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| El Rincón del Residente |
Coordinadores:
I. Noriega Echevarría*, E. Pérez Costa**, D. Rodríguez Álvarez**, M. García Boyano**
*Residente de Pediatría del Hospital Universitario Infantil Niño Jesús. Madrid. **Residentes de Pediatría del Hospital Universitario Infantil La Paz. Madrid.
Autores:
A. González Brabin*, Á. Martín Rivada*. M. Cabrero Hernández*. E. Cañedo Villarroya**
*Médico Residente de Pediatría. H.I.U. Niño Jesús, Madrid. **Médico Adjunto. Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos. H.I.U. Niño Jesús, Madrid
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Neonato de 6 días de vida, traído a Urgencias por disminución de la ingesta, irritabilidad e hipoactividad intermitente. A su llegada, se objetiva triángulo de evaluación pediátrico inestable (apariencia alterada y trabajo respiratorio), procediéndose a la estabilización inicial. Realizamos una serie de preguntas para realizar el diagnóstico diferencial y establecer un adecuado abordaje terapéutico. |
Pediatr Integral 2019; XXIII (3): 162 – 168
Caso clínico MIR. Haz tu diagnóstico.
Neonato con rechazo de las tomas e hipoactividad
Caso clínico
Recién nacido de 6 días de vida, que es traído al Servicio de Urgencias por disminución de la ingesta, irritabilidad e hipoactividad intermitente de 2 días de evolución. Afebril. Sin clínica gastrointestinal ni catarral.
Antecedentes personales
Embarazo controlado, ecografías y serologías normales. O´Sullivan negativo. Hipotiroidismo gestacional controlado con tratamiento sustitutivo. Estreptococo del grupo B negativo en exudado vaginal y rectal. Cesárea programada en la semana 39 por macrosomía. PRN: 4.380 g (P97). Hipoglucemia precoz asintomática a las 10 horas de vida, que precisó aportes intravenosos de glucosa durante 48 horas.
Antecedentes familiares
Padres sanos no consanguíneos, originarios de República Dominicana. Hermana de 10 años sana.
Exploración física
Peso: 4.200 g (P92, +1,43 DS); TA: 45/37 mmHg; FC: 150-160 lpm; Sat.: 93-94%; FR: 65 rpm; Tª 37,2ºC (rectal). Regular estado general. Palidez cutánea y mucosa. Relleno capilar: 2-3 segundos. Mucosas húmedas. Pulsos presentes y simétricos. Sin exantemas ni petequias. Taquipnea, leve tiraje subcostal. Auscultación pulmonar con murmullo vesicular conservado, buena entrada de aire bilateral y sin ruidos patológicos. Auscultación cardíaca con ruidos cardíacos rítmicos, sin soplos. Abdomen blando y depresible, no doloroso. Hepatomegalia de 1-2 cm bajo reborde costal. Orofaringe y otoscopia bilateral sin hallazgos. No adenopatías significativas. Letárgico. Poco reactivo a estímulos. Movimientos espontáneos pobres y reflejos disminuidos. Leve hipotonía generalizada. Pupilas midriáticas poco reactivas. Fontanela anterior normotensa.
1. Dentro del diagnóstico diferencial, ¿cuál de estas opciones le parece prioritaria tratar?
a. Sepsis neonatal.
b. Enfermedad metabólica.
c. Cardiopatía congénita descompensada.
d. Intoxicación por fármacos u otras sustancias.
e. Hemorragia intracraneal.
Respuesta correcta: a. Sepsis neonatal.
Dentro del diagnóstico diferencial del neonato con mal estado general e hipoactividad, lo más probable es que estemos ante un cuadro de sepsis neonatal. El resto de diagnósticos deben tenerse en cuenta, pero son mucho menos frecuentes.
2. Durante la estabilización inicial, se procede a la administración de sueroterapia con suero salino fisiológico 0,9% a 20 ml/kg, se coloca mascarilla con reservorio para oxigenoterapia y se administran primeras dosis de antibiótico (ampicilina y gentamicina). Tras el abordaje inicial, se obtienen los resultados de las pruebas complementarias solicitadas. Hemograma: Hemoglobina: 11,8 g/dl; 18.900 leucocitos/mm3 (11.500 neutrófilos/mm3, 3.400 linfocitos/mm>3, 348.000 plaquetas/mm3. Bioquímica: Glucosa: 92 mg/dl; Fosfatasa alcalina: 130 U/L; GGT: 58 U/L; GOT: 39 UI/L; GPT: 55 UI/L; Bilirrubina total: 8,4 mg/dL; Bilirrubina directa: 0,8 mg/dL; Urea: 11 mg/dL; Creatinina: 0,76 mg/dL; Sodio: 138 mmol/L; Cloro: 100 mmol/L; Potasio: 5,2 mmol/L; Calcio: 7,3 mg/dL; Proteínas: 3,6 g/dL; Albúmina: 2,5 g/dL; Proteína C reactiva: <0,1 mg/dL. Procalcitonina 0,4 ng/dl. Coagulación: Tiempo de protrombina: 16,8 segundos; I.N.R.: 1,54; Fibrinógeno: 112 mg/dl. Tiempo de tromboplastina parcial activada: 25 segundos. Gasometría: pH 7,49; PCO2: 29 mmHg; PO2: 61 mmHg; HCO3-: 22 mmol/L; EB: 2 mmol/L; Láctico: 3,2 mmol/L. Orina: tira reactiva sin alteraciones patológicas. Análisis de sedimento: normal. Radiografía de tórax: sin hallazgos patológicos, ¿llevaría a cabo alguna otra prueba diagnóstica?
a. Si, dado el estado general y la edad del paciente, se debe realizar punción lumbar inmediatamente.
b. No, no precisa punción lumbar. Mantenemos ampicilina y sustituimos gentamicina por cefotaxima, cubriendo la posibilidad de infección en el sistema nervioso central.
c. Antes de realizar la punción lumbar, solicitaría tóxicos en orina, ecografía transfontanelar y niveles de amonio.
d. No en el momento actual, se deben esperar unas horas para valorar repetir la analítica sanguínea.
e. Solicitaría exclusivamente ecografía transfontanelar.
Respuesta correcta: c. Antes de realizar la punción lumbar, solicitaría tóxicos en orina, ecografía transfontanelar y niveles de amonio.
El principal diagnóstico de sospecha es un cuadro séptico, sin embargo, se debe solicitar el resto de pruebas diagnósticas propuestas para descartar el resto de procesos. Se debe realizar ecografía transfontanelar para descartar hemorragia intracraneal, así como para detectar signos de hipertensión intracraneal. También, se deben solicitar niveles de amonio por la posibilidad de que pudiera tratarse de una enfermedad metabólica, y esperar al resultado. No se debe efectuar una punción lumbar hasta conocer el resultado de la ecografía transfontanelar y de la cifra de amonio, por el alto riesgo de favorecer el enclavamiento cerebral, si esta supera los 150 μmol/L.
3. Se extraen niveles de amonio para valorar la posibilidad de enfermedad metabólica y se solicita ecografía transfontanelar. Obtenemos amonio de 1.515 µmol/L. Ante los hallazgos clínicos y analíticos, ¿qué actitud le parece la MENOS adecuada?
a. Derivar inmediatamente, sin realizar ninguna medida previa, a centro hospitalario con UCI neonatal.
b. Repetir niveles de amonio para confirmar la hiperamoniemia.
c. Iniciar tratamiento específico de la hiperamoniemia neonatal de origen desconocido antes de esperar al resultado de la segunda determinación de amonio.
d. Iniciar tratamiento de forma precoz, puede evitar complicaciones graves.
e. Contactar con laboratorio de cribado neonatal de su Comunidad Autónoma para conocer resultados de cribado metabólico.
Respuesta correcta: a. Derivar inmediatamente, sin realizar ninguna medida previa, a centro hospitalario con UCI neonatal.
Existen múltiples medidas a adoptar antes de iniciar el traslado de un paciente en el que se sospeche enfermedad metabólica, por lo que trasladarlo directamente no parece razonable. También es importante recordar que la primera causa de hiperamoniemia es una mala extracción o un mal procesamiento de la muestra. La muestra puede ser de sangre venosa o arterial, y su extracción ha de hacerse siempre en reposo muscular y sin hipoxia (sin comprimir ni sujetar). La sangre se deposita en tubo con EDTA, se transporta en frío y debe ser procesada en una hora como máximo. Se recomienda iniciar tratamiento específico si la sospecha clínica es alta, mientras se espera a la segunda determinación, para confirmar el hallazgo encontrado, ya que estos pacientes pueden sufrir un deterioro importante en pocas horas. Ante este hallazgo, es importante entrar en contacto con el laboratorio de cribado neonatal para conocer resultados de cribado metabólico, permitiendo esta información llevar a cabo un abordaje óptimo.
4. Se confirma en laboratorio los niveles de amonio con nueva muestra. Resultado de la ecografía transfontanelar: sin hallazgos relevantes. Ante la sospecha de enfermedad metabólica, se extraen muestras de sangre y orina para ser enviadas al Centro de Diagnóstico de Enfermedades Moleculares (CEDEM) y se traslada a UCI neonatal para completar tratamiento específico. Sobre el tratamiento específico antes del traslado, ¿cuál de las siguientes opciones le parece ERRÓNEA?
a. Además del aporte de altos niveles de glucosa, se deben aportar lípidos y proteínas vía intravenosa para evitar el catabolismo.
b. Se debe iniciar la administración de arginina, cofactores y N-carbamilglutamato, lo antes posible.
c. El tratamiento que debe recibir depende de los niveles de amonio.
d. La hemofiltración puede ser necesaria en los casos más graves.
e. La monitorización cardiorrespiratoria es obligada en estos pacientes.
Respuesta correcta: a. Además del aporte de altos niveles de glucosa, se deben aportar lípidos y proteínas vía intravenosa para evitar el catabolismo. Comentario Como medida inicial, se debe frenar el catabolismo mediante el aporte del sustrato energético adecuado. Ante la sospecha de una enfermedad metabólica sin filiar, es fundamental evitar administrar aquellas sustancias que pudieran deteriorar al paciente. Esto se consigue administrando altos aportes de glucosa, como sustrato energético único y retirando por completo el aporte de lípidos, proteínas y cualquier otro hidrato de carbono, hasta no conocer la causa del defecto metabólico que ha provocado la hiperamoniemia. Si no existe la posibilidad de tolerar por vía oral, se debe administrar suero glucosado 10% intravenoso (10-15 mg/kg/min de glucosa) junto con iones(1). En caso de poder tolerar nutrición enteral, se deben administrar tomas por vía oral, sonda nasogástrica o sonda nasoyeyunal cada 2-4 h o a débito continuo con dextrinomaltosa (polímero de glucosa). El tratamiento farmacológico se decide en función de los niveles de amonio. Estos fármacos pueden actuar estimulando el ciclo de la urea (L-arginina y N-carbamilglutamato), favoreciendo la eliminación de amonio mediante vías alternativas (benzoato sódico, fenilacetato y fenilbutirato) o mejorando vías metabólicas de otros errores del metabolismo que secundariamente inhiben el ciclo de la urea y producen hiperamoniemia (carnitina, hidroxicobalamina y biotina).
5. El paciente inicia, en centro de origen, tratamiento con N-carbamilglutamato, L-arginina, biotina, y carnitina, y se asocia, a su llegada a la UCI, benzoato sódico y hemofiltración. Se normalizan niveles de amonio a las 8 horas, tras inicio de depuración extrarrenal. Dentro del grupo de enfermedades metabólicas que cursan con hiperamoniemia en el periodo neonatal, ¿cuál es la más frecuente?
a. Trastornos de la beta oxidación de ácidos grasos.
b. Trastornos del ciclo de la urea.
c. Acidemias orgánicas.
d. Hiperinsulinismo-hiperamoniemia.
e. Atrofia gyrata.
Respuesta correcta: b. Trastornos del ciclo de la urea.
Los trastornos del ciclo de la urea son la causa más frecuente dentro del grupo de enfermedades metabólicas que cursan con hiperamoniemia, seguido de las acidemias orgánicas y de los trastornos de la beta oxidación. El hiperinsulinismo asociado a hiperamoniemia, también se trata de una entidad rara, pero que destaca por presentar hipoglucemia variable, 3-OH-butirato < 0,3 mmol/L y amonio < 300 μmol/L.
A las 24 horas del ingreso, se obtienen los resultados iniciales desde CEDEM, objetivándose en las muestras de sangre y orina, alteraciones compatibles con trastorno del ciclo de la urea secundario a déficit de OTC (Ornitín-Transcarbamilasa), que se confirmará en estudio genético meses más tarde.
Discusión
Las enfermedades metabólicas son una entidad rara, de etiología variable, pero que deben descartarse siempre en cualquier neonato con afectación del estado general de causa no aclarada (vómitos, irritabilidad, decaimiento, etc.), especialmente si ha existido un periodo anterior libre de síntomas(1). Es importante recordar que no todos los trastornos metabólicos cursan con hiperamoniemia, por lo que la presencia de niveles de amonio en rango de normalidad, no nos excluye el diagnóstico de metabolopatía ante otros hallazgos congruentes.
La presentación clínica de la hiperamoniemia es muy variable en función de la edad, de la gravedad y del defecto metabólico(2). Durante el periodo neonatal, suele presentarse de forma aguda, como recién nacido que, a las pocas horas/días de vida, comienza con: succión débil, hipotonía, letargia progresiva y/o convulsiones, progresando rápidamente a coma y muerte. Durante el periodo de lactante y niño pequeño (30 días-3 años), además de la sintomatología aguda, se puede presentar de manera subaguda con: retraso de crecimiento, vómitos recurrentes, síntomas digestivos, retraso psicomotor y síntomas neurológicos larvados. Por encima de los 3 años, las manifestaciones clínicas varían, desde cuadros de encefalopatía aguda inespecífica hasta manifestaciones subagudas/crónicas, como: trastornos de aprendizaje, alteración del comportamiento, síntomas psiquiátricos, desorientación y/o encefalopatía aguda en relación con ingesta proteica, fiebre y/o estrés. La hiperamoniemia es una urgencia vital y no se debe retrasar el inicio del tratamiento. Además de las pruebas complementarias solicitadas durante el abordaje inicial, es fundamental tomar las muestras necesarias para el diagnóstico etiológico antes de iniciar tratamiento. Las muestras a tomar son: muestra de sangre completa en un tubo con EDTA (aminoácidos, acilcarnitinas y ácidos orgánicos), sangre seca en papel de filtro (valdría una tarjeta de cribado neonatal) y muestra de orina (aminoácidos y ácidos orgánicos). Se deben tomar antes de iniciar tratamiento farmacológico. La figura 1 nos ofrece una aproximación diagnóstica al paciente con hiperamoniemia de etiología desconocida, hasta que obtengamos los resultados definitivos. En cuanto al tratamiento, tiene como objetivo disminuir los niveles de amonio, lo antes posible, hasta < 50µmol/L (80µg/dl).
Figura 1. Diagnóstico diferencial hiperamoniemia.
ARG1: arginasa; ASL: arginosuccínico liasa; ASS: arginosuccínico sintetasa; CR: cadena respiratoria; HTRN: hiperamoniemia transitoria del recién nacido; CIT: citrina; CPS1: carbamilfosfato sintetasa; HHH: hiperamoniemia, hiperornitinemia, homocitrulinuria; HI-HA: hiperinsulinismo-hiperamoniemia; HMG: aciduria 3-OH 3-metil glutárica; IPL: intolerancia a proteínas con lisinuria; IVA: acidemia isovalérica; MMA: acidemia metilmalónica; NAGS: N-acetilglutamato sintetasa; OAT: ornitín aminotransferasa; OTC: ornitín transcarbamilasa; PA: acidemia propiónica; PC: piruvato carboxilasa; PDH: piruvato deshidrogenasa; 5PCS: pirrolidina 5-carboxilato sintetasa; VA-CA: anhidrasa carbónica.
En todos los casos, se debe suspender el aporte de proteínas y lípidos, y aportar las calorías necesarias en forma de glucosa a dosis de 10-15 mg/kg/min (vía intravenosa con glucosado 10% y/o por vía enteral con dextrinomaltosa)(2). Si existe glucemia > 140 mg/dl, es preferible añadir insulina (0,05-0,2 U/kg/h) antes que disminuir los aportes de glucosa para evitar al máximo el catabolismo. Se deben administrar fármacos que deriven el amonio a productos no tóxicos, o que activen el ciclo de la síntesis de urea y cofactores de posibles reacciones enzimáticas que puedan estar afectadas(3). El tratamiento farmacológico es urgente y las medidas a adoptar dependen de los niveles de amonio. Ante la presencia de cifras entre 100-150 (180 neonato)µmol/L, se debe administrar L-arginina 700 mg/kg/día, cofactores y añadir N-carbamil glutamato a 100 mg/kg/día, por vía oral-enteral. En presencia de cifras entre 150-350µmol/L, se debe ingresar en la UCI y añadir fenilbutirato 500 mg/kg/día y benzoato 500 mg/kg/día (no, si se sospecha una afectación de la beta oxidación de ácidos grasos). Si presenta > 350µmol/L, se añadirán medidas de depuración extrarrenal.
Palabras clave
Neonato; Error congénito del metabolismo; Hiperamoniemia; Newborn; Inborn errors of metabolism; Hyperammonemia.
Bibliografía
1. Nieto Moro M. Hiperamonemia. Causas, clínica y tratamiento En: Casado Flores J, Serrano A, eds. Urgencias y tratamiento del niño grave. 3a Edición. Ergon, Madrid. 2015. p. 1417-24.
2. Recomendaciones para el enfoque diagnóstico y terapéutico de la hiperamoniemia en pacientes pediátricos y adultos. Grupo de Unidades de Diagnóstico y Seguimiento de Enfermedades Metabólicas de la Comunidad de Madrid. Madrid: Ergon; 2017.
3. Morell G, Vilaseca M, Briones P, Sanjurjo P. Protocolo de diagnóstico y tratamiento de los trastornos del ciclo de la urea. Disponible en: http://ae3com.eu/protocolos/protocolo1.pdf
