Temas de FC

P. Lapunzina*, J. Tenorio*

*INGEMM-Instituto de Genética Médica y Molecular. Hospital Universitario La Paz, Madrid. *IdiPAz CIBERER, Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras, ISCIII, Madrid

Resumen Un grupo de expertos recientemente designamos un término novedoso: “sobrecrecimiento corporal asimétrico localizado” (SCAL), para los hallazgos descritos anteriormente como “hemihipertrofia aislada” y “hemihiperplasia aislada”. La SCAL se define como: crecimiento excesivo lateralizado en ausencia de un patrón reconocido de malformaciones, displasia o variantes morfológicas. La SCAL es genéticamente heterogénea. Se requieren estudios adicionales para determinar más de las etiologías genéticas subyacentes y las posibles asociaciones con los patrones de malformación, actualmente no reconocidos. Se debe mantener un protocolo de vigilancia de tumores en pacientes con SCAL, sobre todo, en los que presentan el fenotipo de hemihipertrofia aislada, siguiendo recomendaciones internacionales.

 

Abstract We recently described a novel term “isolated lateralized overgrowth” (ILO) for the findings previously designated as “isolated hemihypertrophy” and “isolated hemihyperplasia.” ILO is characterized by lateralized overgrowth in the absence of a recognized pattern of dysplasia, malformations, or morphologic variants. ILO is probably genetically heterogeneous. Further studies are required to a deeper understanding of the underlying genetic etiologies and potential associations with currently unrecognized patterns of malformation. Following international recommendations, tumor surveillance should be maintained in patients with ILO, especially in those with the isolated hemihypertrophy phenotype.

 

Palabras clave: Hemihipertrofia; Hemihiperplasia; Sobrecrecimiento corporal asimétrico localizado; Tumores.

Key words: Hemihypertrophy; Hemihyperplasia; Isolated lateralized overgrowth; Tumors.

Pediatr Integral 2019; XXIII (5): 258 – 261

 

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Sobrecrecimiento corporal asimétrico localizado (hemihipertrofia/hemihiperplasia): nomenclatura, definición, epidemiología y clínica

Introducción y definición

Se define como sobrecrecimiento corporal asimétrico localizado (SCAL) al aumento significativo en la longitud y / o la circunferencia de la mayor parte o la totalidad de un lado del cuerpo en comparación con su lado contralateral.

Esta definición reemplaza o sustituye a los conceptos de hemihiperplasia e hemihipertrofia, ya que estos conceptos son histopatológicos y no clínicos. Se considera un sinónimo de SCAL el término: segmento con crecimiento excesivo.

Recientemente, un grupo de expertos ha propuesto una serie de recomendaciones para la definición y nomenclatura de lo que clínicamente se conocía y consideraba “hemihipertrofia /hemihiperplasia”⁽¹⁾. Las recomendaciones son las siguientes:

• Reemplazar el término “hemi”, ya que aparentemente indica que el crecimiento excesivo debe estar presente en la misma mitad del cuerpo. Sin embargo, el crecimiento excesivo también puede estar presente en partes del cuerpo que difieren en la lateralidad.

• El uso de los términos “hiperplasia” o “hipertrofia” es problemático, ya que se trata de una descripción histológica, mientras que el estudio histológico, rara vez está disponible. El término “crecimiento excesivo” indica el mismo fenómeno sin sugerir la especificidad histológica. Además, generalmente, no se sabe si la diferencia de tamaño entre la mitad del cuerpo izquierdo y derecho es causada por un desarrollo excesivo de la mitad de un cuerpo o, en cambio, por el desarrollo insuficiente de la otra mitad del cuerpo, o una combinación de ambos. Por ejemplo, puede comprobarse que los pacientes con asimetrías tienen alteraciones de la metilación (hipometilación) del gen H19, que se asocia principalmente con hipocrecimiento [Russo, et al., 2016]. Debido a que, normalmente, el signo que es clínicamente visible en el examen físico, es el sobrecrecimiento o sobredesarrollo, y que el subdesarrollo puede o no estar presente. Los términos “crecimiento excesivo unilateral” o “crecimiento excesivo lateralizado” describen mejor lo que se puede visualizar durante el examen físico. Se prefiere el término “lateralizado”, ya que el término “unilateral”, aparentemente, indica que el crecimiento excesivo está presente solo en un lado, mientras que el crecimiento excesivo puede ser cruzado o restringido a diferentes lados del cuerpo. También, se ha considerado el término “crecimiento excesivo asimétrico”, ya que el crecimiento excesivo en el segmento del cuerpo superior versus el cuerpo inferior, también cumpliría esta descripción, y las entidades como diversas formas de lipodistrofia, cumplirían también esta descripción, mientras que estas constituyen un tipo diferente de trastornos.

• La definición no especifica el (los) componente (s) del tamaño aumentado (hueso, tejido conectivo, vasos sanguíneos, músculos, etc.), ya que puede ocurrir cualquier combinación de incremento del tamaño de cualquier tejido. Sin embargo, debe excluir el edema, ya que esto no es un crecimiento excesivo.

• El sobrecrecimiento de un órgano (incluida la asimetría de los riñones) puede o no estar presente y no es un requisito previo para la definición de SCAL.

• No se considera definir el término “significativo” que es utilizado en la definición. La experiencia clínica sugiere que determinar un grado de asimetría entre el lado izquierdo y derecho del cuerpo mediante inspección, palpación o mediciones, no es lo suficientemente confiable. Además, la definición anterior puede no tener en cuenta los casos clínicamente aparentes, pero más sutiles cuando se realiza un examen clínico dismorfológico. Se estima que, en la práctica clínica, las diferencias en longitud o circunferencia del 10%, generalmente, se pueden determinar durante la inspección clínica, y los médicos experimentados pueden incluso determinar diferencias aún más pequeñas. Sin embargo, se prefiere no utilizar criterios subjetivos en la definición, que dependen de la experiencia del médico. Las técnicas objetivas, como las mediciones que utilizan la tecnología de imágenes en 3D y el escaneo DEXA, pueden ser más útiles y pueden utilizarse con fines de investigación^(2-4). Las técnicas que permiten la combinación de mediciones de tejido blando y esquelético pueden resultar especialmente útiles⁽⁵⁾.

• Como existen variaciones fisiológicas en la simetría entre las poblaciones y las partes del cuerpo, si se determinan mediante mediciones directas de los huesos⁽⁶⁾, los valores normales que utilizan dichas técnicas también deben desarrollarse. Hasta que los resultados de dichos estudios estén disponibles, se propone dejar a criterio del médico examinador para decidir si una diferencia de tamaño entre el lado izquierdo y derecho de (o parte de) el cuerpo es significativa.

Usando esta definición de sobrecrecimiento lateral, posteriormente, se debe redefinir el diagnóstico de “hemihiperplasia aislada (o no sindrómica)” y “hemihipertrofia aislada (o no sindrómica)” como “sobrecrecimiento lateralizado aislado”. El sobrecrecimiento lateral aislado es un sobrecrecimiento lateral en ausencia de un patrón reconocible de malformaciones mayores o menores, displasias o variantes morfológicas⁽⁷⁾. Se conoce que el SCAL es probablemente genéticamente heterogéneo y puede ser parte de patologías o síndromes malformativos, actualmente no reconocidos. La subdivisión en entidades separadas, puede ser posible si un número suficientemente grande de individuos afectados son cuidadosamente estudiados clínica y molecularmente, como se logró con: el síndrome de Proteus, el síndrome de CLOVES y la “hemihiperplasia” con lipomatosis múltiple (HHML)⁽⁸⁾.

Estas entidades se definieron en base a un cuidadoso fenotipado antes de que se descubriera su base etiológica. Esto puede permitir la separación de grupos de individuos afectados según su base molecular o según un patrón de características sutiles concomitantes que sea evidente. Dichas subdivisiones también pueden indicar: diferencias en la naturaleza, edad de inicio, reacción a diversos esquemas de manejo, pronóstico y riesgos de cáncer en los individuos afectados y sus familias, similar a lo que han demostrado los estudios recientes en el síndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS)^(9,10).

Frecuencia

La SCAL tiene una frecuencia poblacional de aproximadamente 1 de cada 10.000, aunque la entidad denominada hemihipertrofia aislada (MIM 235000) tiene una frecuencia de 1 cada 86.000.

El SCAL afecta más comúnmente a las mujeres y el lado derecho del cuerpo se observa con mayor frecuencia afectado que el izquierdo.

Características clínicas

Las características clínicas del SCAL varían entre los pacientes. El crecimiento diferencial puede afectar una sola extremidad, referido, en algunas ocasiones, como “sobrecrecimiento segmentario” o “simple”, o puede implicar una mitad entera del cuerpo. En algunas ocasiones, puede afectar a un solo lado de la cara “hiperplasia hemifacial” (Fig. 1).

 

Debe reconocerse el SCAL, como dentro de un cuadro sindrómico asociado a otros hallazgos o como una observación aislada en el paciente.

Entidades clínicas asociadas a SCAL

En la tabla I, se listan las entidades clínicas que pueden presentar SCAL como hallazgo fenotípico.

Además, una serie de situaciones anatómicas pueden resultar en el crecimiento dispar entre los lados del cuerpo, incluyendo: hemangiomas, fístulas arteriovenosas, trastornos linfáticos, como el linfedema o linfagiomatosis, displasias óseas y lipomatosis aisladas. También, existe una entidad muy poco frecuente denominada; “hemihiperplasia familiar”, que es autosómica dominante con variable expresión.

Genética molecular

Se han descrito gemelas monocigóticas discordantes para hemihipertrofia aislada que presentaban disomía uniparental paterna en mosaico para la región 11p15 en la gemela afectada. Debido a estos hallazgos moleculares, se ha propuesto que la hemihipertrofia aislada es parte del espectro de fenotipos del síndrome de Beckwith-Wiedemann, que mapea en 11p15.5.

Además, se confirmó que la recombinación postcigótica que resulta en disomía uniparental para la región 11p15, es uno de los mecanismos responsables de la discordancia del fenotipo entre gemelos monocigóticos. En pacientes con hemihiperplasia aislada, aproximadamente el 30% tienen un defecto en la metilación de uno o dos genes.

Riesgo de tumores

La SCAL, debido a hemihipertrofia idiopática, se asocia con un mayor riesgo de cánceres embrionarios en la infancia. Niemitz et al.⁽¹¹⁾compararon las alteraciones epigenéticas constitucionales asociadas con la hemihipertrofia idiopática, con aquellas que se habían caracterizado bien en el BWS, particularmente las alteraciones en los genes con imprinting en 11p15. Se halló que la frecuencia de hipermetilación de H19 en niños con hemihipertrofia idiopática y tumor de Wilms era significativamente más baja (20%) que la frecuencia en niños con BWS y tumor de Wilms (alrededor del 80%).

Estos resultados indicaron que los niños con SCAL, debido a hemihipertrofia idiopática y tumor de Wilms, tienen diferentes epigenotipos constitucionales que los niños con síndrome de Beckwith Wiedemann y tumor de Wilms.

Shuman, et al.⁽¹²⁾encontraron que el 16% de los pacientes con SCAL, debido a hemihipertrofia aislada, tenían disomía uniparental paterna de 11p15, el 6% tenían hipometilación en el gen KCNQ10T1 (LIT1), y ninguno tenía hipometilación en H19. Hubo evidencia de mosaicismo somático en los 8 casos de disomía uniparental. Cincuenta por ciento de los pacientes con disomía uniparental tenían tumores, mientras que solo el 15% de los pacientes sin alteraciones moleculares tenían tumores. Los hallazgos sugieren que la disomía uniparental en 11p15 en pacientes con hemihipertrofia aislada, confiere un alto riesgo de tumores, sobre todo, abdominales⁽¹³⁾.

Conclusiones

La definición de sobrecrecimiento asimétrico lateralizado es un primer paso necesario hacia la caracterización y determinación de los potenciales diagnósticos dentro de la categoría de SCAL, para determinar así las características clínicas relacionadas adicionales, el diagnóstico presuntivo y la posible etiología molecular. Se debe mantener un protocolo de vigilancia de tumores en pacientes con SCAL, sobre todo, en los que presentan el fenotipo de hemihipertrofia aislada, siguiendo recomendaciones internacionales⁽¹³⁾.

Bibliografía

Los asteriscos reflejan el interés del artículo a juicio del autor.

1.*** Kalish JM, Biesecker LG, Brioude F, Deardorff MA, Di Cesare-Merlone A, Druley T, et al. Nomenclature and definition in asymmetric regional body overgrowth. Am J Med Genet A. 2017; 173: 1735-8.

2. Ng BK, Hinton BJ, Fan B, Kanaya AM, Shepherd JA. Clinical anthropometrics and body composition from 3D whole-body surface scans. Eur J Clin Nutr. 2016; 70: 1265-70.

3. Waelchli R, Williams J, Cole T, Dattani M, Hindmarsh P, Kennedy H, et al. Growth and hormone profiling in children with congenital melanocytic naevi. Br J Dermatol. 2015; 173: 1471-8.

4. Bazzocchi A, Ponti F, Albisinni U, Battista G, Guglielmi G. DXA: Technical aspects and application. Eur J Radiol. 2016; 85: 1481-92.

5. Ibrahim A, Suttie M, Bulstrode NW, Britto JA, Dunaway D, Hammond P, et al. Combined soft and skeletal tissue modelling of normal and dysmorphic midface postnatal development. J Craniomaxillofac Surg. 2016; 44: 1777-85.

6. Auerbach BM, Ruff CB. Limb bone bilateral asymmetry: variability and commonality among modern humans. J Hum Evol. 2006; 50: 203-18.

7.*** Hennekam RC, Biesecker LG, Allanson JE, Hall JG, Opitz JM, Temple IK, et al. Elements of Morphology C. Elements of morphology: general terms for congenital anomalies. Am J Med Genet A. 2013; 161A: 2726-33.

8. Russo S, Calzari L, Mussa A, Mainini E, Cassina M, Di Candia S, et al. A multi-method approach to the molecular diagnosis of overt and borderline 11p15.5 defects underlying Silver-Russell and Beckwith-Wiedemann syndromes. Clin Epigenetics. 2016; 8: 23.

9. Maas SM, Vansenne F, Kadouch DJ, Ibrahim A, Bliek J, Hopman S, et al. Phenotype, cancer risk, and surveillance in Beckwith-Wiedemann syndrome depending on molecular genetic subgroups. Am J Med Genet A. 2016; 170: 2248-60.

10. Mussa A, Molinatto C, Baldassarre G, Riberi E, Russo S, Larizza L, et al. Cancer Risk in Beckwith-Wiedemann Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis Outlining a Novel (Epi)Genotype Specific Histotype Targeted Screening Protocol. J Pediatr. 2016; 176: 142-149. e141.

11. Niemitz EL, Feinberg AP, Brandenburg SA, Grundy PE, DeBaun MR. Children with idiopathic hemihypertrophy and Beckwith-Wiedemann syndrome have different constitutional epigenotypes associated with Wilms tumor. Am. J. Hum. Genet. 2005; 77: 887-91.

12. Shuman C, Smith AC, Steele L, Ray PN, Clericuzio C, Zackai E, et al. Constitutional UPD for chromosome 11p15 in individuals with isolated hemihyperplasia is associated with high tumor risk and occurs following assisted reproductive technologies. Am. J. Med. Genet. 2006; 140A: 1497-503.

13.*** Lapunzina P. Risk of tumorigenesis in overgrowth syndromes: a comprehensive review. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2005; 137C: 53-71.

Bibliografía recomendada

– Kalish JM, Biesecker LG, Brioude F, Deardorff MA, Di Cesare-Merlone A, Druley T, et al. Nomenclature and definition in asymmetric regional body overgrowth. Am J Med Genet A. 2017; 173(7): 1735-8.

Revisión de la nomenclatura en el tema de hipercrecimientos localizados.

– Hennekam RC, Biesecker LG, Allanson JE, Hall JG, Opitz JM, Temple IK, et al. Elements of Morphology C. Elements of morphology: general terms for congenital anomalies. Am J Med Genet A. 2013; 161A: 2726-33.

Recomendaciones de nomenclatura para las malformaciones congénitas.

– Lapunzina P. Risk of tumorigenesis in overgrowth syndromes: a comprehensive review. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2005; 137C: 53-71.

Recomendaciones de seguimiento de tumores en pacientes con hipercrecimiento.

– Hagen SL, Hook KP. Overgrowth syndromes with vascular malformations. Semin Cutan Med Surg. 2016; 35: 161-9.

– Gracia Bouthelier R, Lapunzina P. Follow-up and risk of tumors in overgrowth syndromes. J Pediatr Endocrinol Metab. 2005; 18 Suppl 1: 1227-35.

Caso clínico

Consulta al pediatra del ambulatorio, un lactante de 5 meses con “asimetrías”. La madre ha notado que existen diferencias de tamaño entre ambos miembros inferiores, tanto en el grosor del muslo y la pierna, como en la longitud de la misma. Se trata de un niño concebido mediante técnicas de reproducción asistida, debido a dificultades de concepción, con ovodonación y gametos paternos. La exploración clínica no revela otros datos significativos. Los resultados de laboratorio general no muestran ninguna alteración específica de la bioquímica o de las pruebas generales. La evolución del niño en estos 5 meses de vida ha sido buena, pero la madre está preocupada. Al paciente se le solicitó un estudio genético específico para pacientes con SCAL (MLPA de metilación de la región 11p y MLPA de metilación de otras regiones del genoma), donde se comprueba que presenta una alteración de la metilación de varios centros, correspondientes con el diagnóstico de síndrome de hipometilación múltiple o defecto múltiple del imprinting. La metilación alterada en los trastornos del imprinting, puede afectar a más de un solo locus: se puede encontrar una pérdida concurrente de metilación (LOM) de la diabetes mellitus neonatal transitoria (TNDM; MIM 601410) en la región diferencialmente metilada (DMR), asociada a 6q24 y en el síndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS; MIM 130650) DMR2 (KCNQ1OT1) a 11p15.5. Al paciente se le incluyó en un programa de seguimiento de tumores, conforme a las recomendaciones internacionales actuales, que comprenden la realización de analíticas, ecografías y otros estudios de imágenes seriados en los primeros años de vida.