorables con trametinib en pacientes en situaciones clínicas desesperadas, y selumetinib ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de pacientes pediátricos con neurofibromas plexiformes inoperables. El avance en el diagnóstico genético, el desarrollo de modelos animales y el perfeccionamiento de nuevos fármacos, contribuyen al objetivo último de ofrecer alternativas terapéuticas significativas para los pacientes con RASopatías(19).

Prevención

La mayoría de guías de seguimiento publicadas recomiendan un abordaje por distintas áreas de salud, anticipándose a las manifestaciones esperables en función de la edad y el genotipo, cuando existen elementos de correlación genotipo-fenotipo. La tabla IV reúne una síntesis de las recomendaciones de seguimiento aceptadas actualmente(8,17,20). Se recomienda, en general, ofrecer contacto con grupos de apoyo y asociaciones de pacientes y familiares de pacientes con síndrome de Noonan y otras RASopatías, que tienen una actividad importante en el territorio nacional.

Función del pediatra de Atención Primaria

El pediatra de Atención Primaria puede jugar un papel esencial en el diagnóstico, seguimiento y tratamiento de los pacientes con síndrome de Noonan.

El pediatra de Atención Primaria puede ser el primer médico que detecte que un niño tiene síndrome de Noonan. Le pueden hacer sospechar el fallo de medro, la criptorquidia, la talla baja, la detección de un soplo o el antecedente de un trastorno linfoproliferativo. La visión global del paciente por parte del pediatra de Atención Primaria, así como el conocimiento de sus familiares, puede ser clave en la detección temprana. Asimismo, algunas de las evaluaciones que deben hacerse en el seguimiento de un niño con síndrome de Noonan pueden ser solicitadas por el pediatra de Atención Primaria, que puede derivar al paciente a endocrinología pediátrica para valorar tratamiento con rhGH, a urología para tratamiento de criptorquidia, o a Atención Temprana si precisa fisioterapia o terapia ocupacional, entre otras actuaciones.

Conflicto de intereses

No hay conflicto de interés en la elaboración del manuscrito. Declaración de intereses: ninguno.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio del autor.

1.** Tajan M, Paccoud R, Branka S, Edouard T, Yart A. The RASopathy Family: Consequences of Germline Activation of the RAS/MAPK Pathway. Endocr Rev. 2018; 39: 676-700.

2.*** Tartaglia M, Aoki Y, Gelb BD. The molecular genetics of RASopathies: An update on novel disease genes and new disorders. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2022; 190: 425-39.

3.*** Zenker M. Clinical overview on RASopathies. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2022; 190: 414-24.

4. Strullu M, Caye A, Lachenaud J, Cassinat B, Gazal S, Fenneteau O, et al. Juvenile myelomonocytic leukaemia and Noonan syndrome. J Med Genet. 2014; 51: 689-97.

5. Abe Y, Aoki Y, Kuriyama S, Kawame H, Okamoto N, Kurosawa K, et al. Prevalence and clinical features of Costello syndrome and cardio-facio-cutaneous syndrome in Japan: findings from a nationwide epidemiological survey. Am J Med Genet A. 2012; 158A: 1083-94.

6. Tartaglia M, Mehler EL, Goldberg R, Zampino G, Brunner HG, Kremer H, et al. Mutations in PTPN11, encoding the protein tyrosine phosphatase SHP-2, cause Noonan syndrome. Nat Genet. 2001; 29: 465-8.

7. Grant AR, Cushman BJ, Cavé H, Dillon MW, Gelb BD, Gripp KW, et al. Assessing the gene-disease association of 19 genes with the RASopathies using the ClinGen gene curation framework. Hum Mutat. 2018; 39: 1485-93.

8.*** Romano AA, Allanson JE, Dahlgren J, Gelb BD, Hall B, Pierpont ME, et al. Noonan syndrome: clinical features, diagnosis, and management guidelines. Pediatrics. 2010; 126: 746-59.

9. Johnston JJ, van der Smagt JJ, Rosenfeld JA, Pagnamenta AT, Alswaid A, Baker EH, et al. Autosomal recessive Noonan syndrome associated with biallelic LZTR1 variants. Genet Med Off J Am Coll Med Genet. 2018; 20: 1175-85.

10. Motta M, Fasano G, Gredy S, Brinkmann J, Bonnard AA, Simsek-Kiper PO, et al. SPRED2 loss-of-function causes a recessive Noonan syndrome-like phenotype. Am J Hum Genet. 2021; 108: 2112-29.

11. Allanson JE. Objective studies of the face of Noonan, Cardio-facio-cutaneous, and Costello syndromes: A comparison of three disorders of the Ras/MAPK signaling pathway. Am J Med Genet A. 2016; 170: 2570-7.

12. Leoni C, Blandino R, Delogu AB, De Rosa G, Onesimo R, Verusio V, et al. Genotype-cardiac phenotype correlations in a large single-center cohort of patients affected by RASopathies: Clinical implications and literature review. Am J Med Genet A. 2022; 188: 431-45.

13.*** Yart A, Edouard T. Noonan syndrome: an update on growth and development. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2018; 25: 67-73.

14.** Villani A, Greer MLC, Kalish JM, Nakagawara A, Nathanson KL, Pajtler KW, et al. Recommendations for Cancer Surveillance in Individuals with RASopathies and Other Rare Genetic Conditions with Increased Cancer Risk. Clin Cancer Res Off J Am Assoc Cancer Res. 2017; 23: e83-90.

15. Di Candia F, Marchetti V, Cirillo F, Di Minno A, Rosano C, Pagano S, et al. RASopathies and hemostatic abnormalities: key role of platelet dysfunction. Orphanet J Rare Dis. 2021; 16: 499.

16. Wingbermühle E, Roelofs RL, Oomens W, Kramer J, Draaisma JMT, Leenders E, et al. Cognitive Phenotype and Psychopathology in Noonan Syndrome Spectrum Disorders through Various Ras/MAPK Pathway Associated Gene Variants. J Clin Med. 2022; 11: 4735.

17.** van der Burgt I. Noonan syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2007; 2: 4. Disponible en: https://doi.org/10.1186/1750-1172-2-4.

18.** Stagi S, Ferrari V, Ferrari M, Priolo M, Tartaglia M. Inside the Noonan ‘universe’: Literature review on growth, GH/IGF axis and rhGH treatment: Facts and concerns. Front Endocrinol. 2022; 13: 951331.

19. Saint-Laurent C, Mazeyrie L, Yart A, Edouard T. Novel therapeutic perspectives in Noonan syndrome and RASopathies. 2024; 183: 1011-9.

20.*** Carcavilla A, Suárez-Ortega L, Rodríguez Sánchez A, González-Casado I, Ramón-Krauel M, Labarta JI, et al. Síndrome de Noonan: actualización genética, clínica y de opciones terapéuticas. An Pediatr Barc Spain. 2020; 93: 61.e1-e14.

Bibliografía recomendada

– Tartaglia M, Aoki Y, Gelb BD. The molecular genetics of RASopathies: An update on novel disease genes and new disorders. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2022; 190: 425-39.

Excelente revisión de la historia del descubrimiento de los distintos genes implicados en las RASopatías, de la mano del autor que identificó el primer gen asociado al síndrome de Noonan.

– Zenker M. Clinical overview on RASopathies. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2022; 190: 414-24.

Revisión actualizada de la nosología de las RASopatías, con sus particularidades: breve y claro.

– Yart A, Edouard T. Noonan syndrome: an update on growth and development. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2018; 25: 67-73.

Brillante panorámica de la repercusión del síndrome de Noonan en el crecimiento y desarrollo.

– Noonan syndrome guideline development group. Management of Noonan syndrome. A clinical guideline. Disponible en: https://rasopathiesnet.org/wp-content/uploads/2014/01/265_Noonan_Guidelines.pdf.

Una guía clásica para el seguimiento del síndrome de Noonan, elaborada por Dyscerne, una red de expertos en dismorfología, en 2010 y revisada en 2011. Está en desarrollo una actualización, hasta que llegue esta sigue siendo una ayuda útil.

– Romano AA, Allanson JE, Dahlgren J, Gelb BD, Hall B, Pierpont ME, et al. Noonan syndrome: clinical features, diagnosis, and management guidelines. Pediatrics. 2010; 126: 746-59.

Revisión clásica del síndrome de Noonan con una guía de actuación que, en algunos aspectos se ha quedado un poco antigua, pero ya es un clásico imprescindible.

– Carcavilla A, Suárez-Ortega L, Rodríguez Sánchez A, González-Casado I, Ramón-Krauel M, Labarta JI, et al. Síndrome de Noonan: actualización genética, clínica y de opciones terapéuticas. An Pediatr Barc Spain. 2020; 93: 61.e1-e14.

Actualización de las guías de actuación en síndrome de Noonan, adaptada a nuestro medio.

Temas de FC

A. González-Meneses López

Unidad de Dismorfología. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla

Palabras clave: Consejo genético; Array CGH; Diagnóstico prenatal; Exoma clínico; Amniocentesis; Riesgo de recurrencia.

Key words: Genetic counseling; CGH array; Prenatal diagnosis; Clinical exome; Amniocentesis; Recurrence risk.

Diagnóstico genético prenatal y consejo genético

Introducción

En los últimos años, estamos viviendo un claro aumento del conocimiento de las patologías de base genética y de las herramientas destinadas a su diagnóstico, siendo frecuente que las familias se dirijan a nosotros como pediatras, para asesorarse sobre este tipo de enfermedades que pueden afectar a sus hijos o a ellos mismos, solicitándonos asesoramiento concreto sobre pruebas genéticas a realizar o sobre el riesgo de padecer enfermedades genéticas. Todo ello, constituye un reto para el que debemos estar preparados. Siendo el pediatra de Atención Primaria, el profesional de la medicina más accesible a las familias y a quien habitualmente primero consultan sus problemas de salud y quien mejor suele conocer a la familia completa de un paciente, el reconocimiento de posibles enfermedades genéticas, su adecuado diagnóstico y su seguimiento pasan, en gran medida, por la consulta del pediatra.

El consejo genético es el acto médico mediante el cual un individuo recibe asesoramiento sobre una posible alteración genética que puede padecer él o su familia.

Este consejo debe atender a las circunstancias concretas del sujeto y su familia y puede ser acompañado de la realización de un test genético específico. En caso de realizarse dicho estudio genético, este debería ir acompañado de un asesoramiento pre-test (antes de realizarse dicho estudio) y post-test (con los resultados del mismo) y acompañado de un consentimiento informado que recoja el alcance y las limitaciones del estudio propuesto.

El consejo genético puede ser realizado ante la presencia de un individuo o su familia, de una enfermedad genética conocida o sospechada, o ante la posibilidad de tenerla, pudiendo tener lugar sobre un individuo afecto o sobre sus familiares directos. En el caso de una persona afecta, el consejo genético debe incluir: información sobre qué patología padece, riesgo de recurrencia en su descendencia y como esta alteración genética puede afectarle en el futuro, así como si existen técnicas reproductivas asociadas para disminuir en el futuro, el riesgo de trasmisión de dicha enfermedad.

Si se trata de los familiares de una persona afectada por una alteración genética, deberán comprender el riesgo de padecer dicha enfermedad o transmitirla, así como todo lo anteriormente expuesto.

En Pediatría, pueden darse varias situaciones que engloban todo lo anterior:

• Niño afecto de una posible enfermedad genética, donde se aplican técnicas genéticas con objeto de llegar al diagnóstico concreto de su patología. Se dará información a la familia sobre la patología padecida o sospechada, test precisos para su diagnóstico, limitaciones y alcance de dichos estudios y resultados de los mismos, así como pronóstico y seguimiento recomendado en función de los resultados obtenidos. Deberá informarse sobre el riesgo de recurrencia de esta alteración en los hijos del niño afectado.

• Padres de un hijo diagnosticado de una patología genética o con sospecha de padecerla. Donde actuaremos de igual modo que en el caso anterior, pero incluyendo el riesgo de recurrencia de los padres en futuros embarazos, así como la posibilidad de disminuir este riesgo mediante el uso de técnicas de reproducción asistida si son aplicables.

• Familiares de personas afectadas o posiblemente afectadas de una enfermedad genética diferentes del caso anterior, por ejemplo, familias con algún pariente que padece una patología genética claramente establecida o posiblemente genética (tíos, hermanos…). En estos supuestos puede actuarse como en el caso anterior.

Para un correcto consejo genético⁽¹⁾ es preciso, en la mayoría de los casos, haber obtenido un diagnóstico genético claramente establecido, ya que esto nos va a permitir tener una información precisa sobre la patología padecida, el riesgo de recurrencia para dicha enfermedad, así como información sobre pronóstico, tratamientos y acciones futuras para disminuir la posibilidad de repetirse nuevamente en la familia, el padecimiento de dicha patología. No obstante, en ocasiones, es posible establecer un riesgo de recurrencia concreto basado en el análisis de los antecedentes familiares, aun cuando no tengamos un diagnóstico etiológico concreto. Así, si un hijo y su padre o madre padecen una misma alteración con una alta sospecha de causa genética (una malformación específica o un fenotipo característico), podríamos establecer un riesgo de recurrencia concreto, aun cuando no tengamos un estudio genético concreto sobre el origen de la patología.

Tipos de estudios genéticos

Los diferentes estudios genéticos podemos clasificarlos de la siguiente forma en función de su utilidad^(1,2) (Tabla I).

• Estudio diagnóstico: test genético realizado en un individuo sintomático para confirmar o excluir una patología genética.

• Estudio predictivo: el realizado en personas sanas en el momento de la realización del estudio, pero con riesgo de padecer una enfermedad genética con síntomas futuros por sus antecedentes familiares.

• Estudio de portadores: estudio genético encaminado a conocer si una persona es portadora de una mutación responsable de una enfermedad determinada, que no le confiere riesgo de padecerla. Es la empleada, por ejemplo, en los padres de un hijo afecto de una patología recesiva.

• Estudio prenatal: es el estudio genético empleado durante la gestación para conocer si el feto está afecto de una patología genética.

• Estudio pre-implantatorio: es aquel estudio aplicado en las células de un embrión antes de su implantación en el contexto de la reproducción asistida, para determinar si dicho embrión está afecto de una patología previamente identificada en sus progenitores.

Si nos centramos en la capacidad de estudiar diferentes alteraciones genéticas, los podríamos clasificar en (Tabla II):

• Citogenéticos: destinados a identificar alteraciones en la estructura de los cromosomas. En estos estudios destacan: el cariotipo, que permite identificar los cromosomas en la célula en división tras su tinción, determinando número de cromosomas y estructura; o el array CGH, que utiliza ADN total y que permite identificar pérdidas o ganancias de material genético mediante su hibridación frente a un ADN considerado equilibrado. Permite identificar alteraciones de pequeño tamaño que pasarían inadvertidas al cariotipo (pérdidas o ganancias de material genético), pero no identifica mutaciones puntuales ni alteraciones cromosómicas en equilibrio (traslocaciones equilibradas).

• Moleculares: permiten identificar mutaciones puntuales en un gen o genes determinados, pudiendo aplicarse a un gen concreto o mutación conocida (habitualmente, utilizando técnicas de SANGER) o simultáneamente a muchos genes, empleando secuenciación de nueva generación (NGS), técnica esta última que permite la identificación de alteraciones en múltiples genes, de una manera rápida y económica.

Pasos para realizar un adecuado consejo genético^(1,2)

Para la realización de un adecuado consejo genético, el médico realizador debe ser consciente de sus conocimientos y limitaciones.

Ante la inexistencia en España de la especialidad de genética humana, cualquier especialista médico podría, en teoría, estar capacitado para la realización de este acto médico, si bien, es indispensable conocer los límites personales de los conocimientos genéticos de cada profesional como en cualquier otro ámbito de la medicina.

Una vez establecida la capacidad personal para realizar este asesoramiento, es imprescindible conocer la alteración sobre la cual nos está pidiendo consejo genético la familia. Para ello, es preciso tener un diagnóstico sobre la patología lo más certero posible, incluyendo, en la mayoría de los casos, la alteración genética concreta mediante la positividad de un test genético citogenético o molecular patológico. Además, debemos ser conocedores del patrón de herencia que afecta a dicha alteración y, en el caso de los niños, del estado de portadores de sus padres.

Así, como hemos indicado anteriormente, antes de la prescripción o indicación de un estudio genético concreto, debemos comunicar al individuo o a sus padres: qué estudio genético va a realizarse, qué podemos esperar del mismo, cuáles son sus limitaciones y cuáles sus riesgos⁽³⁾. Es lo que conocemos como asesoramiento pre-test. En este asesoramiento pre-test, debe haberse identificado el patrón de herencia, si es posible, mediante una historia clínica detallada, centrándonos en sus antecedentes personales y familiares y elaborando un árbol genealógico estandarizado y detallado, al menos, hasta la tercera generación, lo que nos podría permitir identificar familiares en riesgo de padecer la enfermedad sospechada o conocida, que puedan ser susceptibles de recibir, a su vez, consejo genético (p. ej.: hermanos, tíos o abuelos). Toda esta información, debería ser recogida en un consentimiento informado por escrito.

Una vez recibido el resultado del estudio genético indicado, debemos confirmar que los resultados obtenidos sean compatibles con nuestra impresión clínica; es decir, que la alteración identificada en su caso en el estudio genético, concuerda con las características clínicas del paciente, e informar de todo ello a la familia. Con la confirmación de la alteración sospechada, podemos asesorar a la familia convenientemente de la posibilidad de ser los padres del niño afecto (si es este el caso) portadores de la enfermedad, del riesgo de recurrencia de transmisión de la misma, y de las alternativas legales existentes para disminuir o aminorar dicho riesgo. Esta información, de la que debe quedar también constancia escrita en la historia clínica, es lo que se conoce como información post-test.

La información dada a la familia debe ser en todo momento lo más neutra posible, evitando términos subjetivos o apreciaciones personales y respetando siempre la voluntad de la familia^(1,3). Así, debemos evitar térmicos como: “alto o bajo riesgo”, “yo que usted” o “lo que yo haría”; o culpabilizar a la familia con expresiones que reflejen nuestro parecer subjetivo del tipo “cómo se le ocurre…”. Es la familia la que, en base a sus creencias, convicciones y, por supuesto, dentro de los cauces legales vigentes en cada momento, deberá tomar sus decisiones de manera responsable y única, debiendo el profesional ser una herramienta para permitir que dicha decisión sea lo más objetiva e informada posible. Es preciso tener en cuenta, el impacto emocional que puede derivarse de conocer que un padre es portador de una patología genética que ha trasmitido a su hijo. Con cierta frecuencia, pueden presentarse sentimientos de culpa que deben ser identificados y manejados adecuadamente. No es infrecuente ser preguntado por los padres sobre quién tiene “la culpa” de una determinada enfermedad, debiendo ser nosotros muy insistentes en desterrar la culpabilidad de los padres en la patología genética.

En caso de que el estudio revele que el individuo estudiado no tiene finalmente una patología genética, es también nuestro papel el desterrar miedos infundados o buscar una explicación alternativa a la patología sospechada o presente.

El lenguaje empleado debe ser claro y accesible a la comprensión familiar en todo momento, cerciorándonos que nos han entendido, ya que no es infrecuente que al recibir un diagnóstico genético sobre un hijo, los padres queden emocionalmente bloqueados, no siendo realmente conscientes de la información trasmitida. Abrir la puerta a una aclaración posterior a la consulta post-test, es algo correcto y adecuado.

Veamos un ejemplo: diagnosticamos en nuestra consulta a un niño, hijo único de padres sanos, sin antecedentes conocidos de patología sospechosa de ser genética, de fibrosis quística mediante test del sudor patológico. Esta es una enfermedad autosómica recesiva, que puede transmitirse a un niño mediante mutaciones en el gen del transportador del cloro. Lo habitual es que cuando identificamos a un niño afecto, este presente dos mutaciones en dicho gen, siendo sus padres portadores heterocigotos de las mismas, presentando esta pareja un riesgo de recurrencia en otros hijos del 25%, independientemente del sexo de los mismos.

Una vez identificado el paciente afecto mediante el test del sudor, debemos asesorar a los padres sobre la conveniencia de la realización de un test genético que nos permita identificar las mutaciones implicadas en el niño, pudiendo, de esta manera, identificar dichas mutaciones en modo de portador en sus padres sanos. Puesto que la fibrosis quística es una enfermedad monogénica, con un gen conocido, el estudio genético indicado es la secuenciación del gen del transportador del cloro, no estudios citogenéticos como el cariotipo que nada aportan a esta patología. Tras la información a los padres y la firma del correspondiente consentimiento informado, se procede a la realización del test genético que revela la presencia en el niño, de dos mutaciones en el gen del transportador del cloro. Se realiza a sus padres el estudio de portadores, determinándose, a su vez, que cada uno de ellos porta una de las mutaciones identificadas en su hijo.

La información que debemos trasmitir a estos padres es esta anteriormente mencionada, que el riesgo de recurrencia de tener otro hijo afecto de fibrosis quística es del 25%, independientemente de que sean varones o mujeres, que el haber tenido ya un hijo afecto, no disminuye el riesgo en futuros embarazos, es decir, que el 25% se mantiene constante, y que existen técnicas de reproducción asistida preconcepcionales o un estudio genético prenatal, que puede permitir cambiar este riesgo de recurrencia.

En todo momento, debemos evitar decir si su riesgo es “alto” o “bajo” o que no deberían o sí deberían tener más hijos, ya que esta es una apreciación y una decisión que no nos corresponde decir a nosotros, sino que debe ser apreciada y decidida libremente por la familia.

Diagnóstico prenatal

El diagnóstico prenatal⁽⁴⁾ es todo aquel diagnóstico realizado sobre el feto durante la gestación antes del parto. Comprende, tanto la detección precoz de malformaciones congénitas mediante técnicas de imagen, como el estudio de alteraciones genéticas.

Una gran parte de las guías^(4-6) existentes para la realización de diagnóstico prenatal en mujeres embarazadas, están destinadas a la detección precoz de aneuploidias (alteraciones en el número de cromosomas) en gestantes sin antecedentes familiares, combinando: estudios bioquímicos, hallazgos ecográficos y estadísticas basadas en la edad materna. Así, el llamado “triple screening” consiste: en la integración simultánea de los datos obtenidos de la traslucencia nucal entre la semana 10 y 13, los niveles de gonadotrofina coriónica humana libre y los niveles de proteína A plasmática asociada al embarazo, incorporando a estos datos otros tales como la edad materna (Tabla III).

El dato de la traslucencia nucal es especialmente relevante, ya que una traslucencia nucal de más de 3 mm es indicativa de cromosomopatía en el 35% de los casos o de un aumento de riesgo de alteraciones cardiacas, si el cariotipo es normal.

Habitualmente, a las gestantes detectadas como de alto riesgo de aneuploidías, se le ofrece la realización de una prueba de cariotipo fetal generalmente invasiva, bien sea una amniocentesis o un estudio de vellosidades coriales.

Sin embargo, el cariotipo tiene un alcance limitado, ya que solo detecta alteraciones del número de cromosomas (generalmente, trisomías o monosomías) y puede no detectar alteraciones de menor tamaño. Por todo ello, cada vez es más frecuente la realización en la muestra obtenida de amniocentesis, de un array CGH^(5-7), que permite detectar perfectamente las aneuploidías, pero también los síndromes de microdeleción y microduplicación; si bien, tiene el inconveniente de que, en ocasiones, detecta alteraciones cuyo significado clínico preciso no es bien conocido.

Otro inconveniente de los estudios invasivos prenatales, es la tasa de posible pérdida fetal como consecuencia de la propia técnica, que se estima del orden del 0,5% de todas las amniocentesis; lo que, en ocasiones, es superior al propio riesgo de aneuploidía que se quiere evitar.

Aun así, en un riesgo de 1 en 150 de tener un embarazo con síndrome de Down, que se considera un riesgo elevado actualmente, solo un embarazo será realmente de síndrome de Down frente a 149 embarazos sin la alteración cromosómica, si bien, casi con total seguridad, todos serán sometidos a estudios prenatales.

Estudio de ADN fetal en sangre materna^(8,9)

A partir del año 2011, aproximadamente, se desarrollaron técnicas comercialmente disponibles, capaces de detectar ADN fetal circulante en sangre materna, con el objetivo de evitar procesos invasivos en gestantes no afectas de fetos con aneuploidias.

Estos estudios están optimizados para gestantes de alto riesgo y para síndrome de Down, con unas tasas de detección superiores al 95%, pero menores para otras alteraciones cromosómicas. Su especificidad, en cambio, es del 99% para todas las trisomías. Para su adecuada aplicación, es preciso una cantidad adecuada de ADN fetal en sangre materna, lo que es más frecuente en las gestantes más delgadas y de gestaciones más avanzadas. Actualmente, este estudio debe considerarse como un cribado para evitar amniocentesis en gestantes no afectas y su aplicación se recomienda fundamentalmente para gestantes de alto riesgo.

Estudio de otras alteraciones genéticas durante la gestación^(3,10)

Mediante una toma de muestra fetal durante el embarazo como: amniocentesis, cordocentesis o biopsia corial, se puede realizar el estudio de casi cualquier alteración genética previamente detectada en una familia concreta.

El objeto de este estudio es conocer si el feto está afecto por la alteración familiar. Es imprescindible que esta alteración sea previamente conocida y la mutación genética esté plenamente identificada. Es una alternativa en aquellos casos con escaso riesgo de recurrencia o con embarazos no planeados, donde una pareja en riesgo de tener descendencia afectada por una enfermedad genética grave, se queda embarazada sin recurrir a otros estudios diagnósticos pre-gestacionales.

Estudios genéticos pre-gestacionales⁽³⁾

Son aquellos estudios que combinan una técnica de reproducción asistida con el estudio de una alteración genética conocida en células embrionarias en el estadio de 8 a 16 células, mediante el estudio de una posible mutación en dos de estas células, excluyendo o confirmando en los embriones objetos de estudio, una patología genética previamente identificada en la familia, e implantando en la madre gestante, solo aquel embrión libre de enfermedad.

Son especialmente útiles en enfermedades recesivas o ligadas al cromosoma X, donde el riesgo de recurrencia es, al menos, del 25%. No estarían indicadas en familias con patologías genéticas con bajo riesgo de recurrencia, como aquellas esporádicas (síndrome de Down sin traslocación en los padres o en el caso de una pareja con un hijo afecto de acondroplasia, pero que ninguno de ellos la presenta). Es habitual ofrecer a las gestantes que se someten a un diagnóstico genético pre-gestacional, una confirmación posterior mediante una amniocentesis o estudio similar, donde el número de células a estudiar sea sensiblemente mayor en las semanas gestacionales 11 a 14.

Tendencias futuras

Algunos estudios⁽¹⁰⁾ están comenzando a valorar la aplicación del exoma clínico en el estudio de fetos con malformaciones detectadas durante el embarazo; si bien, aún con resultados diagnósticos muy modestos, con tasas de detección de alteraciones genéticas confirmadas, excluyendo alteraciones cromosómicas, que no superan el 15% de los casos, dado que la información obtenida por técnicas de imagen prenatal es limitada. Aun así, el uso de técnicas prenatales más precisas y extensas está convirtiéndose en una tendencia cada vez mayor en la genética prenatal.

Conclusiones

Las nuevas técnicas de análisis genético están suponiendo un gran avance para el diagnóstico de alteraciones tanto cromosómicas como monogénicas, permitiendo confirmar enfermedades o trastornos genéticos con mayor fiabilidad y rapidez.

Este avance lleva aparejada una necesidad de conocer: las particularidades de dichos estudios, sus ventajas, inconvenientes y limitaciones por parte de los profesionales de la medicina.

El pediatra de Atención Primaria es, en muchos casos, el primer profesional que es capaz de identificar un problema genético en una familia concreta, pudiendo orientar para un adecuado diagnóstico y asesoramiento familiar y pudiendo, además, identificar a otros parientes que podrían estar en riesgo de padecer o trasmitir dichas alteraciones.

Bibliografía

Los asteriscos reflejan el interés del artículo a juicio del autor.

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11. García-Miñaúr S. Consulta de genética clínica y diagnóstico genético prenatal. Pediatr Integral. 2014; XVIII(8): 507-14.

Temas de FC

F. Santos Simarro*,**, E. Vallespín García*,**, M. Palomares Bralo*,**

*Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM); Hospital Universitario La Paz, Madrid. **Unidad 753, Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Instituto de Salud Carlos III, Madrid

Palabras clave: ADN; Gen; Microarray; Array-CGH; Secuenciación masiva; NGS.

Key words: DNA; Gene; Microarray; Array-CGH; Next generation sequencing; NGS.

Pediatr Integral 2019; XXIII (5): 241 – 248

Nuevas metodologías en el estudio de enfermedades genéticas y sus indicaciones

Introducción

Los avances en genética están modificando la práctica médica asistencial, por lo que cualquier profesional de la medicina ha de estar al corriente de dichos avances.

En los últimos años, se han producido grandes avances en genética, lo que ha supuesto un gran impacto, involucrando y modificando la práctica asistencial en todos los ámbitos de la medicina. Esto ocurre de forma particular en la Pediatría, debido a la presentación mayoritaria en edad infantil de las enfermedades genéticas. Entre dichos avances, se encuentran los avances en el diagnóstico molecular, que gracias a la aparición de nuevas tecnologías como son los arrays o la secuenciación masiva (también conocida como NGS – del término inglés Next Generation Sequencing), permiten realizar análisis genómicos globales. En particular, la NGS ha tenido un gran impacto en el descubrimiento e identificación de nuevos genes, lo que ha permitido conocer la causa de trastornos ya conocidos, cuya base molecular no había sido, hasta el momento dilucidada, así como la descripción de gran cantidad de entidades genéticas nuevas. Además, se han producido grandes avances en el diagnóstico prenatal, fundamentalmente con la llegada del diagnóstico prenatal no invasivo, que permite el diagnóstico de enfermedades genéticas del feto en una muestra de sangre materna, o el diagnóstico genético preimplantación, que posibilita la selección de embriones libres de un trastorno cromosómico o monogénico previamente conocido en la familia. Estos avances en el diagnóstico prenatal no se detallan en este artículo y referimos al lector al artículo correspondiente de este mismo número. Por tanto, cualquier profesional de la Pediatría debe estar familiarizado, tanto con estas nuevas técnicas como con conceptos básicos de genética molecular, que le permitan entender y aplicar los nuevos avances genéticos y genómicos en su práctica clínica habitual⁽¹⁾.

Principios de genética molecular

Para poder conocer e interpretar los avances en genética, es necesario estar familiarizado con los principios básicos de genética molecular.

La información genética se almacena en el núcleo de las células en forma de ADN, una doble hélice complementaria formada por la combinación de cuatro nucleótidos (adenina, guanina, citosina y timina). El ADN se empaqueta en el núcleo, alrededor de unas proteínas llamadas histonas, para formar nucleosomas que son la estructura básica de la cromatina. En el momento de la división celular, la información genética se transmite en forma de cromosomas. El ADN permite, mediante su replicación, la transmisión de la información genética de una célula a sus células hijas y, por tanto, de generación en generación. De esta forma, las células somáticas mediante la mitosis se dividen para dar lugar a células idénticas, mientras que la meiosis es el proceso que permite la formación de gametos que tienen un solo juego cromosómico.

El ADN está formado por elementos funcionales o genes que contienen fragmentos codificantes, denominados exones, que dan lugar a las proteínas, separados por regiones intermedias no codificantes, denominadas intrones. Los genes se transcriben a ARN mensajero y este, mediante la traducción, va a dar lugar a las proteínas. Aunque uno siempre se plantea este proceso como unidireccional, realmente la interacción entre el ADN, ARN y las proteínas, para regular la expresión de la información genética, es mucho más compleja y excede el objetivo de este artículo^(2-4).

Estudios moleculares tradicionales

Las técnicas tradicionales siguen siendo de utilidad en estudios dirigidos. La secuenciación Sanger permite la detección de mutaciones puntuales, mientras que el MLPA permite detectar cambios de dosis (deleciones o duplicaciones) en regiones concretas del genoma.

La mayoría de los estudios moleculares utilizados en los laboratorios diagnósticos de genética molecular, se basan en la PCR (Polymerase Chain Reaction o reacción en cadena de la polimerasa), que permite seleccionar y amplificar miles de veces un fragmento de ADN de interés. La PCR se basa en la selección de un fragmento de ADN concreto a partir de unos oligonucleóticos o primers específicos, que se unirán a nuestra secuencia diana, la cual se replicará de forma exponencial en diferentes ciclos de desnaturalización, hibridación y elongación del ADN. Entre las técnicas clásicas se incluyen:

• Secuenciación Sanger: utiliza como base un producto de PCR y, en este caso, se leen (secuencian) de forma independiente ambas hebras de ADN con nucleótidos marcados con fluorescencia. El producto de la reacción de secuenciación se lee en un secuenciador automático, mediante una electroforesis capilar. Esta técnica permite detectar mutaciones puntuales y deleciones o inserciones de unos pares de bases en un gen de interés o un fragmento del mismo, pero no es una técnica útil para evaluar la dosis génica (grandes deleciones o duplicaciones) ni detectar alteraciones en mosaico por debajo del 30%.

• MLPA (Multiple Ligation-dependant Probe Amplification): es un método cuantitativo muy fiable que se basa en la hibridación de sondas específicas a una región de interés del ADN y su posterior ligación y amplificación (para más información sobre la técnica, visitar la web MRC-Holland: www.mlpa.com/). Esta técnica permite evaluar simultáneamente hasta 45 secuencias concretas de ADN en un mismo ensayo, detectando cambios en la dosis (deleciones y/o duplicaciones) de uno o varios exones de un gen o de regiones específicas. No permite, sin embargo, la identificación de mutaciones puntuales o reordenamientos en equilibrio. Ha reemplazado al FISH (Hibridación In Situ Fluorescente) en la mayoría de las ocasiones, aunque este sigue siendo útil para el estudio de reordenamientos en equilibrio.

Nuevas técnicas genómicas

Las nuevas técnicas genómicas permiten realizar estudios simultáneos de la totalidad o gran parte del genoma.

Las nuevas técnicas genómicas (microarrays y NGS) han reemplazado, en muchas ocasiones, a las técnicas clásicas como técnica de elección en el estudio de pacientes con sospecha de una enfermedad genética, siendo las técnicas clásicas todavía útiles, para estudios dirigidos o para confirmar hallazgos detectados con las nuevas técnicas genómicas.

Array-CGH

Los arrays-CGH permiten detectar cambios en la dosis genómica (deleciones o duplicaciones) con un nivel de resolución muy superior al cariotipo. Es la técnica inicial de elección para el estudio de pacientes con: retraso del desarrollo psicomotor/discapacidad intelectual, trastornos del espectro autista o en pacientes dismórficos o con anomalías congénitas.

Los microarrays permiten la detección de pérdidas y/o ganancias de material genético. Tradicionalmente, este tipo de alteraciones se han identificado mediante el estudio de los cromosomas en el cariotipo que permitía identificar alteraciones “microscópicas” con un tamaño comprendido entre las 5-10 Mb. Los arrays de hibridación genómica comparada, arrays de CGH (Comparative Genomic Hybridization) o microarrays de CGH permiten analizar simultáneamente cientos o miles de regiones del genoma e identificar pérdidas y/o ganancias genómicas con un nivel de resolución muy superior al cariotipo hasta un tamaño de Kb. El nivel de resolución se determina considerando, tanto el tamaño de la sonda empleada como la distancia genómica entre ellas o el número de sondas que tiene el array (p. ej., un array de 60 k tiene 60.000 sondas u oligonucleótidos distribuidos a lo largo del genoma). Los microarrays pueden diseñarse para cubrir cualquier región de interés y alcanzar distintas resoluciones.

Los arrays de CGH se basan en comparar el ADN del paciente en estudio con un ADN control. Para ello, una cantidad determinada de ADN extraído del paciente a estudiar, se marca con un fluoróforo de un color específico, mientras que la misma cantidad de ADN de la muestra control o ADN de referencia, se marca con un fluoróforo diferente. Los fluoróforos empleados habitualmente son: rojo y verde. Los dos ADN genómicos marcados, del paciente y la referencia, se mezclan, se desnaturalizan para que pasen de cadena doble a cadena sencilla y se hibridan sobre el microarray que contiene las sondas. Los ADN del paciente y la referencia compiten por hibridar con secuencias complementarias en las sondas del microarray. Posteriormente, se emplea un escáner láser de alta resolución para capturar y cuantificar la intensidad de señal fluorescente de uno y otro color que ha hibridado en cada sonda. A continuación, se calcula la relación de la intensidad de señal fluorescente en el ADN del paciente y el ADN de referencia para cada sonda del microarray, obteniéndose información sobre el número de copias relativo de secuencias en el genoma en el paciente en comparación con el genoma de referencia (Fig. 1A y 1B). Esta información es interpretada por un software de análisis que permite representar los datos en forma de “cariotipo molecular” (Fig. 1C).

La principal ventaja del array CGH es la capacidad de detectar simultáneamente aneuploidías, deleciones, duplicaciones y/o amplificaciones de cualquier locus del genoma representado en el array. La utilidad de esta tecnología para la detección de ganancias y pérdidas de material genético ha sido bien documentada y, por tanto, los microarrays han de ser considerados como técnica de estudio inicial en pacientes con^(5,6):

• Retraso del desarrollo psicomotor o discapacidad intelectual.

• Trastornos del espectro autista.

• Rasgos dismórficos y/o anomalías congénitas.

La tasa diagnóstica del array de forma global, en estas situaciones, se estima en un 10-20%.

Las limitaciones de los arrays de CGH incluyen:

• No identifican reordenamientos cromosómicos equilibrados (como translocaciones e inversiones), en los cuales no se producen pérdidas o ganancias de material genómico.

• No detectan algunos tipos de poliploidía (más de los 2 conjuntos habituales de cromosomas), como la triploidía.

• No detectan cambios (mutaciones) puntuales en el ADN.

• No detectan cambios de dosis en mosaico por debajo del 10-20%.

Además de las plataformas de arrays de CGH, existen otros tipos de microarrays como los arrays de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) que permiten detectar: deleciones y duplicaciones submicroscópicas, amplificaciones, pérdida de heterocigosidad y disomías uniparentales. Además, pueden usarse para realizar estudios de asociación de genoma. Actualmente, estos tipos de arrays se utilizan de forma mayoritaria en el ámbito de la investigación.

Secuenciación masiva (NGS)

La NGS permite secuenciar, de forma paralela, millones de fragmentos de ADN, pudiendo realizar diferentes abordajes, estudios dirigidos a un conjunto de genes mediante: paneles personalizados, estudios de exoma completo (WES-Whole Exome Sequencing) o la secuenciación del genoma completo (WGS-Whole Genome Sequencing).

La técnica de secuenciación masiva (NGS, de sus siglas en inglés Next Generation Sequencing) es una nueva tecnología en el campo de la genética, que está suponiendo una revolución en todos los ámbitos de la biología y de la medicina. De hecho, la secuenciación masiva es una novedosa técnica que tiene muchas ventajas en relación con los microarrays, por lo que es más que posible que con la rápida disminución de los costes⁽⁷⁾, esta robusta tecnología acabe desplazando a los microarrays en los próximos años.

La NGS, al contrario que la secuenciación Sanger (también denominada clásica), permite secuenciar, de forma paralela, millones de fragmentos de ADN. Esto hace posible detectar diferentes tipos de cambios en un único experimento, incluyendo: variantes de nucleótido único o mutaciones puntuales, pequeñas inserciones y deleciones y, según el diseño, también variantes estructurales equilibradas y desequilibradas. La secuenciación masiva, debido a su elevada sensibilidad, también permite identificar mutaciones presentes en un porcentaje muy pequeño de células (mosaicismos y/o contaminaciones).

Hasta el momento, la estrategia para el estudio de una patología genética era el estudio secuencial de los genes candidatos conocidos hasta la fecha. Se hacía un barrido, uno por uno, de los genes hasta que se detectaba, o no, la mutación responsable del fenotipo, siendo este abordaje lento y costoso y, especialmente, en patologías con mucha heterogeneidad genética, muchas veces infructuoso. Ahora, con la NGS, el abordaje cambia completamente, pudiendo hacerse, por ejemplo, el estudio de todos los genes responsables de esa patología en un solo experimento. Todo esto ha llevado a una reducción enorme de los costes de secuenciación y a una mejora en los tiempos de repuesta; pero el auge de la NGS ha llegado acompañado de una gran generación de información y datos que, debido a su magnitud, han hecho necesario el desarrollo de plataformas específicas para almacenar y gestionar el volumen que se genera. Esto ha dado lugar a la incorporación de un nuevo perfil profesional dentro del ámbito biosanitario: el bioinformático, que se encarga del análisis, gestión, almacenaje, control de calidad, etc., de los datos derivados de la secuenciación masiva. Tras los análisis llevados a cabo por el bioinformático, los resultados pueden ser evaluados por un especialista en genética humana en el contexto clínico del paciente, quien emitirá un informe de secuenciación masiva (Fig. 2).

Indicaciones y estrategias de estudio con NGS

Con la secuenciación masiva, se pueden plantear diferentes estrategias a la hora del diagnóstico del paciente. Es posible realizar estudios dirigidos a un conjunto de genes mediante paneles personalizados, se pueden hacer estudios de exoma completo (parte codificante del genoma) y que se denominan WES (Whole Exome Sequencing) o incluso la secuenciación del genoma completo, WGS (Whole Genome Sequencing).

• Estrategia dirigida, mediante paneles personalizados y diseñados específicamente para un grupo de patologías. Es la estrategia más adecuada en enfermedades que están muy bien definidas clínicamente, para las cuales además se conocen la mayoría de los genes implicados y muestran heterogeneidad genética baja. Por ejemplo, en el estudio de rasopatías o trastornos del ritmo cardiaco.

• Secuenciación del exoma completo (WES). Es más apropiada para enfermedades que tienen mayor heterogeneidad fenotípica y genética. El exoma constituye aproximadamente el 2-3% del genoma completo. Este abordaje permite identificar mutaciones en las regiones del genoma más susceptibles a producir enfermedades genéticas, sin necesidad de secuenciar todo el material genético. Hay que tener en cuenta que, el 85% de las mutaciones causantes de enfermedad se encuentran en las regiones codificantes o sitios de splicing (procesamiento que permite eliminar las regiones no codificantes de los genes o intrones). La secuenciación del exoma presenta una alternativa eficaz, sin sesgo y coste-efectiva a la secuenciación del genoma para el estudio de las bases genéticas de la enfermedad. Esta técnica ha demostrado, por ejemplo, su utilidad en el estudio de pacientes con discapacidad intelectual sindrómica de causa no aclarada, teniendo un rendimiento diagnóstico dependiendo de las series de entre un 25-40%^(8-10).

• Secuenciación del genoma completo (WGS). Consiste en la secuenciación completa de todo el material genético⁽¹¹⁾. Este tipo de análisis aún no se ha incorporado al diagnóstico clínico de forma rutinaria, porque tanto la cantidad de datos generada como el coste, lo convierten en un estudio poco coste-efectivo, aunque lo más probable es que en un futuro, con el descenso en los precios de la secuenciación, solo se hagan estudios de genoma completo, aplicando filtros bioinformáticos para analizar regiones concretas, pero teniendo toda la información genética del individuo disponible.

Hay que tener en cuenta, que al ser un campo tan novedoso, las técnicas son muy dinámicas y están en constante evolución, por lo que cada pocos años o meses aparecen nuevas aproximaciones y protocolos.

Particularidades de los estudios genéticos

Las nuevas técnicas genómicas han incrementado la posibilidad de detectar hallazgos de significado clínico incierto o incidentales que pueden tener implicación, tanto para el paciente como para su familia, por lo que es fundamental realizar un asesoramiento pre y pos test y obtener el consentimiento informado correspondiente.

Las técnicas que permiten el análisis genómico global como son los microarrays y, sobre todo, la secuenciación masiva, han multiplicado la posibilidad de detección de las bases moleculares de las enfermedades genéticas, pero, a la vez, han incrementado notablemente la detección de hallazgos de significado clínico incierto o de hallazgos incidentales (aquellos que pueden tener consecuencias médicas, pero que no están relacionados con el problema médico que motivó el estudio, como por ejemplo, variantes patogénicas o probablemente patogénicas en genes causantes de enfermedades cardiovasculares que predisponen a muerte súbita o en genes que predisponen al desarrollo de cáncer hereditario), que pueden ser relevantes tanto para el paciente como para su familia⁽¹²⁾. Por ello, es necesario un asesoramiento genético pre y pos test con su consentimiento informado correspondiente, en el que se informe a los pacientes y sus familias de estos posibles hallazgos. Para minimizar estos hallazgos, sigue siendo de vital importancia que el estudio genético esté guiado por una sospecha clínica basada en una caracterización clínica exhaustiva del paciente y, en la medida de lo posible, realizar un estudio dirigido a los potenciales genes casuales^(13,14).

Bibliografía

Los asteriscos reflejan el interés del artículo a juicio del autor.

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Texto que explica los principios básicos de la genética, así como las novedades en genética molecular, con una orientación práctica.

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Texto que aborda los diferentes aspectos de la genética con un abordaje diferente, basado en casos prácticos.

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Artículo que recoge las indicaciones de estudio en pacientes con retraso del desarrollo psicomotor/discapacidad intelectual.

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Recomendaciones de la sociedad europea de genética para la implementación de estudios de secuenciación masiva en la práctica asistencial.

Temas de FC

E. Gabau*, C. Aguilera**, N. Baena**, A Ruiz**, M. Guitart**

*Servicio de Pediatría. Hospital Universitari Parc Taulí. Institut d’Investigació i Innovació Parc taulí I3PT, Universitat Autònoma de Barcelona. **Laboratorio Genética. UDIAT-Centre Diagnòstic. Hospital Universitari Parc Taulí. Institut d’Investigació i Innovació Parc taulí I3PT, Universitat Autònoma de Barcelona. Sabadell

Palabras clave: Impronta genómica; Síndrome Prader Willi; Síndrome Angelman.

Key words: Genomic imprinting; Prader Willi Syndrome; Angelman Syndrome.

Pediatr Integral 2019; XXIII (5): 249 – 257

Enfermedades por alteración de la impronta genética. Síndrome de Prader Willi y de Angelman

Introducción

Estudiamos de forma conjunta el SPW y el SA, al compartir la misma región cromosómica 15q11q13. Fueron los primeros síndromes relacionados con alteraciones de la impronta genómica con diferentes mecanismos genéticos que conducen a su presentación.

Las manifestaciones clínicas en el SPW, se deben a la falta de la información genética contenida en la región 15q11q13 que deriva del padre. La mayoría de los pacientes presentan una deleción de la región 15q11q13 de origen paterno (75-80%), otros una disomía uniparental materna, UPD(15)mat, de manera que los dos cromosomas 15 proceden de la madre y ninguno del padre (20-25%); por último, la causa puede residir en un defecto de la impronta (1-3%), el paciente tiene un cromosoma de cada progenitor, pero se ha establecido una impronta genómica incorrecta, el cromosoma paterno lleva una impronta materna, silenciando los genes de expresión paterna.

El fenotipo en el SA, se debe a la falta de la información genética materna de la región 15q11q13. La causa más frecuente es la deleción materna (70-75%). La mutación en la copia materna del gen UBE3A (10%), segunda causa por frecuencia. La disomía uniparental paterna UPD(15)pat es poco frecuente (3-7%), asi como los defectos de la impronta (2-4%); en este último caso, el cromosoma materno lleva una impronta paterna, silenciando los genes de expresión materna.

El diagnóstico de las dos entidades es clínico y debe ser confirmado mediante estudios moleculares. Es importante un diagnóstico precoz, para establecer un manejo específico del paciente. Establecer qué mecanismo genético es el responsable de estos síndromes permite ofrecer un correcto asesoramiento genético^(1-5).

La prevalencia del SPW se sitúa entre 1:10.000-1:30.000 recién nacidos, la mayoría de los casos de presentación esporádica⁽⁴⁾. La prevalencia para el SA se sitúa entre 1:15.000-1:20.000, probablemente está infradiagnosticado⁽⁶⁾; en nuestra práctica, diagnosticamos adultos con SA, en los que no se había identificado previamente el síndrome. En cambio, en edad pediátrica, la sensibilidad de los neuropediatras es muy alta, el último diagnóstico en nuestro centro corresponde a un lactante de 10 meses.

Los SPW y SA forman parte del grupo de las enfermedades raras, definidas por su baja prevalencia, <5 casos por 10.000 habitantes, la mayoría debutan en la edad infantil, los pediatras tienen un papel protagonista en su identificación y atención⁽⁷⁾.

Síndrome de Prader Willi

Las manifestaciones clínicas son muchas, variadas y cambiantes con la edad. La alteración genética produce una disfunción hipotalámica responsable de la clínica.

Los bebes con SPW nacen más pequeños, 15-20% menos que sus hermanos⁽⁸⁾. La hipotonía prenatal disminuye los movimientos fetales, aumenta los partos por cesárea por presentación podálica y falta del trabajo fetal. La hipotonía dificulta la lactancia en los primeros meses, siendo a veces necesaria la alimentación mediante sonda nasogástrica.

El llanto es débil y presentan letargia. La hipotonía mejora con la edad, pero persiste en forma de menor tono y masa muscular en los adultos⁽⁴⁾.

La escoliosis se observa en un 30% de pacientes, antes de los 10 años⁽⁸⁾.

Las características faciales incluyen: estrechez bifrontal, ojos almendrados, labio superior fino, comisuras bucales hacia abajo, manos y pies pequeños, borde ulnar recto. Hipoplasia genital con criptorquidismo en varones⁽⁹⁾.

En la primera infancia, hay un retraso del desarrollo motor y del lenguaje. Trastornos del aprendizaje en grado variable o discapacidad intelectual se observan en la edad escolar⁽¹⁰⁾.

La conducta es muy característica ya en los niños, con: rabietas, terquedad, conducta manipuladora y dificultad para cambiar de rutinas. Los adolescentes son caprichosos, manipuladores y obstinados. En los adultos, persisten las alteraciones conductuales y presentan alto nivel de frustración. El trastorno mental más prevalente en adultos con SPW, es el Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC)⁽⁴⁾.

La disfunción hipotalámica da lugar al complejo trastorno endocrinológico presente en el SPW, con: déficit de la hormona de crecimiento, hipogonadismo, hipotiroidismo, insuficiencia adrenal y baja densidad ósea. El especialista en endocrinología pediátrico y luego el de adultos, se convierten en el eje vertebrador del manejo multidisciplinar⁽¹¹⁾.

La obesidad sigue siendo la mayor causa de morbilidad y mortalidad en el SPW, la obesidad se produce por la combinación de: hiperfagia, falta de sensación de saciedad, metabolismo bajo y baja actividad física⁽⁴⁾. El diagnóstico precoz permite una intervención conductual y nutricional antes de que se inicie la hiperfagia, con buenos resultados en edad pediátrica.

Para identificar aquellos pacientes que podían tener SPW, se estableció un consenso de criterios clínicos para SPW (Holm, et al, 1993), pero quedaban un 20% sin diagnóstico. En la actualidad, se sigue el publicado por Gunay-Aygun et al, 2001 (Tabla I)⁽¹⁰⁾.

El diagnóstico diferencial es amplio, pero si se siguen las indicaciones de la tabla I y como la prueba genética identifica el 100% de los casos, no deberíamos, en edad pediátrica, tener casos sin diagnóstico.

El diagnóstico precoz, el tratamiento con hormona de crecimiento y el manejo multidisciplinar ha mejorado considerablemente el pronóstico de las personas con SPW, pero nuevos retos se imponen para seguir cambiando la historia natural de la enfermedad⁽¹²⁾.

Síndrome de Angelman

Las personas con SA presentan una discapacidad intelectual severa, con: grave afectación del lenguaje oral, dificultades motoras, trastorno del sueño, epilepsia y un fenotipo conductual específico⁽¹³⁾.

Al nacer, no presentan dismorfias, pero al final del primer año, puede verse un estancamiento del perímetro craneal con: braquicefalia, boca grande con tendencia a la protrusión lingual, dientes pequeños y separados. Hipopigmentación en relación a su familia, en aquellos con deleción⁽⁵⁾.

El diagnóstico se basa en los aspectos clínicos antes mencionados, aunque es muy superponible a otras entidades que afectan el neurodesarrollo. Los principales criterios clínicos están descritos en la tabla II.

En todos los pacientes, se observa retraso del desarrollo psicomotor en el primer año de la vida, entre los 2-5 años es evidente que es grave, con baja capacidad de atención e hiperactividad, necesitando cuidado y supervisión directa toda la vida^(5,14).

La mayoría de casos con SA no adquirirán lenguaje oral o muy pocas palabras (unas 6), comprenden más de lo que pueden expresar, por ello pueden mejorar la comunicación con Sistemas de Comunicación Aumentativos y Alternativos (sistemas de CAA)⁽¹⁴⁾.

Los niños empiezan a andar entre los 3-4 años, la marcha es muy característica, tendencia a caminar de puntillas, persiguiendo su centro de gravedad, especialmente evidente al correr. Los que tienen mayor espasticidad amplían la base de sustentación y se ayudan con los brazos levantados con flexión de los codos que recuerda un candelabro.

Son muy frecuentes los trastornos del sueño, afectan a un 40-80% de los individuos, en la conciliación y en el mantenimiento del mismo⁽⁵⁾.

Más del 80% de los pacientes van a presentar epilepsia, con un patrón de EEG característico. La mayoría de los pacientes debutan antes de los 3 años, todo tipo de crisis han estado descritas, pero las más típicas son: las ausencias atípicas, la epilepsia mioclónica y el estatus epiléptico no convulsivo⁽⁶⁾.

El fenotipo conductual es muy característico por: aspecto feliz, episodios de risa, atracción por el agua, llevarse objetos a la boca, conducta hiperactiva con falta de atención y conducta fácilmente excitable⁽¹⁴⁾.

Es frecuente: el estreñimiento, la escoliosis y la obesidad en niños mayores y adultos. Atención con los problemas digestivos, como el reflujo gastroesofágico a cualquier edad⁽⁵⁾.

El diagnóstico se basa en los criterios clínicos (Tabla II), aunque es superponible a otras muchas entidades que afectan al neurodesarrollo con importante afectación del lenguaje. Debe confirmarse con el test genético⁽⁶⁾.

En un 10% de los pacientes con clínica de SA, el diagnóstico no se confirma molecularmente; en los últimos años, el diagnóstico diferencial (DD) se ha ido ampliando, incluyendo síndromes como: síndrome de Mowat-Wilson, síndrome de Pitt-Hopkins, síndrome de Phelan-McDermid y síndrome de Rett, entre otros. Nuestro equipo ha estudiado 16 pacientes con fenotipo SA-like en los que se había excluido los síndromes ya conocidos de DD, identificando en 12 de los 16, mutaciones en genes como: KIF1A, SYNGAP1, VAMP2… Un paciente presentaba una mutación en SMARCE1 asociado al síndrome de Coffin-Siris, por lo que proponemos que también se considere en el DD del SA⁽¹⁵⁾.

Nuestra opinión es que este 10%, corresponde a otras entidades que se van identificando con las nuevas tecnologías de secuenciación masiva que amplían el diagnóstico diferencial, pero que no corresponden a SA.

El tratamiento es sintomático, incluye: manejo de la afectación motora, estrategias para mejorar la comunicación y manejo de la epilepsia y de las comorbilidades que puedan aparecer⁽¹⁶⁾.

La esperanza de vida no se ve afectada y los síntomas son menos graves en el adulto⁽¹³⁾.

Estructura y organización de la región cromosómica 15q11.2-q13

La región cromosómica 15q11.2-q13 ocupa aproximadamente una longitud de 6 Mb y contiene un clúster de genes que se encuentran regulados por el mecanismo de la impronta genómica. La impronta genómica es una marca epigenética que inactiva determinados genes en función de su origen parental. La inactivación o silenciamiento de los genes se produce por la metilación del ADN y el empaquetamiento de la cromatina, establecido por modificaciones de las histonas.

La ausencia de expresión de genes en el alelo paterno causa el SPW, mientras que la ausencia de un único gen, UBE3A, en el alelo materno causa el SA. La región 15q11.2-q13 está flanqueada por repeticiones de bajo número de copias que pueden originar deleciones mediante puntos de rotura (Break Points, BP) y recombinación homóloga desigual. Se conocen 3 puntos de rotura principales BP1 y BP2, que se encuentran más próximos al centrómero y BP3 que es más distal.

La región 15q11.2-q13 (Fig. 1) se puede subdividir en:

• Una región proximal sin impronta que se encuentra entre los puntos de rotura BP1 y BP2 y que contiene los genes NIPA1, NIPA2, CYFP1 y TUBGCP5, que se expresan de manera biparental⁽¹⁷⁾.

• La región SPW, que solamente se expresa en el alelo paterno, incluye los genes: MKRN3, MAGEL2, NDN, C15orf2 y SNURF-SNRPN, este último contiene un clúster de genes small nucleolar RNA (SNORD107, SNORD64, SNORD108, SNORD109A, SNORD116, SNORD115 y SNORD109B) y varios transcritos antisentidos (incluyendo el transcrito antisentido del gen UBE3A, UBE3A-ATS). El promotor de estos genes se encuentra desmetilado en el cromosoma paterno en tejido cerebral. SNORD116 es clave para el desarrollo del SPW, pero también los genes: MAGEL2, con expresión en el hipotálamo, funciones en el ritmo circadiano, en el desarrollo de la estructura cerebral y en la reproducción e infertilidad; MKRN3, implicado en la regulación hormonal y en la pubertad precoz; y NDN, con funciones en el crecimiento axonal.

• La región SA que contiene los genes con expresión materna, UBE3A y ATP10A. UBE3A es responsable del SA.

• Una región distal entre BP2 y BP3 que no se encuentra sometida a impronta genómica, los genes incluidos en esta, se expresan de manera biparental. En esta región, se encuentra un clúster de genes receptores de GABA (GABRB3, GABRA5, GABRG3) y los genes OCA2 y HERC2.

La expresión génica en la región 15q11.2-q13 está regulada por un centro de impronta que se encuentra dividido en dos regiones críticas, el centro de impronta del síndrome de Prader Willi (PWS-SRO), que comprende el exón 1 del gen SNURF-SNRPN y una isla CpG que está sujeta a metilación diferencial. Se trata de una región comúnmente delecionada en familias SPW: en el alelo paterno, en los individuos afectados y, en el alelo materno, en el padre fenotípicamente normal. El centro PWS-SRO promueve la expresión de los genes del cromosoma paterno. El otro elemento es el centro de impronta del síndrome de Angelman (AS-SRO), que actúa reprimiendo el centro PWS-SRO en el cromosoma materno y se encuentra delecionado en familias SA, en el alelo materno en los individuos afectados y en el alelo paterno en las madres fenotípicamente normales^(18,19).

Mecanismos moleculares y consejo genético

Se han descrito diferentes mecanismos moleculares que afectan a la región 15q11.2-q13 y que dan lugar a SPW y SA (Fig. 2):

• Deleción de la región 15q11.2-q13: es la causa más frecuente, la deleción del alelo paterno representa el 75-80% de los casos de SPW y la deleción del alelo materno representa el 70-75% de los casos de SA. Se pueden distinguir principalmente dos tipos de deleciones: a) deleción tipo I, se encuentra en el 60% de los casos en SPW y en el 40% de los casos en SA y comprende desde el punto de rotura BP1 a BP3 (6 Mb); y b) deleción tipo II, que es el 30% de los casos en SPW y el 50% de los casos en SA, comprende desde el punto de rotura BP2 a BP3 (4 Mb)⁽²⁰⁾. Solo un 10% de las deleciones comprenden desde los puntos de rotura BP1/BP2 hasta puntos de rotura más distales como: BP4, BP5 o BP6^(21,22). El riesgo de recurrencia es inferior al 1%.

• Disomía uniparental (UPD) del cromosoma 15: es la segunda causa más frecuente en el SPW (20-25%) y representa un 3-7% de los casos de SA. En el SPW, mayoritariamente se produce por una no disyunción meiótica materna, que da lugar a un ovocito disómico para el cromosoma 15 y después de la fertilización tendría lugar una pérdida mitótica del cromosoma paterno, ya que la trisomía del cromosoma 15 es letal. Este mecanismo se conoce como rescate trisómico y daría lugar a una heterodisomía⁽²³⁾. En el caso del SA, mayoritariamente son isodisomías, el origen de las cuales probablemente es debido a una no disyunción materna que resulta en una duplicación post-zigótica del cromosoma 15 paterno⁽²⁴⁾. De forma menos frecuente, se dan las isodisomías en SPW, que estarían producidas por una nulisomía del cromosoma 15, debido a una no disyunción meiótica, seguida de una duplicación post-zigótica del cromosoma 15 materno^(25,26). El riesgo de recurrencia es inferior al 1%.

• Defecto de la impronta de la región 15q11.2-q13: es el mecanismo menos frecuente, representa un 1-3% de los casos de SPW y un 2-4% de los casos de SA. En la mayoría de los casos (85-90%), se produce por un defecto epigenético esporádico durante el establecimiento de la impronta en la gametogénesis o en el mantenimiento de la impronta después de la fertilización. El riesgo de recurrencia del defecto de impronta esporádico es inferior al 1%^(27,28). En el 10-15% de los casos, el defecto de la impronta se produce por una deleción del centro de impronta SPW-SRO o AS-SRO, la mayoría de estos casos son familiares y tienen un riesgo de recurrencia del 50%⁽²⁹⁾.

• Mutaciones en el gen UBE3A: es la segunda causa más frecuente de SA (10%) y pueden ser de novo o familiares. Deleciones parciales o totales del gen UBE3A se han descrito también como causantes de SA, con una frecuencia inferior al 5% del total de mutaciones en UBE3A⁽³⁰⁾. En el caso de que sean familiares, el riesgo de recurrencia es del 50%.

En un 10% de los casos con diagnóstico clínico de SA, se desconoce la causa molecular y se recomienda realizar la secuenciación del exoma, ya que hay síndromes que presentan características clínicas solapantes con SA, como: síndrome de Kleefstra, síndrome de Rett, síndrome de Pitt Hopkins⁽³¹⁾ o síndrome de Coffin-Siris, entre otros⁽¹⁵⁾.

Estudios moleculares

El conocimiento de la causa genética del SPW y SA es imprescindible para poder orientar el pronóstico y el riesgo de recurrencia según el mecanismo molecular, y así poder ofrecer un asesoramiento genético. Además, en el caso del SPW, también es esencial un diagnóstico molecular, el más precoz posible, para iniciar el tratamiento con la hormona de crecimiento.

Frente a una sospecha clínica de SPW y SA, y teniendo en cuenta la frecuencia de las alteraciones moleculares, se recomienda iniciar el estudio analizando la metilación del centro de impronta (IC) de la región cromosómica 15q11.2-q13 (v. Algoritmo al final del artículo)⁽³²⁾.

• MS-MLPA (Methylation Specific-Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification, MRC Holland). Esta metodología permite detectar cambios en el número de copias (CNVs) y la metilación del ADN en la región 15q11.2-q13. La última versión ME028-C1 contiene: 47 sondas, 34 de ellas dentro de la región 15q11.2-q13 (TUBGCP5, NIPA1, MKRN3, MAGEL2, NDN, SNRPN, UBE3A, ATP10A GABRB3)o cerca de la región crítica (APBA2 y OCA2). Como control, se utilizan 11 sondas situadas fuera de la región crítica de SPW y SA. Ocho sondas son sensibles a metilación y contienen un lugar de restricción de la enzima HhaI, seis se encuentran dentro de la región 15q11.2-q13 y dos se encuentran fuera de esta región y sirven como control de digestión. En el exón1- región promotora del gen SNURF-SNRPN, se encuentra una isla CpG que está metilada en el cromosoma materno y no metilada en el cromosoma paterno (Fig. 1), permitiendo valorar el patrón de metilación. En un individuo sano, el patrón de metilación es del 50%, se encuentra un alelo metilado (materno) y un alelo no metilado (paterno). En un individuo con SPW presenta un patrón de metilación del 100%, por: una deleción en el alelo paterno, una deleción en el centro de impronta (PWS-SRO), o bien, porque el alelo paterno tiene un epigenotipo materno. En un individuo con SA, el patrón de metilación es del 0%, ya que: se encuentra delecionado el alelo materno, hay una deleción en AS-SRO, o bien, el alelo materno tiene un epigenotipo paterno.

• Estudio de microsatélites del cromosoma 15. En los casos en los que haya un patrón de metilación de SPW o SA, pero no haya deleción en la región 15q11.2-q13, se requiere el análisis de microsatélites de esta región para distinguir si se trata de una disomía uniparental o un defecto de la impronta esporádico. Hay diferentes marcadores polimórficos dentro de esta región, que son adecuados para este propósito^(33,34). Los microarrays de alta densidad con polimorfismos de un nucleótido (SNPs) también permiten proporcionar información sobre si hay una disomía uniparental. En el caso de que la herencia de los cromosomas 15 sea biparental, se concluye que el SPW o SA está producido por un defecto de la impronta esporádico.

En los casos que haya una sospecha clínica consistente de SA y el patrón de metilación sea normal (50%), se recomiendan realizar los siguientes estudios:

• Secuenciación del gen UBE3A. La secuenciación se puede llevar a cabo usando oligonucleótidos específicos que permitan amplificar cada uno de los exones del gen UBE3A, o bien, se puede secuenciar con la tecnología de secuenciación masiva (NGS) a través de paneles de genes dirigidos.

• MLPA del gen UBE3A. En el caso de que no se haya encontrado una mutación en el gen UBE3A que permita confirmar el diagnóstico, se recomienda realizar MLPA del gen UBE3A (P336-B1, MRC Holland). Esta técnica permite identificar deleciones parciales de exones o deleciones totales del gen UBE3A. El kit P336-B1 contiene: 37 sondas, una o dos para cada uno de los 10 exones de UBE3A; 3 sondas en el gen GABRB3, situado dentro de la región 15q11.2q13; y 4 sondas en el gen MTHFR, situado en la región 1p36.22.

Por último, en los casos en los cuales no se identifique ninguna de las causas genéticas conocidas y el paciente tenga un diagnóstico clínico de SA, estaría indicado realizar la secuenciación del exoma y estudiar los genes asociados a fenotipos similares, además de analizar el cariotipo molecular (array-CGH).

Correlación genotipo-fenotipo SPW

Los pacientes con deleción son los que presentan el fenotipo más grave, ya que se ha perdido un gran fragmento de ADN donde, además de los genes asociados con el SPW y regulados por impronta genómica, se encuentran otros genes^(4,35,36). Los pacientes con deleción tipo I presentan un peor comportamiento adaptativo, mayor impulsividad, menor capacidad intelectual y rendimiento académico que los pacientes con deleción de tipo II⁽³⁷⁾. La conducta de: rascarse la piel, agresión, hiperfagia, así como un umbral alto para el dolor y alteraciones articulares, son más frecuentes y severas en los pacientes con deleción⁽³⁸⁾. La hipopigmentación está asociada a los casos con deleción por la pérdida del gen OCA2.

En los pacientes con UPD(15)mat, a diferencia de los pacientes con deleción, no ha ocurrido la pérdida física de ADN, sino la pérdida funcional de genes regulados por impronta genómica que se encuentran silenciados por metilación. Los pacientes con UPD tienen menos probabilidades de tener el aspecto facial típico, la hipopigmentación o la habilidad para realizar puzles⁽³⁷⁾. Presentan un mayor coeficiente intelectual verbal y mayor habilidad para el cálculo numérico. Los individuos con UPD tienen más probabilidades de desarrollar trastornos psiquiátricos, como psicosis afectiva y trastornos del espectro autista en edad adolescente-adulta, mientras que en la deleción, es más frecuente la depresión^(39,40). Una disminución de materia gris en los ganglios basales, en individuos con UPD, podría explicar la conducta obsesivo-compulsiva, así como podría desempeñar un papel en las habilidades cognitivas disminuidas⁽⁴¹⁾.

Correlación genotipo-fenotipo en el síndrome de Angelman

La correlación genotipo-fenotipo entre los distintos mecanismos moleculares ha demostrado que los pacientes portadores de deleción muestran un fenotipo más grave en todos los aspectos del desarrollo neurológico^(42-46). Manifiestan: una mayor tasa de epilepsia (90%, comparado con 75% en pacientes sin deleción), un inicio más temprano de convulsiones (media de edad 1,9 años, comparado con 6,3 años entre los individuos sin deleción) y pueden presentar un fenotipo de electroencefalograma más grave en comparación a las otras etiologías⁽⁴⁷⁾. Este grupo puede presentar hipopigmentación y una mayor frecuencia de microcefalia y dificultades motoras.

En cambio, los niños con SA debido a una mutación en UBE3A o a una disomia uniparental paterna, presentan habilidades lingüísticas significativamente mejores que los pacientes con deleción, en particular en el área expresiva, donde 6 de cada 9 niños con mutación en UBE3A o con disomía uniparental paterna pueden usar de 2 a 7 palabras, mientras que en el caso de los pacientes con deleción solo 3 de 30 niños⁽⁴⁸⁾. Se ha sugerido que los pacientes con SA portadores de mutaciones en UBE3A muestran un fenotipo intermedio entre los portadores de deleción y los portadores de disomía uniparental paterna. Presentan mayor incidencia de convulsiones y microcefalia, similar a los pacientes con deleción, mientras que su retraso del neurodesarrollo es similar a la disomía uniparental y al defecto de impronta^(43,44).

Finalmente, los pacientes con disomía uniparental paterna y defecto de impronta tienen mejor crecimiento físico, tienen menos anomalías en el movimiento, y tienen una menor prevalencia (aunque no ausencia) de convulsiones, respecto a los pacientes con deleción⁽⁴³⁾.

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Los asteriscos reflejan el interés del artículo a juicio del autor.

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Bibliografía recomendada

- Enfermedades de Impronta. Guías de buena práctica clínica. Editado por Guiomar Pérez de Nanclares, Pablo Lapunzina. 2015. ISBN978-84-608-2142-7.

Revisión extensa de diferentes síndromes debidos a alteraciones de la impronta genómica. Libro gratuito.

- Duis J, van Wattum PJ, Scheimann A, Salehi P, Brokamp E, Fairbrother l, et al. A multidisciplinary approch to the clinical management of Prader-Willi síndrome. Mol Genet Genomic Med; 2019. p. 1-21.

El SPW es un trastorno multisistémico que requiere de un manejo multidisciplinar, la intervención médica y conductual ha mejorado el pronóstico de los pacientes. Revisión muy completa.

- Disability and Communication. Scientific Analysis, Total Comunication, ICT tools and Case Studies. En McGraw-Hill education. Encarnación Postigo Pinazo, Marina Calleja Reina, Elisabeth Gabau Vila. 2018. ISBN: 978-84-486-1444-7.

Culminación de un proyecto europeo Enhancing Communication (EC+) de las universidades de Gante, Klagenfurt, Málaga y del Hospital Universitario Parc Taulí. En que sobre diferentes entidades en las que hay una grave afectación del lenguaje oral, se revisan recursos de comunicación para los afectados, pero también para profesionales que deben atenderles en alguna ocasión. Libro gratuito.

Temas de FC

P. Lapunzina*, J. Tenorio*

*INGEMM-Instituto de Genética Médica y Molecular. Hospital Universitario La Paz, Madrid. *IdiPAz CIBERER, Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras, ISCIII, Madrid

Palabras clave: Hemihipertrofia; Hemihiperplasia; Sobrecrecimiento corporal asimétrico localizado; Tumores.

Key words: Hemihypertrophy; Hemihyperplasia; Isolated lateralized overgrowth; Tumors.

Pediatr Integral 2019; XXIII (5): 258 – 261

Sobrecrecimiento corporal asimétrico localizado (hemihipertrofia/hemihiperplasia): nomenclatura, definición, epidemiología y clínica

Introducción y definición

Se define como sobrecrecimiento corporal asimétrico localizado (SCAL) al aumento significativo en la longitud y / o la circunferencia de la mayor parte o la totalidad de un lado del cuerpo en comparación con su lado contralateral.

Esta definición reemplaza o sustituye a los conceptos de hemihiperplasia e hemihipertrofia, ya que estos conceptos son histopatológicos y no clínicos. Se considera un sinónimo de SCAL el término: segmento con crecimiento excesivo.

Recientemente, un grupo de expertos ha propuesto una serie de recomendaciones para la definición y nomenclatura de lo que clínicamente se conocía y consideraba “hemihipertrofia /hemihiperplasia”⁽¹⁾. Las recomendaciones son las siguientes:

• Reemplazar el término “hemi”, ya que aparentemente indica que el crecimiento excesivo debe estar presente en la misma mitad del cuerpo. Sin embargo, el crecimiento excesivo también puede estar presente en partes del cuerpo que difieren en la lateralidad.

• El uso de los términos “hiperplasia” o “hipertrofia” es problemático, ya que se trata de una descripción histológica, mientras que el estudio histológico, rara vez está disponible. El término “crecimiento excesivo” indica el mismo fenómeno sin sugerir la especificidad histológica. Además, generalmente, no se sabe si la diferencia de tamaño entre la mitad del cuerpo izquierdo y derecho es causada por un desarrollo excesivo de la mitad de un cuerpo o, en cambio, por el desarrollo insuficiente de la otra mitad del cuerpo, o una combinación de ambos. Por ejemplo, puede comprobarse que los pacientes con asimetrías tienen alteraciones de la metilación (hipometilación) del gen H19, que se asocia principalmente con hipocrecimiento [Russo, et al., 2016]. Debido a que, normalmente, el signo que es clínicamente visible en el examen físico, es el sobrecrecimiento o sobredesarrollo, y que el subdesarrollo puede o no estar presente. Los términos “crecimiento excesivo unilateral” o “crecimiento excesivo lateralizado” describen mejor lo que se puede visualizar durante el examen físico. Se prefiere el término “lateralizado”, ya que el término “unilateral”, aparentemente, indica que el crecimiento excesivo está presente solo en un lado, mientras que el crecimiento excesivo puede ser cruzado o restringido a diferentes lados del cuerpo. También, se ha considerado el término “crecimiento excesivo asimétrico”, ya que el crecimiento excesivo en el segmento del cuerpo superior versus el cuerpo inferior, también cumpliría esta descripción, y las entidades como diversas formas de lipodistrofia, cumplirían también esta descripción, mientras que estas constituyen un tipo diferente de trastornos.

• La definición no especifica el (los) componente (s) del tamaño aumentado (hueso, tejido conectivo, vasos sanguíneos, músculos, etc.), ya que puede ocurrir cualquier combinación de incremento del tamaño de cualquier tejido. Sin embargo, debe excluir el edema, ya que esto no es un crecimiento excesivo.

• El sobrecrecimiento de un órgano (incluida la asimetría de los riñones) puede o no estar presente y no es un requisito previo para la definición de SCAL.

• No se considera definir el término “significativo” que es utilizado en la definición. La experiencia clínica sugiere que determinar un grado de asimetría entre el lado izquierdo y derecho del cuerpo mediante inspección, palpación o mediciones, no es lo suficientemente confiable. Además, la definición anterior puede no tener en cuenta los casos clínicamente aparentes, pero más sutiles cuando se realiza un examen clínico dismorfológico. Se estima que, en la práctica clínica, las diferencias en longitud o circunferencia del 10%, generalmente, se pueden determinar durante la inspección clínica, y los médicos experimentados pueden incluso determinar diferencias aún más pequeñas. Sin embargo, se prefiere no utilizar criterios subjetivos en la definición, que dependen de la experiencia del médico. Las técnicas objetivas, como las mediciones que utilizan la tecnología de imágenes en 3D y el escaneo DEXA, pueden ser más útiles y pueden utilizarse con fines de investigación^(2-4). Las técnicas que permiten la combinación de mediciones de tejido blando y esquelético pueden resultar especialmente útiles⁽⁵⁾.

• Como existen variaciones fisiológicas en la simetría entre las poblaciones y las partes del cuerpo, si se determinan mediante mediciones directas de los huesos⁽⁶⁾, los valores normales que utilizan dichas técnicas también deben desarrollarse. Hasta que los resultados de dichos estudios estén disponibles, se propone dejar a criterio del médico examinador para decidir si una diferencia de tamaño entre el lado izquierdo y derecho de (o parte de) el cuerpo es significativa.

Usando esta definición de sobrecrecimiento lateral, posteriormente, se debe redefinir el diagnóstico de “hemihiperplasia aislada (o no sindrómica)” y “hemihipertrofia aislada (o no sindrómica)” como “sobrecrecimiento lateralizado aislado”. El sobrecrecimiento lateral aislado es un sobrecrecimiento lateral en ausencia de un patrón reconocible de malformaciones mayores o menores, displasias o variantes morfológicas⁽⁷⁾. Se conoce que el SCAL es probablemente genéticamente heterogéneo y puede ser parte de patologías o síndromes malformativos, actualmente no reconocidos. La subdivisión en entidades separadas, puede ser posible si un número suficientemente grande de individuos afectados son cuidadosamente estudiados clínica y molecularmente, como se logró con: el síndrome de Proteus, el síndrome de CLOVES y la “hemihiperplasia” con lipomatosis múltiple (HHML)⁽⁸⁾.

Estas entidades se definieron en base a un cuidadoso fenotipado antes de que se descubriera su base etiológica. Esto puede permitir la separación de grupos de individuos afectados según su base molecular o según un patrón de características sutiles concomitantes que sea evidente. Dichas subdivisiones también pueden indicar: diferencias en la naturaleza, edad de inicio, reacción a diversos esquemas de manejo, pronóstico y riesgos de cáncer en los individuos afectados y sus familias, similar a lo que han demostrado los estudios recientes en el síndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS)^(9,10).

Frecuencia

La SCAL tiene una frecuencia poblacional de aproximadamente 1 de cada 10.000, aunque la entidad denominada hemihipertrofia aislada (MIM 235000) tiene una frecuencia de 1 cada 86.000.

El SCAL afecta más comúnmente a las mujeres y el lado derecho del cuerpo se observa con mayor frecuencia afectado que el izquierdo.

Características clínicas

Las características clínicas del SCAL varían entre los pacientes. El crecimiento diferencial puede afectar una sola extremidad, referido, en algunas ocasiones, como “sobrecrecimiento segmentario” o “simple”, o puede implicar una mitad entera del cuerpo. En algunas ocasiones, puede afectar a un solo lado de la cara “hiperplasia hemifacial” (Fig. 1).

Debe reconocerse el SCAL, como dentro de un cuadro sindrómico asociado a otros hallazgos o como una observación aislada en el paciente.

Entidades clínicas asociadas a SCAL

En la tabla I, se listan las entidades clínicas que pueden presentar SCAL como hallazgo fenotípico.

Además, una serie de situaciones anatómicas pueden resultar en el crecimiento dispar entre los lados del cuerpo, incluyendo: hemangiomas, fístulas arteriovenosas, trastornos linfáticos, como el linfedema o linfagiomatosis, displasias óseas y lipomatosis aisladas. También, existe una entidad muy poco frecuente denominada; “hemihiperplasia familiar”, que es autosómica dominante con variable expresión.

Genética molecular

Se han descrito gemelas monocigóticas discordantes para hemihipertrofia aislada que presentaban disomía uniparental paterna en mosaico para la región 11p15 en la gemela afectada. Debido a estos hallazgos moleculares, se ha propuesto que la hemihipertrofia aislada es parte del espectro de fenotipos del síndrome de Beckwith-Wiedemann, que mapea en 11p15.5.

Además, se confirmó que la recombinación postcigótica que resulta en disomía uniparental para la región 11p15, es uno de los mecanismos responsables de la discordancia del fenotipo entre gemelos monocigóticos. En pacientes con hemihiperplasia aislada, aproximadamente el 30% tienen un defecto en la metilación de uno o dos genes.

Riesgo de tumores

La SCAL, debido a hemihipertrofia idiopática, se asocia con un mayor riesgo de cánceres embrionarios en la infancia. Niemitz et al.⁽¹¹⁾compararon las alteraciones epigenéticas constitucionales asociadas con la hemihipertrofia idiopática, con aquellas que se habían caracterizado bien en el BWS, particularmente las alteraciones en los genes con imprinting en 11p15. Se halló que la frecuencia de hipermetilación de H19 en niños con hemihipertrofia idiopática y tumor de Wilms era significativamente más baja (20%) que la frecuencia en niños con BWS y tumor de Wilms (alrededor del 80%).

Estos resultados indicaron que los niños con SCAL, debido a hemihipertrofia idiopática y tumor de Wilms, tienen diferentes epigenotipos constitucionales que los niños con síndrome de Beckwith Wiedemann y tumor de Wilms.

Shuman, et al.⁽¹²⁾encontraron que el 16% de los pacientes con SCAL, debido a hemihipertrofia aislada, tenían disomía uniparental paterna de 11p15, el 6% tenían hipometilación en el gen KCNQ10T1 (LIT1), y ninguno tenía hipometilación en H19. Hubo evidencia de mosaicismo somático en los 8 casos de disomía uniparental. Cincuenta por ciento de los pacientes con disomía uniparental tenían tumores, mientras que solo el 15% de los pacientes sin alteraciones moleculares tenían tumores. Los hallazgos sugieren que la disomía uniparental en 11p15 en pacientes con hemihipertrofia aislada, confiere un alto riesgo de tumores, sobre todo, abdominales⁽¹³⁾.

Conclusiones

La definición de sobrecrecimiento asimétrico lateralizado es un primer paso necesario hacia la caracterización y determinación de los potenciales diagnósticos dentro de la categoría de SCAL, para determinar así las características clínicas relacionadas adicionales, el diagnóstico presuntivo y la posible etiología molecular. Se debe mantener un protocolo de vigilancia de tumores en pacientes con SCAL, sobre todo, en los que presentan el fenotipo de hemihipertrofia aislada, siguiendo recomendaciones internacionales⁽¹³⁾.

Bibliografía

Los asteriscos reflejan el interés del artículo a juicio del autor.

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13.*** Lapunzina P. Risk of tumorigenesis in overgrowth syndromes: a comprehensive review. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2005; 137C: 53-71.

Bibliografía recomendada

– Kalish JM, Biesecker LG, Brioude F, Deardorff MA, Di Cesare-Merlone A, Druley T, et al. Nomenclature and definition in asymmetric regional body overgrowth. Am J Med Genet A. 2017; 173(7): 1735-8.

Revisión de la nomenclatura en el tema de hipercrecimientos localizados.

– Hennekam RC, Biesecker LG, Allanson JE, Hall JG, Opitz JM, Temple IK, et al. Elements of Morphology C. Elements of morphology: general terms for congenital anomalies. Am J Med Genet A. 2013; 161A: 2726-33.

Recomendaciones de nomenclatura para las malformaciones congénitas.

– Lapunzina P. Risk of tumorigenesis in overgrowth syndromes: a comprehensive review. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2005; 137C: 53-71.

Recomendaciones de seguimiento de tumores en pacientes con hipercrecimiento.

– Hagen SL, Hook KP. Overgrowth syndromes with vascular malformations. Semin Cutan Med Surg. 2016; 35: 161-9.

– Gracia Bouthelier R, Lapunzina P. Follow-up and risk of tumors in overgrowth syndromes. J Pediatr Endocrinol Metab. 2005; 18 Suppl 1: 1227-35.

Temas de FC

S. García-Miñaúr

Sección de Genética Clínica, Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM),Hospital Universitario La Paz, Madrid. Unidad 753, Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Instituto de Salud Carlos III, Madrid

Palabras clave: Genética clínica; Asesoramiento genético; Consentimiento informado; Diagnóstico prenatal.

Key words: Clinical genetics; Genetic counselling; Informed consent; Prenatal diagnosis.

Pediatr Integral 2014; XVIII(8): 507-514

Consulta de genética clínica y diagnóstico genético prenatal

Introducción

Caso clínico

Lactante de dos meses de edad que ingresa en UCIP en insuficiencia cardiaca debida a una miocardiopatía dilatada. Es el primer hijo de padres sanos, no consanguíneos, sin otros antecedentes médicos familiares que reseñar. Se solicitan pruebas complementarias para descartar una enfermedad metabólica o infecciosa, y valoración por genética clínica. La exploración física en condiciones habituales en UCIP (sedado, con vías parenterales, mascarilla de CPAP, etc.) resulta bastante inespecífica y los rasgos faciales difíciles de valorar. Se solicita cariotipo y se almacena muestra de ADN para posibles estudios genéticos, en espera de los resultados de las pruebas solicitadas y de su evolución. Durante el ingreso presenta una crisis convulsiva parcial. Evoluciona favorablemente y es dado de alta varias semanas más tarde.

Tres meses más tarde acude a la consulta de genética clínica para revisión. El cariotipo ha sido normal. La madre refiere que un mes antes presentó crisis convulsivas generalizadas que se repitieron durante 24 horas. Se inició tratamiento anti-convulsivo e ingresó para estudio en otro hospital. Se ha realizado EEG y RM craneal con resultados normales.

En esta ocasión llaman la atención los rasgos faciales (cejas rectas, hipoplasia del tercio medio de la cara, ojos discretamente hundidos), muy sugestivos de síndrome de microdeleción 1p36, no detectable en un cariotipo convencional. El estudio genético dirigido mediante técnicas de FISH (Hibridación In Situ con Fluorescencia) y MLPA (Amplificación Múltiple con sondas –Probes– de Ligamiento) confirman el diagnóstico. La miocardiopatía, habitualmente del tipo no compactada, y las crisis convulsivas son manifestaciones típicas de esta anomalía cromosómica. Se informa a los diferentes especialistas que atienden a este niño y se organiza el seguimiento de forma conjunta.

El estudio de ambos progenitores muestra que el padre es portador de una translocación equilibrada submicroscópica entre las regiones cromosómicas 1pter y 12qter. Al tratarse de fragmentos cromosómicos de tamaño reducido, la probabilidad de una gestación viable con una dotación cromosómica desequilibrada es muy alta y se estima en 40%. Está indicado, por tanto, el diagnóstico prenatal o el diagnóstico genético preimplantación.

El estudio de los abuelos paternos es normal, lo que indica que se trata de una anomalía cromosómica nueva en el padre, sin repercusiones para sus otros dos hermanos y otros familiares.

Este caso ilustra algunas de las particularidades de la práctica de la genética clínica que se exponen a continuación.

Genética médica y genética clínica

A pesar de que ambos términos se emplean indistintamente, la genética médica se define como “la ciencia que estudia la variación y la herencia biológica, aplicada a la salud y a la enfermedad”, y la genética clínica como “la parte de la genética médica que se ocupa del diagnóstico, prevención y manejo de los trastornos genéticos”⁽¹⁾.

La consulta de genética clínica es, por tanto, la vía de acceso a un servicio de genética médica que incluye los laboratorios donde se realizan estudios genéticos (de citogenética, genómica, genética molecular y genética bioquímica), con fines diagnósticos o predictivos. El genetista clínico es, por definición, “un médico que se encarga del diagnóstico, atención y seguimiento de pacientes con enfermedades genéticas”⁽²⁾.

Asesoramiento genético

El asesoramiento genético* es la actividad fundamental de la genética clínica. Se define como “el proceso por el que pacientes o familiares con riesgo de padecer una anomalía o enfermedad hereditaria son asesorados sobre sus consecuencias, sobre la probabilidad de desarrollarla o transmitirla, y sobre la forma en que esta se puede prevenir, evitar o mejorar”⁽³⁾.

* El término consejo genético es una traducción poco afortunada del término anglo-sajón genetic counselling. Counsellingsignifica realmente asesoramiento más que consejo, que se dice advice. Además, uno de los requisitos fundamentales de esta intervención es respetar la autonomía del individuo, sin influir en su decisión. Por eso, resulta más correcto emplear el término asesoramiento genético.

El asesoramiento genético incluye los siguientes aspectos⁽⁴⁾:

• Aspectos clínicos y diagnósticos (incluyendo la solicitud e interpretación de los resultados de las pruebas genéticas).

• Documentación de la historia familiar y elaboración del árbol familiar o pedigrí.

• Identificación del patrón de herencia y estimación de riesgo.

• Comunicación y empatía con el usuario.

• Información sobre alternativas e intervenciones posibles.

• Apoyo durante y después del proceso de toma de decisión.

El asesoramiento genético es un acto médico. La Sociedad Europea de Genética Humana (ESHG) establece que “los servicios de genética deben realizarse bajo la responsabilidad de un médico debidamente formado”, y que “gran parte del asesoramiento de problemas relativamente comunes, tales como el riesgo elevado de anomalías cromosómicas y la evaluación preliminar de una posible predisposición a desarrollar cáncer hereditario en una familia, puede llevarse a cabo por personal no médico formado para este fin”⁽⁵⁾, reconociendo la función del asesor genético, que se ha convertido en una figura imprescindible en los servicios de genética médica del resto de los países desarrollados⁽⁶⁾.

Dicho de un modo más sencillo, la genética clínica pretende ayudar a personas o familias con una enfermedad o un trastorno genético determinado a planificar su familia y a llevar una vida lo más normal posible.

Indicaciones para referir un paciente a una consulta de genética clínica

En principio, cualquier persona afectada o con un antecedente familiar de anomalía congénita, enfermedad o trastorno con una base genética conocida, puede necesitar ser valorada en una consulta de genética clínica. La tabla I incluye las principales indicaciones o motivos de consulta.

Los pacientes son habitualmente referidos por especialistas de diferentes especialidades médicas y quirúrgicas, tanto pediátricas como del adulto, o por su médico de Atención Primaria, por el antecedente de un trastorno genético determinado en la familia, para conocer si existe algún riesgo en una futura gestación y la forma de evitarlo.

La valoración dismorfológica puede resultar particularmente útil y valiosa en casos con anomalías congénitas múltiples, retraso psicomotor o autismo, talla baja y ambigüedad genital, orientando el diagnóstico clínico y el estudio genético⁽⁷⁾.

El proceso de la consulta de genética clínica

El proceso es similar al de cualquier otra consulta médica, aunque debido a la gran variedad de enfermedades o trastornos genéticos que acuden a la consulta y a la rapidez de los avances en genética, suele ser necesario realizar un trabajo adicional antes y después de la visita (Tabla II).

A veces, los propios pacientes desconocen el motivo exacto por el que han sido enviados a la consulta y lo que pueden esperar de la misma. Puede ser muy útil adjuntar una hoja informativa que lo explique (Anexo 1), al entregar o enviar la cita por correo.

Anexo 1. Hoja de información a pacientes sobre la consulta de genética clínica.

Particularidades asistenciales de la genética clínica

1) La naturaleza peculiar de las pruebas genéticas

Las pruebas genéticas no son como las pruebas bioquímicas, que proporcionan un resultado paramétrico más o menos inequívoco, y del que habitualmente se espera una acción médica si este no es favorable. Las pruebas genéticas se basan habitualmente en la identificación de un cambio, alteración o mutación en un fragmento o en la secuencia de ADN de un gen determinado, cuyo significado puede resultar difícil de interpretar.

Además, algunos trastornos genéticos pueden presentar lo que se conoce como heterogeneidad genética (alteraciones en diferentes genes pueden producir un mismo cuadro clínico o fenotipo) y heterogeneidad clínica (alteraciones en un mismo gen pueden producir cuadros clínicos o fenotipos diferentes). Distintos pacientes con la misma alteración o mutación en un gen causante de un trastorno genético determinado, pueden presentar diferentes grados de gravedad dentro de su misma enfermedad (expresividad variable). En algunos casos, personas portadoras de una alteración o mutación claramente patógena en otros miembros de su familia no desarrollan ninguna manifestación de la enfermedad (penetrancia reducida), pudiendo, sin embargo, transmitirla a sus descendientes.

También puede suceder que una prueba genética, por limitaciones de la propia técnica, no logre identificar una alteración o mutación en el gen correspondiente, sin que ello cuestione el diagnóstico clínico ni las posibles intervenciones médicas recomendadas.

Las pruebas presintomáticas,que confirman el diagnóstico de un trastorno genético antes de que aparezcan los síntomas (p. ej. enfermedad de Huntington), y las pruebas predictivas, que detectan la presencia de una alteración genética asociada a la predisposición a desarrollar un problema médico determinado (p. ej. las alteraciones o mutaciones en el gen BRCA1que predisponen al desarrollo de cáncer de mama y de ovario), plantean una serie de problemas éticos y personales, en ocasiones, difíciles de predecir.

El desarrollo de nuevas tecnologías como la secuenciación masiva, y la posibilidad de encontrar hallazgos incidentales o fortuitos (es decir, alteraciones detectadas de forma casual, no relacionadas con la enfermedad o el trastorno genético que indicó el estudio, pero que pueden tener implicaciones relevantes para la salud del paciente y de sus familiares) plantea nuevos retos, tanto al profesional como al paciente, y hace aún más necesario un asesoramiento genético adecuado, así como la obtención de un consentimiento informado.

2) La atención no se limita al paciente sino que puede implicar a toda su familia

A menudo la actuación va más allá del paciente que consulta por primera vez e implica a otros familiares. En este sentido, cruza grupos de edades y especialidades médicas. Como en el caso expuesto en la introducción, una vez confirmado el diagnóstico y una vez realizado el correspondiente asesoramiento genético, puede ser necesario organizar y coordinar el seguimiento médico para el paciente entre varios especialistas, y el diagnóstico prenatal, para los padres, en una próxima gestación.

Es habitual que otros familiares acudan a consulta para conocer la probabilidad de desarrollar un problema similar al diagnosticado en el paciente. La coordinación de la atención a toda la familia evita la repetición inútil de pruebas diagnósticas y supone una mejor utilización de los recursos sanitarios.

3) La necesidad de una estrecha colaboración entre la clínica y el laboratorio

Es fundamental una buena coordinación y colaboración entre el genetista clínico y los especialistas de citogenética, genómica, genética molecular y genética bioquímica de los diferentes laboratorios de un servicio de genética médica, tanto para orientar las pruebas genéticas correspondientes como para interpretar sus resultados. A veces, es necesario revisar la interpretación de un hallazgo, considerado inicialmente de significado incierto, a la vista de la evolución del paciente y del avance del conocimiento científico.

4) La necesidad de colaboración con otras especialidades médicas

Los pacientes con anomalías congénitas o enfermedades genéticas requieren a menudo ser atendidos por varios especialistas que se ocupan de aspectos asistenciales concretos de su especialidad, pero que no siempre tienen una visión global del impacto de la enfermedad en el paciente y su familia. La comunicación entre los distintos especialistas implicados y la coordinación de la supervisión médica supone una mejora en la atención de estos pacientes. El genetista clínico está en una situación privilegiada para realizar esta función. Esto es especialmente relevante en el caso de las llamadas enfermedades raras, la mayoría (80%) de las cuales tiene una causa genética⁽⁸⁾ y cuya baja frecuencia y gran diversidad dificultan que cualquier médico cuente con experiencia clínica suficiente para tratarlas.

5) Aspectos éticos

El asesoramiento genético debe basarse en el respeto al principio de autonomía del paciente, incluido su derecho a “no saber”. Por este motivo, cualquier prueba genética debe contar con su correspondiente consentimiento informado^(9,10).

Las pruebas genéticas en menores o en personas no capacitadas para otorgar su consentimiento informado requieren especial consideración. La razón fundamental para la realización de una prueba genética debe ser siempre el beneficio directo del paciente. Se desaconsejan los estudios de portadores sanos en menores. También se desaconsejan las pruebas presintomáticas y predictivas de enfermedades o trastornos genéticos de aparición en la edad adulta, a menos que esté indicado y se pueda realizar una intervención preventiva (p. ej. la tiroidectomía en un menor portador de una alteración o mutación en el gen RET causante de carcinoma medular de tiroides en un progenitor). Es preferible demorar la prueba hasta que el menor sea suficientemente maduro para conocer el motivo del estudio y sus posibles repercusiones⁽¹¹⁾.

Atender a diferentes miembros de una misma familia se presta a que surjan problemas de confidencialidad. En principio, es responsabilidad del propio paciente informar a otros miembros de su familia de la existencia de la enfermedad o del trastorno genético. Si se niega a ello, se puede crear un conflicto entre el derecho del paciente a la confidencialidad y el deber del médico de proteger a otros miembros de la familia, que podrían beneficiarse de la información y de una posible intervención preventiva.

6) La importancia de la comunicación y del componente psicológico

La propia naturaleza del asesoramiento genético y el respeto a la autonomía del paciente exigen un esfuerzo por parte del genetista clínico y del asesor genético para explicar y transmitir conceptos que pueden resultar poco familiares y difíciles de comprender, empleando términos sencillos y evitando los tecnicismos. La incertidumbre que produce un resultado de significado incierto puede añadir complejidad a la situación. Se requiere una formación específica, experiencia profesional, habilidades de comunicación, empatía y tiempo. Es preciso identificar las prioridades del paciente y atenderlas en el mismo orden en el que él las va planteando.

El asesoramiento debe ser no-directivo, debe informar sobre las alternativas posibles de un modo neutral, evitando emitir juicios de valor, y respetando y apoyando siempre la decisión del paciente. Se trata de ayudar al paciente o a su familia a tomar la decisión más adecuada, de acuerdo con su forma de ser y pensar.

Dada la complejidad psicológica de las pruebas presintomáticas y predictivas, puede ser muy útil contar con la colaboración de un psicólogo clínico.

Diagnóstico prenatal

La explicación detallada de las diferentes modalidades de diagnóstico prenatal excede la brevedad de este artículo y puede consultarse en la bibliografía recomendada⁽¹²⁾. Los procedimientos invasivos habituales de diagnóstico prenatal para la detección de enfermedades o trastornos monogénicos y de anomalías cromosómicas en el feto incluyen la amniocentesis y la biopsia de vellosidad corial (BVC) y, más raramente, la cordocentesis. Como indicación principal de amniocentesis o de BVC para la detección de aneuploidias, la edad materna avanzada ha sido progresivamente sustituida por el riesgo elevado, estimado mediante el empleo combinado de marcadores séricos maternos y ecográficos, como el grosor del pliegue nucal⁽¹³⁾. El desarrollo de procedimientos no invasivos, como la detección de ADN libre fetal circulante en sangre materna, limitado en la actualidad a la identificación del sexo fetal en trastornos de herencia ligada al cromosoma X y de ciertas aneuploidias, resulta muy prometedor y podría convertirse en un futuro no muy lejano en el método de elección.

Por otro lado, la facilidad de obtención de muestras para la realización de estas pruebas entraña el riesgo de que se realicen de forma rutinaria y automática, sin que las mujeres estén debidamente informadas ni sean plenamente conscientes de sus posibles resultados y consecuencias. Con el fin de asegurar que la oferta de servicios de diagnóstico prenatal reúne los requisitos necesarios para permitir a los futuros padres a tomar una “decisión informada”, se ha publicado recientemente una guía de actuación o recomendaciones, elaborada por especialistas europeos y avalada por la ESHG⁽¹⁴⁾.

Por último, el diagnóstico genético preimplantación, basado en técnicas de reproducción asistida (fecundación in vitro), es otra opción disponible ante un riesgo genético elevado. Sus limitaciones actuales incluyen una reducida tasa de éxito y la restricción de su oferta a casos muy seleccionados como parte de las prestaciones del sistema sanitario público de nuestro país.

Marco legal de la genética médica en España

La genética no existe como especialidad sanitaria en España. El Ministerio de Sanidad hizo público un Informe de la Dirección General de Ordenación Profesional en junio de 2012 donde se incluye a la Genética Clínica como especialidad troncal, dentro del Tronco de laboratorio y diagnóstico clínico.

La Ley 14/2007, de 3 de julio, de Investigación biomédica establece los principios para garantizar la integridad de la personas y la protección de la dignidad e identidad del ser humano en cualquier investigación biomédica, así como en la realización de análisis genéticos, el tratamiento de datos genéticos de carácter personal y de las muestras biológicas de origen humano que se utilicen en investigación. Esta ley establece que “la libre autonomía de la persona es el fundamento del que se derivan los derechos específicos a otorgar el consentimiento y a obtener la información previa”. A pesar de estar claramente orientada a la investigación, menciona expresamente los aspectos fundamentales del asesoramiento genético⁽¹⁵⁾.

La falta del reconocimiento de la especialidad de genética y la escasa organización de los servicios de genética médica en nuestro país constituyen los principales obstáculos para garantizar que la incorporación de los avances de la genética al terreno asistencial se realicen de forma segura, eficaz y ética, tal y como recomienda la OMS⁽¹⁶⁾.

Agradecimientos

A mis compañeros de las secciones de genómica y de genética clínica del INGEMM, por sus comentarios a una versión anterior de este artículo.

Bibliografía

1. McKusick VA. Mendelian Inheritance in Man. 12th ed. Johns Hopkins University Press: Baltimore 1998.

2 Nussbaum RL, McInnes BR, Willard HF. Thomson and Thomson´s Genetics in Medicine. 6th ed. WB Saunders Elsevier: New York 2001, p2.

3 Harper PS. Practical genetic counselling. 6th ed. Arnold: London 2003, p3.

4 Harper PS. Practical genetic counselling. 7th ed. Arnold: London 2010, p3-4.

5 Provision of genetic services in Europe: current practices and issues. Recommendations of the European Society of Human Genetics. Eur J Hum Genet. 2003; 11 (suppl 2): S2-S4.

6 Skirton H, Lewis C, Kent A, Kosztolanyi G, Goetz P, Hodgson S et al. Core competence in Genetics for Health Professionals in Europe. [www.eurogentest.org/unit6/ y https://www.eshg.org/139.0.html].

7 Toriello HV. Role of the dysmorphologic evaluation in the child with developmental delay. Pediatr Clin North Am. 2008; 55(5): 1085-98.

8 Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud, Ministerio de Sanidad y Política Social. Estrategia en Enfermedades Raras del Sistema Nacional de Salud. 2009.

9 McNally E, Cambon-Thomson A. Ethical, legal and social aspects of genetic testing: research, development and clinical applications. 15-61. European Commission. Community Research, Brussels 2004.

10 Ley de Investigación Biomédica. Ley 14/2007, de 3 de julio.

11 European Society of Human Genetics. Genetic testing in asymptomatic minors: Recommendations of the European Society of Human Genetics. Eur J Hum Genet. 2009; 17: 720-1.

12 Nussbaum RL, McInnes BR, Willard HF. Thomson and Thomson´s Genetics in Medicine. 7th ed. Saunders Elsevier: New York 2007, pp 443-459.

13 Guía de práctica clínica: Diagnóstico prenatal de los defectos congénitos. Cribado de anomalías cromosómicas. Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia (SEGO), noviembre 2010.

14 Skirton H, Goldsmith L, Jackson L et al. Offering prenatal diagnostic tests: European guidelines for clinical practice. Eur J Hum Genet. 2014; 22: 580-6.

15 Ley de Investigación Biomédica. Ley 14/2007, de 3 de julio.

16 WHO/HGN/WG. World Health Organization. Statement of the WHO Expert Consukltation on New Developments in Human Genetics.000.3.2000.

Bibliografía recomendada

Textos de referencia

- Nussbaum RL, McInnes RR, Willard HF. Thompson and Thompson Genetics in Medicine. 7th edition. Saunders Elsevier 2007.

Excelente texto que explica los principios básicos de la genética, integrando las novedades más recientes de la genética molecular y de la biología del desarrollo, de forma muy didáctica y con una orientación muy clínica.

- Jones KL, Jones MC, Del Campo M. Smith´s Recognizable Patterns of Human Malformation. 7th edition. Elsevier Saunders 2013.

Catálogo ilustrado de los principales trastornos genéticos dismorfológicos, describiendo sus manifestaciones más características y facilitando con ello establecer el diagnóstico clínico y orientar el estudio genético correspondiente.

- Harper PS. Practical genetic counselling. 7th edition. Arnold 2010.

Texto clásico que aborda tanto aspectos del propio proceso del asesoramiento genético como la estimación de riesgo en grupos de patologías como la hipoacusia y situaciones como la consanguinidad.

Online

• Asociación española de genética humana (AEGH): http://www.aegh.org/.

• Orphanet: http://www.orpha.net/.

• Sociedad española de genética clínica y dismorfología (SEGCD): http://www.segcd.org/.

• Sociedad europea de genética humana (ESHG): https://www.eshg.org/.

Temas de FC

M.G. Palacios-Verdú, L.A. Pérez-Jurado

Unidad de Genética, DCEXS, Universitat Pompeu Fabra,
Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM), y Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Barcelona

Palabras clave: Genética; Exoma; Genoma; Microarray.

Key words: Genetics; Exome; Genome; Microarray.

Pediatr Integral 2014; XVIII(8): 515-528

Nuevas metodologías en el estudio de enfermedades genéticas y sus indicaciones

El entendimiento de las bases moleculares de la patología humana y la posibilidad de su estudio con aplicaciones diagnósticas y/o pronósticas avanza de manera rápida en los últimos años de la mano de los avances tecnológicos. En genética humana, el desarrollo de nuevas metodologías, como los microarrays y la secuenciación de última generación, junto con los diversos proyectos internacionales para el estudio del genoma humano y su diversidad, así como de otros organismos modelo, están permitiendo el desarrollo de nuevas aplicaciones y abordajes para realizar estudios clínicos. Estas técnicas han sido ampliamente utilizadas en el campo de la investigación, y mediante una rápida transición ya están siendo utilizadas como herramientas de diagnóstico molecular. En poco tiempo, hemos pasado de disponer solo de herramientas para el estudio molecular dirigido de algunas enfermedades, necesariamente basado en una sospecha clínica muy fundamentada, a tener la posibilidad de realizar el análisis completo más exploratorio del genoma de un paciente o de la parte codificante del mismo, el exoma. El objetivo de esta revisión es describir brevemente las técnicas moleculares que están siendo utilizadas habitualmente en la práctica clínica, incluyendo las nuevas tecnologías disponibles, y definir sus indicaciones ya establecidas, hoy en día, con relación a los distintos tipos de enfermedades genéticas.

Enfermedades genéticas

Las enfermedades genéticas pueden estar causadas por mutaciones genéticas, mutaciones genómicas, alteraciones cromosómicas o cambios epigenéticos, y pueden encontrarse en todas las células de un individuo o solo en un porcentaje de ellas (mosaicismo).

Las enfermedades genéticas pueden estar causadas por alteraciones que afectan a la secuencia del ADN codificante o regulador de los diversos genes (mutaciones genéticas), a la estructura o número de copias de fragmentos de un cromosoma (mutaciones genómicas), a regiones más grandes de los cromosomas o cromosomas enteros (alteraciones cromosómicas), o a modificaciones químicas sobre la secuencia del ADN (epimutaciones)⁽¹⁾.

Con relación a las enfermedades monogénicas (causadas por alteraciones en un único gen), existen 7.700 defectos genéticos listados en OMIM (Online Mendelian inheritance of Man), que presentan un patrón de herencia compatible con una transmisión según las leyes de Mendel o mitocondrial. De más de la mitad (unas 4.000 enfermedades), se conoce ya la base molecular y la descripción del fenotipo. Hay unas 1.700 con descripción fenotípica y patrón de herencia, pero de las que se desconoce la base molecular, y 2.000 enfermedades restantes de las que se sospecha un origen mendeliano todavía no definido⁽¹⁾. Estas enfermedades monogénicas pueden tener una herencia autosómica recesiva (necesario que las dos copias de un gen estén alteradas para que se produzca la enfermedad), autosómica dominante (el fenotipo aparece con solo una de las dos copias del gen alterada) o, ligada al cromosoma X, tanto dominante como recesiva o intermedia (el gen causante está localizado en este cromosoma). El 15% de las enfermedades que causan disfunción mitocondrial se deben a mutaciones en el propio genoma mitocondrial y tienen un patrón de herencia exclusivamente matrilíneo (Tabla I).

Se denominan trastornos genómicos a los causados por reordenamientos en el genoma humano e incluyen: microdeleciones y microduplicaciones. La mayoría de estos trastornos están causados por la alteración en la dosis o función de genes independientes que están situados de manera contigua en el genoma⁽¹⁾. Algunos ejemplos son los síndromes de: Williams-Beuren (deleción en la banda cromosómica 7q11.23), diGeorge-velocardiofacial (deleción en la banda cromosómica 22q11.2) o de Potocki-Lupski (duplicación en la banda cromosómica 17p11.2) (Tabla I).

Las anomalías cromosómicas pueden ser numéricas o estructurales. Las alteraciones numéricas constituyen cambios en la dotación total o individual de los cromosomas, e incluyen las poliploidías (cuando el número cromosómico es un múltiple del estado haploide y es mayor al número diploide) y las aneuploidías (cuando la ganancia o pérdida del cromosoma no incluye el juego completo de cromosomas). Las aneuploidías de cromosomas autosómicos enteros viables durante el desarrollo fetal son: la trisomía 21, causante del síndrome de Down, la trisomía 13, responsable del síndrome de Patau, y la trisomía 18, asociada al síndrome de Edwards (Tabla I). Otras aneuploidías frecuentes y viables afectan a los cromosomas sexuales, como: la monosomía del cromosoma X (45,X0), causante del síndrome de Turner, la disomía del X en varón (47,XXY), causante del síndrome de Klinefelter, la trisomía X (47,XXX) y la disomía del Y (47,XYY).

Las alteraciones cromosómicas estructurales pueden ser equilibradas, cuando se conserva el contenido de material genético, o desequilibradas, cuando existe una pérdida o ganancia de material genético. Las alteraciones estructurales incluyen las deleciones, duplicaciones, translocaciones (intercambio de material genético entre dos cromosomas), inserciones e inversiones (rotura de material genético en dos puntos, con una reinserción invertida del fragmento), así como otros reordenamientos, como los isocromosomas y cromosomas marcadores⁽¹⁾.

Existen enfermedades genéticas que no son debidas a cambios en la secuencia del DNA, sino a modificaciones químicas sobre la misma secuencia que condicionan cambios en la expresión de los genes. Este campo es la epigenética y abarca alteraciones en la metilación del DNA y modificaciones químicas de las histonas, que son proteínas que empaquetan y regulan el DNA. Dentro de la epigenética, existe el mecanismo de impronta genómica que es relevante para ciertas enfermedades genéticas. La impronta genómica es un proceso epigenético de regulación de expresión génica durante el desarrollo, que determina que solo se exprese una de las dos copias del gen dependiendo del origen parental y que afecta a un número concreto y reducido de genes del genoma humano. Enfermedades asociadas a la alteración de este mecanismo son: el síndrome de Prader-Willi y Angelman o el síndrome de Beckwith-Wiedemann⁽¹⁾ (Tabla I).

Otro concepto relevante en enfermedades genéticas es la disomía uniparental (UPD), que se refiere a la presencia de dos cromosomas homólogos provenientes del mismo progenitor⁽¹⁾. El mecanismo de producción más frecuente es la no-disyunción de la meiosis, seguido por un mecanismo de rescate, ya sea por la duplicación del cromosoma ausente o la pérdida cromosómica subyacente⁽¹⁾. Los posibles efectos de las UPD son: la aparición de enfermedades recesivas, mujeres homocigotas para enfermedades ligadas al cromosoma X, transmisión varón a varón en enfermedades ligadas al X y alteraciones del desarrollo si en el cromosoma involucrado existen regiones con impronta.

Todas las alteraciones que hemos mencionado anteriormente, genéticas, genómicas, cromosómicas o epigenéticas, pueden encontrarse solo en un porcentaje de células de un individuo y no en todo el organismo. Esto se conoce con el nombre de mosaicismo y se define como: la presencia en un individuo o tejido de más de dos líneas celulares con diferente genotipo que derivan en un único cigoto⁽¹⁾. Para presentarse en mosaicismo, la alteración debe haber ocurrido después de la formación del cigoto, durante el crecimiento de células somáticas. Estudios en diversos tejidos de personas fallecidas y en sangre y otros tejidos de personas adultas han demostrado que el mosaicismo para todo tipo de variantes genéticas es muy frecuente, incluso para grandes alteraciones cromosómicas⁽²⁾. Desde el punto de vista clínico, el concepto de mosaicismo es relevante, porque influirá en la severidad de las manifestaciones clínicas de la enfermedad o en la posibilidad de que aparezca una enfermedad somática por descontrol de la proliferación celular como el cáncer. Existe además, un número creciente de enfermedades causadas por mosaicismo, debidas a la aparición de mutaciones en genes concretos durante el desarrollo somático (Tabla I).

Técnicas de diagnóstico genético. Citogenética y genética molecular

Estas técnicas “tradicionales” pueden estudiar todo el material genético en los cromosomas o dirigirse al estudio de loci específicos. La elección de la técnica molecular se basará en la sospecha diagnóstica, el conocimiento de la causa genética más frecuente, la resolución de la técnica y sus ventajas y limitaciones.

Las técnicas que han sido ampliamente utilizadas a considerar en esta revisión son: el cariotipo, la hibridación in-situ fluorescente (FISH) sobre cromosomas, el MLPA (Multiple Ligation-dependent Probe Amplification) y la secuenciación de Sanger.

El cariotipo es una técnica citogenética muy fiable para la detección de anomalías cromosómicas numéricas y estructurales. El cariotipo tiene una resolución para detectar ganancias, pérdidas o cambios de posición de entre 5-10 Mb de material genético⁽³⁾ (Tabla II) y no permite detectar alteraciones de número de copia o estructura de menor tamaño. Al analizar numerosas células de manera individual, el cariotipo nos permite detectar mosaicismo para las alteraciones cromosómicas visibles. También, permite detectar inversiones y translocaciones balanceadas (sin pérdida ni ganancia de material genético), siempre que se encuentren dentro del límite de resolución. Es una técnica ampliamente utilizada en el ámbito prenatal, en estudios de infertilidad y en Oncología. Un posible inconveniente para algunas aplicaciones relativamente urgentes, como en los estudios prenatales, es el tiempo de respuesta relativamente largo; ya que, las muestras fetales obtenidas deben ser cultivadas para poder visualizar los cromosomas, requiriendo 2 o 3 semanas de cultivo.

La técnica de FISH fue desarrollada a finales de los años 80 y se basa en el marcaje con fluorescencia de una sonda de DNA complementaria a la región de interés, que es hibridada a extensiones cromosómicas en interfase o metafase⁽⁴⁾. Existen diversos tipos de sondas que se pueden utilizar, como: las sondas de pintado cromosómico, las sondas que identifican regiones relevantes de cromosomas (centroméricas o teloméricas) y las sondas específicas de locus. El tamaño de la sonda puede variar desde Kb a 1 Mb⁽⁴⁾. Mediante FISH, es posible detectar duplicaciones o deleciones genómicas, así como inversiones y translocaciones balanceadas. El FISH tiene mayor resolución que el cariotipo por su capacidad de detectar alteraciones cromosómicas de menor tamaño, inversiones o translocaciones balanceadas, y también mosaicismo para cualquiera de las alteraciones. Como desventajas, los datos del FISH dependen totalmente de las sondas utilizadas y la tecnología requiere un trabajo técnico importante y poco automatizable. En general, los ensayos diagnósticos por FISH requieren que exista una sospecha clínica para poder seleccionar sondas de locus específico de la región a estudiar. Por ejemplo, para el diagnóstico del síndrome de Williams Beuren, causado por una deleción heterocigota en el cromosoma 7q11.23, se puede utilizar una sonda del gen de la elastina (ELN), que se encuentra dentro de la región comúnmente delecionada. No obstante, existen algunos estudios de cribado a realizar mediante FISH. Mediante sondas subteloméricas, se puede estudiar está región en todos los cromosomas. Dado que, entre el 2 y 10% de los pacientes con discapacidad intelectual sin causa conocida presentan reordenamientos submicroscópicos en regiones subteloméricas⁽⁴⁾, el FISH subtelomérico múltiple se convirtió en un estudio de cribado disponible antes de la existencia de microarrays, para el estudio de la discapacidad intelectual o retraso en el desarrollo.

El MLPA permite detectar variantes de número de copias (CNV) hasta en 40 o 50 loci de manera simultánea⁽⁵⁾. La técnica se basa en el uso de sondas específicas para cada locus con una región de tamaño variable para poder distinguir cada producto, junto con una región universal que permitirá la amplificación simultánea por PCR marcada con fluorescencia de todas las regiones y su separación por electroforesis capilar para el análisis⁽⁵⁾. Tras la normalización con controles, se determina si existe o no alteración del número de copias en cada una de las regiones estudiadas. La ventaja del MLPA radica en la posibilidad de estudiar varias regiones a la vez por un método rápido que no requiere gran infraestructura, lo que resulta en un tiempo de respuesta bajo (aproximadamente entre 1-3 días) y con bajo coste. Sin embargo, mediante el MLPA no se podrán detectar generalmente alteraciones en mosaicismo, ni trastornos genómicos balanceados (como muchas translocaciones o inversiones). Existen ya numerosas sondas y reactivos de MLPA disponibles de manera comercial, si bien es posible hacer el diseño para el estudio de cualquier región genómica. Mediante esta técnica se pueden estudiar de manera fácil, trastornos genómicos recurrentes causados en casi todos los casos por alteraciones genómicas similares y recurrentes (síndrome de Sotos, DiGeorge, Smith-Magenis, entre otros), así como cualquier enfermedad que pudiera estar causada por deleciones y/o duplicaciones de uno o varios genes (en general entre el 2 y el 10% de las mutaciones de muchos genes). También, existe un panel para el estudio simultáneo de todas las regiones subteloméricas.

Mediante una modificación de la técnica de MLPA, “la MS-MLPA” (methylation-specific MLPA), se pueden estudiar también cambios en el estado de metilación del DNA. El procedimiento es similar, salvo que con cada reacción se generan dos productos: uno estándar, para detección de cambios en el número de copias, y otro tras el uso adicional de una enzima de restricción sensible a metilación, que permite cuantificar el grado de metilación del DNA en ese punto concreto. Después de la digestión con la enzima, solo se obtiene un producto de amplificación proporcional al porcentaje del DNA analizado que estuviera metilado. Las ventajas de esta técnica son que permite detectar en un mismo ensayo alteraciones en el número de copias y en el estado de metilación, analizando de manera simultánea varias regiones, y que permite cuantificar y en parte discriminar entre la metilación de ninguno, uno o los dos alelos⁽⁶⁾. El MS-MLPA es una prueba de gran utilidad para el estudio de enfermedades causadas por errores de impronta, como los síndromes de Prader-Willi, Angelman, Beckwith-Wiedemann o Russell-Silver.

Para el estudio de mutaciones puntuales en genes conocidos, la técnica de elección es la secuenciación por el método de Sanger, normalmente tras amplificar previamente el fragmento o fragmentos de interés por PCR⁽⁷⁾. La secuenciación se basa en la incorporación de dinucleótidos marcados con fluorescencia que luego son detectados mediante electroforesis capilar. La ventaja de esta técnica es su alta validez analítica y clínica. Los inconvenientes son: que es locus específica, puede no detectar variantes estructurales, deleciones o duplicaciones, y tiene un coste-eficacia relativamente bajo cuando se requiere el estudio de un gen de gran tamaño o de varios genes⁽⁷⁾.

Nuevas metodologías

Las nuevas metodologías nos permiten estudiar globalmente el genoma, incluyendo cambios en el número de copias y algunos cambios estructurales, así como los cambios en la secuencia nucleotídica o incluso sus modificaciones químicas. Igual que con otras herramientas diagnósticas, es importante conocer las ventajas y limitaciones de estas técnicas, e informar y asesorar correctamente al paciente y familia con respecto a los posibles resultados y opciones.

Las nuevas metodologías para estudios del genoma están transformando de manera rápida la práctica clínica, con la aparición de nuevas guías clínicas para diagnóstico y seguimiento de múltiples enfermedades genéticas (y no genéticas).

Las plataformas de hibridación genómica comparativa en microarrays (aCGH), inicialmente desarrolladas para detectar alteraciones genómicas en cáncer, revolucionaron el mundo de la citogenética. Esta técnica se basa en la cohibridación del DNA a testar y el DNA control marcados con diferentes fluorocromos a un soporte sólido que contiene fragmentos de DNA inmovilizados (sondas). La competición de la hibridación permite detectar ganancias o pérdidas de material en la muestra del paciente respecto al control. La resolución depende del tamaño de los fragmentos de DNA inmovilizados, así como de su densidad y la distancia que existe entre ellos. Cuanto más pequeño sea el fragmento de DNA utilizado como sonda y más cerca se encuentren cada dos sondas consecutivas, mayor la resolución. Inicialmente, se utilizaban como sondas fragmentos de DNA humanos de un tamaño de 100-200 Kb, crecidos en cromosomas artificiales de bacterias (BACs). En la actualidad, se utilizan fundamentalmente sondas de oligonucleótidos que tienen un tamaño entre 25-75 pb⁽³⁾ (Fig. 1). Mediante aCGH podremos detectar ganancias o pérdidas de material genético en todas las regiones del genoma cubiertas por las sondas, en general casi todo el genoma, excluyendo las regiones repetitivas cuyo análisis no es interpretable. Las ventajas de esta técnica son su mayor sensibilidad y poder de resolución respecto a técnicas previas (para detectar deleciones, duplicaciones o reordenamientos desbalanceados), la posibilidad de automatización y un menor tiempo de entrega de resultados ya que no se requiere cultivo celular para la obtención del DNA⁽⁸⁾. Como limitaciones, el aCGH no detecta alteraciones cromosómicas balanceadas (inversiones o translocaciones), reordenamientos en regiones no cubiertas por las sondas, disomías uniparentales ni variaciones en regiones repetitivas, como las expansiones de tripletes⁽⁸⁾. También, puede ser difícil detectar alteraciones afectando a todos los cromosomas (poliploidías) y mosaicismos de bajo grado (cuando la alteración está en un porcentaje bajo de las células desde las que se obtuvo el DNA, <20-30%)⁽⁹⁾.

Figura 1. Cariotipo molecular por microarray de oligonucleótidos e hibridación genómica comparada (CGH). A. Idiograma del cromosoma 1 y patrón de hibridación de sondas, mostrando una ganancia de material genético en el probando en la banda cromosómica 1q21.1 cerca del centrómero de unas 5 Mb (puntos rojos desviados de la media, hacia +1), compatible con el diagnóstico de trisomía parcial por duplicación 1q21.1, pudiendo corresponder a un cromosoma marcador extra (precisaría cariotipo para confirmar). B. Idiograma del cromosoma 4 y patrón de hibridación de sondas mostrando una pérdida de material genético en la banda cromosómica 4p16.3 distal de unas 14 Mb (puntos verdes desviados de la media hacia –1), compatible con el diagnóstico de síndrome de Wolf-Hirschhorn).

Un tipo de microarray de gran resolución basado en oligonucleótidos es el que incluye polimorfismos de un nucleótido (SNPs). Aporta información sobre genotipos de SNPs en todo el genoma y permite también hacer estudios de asociación con rasgos y enfermedades complejas⁽³⁾. Para poder obtener el genotipo concreto en cada SNP, solo se marca la muestra del caso, se hibrida al microarray y se cuantifica la señal en cada punto. Esta técnica permite detectar, al igual que el aCGH, ganancias y pérdidas de material genético en todo el genoma. Además, los SNPs nos permiten detectar pérdidas de heterocigosidad, disomías uniparentales y regiones idénticas por descendencia⁽³⁾ (Fig. 2). Los arrays de SNPs son también más sensibles para detectar reordenamientos presentes en mosaicismo. Dependiendo del microchip, se pueden analizar hasta varios millones de SNPs en un solo ensayo.

Figura 2. Cariotipo molecular por microarray de SNPs. Los microarrays de SNPs nos aportan información de dosis total de hibridación (puntos negros, cuantificados como una relación logarítmica LRR, con valores normales alrededor de 0) y de la dosis relativa de un alelo con respecto al otro denominada BAF (puntos rojos, con tres posibles valores: 1 o 0 cuando los dos cromosomas tienen el mismo nucleótido, y 0,5 en condiciones normales cuando el individuo es heterocigoto). A. Esquema representativo de una translocación recíproca entre los cromosomas 6p y 16p, con segregación desbalanceada en un porcentaje de células somáticas (en mosaicismo), que ocasiona la pérdida de material genético de 6p y ganancia de 16p que se observa en los microarrays mostrados en B y C. B. Patrón del microarray de SNPs del cromosoma 6 mostrando la deleción de unas 25 Mb en 6p en mosaicismo, junto con el idiograma representando la alteración. C. Patrón del microarray de SNPs del cromosoma 16 mostrando la duplicación de unas 22 Mb en 16p, junto con el idiograma que representa la alteración descrita.

Tanto los aCGH como los microarrays de SNPs constituyen lo que se denomina cariotipado molecular, que permite diagnosticar reordenamientos en cualquier lugar del genoma, tanto trastornos genómicos recurrentes como no recurrentes. Ofrecen un mayor rendimiento diagnóstico (15-20%) comparado con el cariotipo⁽⁹⁾, por lo que se han convertido en técnicas de elección iniciales para el estudio etiológico de cuadros de discapacidad intelectual, trastornos del espectro autista y/o anomalías congénitas no bien definidas clínicamente. El cariotipo debería reservarse como indicación primaria para el estudio de pacientes con cuadros cromosómicos reconocibles (como síndrome de Down), casos con historia familiar de reordenamientos cromosómicos y en el estudio de la infertilidad y/o abortos múltiples⁽⁹⁾.

Existen además muchos estudios en el ámbito prenatal que comparan el rendimiento del cariotipo convencional respecto al cariotipado molecular por microarrays en muestras fetales. Los microarrays incrementan en un 5-10% la tasa de detección de alteraciones cromosómicas relevantes en embarazos de alto riesgo y un 1-2% en los embarazos de bajo riesgo⁽¹⁰⁾. No obstante, también hay que mencionar que estas técnicas de más resolución pueden detectar más variantes de significado incierto, que son difíciles de interpretar y asesorar. El Colegio Americano de Obstetricia y Ginecología conjuntamente con la Sociedad de Medicina Materno-Fetal han consensuado recomendaciones para el uso del cariotipado molecular en el ámbito prenatal. Está absolutamente indicado tras la detección ecográfica de más de una anomalía estructural mayor fetal y en los casos de muerte fetal intrauterina o mortinatos. Si se decide hacer una prueba prenatal invasiva en embarazos con feto estructuralmente normal, se debería dar la opción de realizar un cariotipo convencional o uno molecular por microarray. En cualquier caso, es imprescindible realizar siempre una sesión de asesoramiento genético previo a la prueba y obtener un consentimiento informado⁽¹¹⁾.

La secuenciación de alto rendimiento o de nueva generación (Next-generation sequencing,NGS) empezó en el año 2005 con un nuevo tipo de secuenciadores que, bajo un principio similar a los microarrays, generaban secuencias cortas (35-500 pb) que eran inmovilizadas en un soporte sólido para luego ser secuenciadas⁽¹²⁾. Desde entonces, la tecnología de NGS ha ido creciendo en eficacia y reduciendo precios, en menos tiempo y con mayor validez analítica⁽⁷⁾. Actualmente, existen diferentes plataformas disponibles (Roche 454, Ion Torrent/Proton, Illumina, SOLiD) que varían en el soporte, el método de secuenciación y la detección de las secuencias⁽¹²⁾.

Las aplicaciones de la NGS en la práctica clínica con fines diagnósticos, incluyen: la secuenciación del genoma completo y la secuenciación de capturas selectivas de genes, regiones concretas o de todas las regiones codificantes o exoma⁽¹²⁾. Estas capturas selectivas, que combinan tecnologías de selección por hibridación similar a los microarrays seguidas de la secuenciación de lo seleccionado, se han desarrollado para minimizar el coste final de la secuenciación del genoma, a la vez que se reduce la complejidad del análisis. La intensidad de la cobertura (“depth of coverage”) es el número de veces que una base del genoma ha sido secuenciada. Cuanto mayor cobertura, mayor es la fiabilidad del método sin falsos negativos ni positivos, y es posible incluso detectar variantes presentes en mosaicismo. No obstante, las variantes detectadas por NGS suelen todavía ser confirmadas posteriormente, mediante otros métodos como la secuenciación de Sanger, para darles validez diagnóstica y permitir el estudio de otros familiares del caso índice si procede.

La captura selectiva para NGS está indicada para enfermedades que pueden estar causadas por mutaciones en varios genes diferentes (heterogeneidad de locus), cuando ya se conocen bien cuáles son los genes involucrados⁽⁷⁾. Si hay heterogeneidad, el estudio por secuenciación clásica gen a gen es muy costoso. Se han desarrollado paneles de captura y NGS para diversas enfermedades o grupos de enfermedades. Las ventajas de la captura selectiva y NGS son: su bajo coste por base secuenciada, alta precisión, relativa facilidad para la manipulación e interpretación de los resultados con corto tiempo de respuesta y menor riesgo de obtener hallazgos de significado incierto⁽⁷⁾. Por el contrario, las limitaciones incluyen: la necesitad de rediseñar el experimento si se desea incluir nuevos genes y que no permiten investigar para identificar nuevos genes causales de la enfermedad⁽¹²⁾.

El exoma se refiere a las regiones codificantes y reguladoras identificadas de todos y cada uno de los genes del genoma (funcionales como proteínas o RNAs), lo que supone aproximadamente el 1-1,5% del genoma completo (30-70 Mb)⁽¹³⁾. La secuenciación del exoma supone una buena estrategia para buscar mutaciones causales de enfermedades mendelianas (Fig. 3).

Figura 3. Resultado de la alteración encontrada por secuenciación de exoma en un paciente diagnosticado de síndrome de Bardet-Biedl. A. Idiograma del cromosoma 7, con la localización del gen PTHB1/BBS9 (7p14.3) marcada en rojo. B. Secuencia del gen y de aminoácidos del exón donde ha ocurrido el cambio. C. Alineamiento de todas las lecturas de la secuencia realizadas en la región; en rojo está marcada la sustitución detectada en cada lectura y su localización respecto al gen (Modificado de Martos Moreno, Rodríguez-Santiago, González Gutiérrez-Solana, Pérez-Jurado, & Argente, 2013).

Además de la reducción de material genético a secuenciar respecto al genoma completo, se estima que el 85% de las mutaciones causantes de enfermedad se encuentran localizadas en estas regiones codificantes y funcionales del genoma⁽⁷⁾. En relación a la técnica, los pasos son los mismos que en cualquier captura selectiva seguida de NGS. Se requiere un gran soporte bioinformático y conocimientos de genética para el análisis y detección de las variantes que son relevantes para la patología en estudio. Cada exoma contiene aproximadamente 10.000 variantes no-sinónimas (causa un cambio en el aminoácido) respecto al exoma de referencia, en número variable dependiendo de la etnia y los métodos de detección⁽¹³⁾. Además de los filtros técnicos para evitar artefactos (falsos positivos), para filtrar la información importante derivada de NGS se deben considerar varios factores: la frecuencia, en cada variante en la población control disponible, el tipo de variante (si causa o no un cambio en la proteína), la compatibilidad con el modo de herencia de la enfermedad (variantes en uno o los dos alelos del gen, o en el cromosoma X), la función conocida o predicha del gen afectado (compatible o no con el fenotipo de enfermedad) y la predicción de patogenicidad de la variante concreta, para lo que se dispone de diversos algoritmos. Se estima que cada individuo puede tener entre 50 y 100 mutaciones en estado heterocigoto, un porcentaje de la cuales podría causar un trastorno Mendeliano si se presentara en homocigosis⁽¹³⁾. La secuenciación de exoma está indicada para detectar mutaciones responsables de enfermedades con gran heterogeneidad genética y/o fenotípica. En el estudio de 250 individuos con diferentes fenotipos neurológicos aislados (retraso psicomotor, discapacidad intelectual, trastorno del espectro autista, convulsiones) o asociados a otros problemas, el análisis del exoma tuvo una tasa de rendimiento diagnóstico del 25% (en 62 casos se encontró la causa molecular)⁽¹³⁾. En los distintos artículos publicados hasta la fecha, el rendimiento diagnóstico de la secuenciación del exoma para enfermedades monogénicas oscila entre 10-54% según un informe especial del Centro de Evaluación Tecnológica⁽⁷⁾.

Una característica de estas técnicas es que permiten detectar alteraciones en cualquier gen del genoma, incluso las variantes que no estén relacionadas con la enfermedad por la que se indicó el estudio. Existe todavía bastante controversia, incluso entre los profesionales del área, en cómo se debería proceder con estos hallazgos incidentes, relativos a problemas sobre los que no se ha consultado. Además de informar de su posible detección, el consenso más general es que, al menos deben investigarse los datos por si se detectara alguna variante claramente patogénica y sobre la que se pueda recomendar una acción clara en beneficio de la salud del paciente. Un ejemplo serían las mutaciones con clara susceptibilidad a cáncer precoz y alta penetrancia, que indicarían la conveniencia de establecer un programa de seguimiento específico para su prevención o tratamiento precoz.

Por último, la secuenciación del genoma completo es la técnica que mayor cantidad de información nos puede aportar. Con ella se obtiene información, tanto de las regiones codificantes como de las regiones no-codificantes, y tiene gran efectividad para detectar variaciones estructurales del genoma incluyendo puntos de rotura de algunos reordenamientos equilibrados. Por ahora su uso como herramienta diagnóstica en el ámbito clínico, se han aplicado solo a casos específicos. No obstante, ya hay datos que demuestran una utilidad clara con mejoría del rendimiento frente a los sistemas de captura, siendo la tasa de detección de mutaciones patogénicas superior al 50% en un estudio de 50 pacientes con diversos cuadros clínicos analizados junto con muestras de los padres⁽¹⁴⁾. Es de esperar que las indicaciones clínicas se implementen de manera progresiva y a corto plazo, siendo ya un recurso a considerar en aquellos casos en los que se han agotado otras herramientas sin llegar al diagnóstico o para identificar puntos de rotura cromosómicos en alteraciones balanceadas⁽¹³⁾. Las ventajas de estudiar exoma o genoma son ausencia de sesgo previo al analizar los datos, posibilidad de reanálisis en el futuro, técnica automatizable y posibilidad de detectar mosaicismo⁽¹²⁾. Algunas limitaciones dependen de la existencia de regiones que pueden no alcanzar una buena cobertura, debido a problemas técnicos o características de la secuencia. Otras limitaciones derivan de estudios de exoma y genoma completo, derivan de la gran cantidad de información generada, planteando mayor dificultad para analizar e interpretar los datos (además de dificultades para su almacenamiento informático), así como el mayor riesgo de encontrar hallazgos de significado incierto y variantes incidentes⁽¹²⁾.

NGS en el diagnóstico prenatal no invasivo

Actualmente, existe disponible una prueba prenatal no invasiva para cribado de aneuploidías y algunos trastornos genómicos recurrentes, que se basa en la secuenciación de nueva generación.

La NGS también ha jugado un papel fundamental para el desarrollo de herramientas de estudio prenatal, sobre todo para el estudio no invasivo mediante el análisis de DNA fetal en sangre materna. Tras múltiples intentos para establecer pruebas fiables no invasivas para la detección de aneuploidías, como la trisomía 21 fetal y otras enfermedades genéticas, usando sangre materna como fuente de obtención de DNA o células fetales⁽⁸⁾, la disponibilidad de NGS ha permitido alcanzar ese hito^(15,16). En el plasma sanguíneo circula DNA libre (pequeñas moléculas protegidas por su unión a histonas en nucleosomas) derivado de células de diversos orígenes que han sufrido apoptosis. Aproximadamente, el 10% del DNA circulante en plasma de una mujer embarazada es de origen fetal⁽¹⁷⁾. Mediante NGS de dicho DNA plasmático, se secuencian fragmentos especialmente enriquecidos para regiones de interés, y tras su alineamiento con el genoma de referencia y análisis informático se determina si existe un exceso o déficit de secuencias de un cromosoma entero o una porción del mismo⁽¹²⁾.

Estas pruebas prenatales no invasivas son una alternativa al triple cribado bioquímico y ecográfico del primer o segundo trimestre para posibles aneuploidías fetales, con una sensibilidad o tasa de detección y especificidad muy buenas: 99,5% con 0,1% de falsos positivos para la trisomía 21, 97% y 0,1% para la trisomía 18, y 79% y 0,1% para la trisomía 13⁽¹⁸⁾. Al ser todavía una prueba de cribado, un resultado positivo deberá confirmarse mediante una prueba invasiva. En este momento, la mayor limitación de este cribado es el coste económico de la prueba.

Esta tecnología permite también detectar microdeleciones⁽¹⁹⁾. En un estudio en que se analizaron 8 síndromes de microdeleción (1p36, Cri-du-chat, DiGeorge, Wolf-Hirschhorn, Prader Willi, Angelman, Miller-Dieker y Phelan-McDermid), la tasa de detección fue de entre el 92,3% y el 97,2%⁽¹⁹⁾. Desde entonces, en algunas pruebas optimizadas y distribuidas comercialmente para el diagnóstico prenatal no invasivo, se ha incluido el cribado de varios síndromes de microdeleción (22q11, 5p-, 1p36, 15q11) y dos aneuploidías (trisomía 16 y 22), además de las tres aneuploidías más comunes (trisomías 21, 18 y 13)⁽¹⁹⁾.

Detección de portadores por NGS

El test de detección de portadores tiene como objetivo identificar aquellas parejas en las que ambos son portadores de la misma enfermedad para prevenir el riesgo de ocurrencia de una enfermedad recesiva.

A pesar de que las enfermedades mendelianas son infrecuentes en la población general, si las agrupamos son la causa de aproximadamente el 20% de la mortalidad infantil y de aproximadamente el 10% de hospitalizaciones pediátricas⁽²⁰⁾. Además de trabajos históricos mediante los que se ha conseguido reducir la incidencia de algunas enfermedades genéticas en poblaciones de riesgo, como las talasemias en la isla de Cerdeña, existen ya recomendaciones para el asesoramiento y cribado de poblaciones con mayor riesgo de padecer ciertas patologías. Por ejemplo, el Colegio Americano de Obstetricia y Ginecología (ACOG) recomienda a individuos con ascendencia judía, realizar un cribado para las enfermedades de Tay-Sachs, Canavan, fibrosis quística y disautonomía familiar⁽²¹⁾. En cuanto a la población general, las recomendaciones mínimas de la ACOG y el Colegio de Genética y Genómica Médica son ofrecer un cribado de fibrosis quística a todas las mujeres en edad reproductiva y de síndrome de Frágil X a todas las que tengan historia familiar sugerente⁽²²⁾. El objetivo de estos cribados es identificar parejas de riesgo (ambos portadores de enfermedad autosómico recesiva o mujeres portadoras de enfermedades recesivas ligadas al X), para poder prevenir la ocurrencia de la enfermedad. En un estudio poblacional mediante NGS de mutaciones en genes responsables de 448 enfermedades recesivas pediátricas con manifestaciones clínicas severas, se detectó que la media de mutaciones en heterocigosis por individuo era de 2,8⁽²³⁾. La especificidad de la técnica utilizada fue del 99,96% y la sensibilidad de aproximadamente el 95% para la detección de variantes.

Existen ya varios paneles generales y específicos de población con distribución comercial para la detección de posibles portadores de enfermedades recesivas severas y de inicio en edad infantil⁽²³⁾. Estos paneles de cribado se pueden ofrecer a parejas prospectivas previamente a la toma de decisiones reproductivas, y podrían estar claramente recomendados para parejas con alto riesgo de padecer enfermedades mendelianas recesivas, como las pertenecientes a poblaciones con alta tasa de consanguinidad. También pueden aplicarse a la detección de portadores en donantes de gametos, para poder así seleccionar el receptor compatible y minimizar el riesgo de tener un hijo afecto por estas enfermedades⁽²³⁾.

De la misma manera que con todas las pruebas moleculares mencionadas en sus aplicaciones diagnósticas, es muy importante el asesoramiento genético pre-test y post-test, en el caso de las pruebas de cribado de portadores preconcepcionales. Durante la sesión de asesoramiento pre-test, se deberá informar sobre las limitaciones del estudio, el riesgo residual de tener un hijo afecto y las implicaciones que podrían tener los resultados para otros familiares.

Conclusiones

Existe una gran variedad de técnicas de análisis genéticos disponibles para el estudio del genoma humano, incluyendo nuevas tecnologías con alta capacidad de análisis y alta sensibilidad para la detección de anomalías genéticas responsables de enfermedades. Estos avances tecnológicos están cambiando de manera progresiva las pautas recomendables de actuación para el correcto diagnóstico de las diversas enfermedades y el asesoramiento de las familias. A pesar de la utilidad de varias de las técnicas para cribado diagnóstico, incluso en casos sin buena definición clínica, todavía es y será muy importante la orientación diagnóstica de cada caso previa a la selección de la pruebas, así como conocer la prueba a solicitar, sus indicaciones, limitaciones y los posibles resultados, tanto esperados como los riesgos de hallazgos incidentales e inesperados. Antes de solicitar una prueba genética, es necesario que se ofrezca un adecuado asesoramiento genético por profesionales formados, durante el cual se discutirán las implicaciones de la prueba tanto para el probando como para sus familiares, los posibles resultados (positivo, negativo, incierto, incidentales) y el manejo que se seguirá en cada uno de los posibles escenarios, incluyendo el caso de encontrarnos con hallazgos incidentales o inciertos. Hay que resaltar también la importancia de ofrecer toda la información mencionada por escrito y obtener un consentimiento informado firmado por el paciente y/o familia.

Bibliografía

Los asteriscos reflejan el interés del artículo a juicio del autor.

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Artículo de revisión enfocado en las técnicas moleculares disponibles, los factores a tomar en cuenta al momento de seleccionar la técnica, así como posibles resultados, consideraciones éticas y el costo. La revisión incluye definiciones de los términos y estudio de casos.

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Es un artículo enfocado en la tecnología de secuenciación de última generación, incluye un breve resumen acerca de la tecnología, las diferentes plataformas disponibles, ventajas e inconvenientes con respecto a técnicas tradicionales y las aplicaciones en el diagnóstico genético pre- y postnatal.

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Artículo de revisión enfocado en la aplicación de la secuenciación del exoma en la genética médica y su utilidad en algunos trastornos, con ejemplos de enfermedades monogénicas con etiología desconocida, fenotipos con gran heterogeneidad genética, trastornos de movimiento y cáncer.

- Kingsmore S. Comprehensive carrier screening and molecular diagnostic testing for recessive childhood diseases. PLoS Curr. 2012: e4f9877ab8ffa9. doi: 10.1371/4f9877ab8ffa9.

Artículo de revisión sobre las pruebas de detección de portadores, que incluye una breve descripción de las técnicas, su relevancia en salud pública y los diferentes escenarios clínicos en los que podrían ser utilizadas.

- Gregg AR, Gross SJ, Best RG, et al. ACMG statement on noninvasive prenatal screening for fetal aneuploidy. Genet Med. 2013; 15(5): 395-8. doi: 10.1038/gim.2013.29.

Revisión de consenso del Colegio Americano de Genética y Genómica Médica (ACMG), en relación a las pruebas prenatales no invasivas. Es un artículo enfocado a la práctica clínica que incluye una explicación acerca de las limitaciones técnicas y la información que debería ser comentada en las sesiones de asesoramiento pre- y post test.

Propuesta de algoritmo diagnóstico actual, para decidir la prueba genética indicada ante cada tipo de enfermedad genética o sospecha clínica. Este algoritmo estará sujeto a cambios conforme a los avances tecnológicos y la instauración de nuevas metodologías en la práctica clínica.

SWB (síndrome de Williams-Beuren), NF1 (Neurofibromatosis tipo 1).

Temas de FC

F. J. Ramos Fuentes*, M. Ramos Cáceres**, M.P. Ribate Molina***

*Unidad de Genética Clínica, Servicio de Pediatría, Hospital Clínico Universitario “Lozano Blesa”, Facultad de Medicina, Universidad de Zaragoza. **Facultad de Medicina, Universidad de Extremadura, Badajoz. ***Departamento de Fisiología, Universidad de San Jorge, Zaragoza

Palabras clave: Semiología; Malformación; Deformación; Dismorfología.

Key words: Semiology; Malformation; Deformation; Dysmorphology.

Pediatr Integral 2014; XVIII(8): 529-538

Semiología de las malformaciones y deformaciones craneofaciales

Introducción

En Medicina, la Semiología clínica es el cuerpo de conocimientos que se ocupa de la identificación de las diversas manifestaciones patológicas (síntomas y signos) o datos, de cómo buscarlos (semiotecnia), cómo reunirlos en síndromes, y cómo interpretarlos (clínica semiológica).

El método de trabajo o procedimientos desarrollados para la obtención de los datos (fundamentalmente el interrogatorio y el examen físico del paciente) se conoce como método clínico. Parte de observaciones simples y construye conocimientos de complejidad creciente, permitiendo al clínico no solo orientarse en el diagnóstico, sino tener una apreciación pronóstica y plantear las líneas generales del tratamiento. De ahí, la aserción de Laubry: “La Semiología no es solo la gramática de la medicina, sino la Medicina misma”. El contexto de su aplicación es la consulta médica y el instrumento de registro es la historia clínica.

Aunque el valor de esta es fundamental, el examen físico es, si cabe, más importante para un diagnóstico dismorfológico (Tabla I). Los recién nacidos con síndromes polimalformativos presentan una innumerable serie de anomalías individuales que, en muchas ocasiones, representan un difícil reto para el profesional que se enfrenta a ellas.

Digamos que, en primer lugar, es necesario identificar y reconocer dichas anomalías, a veces menores y poco evidentes al ojo no experimentado. En segundo lugar es imprescindible que, tras identificar una primera anomalía malformativa, se complete una buena exploración física para buscar otras.

En el campo de la dismorfología, las anomalías del área craneofacial cobran muchas veces una importancia singular; ya que, en conjunto pueden configurar un fenotipo dismórfico reconocible, que permite realizar un diagnóstico prácticamente inmediato (p. ej.: síndrome de Down) o sospechar algún cuadro clínico que sea susceptible de confirmar o descartar un estudio genético.

Este artículo tiene como principal objetivo describir las malformaciones y deformaciones más prevalentes de las principales estructuras anatómicas externas (visibles en la exploración física), que conforman el área craneofacial y, por lo tanto, ser una herramienta útil para la práctica clínica del Pediatra General cuando se enfrenta a un niño dismórfico. Los aspectos hereditarios y los relacionados con el diagnóstico genético de los síndromes que se mencionan, no están incluidos en el objetivo de este trabajo.

Definiciones

Semiología: área del conocimiento médico que estudia los signos (manifestaciones clínicas objetivas) y síntomas (percepciones subjetivas) presentados y referidos, respectivamente, por el paciente, para, mediante su organización en síndromes, jerarquización y razonamiento.

Malformación: anomalía intrínseca en la morfología de un órgano, parte del mismo, o de una estructura anatómica, producida por un desarrollo anormal del mismo. Suele producirse durante las primeras 8 semanas de vida intrauterina (organogénesis) y la mayoría es de causa genética. Ejemplos: labio leporino, mielomeningocele.

Deformación: anomalía en la forma o posición de un órgano, parte del mismo, o de una estructura anatómica normalmente formada, producida por una causa mecánica (extrínseca) que actúa de forma prolongada tras finalizar el periodo de organogénesis embrionaria. En los casos pertinentes, la mayoría son susceptibles de corrección con medidas ortopédicas. Ejemplo: plagiocefalia.

Síndrome: es el conjunto de anomalías (generalmente malformaciones), que se suele presentar conjuntamente en los pacientes afectados y cuya causa es única y conocida. La mayoría es de origen genético, monogénico o multifactorial, aunque también puede ser de origen ambiental. Ejemplos: síndrome de Down, síndrome de alcohol fetal.

Semiología según el tipo de anomalía en las diferentes estructuras afectadas

Las alteraciones en la forma y tamaño del cráneo y las estructuras de la cara pueden ser debidas a fuerzas mecánicas externas, anomalías en la conformación del cerebro subyacente (deformaciones), o patología intrínseca del crecimiento de los diferentes tejidos que los forman (malformaciones).

Cráneo

Malformaciones

Las malformaciones primarias del cráneo prácticamente se limitan a las asociadas al cierre incompleto del tubo neural. Los encefaloceles y meningoceles son malformaciones aisladas de la línea media del hueso craneal que, en su forma más grave, dan lugar a la anencefalia, debida a la ausencia total del neurocráneo, en la que solo se observan restos desorganizados del cerebro, sin membranas protectoras (meninges) que lo cubran.

Deformaciones

Las anomalías más frecuentes en el cráneo son de tipo deformacional. Ello se debe a que, durante el periodo perinatal, la cabeza del feto sufre transitoriamente importantes presiones de naturaleza mecánica, que configuran su forma al nacimiento. En primer lugar, por su frecuencia, haremos mención al modelamiento craneal, debido al paso de la cabeza fetal por el canal del parto, que da lugar a una cabeza alargada, fundamentalmente por la prominencia del occipucio (presentación). Los recién nacidos que nacen de nalgas (cabeza retroflexionada en el útero) tienen un cráneo con un aplanamiento del occipucio y un hueso occipital prominente.

La modelación de los huesos del cráneo se asocia habitualmente a un acabalgamiento de suturas, debido al solapamiento de los bordes de huesos craneales contiguos. Esta deformación puede modificar a la baja la medida del perímetro craneal y dar la impresión de que las fontanelas están cerradas, por lo que el pediatra debe tenerlo en cuenta cuando explore al recién nacido. La sutura más frecuentemente afectada es la sagital. En general, esta deformidad suele ser transitoria y desaparecer en unas semanas. Si se observa un acabalgamiento de la sutura metópica (en el medio de la frente) es obligado descartar una craneosinostosis (ver más adelante).

La plagiocefalia o asinclitismo craneal es la deformación de la cabeza debida a un aplanamiento en diagonal (extremos opuestos) del cráneo que, visto desde arriba, recuerda a un paralelogramo en lugar de un rectángulo.

Su origen suele estar en la presión que soporta la cabeza fetal en el eje diagonal cuando está retenida demasiado tiempo en el canal del parto. En la mayoría de los casos, a pesar de la alarma inicial que produce en los padres, esta deformación se remodela y desaparece en pocos meses. En las formas más graves, la normalización se retrasa y puede ser necesaria la colocación de un casco terapéutico. En estos pacientes puede asociarse una asimetría facial e incluso anomalías en la visión (Fig. 1).

Figura 1. Plagiocefalia por craneosinostosis coronal unilateral (derecha). La paciente tiene un síndrome de Saëthre-Chotzen. Obsérvese la asimetría facial y las anomalías oculares.

La craneosinostosis (fusión prematura de las suturas craneales) es una de las causas más importantes de deformidad craneal. En dependencia de las suturas afectadas, la cabeza tendrá una configuración diferente y específica.

La dolicocefalia (escafocefalia) es una deformidad producida por la fusión de la sutura sagital que da lugar a un cráneo alargado en el eje antero-posterior. Esta deformidad suele verse en el síndrome de Edwards (trisomía 18). La braquicefalia,cráneo acortado y ancho, se produce por la fusión de ambas suturas coronales; es frecuente en el síndrome de Down. La turricefalia es el alargamiento vertical del cráneo (forma de torre) y es debida a la sinóstosis combinada de las suturas coronales, metópica y lambdoideas. Por último, la trigonocefalia, debida a la desaparición de la sutura metópica, consiste en un cráneo en forma triangular (visto desde arriba) con una frente estrechada, que recuerda a la proa de un barco. Dos deformidades más raras, generalmente asociadas a síndromes polimalformativos son: la acrocefalia (cráneo en pico), debida a la fusión prematura de las suturas de la base, y el cráneo en trébol, cuando se fusionan todas las suturas.

Pelo

Malformaciones

Las anomalías pueden ser localizadas o generalizadas; es decir, afectar a zonas delimitadas o a todo el cuero cabelludo. En el primer grupo estarían las patillas alargadas, que se extienden desde la sien hacia abajo y adelante (mejilla) y que son un signo muy sugerente de síndrome de Treacher-Collins.

La implantación baja del pelo en la nuca puede ser el resultado de la existencia de edema en esa zona durante la vida fetal. En algunos pacientes, la línea del pelo adquiere una forma de “M”.

La alopecia areata es la ausencia de cabello en una zona delimitada del cuero cabelludo. Sus causas pueden ser diferentes, siendo la más frecuente la forma espontánea, que aparece de forma repentina y a cualquier edad. Estas zonas son redondeadas u ovaladas, están bien delimitadas y la piel subyacente (visible) es normal. La evolución puede ser hacia la desaparición progresiva o hacia la alopecia total, cuando las zonas sin pelo se van fusionando hasta cubrir toda la cabeza. Se sospecha un origen genético en algunos casos familiares, aunque se conoce su aparición en trastornos endocrinos o síndromes dismórficos.

La poliosis es la aparición de mechas de cabello hipopigmentado. Su variante más conocida es el mechón blanco del síndrome de Waardenburg (sordera, anomalías del iris y cantos de los ojos), aunque también puede observarse en formas parciales de albinismo (piebaldismo)e incluso en individuos normales y siguiendo un patrón de herencia autosómico dominante.

El pelo rizado, principalmente cuando no es un rasgo familiar, puede ser un signo asociado a un síndrome dismórfico, generalmente afectando también a los dientes y a otros tejidos de origen ectodérmico.

El pelo frágil consiste en un cabello corto, fino y escaso. Puede acompañarse de roturas a lo largo del tallo, teniendo una apariencia de pelo ensortijado, el cual es muy característico del síndrome de Menkes, una enfermedad ligada al X debida a un déficit de cobre (Fig. 2).

Figura 2. Cuero cabelludo con pelo escaso y ensortijado de paciente con síndrome de Menkes.

En el pelo no hay prácticamente deformaciones, salvo las que se observan transitoriamente tras algunos procedimientos cosméticos.

Cara

Malformaciones

La facies triangular se debe, a menudo, a la desproporción entre el crecimiento normal de los huesos del cráneo y el crecimiento reducido de los de la cara. Esta malformación es típica del síndrome de Silver-Russel (baja talla, asimetría de extremidades inferiores, braquiclinodactilia bilateral del quinto dedo de las manos).

La facies aplanada es debida al fallo de crecimiento de los maxilares superiores, dando a veces la cara una falsa impresión de prognatismo. Esta malformación es un hallazgo inespecífico asociada a numerosos síndromes dismórficos.

La mayoría de los pacientes afectados de déficit de hormona de crecimiento presentan una facies de aspecto inmaduro, que les da una apariencia más infantil que la que les correspondería a su edad cronológica. Suele ser debida a un fallo en la maduración del esqueleto.

Deformaciones

La asimetría facial es debida, al igual que la plagiocefalia con la que a menudo se asocia, a la acción prolongada de fuerzas externas que comprimen las estructuras de uno de los lados de la cara del feto dentro del útero. Suele desaparecer a los 6-9 meses de vida.

Esta deformidad debe ser distinguida de la asimetría facial secundaria a una craneosinostosis de una de las suturas coronales. Esta, si no es tratada, acaba produciendo una ambliopía que obliga a que el niño, inconscientemente, incline su cabeza para mantener ambos ojos en el mismo plano horizontal, provocando primero una tortícolis y, con el paso del tiempo, una escoliosis compensadora. Esta situación puede verse en el síndrome de Müenke y en el síndrome de Saethre-Chotzen.

La facies miopática se observa en pacientes con enfermedades neuromusculares graves (p. ej.: distrofia miotónica de Steinert) (Fig. 3) o síndromes asociados a hipotonía grave. El crecimiento óseo suele ser normal.

Figura 3. Facies miopática de paciente con distrofia miotónica de Steinert (forma congénita).

La compresión prolongada de toda la cara, feto contra la pared del útero, asociada habitualmente a oligohidramnios, da lugar a la facies de Potter, que incluye una nariz aplanada, crestas verticales subpalpebrales y orejas grandes y blandas.

Ojos y región periocular

Malformaciones

El hipertelorismo ocular (Fig. 4) es la distancia aumentada entre las pupilas (superior a 3 de la media). Es una malformación que se observa en numerosos síndromes dismórficos, confiriendo a la cara una apariencia característica. Es habitual que los pacientes afectados desarrollen estrabismo y/o ambliopía.

Figura 4. A. Hipertelorismo ocular verdadero; B. Telecanto con ptosis palpebral izquierda.

Por el contrario, la presencia de una distancia disminuida entre los ojos se denomina hipotelorismo ocular, el cual puede ser secundario a un desarrollo anómalo del bulbo olfatorio y los lóbulos frontales del cerebro. Su grado extremo da lugar a la ciclopía o fusión de ambos ojos en uno.

Se denomina telecanto, al desplazamiento lateral de los cantos internos de ambos ojos, cuyas órbitas y globos oculares están normalmente situados. La ausencia o disminución de esclera del lado medial al iris, permite distinguirlo del hipertelorismo ocular verdadero.

Las indentaciones palpebrales pueden formar parte de una fisura labial (labio leporino) que se extiende hasta la órbita. En otras ocasiones, forman parte de síndromes dismórficos como el síndrome de Treacher-Collins (párpado inferior) o el síndrome de Goldenhar (párpado superior).

El ectropión es una malformación del párpado inferior, en la que existe una eversión del mismo y lo separa de su posición normal respecto al globo ocular en la parte inferior del iris. Suele dar lugar a una conjuntivitis crónica.

La reducción del espacio entre el párpado superior e inferior, con globos oculares y órbitas normales se denomina blefarofimosis. Dicha reducción se observa, tanto en altura como en anchura, debido a la asociación de telecanto con ptosis palpebral. Las fisuras palpebrales cortas, características del síndrome de alcohol fetal, se deben a una disminución de la distancia entre los cantos externo e interno de los ojos, siendo normal la distancia entre los bordes de ambos párpados. En algunos casos, puede asociarse a una microftalmia leve.

Las malformaciones del globo ocular se pueden producir en cualquiera de los periodos de desarrollo del mismo. En el periodo de organogénesis (hasta la 5ª semana de gestación), se produce la anoftalmía o ausencia completa de globo ocular, por fallo del desarrollo de la vesícula óptica. Se suele asociar a una falta de desarrollo de las órbitas y de otras estructuras perioculares. Más frecuente es la microftalmia, que consiste en la disminución del tamaño del globo ocular y que suele acompañarse de hipoplasia del párpado, del sistema lacrimal y de las órbitas.

El coloboma ocular es un fallo completo del cierre de la fisura coroidea en el botón óptico embrionario, pudiendo afectar al nervio óptico, la retina, el iris y el cuerpo ciliar.

Durante la segunda fase del desarrollo ocular (de la 6ª a la 12º semana de gestación), puede aparecer una hipoplasia del nervio óptico, debida a un fallo de proliferación de sus células nerviosas, causante de ambliopía, nistagmo y disminución de la agudeza visual.

La tercera fase del desarrollo ocular (de la 13ª a la 26ª semana de gestación) se caracteriza por el desarrollo final de las células de la retina (conos y bastones), del iris y el cuerpo ciliar. La malformación más importante de este periodo es la aniridia o ausencia total o parcial del desarrollo del iris. En los pacientes afectados por esta malformación, puede aparecer: nistagmo, ptosis, glaucoma o ceguera. Es importante recordar la asociación entre aniridia y tumor de Wilms (síndrome WARG), en pacientes portadores de una deleción intersticial del cromosoma 11 (11p13) que afecta a varios genes.

La debilidad del colágeno, que forma los ligamentos suspensorios que lo mantienen en su posición normal, da lugar a una luxación del cristalino, un hallazgo característico del síndrome de Marfan y que puede asociarse a estrabismo y disminución de la agudeza visual. En este la luxación es superior, a diferencia de la homocistinuria, en la que el cristalino se desplaza hacia abajo.

La criptoftalmia es el fallo de la apertura definitiva de los párpados, que normalmente se produce durante la 26ª semana de vida intrauterina. Una de las pocas entidades que incluye esta anomalía es el síndrome de Fraser.

Deformaciones

La asimetría de las órbitas puede producirse por compresión externa del feto o ser secundaria a una sinóstosis prematura de sus estructuras óseas. Suele acompañarse de estrabismo y ambliopía.

La horizontalización o caída de las pestañas es una deformación que suele asociarse a ptosis palpebral o ser un signo sutil de hipotonía generalizada (p. ej.: síndrome de Prader-Willi).

El exoftalmos (globos oculares protruyentes), a veces, se produce por edema o hiperplasia del tejido blando infraorbitario, como ocurre en los casos de hipertiroidismo. También es un hallazgo habitual en síndromes con craneosinostosis, como el síndrome de Crouzon o el síndrome de Apert.

Nariz

Malformaciones

La atresia de coanas es debida a la persistencia de la membrana oronasal, dando lugar a una obstrucción total de la apertura posterior de la cavidad nasal.

La obstrucción puede ser parcial en los casos de estenosis de coanas. La atresia de coanas es una malformación grave que requiere de una intervención terapéutica rápida y eficaz, generalmente quirúrgica.

La displasia frontonasal se produce por un desarrollo o migración excesivos de tejido por encima de las mejillas. Estos pacientes tienen un puente nasal muy ancho y un importante hipertelorismo ocular.

La presencia de una foseta nasal media debe obligarnos a descartar la existencia de malformaciones ocultas de la línea media, concretamente del sistema nervioso central. En contraposición, si existe una prominencia sobre el puente nasal que se abomba durante el llanto del niño, hay que sospechar la existencia de un cefalocele anterior, que requiere una consulta con el neurocirujano.

Deformaciones

Son generalmente debidas a la compresión de la cara del feto dentro del útero materno e incluyen: la desviación del tabique nasal, la asimetría de los orificios nasales y la desviación de la punta de la nariz. La facies de Potter secundaria a oligohidramnios, también puede asociar deformaciones en la nariz.

Orejas

Malformaciones

Incluyen las derivadas de un desarrollo anormal del esqueleto cartilaginoso del pabellón auricular. En ocasiones, se presentan de forma aislada, pero en muchos pacientes son un hallazgo más de un síndrome polimalformativo.

Para la mejor compresión de este apartado, es necesario recordar la anatomía del pabellón auricular.

La microtia se produce por un desarrollo incompleto del pabellón auricular (pinna), derivado del primer y segundo arcos branquiales. Es la malformación más frecuente de la oreja y puede ser de grado variable y, en los casos más graves, el pabellón se reduce a un pequeño resto de cartílago cubierto de piel que delimita el canal auditivo externo.

Puede ser unilateral (afecta con mayor frecuencia al lado derecho) o bilateral. En ambos casos, es obligado realizar un estudio de audición en el paciente; dado que, es frecuente la co-existencia de hipoacusia, incluso en el lado aparentemente no afectado. Una forma sutil de microtia es la ausencia de la crus superior del antihélix, que habitualmente pasa desapercibida, pero que, en un 15% de casos, se asocia a hipoacusia del mismo lado. Por último, es importante recordar que la microtia forma parte de numerosos síndromes dismórficos, especialmente los pertenecientes al grupo “oto-renal”.

Como parte del cuadro clínico de numerosos síndromes, las malformaciones óticas no suelen ser muy específicas, aunque en algún caso, pueden dar una pista al clínico en el diagnóstico diferencial. Algunos ejemplos son: la oreja (hélix) arrugada en el síndrome de Beals, la oreja triangular del síndrome de Turner y del síndrome de Noonan, la cresta diagonal en el lóbulo del síndrome de Beckwith-Wiedemann o el hélix en raíles de tren,en el síndrome alcohol fetal.

La presencia de fosetas o pedículos preauriculares (Fig. 5), considerados variantes de la normalidad, es debida a la persistencia de restos embrionarios del arco o hendidura branquial. Están presentes en el 0,5-1% de la población general y existe una gran variabilidad entre diferentes grupos étnicos.

Figura 5. A. Pedículo preauricular en pabellón auricular anormal; B. Foseta preauricular a nivel de la inserción del hélix.

Deformaciones

La distorsión del pabellón auricular es una deformación habitual y sin significado clínico, ya que desaparece cuando cesan las fuerzas que lo producen (compresión intraútero del hombro homolateral).

Las orejas grandes y aplanadas se suelen ver en recién nacidos que han sufrido oligohidramnios en la vida fetal y se deben a la compresión permanente de los pabellones. Es uno de los hallazgos presentes en la llamada facies de Potter.

En ocasiones, las deformaciones de la oreja no se deben a anomalías de su estructura cartilaginosa, sino a problemas con los músculos (posterior y superior) que la mantienen unida al hueso subyacente. La oreja (hélix) colgantees debida a la ausencia o disfunción del músculo superior, la oreja saliente (de soplillo)se ve cuando es el músculo posterior el afectado, y, por último, la oreja ahuecada (en taza), cuando son anormales ambos músculos.

Boca y región perioral

Malformaciones

La malformación mayor, más frecuente, que afecta a la boca y región perioral es el labio leporino, resultado de un fallo en la proliferación y posterior fusión del tejido embrionario en la zona de unión de las protuberancias nasales, medial y lateral, y la maxilar.

Puede ser parcial o completo y afectar uno o ambos lados (Fig. 6a). La forma más leve puede incluso pasar desapercibida (pequeña indentación del labio superior paralela al philtrum) y la más grave se asocia a fisura palatina (Fig. 6b)(v. más adelante). Es importante recordar que, en los casos de labio leporino bilateral, suele existir un mamelón de tejido rudimentario en la línea media y que si este no existe, es un signo de mal pronóstico, ya que indicaría un desarrollo anormal del cerebro anterior, generalmente presente en la holoprosencefalia.

Figura 6. A. Labio leporino bilateral con fisura palatina (obsérvese el mamelón de tejido que ocupa el hueco de la nariz); B. Paladar ojival.

La macrostomía (boca grande) se produce por la fusión incompleta entre los segmentos maxilares y mandibulares del primer arco branquial. Es una anomalía poco frecuente, pero que frecuentemente se asocia a hipoacusia. En estos casos, las comisuras bucales están inclinadas hacia arriba, extendiéndose más allá de los bordes labiales y es habitual la presencia de fosetas o pedículos a lo largo de la línea imaginaria que une la comisura bucal y el canal auditivo externo homolateral.

La presencia de fosetas en el labio inferior es una rara malformación presente en algunos síndromes genéticos (p.ej.: síndrome de Wan der Woude). Generalmente son bilaterales, situadas en el borde inferior y pueden acompañarse de fístulas ocultas que, a veces, expulsan una sustancia mucoide. Salvo que se produzca esta circunstancia, suelen pasar desapercibidas si no se explora la zona cuidadosamente.

La micrognatia (mandíbula pequeña) puede ser debida a un fallo del crecimiento del hueso maxilar y se observa en numerosos síndromes dismórficos. En su forma más grave, puede comprometer la capacidad de la cavidad oral para contener la lengua y da lugar al llamado complejo Pierre-Robin.

La malformación más frecuente e importante de la cavidad oral es la fisura palatina, debida a un fallo en el cierre medial de ambas prominencias palatinas, que da lugar a una comunicación entre la boca y la cavidad nasal superior y que, en su forma más grave, se asocia a labio leporino (Fig. 6a).

Existen formas intermedias, como la fisura palatina unilateral o la fisura palatina incompleta o posterior, esta última puede pasar inadvertida en su variante más leve (fisura palatina submucosa). La úvula bífida puede considerarse la forma más leve de esta malformación.

El crecimiento excesivo de zonas de la mucosa oral puede dar lugar a frénulas aberrantes entre las encías y los labios.

La microglosia es una lengua de tamaño inferior al normal y puede asociarse a micrognatia o a persistencia de los bordes alveolares secundarios.

En contrapunto, la macroglosia es la presencia de una lengua grande y puede causar dificultades en la respiración del niño y deformidades de las arcadas dentarias. Esta malformación es habitual en pacientes con síndrome de Down y con síndrome de Beckwith-Wiedemann.

La lengua asimétrica o la lengua lobulada son malformaciones muy raras que pueden ser la pista para identificar entidades o anomalías asociadas (hemihipertrofia o hamartoma respectivamente).

Deformaciones

La micrognatia también puede ser una deformación, cuando es secundaria a fuerzas de compresión intraútero sobre la mandíbula el feto. Suele observarse en neonatos nacidos de cara o de nalgas y tiene carácter leve o moderado.

Cuando la presión del feto sobre esta región ha sido asimétrica se produce una hipoplasia mandibular asimétrica. En ambos casos, dada la integridad del potencial de crecimiento del hueso maxilar inferior, la recuperación es rápida y en pocos meses su tamaño será proporcional al resto de las estructuras faciales del niño.

La presencia de una cresta en el mentón (horizontal o en forma de “H”) es un hallazgo poco habitual, que es debido a una función anormal de los músculos subyacentes y suele hacerse más evidente con la edad.

En la cavidad oral, la mayoría de las deformaciones son secundarias a alteraciones de la masticación o de la movilidad de la lengua. Así, la persistencia de un borde alveolar secundario es debida a una inadecuada presión sobre el paladar por parte de la lengua, dando lugar a un paladar muy estrecho y elevado (paladar ojival) (Fig. 6b).

Por último, la presencia de una distorsión del arco dentario también puede ser debida a una excesiva y repetida presión de la lengua sobre uno de los maxilares, como puede ocurrir en pacientes con macroglosia.

Bibliografía recomendada

Los asteriscos reflejan el interés del artículo a juicio del autor.

*** Aase JM. Diagnostic Dysmorphology. New York: Plenum Publishing Corp. 1990.

Libro de referencia para la realización de una buena exploración dismorfológica. Es muy completo y en él se da una orientación diagnóstica ante numerosos hallazgos dismórficos. En él está basado este trabajo.

* American Academy of Pediatrics. The role of the primary care pediatrician in the management of high risk newborn infants. Pediatrics. 1996; 98: 786-788.

Documento-guía de la Academia Americana de Pediatría sobre del papel del Pediatra de cabecera en el cuidado y seguimiento de recién nacidos de alto riesgo, incluyendo los que presentan malformaciones congénitas.

* American Academy of Pediatrics. General principles in the care of children and adolescents with genetic disorders and other chronic health conditions. Pediatrics. 1997; 99: 643-644.

Documento-guía de la Academia Americana de Pediatría sobre los cuidados y seguimiento de niños y adolescentes con problemas genéticos (entre otros), en los que se incluyen los síndromes polimalformativos.

*** Reardon W. Ed. The bedside dysmorphologist: Classic clinical signs in human malformation syndromes and their diagnostic significance. Oxford. Oxford University Press; 2008.

Libro de referencia (de bolsillo) obligado para todo genetista clínico y/o dismorfólogo. El autor se basa en el reconocimiento y descripción de los signos (dismórficos) más relevantes (signos guía), en las distintas regiones anatómicas del organismo como herramienta de ayuda para el clínico, en el diagnóstico diferencial de los síndromes polimalformativos más importantes.

* Hunter AG. Medical Genetics 2. The diagnostic approach to the child with dysmorphic signs. Can Med Assoc J. 2002; 167: 367-372.

Artículo sobre la forma de proceder para llegar al diagnóstico de un niño con malformaciones. Está ilustrado con 2 casos reales, en los que se aplica de forma práctica lo que se ha explicado de forma teórica.

** Jones KL, Jones MC. A clinical approach to the dysmorphic child. En: Rimoin DL, Connor JM, Pyeritz RE, Eds. Emery and Rimoin´s Principles and Practice of Medical Genetics. 5th ed. Vol. I. New York: Churchill Livingstone. 2007; pp. 889-899.

Capítulo sobre la actuación clínica frente al niño dismórfico, con una primera parte dedicada a conceptos embriológicos. Está escrito por 2 expertos y pertenece a un tratado imprescindible en Genética Médica.

*** Jones KL. Smith´s Recognizable Pattern of Human Malformation. 6th ed. Philadelphia: W.B. Saunders. 2006.

Puede considerarse “la Biblia” de la sindromología. Incluye más de 500 síndromes polimalformativos, la mayoría de origen genético, de los que ofrece un resumen de los principales hallazgos clínicos por sistemas, acompañado por fotografías representativas de cada patología. También se incluye un apartado sobre la etiología.

** Pérez-Aytés A. Actitud ante el recién nacido con malformaciones congénitas. En Protocolos diagnósticos y terapéuticos en Pediatría. Tomo 1. Barcelona: Ergon. 2000, pp 19-22.

Se realiza un repaso de los aspectos más relevantes para la obtención de una buena historia clínica, ante un recién nacido con malformaciones congénitas. Termina con una recopilación de los principales términos dismorfológicos.

* Smith DW. An approach to clinical dysmorphology. J Pediatr. 1977; 91: 690-692.

Uno de los trabajos pioneros en Dismorfología, escrito por una de las grandes autoridades mundiales en la materia, en el que se definen las bases conceptuales de la sindromología moderna.

* Ramos FJ. Seguimiento y cuidados del recién nacido con malformaciones. Pediatr Integral. 2010; XIV: 461-468.

Artículo reciente de uno de los autores del presente trabajo, que incluye la exploración del recién nacido dismórfico que servirá de base para la aproximación diagnóstica (diagnóstico diferencial) y seguimiento del paciente. Contiene las definiciones de los conceptos principales en Dismorfología.

Nota: La bibliografía recomendada que se incluye al final de este trabajo y que debe servir principalmente para consultar y ampliar lo que en este trabajo se ha expuesto, no está citada en el texto del artículo, ya que son principalmente libros de consulta o recomendaciones generales publicadas en revistas científicas.

* Modificado de Wilson, 2000.

Temas de FC

J. Lirio Casero, J. García Pérez

Unidad de Pediatría Social. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid

Palabras clave: Síndrome de Down; Diagnóstico prenatal; Trisomía 21; Utilización de los servicios de salud.

Key words: Down syndrome; Prenatal diagnosis; Trisomy 21; Health care utilisation.

Pediatr Integral 2014; XVIII(8): 539-549

Protocolo de seguimiento del síndrome de Down

El SD es la primera causa genética de retraso mental. Aunque su incidencia ha ido disminuyendo progresivamente, su esperanza y calidad de vida han mejorado gracias a los programas específicos de salud.

En nuestro país nacen alrededor de 600 niños con SD cada año. El 95% de los casos son causados por una trisomía 21 (forma no familiar por la no-disyunción de los cromosomas del óvulo o espermatozoide); mientras que, en el 3-4% aparece como resultado de una translocación del cromosoma 21 con otro cromosoma acrocéntrico, generalmente el 14 (siendo ¼ parte de origen familiar) y, en el 1-3% restante debido a mosaicismo. El fenotipo de estos últimos es variable, desde la casi normalidad de rasgos, a formas indistinguibles de las trisomías, en función del porcentaje de células alteradas.

El síndrome de Down (SD) es el defecto congénito cuya frecuencia al nacimiento ha experimentado un descenso más acusado; ya que, ha disminuido a razón de una media de 4 nacidos menos con SD por cada 100.000 nacimientos anualmente, hasta situarse en el 2007 (último año del que se disponen datos en nuestro país), en una incidencia de 8,09 nacidos con SD por cada 100.000/año. El descenso es mucho más intenso en el grupo de madres con más de 34 años, entre las cuales la disminución media anual es de casi 34 (33,6) niños con SD por cada 100.000 nacimientos (Fig. 1). Ello es debido a que existen planes de diagnóstico prenatal específicamente dirigidos a la detección del SD, y a que están especialmente enfocados a los grupos de mayor riesgo, es decir, a las madres de mayor edad. Los motivos del éxito del cribado en madres jóvenes hay que buscarlos en la existencia de buenos indicadores ecográficos, que pueden hacer sospechar el diagnóstico prenatal de SD antes de pasar al empleo de técnicas invasoras⁽¹⁾.

Figura 1. Evolución de nacimientos con SD.

También, la calidad y la esperanza de vida de estos niños han cambiado radicalmente en las dos últimas décadas, alcanzándose mejor estado de salud, mayor grado de autonomía personal e integración en la comunidad. En los Estados Unidos de América, la supervivencia al año de vida de los nacidos entre 1942 a 1952 era inferior al 50%; mientras que, en los nacidos entre 1980 a 1996 llegó al 91%. Paralelamente, la edad media de fallecimiento fue de 25 años en 1983 y de 49 años en 1997⁽²⁾. En Suecia, la mortalidad entre los nacidos en 1970 a 1980 fue del 44,1% en los primeros 10 años, cuando presentaban cardiopatía, frente al 4,5% si no la padecían⁽³⁾.

El mayor conocimiento de los riesgos y problemas asociados al SD permite conocer qué alteraciones pueden aparecer y en qué momentos de la vida del individuo (Tabla I), siendo posible añadir a las recomendaciones generales de control de salud para la población infantil en general, un grupo de actividades preventivas y exploraciones que permitan corregir, aliviar o evitar los problemas de salud de niños con SD.

Criterios diagnósticos

Fenotipo Down

Los rasgos más característicos del SD son los siguientes: hipotonía, cara aplanada, hendiduras palpebrales oblicuas hacia arriba (inclinación mongoloide), epicantus, iris moteado (manchas de Brushfield), puente nasal aplanado, orejas pequeñas, paladar ojival, exceso de piel en nuca, surco palmar transverso único (pliegue simiesco), manos cortas y anchas, hipoplasia de falange media del quinto dedo, separación entre primer y segundo dedo del pie (signo de la sandalia)… En casi todos los casos, existe retraso mental, de grado variable. A pesar de los intentos en diversos estudios, no se ha encontrado una correlación fenotipo/genotipo.

Confirmación mediante estudios genéticos

La confirmación se realiza mediante estudios genéticos: cariotipo o técnicas de hibridación in situ (HIS) ya sea prenatal (amniocentesis/biopsia de corion) o postnatalmente. El estudio HIS permite hacer un diagnóstico de urgencia, pudiendo obtener el resultado en unas pocas horas⁽⁴⁾.

Información a los padres

Constituye la primera actividad preventiva en estos niños. Aunque el problema suele detectarse en la etapa neonatal, cualquier pediatra puede verse en la necesidad de dar la noticia del diagnóstico y, en todo caso, conviene revisar la información recibida previamente. La forma de plantear una noticia inesperada que desestructura el presente de la familia y cambia sus perspectivas de futuro, puede determinar la actitud de los padres. Es recomendable informar conjuntamente a ambos progenitores, mientras sujetan al niño entre sus brazos, de forma clara y comprensible, dosificando el exceso de información, lo antes posible y en un ambiente tranquilo que facilite la intimidad⁽⁵⁾. Tras esa primera conversación, puede ser útil que los padres acudan a una Fundación o Asociación de Síndrome de Down, donde otros padres en su misma situación podrán hablarles de forma más directa, y convocarles para otra reunión informativa posterior. Algunas familias tardan en aceptar la noticia, debemos ofrecerles el apoyo de los Servicios Sociales (ayudas económicas, recursos administrativos…) y ayuda psicológica. El consejo genético conviene que sea realizado por un especialista en el tema.

Justificación de las intervenciones preventivas

El médico de Atención Primaria puede desarrollar toda la actividad preventiva de los niños con SD para lo que es fundamental conocer los problemas de salud asociados.

Desarrollo psicomotor, incluido el lenguaje

La función cognitiva varía ampliamente de un niño a otro y no se puede predecir al nacimiento. Tampoco existe relación entre el fenotipo concreto de un niño con SD y el nivel de función cognitiva. El cociente intelectual va de rango bajo a retraso moderado o profundo, siendo este último raro, tal como puede observarse en la figura 2, según datos extraídos de la Base de Datos Estatal de Personas con Discapacidad (IMSERSO), en España, en enero del 2001.

Figura 2. Distribución de las personas con síndrome de Down según el grado de retraso mental.

En general, los bebés con SD se desarrollan y progresan de modo muy parecido a como lo hacen los demás niños en la mayoría de las áreas de desarrollo, aunque lo hacen a una velocidad más lenta⁽⁶⁾. En realidad, su desarrollo avanza más deprisa en unas áreas (el desarrollo social es uno de sus puntos fuertes); mientras que, el progreso motor y el aprendizaje del lenguaje se retrasan más (Tabla II). En lo que respecta a la comunicación, funcionan bien en la utilización de gestos para comunicarse, pero muestran mayor dificultad para el habla; de modo que, entienden más de lo que pueden decir. Respecto a la cognición, tienen mayor capacidad de procesamiento y recuerdo de la información visual, que de la información verbal.

Diversos estudios con casos y controles han observado que los programas de intervención temprana mejoran el desarrollo global, los trastornos del comportamiento alimentario, el lenguaje, la integración social y la adaptación entre padres e hijos⁽⁷⁾. También pueden mejorar el pronóstico académico de estos niños. Los programas de intervención temprana conviene que sean atendidos por profesionales con experiencia, habitualmente las asociaciones o fundaciones para personas con SD ofrecen este servicio con personal y recursos adecuados.

Desarrollo físico (póndero-estatural)

El desarrollo físico es más lento que los grupos poblacionales por edad y sexo de niños no afectados de SD. Por ello, las medidas póndero-estaturales deben ser referidas a estándares específicos para estos niños. Las primeras publicadas y de uso extendido son las tablas de Cronk. Recientemente, se ha publicado la actualización de tablas de crecimiento de niños españoles con síndrome de Down⁽⁸⁾. Se pueden consultar otras tablas de crecimiento editadas en Internet: www.growthcharts.com y en www.growthcharts.com/charts/DS/hccharts.htm. También se ha observado, que estos niños tardan un mes en recuperar el peso del nacimiento, probablemente por todas las dificultades que plantean con su alimentación durante los primeros días de vida.

El crecimiento más lento no es atribuible, de forma generalizada, a déficit de hormona de crecimiento (GH) y, actualmente, se especula sobre el papel del IGF-1. Si observamos una disminución del crecimiento en referencia a las tablas estándares del SD, debemos investigar causas como: cardiopatía congénita, hipotiroidismo, enfermedad celíaca, déficit de hormona del crecimiento o ausencia de soporte nutricional, entre otras.

El estirón puberal es menos vigoroso que en la población general y suele ocurrir antes. También la prevalencia de obesidad en este grupo es mayor que en la población general, y debe ser considerada un problema de salud, en el que deben involucrarse médicos, enfermeras, miembros de la familia e individuos con SD. Se sugiere que la intervención debe combinar una dieta equilibrada, sin restricción energética y aumento de la actividad física.

Alteraciones de la función tiroidea

Sabemos que las alteraciones más frecuentes en la función tiroidea en niños con SD están incrementadas significativamente en todas las edades, aproximadamente el 45% de las personas con SD presentan disfunción de la glándula tiroidea, la mayor incidencia corresponde a elevaciones aisladas de la TSH (20-60%).

Los casos de hipotiroidismo adquirido a partir de la segunda década de la vida representan el 12-17% de los casos en pacientes con SD, de los que el 33% son de causa autoinmune, en cambio los casos de hipotiroidismo primario persistente, se observan solo en el 0,7% de los nacidos con SD, por lo que podemos decir que la disfunción tiroidea se incrementa con la edad, particularmente por encima de los 15 años.

La prevalencia de anticuerpos antitiroideos aumenta por encima de los 8 años de vida y, en ocasiones, antecede al estado hipotiroideo en 12 a 18 meses. En el 35% de los adolescentes con anticuerpos antitiroideos y estado de hipotiroidismo subclínico (elevación aislada de TSH con T4 normal), se desarrollará un hipotiroidismo franco.

Gibson et al.⁽⁹⁾ hicieron el seguimiento de una cohorte de 103 niños con SD de 6 a 13 años de edad, y control a la edad de 10 a 20 años. Según estos autores, la probabilidad de presentar hipotiroidismo y precisar levotiroxina antes de los diez años de vida fue del 2%, si presentaban anticuerpos antitiroideos positivos en la segunda década de la vida, se elevaba esta probabilidad al 28% y llegaba al 34%, cuando se asociaba aumento aislado de la TSH. A la luz de estos resultados, los autores proponían el cribado anual de TSH solo cuando los resultados iniciales estén alterados (elevación aislada de TSH) y cada cinco años si la TSH es normal y no aparecen signos clínicos de sospecha de hipotiroidismo. En la adolescencia es conveniente, además, determinar la presencia de anticuerpos antitiroideos.

Dadas las limitaciones de este estudio (pequeño tamaño muestral, pérdida de pacientes), a falta de más pruebas, el grupo PrevInfad/PAPPS Infancia y Adolescencia⁽¹⁰⁾ aconseja el cribado sistemático de hipotiroidismo mediante la determinación de TSH en los controles habituales de salud. En casos de elevaciones aisladas de TSH, se aconseja control anual para confirmar un estado de hipotiroidismo franco, añadiéndose en la evaluación la determinación de rT3. En los controles de salud de la edad escolar, se determinarán los anticuerpos antitiroideos si se detecta aumento de la TSH. Por otra parte, no existe evidencia sobre el beneficio del tratamiento hormonal sustitutivo en elevaciones aisladas de la TSH⁽¹¹⁾.

Problemas cardíacos

La frecuencia de cardiopatías congénitas es mayor en estos niños que en la población general. Cerca de la mitad de los sujetos con SD padecen algún tipo de cardiopatía susceptible de control por un cardiólogo pediátrico y/o de cirugía correctora (Tabla III).

Un examen clínico normal no excluye la presencia de cardiopatía. En la etapa neonatal, la mitad de los niños con cardiopatía no presenta síntomas y quedan sin diagnosticar, y a las 6 semanas, un tercio de los casos pueden seguir sin diagnóstico.

La ecografía cardíaca es la prueba diagnóstica más adecuada para detectar las anomalías del corazón y debe realizarse en todo niño con SD, siempre en la etapa neonatal, en niños mayores a los que nunca se haya realizado exploración (aunque no muestren signos de cardiopatía) y en la etapa de adolescente o adulto joven⁽¹²⁾, ya que en estos, es frecuente la presencia de enfermedades cardíacas no congénitas, tales como: prolapso de válvula mitral (46%), en menor proporción prolapso de la válvula tricúspide, regurgitación aórtica, disfunción valvular y aumento del septo membranoso.

La mortalidad para cada tipo de malformación cardíaca es similar a la de niños sin SD, excepto en presencia de defecto atrioventricular completo, asociado a hipertensión pulmonar (13% vs 5%).

Trastornos odontológicos

Cabe destacar las siguientes características⁽¹³⁾ en los pacientes con SD:

• Notable retraso en la erupción dentaria, tanto temporal como permanente. Erupción irregular de dientes, hipodontias (presente en el 60% de los niños), anodontias y agenesias en la dentición (frecuencia 4-5 veces mayor que en la población general) y dientes supernumerarios en el 6%. Aparición de manchas blanquecinas de hipocalcificación en el 18% de casos.

• Grave y acusado compromiso periodontal, que afecta sobre todo al sector anteroinferior. La severidad de la enfermedad periodontal aumenta con la edad, pudiendo afectar al 39% de la población adulta. En la población pediátrica con SD, se encuentra inflamación gingival hasta en un 67% de casos. La causa puede atribuirse a mala higiene bucal y alimentación inadecuada, junto a factores locales como: maloclusión, bruxismo y malposición dentaria.

• Alta tendencia a maloclusiones dentarias, debido en parte a la macroglosia y la hipoplasia del maxilar. La más frecuente es la mordida cruzada (78%) y la mordida abierta.

• Menor incidencia de caries, relacionada con el retraso de la erupción dentaria y la función tamponante de la saliva, entre otros.

• El bruxismo se observa hasta en el 70% de los niños, afectando a las superficies triturantes de los dientes.

Por todo ello, deben revisarse e indicarse todas las medidas de higiene bucodental tendentes a mejorar la técnica del cepillado, uso de pastas dentífricas fluoradas, enjuague con colutorios con flúor, utilización de la seda dental, control de la dieta y de hábitos perniciosos (chupete, biberón de noche) en el domicilio, y control de la placa bacteriana, junto a los sellados de fisuras. En los casos en los que sea preciso, debe instaurarse el tratamiento con ortodoncia a pesar de las dificultades debidas a la gravedad de las maloclusiones y a la deficiente colaboración de estos muchachos para el mantenimiento de la aparatología.

Enfermedad celíaca

La enfermedad celíaca (EC), como ocurre con otras patologías autoinmunes, es más frecuente que en la población general (4 al 7%), habitualmente de forma silente, asintomática o atípica, pasando desapercibida en niños con SD.

Por esta razón, en ausencia de síntomas sugestivos de EC, se recomienda el cribado sistemático mediante la determinación de marcadores serológicos a los 2-3 años de edad, siempre que haya estado tomando alimentación que contenga gluten, al menos durante un año. La determinación inicial será de anticuerpos antitransglutaminasa (ATGt-IgA) o ATGt tipo IgG, en los casos en que se asocia con déficit de inmunoglobulina tipo A (IgA).

Un resultado inicial negativo de los test serológicos de EC no excluye la posibilidad de que desarrolle la enfermedad a lo largo de la vida. La estrategia, para algunos autores, sería repetir los marcadores celíacos a los 6-7 años, o bien determinar la presencia de marcadores genéticos HLA DQ2 o DQ8, y si son positivos, continuar con los controles serológicos cada 2-3 años. No obstante, según un estudio que analizaba el coste-eficacia del cribado en niños con SD, no parece adecuado insistir en aquellos niños con un primer test negativo y sin ninguna sintomatología⁽¹⁴⁾.

Trastornos de la audición

La prevalencia de hipoacusia es elevada, a veces manifestada en forma de conductas desajustadas pseudopsiquiátricas. Algunos estudios demuestran, en niños con SD con edades comprendidas entre 2 meses a 3 años de edad, que el 34% presentan normoaudición, el 28% tiene sordera unilateral y un 38% padecen sordera bilateral. Solo el 4% de los niños presentó sordera neurosensorial y la mayoría de ellos presentaba hipoacusia conductiva⁽¹⁵⁾.

La correlación entre la audición, los problemas de adquisición y elaboración del lenguaje en niños con SD, obliga a manejar este problema de forma enérgica, especialmente en lo relativo a la hipoacusia de conducción secundaria a: otitis media serosa, colesteatoma, estenosis del conducto auditivo externo o impactaciones de cerumen en dicho conducto.

Los actuales protocolos proponen realizar cribado universal de hipoacusia sensorial en el primer semestre de vida (potenciales auditivos automatizados, test de otoemisiones acústicas, o bien evaluación de potenciales evocados auditivos del tronco cerebral (PET)). Después de los 6 meses, el cribado se realizará con pruebas de valoración basadas en reflejos conductuales audiológicos, impedanciometría o prueba de otoemisiones acústicas (OEA), dependiendo de la edad, nivel intelectual y estado de la audición.

Inestabilidad atlantoaxoidea

La inestabilidad atlantoaxoidea o subluxación atlantoaxoidea, definida por la existencia de un espacio de 5 mm o más entre el atlas y la apófisis odontoides del axis, está presente en el 10-20% de los menores de 21 años con SD, y es debida a la laxitud ligamentosa. Aunque la mayoría carece de síntomas, las formas sintomáticas pueden alcanzar el 1-2% de todos los niños con SD.

El diagnóstico se realiza mediante radiografía lateral de la columna cervical, en posición de flexión, neutra y en extensión, obtenida entre los tres y cinco años de edad.

Todos los niños con espacios superiores a 5 mm deben ser examinados en busca de síntomas de compresión medular (cansancio precoz, marcha anormal, parestesias en miembros, pérdida de fuerza, dolor o contracturas cervicales de repetición), estando indicada la realización de una resonancia magnética del área antes de decidir la restricción de la actividad deportiva o cualquier procedimiento que precise anestesia (maniobras que precisen de la hiperextensión del cuello).

La indicación de cribado en fase asintomática y, por ello, la incorporación de la técnica diagnóstica en las recomendaciones de actividades preventivas, es controvertida. Mientras que, el Medical Advisory Committee of the Special Olympics recomienda la realización de la radiografía previa a la participación en los Juegos Olímpicos desde 1983, el Committee on Sports Medicine and Fitness de la AAP indica que, no hay evidencia científica que permita concluir, que las radiografías laterales de columna cervical tengan en los pacientes con SD un valor detector del riesgo de desarrollar lesión del cordón espinal y consideran de mayor utilidad el seguimiento clínico para el reconocimiento de los pacientes con síntomas de compresión medular⁽¹⁶⁾. Algunos autores de gran prestigio como Pueschel, resaltan que la inestabilidad atlantoaxial asintomática es una alteración, tan grave, como para justificar el trabajo y el gasto del cribado mediante radiología lateral⁽¹⁷⁾.

En nuestro servicio, preconizamos realizar cribado universal a los 3 años de edad y seguimiento clínico en todas las revisiones. Para evitar la irradiación innecesaria, solo realizamos radiografía cervical dinámica pasados los 3 años cuando no tengan realizada la prueba previamente o antes de aquellos procesos quirúrgicos o anestésicos que precisen de la manipulación del cuello. Algunos protocolos repiten el cribado a los 6 años, nunca después de los 10, ya que no se ha demostrado su utilidad después de esa edad, en ausencia de signos o síntomas relacionados⁽¹⁸⁾.

Inmunizaciones

Las vacunas recomendadas en la población con SD son las establecidas en los calendarios de vacunación para la población. Dada la “inmunosupresión relativa” de estos niños (déficit de subclases IgG2 e IgG4), las malformaciones anatómicas y la comorbilidad con cardiopatías y enfermedad respiratoria crónica, se recomienda vacunación antigripal anual, junto con otras vacunas como: varicela y neumocócica (tipo conjugada en menores de 5 años + vacuna polisacárida 23 valente, en mayores de 36 meses).

Otros problemas médicos

Los pacientes con SD pueden tener además otros problemas, algunos de ellos son observables mediante la aplicación del cribado recomendado en la población infantil en general, por ejemplo la criptorquidia; mientras que, en otros no existe evidencia científica de que necesiten intervenciones preventivas, pero que deben ser conocidos para diagnosticarlos en fases tempranas y permitir intervenciones precoces (Tabla IV).

Guía de actividades preventivas por grupos de edad, en niños con síndrome de Down

Teniendo en cuenta todas las patologías que se pueden asociar al síndrome, se han desarrollado una serie de guías de atención de la salud, en niños con SD. Entre ellas destaca la editada en 1999 por la Down Syndrome Quarterly⁽¹⁹⁾ o la Medical Care and Monitoring for the Adolescent with Down Syndrome⁽²⁰⁾. Respecto al control de salud en adultos con síndrome Down, cabe destacar Health Care Management of Adults with Down Syndrome.

En nuestro servicio, recomendamos una serie de actividades que quedan reflejadas en la Tabla V:

• Iniciar programas de intervención temprana del desarrollo psicomotor, lenguaje y conducta alimentaria. Valorar el desarrollo psicomotor con especial referencia al área del lenguaje.

• Controlar el crecimiento físico con tablas estándar para niños con SD (preferiblemente de población autóctona), en cada visita (semestrales durante los 2 primeros años, anuales entre los 2 y 6 años, bianuales a partir de esa edad).

• Determinar en todas las visitas la TSH (al nacer se incluiría dentro del cribado de metabolopatías universal a los recién nacidos). En caso de disfunción tiroidea compensada (elevación aislada de TSH), repetir cada seis meses TSH, T4 y rT3 hasta que se normalice la función o se diagnostique de hipotiroidismo franco. En la edad escolar, determinar anticuerpos antitiroideos al menos en una ocasión (entre los 9 a 12 años).

• En la etapa neonatal, debe realizarse una ecografía cardíaca a los niños con SD. En niños mayores en los que nunca se haya realizado exploración y no muestren signos de cardiopatía, además de la exploración clínica, es recomendable realizarla también. En la etapa de adolescente y adulto joven, se repetirá ecografía cardíaca para descartar la disfunción de alguna de las válvulas del corazón.

• Realizar control, limpieza de la placa bacteriana y sellado de fisuras, a partir de los seis años y cada 6-12 meses por un odontólogo. A partir de los 8 años, debe realizarse estudio de maloclusión dentaria al menos bienalmente.

• En ausencia de clínica sugestiva de enfermedad celíaca, se determinarán a los 2-4 años los anticuerpos antitransglutaminasa (ATGtIgA) junto con cuantificación de IgA. Después de esa edad, repetir periódicamente la determinación de ATGtIgA cada 2-3 años o, al menos, hacer seguimiento clínico.

• Realizar cribado de hipoacusia en los primeros seis meses de vida, mediante test de otoemisiones acústicas, evaluación de potenciales evocados auditivos del tronco cerebral o de potenciales auditivos automatizados. Realizar cribado de hipoacusia con pruebas basadas en reflejos auditivos conductuales, impedanciometría u otoemisiones acústicas, cada año hasta los 6 años y después cada dos años.

• Realizar exploración oftalmológica al nacer, 6 y 12 meses y al menos cada 2 años.

• Realizar radiografía lateral cervical en posición neutra, flexión y extensión, entre los 3 y 5 años de edad.

• Inmunizar a los niños con SD, según el calendario vacunal vigente en cada comunidad autónoma. Inmunizar frente a neumococo, varicela y gripe, según pautas vacunales recomendadas para grupos de riesgo.

Bibliografía

Los asteriscos reflejan el interés del artículo a juicio del autor.

1. Bermejo E, Cuevas L, Mendioroz J, Martínez-Frías ML Vigilancia epidemiológica de anomalías congénitas en España en los últimos 24 años. Rev. de Dismorfología y Epidemiología. 2004; Serie V(3): 68-81.

2. Yang Q, Rasmussen SA, Friedman JM. Mortality associated with Down’s syndrome in the USA from 1983 to 1997: a population-based study. Lancet. 2002; 359 (9311): 1019-25.

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4.*** Pueschel SM, Anneren G, Durlach R, Flores J, Sustrova M, Verman IC. Guidelines for optimal medical care of persons with Down syndrome. International League of Societies for persons with mental handicap (ILSMH). Acta Paediatr. 1995; 84 (7): 823-7.

5.*** VV. AA. Programa Español de Salud para personas con Síndrome de Down. Ed. FEISD (Federación Española del Síndrome de Down) Madrid 2011; 89 Págs. [disponible en Internet http://www.sindromedown.net/adjuntos/cPublicaciones/90L_downsalud.pdf con acceso 27-04-2014].

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7. Hines S, Bennett F. Effectiveness of early intervention for children with Down syndrome. Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 1996; 2: 96-101.

8. Pastor X, Quintó L, Corretger M, Gassió R, Hernández M, Serés A. Tablas de crecimiento actualizadas de los niños españoles con síndrome de Down. Rev Med Intern síndrome de Down. 2004; 8 (3): 34-36

9. Gibson PA, Newton RW, Selby K, Price DA, Leyland K, Addison GM. Longitudinal study of thyroid function in Down’s syndrome in the first two decades. Arch Dis Child 2005; 90: 574-8.

10.*** Soriano J. Actividades Preventivas en síndrome de Down. Ed. PrevInfad (AEPap)/PAPPS Infancia y adolescencia. Madrid 2007: 19 Págs. [disponible en Internet https://www.aepap.org/previnfad/pdfs/previnfad_down.pdf con acceso 27-04-2014].

11. Tirosh E, Taub Y, Scher A, Jaffe M, Hochberg Z. Short-term efficacy of thyroid hormone supplementation for patients with Down syndrome and low-bordeline thyroid function. Am J Ment Retard. 1989; 93 (6): 652-6.

12. Geggel R, O`Brien J, Feingold M. Development of valve dysfunction in adolescents and young adults with Down syndrome and no known congenital heart disease. J Pediatr. 1993; 122: 821-3.

13. Pipa A, Álvarez J, Ruiz J. Síndrome de Down: alteraciones estomatológicas. Aspectos preventivos. Rev Esp Pediatr. 1999; 55 (4): 353-60.

14. Swigonski N, Kuhlenschmidt H, Bull M, Corkins M, Downs S. Screening for celiac disease in asymptomatic children with Down syndrome: Cost-effectiveness of preventing lymphoma. Pediatrics. 2006; 118: 594-02.

15. Shott SR, Joseph A, Heithaus D. Hearing loss in children with Down syndrome. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2001; 61 (3): 199-205.

16. Committee on Sports Medicine and Fitness. AAP. Atlantoaxial instability in Down syndrome: Subject review (RE9528). Pediatrics. 1995; 96 (1): 151-4.

17. Pueschel SM. Should children with Down syndrome be screened for atlantoaxial instability? Arch Pediatr Adolesc Med. 1998; 152 (2): 123-5.

18. Brockmeyer D. Down syndrome and craniovertebral instability: Topic review and treatment recommendations. Pediatr Neurosurg. 1999; 31 (2): 71-7.

19. Cohen W. Health care guidelines for individuals with Down syndrome: 1999 revision. Down Syndrome Quarterly. 1999; 4 (3).

20. Roizen NJ. Medical care and monitoring for the adolescent with Down syndrome. Adolesc Med. 2002; 13 (2): 345-58, vii.

Bibliografía recomendada

- Pueschel SM, Anneren G, Durlach R, Flores J, Sustrova M, Verman IC. Guidelines for optimal medical care of persons with Down syndrome. International League of Societies for persons with mental handicap (ILSMH). Acta Paediatr. 1995; 84 (7): 823-7.

Una de las guías clásicas de cuidados médicos para personas con SD, la mayor parte de sus consejos todavía siguen vigentes. Por otra parte, su primer autor es una de las referencias, en cuanto a publicaciones relacionadas con SD.

- VV. AA. Programa Español de Salud para personas con Síndrome de Down. Ed. FEISD (Federación Española del Síndrome de Down) Madrid 2011; 89 Págs. [disponible en Internet http://www.sindromedown.net/adjuntos/cPublicaciones/90L_downsalud.pdf con acceso 27-04-2014].

Una revisión en español muy actualizada (la última revisión es del 2011) y ampliada. Da una visión pormenorizada del SD válida, tanto para profesionales como para familiares y tiene la ventaja de poder ser consultada por internet.

- Soriano J. Actividades Preventivas en síndrome de Down. Ed. PrevInfad (AEPap)/PAPPS Infancia y adolescencia. Madrid 2007: 19 Págs. [disponible en Internet https://www.aepap.org/previnfad/pdfs/previnfad_down.pdf con acceso 27-04-2014].

Protocolo de la AEPap para el seguimiento del síndrome de Down. Incluye valoración de los diferentes estudios en función de la evidencia científica.

Temas de FC

D. González-Lamuño Leguina

Profesor Titular de Pediatría. Universidad de Cantabria. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario M. Valdecilla. Instituto de Investigación Valdecilla (IDIVAL), Santander, Cantabria

Palabras clave: Enfermedades raras; Enfermedades de baja prevalencia; Enfermedades genéticas; Atención integral.

Key words: Rare Diseases; Diseases of lower prevalence; Genetic diseases; Comprehensive care.

Pediatr Integral 2014; XVIII(8): 550-563

Una visión general sobre las enfermedades raras

Introducción

El pediatra debe considerarse como un elemento clave en la transmisión de la información útil para los pacientes y sus familias, tanto en la adecuada interpretación de las pruebas diagnósticas que permiten acceder a nuevas opciones de tratamiento, como en las oportunidades derivadas de las políticas de atención a los pacientes con ER.

El enorme reto y complejidad que puede suponer la atención pediátrica, tanto de un niño con una enfermedad rara (ER) como de su familia, pone de manifiesto la necesidad de una adecuada formación continuada en aspectos tan dispares como son la nueva genética y los recursos sociosanitarios y/o educativos para niños con determinadas ER. Las potentes técnicas de estudio del genoma completo utilizadas para el diagnóstico de pacientes con ER, permiten detectar alteraciones en muchas regiones genómicas, descritas y no descritas, que ayudan tanto a la identificación de nuevos síndromes como a interpretar algunos aspectos moleculares de muchas enfermedades complejas. Una adecuada utilización de esta información, ya disponible en el ámbito clínico, puede dar la oportunidad de investigar diferentes aspectos de una enfermedad rara sin tener que realizar estudios complejos alejados de las necesidades asistenciales de los pacientes⁽¹⁾.

Por otro lado, el impacto de por vida que conllevan muchas ER, obliga a un seguimiento continuado del niño, centrado tanto en los aspectos evolutivos del mismo como en la adaptación de la familia al problema. Además de la dura realidad a la que se enfrentan, los padres frecuentemente deben tomar decisiones inmediatas sobre el tratamiento médico o quirúrgico de su hijo, o enfrentarse a una condición letal o incapacitante que les “roba” sus expectativas. Solo una adecuada atención a cada uno de los múltiples problemas a los que se enfrentan estos niños y sus familias, ayuda a minimizar el potencial hándicap asociado a las ER. A pesar de la indudable complejidad que conlleva la profundización en este campo, el pediatra debe introducirse en el conocimiento de estas enfermedades, con la finalidad de fundamentar su implicación en el diagnóstico y seguimiento de los pacientes. Su abstención ante esta responsabilidad, repercutiría negativamente en la atención a estos enfermos, que deberá compartir con los especialistas correspondientes⁽²⁾.

Definición

Desde el punto de vista clínico, las ER se caracterizan por comprometer la calidad de vida de los afectos, causando una grave discapacidad intelectual o física. Asimismo, es frecuente que estas enfermedades tengan un carácter progresivo y condicionen una mortalidad precoz. En determinadas ER que causan un deterioro progresivo e inexorable, un diagnóstico puede, además, suponer virtualmente una sentencia de muerte precoz.

Cuando calificamos una enfermedad como rara, estamos aludiendo a una enfermedad o trastorno de escasa frecuencia (una enfermedad es rara, o poco común, cuando afecta a menos de cinco de cada 10.000 personas), pero también a la presencia de una patología que supone, además, un desafío sociosanitario por la complejidad de su manejo y las necesidades de los pacientes. Para cerca del 50 por ciento de los afectados, incluso en nuestro país, el diagnóstico de una enfermedad rara implica un riesgo vital o discapacitante significativo⁽³⁾.

Si bien cada ER afecta a menos de 20.000 pacientes en España, el conjunto de población afectado por todas estas patologías, también llamadas huérfanas, supera los tres millones de españoles. Según los datos de la Dirección General de Sanidad y Protección de los Consumidores de la Comisión Europea, estas enfermedades afectan hasta un seis por ciento de la población total de la Unión Europea, en algún momento de la vida. Es decir, alrededor de quince millones de personas en la Unión Europea (en la Europa de los 27) están o se verán afectadas por una ER⁽³⁾.

Un elevado porcentaje de las denominadas enfermedades raras tienen un origen genético; de ahí, la gran importancia que tiene para este conjunto de enfermedades la disciplina genética en todas sus vertientes diagnósticas, terapéuticas o de investigación. Con el apoyo de otros especialistas, desde la perspectiva de la genética clínica es posible realizar una adecuada aproximación no solo en la fase diagnóstica sino también en la fase de seguimiento, ya que la aproximación desde la genética favorece un adecuado manejo clínico al entender mecanismos moleculares fundamentales en la fisiopatología de estas enfermedades⁽²⁾.

El adecuado conocimiento y abordaje de los pacientes afectados por todas las enfermedades raras no puede generalizarse, ya que cada una de ellas tiene su propia idiosincrasia derivada de las opciones diagnósticas, terapéuticas y pronósticas, pero en general puede asimilarse al clásico método clínico o a la aproximación sistemática que se hace desde la genética clínica (Fig. 1).

Figura 1. Método clínico aplicable al diagnóstico y tratamiento de las Enfermedades Raras.

Muchas de las necesidades que manifiestan los pacientes y sus familias se establecen, tanto a partir del diagnóstico y asesoramiento genético como de la investigación de las bases moleculares y celulares, que explican los mecanismos de producción y fisiopatología de estas enfermedades. Esta aproximación es la que permite abrir un campo de posibilidades para definir dianas moleculares que sean la base de nuevas terapias⁽⁴⁾.

Existe sin embargo, un déficit importante en el conocimiento médico y científico, no solo de la historia natural de muchas de las ER, sino también de sus mecanismos biológicos, genéticos y moleculares, aspecto relevante a considerar, ya que cuando se produce un progreso, suele estar referido básicamente a la identificación de los genes que permiten el diagnóstico o una aproximación terapéutica basada en aspectos genéticos o dianas moleculares⁽²⁾.

Sobre las enfermedades raras

¿Cuántas enfermedades raras existen?

Existen miles de enfermedades raras. Hasta la fecha, se han identificado de siete a ocho mil enfermedades raras y se describen regularmente nuevas enfermedades en la literatura científica.

El número de enfermedades raras depende del grado de especificidad usado al clasificar los diferentes trastornos. Hasta ahora, en el campo de la medicina, se define enfermedad como una alteración del estado de salud, que se presenta con un patrón único de síntomas y con un solo tratamiento. Considerar un patrón como único depende por completo del nivel de definición de nuestros análisis. Cuanto más preciso sea nuestro análisis, mayor número de matices apreciamos. Esta complejidad se refleja en las diferentes clasificaciones que proporciona Orphanet. De las cinco nuevas patologías o ER descritas cada semana, el 80 por ciento tiene un origen genético, el 20 por ciento restante se debe a causas infecciosas (bacterianas o virales), alérgicas, degenerativas, proliferativas o autoinmunes⁽⁵⁾.

Si bien casi todas las enfermedades genéticas son ER, no todas las enfermedades raras son enfermedades genéticas.

Aunque la mayoría son genéticas y están presentes al nacimiento, no se manifiestan hasta edades posteriores. Las ER afectan a cualquier persona y pueden manifestarse a cualquier edad. Así pues, las ER se presentan desde el nacimiento o en la infancia, como por ejemplo: la amiotrofia espinal infantil, la neurofibromatosis, la osteogénesis imperfecta, las enfermedades lisosomales, la acondroplasia y el síndrome de Rett. Ya en la madurez, se manifiestan enfermedades genéticas, como: la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, la esclerosis lateral amiotrófica, el sarcoma de Kaposi y el cáncer de tiroides, entre otras⁽⁵⁾. No existen clasificaciones validadas para las Enfermedades Raras. Algunas clasificaciones como la que se presenta, permiten tener una visión de conjunto, ordenándolas de forma jerárquica según las dolencias y afecciones que provocan (Tabla I).

¿Cuántas personas están afectadas por ER en España?

Del 6 al 8 por ciento de la población mundial, más o menos, estaría afectada por estas enfermedades.

Es decir, más de tres millones de españoles y veintisiete millones de europeos tienen una ER más o menos manifiesta clínicamente⁽³⁾.

No existen registros completos de estas enfermedades, únicamente desde algunas sociedades científicas o a partir de determinados registros de tratamientos podemos conocer el número exacto de afectados. Además, para cada ER el número de personas afectada es significativamente diferente y tratándose de enfermedades genéticas, la variabilidad entre unas regiones y otras puede ser muy grande. De una cincuentena de ER estarían afectados algunos millares de personas en España; unas quinientas ER afectan a unos centenares de personas; y algunos millares de estas patologías solo se presentan en decenas de personas. Como ejemplo de la gran variabilidad, podemos enunciar diferentes ER y estimar grosso modo el número de afectados que existen en España:

• Unas 10.000 personas afectadas por diversos tipos de anemia (talasemia, células falciformes).

• Unas 8.000 personas afectadas por los diversos tipos de ataxias de la infancia, juventud y madurez.

• Unas 6.000 afectadas de esclerosis lateral amiotrófica.

• De 4.000 a 5.000 enfermos afectados de fibrosis quística.

• 5.000 casos de esclerodermia.

• Unos 3.000 enfermos afectados de miopatía de Duchenne.

• 2.500 casos de síndrome de Guilles de la Tourette.

• 2.000 casos de osteogénesis imperfecta.

• 1.000 casos de patologías mitocondriales.

• De 250 a 300 afectados por leucodistrofias.

• 200 casos de la enfermedad de Wilson.

• 100 casos de enfermedad de Pompe.

• 150 casos de anemia de Fanconi.

• 80 casos del síndrome de Apert.

• 6 casos del síndrome de Joubert.

¿Cómo se manifiestan las ER?

Las ER presentan una amplia diversidad de alteraciones y síntomas que varían no solo de una patología a otra, sino también de un paciente a otro y a lo largo de la vida. Dos personas pueden sufrir la misma enfermedad con diferente grado de afectación y de evolución⁽³⁾.

Sin embargo, los afectados refieren problemas comunes; de tal modo que, hasta dos terceras partes de los afectados por ER tienen problemas graves e invalidantes caracterizados por:

• Una aparición precoz, dos de cada tres surgen antes de los dos años.

• Muchas de ellas se manifiestan con malformaciones congénitas o trastornos presentes al nacimiento. Estas malformaciones, en general, son de origen multifactorial pero pueden ser muy discapacitantes.

• Son frecuentes los dolores crónicos, que están presentes en uno de cada cinco enfermos, y complicaciones ante las enfermedades intercurrentes propias de la infancia, como son las crisis de dificultad respiratoria, diarreas, etc. Esta situación genera múltiples ingresos hospitalarios.

• Los niños con ER presentan problemas en el desarrollo, manifestado como déficit motor, sensorial o intelectual en la mitad de los casos. Este retraso origina algún tipo de discapacidad y graves problemas en lo que respecta a la posibilidad de llevar una vida autónoma en uno de cada tres casos.

• En casi la mitad de los pacientes, el pronóstico vital está en juego. A las ER se les puede atribuir el 35 por ciento de las muertes ocurridas antes de haber alcanzado el primer año de vida; el 10 por ciento de las producidas entre el primer y quinto año de edad; y el 12 por ciento de las cuantificadas entre los cinco y quince años⁽¹⁾.

• En general, hay que pensar en ellas cuando los síntomas o “asociación de síntomas” no son típicos de ninguna otra enfermedad o existe una asociación inexplicada de síntomas.

¿Cuáles son los principales problemas de los afectados?

• La falta de información sobre la enfermedad, que conduce a un peregrinaje doloroso para las familias. En muchos casos, tardan años en encontrar un diagnóstico correcto. Con frecuencia, también se producen retrasos inaceptables y de alto riesgo en el tratamiento.

• La ausencia de centros de referencia, especialistas, medicamentos y protocolos, que acentúan el aislamiento y la incertidumbre tras el diagnóstico.

• El empobrecimiento de las familias, causado por los desmesurados gastos, no cubiertos por el Sistema Nacional de Salud, que deben soportar.

• La descoordinación entre profesionales de la salud y la falta de experiencia en ER, tanto de los médicos de Atención Primaria como de especializada. Todo esto dificulta la estrategia terapéutica.

• Las dificultades en el acceso a medicamentos huérfanos y/o tratamientos.

• El impacto social y psicológico en las familias, además del escaso apoyo escolar y laboral para su integración.

• Los pacientes con ER reclaman una aproximación empática a sus muchas y trascendentes preocupaciones. Una reivindicación constante es la de la necesidad de comunicación entre enfermos y profesionales, no solo aprender a hablar con ellos sino también aprender a escucharles. Esta ha sido también una reclamación constante de asociaciones de enfermos, como: NORD, EURORDIS, FEDER, así como de cada una de las asociaciones de personas afectadas por enfermedades raras que han venido trabajando desde hace años por la causa. No cabe duda de estas asociaciones y la posibilidad de comunicarse a través de Internet ha resultado de gran ayuda para los afectados de ER^(1,6,7).

Accesibilidad de las pruebas diagnósticas

Las ER tienen una especial trascendencia en la edad infantil, ya que con frecuencia producen alteraciones físicas y funcionales que pueden interferir en el desarrollo del niño y provocar un estado de discapacidad que va a condicionar su vida adulta. Mediante los diferentes programas de cribado neonatal, gracias a las nuevas técnicas de análisis genético y cuantificación de productos derivados del metabolismo, se investiga sistemáticamente en todos los recién nacidos, la posible existencia de graves ER tratables. En aquellos pacientes que presentan enfermedades no detectables mediante las estrategias anteriores, el diagnóstico precoz es responsabilidad de los pediatras de Atención Primaria y de los Servicios Especializados de Pediatría.

Actualmente, pueden diagnosticarse muchas ER mediante análisis biológicos de diferente complejidad, que suelen tener implicaciones genéticas y, ocasionalmente, hereditarias y familiares. Estos análisis son un elemento importante en la atención a estos pacientes, ya que en ocasiones permiten un diagnóstico precoz, y eventualmente un cribado en cascada familiar o una prueba prenatal. Dado el gran número de pruebas y la necesidad de diseñar y validar un conjunto específico de análisis de diagnóstico para cada una de las ER, ningún centro puede ser autosuficiente en este terreno. Es preciso intercambiar material de pacientes y pruebas más allá de las fronteras nacionales, consiguiéndose de esta forma paliar una carencia significativa en materia de disponibilidad de análisis para ER. Es necesario facilitar este intercambio de muestras biológicas y resultados mediante normas y procedimientos claros, transparentes y consensuados a escala nacional y de la Unión Europea⁽⁴⁾.

Se requiere reducir las diferencias reglamentarias entre países en materia de confidencialidad, reembolso, transporte, almacenamiento de muestras y certificación de laboratorios. Conviene instar a los laboratorios a que participen en pruebas de aptitud, prestando especial atención a sus resultados en materia de notificación. Hay que velar porque exista consejo genético previo y ulterior a los análisis. Esto requiere un apoyo apropiado (según el número de análisis por año) a los laboratorios de referencia. En los últimos años, instituciones interesadas en el marco de la Comisión Europea, el Consejo de Europa y en particular la OCDE, han trabajado a favor de una política de refuerzo de la calidad de los laboratorios⁽⁴⁾.

En algunas ER, en que los síntomas son muy evidentes o disponemos de técnicas de cribado que las identifican al poco tiempo del nacimiento, el diagnóstico puede realizarse de forma precoz. En estos casos, la rápida instauración de un tratamiento efectivo puede evitar que se produzcan alteraciones irreversibles, como por ejemplo, en el caso del hipotiroidismo congénito o de la fenilcetonuria. Sin embargo, es mucho más frecuente que las ER sean de difícil diagnóstico debido a la falta de especificidad de su clínica. Esta puede comenzar de forma insidiosa y con afectación multisistémica, lo que desorienta al clínico cuando se enfrenta inicialmente a ella. Los pacientes suelen acudir inicialmente a su médico o pediatra de Atención Primaria, que al no disponer de tiempo suficiente para su estudio en profundidad y carecer de experiencia en el manejo de este tipo de enfermedades, suele remitirlo a un servicio especializado de referencia. A partir de ese momento, al paciente se le comienzan a realizar una serie de pruebas diagnósticas complejas y, debido a la afectación multisistémica, puede ser necesaria la participación de varios especialistas en el proceso. En este punto, es muy necesaria una visión integral del enfermo difícilmente alcanzable en estructuras sanitarias con tendencia a la super-especialización y en las que el intercambio de información entre especialistas no es todo lo fluido que sería necesario⁽⁸⁾.

Hasta llegar al diagnóstico definitivo, que con frecuencia se retrasa más de lo deseable, no es infrecuente que estos pacientes sufran largas estancias hospitalarias, sean sometidos a múltiples pruebas diagnósticas y que las familias inicien lo que en ocasiones podemos denominar como “peregrinaje”, acudiendo a nuevos médicos, tanto en el sector público como en el privado o incluso llegando a recurrir a la “medicina alternativa”. Durante este tiempo, también puede ser necesario que tengan que desplazarse a otras ciudades o incluso a otros países, para llegar a obtener un diagnóstico definitivo para el padecimiento de su hijo, sobre todo, cuando residen en localidades distantes de los grandes centros de especialidades, donde puede ser difícil acceder a un centro asistencial dedicado a estas patologías. Todo este proceso puede ocasionar una importante repercusión psicológica sobre los padres, que tienen que afrontar la “incertidumbre” de no saber qué le pasa exactamente a su hijo, y ocasiona además un importante coste económico para la familia⁽⁹⁾.

Disponibilidad de un tratamiento adecuado

Dentro de un sistema sanitario público, las personas diagnosticadas de una ER tienen el mismo derecho a recibir el mejor tratamiento posible que quienes presentan una enfermedad de mayor prevalencia.

Sin embargo, es fácil comprobar que no siempre es factible poner en práctica este principio, y que una vez se ha conseguido realizar el diagnóstico de la enfermedad, es posible que no existan los medios o los medicamentos adecuados para tratarla. Muchas de estas enfermedades exigen para su tratamiento la utilización de un amplio abanico de recursos médicos y el empleo de fármacos muy concretos. Sin embargo, no resulta viable que la industria farmacéutica asuma el coste de la investigación, desarrollo y comercialización de fármacos nuevos y específicos para determinadas enfermedades raras, debido a la escasa rentabilidad que estos medicamentos pueden ofrecerle, puesto que el número de personas que los utilizarán es muy reducido. Para afrontar este problema, países como Estados Unidos y Japón comenzaron a poner en marcha medidas legislativas para favorecer la investigación, desarrollo y comercialización de fármacos para las ER⁽¹⁰⁾.

A principios de los años 80 se redactó en Estados Unidos la primera regulación sobre medicamentos huérfanos, y este hito se debió, en gran medida, a las reivindicaciones de las asociaciones de enfermos y de familiares de afectados por enfermedades de baja prevalencia. Sus quejas fundamentales se centraban en la “crónica” escasez de medicamentos que sufrían, debido a la falta de rentabilidad para la industria farmacéutica de las inversiones para desarrollar nuevas moléculas o fármacos para tratar sus enfermedades. La única solución que se entrevió fue que los estados incentivaran con subvenciones económicas la investigación en este campo. Siguiendo esta filosofía, en la Comunidad Europea se han puesto en marcha iniciativas legislativas específicas para promover la investigación en este campo y, por lo tanto, el tratamiento de las enfermedades raras presenta en la actualidad un panorama más esperanzador que el que existía hace unas décadas. Ante el mayor interés sanitario y social por estas enfermedades, la posibilidad de conseguir un diagnóstico más precoz, el mejor conocimiento de la fisiopatología, los avances de tipo tecnológico, etc.; cada vez son más escasas las enfermedades de este tipo, para las que no se dispone de “alguna” opción terapéutica más o menos efectiva⁽⁸⁾.

Repercusión de las enfermedades raras pediátricas en el paciente y en los familiares

Las ER pediátricas, por su carácter crónico, repercuten no solo en el niño que las padece, sino también sobre su familia y sobre la sociedad en general.

Las consecuencias para el enfermo varían en función de la clínica y de la edad del paciente, siendo particularmente crítico el primer año de vida por la posibilidad de afectación grave del crecimiento y desarrollo. En el periodo escolar, las ausencias obligadas, las hospitalizaciones frecuentes y la discapacidad que experimenta el niño, pueden alterar su proceso de socialización. Al llegar la adolescencia, la propia enfermedad y su tratamiento pueden alterar el desarrollo de la independencia y de la propia imagen corporal. De esta manera, la ER, con independencia de su clínica específica, hace que los niños y los adolescentes que las padecen se puedan sentir diferentes y existe el riesgo de que desarrollen problemas de comportamiento y fracaso escolar⁽¹¹⁾.

La repercusión de la ER durante la edad pediátrica no se circunscribe exclusivamente a los propios enfermos, sino que se extiende también al ámbito de la familia en la que estos niños se desenvuelven. Si en el caso de los adultos, la familia cercana ejerce un importante papel como “cuidadores informales”, este rol es mucho más trascendente cuando el enfermo es un niño. En estas circunstancias, resulta fundamental que exista una buena relación entre ellos y el pediatra que se ocupa de la atención de su hijo. Sin embargo, dicha relación puede estar mediatizada por dos factores especialmente relevantes. En primer lugar, la amplia difusión de información sanitaria a través de los medios de comunicación social, o de Internet, ha determinado que los pacientes y sus familias adquieran un mayor protagonismo en su propio cuidado y reivindiquen la puesta en marcha de medidas específicas con respecto a su situación y asistencia, lo que condiciona un nuevo espectro de prioridades en la demanda de atención sociosanitaria. Adicionalmente, los puntos de vista de los profesionales sanitarios y de las propias familias no tienen por qué estar en concordancia a la hora de identificar las necesidades del paciente pediátrico y de su familia, así como al priorizar la puesta en marcha de actuaciones para satisfacer dichas necesidades. Se ha descrito que las familias pueden identificar diferente número, y tipo, de necesidades con relación al cuidado de sus hijos enfermos, que los que consideran imprescindibles los médicos que los atienden, y que el pediatra de Atención Primaria no siempre es totalmente consciente del conjunto de necesidades psicosociales y asistenciales que requiere un niño con enfermedad crónica. En consecuencia, puede haber familias que mantengan un contacto regular con el sistema asistencial y que, a pesar de todo, presenten necesidades no satisfechas. Por tanto, toda determinación de las necesidades del niño con ER, debiera contar con la participación de todos los colectivos involucrados en el proceso asistencial, incluyendo a los pediatras y a las familias⁽¹²⁾.

Los principales estudios destinados a valorar cuáles son las principales necesidades de las familias con enfermos pediátricos crónicos, se han llevado a cabo fundamentalmente en países anglosajones. En ellos, se han identificado un conjunto de necesidades como más frecuentes, con independencia de la enfermedad que estemos considerando. La “información” suele aparecer como una necesidad no satisfecha con gran frecuencia y se ha llegado a describir que alrededor del 91% de las familias les gustaría tener más información respecto a la enfermedad que afecta a su hijo, sobre el tratamiento prescrito y sobre la evolución clínica que cabía esperar. Las familias también consideraban como algo positivo el hecho de recibir la información directamente del propio médico encargado del caso⁽¹³⁾.

Además de la información, otra necesidad importante es el deseo de que exista una “atención integral” que coordine la planificación de la atención continuada, tanto para el enfermo como para la familia y que ayude a esta última a evaluar las necesidades del niño enfermo, llegándose a considerar que la tarea de “supervisión” o “coordinación” de la atención podría ser una de las misiones a desempeñar por el pediatra de Atención Primaria⁽¹⁴⁾.

También se ha descrito como necesidad no satisfecha muy importante para las familias, la posibilidad de tener “apoyo familiar”; puesto que, se considera que la prevalencia de los problemas emocionales, del desarrollo y educativos en los niños con ER es alrededor del doble que la existente en los niños “sanos”, y los progenitores también se ven afectados a nivel físico y emocional por la “carga” que ocasiona su papel de cuidadores⁽¹⁵⁾.

Sin embargo, la posible importancia de este conjunto de necesidades debe ponderarse en función de las características metodológicas de los estudios en que se han obtenido. A este respecto, la mayoría de estos trabajos se han llevado a cabo, principalmente, en países anglosajones en los que las expectativas y roles familiares no tienen por qué ser directamente equiparables a los existentes en España, por lo que no siempre es posible realizar una extrapolación directa de sus resultados. Además, la fuente de información utilizada también influye en el resultado de los mismos. La mayoría de ellos se basan en los datos proporcionados por la madre o en las respuestas combinadas de las madres y los padres como “progenitores”. Cuando ambos progenitores han tenido que identificar cuáles son las principales necesidades no satisfechas, las referidas por las madres y los padres diferían en cierto grado, pues las madres referían más necesidades que los padres. Habitualmente, ambos progenitores manifestaban como necesidades la información y el cuidado del hijo, pero las madres consideraban en mayor medida que los padres, la necesidad de un mejor soporte familiar y social. Posiblemente, el hecho de que en la mayoría de los casos, la madre actúe como “cuidador principal” en el seno de la familia, justificaría esas posibles discrepancias y la mayor detección de necesidades por ellas⁽¹⁶⁾.

Asimismo, las familias y los profesionales sanitarios tienen perspectivas muy diferentes con respecto a las necesidades de los niños y los servicios que serían beneficiosos para un niño con un problema crónico de salud. Existe un mayor acuerdo entre ambos colectivos al valorar los posibles agentes estresantes experimentados y las estrategias de afrontamiento empleadas por los niños durante las hospitalizaciones prolongadas. Sin embargo, las familias detectan con mayor frecuencia la necesidad de información sobre el diagnóstico, tratamiento, pronóstico, ayudas económicas y relaciones sociales. Aunque gran número de los estudios que se han llevado a cabo han sido realizados con familias de niños hospitalizados, esas discrepancias existen tanto en el ámbito hospitalario como en el de la Atención Primaria, pues también se han descrito diferencias similares en cuanto a las prioridades establecidas por los padres y los pediatras de Atención Primaria respecto a los servicios que requerían los niños con diversas enfermedades crónicas. Todas estas circunstancias hacen que todavía se pueda afirmar que la identificación de las necesidades de los niños con enfermedades crónicas y sus familias y la organización de la asistencia han sido procedimientos ineficaces y poco sistematizados que se han asociado, con frecuencia, a sentimientos de insatisfacción, tanto en las familias como en los profesionales sanitarios⁽¹⁶⁾.

Esta breve descripción de las necesidades propias de las enfermedades crónicas pediátricas constituyen un buen punto de referencia para valorar cuál puede ser la situación de las familias que tienen que enfrentarse con el hecho de tener un hijo con una enfermedad pediátrica crónica que se encuentre comprendida dentro del grupo de las ER o de baja prevalencia. Aunque las ER presentan muchas necesidades comunes con el resto de las enfermedades pediátricas crónicas más frecuentes, las dificultades a las que se enfrentan las personas que las padecen y sus familias son, en cierta medida, diferentes. La discapacidad que experimentan estas personas puede ser importante y las posibilidades de conseguir atención específica a partir de recursos estructurados no suele ser la más adecuada, lo que acentúa las cargas sociales que deben soportar, cargas que a su vez repercuten en las personas de su entorno⁽¹⁶⁾.

Impacto social y económico

Es fácilmente deducible que todas las enfermedades crónicas infantiles llevan asociado un elevado coste económico para la sociedad.

El coste de la atención sanitaria de los niños con enfermedades crónicas puede representar hasta el 8% del gasto sanitario total de un país. Además de esta perspectiva económica global, la economía de las familias con niños afectados de enfermedades crónicas también se resiente, pues deben afrontar los gastos derivados del tratamiento médico y, además, la mayor atención que requiere el niño enfermo suele impedir que alguno de los progenitores pueda acceder o mantenerse en el mercado laboral⁽¹³⁾.

Además del problema individual de estas enfermedades, debido al importante grado de discapacidad que generan, el impacto social de las ER de carácter hereditario es enorme por su carácter potencialmente recurrente en una misma familia y por su elevado coste sociosanitario. En términos de utilización de recursos sanitarios, sin contar el número de consultas, se calcula que la patología rara de origen genético es directamente responsable de uno de cada diez ingresos hospitalarios infantiles e indirectamente responsable de la mitad de dichos ingresos. Adicionalmente, hay que tener en cuenta la enorme carga de cuidados que representa para otros miembros de la familia y para la sociedad en general. Sin embargo, no podemos considerar que todas las enfermedades raras de origen genético carezcan de tratamientos específicos. Quizá el mejor ejemplo sean algunos graves trastornos metabólicos, como la fenilcetonuria, cuya prevención es sencilla: los niños diagnosticados de fenilcetonuria que desde el nacimiento llevan una dieta baja en fenilalanina se desarrollan normalmente. En esta enfermedad, por lo tanto, la nutrición por sí misma determina el que se produzca un desarrollo cerebral normal o una discapacidad profunda. Queda claro que después del nacimiento conviene saber lo antes posible, cuál es la situación respecto a la fenilcetonuria, y lógicamente de muchas otras enfermedades cuyo tratamiento precoz será capaz de modificar su curso. Las mejoras en la comprensión y el diagnóstico de muchas de estas enfermedades se deben a los avances en el conocimiento de sus bases moleculares y a la capacidad tecnológica de aislar y clonar genes relacionados directamente con ellas⁽⁴⁾.

La Atención Pediátrica como modelo de atención a las enfermedades raras

El objetivo asistencial orientado hacia las familias de un niño con una ER sería conseguir la aceptación del niño con su ER, la comprensión de los problemas de este, establecer un marco adecuado para la toma de decisiones y ayudar a los padres en el proceso de readaptación familiar y en la planificación del futuro.

Muchas de las ER, a pesar de tener un carácter congénito, se diagnostican en edades avanzadas, con lo que implica en relación a la incertidumbre pronóstica, de seguimiento y de si el problema se va repetir en otros descendientes. Aproximadamente, un 2-3% de los recién nacidos presentan un defecto congénito o síndrome malformativo evidente al nacer, o bien se diagnosticarán de una ER, habitualmente de base genética, a lo largo de la edad pediátrica. A pesar de la importancia de este y otros aspectos relativos a las ER, existen pocos estudios sistemáticos y controlados que examinen rigurosamente el valor de nuestras prácticas habituales de asistencia a estos niños y a sus familias⁽¹⁾.

La complejidad de la atención a los pacientes adultos con ER, muchos de ellos con situaciones altamente discapacitantes y dependientes del sistema sanitario, sugiere que el modelo de atención pediátrico sea el ideal para muchos de estos pacientes, ya que tiene en cuenta aspectos relevantes de la vida del individuo, como es su entorno familiar y social más cercano, y permite establecer un “proyecto de vida” de los pacientes⁽¹⁷⁾.

Una situación especialmente interesante de revisar es la de los recién nacidos con un problema congénito. En el momento del nacimiento, cuando a una familia se le informa que su hijo tiene una anomalía congénita, habitualmente rara, se va a producir un choque emocional repentino e inesperado en los padres. El nacimiento del niño pasa de ser un motivo de alegría y satisfacción a ser un momento particularmente doloroso, dando lugar a una situación de aflicción o duelo de gran intensidad, que conlleva una desorganización emocional en ambos miembros de la pareja. Además de la triste realidad a la que se enfrentan, los padres, frecuentemente deben tomar decisiones inmediatas sobre el tratamiento médico o quirúrgico de su recién nacido, o enfrentarse a una condición letal o incapacitante que les “roba” las expectativas que habían depositado en ese hijo⁽¹⁾.

La asistencia precoz y adecuada de la familia es un componente natural del cuidado integral del niño, que tiene gran trascendencia sobre la forma y manera en que los padres vivirán y superarán el choque emocional tras la información inicial, sobre la actitud posterior de los padres con respecto a su hijo y sobre la integración de este en la familia. Cada familia presenta problemas y necesidades particulares, por lo que no se pueden dar reglas de aplicación generalizada, sino unas guías y principios básicos de actuación que deberán adaptarse a cada caso de un modo particular. Además, el tipo de asistencia a la familia en los momentos críticos (horas iniciales, días, semanas o años después del nacimiento) depende de numerosos factores. Entre ellos, la urgencia de la situación, la necesidad de tomar decisiones, la gravedad del caso, el estado emocional de los padres y la necesidad de información adicional o específica sobre problemas concretos⁽¹⁾.

Desde el punto de vista científico y formativo, es indiscutible la relevancia de las ER en la práctica asistencial pediátrica, lo cual debería ser motivo de estímulo para el médico en su trabajo clínico, apartándole de la rutina y obligándole a una formación continuada. A nivel general, debemos tener en cuenta que las ER han ayudado al progreso de la Pediatría y de toda la medicina y, al mismo tiempo, suponen un elevado nivel de exigencia sociosanitaria. Para los médicos en formación, muchas ER suponen la primera oportunidad de realizar una descripción clínica compleja en reuniones y foros científicos, con el innegable valor que este trabajo supone en la formación de los profesionales⁽⁵⁾.

Las ER nos sitúan en muchas ocasiones en los límites de nuestro sistema sanitario y de nuestro estado del bienestar; por eso, además de raras, resultan incómodas para quienes debieran intervenir con el fin de promover mejoras en sus diagnósticos o en sus posibles tratamientos. Todos los profesionales deben considerar que una de las primeras obligaciones ante un paciente con una ER es la de acomodarse comunicativamente a sus interlocutores. Por comodidad o por desconocimiento, en ocasiones el profesional transmite informaciones con un lenguaje equivocado, erróneo y además con diagnósticos equivocados, o informaciones precipitadas y pronósticos desorbitados (por ser demasiado optimistas o pesimistas). Otro punto a reflexionar es que muchas quejas de los pacientes no están en los errores en la información o en el manejo clínico, sino en las formas en las que se transmitió ese error⁽¹⁸⁾.

En su esfuerzo por entender, por encontrar respuestas, los pacientes tienen que enfrentarse a numerosas barreras (arquitectónicas, comunicativas, de actitud…). Algunas las hemos mencionado ya, pero no hemos hablado de la muralla del lenguaje técnico. Personas que, por obligación o simplemente por dignidad, deciden aprender a cuidar o a cuidarse, no solo adiestrándose en el uso de herramientas a veces sofisticadas desde el punto de vista tecnológico, sino también ejercitándose en la sistematización de las cosas con palabras, en principio, muy alejadas de sus mundos posibles. Ese aprendizaje comienza, en ocasiones, teniendo que memorizar el propio nombre de la enfermedad rara; nombres, al principio (solo al principio), más o menos raros también: ictiosis, glucogenosis, Prader-Willi, Williams-Beuren, porfiria, síndrome de Lesch-Nyhan, epidermólisis, etc.^(16,18).

Vivir con una enfermedad rara es vivir casi siempre, en el sobreesfuerzo. Para los cuidadores o padres, casi siempre intentando no caer en la depresión para poder seguir adelante y para no arrastrar a los seres queridos; muchas veces, en alerta continua por las dudas sobre cómo evolucionará la enfermedad. Los pacientes cuando crecen aparentando en ocasiones, encontrarse mejor de lo que realmente se encuentra; con frecuencia, asumiendo ser un paciente crónico, teniendo que pasar muchas horas en hospitales y, en el peor de los casos, cuando aún no hay diagnóstico, teniendo la sensación de que no te creen cuando dices que algo te pasa, a pesar de que lo cuentes una y otra vez a interlocutores diferentes; asiduamente, acudiendo a entrevistas de trabajo donde no se habla de trabajo ni de capacidades. Y lo que es, posiblemente, más importante: aprendiendo a vivir una nueva vida que, a veces, llega de repente y obliga a olvidar lo que antes se podía hacer y se convierte en imposible: hace falta mucha valentía para asumir la aparición de la enfermedad, pero muy especialmente para asumir la progresión de la enfermedad, algo muy habitual por desgracia⁽¹⁾.

Bibliografía

Los asteriscos reflejan el interés del artículo a juicio del autor.

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Webs recomendadas y recursos de interés

Protocolo para Atención Primaria (DICE-APER)

El protocolo DICE-APER, desarrollado por el Grupo de Trabajo SEMFyC sobre “Genética Clínica y Enfermedades Raras”, en colaboración con el Instituto de Investigación de ER (IIER) del Instituto de Salud Carlos III, es una plataforma online de acceso libre y gratuito en la dirección http://dice-aper.semfyc.es/web/index.php, cuyos objetivos, correspondiendo la inicial de cada uno a cada una de las letras que forman el nombre del protocolo (DICE), junto a la suma de las iniciales de Atención Primaria y Enfermedades Raras:

1. Diagnóstico: identificar a las personas que tienen un diagnóstico correspondiente a alguna de las ER descritas, o bien están en estudio bajo sospecha de poder tenerla. Esta identificación conlleva de forma inmediata la salvaguarda de esa información en el propio sistema de la consulta del médico (papel o aplicación informática de AP).

2. Información: proporcionar una información básica y de soporte al paciente, partiendo de los recursos existentes en organizaciones de pacientes y de la administración.

3. Coordinación: contribuir a la coordinación asistencial que cada paciente demande, estableciendo los lazos oportunos en el servicio médico especialista de esa enfermedad.

4. Epidemiología: proporcionar información al sistema sanitario sobre las dimensiones del problema, facilitando que el paciente pueda inscribirse en el registro de personas con ER del ISCIII, y en el futuro, en el correspondiente registro autonómico de pacientes con ER, pudiendo contribuir a la investigación mediante la donación voluntaria de una muestra de sangre para el biobanco del ISCIII.

Clasificación y sistemas de información

• Instituto Investigación Enfermedades Raras (IIER), con información, documentación y noticias sobre enfermedades raras. Sistema de Información sobre Enfermedades Raras en Español (SIERE): https://registroraras.isciii.es/Comun/Inicio.aspx.

• Portal de registro de enfermedades raras [en línea]. Disponible en: https://registroraras.isciii.es/semfyc/semfyc.aspx.

• Orphanet. Base de datos europea con información actualizada sobre enfermedades raras, medicamentos huérfanos y asociaciones de afectados: http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php?lng=ES http://www.orpha.net.

• Comité Europeo de Expertos en Enfermedades Raras. Iniciativas nacionales de los países de Europa y de su entorno, incentivos establecidos por la Comisión Europea y por la Unión Europea, y actividades de las enfermedades raras en Europa: www.eucerd.eu.

• Comisión Europea. Puede encontrarse una descripción de la política europea en el campo de las enfermedades raras: http://ec.europa.eu/health/rare_diseases/policy/index_en.htm.

• OMIM. Online Mendelian Inheritance in Man. [en línea]. Disponible en: http://omim.org.

Asociaciones de enfermos

Federación Española de Enfermedades raras (FEDER) [en línea] [consultado el 01/07/2014]. Disponible en: www.enfermedades-raras.org.

European Organization for Rare Diseases (EURORDIS): http://www.eurordis.org.

Federación de asociaciones de afectados por ER de EE.UU. (NORD): http://www.rarediseases.org.

Webs institucionales

Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios: http://www.agemed.es/.

CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER), Instituto de Salud Carlos III: http://www.ciberer.es.

Comisión Europea. Dirección General de Sanidad y Protección de los Consumidores (DG-SANCO): http://ec.europa.eu/health/ph_threats/non_com/rare_3_es.htm.

European agency for the evaluation of medicinal products (EMES). Committee for Orphan Medicinal Products: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/about_us/general/general_content_000263.jsp.

IMSERSO. Ministerio de Educación, Política Social y Deporte: http://www.imserso.es/imserso_01/centros/index.htm.

Instituto de Investigación en Enfermedades Raras (IIER). Instituto de Salud Carlos III: http://www.isciii.es/htdocs/centros/enfermedadesraras/enfermedadesraras_presentacion.jsp.

Ministerio de Sanidad y Política Social: http://www.msps.es.

Real Patronato sobre Discapacidad: http://www.rpd.es/.

Servicio de Información sobre la Discapacidad (SID). Ministerio de Educación, Política Social y Deporte: http://sid.usal.es/.