Temas de FC

P.M. Rubio Aparicio, B. Rosich del Cacho

Unidad de Hemato-Oncología Pediátrica. Hospital Universitario La Paz

 

Resumen La neoplasia más importante derivada de la cresta neural es el neuroblastoma, que representa el tumor sólido extracraneal más frecuente en niños (10% de la incidencia de cáncer pediátrico y 15% de la mortalidad). Suele localizarse en el abdomen, pero puede aparecer en otras regiones con tejido simpático. Los síntomas dependen de la localización y el diagnóstico es a menudo tardío. Puede asociar síntomas paraneoplásicos característicos. Además de la biopsia y la radiología, la gammagrafía con metayodobencilguanidina y las catecolaminas en orina completan el estudio diagnóstico. Los lactantes sin extensión ósea de la enfermedad y sin translocaciones cromosómicas componen un grupo favorable de elevada supervivencia, incluso sin tratamiento. En cambio, 2 de cada 3 casos son desfavorables, con debut a mayor edad, presencia de metástasis óseas y translocaciones cromosómicas y amplificación del oncogen NMYC. Estos pacientes tienen mala supervivencia (60% a tres años). Los tratamientos actuales se han estratificado, desde observación hasta terapia multimodal intensiva (quimioterapia, radioterapia, cirugía, autotrasplante e inmunoterapia), para recoger la heterogeneidad en el comportamiento del tumor. Los objetivos futuros pasan por la identificación de nuevas dianas y el desarrollo de fármacos dirigidos contra ellas, así como la estandarización del tratamiento en recaída.

 

Abstract The main neural crest derived neoplasia is neuroblastoma, representing the most frequent solid extracranial tumor in children (with an incidence of 10% of pediatric cancer and 15% of mortality). It often arises in the abdomen but may appear wherever sympathetic tissue is present. Symptoms depend on tumor’s location and diagnosis is often delayed. Characteristic paraneoplastic syndromes may appear. Besides biopsy and radiology, metaiodobencilguanidine scintigraphy and urine cathecolamines complete the diagnostic procedures. Infants without bone involvement nor chromosomal aberrations comprise a favourable group with high survival even without treatment. Conversely, 2 out of every 3 patients are unfavourable cases, with debut at an older age, bone involvement at diagnosis, and presence of chromosomal aberrations and MYCN oncogene amplification. These patients have a poorer survival (60% at three years). Current therapies are stratified, from observation to intensive multimodal therapy (chemotherapy, radiotherapy, surgery, autologous transplantation, immunotherapy) in order to respond to the tumor’s heterogeneic behaviour. Future objectives are identifying new targets, developing directed therapies, and the standardization of relapse treatment.

 

Palabras clave: Neuroblastoma; NMYC; Tumor abdominal; Inmunoterapia; Feocromocitoma; Paraganglioma

Key words: Neuroblastoma; MYCN; Abdominal tumor; Immunotherapy; Pheochromocytoma; Paraganglioma

 

Pediatr Integral 2016; XX (7): 434-446

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Tumores de la cresta neural

Introducción

El neuroblastoma es, por su frecuencia y agresividad, el más importante de los tumores derivados de la cresta neural.

Se trata del tumor maligno más frecuente en el primer año de vida, y del primer tumor sólido extracraneal en la edad pediátrica (0 a 14 años). Representa el 10% de la incidencia del cáncer infantil (13,9 casos por 100.000 niños en España) y el 15% de la mortalidad^(1,2). Mientras la supervivencia a 5 años del diagnóstico supera el 90% en pacientes menores de un año, en los casos de riesgo alto, apenas llega al 60%⁽³⁾. Reducir el tratamiento en pacientes favorables e incrementar la supervivencia en los desfavorables es el reto actual. Para ello, están en marcha técnicas cada vez más avanzadas de diagnóstico genético y molecular, así como ensayos clínicos con terapias dirigidas con el objetivo de personalizar el tratamiento desde el diagnóstico.

Otros tumores derivados de la cresta neural, como el feocromocitoma o el paraganglioma, serán también revisados brevemente.

Fisiopatología y oncogénesis

Los tumores neuroblásticos derivan de los precursores simpaticoadrenales procedentes de la cresta neural, cuando son incapaces de diferenciarse a tejido neural maduro y resisten a las señales de apoptosis.

La cresta neural es un conjunto de precursores multipotenciales que surge bajo el ectodermo en la región dorsal del tubo neural, cuando este se cierra. De ella, se origina el sistema nervioso periférico, el sistema nervioso entérico y la médula adrenal, entre otros tejidos.

En concreto, las células de linaje simpaticoadrenal generan los ganglios simpáticos y la médula adrenal, y se sospecha que podrían ser la estirpe causante del neuroblastoma.

Durante el desarrollo embrionario normal, las células de la cresta neural sufren un proceso conocido como “transición epitelio mesenquimal” (EMT), que les proporciona la capacidad de migrar y desplazarse. Los precursores simpaticoadrenales se dirigen ventralmente hacia la aorta dorsal, para posteriormente, diferenciarse en células cromafines adrenales, células catecolaminérgicas adrenales o ganglios simpáticos (Fig. 1).

Durante todo el desarrollo del sistema nervioso periférico existe un equilibrio entre la proliferación, migración, diferenciación y muerte celular. Un error en cualquiera de estos procesos puede derivar en la transformación celular tumoral.

Así, el oncogén NMYC, necesario para la supervivencia de los neuroblastos a lo largo de todas estas fases, se encuentra amplificado en los neuroblastomas de riesgo alto. De hecho, los mecanismos de metástasis del neuroblastoma son equivalentes a los que permiten la migración durante la EMT.

Los receptores para tropomiosina (Trk), también juegan un papel importante. Los neuroblastomas que expresan TrkA son sensibles al factor de crecimiento neural (NGF), sin el cual entran en apoptosis, y en cuya presencia maduran a formas benignas. En cambio, si expresan TrkB, se produce un estímulo autocrino de la proliferación, ya que su ligando, el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), es sintetizado por los propios neuroblastos. Existe una asociación entre la expresión de TrkB y la amplificación de NMYC⁽⁴⁾.

Clínica

La heterogeneidad es una de las marcas distintivas del neuroblastoma, que puede aparecer en cualquier punto del sistema nervioso simpático, por lo que la localización e intensidad de los síntomas son muy variables⁽⁵⁾.

Dos tercios de los casos aparecen en el abdomen, la mayoría suprarrenales, o como masas retroperitoneales. El resto se distribuyen en región cervical, torácica y pélvica. Habitualmente, se localizan en regiones posteriores, a menudo paravertebrales.

El neuroblastoma puede ser un hallazgo casual en un niño asintomático, lo que sucede cada vez con más frecuencia, debido al aumento de las ecografías de control, especialmente en lactantes.

En los tumores localizados, los síntomas dependerán de su ubicación, su tamaño y de la compresión de estructuras vecinas. Es típico el síndrome de Claude-Bernard-Horner (ptosis, miosis y enoftalmos) en masas cervicales.

La compresión espinal puede producir déficits motores y sensitivos y constituye una emergencia oncológica que requiere laminectomía descompresiva y/o quimioterapia de urgencia.

Puede existir linfedema e hidrocele en varones; es raro observar síntomas de obstrucción intestinal o urinaria.

Las metástasis pueden ser sintomáticas. Los lugares más frecuentes son: el hueso, con especial tropismo por los huesos orbitarios, dando lugar a proptosis o equimosis con “ojos de mapache” (en otras localizaciones, puede producirse dolor y/o impotencia funcional, raramente fractura); la médula ósea, pudiendo haber signos de hipoplasia medular; y el hígado, donde, sobre todo, produce efecto masa sin afectación de la funcionalidad hepática. Puede haber metástasis cutáneas en forma de nódulos violáceos.

Los lactantes tienen un pronóstico muy favorable y, sin embargo, pueden presentar al debut una situación de riesgo vital, debido a la desproporción entre el tamaño tumoral y el del paciente, especialmente en casos con metástasis hepáticas.

La producción tumoral de catecolaminas y la compresión del hilio renal pueden producir hipertensión arterial. En ocasiones, el tumor también producirá péptido intestinal vasoactivo (VIP), con diarrea que no mejora con el tratamiento del neuroblastoma.

El síndrome de opsoclono mioclono (OMS) es un cuadro de naturaleza autoinmune por reactividad cruzada entre antígenos asociados al neuroblastoma y estructuras del sistema nervioso central.

Aunque solo el 2% de los neuroblastomas asocian un OMS, se estima que se hallará un neuroblastoma como causa subyacente en aproximadamente la mitad de los OMS.

El OMS se caracteriza por irritabilidad, temblor, movimientos oculares anómalos y pérdida de hitos psicomotores (marcha, bipedestación y sedestación). Se asocia a neuroblastomas de pronóstico favorable. El tratamiento se basa en la administración de dexametasona y/o gammaglobulina intravenosa. Dos tercios de los pacientes presentan secuelas en el aprendizaje, la marcha y/o el lenguaje, y son frecuentes las recurrencias, aunque esté resuelto el neuroblastoma, de cuyo curso es independiente. Actualmente, se está investigando de manera prospectiva la administración de ciclofosfamida en casos con mala respuesta a dexametasona, y del anticuerpo monoclonal anti-CD20 Rituximab en casos refractarios⁽⁶⁾.

Diagnóstico

Además de la radiología convencional y de la obtención de muestra de tumor para estudio histológico y genético, forman parte esencial del estudio diagnóstico inicial: la determinación de catecolaminas urinarias, el estudio de extensión gammagráfico y el estudio de médula ósea.

La prueba diagnóstica inicial de elección es la ecografía, por su accesibilidad e inocuidad y su capacidad de elevar una sospecha diagnóstica y conducir al resto de estudios. La prueba anatómica de elección es la resonancia magnética nuclear (RMN), reemplazando a la tomografía computerizada (TC), debido a la ausencia de radiación y a la buena definición de la afectación espinal (Fig. 2).

La prueba de elección para el estudio de extensión es la gammagrafía con metayodobencilguanidina (MIBG) marcada con yodo radioactivo. Se trata de un análogo de noradrenalina que es captado a nivel presináptico por el transportador de noradrenalina (NAT).

Es muy sensible y específica; más de 90% de los neuroblastomas tienen avidez por MIBG. Se utiliza el isótopo ¹²³I, trazador ideal para diagnóstico con vida media corta, baja irradiación, y que permite realizar reconstrucciones tridimensionales mediante SPECT-TC (Fig. 3).

Como inconvenientes, en casos de masas grandes o muy ávidas, el tumor primario puede absorber todo el trazador y, por tanto, infraestimarse las metástasis; además, existe aproximadamente un 10% de neuroblastomas no captantes de MIBG.

Debido a que la interpretación de la MIBG es subjetiva, para minimizar las diferencias interobservador se han propuesto diversas escalas semicuantitativas (CURIE, SIOPEN), habiéndose encontrado correlación entre los valores absolutos y relativos (es decir, la diferencia entre el valor diagnóstico y postquimioterapia) y la supervivencia⁽⁷⁾.

La gammagrafía ósea con ⁹⁹Tc era la prueba de extensión vigente hasta la implantación de la MIBG, pero presenta falsos negativos (lesiones incipientes sin aumento de resorción ósea) y positivos (por aumento de remodelado en lesiones resueltas).

La tomografía por emisión de positrones de 18 fluorodeoxiglucosa combinada con TC (18FdG-PET-TC), se ha propuesto como alternativa a la MIBG, con buenos resultados.

La PET-TC ofrece la ventaja de que no existe saturación en casos con tumores primarios de gran tamaño y avidez, y parece detectar mejor la enfermedad en tejidos blandos; mientras que podría ser algo inferior a la hora de evaluar la afectación ósea. Otros marcadores, como ¹²⁴I se están estudiando actualmente, en diversos ensayos clínicos.

La realización de aspirado-biopsia bilateral de médula ósea, es una parte esencial del estudio de extensión. Además del estudio histológico, se está evaluando el valor de la detección por PCR de marcadores (doblecortina, tirosín-hidroxilasa y PHOX2B) en sangre periférica y médula ósea⁽⁸⁾.

El objetivo es que estos marcadores, una vez validados, permitan incorporar estudios de enfermedad mínima residual a la rutina diagnóstica y de evaluación de respuesta.

En cuanto a los estudios analíticos, tanto hemograma como bioquímica suelen ser normales. Se puede observar hiperferritinemia y elevación de lactato deshidrogenasa (LDH). Es característica la elevación de la enzima neural enolasa neuroespecífica (NSE). En caso de infiltración medular masiva, puede haber citopenias, aunque no es un hallazgo habitual.

Al ser un tumor productor de catecolaminas, puede haber elevación en orina de estas y sus metabolitos. La detección de dopamina, ácido homovanílico y vanilmandélico en orina forma parte del estudio diagnóstico y del seguimiento de la enfermedad⁽⁹⁾.

Por último, el diagnóstico confirmatorio es anatomopatológico, mediante el estudio histológico y genético del tumor. La clasificación histopatológica vigente es la establecida por Shimada en 1999, que discierne entre casos favorables y desfavorables en función de la edad, el grado de diferenciación y la relación entre mitosis y cariorrexis (Tabla I)⁽¹⁰⁾.

En cuanto a los estudios genéticos, la hibridación fluorescente in situ (FISH) para detectar amplificación de NMYC y deleción de 11q, está siendo reemplazada por el uso de matrices de polimorfismos de nucleótido simple (SNPs arrays), mucho más informativas (Fig. 4).

Las técnicas utilizadas actualmente en investigación no se limitan al ADN, sino que abarcan desde los moduladores de su expresión (epigénetica) hasta sus productos (ARNoma, microARN, proteoma). Se espera que la información cada vez más completa y compleja sobre la biología tumoral proporcione nuevas herramientas diagnósticas y terapéuticas (Fig. 4)⁽¹¹⁾.

Genética

La heterogeneidad clínica del neuroblastoma tiene una base biológica, en función de la aparición en el desarrollo tumoral de alteraciones cromosómicas numéricas (de buen pronóstico) o segmentarias (desfavorables).

Los casos con comportamiento favorable tienen un contenido de ADN hiperdiploide (a menudo, triploide) a expensas de ganancia de cromosomas enteros, sin reordenamientos citogenéticos. Este perfil se conoce como NCA (Numerical Chromosomal Aberrations). En cambio, en los desfavorables se detecta un perfil SCA (Segmental Chromosomal Aberrations), caracterizado por la aparición de alteraciones cromosómicas segmentarias, con pérdidas y ganancias parciales de cromosomas (17q+, 1p-) y un contenido en ADN variable, desde casi-diploide a casi-tetraploide.

Los tumores NCA expresan TrkA y, además de a NGF, son sensibles a tratamientos diferenciadores, como el ácido 13-cis retinoico (13cisRA): tienden a madurar a formas benignas o a la apoptosis de manera espontánea.

En cambio, los casos con perfil SCA no maduran ni regresan espontáneamente, tienen un comportamiento agresivo y tendencia a la recaída. Expresan receptores TrkB. Hay dos perfiles diferenciados, mutuamente excluyentes: los pacientes con amplificación de NMYC, principal factor de mal pronóstico en los protocolos vigentes, y que condiciona una baja supervivencia a corto plazo y una elevada tasa de recaídas precoces; y los casos con deleción del brazo largo del cromosoma 11 (11q-), con un curso insidioso marcado por sucesivas recaídas tras respuesta al tratamiento, que implica una supervivencia más prolongada, pero con una tasa de mortalidad similar, si no superior, a los casos con amplificación de NMYC (Fig. 5)^(12,13).

Dentro de los nuevos marcadores actualmente en estudio, destaca la kinasa del linfoma anaplásico (ALK). Se trata de una tirosín kinasa cuya mutación/sobreexpresión se asocia a las formas familiares de neuroblastoma (menos del 5% de los casos) y al 10% de los neuroblastomas esporádicos. Es el más prominente de los nuevos marcadores en estudio, por su implicación pronóstica y su posible utilidad como diana terapéutica^(4,11,14).

Estadificación y factores pronósticos

El sistema actual de estadificación, vigente desde 2008, se basa en la extensión de la enfermedad, la edad, el tipo histológico y algunos rasgos biológicos del tumor. Se establecen cuatro estadios: dos localizados (L1 y L2) y dos metastáticos (M y Ms) (Tabla II)⁽¹⁵⁾.

Los tumores localizados (L) se dividen en dos grupos (L1 y L2), en función de si son operables o no al diagnóstico sin riesgo de complicaciones. Para ello, existen unos criterios estandarizados conocidos como Factores de Riesgo Definidos por Imagen (IDRF). Los pacientes que no presentan IDRF (estadio L1) se operan de inicio; los pacientes con uno o más IDRF (estadio L2) tienen contraindicada la cirugía (Tabla III).

Los tumores metastásicos se clasifican como estadio M y son de riesgo alto, exceptuando un grupo denominado Ms, formado por niños pequeños (hasta 18 meses de edad) y con metástasis limitadas a hígado, piel y/o médula ósea. Los pacientes estadio Ms tienen paradójicamente un pronóstico excelente y se consideran de riesgo bajo.

La edad es un factor pronóstico clave, con una clara diferencia de supervivencia entre niños menores y mayores de un año, aunque el punto de corte podría situarse más cercano a los 18 meses de edad^(3,16).

La histología permite discernir entre pacientes de riesgo bajo-intermedio, siendo el pronóstico más favorable cuanto más maduro sea el tumor.

Aunque la estadificación actual solo incluye como marcadores pronósticos genéticos la amplificación de NMYC, la deleción de 11q y la ploidía (diploide o hiperploide), de manera práctica se están utilizando los perfiles NCA/SCA a la hora de elegir tratamiento, especialmente en niños menores de 18 meses. Se espera que el próximo sistema de estadificación dé mucho mayor peso a los factores biológicos (Tabla IV)⁽¹¹⁾.

Tratamiento

Además de ser susceptible a extirpación quirúrgica, el neuroblastoma es quimio y radiosensible, y uno de los pocos tumores sólidos en los que la quimioterapia mieloablativa con rescate autólogo de progenitores hematopoyéticos (ATPH) ha demostrado efectividad. La inmunoterapia es la incorporación más novedosa al tratamiento de primera línea.

Existen tres grandes objetivos: estandarizar el tratamiento de primera línea y en recaída en protocolos multicéntricos y plurinacionales, disminuir la toxicidad del tratamiento en pacientes de riesgo bajo, y aumentar la supervivencia en los de riesgo alto.

Estadio L1

Los tumores localizados sin factores de riesgo quirúrgico (IDRF negativos) son subsidiarios de extirpación quirúrgica, como único tratamiento.

Debido a su excelente pronóstico, se propugna no operar, sino observar estrechamente a los lactantes menores de 3 meses de edad con masas adrenales pequeñas (menores de 5 cm). Solo se realizaría cirugía, en caso de observarse crecimiento de la masa, o su persistencia cumplido el año de vida.

Si se detecta amplificación de NMYC en la pieza quirúrgica, la extirpación no se considera tratamiento suficiente, y se recomienda consolidación con quimio y radioterapia.

Grupos de riesgo bajo e intermedio

Los lactantes (hasta 18 meses) con enfermedad localizada con IDRF positivos (L2), o metástasis limitadas a hígado, médula ósea y/o piel (Ms), tienen un pronóstico muy favorable con supervivencia superior al 90% sin tratamiento citotóxico.

Las estrategias actuales buscan minimizar el tratamiento quimioterápico de estos pacientes. Las indicaciones de quimioterapia se limitan a la presencia de rasgos biológicos adversos (perfil SCA) o de síntomas amenazantes para la vida que hagan imprescindible la reducción rápida de la masa tumoral (Tabla V).

Existe un grupo de pacientes que puede considerarse de riesgo intermedio, al presentar a la vez, características favorables y desfavorables: estadios L1 extirpados, con amplificación de NMYC; estadios L2, en niños mayores de 18 meses; y lactantes de hasta 12 meses de edad, con estadio M. Estos pacientes se tratan con quimioterapia neodayuvante de intensidad variable, seguida de cirugía si procede y, en algunos casos, con radioterapia y 13cisRA.

Grupos de riesgo alto

Los pacientes con NMYC amplificado, y los estadios M en mayores de 12 meses, comprenden un grupo desfavorable con elevada tasa de recaídas y mortalidad. Su tratamiento se compone de tres fases: inducción de remisión (quimioterapia y cirugía), consolidación (ATPH y radioterapia) y mantenimiento (inmunoterapia y 13cisRA).

Como se mencionó previamente, los pacientes L1 con NMYC amplificado son una excepción y no reciben tratamiento de riesgo alto, sino intermedio.

La fase de inducción dura 3-4 meses y busca eliminar toda enfermedad detectable. Se inicia con poliquimioterapia para eliminar las metástasis (Tabla VI).

Al finalizar la quimioterapia, si la respuesta de las metástasis ha sido adecuada (desaparición completa; o disminución del 50% con persistencia de un máximo de tres lesiones) se procede a la extirpación quirúrgica completa del tumor primario.

Los pacientes que no han presentado respuesta metastásica adecuada tras la inducción, pasan a recibir tratamiento de segunda línea (habitualmente, ensayos clínicos fase II) como casos refractarios.

Los lactantes entre 12 y 18 meses con estadio M, si tienen una biología favorable (NCA y NMYC no amplificado) acaban aquí el tratamiento. El resto de pacientes pasa a consolidación y mantenimiento.

La fase de consolidación dura 4 meses y comprende un tratamiento sistémico, mediante la administración de quimioterapia mieloablativa con busulfan y melfalan, seguida de rescate autólogo de progenitores hematopoyéticos (ATPH); y uno local, mediante radioterapia sobre el lecho tumoral. La irradiación de lesiones óseas prominentes al diagnóstico podría reducir el porcentaje de recaídas, pero también ocasionar secuelas. Se está estudiando modular la intensidad de la radioterapia en función de la respuesta a la fase de inducción (Mark Gaze, comunicación personal, SIOPEN AGM 2015).

Por último, la fase de mantenimiento dura 9 meses y se basa en la administración de inmunoterapia, asociando el anticuerpo monoclonal antiGD2 dinutuximab con inmunoestimuladores (interleukina-2, GM-CSF), y con el agente diferenciador 13cisRA. Esta fase es la más novedosa y está basada en la relativa especificidad de dinutuximab, ya que su antígeno diana, el disialogangliósido GD2, se encuentra casi en exclusividad en la membrana de los tejidos neurales embrionarios. Su eficacia se acompaña de toxicidad importante, especialmente dolor neuropático y reacciones alérgicas, que han obligado a adoptar estrategias de infusión prolongada para reducir efectos adversos⁽¹⁷⁾.

A pesar de la intensidad, duración y toxicidad de este tratamiento, la supervivencia libre de enfermedad (SLE) a 3 años del diagnóstico de un neuroblastoma de riesgo alto, se sitúa en el 63%.

Existe un dato esperanzador, debido a que en los pacientes que han podido recibir todo el tratamiento sin reducción de dosis por toxicidad, la SLE a 3 años sube hasta el 77% (R. Ladenstein, comunicación personal, SIOPEN AGM 2015).

Recaídas y refractarios

La tasa de recaídas en neuroblastoma es elevada, pudiendo llegar al 50% en los pacientes de riesgo alto.

Las estrategias actuales pasan por el uso de quimioterapia con combinaciones de: temozolamida con irino/topotecan; la radioterapia dirigida con ¹³¹I-MIBG; la quimioterapia intensiva con autotrasplante en tándem; y la terapia antiangiogénica (vorinostat). Existe un importante esfuerzo para establecer protocolos estandarizados para estos pacientes. La aparición de nuevas terapias abre también nuevas posibilidades en forma de ensayos clínicos. Aun así, la supervivencia a largo plazo tras recaída no llega al 10%⁽¹¹⁾.

Tratamiento de urgencia

Existen dos casos que requieren tratamiento urgente: la compresión espinal sintomática y los síntomas amenazantes para la vida en neonatos (habitualmente, en pacientes estadio Ms con metástasis hepáticas masivas).

En el primero de los casos, puede estar indicada la laminectomía descompresiva. En ambos, puede administrarse quimioterapia incluso antes de obtener muestra de tumor, habitualmente, asociando etopósido y carboplatino. Es importante ser cauteloso con el tratamiento quimioterápico en neonatos por su elevada toxicidad.

Nuevas terapias

Existen múltiples aproximaciones terapéuticas que se pueden resumir en tres grupos: la radioterapia dirigida, las moléculas pequeñas inhibidoras y la inmunoterapia (Fig. 6).

La administración de altas dosis de ¹³¹I-MIBG, captada vía NAT, es una opción eficaz sobre la que hay amplia experiencia. Se puede administrar en monoterapia o combinada con sensibilizantes, como irinotecan o topotecan. Debido a su toxicidad medular, suele acompañarse de rescate autólogo de progenitores hematopoyéticos.

Existen diversas dianas para la inhibición mediante moléculas pequeñas. La más relevante es ALK. El inhibidor de primera generación crizotinib no demostró eficacia; se está evaluando la eficacia de moléculas de segunda generación como LDK378 (ceritinib).

La inhibición de Aurora Kinasa A, una serín-treonín kinasa citoplasmática que estabiliza NMYC, la inhibición de la propia transcripción de NMYC vía proteínas BET (Bromodomain and Extraterminal Motif) o de la síntesis de poliaminas mediante el bloqueo de ornitindecarboxilasa (ODC) con difluorometinornitina (DFMO), son otras aproximaciones de terapia dirigida.

Además del anticuerpo monoclonal antiGD2, la aproximación inmunoterapéutica más novedosa es la técnica CAR (Chimeric Antigen Receptor), que consiste en la incorporación ex vivo de receptores contra antígenos específicos del tumor (en este caso, GD2 y L1-CAM) a linfocitos T del paciente. Otras aproximaciones, consideran la potenciación de la inmunovigilancia ejercida por los linfocitos NK, mediante su expansión o mediante suplementos como arabinoxilano⁽¹⁹⁾.

Feocromocitoma y paraganglioma

Se trata de tumores neuroendocrinos, cuya denominación depende de su aparición en la glándula suprarrenal (feocromocitoma) o en los ganglios del sistema nervioso autónomo (paraganglioma). Hasta el 90% de los casos se dan en población adulta.

En el niño representan el 0,5% de los tumores del sistema nervioso periférico, y aproximadamente el 70% de los casos se asocian a diferentes síndromes genéticos, como la neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN2) –relacionada con la mutación del oncogén RET–, la enfermedad de Von Hippel Lindau (VHL) o la Neurofibromatosis tipo 1 (NF1). Las formas familiares se asocian a mutaciones de subunidades de la succinato dehidrogenasa (SDH).

Sus manifestaciones son catecolaminérgicas, con: hipertensión, taquicardia, sudoración, cefalea, palpitaciones, ansiedad/nerviosismo o temblores.

El diagnóstico es radiológico, mediante TC/RMN. Es obligada la realización de una MIBG, ya que pueden ser captantes y esto tiene relevancia terapéutica. Otros trazadores utilizados son: la ¹⁸F-fluorodopa, la ¹⁸F-fluorodopamina, los derivados del ácido tetracarboxílico (DOTA) marcados con ⁶⁸Ga o el ¹¹¹In-pentetreótido (Octreoscan).

Los metabolitos de catecolaminas en orina suelen estar elevados. También, puede detectarse el metabolito de la dopamina metoxitiramina, marcador de malignidad, en plasma.

El tratamiento tanto del feocromocitoma como del paraganglioma es quirúrgico, previo bloqueo adrenérgico (primero alfa y después beta, para evitar crisis hipertensivas).

En caso de presentación metastásica, en tumores captantes de MIBG, se puede valorar radioterapia dirigida, con ¹³¹I. La misma estrategia se está desarrollando con otros isótopos, como el ¹⁷⁷Lu-, ⁹⁰Y- o ¹¹¹In-DOTA. En casos no captantes, las alternativas terapéuticas son menos efectivas. Se puede intentar radiofrecuencia, radioterapia y diversos regímenes de quimioterapia, para intentar controlar la enfermedad. Existen descritos casos que han permanecido estables durante largos periodos sin tratamiento. La terapia dirigida con Sunitinib, inhibidor de tirosín kinasa dirigido contra el receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular, ha conseguido respuesta en algunos trabajos⁽²⁰⁾.

Función del pediatra de Atención Primaria

El neuroblastoma es preferentemente un tumor abdominal y del niño pequeño. Se debe sospechar ante toda palpación de una masa abdominal; sin embargo, este suele ser un hallazgo tardío.

Es importante incluir el neuroblastoma en el diagnóstico diferencial de cuadros aparentemente relativos a otras especialidades, como: hipertensión arterial inexplicada o déficits neurológicos, especialmente paraparesia o pérdida del control de esfínteres de aparición aguda.

A menudo, se refieren a Neurología a los pacientes con síntomas sugestivos de síndrome de opsoclono-mioclono (OMS): temblores, retraso psicomotor, movimientos oculares. Aunque infrecuente (2%), la asociación entre el OMS y el neuroblastoma es típica. Otros síntomas típicos son: el síndrome de Bernard-Claude-Horner en neuroblastomas cervicales, la aparición de varicocele/linfedema en extremidades inferiores y los hematomas orbitarios (en ojo de mapache).

La realización de dos pruebas sencillas y asequibles, como son: radiografía de tórax y ecografías cervical y abdominal, ayudará enormemente a orientar el caso. Los casos con alto índice de sospecha, deben remitirse de inmediato a centros especializados con Unidades de Oncología Pediátrica.

Bibliografía

Los asteriscos reflejan el interés del artículo a juicio del autor.

1. U.S. Cancer Statistics Working Group. United States Cancer Statistics: 1999-2012 Incidence and Mortality Web-based Report. Atlanta: U.S. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention and National Cancer Institute; 2015. Disponible en: www.cdc.gov/uscs.

2. Peris-Bonet R, Salmerón D, Martínez-Beneito MA, et al. Childhood cancer incidence and survival in Spain. Ann Oncol. 2010; 21: 103-10.

3. Gatta G, Botta L, Rossi S, et al. Childhood cancer survival in Europe 1999-2007: results of EUROCARE-5 -a population-based study. Lancet Oncology. 2014; 15: 35-47.

4. Jiang M, Stanke J, Lahti JM. The connections between neural crest development and neuroblastoma. Curr Top Dev Biol. 2011; 94: 77-127.

5.*** Maris JM, Hogarty MD, Bagatell R, et al. Neuroblastoma. Lancet. 2007; 369: 2106-20.

6.** Hero B, Schleiermacher G. Update on Pediatric Opsoclonus Myoclonus Syndrome. Neuropediatrics. 2013; 44: 324-9.

7. Matthay KK, Shulkin B, Ladenstein R. Criteria for evaluation of disease extent by (123)I-metaiodobenzylguanidine scans in neuroblastoma: a report for the International Neuroblastoma Risk Group (INRG) Task Force. Br J Cancer. 2010; 102: 1319-26.

8. Beiske K, Burchill SE, Cheunget IY, et al. Consensus criteria for sensitive detection of minimal neuroblastoma cells in bone marrow, blood and stem cell preparations by immunocytology and QRT-PCR: recommendations by the International Neuroblastoma Risk Group Task Force. Br J Cancer. 2009 ; 100: 1627-37.

9. Sawada T, Matsumura T, Kawakatsu H, et al. Long-term effects of mass screening for neuroblastoma in infancy. Am J Pediatr Hematol Oncol. 1991; 13: 3-7.

10. Shimada H, Ambros IM, Dehner LP, Hata J, Joshi VV, Roald B. Terminology and morphologic criteria of neuroblastic tumors: recommendations by the International Neuroblastoma Pathology Committee. Cancer. 1999; 86: 349-63.

11.** Bagatell R, Cohn SL. Genetic discove­ries and treatment advances in neuroblastoma. Curr Opin Pediatr. 2016; 28: 19-25.

12. Brodeur GM. Neuroblastoma: biologi­cal insights into a clinical enigma. Nat Rev Cancer. 2003; 3: 203-16.

13. Carén H, Kryh H, Nethander, et al. High-risk neuroblastoma tumors with 11q-deletion display a poor prognostic, chromosome instability phenotype with later onset. PNAS. 2010; 107: 4323-8.

14. Carpenter EL, Mossé YP. Targeting ALK in neuroblastoma –preclinical and clinical advancements. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2012; 9: 391-9.

15.*** Cohn SL, Pearson AD, London WB, et al. The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) Classification System: An INRG Task Force Report. J Clin Oncol. 2008; 27: 289-97.

16. London WB, Boni L, Simon T, et al. The role of age in neuroblastoma risk stratification: the German, Italian, and children’s oncology group perspectives. Cancer Lett. 2005; 228: 257-66.

17.*** Yu AL, Gilman AL, Fevzi Ozkaynak F, et al. Anti-GD2 Antibody with GM-CSF, Interleukin-2, and Isotretinoin for Neuroblastoma.. N Engl J Med. 2010; 363: 1324-34.

18. Matthay KK, George RE, Yu AL. Promising therapeutic targets in neuroblastoma. Clin Cancer Res. 2012; 18: 2740-53.

19. Pinto NR, Applebaum MA, Volchenboum SL, et al. Advances in Risk Classification and Treatment Strategies for Neurorblastoma. J Clin Onc. 2015; 33: 3008-17.

20.** Martucci VL, Pacak K. Pheochromocytoma and paraganglioma: Diagnosis, genetics, management, and treatment. Curr Probl Cancer. 2014; 38: 7-41.

Bibliografía recomendada

- Maris JM, Hogarty MD, Bagatell R, et al. Neuroblastoma. Lancet. 2007; 369: 2106-20.

Una revisión breve, concisa y completa del neuroblastoma, que continúa estando vigente a pesar de haber pasado casi 10 años desde su publicación.

- Hero B, Schleiermacher G. Update on Pediatric Opsoclonus Myoclonus Syndrome. Neuropediatrics. 2013; 44: 324-9.

Actualización sobre el síndrome de opsoclono-mioclono, que incluye recomendaciones para su diagnóstico y tratamiento.

- Bagatell R, Cohn SL. Genetic discove­ries and treatment advances in neuroblastoma. Curr Opin Pediatr. 2016; 28: 19-25.

Muy reciente actualización sobre el estado actual y las directrices futuras en el manejo del neuroblastoma.

- Cohn SL, Pearson AD, London WB, et al. The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) Classification System: An INRG Task Force Report. J Clin Oncol. 2008; 27: 289-97.

Revisión de más de 8.000 casos de neuroblastoma con un detallado análisis de los factores pronósticos, que llevó a cambiar el sistema de estadificación del neuroblastoma.

- Yu AL, Gilman AL, Fevzi Ozkaynak F, et al. Anti-GD2 Antibody with GM-CSF, Interleukin-2, and Isotretinoin for Neuroblastoma.. N Engl J Med. 2010; 363: 1324-34.

Trabajo que impulsó la incorporación de la inmunoterapia al tratamiento de primera línea. Supervivencia significativamente superior (66 vs 46%) en los pacientes tratados con anticuerpo antiGD2 e inmunoestimuladores (IL2, GM-CSF).

- Martucci VL, Pacak K, Pheochromocytoma and paraganglioma: Diagnosis, genetics, management, and treatment. Curr Probl Cancer. 2014; 38: 7-41.

Revisión exhaustiva actualizada de ambas patologías. Establece criterios definidos para el diagnóstico genético (SDH, VHL, MEN2B, NF1). Revisa el tratamiento disponible, incluidas terapias dirigidas contra tirosín-kinasas (suritinib).

 

Caso clínico

Anamnesis Paciente de 16 meses de edad que consulta por temblores de dos semanas de evolución, mirada “extraña” y desde hace 3 días incapacidad para la marcha. Es una niña previamente sana, con desarrollo psicomotor normal hasta ese momento (bipedestación a los 10 meses y marcha autónoma a los 12), hija única de padres sanos no consanguíneos. Exploración física Buen estado general. Irritable, llanto continuo. Bien hidratada, nutrida y perfundida. No aspecto séptico ni distrófico. Fija la mirada y sigue objetos, pero tiene nistagmo horizontal. Auscultación pulmonar normal. Abdomen normal, con exploración dificultosa por llanto, pero sin peritonismo ni megalias. Sedestación normal, pero se niega a caminar. Al ofrecerle un bolígrafo, se observa temblor intencional. Constantes (FC, TA, SatO2) normales. Pruebas complementarias Hemograma, bioquímica e ionograma normales, exceptuando LDH de 850 U/l. Perfil férrico: ferritina de 1.500 mg/dl, resto normal. TC craneal: sin hallazgos. Eco abdominal: normal. Rx tórax: impresiona de condensación retrocardiaca. Se complementa el estudio con enolasa neuroespecífica: 145 mg/dl (normal <16 mg/dl) y RMN cérvivo-tóraco-abdominal que objetiva una masa de 4 x 6 cm dorsal paravertebral izquierda, que engloba sin comprimir grandes vasos. Se solicita MIBG con captación de la masa torácica descrita, sin otras captaciones.

 

 

 

Temas de FC

L. Madero López*, E. Soques Vallejo**

*Jefe de Servicio de Oncohematología y Trasplante Hematopoyético del Hospital Niño Jesús (Madrid). Catedrático de Pediatría de la Universidad Autónoma de Madrid. **Médico Adjunto del Servicio de Oncohematología y Trasplante Hematopoyético del Hospital Niño Jesús (Madrid)

 

Resumen Las histiocitosis son un grupo de enfermedades caracterizadas por la proliferación de células del sistema mononuclear fagocítico. Dentro de este grupo, se encuentra la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) y la linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH). La HCL se caracteriza por una proliferación clonal de células dendríticas, que puede afectar a distintos órganos y sistemas, más frecuentemente a hueso y piel. Presentan una incidencia desconocida, siendo más frecuente en la infancia, especialmente entre el primer y cuarto año de vida. El diagnóstico definitivo se realiza mediante biopsia de la lesión más accesible, en la que se observan células de Langerhans patológicas (CD1 y CD207 positivo). Existen distintas pautas de tratamiento, basadas fundamentalmente en la combinación de prednisona y vinblastina. La HLH se caracteriza por una respuesta inflamatoria exagerada, con una proliferación incontrolada de linfocitos T y macrófagos. Es fundamental un diagnóstico y tratamiento precoces, con el objetivo de suprimir la inflamación responsable del fallo multiorgánico.

 

Abstract Histiocytosis is a group of diseases characterized by cell proliferation of the mononuclear phagocyte system. The Langerhans Cell Histiocytosis (LCH) and the Hemophagocytic Lymphohistiocytosis (HLH) belong to this group. LCH is characterized by clonal proliferation of dendritic cells, which can affect various organs and systems, most often the bones and skin. The incidence of this disease is unknown, being more frequent in infancy, especially between the first and fourth year of life. The definitive diagnosis is done by biopsy of the most accessible lesion, in which pathological Langerhans cells (CD1 and CD207 positive) are observed. There are different treatment regimens, primarily based on the combination of prednisone and vinblastine. HLH is characterized by an exaggerated inflammatory response, with an uncontrolled proliferation of T lymphocytes and macrophages. Early diagnosis and treatment are essential, in order to suppress inflammation responsible for multiple organ failure.

 

Palabras clave: Histiocitosis de células de Langerhans; Linfohistiocitosis hemofagocítica

Key words: Langerhans Cell Histiocytosis; Hemophagocytic Lymphohistiocytosis

 

Pediatr Integral 2016; XX (6): 412-417

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Histiocitosis o enfermedades histiocitarias

Introducción

Las histiocitosis son un grupo heterogéneo de enfermedades, de causa desconocida, caracterizadas por la proliferación de células del sistema mononuclear fagocítico (macrófagos y células dendríticas) en diferentes órganos y sistemas. Su presentación clínica es variable.

Estas células derivan de los progenitores CD34+ de la médula ósea (MO) y comparten características similares en lo que se refiere a su origen, presencia de antígenos de membrana y síntesis de citocinas.

Clasificación según la Sociedad Internacional del Histiocito (Histiocyte Society, HS):

• Histiocitosis de células de Langerhans (HCL).

• Linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH).

Histiocitosis de células de Langerhans (HCL)

La HCL se caracteriza por una proliferación clonal de células dendríticas mieloides CD1a+/CD207+ (langerina), que se presentan a cualquier edad y pueden afectar a distintos órganos y sistemas.

Es sinónimo del término, antes utilizado de Histiocitosis X y ha recibido diversos nombres, que reflejan la variabilidad de su presentación.

Epidemiología

Incidencia desconocida, con afectación más frecuente en la infancia, especialmente entre el primer y cuarto año de vida.

Es una enfermedad esporádica que ocurre más frecuentemente, aunque no de forma exclusiva, en niños. Se ha descrito una alta concordancia entre gemelos monocigotos⁽¹⁾.

Su incidencia real es desconocida, ya que se trata de una entidad infradiagnosticada. Se estima una incidencia anual entre 2 y 10 casos por millón de niños menores de 14 años, con un pico de edad entre 1 y 4 años⁽²⁾.

Etiología y patogenia

Se han analizado distintos factores etiopatogénicos, sin resultados concluyentes. El único factor predisponente encontrado es el tabaco, en las formas pulmonares aisladas en adultos⁽²⁾.

La patogenia exacta es desconocida, aunque se sabe que juegan un papel importante: las citocinas proinflamatorias, la proliferación clonal y las mutaciones oncogénicas.

Un estudio publicado en el año 2010, comprobó la presencia de mutaciones somáticas BRAF-V600E en lesiones de HCL mediante el estudio molecular de células dendríticas CD1a+. Existen otros tipos de mutaciones: MAP2K1 y ARAF^(2-4). BRAF es una quinasa intermedia de la vía RAS-RAF-MEK-ERK. Su activación afecta a diversas funciones celulares como la proliferación y migración, pero no es suficiente para transformar completamente las células. Tampoco explica todos los casos ni es exclusiva de la HCL, ya que se detecta en:

• Otras neoplasias (melanoma, cáncer de tiroides, gliomas).

• Procesos benignos (nevus cutáneo, pólipos de colon).

Anatomía patológica

En la histología, se observan células de Langerhans patológicas (CD1a o CD207 positivo).

El diagnóstico definitivo es histológico, obtenido mediante biopsia de aquellas lesiones más accesibles, generalmente piel y hueso⁽²⁾. Es necesario demostrar la presencia de células de Langerhans patológicas, que se definen por la expresión de CD1a en su membrana citoplasmática o positividad para Langerina (CD207). Además, se observa un infiltrado inflamatorio granulomatoso que contiene macrófagos, linfocitos y eosinófilos^(5,6).

Las células de Langerhans en la HCL son precusores mieloides inmaduros, por ello, la HCL se clasifica dentro de las neoplasias mieloides.

Positividad para:
• S100
• CD1a
• CD207
• Gránulos de Birbeck

Manifestaciones clínicas

Presentación clínica variable, con afectación más frecuente a nivel óseo y cutáneo.

La presentación clínica de estos pacientes va a depender de la localización de las lesiones y de la extensión (Tabla I).

La enfermedad está limitada a un órgano en el 55% de los pacientes (p. ej., hueso), el resto presenta afectación multisistémica.

Clasificación según la extensión⁽⁶⁾:

• Afectación de un solo órgano o sistema (unifocal o multifocal): afectando a hueso, piel, ganglios linfáticos, pulmón, sistema nervioso central u otros.

• Afectación multisistémica: afectación de 2 o más órganos o sistemas.

Diagnóstico

El diagnóstico definitivo es histológico, mediante biopsia.

Se debe realizar (Tabla II):

• Historia clínica, anamnesis y exploración física: especial atención a la presencia de: fiebre, dolor, rash cutáneo, pérdida de apetito o de peso, diarrea, poliuria…

• En la exploración física, incluir temperatura, peso y talla, así como el estadio de Tanner.

• Pruebas complementarias: hematimetría, coagulación, bioquímica (función renal, enzimas hepáticos, iones, ferritina, albúmina), orina, ecografía abdominal y radiografía de tórax.

• Biopsia: examen histológico, inmunohistoquímica e inmunofenotípico de la lesión, junto con infiltrado inflamatorio característico y células de Langerhans patológicas (positividad con las tinciones con anti CD1a y/o anti CD207)^(7,8).

• Valoración de la extensión (órganos afectados).

Si existen lesiones múltiples, debe realizarse biopsia del órgano más accesible, generalmente, piel o hueso. No es necesario realizar biopsia de todos los órganos si se ha confirmado HCL en un órgano afecto⁽⁹⁾ (Tabla III).

Tratamiento

Manejo terapéutico variable, basado fundamentalmente en la combinación de prednisona y vinblastina.

El manejo terapéutico de los pacientes con HCL es muy variable y depende del tipo de afectación: algunas lesiones regresan espontáneamente, otras lesiones no precisan de ningún tratamiento y la evolución es excelente, mientras que otras formas tienen un curso grave con afectación multiorgánica que puede evolucionar de forma fatal^(6,9,10).

• Los pacientes que presentan afectación en un solo órgano o sistema, sin afectación sistémica (afectación exclusiva de piel, lesión única en hueso, afectación de un solo ganglio linfático), no reciben quimioterapia.

• Los pacientes que presentan una afectación más extensa precisan de tratamiento con quimioterapia. La pauta de tratamiento depende de la clasificación según el grupo de riesgo, pero se basa fundamentalmente en la combinación de 2 fármacos, prednisona y vinblastina, en ciclos de inducción, seguidos de diferentes pautas de mantenimiento según respuesta inicial.

Un problema importante son las reactivaciones en las formas multisistémicas, que oscilan entre 25-55%.

Linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH)⁽¹²⁾

Síndrome de activación inmune patológica, caracterizado por una respuesta inflamatoria exagerada, con una proliferación incontrolada de linfocitos T citotóxicos y macrófagos activados, que liberan gran cantidad de citocinas frente a diferentes desencadenantes.

Se distinguen 3 formas^(10,11):

• Primarias, genéticas o familiares:

– Herencia autosómica recesiva.

– Alteración de la citotoxicidad y apoptosis, debido a una disminución o ausencia de la actividad de las células NK.

• Secundarias a:

– Infecciones (especialmente víricas, como: VEB, CMV…).

– Neoplasias malignas.

– Enfermedades autoinmunes.

– Enfermedades metabólicas.

• Síndrome de activación macrofágica (MAS): es una complicación grave de enfermedades autoinmunes e inflamatorias, que puede considerarse como una variante de HLH secundaria.

Se estima que la frecuencia de las formas secundarias es mayor que la de las primarias. Sin embargo, hay que tener un elevado grado de sospecha, ya que puede pasar inadvertido y solaparse con otras entidades clínicas.

Etiopatogenia

Caracterizada por una activación inmune exagerada.

Muchas de estas formas primarias están causadas por defecto en la destrucción de las células diana por los linfocitos T citotóxicos (LTC). Esta incapacidad de eliminar patógenos y controlar la respuesta inmune provoca una activación inmune exagerada, con producción excesiva de citocinas proinflamatorias. Los LTC, junto con los macrófagos activados, producen una inflamación sistémica que da lugar a la infiltración de los tejidos y a la disfunción orgánica⁽⁷⁾.

En un 40-50% de los pacientes, se ha demostrado mutación en los genes de la perforina (PRF-1). La perforina es una proteína, presente en linfocitos y macrófagos, que favorece la lisis osmótica mediante la formación de poros en la membrana de la célula diana. Además, el defecto en su función impide la finalización de la actividad de las células presentadoras de antígeno, persistiendo la estimulación de los LT⁽¹⁴⁾.

Anatomía patológica

Es característica, la acumulación de histiocitos y linfocitos T citotóxicos en los tejidos (linfohistiocitosis).

También, pueden observarse macrófagos activados que fagocitan células sanguíneas (hemofagocitosis), así como infiltrado inflamatorio que puede afectar a cualquier órgano, aunque los más frecuentemente implicados son: médula ósea, hígado, bazo, ganglios linfáticos y sistema nervioso central⁽¹⁴⁾.

Clínica y diagnóstico

El diagnóstico se basa en una serie de criterios clínicos propuestos en el protocolo de HLH (2004) (Tabla IV).

La presentación clínica es muy variable. La progresión de los síntomas y signos clínicos es el dato más característico de HLH y debe alertarnos sobre una respuesta inmune anormal.

Es fundamental realizar un diagnóstico precoz para indicar el tratamiento adecuado.

Comentarios:

• Otros síntomas clínicos y hallazgos de laboratorio que nos sugieren que estamos ante una HLH: síntomas neurológicos, adenopatías, ictericia, rash cutáneo, hepatopatía, hipoproteinemia, hiponatremia, aumento de VLDL, disminución de HDL y, en el LCR, pleiocitosis y/o hiperproteinorraquia.

• La ausencia de hemofagocitosis en médula ósea (MO) no excluye el diagnóstico. Valorar realizar aspirados de MO seriados o buscarla en otras localizaciones (adenopatías, bazo, hígado).

• Hiperferritinemias > 1.000 ng/ml son muy indicativas de HLH.

El cuadro clínico-histológico puede ser indistinguible entre las formas primarias y secundarias. La presencia de un desencadenante vírico, por ejemplo, no excluye las formas primarias, ya que puede estar implicado en ambas formas.

Tratamiento

El objetivo del tratamiento es suprimir la hiperinflamación responsable del fallo multiorgánico.

Dado que se trata de una situación de urgencia de riesgo vital, el tratamiento debe instaurarse precozmente si existe alta sospecha diagnóstica, incluso en ausencia de pruebas confirmatorias^(14,15).

El esquema terapéutico se recoge en el protocolo HLH-2004, que consta de una fase de inducción (8 semanas), que incluye: etopósido, dexametasona, con/sin hidrocortisona/metotrexato intratecal semanal, seguido de una fase de mantenimiento (9-40 semanas) con pulsos de dexametasona, VP16 y ciclosporina. El tratamiento de mantenimiento puede prolongarse el tiempo necesario hasta que el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) esté dispuesto.

Con este esquema, alrededor del 50-75% de los pacientes entran en remisión.

Indicaciones del TPH⁽¹³⁾ (Tabla V):

• Formas primarias.

• Formas secundarias recurrentes en ausencia de diagnóstico genético o que progresan pese al tratamiento adecuado.

• Pacientes con persistencia de disfunción citotóxica de las células NK.

Otros tipos de histiocitosis

Grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por la proliferación de histiocitos diferentes a las denominadas células de Langerhans.

Enfermedad de Rosai-Dorfman o histiocitosis sinusal con linfadenopatías masivas

Afección benigna caracterizada por afectación ganglionar generalizada, con ganglios de gran tamaño.

Se trata de un trastorno no clonal, poco frecuente, que se caracteriza por la presencia de grandes adenopatías no dolorosas, a nivel cervical, axilar e inguinal, de consistencia dura y generalmente múltiples^(10,16). Aproximadamente, en un 40% de los casos, puede existir afectación extranodal.

Se caracteriza por su curso larvado y benigno, cuya única manifestación clínica puede ser la febrícula o pérdida de peso.

El diagnóstico se basa en la biopsia ganglionar. Son muy característicos, aunque no exclusivos de esta enfermedad, los fenómenos de emperipolesis (presencia de linfocitos dentro del citoplasma de los histiocitos S100+)⁽¹⁶⁾.

La evolución es variable, desde regresión espontánea a progresión. La respuesta a esteroides y quimioterapia es pobre, por lo que se recomienda en pacientes con situaciones amenazantes para la vida o con recaídas múltiples.

Xantogranuloma juvenil

Se trata de una enfermedad rara, generalmente benigna y autolimitada, de comienzo típico en la infancia. Generalmente, se presenta como lesiones cutáneas, de tamaño variable, únicas o múltiples, nodulares o papulares, del mismo color que la piel o amarillento, rojizo o violáceo, que suelen afectar al cuero cabelludo, extremidades o tronco. Además de las formas cutáneas, puede llegar a ser sistémica (<5%), con afectación de múltiples órganos.

En la biopsia, se observa un infiltrado mixto de macrófagos espumosos, linfocitos y células gigantes de Toiton, caracterizadas por presentar núcleos dispuestos en círculos formando una corona rodeada de citoplasma con abundantes depósitos de lípidos.

Se diferencian de la HCL por la negatividad de S100 y CD1a.

No suelen requerir tratamiento y el pronóstico es excelente, salvo en las formas sistémicas más graves, en las que suele usarse quimioterapia con pautas similares a la HCL (prednisona y vinblastina).

Bibliografía

Los asteriscos reflejan el interés del artículo a juicio del autor.

1.** Badalian-Very G, Vergilio JA, Degar BA, et al. Recent advances in the understanding of Langerhans cell histiocytosis. British Journal of Haematolog. 2012; 156: 163-72.

2. Kenneth L McClain. Treatment of Langerhans cell histiocytosis. En UptoDate. 2015.

3.** Monsereenusorn C, Rodríguez-Galindo C. Clinical Characteristics and Treatment of Langerhans Cell Histiocytosis. Hematol Oncol Clin N Am. 2015; 29: 853-73.

4. Kenneth L McClain. Clinical manifestations, pathologic, features and diagnosis of Langerhans cell histiocytosis. En UptoDate. 2015.

5. Jordany MB y Filipovich AH. Histiocytosis Disorders. En: Hoffman R, Benz E. eds. Hematology: Basic principles and Practice, Philadelphia: 6º edición; 2013. p 686-700.

6. Demellawy DE, Young LJ, De Nanassy J, et al. Langerhans cell histiocytosis: a comprehensive review. Royal Collage of Pthologist of Australasia. 2015; 47: 294-301.

7. Mellor-Heineke S, Villanueva J, Jordan MB, al. Elevated granzyme B in cytotoxic lymphocytes is a signature of immune activation in hemophagocytic lymphohistiocytosis. Front Immunol.; 2013, 4-72.

8. Gomis F, Gómez-Seguí I, Carreras E. Histiocitosis. En: Sanz MA y Carreras E, eds. Manual práctico de Hematología Clínica. Barcelona: editorial Antares; 2015. p531-40.

9. LCH-IV International Collaborative Treatment Protocol for Children and Adolescents with Langerhans cell histiocytosis. EudraCT Nr.: 2011.

10.*** Astigarraga I. Histiocitosis. En: Madero L, Lassaletta A, Sevilla J, ed. Hematología y Oncología Pediátrica. Madrid: Ergon S.A. 2015. P 543-50.

11. McClain KL. Clinical fetures and diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. En: Uptodate. 2015.

12. Pérez-Martínez A. Síndromes hemofagocíticos (II): diagnóstico y tratamiento. An Pediatr Contin. 2013; 11: 245-53.

13. Treatment Protocol of the Second International HLH Study 2004.

14.** Filipovich A, McClain K, Grom A. Histiocytic Disorders: Recent Insights into Pathophysiology and Practical Guidelines. Biol Blood Marrow Transplant. 2010; 16: 82-9.

15. Gupta S, Weitzman S. Primary and secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis: clinical features, pathogenesis and therapy. Clin Immunol. 2010; 6(1), 137-54.

16. Permatin B, Gómez-Chacón J, Llavador M, et al. Benign massive lymphadenopathy: Rosai-Dorfman disease. Anal de Pediatría. 2014; 81: 6.

Bibliografía recomendada

– Arceci RJ. When T cells and macrophages do not talk: the hemophagocytic syndromes. Hematol. 2008; 15: 359-67.

Interesante artículo que destaca la importancia de más estudios sobre criterios diagnósticos y enfoques terapéuticos más efectivos.

– Thomas C, Emile F, Donadieu J. Histiocitosis de Langerhans. Pediatría, 2007, 42: 1-8.

Artículo en el que se hace una amplia revisión sobre la histiocitosis.

 

Caso clínico

Niña de 4 meses de edad que presenta rash papuloso en tronco y cuero cabelludo de un mes de evolución, al que asocia anorexia, estancamiento póndero-estatural (p3) y hematoquecia. Antecedentes personales • Vacunación correcta. • No alergias conocidas. Antecedentes familiares • Sin interés para el proceso actual. Pruebas complementarias Se realiza biopsia cutánea, compatible con HCL, con inmunorreactividad intensa para CD1A y S100. Tras descartar alergia a proteínas de leche de vaca, se realiza endoscopia digestiva, observándose signos de duodenitis y colitis inespecíficas. El estudio histológico muestra infiltrado histiocitario acompañado de eosinófilos en mucosa colorrectal, con inmunohistoquímica compatible con HCL. El resto del estudio de extensión descarta enfermedad en otras localizaciones. Evolución y tratamiento Como HCL multisistémica sin afectación de órganos de riesgo, recibe tratamiento quimioterápico según protocolo LCH III grupo B, consistente en inducción con esteroides y vinblastina durante 6 semanas, con buena respuesta de las lesiones cutáneas y desaparición de la infiltración colónica. Posteriormente, completa un año de tratamiento de mantenimiento con esteroides y vinblastina, manteniéndose en remisión 10 meses tras la finalización del tratamiento.

 

Temas de FC

F. Villarejo Ortega, A. Aransay García, T. Márquez Pérez

Servicio de Neurocirugía del Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, Madrid

 

Resumen Los tumores del sistema nervioso central en los niños representan la segunda causa más frecuente de tumores malignos. Actualmente, suponen una importante causa de morbi-mortalidad a pesar de los avances tecnológicos en: neuroimagen, neurocirugía, radioterapia y quimioterapia. La anamnesis y exploración clínica en Atención Primaria es fundamental para detectar precozmente los síntomas y signos de un tumor cerebral, muchas veces inespecíficos en esta edad, aunque la confirmación diagnóstica requiere la realización de un TC y/o una RM craneal. La cirugía es la base del tratamiento de los tumores cerebrales infantiles, puesto que permite establecer un diagnóstico anatomopatológico, en algunos casos, lograr una resección completa y, en otros casos, irresecables, reducir el volumen tumoral para aumentar la eficacia posterior de la quimioterapia y radioterapia. Frecuentemente, en el tratamiento de estos tumores, se requiere un abordaje multidisciplinar interviniendo: neurocirujanos, oncólogos, radioterapeutas, médicos rehabilitadores, neuropsicólogos y fisioterapeutas. En este artículo, se resumen algunos de los protocolos internacionales más recientes que han supuesto un avance en el tratamiento de los tumores cerebrales pediátricos y una mejoría de la supervivencia. Las investigaciones se están centrando en identificar marcadores genéticos que pueden condicionar el pronóstico y tratamiento de la enfermedad.

 

Abstract Tumors of the central nervous system in children are the second most common cause of malignant tumors. Nowadays they represent a major cause of morbidity and mortality despite technological advances in neuroimaging, neurosurgery, radiotherapy and chemotherapy. The history and clinical examination in primary care are essential to detect early signs and symptoms of a brain tumor, which are often nonspecific in this age, though, to make a certain diagnosis performing acranial CT and/or MRI is required. Surgery is the mainstay of treatment of childhood brain tumors, since it allows to establish a pathological diagnosis, to achieve a gross-total resection in some casesand in other unresectable cases, thesurgery allows to reduce the tumor volume to increase the effectiveness of subsequent chemotherapy and radiotherapy. In the treatment of these tumors a multidisciplinary approach is often required, participating neurosurgeons, oncologists, radiation therapists, rehabilitation physicians, neuropsychologists and physiotherapists. This article summarizes some of the latest key international protocols that have made a breakthrough in the treatment of pediatric brain tumors and improved survival. At present the investigations are focusing on identifying genetic markers which may determine the prognosis and treatment of the disease.

 

Palabras clave: Tumores cerebrales pediátricos; Clasificación; Diagnóstico; Tratamiento

Key words: Pediatric brain tumors; Classification; Diagnosis; Treatment

 

Pediatr Integral 2016; XX (6): 401-411

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Tumores cerebrales en niños

Introducción

Los tumores del sistema nervioso central (SNC) en los niños representan la segunda causa más frecuente de tumores malignos, por detrás de la leucemia, y se consideran los tumores sólidos más frecuentes en la edad pediátrica, suponiendo un 40-50% de todos los tumores.

En España, según el Registro Nacional de Tumores, cada año se registran 1.500 casos nuevos de cáncer infantil, de los cuales, un 20% corresponden a tumores del SNC.

A pesar de la mejora significativa en la tasa de curación de los tumores cerebrales pediátricos, durante las dos últimas décadas del siglo XX, como resultado de los avances tecnológicos en: neuroimagen, neurocirugía, radioterapia y quimioterapia, todavía suponen una importante causa de morbi-mortalidad. La falta de avances en el tratamiento de los tumores cerebrales pediátricos se debe fundamentalmente a la carencia de conocimientos sobre su patogénesis molecular de los tumores. Este déficit se está comenzando a superar gracias a las nuevas tecnologías que facilitan el entendimiento del paisaje genómico de los tumores cerebrales pediátricos, así como a la cooperación internacional entre laboratorios e investigadores clínicos⁽¹⁾.

Epidemiología

La incidencia anual de tumores del SNC en niños es de 2-5 casos por cada 100.000. Son ligeramente más frecuentes en varones(2), con una ratio varón/mujer de 1,5(3).

También, se han registrado pequeñas variaciones en la incidencia según la edad, siendo la incidencia mayor en los niños menores de 1 año⁽⁴⁾. Se ha registrado una mayor incidencia en la raza blanca^(3,4).

En los niños, predominan los tumores infratentoriales (55%), sobre los supratentoriales (45%), excepto en los 6 primeros meses de vida, que son más frecuentes los supratentoriales. Dentro de los tumores infratentoriales, los más frecuentes son: astrocitomas cerebelosos, gliomas troncoencefálicos y meduloblastomas, seguidos de los ependimomas. A nivel supratentorial, predominan los astrocitomas⁽⁵⁾.

Los grupos histológicos más favorables son más frecuentes en adolescentes, registrándose una mayor supervivencia en los pacientes de entre 10 y 15 años, mientras que en los menores de 2 años, predominan los tumores de alto grado, con una localización más desfavorable, por lo que presentan un peor pronóstico y una menor supervivencia⁽³⁾.

La supervivencia global a 5 años ha mejorado considerablemente en los últimos años, gracias al diagnóstico más precoz y a los avances en los tratamientos (cirugía, quimioterapia y radioterapia). Actualmente, la tasa de supervivencia varía entre el 35% y el 65% en función de diferentes factores, como son, fundamentalmente: la histología del tumor y su localización⁽³⁾.

Etiología

Aunque la etiología de la mayoría de los tumores del SNC es desconocida, se han identificado diferentes factores de riesgo que a continuación detallamos, considerándose los más importantes los factores genéticos y la exposición a radiaciones ionizantes.

Factores genéticos

Síndromes de cáncer familiar

Existen diversos síndromes de cáncer familiar que aumentan la susceptibilidad a padecer tumores cerebrales. Menos del 10% de los niños con un tumor cerebral tienen un síndrome hereditario que les coloca en una situación de riesgo aumentado para el desarrollo de este tipo de tumores. Estos síndromes se caracterizan por la alteración en oncogenes y genes supresores de tumores, que desencadenan la aparición de tumores. Algunos de estos síndromes son⁽⁶⁾: neurofibromatosis tipo 1, neurofibromatosis tipo 2, esclerosis tuberosa, síndrome de Von Hippel-Lindau, síndrome de Cowden, síndrome de Gorlin o del nevus basocelular, síndrome de Turcot, síndrome de Li-Fraumeni y retinoblastoma hereditario. La mayoría de estos síndromes tienen un patrón de herencia autosómica dominante y se han demostrado mutaciones genéticas específicas para cada una de ellas (Tabla I).

Los niños afectados por estas enfermedades hereditarias deben someterse a seguimientos periódicos para detectar precozmente el desarrollo de una neoplasia.

Historia familiar

Los hallazgos sobre el riesgo de tumores cerebrales en la infancia entre miembros de una familia varía sustancialmente entre los diferentes estudios⁽⁶⁾. La presentación familiar de tumores el SNC es infrecuente, aparte de las neoplasias relacionadas con los síndromes neurocutáneos, pero se han descrito casos familiares de meningiomas y gliomas.

Radiaciones ionizantes

La exposición a radiaciones ionizantes intraútero, o directamente al utilizar la radioterapia craneal, es una causa bien documentada de tumores cerebrales en niños⁽⁶⁾. En los niños con tinea capitis que fueron tratados con radioterapia durante los años 40 y 50, se ha visto un incremento de riesgo de desarrollo de gliomas y meningiomas 22 a 34 años después. Se han publicado diversos estudios que describen casos de tumores cerebrales en niños con leucemias linfoblásticas que, durante el tratamiento, recibieron radioterapia craneal, mostrando un claro aumento del riesgo de tumores cerebrales (gliomas y tumores neuroectodérmicos primitivos) en niños que recibieron irradiación profiláctica del SNC (25 Gy)⁽⁶⁾. En estos casos, la latencia entre la radioterapia y el desarrollo del tumor cerebral se estima que fue de entre 7-9 años, con un mayor riesgo en niños de menor edad.

Inmunosupresión

En algunos síndromes de inmunodeficiencia, como el Wiskott-Aldrich, la ataxia-telangiectasia y la inmunodeficiencia adquirida, tras el trasplante de órganos sólidos pueden desarrollarse linfomas cerebrales con mayor frecuencia que en la población general⁽⁶⁾.

Exposiciones ambientales

La influencia de diversas exposiciones ambientales en el desarrollo de los tumores cerebrales infantiles, ha sido estudiada por diversos investigadores. Los resultados de todos estos estudios no han sido concluyentes. Actualmente, no existe evidencia de aumento de riesgo de padecer tumores del SNC para ninguno de los factores ambientales estudiados, incluyendo: el uso de teléfonos móviles, la exposición a líneas de alta tensión, los traumatismos craneales, las nitrosaminas o nitrosoureas en tetinas de chupetes o biberones y otros factores de la dieta.

Clasificación

La clasificación de los tumores cerebrales se realiza en función de la estirpe celular a partir de la cual se origina el tejido anormal (Tabla II).

Además, cada tipo tumoral se subclasifica en diferentes grados (Tabla III) según las características histológicas (necrosis, neovascularización) y citológicas (mitosis, diferenciación celular).

Se prevé que la nueva clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) incluya marcadores genéticos, dada la importancia que se ha visto que tienen en el pronóstico de la enfermedad (Fig. 1)⁽⁷⁾.

Conocer el tipo de tumor es fundamental, porque permite no solo predecir la historia natural de la enfermedad, sino también, la respuesta al tratamiento y el pronóstico.

Los astrocitomas, tumores derivados de las células gliales tipo astrocito, representan los tumores del SNC más frecuentes en la edad pediátrica, suponiendo hasta el 50% de los casos. Existen distintos tipos de astrocitomas según sus características histológicas, citológicas y agresividad. Los astrocitomas pilocíticos (Grado I de la OMS) son los más frecuentes y representan hasta el 25% de los tumores del SNC pediátricos⁽⁸⁾. Estos tumores se consideran benignos y son más frecuentes en la fosa posterior, aunque pueden aparecer en cualquier localización (Fig. 2).

Otras localizaciones frecuentes de los gliomas en niños son: el hipotálamo, las vías ópticas y el tronco del encéfalo. Típicamente, estas lesiones suelen ser de bajo grado (Grado I y II de la OMS), pero su localización hace que sea difícil realizar una extirpaciónquirúrgica completa y, por lo tanto, la morbilidad es alta y el pronóstico malo, aunque se trate de neoplasias de bajo grado.

El segundo tumor del SNC, más frecuente en niños es el meduloblastoma (Fig. 3).

Este tumor se origina en el IV ventrículo, a partir de precursores de células madre neurales, y suponen entre el 15-20% de los tumores cerebrales pediátricos⁽³⁾.

Otros tumores frecuentes en edad pediátrica, derivados de células neuroepiteliales, son: ependimomas (10% de los tumores pediátricos del SNC), gangliogliomas (2,5%) y tumores neuroectodérmicos primitivos (1,9%).

En cuanto a las neoplasias pediátricas no neuroepiteliales, las más frecuentes son: los craneofaringiomas (5,6%), los tumores de células germinales (2,5%), localizados en la región pineal o en otras localizaciones y pueden ser: germinomas, teratomas, coriocarcinomas y tumores del seno endodérmico, tumores teratoides/rabdoides atípicos (1,3%) y tumores de plexos coroideos (0,9%).

La incidencia de los distintos tipos de tumores del SNC en niños, varía según el grupo de edad⁽³⁾. Así, entre los 0 y los 2 años, predominan: papilomas de plexos coroideos, astrocitomas desmoplásicos, teratomas, tumores neuroectodérmicos primitivos (PNETs) y tumores teratoides/rabdoides atípicos. Entre los 3 y los 11 años, los astrocitomas y craneofaringiomas son los más frecuentes. A partir de los 12 años, son frecuentes los tumores de células germinales, mientras que los craneofaringiomas son raros⁽³⁾.

La distribución de los distintos tipos de astrocitomas también varía con la edad. Los astrocitomas pilocíticos predominan, sobre todo, en el grupo de 3 a 11 años y en la adolescencia temprana, pero, a partir de los 15 años, la incidencia de los astrocitomas pilocíticos cae y son más frecuentes los astrocitomas grado III y IV de la OMS.

Clínica

El diagnóstico de tumor cerebral puede ser muy difícil en los niños. Frecuentemente, los niños, sobre todo los más pequeños, son incapaces de referir sus síntomas. Por otra parte, el curso puede ser insidioso y con manifestaciones poco específicas, tales como: cambios de carácter, irritabilidad o vómitos.

Incluso para los padres, ciertos cambios pueden pasar desapercibidos. Los síntomas y signos de los tumores intracraneales en el niño dependen de la edad, de la localización del tumor y de la presencia o ausencia de hipertensión intracraneal.

Hipertensión intracraneal

La cefalea es un síntoma prácticamente constante en los tumores cerebrales infantiles. Puede ir acompañada de vómitos, que suelen ser matutinos o nocturnos, e ir o no precedidos de náuseas.

En el lactante, puede manifestarse como irritabilidad o llanto inconsolable. En pacientes pediátricos con cefalea, los siguientes datos tienen valor predictivo como indicadores de proceso expansivo intracraneal: cefalea durante el sueño, historia corta (<6 meses) de dolor de cabeza, asociación con confusión o vómitos, síntomas visuales y presencia de signos neurológicos anormales. Gran parte de los niños con hipertensión intracraneal presentan papiledema, pero su ausencia no excluye la presencia de hipertensión intracraneal. En recién nacidos y lactantes, hay dos datos muy fiables de hipertensión intracraneal: la macrocefalia y la tensión de la fontanela. En estas edades, la parálisis del VI par craneal aislada, es un síntoma de hipertensión intracraneal y no de focalidad.

En un alto porcentaje de tumores cerebrales infantiles, la hipertensión intracraneal se debe a hidrocefalia, siendo más frecuente en los tumores de la región pineal-lámina cuadrigémina, seguidos de los infratentoriales, los de la región hipotalámica y, finalmente, de los hemisféricos.

Síntomas focales

Los síntomas y signos de focalidad son más evidentes cuanto mayor es la edad del niño. Este hecho se debe a la inmadurez del cerebro de los niños muy pequeños, que se refleja en una falta de expresividad clínica. Estos síntomas dependen de la localización del tumor. A veces, en lactantes, una pérdida de visión importante puede pasar totalmente desapercibida hasta que la lesión está muy avanzada.

La hemiparesia, hipertonía e hiperreflexia son las manifestaciones más frecuentes en los tumores supratentoriales y, en menor proporción, los trastornos de la sensibilidad. En los infratentoriales, los síntomas y signos más habituales son: diplopía, ataxia y nistagmus.

La primera manifestación de un tumor de fosa posterior puede ser una tortícolis. En los tumores de tronco, puede haber parálisis de pares craneales y afectación de vías largas.

Epilepsia

Las crisis epilépticas pueden constituir la primera, o única, manifestación de un tumor cerebral.

Las crisis pueden ser generalizadas, focales o psicomotoras, y pueden ir seguidas de una parálisis residual postcrítica. Un trazado electroencefalográfico de afectación focal debe sugerir la realización de otros estudios complementarios para descartar un origen orgánico de las crisis, aunque hay tumores cerebrales que no producen alteraciones. Los tumores infratentoriales pueden producir enlentecimiento bilateral de la actividad cerebral.

Síntomas inespecíficos

Los cambios de personalidad, las alteraciones emocionales y la disminución del rendimiento escolar pueden ser manifestaciones de un tumor cerebral. En niños muy pequeños, la detención o el retroceso del desarrollo psicomotor sugieren una lesión orgánica y requieren un estudio más amplio.

Diagnóstico

La anamnesis y exploración clínica son fundamentales para detectar síntomas y signos de alarma que nos hagan sospechar la posible presencia de un tumor cerebral y, por lo tanto, solicitar las pruebas necesarias.

Pruebas de imagen

La tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética (RM) son la base del diagnóstico, tratamiento, planificación quirúrgica y seguimiento. La adición de contraste intravenoso a estos estudios permite detectar la alteración en la barrera hematoencefálica, que es típico en los tumores malignos del sistema nervioso central, así como también identificar lesiones sutiles y delimitar los bordes de la lesión. Hay que tener en cuenta que en los gliomas pediátricos, lesiones de bajo grado, como los astrocitomas pilocíticos, a menudo, captan contraste a pesar de ser lesiones benignas⁽³⁾.

Tomografía computarizada (TC)

La TAC se puede obtener en el servicio de urgencias y proporciona, de forma rápida, datos sobre: la presencia o ausencia de tumor, el tamaño del mismo, la forma y densidad tumoral, la localización, el comportamiento tras la administración de contraste, presencia de calcificaciones, zonas de necrosis y quistes, edema peritumoral, desplazamientos y herniaciones cerebrales, afectación de estructuras óseas, presencia de hidrocefalia y hemorragia tumoral, etc.

Resonancia magnética (RM)

Las principales ventajas de la RM en el estudio de las neoplasias cerebrales son su capacidad multiplanar y la alta resolución de la imagen. El manejo de diferentes parámetros y secuencias nos permite un mejor estudio de las características de la lesión, así como diferenciar los distintos tejidos del SNC. Las posibles desventajas de la RM son el largo tiempo de exploración y la degradación de la imagen si existe movimiento. Por lo tanto, se exige una gran colaboración por parte del paciente, obligando frecuentemente a la sedación o anestesia, para garantizar la calidad del estudio sin artefactos por movimiento. Otra desventaja de la RM es que, al someterse el paciente a un campo magnético intenso, puede estar contraindicada en algunos pacientes que porten componentes ferromagnéticos o cuerpos extraños metálicos.

En los últimos años, diferentes avances tecnológicos (tanto mejoras en la configuración de hardware, como en el desarrollo de nuevas secuencias del pulso) permiten nuevas técnicas que mejoran la detección y caracterización de los tumores. Entre estos nuevos avances, destacamos las técnicas de RM que aportan información metabólica (RM difusión-perfusión y espectroscopia por RM) y funcional (RM funcional para valorar áreas de activación del córtex cerebral en zonas elocuentes).

Algunos tumores cerebrales, como los meduloblastomas, los tumores de células germinales, los ependimomas y los PNETs, son propensos a diseminarse dentro del SNC. Por lo tanto, si se sospecha algunos de estos tumores, se debe ampliar el estudio de neuroimagen al resto del neuroeje, para detectar precozmente metástasis (Figs. 3 y 4).

Se recomienda que la RM de columna se realice antes de la intervención quirúrgica, para disminuir el número de falsos positivos secundarios a restos de sangre. Si la RM de columna se realiza después de la cirugía, es recomendable esperar, al menos, dos semanas⁽³⁾.

Angiografía cerebral

La realización de una angiografía cerebral está indicada en tumores con gran vascularización para conocer los vasos afluentes a la neoplasia, sobre todo, si se contempla la posibilidad de embolización preoperatoria como parte del tratamiento.

Punción lumbar

La punción lumbar se realiza después de las pruebas de imagen, en los tumores con tendencia a diseminar. El objetivo es realizar un examen citológico y detectar células tumorales en líquido cefalorraquídeo (LCR), imposibles de identificar en ninguna prueba de imagen. La presencia o ausencia de células tumorales en LCR, condiciona la asignación a una determinada categoría de tratamiento.

Marcadores tumorales

En determinados tumores de la región pineal y en algunos tumores de estirpe embrionaria, la determinación de marcadores tumorales en sangre y/o LCR es importante para la orientación sobre el tipo tumoral, valorar el grado de resección, la respuesta al tratamiento y la presencia de recidiva tumoral. Los marcadores que se determinan más frecuentemente son: alfa-fetoproteína, subunidad β de la gonadotropina coriónica y el antígeno cárcino-embrionario.

Valoración neuropsicológica

La valoración neuropsicológica es cada día más importante en la planificación de la cirugía tumoral, sobre todo en tumores de bajo grado que asientan sobre áreas cerebrales funcionalmente importantes, ya que pueden proporcionar información sobre los efectos adversos neuropsicológicos que está produciendo el tumor y la posibilidad de secuelas neuropsicológicas. Permiten también valorar el daño causado por la resección tumoral y los efectos adversos de los tratamientos coadyuvantes, fundamentalmente de la radioterapia y quimioterapia.

Tratamiento

Existen diversas opciones de tratamiento que, fundamentalmente, son: cirugía, quimioterapia y radioterapia, en sus diversas formas.

Hay que destacar que el tratamiento de los tumores del SNC en los niños requiere un abordaje en equipo, coordinando las diversas especialidades que colaboran en el tratamiento mediante comités de neuro-oncología pediátrica. En la tabla IV^(9-16), se resumen los protocolos y estudios institucionales más recientes que han supuesto un avance en el tratamiento de los tumores cerebrales pediátricos y una mejoría de la supervivencia.

Cirugía

La cirugía cumple dos objetivos principales: 1) establecer un diagnóstico de certeza; y 2) reducir el volumen tumoral. La citorreducción parece esencial para la ulterior eficacia de la radioterapia y quimioterapia.

Abordaje directo del tumor

Para la mayoría de los tumores, la opción preferida es el abordaje directo, con intención de exéresis total (Fig. 5), o lo más amplia posible, dependiendo de la naturaleza del tumor y de su localización.

Para conseguir estos fines, disponemos de una serie de técnicas coadyuvantes, como son: la microcirugía, técnicas de cirugía mínimamente invasiva, localización intraoperatoria tumoral mediante ultrasonidos, registros neurofisiológicos intraoperatorios, neuronavegación, láser, aspirador ultrasónico, TC o RM intraoperatorias, etc.

Biopsia estereotáxica o guiada por neuronavegación

En ciertos tumores de localización profunda (tronco del encéfalo, ganglios basales o tálamo), puede estar indicada la biopsia estereotáxica o guiada por neuronavegador, que puede ir o no seguida de cirugía más amplia.

Tratamiento quirúrgico de la hidrocefalia

Existen distintas opciones de tratamiento: a) colocación de drenaje ventricular externo temporalmente hasta que se extirpe la lesión tumoral que obstruye la circulación de LCR; b) inserción preoperatoria o postoperatoria de una derivación permanente de LCR (válvula ventrículo-peritoneal o ventrículo-atrial); y c) ventrículo cisternostomía del suelo del III ventrículo mediante neuroendoscopia. El empleo de la derivación permanente de LCR es objeto de debate, puesto que pueden presentar complicaciones como la diseminación tumoral por la derivación y la herniación transtentorial ascendente, en casos de tumores de fosa posterior.

Radioterapia

La radioterapia local está indicada en tumores malignos, en propensos a recidivar, en exéresis incompletas, e incluso en tumores de bajo grado irresecables.

La tendencia es radiar el lecho tumoral y el borde adyacente. Algunos autores discuten la conveniencia de administrar radioterapia al eje craneoespinal cuando no hay evidencia de diseminación por los riesgos que comporta, especialmente teniendo en cuenta la posibilidad de diagnosticar la diseminación mediante técnicas poco invasivas, como la citología del LCR y la RM con contraste. Van apareciendo diversas modalidades de radioterapia, como son la radioterapia hiperfraccionada o la radiocirugía estereotáxica, cada vez más precisas, que permiten proporcionar altas dosis de radiación, pero solo en el tejido tumoral, para disminuir los efectos secundarios derivados de la irradiación de zonas sanas. Debido a los daños irreparables que la radioterapia puede ocasionar en el SNC en desarrollo de los niños, la tendencia es a diferir, siempre que sea posible, su utilización hasta después de los 3 años de edad.

Quimioterapia

Tradicionalmente, la quimioterapia se empleaba solo en tumores malignos con alto riesgo, como el meduloblastoma y los astrocitomas de alto grado. En los últimos años, se está utilizando quimioterapia en gliomas de bajo grado incompletamente extirpados, o tras la progresión tumoral, con resultados prometedores en ciertos casos.

La quimioterapia puede seguir a la radioterapia o puede precederla. La ventaja de la quimioterapia postoperatoria es que se aprovecha la ruptura de la barrera hematoencefálica, producida por la cirugía. La quimioterapia es más eficaz antes de que la radioterapia produzca cambios vasculares que impidan el paso de estas drogas. Sin embargo, la toxicidad de los citostáticos es menor si se administra después de la radioterapia; por lo que, se toleran dosis más altas y repetidas.

Se utilizan estimulantes hemotopoyéticos para disminuir la mielotoxicidad de ciertos agentes. En niños menores de 3 años, la tendencia actual es diferir la radioterapia, administrando mientras tanto, medicamentos citostáticos. Un nuevo abordaje es el autotrasplante de médula ósea en combinación con diversos tratamientos quimioterápicos.

Otras técnicas, aún en estudio, son: la inmunoterapia y la terapia génica.

Bibliografía

Los asteriscos reflejan el interés del artículo a juicio del autor.

1.** Gajjar A, Bowers DC, Karajannis MA, et al. Pediatric Brain Tumors: Innovative Genomic Information Is Transforming the Diagnostic and Clinical Landscape. J Clin Oncol. 2015; 33: 2986-98.

2. Linabery AM, Ross JA. Trends in childhood cancer incidence in the U.S. (1992-2004). Cancer. 2008; 112: 416-32.

3.*** Reynolds R and Grant G. General appro­aches and considerations for pediatric brain tumor. En: Winn HR, ed. Youmans neurological surgery. Elsevier; 2011. p 2040-46.

4. Ostrom QT, de Blank PM, Kruchko C, et al. Alex’s Lemonade Stand Foundation Infant and Childhood Primary Brain and Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2007-2011. Neuro Oncol. 2015; 16: x1-36.

5. Greenberg MS. Tumor. En: Greenberg MS, ed. Handbook of neurosurgery. New York. Thieme; 2010. p 582-768.

6.** Johnson KJ, Cullen J, Barnholtz-Sloan JS, et al. Childhood brain tumor epidemiology: a brain tumor epidemiology consortium review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2014; 23: 2716-36.

7. Brat DJ, Verhaak RG, et al. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive, integrative genomic analysis of diffuse lower-grade gliomas. N Engl J Med. 2015; 372: 2481-98.

8. Villarejo F, Belinchon JM, Gomez de la Riva A. Prognosis of cerebellar astrocitomas in children. Childs Nerv Syst. 2008; 24: 203-10.

9. Packer RJ, Gajjar A, Vezina G, et al: Phase III study of craniospinal radiation therapy followed by adjuvant chemotherapy for newly diagnosed average-risk medulloblastoma. J Clin Oncol. 2006; 24: 4202-08.

10. Taylor RE, Bailey CC, Robinson K, et al: Results of a randomized study of preradiation chemotherapy versus radiotherapy alone for non metastatic medulloblastoma: The International Society of Paediatric Oncology/United Kingdom Children’s Cancer Study Group PNET-3 study. J Clin Oncol. 2003; 21:1581-91.

11. Tarbell NJ, Friedman H, Polkinghorn WR, et al: High-risk medulloblastoma: A Pediatric Oncology Group randomized trial of chemotherapy before or after radiation therapy (POG 9031). J Clin Oncol. 2013; 31: 2936-41.

12. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005; 352: 987-96.

13. Cohen KJ, Pollack IF, Zhou T, et al: Temozolomide in the treatment of high-grade gliomas in children: A report from the Children’s Oncology Group. Neuro Oncol. 2011; 13: 317-23.

14. Cohen KJ, Heideman RL, Zhou T, et al. Temozolomide in the treatment of children with newly diagnosed diffuse intrinsic pontine gliomas: A report from the Children’s Oncology Group. NeuroOncol. 2011; 13: 410-16.

15. Bradley KA, Zhou T, McNall-Knapp RY, et al. Motexafin-gadolinium and involved field radiation therapy for intrinsic pontine glioma of childhood: A children’s oncology group phase 2 study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013; 85: e55-60.

16. Ater JL, Zhou T, Holmes E, et al: Randomized study of two chemotherapy regimens for treatment of low-grade glioma in young children: A report from the Children’s Oncology Group. J Clin Oncol. 2012; 30: 2641-47.

 

Caso clínico

Varón de 4 años que fue llevado al servicio de urgencias por presentar un cuadro de 8 meses de evolución de temblor en ambas manos al realizar movimientos finos, caídas frecuentes y dificultad para mover la pierna y el brazo derecho en el último mes. No había referido cefalea, ni náuseas o vómitos ni alteraciones del comportamiento. Antecedentes personales Embarazo controlado normal. Parto vaginal instrumentado (ventosa) a la 40+1 semanas, inducido por oligoamnios. Apgar: 9/10. No RAMc. Calendario vacunal correcto, incluido vacuna contra Neumococo y Rotavirus. Antecedentes familiares Sin interés para el proceso actual. Exploración neurológica GCS (Glasgow Coma Scale): 15. Pupilas isocóricas y normorreactivas. Pares craneales normales. Movimientos oculares extrínsecos conservados, sin nistagmus. Hemiparesia derecha (4/5), puede caminar sin ayuda. Dismetría en maniobra dedo-nariz. Romberg negativo. Fondo de ojo normal, sin papiledema ni otros hallazgos patológicos. Se le realizó un TC craneal urgente que evidenció un ensanchamiento difuso del tronco del encéfalo sospechoso de tumor, sin signos de hidrocefalia. Ingresó para iniciar tratamiento y completar estudio. Exploraciones complementarias • RM craneal con contraste intravenoso, angioRM y espectroscopía (Fig. 6). Tumoración sólido-quística bien definida, localizada en la vertiente izquierda del mesencéfalo y se extiende caudalmente hasta protuberancia superior izquierda. El polo sólido en el margen posterolateral de la tumoración presenta un realce heterogéneo tras la administración de contraste. No se observa restricción de la difusión. La lesión ejerce ligero efecto de masa con impronta y desplazamiento del III ventrículo. Discreto edema vasogénico perilesional. El estudio de espectroscopia RM del componente sólido de la lesión se observa un descenso del pico N-acetil-aspartato y discreta elevación de colina sin pico reseñable de lípidos o lactato. No se visualizan alteraciones en angio-RM de polígono de Willis. Sistema ventricular de tamaño normal y morfología conservada. • Potenciales evocados somatosensoriales: alteración de la conducción medular de los cordones posteriores tras estímulo del nervio tibial posterior derecho. Tratamiento Fue intervenido quirúrgicamente, realizándole craneotomía temporal izquierda, evacuación del quiste y biopsia de la porción sólida del tumor. Presentó buena evolución postquirúrgica, clínica y radiológica. Un mes y medio después de la cirugía sufrió empeoramiento de la paresia de pierna derecha, por lo que se realizó nueva RM craneal que objetivó un aumento de tamaño de la porción quística de la lesión mesencefálica. Se decidió reintervenir al paciente para evacuar el quiste e implantar un reservorio Ommaya para evitar nuevas reintervenciones. Se completó tratamiento con quimioterapia. Figura 6. RM craneal en T1 con contraste. Tumoración con un componente quístico (*) y otro sólido (→) en su margen posterolateral con realce heterogéneo tras la administración de contraste. A. Corte sagital en T1. B. Corte coronal en T1.

 

Temas de FC

J. Sánchez de Toledo Codina, C. Sábado Álvarez

Servicio de Oncología y Hematología Pediátricas. Hospital Materno Infantil Vall d’Hebron. Universitat Autònoma de Barcelona

 

Resumen Los linfomas son la tercera neoplasia más frecuente en la edad pediátrica, por detrás únicamente de las leucemias y de los tumores del sistema nervioso central. En el año 2014, se comunicaron al Registro Español de Tumores Infantiles, 128 nuevos casos de linfomas. A diferencia de lo que ocurre en la edad adulta, donde la mayoría de los linfomas son de histología nodular, indolentes y de fenotipo B, los linfomas pediátricos son predominantemente difusos, de alto grado de malignidad y con una distribución casi equivalente entre los fenotipos B y T. Cabe distinguir, separadamente, el linfoma de Hodgkin (LH) del resto de linfomas no Hodgkin (LNH), la mayoría de los cuales pertenece, en la población infantil, a uno de los cuatro grupos siguientes: linfoma de Burkitt (LB), linfoma difuso de células grandes B (LDCGB), linfoma linfoblástico (LL) y linfoma anaplásico de células grandes (LACG). Los avances en la clasificación de los linfomas –que pasó de ser una clasificación puramente morfológica a la utilización de la inmunohistoquímica y, actualmente, empieza a utilizarse la biología molecular– han contribuido a la gran mejoría en el pronóstico de este grupo de enfermedades, que han pasado de ser invariablemente mortales a presentar globalmente supervivencias por encima del 80%.

 

Abstract Lymphomas are the third most common neoplasia in children after leukaemia and central nervous system tumours. The Registro Español de Tumores Infantiles registered 128 new cases of lymphoma during the year 2014. In contrast with what happens in the adult, where most lymphomas are of nodular histology, indolent and of B phenotype, childhood lymphomas are mainly diffuse, of high grade of malignancy and with an equal distribution between B and T phenotypes. Hodgkin’s lymphoma can be separately distinguished from the rest of non-Hodgkin’s lymphomas which, during childhood, can be distributed among the following four clinical entities: Burkitt’s Lymphoma, Diffuse Large B-cell Lymphoma, Lymphoblastic Lymphoma and Anaplastic Large Cell Lymphoma. Progress in the classification of lymphomas –that has evolved from a purely morphologic system to the use of immunohistochemical and currently molecular biology tools- has contributed to the improvement in the prognosis of lymphomas that has changed from being a group of diseases with dismal prognosis to a highly curable one with mean survivals above 80%.

 

Palabras clave: Linfoma de Hodgkin; Linfoma no Hodgkin; Cáncer pediátrico

Key words: Hodgkin’s Lymphoma; Non-Hodgkin’s Lymphoma; Cancer in childhood

 

Pediatr Integral 2016; XX (6): 390-400

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Linfomas de Hodgkin y no Hodgkin

Introducción

Los linfomas son el conjunto de enfermedades neoplásicas de los linfocitos. Se diferencian de las leucemias en que el proceso oncogénico ocurre en las fases extramedulares del desarrollo linfocitario. El origen de los diferentes linfomas dependerá de la estirpe y de la etapa en la que el linfocito inicie su proceso de malignización.

Los linfocitos son unas células únicas en el organismo, porque deben alterar su estructura genética para poder formar los receptores antigénicos específicos, T o B. Los linfocitos B, en la fase del desarrollo madurativo que ocurre en el centro germinal de los ganglios linfáticos y del timo, presentan, al entrar en contacto con un antígeno, un fenómeno conocido como hipermutación somática, que consiste en una exacerbada mutagénesis en la región variable del gen de las inmunoglobulinas, cuyo objetivo es lograr la especificidad antigénica. En una fase posterior de su proceso madurativo, para poder sintetizar IgM, el linfocito B necesita realizar nuevos reordenamientos en el gen de las inmunoglobulinas, conocidos como recombinación de cambio de clase (class-switch recombination). Todos estos procesos, necesarios para lograr una adecuada respuesta inmune adaptativa, conllevan un riesgo mayor de mutaciones equivocadas, alguna de ellas, al fin, potencialmente oncogénica⁽¹⁾.

Linfoma de Hodgkin

Introducción

El LH presenta dos picos de incidencia, siendo la neoplasia más frecuente entre los 15 y los 19 años de edad, y volviendo a aumentar su frecuencia en el anciano.

El LH representa el 7% de las neoplasias en la edad pediátrica y el 1% de la mortalidad debida a cáncer infantil. Es excepcional en el lactante y su incidencia va aumentando durante la infancia hasta ser la neoplasia más frecuente entre los 15 y los 19 años de edad. La incidencia del LH presenta variaciones según la región geográfica, el nivel socioeconómico y el estado inmunológico del paciente⁽²⁾. En los países desarrollados, se observan dos picos de incidencia, el primero en la adolescencia o al inicio de la edad adulta, y el segundo en ancianos; sin embargo, en los países en vías de desarrollo, el primer pico de incidencia se adelanta a la edad infantil. El 80% de los casos de LH en menores de 5 años de edad, se da en varones, a los 12 años de edad la proporción niño/niña se iguala y, a partir de los 15 años de edad, la proporción se invierte, el 80% de los casos se da en niñas⁽³⁾.

Patología

La Clasificación de 2008 de los Tumores de los Tejidos Linfoides y Hematopoyéticos de la Organización Mundial de la Salud (OMS)⁽⁴⁾ reconoce dos tipos de LH clínica y biológicamente distintos⁽⁵⁾: el LH clásico y el LH nodular, de predominio linfocítico (LHnPL) (Tabla I).

El LH se caracteriza histológicamente por la escasa presencia de células malignas en el tumor (<1%) y la abundancia de células reactivas no malignas acompañantes, como: linfocitos, eosinófilos, neutrófilos, histiocitos y células plasmáticas. En el caso del LH clásico, las células malignas se denominan células de Hodgkin cuando son mononucleares, células de Reed-Sternberg cuando son multinucleares o, en conjunto, células de Hodgkin Reed-Sternberg (HRS). En el caso del LHnPL, se denominan células histiocíticas y linfocíticas (HL) o células en palomitas de maíz. Actualmente, la evidencia señala que la célula causante del LH es un linfocito B⁽⁶⁾.

La asociación del virus de Epstein Barr (VEB) con el LH se conoce desde hace tiempo, pero el papel que juega el virus en el desarrollo del tumor sigue sin comprenderse. El genoma del virus se encuentra en un 25-50% de las células de HRS. Normalmente, todas las células de un paciente están infectadas por la misma cepa del virus y, en caso de recaída, se aísla de nuevo la misma cepa de VEB que estaba presente al principio de la enfermedad. Las células infectadas expresan los antígenos del VEB según el patrón de infección latente tipo II; es decir, expresan la proteína latente de membrana (LMP) tipo 1 y 2A y el antígeno nuclear 1, pero no el antígeno nuclear 2, ni el antígeno del cápside, ni el antígeno precoz. El porcentaje de casos que expresan la LMP tipo 1 depende del subtipo histológico, desde casi el 100% de los casos de LH clásico subtipo depleción linfocítica asociado a infección por VIH, hasta una presencia casi nula en el LHnPL⁽⁷⁾.

Clínica

El LH se presenta clínicamente como una tumoración ganglionar no dolorosa en la región cervical, supraclavicular o mediastínica; en ocasiones, acompañada de síntomas sistémicos, como son: fiebre, pérdida de peso y sudoración nocturna.

La forma de presentación clínica típica del LH sería la de una niña de 12 años de edad que desarrolla una adenopatía grande, no dolorosa en la región cervical, supraclavicular o axilar acompañada o no de síntomas sistémicos y de masa mediastínica⁽⁸⁾ (Fig. 1).

 

Menos del 3% de las adenopatías en el LH son infradiafragmáticas. La masa mediastínica está presente en el 75% de los casos, y en el 30% es “bulky” (masiva); es decir, con un volumen superior a los 200 mL. En estos casos, puede ir acompañada de: tos, disnea, estridor, disfagia y síndrome de vena cava superior. Los síntomas sistémicos tienen valor pronóstico e implican cambios en las decisiones terapéuticas. Se denominan síntomas B y son: fiebre, sudoración nocturna y pérdida de peso. El prurito y el dolor desencadenado por la ingesta de alcohol, aunque característicos, no se consideran síntomas B. No son excepcionales los fenómenos autoinmunes: anemia hemolítica, trombocitopenia y neutropenia.

El LHnPL supone menos del 10% de los casos de LH, se presenta clínicamente, mayoritariamente en varones y con formas localizadas de la enfermedad.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial del LH abarca todas las causas de adenopatías, sean infecciosas, autoinmunes o malignas, y la velocidad del proceso diagnóstico debe adaptarse a las características clínicas de la adenopatía y de los signos y síntomas acompañantes.

El diagnóstico diferencial del LH comprende cualquier clase de adenopatía, sea maligna o de otra etiología. Las causas más frecuentes de infiltración maligna adenopática son los LNH, las leucemias y las metástasis de tumores sólidos. Las causas no neoplásicas de aumento de tamaño de los ganglios linfáticos incluyen las enfermedades reumáticas (lupus eritematoso sistémico) o infecciosas (VEB, toxoplasma, micobacterias, Bartonella). La presencia de signos o síntomas acompañantes puede ayudar a diferenciar algunas de estas entidades. Una adenopatía supraclavicular o látero-cervical baja siempre es sospechosa de neoplasia y el proceso diagnóstico debe acelerarse. Ante la ausencia de otras alteraciones clínicas, se puede adoptar una conducta expectante durante unos días. En el caso de persistencia de la adenopatía, el primer escalón diagnóstico consiste en la realización de un hemograma con fórmula leucocitaria y determinación de reactantes de fase aguda, serologías víricas, PPD y una radiografía de tórax. Si todo ello es normal y la adenopatía permanece estable, se puede prolongar la observación durante 2 o 3 semanas adicionales.

El diagnóstico diferencial de la masa mediastínica dependerá de la forma y localización; por ejemplo, en el mediastino anterior, la hiperplasia tímica puede persistir hasta los 10 años de edad.

Evaluación diagnóstica

La punción aspiración con aguja fina (PAAF) puede ser el primer paso en el proceso diagnóstico, pero no es suficiente para diagnosticar el LH. Ante la sospecha clínica, se precisa el examen histológico de una adenopatía completa, para poder valorar su arquitectura. El PET (tomografía por emisión de positrones) y la resonancia magnética (RM) de cuerpo entero están revolucionando el estudio de extensión del LH y, lo que es más importante, la toma de decisiones durante el tratamiento de los LH.

La anamnesis debe recoger datos sobre síntomas previos, infecciones pasadas, vacunaciones y antecedentes familiares de cáncer o inmunodeficiencias.

El examen físico debe incluir la valoración del estado general, el peso y la talla, cambios en la piel, presencia de adenopatías –anotando su localización y tamaño–, visceromegalias y signos de obstrucción vascular (síndromes de vena cava superior o inferior) o dificultad respiratoria. La exploración física meticulosa del aparato cardiorrespiratorio y de la región del anillo de Waldeyer es muy importante.

Los exámenes complementarios incluirán una analítica básica y una radiografía de tórax. La velocidad de sedimentación globular, la linfopenia, la cupremia, los receptores solubles de IL y otros marcadores sanguíneos se relacionan con la agresividad de la enfermedad.

Para el diagnóstico de certeza del LH, la PAAF no es suficiente, porque la escasez de células malignas aumenta las probabilidades de que el material obtenido dé un resultado falsamente negativo. La biopsia de una adenopatía completa facilitará el trabajo del patólogo, que debe diferenciar con certeza el LH clásico del LH nodular de predominio linfocítico, puesto que el tratamiento es completamente distinto y permitirá obtener material suficiente para los cada vez más necesarios estudios moleculares.

Para la biopsia, se debe escoger la adenopatía más accesible. En caso de masa mediastínica voluminosa acompañada de síntomas de compromiso respiratorio o cardio-circulatorio, se debe posponer la biopsia e iniciar tratamiento empírico con corticoides hasta poder llevar a cabo una sedación con seguridad⁽⁹⁾.

El diagnóstico se completa con el estudio de extensión de la enfermedad, que nos permitirá clasificarla según los estadios de Ann-Arbor modificados por Cotswolds (Tabla II).

Los estudios de imagen clásicos, morfológicos, como son la radiología simple, el TAC o la RM, están siendo sustituidos por estudios funcionales, como la Tomografía por Emisión de Positrones (PET) o las técnicas especiales de RM⁽¹⁰⁾.

La afectación de la médula ósea (MO) en el LH ocurre de forma nodular o parcheada, por lo que, a menudo, la biopsia o el aspirado de MO son negativos; mientras que las modernas exploraciones de imagen, como el PET o la RM de cuerpo entero, demuestran la afectación. La tendencia moderna consiste en evitar las dolorosas punciones óseas y substituirlas por pruebas de imagen.

Tratamiento

Actualmente, sobreviven más del 90% de los pacientes diagnosticados de LH. El objetivo de los nuevos protocolos terapéuticos es la disminución de los efectos secundarios sin comprometer las tasas de curación.

Los excelentes resultados en cuanto a supervivencia del LH son un logro alcanzado en los años 80 del siglo pasado; sin embargo, los efectos secundarios, incluyendo la elevada incidencia de segundas neoplasias en los supervivientes del LH, han sido una amarga lección. Los protocolos modernos intentan mantener la misma tasa de curación, pero disminuyendo la intensidad del tratamiento, especialmente evitando la radioterapia (RT) en los pacientes de mejor pronóstico.

La mayoría de países europeos participa en los estudios EuroNet PHL. Actualmente, se está poniendo en marcha el estudio EuroNet PHL-C2 que consiste, a grandes rasgos, en obviar la RT en aquellos pacientes que muestran una buena respuesta tras dos ciclos de quimioterapia (QT) tipo OEPA (Oncovin [Vincristina], Etopósido [VP16], Prednisona y Adriamicina [Doxorrubicina]). La respuesta se valora según criterios morfológicos (RM o TAC) y funcionales (PET/CT). Los pacientes se estratifican en 3 niveles de riesgo. El nivel de riesgo viene determinado por el estadio según la clasificación de Ann-Arbor, la presencia de síntomas B, la presencia de enfermedad masiva (>200 mL) y, por último, una VSG superior a 30 mm la 1ª hora. Los pacientes con nivel de riesgo 1 reciben únicamente dos ciclos de QT, los de nivel 2 reciben 4 ciclos y los del nivel más alto, seis. Los dos primeros ciclos son siempre OEPA para los 3 niveles de riesgo. Los pacientes con niveles de riesgo 2 y 3 reciben, respectivamente, 2 o 4 ciclos extras de QT. El ensayo pretende demostrar que se pueden mantener los excelentes resultados de supervivencia de los estudios previos reduciendo todavía más el número de pacientes que reciba RT. Para ello, se randomizará a los pacientes de más alto riesgo entre una QT más intensificada, ciclos llamados DECOPDAC-21, y los ciclos ya utilizados en el estudio anterior, COPDAC-28. Los pacientes que sean randomizados al brazo nuevo del estudio recibirán los ciclos DECOPDAC, que contienen los mismos fármacos (Ciclofosfamida [pero una dosis mayor], Oncovin [Vincristina], Prednisona y Dacarbazina) que los ciclos COPDAC clásicos, y, además, se añade Doxorrubicina (Adriamicina) y Etopósido (VP16). Además, estos ciclos experimentales se administrarán cada 21 días (intensificados), mientras que el brazo clásico seguirá recibiendo los ciclos de QT cada 28 días.

El protocolo EuroNet-PHL-LP se basa en la observación de que los pacientes con LHnPL tienen mejor pronóstico que los pacientes afectos de la forma clásica de la enfermedad. Los pacientes con estadios IA completamente resecados pueden curarse sin precisar más tratamiento. Los pacientes con estadios IA no completamente resecados o IIA reciben tres ciclos de QT sin RT y los pacientes con estadios más avanzados se tratan con el mismo protocolo que el LH clásico.

La recaída del LH puede ser rescatada en muchos casos. El factor más importante que marca el pronóstico del paciente en recaída es el tiempo transcurrido desde el final del tratamiento. Dependiendo de este factor de riesgo y del tratamiento previo recibido, se puede intentar un rescate con posibilidades razonables de éxito con QT de segunda línea más RT o con trasplante de médula ósea (TMO) autólogo⁽¹¹⁾ con acondicionamientos con intensidad reducida o estándar⁽¹²⁾ o con inmunoterapia con anticuerpos monoclonales anti CD30.

Efectos tardíos

Las segundas neoplasias, especialmente el cáncer de mama, son la mayor causa de morbi-mortalidad entre los supervivientes de LH pediátrico.

Los supervivientes de LH infantil presentan una morbi-mortalidad superior a la población general. Este aumento en la frecuencia de problemas de salud persiste durante décadas, probablemente durante el resto de sus vidas⁽¹³⁾. La incidencia acumulada a los 30 años de desarrollar una segunda neoplasia invasiva es del 26% en las mujeres, principalmente a costa del carcinoma de mama, seguido de la neoplasia de tiroides, ambos relacionados con la RT. Estudios recientes de asociación en el genoma completo han identificado genes que aumentan la susceptibilidad a desarrollar cáncer de mama después de haber recibido tratamiento por LH⁽¹⁴⁾.

Ante una enfermedad con un índice de curación tan alto y que se presenta en individuos tan jóvenes, los efectos secundarios tardíos y su repercusión en la calidad de vida de los supervivientes son motivo de gran preocupación. El síndrome de fatiga crónica, de etiología difícil de discernir, junto con alteraciones endocrinológicas, inmunológicas y cardiopulmonares, son los responsables principales de la pérdida de calidad de vida de estos pacientes.

Linfomas no Hodgkin

La clasificación de los LNH ha ido cambiando a lo largo del tiempo, a medida en que se disponía de mejores herramientas: citomorfología en un principio, inmunohistoquímica y citogenética a continuación y, actualmente, biología molecular. Actualmente, la Clasificación de 2008 de la OMS (Tabla III) es ampliamente utilizada y permite alcanzar un amplio consenso entre los expertos de todas las nacionalidades.

Se trata de un grupo heterogéneo de enfermedades que incluye a todos los linfomas excepto el LH. La clasificación de los LNH ha cambiado a lo largo del tiempo, debido a los avances en la histopatología, inmunología, citogenética y biología molecular. A su vez, el estudio y clasificación de los LNH ha permitido avanzar en el conocimiento del desarrollo normal del linfocito. Históricamente, la clasificación de los LNH se basaba en el aspecto cito-morfológico de las células malignas y existía solapamiento clínico entre las distintas entidades y la terminología utilizada por patólogos y clínicos era, en ocasiones, distinta, dificultando el entendimiento entre clínicos y patólogos o entre especialistas de ambos lados del Atlántico. Las clasificaciones posteriores, incluyendo criterios inmuno-histoquímicos, permitieron mejorar la correspondencia entre las entidades definidas por los patólogos, los estadios de desarrollo de los linfocitos normales y las enfermedades que presentan los pacientes; uniformaron la terminología y facilitaron el desarrollo de protocolos terapéuticos colaborativos cada vez más eficaces. Los avances de la biología molecular, ocurridos en los últimos años, están empezando a permitir subclasificar en grupos de riesgo a los pacientes pediátricos afectos de LNH, pero, a diferencia de lo que ocurre con las leucemias, todavía no han sido capaces de caracterizar molecularmente a los distintos tipos de LNH.

Los resultados del tratamiento de los LNH pediátricos son uno de los éxitos más importantes de la Medicina, y son un fruto de la colaboración de grupos internacionales de especialistas desde la segunda mitad del siglo XX. La comparación de resultados obtenidos en aquellos primeros ensayos clínicos, permitió observar que los linfomas torácicos respondían a tratamientos que combinaban hasta 10 fármacos distintos administrados en bloques, seguidos de tratamientos de baja intensidad por vía oral llamados de mantenimiento, que se debían mantener durante años, mientras que los LNH abdominales respondían mejor a tratamientos simples, tipo CHOP (Ciclofosfamida, Hidroxidaunorrubicina [Doxorrubicina o Adriamicina], Oncovin (Vincristina) y Prednisona), pero administrados intensivamente, en breves periodos de tiempo. Esos hallazgos fueron confirmados posteriormente, cuando se pudo diferenciar ambos tipos de linfoma, los LL, de localización torácica y casi siempre originados en precursores de linfocitos T por una parte, frente a los LB, abdominales y cuyo origen es un linfocito B más maduro, en la etapa de centro germinal. Las curvas de supervivencia mejoraban estudio tras estudio, hasta que en los años 90 se alcanzó el plateau. A partir de entonces, las mejoras de los resultados han sido más dependientes de hallazgos concretos como, por ejemplo, el descubrimiento del imatinib en el tratamiento de la Leucemia Mieloide Crónica. Actualmente, se está viviendo una nueva revolución debida a las herramientas de la biología molecular, la secuenciación del genoma de las células neoplásicas y la avalancha de nuevas dianas terapéuticas; de tal forma que, en ocasiones, existen más nuevas dianas que pacientes, obligando a un gran esfuerzo en el cambio del diseño de los ensayos clínicos para poder probar más fármacos con menos pacientes. Existe una gran preocupación en la comunidad hematooncológica pediátrica, porque el tiempo que transcurre desde que se descubre un nuevo fármaco hasta que se ensaya en niños es demasiado largo. Por eso, en el seno de la Sociedad Internacional de Oncología Pediátrica (SIOP), se han creado distintos organismos. como son: la Innovative Therapies for Children with Cancer (ITCC) o el Cancer Drug Development Forum (CDDF), para acelerar el proceso y ejercer presiones sobre las autoridades sanitarias europeas, para que adapten la legislación y disminuyan las trabas burocráticas que dificultan que los laboratorios farmacéuticos ensayen los nuevos tratamientos también en los niños.

Biología molecular

Las alteraciones genéticas moleculares de los LNH pediátricos son ubicuas, pero, a diferencia de lo que ocurre en el caso de los LNH en el adulto o en el de las leucemias infantiles, actualmente, todavía no se pueden utilizar para definir los distintos subtipos de linfomas.

Las alteraciones genéticas moleculares de los LNH pediátricos nos permiten entrever los mecanismos patogénicos, hacer un pronóstico evolutivo y descubrir nuevas dianas terapéuticas.

La mayoría de los LNH pediátricos presentan translocaciones cromosómicas que producen proteínas de fusión que alteran los mecanismos de control del crecimiento y la maduración celulares, favoreciendo la oncogénesis.

El 50-70% de los LL presentan un cariotipo anormal que afecta al gen de los receptores de células T. No se ha demostrado que dichas alteraciones sirvan para diferenciar subgrupos con distintas características clínicas.

Virtualmente, todos los casos de LB presentan sobreexpresión del oncogen MYC, casi siempre debida a translocaciones del oncogen con un gen de inmunoglobulinas, en el 80% de los casos, el gen de las cadenas pesadas, la característica translocación t(8;14).

Los LDCGB presentan de forma recurrente translocaciones que afectan a alguno de los genes BCL6, BCL2 y/o MYC. Los estudios de perfiles de expresión genética (gene expression profiling) han permitido distinguir dos tipos de LDCGB que coinciden con distintos estados madurativos del linfocito B, el subtipo de célula B activada (ABC) y el de centro germinal (GCB), el primero con peor pronóstico en la población adulta. Sin embargo, en niños, el valor pronóstico se pierde, probablemente por la rareza del subtipo ABC.

La OMS distingue dos tipos de LACG, ALK+ y ALK-. El 95% de los LACG pediátricos son ALK positivos y presentan mejor pronóstico que en la población adulta.

Incidencia y epidemiología

La incidencia de LNH aumenta constantemente a lo largo de toda la vida del individuo. El único factor etiológico favorecedor del desarrollo de un LNH conocido, actualmente, es la inmunodeficiencia, primaria o adquirida.

Los LNH son más frecuentes que los LH por debajo de los 10 años y ambos tipos de linfoma son muy poco frecuentes en menores de 4 años de edad. Entre los 15 y los 19 años de edad, la incidencia de LH aumenta hasta doblar la de LNH. La distribución entre los dos sexos muestra un predominio en los varones, sobre todo en edades inferiores a los 10 años de edad, cuando la incidencia en niños triplica a la de las niñas. Durante la infancia, la incidencia de los distintos tipos de LNH varía. El LB es más frecuente entre los 5 y los 15 años de edad; la incidencia de LL es constante a lo largo de toda la infancia, y la incidencia de los linfomas de células grandes, LDCGB y LACG, aumenta constantemente con la edad.

La frecuencia de los LNH también varía con la localización geográfica. Existe en África, en la región de las grandes lluvias, donde la malaria es endémica, una elevada incidencia de un subtipo de LB llamado endémico, con características clínicas y biológicas específicas y distintas del LB esporádico que se da en el resto del mundo.

La etiología de los LNH es prácticamente desconocida. Se ha asociado una mayor incidencia de LNH con el uso de pesticidas en el hogar, aunque sin poder especificarse ningún producto concreto. Los estudios epidemiológicos desarrollados hasta el momento actual, no han conseguido demostrar una asociación consistente entre el desarrollo de LNH y ningún factor medioambiental. La fenitoína puede causar un pseudolinfoma que desaparece al suspender el uso del fármaco. La inmunodeficiencia, primaria o adquirida, es claramente un factor de riesgo para el desarrollo de LNH. La asociación entre el VEB y los LNH fue observada por Denis-Burkitt cuando describió el linfoma que lleva su nombre mientras estudiaba la malaria en África. Se ha demostrado que el VEB es capaz de transformar in vitro a los linfocitos B en líneas celulares inmortales. El papel del VEB es incluso más claro y definitivo en el desarrollo de los síndromes linfoproliferativos asociados a inmunodeficiencia, por ejemplo, tras trasplante de órganos. El papel que juega el VEB en los LNH de los individuos inmunocompetentes es más difícil de entender. Se encuentra el genoma del virus en el 10-20% de los casos de LB norteamericanos o europeos.

Clínica

Los LNH en la infancia pueden debutar clínicamente en forma de emergencia médica, como son: síndrome de la vena cava superior, compresión de la vía aérea, síndrome de lisis tumoral, insuficiencia respiratoria o cardíaca por derrames masivos, insuficiencia renal por afectación renal directa o de la vía urinaria, síndromes de compresión medular, etc.

Los LNH en niños son enfermedades muy agresivas. Pueden debutar con cuadros clínicos extremadamente graves, como son: síndrome de la vena cava superior, compresión de la vía aérea, síndrome de lisis tumoral, insuficiencia respiratoria o cardíaca por derrames masivos, insuficiencia renal por afectación renal directa o de la vía urinaria, síndromes de compresión medular, etc. En los casos menos graves, la forma de presentación clínica dependerá de la localización (Tabla IV).

Linfoma linfoblástico

La mayoría de los LL son causados por células de estirpe T y se presentan como masa mediastínica acompañada de derrame pleural o pericárdico.

La mayoría de los niños afectos de LL de precursores T se presentan con una masa adenopática de crecimiento rápido en la región cervical o mediastínica. No es extraño que se acompañe de síntomas de compresión de la vía respiratoria o de la vena cava. Los derrames, pleurales o pericárdicos, son frecuentes y pueden contribuir a la clínica de descompensación respiratoria o cardiovascular. En contraste, los pacientes con LL de precursores B desarrollan formas localizadas de la enfermedad, con afectación de los ganglios periféricos, de los huesos y de la piel. La forma de afectación cutánea suele ser en forma de placas poco pigmentadas en la región del cuero cabelludo, en contraste con los linfomas de células grandes en los cuales la afectación cutánea va acompañada con mayor frecuencia de signos inflamatorios locales y tiende a aparecer en la región torácica y axilar.

Linfoma de Burkitt

El LB esporádico se presenta como una masa abdominal, causante de un cuadro de abdomen agudo, invaginación intestinal u ocupación abdominal masiva, o bien en forma de masa adenopática en la región parafaríngea.

El LB esporádico se presenta, en la mayoría de los casos, como una masa abdominal en un niño de entre 5 y 10 años de edad, localizada en la pared del intestino en la región ileocecal, simulando la forma de presentación de la apendicitis aguda o la invaginación intestinal. En estos casos, si la resección quirúrgica puede ser completa, supone la curación de la práctica totalidad de estos pacientes con muy poca QT adyuvante. En ocasiones, la afectación abdominal es difusa y masiva, afectando al mesenterio, el peritoneo, los riñones y ovarios y, a menudo, acompañada de ascitis. Es poco frecuente la afectación testicular. Una quinta parte de los pacientes debutan con pancitopenia debida a infiltración medular masiva. Por convenio, cuando la infiltración blástica de la MO supera el 25%, el paciente pasa a ser diagnosticado de LAL.

El LB también afecta con frecuencia la región parafaríngea y paranasal. A diferencia con la forma endémica, la afectación mandibular no es frecuente. Otros lugares menos habituales de presentación del LB son: la piel, el SNC y el hueso. Las masas mediastínicas son muy poco frecuentes en el LB.

Linfoma difuso de células grandes B

El LDCGB tiene tendencia a afectar la piel y el hueso. La variante mediastínica primaria es característica de mujeres jóvenes.

La forma de presentación clínica del LDCGB es más heterogénea, comparada con el LB. Predominan los pacientes con afectación extranodal, cutánea y ósea. La afectación del SNC y de la MO es menos frecuente. El linfoma de células grandes mediastínico primario se presenta como una masa mediastínica con tendencia a invadir localmente las estructuras vecinas, como pulmón y pericardio. Es frecuente la afectación renal.

Linfoma anaplásico de células grandes

El LACG se presenta en dos formas clínicas, una cutánea exclusiva, ALK negativa y de evolución benigna; y otra forma invasiva o sistémica, ALK positiva, que requiere tratamiento QT agresivo.

El LACG suele afectar a la piel con mayor frecuencia que cualquier otro linfoma de la infancia; también, puede extenderse al hueso, partes blandas y ganglios periféricos (Fig. 2).

A menudo, se acompaña de síntomas y signos sistémicos, como: fiebre, cansancio y anorexia. El 70% de los pacientes debutan con enfermedad diseminada. No es excepcional la afectación del SNC y de la MO.

La forma cutánea exclusiva del LACG es prácticamente una entidad distinta, sus células son ALK negativas y la enfermedad tiene tendencia a la curación espontánea. Si no se demuestra afectación extracutánea, una actitud conservadora es aconsejable. La papulomatosis linfomatoide (PL) es una entidad benigna, autoinvolutiva, que a menudo es difícil de distinguir de la forma cutánea exclusiva del LACG. No requiere tratamiento y las lesiones papulares características, rojizo-marronosas y de menos de 2 cm de diámetro, aparecen y desaparecen en el plazo de entre 3 y 8 semanas (Fig. 3).

 

Estadio y valoración de la respuesta al tratamiento

Tras treinta años de vigencia, la clasificación de Saint Jude o de Murphy ha sido substituida por una nueva clasificación consensuada por un panel de expertos internacional.

A diferencia de lo que ocurre con los linfomas del adulto, donde se utiliza la clasificación de Ann Arbor, en los linfomas pediátricos se ha usado desde los años 80 la clasificación de St. Jude o de Murphy (Tabla V), para clasificar los LNH según la extensión de la enfermedad (Tabla V).

En junio de 2015, se ha publicado el nuevo International Pediatric Non-Hodgkin Lymphoma Staging System (IPNHLSS), bajo la dirección del Dr. Rosolen⁽¹⁵⁾, y los International Pediatric Non-Hodgkin Lymphoma Response Criteria⁽¹⁶⁾ (IPNHLRC). La nueva clasificación incluye la afectación extranodal, por ejemplo: piel, hueso y tejidos blandos, que los LNH pediátricos presentan con mayor frecuencia que sus equivalentes en el adulto. La nueva IPNHLSS también recoge información sobre el método empleado para detectar la presencia de enfermedad en LCR y MO: sea morfológico (clásico anatomopatológico), inmunofenotípico (citometría de flujo), citogenético (FISH o similares) o molecular (PCR) y las nuevas técnicas de imagen, morfológicas (RM con protocolos de adquisición de imagen que permiten el análisis funcional de los tejidos) y metabólicas (PET).

El tratamiento actual de los linfomas pediátricos se basa en combinaciones de quimioterapia que se han ido definiendo a lo largo de décadas, mediante protocolos colaborativos internacionales, liderados en Estados Unidos por el Children Oncology Group (COG) y, en Europa, por el grupo alemán BFM y el francés, principalmente en el seno de la Sociedad Internacional de Oncología Pediátrica (SIOP).

Tratamiento

El tratamiento de los LNH pediátricos se basa en la poliquimioterapia administrada en un centro de oncología pediátrica multidisciplinar y con experiencia, y en el contexto de un protocolo internacional.

A principios de los años 70, los LNH eran prácticamente incurables y se empezó a tratarlos con QT similar a la utilizada en las leucemias. Desde entonces hasta la actualidad, los resultados han ido mejorando hasta conseguirse supervivencias libres de eventos del 80-95% en los casos localizados y del 70-85% en los casos más avanzados o diseminados⁽¹⁷⁾ (Tabla VI).

• Linfoma de Burkitt: el tratamiento del LB muestra uno de los aumentos más notables de supervivencia, superior al 90%, basándose en regímenes relativamente sencillos y baratos, consistentes en bloques de quimioterapia tipo COMP (Ciclofosfamida, Oncovin [Vincristina], Metotrexate y Prednisona), administrados lo más rápidamente para conseguir una alta relación entre la dosis administrada y el tiempo transcurrido (dosis intensidad). Recientemente, un ensayo clínico internacional ha demostrado que la adición de rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, en los pacientes de alto riesgo (definidos como estadios avanzados o presencia de niveles de LDH elevados en el momento del diagnóstico), mejora su pronóstico. Como consecuencia, se ha cerrado la rama sin rituximab y, actualmente, es práctica habitual utilizar el anticuerpo en este subgrupo de pacientes.

• Linfoma difuso de células grandes B: los LDCGB pediátricos se tratan con los mismos protocolos que los LB con resultados similares.

• Linfoma linfoblástico: los LL, preT, en la mayoría de los casos, se han venido tratando históricamente con protocolos derivados de las leucemias y los resultados son excelentes. La RT, como profilaxis de la recaída en el SNC, ha sido eliminada de la mayoría de los protocolos y existe evidencia de que también las dosis altas de metotrexate podrían evitarse en algunos pacientes. La tendencia actual es conseguir marcadores biológicos que permitan distinguir el pequeño subgrupo de pacientes con alto riesgo de fracaso. En el LL, ningún dato clínico ni analítico, ni siquiera el estadio de extensión, repercute en los resultados del tratamiento.

• Linfoma anaplásico de células grandes: el tratamiento del LACG deriva de los protocolos alemanes BFM y se consiguen buenos resultados, con supervivencias globales alrededor del 90% y supervivencias libres de evento del 74%. Los pacientes que recaen pueden ser rescatados con estrategias muy distintas. Dosis semanales de monoterapia con Vinblastina han demostrado eficacia en los pacientes con menos factores de riesgo. En los casos refractarios o de muy alto riesgo, Brentuximab-vendotin, un anticuerpo anti-CD30 combinado con un quimioterápico antimicrotúbulo ha conseguido tasas de respuesta del 86% y parece que la consolidación con TMO alogénico es efectiva en estos pacientes. Los inhibidores de ALK como el crizotinib o ceritinib también son efectivos en los casos refractarios.

Función del pediatra de Atención Primaria

La función del pediatra de Atención Primaria es muy importante, porque es el primer y el último eslabón en la cadena de cuidados del niño con linfoma. Será quién detecte el primer síntoma de la enfermedad y será quien acompañe al niño desde el día que acabe la quimioterapia hasta la edad adulta, afrontando los efectos secundarios del tratamiento recibido.

La presencia de una adenopatía aumentada de tamaño en un niño previamente sano es un acontecimiento frecuente que, normalmente, no indica la presencia de una enfermedad maligna. Será el pediatra de Atención Primaria quien deberá valorar, mediante la anamnesis, la exploración física y un primer escalón de exámenes complementarios, si la actitud más adecuada es la observación o es necesario iniciar el proceso diagnóstico para descartar enfermedades de mayor gravedad.

Así mismo, el pediatra de Atención Primaria será quien dará soporte a la familia y al paciente durante los periodos de alta hospitalaria, principalmente en el caso de pacientes que habiten lejos del Hospital. Debemos mejorar la comunicación entre el oncólogo y el pediatra de Atención Primaria.

Bibliografía

Los asteriscos reflejan el interés del artículo a juicio del autor.

1.*** Weinstein HJ, Hudson MM, Link MP. Pediatric Lymphomas. Berlin Heidelberg New York. Springer-Verlag; 2007.

Excelente libro que recoge de forma amena todas las particularidades de los linfomas. Viaje a través de la epidemiología, etiología, clínica, tratamiento y efectos secundarios.

2.** Kaatsch P. Epidemiology of childhood cancer. Cancer Treatment Reviews. 2010; 36: 277-85.

Buena revisión de la epidemiología del cáncer infantil.

3.*** Pizzo PA, Poplack DG. Principles and Practice of Pediatric Oncology, 7th Edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. 2015.

Libro de referencia mundial en Oncología Pediátrica. Realizado por autores prestigiosos.

4.*** Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Geneva. 2008.

La clasificación por excelencia de los linfomas. Abundante información sobre biología molecular. Es la referencia.

5.** Campo E, Swerdlow SH, Harris NL, et al. The 2008 WHO classification of lymphoid neoplasms and beyond: evolving concepts and practical applications. Blood. 2011; 117: 5019-32.

Revisión e interpretación de la clasificación de los linfomas, Hodgkin y no Hodgkin.

6.** Steidl C, Connors JM, Gascoyne RD. Molecular Pathogenesis of Hodgkin’s Lymphoma: Increasing Evidence of the Importance of the Microenvironment. J Clin Oncol. 2011; 29: 1812-26.

Interesante hipótesis, el microambiente puede tener un papel más importante del que se pensaba.

7.*** Cader FZ, Kearns P, Young L, et al. The contribution of the Epstein-Barr virus to the pathogenesis of childhood lymphomas. Cader FZ, Kearns P, Young L, Murray P, Vockerodt M. Cancer Treatment Reviews. 2010; 36: 348-53.

El virus de Epstein Barr sigue siendo un misterio. Revisión actualizada del papel que juega en los linfomas.

8.** Sánchez de Toledo J. Linfomas. Linfoma de Hodgkin y Linfoma no Hodgkin. Pediatr Integral. 2012; XVI: 463-74.

Revisión sintetizada de los linfomas en la infancia.

9.** Garey CL, Laituri CA, Valusek PA, et al. Management of Anterior Mediastinal Masses in Children. Eur J Pediatr Surg. 2011; 21: 310-13.

10.** Abramson SJ, Price AP. Imaging of Pediatric Lymphomas. Radiol Clin N Am. 2008; 46: 313-38.

Excelente artículo sobre las técnicas de imagen en los linfomas. Las imágenes son de gran calidad y muy didácticas.

11.** Colpo A, Hochberg E, Chen YB. Current Status of Autologous Stem Cell Transplantation in Relapsed and Refractory Hodgkin’s Lymphoma. The Oncologist. 2012; 17: 80-90.

Revisión muy actualizada sobre el TMO en el linfoma de Hodgkin.

12.** Greaves PJ, Gribben JG. Demonstration of Durable Graft Versus Lymphoma Effects in Hodgkin’s Lymphoma. J Clin Oncol. 2011; 29: 952-3.

Este trabajo demuestra que el efecto injerto contra linfoma es algo más que una hipótesis atractiva.

13.*** Castellino SM, Geiger AM, Mertens AC, et al. Morbidity and mortality in long-term survivors of Hodgkin lymphoma: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Blood. 2011; 117: 1806-16.

La importancia de este trabajo radica en el elevado número de individuos y el prolongado periodo de tiempo en que se ha hecho el seguimiento.

14.** Ma YP, van Leeuwen FE, Cooke R, et al. FGFR2 genotype and risk of radiation-associated breast cancer in Hodgkin lymphoma. Blood. 2012; 119: 1029-31.

Interesante trabajo que señala que no todas las pacientes presentan el mismo riesgo de desarrollar cáncer de mama después de recibir radioterapia.

15.*** Rosolen A, Perkins SL, Pinkerton CR, et al. Revised International Pediatric Non-Hodgkin Lymphoma Staging System. J Clin Oncol. 2015; 33: 2112-18.

Artículo de referencia obligada. Consenso internacional sobra la nueva clasificación de los LNH pediátricos.

16.*** Sandlund JT, Guillerman RP, Perkins SL, et al. International Pediatric Non-Hodgkin Lymphoma Response Criteria. J Clin Oncol. 2015; 33: 2106-11.

Artículo de referencia obligada. Nuevos criterios para valorar la respuesta al tratamiento de los LNH pediátricos.

17.*** Cairo MS, Pinkerton R. Childhood, adolescent and young adult non-Hodgkin lymphoma: state of the science. Br J Haematol. 2016; 173, 507-30.

Resumen del 5º Simposium Internacional sobre Linfomas no Hodgkin del Niño, Adolescente y Adulto Joven que tuvo lugar en Varese, Italia en octubre de 2015. Novedades sobre linfomas.

 

Caso clínico

Niña de 13 años de edad que consultó tres semanas antes a su pediatra, por la aparición de una tumoración en la fosa supraesternal. En aquel momento, la niña explicaba astenia y una pérdida de peso de 4 kg, aunque coincidiendo con una dieta de adelgazamiento en los últimos dos meses. También, relataba sudoración nocturna en las últimas semanas. No había presentado fiebre ni otra sintomatología acompañante. En la exploración física, destacaba únicamente una obesidad moderada que hacía difícil la palpación de la región cervical. Se solicitó una analítica general, una ecografía cervical y una radiografía de tórax. Los resultados de estas pruebas se obtuvieron unos días más tarde. Mientras tanto, la tumoración supraesternal había dejado de ser palpable. En la analítica, destacaba una hemoglobina de 8,4 g/L (VN: 12-16 g/L), fórmula leucocitaria y plaquetas normales, PCR: 12,3 mg/dL (VN: 0,03-0,5 mg/dL) y VSG 91 mm 1ª hora (VN < 15 mm 1ª hora). La ecografía no mostró ningún hallazgo destacable y la radiografía de tórax es la que aparece en la figura 4. La exploración física en el momento del ingreso mostraba un buen estado general, obesidad moderada con piel clara y traslúcida con abundante circulación venosa visible, especialmente en el tronco superior. Acantosis nigricans en el cuello. Edema en el tercio superior del tronco. No se palpaban masas ni adenomegalias. ACR normal sin signos de dificultad respiratoria ni ruidos añadidos. Abdomen globuloso, normal. La analítica de urgencias no mostraba cambios respecto a la anterior. En el inicio del estudio de la paciente, se realizó una RNM (Fig. 5). La RM mostró una voluminosa masa en la unión cervicotorácica, que se extendía desde la región supraesternal hasta el mediastino anterior con un diámetro craneocaudal máximo de 8,8 cm y que condicionaba una ligera compresión de vena cava superior y una obliteración del tronco venoso innominado izquierdo. La biopsia, realizada una semana más tarde, confirmó que se trataba de un linfoma, pero no un LH, sino una variante poco frecuente de linfomas B llamado linfoma de la zona gris, con características comunes a los linfomas difusos de células grandes B y los LH clásicos. Se inició tratamiento específico.   Figura 4.   Figura 5.

 

 

 

Temas de FC

A. Lassaletta Atienza

Servicio de Hemato-Oncología Pediátrica. Hospital Universitario Niño Jesús. Madrid

 

Resumen Las leucemias agudas constituyen el grupo de neoplasias más frecuentes en la edad pediátrica. La leucemia linfoblástica aguda (LLA) comprende el 80% de todas las leucemias agudas en este grupo de edad. Aunque la etiología se desconoce, se han descrito algunos factores predisponentes genéticos, virales y ambientales. Las manifestaciones clínicas suelen ser la consecuencia de la ocupación de la médula ósea por las células leucémicas (anemia, trombopenia y neutropenia). El diagnóstico se realiza mediante el análisis morfológico, citogenético y molecular del aspirado de médula ósea. El tratamiento dura aproximadamente dos años. El pronóstico de los niños con LLA ha mejorado espectacularmente en las últimas décadas gracias a los nuevos fármacos y al tratamiento adaptado al riesgo de los pacientes. En la actualidad, la tasa de curación global de las LLA se aproxima al 90% de los pacientes en los países desarrollados.

 

Abstract Acute leukemia is the most common type of cancer in children. Acute lymphoblastic leukemia (ALL) accounts for 80% of the total number of cases of acute leukemia among children. The etiology of acute leukemia is unknown, but many predisposing genetic, environmental, and viral factors have been implicated. The clinical manifestations of leukemia are a direct result of the marrow invasion and resultant cytopenias (anemia, thrombocytopenia, and leukopenia). The diagnosis of acute leukemia requires the presence of 25% or more blasts in the bone marrow. Treatment lasts for a minimum of two years. The outcome for children with ALL has improved dramatically with current therapy resulting in an event free survival exceeding 80-90% for most patients in high-income countries.

 

Palabras clave: Leucemia aguda linfoblástica; Pediatría; Tratamiento; Diagnóstico

Key words: Acute lymphoblastic leukemia; Children; Treatment; Diagnosis

 

Pediatr Integral 2016; XX (6): 380-389

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Leucemias. Leucemia linfoblástica aguda

Introducción

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es la neoplasia más frecuente en la infancia, constituyendo el 80% de todas las leucemias agudas de la edad pediátrica. El 25% y el 19% de todos los tumores en menores de 15 y 19 años, respectivamente, son LLA⁽¹⁾. La supervivencia de los pacientes con LLA se ha incrementado notablemente en las últimas décadas, pasando de una supervivencia de menos del 10% en los años sesenta, a presentar con los tratamientos actuales, una supervivencia libre de enfermedad que actualmente se aproxima e incluso supera al 90% en los países más desarrollados. A pesar de estos excelentes resultados, todavía un pequeño grupo de pacientes, en torno al 10-20%, fracasan en el tratamiento⁽²⁾. Para estos pacientes, son necesarias nuevas estrategias que nos permitan conocer y seleccionar a los pacientes con mayor riesgo de recaída. Uno de los temas que más preocupan en la actualidad es la calidad de vida de los supervivientes a largo plazo, incluyendo la toxicidad de los tratamientos. El conocimiento cada vez más importante de la biología de la LLA y la utilización, tanto de dianas moleculares como de la inmunoterapia, hacen que nos podamos plantear un futuro muy prometedor en esta enfermedad⁽³⁾.

La leucemia mieloblástica aguda (LMA), aunque no es tan frecuente como la LLA (tan solo el 15-25% de las leucemias pediátricas), es la responsable del 20-30% de las muertes por leucemia en la edad pediátrica. Esto es debido a la peor respuesta al tratamiento quimioterápico, al mayor número de complicaciones hemorrágicas e infecciosas al diagnóstico y a la necesidad de tratamientos más agresivos, como el trasplante de progenitores hematopoyéticos. También, en los últimos años, se está avanzando mucho en la curación de estos pacientes. Los resultados de los últimos protocolos europeos y americanos se sitúan ya en una supervivencia a los 5 años del 60-70%. Un subtipo de LMA, caracterizada por su buen pronóstico, es la LMA promielocítica (M₃). En esta leucemia, que comprende el 5-10% de las LMA, se añade al tratamiento quimioterápico el ácido transretinoico (ATRA) y el trióxido de arsénico. El ATRA disminuye notablemente el riesgo de complicaciones hemorrágicas (muy típicas de la leucemia promielocítica) y favorece la maduración de las células leucémicas, mejorando el pronóstico de la enfermedad⁽⁴⁾. En la tabla I, se describen las diferencias entre las LLA y las LMA.

Leucemia linfoblástica aguda

Epidemiología

La leucemia aguda linfoblástica es la forma más frecuente de presentación del cáncer en la edad infantil.

La LLA constituye el 25% de los tumores y el 75-80% de las leucemias en la edad pediátrica. El pico de incidencia máximo se establece entre los dos y los cinco años de edad. En cuanto al sexo, la LLA predomina ligeramente en los varones, sobre todo en la edad puberal. Las diferencias geográficas son notables en esta enfermedad: mientras que en los países menos desarrollados, como Norte de África y Oriente Medio, predominan los linfomas y las LLA de estirpe T, en los países industrializados, la LLA de estirpe B es con diferencia la más frecuente de las hemopatías malignas. Este hecho se ha relacionado con la mayor facilidad para la exposición a determinados agentes medioambientales “leucemógenos” en los países industrializados. En los países con poblaciones heterogéneas, se ha observado una mayor incidencia de LLA en la raza blanca⁽¹⁾.

Fisiopatología

La LLA es la consecuencia de la transformación maligna de una célula progenitora linfoide inmadura que tiene la capacidad de expandirse y formar un clon de células progenitoras idénticas bloqueadas en un punto de su diferenciación.

Como en toda enfermedad neoplásica, la secuencia de acontecimientos que derivan en la transformación maligna de una célula es multifactorial. En el caso de la LLA, estos eventos se producen durante el desarrollo de la estirpe linfoide. Estos precursores linfoides presentan una alta tasa de proliferación y de reordenamientos genéticos; características que favorecen la aparición de mutaciones espontáneas y de otras alteraciones citogenéticas que facilitan la transformación maligna.

En más del 75% de las LLA de pacientes pediátricos, se pueden detectar anomalías genéticas primarias. Los modelos experimentales nos han permitido conocer que, para que se desarrolle una leucemia, son necesarias varias alteraciones genéticas. Los estudios de Mullinghan han identificado una media de 6 alteraciones en las copias de DNA en los casos de LLA infantil.

Los factores genéticos tienen un papel cada vez más importante en la etiología de las leucemias agudas⁽⁵⁾. Esta afirmación está basada en: 1) existe una estrecha asociación de las LLA y algunas traslocaciones cromosómicas (Tabla II);

2) la frecuencia de leucemia aguda es mayor en los familiares de pacientes con LA y 3) determinadas enfermedades genéticas cursan con mayor incidencia de LA (síndrome de Down⁽⁶⁾, Klinefelter, neurofibromatosis, Schwachman, Bloom, Fanconi, etc.).

Entre los factores medioambientales que pueden facilitar el desarrollo de leucemia, destaca la exposición a las radiaciones ionizantes. El aumento de incidencia de leucemia entre los supervivientes de Hiroshima y Nagasaki se relacionó con la proximidad a la explosión. Se cree que el 1% de las leucemias en el adulto son secundarias a las pruebas radiológicas realizadas durante su vida. Existe controversia sobre si los campos electromagnéticos (teléfonos móviles, torres de alta tensión, etc.) incrementan o no el riesgo de leucemia. De momento, los estudios realizados no han encontrado una clara asociación. La exposición a diferentes productos químicos, como el benceno, se ha asociado a LMA en el adulto. También, la quimioterapia utilizada para el tratamiento de distintos tumores, puede tener efecto leucemógeno (p. ej., los agentes alquilantes o los inhibidores de la topoisomerasa II). En el estudio de la LLA en el menor de un año con reordenamiento del gen MLL, se ha observado que esta alteración genética aparece con alta frecuencia en aquellas leucemias agudas secundarias a la exposición a agentes inhibidores de la topoisomerasa II. A partir de esta observación, se ha desarrollado la hipótesis de que sustancias en la dieta, medicamentos o en el ambiente que inhiban las topoisomerasas y la capacidad reducida del feto o de la madre de eliminar estas sustancias podrían aumentar el riesgo de desarrollar leucemia aguda en el lactante, aunque este hecho aún no se ha demostrado totalmente^(7,8).

Se ha dado mucha importancia al papel de los virus en el estudio de la etiología de las leucemias. Esto es debido a que la mayoría de las LLA se producen en un periodo de la vida en el cual el sistema inmune está en desarrollo y podría ser más susceptible a los efectos oncogénicos de determinados agentes virales. Hasta el momento, el virus de Ebstein-Barr, en la LLA-L₃, y los HTLV I y II, en algunos casos de leucemias del adulto, han sido los únicos con una clara asociación⁽¹⁾.

Clasificación

Existen distintas formas de clasificar las LLA. La que se utiliza en la actualidad distingue a las LLA según el estadio madurativo de sus blastos y tiene implicaciones pronósticas.

Morfológica

Se han realizado múltiples clasificaciones morfológicas de las LLA. La más antigua es la realizada por el grupo de trabajo Francés-Americano-Británico (FAB), que tiene una aceptación universal, pero que, en la actualidad, ya casi no se utiliza. Se clasifican en: L1, L2 y L3⁽⁹⁾.

Inmunobiológica

La aparición de los anticuerpos monoclonales y las mejoras que se han realizado en las técnicas de citometría de flujo y de reacción en cadena de la polimerasa han permitido clasificar las LLA en distintos tipos, según el estadio madurativo de sus linfoblastos (Fig. 1).

Esta clasificación es la más utilizada en la actualidad y tiene implicaciones pronósticas y para el tratamiento.

Citogenética

Los avances de las técnicas y conocimientos de la biología molecular de los últimos años han permitido identificar casi el 100% de las anomalías citogenéticas de las células leucémicas. Estas pueden afectar al número total de cromosomas o a su estructura. Se ha comprobado que la hiperdiploidía (aumento del número de cromosomas >51) en los linfoblastos es un factor de buen pronóstico. En la actualidad, sabemos que esto es debido a que las células leucémicas hiperdiploides tienen una mayor predisposición a la apoptosis, porque son capaces de acumular mayor concentración de metabolitos activos del metotrexato (poliglutamatos) y, por ello, son más sensibles a este fármaco. De todas las anomalías cromosómicas estructurales, las traslocaciones son las más frecuentes (Tabla II).

Clínica

Los síntomas iniciales al diagnóstico suelen ser la consecuencia de la infiltración de los linfoblastos en la médula ósea: anemia, trombopenia, leucopenia, dolores óseos, etc.

La presentación clínica de los pacientes con LLA refleja la infiltración de la médula ósea por parte de los blastos y la extensión extramedular de la enfermedad. Los síntomas más frecuentes al diagnóstico son aquellos relacionados con la insuficiencia medular: anemia (palidez, astenia), trombopenia (equímosis, petequias) y neutropenia (fiebre). En la tabla III, se describen los síntomas y los datos analíticos más frecuentes en pacientes con LLA.

Raras veces, las LLA se presentan con pancitopenia severa. En este caso, siempre deberemos realizar el diagnóstico diferencial con la aplasia de médula ósea, incluyendo una biopsia de médula ósea en las pruebas a realizar. El 65% de los pacientes con LLA presentan algún grado de hepatoesplenomegalia, que suele ser asintomática. La duración de los síntomas en pacientes con LLA puede durar días, e incluso meses. La anorexia es frecuente, pero no la pérdida de peso significativa. A veces, como consecuencia de la infiltración de la médula ósea (MO), estos pacientes presentan dolores en huesos largos e incluso artralgias, que pueden confundirnos con enfermedades reumatológicas (hasta el 25% de los pacientes que debutan con LLA presentan dolores osteoarticulares)⁽⁹⁾.

La presentación clínica de las LLA de estirpe T (un 15% del total de LLA) posee unos rasgos característicos. Los pacientes son generalmente de mayor edad y presentan recuentos leucocitarios mayores al diagnóstico. No es raro que estos niños debuten con una masa mediastínica (Fig. 2) y tienen una incidencia mayor de afectación del SNC al diagnóstico⁽¹⁰⁾. En las figuras 3 y 4, se pueden observar otras manifestaciones clínicas de las LLA.

Diagnóstico

La confirmación del diagnóstico se realiza mediante el estudio morfológico, citogenético y molecular del aspirado de médula ósea.

Ante un niño con sospecha de leucemia, debemos realizar una buena anamnesis en busca de signos y síntomas compatibles con el fracaso hematopoyético o la infiltración extramedular. La exploración debe ser exhaustiva y minuciosa. Se debe explorar la presencia de equímosis, petequias, adenopatías, palidez cutánea, etc. Se debe palpar hígado y bazo, realizar una buena exploración neurológica y, en los varones, debemos palpar siempre los testículos.

En la mayoría de los pacientes que se diagnostican de LLA, lo primero que se realiza y que confirma las sospechas es un hemograma. En él, nos encontramos con una leucocitosis a expensas de linfoblastos en un 50% de los casos aproximadamente, anemia en el 80% y trombopenia (con menos de 100 x 10⁹/L plaquetas) en el 75% de los casos. En la extensión de la sangre periférica al microscopio, se suelen observar los linfoblastos (aunque no siempre aparecen). El diagnóstico definitivo de una leucemia aguda siempre se debe realizar mediante el análisis morfológico, molecular y citogenético del aspirado de la médula ósea. No deberemos iniciar un tratamiento sin haber obtenido una muestra de MO (solo en los casos en los que esté comprometida la vida del paciente). La presencia de, al menos, un 25% de blastos en la MO confirmará el diagnóstico. El subtipo de LLA se definirá con los estudios morfológicos, de biología molecular y citogenéticos de dicho aspirado. Se realizará examen del líquido cefalorraquídeo siempre en toda leucemia al diagnóstico, para descartar la afectación inicial del SNC. Una radiografía de tórax inicial nos permitirá conocer la existencia de una masa mediastínica. Otros estudios que se realizan al diagnóstico son: ecografía abdominal, estudio cardiológico (previo al tratamiento, que incluye fármacos cardiotóxicos), bioquímica sanguínea (incluyendo LDH, ácido úrico, calcio, fósforo, transaminasas, etc.), estudio de coagulación, serologías (hepatitis viral, VIH, herpes, CMV, etc.) e inmunoglobulinas. Si el paciente presenta fiebre, se deben obtener cultivos de sangre, orina y de cualquier lesión sospechosa e iniciar el tratamiento antibiótico adecuado.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial de las LLA debe incluir enfermedades no neoplásicas como: la artritis crónica juvenil, la mononucleosis infecciosa (presencia de linfocitos activados), la púrpura trombocitopénica idiopática (presencia de trombopenia aislada de origen autoinmune), anemia aplásica (se debe realizar biopsia de MO), linfocitosis secundaria a una infección aguda viral, leishmaniasis, síndrome hipereosinofílico, etc. También, otros tumores de la edad pediátrica pueden confundirnos en nuestro diagnóstico. Es el caso del neuroblastoma, retinoblastoma o del rabdomiosarcoma, que por sus localizaciones podrían sugerir infiltración leucémica en esas localizaciones.

Tratamiento

El tratamiento de los pacientes con LLA está adaptado al riesgo del paciente al diagnóstico y comprende tres fases: inducción, intensificación (consolidación) y mantenimiento. La duración total es de dos años.

En 1948, el pediatra americano Sydney Farber publicó sus primeros estudios en los que demostró que la aminopterina (análogo del ácido fólico) podía inducir remisiones en pacientes con LLA^(11,12). En la actualidad, más del 85% de los niños con LLA se curan de su enfermedad en los países más desarrollados⁽¹³⁾.

La tendencia actual es realizar un tratamiento adaptado al riesgo de cada paciente recientemente diagnosticado de LLA; es decir, vamos a administrar un tratamiento más intensivo al paciente que tiene mayor riesgo de recaída al diagnóstico y vamos a tratar de no sobretratar al paciente de riesgo estándar. Para ello, debemos clasificar a los pacientes en grupos de riesgo.

Factores pronósticos

Actualmente, el factor pronóstico más importante de las LLA es la respuesta precoz al tratamiento, cuantificado por la enfermedad mínima residual (EMR). La respuesta precoz al tratamiento refleja las características genéticas de los linfoblastos, las características farmacodinámicas y farmacogenéticas del paciente y el efecto de la quimioterapia sobre las células. Factores pronósticos históricamente importantísimos, como la edad y el número de leucocitos al diagnóstico, con los nuevos tratamientos basados en el seguimiento por EMR, están empezando a ser cuestionados. Los pacientes con una edad inferior a un año continúan teniendo un pronóstico claramente peor que el resto de los pacientes. Algunas anomalías cromosómicas como la t(9:22) o la t(4:11) presentaban muy mal pronóstico. Actualmente, tras la adición a la quimioterapia de los inhibidores de la tirosín kinasa, como el imatinib, el pronóstico de los pacientes con LLA Phi+ t(9;22) ha mejorado espectacularmente, dejando de ser, en el momento actual, una indicación de trasplante de progenitores hematopoyéticos en primera remisión⁽¹⁴⁾. Los pacientes que tras las primeras 4-6 semanas que dura la inducción no presentan remisión completa, tienen una alta tasa de recaída y una supervivencia libre de enfermedad muy reducida⁽¹⁵⁾.

Grupos de riesgo

Atendiendo a los factores pronósticos, estos grupos de pacientes podrían dividirse en cuatro apartados:

• Bajo riesgo: LLA de estirpe celular B, edad entre 1 y 9 años, recuento leucocitario inicial menor de 50 x 10⁹/L y presentar la fusión TEL-AML1 y/o hiperdiploidia (trisomias 4, 10 y/o 17). Los pacientes que cumplen estos criterios, tienen un pronóstico excelente.

• Riesgo estándar: las mismas características que el grupo de bajo riesgo, pero sin presentar las alteraciones citogenéticas (fusión TEL-AML1 o trisomías).

• Alto riesgo: resto de los pacientes con LLA de estirpe B y pacientes con LLA de estirpe T.

• Pacientes de muy alto riesgo: este grupo lo constituyen un reducido número de pacientes, constituido principalmente por los enfermos que no tienen una buena respuesta a la quimioterapia inicial, no alcanzando la remisión completa tras la inducción o manteniendo cifras de EMR elevadas durante el tratamiento.

• Lactantes: la leucemia en el lactante (niños menores de un año), por su peor pronóstico, se considera un grupo de riesgo aparte. La supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global en el mayor estudio multicéntrico realizado (INTERFANT 99) son del 46,4% y 53,8%, respectivamente, a los 5 años⁽¹⁶⁾. Los resultados del subsiguiente protocolo internacional, el INTERFANT 06 se publicaran próximamente. El trasplante de progenitores hematopoyéticos se ha demostrado como una buena alternativa terapéutica en la leucemia del lactante, sobre todo en aquellos pacientes de máximo riesgo (menores de 6 meses, con reordenamiento MLL y/o con hiperleucocitosis >300 x 10⁹/L al diagnóstico).

Tratamiento

Se recomienda que la evaluación inicial y el tratamiento posterior de los pacientes pediátricos y adolescentes con LLA se realicen en centros especializados de hemato-oncología infantil. Como hemos explicado, el tratamiento está dirigido a los distintos grupos de riesgo, en todos ellos comprende las fases de inducción, intensificación (consolidación) y mantenimiento.

Inducción

El objetivo de la inducción es erradicar más del 99% de las células leucémicas iniciales y restaurar una hematopoyesis normal y un buen estado de salud. Decimos que un paciente está en remisión completa, cuando no existe evidencia de leucemia ni en su exploración física ni en el examen de sangre periférica ni de médula ósea. Los valores en sangre periférica deben ajustarse a los normales para la edad del paciente, y la médula ósea debe tener una celularidad normal, con menos del 5% de blastos. La remisión completa incluye también la ausencia de afectación del SNC o de afectación extramedular. Obtener la remisión completa es la base del tratamiento de la LLA y un requisito imprescindible para tener una supervivencia prolongada. Tras el ingreso inicial (aproximadamente 10-15 días), el paciente acude casi a diario al hospital para recibir la quimioterapia IV, mientras en casa recibe quimioterapia oral. Con la mejoría de los tratamientos de soporte y de los agentes quimioterápicos, la tasa de remisión completa alcanzada se aproxima al 96-99%⁽⁸⁾. Aunque no se han observado diferencias significativas entre los distintos tratamientos de inducción de los diferentes protocolos internacionales, la administración de dexametasona, ciclofosfamida y el tratamiento intensificado con asparraginasa se consideran beneficiosos en el tratamiento de inducción de las LLA-T. Así mismo, el tratamiento con imatinib (un inhibidor de tirosín kinasas) y los nuevos inhibidores, como el dasatinib o nilotinib, han aumentado la tasa de remisión en los pacientes con LLA con cromosoma Philadelphia positivo. Es por ello que, en los pacientes con LLA Phi positivo, se inicia tratamiento con imatinib desde el día +15 de la inducción, e incluso, en protocolos más recientes, se inicia en el momento en el que se conoce que el paciente presenta una LLA Phi positiva.

Intensificación (consolidación)

La fase de intensificación es la administración de un tratamiento intensivo inmediatamente tras finalizar la inducción. El objetivo de la misma es erradicar las células leucémicas residuales que han sido resistentes al tratamiento de inducción, contribuyendo con ello ha disminuir el riesgo de recaída. Los pacientes ingresan en el hospital durante periodos de 4-6 días para recibir los ciclos de quimioterapia. Posteriormente, se realiza una reinducción, que consiste en la repetición del tratamiento de inducción con ligeras modificaciones a los tres meses de adquirir la remisión completa.

Mantenimiento

Los pacientes con LLA requieren tratamientos de mantenimiento muy prolongados. Se ha comprobado que algunos pacientes que están en aparente remisión completa, al analizar sus células con técnicas de biología molecular, nos encontramos enfermedad mínima residual. Es por ello que los tratamientos de mantenimiento se mantienen, al menos, durante dos años, con reevaluaciones frecuentes para la detección de recaídas. El tratamiento estándar de mantenimiento consiste en la administración de mercaptopurina a diario y de metotrexato semanal. Los pacientes realizan el tratamiento de forma ambulatoria, acudiendo a sus revisiones cada 2-4 semanas. Durante el mismo, reciben profilaxis antiinfecciosa con cotrimoxazol tres días a la semana. Pueden acudir a la escuela y realizar una vida prácticamente normal.

Tratamiento del SNC

El SNC actúa como “santuario” para las células leucémicas, porque son protegidas por la barrera hemato-encefálica que no permite a los agentes quimioterápicos alcanzar concentraciones adecuadas. Para la profilaxis del SNC, utilizamos desde el principio del tratamiento punciones lumbares repetidas y frecuentes con quimioterapia intratecal. Hasta no hace muchos años, se utilizaba la radioterapia craneoespinal como tratamiento profiláctico del SNC en la LLA. Actualmente, la mayoría de los protocolos la omiten, no solo por la toxicidad tardía que presenta (segundos tumores y desarrollo neurocognitivo), sino porque se ha demostrado que se pueden obtener los mismos resultados sin la administración de radioterapia craneoespinal en estos pacientes, incluso presentando infiltración del SNC al diagnóstico⁽¹⁷⁾.

Trasplante hematopoyético

Como ya hemos visto, con la quimioterapia convencional se obtienen unos resultados excelentes en el tratamiento de los pacientes con LLA. Sin embargo, pacientes con criterios de muy alto riesgo al diagnóstico, así como aquellos que sufren una recaída, tienen en general una mala evolución si se les trata solo con quimioterapia convencional. Es en estos pacientes, en los que el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) ha conseguido aumentar su supervivencia. Actualmente, las indicaciones de TPH en la LLA en el protocolo de la Sociedad Española de Hematología y Oncología pediátrica (SEHOP-PETHEMA LLA 2013) son las siguientes:

1. No remisión completa citomorfológica tras la Inducción A (día +33), confirmada por citometría de flujo.

2. EMR >1% tras la Inducción A (día +33) y EMR >0,1% en el día +78 (previo a la consolidación) o al Bloque AR-1.

3. En t(4;11) con EMR >0,1% en el día +78 (previo a Bloque AR-1).

4. En hipodiploidía (<44 cromosomas) con EMR >0,1% en el día +78 (previo a Bloque AR-1).

5. En LLA-T con mala respuesta a prednisona y con EMR >0,1% en el día +78 (previo al Bloque AR-1).

6. En pacientes de alto riesgo, si la EMR es persistentemente positiva >0,01% (tras tercer bloque AR-3).

A estos criterios, habría que incluir: a los pacientes menores de 6 meses con reordenamiento MLL e hiperleucocitosis (>300 x 10⁹/L); y pacientes con recaída medular precoz (previa a 6 meses tras finalización del tratamiento) y recaída combinada o extramedular en los 18 primeros meses desde el diagnóstico.

Nuevos tratamientos: inmunoterapia basada en terapia celular

Probablemente, el mayor avance en el tratamiento de la LLA que se está produciendo en la actualidad sea los CAR T-cells (chimeric antigen receptor-modified T-cells), con especificidad para CD19. Los CAR T-cells son linfocitos T del paciente a los que, tras realizar una aféresis del paciente, se les induce para expresar en su superficie un receptor de antígeno quimérico que incluye un anticuerpo anti CD19 unido a un dominio de señal intracelular en el linfocito T. Además, tienen un dominio co-estimulatorio CD28. Una vez que los linfocitos se infunden al paciente, este dominio co-estimulatorio activa al linfocito T para que ataque a las células leucémicas CD19+ y las lise. Los resultados publicados por el grupo de Grupp en Philadelphia⁽¹⁸⁾ confirman unos resultados muy esperanzadores con un total de 27 remisiones completas en 30 pacientes que habían sido previamente tratados de forma intensa. A los 6 meses de iniciar el tratamiento, el 68% de los pacientes continuaba en remisión. El tratamiento presenta bastante toxicidad en forma de síndrome de liberación de citoquinas, pero administrando tocilizumab (anticuerpo monoclonal anti IL-6) se ha reducido de forma importante. Dados estos resultados, se están preparando, en la actualidad, ensayos multicéntricos con este tratamiento⁽¹⁹⁾.

LLA en países en vías de desarrollo

No hay que olvidar que la mayoría de los niños diagnosticados en el mundo de LLA, están en países subdesarrollados o en vías de desarrollo. En estos países, la tasa de curación se sitúa muy por debajo de las cifras conseguidas en los países desarrollados. Programas de cooperación y hermanamiento, tanto de la Sociedad Internacional de Oncología Pediátrica (SIOP) como de otras instituciones, como el Hospital de Saint Jude, están facilitando la mejora de los tratamientos y el aumento de la supervivencia en estos países⁽²⁰⁾.

Función del pediatra de Atención Primaria: problemas que puede presentar un paciente con leucemia aguda durante el tratamiento

1. Fiebre: todo paciente con leucemia aguda que presente fiebre durante el tratamiento debe ser evaluado en un centro hospitalario. Hay que recordar que estamos tratando con pacientes inmunocomprometidos. Lo primero que haremos es evaluar el estado general del paciente por si precisara medidas urgentes. Lo segundo será comprobar si el paciente está neutropénico o si precisa hemoderivados. Siempre extraeremos hemocultivos. Hay que tener presente que estos pacientes son portadores de catéteres venosos centrales que pueden ser el foco de la fiebre. Si existe neutropenia febril, se suspenderá el tratamiento quimioterápico y se iniciará tratamiento empírico intravenoso con antibioterapia de amplio espectro.

2. Toxicidad del tratamiento: la quimioterapia y la radioterapia (si esta se utiliza) presentan numerosos efectos adversos. También, podemos encontrarnos efectos secundarios producidos por: antibióticos, antieméticos, antihistamínicos, etc. Los pacientes suelen presentar mielosupresión de grado variable que puede requerir hemoderivados. La mucositis es frecuente tras el tratamiento con metotrexato. La alopecia (que presenta casi el 100% de los enfermos) es reversible. Las antraciclinas pueden producir cardiomiopatía. Los corticoides (que se utilizan durante periodos prolongados) producen obesidad, disminución de la mineralización, etc. Además, se han visto asociados a un mayor índice de necrosis óseas, sobre todo en los adolescentes.

3. Enfermedad: todo paciente con leucemia aguda debe recibir un seguimiento estrecho de su enfermedad. Se deben explorar físicamente (incluyendo la palpación de los testículos en los varones) y analíticamente con frecuencia. Siempre que se sospeche una recaída, se realizará una evaluación de la médula ósea y del líquido cefalorraquídeo (ya que existen recaídas en SNC aisladas).

Bibliografía

Los asteriscos reflejan el interés del artículo a juicio del autor.

1.*** Margolin JF, Steuber CP, Poplack DG: Acute Lymphoblastic Leukemia. Principles and practice of pediatric oncology. Pizzo A, Poplack D. Linpicott Lippincott Williams & Wilkins Publishers; Philadelphia; 6th edition. 2011; 19: 518-65.

2.** Ceppi F, Cazzaniga G, Colombini A, et al. Risk factors for relapse in childhood acute lymphoblastic leukemia: prediction and prevention. Expert Rev Hematol. 2015; 8: 57-70.

3.*** Hunger SP, Mullighan CG. Acute Lymphoblastic Leukemia in Children. N Engl J Med. 2015; 373: 1541-52.

4.* Taga T, Tomizawa D, Takahashi H, et al. Acute myeloid leukemia in children: Current status and future directions. Pediatr Int. 2016; 58: 71-80.

5.* Tasian SK, Loh ML, Hunger SP. Child­hood acute lymphoblastic leukemia: Integrating genomics into therapy. Cancer. 2015; 121: 3577-90.

6.* Buitenkamp TD, Izraeli S, Zimmermann M, et al. Acute lymphoblastic leukemia in children with Down syndrome: a retrospective analysis from the Ponte di Legno study group. Blood. 2014; 123: 70-7.

7.* Jung R, Jacobs U, Krumbholz M, et al. Bimodal distribution of genomic MLL breakpoints in infant acute lymphoblastic leukemia treatment. Leukemia. 2010; 24: 903-7.

8.* Matloub Y, Stork L, Asselin B, et al. Outcome of Children with Standard-Risk T-Lineage Acute Lymphoblastic Leukemia-Comparison among Different Treatment Strategies. Pediatr Blood Cancer. 2016; 63: 255-61.

9.** Kara M, Kelly MD. Acute Lymphoblastic Leukemia. En: Weiner MA, Cairo MS. Pediatric Hematology/Oncology Secrets. Philadelphia. Hanley and Belfus Inc. 2002; 109-14.

10.** Goldberg JM, Silverman LB, Levy DE, et al. Childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia: the Dana-Farber Cancer Institute acute lymphoblastic leukemia consortium experience. J Clin Oncol. 2003; 21: 3616-22.

11.*** Pui CH, Evans WE. A 50-year journey to cure childhood acute lymphoblastic leukemia. Semin Hematol. 2013; 50: 185-96.

12.*** Ortega Aramburu JJ. Leucemias agudas en el niño: treinta años después (1968-1997). Haematologica (ed. esp.). 1998; 83 (Supl. 1).

13.** Pui CH, Pei D, Campana D, et al. A revised definition for cure of childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2014; 28: 2336-43.

14.* Schultz KR, Carroll A, Heerema NA, et al. Long-term follow-up of imatinib in pediatric Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: Children’s Oncology Group study AALL0031. Leukemia. 2014; 28: 1467-71.

15.** Schrappe M, Hunger SP, Pui CH, et al. Outcomes after induction failure in childhood acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2012; 366: 1371-81.

16.** Pieters R, Schrappe M, De Lorenzo P, et al. A treatment protocol for infants younger than 1 year with acute lymphoblastic leukaemia (INTERFANT 99): an observational study and a multicentre randomized trial. Lancet. 2007; 370: 240-50.

17.* Vora A, Andreano A, Pui CH, et al. Influence of Cranial Radiotherapy on Outcome in Children With Acute Lymphoblastic Leukemia Treated With Contemporary Therapy. J Clin Oncol. 2016; 34: 919-26.

18.** Maude SL, Teachey DT, Porter DL, Grupp SA. CD19-targeted chimeric antigen receptor T-cell therapy for acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2015; 125: 4017-23.

19.** Carroll WL, Hunger SP. Therapies on the horizon for childhood acute lymphoblastic leukemia. Curr Opin Pediatr. 2016; 28: 12-8.

20.** Pui CH, Yang JJ, Hunger SP, et al. Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia: Progress Through Collaboration. J Clin Oncol. 2015; 33: 2938-48.

Bibliografía recomendada

– Kara M, Kelly MD. Acute Lymphoblastic Leukemia. En: Weiner MA, Cairo MS. Pediatric Hematology/Oncology Secrets. Philadelphia. Hanley and Belfus Inc. 2002; 109-114.

Este libro, que pertenece a la serie “Secrets in…” hace una descripción breve y concisa sobre las preguntas más frecuentes que se hacen los estudiantes y residentes de los temas más básicos de la oncología pediátrica.

– Margolin JF, Steuber CP, Poplack DG: Acute Lymphoblastic Leukemia. Principles and practice of pediatric oncology. Pizzo A, Poplack D. Linpicott Lippincott Williams & Wilkins Publishers; Philadelphia; 6th edition: 2011. Capítulo 19. P. 518-65.

El Pizzo, el Harrison de la Oncología Pediátrica, en la última edición, realiza una revisión y actualización de todo el conocimiento sobre la leucemia aguda linfoblástica.

– Ortega Aramburu JJ. Leucemias agudas en el niño: treinta años después (1968-1997). Haematologica (ed. esp.). 1998; 83 (Supl. 1).

El Dr. Ortega, quizá la persona con mayor experiencia en LLA en nuestro país, relata la historia de la LLA en España desde finales de los años sesenta.

– Pui CH, Pei D, Campana D, et al. A revised definition for cure of childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2014; 28: 2336-43.

Artículo donde el autor CH Pui (probablemente el mayor experto mundial en LLA) repasa todos los aspectos de la Leucemia Linfoblástica Aguda en la edad pediátrica.

– Pieters R, Schrappe M, De Lorenzo P, et al. A treatment protocol for infants younger than 1 year with acute lymphoblastic leukaemia (Interfant-99): an observational study and a multicentre randomized trial. Lancet. 2007; 370: 240-50.

Publicación del protocolo para lactantes menores de un año con LLA. En él, se revisan las características de la LLA en esta edad y los resultados con el protocolo Interfant-99.

 

Caso clínico

Anamnesis Niña de 4 años que acude a su pediatra por presentar dolores en el codo y hombro izquierdos de una semana de evolución. Al no evidenciar en la exploración física hallazgo alguno, el pediatra le receta ibuprofeno oral. La paciente continúa con los dolores y, además, añade dolor en rodilla derecha. De nuevo, acude a su pediatra, que le realiza radiografías de miembro superior izquierdo y miembro inferior derecho que son normales, por lo que continúa con ibuprofeno oral. A la semana, la paciente acude a urgencias por persistencia de los dolores articulares y fiebre de 3 días de evolución (máximo 38,3ºC). Antecedentes personales Embarazo controlado, ecografías normales. Parto eutócico. Semana 40 + 2. Apgar: 9/9. PRN: 3.210 g. No ingresos ni cirugía previas. Vacunación según calendario. No alergias conocidas. No otros antecedentes de interés. Antecedentes familiares Padre: 37 años sano. Madre: 38 años sana. No antecedentes de cáncer en familiares de primer grado. Exploración física F.C.: 125 l.p.m. Temp.: 38,3ºC. T.A.: 110/58 mmHg. SatO2: 99% sin oxígeno suplementario. Buen estado general. Normohidratada, coloreada y bien perfundida. No petequias. Auscultación cardiaca rítmica, no soplos. Auscultación pulmonar con buena ventilación bilateral. Abdomen blando y depresible, hepatomegalia de 2 cm. No adenopatías palpables. Dolor a la movilización del codo y hombro izquierdo y rodilla derecha. No signos inflamatorios externos. Pruebas complementarias • Analítica: Hb 9,3 g/dl. Leucocitos: 3,4 x 109/L (70% blastos). Plaquetas: 78 x 109/L. Coagulación normal. Bioquímica: ácido úrico 4,3 mg/dl; LDH: 600 UI/L; resto normal. • Aspirado de médula ósea: Médula ósea compatible con leucemia aguda linfoblástica pre-B. El estudio de biología molecular revela la existencia de la traslocación t(12;21). • LCR: negativo para células malignas. Juicio clínico Leucemia aguda linfoblástica pre-B con t(12;21) positiva.

 

 

 

 

Temas de FC

V. Losa Frías*, M. Herrera López**, I. Cabello García**, P.I. Navas Alonso**

*Centro de Salud de Fuensalida, Toledo. **Servicio de Pediatría. Hospital Virgen de la Salud, Toledo

 

Resumen El cáncer en la infancia presenta baja incidencia, su presentación clínica con frecuencia es inespecífica y simula patologías comunes de curso benigno, lo que dificulta su diagnóstico en Atención Primaria. Los principales síntomas y signos de sospecha de cáncer en Pediatría son: palidez, masas (en cabeza, cuello y otras localizaciones), adenopatías, movimientos anormales, hematomas y signos de sangrado, fatiga, cefalea, anormalidades visuales, dolor y síntomas musculoesqueléticos. El pediatra de Atención Primaria ha de reconocer cuando una sintomatología aparentemente benigna puede ser el inicio de una patología grave, identificando aquellos signos de alarma que requieren estudio inmediato. Son necesarios una buena historia clínica, una exploración física completa y un seguimiento clínico evolutivo. El objetivo es disminuir el tiempo desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico final; de tal forma que, permita un diagnóstico precoz de cáncer infantil.

 

Abstract The incidence of childhood cancer is low, and often, many of the early symptoms are non-specific and similar to more common and benign illnesses, because of this, the diagnosis in primary care is so difficult. The main symptoms and signs of suspected childhood cancer are: pallor, masses (in head, neck and other body areas), lymphadenopathy, symptoms/sings of abnormal movement, bruising and bleeding signs, fatigue, headache, visual symptoms, pain and musculoskeletal symptoms. The primary care pediatrician has to recognize when some benign symptoms could be the first stage of a serious illness, and also identify those alarm symptoms which need to be immediately tested. A detailed medical history, a complete physical examination and a clinical follow-up are essentials. The aim is to reduce the latent period between initial symptoms and final diagnosis, and so allowing early diagnosis of childhood cancer.

 

Palabras clave: Lactante; Niño; Neoplasias; Atención Primaria; Diagnóstico precoz de cáncer

Key words: Infant; Child; Neoplasms; Primary health care; Early detection of cancer

 

Pediatr Integral 2016; XX (6): 367-379

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Diagnóstico precoz de cáncer en Atención Primaria

Introducción

El cáncer infantil presenta baja incidencia y se manifiesta, a menudo, de forma inespecífica simulando otros procesos frecuentes y benignos. Estas particularidades dificultan la sospecha y el diagnóstico de cáncer en Atención Primaria. Sin embargo, un diagnóstico precoz y una rápida derivación del paciente a un centro especializado pueden tener importantes implicaciones a nivel pronóstico y terapéutico.

Epidemiología

El cáncer infantil es la segunda causa de mortalidad a partir del primer año de vida, detrás de los accidentes.

La incidencia anual estandarizada de cáncer infantil en España es de 155,5 casos nuevos anuales por millón de niños de 0-14 años, lo que supone 1100 casos nuevos de cáncer infantil al año, incidencia similar a la del resto de Europa⁽¹⁾. Se estima que un pediatra de Atención Primaria con un cupo de 1.500 pacientes verá un caso nuevo de cáncer cada 5 años. La supervivencia global a los 5 años del diagnóstico, se sitúa en torno al 75%⁽¹⁾. A pesar de los últimos avances, el cáncer infantil es la segunda causa de muerte desde el primer año de vida hasta la adolescencia, por detrás de los accidentes. En el año 2013, murieron en España 209 menores de 14 años por cáncer, lo que supone 4 niños fallecidos a la semana por este motivo⁽²⁾.

Las neoplasias más frecuentes en niños de 0-14 años son: leucemias (26,3%), tumores del sistema nervioso central (SNC) (20,7%) y linfomas (13,3%), con un patrón de distribución por sexo y edad superponible con el del resto de Europa; mientras que, entre los 15-19 años son: tumores óseos (26,9%), linfomas (20,3%) y tumores del SNC (15,3%). Los diagnósticos más frecuentes en función de la edad se exponen en la tabla I⁽¹⁾.

Pacientes de riesgo

La historia clínica es la herramienta más eficaz en la identificación de los síndromes de predisposición a cáncer.

En un 5-10% de todas las neoplasias subyace una base hereditaria. Dentro de este porcentaje, se engloban los síndromes de predisposición a cáncer (SPC), un grupo heterogéneo de condiciones genéticas e inmunodeficiencias que predisponen a un mayor riesgo de cáncer (Tabla II).

La mayoría de estos síndromes son poco frecuentes y presentan una expresividad variable dentro de la misma familia. Es importante identificar a estos pacientes, dado que pueden beneficiarse de medidas de prevención y detección precoz de cáncer, así como de la posibilidad de consejo genético.

La historia clínica es la herramienta más eficaz para la identificación de los SPC. Hemos de prestar especial atención a la incidencia de cáncer en la familia, la ocurrencia del mismo tipo de cáncer, la edad de presentación inusualmente temprana para el tipo de tumor, la bilateralidad en caso de afectación de órganos pares, la multifocalidad, (varios focos tumorales independientes en el órgano en donde asientan), la aparición de varios cánceres primarios en un mismo individuo o la asociación de cánceres con defectos del desarrollo (asociación de tumores con sobrecrecimiento corporal generalizado o asimétrico, dismorfias, malformaciones congénitas o retraso mental).

Signos y síntomas de alarma

Una sintomatología aparentemente benigna, pero de presentación atípica o curso tórpido puede ser el inicio de un proceso neoplásico.

El cáncer infantil puede manifestarse en sus etapas iniciales con clínica similar a procesos frecuentes y benignos. Nuestro objetivo es reconocer cuándo esta sintomatología aparentemente benigna puede ser el inicio de una patología grave, así como identificar aquellos hallazgos que nos han de poner en alerta ante la posibilidad de cáncer y que requieren estudio inmediato (Tabla III).

Para ello, se necesita escuchar a los padres⁽³⁾, que, en general, son los mejores observadores de los síntomas de sus hijos/as, realizar una historia clínica completa incluyendo los antecedentes personales y familiares y una exploración física minuciosa. En el momento actual, no existen métodos de cribado bien establecidos para el diagnóstico precoz de cáncer infantil.

Los signos y síntomas identificados en Atención Primaria que con más frecuencia se asocian a cáncer son: palidez, masas, adenopatías, movimientos anormales, hematomas y signos de sangrado, fatiga, cefalea, anormalidades visuales, dolor y síntomas musculoesqueléticos. Dicha sintomatología, cuando se presenta sin un diagnóstico claro y da lugar a un aumento en el número de consultas (3 o más en un período de 3 meses), nos ha de poner en alerta ante la posibilidad de un proceso neoplásico⁽⁴⁾.

Cefalea y otros signos y síntomas neurológicos

Los tumores primarios del SNC son los segundos más frecuentes en la infancia, tras las leucemias⁽¹⁾, siendo la segunda causa de muerte por cáncer infantil⁽²⁾. Su sintomatología se debe a la invasión y compresión del tejido nervioso adyacente, así como al aumento de la presión intracraneal por efecto de masa o por hidrocefalia obstructiva (Fig. 1).

La presentación clínica es muy heterogénea; Wilne y cols.⁽⁵⁾ analizaron 74 artículos (n = 4.171), identificando hasta un total de 56 signos y síntomas al diagnóstico de tumor del SNC, los cuales dependían de la edad, la localización y del antecedente de neurofibromatosis (NF). En los tumores intracraneales, excluyendo NF, la clínica más frecuente fue: cefalea, náuseas y vómitos, anormalidad de la marcha y coordinación y papiledema; en los tumores intracraneales asociados a NF, fue: disminución de la agudeza visual, exoftalmos, atrofia óptica y estrabismo; en los tumores intracraneales en menores de 4 años, fue: macrocefalia, náuseas y vómitos, irritabilidad, letargia y ataxia; en los tumores de médula espinal, fue: dolor de espalda, anormalidad de la marcha y coordinación, deformidad de columna, debilidad focal y alteraciones esfinterianas. Ante esta variabilidad clínica, posteriormente, estudiaron en una cohorte retrospectiva (n = 139), la progresión de la sintomatología, describiendo un aumento progresivo en el número de los síntomas desde el inicio de la clínica hasta el diagnóstico, con una mediana (rango) de 1 (1-8) y 6 (1-16) síntomas, respectivamente⁽⁶⁾. Desde Atención Primaria, hemos de estar alerta ante pacientes con síntomas de evolución progresiva, no resolutivos, así como en los que va apareciendo nueva sintomatología. En esta línea, Ansell y cols.⁽⁷⁾ describieron los motivos de consulta en Atención Primaria, desde el nacimiento hasta el diagnóstico de tumor del SNC, en una serie de pacientes, comparándola con un grupo control. Observaron, cómo los casos consultaron 3 veces más por un signo o síntoma sugestivo de tumor del SNC (IC95% 2,82-3,83), llegando a consultar hasta 7 veces más (IC95% 5,38-9,13) cuando asociaban dos o más signos o síntomas.

Con el objetivo de ayudar a los profesionales sanitarios en la identificación de pacientes con sospecha de tumor del SNC, el grupo Children’s Brain Tumour Research Center ha desarrollado una guía clínica basada en la evidencia⁽⁸⁾ (Tabla IV).

Ante la sospecha clínica de tumor del SNC, se ha de derivar al paciente a un centro especializado en un plazo de 48 horas⁽⁹⁾. Cabe destacar, la estrategia “HeadSmart: be brain tumours aware” (http://www.headsmart.org.uk/) lanzada en el Reino Unido en el año 2011 y dirigida tanto a profesionales sanitarios como al público en general. Esta iniciativa se ha mostrado útil en la disminución del tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico, con una mediana de 6,7 (media 21,3) semanas, así como del tiempo desde la primera consulta hasta la realización de prueba de imagen, pasando de una mediana de 3,3 a 1,4 semanas (p = 0,009)⁽¹⁰⁾.

Síntomas constitucionales

La fiebre, en la mayor parte de las ocasiones, es de etiología infecciosa. Tan solo entre el 2-9% de los casos de fiebre prolongada se asocia a neoplasias. Esta fiebre puede ser de origen tumoral, como ocurre en el linfoma de Hodgkin, o secundaria a una infección ante la alteración del sistema inmunológico debido al cáncer, como ocurre en la neutropenia febril del paciente con leucemia linfoblástica aguda (LLA). La combinación de fiebre persistente e inexplicada junto con: palidez, astenia, adenopatías generalizadas, dolor óseo/articular o hematomas no justificados, ha de ser evaluada con un hemograma completo, extensión de sangre periférica y radiografía de tórax en un plazo de 48 horas ante la sospecha de leucemia o linfoma. En el caso de asociarse petequias o hepatoesplenomegalia inexplicada, se ha de derivar al paciente a un centro especializado de forma inmediata (ha de ser valorado en las horas siguientes)⁽⁹⁾.

Alteraciones hematológicas

La forma de presentación más frecuente de las leucemias es la alteración de una o varias series hematológicas. Tumores sólidos con metástasis en médula ósea, como: el neuroblastoma, el rabdomiosarcoma o el sarcoma de Ewing, también se pueden manifestar con citopenias. Las manifestaciones clínicas del fallo medular son: palidez y astenia secundarias a anemia, generalmente normocítica; diátesis hemorrágica con petequias, equimosis, epistaxis recurrente, sangrado de encías y/o hematomas secundarios a trombopenia o coagulación intravascular diseminada; y leucopenia, leucocitosis (20 x 10⁹/L) o hiperleucocitosis (100 x 10⁹/L) con blastos en sangre periférica. Estos hallazgos pueden ir acompañados de síntomas constitucionales o de infiltración blástica de órganos extramedulares con: hepatoesplenomegalia, adenopatías, masa mediastínica, afectación ósea, afectación del SNC o infiltración testicular. La anemia, la trombopenia o la leucopenia aisladas pueden deberse a procesos benignos (leucopenia tras infección viral o púrpura trombocitopénica idiopática). Ante el hallazgo de dos o más citopenias y/o blastos en sangre periférica, se ha de derivar al paciente de forma inmediata a un centro especializado⁽⁹⁾.

Adenopatías

Los ganglios linfáticos son estructuras dinámicas que cambian de tamaño durante el crecimiento, generalmente, en respuesta a infecciones. La mayoría de los niños presentan pequeños ganglios palpables a nivel cervical, axilar o inguinal. Se considera significativo el aumento de tamaño por encima de 1 cm de diámetro en ganglios cervicales y axilares, 1,5 cm en los inguinales y 0,5 cm en los epitrocleares. Las adenopatías son generalizadas, cuando se extienden en más de 2 cadenas ganglionares no contiguas y localizadas, cuando aparecen en una única región, como el cuello o la axila. Según el tiempo de evolución, distinguimos entre: agudas (menos de 2 semanas), subagudas (entre 2-6 semanas) y crónicas (más de 6 semanas). Las neoplasias más frecuentes que se presentan como adenopatías en cabeza y cuello son: neuroblastoma, leucemia, rabdomiosarcoma y linfoma no Hodgkin (menores de 6 años), linfomas de Hodgkin y no Hodgkin (entre 7-13 años) y linfomas de Hodgkin (mayores de 13 años).

La anamnesis será dirigida en función de la sospecha clínica. Hemos de conocer: el diagnóstico diferencial, la evolución y los signos de alarma que nos ayudarán a distinguir a los pocos pacientes con procesos graves. Interrogaremos sobre: la duración de las adenopatías; la presencia de síntomas sugestivos de infección, problemas dentales (anaerobios) o aftas bucales (gingivoestomatitis herpética); síntomas constitucionales [fiebre, pérdida de peso, sudoración nocturna, prurito, rash o artralgias (tuberculosis, enfermedades reumatológicas, neoplasias)]; estado de inmunización (rubéola) y vacunas recientes; medicaciones (fenitoína, carbamacepina); contacto con animales [gatos (enfermedad del arañazo de gato, toxoplasmosis), cabras (brucelosis), conejos (turalemia)], picaduras de insectos (enfermedad de Lyme), ingesta de leche no pasteurizada (brucelosis, Mycobacterium bovis), carne poco cocinada (toxoplasmosis, turalemia); antecedentes de enfermedades autoinmunes (síndrome linfoproliferativo autoinmune); e infecciones recurrentes con adenitis supurativas de repetición (enfermedad granulomatosa crónica). La exploración física será completa, buscando: signos de enfermedad sistémica, lesiones cutáneas, palidez, hematomas, petequias, lesiones orofaríngeas, conjuntivales o auditivas, hepatoesplenomegalia y masas abdominales. Las adenopatías serán evaluadas en función de su localización, tamaño, dolor, consistencia y fijación a tejidos. Hemos de palpar, de forma sistemática, todas las cadenas ganglionares accesibles: occipital, retroauricular, preauricular, parotídea, tonsilar, submandibular, submental, caras anterior y posterior de cuello, supraclavicular, infraclavicular, axilar, epitroclear, inguinal y poplítea.

Los factores predictivos de malignidad de las adenopatías han sido objeto de estudio por varios autores. Soldes y cols.⁽¹¹⁾ en una serie (n = 60) de pacientes menores de 18 años, los describen como: mayor tamaño del ganglio, mayor número de lugares afectados, aumento de la edad, localización supraclavicular, radiografía de tórax patológica y fijación a los tejidos. A su vez, Yaris y cols.⁽¹²⁾, en otra serie (n = 98) de pacientes con adenopatías, de las cuales 23 son de origen maligno, los describen como: aumento de la edad, localización generalizada o supraclavicular, tamaño mayor de 3 cm, presencia de hepatoesplenomegalia y aumento de lactato deshidrogenasa (LDH).

La actitud terapéutica se resume en el algoritmo 2, al final del artículo⁽¹³⁾. Cabe destacar que, los corticoides deben ser evitados en el manejo inicial de las adenopatías, dado que pueden enmascarar y retrasar el diagnóstico de leucemias y linfomas (Fig. 2).

Además, los pacientes con neoplasias hematológicas que han recibido tratamientos previos con corticoides presentan peor pronóstico, con mayor riesgo de recaída y mortalidad.

Masa mediastínica

Entre el 55-80% de las masas mediastínicas en la infancia son de naturaleza maligna. Por ello, todo paciente con sospecha de masa mediastínica (con la excepción de la hiperplasia tímica del lactante) ha de ser referido a un centro hospitalario de forma inmediata para completar el estudio⁽⁹⁾. Una valoración clínica minuciosa y un alto índice de sospecha, son importantes para un diagnóstico precoz.

Desde el punto de vista anatómico, el mediastino se divide en 3 compartimentos: anterior, medio y posterior. La localización de la masa orientará el diagnóstico, dado que el tipo de neoplasia dependerá de las estructuras contenidas en cada compartimento (Tabla V).

Las neoplasias más frecuentes según su localización son: LLA y linfoma de célula T (Fig. 3) en el mediastino anterior; linfoma de Hodgkin en el mediastino medio; y tumores neurogénicos (neuroblastoma y ganglioneuroma) en el mediastino posterior. Las masas mediastínicas posteriores (neuroblastoma) son más frecuentes en lactantes y niños pequeños, mientras que las anteriores (leucemias, linfomas) lo son más en el niño mayor y adolescente.

La sintomatología depende de la localización de la masa, de su tamaño, rapidez de crecimiento y de las estructuras que comprime. Aun así, hasta un cuarto de los pacientes pediátricos con masa mediastínica se encuentran asintomáticos al diagnóstico. La compresión de la vía aérea es la clínica más frecuente y da lugar a síntomas inespecíficos, como: estridor, tos no productiva, sibilancias, infecciones respiratorias de repetición, dolor torácico y dificultad respiratoria, que a menudo simulan enfermedades respiratorias frecuentes, como el asma o la laringitis. La compresión esofágica da lugar a disfagia. La compresión de la médula espinal (típica de los neuroblastomas) da lugar a dorsalgia en banda o radicular que aumenta con el Valsalva, debilidad de la marcha, paraplejía y alteraciones sensoriales y esfinterianas. La compresión de la vena cava superior (típica de leucemias y linfomas T) se manifiesta con: plétora facial, cefalea, visión borrosa, tos, dolor torácico, ortopnea que aumenta con el Valsalva, hipotensión y fallo cardiaco. La compresión del frénico da lugar a elevación hemidiafragmática. Por último, la lesión de la vía simpática (por neuroblastomas) puede provocar un síndrome de Horner con: ptosis, miosis y enoftalmos. A su vez, podemos encontrar síntomas sistémicos secundarios a metástasis o al propio proceso tumoral.

Como ya hemos visto, el tratamiento con corticoides sistémicos en el paciente con neoplasias hematológicas tiene implicaciones diagnósticas y pronósticas adversas. Además, en presencia de masa mediastínica, puede precipitar complicaciones graves, como el síndrome de lisis tumoral, con insuficiencia renal aguda y riesgo vital. En esta línea, Saraswatula y cols.⁽¹⁴⁾ proponen la necesidad de realizar una radiografía de tórax en pacientes con sibilancias u otra clínica respiratoria de presentación atípica o evolución tórpida, así como en el niño mayor o adolescente con clínica de laringitis previo al inicio del tratamiento con corticoides orales.

Masa abdominal

El hallazgo de una masa abdominal es una de las formas de presentación de neoplasias en la infancia. Aunque algunas son de etiología benigna, todo paciente con masa abdominal ha de ser valorado bajo sospecha de malignidad.

La masa abdominal es con frecuencia detectada por los padres o cuidadores. En la anamnesis, tendremos en cuenta la edad del paciente por sus consideraciones diagnósticas (Tabla VI).

Las masas abdominales más frecuentes son: en los menores de 1 año, las malformaciones congénitas genitourinarias; entre 1-5 años, el neuroblastoma (Fig. 4)

y el nefroblastoma o tumor de Wilms (Fig. 5);

y en niños mayores y adolescentes, el linfoma no Hodking, generalmente tipo Burkitt. Este último se presenta como masa abdominal de crecimiento rápido con: distensión, dolor, síntomas obstructivos intestinales, alteraciones metabólicas secundarias a la lisis tumoral y, en algunos casos, invaginación intestinal. De hecho, ante una invaginación intestinal en un niño mayor, hemos de sospechar la presencia de un linfoma como causa de la misma. En las niñas y adolescentes, tendremos en cuenta los tumores ováricos y el embarazo. Hemos de investigar, a su vez, los síntomas asociados, como: dolor; disfunción de órganos por efecto de la masa (obstrucción intestinal o urinaria); hematuria (nefroblastoma); síntomas sistémicos [sudoración nocturna, fiebre, astenia, pérdida de peso o dolor óseo (neuroblastoma metastásico)]; tiempo de evolución (las masas malignas son de crecimiento más rápido); y antecedentes personales, como prematuridad y bajo peso al nacimiento (hepatoblastoma).

La exploración física ha de ser meticulosa, con toma de constantes vitales y tensión arterial. Se ha de realizar con el paciente relajado y tranquilo, lo que suele ser más fácil en presencia y contacto físico con los padres. En la inspección, buscaremos irregularidades en la superficie abdominal. En la palpación, hemos de tener en cuenta que, en pacientes sanos, sobre todo en los lactantes, algunas estructuras son palpables, como: hígado, bazo, riñones, aorta abdominal, colon sigmoide, heces y/o columna vertebral. Se ha de valorar la realización de un tacto rectal, excepto en el paciente con neutropenia por el riesgo de infección. En la exploración pélvica de la niña pequeña, es preferible la palpación abdominal y/o rectal bimanual. Es importante establecer: la localización, el tamaño, la forma y el contorno de la masa, así como la presencia de dolor a la palpación. Las masas localizadas en el cuadrante superior derecho suelen tener un origen hepático, renal o adrenal. Las masas del cuadrante superior izquierdo con frecuencia dependen del bazo y pueden ser causadas por infiltración metastásica. Las masas abdominales bajas suelen ser secundarias a tumores ováricos o a linfoma intestinal. En el paciente con sospecha de neuroblastoma, es importante la exploración neurológica completa ante la posibilidad de invasión del canal medular. Otros signos de la exploración que pueden orientar el diagnóstico son: aniridia, hemihipertrofia y malformaciones genitourinarias (nefroblastoma); nódulos subcutáneos, equimosis periorbitarias, proptosis, diarrea acuosa intratable, síndrome de Horner o síndrome de opsoclono-mioclono (neuroblastoma); pubertad precoz, feminización o virilización (masas hepáticas, gonadales, suprarrenales o germinales) y fenotipo Cushing (neoplasias de la corteza suprarrenal).

Ante el hallazgo de una masa abdominal, hemos de derivar al paciente a un centro especializado en un plazo de 48 horas⁽⁹⁾.

Masas de partes blandas y cutáneas

Los sarcomas de tejidos blandos (STB) presentan una incidencia en la edad pediátrica del 6,7%. Constituyen un grupo heterogéneo, siendo el más frecuente el rabdomiosarcoma (58,1%)⁽¹⁾, tumor originario de las células mesenquimales involucradas en el desarrollo del músculo estriado y con una edad media de máxima incidencia en torno a los 5 años. Los STB pueden aparecer en cualquier localización anatómica, siendo las más frecuentes: región genitourinaria, cabeza-cuello y extremidades. La clínica de presentación depende de la localización, el tamaño y las estructuras vecinas. Una tumoración no justificada en cualquier localización con alguna de las siguientes características es sospechosa de STB: diámetro mayor de 2 cm, afectación de planos profundos, consistencia aumentada, crecimiento progresivo y adenopatías regionales, así como las masas de aparición en un recién nacido y crecimiento posterior (excluyendo los hemangiomas). En cabeza y cuello, la presencia de una masa de partes blandas de localización inusual puede dar lugar a sintomatología local no justificada o que simula otras patologías: proptosis, obstrucción nasal unilateral persistente y no justificada con o sin rinorrea y/o sangrado, pólipo aural u otorrea persistente. En región genitourinaria, se puede presentar como: retención de orina, masa pélvica, tumefacción escrotal, sangrado vaginal o como masa mamelonada vaginal. Ante la sospecha de un tumor de partes blandas, hemos de derivar al paciente a un centro especializado en un plazo de 48 horas⁽⁹⁾.

Síntomas y signos musculoesqueléticos

El dolor musculoesquelético es un motivo de consulta frecuente en Atención Primaria, con una frecuencia del 6,2% en mayores de 3 años. Sin embargo, el origen será tumoral en menos del 1% de los casos. La causas que lo producen pueden ser: traumáticas (las más frecuentes), síndromes por sobrecarga, osteocondrosis, inflamatorias, infecciosas y neoplásicas. Entre los cánceres más frecuentes, que se presentan como dolor óseo y/o articular, encontramos: tumores óseos primarios, neuroblastomas, linfomas no Hodgkin y leucemias.

El dolor óseo localizado de origen tumoral suele ser: persistente, asimétrico, progresivo, responde mal a los analgésicos habituales y puede despertar por la noche. En un 60-70% de los casos, se observa una masa palpable adherida a planos profundos, indurada y de crecimiento rápido y progresivo. Las neoplasias más frecuentes en estos casos son los tumores óseos primarios, como el osteosarcoma o el sarcoma de Ewing. El dolor musculoesquelético generalizado se manifiesta como: dolor de miembros inferiores, de espalda, artralgias o artritis. Los tumores que lo producen son: leucemias, sobre todo linfoblásticas, y metástasis óseas o medulares de tumores como el sarcoma de Ewing o el neuroblastoma.

Varios autores han resaltado la importancia de incorporar las leucemias y los tumores óseos en el diagnóstico diferencial de pacientes con sospecha de osteomielitis o enfermedades reumatológicas. De hecho, en la artritis idiopática juvenil (AIJ) y la artritis reactiva, la presencia de dolor muscular, sobre todo, en forma de dolor de miembros inferiores o de espalda, es poco frecuente, por lo que su presencia nos ha de alertar ante la posibilidad de cáncer. Por otra parte, las leucemias que se presentan con síntomas musculoesqueléticos y articulares (generalmente en forma de oligoartritis asimétrica) asocian con menos frecuencia la sintomatología típica de la leucemia (como síndrome constitucional, signos de sangrado…), lo que dificulta el diagnóstico⁽¹⁵⁾. Los datos del hemograma pueden ser poco significativos, describiéndose hasta un 25% de pacientes con leucemia y clínica musculoesquelética, sin alteraciones iniciales en el mismo⁽¹⁵⁾. Sin embargo, cuando sí aparecen, son una ayuda en el diagnóstico diferencial. Así, han sido descritos como factores predictivos diagnósticos de leucemia: leucopenia (<4 x 10⁹/L), plaquetas en límite bajo de la normalidad (150 – 250 x 10⁹/L) e historia de dolor nocturno. Cuando estos 3 factores se presentan de forma simultánea, la sensibilidad y la especificidad en el diagnóstico de leucemia son del 100% y del 85%, respectivamente⁽¹⁶⁾. Cabe destacar, la importancia de un diagnóstico preciso previo al inicio del tratamiento con corticoides, ante la posibilidad de enmascarar una neoplasia hematológica e influir en su pronóstico a largo plazo. Por ello, algunos autores sugieren la realización de un estudio de médula ósea antes de comenzar el tratamiento con corticoides en aquellos pacientes con sospecha de enfermedad reumatológica y datos atípicos⁽¹⁷⁾.

En el paciente con dolor óseo y/o articular, con sospecha de cáncer, realizaremos una radiografía simple, así como un hemograma completo con frotis de sangre periférica, reactantes de fase aguda, fosfatasa alcalina y LDH en un plazo de 48 horas. Si la radiografía es patológica, se derivará al paciente a un centro especializado en las siguientes 48 horas. Ante la sospecha de leucemia (dos o más citopenias y/o blastos) la derivación será inmediata⁽⁹⁾.

Alteraciones oculares

El retinoblastoma es la neoplasia ocular más frecuente y representa un 3% de los tumores infantiles⁽¹⁾. Dos terceras partes de los casos son diagnosticados antes de los 2 años y un 95% antes de los 5 años de edad. Se manifiesta de forma bilateral/multifocal (25%) (siendo el 25% hereditarios y el 75% resultado de una nueva mutación en la línea germinal) o unilateral/unifocal (75%) (la mayor parte de los casos no hereditarios). En más de la mitad de los casos, el signo de presentación es la leucocoria, que aparece como consecuencia de la presencia de una masa situada detrás del cristalino. En el diagnóstico diferencial de la leucocoria, además del retinoblastoma, se incluyen las cataratas congénitas (preguntar antecedentes de infección en el embarazo, como la toxoplasmosis) y la enfermedad de Coats (una telangiectasia retiniana con deposición de exudados intrarretinianos o subrretinianos que afecta a niños pequeños). Otros síntomas y signos que nos han de alertar son: estrabismo, pérdida de agudeza visual, dolor ocular o proptosis. Los tumores que pueden manifestarse en forma de proptosis son: neuroblastoma, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, linfoma e histiocitosis.

El manejo exitoso del retinoblastoma depende de la posibilidad de detectar la enfermedad mientras sea intraocular. Por esta razón, es muy importante explorar el reflejo rojo en todos los recién nacidos y en todas la visitas del programa de salud infantil. El resultado anormal de la exploración del reflejo rojo es indicación de derivación preferente (en menos de 2 semanas) al oftalmólogo⁽⁹⁾. Los pacientes con antecedentes familiares de retino­blastoma han de ser derivados, a su vez, para seguimiento oftalmológico especializado.

Otra manifestación ocular de cáncer es el síndrome paraneoplásico opsoclono-mioclono, que se asocia a neuroblastoma en el 50% de los casos. Se caracteriza por movimientos oculares rápidos multidireccionales, involuntarios y caóticos persistentes durante el sueño, mioclonías, ataxia y alteraciones del comportamiento.

El tiempo hasta el diagnóstico en cáncer infantil

La disminución del tiempo hasta el diagnóstico tiene implicaciones pronósticas en algunos tumores infantiles.

El tiempo hasta el diagnóstico (TD), aquel transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico del cáncer, ha sido objeto de varias revisiones en los últimos años (Algoritmo 1). Dang-Tan y cols.⁽¹⁸⁾ agruparon los factores que influyen en el TD como dependientes de los padres y/o del paciente, de la propia enfermedad y del tipo del sistema sanitario. Revisiones posteriores destacan la edad del paciente (a más edad, mayor TD), el tipo de tumor (tumores óseos, del SNC, germinales y el retinoblastoma tienen un TD más prolongado en comparación con leucemias y tumores renales)⁽¹⁹⁾, así como la propia biología tumoral⁽²⁰⁾ como los factores más involucrados. La relación del TD con la supervivencia es variable. En algunos tumores como el retinoblastoma, un TD corto mejora la supervivencia. Sin embargo, para el meduloblastoma y el sarcoma de Ewing, un TD corto se asocia a menor supervivencia (tumores de alto grado) y un TD prolongado a mayor supervivencia a los 5 años⁽²⁰⁾.

Función del pediatra de Atención Primaria

El pediatra de Atención Primaria comparte la responsabilidad de disminuir el TD, identificando a aquellos pacientes sospechosos de cáncer y realizando una derivación precoz desde Atención Primaria a especializada. Esta disminución del TD puede tener un papel pronóstico para algunos tumores y, además, contribuye a la disminución de la ansiedad y el estrés vividos por los pacientes y sus familias durante el difícil período previo al diagnóstico de un cáncer infantil⁽³⁾.

Bibliografía

Los asteriscos reflejan el interés del artículo a juicio del autor.

1. Peris Bonet R, et al. Cáncer infantil de España. Estadísticas 1980-2013. Registro Nacional de Tumores Infantiles (RNTI-SEHOP). Valencia: Universitat de València, 2014 (Edición preliminar, CD-Rom).

2. Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Portal Estadístico. [sede Web] [acceso 26 de febrero de 2016.]. Disponible en:
http://pestadistico.inteligenciadegestion.msssi.es/publicoSNS/Comun/DefaultPublico.aspx.

3.** Dixon-Woods M, Findlay M, Young B, et al. Parents’ accounts of obtaining a diagnosis of childhood cancer. Lancet. 2001; 357: 670-4.

4. Dommett RM, Redaniel T, Stevens MCG, et al. Risk of childhood cancer with symptoms in primary care: a population-based case-control study. Br J Gen Pract. 2013; 63: e22-9.

5. Wilne S, Collier J, Kennedy C, et al. Presentation of childhood CNS tumours: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol. 2007; 8: 685-95.

6. Wilne S, Collier J, Kennedy C, et al. Progression from first symptom to diagnosis in childhood brain tumours. Eur J Pediatr. 2012; 171: 87-93.

7. Ansell P, Johnston T, Simpson J, et al. Brain Tumor Signs and Symptoms: Analysis of primary health care records from the UKCCS. Pediatrics. 2010; 125: 112-9.

8.*** Wilne S, Koller K, Collier J, et al. The diagnosis of brain tumours in children: a guideline to assist healthcare professionals in the assessment of children who may have a brain tumour. Arch Dis Child. 2010; 95: 534-39.

9.** NICE. Suspected cancer: recognition and referral. Jun 2015. Disponible en:
www.nice.org.uk/guidance/ng12.

10.*** Walker D, Wilne S, Grundy R, et al. A new clinical guideline from the Royal College of Paediatrics and Child Health with a national awareness campaign accelerates brain tumor diagnosis in UK children “HeadSmart: Be Brain Tumour Aware”. Neuro Oncol. 2016; 18: 445-54.

11. Soldes OS, Younger JG, Hirschl RB. Predictors of malignancy in childhood peripheral lymphadenopathy. J Pediatr Surg. 1999; 34: 1447-52.

12. Yaris N, Cakir M, Sozen E, et al. Ana­ly­sis of children with peripheral lympha­denopathy. Clin Pediatr (Phila). 2006; 45: 544-9.

13. Nield LS, Kamat D. Lympahdenopathy in children: when and how to evaluate? Clin Pediatr. 2004; 43: 25-33.

14.** Saraswatula A, McShane D, Tideswell D, et al. Mediastinal masses masquerading as common respiratory conditions of childhood: a case series. Eur J Pediatr. 2009; 168: 1395-9.

15.** Brix N, Rosthøj S, Herlin T, Hasle H. Arthritis as presenting manifestation of acute lymphoblastic leukaemia in children. Arch Dis Child. 2015; 100: 821-5.

16. Jones OY, Spencer CH, Bowyer SL, et al. A multicenter case-control study on predictive factors distinguishing childhood leukemia from juvenile rheumatoid arthritis. Pediatrics. 2006; 117: e840-4.

17. Sen ES, Moppett JP, Ramanan AV. Are you missing leukaemia? Arch Dis Child. 2015; 100: 811-2.

18. Dang-Tan T, Franco EL. Diagnosis delays in childhood cancer: a review. Cancer. 2007; 110: 701-13.

19.** Lethaby CD, Picton S, Kinsey SE, et al. A systematic review of time to diagnosis in children and young adults with cancer. Arch Dis Child. 2013; 98: 349-55.

20. Brasme JF, Morfouace M, Grill J, et al. Delays in diagnosis of paediatric cancers: a systematic review comparison with expert testimony in lawsuits. Lancet Oncol. 2012; 13: e445-59.

Bibliografía recomendada

- Alonso Sánchez MA, et al, ed. Cáncer Hereditario. Madrid: Dispublic S.L.; 2006.

Libro muy completo, publicado por la Sociedad Española de Oncología Médica para todo el que quiera saber más sobre el cáncer hereditario.

- Fragkandrea I, Nixon JA, Panagopoulou P. Signs and Symptoms of childhood cáncer: A guide for early recognition. Am Fam Physician. 2013; 88: 185-92.

Artículo enfocado al diagnóstico precoz de cáncer infantil en Atención Primaria; pone el enfoque en aquellos signos de alarma que nos han de poner en alerta ante la posibilidad de procesos neoplásicos.

- Saraswatula A, McShane D, Tideswell D, et al. Mediastinal masses masque­rading as common respiratory conditions of childhood: a case series. Eur J Pediatr. 2009; 168: 1395-9.

Muy recomendable. Sugiere la necesidad de revisar el diagnóstico y plantear radiografía de tórax cuando los pacientes con clínica respiratoria no evolucionen de la forma esperada. Advierte, a su vez, de los peligros potenciales de los corticoides cuando se utilizan sin un diagnóstico definitivo.

- Wilne S, Koller K, Collier J, et al. The diagnosis of brain tumours in children: a guideline to assist healthcare professionals in the assessment of children who may have a brain tumour. Arch Dis Child. 2010; 95: 534-9.

Imprescindible. Guía clínica para la sospecha y diagnóstico precoz de tumores del sistema nervioso central.

- Walker D, Wilne S, Grundy R, et al. A new clinical guideline from the Royal College of Paediatrics and Child Health with a national awareness campaign accelerates brain tumor diagnosis in UK children “HeadSmart: Be Brain Tumour Aware”. Neuro Oncol. 2016; 18: 445-54.

Muy interesante. Estrategia lanzada en el año 2011 en el Reino Unido dirigida a profesionales sanitarios y al público en general, con el objetivo de disminuir el intervalo de tiempo desde el inicio de la sintomatología hasta el diagnóstico de tumor del SNC en pacientes pediátricos.

- Pizzo PA, Poplack DG. Principles and practice of pediatric oncology. 6th edition. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams and Wikins Health; 2011.

Tratado de Oncología Pediátrica, donde se establecen las directrices para el diagnóstico y el tratamiento de enfermedades hemato-oncológicas infantiles.

 

Caso clínico

Paciente de 7 años que presenta cefalea frontal, vespertina de 3 días de evolución, así como pérdida progresiva de visión del ojo izquierdo desde hace 2 semanas. Antecedentes personales: embarazo de curso normal. Parto eutócico. Período neonatal normal. Desarrollo psicomotor normal. Vacunación adecuada para la edad. Antecedentes familiares: madre: 32 años, sana. GAV: 1/0/1. Padre: 38 años, sano. Exploración física: FC: 90 lpm, FR: 18 rpm, TA: 100/60 mmHg. Sat: 97%. Talla: 122 cm (p50). Peso: 24 kg (p50). Buen estado general. Bien hidratado y perfundido. No exantemas ni petequias. No adenopatías significativas. ACP: normal. Abdomen: blando y depresible, no doloroso, no masas ni megalias. Neurológico. Glasgow 15, pares craneales normales. Tono, fuerza y sensibilidad: normales. Reflejos osteotendinosos: normales. Marcha normal. No dismetrías ni disdiadococinesia. Exploración oftalmológica: ojo izquierdo con disminución de agudeza visual, signos de atrofia de papila, así como hemianopsia temporal izquierda. Pruebas complementarias: hemograma, bioquímica y coagulación normales. Se realiza resonancia magnética cerebral observando: masa heterogénea en línea media, supraselar, multiquística, de 40 x 36 x 39 mm (Fig. 6), con realce intenso y heterogéneo tras la administración de contraste (Fig. 7). Sistema ventricular normal sin signos de hidrocefalia. Juicio clínico: craneofaringioma (patrón adamantinomatoso).   Figura 6. Masa heterogénea en línea media, supraselar, multiquística, de 40 x 36 x 39 mm. Figura 7. Masa en línea media con realce intenso y heterogéneo tras la administración de contraste.

 

 

 

 

 

Temas de FC

A. González-Meneses López

Unidad de Dismorfología y Metabolopatías. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Universidad de Sevilla

 

Resumen El cáncer es la primera causa de muerte en España, si bien, en los niños es una causa de mortalidad menos importante que las malformaciones congénitas o la prematuridad, teniendo el cáncer infantil unas características diferentes al cáncer del adulto. En los niños, la leucemia es el principal tipo de cáncer, seguido de los tumores del sistema nervioso central y los linfomas. Los avances en los tratamientos oncológicos infantiles han permitido una curación de estos procesos cercana al 80% de forma global. La etiología del cáncer es multifactorial, debida a la interacción de factores genéticos, médicos y de estilo de vida que se combinan para producir un tipo concreto de tumor. El conocimiento de las bases genéticas subyacentes en algunos tipos de cánceres o en determinados síndromes con una susceptibilidad aumentada a padecer neoplasias nos ayuda a su vez a conocer más sobre la complicada etiología de los tumores, así como sus implicaciones en el diagnóstico, el tratamiento, el cribado y la prevención de los mismos.

 

Abstract Cancer is the leading death cause in our country, but in children is less frequent that congenital malformations or prematurity. Cancer in childhood has different characteristics than in the adults. Leukemia is the leading cancer type in infancy, followed by central nervous system tumors and lymphomas. Advances in pediatric oncology results in a survival rate of nearly 80% of all pediatric cancers. Cancer etiology is multifactorial, with interaction of genetics, medical and life style factors combined to develop a specific tumor. Knowledge of genetics basis of childhood cancer and syndromes characterized by increased tumor risk help us to know more about cancer etiology, diagnostic implications, early detection and prevention.

 

Palabras clave: Genética; Cáncer infantil; Oncogenes; Síndromes de sobrecrecimiento

Key words: Genetic; Childhood cancer; Oncogenes; Overgrowth syndrome

 

Pediatr Integral 2016; XX (6): 359-366

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Bases genéticas y moleculares en el cáncer infantil

Introducción

El cáncer es de las primeras causas de muerte en España, debida a la interacción de factores, genéticos, médicos y de estilos de vida. Puede considerarse una enfermedad genética, dada la gran importancia que para su desarrollo tienen los factores genéticos del individuo.

Según la Red Española de Registros de Cáncer, en la población general, el cáncer es la segunda causa de muerte después de las enfermedades del aparato circulatorio, aunque en los hombres es, desde el año 2000, la primera causa de muerte. Si bien, en los niños es una causa de mortalidad menos importante que las malformaciones congénitas o la prematuridad, el cáncer infantil presenta unas características diferentes al cáncer del adulto. En los niños, la leucemia es el principal tipo de cáncer, seguido de los tumores del sistema nervioso central y los linfomas⁽²⁾. Los avances en los tratamientos oncológicos infantiles han permitido una curación de estos procesos cercana al 80% de forma global, estando mantenida su tasa de curación desde el año 2000^(1,2).

La etiología del cáncer es multifactorial, debida a la interacción de factores genéticos, médicos y de estilo de vida que se combinan para producir un tipo concreto de tumor. El conocimiento de las bases genéticas subyacentes en algunos tipos de cánceres o en determinados síndromes con una susceptibilidad aumentada a padecer neoplasias nos ayuda, a su vez, a conocer más sobre la complicada etiología de los tumores, así como sus implicaciones en el diagnóstico, el tratamiento, el cribado y la prevención de los mismos. La tumorogénesis requiere la interacción entre diferentes genes alterados para convertir una célula en tumoral. El cáncer podría pues, considerarse como una enfermedad genética, ya que es, en última instancia, una alteración del ADN la que convierte una célula en tumoral. Los genes implicados en esta transformación suelen ser genes controladores del crecimiento celular o de reparación del ADN dañado por factores externos.

La tumorogénesis se define, como hemos indicado, como: el proceso mediante el cual, una célula normal se transforma en neoplásica, a través de la interacción de los factores exógenos, genéticos y epigenéticos. La epigenética es la modificación de la expresión propia del ADN de una célula a otra, que puede ser heredada o no, pero que no modifica las secuencias primarias de nucleótidos. La regulación epigenética se realiza fundamentalmente mediante la metilación de regiones promotoras de los genes (las zonas encargadas de iniciar la transcripción de los mismos) o mediante la desacetilación de histonas. La metilación es un proceso fundamentalmente inactivador de genes, mientras que la hipometilación es fundamentalmente activadora. Esta alteración en la expresión génica puede afectar no solo a estos genes, sino a aquellos que pueden ser dianas farmacológicas, aumentando o disminuyendo la efectividad de algunos tratamientos antitumorales^(3,4).

Factores exógenos implicados en la aparición de tumores

Entre los factores exógenos implicados en la tumorogénesis, tenemos agentes físicos, químicos y biológicos.

Agentes físicos

Radiaciones ultravioletas, tanto UV-A como UV-B, pero fundamentalmente esta última, que es un estímulo mitogénico natural para los melanocitos. La exposición a radiación ultravioleta es un conocido factor de riesgo de cáncer cutáneo, especialmente en relación con factores genéticos con ausencia de melanocitos, como el albinismo, o con alteraciones en los genes reparadores del ADN dañado, como en el caso del xeroderma pigmentoso.

Radiaciones ionizantes. Es un conocido agente inductor de cáncer en humanos, dosis dependiente. En exposiciones de más de 100 cGy de irradiación corporal total, como la encontrada tras explosiones nucleares o accidentes como el de Chernobyl, el pico de tumores, fundamentalmente cáncer de tiroides, se produjo cinco años después de la exposición. En el caso de exposiciones intraútero, existe capacidad tanto teratogénica, fundamentalmente en el primer trimestre del embarazo, como de aumento del riesgo postnatal de tumores en los hijos de madres expuestas a radiación estando embarazadas en el segundo trimestre, con picos de incidencia entre los 2 y 9 años de edad⁽⁵⁾.

Una fuente de radiación ionizante es también la iatrógena, secundaria a la utilización de radioterapia para la curación de tumores, relacionada, en ocasiones, con la aparición de segundos tumores años después en niños tratados con esta técnica, así como de cataratas, entre otros problemas médicos^(6-8).

Agentes químicos

Son muchos los agentes químicos donde se han encontrado evidencias de su capacidad carcinogénica, fundamentalmente derivados bencénicos, alquilantes y algunos compuestos hormonales.

Es de destacar la posibilidad establecida de carcinogénesis transplacentaria, que quedó demostrada con la exposición prenatal a dietil estil bestrol y su incidencia posterior de carcinoma de células claras, o del propio alcohol en niños afectos de síndrome de exposición prenatal al alcohol.

Otra fuente de agentes químicos teratogénicos son los propios tratamientos oncológicos, fundamentalmente busulfán y agentes alquilantes, especialmente si se combinan con radioterapia, en los supervivientes de tumores infantiles. Con un aumento de 20 veces el riesgo de un segundo tumor en el futuro. Este riesgo puede estar también influido por susceptibilidad genética favorecedora del primer tumor. Los agentes inmunosupresores, en tanto que afectan a la capacidad del organismo para detectar y destruir células cancerosas y precancerosas, están también implicados en el aumento del riesgo de tumores tras su utilización prolongada.

Agentes infecciosos

Existen diferentes virus con capacidad potencial para producir neoplasias, tanto de forma directa, como disminuyendo la capacidad inmunitaria del individuo infectado. Entre estos agentes infecciosos debemos destacar:

• Retrovirus: como el HTLV-I y II, inductores de leucemias y el VIH, inductor de linfomas cerebrales y sarcoma de Kaposi.

• Virus de Ebstein-Barr: relacionado con la aparición de linfoma de Hodgkin, de Burkitt, linfoepitelioma de cavum y carcinoma nasofaríngeo. Cuando se asocia a alteraciones genéticas hereditarias ligadas al cromosoma X, provoca un síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X.

• Virus de la hepatitis B y C: relacionados con la producción a largo plazo de cirrosis hepática y hepatocarcinoma. La vacunación universal de hepatitis B está consiguiendo una disminución de la incidencia de hepatocarcinoma relacionado con esta infección vírica.

• Virus del papiloma humano: su infección crónica, produce a largo plazo la aparición de cáncer de cuello de útero. Especialmente, los serotipos 16 y 18, así como de papilomatosis laríngea en los serotipos 6 y 11. La vacunación sistemática de las adolescentes contra esta infección podría, en el futuro, disminuir la incidencia de estos cánceres relacionados con la infección viral^(9,10).

• Otros agentes infecciosos relacionados con el cáncer son: el Helicobacter pylori (que parece inducir alteraciones en el oncogen K-ras de las células gástricas), especialmente relacionado con las gastritis atróficas de larga evolución^(11-13), y helmintos como el Schistosoma haematobium y el Opistorchis viverrini, los dos últimos fundamentalmente en países de África y sudeste asiático^(14-16).

Genes y cáncer

Los oncogenes son fundamentalmente genes implicados en el crecimiento y la diferenciación celular, estando regulada su expresión por diversos genes supresores, lo que permite que el crecimiento y desarrollo celular se realice de modo armónico y controlado. Todo este control se altera en la tumorogénesis, realizándose cambios genéticos directos de activación de oncogenes y de inactivación de genes supresores de estos oncogenes. La carcinogénesis tiene pues, cuatro fases: la iniciación tumoral, mediante la cual se produce daño irreparable en el ADN celular; la promoción tumoral, por la cual se produce una expansión clonal de la célula tumoral donde se ha iniciado la carcinogénesis; la conversión maligna, que es la transformación de una célula de preneoplásica en neoplásica y donde ya tiene un fenotipo tumoral; y la progresión tumoral, que es cuando la célula neoplásica comienza su expansión y crecimiento descontrolado^(4,5,17).

Existe, pues, una interacción entre factores genéticos heredados o no, y su interacción con factores exógenos carcinogénicos que inducen la aparición del cáncer. La carga genética puede ser modulada y modificada por los hábitos de vida y la exposición a los agentes carcinógenos; si bien, algunos tipos de cáncer tienen un marcado carácter genético, otros necesitan de la acción carcinogénica durante años.

Cromosomopatías generales con aumento del riesgo de tumores

Existen diversas cromosomopatías, como el síndrome de Down o el síndrome de Turner, que predisponen al individuo que las padece a un aumento de su riesgo tumoral.

Existen determinadas alteraciones cromosómicas que pueden predisponer al cáncer, si bien, debemos distinguir aquellas alteraciones cromosómicas que se encuentran solo en la célula tumoral, de aquellas cromosomopatías generales que afectan a todas las células del individuo y que aumentan su riesgo de padecer tumores.

Trisomía 21. Síndrome de Down

Las personas afectas de síndrome de Down tienen un riesgo aumentado de leucemia y de enfermedades autoinmunes. No es posible actualmente determinar qué personas afectas de trisomía 21 desarrollarán leucemia, por lo que es precisa la realización periódica de hemogramas para detectar precozmente el proceso, así como estar atentos a los signos clínicos sugestivos de debut de la enfermedad^(4,18).

Gonosomopatías. Síndrome de Turner (45X0) y Klinefelter (47 XXY)

Son frecuentes en ambos procesos los tumores de estirpe germinal, especialmente en las niñas con síndrome de Turner provenientes de un varón originario, especialmente si son mosaicos de 45X0 y 46 XY. Pueden prevenirse con la extirpación profiláctica de las cintillas ováricas residuales^(19,20).

Los varones con síndrome de Klinefelter, tienen un riesgo aumentado de cáncer de mama en relación con otros varones sin esta cromosomopatía, lo que debe ser tenido en cuenta en su seguimiento⁽⁴⁾.

Deleción 13q14

Es una alteración cromosómica por deleción de la región 13q14, caracterizada por retraso mental, facies dismórfica característica, y alto riesgo de retinoblastoma al estar incluida en la zona delecionada el gen RB1, que predispone a la aparición de retinoblastomas⁽¹⁷⁾.

Cromosomopatías en la célula tumoral

En este tipo de alteraciones, es solo la célula tumoral la que presenta las alteraciones cromosómicas, que son adquiridas durante el proceso de tumorogénesis y permiten, en ocasiones, tipificarlas específicamente. Es especialmente frecuente en leucemias y linfomas. En este caso, podemos encontrar traslocaciones, trisomías, inversiones?

Estas alteraciones se pueden identificar tanto mediante técnicas de citogenética convencional (cariotipo) como mediante el uso de técnicas de citogenética molecular, más precisas (hibridación in situ fluorescente, arrays).

Funciones celulares relacionadas con el cáncer

Apoptosis y cáncer

La apoptosis es la muerte celular que se produce de forma inducida en una célula sin mediar proceso inflamatorio. Es la responsable de la involución de estructuras embrionarias o de la destrucción de células dañadas o infectadas por virus. La alteración de la vía por la cual se produce la apoptosis está directamente relacionada con la proliferación de las células tumorales, ya que las células cancerosas tienen una reducción o inhibición de las vías de la apoptosis, permitiendo su supervivencia.

Telómeros y telomerasas

Los telómeros son las estructuras cromosómicas no codificantes que permiten resistencia frente a la degradación enzimática de los cromosomas, la fusión con otros cromosomas y la recombinación, y están implicados en mecanismos de inmortalidad de las células tumorales. Los telómeros son, además, los puntos de anclaje de la matriz nuclear y permiten la replicación del ADN de la zona subtelomérica rica en genes codificantes. El mantenimiento de la longitud de los telómeros, constituidos por repeticiones de la secuencia TTAGGG, es tarea de las telomerasas, enzimas ribosómicas especializadas en esta tarea.

El acortamiento de la longitud de los telómeros es necesario para mantener el control de la proliferación de las células somáticas. Un aumento de la actividad de las telomerasas puede contribuir, junto con otros factores, a la proliferación celular de la célula tumoral, siendo esto especialmente frecuente en las leucemias linfoides agudas⁽⁴⁾.

Tipos de genes relacionados con la tumorogénesis^(4-17)

• Protooncogenes: reguladores positivos del crecimiento y la proliferación celular. Una mutación en uno solo de sus alelos puede provocar la aparición de cáncer. Un ejemplo es la mutación en un alelo del gen MEN2 (Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 2).

• Antioncogenes o genes de supresión tumoral: son genes implicados en una regulación negativa de la división celular, siendo habitualmente supresores de los oncogenes. Podemos encontrar mutaciones de estos genes, tanto en tumores germinales como en tumores esporádicos, siendo más frecuente encontrarlos alterados en estos últimos.

Para generar tumores es preciso que ambas copias del gen estén alteradas (autosómico recesivos), pudiendo tener una copia una deleción y la otra una deleción, mutación o supresión de la expresión génica (mediante un mecanismo epigenético).

Entre estos genes podemos destacar el WT1, localizado en la región cromosómica 11p13, y cuya misión es la adecuada formación del sistema genitourinario y los tejidos mesoteliales.

Tiene una actividad represora o activadora, según el contexto celular y su haploinsuficiencia favorece la aparición de tumores de Willms infantiles. A su vez, está sobreexpresado en algunos tipos de leucemias y tumores sólidos.

Está, a su vez, relacionado con diversos síndromes polimalformativos asociados a tumores de Willms o a malformaciones congénitas, fundamentalmente genitourinarias, como el síndrome de Denys-Drash, Frasier o Wagr.

Otro conocido gen de supresión tumoral es el RB1, que es un regulador negativo del ciclo celular gracias a su capacidad para unirse al factor de transcripción E2F y reprimir la transcripción de genes que tiene lugar en la fase S del ciclo celular. Su insuficiencia da lugar a la aparición de retinoblastomas, en algunos casos de forma familiar. El retinoblastoma es un tumor embrionario que afecta a la retina de forma uni o bilateral y que suele deberse en estos casos familiares, a una deleción de uno de los alelos (el heredado de modo familiar) junto con una mutación puntual en el otro alelo.

Los afectados por retinoblastoma que sobreviven a este tumor, tienen un riesgo aumentado de tumores en otras localizaciones, lo que debe ser tenido en cuenta en su seguimiento posterior.

También es un gen supresor el gen PTEN, que codifica una fosfatasa que antagoniza la vía de señalización del gen PI3K a través de la actividad fosfatasa lipídica y regula negativamente la vía del gen MAPK a través de la actividad fosfatasa proteica. Está relacionada con diferentes síndromes de sobrecrecimiento asociados a tumores.

Especial importancia en este mecanismo, el gen mTOR y la vía que recibe su nombre (vía del mTOR), especialmente implicada con los genes PTEN, PI3K y MAPK nombrados anteriormente.

Esta es una vía de regulación del crecimiento y la diferenciación celular cuyo exceso de activación está relacionado con la aparición de diversos tumores. Así, mTOR (mammalian target of rapamicin) está íntimamente relacionado con la regulación celular de los genes PTEN, PI3K, MAPK, TSC1 y TSC2. Se encuentra sobreexpresada en: tumores vasculares, gliomas, astrocitomas subependimarios de células gigantes (SEGAS), hamartomas y angiomiolipomas, entre otros⁽²¹⁾.

El uso de everolimus, como inhibidor del mTOR y, por ende, inhibidor de esta vía de crecimiento celular, ha permitido abrir una nueva perspectiva para el tratamiento de tumores, como es el de la regulación de su expresión génica. Así, el uso de rapanoides (derivados de la rapamicina, entre los que está el everolimus) ha permitido el tratamiento de tumores cerebrales inoperables con una gran seguridad. Su mayor experiencia está actualmente en relación con los tumores relacionados con el complejo de esclerosis tuberosa (fundamentalmente SEGAS), pero existen experiencias también en el tratamiento de otros tumores relacionados con esta vía, donde los rapanoides permiten disminuciones muy significativas o incluso desapariciones de lesiones tumorales diferentes, como los angiomiolipomas, mejorando de manera global las manifestaciones multisistémicas relacionadas con la esclerosis tuberosa^(21-23).

Dentro de esta vía, si bien, mTOR supone un gen muy importante por ser el único regulable con tratamiento, otro gen fundamental es el PTEN (Phosfatase and Tensine Homolog) al considerarse como uno de los más importantes reguladores de genes de supresión tumoral a oncogenes. PTEN regula la muerte y la proliferación celular a través del complejo phosphoinositide 3-Kinase/protein kinase B/mammalian targen for rapamycin (PI3K/ATK/mTOR) antes mencionada. Durante la progresión cancerígena, PTEN es uno de los genes más frecuentemente mutados o delecionados en las células tumorales. Por otra parte, en ciertos tumores, la inactivación de este gen puede transformar oncogenes en genes de supresión tumoral. Así, su relación con la proteína p53 permite que ambos actúen coordinadamente para suprimir el crecimiento tumoral en ciertos tumores prostáticos, pero cuando se inactiva PTEN y se activa AKT, se produce la conversión del gen EZH2 de supresor tumoral a oncogen^(24,25).

Todos estos ejemplos ponen de manifiesto la complejidad de la genética del cáncer, sus grandes inter-relaciones y la unión de los procesos cancerosos con los de crecimiento y muerte celular que se producen fisiológicamente, abriendo un inmenso campo para el desarrollo de nuevos tratamientos relacionados con la regulación de esta vía en tumores o procesos concretos.

• Genes reparadores de ADN: son los encargados de codificar proteínas que reparan los errores que se producen en la replicación del ADN. Una alteración en estos genes predispone a la aparición de tumores por acumulación de mutaciones, por lo que pueden afectar a oncogenes o genes de supresión tumoral transformando una célula somática en cancerosa. Estas alteraciones son las responsables de los cánceres que aparecen en el Xeroderma pigmentoso o el síndrome de Bloom, ambos con una especial susceptibilidad al cáncer cutáneo en las zonas expuestas a la luz solar^(4,17,26).

Síndromes de base genética con especial predisposición al cáncer infantil

Existen determinados síndromes o alteraciones genéticas constitucionales que predisponen al individuo que los padece a un aumento de su riesgo de cáncer.

Existen determinados síndromes o alteraciones genéticas constitucionales que predisponen al individuo que los padece a un aumento de su riesgo de cáncer. Estos síndromes tienen una base genética, habitualmente relacionada con alguno de los mecanismos señalados anteriormente, y su correcta identificación nos puede permitir un diagnóstico precoz de las neoplasias en estos niños.

Síndromes hereditarios asociados a defectos en la reparación del ADN

Como hemos indicado previamente, son procesos caracterizados por una alteración en alguno de los genes codificantes de enzimas reparadoras de los daños en el ADN celular que se producen por la interacción con los factores externos, permitiendo la acumulación de daños en el ADN celular que acaban afectando a oncogenes e iniciando la tumorogénesis.

Entre este tipo de síndromes destacamos^(4,17,26):

• Xeroderma pigmentoso⁽²⁶⁾: es una enfermedad autosómico recesiva con, al menos, cuatro loci relacionados con esta patología, con una sensibilidad aumentada a la radiación ultravioleta por defecto de la reparación del ADN que esta radiación produce en él. Algunos pacientes presentan, además, una alteración neurológica acompañante con discapacidad intelectual de aparición tardía secundaria a alteraciones de reparación del ADN en el sistema nervioso central, esta última característica es más frecuente en poblaciones del norte de África.

Se afectan los complejos de reparación del ADN llamados XPA, XPB, XPC y XPD, que codifican proteínas de adhesión al ADN, confiriéndole menor resistencia a la acción de la luz ultravioleta cuando están mutados.

Son pacientes que van acumulando lesiones producidas por los rayos ultravioletas, fundamentalmente en zonas expuestas al sol, especialmente nevus y queilitis actínica, así como retraso mental progresivo y afectación neurológica asociada a estas alteraciones en algunos casos. Las lesiones en las zonas expuestas a la luz ultravioleta acaban desencadenando un cáncer cutáneo habitualmente distinto del melanoma, frecuentemente carcinomas basocelulares y espinocelulares. No tiene tratamiento específico, siendo la protección solar intensa la única acción que puede retrasar la aparición de tumores. Las alteraciones del sistema nervioso central, cuando aparecen, no son tratables etiológicamente. En caso de una evitación intensa de la exposición a la luz solar, es recomendable la administración de suplementos de la vitamina D para permitir el adecuado metabolismo fosfocálcico.

El diagnóstico diferencial debe hacerse con otros síndromes de susceptibilidad a la luz ultravioleta, como el síndrome de Bloom o las porfirias cutáneas, dando estas últimas alteraciones en los porfobilinógenos en sangre y orina. No tiene tratamiento etiológico específico y la confirmación diagnóstica debe hacerse mediante un análisis genético.

• Anemia de Fanconi: es un proceso heterogéneo, de herencia autosómico recesiva, que causa inestabilidad genómica. Las características clínicas de este proceso incluyen: anomalías del desarrollo, característicamente hipoplasia de los radios uni o bilateral o de los pulgares, alteraciones renales o cardiacas, fallo precoz de la médula ósea y una alta predisposición al cáncer.

Es debida a una fragilidad elevada a las roturas cromosómicas por una alteración en los complejos de reparación del ADN llamados FANC, que son un complejo multiproteico de reparación de ADN y de protección del mismo ante el crecimiento y la división celular.

La alteración puede darse por alteración de cualquiera de los genes que forman este complejo multiproteico y que se encuentran ubicados en diferentes cromosomas.

Suele ser necesario un trasplante de médula ósea para corregir el defecto de fallo de los progenitores hematopoyéticos.

• Ataxia telantigectasia: enfermedad autosómico recesiva producida por la alteración de las dos copias del gen ATM. Los sujetos afectos se caracterizan por presentar: ataxia cerebelosa, alteraciones inmunitarias, telangiectasias y predisposición aumentada al cáncer. El paciente comienza presentando la ataxia cerebelosa y, posteriormente, aparecen las telangiectasias, fundamentalmente conjuntivales, típicamente entre los 3 y 5 años de edad. La insuficiencia del gen ATM no permite la reparación del ADN dañado, lo que predispone a roturas cromosómicas responsables, en última instancia, de la aparición de los tumores o leucemias que acompañan al síndrome.

• Síndrome de Bloom: producido por mutaciones en la helicasa de ADN RecQ protein-like-3. Es una enfermedad autosómico recesiva, caracterizada por: retraso del crecimiento proporcionado pre y postnatal, hipersensibilidad al sol, lesiones cutáneas hipo e hiperpigmentadas, telangiectasias y predisposición aumentada al cáncer con inestabilidad cromosómica.

Se producen roturas cromosómicas espontáneas y no específicas que predisponen a leucemias, fundamentalmente.

Síndromes polimalformativos con predisposición aumentada al cáncer

Determinados procesos de origen genético predisponen al cáncer infantil. Son identificables, previamente, mediante la presencia de alteraciones malformativas o dismórficas. A continuación, estudiaremos con más detalles los más significativos.

Síndromes asociados a alteraciones del WT1. Asocian diversas malformaciones congénitas con un aumento del riesgo de padecer tumor de Willms por deleción del gen WT1⁽¹⁷⁾. Entre estos síndromes destacamos:

• WAGR: es la asociación de aniridia, tumor de Willms, malformaciones genitourinarias y retraso mental. Se produce por una deleción a nivel 11p13, lo que ocasiona la pérdida de varios genes, incluido el WT1. La aniridia suele ser el signo clínico más evidente, por lo que puede detectarse desde el nacimiento. La presencia de una aniridia en un paciente debe hacernos estudiar en el paciente si existe una deleción del gen WT1; ya que, de ser así, este paciente debe someterse a ecografías periódicas renales para detectar precozmente un tumor de Willms.

• Denny Drash: se llama así a la asociación de alteraciones genitourinarias, renales y tumor de Willms. En este caso, no existe aniridia. Se debe a mutaciones o deleciones específicas del gen WT1.

• Frasier: es la combinación, por alteraciones del gen WT1, de pseudohermafroditismo y glomerulopatía progresiva. El tumor de Willms no suele ser tan frecuente como en otros síndromes similares, pero sí son frecuentes los gonadoblastomas.

Síndrome de GORLIN: también llamado síndrome del carcinoma basocelular. Es una alteración genética y malformativa con susceptibilidad aumentada a padecer cáncer, debida a una alteración en heterocigosis de los genes PTCH1 en 9p22, PTCH2 en 1p32 o SUFU en 10q24-q25. Es, pues, una enfermedad poligénica. Las alteraciones somáticas en el gen PTCH2 están descritas en los tumores de células basales y en los meduloblastomas, ambas alteraciones típicas del síndrome de Gorlin. Asocia, fundamentalmente: quistes odontógenos, macrocefalia y tumores de células basales, aunque son muy frecuentes los hamartomas en diferentes localizaciones, las alteraciones en las costillas e, incluso, fisura palatina/ labio leporino. Existen criterios diagnósticos mayores y menores y se recomienda evitar en estos pacientes la radioterapia y la exposición a radiación ultravioleta. Se hereda de forma autosómica dominante⁽²⁷⁾.

Síndromes neurocutáneos y cáncer

Los síndromes neurocutáneos son enfermedades de base genética caracterizadas por lesiones cutáneas asociadas a un aumento de susceptibilidad a tumores neurales o del sistema nervioso. Los principales son: la neurofibromatosis, tanto tipo 1 como 2, y el complejo esclerosis tuberosa, aunque existen otras con las que hay que realizar el diagnóstico diferencial.

• Neurofibromatosis⁽²⁸⁾: síndrome neurocutáneo caracterizado por lesiones cutáneas café con leche, pecas inguinales y axilares, neurofibromas cutáneos y nódulos de Lisch oculares, en el tipo 1, por alteraciones en el gen NF1, y schwanomas vestibulares bilaterales o de otros nervios periféricos, o cutáneos, meningiomas y cataratas subcapsulares juveniles posteriores, por mutaciones en el gen NF2 en la tipo 2. En la NF1, aparte de los neurofibromas, son frecuentes los feocromocitomas, astrocitomas, tumores estromales gastrointestinales y otros. En el tejido tumoral, se ha descrito una alteración en la otra copia del gen NF1 que no estaba ya alterada desde el nacimiento, favoreciendo la tumorogénesis de la zona afectada.

Síndromes de sobrecrecimiento

Los síndromes de sobrecrecimiento son un grupo heterogéneo de procesos caracterizados por sobrecrecimiento generalizado o localizado para su edad y sexo. La mayoría de estos procesos llevan aparejado un aumento del riesgo de aparición de neoplasias y, algunos, de retraso mental.

La caracterización diagnóstica de algunos de ellos es difícil, ya que puede existir solapamiento entre ellos.

A continuación realizaremos una somera descripción de los más representativos:

• Hemihipertrofia o hemihiperplasia aislada: la hemihiperplasia aislada es una proliferación anormal celular que da lugar a un sobrecrecimiento asimétrico de una o más regiones corporales. El aumento de una parte del cuerpo puede darse también en otras alteraciones de sobrecrecimiento, pero en la hemihiperplasia aislada no se producen alteraciones asociadas malformativas salvo la hemihiperplasia. La hemihiperplasia se relaciona con un aumento del riesgo de cáncer embrionario en la infancia. La mayoría de los tumores asociados a hemihiperplasia aparecen en el abdomen, por lo que se recomienda la realización de ecografías abdominales periódicas como cribado.

• Síndrome de Beckwith-Wiedemann⁽²⁹⁾: los pacientes con este síndrome se caracterizan por presentar al nacimiento: macroglosia, macrosomía y hernia umbilical u onfalocele. Algunos de ellos presentan también asimetrías corporales por hemihipertrofia, hipoglucemia y organomegalias. Se asocia a alteraciones de la impronta genómica de la región 11p15, donde se encuentran los genes H19, IGF2, KCNQ1OT1 y CDKN1C. Este síndrome está asociado a: tumores de Willms, hepatoblastoma, carcinoma adrenocortical, rabdomiosarcoma y neuroblastoma.

• Síndrome de Sotos: es un síndrome de sobrecrecimiento llamado también gigantismo cerebral, caracterizado por: sobrecrecimiento generalizado, macrocefalia, retraso mental y facies característica. En este síndrome, se producen con mayor frecuencia: tumor de Wilms, neuroblastoma y carcinoma hepatocelular, pero también pueden producirse leucemias o linfomas. Se produce por la alteración del gen NSD1, fundamentalmente por mutación, pero también es posible que se produzca una deleción de todo el gen^(30,31).

• Síndromes relacionados con la vía PI3K/AKT/mTOR: este gen está relacionado con diversos síndromes hamartomatosos y con riesgo aumentado de neoplasias. Entre ellos tenemos:

- Síndrome de Cowden, que es un síndrome de hamartomatosis múltiple caracterizado por un alto riesgo de tumores benignos o malignos de tiroides, mama y endometrio. Los individuos afectos presentan normalmente macrocefalia, trichilemomas y pápulas papilomatosas a partir de los 20 años. Se debe a alteraciones en el gen PTEN^(4,24).

- Síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba, es un problema congénito, caracterizado por: macrocefalia, hamartomatosis intestinal, lipomas y máculas pigmentadas.

- Síndrome de Proteus, es una alteración altamente variable caracterizada por malformaciones congénitas y sobrecrecimiento hamartomatoso de múltiples tejidos, así como lesiones pigmentadas, nevus epidérmicos e hiperostosis.

- Sobrecrecimiento fibroadiposo, con sobrecrecimiento segmentario del tejido fibroadiposo subcutáneo, muscular y visceral, en ocasiones, relacionado con sobrecrecimiento óseo. Se producen por mutaciones en el gen PIK3CA en mosaico en las zonas con hipercrecimiento⁽³²⁾.

Entre las alteraciones de sobrecrecimiento segmentarios asociados a mutaciones somáticas de este mismo gen, tenemos la hemihiperplasia múltiple con lipomatosis, el sobrecrecimiento congénito lipomatósico, las alteraciones vasculares asociadas a nevus epidérmicos, y alteraciones de la columna vertebral (CLOVES), y el síndrome de megalencefalia con malformaciones capilares. Todos ellos, son manifestaciones clínicas diversas, pero que se caracterizan por sobrecrecimiento segmentario de diversos tejidos conectivos fundamentalmente asociados a disregulaciones del gen PIK3CA o de otros asociados a la vía PIK3CA/AKT/mTOR, teniendo cierta relación en cuanto a las manifestaciones clínicas en función de qué dominio funcional está afectado en la proteína⁽³²⁾.

Desde el punto de vista clínico, puede ser difícil, en ocasiones, diferenciar estos síndromes entre sí al presentar un gran solapamiento entre ellos.

• Esclerosis tuberosa. El complejo de esclerosis tuberosa incluye: alteraciones cutáneas, como: fibromas ungueales, placas fibrosas faciales, pápulas hipopigmentadas y angiofibromas faciales, con alteraciones a nivel cerebral, tales como: tubérculos corticales, nódulos subependimarios, y astrocitomas subependimarios de células gigantes, retraso mental o epilepsia con alteraciones renales, como: quistes, angiomiolipomas o carcinomas renales, así como alteraciones tumorales en pulmón o corazón. Se produce por alteraciones heterocigotas de los genes TSC1 o TSC2 heredadas en forma autosómico dominante. Las mutaciones más frecuentes se producen en el gen TSC2. Estos genes forman parte de la vía del mTOR. Como se ha indicado anteriormente, el everolimus, análogo de la rapamicina, puede disminuir el tamaño de los tumores relacionados con el complejo esclerosis tuberosa^(21-23).

Conclusión

El avance en el conocimiento de las bases genéticas del cáncer constituye una importante herramienta para el desarrollo de nuevas terapias antitumorales.

La combinación de factores genéticos y ambientales constituye la causa fundamental de la tumorogénesis, teniendo en el cáncer infantil una gran influencia los factores genéticos. En determinadas circunstancias, existen en el niño antecedentes sindrómicos, familiares o malformativos que pueden ser identificados como factores de riesgo para desarrollar cáncer, lo que permite incluirlos en un programa de diagnóstico precoz de cáncer infantil. La identificación de riesgos familiares de cáncer puede ser también objeto de consejo genético.

El avance de la genética del cáncer como patología del crecimiento celular está permitiendo un gran avance en el conocimiento de los mecanismos de crecimiento y desarrollo celular, así como de los fenómenos de replicación y muerte celular. La identificación de rutas genéticas asociadas a la tumorogénesis permite, a su vez, desarrollar nuevas dianas terapéuticas antitumorales asociadas a la expresión o represión de genes implicados en estas vías.

Bibliografía

Los asteriscos reflejan el interés del artículo a juicio del autor.

1. Galceran J, Ameijide A, Carulla M, et al. Estimaciones de la incidencia y la supervivencia del cáncer en España y su situación en Europa. Red Española de Registros de Cáncer (REDECAN), 2014.

2. Bonet P, García F, Poveda V, et al. Cáncer infantil en España. Estadística- 1980-2014. Registro español de Tumores Infantiles (RETI-SEHOP). Valencia: Universitat de València, 2015 (Edición Preliminar).

3. Faria CM, Rutka JT, Smith C, et al. Epigenetic mechanisms regulating neural development and pediatric brain tumor formation, a review. J Neurosurg Pediatr. 2011; 8: 119-32.

4. González-Meneses A. Bases genéticas y moleculares de los tumores infantiles. Pediatr Integral. 2012; XVI: 434-40.

5. Takamura N, Yamashita S. Lessons from Chernobyl. Fukushima J Med Sci. 2001; 57: 81-5.

6. Chodick G, Sigurdson AJ, Kleinerman RA, et al. The Risk of Cataract among Survivors of Childhood and Adolescent Cancer: A Report from the Childhood Cancer Survivor Study. Radiat Res. 2016; 185: 366-74.

7. Ishida Y, Qiu D, Maeda M, et al. Secondary cancers after a childhood cancer diagnosis: a nationwide hospital-based retrospective cohort study in Japan. Int J Clin Oncol. 2016; 21: 506-16.

8. Turcotte LM, Whitton JA, Friedman DL, et al. Risk of Subsequent Neoplasms During the Fifth and Sixth Decades of Life in the Childhood Cancer Survivor Study Cohort. J Clin Oncol. 2015; 33: 3568-75.

9. Fischer S, Bettstetter M, Becher A, et al. Shift in prevalence of HPV types in cervical cytology specimens in the era of HPV vaccination. Oncol Lett. 2016; 12: 601-10.

10. Taylor S, Bunge E, Bakker M, et al. The incidence, clearance and persistence of non-cervical human papillomavirus infections: a systematic review of the literature. BMC Infect Dis. 2016; 16: 293.

11. Goral V. Etiopathogenesis of Gastric Cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2016; 17: 2745-50.

12. Vohlonen I, Pukkala E, Malila N, et al. Risk of gastric cancer in Helicobacter pylori infection in a 15-year follow-up. Scand J Gastroenterol. 2016; 24: 1-9.

13. Miura K, Okada H, Kouno Y, et al. Actual Status of Involvement of Helicobacter pylori Infection That Developed Gastric Cancer from Group A of ABC (D) Stratification – Study of Early Gastric Cancer Cases That Underwent Endoscopic Submucosal Dissection. Digestion. 2016; 94: 17-23.

14. Antoni S, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Bladder Cancer Incidence and Mortality: A Global Overview and Recent Trends. Eur Urol. 2016.

15. Machicado C, Marcos LA. Carcinogenesis associated with parasites other than Schistosoma, Opisthorchis and Clonorchis: A systematic review. Int J Cancer. 2016; 138: 2915-21.

16. Brindley PJ, da Costa JM, Sripa B. Why does infection with some helminths cause cancer? Trends Cancer. 2015; 1: 174-82.

17. Márquez Vega C. Herencia y Cáncer. En: Cruz Tratado de Pediatría, 11ª edición. Madrid 2014. Asociación Española de Pediatría y Editorial Médica Panamericana.

18. Mateos MK, Barbaric D, Byatt SA, et al. Down syndrome and leukemia: insights into leukemogenesis and translational targets. Transl Pediatr. 2015; 4: 76-92.

19. Larizza D, Albanesi M, De Silvestri A, et al. Neoplasia in Turner syndrome. The importance of clinical and screening practices during follow-up. Eur J Med Genet. 2016; 59: 269-73.

20. Silveri M, Grossi A, Bassani F, et al. Ullrich-Turner Syndrome and Tumor Risk: Is There Another Chance to Early Gonadectomy in Positive TSPY and SRY Patients? Eur J Pediatr Surg. 2016; 26: 273-6.

21. Franz DN, Belousova E, Sparagana S, et al. Long-Term Use of Everolimus in Patients with Tuberous Sclerosis Complex: Final Results from the EXIST-1 Study. PLoS ONE 11(6): e0158476. doi:10.1371/journal.pone.0158476.

22. Hütt-Cabezas M, Karajannis MA, Zagzag D, et al. Activation of mTORC1/mTORC2 signaling in pediatric low-grade glioma and pilocytic astrocytoma reveals mTOR as a therapeutic target. Neuro-Oncology. 2013; 15: 1604-14.

23. Du W, Gerald D, Perruzzi CA, et al. Vascular tumors have increased p70 S6-kinase activation and are inhibited by topical rapamycin. Laboratory Investigation. 2013; 93: 1115-27.

24. Xie Y, Sanzhar N, Chen Z, et al. Power of PTEN/AKT: Molecular switch between tumor suppressors and oncogenes (Review) ONCOLOGY LETTERS. 2016; 12: 375-78.

25. Mueller S, Phillips J, Onar-Thomas A, et al. PTEN promoter methylation and activation of the PI3K/Akt/mTOR pathway in pediatric gliomas and influence on clinical outcome. Neuro-Oncology. 2012; 14: 1146–52.

26.*** Kraemer KH, DiGiovanna JJ. Xeroderma Pigmentosum. 2003 (Updated 2014 Feb 13). In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al. editors. GeneReviews (Internet). Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2016.

27.*** Evans DG, Farndon PA. Nevoid Basal Cell Carcinoma syndrome. 2002 (updated 2015 Oct 1). In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al. editors. GeneReviews (Internet). Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2016.

28.*** Friedman JM. Neurofibromatosis 1. 1998 (updated 2014 sep 4). In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al. editors. GeneReviews (Internet). Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2016.

29.*** Shuman C, Beckwith JB, Smith AC, et al. Beckwith-Wiedemann syndrome. 2000 (updated 2010 Dec 14). In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH et al. editors. GeneReviews (Internet). Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2016.

30. Cytrynbaum CS, Smith AC, Rubin T, et al. Advances in overgrowth syndromes: clinical classification to molecular delineation in Sotos syndrome and Beckwith-Wiedemann syndrome. Current Opinion in Pediatrics. 2005, 17: 740-6.

31.*** Tatton-Brown K, Cole TRP, Rahman N. Sotos syndrome. 2004 (updated 2015 nov 19). In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al. editors. GeneReviews (Internet). Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2016.

32. Keppler-Noreuil KM, Sapp JC, Lindhurst MJ, et al. Clinical delineation and natural history of the PIK3CA-related overgrowth spectrum. Am J Med Genet Part. 2014; 164: 1713-33.

Bibliografía recomendada

– Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, et al., editors. GeneReviews™ [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2016.

Base de datos del NCBI con revisiones sistematizadas de temas genéticos específicos, entre ellos genética del cáncer.

– OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man).

Base de datos sobre alteraciones genéticas y genes humanos. Editada por el Hospital Universitario Johns Hopkins bajo la dirección de Ada Hamosh. Pertenece a las bases de datos del NCBI.

 

Caso clínico

Paciente de 10 años de edad que presenta en los últimos años, de forma progresiva, un aumento de la pigmentación en las zonas de las manos y de la cara con aparición de nevus y pequeñas lesiones ulceradas que cicatrizan con dificultad. Sus padres refieren que tienen dos hermanos menores sin problemas parecidos. Su fototipo es III (con piel morena, habitualmente) y provienen de una familia de origen norteafricano, siendo sus padres primos segundos. A la exploración, destaca una marcada hiperpigmentación a nivel de la cara y del dorso de las manos en un niño con talla, peso y perímetro craneal normales. No presenta alteraciones dismórficas específicas, ni signos de afectación neurológica aparente.

 

Temas de FC

M. Muriel Ramos

Medico adjunto. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario de Salamanca

 

Resumen El seguimiento continuado de los pacientes pediátricos que han sufrido un cáncer es fundamental, ya que las diferentes terapéuticas a las que pueden ser sometidos: quimioterapia, radioterapia y cirugía inducen efectos secundarios al actuar en un organismo en constante desarrollo y es por ello que todos los aparatos y sistemas son susceptibles de sufrir secundarismos agudos y crónicos por el tratamiento. El pediatra de Atención Primaria constituye un eslabón importante dentro del equipo multidisciplinar en la atención y seguimiento de estos pacientes. Por este motivo, deben conocer bien la existencia de esta patología, los factores de riesgo que la pueden condicionar, su prevención y tratamiento, ofreciendo a estos pacientes una curación completa que permita su reintegración total en la sociedad.

 

Abstract The ongoing monitoring of pediatric patients who have had a cancer is crucial, since different treatment to which they may be undergoing: chemotherapy, radiotherapy and surgery, induce side effects by acting on a body in constant development and this is why all organs and systems are susceptible to secondary effects of acute and chronic treatment. The primary care pediatrician is an important link within the multidisciplinary team care and monitoring of these patients. For this reason they should be familiar with the existence of this condition, the risk factors that may influence prevention and treatment, offering patients a complete cure to allow full reintegration into society.

 

Palabras clave: Cáncer; Efectos secundarios; Toxicidad; Segundas neoplasias; Pediatría primaria.

Key words: Cancer; Secondary effects; Toxicity; Second malignant tumors; Pediatriacian.

 

Pediatr Integral 2012; XVI(7): 552-564

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Seguimiento en Atención Primaria del niño oncológico. Cómo detectar las secuelas tardías

 

Introducción

La tasa de incidencia en España de tumores malignos es de 150 por millón de niños y, a pesar de no ser una enfermedad frecuente, son la primera causa de mortalidad en la edad pediátrica, tras el primer año de vida. No obstante, como consecuencia de los avances en los procedimientos diagnóstico-terapéuticos y el desarrollo de nuevas terapias de soporte, la supervivencia global ha mejorado. Se sitúa alrededor del ochenta por ciento a los cinco años, esto conlleva que, en la actualidad, uno de cada mil jóvenes mayores de veinte años pueda ser superviviente de cáncer infantil.

La mayoría de los niños con esta patología se tratan en unidades especiales de hemato-oncología pediátrica, dentro de protocolos de diagnóstico y tratamiento multicéntricos, en una atención multidisciplinar en la que se integran aspectos médicos y psicológicos. El papel del Pediatra de Atención Primaria (PAP) en la atención integral del niño con cáncer es fundamental, requerirá su participación en el diagnóstico de sospecha y en el seguimiento durante las distintas fases del tratamiento. Ello le permitirá conocer los riesgos condicionados por la enfermedad, localización y tratamiento aplicado y establecer las medidas de prevención y diagnóstico de los posibles efectos adversos.

El PAP debe mantener estrecho contacto con el centro oncológico infantil desde el momento del diagnóstico, conocer los tratamientos a los que está sometido su paciente y los posibles efectos secundarios; ya que, deberá atender al niño en los periodos de tratamiento ambulatorio y en las fases de recuperación, así como reconocer en qué situaciones deberá remitirlo a la unidad oncológica de referencia. Además, una vez finalizado el tratamiento, el PAP debe vigilar e identificar los efectos secundarios adversos, que son heterogéneos y pueden aparecer hasta en un sesenta y siete por ciento de los supervivientes, por lo que un seguimiento continuado y meticuloso es imprescindible para prevenir y tratarlos de modo precoz⁽¹⁾.

En este trabajo revisaremos, en primer lugar, posibles motivos de consulta de estos pacientes con su PAP, durante la fase ambulatoria del tratamiento y, en un segundo apartado, analizaremos las principales secuelas tardías y segundas neoplasias que pueden ser observadas en el paciente oncológico como consecuencia de su enfermedad y de los diferentes tratamientos recibidos.

Seguimiento en Atención Primaria en fase de tratamiento

El PAP, al ser el facultativo más próximo, deberá atender al niño con problemas intercurrentes en los periodos de tratamiento ambulatorio y en las fases de recuperación.

El oncólogo infantil debe informar del diagnóstico y tratamiento que está recibiendo el niño y el PAP debe acordar con el equipo oncológico si puede asumir su tratamiento en caso de enfermedades agudas intercurrentes o es conveniente su derivación al hospital. Algunos aspectos y motivos de consulta, en Atención Primaria, en esta fase, pueden ser:

Fiebre e infecciones

La fiebre es el primer signo de infección en los niños con procesos oncológicos. Se define como una única determinación de temperatura axilar superior a 38,5°C o dos de 38°C en una hora.

A veces constituye el único signo de infección⁽²⁾, ya que la granulocitopenia que pueden presentar impide la respuesta inflamatoria (dolor, eritema, induración, etc.).

En estos pacientes, tanto la enfermedad como el tratamiento alteran los mecanismos de defensa y, aunque la alteración inmunitaria es global, la existencia de neutropenia constituye uno de los riesgos principales. Es por este motivo que la primera evaluación, en caso de fiebre, consiste en estimar el grado de inmunosupresión, en función de la fase del tratamiento en que se encuentren. Si tienen alto riesgo de neutropenia, deben ser remitidos a su hospital de referencia, pues esta situación es una urgencia que requiere tratamiento endovenoso inmediato. En caso de un paciente que recibe terapia de mantenimiento, cumpliendo todos los criterios de bajo riesgo de infección (Tabla I), puede prescribirse tratamiento ambulatorio con antibiótico oral (amoxicilina-clavulánico: 80 mg/kg/día) siguiendo su evolución en 24-48 horas o antes en caso de empeoramiento, manteniendo un contacto con el oncólogo por su precisa consulta en el hospital. Si el paciente ha finalizado el tratamiento quimioterápico en los tres a seis meses previos, su sistema inmunológico probablemente sea inmunocompetente y su proceso febril se puede valorar y tratar como el de cualquier otro niño.

 

 

La infección por virus herpes simple y varicela zóster puede originar complicaciones notables en niños inmunosuprimidos. Estos pacientes, ante cualquier erupción cutánea sospechosa de varicela, deben ser remitidos a su centro hospitalario, ya que la terapia inmunosupresora a la que pueden estar sometidos, especialmente si contiene corticoides, conlleva un grave peligro de enfermedad diseminada visceral y requiere un tratamiento precoz con aciclovir intravenoso a altas dosis. Los niños con anticuerpos frente al virus varicela zóster son susceptibles de reactivación por su inmunosupresión, dando lugar a herpes zóster, cuyo tratamiento inicial con aciclovir requiere la vía hematógena hasta que las lesiones no progresen.

Las ulceraciones de la mucosa oral secundarias a la quimioterapia y radioterapia pueden sobreinfectarse por Candida albicans y, menos frecuentemente, por virus herpes o bacterias. La candidiasis orofaríngea se manifiesta por placas blanquecinas de bordes sobreelevados e indurados, además puede producir queilitis a nivel de las comisuras bucales. El tratamiento se realiza habitualmente con soluciones tópicas (nistatina). Si la respuesta no es efectiva, se puede utilizar fluconazol oral.

La estomatitis herpética da lugar a lesiones vesiculosas que pueden conllevar una elevada morbilidad por el dolor que dificulta la alimentación y compromete el estado nutricional. El tratamiento consiste en administrar aciclovir oral (10-20 mg/kg/día), cinco dosis diarias.

Profilaxis infecciosa

En los niños con cáncer, la inmunosupresion condiciona una mayor susceptibilidad a la infección, es por lo que su prevención tiene gran interés y se programa en diferentes niveles: medidas generales conductuales, mejora de defectos inmunitarios y reducción de adquisición de patógenos potenciales⁽³⁾.

Medidas generales conductuales

• Higiene corporal con ducha o baño diario.

• Lavado cuidadoso y frecuente de las manos, especialmente antes de las comidas y después del baño. También es conveniente que lo practiquen los convivientes.

• Cepillado dental frecuente y uso de colutorios con clorhexidina.

• Limpieza de la zona perianal, al menos una vez al día. También después de la defecación y, en los lactantes, cada cambio de pañal.

• Evitar maniobras que alteren la integridad de las barreras cutáneas. No aplicar supositorios, enemas ni tampones.

• El sondaje urinario puede ser fuente de infección.

• Evitar contacto con personas que han padecido enfermedades infecto-contagiosas, especialmente gripe, sarampión y varicela. Si algún conviviente sufre proceso catarral, debe usar mascarilla en su relación con el niño enfermo.

• No acudir a lugares donde haya aglomeraciones.

Mejoría de los defectos inmunitarios

Los factores estimuladores de colonias de granulocitos suponen una medida preventiva de las infecciones al disminuir la intensidad y duración de la neutropenia secundaria a la quimioterapia. Su prescripción, en general, se realiza en el ámbito hospitalario. Se administra a dosis de 5 mcg/kg/día por vía subcutánea y se mantiene hasta un recuento de neutrófilos superior a 1.000/mm3 en dos hemogramas consecutivos. En los niños suele ser bien tolerado aunque, en algunas ocasiones, puede dar lugar a dolores óseos y, menos frecuentemente, a febrícula y vómitos.

Supresión de patógenos potenciales

La administración de trimetoprim-sulfametoxazol es altamente eficaz frente a microorganismos oportunistas como Neumocystis jiroveci, que puede causar una neumonía mortal en estos pacientes. Se utiliza a dosis de 5 mg/kg/día durante tres días a la semana y se debe administrar durante la quimioterapia y hasta seis meses finalizada ésta.

La utilización de fluconazol como profilaxis de infecciones fúngicas se contempla en algunos regímenes terapéuticos muy inmunosupresores. La dosis es de 3-5 mg/kg/día, durante tres días a la semana.

La exposición al virus de la varicela, en un paciente seronegativo, obliga a la utilización preventiva de gammaglobulina específica de manera precoz, antes de las 96 horas de la exposición, con el objeto de que la infección adopte formas más leves.

Mucositis

La mucositis es una reacción inflamatoria de la mucosa del tracto digestivo que se puede extender desde la boca hasta el ano, siendo uno de los principales efectos adversos de la quimio y/o radioterapia.

Al actuar sobre células en fase multiplicativa, afectan de manera importante a la mucosa del tracto digestivo, al ser un tejido con altas tasas de replicación celular⁽⁴⁾. En la boca (estomatitis) se manifiesta con enrojecimiento y/o úlceras de mucosas. La OMS distingue cuatro grados según la gravedad:

– Grado 1. Dolor oral con o sin eritema, sin úlceras.

– Grado 2. Eritema y ulceración, pueden tragar sólidos.

– Grado 3. Eritema y ulceración, no pueden tragar sólidos.

– Grado 4. Eritema y ulceración, no pueden alimentarse.

El tratamiento recomendado es:

• Higiene bucal adecuada, con cepillado suave después de las comidas, enjuagues con colutorios antisépticos no alcohólicos, dieta blanda, líquidos fríos y nutritivos. Evitar alimentos que desencadenen dolor: ácidos, picantes y comidas calientes.

• Glutamina. Es un aminoácido no esencial que ayuda a mantener la integridad de la mucosa intestinal, puede ser sintetizado a nivel hepático y muscular en grandes cantidades. En caso de enfermedades graves y en el cáncer, el organismo llega a deplecionarse de sus reservas afectando a la función inmune y a la barrera intestinal. Por estas propiedades, se ha usado por vía oral a dosis de 5 g/m2/día en la prevención y tratamiento de las mucositis, encontrándose en algunos estudios disminución en su duración y severidad.

• Fármacos que recubren las mucosas formando una barrera protectora, reduciendo el dolor y la inflamación. El sucralfato presenta esas funciones; además, previene la actividad mitótica de la mucosa, al incrementar la prostaglandina E, es por lo que enjuagues con el mismo y también con ácido hialurónico se han utilizado con este fin.

• La analgesia siempre es necesaria y hay que pautarla de manera adecuada utilizando la escala del dolor. Los opioides transdérmicos, además de su efectividad en el dolor severo, ofrecen la ventaja de su administración en un paciente con dificultad para la ingesta.

Cuando la mucositis interfiere en la correcta hidratación y nutrición el paciente será remitido al hospital para su tratamiento intravenoso.

Vómitos

La quimioterapia y la radioterapia tienen, como efectos adversos molestos y debilitantes, náuseas y vómitos, que pueden ser motivo de consulta de estos pacientes en Atención Primaria, síntomas que, sin profilaxis efectiva, deterioran la calidad de vida del paciente y pueden motivar su reingreso por deshidratación.

La quimioterapia induce náuseas y vómitos por el daño que causa a las células del tracto gastrointestinal y por su integración en la zona gatillo-quimiorreceptora al estimular directamente el centro del vómito en la formación reticular medular. Los receptores de serotonina (5-HT), particularmente el subtipo 3 (5-HT3), juegan un papel en la mediación de estos síntomas. Los vómitos inducidos por radioterapia suelen ser menos severos en su desencadenamiento, también juega un papel de inducción la serotonina.

Según el momento de su aparición podemos distinguir tres tipos: agudos: si se producen dentro de las veinticuatro primeras horas tras la quimioterapia; tardíos: si se presentan entre dos a cinco días de la terapia; y anticipatorios: si se manifiestan antes de que la quimioterapia se administre y se deben al miedo y ansiedad que produce el tratamiento, así como a la memoria de episodios previos⁽⁵⁾.

Fármacos antieméticos

En la prevención de las náuseas y vómitos asociados a quimioterapia, los receptores implicados en el mecanismo del vómito deben ser bloqueados antes de que el estímulo tenga lugar y permanecer tanto tiempo como los síntomas puedan manifestarse.

En el tratamiento de los vómitos son eficaces agentes que bloquean los receptores de serotonina (ondansetrón, granisetrón, tropisetrón) que son potentes antieméticos. Su dosis y forma de administración se recogen en la tabla II. La vía sublingual es útil para su empleo en régimen ambulatorio en el control de los vómitos tardíos.

 

 

La dexametasona es otro fármaco antiemético, de mecanismo de acción poco conocido. Se piensa que actúa inhibiendo la síntesis de prostaglandinas. Puede incrementar la capacidad antiemética de los antagonistas de los receptores 5-HT3 cuando se da combinada con estos.

Las benzodiazepinas, como el lorazepam, junto con soporte psicológico y emocional, constituyen el tratamiento más adecuado para los vómitos anticipatorios. La dosis es de 0,025-0,050 mg/kg, oral o intravenosa treinta minutos antes de la quimioterapia.

En general, se recomienda la utilización de antagonistas de receptores 5-HT3 cuando los regímenes son medio o moderadamente emetógenos, combinándose con dexametasona en tratamientos altamente emetizantes.

Seguimiento en Atención Primaria de las secuelas tardías del niño oncológico

El PAP juega un papel importante en el seguimiento de los niños supervivientes para identificar los efectos secundarios a medio y largo plazo que pueden aparecer meses o años después de finalizar el tratamiento. En un primer contacto, es importante elaborar una breve historia con la enfermedad y los tratamientos recibidos (Tabla III).

 

 

Las posibilidades de desarrollar un efecto secundario depende de la interacción entre el paciente, el tumor y el tratamiento⁽⁷⁾.

• Los factores dependientes del niño incluyen: el estado de desarrollo, la predisposición genética, la sensibilidad de los tejidos, la capacidad de recuperación del tejido sano, la enfermedad subyacente y la existencia de mecanismos compensadores.

• Los factores dependientes del tumor incluyen: la localización, el grado de extensión, los efectos sistémicos de disfunción orgánica y los efectos mecánicos indirectos.

• Los factores dependientes del tratamiento están en relación con las diferentes modalidades terapéuticas: cirugía, quimioterapia y radioterapia, los cuales inciden en un organismo en constante evolución en el que todos los órganos y aparatos son susceptibles de ser dañados.

La cirugía, en la actualidad, tiene un papel más conservador y las indicaciones son menos radicales y no mutilantes, tendiendo a preservar los órganos y sus funciones. Los efectos secundarios dependerán del tipo de intervención (nefroureterectomía en el tumor de Wilms, cirugía de tumores del SNC, etc.) y, en general, se manifiestan como lesiones cosméticas o funcionales de los órganos o sistemas afectados.

Desde el punto de vista de la quimioterapia, es importante que el pediatra sea conocedor del tratamiento global que se administró al paciente y que habrá recogido en la historia de su primera consulta. Los efectos adversos de la quimioterapia se relacionan con el daño producido sobre las células parenquimatosas, dependiendo, en unos casos, de la dosis recibida y, en otros, secundarios a predisposición genética. Hay toxicidades farmacoespecíficas conocidas, que más adelante señalaremos, al comentar los efectos tardíos frecuentes.

La radioterapia es el componente terapéutico más relacionado con las secuelas tardías. Las manifestaciones secundarias, en general, se traducen en hipotrofia-atrofia y fibrosis que, a su vez, producen alteraciones cosméticas y funcionales y potencial carcinogénico que se manifiesta con riesgo aumentado de segundas neoplasias.

Los efectos secundarios más frecuentemente observados son la disfunción orgánica, que puede ser múltiple, y el desarrollo de segundas neoplasias.

Disfunción orgánica

El tratamiento del cáncer infantil basado en cirugía, quimioterapia y radioterapia, además de intervenir sobre el tumor, actúa sobre un organismo en crecimiento y desarrollo y puede dar lugar a múltiples alteraciones que, de una forma global, vemos reflejadas en la tabla IV; algunas, por su importancia, comentaremos de forma individual^(8,9).

 

 
 

 

Cardiotoxicidad

Las secuelas cardiacas suelen deberse a irradiación mediastínica y/o determinados agentes quimioterápicos, sobre todo antraciclinas, y se manifiestan en forma de derrames pericárdicos, pericarditis constrictiva o miocardiopatías.

Las antraciclinas son los quimioterápicos de mayor efecto cardiotóxico que depende de la dosis acumulada, siendo de riesgo si es superior a 300 mg/m2. Su toxicidad sobre el miocardio es debida a la disminución de miocitos funcionantes, lo que determina una pérdida de masa ventricular con la consiguiente alteración de la contractilidad cardiaca. La asociación de antraciclinas y alquilantes aumenta el riesgo. La ciclofosfamida a dosis altas puede producir necrosis del músculo cardiaco. Otros factores que predisponen a mayor toxicidad de las antraciclinas son: edad temprana, sexo femenino, déficit de GH asociado y la administración concomitante de irradiación mediastínica⁽¹⁰⁾.

En la vigilancia cardiaca se utiliza el electrocardiograma y estudios ecocardiográficos. Cuando un niño de riesgo presenta algún dato sospechoso, debe ser enviado al cardiólogo. Así pues, es necesario el seguimiento a largo plazo de los niños tratados con dichos agentes, aconsejándose medidas preventivas, alimentación apropiada, ejercicio moderado y evitar, en la adolescencia, el alcohol y el tabaco.

Alteraciones pulmonares

La función pulmonar puede verse afectada en pacientes sometidos a tratamiento con bleomicina y metotrexato que pueden producir fibrosis pulmonar. La radioterapia puede ser motivo de complicaciones precoces tales como neumonitis intersticial o más tardías, como la fibrosis.

El grado de toxicidad es dosis dependiente acumulativa y concomitantemente es agravada por la quimioterapia. La vigilancia de los niños que hayan recibido estos tratamientos incluye: valorar tolerancia al ejercicio, pruebas de función respiratoria, que habitualmente demuestran patrones de tipo restrictivo, y estudios radiológicos. Se recomienda una vida saludable evitando el habito tabáquico y evaluación por especialista cuando el niño desarrolle disnea, intolerancia al ejercicio o tos crónica.

Alteraciones nefrológicas

Los efectos secundarios nefrológicos se deben a la cirugía, a algunos quimioterápicos y a la radioterapia y pueden presentarse a lo largo de todo el tracto urinario.

La nefrectomía, principalmente en niños con tumor de Wilms, puede determinar una hipertrofia compensadora del otro riñón y favorecer la instauración de una insuficiencia renal progresiva motivada por la sobrecarga renal y por los citostáticos. La quimioterapia puede producir tanto daño glomerular, que se manifiesta por proteinuria e hipertensión, como tubular que da lugar a alteraciones electrolíticas. Los citostaticos de mayor toxicidad renal son: ciclofosfamida, ifosfamida, metotrexato, cisplatino y carboplatino. La toxicidad vesical, manifestada como fibrosis, puede ser secundaria a la radioterapia y también a ciclofosfamida e ifosfamida que pueden ocasionar cistitis hemorrágicas secundarias a su metabolito, la acroleína. Es tóxica sobre el epitelio vesical, si no se utiliza un protector como el MESNA junto con hiperhidratación cuando se van a utilizar estos fármacos. Los antibióticos nefrotóxicos agravan el riesgo renal.

Dado que las alteraciones renales pueden ser poco sintomáticas, su vigilancia se realizará mediante controles periódicos de tensión arterial, electrolitos y función renal. Si el filtrado glomerular es menor de 60 ml/min/1,73 m2 deben ser remitidos al especialista.

Alteraciones gastrointestinales

Las alteraciones digestivas que más frecuentemente se observan en los niños supervivientes de cáncer son la enteritis, la fibrosis y las alteraciones hepáticas.

La irradiación abdominal, que se aplica fundamentalmente en el tratamiento del neuroblastoma, sarcomas abdominales y tumor de Wilms, puede dar lugar a enteritis que es más frecuente si el paciente ha recibido fármacos radiomiméticos, como la actinomicina D y las antraciclinas. La manifestación más común es la obstrucción favorecida, a su vez, por la cirugía, que supone riesgo de adherencias. También, se han descrito fístulas, úlceras y síndromes de mala absorción. La evolución de las lesiones puede ser recurrente. La radioterapia sola también puede dar lugar a enteritis que depende de la dosis administrada. Cuando supera los 60 Gy aparece hasta en un treinta por ciento de los casos.

La toxicidad hepática es poco frecuente en los niños sometidos a los protocolos de tratamiento actual. El fármaco antineoplásico que mejor se conoce como determinante de la hepatopatía crónica es el metotrexato. Su uso prolongado puede inducir fibrosis y cirrosis hepática. La incidencia de hepatitis transfusional ha disminuido notablemente por el uso rutinario, en las donaciones, de screening para hepatitis B y C.

La vigilancia gastrointestinal, en estos pacientes, conlleva determinación de transaminasas y bilirrubina, consejos de modo de vida, evitando el alcohol y recomendando inmunización frente a hepatitis A y B.

Alteraciones endocrinológicas y de la fertilidad

Son las que aparecen con más frecuencia y como consecuencia de la alteración producida a nivel del eje hipotálamo-hipofisario, gónadas y tiroides.

En general, las manifestaciones endocrinológicas se producen fundamentalmente por efecto de la radioterapia administrada a los tumores del sistema nervioso central, cuello y gónadas y pueden verse facilitadas con la administración concomitante de diversos citostáticos.

Los principales efectos secundarios endocrinológicos son:

Alteraciones del crecimiento

La alteración del crecimiento, dentro de las posibles secuelas a largo plazo, es un problema habitual e importante. Los mecanismos implicados en su aparición son múltiples (déficit nutricionales, de hormona del crecimiento, de tireotropa, radioterapia espinal, quimioterapia intensiva, desarrollo sexual precoz), aunque el factor más frecuentemente relacionado es el déficit de secreción de hormona del crecimiento (GH), generalmente originada por la radioterapia administrada. Su gravedad depende de la dosis recibida (segura >30 Gy), la edad a la que se recibió (muy sensibles niños menores de cinco años) y la administración simultánea de quimioterapia.

Para evitar esta repercusión sobre el crecimiento, los tratamientos actuales han limitado el uso de radioterapia en el tratamiento de las leucemias linfoblásticas agudas (LLA), quedando restringida su indicación a formas con alto riesgo. En los tumores del sistema nervioso central (SNC), se han utilizado técnicas de hiperfraccionamiento, evitándose en menores de tres años.

El desarrollo somático debe ser controlado mediante el seguimiento clínico de su velocidad de crecimiento y estudiando la secreción hormonal en los que muestren algún tipo de anomalía antropométrica. Los que presenten una secreción hormonal anormal pueden ser tributarios de tratamiento con GH, iniciándola siempre después de dos años de finalizada la quimioterapia, periodo en el que las recidivas tumorales son más frecuentes.

Alteraciones tiroideas

La irradiación de cabeza y cuello o la terapéutica con metaiodobencilguanidina (MIBG) pueden dar lugar a alteración de la función tiroidea que debe ser objeto de valoración en todos los pacientes que la hayan recibido⁽¹¹⁾.

En este sentido, es necesaria una exploración clínica y ecográfica tiroidea y la determinación de T3, T4 y TSH con el fin de determinar posibles cuadros de hipotiroidismo subclínico, con niveles normales de T3 y T4, a expensas de hipersecreción de TSH. Esta situación, de forma mantenida, puede condicionar el riesgo de neoplasias tiroideas; para evitarlo es necesario, en estos niños, la instauración de tratamiento sustitutivo hormonal con L-tiroxina oral.

Alteraciones gonadales

La disfunción gonadal, que puede conducir a la esterilidad o a una disminución de la fertilidad, puede ser debida a la acción de quimioterápicos, de radioterapia abdominal gonadal y sobre el eje hipotálamo-hipofisario y de la cirugía.

Manifestaciones en el varón: con la quimioterapia, la infertilidad es más común que la insuficiencia androgénica, ya que las células germinales y de Sertoli, por su rápida división celular, son más vulnerables a la toxicidad que las células de Leydig. Estas sintetizan la testosterona necesaria para el normal desarrollo puberal, por lo que las manifestaciones de los caracteres sexuales secundarios suelen estar conservadas.

Los citostáticos pueden inducir lesiones gonadales, algunos de forma transitoria, produciendo azoospermia. Fármacos como la ciclofosfamida, las mostazas nitrogenadas o la procarbazina pueden ocasionar lesiones irreversibles en el varón.

La radioterapia sobre los testículos, dependiendo de la dosis recibida, puede producir desde oligoespermia hasta azoospermia; por este motivo, en varones púberes, siempre que sea posible, es conveniente la obtención y conservación de esperma antes de iniciar el tratamiento oncológico.

Para su vigilancia, es útil la medición del volumen testicular mediante el orquidómetro y la determinación de FSH, LH y testosterona. Si la gonadotrofina está elevada y la testosterona baja, los pacientes necesitarán terapia sustitutoria y serán objeto de valoración por el endocrinólogo. Un espermiograma completará el estudio en el varón púber.

Manifestaciones en la mujer: la irradiación ovárica da lugar a alteraciones dependiendo de la dosis y edad de la paciente. Se pueden presentar clínicamente como retraso puberal y oligomenorrea o amenorrea. La radioterapia a dosis de 40 Gy provoca un fallo ovárico irreversible. También la quimioterapia es capaz de ocasionar deterioro de la función ovárica, aunque la morbilidad es inferior a la producida en varones. Se ha descrito una incidencia de menopausia prematura diez veces superior en supervivientes respecto a sus controles sanos.

Una correcta evaluación de la función ovárica exige la determinación del estado puberal, historia menstrual, valores básales de FSH, LH, estradiol, progesterona y un estudio ecográfico. La alteración o ausencia de signos de pubertad a los doce años o la falta de progresión puberal, en mayores de trece años, justifica su valoración endocrinológica.

En cuanto a la fertilidad, se ha observado aumento de abortos espontáneos, muertes perinatales y prematuridad en mujeres que recibieron quimio y radioterapia combinadas o radioterapia sola. Actualmente, la criopreservación de corteza ovárica abre un camino esperanzador en la preservación de la fertilidad y es una opción disponible en algunos centros, aunque quedan por determinar protocolos específicamente diseñados para la población pediátrica⁽¹²⁾.

Alteraciones auditivas

El antineoplásico más ototóxico es cisplatino, que da lugar a una hipoacusia por neurotoxicidad coclear y se debe al daño sobre las células pilosas del órgano de Corti y la stria vascularis.

Además, está potenciada por la capacidad de producir neuropatía periférica sobre el nervio acústico en forma de lesión retrococlear. Su toxicidad guarda relación con la dosis acumulativa administrada, la edad temprana y la susceptibilidad individual. El carboplatino también puede originar ototoxicidad aunque con menos frecuencia. La radioterapia concomitante puede potenciar estos efectos⁽¹³⁾.

El control auditivo debe ser parte del seguimiento cuando la quimioterapia incluya cisplatino para poder descubrir los signos de pérdida auditiva e iniciar precozmente la rehabilitación auditiva.

Alteraciones oculares

A nivel ocular, el desarrollo de cataratas, como consecuencia de la irradiación del cristalino, es una complicación bien conocida, incrementándose el riesgo si hay asociación de tratamiento con corticoides.

Las cataratas son el efecto más importante secundario a la administración de radioterapia y están relacionadas con la cantidad y fraccionamiento de la dosis, habiendo mejorado en los últimos años las técnicas de administración. A largo plazo, también se pueden observar como complicaciones: retinopatía, neuritis óptica, atrofia orbitaria con alteraciones óseas e hiposecreción lacrimal.

Otros problemas oculares se asocian a diversos antineoplásicos: pérdida de pestañas y cejas, hemorragias retinianas secundarias a trombopenias o alteraciones de la coagulación. Estas últimas pueden producir pérdida de agudeza visual tardía.

Alteraciones neurológicas

Pueden expresarse como alteraciones neuropsicológicas y también como anomalías en la relación social y del comportamiento.

Manifestaciones neuropsicológicas

La gravedad de los déficit neurocognitivos está directamente relacionada con la agresividad del tratamiento sobre el SNC.

Los más dañinos son la cirugía en el sistema nervioso central, la radioterapia craneal, la quimioterapia intratecal y sistémica, con determinados fármacos como el metotrexato y el ARA-C a altas dosis y, sobre todo, la conjunción de varios de estos tratamientos⁽¹⁴⁾.

Esta circunstancia hace más vulnerable a disfunciones neurocognitivas algunos grupos diagnósticos: LLA, tumores cerebrales, retinoblastoma, neuroblastoma, tumores de células germinales y hepatoblastoma.

La radioterapia craneal incide en la aparición de secuelas de forma directamente proporcional a la dosis acumulada e inversamente a la edad de administración, siendo más susceptibles los niños menores de tres años en los que, esta terapia, puede dar lugar a una leucoencefalopatía necrotizante progresiva. Otros efectos descritos de la radioterapia sobre el SNC son: desmielizacion, ventriculomegalia y calcificaciones.

La disfunción neurocognitiva más frecuente se caracteriza por: disminución del coeficiente intelectual, déficit de atención, de memoria e incapacidad para incorporar habilidades, y se manifiesta en un bajo rendimiento escolar y menor desarrollo intelectual.

En cuanto a la quimioterapia, los fármacos implicados en toxicidad sobre el SNC son varios:

• Arabinósido de citosina. Administrado por vía intratecal o intraventricular, puede llegar a ocasionar necrosis focal. Su administración intravenosa a altas dosis puede producir lesión cerebelosa y ulterior ataxia.

• Metotrexato. Utilizado a altas dosis por vía intravenosa e intratecal puede dar lugar a mielitis y también a leucoencefalopatía generalizada.

• Vincristina. Tiene un efecto neurotóxico precoz, generalmente reversible, aunque también puede ocasionar una neuritis permanente.

• Asparraginasa. Ocasionalmente puede dar lugar a accidentes cerebrovasculares debido a sus alteraciones sobre la coagulación sanguínea y, secundariamente, pueden ocasionar déficit focales motores e intelectuales.

Los niños de riesgo deben ser monitorizados para evaluación de las capacidades escolares, intelectuales de percepción, lenguaje, memoria y aprendizaje. La mejor prevención consiste en evitar, en la medida de lo posible, tratamientos radicales sobre el SNC (no aplicar radioterapia a menores de tres años) así como planificar una asistencia específica que incluya apoyo educacional y psicológico, fomentando terapias cognitivo-conductuales, incluso farmacológicas, que potencien las cualidades del niño.

Manifestaciones psicosociales

Los problemas de adaptación psicosociales pueden originarse en distintas áreas:

Alteraciones psiquiátricas. Los estudios realizados en este ámbito parecen indicar que estos pacientes presentan una incidencia similar a la población normal de patología psiquiátrica grave. Sin embargo, pueden ser más vulnerables a actuaciones específicas de tensión emocional y ajuste social. Se ha encontrado, en ellos, mayor incidencia de episodios de tristeza, así como presencia de breves periodos de depresión y temores relacionados con su salud.

Escolarización y formación profesional. La asistencia al colegio es básica en la vida de cualquier niño y forma parte de su razón de ser: aprendizaje, socialización e identidad. Es por lo que se debe procurar que los niños con cáncer reanuden su escolarización, incluso en fases tempranas de la terapia. Durante la hospitalización, las aulas hospitalarias van a permitir la continuidad en las tareas escolares y también propiciar el contacto con los profesores del colegio para plantear, en cuanto sea posible, una integración rápida y eficaz a la rutina escolar. El objetivo es mantener el grado académico y de esta manera aumentar su autoestima, continuar el contacto con sus compañeros y evitar el aislamiento. Se describen dificultades escolares, con peores logros académicos, por alteración en la dinámica familiar y mayor tolerancia y permisividad de los padres. El PAP debe intervenir en la colaboración y ayuda a los familiares en el afrontamiento de estos problemas.

Relación social. Un número importante de pacientes refieren, en algún momento de su evolución, un deterioro de sus relaciones sociales, en parte inducido por el aislamiento real o imaginario ante el diagnóstico de cáncer y por la sobreprotección familiar. Las dificultades para las relaciones sociales se reflejan en un menor índice de matrimonios, siendo la edad del primer matrimonio más tardía, y presentando una tasa de divorcios mayor que en la población general.

Los problemas en el mundo laboral antes estaban condicionados al ser discriminados en ocasiones por el antecedente de haber padecido un cáncer en la infancia. En la actualidad, la legislación laboral garantiza su igualdad.

Otro aspecto a tener en cuenta es el impacto de la enfermedad cancerosa sobre el entorno familiar⁽¹⁵⁾. Entre los padres de estos enfermos se observa una alta frecuencia de conflictos de pareja y mayor tasa de separaciones. Los hermanos del paciente se pueden sentir “olvidados”, al percibir que los padres atienden preferentemente al hermano enfermo y surgen en ellos cambios conductuales que se pueden manifestar como cefaleas, anorexia, insomnio, irritabilidad, agresividad, trastornos escolares y miedo a la muerte. Se ha comprobado que, cuanto mayor es el conocimiento y la implicación en el problema de salud del hermano, resultan menos afectados por el proceso. Es fundamental conseguir la adaptación del niño y su familia a esa nueva realidad, debiendo recurrir a mecanismos de afrontamiento de tipo socioeconómico, cultural, de atención conyugal y de apoyo familiar. Recientemente la legislación permite, cuando los dos padres trabajan, la baja laboral remunerada de uno de ellos para atender al niño enfermo.

El PAP constituye una fuente primaria de información y apoyo que puede proporcionar un efecto beneficioso en el ajuste psicológico de los miembros familiares, protegiéndolos de posibles discriminaciones sociales por el hecho de haber padecido uno de los componentes, un cáncer.

Segundas neoplasias

La aparición de un segundo tumor constituye una complicación grave del cáncer infantil.

El riesgo es de tres a diez veces lo esperado para la población general. El tiempo medio de latencia entre la primera y la segunda neoplasia es de unos ocho años, aunque, en ocasiones, transcurren hasta veinte años después de la primera. Las neoplasias primarias que más frecuentemente originan un segundo tumor son el linfoma de Hodgkin el retinoblastoma, el sarcoma de partes blandas y la leucemia linfoblástica aguda.

Entre los factores de riesgo para su aparición se incluyen la edad y el sexo⁽¹⁶⁾. En general, a menor edad mayor susceptibilidad, en especial cuando la primera se experimenta antes de los cinco años. En cuanto al sexo, el riesgo es mayor en niñas.

Los factores genéticos predisponentes son varios: síndromes de cáncer familiar conocidos, condiciones genéticas predisponentes, historia familiar de cáncer, polimorfismos genéticos en enzimas metabolizadoras de fármacos que pueden producir la eliminación anómala de quimioterapia o la reparación defectuosa del daño génico producido por quimioterapia y radioterapia o carcinógenos ambientales.

Los factores de riesgo relacionados con el tratamiento radioterápico pueden condicionar la aparición, con un intervalo de varios años, de tumores sólidos en los campos de irradiación y cuya naturaleza histológica sea diferente a la primera neoplasia. Los órganos más afectados por neoplasias secundarias a la radioterapia son: el tiroides, el SNC, la mama, el hueso y las partes blandas.

Dentro de los citostáticos, los más carcinogénicos son los alquilantes (melfalán, busulfán, mostaza nitrogenada, ciclofosfamida) y los inhibidores de la topoisomerasa II (etopóxido, tenipóxido, antraciclinas, mitosantrona). Las segundas neoplasias más frecuentemente relacionadas con estos agentes son las leucemias agudas mieloides.

El PAP debe conocer los factores de riesgo que pueden condicionar las segundas neoplasias y conocer el tiempo de latencia para su aparición, siendo necesario un seguimiento muy estricto para su detección.

Vacunaciones en niños con cáncer

Un aspecto importante en el seguimiento de estos niños por su PAP lo constituye el control y actualización del calendario vacunal, que se verá modificado en relación con el tratamiento recibido, la edad y la enfermedad de base.

Los protocolos de tratamiento del cáncer, muy inmunosupresores, convierten a estos pacientes en inmunodeprimidos, pues la quimioterapia afecta a linfocitos B y T, tanto cuantitativa como cualitativamente.

Tras terminar la quimioterapia, los linfocitos B suelen recuperar cifras normales a los tres meses, en tanto que los linfocitos T tardan más tiempo, generalmente seis meses, a partir de los cuales el paciente puede volver a responder a las vacunas y formar anticuerpos protectores.

La propuesta vacunal en niños con cáncer depende de si ha sido posible completar el esquema de inmunización antes de iniciar la quimioterapia. Existen escasos datos de seguimiento de las vacunas atenuadas y se asume una falta de eficacia en pacientes sometidos a quimioterapia intensiva con una situación de profunda inmunosupresión. En la tabla V, se recogen las propuestas de vacunación de niños con cáncer según el documento de consenso de la Sociedad Española de Infectología Pediátrica y del Comité de Vacunas de la Asociación Española de Pediatría⁽¹⁷⁾. En general, en pacientes que completaron el esquema vacunal, probablemente sea suficiente administrar una dosis de recuerdo de las vacunas administradas prequimioterapia, tres meses después de finalizada para vacunas inactivadas y seis meses después para vacunas vivas atenuadas. El niño que no completó el esquema vacunal deberá recibir revacunacion completa al finalizar la quimioterapia. La vacuna de la gripe se administrará en cualquier periodo de la quimioterapia, la morbilidad de la enfermedad en estos niños justifica la inmunización.

 

 

En general, las vacunas con microorganismos vivos están contraindicadas mientras el enfermo no esté en remisión, reciba quimioterapia y durante los seis meses siguientes a la finalización del tratamiento. Es muy conveniente la vacunación frente a infecciones transmisibles de los contactos, convivientes y personal sanitario.

Función del pediatra de Atención Primaria

El PAP, al ser el facultativo más próximo al niño con cáncer, interviene decisivamente en los cuidados de estos pacientes, atendiendo a los procesos intercurrentes que aparecen durante los periodos de permanencia domiciliaria cada vez más frecuentes. Es debido, en parte, a que los hospitales de día pediátricos permiten el tratamiento ambulatorio, haciendo que la hospitalización sea lo más breve posible. También, su función es esencial en el seguimiento y vigilancia en los supervivientes de cáncer infantil, cuyo número se ha incrementado en los últimos años, entre otras causas por regímenes terapéuticos de mayor intensidad que exigen un conocimiento de los efectos adversos tardíos que pueden ocasionar, así como la necesidad de su prevención y tratamiento, pues el objetivo actual en cáncer es curar con la mayor calidad de vida que permita una integración total en la sociedad.

Bibliografía

Los asteriscos reflejan el interés del artículo a juicio del autor.

1.* Escribano E, García-Miguel P, González A, González MJ. El papel del pediatra de Atención Primaria en la atención a los niños con cáncer. Rev Pediatr Aten Primaria. 2005; 7: 371-6.

2. Muriel M, Infecciones en inmunodeprimidos. Pediatr Integral. 2006; X⁽³⁾: 179-90.

3.*** Golden E, Beach B, Hastings C. The pediatrician and medical care of the child with cancer. Pediatr Clin N Am. 2002; 49: 1319-38.

4.* Ruiz-Esquide G, Nervi B, Vargas A, Maiz A. Tratamiento y prevención de la mucositis oral asociada al tratamiento del cáncer. Rev Med Chile. 2011; 139: 373-81.

5.** Fernández S, Sevilla J, Madero L. Terapia de soporte. En: Madero L, Muñoz A, eds. Hematología y oncología pediátrica. 2ª edición. Madrid: Ergon; 2005.

6.* Norga K. Pediatric oncology for the general pediatrician. Eur J Pediatr. 2011; 170: 253-5.

7.*** Del Moral Romero E. Seguimiento en atención primaria del niño oncológico. Cómo detectar las secuelas tardías. Pediatr Integral. 2008; XII⁽⁷⁾: 715-26.

8.*** Lanzkowsky P, Redner A. Evaluation, investigations and manegement of late effects of childhood cancer. En: Lanzkowsky P, eds. Manual of Pediatric. Hematology and Oncology. 4th ed. New York: Academic Press; 2005. p. 749-74.

9.** Oeffinger KC, Nathan PC, Leontien MS, Kremer CM. Challenges after curative treatment for childhood cancer and long-term follow up of survivors. Pediatr Clin N Am. 2008; 55: 251-73.

10.** Krischer JP, Epstein S, Cuthbertson DD, Epstein ML, Lipshulz SE. Clinical cardiotoxicity following anthracycline treatment for childhood cancer: the Pediatric Oncology Group experience. J Clin Oncol. 1997; 15⁽⁴⁾: 1544-52.

11.** Bölling T, Geisenheiser A, Pape H, et al. Hypothyroidism after head-and-neck radiotherapy in children and adolescents: preliminary results of the “Registry for the evaluation of side effects after radiotherapy in childhood and adolescens” (RiSK). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011; 81⁽⁵⁾: e787-91.

12.** Andres MM, Castel V. Preservación de la fertilidad y en niños y adolescentes con cáncer: Situación actual y perspectivas futuras. An Pediatr (Barc). 2009; 71⁽⁵⁾: 440-6.

13.* Grewal S, Merchant T, Reymond R, Mclnerney M, Hodge C, Shearer P. Auditory late effect of childhood cancer therapy: A report from the children’s oncology group. Pediatrics. 2010; 125: e938-50.

14.** Nathan P, Wasilewski-Masker K, Janzen LA. Long-term outcomes in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. Hematol Oncol Clin North Am. 2009; 23⁽⁵⁾: 1065-82.

15.*** Taso M. Seguimiento en atención primaria del niño oncológico. En: Pozo J, Redondo A, Gancedo MC, Bolívar V, eds. Tratado de Pediatría extrahospitalaria. 2ª edición. Madrid: Ergon; 2011. p. 903-12.

16.*** Calvo Escribano C. Efectos tardíos del tratamiento del niño con cáncer. An Pediatr Contin. 2006; 4⁽¹⁾: 71-7.

17.*** Mellado MJ, Moreno D, Ruiz J, Hernández San Pelayo T, Navarro ML. Documento de consenso de la Sociedad Española de Infectologia Pediátrica y el Comité Asesor de Vacunas de la Asociación Española de Pediatría para la vacunación en inmunodeprimidos. An Pediatr. 2010; 75⁽⁶⁾: 413.e1-22.

Bibliografía recomendada

– Kurt BA, Armstromg GT, Cash DK, Krasin MJ et al. Primary care management of the childhood cancer survivor. J Pediatr. 2008; 152: 458-66.

Los autores describen esquemáticamente los diferentes riesgos derivados del tratamiento del cáncer en el niño y su predisposición a efectos tardíos, así como los órganos afectados con el fin de que el pediatra de Atención Primaria pueda conocerlos y propiciar los cuidados necesarios una vez que la terapia del tumor se ha completado.

– http://www.survivorshipguidelines.org/

Documento de consenso de expertos en efectos tardíos del tratamiento del cáncer con recomendaciones para su evaluación. Están basados en revisión de la literatura, experiencia clínica colectiva del panel de expertos, con el objeto de estandarizar y mejorar el seguimiento de la atención prestada a los supervivientes de cáncer pediátrico.

– Indiano JM, Moraga FA. Efectos secundarios tardíos en el niño con cáncer. Barcelona: JR Proust; 1998.

En esta monografía se revisan la mayor parte de las secuelas tardías observadas en el paciente pediátrico con cáncer y su relación con las terapéuticas recibidas: cirugía, radioterapia y quimioterapia. Se dan normas en cuanto al seguimiento, prevención y detección precoz de efectos secundarios a largo plazo en los supervivientes.

 

Caso clínico

Paciente de trece años de edad que ingresa de urgencia por presentar un cuadro de dificultad respiratoria severa en tratamiento con salbutamol y budesonida inhalados. Refería, desde veinte días antes, una tumoración cervical media derecha. Exploración física Agitación, hiperextensión del cuello, estridor inspiratorio, tiraje subcostal y en yúgulo, adenopatía laterocervical derecha no dolorosa de 3×4 centímetros. Auscultación respiratoria hipoventilación y transmisión de estridor. Abdomen normal sin visceromegalia. Exámenes complementarios Analítica: hemograma: leucocitos: 14.800 mm3 (86% neutrófilos, 7% linfocitos, 6% monocitos). Serie roja y plaquetaria normales. VSG: 44, PCR: 1,3 mg/dl, LDH: 213 U/L. Poblaciones linfocitarias: CD3 1.317 mm3, CD4 745 mm3 y CD8 569 mm3. Radiografía de tórax: estrechamiento tercio inferior de la tráquea. TAC torácica: estenosis traqueal con una luz de 0,5×1,2 cm a tres centímetros del manubrio esternal, múltiples adenopatías laterocervicales de predominio derecho, masa adenopática en mediastino anterior. Ante la intensa dificultad respiratoria, se realiza intervención quirúrgica de urgencia, hallando tumoración dura, tiroidea derecha, que infiltra cricoides primer y segundo anillo traqueal con prolongación mediastínica. Se realiza toma biópsica con estudio anatomopatológico compatible con infiltración por enfermedad de Hodgkin tipo esclerosis nodular. El estudio de extensión no demuestra lesiones a otros niveles. Diagnóstico Enfermedad de Hodgkin estadio II.E.X Recibe tratamiento con protocolo EH-N1 (2OPPA+4COMP) con radioterapia de 40 Gy sobre el cuello. El paciente tiene buena respuesta con remisión completa de la enfermedad. En su seguimiento, a los dos años de finalizado el tratamiento, se encontró en remisión completa clínica y analítica, se detecta en estudio de función tiroidea los siguientes valores: T3: 2 nmol/L; T4: 88 nmol/L, T3 L 3,1 pg/ml, T4 L 1,1 ng/ml, TSH: 9,7 µU/ml.

 

 

 

Temas de FC

S. Fernández-Plaza, B. Reques Llorente*

Centro de Salud Miguel Servet. Alcorcón, Madrid.
*Centro de Salud Somosaguas. Pozuelo de Alarcón, Madrid

 

Resumen La supervivencia del cáncer infantil ha mejorado de forma significativa en los últimos años. Este descenso de la mortalidad ha sido consecuencia de la aplicación de nuevos y mejores procedimientos diagnósticos y terapéuticos. La investigación y el desarrollo de medidas de soporte han contribuido, también de manera significativa, a esta mejora. En este artículo se han revisado los distintos tratamientos empleados en la actualidad en el cáncer infantil, y algunos de los tratamientos en desarrollo. El objetivo de la investigación de las nuevas terapias se dirige, de un lado, a mejorar la supervivencia de los pacientes y, de otro, a minimizar la toxicidad a corto y, en especial, en la población pediátrica a largo plazo.

 

Abstract Child cancer survival has significantly informed in recent years. This decrease in mortality is due to the application of new and better diagnostic and therapeutic procedures. Research and development of support measures have also contributed significantly to this improvement. This article reviews the different treatments used at present in childhood cancer and some of the developing treatments. The objective of the research of new therapies is aimed, on the one hand, to improve patient survival and, on the other, to minimize short-term toxicity, and especially in the pediatric population in the long term.

 

Palabras clave: Terapia multimodal; Quimioterapia adyuvante; Radioterapia; Inmunoterapia; Trasplante de progenitores hematopoyéticos.

Key words: Multimodal therapy; Adjuvant chemotherapy; Radiotherapy; Immunotherapy; Hematopoietic stem cell transplantation.

 

Pediatr Integral 2012; XVI(7): 540-551

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Tratamiento del cáncer en pediatría: principios de la terapia multimodal

 

Cáncer en pediatría: incidencia y supervivencia

El tratamiento del cáncer en la infancia nos plantea nuevos retos, como aplicar terapias menos tóxicas en tumores con mejores supervivencias y plantear nuevas estrategias en pacientes con un elevado riesgo de recaída, manteniendo siempre el objetivo riesgo/beneficio y mejorando su supervivencia.

El cáncer es una enfermedad relativamente infrecuente en la infancia. Cada año, entre 1 y 2 por cada 10.000 menores de 14 años son diagnosticados de cáncer en Estados Unidos. España se sitúa en el contexto europeo occidental, con unas cifras de incidencia similares a las europeas que, en número de casos, significa 900 nuevos diagnósticos anuales (de 0 a 14 años). Sin embargo, el cáncer sigue siendo la causa más frecuente de fallecimiento por enfermedad en el periodo comprendido entre el año y los 14 años de vida. El pronóstico de los niños diagnosticados de cáncer ha mejorado de forma significativa desde los años 60. Durante este periodo, la supervivencia estimada a los 5 años del diagnóstico era inferior al 30%. Desde entonces, se ha producido un incremento progresivo en las cifras de supervivencia de los tumores en la edad pediátrica. Según los datos publicados por el Registro Nacional de Tumores Infantiles (RNTI-SEHOP), referidos al periodo 2000-2004, en España la supervivencia a los 3 y 5 años del diagnóstico es próxima al 80%, resultados que sitúan a España en el nivel de los de Estados Unidos y Europa (Fig. 1)⁽¹⁾.

 

 

El descenso de la mortalidad por tumores en la infancia ha sido consecuencia de la investigación de nuevos y mejores procedimientos diagnósticos y terapéuticos y el desarrollo de nuevas terapias de soporte.

Según el RNTI-SEHOP, el cáncer infantil más frecuente es la leucemia aguda (25,8%). Le siguen en frecuencia los tumores del sistema nervioso central (19,8%), linfomas (13,3%), tumores óseos (10,5%) y tumores renales (6,2%). Existen otros tumores menos frecuentes, como el retinoblastoma, los tumores hepáticos o los tumores de células germinales (Fig. 2). La frecuencia de cada uno de ellos varía según el grupo de edad de los niños. Así, en los menores de 5 años el tumor más frecuente es la leucemia, le siguen los tumores del sistema nervioso central y los neuroblastomas. Esta última entidad es, prácticamente, inexistente en mayores de 14 años, donde los linfomas pueden, en algunas series, llegar a ser el tumor más frecuente (Tabla I).

 

 

 

 

El incremento de supervivencia más evidente se ha producido en la leucemia aguda linfoblástica, una enfermedad prácticamente incurable en los años 60 y que, en la actualidad, tiene supervivencias a los 5 años del diagnóstico cercanas al 85%. Sin embargo, la supervivencia de la leucemia mieloide aguda sigue sin superar el 50% a pesar de los esfuerzos realizados para elaborar nuevas estrategias terapéuticas. La mortalidad de los tumores sólidos también se ha reducido en los últimos 20 años, de forma significativa, es el caso del tumor de Wilms cuya supervivencia ha pasado del 33 al 92% en la última década. El pronóstico de los tumores del SNC y tumores óseos también ha experimentado una clara mejoría, situándose actualmente en el 68 y 65%, respectivamente.

El tratamiento del cáncer infantil tiene, como objetivo principal, desarrollar estrategias que minimicen la toxicidad terapéutica, reduciendo la morbimortalidad. En las últimas décadas, se ha producido una evolución de los sistemas de estadiaje tumoral incorporando, no solo características clínicas y/o quirúrgicas, sino también biológicas, en la toma de decisiones terapéuticas. En la mayoría de los tumores sólidos infantiles, el tratamiento multimodal del cáncer asocia cirugía y radioterapia para conseguir el control local del tumor y la quimioterapia para erradicar la enfermedad sistémica. Los avances conseguidos en el tratamiento de los tumores infantiles se deben, en gran medida, a los estudios y ensayos clínicos realizados por los distintos grupos cooperativos multidisciplinarios, junto con los mejores conocimientos de farmacocinética, farmacogenética y resistencia a drogas y la investigación de nuevos agentes terapéuticos.

Quimioterapia en el tratamiento del cáncer infantil

Los protocolos de quimioterapia incluyen la asociación de quimioterápicos con diferentes mecanismos de acción para obtener mejor respuesta tumoral. Los ensayos clínicos constituyen la piedra angular del tratamiento a la hora de incorporar nuevas terapias en los esquemas actuales.

Desde la introducción de la quimioterapia en el tratamiento de las leucemias linfoblásticas agudas en la década de los 40, el pronóstico de los pacientes pediátricos diagnosticados de cáncer ha mejorado de forma significativa⁽²⁾. Este incremento tan impactante de la supervivencia en el cáncer es consecuencia directa de la incorporación de los fármacos antitumorales a los antiguos esquemas terapéuticos basados exclusivamente en el abordaje del tumor primario con cirugía y/o radioterapia (Tabla II).

 

 

Entre los principios básicos que rigen el uso de la quimioterapia en el tratamiento de los tumores infantiles se incluyen: la administración simultánea de múltiples citostáticos con distintos mecanismos de acción, lo que se conoce como quimioterapia combinada, la administración de quimioterapia antes del desarrollo de metástasis clínicamente evidentes y el uso de los fármacos a la máxima dosis tolerada. Aun así, la toxicidad asociada a estos fármacos es considerable; por lo que, las terapias de soporte, como la administración de factores de crecimiento, las transfusiones de hemoderivados o el tratamiento antibiótico de las distintas infecciones secundarias constituyen un pilar fundamental en el manejo de estos pacientes⁽³⁾.

Quimioterapia combinada

Con la quimioterapia combinada se administran, de forma simultánea y secuencial, asociaciones de agentes citotóxicos con diferentes mecanismos de acción en intervalos de tiempo adecuados. En comparación con las pautas de tratamiento basadas en la administración de un único fármaco, la combinación de distintas drogas ha permitido aumentar el porcentaje de pacientes que alcanzan la remisión de su enfermedad y prolonga la duración de la misma. El objetivo de la administración secuencial de varios quimioterápicos es vencer la resistencia de las células tumorales a los fármacos aislados, resistencia que se ha observado hasta en un 50% de los tumores recién diagnosticados. Resulta imposible predecir si un determinado tumor responderá a un citostático específico; por ello, la asociación de varios fármacos aumenta las probabilidades de respuesta tumoral y puede prevenir o retrasar la aparición de resistencias adquiridas en tumores inicialmente respondedores. Los fármacos seleccionados deben presentar actividad individual frente al tumor específico, escasa superposición de efectos tóxicos y actividad sinérgica o aditiva, es decir, que no presenten resistencias cruzadas.

Quimioterapia adyuvante

La quimioterapia adyuvante consiste en administrar quimioterapia sistémica tras el control local del tumor primario mediante cirugía y/o radioterapia en pacientes con alto riesgo de recaída metastásica, como los que presentan tumores de gran volumen (Tabla III). La finalidad de la quimioterapia adyuvante es eliminar la enfermedad microscópica presente al diagnóstico que no se elimina con el tratamiento convencional. Se ha demostrado eficaz en los tumores pediátricos mas frecuentes, incluyendo: tumor de Wilms, linfomas, sarcoma de Ewing, osteosarcoma y rabdomiosarcoma (Tabla II). Desde el punto de vista experimental, varios factores pueden justificar la eficacia y, por tanto, el uso de la quimioterapia adyuvante en los niños. En primer lugar, las células que constituyen la enfermedad microscópica se encuentran en fase de división celular activa, lo cual las hace susceptibles al efecto de los citostáticos. En segundo lugar, las posibilidades de que surjan clones quimiorresistentes son menores debido al escaso número de células que conforman las micrometástasis. Clínicamente, se ha podido demostrar la correlación entre una baja carga tumoral y la eficacia de la quimioterapia. Niños con tumores de gran volumen o diseminados tienen menor probabilidad de curación que otros pacientes pediátricos con el mismo tipo de tumor y menor carga tumoral⁽³⁾.

 

 

La selección de los fármacos adecuados y los tiempos de administración óptimos son consideraciones básicas a la hora de diseñar los regímenes de quimioterapia adyuvante eficaz.

La quimioterapia adyuvante debe iniciarse de forma precoz tras el tratamiento local del tumor; ya que, un excesivo retraso para permitir al paciente la recuperación de una intervención quirúrgica o de la radioterapia, puede comprometer sus posibilidades de curación. En aquellas circunstancias en las que se prevé un posible retraso en la administración de la quimioterapia adyuvante por las posibles interacciones entre los fármacos y la cirugía o la radioterapia, puede recurrirse a la administración de los quimioterápicos antes del tratamiento local definitivo. La administración de quimioterapia como tratamiento inicial en tumores localmente avanzados se conoce como quimioterapia neoadyuvante, favorece el control local de la enfermedad ya que reduce el tamaño del tumor y facilita el tratamiento quirúrgico/radioterápico posterior, también disminuye las posibilidades de complicaciones derivadas de estos procedimientos, como hemorragias o diseminación tumoral intraoperatoria. Además, permite valorar la respuesta histológica del tumor al tratamiento inicial y proporciona tratamiento precoz de la enfermedad microscópica metastásica.

Quimioterapia de rescate

El fracaso de los protocolos de terapia combinada reduce las posibilidades de éxito en el tratamiento del tumor. En caso de recidiva de la enfermedad, se debe emplear una segunda línea de tratamiento compuesta por fármacos con diferente mecanismo de acción a los empleados con anterioridad. Este tipo de tratamiento tiene como objetivo obtener una nueva remisión completa de la enfermedad. Los esquemas de quimioterapia encaminados a erradicar de nuevo la enfermedad se conocen con el nombre de quimioterapias de rescate. Los resultados terapéuticos de este tipo de tratamientos son peores de modo general a los obtenidos con los esquemas iniciales.

Resistencia a fármacos

El principal motivo de fracaso terapéutico en el cáncer infantil es la resistencia a citostáticos. Los mecanismos de quimiorresistencia tienen un papel fundamental a la hora de seleccionar los fármacos que se incluyen en los distintos regímenes de quimioterapia y en los tratamientos de segunda línea (quimioterapia de rescate)⁽⁴⁾. Esta resistencia puede existir desde el inicio del tratamiento en tumores expuestos a quimioterapia por primera vez o bien puede adquirirse a lo largo de la terapia. Por otro lado, la resistencia puede ser específica para un solo agente o inespecífica, afectando de forma simultánea a distintas clases de quimioterápicos, es lo que se conoce como resistencia a múltiples drogas. La resistencia a múltiples drogas tiene un origen genético y se relaciona con la amplificación de determinados genes en las células tumorales resistentes. El mecanismo mejor conocido consiste en un aumento de la eliminación del fármaco fuera de la célula con la consecuente disminución de su concentración intracelular. La glicoproteína transportadora de membrana P (gp-P), codificada por el gen mdr-1, actúa como bomba de flujo y transporte fuera de la célula de los fármacos. La expresión aumentada del gen mdr-1 o de la proteína por él codificada, se correlaciona con el nivel de resistencia al tratamiento, con la respuesta inicial a la quimioterapia y con la supervivencia. Algunos estudios realizados en neuroblastoma, rabdomiosarcoma, leucemia linfoblástica aguda y retinoblastoma, sugieren una correlación entre la expresión de niveles elevados de gp-P o del gen mrd-1 y la resistencia a múltiples fármacos⁽⁴⁾. Esto implicaría una menor probabilidad de supervivencia y una duración menor de la remisión. Sin embargo, el significado clínico de la expresión de la gp-P en los tumores infantiles es, aún hoy, controvertido.

Se ha intentado actuar sobre los mecanismos de resistencia a múltiples drogas mediante distintos quimiosensibilizantes. Existen ensayos clínicos con verapamilo y ciclosporina, pero los efectos tóxicos de estos fármacos impiden usar dosis óptimas que bloqueen la gp-P. Actualmente, se están desarrollando nuevos agentes, como el valspodar, inhibidor selectivo de la gp-P, que se encuentra en fases iniciales de ensayos clínicos en niños. No obstante, hay que tener en cuenta que la gp-P se expresa en tejidos sanos, como las células del túbulo renal o hígado, y esto podría interferir en el proceso de eliminación del fármaco aumentando su toxicidad también en ellos.

Nuevos fármacos en oncología

En los últimos años no han aparecido muchas nuevas moléculas en el campo de la oncología, aunque algunas de ellas han resultado realmente innovadoras, como veremos más adelante. Los esfuerzos para mejorar el arsenal terapéutico de los especialistas en oncología se han dirigido, principalmente, a la modificación de agentes ya conocidos para alterar sus perfiles farmacocinéticos, y su distribución tisular y de este modo mejorar su eficacia y/o disminuir sus toxicidades. El desarrollo de todos estos fármacos se ha realizado, como en el resto de las especialidades, a través de ensayos clínicos. En muchos casos, estos ensayos se han realizado en los niños tras haberse demostrado su eficacia y su menor toxicidad en adultos. Los ensayos clínicos se desarrollan en fases, siendo distinto en cada una de ellas el objetivo del estudio⁽³⁾.

• En la fase I se estudian las toxicidades asociadas a un fármaco y se determina la dosis máxima tolerable (DMT).

• La fase II investiga en pequeñas cohortes de pacientes con diferentes tipos de tumores la DMT para determinar si el fármaco es activo frente a esos tumores.

• En la fase III se estudia la actividad del fármaco en comparación con otros tratamientos en uso.

Cuando los ensayos clínicos se realizan para evaluar un régimen de tratamiento multimodal, las fases I y II se combinan, denominándose en estos casos estudio piloto.

Modificaciones de fármacos convencionales

Las modificaciones más extendidas en fármacos previamente utilizados en oncología son de dos tipos:

• La asociación de un polietilén glicol a la molécula ya conocida modifica sus características y, de modo general, se reconoce que prolonga su vida media. Este mecanismo se conoce como pegilación de un fármaco.

• La encapsulación de la molécula en un liposoma disminuye la toxicidad de la misma. Las llamadas formas liposómicas de distintos fármacos han demostrado, al menos, igual eficacia que el fármaco original con menor toxicidad.

Son varios los fármacos tradicionales que han sido modificados por alguna de estas vías. Revisaremos algunos ejemplos en los siguientes párrafos.

La doxorrubicina es una antraciclina que forma parte de los protocolos de tratamiento de numerosos tumores infantiles. La toxicidad sobre las mucosas y la cardiotoxicidad son los principales efectos secundarios que limitan la dosis a emplear. La doxorrubicina liposomal (Myocet®) es una nueva formulación de la doxorrubicina, en la que una molécula de doxorrubicina se encapsula en un liposoma⁽⁵⁾. En adultos ha demostrado, al menos, igual eficacia a la forma no liposomal, siendo menor su toxicidad cardiaca. Sin embargo, en niños todavía no hay estudios aleatorizados, aunque en algunas series ha demostrado igual eficacia a la forma convencional. Otro fármaco muy empleado en oncología que ha disminuido drásticamente su toxicidad tras encapsularse en un liposoma, es la anfotericina B. La toxicidad renal de la anfotericina B limitaba su uso en gran número de pacientes. Sin embargo, en los últimos años, la forma liposomal ha demostrado igual eficacia antifúngica que la molécula base con menor toxicidad, no solo durante su infusión (fiebre, escalofríos), sino también a nivel renal.

Otros fármacos se han modificado pegilándose, es el caso de la asparraginasa y el factor de crecimiento granulocitario o filgastrim (G-CSF). La asociación de un polietilén glicol a asparraginasa ha demostrado disminuir la inmunogenicidad de la proteína y aumentar su vida media. Esto ha permitido una administración menos frecuente sin disminuir su actividad enzimática. El fármaco así obtenido se ha denominado pegaspargasa. Ésta, además, tiene menor toxicidad que la asparraginasa obtenida de Escherichia coli o especies de Erwinia⁽⁶⁾. Otra molécula modificada mediante pegilación ha sido el filgrastrim. El filgrastrim se emplea en hemato-oncología para disminuir la toxicidad hematológica de los ciclos de quimioterapia. Su uso se ha extendido en los últimos años en casi todos los protocolos de tratamiento en que se emplean altas dosis de quimioterapia. La pegilación del fármaco base ha permitido modificar su perfil fármacocinético, siendo de este modo necesaria su administración en una sola ocasión por ciclo en vez de administrarse diariamente, como requiere la molécula convencional.

Los análogos de los nucleósidos son empleados de forma generalizada en el tratamiento de las leucemias, algunos de estos análogos se han conseguido modificar para mejorar su perfil terapéutico y reducir su toxicidad. El Depocyte® es una formulación de citarabina encapsulada en una matriz lipídica que, cuando se administra por vía intratecal, mantiene niveles en líquido cefalorraquídeo durante más tiempo que la citarabina, consiguiendo buenos resultados en el tratamiento de las meningitis carcinomatosas. La clofarabina con dos grupos halógenos que estabilizan la molécula presenta menos toxicidad neurológica que otros análogos de los nucleósidos, como la fludarabina y la cladribina.

Terapias moleculares dirigidas

Las nuevas tecnologías han permitido identificar y describir nuevas moléculas diana en la terapia contra el cáncer cuya aplicación en pediatría tendrá una gran relevancia en el futuro.

Las terapias moleculares dirigidas han supuesto un gran avance en el tratamiento del cáncer desde que la Food and Drug Administration (FDA) aprobó en adultos, en 2001, el uso del inhibidor específico de la tirosín quinasa, el imatinib, para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica. Los inhibidores moleculares son fármacos que destruyen la célula tumoral actuando contra moléculas específicas implicadas en su división y crecimiento y, por lo tanto, en su supervivencia⁽⁷⁾. Su principal diferencia con otros agentes citotóxicos radica en su capacidad para actuar exclusivamente sobre células neoplásicas sin afectar a las células sanas. Esto permitiría un efecto antitumoral con una toxicidad mínima. No obstante, existen una serie de aspectos que hay que tener en cuenta cuando hablamos de la toxicidad de las terapias moleculares. Aunque estos agentes no produzcan la típica mielosupresión y toxicidad digestiva/mucositis de los citotóxicos convencionales, sí tienen toxicidad indirecta secundaria a su mecanismo de acción, como veremos más adelante en el caso de los anticuerpos monoclonales.

Aplicar estas nuevas terapias plantea dificultades a la hora de incorporarlas en los protocolos de tratamiento con quimioterapia convencional, no hay que olvidar que la combinación de distintos fármacos puede tener efectos sinérgicos, aditivos o antagonistas. Existen diferentes tipos de moléculas que pueden usarse en las terapias dirigidas.

Anticuerpos monoclonales

A mediados de los años 70, Kholer y Milstein desarrollaron por primera vez métodos para generar anticuerpos monoclonales; desde entonces, numerosos anticuerpos monoclonales están aprobados en el tratamiento del cáncer y se están incorporando a los protocolos infantiles. Inicialmente, se emplearon anticuerpos murinos. Tras fusionar células B de ratón con células tumorales no secretoras de mieloma, crearon células denominadas hibridomas capaces de generar un anticuerpo específico denominado anticuerpo monoclonal (Mab). El uso de estos anticuerpos murinos estaba limitado por la respuesta negativa que el sistema inmunológico desarrollaba contra ellos con la formación de anticuerpos anti-anticuerpo monoclonal. Los anticuerpos humanos anti-ratón (HAMA) producían reacciones alérgicas graves y, en algunos casos, podían llegar a neutralizar los anticuerpos monoclonales. Para minimizar la formación de los HAMA, se han usado técnicas de ingeniería genética, creando anticuerpos humanizados. Estos anticuerpos monoclonales humanizados resultan menos inmunógenos y, por tanto, presentan menos toxicidad⁽⁸⁾.

Una vez que el anticuerpo monoclonal se une a su molécula específica, puede actuar de distintas formas: citotoxicidad mediada por complemento, citotoxicidad celular mediada por anticuerpos, bloqueando las señales celulares, lo que provoca apoptosis celular… También, pueden asociarse a sustancias como radionucleidos u otros agentes de elevada toxicidad para conseguir depositarlos directamente en la célula tumoral. Esto plantea la necesidad de identificar anticuerpos con suficiente especificidad y afinidad por las células tumorales, que no se expresen en células sanas del individuo. Este objetivo es complicado, ya que gran número de antígenos son compartidos por las células tumorales y los tejidos normales. Para solventar el problema de la toxicidad derivada de la presencia de antígenos en células sanas y tumorales, se han buscado algunas soluciones, como emplear anticuerpos que compartan sus antígenos diana con órganos o tejidos cuya toxicidad no comprometa la vida de los pacientes. Por ello es necesario cuantificar la expresión de un antígeno concreto en los distintos tejidos humanos. Un ejemplo de la importancia de la identificación de estos antígenos lo constituye el desarrollo de anticuerpos anti-CD10 (antígeno CALLA común de la leucemia linfoblástica aguda). Este antígeno, no solo se expresa en las células tumorales, sino también en las células del túbulo renal. Su uso lesionaría de modo irreversible el túbulo renal haciendo, por tanto, imposible su desarrollo en clínica humana.

La terapia con anticuerpos monoclonales se ha ensayado como terapia única con escasos resultados. Sin embargo, los últimos ensayos han estudiado su uso en combinación con quimioterápicos clásicos. El objetivo de estos ensayos es el control de la enfermedad por la quimioterapia convencional y la eliminación de la enfermedad mínima residual por los anticuerpos monoclonales. Este tipo de aproximación terapéutica se encuentra bastante desarrollada en los adultos y su uso en pediatría no está aún muy extendido. Su utilidad es muy discutida en la actualidad, ya que dependerá de la expresión del antígeno diana en la célula progenitora tumoral indiferenciada y la capacidad de actuar sobre ella y no solo sobre sus descendientes diferenciadas que sí expresan ese antígeno. Un ejemplo lo encontraríamos en la leucemia mieloide aguda (LMA), en la que el antígeno diana CD33 no está presente en la célula madre leucémica en muchos subtipos de LMA. Sin embargo, en algunos subtipos de LMA, como la leucemia promielocítica, el CD33 es un excelente antígeno puesto que está presente en las células madre tumorales, lo que permitiría su erradicación. El uso del ácido transretinoico en la LM3 se basa en este principio.

Otros ejemplos de anticuerpos monoclonales empleados en clínica en la actualidad son anti-GD2 en casos de neuroblastoma⁽⁷⁾. Anticuerpos anti-CD19 o CD-20 en el caso de neoplasias linfoides. También se están desarrollando anticuerpos contra MRD-1 o MRP que puedan eliminar células tumorales con sobreexpresión de estas proteínas, actuando de este modo sobre los mecanismos de resistencia a quimioterápicos.

La radioterapia

Las nuevas tecnologías aplicadas a la radioterapia y el mejor conocimiento de las interacciones entre la radioterapia y la quimioterapia actual, han permitido difundir el uso de la radioterapia en los últimos 10 años.

La radioterapia constituye un procedimiento terapéutico de gran eficacia en el tratamiento del cáncer en todos los grupos de edad. No obstante, su aplicación en la infancia requiere una especial atención debido a sus potenciales efectos sobre los tejidos en fase de crecimiento y desarrollo y el riesgo de segundos tumores a largo plazo. En los últimos años, se han producido importantes avances tecnológicos en el empleo de esta modalidad terapéutica, que permiten radiar de forma precisa el tumor, disminuyendo los daños a los tejidos periféricos.

Las bases biológicas de la radioterapia se fundamentan en las diferentes respuestas del tejido sano y tumoral a las radiaciones ionizantes en función de la dosis y los tiempos de administración. La dosis de radiación se administra de forma fraccionada en distintas sesiones durante un periodo de tiempo variable que oscila entre 3-6 semanas en la mayoría de los casos, esto se conoce como fraccionamiento de la dosis. El fraccionamiento de la dosis total de radiación proporciona suficiente tiempo a las células normales para reparar los daños subletales ocasionados por la radiación sin permitir que lo hagan las tumorales. El acúmulo de lesiones subletales en la célula neoplásica provoca un daño letal en ésta. La relación tiempo/dosis de la radioterapia se define por: la dosis total de radiación (medida en Grays), el número de “fracciones” necesarias para administrar la dosis total, la dosis por fracción y la duración total del tratamiento.

Las dosis de radiación empleadas y la forma de administración dependen de la edad del paciente, la localización, el tipo y la radiosensibilidad del tumor (Tabla IV). La existencia de enfermedades asociadas y el uso de otras modalidades terapéuticas, como la quimioterapia y la cirugía, también son definitivas a la hora de planificar la radioterapia.

 

 

Esquemas de fraccionamiento

En la mayoría de los centros el fraccionamiento convencional consiste en administrar entre 180 y 200 cGy por fracción una vez al día durante 5 días a la semana hasta completar dosis totales de radiación entre 50-75 Gy. En niños, tanto la dosis por fracción como la dosis total de radiación, se ajustan de forma individualizada al tipo de tumor. Tumores muy radiosensibles, como los linfomas Hodgkin, la leucemia aguda y los germinomas reciben dosis mínimas por fracción de 150 cGy.

Diferentes estudios realizados en la década de los años 70 y 80 mostraron que reduciendo la dosis por fracción se pueden alcanzar dosis acumuladas de radiación superiores, minimizando así los efectos a largo plazo sobre los tejidos normales y manteniendo el control del tumor. Con el hiperfraccionamiento se administra una dosis por fracción reducida que permite programar dos sesiones de tratamiento al día, separadas por 6 horas o más; de esa forma, se asegura el tiempo suficiente para que las células sanas reparen el daño subletal producido por las radiaciones.

El fraccionamiento acelerado también emplea dos fracciones diarias de dosis convencional (150-180 cGy por fracción) pero sin incrementar la dosis total de radiación. Este esquema de fraccionamiento consigue reducir el tiempo de tratamiento, lo cual es útil en tumores con una elevada capacidad de crecimiento y reparación de daño subletal. En general, se emplea poco en pediatría.

La radioterapia también se usa con fines paliativos en los tumores infantiles. Se ha demostrado eficaz en el tratamiento del dolor que no responde a analgésicos, narcóticos u otros procedimientos. Las pautas de tratamiento son variables en función de la expectativa de vida del paciente, desde una sola sesión hasta tratamientos durante varias semanas.

Por último, no hay que olvidar la aplicación de la radioterapia en situaciones de urgencia oncológica, como los síndromes de compresión medular o el síndrome de vena cava superior, entre otros.

Modalidades de radioterapia

El objetivo fundamental de la radioterapia es aumentar la dosis de radiación sobre el tumor y minimizar la que absorben los tejidos normales periféricos. Los avances tecnológicos y mejor conocimiento biológico de los mecanismos de lesión y reparación de las células de tejido normal y las células tumorales han permitido obtener importantes mejoras en este sentido⁽⁹⁾.

 

 

En los últimos años, se están desarrollando sistemas que permiten reducir la dosis de radiación sobre los tejidos u órganos sanos. Entre estas nuevas modalidades de radiación se encuentran la radioterapia con intensidad modulada, la radiación con protones y la braquiterapia.

La radioterapia de intensidad modulada (RTIM) se inicia a mediados de los años 90, la dosis de radiación que se deposita en cada zona se calcula en un sistema de tres dimensiones (3D), lo cual permite delimitar el tejido sano y tumoral de forma muy precisa⁽¹⁰⁾. Pueden incluso crearse zonas cóncavas de distribución de la dosis, lo cual es muy útil en determinadas localizaciones como en algunos tumores de tejidos blandos para evitar radiar la médula espinal o la cabeza del húmero. Su papel también es fundamental cuando queremos evitar sobre radiar determinadas estructuras de importancia próximas al tumor, como la cóclea en el tratamiento de los tumores de fosa posterior, como el meduloblastoma. Los pacientes con meduloblastoma reciben tratamiento con platino, un quimioterápico con importante ototoxicidad, junto con radiación cráneo-espinal. Los niños desarrollan importantes pérdidas auditivas como toxicidad de dicho esquema terapéutico. La radioterapia convencional administra dosis uniformes de radiación a lo largo de la fosa posterior y de las estructuras auditivas; con la integración de las nuevas técnicas se consigue reducir hasta un 65% las dosis de radiación sobre la cóclea y, consecuentemente, disminuir la ototoxicidad. Entre los sistemas usados para administrar la RTIM, se incluyen la tomoterapia y el ciberknife.

La braquiterapia es una modalidad de radioterapia que consiste en colocar sustancias radioactivas en contacto directo con el tejido tumoral con la finalidad de depositar dosis muy elevadas de radiación en el tumor. En la población infantil, la braquiterapia puede presentar ventajas sobre la radiación externa en determinados tumores, como los rabdomiosarcomas pélvicos (uterinos vaginales o perirectales), los retinoblastomas (cuando el tumor es de pequeño tamaño, unilateral y con mínimo riesgo de enfermedad multifocal) o en los sarcomas de tejidos blandos de las extremidades inferiores, reduciendo las dosis de radiación en los cartílagos de crecimiento. Sin embargo, su uso no está muy extendido, ya que, desde el punto de vista práctico, la indicación de braquiterapia se limita a lechos tumorales cuyo diámetro mayor no es superior a los 5-10 cm.

La radioterapia con haces de protones es de gran interés en el tratamiento del cáncer en niños, principalmente en los tumores del sistema central. Los protones son partículas pesadas que no eliminan su energía según van penetrando en los tejidos, como ocurre con los fotones, su máximo pico de radiación se libera cuando se para la partícula en el interior de los tejidos, propiedad que permite calcular la energía del haz de protones y cuál será su trayectoria y profundidad. Está técnica reduce de forma significativa la dispersión de la radiación en los tejidos sanos.

Otro de los grandes avances en la radioterapia oncológica se produce en los años 80 con introducción de la tomografía computarizada (TC), que realiza reconstrucciones tridimensionales del área clínica a irradiar. Con la terapia conformal tridimensional (TC3D) se consiguen imágenes con TC o resonancia magnética nuclear (RMN) que permiten al radioterapeuta delimitar de forma precisa el área del tumor y las zonas de diseminación microscópica, evitando estructuras vitales y tejidos normales, definen el tumor desde un punto de vista estructural pero no funcional. Debido a la gran definición de la radioterapia de intensidad modulada, el riesgo de no irradiar zonas de enfermedad microscópica es muy elevado. Este problema se intenta obviar mediante las técnicas de imagen funcionales y no solo estructurales, como la tomografía de emisión de positrones (PET) o la resonancia magnética espectroscópica (RMS).

La radiocirugía esterotáctica es una alternativa a la cirugía invasiva. Funciona igual que otras modalidades de radioterapia, no elimina el tumor sino que distorsiona el ADN de las células tumorales y, como resultado, no pueden reproducirse. Puede realizarse en una sola sesión, aunque en muchos casos es preciso un tratamiento fraccionado denominado radioterapia esterotáctica.

Finalmente, hay que mencionar la radioterapia metabólica con I131 meta-yodo-bencilguanidina (MIG) y la radioinmunoterapia. Marcando MIBG con I131 pueden administrase dosis elevadas de radiación en las células del neuroblastoma. Existen estudios experimentales en niños diagnosticados de neuroblastomas refractarios con enfermedad progresiva con resultados esperanzadores a expensas de una toxicidad aceptable.

Toxicidad de la radioterapia

La toxicidad de la radioterapia sobre los tejidos normales puede observarse durante el tratamiento o años después.

Los efectos secundarios de la radioterapia dependen de los parámetros del tratamiento (dosis de radiación total, esquemas de fraccionamiento, dosis por fracción), de factores intrínsecos del huésped (estado nutricional, hipoxemia y factores genéticos celulares que predisponen al daño por radiación) y de la asociación de otros tratamientos de forma simultánea (cirugía y/o quimioterapia).

Según el momento de aparición, se agrupan en: agudos, aquellos que tienen lugar durante o inmediatamente después de la radiación y que pueden modificarse con la intensidad de la dosis; subagudos, los efectos adversos que tienen lugar entre los 3 y 9 meses del tratamiento; y, finalmente, efectos tardíos, los que aparecen de forma característica al año de recibir la radioterapia.

• Toxicidad aguda: los efectos secundarios agudos son considerados normales y esperables. Aparecen en tejidos con un elevado índice de proliferación celular, como los epitelios, el aparato digestivo y las células hematopoyéticas. Los cambios en los epitelios pueden objetivarse de forma inmediata tras la exposición a la radiación. El eritema cutáneo y la sialoadenitis se manifiestan a las pocas horas, y son más frecuentes en la radiación corporal total que en la radioterapia local. La alopecia aparece en la tercera semana de la radiación craneal y la recuperación parcial o total del pelo se produce a los 3 meses del tratamiento, dependiendo de las dosis de radiación que recibe la zona tratada. La afectación de las mucosas presenta características similares a las lesiones de la piel, se manifiesta como un intenso enantema que, en ocasiones, se complica al sobreinfectarse por Candida; cuando las lesiones se extienden a la hipofaringe y esófago, el niño puede presentar distintos grados de odinofagia. Los efectos secundarios sistémicos (náuseas, vómitos, astenia y anorexia) ocurren a los días de iniciar el tratamiento y su frecuencia e intensidad también dependen de la superficie y localización de la zona irradiada. La toxicidad medular es variable, la radiación local provoca una linfopenia precoz. Al final de la segunda semana de tratamiento descienden los recuentos de neutrófilos de forma poco llamativa, en los procedimientos con superficies radiadas de gran tamaño (radiación cráneo-espinal, torácica o abdominal extensa); sin embargo, en aquellos procedimientos en los que se irradia la médula (pelvis) ósea, las cifras de neutrófilos disminuyen de forma importante. El número de plaquetas baja entre la segunda y tercera semana de tratamiento de forma similar a los neutrófilos.

La quimioterapia asociada a radiación puede aumentar, acelerar o retrasar la aparición de toxicidad aguda en los tejidos normales, especialmente cuando se administra actinomicina D, metotrexate o cisplatino. El cisplatino a bajas dosis administrado junto con la radiación produce un efecto sinérgico conocido como radiosensibilización. Por el contrario, la radioterapia también puede alterar el metabolismo de los citostáticos, aumentando su toxicidad; un ejemplo sería el de la radiación craneal, que asociada a la administración de metotrexate sistémico, puede producir un cuadro de leucoencefalopatía necrotizante en los pacientes pediátricos.

• Toxicidad subaguda y tardía: se manifiesta después de 3 meses de la radiación. Los efectos a largo plazo pueden aparecer hasta años después del tratamiento. Estos efectos tardíos son irreversibles y progresivos, y se deben principalmente a la acción de citocinas y factores de crecimiento que se liberan en la zona radiada y que provocan la lesión del endotelio vascular y las células parenquimatosas del tejido radiado. Incluyen cuadros de fibrosis progresiva pulmonar intersticial, pericarditis, disfunción tiroidea e hipofisaria, nefritis y obstrucción intestinal, entre otros. Sin embargo, uno de los principales inconvenientes de la radioterapia en la infancia es su efecto sobre los tejidos en crecimiento y desarrollo. Se han objetivado secuelas neurológicas y cognitivas en los niños con tumores del sistema nervioso central irradiados a edades tempranas. La toxicidad subaguda sobre el sistema nervioso central produce la destrucción progresiva de la sustancia blanca junto con cambios en los astrocitos responsables del mantenimiento de la barrera hematoencefálica. Clínicamente, la toxicidad subaguda de la radioterapia craneal se traduce en el denominado “síndrome de somnolencia” (somnolencia, anorexia y febrícula), que típicamente aparece a las 4-8 semanas de la radiación en la leucemia aguda linfoblástica o en los tumores primarios del SNC. De forma paralela, durante las 4-8 semanas (aunque puede prolongarse hasta 12 meses), la radiación puede empeorar de forma transitoria los síntomas propios de la enfermedad como consecuencia de la necrosis tumoral que produce el tratamiento, estos casos responden al tratamiento con esteroides. Los efectos tardíos sobre el SNC son secundarios a la necrosis celular focal, que aparece a los 6-24 meses de la radiación. Se producen cuando la dosis total es mayor de 60 Gy o en dosis por fracción superiores a los 240-300 cGy y la probabilidad de estas lesiones es mayor en niños menores de 5 años. Los efectos neurocognitivos provocados por la radioterapia están claramente descritos en la literatura, el grado de afectación del coeficiente intelectual depende de la dosis y la edad del niño y suele manifestarse a los 2-5 años de la radioterapia. El descenso del CI es secundario al déficit de atención y la alteración en los procesos de memoria y pueden contribuir a él las secuelas neurológicas de la neurocirugía. Este descenso del CI afecta principalmente a los niños entre 3-5 años, por lo que muchos protocolos de tratamiento no incluyen la radiación craneal en niños menores de esa edad. También, se ha comprobado un efecto sobre el crecimiento óseo por alteración de los cartílagos epifisarios. La magnitud de dicho retraso dependerá de la edad en el momento de la radiación y de la dosis administrada. Dosis superiores a 20 Gy tienen un efecto significativo en el crecimiento óseo.

Por último, el desarrollo de tumores secundarios está documentado hasta en un 5,8% de los supervivientes de cánceres infantiles que recibieron radioterapia durante el tratamiento de su proceso. Los tumores secundarios a radiación mas frecuentes son el cáncer de mama, los sarcomas de tejidos blandos, como el osteosarcoma y los carcinomas de piel y tiroides, que se desarrollan entre 9 y 16 años después de la radiación⁽¹¹⁾.

Tratamiento quirúrgico

La cirugía es un componente esencial en el tratamiento multimodal del cáncer en pediatría. Su papel en el estadiaje tumoral es definitivo en la mayoría de los tumores sólidos. La biopsia y el grado de resección van a condicionar la actitud terapéutica posterior en mucha ocasiones.

Antes de la aplicación de la radioterapia y quimioterapia, la cirugía constituía el único tratamiento posible de los tumores sólidos; no obstante, solo un pequeño porcentaje de pacientes con tumores localizados se curaban.

Actualmente, la cirugía en el cáncer infantil sigue siendo imprescindible para el diagnóstico y tratamiento de los tumores en la infancia, aunque la mayoría de los casos precisan un abordaje multimodal.

El papel de la cirugía en el diagnóstico de los tumores infantiles es doble. Por un lado, las distintas neoplasias precisan en la mayoría de los casos realizar una biopsia. La biopsia permite obtener material para realizar un diagnóstico histopatológico del tumor, y también para llevar a cabo estudios genéticos, bioquímicos o inmunológicos con los que se ha podido conocer mejor la biología de los tumores infantiles, y aplicarlos a la búsqueda de tratamientos más específicos y eficaces. Sin olvidar que la biopsia es un procedimiento con riesgos, beneficios, limitaciones y consecuencias que deben ser explicadas al paciente (si la edad lo indica) y a su familia⁽¹²⁾.

La segunda aplicación de la cirugía en el diagnóstico consiste en realizar el estadiaje del tumor. El cirujano tiene un papel fundamental en la asignación de un estadio. En la mayoría de los tumores sólidos, la extensión de la enfermedad residual tras la resección, y la afectación de ganglios son factores pronósticos. Los esquemas de tratamiento actuales se basan en el estadio del tumor para determinar cuestiones como la extensión de la radioterapia o la intensidad de la quimioterapia, entre otros. Existen datos que corroboran que la incidencia de recaídas en pacientes mal clasificados es superior en algunos tumores⁽¹³⁾.

El papel tradicional de la cirugía en el tratamiento del cáncer ha sido el de la resección tumoral. Sin embargo, las indicaciones quirúrgicas varían de unos tumores a otros. A continuación, exponemos las peculiaridades del tratamiento quirúrgico de algunos de los procesos neoplásicos más frecuentes en la infancia.

El tratamiento quirúrgico del tumor de Wilms es controvertido, los dos principales grupos cooperativos recomiendan esquemas de tratamiento opuestos, por un lado la Sociedad Europea de Oncología Pediátrica (SIOP) recomienda administrar quimioterapia neoadyuvante y, posteriormente, realizar la resección quirúrgica del tumor. La finalidad de la quimioterapia neoadyuvante empleada en los esquemas de la SIOP es reducir, por un lado, el tamaño tumoral y, por otro, la posibilidad de complicaciones asociadas a la cirugía, como la hemorragia o la diseminación tumoral. Por otro lado está el Grupo de Estudio del Tumor de Wilms (NWTSG), que recomienda realizar una nefrectomía radical sin quimioterapia neoadyuvante previa alegando la necesidad de obtener un diagnóstico histopatológico y correcto estadiaje del tumor desde el principio.

En el neuroblastoma, el papel de la cirugía es variable en función de la localización y extensión del tumor. Los tumores en estadios precoces con marcadores biológicos favorables se benefician de la resección quirúrgica sin asociar otras modalidades de tratamiento. En el resto de tumores, el tamaño tumoral o la localización hacen que la resección completa inicial sea poco probable o muy compleja quirúrgicamente, por lo que precisan quimioterapia neoadyuvante.

Los rabdomiosarcomas son tumores de origen mesenquimal que se localizan con mayor frecuencia en el cuello (35%), el tracto genitourinario (25%) y las extremidades (19%). Suelen extirparse aquellos cuya extensión es limitada y la localización accesible quirúrgicamente; en el resto de los pacientes la quimioterapia y la radioterapia son el tratamiento de elección.

El papel de la cirugía en el tratamiento de los linfomas, como la enfermedad de Hodgkin, se limita, en la mayoría de los casos, a establecer el diagnóstico mediante la biopsia. En épocas pasadas, el estadiaje de estos tumores se realizaba mediante laparotomía abdominal y esplenectomía. Con la mejora de las técnicas de diagnóstico por imagen, la mayoría de los esquemas contemplan un estadiaje clínico y no quirúrgico de los linfomas.

Finalmente, la cirugía también tiene un papel importante en la terapia de soporte. La colocación de accesos vasculares venosos ha facilitado de forma significativa el tratamiento de los niños con cáncer. La mayoría de estos pacientes reciben tratamientos de quimioterapia prolongados y, a través de estos accesos vasculares, se extraen muestras de sangre para analítica, se administran hemoderivados, fluidos y antibióticos, así como la quimioterapia. Los catéteres pueden ser temporales o permanentes, externos o internos.

• Catéteres externos temporales, implantados periféricamente, su principal ventaja radica en que se pueden colocar con sedación y retirar con anestesia local.

• Catéteres externos permanentes (tipo Hickman o Broviac), son tunelizados en el tejido subcutáneo, reduciendo el riesgo de infección respecto a los anteriores. Pueden tener una o dos luces y precisan anestesia general para colocarlos y retirarlos.

• Catéteres internos permanentes, implantables con reservorio cutáneo (portacaths subcutáneos). Tienen algunas ventajas, como un menor riesgo de infección, mejor calidad de vida del paciente y mínimo dolor en su manipulación. Requieren anestesia general para colocarlos y retirarlos.

Las complicaciones de un acceso venoso central pueden ser mecánicas, infecciosas o relacionadas con la infusión. Las complicaciones infecciosas son las más frecuentes y están en relación directa con el descenso del recuento de neutrófilos en pacientes sometidos a quimioterapia. Entre las complicaciones mecánicas, se incluyen el neumotórax, el sangrado por desgarro venoso o lesión arterial, el taponamiento cardiaco y la trombosis.

Trasplante de progenitores hematopoyéticos

El trasplante de progenitores hematopoyéticos puede considerarse un procedimiento habitual, tanto en el tratamiento de enfermedades hematológicas, como en el de tumores sólidos.

La reconstitución de la hematopoyesis mediante la infusión de progenitores o células madre hematopóyéticos es un procedimiento terapéutico usado en el tratamiento de múltiples enfermedades malignas infantiles. En los últimos años, se han producido una serie de avances clave que han permitido difundir su aplicación y mejorar sus resultados. En primera instancia, se ha profundizado en el conocimiento de la histocompatibilidad en el trasplante alogénico y se han desarrollado métodos que permiten seleccionar mejor a los donantes. También, se han identificado nuevas fuentes de progenitores hematopoyéticos, como la sangre del cordón umbilical o la sangre periférica que se usan junto con la médula ósea. Finalmente, han mejorado el conocimiento y tratamiento de la enfermedad injerto contra huésped y las medidas de soporte durante el periodo de inmunosupresión postrasplante que se produce en estos procedimientos.

Trasplante autólogo

El origen del trasplante autólogo se remonta a la necesidad de administrar dosis elevadas de quimioterapia en pacientes pediátricos con tumores quimiosensibles para mejorar su supervivencia; sin embargo, la toxicidad hematológica secundaria (neutropenia, anemia y trombopenia) es un factor que limita el uso de dosis altas de estos fármacos. Este problema puede obviarse recogiendo células progenitoras hematopoyéticas del propio paciente en las fases iniciales del tratamiento, conservándolas en frío e infundiéndolas tras administrar altas dosis de quimioterapia con el fin de restituir la hematopoyesis en el niño. Este procedimiento se emplea durante el tratamiento de algunos tumores sólidos de alto riesgo en la infancia, como: el neuroblastoma, los sarcomas de Ewing o los tumores del SNC, entre otros. La supervivencia del neuroblastoma de alto riesgo no supera el 20%. Los esfuerzos para mejorar estos datos, incluyen una quimioterapia de inducción intensificada y una consolidación con altas dosis de antineoplásicos y rescate con trasplante autólogo de progenitores⁽¹⁴⁾. También se han obtenido resultados preliminares muy prometedores en niños de corta edad con tumores del SNC para evitar la radioterapia; sin embargo, estos resultados están muy condicionados por el tamaño del tumor residual tras la cirugía y la respuesta a la quimioterapia convencional. Su uso como consolidación del tratamiento en la leucemia aguda mieloblástica aguda es muy discutido.

Trasplante alogénico

La infusión de progenitores de un donante sano diferente del receptor, habitualmente un hermano con HLA idéntico, pero también un donante no emparentado, se conoce como trasplante alogénico. El criterio principal a la hora de seleccionar a un donante para un trasplante alogénico es el grado de histocompatibilidad: cuanto mayores sean las diferencias en el HLA, mayor será la probabilidad de rechazo y de enfermedad injerto contra huésped. Este procedimiento es de primera elección en algunas enfermedades no malignas (aplasia medular, enfermedades congénitas, como anemia de Fanconi o inmunodeficiencias, y hemoglobinopatías, como drepanocitosis o talasemias graves). Además de en algunas enfermedades malignas hematológicas (leucemia mieloblástica, síndromes mielodisplásicos, y leucemia linfoblástica en segunda remisión completa tras recaída temprana medular). El empleo de donantes no familiares (no emparentados) se encuentra más restringido, y sus indicaciones deben ser, en la mayoría de los casos, discutidas en base a casos concretos. Clásicamente, los resultados obtenidos con donantes voluntarios no emparentados eran inferiores a los obtenidos tras un trasplante de un donante familiar compatible, pero en los últimos años han mejorado de forma significativa, por lo que su uso se está extendiendo y sus indicaciones, ampliándose.

Los donantes haploidénticos familiares suponen una nueva posibilidad en el trasplante alogénico. Donante y receptor son familiares y, aunque no son exactamente idénticos, comparten la mitad de los genes que codifican el HLA. El principal problema del uso de estos donantes es el riesgo de enfermedad injerto contra huésped. Sin embargo, el tiempo necesario para localizar a estos donantes es corto en comparación con los donantes no emparentados, lo cual supone una ventaja frente al donante no emparentado⁽¹⁵⁾.

Fuentes de progenitores hematopoyéticos

Inicialmente, los progenitores hematopoyéticos se obtenían de la médula ósea, en un acto quirúrgico consistente en la punción directa de las crestas ilíacas. En la década de los noventa se extendió el uso de progenitores hematopoyéticos obtenidos de la sangre periférica. Este procedimiento consiste en la administración de fármacos (factores estimulantes de colonias granulocíticas, G-CSF) que consiguen aumentar el número de progenitores en la sangre circulante, para más tarde ser extraídos mediante leucoaféresis. El peso del donante es un factor limitante en el uso de esta fuente debido al riesgo de hipovolemia. Aunque algunos autores han publicado sus resultados en niños de bajo peso, recomiendan que se realice en centros con amplia experiencia. Este tipo de progenitores consiguen una recuperación hematopoyética más rápida que los obtenidos de médula ósea, aunque con mayor incidencia de enfermedad injerto contra huésped crónica. En las últimas décadas se está extendiendo, especialmente en las unidades de pediatría, el uso de progenitores obtenidos desde sangre del cordón umbilical⁽¹⁶⁾. Estos parecen tener una recuperación más lenta de la funcionalidad hematopoyética, pero con menor incidencia de enfermedad injerto contra huésped aguda. Una de sus principales limitaciones es el peso de los niños más mayores, en los que los progenitores obtenidos del cordón no serían suficientes.

Para finalizar, no debemos olvidar que un 20% aproximadamente de los niños diagnosticados de cáncer fallecen. Proporcionar unos cuidados paliativos de calidad es un objetivo prioritario de su tratamiento cuando la curación del cáncer no es una opción. Los cuidados del niño con cáncer en fases avanzadas deben ser abordados por un equipo multidisciplinario que cubra las necesidades físicas y emocionales del niño y su familia.

Bibliografía

Los asteriscos reflejan el interés del artículo a juicio del autor.

1.*** Peris Bonet R, et al. Cáncer infantil en España. 30 años de estadísticas 1980-2010. Registro Nacional de Tumores Infantiles (RNTI-SEHOP). Valencia: Universitat de Valencia; 2011.

2.*** Ortega Aramburu JJ. Leucemias agudas en el niño: treinta años después (1968-1997). Hematológica (ed esp). 1998; 83: 128-50.

3.*** Adamson P, Bagatell R, Balis FN, Blaney SM. General principles of chemotherapy. En: Pizzo PA, Pooplack DG, eds. Principles and practice of pediatric oncology. 6th ed. Lippincott Williams and Wilkins; p. 279-355.

4.* Chan H DeBoer G, Haddad G, Gallie BL, Ling V. Multidrug resistance in pediatric malignancies. Hematol Oncol Clin N Am. 1995; 9: 275-317.

5.* Muñoz A, Maldonado M, Pardo N, Fernández JM, Vela E, et al. Pegylated liposomal doxorubicin hydrochloride (PLD) for advanced sarcomas in children: preliminary results. Pediatr Blood and Cancer. 2004; 43: 152-5.

6.* Avramis V, Sencer S, Periclou, A Sather H, Brostom B, Cohen L et al. A randomized comparison of native Escherichia coli asparaginase and polyethylene glycol conjugated asparaginase for treatment of children newly diagnosed standard-risk acute lymphoblastic leukaemia: a Children´s Cancer Group Study. Blood. 2002; 99: 1986-94.

7.** Areci J, Cripe T. Emerging cancer-targeted therapies. Pediatr Clin N Am. 2002; 49: 1339-68.

8.*** Bernstein ML. Targeted therapy in pediatric and adolescent oncology. Cancer. 2011; 117(10 Supl): 2268-74.

9.** Swift P. Novel Techniques in the delivery of radiation in pediatric oncology. Pediatr Clin N Am. 2002; 49: 1107-29.

10.*** Sterzing F, Stoiber E, Nill S, et al. Intensity modulated radiotherapy (IMRT) in the treatment of children and Adolescents – a single institution’s experience and a review of the literature. Radiat Oncol. 2009; 4: 37.

11.*** Armstrong GT, Stovall M, Robison LL. Long-Term Effects of Radiation Exposure among Adult Survivors of Childhood Cancer: results from the Childhood Cancer Survivor Study. Radiat Res. 2010; 174⁽⁶⁾: 840-50.

12.*** Weldom CB, Jaksic T, Shamberger RC. General principles of surgery. En: Pizzo PA, Pooplack DG, eds. Principles and practice of pediatric oncology. 6th ed. Lippincott Williams and Wilkins; p. 386-405.

13.* Shamberger RC, Guthrie K A, Ritchey ML, et al. Surgery-related factors and local recurrence of Wilms tumor in National Wilms Tumor Study 4. Ann Surg. 1999; 229⁽²⁾: 292-7.

14.*** Barrett D, Fish JD, Grupp SA. Autologous and Allogeneic Cellular Therapies for High-Risk Pediatric Solid Tumors. Pediatr Clin North Am. 2010; 57⁽¹⁾: 47-66.

15.** González-Vicent, Molina B, Andión M, et al. Allogeneic hematopoietic transplantation using haploidentical donor vs. unrelated cord blood donor in pediatric patients: a single-center retrospective study. Eur J Haematol. 2011; 87⁽¹⁾: 46-53.

16.** Kurtzberg J. Update on umbilical cord blood transplantation. Curr Opin Pediatr. 2009; 21⁽¹⁾: 22-9.

Bibliografía recomendada

– Madero López L, Muñoz Villa A. Quimioterapia del cáncer pediátrico. Hematología y oncología pediátricas. Ergon; 1997. p. 275-308.

Es una excelente revisión de la quimioterapia aplicada a la infancia. Incluye una relación de los principales fármacos y sus efectos secundarios. Sencillo y bastante completo. Pendiente de actualizar.

– Pizzo PA, Poplack DG. Principles and Practice of Pediatric Oncology. 6th edition. Section 3. Principles of multimodal therapy. p. 279-508.

El texto más completo y avanzado sobre el tratamiento del cáncer en la infancia. En inglés, se puede acceder on-line.

– www.cure4kids.org. Página web del St. Jude Children´s Research Hospital.

Acceso gratuito a las sesiones impartidas en dicho centro con los últimos avances en oncología y revisiones sistemáticas, muy interesante.

 

Caso clínico

Anamnesis Lactante de 20 meses sin antecedentes personales ni familiares de interés para el caso, que acude a urgencias remitida desde otro centro para valoración de una masa abdominal. En el último mes, la paciente se encuentra irritable y cansada. Al realizar un análisis de sangre se objetiva una hemoglobina de 7,7 g/dl. En las últimas 48 horas refiere aumento del perímetro abdominal. Exploración física Tª: 36,6°C, TA: 144/96, FC: 157 lpm, peso: 9,700 kg. Regular estado general, impresiona de enfermedad grave. Palidez mucocutánea intensa. Redistribución vascular abdominal y abdomen distendido, tenso con gran masa abdominal de consistencia pétrea en hemiabdomen derecho que cruza la línea media. Genitales con labios mayores violáceos y congestivos. En la auscultación cardiopulmonar la paciente presenta taquicardia y en la exploración neurológica destaca la irritabilidad. Exploraciones complementarias al ingreso • RMN abdominal: gran masa abdominal compatible con neuroblastoma que cruza ampliamente línea media en-globando múltiples estructuras vasculares arteriales. No se identifica vena cava inferior abdominal. • Catecolaminas realizadas en orina de 24 horas: positivas. • Biopsia de la tumoración: tumor de células redondas azules sin signos histológicos de diferenciación celular. No concluyente. • Gammagrafía con metaiodobencilguanidina (MIBG): gran masa en hemiabdomen derecho que evidencia depósito de MIBG, no se objetivan depósitos a distancia excepto dudosos en columna distal. • Estudios de extensión: negativos. • Análisis MYCN DNA: se detecta amplificación MYCN. Evolución clínica y tratamiento La paciente es diagnosticada de neuroblastoma abdominal suprarrenal estadio III con amplificación de N-myc. Recibe los siguientes tratamientos: • De mayo a julio de 2010, quimioterapia según protocolo SIOP. NBL-1 según esquema COJEC (ciclofosfamida, etopósido, vincristina, carboplatino y cisplatino). • En agosto de 2010, se realiza cirugía del tumor primario con resección completa. • En octubre de 2010, se administran altas dosis de quimioterapia y rescate con progenitores hematopoýeticos de sangre periférica. • En enero de 2011, recibe radioterapia abdominal sobre el tumor primario, con acelerador lineal con fotones, fraccionada a 5 dosis semanales de 1,5 Gy por fracción hasta una dosis total de 21 Gy. La radiación se realiza con sedación por la edad del paciente. • En febrero de 2011, tras finalizar la radioterapia, inicia tratamiento con antiG2 e interleucina 2, presentando como complicación una reacción anafiláctica, por lo que se decide suspender su administración. A continuación, recibe tratamiento con ácido 13-cis-retinoico hasta octubre de 2011. En octubre de 2011, a los 3 años de vida, reingresa por un cuadro con hipertensión intracraneal y sospecha de recaída tumoral que se confirma con técnicas de imagen y biopsia. Para el tratamiento de las lesiones intracraneales se administra radioterapia craneoespinal (21 Gy) y quimioterapia concomitante (etopósido + topotecan). Actualmente, la paciente recibe tratamiento sistémico de rescate con doxorrubicina liposomal no pegilada (Myocet®) y temozolamiza.

 

Temas de FC

A. Muñoz Villa

Servicio de Pediatría. Hospital Ramón y Cajal. Madrid

 

Resumen Los tumores óseos malignos son mucho menos frecuentes en el niño que los tumores benignos. Los más frecuentes son el sarcoma de Ewing y el sarcoma osteogénico. El sarcoma de Ewing puede aparecer tanto en los huesos de las extremidades como en los axiales. Una cuarta parte de los pacientes presentan metástasis detectables en el momento del diagnóstico; mientras que, el resto padece metástasis subclínicas. El tratamiento es multidisciplinario: cirugía, quimioterapia y radioterapia, y debe ser individualizado en función de factores como la edad, la existencia o no de metástasis detectables y los marcadores genéticos, entre otros. La supervivencia libre de enfermedad (SLE) supera en la actualidad el 60%. El sarcoma osteogénico aparece de forma prevalente en los huesos de las extremidades. Entre el 10 y el 15% presentan metástasis detectables en el momento del diagnóstico. El tratamiento se basa en la combinación de la cirugía sobre el tumor primario y la quimioterapia. La SLE en los pacientes sin metástasis detectables está en torno al 70%. Los tumores óseos benignos y los procesos pseudo-tumorales pueden aparecer a cualquier edad. Los más frecuentes son el osteocondroma, el osteoma osteoide y el quiste óseo aneurismático. Su tratamiento es quirúrgico. El rabdomiosarcoma (RMS) es el sarcoma de partes blandas más frecuente en la infancia y la adolescencia. Casi la mitad de los casos se diagnostican antes de los 5 años de edad. Se origina en el mesénquima embrionario que da lugar al músculo esquelético estriado. Se caracteriza por un crecimiento local rápido y persistente, con diseminación metastásica precoz por vía linfática y hematógena. Su tratamiento es multidisciplinar, combinando cirugía y/o radioterapia con la poliquimioterapia. Actualmente se obtienen globalmente SLE en torno al 60-70%. Los pacientes con metástasis detectables al diagnóstico tienen un peor pronóstico, con SLE que no supera el 30%.

 

Abstract Malignant bone tumors are much less frequent in the child than benign tumors. The most frequent ones are Ewing’s sarcoma and the osteogenic sarcoma. Ewing’s sarcoma can appear both in the limb bones and in the axial ones. One fourth of the patients have detectable metastases on diagnosis while the rest suffer subclinical metastases. Treatment is multidisciplinary. Surgery, chemotherapy and radiotherapy are used and should be individualized based on factors such as age, existence or not of detectable metastases and genetic markers, among others. Disease-free survival (DFS) currently exceeds 60%. Osteogenic sarcoma appears prevalently in the limb bones. Detectable metastases are present in 10 to 15% at the time of diagnoses. Treatment is based on the combination of surgery on the primary tumor and chemotherapy. DFS in the patients without detectable metastases is about 70%. Benign bone tumors and pseudo-tumoral conditions may appear at any age. The most frequent ones are osteochondroma, osteoid osteoma and aneurysmal bone cysts. Their treatment is surgical. Rhabdomyosarcoma (RMS) is the most frequent sarcoma of the soft tissues in childhood and adolescence. Almost half of the cases are diagnosed before 5 years of age. It originates in the embryonic mesenchyme towards the striated skeletal muscle. It is characterized by rapid and persistent local growth, with early lymph node and hematogenous metastatic dissemination. Its treatment is multidisciplinary, combining surgery and/or radiotherapy with polychemotherapy. Currently, global DFS is achieved in approximately 60-70%. Patients with detectable metastases on diagnosis have worse prognosis with DFS that does not exceed 30%.

 

Palabras clave: Sarcoma de Ewing; Sarcoma osteogénico; Cirugía; Quimioterapia; Radioterapia; Tumores óseos benignos; Rabdomiosarcoma; Poliquimioterapia.

Key words: Ewing sarcoma; Osteosarcoma; Surgery; Chemotherapy; Radiotherapy; Non malignant bone tumors; Rhabdomyosarcoma; Polichemotherapy.

 

Pediatr Integral 2012; XVI(7): 533-539

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Tumores óseos. Rabdomiosarcomas

 

Tumores óseos

Tumores malignos

Introducción

Los dos tumores óseos malignos más frecuentes en la infancia son el sarcoma de Ewing y el sarcoma osteogénico. Representan alrededor del 5% de las neoplasias malignas en la edad pediátrica.

Sarcoma de Ewing y tumores neuroectodérmicos primitivos

Su incidencia aproximada es de tres casos por millón de niños menores de 15 años y por año y es el tumor óseo más frecuente en la primera década de la vida, aunque aparecen preferentemente en la segunda década (64%).

Epidemiología

Se ha creado el término tumores de la familia Ewing (TFEw) para englobar el sarcoma de Ewing y el tumor neuroectodérmico primitivo (PNET). Predominan en la raza blanca y son infrecuentes en la raza negra y en los países del este y del sudeste asiático. No se han descrito como malignización de lesiones óseas primitivamente benignas. La exposición a radiaciones no incrementa su frecuencia y no parecen relacionados con el crecimiento⁽¹⁾.

Biología molecular y anatomía patológica

Los TFEw muestran una alteración citogenética consistente en una traslocación entre el cromosoma 11 y el 22.

Esta aberración genética es la más frecuente, encontrándose en el 90% de estos tumores. Existen dos variantes de esta translocación, denominadas 1 y 2, siendo esta última la que comporta un peor pronóstico^(2,3). Los TFEw proceden de las células postganglionares parasimpáticas. Muestran un grado creciente de diferenciación neuronal, desde el sarcoma de Ewing típico con escasa o nula diferenciación al PNET con marcada diferenciación.

Clínica

El sarcoma de Ewing puede localizarse en cualquier hueso plano (45%) o largo (55%) y los síntomas iniciales son inespecíficos.

En los huesos largos la localización más frecuente es la diafisaria. Los tejidos blandos contiguos al tumor suelen estar invadidos. Los síntomas atribuibles al tumor suelen estar presentes varios meses antes de que se llegue al diagnóstico. Predomina el dolor y, más tardíamente, aparece la tumoración. Suele haber fiebre y afectación del estado general. Los tumores costales pueden desarrollarse intratorácicamente, dando lugar a dificultad respiratoria y/o derrame pleural. La afectación vertebral puede originar signos de compresión medular o radicular. En ocasiones, el primer signo de la enfermedad es una fractura patológica. Alrededor del 25% de los pacientes tienen metástasis detectables al diagnóstico, generalmente en pulmón.

Pruebas complementarias

La prueba radiológica de elección es la Resonancia Nuclear Magnética (RNM), que debe complementarse con el estudio isotópico, Tomografía Axial Computarizada (TAC) pulmonar y aspirado de médula ósea para detectar la presencia de metástasis⁽⁴⁾.

Los pacientes suelen presentar anemia y leucocitosis. LA VGS está aumentada en más del 50% de los casos. La LDH está aumentada correlativamente a la masa tumoral.

Diagnóstico, diagnóstico diferencial y factores pronósticos

El diagnóstico se basa en la biopsia del tumor primario. El diagnóstico diferencial debe hacerse con tumores paraneoplásicos, como el granuloma eosinófilo y tumores malignos, como el sarcoma osteogénico y las metástasis óseas del neuroblastoma.

En cuanto a los factores pronósticos, los pacientes menores de 15 años tienen mejor pronóstico. El volumen tumoral superior a 200 ml se correlaciona con un peor pronóstico. Ya hemos mencionado los factores pronósticos relacionados con la biología molecular. Las localizaciones axiales tienen peor pronóstico que las de extremidades. Los pacientes con buena respuesta a la quimioterapia preoperatoria (alto grado de necrosis en la pieza operatoria), tienen mejor pronóstico⁽⁵⁾.

Tratamiento

La cirugía, la radioterapia y la poliquimioterapia intensiva son las bases del tratamiento, que persigue curar la enfermedad con la máxima funcionalidad y las mínimas secuelas⁽⁵⁾.

En la enfermedad no metastásica, la introducción de la quimioterapia ha mejorado extraordinariamente la supervivencia. Frente al 10% de SLE que se obtenía sólo con la cirugía, se ha pasado, en la actualidad, a SLE en torno al 70%. Los agentes más activos son los alquilantes (ciclofosfamida e ifosfamida), la doxorrubicina, la actinomicina D y el etopósido. La quimioterapia actúa frente a las micrometástasis y frente al tumor primario, facilitando en muchos casos una cirugía conservadora anatómica y funcionalmente. En cuanto al tratamiento del tumor primario, el sarcoma de Ewing es sensible a la radioterapia, por lo que, unida a la cirugía, se utiliza para su control. Hay que tener en cuenta los serios efectos de la radioterapia sobre un hueso en crecimiento, especialmente en los pacientes de menor edad y la posibilidad de segundos tumores en la zona irradiada. En los pacientes con metástasis detectables al diagnóstico, la SLE no supera el 25-30% con las terapias convencionales. Por ello, se utiliza en estos pacientes la megaterapia (quimioterapia mieloablativa) con rescate hematopoyético.

Resultados

La Sociedad Española de Oncología Pediátrica inició, en 1966, una serie de protocolos multidisciplinarios para el tratamiento del sarcoma de Ewing con los que se han obtenido SLE globales del 60%, que se incrementó hasta el 80% en los tumores de extremidades no metastásicos con volumen tumoral inferior a 100 ml. En pacientes con enfermedad metastásica al diagnóstico, la megaterapia obtuvo una SLE superior al 60%. Estos resultados son similares a los obtenidos internacionalmente en estudios unicéntricos y multicéntricos⁽⁶⁾.

Sarcoma osteogénico

Introducción

El sarcoma osteogénico es el tumor óseo más frecuente en la infancia y adolescencia y constituye alrededor del 4% de las neoplasias infantiles.

Según las estadísticas del National Cancer Institute (EE.UU.), la incidencia del sarcoma osteogénico en su población de 0 a 19 años es de 0,6 casos por 100.000 y de 0,4 en la población de 0 a14 años⁽⁷⁾. En España, los registros poblacionales de cáncer muestran una incidencia similar⁽⁸⁾.

Características epidemiológicas

El sarcoma osteogénico puede presentarse a cualquier edad, pero más del 75% de los casos aparecen entre los 12 y los 25 años. La máxima frecuencia de presentación se da en la segunda década de la vida, coincidiendo con el estirón puberal, lo que sugiere una relación entre el rápido crecimiento óseo y el desarrollo de esta neoplasia.

Algunos datos avalan esta relación. Los pacientes con sarcoma osteogénico son, en general, más altos que sus coetáneos y la enfermedad aparece a edad más temprana en las niñas, en las que el estirón puberal es más precoz. Existe un predominio de presentación en varones. Se ha descrito una mayor incidencia en la población de origen hispano de Estados Unidos, así como un menor número de casos en los países asiáticos⁽⁷⁾.

Etiología y bases genéticas

La etiología de esta enfermedad sigue siendo desconocida: la relación entre la expresión tisular de la proteína p53 y la evolución de la enfermedad está sujeta a controversia.

Las radiaciones ionizantes son responsables de un 3% de estas neoplasias. También la administración de quimioterapia con agentes alquilantes se ha asociado a la aparición de sarcomas osteogénicos. Los pacientes con retinoblastoma presentan una predisposición genética a desarrollar sarcoma osteogénico. El locus específico del retinoblastoma, situado en el cromosoma 13, está también implicado en la aparición del sarcoma osteogénico.

Histopatología

Los sarcomas osteogénicos se dividen por su origen en intramedulares y yuxtacorticales (superficiales).

Desde el punto de vista histológico se distinguen diversas variantes. La más común es la osteoblástica, presente en más de la mitad de los casos. Las variantes condroblástica y fibroblástica las siguen en frecuencia. Otras variantes son la telangiectásica, con mínima producción de osteoide, y el sarcoma osteogénico de célula pequeña.

Clínica

El tumor se desarrolla, preferentemente, en los huesos largos de las extremidades y aparece raramente en los huesos axiales. La mayor parte de los casos aparecen en el entorno anatómico de la rodilla.

Las localizaciones más frecuentes, por orden de frecuencia, son: fémur distal, tibia proximal, húmero proximal, fémur proximal, tibia distal y peroné. Las localizaciones axiales más frecuentes son: pelvis, vértebras y huesos del cráneo.

Habitualmente, los síntomas de comienzo de la enfermedad consisten en dolor y tumefacción. La clínica suele ser inicialmente leve y con frecuencia transcurren periodos largos desde su aparición al diagnóstico. Un estudio observó un intervalo entre 1 y 48 meses, con una mediana de 3,8 meses. Los pacientes mayores de 12 años se diagnosticaron más tardíamente que los más pequeños. La demora fue mayor si el médico consultado fue el de cabecera y el diagnóstico fue más rápido si el paciente fue visto en urgencias⁽⁹⁾.

Entre el 15 y el 20% de los pacientes presentan metástasis detectables en el momento del diagnóstico, casi siempre pulmonares, seguidas de las óseas, ganglionares, hepáticas y cerebrales. Los estudios históricos han demostrado que prácticamente la totalidad de los pacientes tienen metástasis subclínicas al diagnóstico.

El volumen del tumor primario es un importante factor pronóstico y terapéutico⁽¹⁰⁾.

Exploraciones complementarias

Los datos de laboratorio más característicos son la elevación de los niveles séricos de fosfatasa alcalina y de lactodehidrogenasa. La angiogénesis intratumoral cuantificada mediante densidad microvascular (MVD) ha demostrado ser un valioso indicador pronóstico.

Estudios radiológicos e isotópicos

Las imágenes más precisas se obtienen con la TAC y la RNM. La gammagrafía ósea permite valorar la extensión del tumor primario y la posible afectación de otros huesos. Es imprescindible practicar a todos los pacientes una TAC pulmonar para detectar la presencia de metástasis pulmonares y/ pleurales.

Tratamiento

El tratamiento del sarcoma osteogénico es multidisciplinar, combinando quimioterapia pre y postoperatoria con la cirugía ortopédica. El principal objetivo es conseguir un adecuado control local de la enfermedad, así como el tratamiento de las metástasis subclínicas y, en su caso, clínicas, con las menores secuelas posibles⁽¹¹⁾.

El principio de la cirugía tumoral de resección en bloque y con márgenes sanos es fundamental para el control local del tumor, lo que, gracias a la quimioterapia preoperatoria y a la RNM para la planificación quirúrgica, se consigue con mayor seguridad, lográndose actualmente en la mayoría de los pacientes evitar la amputación. El tipo de reconstrucción del segmento óseo resecado puede variar entre el aloinjerto y la prótesis. En los niños, el empleo de la prótesis está más limitado que en el adulto por las dificultades para adaptarse al crecimiento del niño⁽¹²⁾.

La mayoría de los protocolos actuales de quimioterapia incluyen el metotrexato a altas dosis (MTX ad), cisplatino (CIS ), adriamicina (ADRIA) e ifosfamida (IFO). Actualmente, la mayoría de los protocolos incluyen la aplicación de dichos fármacos pre y postperatoriamente⁽¹³⁾. El grado de necrosis tumoral tras la quimioterapia preoperatoria observado en la pieza operatoria es un factor pronóstico decisivo⁽¹³⁾. La utilización de menor número de drogas o en combinaciones diferentes no mejora los resultados⁽¹⁴⁾. La Sociedad Española de Oncología Pediátrica inició, en 1996, sus protocolos multidisciplinares en el sarcoma osteogénico⁽¹⁵⁾. Utilizando pre y postoperatoriamente MTXad, CIS, ADRIA e IFO en los osteosarcomas de extremidades sin metástasis al diagnóstico, obtuvo una SLE del 62%. La SLE fue del 70% en los pacientes con alto grado de necrosis tumoral tras la quimioterapia preoperatoria, frente a un 44% en los casos de baja necrosis (p=0,01). En el 85% de los pacientes pudo realizarse cirugía conservadora⁽¹⁵⁾. En los pacientes con metástasis al diagnóstico, la SLE fue muy baja (13%). En 2001, se puso en marcha un nuevo protocolo con los mismos fármacos, pero con reducción de dosis para disminuir la toxicidad del protocolo, obteniéndose una SLE similar. Estos resultados son equivalentes a los obtenidos en otros estudios unicéntricos y multicéntricos^(13,14).

El paciente con metástasis detectables en el momento del diagnóstico tiene un pronóstico muy pobre. La presencia de más de tres lesiones pulmonares y la afectación pulmonar bilateral lo ensombrecen. La calidad de la cirugía sobre el tumor primario y las metástasis son el factor pronóstico fundamental. La aplicación de megaterapias con poliquimioterapias mieloablativas y rescate hematopoyético no ha mejorado la supervivencia⁽¹⁶⁾.

De las nuevas opciones terapéuticas surgidas en los últimos años tiene especial interés la mifamurtida, un modulador de la inmunidad innata que estimula los macrófagos y los monocitos, dando lugar a productos químicos con posibles efectos tumoricidas que pueden ayudar a controlar la enfermedad metastásica subclínica: su utilización, unida a la quimioterapia convencional, parece incrementar significativamente la supervivencia⁽¹⁷⁾.

Tumores benignos

Las lesiones óseas benignas y los procesos óseos pseudotumorales son más frecuentes en el niño que los tumores malignos. Ni la historia clínica, ni la exploración física, ni los estudios complementarios bastan por sí solos para determinar el carácter benigno o maligno de una lesión ósea, siendo necesario el estudio histológico de la lesión⁽¹⁸⁾.

Las lesiones de crecimiento rápido suelen asociarse a procesos malignos, pero algunas lesiones benignas, como el quiste óseo aneurismático, pueden crecer con mayor rapidez que los tumores malignos^(18,19).

Muchos tumores óseos benignos son diagnosticados casualmente o después de una fractura patológica.

El estudio radiológico de la lesión precisa siempre de imágenes en dos planos y, en caso necesario, complementar el estudio con TAC y/o RNM^(19,20).

El osteocondroma (exóstosis) es uno de los tumores benignos más frecuentes en niños. Aparece en la metáfisis de los huesos largos: tercio distal del fémur, tercio proximal de la tibia y tercio proximal del húmero. Suelen diagnosticarse entre los 7 y los 15 años de edad, al advertirse una masa ósea no dolorosa. Radiológicamente tienen el aspecto de tallos o proyecciones de base ancha originados en la superficie del hueso. Se efectúa la resección quirúrgica cuando causan síntomas⁽¹⁸⁾. Más infrecuente es la exóstosis hereditaria múltiple.

El condroblastoma es una lesión infrecuente localizada en la epífisis de los huesos largos. Suele diagnosticarse en la segunda década de la vida al aparecer dolores en la articulación adyacente. Radiológicamente, se observa una imagen de radiotransparencia bien delimitada en la epífisis o la apófisis del hueso afectado. Se trata mediante curetaje e injerto óseo antes de que afecte a la articulación⁽²¹⁾.

El osteoma osteoide es un tumor de pequeño tamaño, diagnosticado generalmente entre los 5 y los 20 años de edad. Provoca un dolor progresivo de predominio nocturno y sus localizaciones prevalentes son el tercio proximal del fémur y de la tibia. Radiológicamente, aparecen como una imagen redondeada u ovoide rodeada de hueso esclerótico. Los pacientes con dolor intenso precisan de la extirpación del tumor.

Los fibromas (fibroma no osificante, defecto cortical fibroso, defecto fibroso metafisario) son lesiones fibrosas del hueso, probablemente debidas a un defecto de osificación, y suelen ser asintomáticas, encontrándose casualmente en estudios radiológicos por otros procesos. Pueden llegar a producir fracturas patológicas, por lo que se recomienda su extirpación y colocación de un injerto en las lesiones extensas⁽²¹⁾.

El quiste óseo aneurismático es una lesión reactiva del hueso. El fémur, la tibia y las vértebras son los huesos más afectados. La lesión consiste en espacios cavernosos ocupados por sangre y restos sólidos. Radiológicamente, aparece como una lesión lítica excéntrica. El tratamiento consiste en curetaje o extirpación⁽²¹⁾.

La displasia fibrosa es una anomalía del desarrollo causada por la sustitución del hueso esponjoso por materia fibrosa. Las lesiones pueden ser únicas o multifocales, estables o progresivas. La tríada lesiones multifocales, pubertad precoz y pigmentación cutánea es el síndrome de McCune-Albright. Puede haber desigualdad de la longitud de los miembros, arqueamiento de la tibia y fracturas patológicas. Pueden ser necesarias técnicas reconstructivas para permitir la estabilidad del paciente.

La displasia osteofibrosa afecta a los niños antes de los diez años y aparece, generalmente, en la tibia. Se diferencia de la displasia fibrosa clínica, radiológica e histológicamente. Los pacientes pueden presentar tumefacción o aumento del miembro. Algunas lesiones pueden regresar espontáneamente.

El granuloma eosinófilo es la forma monostótica de la histiocitosis de células de Langerhans y, como tal, es una lesión paraneoplásica⁽¹⁸⁾. Suele aparecer durante las primeras décadas de la vida y es más frecuente entre los 5 y los 10 años. El cráneo es la localización más habitual, aunque puede aparecer en cualquier hueso. Las lesiones vertebrales provocan dolor, rigidez y, en ocasiones, sintomatología neurológica. Las lesiones son radiotransparentes, con bordes generalmente bien definidos y con reacción perióstica⁽¹⁹⁾. Hay que efectuar siempre un estudio de todo el esqueleto (preferentemente, mediante gammagrafía) para descartar las formas poliostóticas y debe investigarse la posible existencia de afectación visceral. Si el tamaño y la localización de la lesión lo requieren, puede efectuarse curetaje con o sin injerto óseo.

La intervención quirúrgica de las lesiones óseas benignas puede ser, en ocasiones, de gran complejidad y requiere siempre por parte del cirujano una amplia experiencia en el tratamiento de estas lesiones⁽²¹⁾.

Rabdomiosarcomas

Introducción

Los tumores de partes blandas en la infancia constituyen un grupo de neoplasias de las cuales la más frecuente es el rabdomiosarcoma (RMS), que representa aproximadamente el 5% de los tumores malignos en la infancia y la adolescencia. Su incidencia es de 5 casos por millón de niños menores de 15 años. Es un tumor maligno embrionario derivado de células mesenquimales primarias (rabdomioblastos) con diferenciación incompleta a células de músculo estriado. Pueden localizarse en cualquier parte del organismo en que haya tejido mesenquimal⁽²²⁾.

Etiología

La etiología del RMS es desconocida. Hay un componente genético, como demuestra la mayor incidencia del tumor en pacientes con síndromes de Wiedemann-Beckwith, de Gorlin y de neurofibromatosis tipo I, entre otros⁽²³⁾.

Anatomía patológica

El RMS es un tumor de célula redonda cuyo diagnóstico diferencial debe hacerse con el neuroblastoma y los tumores de la familia Ewing (TFEw)⁽²³⁾.

Actualmente se clasifican según su significación pronóstica en RMS botrioide y de células fusiformes (buen pronóstico), RMS embrionario (pronóstico intermedio) y rabdomiosarcoma alveolar (mal pronóstico, tendencia a ocasionar metástasis y mayor resistencia al tratamiento). La forma pleomórfica es una variedad muy rara de RMS y se diagnostica cuando se encuentran células anaplásicas en agregados grandes o en vainas difusas.

Estos subtipos histológicos presentan alteraciones citogenéticas diferentes. Los análisis citogenéticos del RMS han permitido conocer en los cromosomas de este tumor anomalías numéricas y estructurales. El RMS embrionario rara vez se acompaña de translocaciones; el RMS alveolar se caracteriza por un reordenamiento de los cromosomas 2 y 13, el t(2;13) (q35,q14) presente en el 80% de los mismos. En raros casos de RMS, se identifica una translocación variante de los mismos, la t^(1,13) (p36, q14). Actualmente se está investigando el valor, como factor pronóstico, de la anomalía numérica de los cromosomas o ploidía. Los RMS con un contenido hiperploide de DNA tienen una supervivencia significativamente superior a los de contenido tetraploide (casi siempre alveolares). Hasta el 50% de los RMS presentan mutaciones del gen p53 (tanto las formas alveolares como las embrionarias)^(23,24).

Clínica

Las formas más frecuentes de presentación clínica son^(23,24):

• Genitourinaria (25 %), vejiga y próstata (15%) y vagina y útero (10%). Las principales manifestaciones clínicas son obstrucción urinaria en el primer grupo y sangrado vaginal/tumor vulvar en el segundo.

• Cabeza y cuello (25%), parameníngeos (15%), senos paranasales, fosa nasal, etc. (10%); se manifiestan como masa palpable.

• Extremidades (20%), órbita (10%) y otras (vías biliares, pared torácica, 20%)⁽²²⁾.

Diagnóstico

El diagnóstico de confirmación se basa en el estudio histológico de una porción representativa de la masa tumoral. La aspiración y biopsia de la médula ósea deben realizarse siempre. La TAC con y sin contraste es el estudio radiológico de elección en los tumores localizados en cabeza, cuello, abdomen y pelvis. En todos los casos, se realizará una TAC de tórax para investigar la presencia de metástasis. La utilización de isótopos radiactivos permite la identificación de depósitos metastásicos óseos. La RNM es de gran utilidad para la detección y definición de las lesiones de cabeza, extremidades y región paraespinal⁽²⁵⁾.

Factores pronósticos

Los principales factores pronósticos son⁽²⁶⁾:

• Estadiaje (según la clasificación del IRS estadounidense):

– Grupo I. Enfermedad localizada completamente extirpada.

– Grupo II. Extirpación macroscópica total con evidencia de extensión loco-regional.

– Grupo III. Extirpación incompleta con enfermedad residual macroscópica.

– Grupo IV. Enfermedad metastásica al diagnóstico (pulmones, hígado, médula ósea, cerebro, etc.

• Tipo histológico (véase más arriba).

• Localización anatómica: favorable: órbita, cabeza y cuello no parameníngeo, genitourinario no vejiga ni próstata. Desfavorable: el resto de localizaciones.

• Tamaño: favorable: ?5 cm. Desfavorable: >5 cm.

Tratamiento

El tratamiento del RMS es multidisciplinar. El control del tumor local se aborda con la cirugía y/ o la radioterapia asociadas a quimioterapia para el control de la enfermedad diseminada detectable o no al diagnóstico^(25,26).

Todos los pacientes diagnosticados de RMS deben ser tratados con quimioterapia. Los fármacos usados en función de los factores pronósticos incluyen: vincristina, actinomicina D, ciclofosfamida o ifosfamida y adriamicina.

Pronóstico

El pronóstico de los pacientes con RMS ha experimentado una gran mejoría en las últimas décadas, tanto en Europa (grupo MMT SIOP) como en Estados Unidos (grupo IRS). Globalmente, la SLE se sitúa en el 60-70%.

Sin embargo, los pacientes con enfermedad metastásica detectable al diagnóstico alcanzan una SLE inferior al 30%. En ellos, la megaterapia mieloablativa con rescate hematopoyético no ha mejorado los resultados de la terapia convencional^(25,26).

Otros sarcomas de partes blandas distintos del rabdomiosarcoma

Los sarcomas de partes blandas no RMS en la infancia son un grupo de tumores poco frecuentes (2-3 casos/1.000.000/año), con importante heterogeneidad clínica, histológica y biológica⁽²³⁾.

La mayoría de la información disponible procede de estudios realizados en adultos. En general, en los niños tienen mejor pronóstico que en los adolescentes, que suelen tener un comportamiento más parecido al de los adultos⁽²²⁾.

Los tipos de presentación más frecuente son: el fibrosarcoma, el sarcoma sinovial, el histiocitoma fibroso maligno y el hemangiopericitoma.

El estadiaje es el mismo que se utiliza para el RMS.

Los principios generales del tratamiento son⁽²⁷⁾:

• Cirugía. Debe tratar de obtenerse siempre la extirpación completa del tumor. La quimioterapia no puede compensar una cirugía inicial inadecuada.

• Radioterapia. Mejora el control local en pacientes con tumor residual microscópico y debe administrarse a los pacientes con restos tumorales tras la cirugía (grupos II y III). Sólo en los niños muy pequeños con fibrosarcoma tipo infantil puede obviarse la radioterapia, incluso en pacientes con restos macroscópicos, ya que la quimioterapia puede permitir el control del tumor.

• Quimioterapia. El papel de la quimioterapia en estos tumores no está bien definido. Los quimioterápicos más utilizados son: vincristina, actinomicina D y ciclofosfamida.

Bibliografía

Los artículos señalados con *** son trabajos fundamentales en la materia tratada y proporcionan una a información básica e indispensable.

Los artículos señalados con ** son trabajos complementarios a los anteriores, que amplían o precisan determinados aspectos

1.** Hameed M, Dorfman H. Primary malignant bone tumors: recent developments. Semin Diagn Pathol. 2011; 28: 86-101.

2.** Sankar S, Lessnick Sl. Promiscuous partnerships in Ewing sarcoma. Cancer Genet. 2011; 204: 351-65.

3.*** Gamberi G, Cocchi S, Benini S, Magagnoli G, Morandi L, Kreshak J, et al. Molecular diagnosis in Ewing family tumors: the Rizzoli experience.222 consecutive cases in four years. J Mol Diagn. 2011; 13: 313-24.

4.*** Benassi MS, Rimondi E, Balladeli A, Ghinelli C, Magagnoli C, Vanel D. The role of imaging for translational research in bone tumors. Eur J Radiol 2011; (Epub ahead of print).

5.** Potratz J, Jürgens H, Dirksen U. Ewing sarcoma: biology-based therapeutic perspectives. Pediatr Hematol Oncol. 2012; 29: 12-27.

6.*** Sierrasesúmaga L, Sanjulián M, Aristu J. Familia de tumores Ewing. En: Sierrasesúmaga L, Antillón F, eds. Tratado de Oncología pediátrica. Madrid: Pearson Educación; 2006. p. 617-36.

7.** Alterkruse SF, Kosary CL, Krapcho M, eds. SEER Cancer Statistics Review 1975-2007. National Cancer Institute. Bethesda. MD.

8.** Peris Bonet R, Felipe García S, Fuentes García G, Galcerán J, Marcos-Gragera R, Felipe S, et al. Childhood cancer incidence and survival in Spain. Ann Oncol. 2010; 21(Suppl 3): 103-10.

9.** Goyal S, Roscoe J, Ryder W D, Gattamanen HR, Eden TO. Symptom interval in young people with bone tumors. Eur J Cancer. 2004; 40: 2280-6.

10.** Jun AL, Min SK, Dong HK. Relative tumor burden predicts metastasis-free survival in pediatric osteosarcoma. Pediatr Blood Cancer. 2008; 50: 195-200.

11.** Aninga JK, Gerderblom H, Fiocco M, Kroep JR, Taminau AH, Hogendorm PC, et al. Chemotherapeutic adjuvant treatment for osteosarcoma. Where we do stand? Eur J Cancer. 2011; 47: 2431-45.

12.** De las Heras J. Abordaje quirúrgico del sarcoma osteogénico en el niño. Clin Transl Oncol. 2011; Invited Monography 3: 22-4.

13.** Rajani R, Gibbs CP. Treatment of bone tumors. Surg Pathol Clin. 2012; 5: 301-18.

14.*** Whelan JS, Jinks RC, McTiernan A, Sydes MR, Hook JM, Trani L, et al. Survival from high-grade localized extremity osteosarcoma: combined results and prognostic factors from three European Osteosarcoma Intergroup randomized controlled trials. Ann Oncol. 2012; 23⁽⁶⁾: 1607-16.

15.*** Muñoz A, Alfaro J, Pardo N, García-Miguel P, Quintero V, Gros L, et al. Long-term results of the Spanish Protocol SO-95 for the treatment of non metastatic high-grade osteosarcoma of the extremities in children. Clin Transl Oncol. 2009; 11: 387-92.

16.** Pardo N. El paciente con metástasis al diagnóstico. Clin Transl Oncol. 2011; Invited Monography 3: 48-9.

17.*** Meyers PA. Muramyl tripeptide (mifamurtide) for the treatment of osteosarcoma. Expert Rev Anticancer Ther. 2009; 9: 1035-49.

18.** Gereige R, Kumar M. Bone lesions: benign and malignant. Pediatr Rev. 2010; 31: 355-62.

19.** Wiers MR. Evaluation of pediatric bone lesions. Pediatr Radiol. 2010; 40: 468-73.

20.** Caufourier C, Leprovost N, Guillou-Jamard MR, Compère JF, Bènateau H. Benign bone forming tumors. Rev Stomatol Chir Maxillofac. 2009; 110: 202-8.

21.*** Eyesan SU, Idowu OK, Obalum DC, Nnodu OE, Abdulkareem FB. Surgical considerations for benign bone tumors. Niger J Clin Pract. 2011; 14: 146-50.

22.*** Maldonado MS. Sarcomas de partes blandas en la infancia. En: Muñoz Villa A, ed. Tumores pediátricos. Madrid: You and Us; 2007. p. 119-36.

23.** Gallego S. Sarcomas de partes blandas. En: Sánchez de Toledo J, Ortega JJ, eds. Manual práctico de hematología y oncología pediátricas. Madrid: Ergon; 2010. p. 303-12.

24.** Duan F, Smith LM, Gustafson DM, Zhang C, Dunlevy MJ, Gastier-Foster JM, et al. Genomic and clinical analysis of fusion gene amplification in rhabdomyosarcoma: a report from the Children´s Oncology Group. Genes Chromosomes Cancer. 2012; 51⁽⁷⁾: 662-74.

25.*** Dasgupta R, Rodeberg DA. Update on rhabdomyosarcoma. Semin Pediatr Surg. 2012; 21: 68-78.

26.** Malempati S, Hawkins DS. Rhabdomyosarcoma: review of the Children´s Oncology Group (COG) Soft-Tissue Sarcoma Committee experience and rationale for current COG studies. Pediatr Blood Cancer. 2012; 59⁽¹⁾: 5-10.

27.** Hayes-Jordan A. Recent advances in non-rhabdomyosarcoma soft- tissue sarcomas. Semin Pediatr Surg. 2012; 21: 61-7.

 

Caso clínico

Anamnesis Niña de 5 años de edad que, dos meses antes de acudir a la consulta, presenta afectación del estado general, astenia y febrícula. Diagnosticada inicialmente de proceso viral, ante la persistencia de los síntomas acude a un servicio de urgencia. Dos días antes ha empezado a presentar dificultad a la deambulación, que se ha acentuado el día de la consulta. Exploración física Regular estado general, palidez de piel. Temperatura corporal: 38°C. Faringe normal. Auscultación cardiopulmonar normal. Abdomen sin hallazgos. Exploración de miembros inferiores normal. Rigidez de espalda más acentuada en la zona dorso-lumbar con limitación de la movilidad. Dificultad a la deambulación con tendencia a la claudicación más acentuada en miembro inferior derecho. Reflejos osteotendinosos abolidos en ambos miembros inferiores. Pruebas complementarias Hemograma: moderada anemia normocrómica, con discreta leucocitosis y desviación izquierda. VSG: 60 mm/hora, LDH marcadamente elevado. Resto de bioquímica sanguínea normal. Se practica de urgencia TAC y RNM de columna con especial atención a la región dorsolumbar: se observa una lesión a nivel de L1 con compresión medular. Se efectúa TAC torácica, que es normal.

 

Temas de FC

M.C. Gancedo García, M.C. Hernández Gancedo, J. Peñarrocha Terés

Centro de Salud Infanta Mercedes. Hospital Universitario La Paz. Madrid

 

Resumen Objetivo: divulgar entre los pediatras los factores de riesgo asociados a los tumores renales malignos. El más común es el nefroblastoma o tumor de Wilms, que se asocia con anomalías en dos loci: 11p13 (WT1) y 11p15 (WT2 o BWS), este último ligado también al síndrome de Beckwith-Wiedemann. Otros dos genes que parecen estar implicados son WT3 y WT4; además, dos anomalías específicas (adquisición 1q y deleción 22) se han correlacionado de manera independiente con un peor pronóstico en tumor de Wilms. Otras neoplasias tales como el nefroblastoma quístico parcialmente diferenciado, el nefroma mesoblástico congénito, los tumores raboides, el sarcoma de células claras, el tumor renal osificante o los carcinomas de células renales son mucho menos frecuentes en niños.

 

Abstract Objective: raising awareness among pediatricians risk factors associated with kidney malignant tumors. The most common of these is the nephroblastoma or Wilms tumor (WT), which is associated with anomalies in two loci: 11p13 (WT1) and 11p15 (WT2 o BWS), the latter also linked to Beckwith-Wiedemann syndrome. Two other genes that seem to be implicated are WT3 and WT4. In addition, 1q gains or 22 deletions have been shown to independently be associated with a worst prognosis in WT. Other malignancies such as cystic partially differentiated nephroblastoma, raboides tumors, clear cell sarcoma of the kidney tumor ossifying or renal cell carcinomas are much less frequent in children.

 

Palabras clave: Tumor de Wilms; Nefroma quístico parcialmente diferenciado; Nefroma mesoblástico congénito; Tumores rabdoides sarcoma de células claras; Tumor renal osificante; Carcinoma de células renales y reninoma.

Key words: Wilms tumor; Nephroma cystic partially differentiated; Nephroma mesoblastic congenital; Tumors rhabdoides clear cell sarcoma; Kidney tumour ossifying; Renal cell carcinoma and reninoma.

 

Pediatr Integral 2012; XVI(7): 525-532

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Tumores renales

 

Nefroblastoma (tumor de Wilms)

Los nefroblastomas son derivados del blastema renal embrionario.

Es el tumor renal maligno más frecuente en niños y ocupa el 5º lugar en frecuencia entre los tumores malignos de la infancia, tras leucemias, linfomas, tumores cerebrales y neuroblastomas. En muchos casos se identifican nidos de tejido inmaduro: nefroblastomatosis, acompañando a esta neoplasia. Afecta a 1 por 8-10.000 niños. Es el tipo de cáncer renal más común y representa alrededor del 6 por ciento de los cánceres infantiles.

Afortunadamente, el cáncer es poco frecuente en los niños y adolescentes, aunque la incidencia general de cáncer de la niñez ha estado aumentando lentamente desde 1975⁽¹⁾.

Es una enfermedad curable en la mayoría de los niños afectados.

Desde los años 80, la tasa de supervivencia a 5 años ha permanecido constante alrededor del 90%⁽²⁾.

Este resultado favorable se produce a pesar de las reducciones en la duración de la terapia, la dosis de radiación y la extensión de los campos irradiados⁽³⁾.

Es un tumor predominantemente de la infancia, el 90% de los casos se producen antes de los 6 años de edad; inusual en los primeros 6 meses de vida, se presenta esporádicamente en adultos, en la mayoría de los casos, el tumor se detecta hacia el tercer año de vida.

No tiene predilección por sexos y su distribución mundial es más o menos homogénea. Son más frecuentes en afroamericanos y menos frecuentes en asiáticos. La India y Sudeste Asiático tienen unas incidencias anuales de 2-4 casos/106. Las poblaciones pediátricas blancas de Europa, Norteamérica y Oceanía presentan valores medios que oscilan entre 6-9 casos/106 año. Las tasas más elevadas corresponden a las poblaciones negras de EE.UU. (en Estados Unidos, el tumor de Wilms se diagnostica en aproximadamente 500 niños anualmente) y a diversos países africanos, como Nigeria, Zimbabwe y Uganda, con cifras entre 9 y 13,7 casos/106/año. En el Reino Unido, la incidencia entre la población asiática es inferior a la de la población blanca autóctona. Todos estos resultados sugieren que los factores genéticos influyen más que los medioambientales.

No es habitual que el tumor de Wilms se transmita por herencia. El porcentaje de casos en los que un pariente se haya visto afectado no alcanza el 2 por ciento. El tumor de Wilms (hereditario o esporádico) parece resultar de cambios en uno o más de varios genes. Algunas mutaciones específicas de línea germinal en uno de estos genes (gen-1 del tumor de Wilms o WT1) localizado en el brazo corto del cromosoma 11 (banda 11p13), no solamente están asociadas con el tumor de Wilms, sino que también causa una variedad de alteraciones genitourinarias tales como: criptorquidia e hipospadias, así como el síndrome poco común conocido como Denys-Drash. Un gen que causa aniridia (PAX-6) está situado cerca del gen WT1 en el cromosoma 11p13, y las eliminaciones que abarcan los genes WT1 pueden explicar la asociación entre la aniridia y el tumor de Wilms.

El síndrome de Denys-Drash cursa con seudohermafroditismo masculino, insuficiencia renal de inicio precoz por esclerosis mesangial y un riesgo elevado de tumor de Wilms.

Los pacientes con aniridia o hemihipertrofia es recomendable evaluarlos cada 3 meses hasta la edad de 6 años.

Síndrome de Beckwith-Wiedemann. Este síndrome se caracteriza por: macroglosia, hemihipertrofia, visceromegalias, hepatoblastoma y carcinoma suprarrenal.

Parece haber un segundo gen del tumor de Wilms en el locus del gen de Beckwith-Wiedemann o cerca de él en el cromosoma 11p15. Los niños con el síndrome de Beckwith-Wiedemann corren un riesgo mayor de desarrollar el tumor de Wilms. Aproximadamente, un quinto de los pacientes con el síndrome Beckwith-Wiedemann, que desarrollan el tumor de Wilms, presentan enfermedad bilateral, en el momento del diagnóstico.

Síndrome de WAGR⁽⁴⁾. El acrónimo WAGR está conformado por las iniciales de las cuatro enfermedades presentes en el síndrome de WAGR: tumor de Wilms, aniridia, malformaciones genitourinarias y retraso mental.

Su causa es la pérdida o desactivación de un gen supresor de tumores denominado WT1, que se encuentra en el cromosoma 11. Generalmente, los genes supresores de tumores suprimen el crecimiento tumoral controlando el crecimiento celular. Cuando estos genes sufren alteraciones, ya no pueden llevar a cabo su tarea adecuadamente, lo cual puede dar lugar a la formación de tumores.

Síntomas más frecuentes del tumor de Wilms

Los síntomas pueden incluir: masa visible y palpable en el abdomen⁽⁵⁾ o en flanco, frecuentemente es la madre la que lo palpa al bañar al niño, anorexia, astenia, vómitos, hinchazón abdominal, hematuria macroscópica, dolor abdominal, fiebre e hipertensión (secundaria a isquemia renal producida por compresión de la arteria renal, pudiendo llegar a producir insuficiencia cardiaca).

La tríada clásica de: hematuria, dolor en flanco y masa palpable del adulto, no tiene por qué presentarse en el niño.

Diagnóstico

Debe sospecharse ante cualquier niño pequeño al que se le palpe una masa abdominal.

Una hematuria macroscópica en un 25% de los casos sugiere un posible tumor renal.

El primer diagnóstico diferencial ha de establecerse con el neuroblastoma; la ecografía nos puede indicar que la masa está dentro del riñón.

La tomografía computarizada también nos mostrará si la masa es intrarrenal, si hay masas múltiples, la extensión del tumor y la afectación de grandes vasos, así como la afectación o no del otro riñón.

En los estudios de TC sin contraste, el tumor de Wilms típico se presenta en forma de masas no homogéneas con zonas de baja densidad que indican necrosis.

En el caso de sospechar metástasis hepáticas, ha de realizarse una TC abdominal.

La radiografía de tórax ha de realizarse puesto que es frecuente que al diagnóstico nos encontremos con metástasis pulmonares.

La evaluación de médula ósea y del hueso las haremos dependiendo de la histología y del dolor óseo.

Metástasis

El tumor puede alcanzar un gran tamaño y puede metastatizar hacia otros tejidos del cuerpo. El lugar más común hacia donde se puede propagar la enfermedad son los ganglios linfáticos, pulmones, hígado, riñón contralateral, cerebro o huesos. Aproximadamente, el 5 por ciento de los niños con tumor de Wilms tiene los dos pulmones afectados.

Diagnóstico diferencial

Descartado el neuroblastoma, el diagnóstico diferencial ha de establecerse con los quistes renales, la hidronefrosis, el carcinoma de células renales, el linfoma, el sarcoma y el nefroma mesoblástico.

Tratamiento del tumor de Wilms

En función de:

• Estadio.

• La edad, estado general e historial médico.

• La tolerancia a determinados fármacos.

• Sus expectativas para la evolución de la enfermedad.

El tratamiento puede incluir (solo o en combinación):

• Cirugía (para extirpar en forma parcial o total el riñón afectado y cualquier estructura afectada). El tratamiento urgente de los tumores unilaterales es la extirpación del riñón afectado y ello incluso en el caso de que ya existan metástasis pulmonares; durante la intervención debe explorarse el riñón contralateral y el hígado, así como los ganglios retroperitoneales y la vena renal.

• Biopsia del tumor (si el tumor no se puede extirpar porque es demasiado grande o afecta a las estructuras circundantes, se necesita también una biopsia para el diagnóstico y la determinación de la etapa de la enfermedad).

• Quimioterapia (para reducir lo que queda del tumor o para tratar las metástasis o la recurrencia de la enfermedad).

• Radiación (también para reducir lo que queda del tumor o para tratar las metástasis o la recurrencia de la enfermedad).

• Generalmente, no se recomienda tratamiento preoperatorio en pacientes con neoplasia unilateral, pero sí lo está en enfermos con tumores bilaterales.

• Fármacos para controlar el dolor, la hipertensión, las náuseas y las infecciones.

• Seguimiento médico continuo para determinar la respuesta al tratamiento, detectar la recurrencia de la enfermedad, evaluar el funcionamiento del otro riñón y controlar los efectos secundarios del tratamiento.

• Terapia biológica. La terapia biológica es un tratamiento que utiliza el sistema inmunitario del paciente para combatir el cáncer. Se utilizan sustancias elaboradas por el cuerpo o en un laboratorio para reforzar, dirigir o restaurar las defensas naturales contra el cáncer. Este tipo de tratamiento también se llama bioterapia o inmunoterapia.

• Quimioterapia de dosis alta con trasplante de células madre. El tratamiento con quimioterapia con trasplante de células madre es un método para administrar dosis altas de quimioterapia y reemplazar las células que fueron destruidas por el tratamiento de cáncer reinyectadas, crecen (y restauran) las células sanguíneas del cuerpo.

Tumor de Wilms inoperable

En todos los tumores no operables se administra quimioterapia, el diagnóstico se suele realizar mediante biopsia percutánea.

La elección de la quimioterapia depende de criterios histológicos: para los estadios uno y dos: vincrisina, dactinomicina y doxorrubicina; y para los estadios III y IV: vincrisina, dactinomicina, doxorrubicina y ciclofosfamida.

Con estos tratamientos se consigue reducir el tumor en la mayoría de los casos, haciéndolo operable.

Tumor de Wilms bilateral

La quimioterapia es la misma que se utiliza en los inoperables, su objetivo es que se puedan operar. El tipo de cirugía vendrá determinada por la respuesta a la quimioterapia y por el tipo de tumor. En ocasiones, se utiliza radioterapia preoperatoria.

Pronóstico⁽⁶⁾

A principios del siglo XX, la mortalidad sobrepasaba el 90%; hoy, un siglo después, la supervivencia a los 5 años está próxima al 90%.

El pronóstico del nefroblastoma es bueno en estadios iniciales, sin anaplasia y edad menor de 2 años; en la actualidad, hay esquemas de quimioterapia que han demostrado muy buenos resultados y altos porcentajes de curación.

En el tumor de Wilms inoperable, con quimioterapia, cirugía y radioterapia, las supervivencias pueden estar por encima del 50%.

Con tratamiento multidisciplinar en el bilateral consigue tasas de supervivencia entre el 60-85%.

Factores de mal pronóstico

Gran tamaño de la masa tumoral; edad mayor de 2 años.

El pronóstico empeora en los tumores grandes, de más de 500 g, cuando la anaplasia es difusa el pronóstico es peor que en la focal; aunque, en ocasiones, pequeños focos presentan resistencia a la quimioterapia.

Estadio alto, estando la mayoría de los epiteliales en estadio I y la mayoría de los blastemales en estadio III o IV. Presencia de pseudocápsula inflamatoria, invasión del seno renal o de vasos intrarrenales.

Hallazgos macroscópicos: son lesiones únicas y unilaterales en la mayoría de casos, usualmente tienen gran tamaño: >5 cm o >500 g; son masas sólidas, bien circunscritas, a veces con una pseudocápsula; tienen consistencia blanda, friable, de color marrón o crema, con áreas de necrosis y de hemorragias que pueden producir cavidades quísticas. En algunos casos, hay septos intratumorales que le dan un aspecto lobulado. La lesión suele comprimir el resto del riñón y podemos ver extensión a la grasa perirrenal y/o del hilio. En algunos casos, la lesión protruye a cavidades pielocaliciales. El tumor es bilateral en <5% de casos y puede ser multicéntrico.

Hallazgos microscópicos: es una neoplasia con gran variabilidad histológica, pero hay tres componentes básicos que se encuentran en variable proporción: blastemal, epitelial y mesenquimal.

La mayoría de nefroblastomas muestran los tres componentes; si hay uno de ellos que forma más del 66% del tumor lo designamos de acuerdo con este componente.

Componente blastemal: compuesto por células indiferenciadas, pequeñas, redondas y azules con núcleos hipercromáticos, cromatina burda, nucléolos poco notorios o no visibles y escaso citoplasma; se disponen en láminas sólidas, cordones, nidos o adoptando un patrón basaloide. Presentan actividad mitótica prominente.

Cuando el blastema es el componente predominante, debe establecerse el diagnóstico diferencial con un sarcoma de Swing/PMST intrarrenal.

Componente epitelial: estructuras tubulares y glomerulares con aspecto primitivo (embrionario), a veces con formaciones papilares y rosetas. Podemos ver, en algunos casos, diferenciación escamosa, endocrina o neural.

El estroma muestra células fusiformes mesenquimatosas.

Componente mesenquimal: tiene aspecto fibroblástico, fibromixoide, mixoide o, menos comúnmente, se observa diferenciación al músculo esquelético, músculo liso, hueso, cartílago, tejido adiposo o tejido neuroglial.

Algunos casos son bifásicos y, ocasionalmente, monofásicos. En raras ocasiones encontramos diferenciación difusa al músculo esquelético (nefroblastoma rabdomiomatoso fetal) o combinaciones de elementos epiteliales y estromales maduros (nefroblastoma teratoide).

Inmunohistoquímica

La utilidad es más bien poca.

Están empezando a utilizarse anticuerpos de generación reciente como el dirigido contra la proteína WT1.

Histología

Uno de los signos más importantes de diagnosticar bajo el punto de vista microscópico en el tumor de Wilms es la anaplasia.

Se define la anaplasia como: la presencia de figuras mitósicas anormales junto o con núcleos hipercromáticos de un diámetro al menos tres veces mayor que el de núcleos de células.

La anaplasia está asociada con mayor resistencia a la quimioterapia y no es un marcador de agresividad tumoral. Anteriormente, se llamaba anaplasia focal a los tumores con <10% de campos microscópicos conteniendo características anaplásicas.

La inmunohistoquímica (IHQ) generalmente no aporta datos adicionales en el estudio de nefroblastomas. El componente blastemal es positivo para vimentina pero no suele mostrar marcadores que indiquen alguna diferenciación. El componente mesenquimal puede ser positivo para algunos marcadores de acuerdo al componente, p. ej., marcadores musculares si se diferencia al músculo.

Por microscopía electrónica, el tumor recuerda el metanefros en desarrollo, con uniones celulares bien desarrolladas, microvellosidades y una capa de material grueso que rodea las células.

Biología molecular

Hoy por hoy, el cariotipo rutinario no aporta información de utilidad práctica que enriquezca el informe del patólogo.

Clasificación clínico-patológica

El Grupo Nacional de Estudio sobre el Tumor de Wilms ha creado un sistema de clasificación clinicopatológico según el cual, la etapa clínica la determina el cirujano pediatra en la sala de operaciones y la confirma el patólogo. La clasificación se basa en el grado de extensión macroscópica y microscópica del tumor y es la misma para tumores con características histológicas favorables o desfavorables. Por lo tanto, los pacientes deberán ser caracterizados utilizando ambos criterios (por ejemplo, etapa II, con histología favorable, o etapa II, histología desfavorable).

Estadificación de los tumores renales pediátricos (National Wilms Tumor Study Group)

Estadio I

El tumor de Wilms en etapa I está definido como un tumor limitado al riñón y completamente extirpable.

La superficie de la cápsula renal está intacta y el tumor no se rompe ni antes de la escisión ni durante la misma. Los vasos del seno renal no están infiltrados y no hay tumor residual más allá de los márgenes de resección. Puede haber invasión pequeña de los tejidos blandos del seno renal, pero los márgenes de resección mediales deben estar libres de tumor.

En el estadio I, el tumor se puede extraer completamente durante la cirugía y se presentan todas las situaciones siguientes:

• Se encontró el cáncer solamente en el riñón y el tumor no se diseminó a los vasos sanguíneos del riñón.

• No se abrió la capa exterior del riñón.

• No se abrió el tumor.

• No se realizó una biopsia del riñón.

• No se encontraron células cancerosas en los bordes del área donde se extirpó el tumor.

Estadio II

El tumor de Wilms en etapa II se define como un tumor que se extiende más allá del riñón pero que se extirpa completamente.

Extensión regional del tumor; infiltración vascular; biopsia del tumor o siembra local del tumor limitada al flanco. Ausencia de tumor residual evidente más allá de los márgenes de escisión. Se diagnostica este estadio en cualquiera de las siguientes situaciones: a) el tumor penetra la cápsula renal o compromete vasos del seno renal, pero, con márgenes quirúrgicos negativos para compromiso tumoral; b) invasión vascular fuera del parénquima renal; c) caída del tejido tumoral en el flanco durante la cirugía (pero no contaminación peritoneal; y d) se hizo biopsia previa del tumor.

Estadio III

El tumor de Wilms en etapa III se define como un tumor residual que está limitado al abdomen, sin diseminación hematógena.

Incluye casos con cualquiera de las siguientes características: a) tumor residual en abdomen; b) tumor en ganglios linfáticos abdominales; c) contaminación peritoneal difusa por crecimiento tumoral directo, implantes o derrame durante el acto quirúrgico; y d) márgenes quirúrgicos positivos.

Estadio IV

El tumor de Wilms en etapa IV se define como la presencia de metástasis hematógena (incluyendo órganos intra-abdominales) o a ganglios linfáticos extra-abdominales (o más allá de la región de drenaje del riñón).

Existen depósitos metastásicos más allá de la etapa III, por ejemplo, al pulmón, el hígado, los huesos, el cerebro o a una combinación de estos sitios o afuera del abdomen y pelvis.

Estadio V

El tumor de Wilms en etapa V se define como complicación renal bilateral en el momento del diagnóstico inicial, se encuentran células cancerosas en ambos riñones.

En los pacientes comprometidos de forma bilateral, se deberá intentar clasificar cada lado según los criterios anteriores en base al grado de la enfermedad antes de la biopsia. La supervivencia a 4 años es del 94% para aquellos pacientes cuya lesión más avanzada estaba en etapa I o II; y del 76% para aquellos cuya lesión más avanzada estaba en etapa III.

Anaplasia etapa I-IV (histología no favorable)

Los niños con tumores anaplásicos en etapa I tienen un pronóstico excelente. En su manejo puede emplearse el mismo régimen que se les da a los pacientes en etapa I de histología favorable. Los niños con anaplasia difusa en etapa II hasta la etapa IV, sin embargo, representan un grupo de mayor riesgo⁽⁴⁾. Estos tumores son mucho más resistentes a la quimioterapia que, tradicionalmente, se administra a niños con tumor de Wilms (con histología favorable).

Diagnóstico diferencial: incluye una gran cantidad de lesiones neoplásicas de células pequeñas que semejan mucho el componente blastemal o aun epitelial: nefroblastomas, tumor neuroectodérmico primitivo (PNET), tumor de células pequeñas redondas, tumor desmoplasico intraabdominal, linfoma, sarcoma de células claras y, algunas veces, carcinoma de células renales. En el diagnóstico diferencial es muy importante la localización y la presentación clínica. Las metástasis pulmonares sugieren un nefroblastoma más que un neuroblastoma; los nefroblastomas pocas veces metastatizan a hueso, al contrario que el sarcoma de células claras. La IHQ es muy útil en el diagnóstico de neuroblastomas, tumor desmoplásico intraabdominal de células pequeñas y redondas, y linfomas.

Algunos síndromes paraneoplásicos raros se asocian al tumor de Wilms, el tumor puede producir hipocalcemia secundaria y eritropoyetina, que determina policitemia.

Nefroblastoma quístico parcialmente diferenciado

Son lesiones que, según algunos autores, podrían evolucionar de nefroblastoma o de restos nefrogénicos, aunque hay controversia respecto a su histogénesis. Se le suele relacionar también con nefroma quístico (quiste multilocular). Hay dos picos de edad en la que se presentan: niños menores de dos años y adultos de edad media o mayores; en los primeros, hay predominancia masculina, y en los segundos, femenina. Muchos casos son asintomáticos, pero pueden presentarse como masa o hematuria.

Son lesiones benignas pero pueden recurrir si no son completamente resecados.

Son, usualmente, unilaterales y solitarios, miden 5-10 cm en promedio y macroscópicamente son bien circunscritos, multiquísticos y sin hemorragia o necrosis. Las cavidades son de tamaño variable y están separadas por septos fibrosos, sin masas o nódulos expansivos (si es así debe plantearse la presencia de un nefroblastoma o de un carcinoma (en adultos).

Hallazgos microscópicos: las cavidades quísticas están revestidas por epitelio cúbico simple que puede estar aplanado por compresión, su citoplasma es esosinofílico y sus núcleos no muestran atipia. Los septos están formados por tejido fibroso y contienen nidos de blastema, sin formar masas sólidas expansivas (sería entonces un nefroblastoma). La diferenciación con el nefroma quístico está en que éste no contiene nidos de blastema.

En algunos casos, podemos ver células claras en las cavidades, pero no debe haber nódulos en los septos. Ocasionalmente, hay elementos heterólogos (músculo y grasa, principalmente).

Nefroma mesoblástico congénito

También se le ha llamado hamartoma leiomiomatoso. Es una neoplasia renal congénita, usualmente detectada antes de los 12 meses de edad, aunque se han descrito casos en adultos⁽⁷⁾, la edad promedio es de dos meses. Se suelen presentar como masas intraabdominales y, ocasionalmente, se relacionan con polihidramnios, durante el embarazo, hipertensión, hematuria y parto prematuro.

Es un tumor que produce renina.

Las lesiones suelen curarse con la resección quirúrgica y no necesitan radio o quimioterapia. En pocos casos se han descrito metástasis a distancia, y hasta en el 7% hay recurrencia local que puede producir invasión al retroperitoneo e incluso metástasis a distancia (cerebro o pulmón) y complicaciones que pueden ser mortales. No hay criterios histológicos que se correlacionen consistentemente con el pronóstico y, al parecer, la edad (menor de 3 meses) y una adecuada resección quirúrgica completa, son los mejores indicadores pronósticos. En general, se comporta como un tumor renal benigno.

Macroscópicamente, son masas sólidas, marrones grisáceas, amarillas o con aspecto arremolinado, que recuerda los leiomiomas uterinos. Los límites pueden ser infiltrativos o nítidos. En algunos casos, hay hemorragia y necrosis. La mayoría están ubicados cerca del hilio y pueden comprimirlo; en algunos casos, el tumor sobrepasa más allá de la cápsula renal.

Hallazgos microscópicos: la característica principal es la proliferación de células fusiformes con un grado de celularidad variable. Estas células tienen características del mesénquima secundario que, en contraste con el mesénquima primitivo, no tienen la capacidad de formar elementos epiteliales. Las células en proliferación tienen características de miofibroblastos, fibroblastos o de músculo liso. La neoplasia puede rodear túbulos y glomérulos y, en algunos casos, podemos encontrar cartílago y hematopoyesis extramedular. La cantidad de mitosis es variable pero suele aumentar con el aumento en el grado de celularidad.

Hay un patrón clásico con baja celularidad y conteo mitótico que recuerda las fibromatosis (30%). Otro patrón es el descrito como variante celular (50%), en él la celularidad y número de mitosis es mayor; otros dos subtipos: de células gruesas y cortas con células más grandes, núcleo vesicular y nucléolo prominente, se suelen acompañar por áreas con células más fusiformes; y el subtipo de “células azules”: células más pequeñas, densamente agrupadas y con poco citoplasma. Estos subtipos no tienen implicaciones clínicas o de comportamiento biológico. Pueden combinarse los patrones clásico y celular (20%).

La mayoría de las características microscópicas con valor pronóstico en otros tumores, en el nefroma mesoblástico congénito carecen de significado.

Por IHQ, las células son positivas para vimentina, actina y desmina; la CK suele ser negativa en las células neoplásicas y resaltan los componentes epiteliales atrapados en el tumor.

Citogenética: no hay alteraciones en el cromosoma 11 descritos en el Wilms; se describen polisomías en los cromosomas 8, 11, 17 y 20. Recientemente, se ha encontrado en estos tumores la translocación t(12;15) (p13;q25) que resulta en la fusión: ETV6-NTRK3, la misma alteración que se detecta en fibrosarcomas infantiles, sugiriendo que pueden tratarse de una misma neoplasia.

Diagnóstico diferencial: nefroblastoma: no hay blastema y no presenta diferenciación heteróloga. Con el sarcoma de células claras: puede ser un diagnóstico diferencial difícil; en el nefroma mesoblástico la celularidad puede ser más alta con superposición de núcleos, células más fusiformes y citoplasma menos claro; la positividad para desmina y actina es propia del nefroma mesoblástico.

Tumor raboide^(8,9)

El tumor rabdoide es el más maligno de todas las neoplasias renales pediátricas, son extensamente metastatizantes y suelen causar la muerte en los primeros 12 meses después del diagnóstico.

Los tumores rabdoides (TR) del riñón son neoplasias raras y clínicamente muy agresivas. La mayoría se presentan en el primer año de vida. Alrededor del 90% de casos ocurren antes de los 2 años de edad y son muy inusuales después de los 4 años, aunque puede verse desde la etapa neonatal hasta los 8 años de edad, con una edad promedio de 11 meses. Son algo más frecuentes en hombres (1,5:1), manifestándose generalmente con hematuria o lesiones intracraneales primarias o metastásicas de forma sincrónica o metacrónica. Histológicamente, se caracteriza por células con nucléolos eosinofílicos e inclusiones intracitoplasmáticas filamentosas, diferenciándose del TW por colecciones subcapsulares, lóbulos tumorales separados por áreas de necrosis y calcificaciones lineales. Es la neoplasia renal con peor pronóstico, siendo muy agresivo con potencial de metástasis temprana a hígado, cerebro, linfáticos y hueso.

Generalmente, al momento del diagnóstico, el estadio clínico es avanzado. Una edad de presentación muy temprana así como un estadio clínico avanzado son considerados factores de mal pronóstico. Usualmente, se manifiestan con una masa abdominal palpable, frecuentemente acompañada de hipercalcemia. Los pulmones son el sitio donde con mayor frecuencia metastizan. En algunos pacientes pueden también presentarse con un tumor primario del SNC, meduloblastomas, PNET o astrocitomas.

Poco frecuente con histogénesis desconocida; corresponde a menos del 2% de tumores renales de la infancia.

Se describe también un tipo de tumor, llamado de igual manera, en sitios extrarrenales (tejidos blandos) pero con un rango de edad de presentación mucho más amplio. Es relativamente frecuente encontrar áreas con aspecto rabdoide en carcinomas renales (hasta en el 5%), se asocia a tumores grado 3 y 4 de Fuhrman, estadio avanzado y se relacionan con peor pronóstico y alta mortalidad; en estos casos no se trata de un tipo de tumor, sino de un aspecto morfológico de diferentes carcinomas; debemos plantearnos esta posibilidad en casos de tumores con aspecto rabdoide y edad mayor de 5 años.

Hallazgos macroscópicos: estos tumores son blandos, carnosos, grisáceos o con tono amarillo, usualmente grandes, no encapsulados, con lesiones satélite, hemorragia y necrosis. Generalmente, invaden la pelvis renal y la comprimen; se ubican en la porción media del órgano.

Hallazgos microscópicos: hay un crecimiento sólido de una población de células grandes, monótonas, con núcleos grandes y excéntricos, con nucléolos prominentes y citoplasma eosinofílico abundante que contiene una típica inclusión hialina grande que desplaza el núcleo; estas inclusiones no las vemos en todas las células, pero son prominentes y fáciles de encontrar. Esta neoplasia está compuesta de células con inclusiones fibrilares eosinófilas. Con el patrón clásico pueden combinarse otros patrones: epitelioide, vascular, fusiforme, pseudopapilar, esclerosante, linfomatoide y quístico.

Diagnóstico diferencial: el principal problema diagnóstico se plantea con otros tumores que pueden presentar características rabdoides y que incluyen: nefroblastoma, carcinoma de células renales, nefroma mesoblástico, carcinoma urotelial, carcinoma medular renal y rabdomiosarcoma; un amplio muestreo de estos tumores mostrará el aspecto característico de cada uno. Es muy importante también correlacionar con la edad y tener presente que el tumor rabdoide se presenta en menores de 5 años y lo diagnosticamos luego de estudiar múltiples cortes del tumor.

Carcinoma de células renales (CRs)

Es un tumor de presentación rara durante el primer decenio de la vida. Su forma de debutar suele ser con dolor abdominal y hematuria; la clínica es muy parecida a la de los adultos con carcinomas de células renales.

El pronóstico en aquellos enfermos con enfermedad residual tras la intervención es sombrío, no obstante, la curación de este tipo de tumor es posible.

Es importante la sospecha en niños mayores de 5 años en los que se detecten masas renales.

Se ha identificado un grupo de CRs en niños que muestra translocaciones cromosómicas que involucran un punto de rompimiento específico en Xp11.2. Se ha demostrado que esta región cromosómica alberga el gen TFE3, que codifica un factor de transcripción. Las translocaciones resultan en un gen de fusión en el que TFE3 se combina con promotores de otros genes, lo que probablemente representa un evento de transformación oncogénica en estos tumores, los cuales son algunas veces llamados “carcinomas con translocación Xp11” (Xp11-translocation carcinomas).

Los dos tipos más importantes que caracterizan a este grupo de CRs son t(X;1), y t(X;17). Estas dos translocaciones originan dos transcriptos de fusión diferentes: PRCC-TFE3, y ASPL-TFE3, respectivamente. Otras anomalías cromosómicas que afectan a la región Xp11.2 incluyen t(X;1) (p11.2;p34), e inv(X) (p11.2;q12), ambas relacionadas con CRs papilares que muestran fusión de TFE3 con variantes de empalme (splicing variants) de los genes PSF y NonO(p54nrb). Las semejanzas clinicopatológicas que se observan entre los dos grupos mayores de tumores que comparten las mismas alteraciones citogenéticas hacen que estos grupos se sitúen como entidades especiales dentro del espectro de CRs de niños.

Además de las translocaciones Xp11.2, Argani y cols.⁽¹⁰⁾ han descrito la translocación t(6;11) (p21;q12) en otros CRs con fusión de los genes a (11q12) y TFEB (6p21). El fenotipo de tumores con esta alteración tiene características típicas (esta anormalidad provoca la expresión anómala de TFEB⁽⁹⁾). Es interesante mencionar que tanto TFE3 como TFEB pertenecen a la misma familia de factores de transcripción.

Las alteraciones citogenéticas relacionadas a CRs pueden ser detectadas por medio del cariotipo convencional, FISH y RT-PCR. A través de inmunohistoquímica, puede detectarse la expresión nuclear tanto de TFE3 como de TFEB en tumores que tienen translocaciones Xp11.2 y 6;11, respectivamente, permitiendo estudios utilizando tejido incluido en parafina (Argani 2003 y 2005)^(10,11).

Tumor renal osificante de la infancia^(11,12)

Es un tumor muy raro con solo algunos ejemplos informados en la literatura mundial. Se presentan como masas calcificadas en el sistema pielocalicial con bordes mal definidos en la médula renal.

Microscópicamente, está formado por áreas poco celulares con células de núcleos pequeños redondos u ovales y citoplasma pálido, que se encuentran inmersas en una matriz de hueso denso. Hay muy pocas o ninguna mitosis detectable. No hay osteoclastos ni tejido cartilaginoso.

Es una lesión benigna sin informes de recurrencia o metástasis.

El tratamiento es la resección quirúrgica.

Sarcoma de células claras⁽¹³⁾

También llamado “tumor renal de la infancia metastatizante a hueso”.

Es una neoplasia poco frecuente que tiene tendencia a metastatizar a huesos; además, puede haber metástasis a ganglios linfáticos, cerebro, pulmón, hígado y tejidos blandos. Su histogénesis es desconocida; podrían diferenciarse hacia mesénquima nefrogénico primitivo. Corresponde al 4-5% de neoplasias renales pediátricas.

Se suelen presentar entre los 1 y 3 años de edad, son muy raros antes de los 6 meses y no se describen casos en adultos. Hay predominancia en el sexo masculino. No hay predominancia de alguna raza, no se asocian con enfermedades genéticas y no parece haber casos familiares.

Es muy metastatizante y de mal pronóstico.

El tratamiento incluye cirugía y quimioterapia; su tratamiento es diferente al del nefroblastoma, ya que son resistentes a esta quimioterapia. En muchos casos, hay recurrencias tardías, después de varios años.

Diagnóstico diferencial: con nefroblastoma: no se evidencia blastema ni componentes mesenquimales heterólogos en el sarcoma de células claras. Con el tumor rabdoide: no hay, en el sarcoma de células claras, los núcleos prominentes y el citoplasma abundante del tumor rabdoide; en ocasiones, pueden presentar áreas parecidas a las del tumor rabdoide pero, en general, habrá áreas más características del sarcoma de células claras. Las variantes morfológicas pueden llevar a plantearse otras opciones en el diagnóstico diferencial, en estos casos un muestreo generoso del tumor revelará áreas más típicas con células de citoplasma pálido, apariencia homogénea y tendencia a englobar estructuras del parénquima renal.

Tumor de células yuxtaglomerulares

También conocido como reninoma⁽¹⁴⁾.

Es un tumor poco habitual, se localiza en las células del aparato yuxtaglomerular y por el exceso en la produción de renina se asocia con hipertensión. Se puede presentar en adolescentes y, con una frecuencia mayor, lo hace en mujeres. Las lesiones son benignas y la presencia de recurrencias o de metástasis es muy rara.

La positividad por IHQ y la producción de renina no es exclusiva de los reninomas, puesto que cualquier tumor que comprima la arteria renal puede producir un aumento de renina.

Otros tumores pueden presentar esta característica: carcinomas de células renales, nefroblastomas, adenocarcinomas pancreáticos, hepatoblastomas, carcinomas de pulmón y otros. Además, cualquier tumor que comprima la arteria renal puede llevar a un incremento en la producción de renina.

Bibliografía

Los asteriscos reflejan el interés del artículo a juicio del autor.

1.*** Smith MA, Seibel NL, Altekruse SF, et al. Outcomes for children and adolescents with cancer: challenges for the twenty-first century. J Clin Oncol. 2010; 28⁽¹⁵⁾: 2625-34.

2.*** Guidelines for the pediatric cancer center and role of such centers in diagnosis and treatment. American Academy of Pediatrics Section Statement Section on Hematology/Oncology. Pediatrics. 1997; 99⁽¹⁾: 139-41.

3.*** Green DM, Breslow NE, Beckwith JB, et al. Effect of duration of treatment on treatment outcome and cost of treatment for Wilms’ tumor: a report from the National Wilms’ Tumor Study Group. J Clin Oncol. 1998; 16⁽¹²⁾: 3744-51.

4.*** Dome JS, Coppes MJ. Recent advances in Wilms tumor genetics. Curr Opin Pediatr. 2002; 14: 5-11.

5.*** Ayala López I, Sánchez Dasca P, Gancedo García C, Muñoz Villa A, Pérez Bustamante I, et al. Unusual caso de tumor de Wilms. An Esp Pediatr. 1991; 35⁽⁵⁾: 356-8.

6.*** Jaffe N, Huff V. Neoplasms of the kidney. En: Kliegman RM, Behrman RE, Jenson HB, Stanton BF, eds. Nelson Textbook of Pediatrics. 18th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2007: chap 499.

7.*** Tejido Sánchez A, de la Morena Gallego JM, García de la Torre JP, Villacampa Auba F, Martín Muñoz MP, Pamplona Casamayor M, et al. Mesoblastic nephroma in the adult: report a new case. Arch Esp Urol. 2001; 54: 65-8.

8.*** Tomlinson GE, Breslow NE, Dome J, Guthrie KA, Norkool P, Li S, et al. Rhabdoid tumor of the kidney in the National Wilms’ Tumor Study: age at diagnosis as a prognostic factor. J Clin Oncol. 2005; 23⁽³⁰⁾: 7641-5.

9.*** Hamilton T, Green D, et al. Bilateral Wilms´ tumor with anaplasia: Lesson from the Nacional Wilms´ Tumor Study. J Ped Surg. 2006; 41: 1641-4.

10.*** Argani P, Lal P, Hutchinson B, Lui MY, Reuter VE, Ladanyi M. Aberrant nuclear immunoreactivity for TFE3 in neoplasms with TFE3 gene fusions: a sensitive and specific immunohistochemical assay. Am J Surg Pathol. 2003; 27⁽⁶⁾: 750-61.

11.*** Cajaiba MM, Reyes-Múgica M. Tumores renales de la infancia y adolescencia asociados a anomalías cromosómicas. Actas Urol Esp. 2007; 31⁽⁹⁾.

12.*** Sotelo-Ávila C, et al. Ossifying renal tumor of infancy: a clinicopathologic study of nine cases. Pediatr Pathol Lab Med. 1995; 15: 745-62.

13.*** Perlman EJ. Pediatric renal tumors: practical updates for the pathologist. Pediatr Dev Pathol. 2005; 8: 320-38.

14.*** Abbi RK, McVicar M, Teichberg S, Fish L, Kahn E. Pathologic characterization of a renin-secreting juxtaglomerular cell tumor in a child and review of the pediatric literature. Pediatr Pathol. 1993; 13⁽⁴⁾: 443-51.

Otros artículos de especial interés

– Clasificación histológica de tumores renales (OMS). En: Eble JN, et al., eds. WHO Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs. Lyon: IARC Press; 2004.

Las neoplasias más frecuentes son de origen epitelial y se clasifican en benignas y malignas. Por ser las más frecuentes en el diagnóstico anatomopatológico, empezaremos con las neoplasias epiteliales malignas: carcinomas, luego las epiteliales benignas, las estromales o con componente mixto y, finalmente, las neoplasias pediátricas, que constituyen un grupo aparte por sus características morfológicas que recuerdan tejido nefrogénico y por su presentación clínica.

– Morán E, Rogel R, Soto A, Ruiz-Cerdá J, Budía A, Salon JV, et al. ¿Es factible una nueva clasificación del grado de Fuhrman en el tumor renal de células claras? Actas Esp Urol. 2012. doi:10.1016/j.acuro.2011.11.006.

 

Caso clínico

Mujer de 23 años, primigesta, sin ningún antecedente de interés, en la semana 35+1 de gestación se realizó una ecografía rutinaria de control. El embarazo había cursado dentro de la normalidad. En la biometría realizada destacaba una circunferencia abdominal fetal (CAF) de 366, por encima del percentil 95, el resto de la biometría fetal fue normal; se identificó una masa hiperecogénica, de 61×56×74 mm, localizada en la fosa renal izqda. El riñón derecho y ambas glándulas adrenales eran normales. El índice de líquido amniótico (ILA) medido en los 4 cuadrantes era de 27 mm, por lo que el diagnóstico fue de polihidramnios. El estudio ecográfico morfológico del resto de la anatomía fetal fue normal. Con los datos anteriores se sospechó como causa del cuadro un nefroma mesoblástico congénito, complicado con un polihidramnios. Se realizaron controles ecográficos seriados cada 2 semanas y se vio un aumento de tamaño de la masa de 63×59×77 mm, y del ILA a 38. En la cuarta semana del diagnóstico, la masa alcanzaba 64×61×79 mm y el ILA era de 49; en ese momento presentaba 39 semanas de gestación. Se programó para cesárea, naciendo una niña. En la exploración física, se palpaba una masa muy dura y móvil localizada en el flanco izqdo. La ecografía abdominal mostraba una masa de 72×51 mm, dependiente del riñón izquierdo. El neonato presentó desde el segundo día del nacimiento hipertensión arterial, que precisó perfusión continua de hidralazina y captopril. Posteriormente, se realizó la intervención quirúrgica, practicándose una nefrouretectomía izqda., sin complicaciones. El estudio histológico de la masa confirmó el diagnóstico de nefroma mesoblástico. El postoperatorio presentó una evolución clínica favorable; las tensiones arteriales se estabilizaron sin tratamiento médico.

 

Temas de FC

D. Fernández Álvarez, M. Muriel Ramos

Servicio de Pediatría. Hospital Universitario de Salamanca

 

Resumen El neuroblastoma es un tumor del sistema nervioso simpático frecuente en el niño especialmente antes de los 5 años, siendo el segundo tumor sólido en la infancia, cuya evolución es impredecible y caprichosa, y es la causa del 15% de mortalidad en niños con cáncer. Su diagnóstico es tardío en la mitad de los casos debido a que su asiento es posterior y difícil de detectar. Sus síntomas derivan principalmente de su asiento y de signos paraneoplásicos característicos asociados o síntomas constitucionales si está extendido. Para su orientación y seguimiento, la gammagrafía con MIBG es la prueba más útil, así como las catecolaminas en la orina. El pronóstico depende de su biología, principalmente la amplificación del NMYC, extensión y de la edad del paciente. La supervivencia es excelente para los de bajo riesgo e intermedio y se tiende a minimizar la terapia en estos casos; mientras que, se incrementa en los de alto riesgo dada su supervivencia actual menor del 40%. Actualmente, los distintos grupos de estudio están intentando definir nuevos marcadores pronósticos para mejorar la estimación de riesgo al diagnóstico y mejorar la terapia adecuada para cada subgrupo.

 

Abstract Neuroblastoma is a tumour of the sympathetic nervous system specially common in children before age 5, the second solid tumour in childhood, whose evolution is unpredictable, and capricious and cause 15% mortality in children with cancer. Diagnosis is often delayed in half the cases because their seat is back and difficult to detect. Her symptoms primarily derived from his seat and paraneoplastic signs and symptoms associated, characteristic of constitutional syndrome if extended. For your guidance and monitoring, the gammagrafia MIBG is the most useful as well as catecholamines in the urine. The prognosis depends on its biology, primarily amplified NMYC, clinical and patient age Survival is excellent for low and intermediate risk and tends to minimize the therapy in these cases while increases in high risk given its survival less than 40%. Currently the different study groups are trying to define new prognostic markers to improve risk estimation to improve diagnosis and appropriate therapy for each subgroup.

 

Palabras clave: Neuroblastoma; Tumor abdominal en niños; Opsoclonus-mioclonus; N-MYC.

Key words: Neuroblastoma; Abdominal tumour in children; Opsoclonus; N-MYC.

 

Pediatr Integral 2012; XVI(7): 515-524

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Tumores de la cresta neural

 

Introducción

Los tumores de la cresta neural son aquellos que derivan de las simpatogonias, que son células embrionarias pluripotenciales que pueden diferenciarse en: células ganglionares, feocromocitos y tejido neurofibroso.

Los tumores que derivan de estas células pueden ser benignos, como el ganglioneuroma (GN), tumor compuesto totalmente por células maduras ganglionares y otras ganglioneuronas maduras, y el feocromocitoma. Los malignos, como el neuroblastoma (NB), formado principalmente por neuroblastos malignos, y el ganglioneuroblastoma (GNB), un tumor con ambos tipos de células maduras e inmaduras, ambos con capacidad de metastatizar⁽¹⁾. Durante el periodo embrionario, las simpatogonias emigran desde la cresta neural a lo que serán en el feto los ganglios simpáticos y la médula adrenal; por este motivo los tumores derivados de ellas pueden asentar en las glándulas suprarrenales o bien en los ganglios simpáticos a lo largo de todo el eje espinal, desde el cuello hasta el sacro (Fig. 1).

 

 

EL NB es el tumor sólido más frecuente en la infancia después de los tumores del sistema nervioso central, representa entre el 7 y 10% de los tumores infantiles y tiene una incidencia de 10 casos por millón de nacimientos y por año, y es la causa del 15% de mortalidad en niños con cáncer⁽²⁾.

Ocurre más frecuentemente en niños menores de 5 años pero puede presentarse desde el periodo neonatal hasta niños mayores. La mitad de los casos diagnosticados están entre 1 y 4 años de edad.

Su causa es desconocida y, aunque poco frecuentemente, se asocia a determinadas enfermedades⁽³⁾. También, existen casos raros familiares de herencia autosómica dominante, asociados a la presencia de un oncogén (Anaplasic Lynphoma Kinasa)⁽⁴⁾. La mayoría de los NB son esporádicos. Su comportamiento es difícil de prever, ya que algunos tienden a la regresión espontánea y otros tienden a madurar. Otros tienen un comportamiento agresivo; de tal manera que, casi la mitad de los casos tienen metástasis en el momento del diagnóstico y presentan una mortalidad muy elevada.

Patogenia

La célula tumoral se origina en las células embrionarias, los neuroblastos, y se piensa que uno de los mecanismos que conducen al desarrollo tumoral es un fallo en la respuesta a las señales de diferenciación y maduración.

Los nódulos neuroblásticos presentes en la glándula suprarrenal en la vida fetal, generalmente regresan espontáneamente a las 17-18 semanas de gestación. Cuando algunos de estos nódulos persisten, son el origen del desarrollo tumoral, y el disbalance en su maduración o diferenciación puede suceder en distintas etapas, de ello se derivan las distintos grados de madurez de estos tumores⁽⁴⁾.

Anomalías cromosómicas y moleculares

En los últimos años se han identificado múltiples anomalías cromosómicas y moleculares en los pacientes con NB que han sido evaluadas para determinar su significado y su valor pronóstico^(1,5-8).

N-MYC: es un encogén que se sobre- expresa en el 25% de los casos de NB amplificando el brazo distal del cromosoma 2. Es el marcador más importante y de valor pronóstico desfavorable, reconocido por todos los grupos de estudio del NB. Es más frecuente en casos con estadio avanzado. Los pacientes con NMYC ampliado tienden a tener una progresión más rápida del tumor y peor pronóstico, incluso cuando coexisten otros factores favorables, como el estadio localizado o 4s.

La deleción del brazo corto del cromosoma 1 es la anomalía cromosómica más frecuente (35%) y confiere mal pronóstico. En esta región existen genes supresores que controlan la diferenciación del neuroblasto. Se ha descrito una asociación entre la deleción del cromosoma 1p y la amplificación del NMYC. Índice de ADN es un test que se correlaciona con la respuesta al tratamiento en lactantes. Si existe hiperploidia, tiene mejor respuesta que si es el índice de ADN es menor de 1, en este caso la respuesta al tratamiento es peor. Este índice no tiene significación pronóstica en niños mayores.

Ganancia del 17q es muy frecuente y ocurre en el 90% de los NB, no está bien establecido su valor pronóstico, actualmente en estudio. Deleción del cromosoma 11 se observa en el 20% de los NB y con frecuencia se asocia a estadios avanzados sin amplificación del NMYC ni alteraciones en el cromosoma 1. Recientemente, se ha perfilado como gen supresor del tumor. Se ha visto asociado a menor supervivencia, derivada de la progresión del tumor y a la inestabilidad cromosómica. Se encuentra en niños mayores con inicio tardío de la enfermedad^(9,10). WT1 muestra una significativa asociación entre NB clínicamente agresivo y con elevada posibilidad de recaída⁽¹¹⁾. Tres genes receptores de neurotrofina TrKA, TrKB y TrKC son tirosinkinasas que codifican un receptor del factor de crecimiento neuronal (NGF). En niños menores de 1 año con alta expresión de TrKA se correlaciona con buen pronóstico, especialmente en estadios 1, 2 y 4s. En contraste con TrKB, que se expresa en tumores con amplificación del NMYC y esta asociación puede representar una vía autocrina de supervivencia tumoral. Genes aberrantes silenciadores de genes supresores pueden ocurrir debido a la alteración de los patrones de metilación y podrían alterar las vías de apoptosis normales. Otro marcador biológico de valor pronóstico desfavorable es la falta de expresión de una glicoproteína (CD44) en la superficie de la célula tumoral, la P-glicoproteína, que con la proteína multidroga resistencia (MRP) son proteínas que confieren resistencia a las drogas y que actualmente están siendo estudiadas como nuevas dianas terapéuticas.

Anatomía patológica

Las células pluripotenciales simpáticas emigran para formar los diferentes órganos del sistema nervioso simpático. Las glándulas suprarrenales contienen células cromafines productoras de catecolaminas y neuropéptidos.

Histológicamente los tumores de la cresta neural pueden ser clasificados como: ganglioneuromas (GN), ganglioneuroblastomas (GNB) y neuroblastomas (NB).

Los NB indiferenciados están compuestos por células pequeñas redondas que se tiñen de azul y forman nidos en la matriz fibrovascular; típicamente, se disponen formando rosetas características de Homer-Wright, estas pseudorrosetas se pueden observar en el 15-50% de las muestras tumorales y pueden describirse como neuroblastos que rodean procesos neuronales eosinofílicos que son neuropilos (Fig. 2).

 

 

El tumor muestra típicamente células pequeñas uniformes con escaso citoplasma y núcleo hipercromático. Los neuropilos son un patrón muy fino de procesos celulares que se extienden con aspecto de ser extracelulares, aunque corresponden a extensiones de la célula y son característicos del NB. Se contrastan con enolasa neuronal específica (ENE), cromogranina y sinaptofisina, además de S-100 y GD2.

En contraste, el GN maduro está compuesto por células ganglionares maduras, células de Schwann y procesos neuríticos (Fig. 3).

 

 

En el GNB se encuentra todo el espectro de diferenciación celular entre el NB y el GN. Se subclasifica en difuso o nodular, teniendo peor pronóstico el nodular.

Clasificación histopatológica de Shimada

Shimada desarrolla una clasificación histopatológica con valor pronóstico que considera: grado de diferenciación del neuroblasto, presencia o no del estroma swaniano (estroma rico o estroma pobre), índice de proliferación celular (índice de mitosis-cariorrexis
–IMK–) y patrón nodular, además de la edad del niño.

Con estos componentes, podemos clasificar al paciente:

• Grupo histológico favorable: pacientes de cualquier edad con tumores ricos en estroma sin patrón nodular; pacientes de < de 18 meses y estroma pobre, IMK <200/5.000 con neuroblastos diferenciados o indiferenciados; y pacientes de < de 60 meses con estroma pobre e IMK <100/5.000 y neuroblastos bien diferenciados.

• Grupo histológico desfavorable: pacientes de cualquier edad con tumores con estroma rico y patrón nodular; pacientes de cualquier edad y estroma pobre, neuroblastos diferenciados o indiferenciados con IMK >200/5.000; pacientes de >18 meses con estroma pobre, neuroblastos bien diferenciados e IMK 100-200/5.000; y pacientes de > de 60 meses, estroma pobre neuroblasto diferenciado e IMK <100.

La clasificación de Shimada fue integrada en la International Neuroblastoma Patology Clasification (INPC) revisada en 2009(12) (Tabla I).

 

 

Manifestaciones clínicas

Dependen de la localización del tumor y del grado de invasión de los tejidos vecinos, así como de las manifestaciones paraneoplásicas asociadas. Aunque hay que recordar que la manifestación más frecuente es una masa asintomática.

La localización en la cabeza y cuello: puede presentarse como una masa palpable, hemorragias periorbitarias, exoftalmos, equímosis y edema de los párpados, ptosis y miosis (signo de Claudio Bernard Horner) por compresión del plexo braquial (Fig. 4).

 

 

Alteración de otros pares craneales, también puede ocurrir.

En el tórax: 20% de los casos de los NB asientan en esta localización, es más frecuente en niños menores de 2 años. Suele ser un hallazgo casual al practicar una radiografía por síntomas catarrales. En los casos muy avanzados, puede presentar un síndrome de compresión de cava superior con disnea e ingurgitación del cuello y de la cara.

En el abdomen (75%): puede referir molestias abdominales inespecíficas, provocar estreñimiento, distensión abdominal o palparse accidentalmente una masa indolora, profunda, generalmente mal delimitada y a veces abollonada, que pasa la línea media.

En la pelvis, puede provocar retención urinaria, estreñimiento o una masa presacra.

Área paraespinal: los NB en reloj de arena que se extienden al espacio intramedular y comprimen pueden ocasionar dolor de espalda, cojera, hipotonía, arreflexia, atrofia muscular, paraplejia, escoliosis o alteración de esfínteres.

En la piel: pueden mostrar nódulos de NB azulados y pequeños, frecuentes en lactantes (Fig. 5).

 

 

Síntomas paraneoplásicos

Otras manifestaciones pueden acompañar al NB bien localizado, como diseminado.

Al ser tumores productores de catecolaminas, pueden presentar: sofocos, cefaleas, palpitaciones, diarrea con fallo de medro asociada a distensión abdominal o hipertensión por aumento de renina en los que existe compresión renovascular. También pueden producir parathormona y cursar con hipercalcemia.

Encefalopatía mioclónica (2%)

Consiste en descargas bruscas de movimientos rápidos involuntarios de los ojos en todas direcciones de la mirada que no fija (opsoclonus). Asociadas a ellas presenta también mioclonías de los músculos del tronco y de las piernas.

Estos síntomas son paraneoplásicos y se pueden resolver o no con la resección tumoral. Van asociadas a buen pronóstico vital, pero la mejoría puede ser lenta y parcial; con frecuencia, es necesario tratar los síntomas. A veces las manifestaciones neurológicas pueden progresar y ser causa de un grave deterioro⁽¹³⁾.

Inversamente, todos los niños que presenten este síndrome de opsoclono-mioclono deben ser investigados para descartar un NB.

El síndrome opsoclono-mioclono parece ser causado por un mecanismo inmunológico que aún no está completamente definido. A diferencia de otros neuroblastomas, el tumor primario está infiltrado de forma difusa con linfocitos. Sugiere un mecanismo inmune por anticuerpos IgG e IgM que se unen al citoplasma de las células de Purkinje y axones de la materia blanca y de los nervios periféricos.

El tratamiento con la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) se considera eficaz, pero algunos pacientes muestran resistencia a la ACTH. Se ha informado que varios medicamentos, la plasmaféresis, la gammaglobulina (IVIG), y el rituximab han sido eficaces en casos específicos⁽¹⁴⁾.

Estudios diagnósticos

Laboratorio

Hemograma: puede ocurrir cualquier citopenia si hay invasión de la médula ósea (MO) por el tumor. Catecolaminas en orina: ácido vanilmandélico (AVM) y ácido homovanílico (AH) y catecolaminas totales. Se consideran elevadas si están 3 DS por encima de los valores normales para su edad. Su grado de elevación está asociado a supervivencia acortada. LDH y ferritina, aunque inespecíficas y no consideradas actualmente como marcadores tumorales, pueden encontrarse elevadas en este tumor. Enolasa Neuronal Específica (ENE): es una enzima que se sintetiza en las neuronas y en las células neuroendocrinas, es útil para la monitorización del NB, aunque no es específica, pues también puede estar elevada en otras circunstancias, tales como: lesiones neuronales, hemólisis y en otros tumores⁽¹⁵⁾.

Se encuentra elevada en el 65% de los NB al diagnóstico. Tirosín hidroxilasa: en MO por RT-PCR; marcador de enfermedad residual y de recidivas muy precoz. Se negativiza a los 3 meses del final del tratamiento.

Estudios de imagen

Están consensuados internacionalmente, tanto para el diagnóstico, la extensión local y las metástasis, así como para valorar la respuesta al tratamiento.

Con el fin de unificar criterios en la valoración del estadiaje del proceso, (INSS), en los últimos años, se ha incluido la valoración radiológica inicial con criterios unificados y así poder clasificar el estadio del tumor previamente a la cirugía (International Neuroblastoma Risk Group Staging System –INRGSS–).

Gammagrafía con metaiodobencilguanidina (MIBG)

Este contraste es captado por las células del NB tanto por el citoplasma como por los gránulos de norepinefrina de las células, es un método muy sensible, al diagnóstico es positiva en el 95% de los casos. Se puede marcar con I-123, que tiene más sensibilidad y mejor calidad de imagen, solo 5% de exposición radioactiva. Actualmente, es el método más sensible y específico para el diagnóstico y evaluación de la respuesta al tratamiento, particularmente cuando se usa con un método semicuantitativo. El SPECT (tomografía computarizada por emisión de fotones individuales) combinado con I-123 permite localizaciones anatómicas más precisas.

La gammagrafía con I-131 puede usarse como terapia. El I-131 emite partículas beta y rayos gamma que tienen una vida media de ocho días.

La distribución normal del MIBG incluye: hígado, miocardio, intestino, glándulas salivares, tiroides y riñón. Ocasionalmente, la grasa parda de los lactantes puede captarla en áreas supraclaviculares.

La captación en los NB ocurre en el 95% de los pacientes incluyendo el tumor primario, metástasis en MO y ganglios linfáticos. También es el mejor método para el seguimiento de los niños tratados⁽¹⁶⁾. La respuesta al tratamiento también puede ser evaluada por MIBG y ha sido usada como un marcador pronóstico.

Las metástasis en el sistema nervioso central no son frecuentes, pero no suelen captar MIBG y el PET (tomografía por emisión de positrones) con fluorodeoxiglucosa (FDG) es el mejor método de estudio para estos casos.

 

 

La captación tumoral puede ser uniforme o irregular, con focos de menor captación que indican necrosis o áreas de diferenciación o clones de neuroblastos más inmaduros.

En los casos negativos, puede usase la gammagrafía con Tec-99.

Ecografía

Se usa inicialmente para buscar una masa abdominal u otras masas en el tejido blando, también en lactantes con hígado aumentado o masa abdominal o pélvica. Sin embargo, para precisar el estudio tumoral se deben hacer estudios que definan mejor las características anatómicas del tumor.

RMN

Es la mejor imagen pera el estudio del NB, además no radia por lo que ha suplantado a la TAC. Sus ventajas asientan en que determina con excelente definición el tumor primario, la exacta extensión al canal espinal o la relación con el diafragma. También la afectación de la MO y la afectación cortical, aunque se han descrito falsos positivos en la RMN para el estudio de la afectación de la MO después del tratamiento.

El NB primario en RMN es, típicamente, un tumor heterogéneo con realce con el contraste de gadolinio; se puede observar necrosis o hemorragias, también calcificaciones, aunque pueden no ser detectadas. La afectación hepática se aprecia mejor en la RMN que en la TAC. En caso de masa torácica, es necesario realizar una radiografía de tórax y una RMN/TAC para su estudio.

TAC

Evidencia el sitio y la extensión del tumor, la invasión regional, vascularización y calcificaciones, que ocurren en el 80% de los pacientes, además de los ganglios linfáticos. Diferencia bien el NB con el T. de Wilms, las dos masas abdominales más frecuentes en la edad infantil. El tumor puede ser grande con áreas de necrosis y hemorragias, invadir el orificio de conjunción y el espacio epidural. La afectación del cráneo y de las regiones orbitarias también puede estudiarse por TAC. La afectación cerebral es rara.

PET-FDG

Los datos de este estudio en NB son limitados, se basan en la captación de FDG por las células tumorales que tienen aumentado el metabolismo glicolítico y es proporcional a la masa celular y a la proliferación de la misma. Estos estudios se correlacionan bien con MIBG y la imagen convencional, aunque detectan más áreas afectadas a nivel osteomedular, comparadas con las gammagrafías con MIBG y con Tec. La detección de la enfermedad mínima residual no es posible por este método y tampoco la reacción de la MO tras la quimioterapia.

Diagnóstico anatomopatológico

El papel de la PET es definitivo en una pequeña porción de NB con MIBG negativo al diagnóstico, también en casos con NB del cuello combinando PET con TAC; ya que, la captación fisiológica de las glándulas salivares puede confundir las lesiones en tejidos blandos de este área.

El criterio mínimo establecido por acuerdo internacional para diagnosticar un neuroblastoma se basa en una de las características siguientes:

1. Un diagnóstico patológico inequívoco realizado por análisis del tejido tumoral con microscopia óptica, (con inmunohistología, microscopía electrónica o concentraciones elevadas de catecolaminas séricas o de catecolaminas o sus metabolitos urinarios o sin estos)^(8,17).

2. La combinación de una muestra de médula ósea por aspiración o la biopsia por trépano que contenga células tumorales inequívocas (por ejemplo, sincitios o racimos de células inmunocitológicamente positivas) y concentraciones elevadas de catecolaminas séricas o de catecolaminas y de metabolitos urinarios, como se mencionó anteriormente⁽¹⁷⁾.

La biopsia o resección del tumor primario en estadios localizados, es necesaria para estudios biológicos e histológicos y asignar a los casos a la categoría de riesgo que les corresponda. En los tumores irresecables, no se deben intentar resecciones amplias. Se practicará un second look para resecar los restos tumorales tras la quimioterapia, biopsia y aspirado bicrestal de MO para descartar infiltración tumoral. Los estudios a realizar en el tejido tumoral: examen histológico y patrón para la clasificación de SHIMADA, tinciones inmuno histoquímicas (ENE, S-100, sinaptofisina, cromogranina y anti GD2), técnicas moleculares FISH y PCR para detectar amplificación de NMYC y otras alteraciones de interés pronóstico⁽¹⁸⁾ (Tabla II). El NB en MO puede ser difícil de demostrar, ya que es un tumor de células pequeñas redondas que coinciden con otros tumores frecuentes en la misma edad. Para su diagnóstico, se tienen que demostrar células inequívocas de NB y aumento de catecolaminas en la orina. La figura 7 ilustra el camino diagnóstico en NB (tomado de V. Castel y A. Cañete, 2010)(8).

 

 
 

 

Estadios

El paciente debe ser estadiado con los resultados tras el estudio de las muestras biológicas, usando criterios anatómicos, moleculares y radiológicos o quirúrgicos, para estratificar los pacientes y determinar el mejor tratamiento.

El sistema internacional de estadiaje del neuroblastoma (INSS) es usado actualmente por todos los grupos cooperativos.

International Neuroblastoma Staging System:

• Estadio 1: tumor localizado con escisión macroscópica completa, con enfermedad residual microscópica o sin ésta; ganglios linfáticos ipsilaterales microscópicamente negativos para el tumor (los ganglios adheridos al tumor primario y extirpados junto con éste pueden ser positivos).

• Estadio 2A: tumor localizado sin extirpación macroscópica completa; ganglios linfáticos ipsilaterales negativos microscópicamente para el tumor.

• Estadio 2B: tumor localizado con extirpación microscópica completa o sin ésta; ganglios linfáticos ipsilaterales no adherentes positivos para el tumor. Los ganglios linfáticos contralaterales deben ser negativos para el tumor.

• Estadio 3: tumor irresecable unilateral, infiltrante, que pasa la línea media, con afectación de los ganglios linfáticos regionales o sin ésta; o tumor unilateral localizado con compromiso de los ganglios linfáticos contralaterales; o tumor en la línea media con extensión infiltrativa bilateral (irresecable) o por afectación de ganglios linfáticos. La línea media está determinada por la columna vertebral. Los tumores que se originan en un lado y cruzan la línea media deben infiltrarse sobre ésta o hacia el lado opuesto de la columna vertebral.

• Estadio 4: todo tumor primario diseminado a ganglios linfáticos distales, huesos, médula ósea, hígado o piel, a excepción del definido como estadio 4s.

• Estadio 4s: tumor primario localizado, como se define para el estadio 1, 2A y 2B con diseminación limitada a la piel, hígado y/o médula ósea, circunscrito a lactantes menores de 12 meses de edad. La MIBG debe ser negativa para la MO y el número de células tumorales debe ser <10% en biopsia o aspirado de MO.

El INSS está basado en el grado de resección quirúrgica y no parece lo adecuado para el uso como clasificación de riesgo pretratamiento.

Debido a ello, se desarrolla un nuevo sistema que utiliza la imagen pretratamiento para clasificar el riesgo del tumor, con estudios uniformes y criterios bien definidos entre los grupos (Tabla III).

 

 

Se desarrolla el INRGSS como sigue:

• L1: tumor localizado que no afecta estructuras vitales (definidos de acuerdo con los factores de riesgo radiológicos) y confinado a un solo compartimento.

• L2: tumor locorregional con presencia de uno o más factores de riesgo en el estudio de imagen.

• M: tumor con metástasis a distancia (excepto MS).

• MS: enfermedad metastásica en niños menores de 18 meses con metástasis en piel, hígado y/o MO.

Factores pronósticos en el neuroblastoma

Aproximadamente, el 70% de los pacientes con neuroblastoma presentan enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico. El pronóstico de los pacientes con neuroblastoma está relacionado con: su edad en el momento del diagnóstico, el estadio clínico de la enfermedad, sitio del tumor primario, histología tumoral y, en los pacientes mayores de un año de edad, compromiso de los ganglios linfáticos regionales. Las variables biológicas pronósticas se usan también para ayudar a determinar el tratamiento⁽¹⁹⁾. La supervivencia general a 5 años de todos los lactantes y niños con neuroblastoma ha aumentado del 52%, cuando se diagnosticaron entre 1973 y 1982, al 74% cuando se diagnosticaron entre 1999 y 2005; sin embargo, este número puede resultar engañoso debido al pronóstico extremadamente heterogéneo.

A la edad y al estadio se han añadido consideraciones histológicas y biológicas que permiten diferenciar mejor el pronóstico: clínicos: edad: > de 18 meses, estadio 3 y 4; bioquímicos: LDH: >1.500 U/L, índice AHV/AVM: >1,5, ferritina: >250 ng/ml, ENE: >100 ng/ml; genéticos: amplificación del NMYC, deleción del 11q hipoploidia; e histológicos: grupo histológico desfavorable según la clasificación de Shimada.

La edad, el estadio y la amplificación del NMYC son los factores pronósticos globalmente aceptados (Tabla III).

Tratamiento según grupo de riesgo

La importancia del enfoque del NB según los grupos de riesgo tiene como consecuencia adaptar el tratamiento adecuado a cada caso, permitiendo desescalar terapéutica en casos más favorables e intensificar en otros de mal pronóstico. Solo se podrá realizar con eficacia cuando tengamos un estudio correcto del paciente y completo de la biología del tumor (Tabla IV)⁽⁶⁾.

 

 

El cuidado de un paciente con NB depende de un equipo multidisciplinario donde se incluyen los oncólogos pediátricos, radiólogos, histólogos, cirujanos, radioterapistas, médicos nucleares y enfermería, entre otros. Según se clasifiquen los pacientes en grupos de riesgo valorando todas las consideraciones anteriormente descritas tendrán un tratamiento diferente:

• Grupo de bajo riesgo: niños con NB estadio 1 ó 2 de cualquier edad y el estadio 4s, todos sin amplificación del NMYC, requieren un tratamiento que incluye cirugía y, en los casos que comprimen la médula espinal, recibirán quimioterapia y dexametasona o bien radioterapia o laminectomía si hay deterioro neurológico muy rápido; y en los que la afectación hepática sea comprometedora de la vida, tendrán tratamiento con quimioterapia carboplatino/etopósido hasta detener la progresión de la enfermedad y estabilizar al paciente. Los lactantes con estadio 3 sin amplificación del NMYC sólo recibirán quimioterapia suave y cirugía diferida.

• Grupo de riesgo intermedio: niños > de 18 meses con estadio 3, sin amplificación del NMYC y estadio 4 en lactantes sin amplificación del NMYC, recibirán un tratamiento con cirugía y quimioterapia moderada. Biopsia al diagnóstico y cirugía retardada, pudiéndose extirpar el 70% de los tumores en estadio 3 y se reduce el riesgo quirúrgico. La quimioterapia incluye: ciclofosfamida, vincristina, carboplatino y etopósido, menos frecuentemente, doxorrubicina y cisplatino.

• Grupo de alto riesgo: pacientes >18 meses con estadio 4 y cualquier estadio con amplificación del NMYC excepto el estadio 1. El tratamiento consiste en: quimioterapia de inducción COJEC +/- consolidación, cirugía, taspe autólogo, radioterapia en lecho tumoral, e inmunoterapia (retinoico, anticuerpo anti-GD2 +/- IL2) para la enfermedad mínima residual.

Nuevas direcciones del

tratamiento del NB de alto riesgo

Con la idea de mejorar el pronóstico y evitar las recaídas, se están estudiando por los grupos más representativos nuevas dianas terapéuticas: Ac. antiGD2: se cree que previene las recaídas basándose en que puede erradicar las células tumorales residuales después de completar la quimioterapia. IL2: su uso está basado en la acción sinérgica con el ác. monoclonal al modificar el microambiente de la célula tumoral. Yu y cols.⁽²⁰⁾ demostraron con la incorporación de estos dos agentes al tratamiento clásico con retinoico, una mejoría de supervivencia hasta el 86%. Actualmente, se intenta mejorar la terapia con ác. retinoico fenretinide, es un retinoico sintético que tiene un efecto antitumoral primario al inducir la muerte tumoral en el NB. Basado en que las células del NB son derivadas del sistema nervioso parasimpático y tienen un receptor de superficie para la epinefrina. Usando análogos como la metaiodobencilguanidina I-131 como diana sobre las células del NB, ha demostrado ser el método más efectivo para el tratamiento del NB en recaída⁽²¹⁾. Se vuelve a considerar este tratamiento en la fase de consolidación. Inhibidor de la amorakinasa A, regulador clave del ciclo celular G2-M está siendo ensayada actualmente por el grupo de Maris. El descubrimiento del ALK como el gen más importante para la predisposición al NB, ya que se ha visto mutación del ALK o la amplificación del mismo en el 15% de los NB al diagnóstico y el 30% de los que recaen. Un tratamiento diana frente a este gen está actualmente en desarrollo⁽²²⁾.

Regresión espontánea del neuroblastoma

Este fenómeno se ha descrito bien en niños, especialmente en aquellos con el patrón 4S de diseminación metastásica. En un ensayo clínico alemán, la regresión espontánea o la falta de evolución se presentó en casi la mitad de 93 lactantes asintomáticos entre 12 meses o menos con tumores en estadios 1, 2 ó 3 sin amplificación del MYCN; todos fueron observados después de reseccion parcial o sin reseccion⁽²³⁾. La regresión generalmente tiene lugar solo en tumores con un número aproximadamente triploide de cromosomas que también carecen de la amplificación de MYCN y pérdida del cromosoma 1p. Las características relacionadas con la regresión espontánea incluyen la falta de expresión de telomerasa, la expresión de Ha-ras, y la expresión del receptor neurotrofina TrkA, un receptor del factor de crecimiento nervioso⁽²⁴⁾.

NB en adolescentes es un subgrupo especial que se caracteriza por factores pronósticos de alto riesgo y difieren de los que se encuentran en pacientes más jóvenes, especialmente con relación a las anomalías genéticas⁽²⁵⁾, sugiriendo un tratamiento diferente para este grupo de pacientes.

Bibliografía

Los asteriscos reflejan el interés del artículo a juicio del autor.

1.*** Lonergan GF, Schwab CM, Suárez ES, Carlason L. Neuroblastoma, Ganglioneuroblastoma and Ganglioneuroma: Radilogic-Pathologic Correlation. RG. 2002; 22: 911-34.

2.*** Ishola TA, Chung DH. Neuroblastoma: Surgical Oncol. 2007; 16: 149-56.

3. Lanzkousky P. Manual of Pediatric Hematology and Oncology. Fourth Edition. Elservier Inc.; 2005.

4. Mossé YP, Laudenslager M, Longo L. Identification of ALK as a mayor familial neuroblastoma predisposition gene. Nature. 2008; 16⁽⁴⁵⁵⁾: 930-5.

5.** Park J R, Eggeret A, Caron H. Neuroblastoma: Biology, Prognosis and treatment. Pediatr Clin N Am. 2008; 55: 97-120.

6.** Maris JM. Recent Advances in Neuroblastoma. N Engl J Med. 2010; 362: 2202-11.

7.*** Vermeulen J, De Preter K, Mestdagh P, Laureys G, Speleman F, Vandesompele J. Predicting outcomes for children with neuroblastoma. Discov Med. 2010; 10: 29-36. Review.

8.*** Castel V, Cañete A. Neuroblastoma. En: Sánchez de Toledo J, Ortega JJ, eds. Hepatología y Oncología Pediátricas. Barcelona: Ergon; 2010. p. 281-90.

9. Komotar RJ, Otten ML, Starke RM, Anderson CE. Chromosome 1p and 11q deletions and Outcome in Neuroblastoma. A critical Review. Clin Med Oncology. 2008; 2: 419-20.

10. Attiyeh EF, London WB, Mossé YP. Children´s Oncology Group. Chromosome 1p and 11q deletions and outcome in neuroblastoma. N Engl J Med. 2005; 353: 2243-53.

11. Wang J, Oue T, Uehara S, Yamanaka H, Oji Y, Fukuzawa M. The role of WT1 gene in neuroblastoma. J Pediatr Surg. 2011; 46: 326-31.

12. Conh SL, Pearson AD, London WB. The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) Classification System: An INRG Task Force report. J Clin Oncol. 2009; 27: 289-97.

13. Rudnick E, Khakoo Y, Antunes NL. Opsoclonus-myoclonus-ataxia syndrome in neuroblastoma: clinical outcome and antineuronal antibodies-a report from the Children’s Cancer Group Study. Med Pediatr Oncol. 2001; 36: 612-22.

14. Mitchell WG, Davalos-González Y, Brumm VL. Opsoclonus-ataxia caused by childhood neuroblastoma: developmental and neurologic sequelae. Pediatrics. 2002; 109: 86-98.

15. Planche V, Brochet C, Bakkouch A, Bernard M. Importance of haemolyses on neuron-specific enolasa measurement. Ann Biol Clin (Paris). 2010; 68: 239-42.

16. Matthay KK, Shulkin B, Ladenstein R. Criteria for evaluation of disease extent by ⁽¹²³⁾ I-metaiodobenzylguanidine scans in neuroblastoma: a report for the International Neuroblastoma Risk Group (INRG) Task Force. Br J Cancer. 2010; 102: 1319-26.

17. Brodeur GM, Pritchard J, Berthold F. Revisions of the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment. J Clin Oncol. 1993; 11: 1466-77.

18. Ambros PF, Ambros IM, Brodeur GM. International consensus for neuroblastoma molecular diagnostics: report from the International Neuroblastoma Risk Group (INRG) Biology Committee. Br J Cancer. 2009; 100: 1471-82.

19.** Cotterill SJ, Pearson AD, Pritchard J. Clinical prognostic factors in 1277 patients with neuroblastoma: results of The European Neuroblastoma Study Group ‘Survey’ 1982-1992. Eur J Cancer. 2000; 36: 901-8.

20. Yu AL, Gilman AL, Ozkaynak MF. Anti-GD2 antibody with GM-CSF, interleukin-2, and isotretinoin for neuroblastoma. N Engl J Med. 2010; 363: 1324-34.

21. Matthay KK, Reynolds CP, Seeger RC. Long-term results for children with high-risk neuroblastoma treated on a randomized trial of myeloablative therapy followed by 13-cis-retinoic acid: a children’s oncology group study. J Clin Oncol. 2009; 27: 1007-13.

22. Mosse YP, Diskin SJ, Wasserman Nl. Neuroblastomas have distinct genomic DNA profiles that predict clinical phenotype and regional gene expression. Genes Chromosomes Cancer. 2007; 46: 936-49.

23. Hero B, Simon T, Spitz R. Localized infant neuroblastomas often show spontaneous regression: results of the prospective trials NB95-S and NB97. J Clin Oncol. 2008; 26: 1504-10.

24. Fritsch P, Kerbl R, Lackner H. “Wait and see” strategy in localized neuroblastoma in infants: an option not only for cases detected by mass screening. Pediatr Blood Cancer. 2004; 43: 679-82.

25. Castel V, Villamón E, Cañete A. Neuroblastoma in adolescents: genetic and clinical characterisation. Clin Transl Oncol. 2010; 21: 49-54.

Bibliografía recomendada

– Ishola TA, Chung DH. Neuroblastoma: Surgical Oncol. 2007; 16: 149-56.

Revisión del tema con especial atención a la patobiología, diagnóstico y tratamiento.

– Park J R, Eggeret A, Caron H. Neuroblastoma: Biology, Prognosis and treatment. Pediatr Clin N Am. 2008; 55: 97-120.

Amplia revisión del tema con actualización en los aspectos biológicos y terapéuticos.

– Vermeulen J, De Preter K, Mestdagh P, Laureys G, Speleman F, Vandesompele J. Predicting outcomes for children with neuroblastoma. Discov Med. 2010; 10⁽⁵⁰⁾: 29-36.

Revisión de los factores pronósticos y su patogenia.

– Castel V, Cañete A. Neuroblastoma, En: Sánchez de Toledo J, Ortega JJ, eds. Hepatología y Oncología Pediátricas. Barcelona: Ergon; 2010. p. 281-90.

Práctica actualización de las características clínicas, pronósticas, diagnósticas y terapéuticas del neuroblastoma.

– Maris JM. Recent Advances in Neuroblastoma. N Engl J Med. 2010; 362: 2202-11.

Puesta al día de los grupos de riesgo y avances en las nuevas líneas del tratamiento.

– Lonergan GF, Schwab CM, Suárez ES, Carlason L. Neuroblastoma, Ganglioneuroblastoma and Ganglioneuroma: Radilogic-Pathologic Correlation. RG. 2002; 22: 911-34.

Revisión de las características radiológicas del NB y utilidad de las distintas técnicas para su estudio.

– Cotterill SJ, Pearson AD, Pritchard J. Clinical prognostic factors in 1277 patients with neuroblastoma: results of The European Neuroblastoma Study Group ‘Survey’ 1982-1992. Eur J Cancer. 2000; 36: 901-8.

Importante revisión sobre datos de enfermos de NB comunicados al Grupo Europeo de Estudio del NB.

 

Caso clínico

Paciente de 6 años y 7 meses. Antecedentes familiares Padres jóvenes, sanos y no consanguíneos. Hermana de 4 a. Sana. AP: ingresada a los 9 m por cuadro febril catalogado de faringoamigdalitis de etiología viral. Angioma tuberoso 1×1 en región malar dcha. Enfermedad actual Comienza 2 meses antes del ingreso. Acude a su médico por dolor y rigidez a nivel cervical: tratamiento ibuprofeno y fisioterapia. Un mes después acude de nuevo porque no nota mejoría y además le duelen las piernas a lo largo de ambos muslos. Astenia y fiebre <38°C. Se practica analítica: VSG: 90; hemograma: normal; PCR: 7,8 mg/dl; ASLO: 450; LDH: 587U/L; sideremia: 31 mg/dl; IS: 11; no se hizo ferritina. Historia al ingreso Consulta en nuestro servicio a los 2 meses de evolución porque persisten las molestias en piernas, brazos y espalda, no mejora con el reposo, no cojea. Cambios de carácter: irritable, triste. Persiste fiebre intermitente. Pérdida de 1 kg de peso. Exploración Decaída, triste. Ganglionar sin interés. Auscultación respiratoria: normal; auscultación cardiaca: destaca un tercer ruido, con cadencia de galope. No visceromegalias, ni se palpan masas, no signos inflamatorios articulares. Signos meníngeos negativos y pares craneales normales, 3 manchas café con leche en tronco y brazos. No se identifica foco infeccioso. TA: 102/60 mmHg, SatO2: 99%. Peso: 20,5 kg. Estudios complementarios ECG: frecuencia 120 L/min. No hallazgos patológicos. Eje QRS -10º, precordiales y repolarización: normales. ECO Doppler: FE: 65%, FA: 35%. Estructura y flujos normales. Coronarias y pericardio: normal, analítica: VSG: 107, hemograma: H: 4.290, Hb: 10,7, L: 5.990. Ne: 61,3%, plaq.: 533.000, LDH: 700, PCR: 12.86 mg/dl, se cataloga de fiebre sin foco e ingresa para estudio. Otros estudios: Rx tórax: imagen retrocardiaca paravertebral (Fig 8A). Fondo de ojo: normal, ecografía abdominal: normal, poblaciones linfocitarias: normal, proteinograma: hiper alfa2 inmunoglobulinas, C3, C4, CK-MB, FR, colesterol, triglicéridos, F. renal y hepática: normales, ferritina: 335, LDH: 979, fibrinógeno 586, DD: 2,77. PCR: 6,59 mg/dl, Ac ANA, DNA, ENA, ANCA: negativos. Se practica gammagrafía con MIBG (Fig. 8B). Se determinan: AVM: 30 mg/24 h (N: 0,5-12), dopamina >1.194 ng/24 h (N: 190-450). Epinefrinas y metanefrinas: normales, enolasa neuronal específica: 56 ng/ml (N: 2-18), ferritina: 416 ng/ml y biopsia de médula ósea (Fig. 10).

Figura 8. A) Rx de tórax: imagen de condensación retrocardiaca en forma de huso. B) Gammagrafía con MIBG: depósito patológico de trazador en región retrocardiaca a nivel de la tumoración existente en esa zona. Además, en calota craneal, vértebras dorsales, pala ilíaca izquierda, húmeros, fémures y 6º arco costal en hemitórax     Figura 9. RMN. Masa paravertebral izquierda (3x8x6 cm) toracoabdominal y retrocrural con presencia de calcificaciones en su interior. Afectación ósea en D7-D8-D9-D10 y L5 sin invasión del canal medular.     Figura 10. A) Cilindro óseo que presenta infiltración neoplásica en forma de pequeños islotes celulares a nivel inter y peritrabecular en algunas celdillas. Las células tumorales presentan núcleos ovoides hipercromáticos y citoplasmas pobremente definidos. B) Con técnicas de inmunohistoquímica fueron enolasa +.

 

Temas de FC

 
A. González-Meneses López

Unidad de Dismorfología y Errores Congénitos del Metabolismo.
Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla

 

Resumen El cáncer es la primera causa de muerte en España, si bien en los niños es una causa de mortalidad menos importante que las malformaciones congénitas o la prematuridad, teniendo el cáncer infantil unas características diferentes al cáncer del adulto. En los niños, la leucemia es el principal tipo de cáncer, seguido de los tumores del sistema nervioso central y los linfomas. Los avances en los tratamientos oncológicos infantiles han permitido una curación de estos procesos cercana al 80% de forma global. La etiología del cáncer es multifactorial, debida a la interacción de factores genéticos, médicos y de estilo de vida que se combinan para producir un tipo concreto de tumor. El conocimiento de las bases genéticas subyacentes en algunos tipos de cánceres o en determinados síndromes con una susceptibilidad aumentada a padecer neoplasias nos ayuda, a su vez, a conocer más sobre la complicada etiología de los tumores, así como sus implicaciones en el diagnóstico, el tratamiento, el cribado y la prevención de los mismos.

 

Abstract Cancer is the first cause of death in Spain although it is a less important cause of mortality in children than congenital malformations or prematurity, childhood cancer having very different characteristics than cancer in the adult. In children, leukemia is the principal type of cancer, followed by central nervous system tumors and lymphomas. Advances in child oncology treatments have allowed a global curation of these diseases of about 80%. Cancer has a multifactorial etiology because of the interaction of genetic, medical factors and style of life that are combined to produce a specific type of tumor. Knowledge of the underlying genetic bases in some types of cancers or in certain syndromes with increased susceptibility to suffer neoplasms also help us to know more about the complicated etiology of the tumors and its implications in the diagnosis, treatment, screening and its prevention.

 

Palabras clave: Genética; Cáncer infantil; Oncogenes; Síndromes de sobrecrecimiento.

Key words: Genetic; Childhood cancer; Oncogenes; Overgrowth syndrome.

 

Pediatr Integral 2012; XVI(6): 434-440

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Bases genéticas y moleculares de los tumores infantiles

 

Introducción

El cáncer es la primera causa de muerte en España, debida a la interacción de factores, genéticos, médicos y de estilos de vida. Puede considerarse una enfermedad genética dada la gran importancia que para su desarrollo tienen los factores genéticos del individuo.

El cáncer es la primera causa de muerte en España, si bien en los niños es una causa de mortalidad menos importante que las malformaciones congénitas o la prematuridad, teniendo el cáncer infantil unas características diferentes al cáncer del adulto. En los niños, la leucemia es el principal tipo de cáncer, seguido de los tumores del sistema nervioso central y los linfomas. Los avances en los tratamientos oncológicos infantiles han permitido una curación de estos procesos cercana al 80% de forma global(1).

La etiología del cáncer es multifactorial, debida a la interacción de factores genéticos, médicos y de estilo de vida que se combinan para producir un tipo concreto de tumor. El conocimiento de las bases genéticas subyacentes en algunos tipos de cánceres o en determinados síndromes con una susceptibilidad aumentada a padecer neoplasias nos ayuda, a su vez, a conocer más sobre la complicada etiología de los tumores, así como sus implicaciones en el diagnóstico, el tratamiento, el cribado y la prevención de los mismos. La tumorogénesis requiere la interacción entre diferentes genes alterados para convertir una célula en tumoral. El cáncer podría, pues, considerarse como una enfermedad genética; ya que, es, en última instancia, una alteración del ADN, la que convierte una célula en tumoral. Los genes implicados en esta transformación suelen ser genes controladores del crecimiento celular o de reparación del ADN dañado por factores externos.

La tumorogénesis se define, como hemos indicado, como: el proceso mediante el cual, una célula normal se transforma en neoplásica, a través de la interacción de los factores exógenos, genéticos y epigenéticos. La epigenética es la modificación de la expresión propia del ADN de una célula a otra, que pueden ser heredadas o no, pero que no modifican las secuencias primarias de nucleótidos. La regulación epigenética se realiza, fundamentalmente, mediante la metilación de regiones promotoras de los genes (las zonas encargadas de iniciar la transcripción de los mismos) o mediante la desacetilación de histonas. La metilación es un proceso fundamentalmente inactivador de genes; mientras que, la hipometilación es, fundamentalmente, activadora. Esta alteración en la expresión génica puede afectar, no sólo a estos genes, sino a aquellos que pueden ser dianas farmacológicas, aumentando o disminuyendo la efectividad de algunos tratamientos antitumorales(1,2).

Los oncogenes son, fundamentalmente, genes implicados en el crecimiento y la diferenciación celular, estando regulada su expresión por diversos genes supresores, lo que permite que el crecimiento y desarrollo celular se realice de modo armónico y controlado. Todo este control se altera en la tumorogénesis, realizándose cambios genéticos directos de activación de oncogenes y de inactivación de genes supresores de estos oncogenes. La carcinogénesis tiene, pues, cuatro fases: la iniciación tumoral, mediante la cual se produce daño irreparable en el ADN celular; la promoción tumoral, por la cual se produce una expansión clonal de la célula tumoral donde se ha iniciado la carcinogénesis; la conversión maligna, que es la transformación de una célula de preneoplásica en neoplásica y donde ya tiene un fenotipo tumoral; y la progresión tumoral, que es cuando la célula neoplásica comienza su expansión y crecimiento descontrolado(1,3).

Existe, pues, una interacción entre factores genéticos heredados o no, y su interacción con factores exógenos carcinogénicos que inducen la aparición del cáncer. La carga genética puede ser modulada y modificada por los hábitos de vida y la exposición a los agentes carcinógenos, si bien algunos tipos de cáncer tienen un marcado carácter genético, otros necesitan de la acción carcinogénica durante años.

Factores exógenos implicados en la aparición de tumores

Entre los factores exógenos implicados en la tumorogénesis tenemos agentes físicos, químicos y biológicos.

Agentes físicos

Radiaciones ultravioletas, tanto UV-A como UV-B, pero fundamentalmente esta última, que es un estímulo mitogénico natural para los melanocitos. La exposición a radiación ultravioleta es un conocido factor de riesgo de cáncer cutáneo, especialmente en relación con factores genéticos con ausencia de melanocitos, como el albinismo, o con alteraciones en los genes reparadores del ADN dañado, como en el caso del xeroderma pigmentoso.

Radiaciones ionizantes. Es un conocido agente inductor de cáncer en humanos, dosis dependiente. En exposiciones de más de 100 cGy de irradiación corporal total, como la encontrada tras explosiones nucleares o accidentes como el de Chernobyl, el pico de tumores, fundamentalmente cáncer de tiroides, se produjo cinco años después de la exposición. En el caso de exposiciones intraútero, existe capacidad tanto teratogénica, fundamentalmente en el primer trimestre del embarazo, como de aumento del riesgo postnatal de tumores en los hijos de madres expuestas a radiación estando embarazadas en el segundo trimestre, con picos de incidencia entre los 2 y 9 años de edad(4).

Agentes químicos

Son muchos los agentes químicos donde se han encontrado evidencias de su capacidad carcinogénica, fundamentalmente derivados bencénicos, alquilantes y algunos compuestos hormonales.

Es de destacar la posibilidad establecida de carcinogénesis transplacentaria, que quedó demostrada con la exposición prenatal a dietil-estil-bestrol y su incidencia posterior de carcinoma de células claras, o del propio alcohol en niños afectos de síndrome de exposición prenatal al alcohol.

Otra fuente de agentes químicos teratogénicos son los propios tratamientos oncológicos, fundamentalmente busulfán y agentes alquilantes, especialmente si se combinan con radioterapia, en los supervivientes de tumores infantiles. Con un aumento de 20 veces el riesgo de un segundo tumor en el futuro. Este riesgo puede estar también influido por susceptibilidad genética favorecedora del primer tumor. Los agentes inmunosupresores, en tanto que afectan a la capacidad del organismo para detectar y destruir células cancerosas y precancerosas, están también implicados en el aumento del riesgo de tumores tras su utilización prolongada.

Agentes infecciosos

Existen diferentes virus con capacidad potencial para producir neoplasias, tanto de forma directa, como disminuyendo la capacidad inmunitaria del individuo infectado. Entre estos agentes infecciosos debemos destacar:

• Retrovirus: como el HTLV-I y II, inductores de leucemias, el VIH inductor de linfomas cerebrales y sarcoma de Kaposi.

• Virus de Ebstein-Barr: relacionado con la aparición de linfoma de Hodgkin, de Burkitt, linfoepitelioma de cavum y carcinoma nasofaríngeo. Cuando se asocia a alteraciones genéticas hereditarias ligadas al cromosoma X, provoca un síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X.

• Virus de las hepatitis B y C: relacionados con la producción a largo plazo de cirrosis hepática y hepatocarcinoma. La vacunación universal de hepatitis B está consiguiendo una disminución de la incidencia de hepatocarcinoma relacionado con esta infección vírica.

• Virus del papiloma humano: su infección crónica produce a largo plazo la aparición de cáncer de cuello de útero. Especialmente los serotipos 16 y 18, así como de papilomatosis laríngea en los serotipos 6 y 11. La vacunación sistemática de las adolescentes contra esta infección podría, en el futuro, disminuir la incidencia de estos cánceres relacionados con la infección viral.

• Otros agentes infecciosos relacionados con el cáncer son el Helicobacter pylori (que parece inducir alteraciones en el oncogén K-ras de las células gástricas), el Schistosoma haematobium y el Opistorchis viverrini, los dos últimos fundamentalmente en países de África y sudeste asiático(5).

Genes y cáncer

Las células cancerosas presentan alteraciones genéticas que las hacen diferentes de las células somáticas que las rodean, interaccionando o siendo producidas por factores ambientales que favorecen o disminuyen su evolución cancerígena.

Las células cancerosas presentan alteraciones genéticas que las hacen diferentes de las células somáticas que las rodean. Estas modificaciones genéticas interaccionan o son producidas por factores ambientales, favoreciendo o disminuyendo su evolución cancerígena. Las células tumorales son genéticamente inestables, estando esta inestabilidad limitada a algunos genes modificados o incluso presentando alteraciones cromosómicas complejas. Estas alteraciones son tanto alteraciones del tipo de mutaciones puntuales, deleciones o inserciones intragénicas, amplificaciones de tripletes o translocaciones cromosómicas, trisomías, aneuploidias, alteraciones de los microsatélites o roturas cromosómicas por alteraciones en la reparación del ADN. Pasaremos a verlas más detenidamente(1,6).

Oncogenes

Son genes habitualmente encargados del crecimiento y reproducción celular, con características generalmente autosómico dominantes, lo que implica que una mutación en una sola de las copias del gen es suficiente para causar la alteración tumorogénica. Participan en la señalización celular, en los receptores de factores de transcripción nuclear o en los receptores de superficie de factores de transmisión.

Genes de supresión tumoral

Son genes implicados en una regulación negativa de la división celular, siendo habitualmente supresores de los oncogenes. Podemos encontrar mutaciones de estos genes tanto en tumores germinales como en tumores esporádicos, siendo más frecuente encontrarlos alterados en estos últimos(1,7).

Para generar tumores, es preciso que ambas copias del gen estén alteradas (autosómicos recesivos), pudiendo tener una copia una deleción y la otra una deleción, mutación o supresión de la expresión génica (mediante un mecanismo epigenético).

Entre estos genes podemos destacar el WT1, localizado en la región cromosómica 11p13, y cuya misión es la adecuada formación del sistema genitourinario y los tejidos mesoteliales(8).

Tiene una actividad represora o activadora según el contexto celular y su haploinsuficiencia favorece la aparición de tumores de Wilms infantiles. A su vez, está sobreexpresado en algunos tipos de leucemias y tumores sólidos.

Está, a su vez, relacionado con diversos síndromes polimalformativos asociados a tumores de Wilms o a malformaciones congénitas, fundamentalmente genitourinarias, como el síndrome de Denys-Drash, Frasier o Wagr.

Otro conocido gen de supresión tumoral es el RB1, que es un regulador negativo del ciclo celular gracias a su capacidad para unirse al factor de transcripción E2F y reprimir la transcripción de genes que tiene lugar en la fase S del ciclo celular. Su insuficiencia da lugar a la aparición de retinoblastomas, en algunos casos de forma familiar. El retinoblastoma es un tumor embrionario que afecta a la retina de forma uni o bilateral y que suele deberse, en estos casos familiares, a una deleción de uno de los alelos (el heredado de modo familiar) junto con una mutación puntual en el otro alelo.

Los afectados por retinoblastoma que sobreviven a este tumor tienen un riesgo aumentado de tumores en otras localizaciones, lo que debe ser tenido en cuenta en su seguimiento posterior.

También es un gen rupresor el gen PTEN, que codifica una fosfatasa que antagoniza la vía de señalización del gen PI3K a través de la actividad fosfatasa lipídica y regula negativamente la vía del gen MAPK a través de la actividad fosfatasa proteica. Está relacionada con diferentes síndromes de sobrecrecimiento asociados a tumores.

Genes reparadores

Son los encargados de codificar proteínas que reparan los errores que se producen en la replicación del ADN. Su alteración evita o dificulta estas reparaciones, haciendo que puedan acumularse mutaciones en diversas células que pueden afectar a oncogenes o genes de supresión tumoral, transformando una célula somática en cancerosa. La afectación de estos genes puede dar lugar a múltiples tipos de tumores, a veces cánceres familiares, que no tienen que ser siempre los mismos, asociados muy frecuentemente a exposiciones medioambientales que facilitan daños en el ADN, como el exceso de radiación solar.

Alteraciones cromosómicas

Debemos distinguir aquellas alteraciones cromosómicas que se encuentran sólo en la célula tumoral, de aquellas cromosomopatías generales que afectan a todas las células del individuo y que aumentan su riesgo de padecer tumores.

Cromosomopatías generales con aumento del riesgo de tumores

Existen diversas cromosomopatías, como el síndrome de Down o el síndrome de Turner, que predisponen al individuo que las padece a un aumento de su riesgo tumoral.

Trisomía 21. Síndrome de Down

Las personas afectas de síndrome de Down tienen un riesgo aumentado de leucemia y de enfermedades autoinmunes. No es posible actualmente determinar qué personas afectas de trisomía 21 desarrollarán leucemia; por lo que, es precisa la realización periódica de hemogramas para detectar precozmente el proceso, así como estar atentos a los signos clínicos sugestivos de debut de la enfermedad.

Gonosomopatías. SÍndrome de Turner (45X0) y de Klinefelter (47 XXY)

Son frecuentes en ambos procesos los tumores de estirpe germinal, especialmente en las niñas con síndrome de Turner provenientes de un varón originario, especialmente si son mosaicos de 45X0 y 46 XY. Pueden prevenirse con la extirpación profiláctica de las cintillas ováricas residuales.

Los varones con síndrome de Kline-
felter tienen un riesgo aumentado de cáncer de mama en relación con otros varones sin esta cromosomopatía, lo que debe ser tenido en cuenta en su seguimiento.

Deleción 13q14

Es una alteración cromosómica por deleción de la región 13q14, caracterizada por: retraso mental, facies dismórfica característica y alto riesgo de retinoblastoma al estar incluida en la zona delecionada el gen RB1, que predispone a la aparición de retinoblastomas.

Cromosomopatías en la célula tumoral

En este tipo de alteraciones, es sólo la célula tumoral la que presenta las alteraciones cromosómicas, que son adquiridas durante el proceso de tumorogénesis y que permiten, en ocasiones, tipificarlas específicamente. Es especialmente frecuente en leucemias y linfomas. En este caso, podemos encontrar translocaciones, trisomías, inversiones…

Estas alteraciones se pueden identificar tanto mediante técnicas de citogenética convencional (cariotipo) como mediante el uso de técnicas de citogenética molecular, más precisas (hibridación in situ fluorescente, arrays…).

Apoptosis y cáncer

La apoptosis es la muerte celular que se produce de forma inducida en una célula sin mediar un proceso inflamatorio. Es la responsable de la involución de estructuras embrionarias o de la destrucción de células dañadas o infectadas por virus. La alteración de la vía por la cual se produce la apoptosis está directamente relacionada con la proliferación de las células tumorales; ya que, las células cancerosas tienen una reducción o inhibición de las vías de la apoptosis, permitiendo su supervivencia.

Telómeros y telomerasas

Los telómeros son las estructuras cromosómicas no codificantes que permiten resistencia frente a la degradación enzimática de los cromosomas, la fusión con otros cromosomas y la recombinación, y están implicados en mecanismos de inmortalidad de las células tumorales. Los telómeros son, además, los puntos de anclaje de la matriz nuclear y permiten la replicación del ADN de la zona subtelomérica rica en genes codificantes. El mantenimiento de la longitud de los telómeros, constituidos por repeticiones de la secuencia TTAGGG, es tarea de las telomerasas, enzimas ribosómicas especializadas en esta tarea.

El acortamiento de la longitud de los telómeros es necesario para mantener el control de la proliferación de las células somáticas. Un aumento de la actividad de las telomerasas puede contribuir, junto con otros factores, a la proliferación celular de la célula tumoral, siendo esto especialmente frecuente en las leucemias linfoides agudas.

Síndromes de base genética con especial predisposición al cáncer infantil

Existen determinados síndromes o alteraciones genéticas constitucionales que predisponen al individuo que los padece a un aumento de su riesgo de cáncer.

Estos síndromes tienen una base genética, habitualmente relacionada con alguno de los mecanismos señalados anteriormente, y su correcta identificación nos puede permitir un diagnóstico precoz de las neoplasias en estos niños.

Síndromes hereditarios asociados a defectos en la reparación del ADN

Son procesos caracterizados por una alteración en alguno de los genes codificantes de enzimas reparadoras de los daños en el ADN celular que se producen por la interacción con los factores externos, permitiendo la acumulación de daños en el ADN celular que acaban afectando a oncogenes e iniciando la tumorogénesis.

Entre este tipo de síndromes destacamos(1,8):

• Xeroderma pigmentoso: es una enfermedad autosómico recesiva con, al menos, cuatro loci relacionados con esta patología con una sensibilidad aumentada a la radiación ultravioleta por defecto de la reparación del ADN que esta radiación produce en él. Algunos pacientes presentan, además, una alteración neurológica acompañante.

Se afectan los complejos de reparación del ADN llamados XPA, XPB, XPC, XPD, que codifican proteínas de adhesión al ADN, confiriéndole resistencia a la acción de la luz ultravioleta.

Son pacientes que van acumulando lesiones producidas por los rayos ultravioleta, fundamentalmente en zonas expuestas al sol, así como retraso mental progresivo y afectación neurológica asociada a estas alteraciones. Las lesiones en las zonas expuestas a la luz ultravioleta acaban desencadenando un cáncer cutáneo, habitualmente distinto del melanoma.

• Anemia de Fanconi: es un proceso heterogéneo, de herencia autosómico recesiva que causa inestabilidad genómica. Las características clínicas de este proceso incluyen anomalías del desarrollo, característicamente: hipoplasia de los radios uni o bilateral o de los pulgares, alteraciones renales o cardiacas, fallo precoz de la médula ósea y una alta predisposición al cáncer.

Es debida a una elevada fragilidad a las roturas cromosómicas por una alteración en los complejos de reparación del ADN llamados FANC, que son un complejo multiproteico de reparación de ADN y de protección del mismo ante el crecimiento y la división celular.

La alteración puede darse por alteración de cualquiera de los genes que forman este complejo multiproteico y que se encuentran ubicados en diferentes cromosomas. Suele ser necesario un trasplante de médula ósea para corregir el defecto de fallo de los progenitores hematopoyéticos.

• Ataxia telangiectasia: enfermedad autosómico recesiva producida por la alteración de las dos copias del gen ATM. Los sujetos afectos se caracterizan por presentar ataxia cerebelosa, alteraciones inmunitarias, telangiectasias y predisposición aumentada al cáncer. El paciente comienza presentando la ataxia cerebelosa y, posteriormente, aparecen las telangiectasias, fundamentalmente conjuntivales, típicamente entre los 3 y 5 años de edad. La insuficiencia del gen ATM no permite la reparación del ADN dañado, lo que predispone a roturas cromosómicas responsables, en última instancia, de la aparición de los tumores o leucemias que acompañan al síndrome.

• Síndrome de Bloom: producido por mutaciones en la helicasa de ADN RecQ protein-like-3. Es una enfermedad autosómico recesiva, caracterizada por: retraso del crecimiento proporcionado pre y postnatal, hipersensibilidad al sol, lesiones cutáneas hipo e hiperpigmentadas, telangiectasias y predisposición aumentada al cáncer con inestabilidad cromosómica.

Se producen roturas cromosómicas espontáneas y no específicas que predisponen a leucemias fundamentalmente.

Síndromes polimalformativos con predisposición aumentada al cáncer

Asociados a alteraciones del WT1. Asocian diversas malformaciones congénitas con un aumento del riesgo de padecer tumor de Wilms por deleción del gen WT1. Entre estos síndromes destacamos(8):

• WAGR: es la asociación de aniridia, tumor de Wilms, malformaciones genitourinarias y retraso mental. Se produce por una deleción en 11p13, lo que ocasiona la pérdida de varios genes, incluido el WT1. La aniridia suele ser el signo clínico más evidente, por lo que puede detectarse desde el nacimiento. La presencia de una aniridia en un paciente debe hacernos estudiar si existe una deleción del gen WT1; ya que, de ser así, debe someterse a ecografías periódicas renales para detectar precozmente un tumor de Wilms.

• Denny Drash: se llama así a la asociación de alteraciones genitourinarias, renales y tumor de Wilms. En este caso, no existe aniridia. Se debe a mutaciones o deleciones específicas del gen WT1.

• Frasier: es la combinación, por alteraciones del gen WT1, de pseudohermafroditismo y glomerulopatía progresiva. El tumor de Wilms no suele ser tan frecuente como en otros síndromes similares, pero sí son frecuentes los gonadoblastomas.

• Síndrome de Gorlin: también llamado síndrome del carcinoma basocelular. Es una alteración genética y malformativa con susceptibilidad aumentada a padecer cáncer debida a una alteración en heterocigosis de los genes PTCH1 en 9p22, PTCH2, en 1p32, o SUFU, en 10q24-q25. Es, pues, una enfermedad poligénica. Las alteraciones somáticas en el gen PTCH2 están descritas en los tumores de células basales y en los meduloblastomas, ambas alteraciones típicas del síndrome de Gorlin. Asocia, fundamentalmente, quistes odontógenos, macrocefalia y tumores de células basales, aunque son muy frecuentes los hamartomas en diferentes localizaciones, las alteraciones en las costillas, e incluso fisura palatina/labio leporino. Existen criterios diagnósticos mayores y menores y se recomienda evitar en estos pacientes la radioterapia y la exposición a radiación ultravioleta. Se hereda de forma autosómica dominante(8).

Síndromes neurocutáneos y cáncer

Los síndromes neurocutáneos son enfermedades de base genética caracterizadas por lesiones cutáneas asociadas a un aumento de susceptibilidad a tumores neurales o del sistema nervioso. Las principales son la neurofibromatosis, tanto tipo 1 como 2, y el complejo esclerosis tuberosa, aunque existen otras con las que hay que realizar el diagnóstico diferencial.

• Neurofibromatosis(8): síndrome neurocutáneo caracterizado por lesiones cutáneas café con leche, pecas inguinales y axilares, neurofibromas cutáneos y nódulos de Lisch oculares en el tipo 1, por alteraciones en el gen NF1, y schwannomas vestibulares bilaterales, o de otros nervios periféricos o cutáneos, meningiomas y cataratas subcapsulares juveniles posteriores por mutaciones en el gen NF2 en la tipo 2. En la neurofibromatosis tipo 1, aparte de los neurofibromas, son frecuentes los feocromocitomas, astrocitomas, tumores estromales gastrointestinales y otros. En el tejido tumoral, se ha descrito una alteración en la otra copia del gen NF1 que no estaba ya alterada desde el nacimiento, favoreciendo la tumorogénesis de la zona afectada.

• Esclerosis tuberosa(8): el complejo de esclerosis tuberosa incluye: alteraciones cutáneas, como: fibromas ungueales, placas fibrosas faciales, pápulas hipopigmentadas y angiofibromas faciales; alteraciones a nivel cerebral, tales como: tubérculos corticales, nódulos subependimarios y astrocitomas subependimarios de células gigantes, retraso mental o epilepsia; alteraciones renales, como: quistes, angiomiolipomas o carcinomas renales; y alteraciones tumorales en pulmón o corazón. Se produce por alteraciones heterocigotas de los genes TSC1 o TSC2 heredadas en forma autosómico dominante. Las mutaciones más frecuentes se producen en el gen TSC2.

Síndromes de sobrecrecimiento

Los síndromes de sobrecrecimiento(9) son un grupo heterogéneo de procesos caracterizados por sobrecrecimiento generalizado o localizado para su edad y sexo. La mayoría de estos procesos llevan aparejado un aumento del riesgo de aparición de neoplasias y algunos, retraso mental.

La caracterización diagnóstica de algunos de ellos es difícil, ya que puede existir solapamiento entre ellos.

A continuación, realizaremos una somera descripción de los más representativos:

• Hemihipertrofia o hemihiperplasia aislada: la hemihiperplasia aislada es una proliferación anormal celular que da lugar a un sobrecrecimiento asimétrico de una o más regiones corporales. El aumento de una parte del cuerpo puede darse también en otras alteraciones de sobrecrecimiento, pero en la hemihiperplasia aislada no se producen alteraciones asociadas malformativas salvo la hemihiperplasia. La hemihiperplasia se relaciona con un aumento del riesgo de cáncer embrionario en la infancia. La mayoría de los tumores asociados a hemihiperplasia aparecen en el abdomen; por lo que, se recomienda la realización de ecografías abdominales periódicas como cribado.

• Síndromes relacionados con el gen PTEN: este gen está relacionado con diversos síndromes hamartomatosos y con riesgo aumentado de neoplasias. Entre ellos tenemos:

– Síndrome de Cowden, que es un síndrome de hamartomatosis múltiple caracterizado por un alto riesgo de tumores benignos o malignos de tiroides, mama y endometrio. Los individuos afectos presentan, normalmente, macrocefalias, trichilemomas y pápulas papilomatosas a partir de los 20 años.

– Bannayan-Riley-Ruvalcaba, es un problema congénito caracterizado por: macrocefalia, hamartomatosis intestinal, lipomas y máculas pigmentadas.

– Síndrome de Proteus, es una alteración altamente variable caracterizada por malformaciones congénitas y sobrecrecimiento hamartomatoso de múltiples tejidos, así como lesiones pigmentadas, nevus epidérmicos e hiperostosis.

– Síndrome similar a Proteus, que es aquel parecido al síndrome de Proteus, pero que no cumple totalmente los criterios.

• Síndrome de Beckwith-Wiedemann(9): los pacientes con este síndrome se caracterizan por presentar al nacimiento: macroglosia, macrosomía y hernia umbilical u onfalocele. Algunos de ellos presentan también asimetrías corporales por hemihipertrofia, hipoglucemia y organomegalias. Se asocia a alteraciones de la impronta genómica de la región 11p15, donde se encuentran los genes H19, IGF2, KCNQ1OT1 y CDKN1C. Este síndrome está asociado a: tumores de Wilms, hepatoblastoma, carcinoma adrenocortical, rabdomiosarcoma y neuroblastoma.

• Síndrome de Sotos: es un síndrome de sobrecrecimiento llamado también gigantismo cerebral, caracterizado por: sobrecrecimiento generalizado, macrocefalia, retraso mental y facies característica. En este síndrome, se producen con mayor frecuencia: tumor de Wilms, neuroblastoma y carcinoma hepatocelular, pero también pueden producirse leucemias o linfomas. Se produce por la alteración del gen NSD1, fundamentalmente por mutación, pero también es posible que se produzca una deleción de todo el gen.

Conclusión

El avance en el conocimiento de las bases genéticas del cáncer constituye una herramienta para el desarrollo de nuevas terapias antitumorales.

La combinación de factores genéticos y ambientales constituye la causa fundamental de la tumorogénesis, teniendo en el cáncer infantil una gran influencia los factores genéticos. En determinadas circunstancias, existen en el niño antecedentes sindrómicos, familiares o malformativos que pueden ser identificados como factores de riesgo para desarrollar cáncer, lo que permite incluirlos en un programa de diagnóstico precoz de cáncer infantil. La identificación de riesgos familiares de cáncer puede ser también objeto de consejo genético.

El avance de la genética del cáncer como patología del crecimiento celular está permitiendo un gran avance en el conocimiento de los mecanismos de crecimiento y desarrollo celular, así como de los fenómenos de replicación y muerte celular. La identificación de rutas genéticas asociadas a la tumorogénesis permite, a su vez, desarrollar nuevas dianas terapéuticas antitumorales asociadas a la expresión o represión de genes implicados en estas vías.

Bibliografía

Los asteriscos reflejan el interés del artículo a juicio del autor.

1.*** Sierrasesúmaga L. Terreno de la oncología pediátrica. En: Cruz M, ed. Tratado de Pediatría. 9ª edición. Barcelona: Ergon; 2006.

2. Faria CM, Rutka JT, Smith C, Kongkham P. Epigenetic mechanisms regulating neural development and pediatric brain tumor formation, a review. J Neurosurg Pediatr. 2011; 8: 119-32.

3. Montero Macarro JM. Bases genéticas y moleculares de los tumores infantiles. Pediatr Integral. 2004; VIII(6): 469-74.

4. Takamura N, Yamashita S. Lessons from Chernobyl. Fukushima J Med Sci. 2001; 57(2): 81-5.

5. Hiyama T, Haruma K, Kitadai Y, Masuda H, Miyamoto M, Tanaka S, et al. K-ras mutation in Helicobacter pylori-associated chronic gastritis in patients with and without gastric cancer. Int J Cancer. 2002; 97(5): 562-6.

6. Reilli KM. The importance of genome architecture in cancer susceptibility. Cell Cycle. 2004; 3(11): 1378-82.

7. Solé X, Hernández P, López de Heredia M, Armengol L, Rodríguez-Santiago B, Gómez L, et al. Genetic and genomic analysis modeling of germline c-MYC overexpression and cancer susceptibility. BMC Genomics. 2008; 9: 12. En: http://www.biomedcentral.com/1471-2164/9/12

8.*** Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, et al. GeneReviews™ [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993.

9. Cytrynbaum CS, Smith AC, Rubin T, Weksberg R. Advances in overgrowth syndromes: clinical classification to molecular delineation in Sotos syndrome and Beckwith-Wiedemann syndrome. Curr Opin Pediatr. 2005; 17: 740-6.

Bibliografía recomendada

– Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, et al. GeneReviews™ [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993.

Base de datos del NCBI con revisiones sistematizadas de temas genéticos específicos, entre ellos genética del cáncer.

– Sierrasesúmaga L. Terreno de la oncología pediátrica. En: Cruz M, ed. Tratado de Pediatría. 9ª edición. Barcelona: Ergon; 2006

Tratado de Pediatría en su penúltima edición, y cuyo capítulo a la introducción de la oncología infantil expone de forma clara y didáctica los conceptos básicos de oncología y genética.

– OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man).

Base de datos sobre alteraciones genéticas y genes humanos. Editada por el Hospital Universitario Johns Hopkins bajo la dirección de Ada Hamosh. Pertenece a las bases de datos del NCBI.

 

Caso clínico

Paciente de 12 años que es enviada para valoración por presentar macrocefalia e hipertelorismo. Entre los antecedentes familiares, destaca que su madre, que acompaña a la paciente, también presenta un aumento del perímetro craneal e hipertelorismo. En relación con los antecedentes personales de la paciente, la madre indica que ya nació con la cabeza algo grande y que su pediatra le realizó una ecografía cerebral que era normal. Además, está siendo seguida por el oftalmólogo, que le ha encontrado una lesión ocular que parece ser un tumor benigno y el odontólogo la está tratando de quistes en las encías. La madre, al ser preguntada por antecedentes familiares nos dice que a ella la ve el dermatólogo por haberle detectado dos carcinomas basocelulares que le han extirpado, uno de ellos en el párpado, y también presenta quistes en las encías, como también tenía la abuela materna de la niña. No presenta retraso mental asociado. A la exploración la niña presenta una talla y peso en P40, con perímetro craneal en P90 para su edad. Macrocefalia con hipertelorismo. Faltan algunas piezas dentarias que han sido extraídas por el odontólogo por la presencia subyacente de quistes maxilares sobreinfectados. En la piel de la cara, se aprecian algunas pápulas perladas de pequeño tamaño.

 

Temas de FC

 
L. Madero López*,**, L.M. Parra Ramírez**

*Hospital Infantil Universitario Infantil Niño Jesús. Madrid.
**Hospital Sanitas La Moraleja. Madrid

 

Resumen Los síndromes histiocíticos son enfermedades producidas por la acumulación anormal de las células del sistema mononuclear-fagocítico, bien sea células dendríticas o monocito-macrófagos. La presentación clínica de estos síndromes es variable y el diagnóstico se basa en criterios histológicos, dependiendo el tratamiento de la gravedad del caso clínico. La Histiocitosis de Células de Langerhans (HCL) es la forma más frecuente y se caracteriza por la proliferación clonal y acumulación progresiva en diversos tejidos de células de Langerhans patológicas (CLP). La linfohistiocitosis hemofagocítica es un síndrome clínico donde existe proliferación incontrolada de histiocitos (macrófagos), defectos en los mecanismos reguladores de la respuesta inmune y alteración en la función de las células natural killer (NK). Por tratarse de patologías relativamente infrecuentes en la población infantil, constituyen un reto diagnóstico y terapéutico para el pediatra. Así, el acercamiento y conocimiento de ellas permitirá tenerlas en cuenta en la práctica médica.

 

Abstract The histiocytic syndromes are diseases caused by abnormal accumulation of mononuclear cells- phagocytic system either dendritic cells or monocyte- macrophages. The clinical presentation of these syndromes is variable, the diagnosis is based on histological criteria and treatment depends on the severity of the case. The Langerhans Cell Histiocytosis (LCH) is the most common and is characterized by clonal proliferation and buildup of pathological Langerhans cells (CLP) CD1a positive in various tissues. The hemophagocytic lymphohistiocytosis is a clinical syndrome where there is uncontrolled proliferation of histiocytes (macrophages), defects in the regulatory mechanisms of the immune response and impaired function of natural killer cells. Although these diseases are rare in children, constitute a diagnostic and therapeutic challenge for the pediatrician. Only the approach and knowledge of them will allow the doctor to take them into account in medical practice.

 

Palabras clave: Histiocitosis de células de Langerhans; Linfohistiocitosis hemofagocítica; Sarcoma histiocítico.

Key words: Langerhans Cell Histiocytosis; Hemophagocytic lymphohistiocytosis; Histiocitic sarcoma.

 

Pediatr Integral 2012; XVI(6): 487-493

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Síndromes de histiocitosis

 

Introducción

Los síndromes histiocíticos son desór-denes poco prevalentes en la población infantil que resultan de la proliferación e infiltración del sistema fagocítico-mononuclear en los diferentes órganos o sistemas.

El sistema mononuclear-fagocítico (células histiocitarias) tienen su origen en las células CD34+ de la médula ósea y desempeña un papel importante en la inmunidad innata, la fagocitosis y la presentación de antígenos así como en la activación del sistema inmune a través de citocinas o contacto directo.

Células dendríticas

Se categorizan según su papel en el sistema linfoide T o B. Las células dendríticas foliculares se encuentran en los folículos de los ganglios linfáticos y presentan antígenos a los linfocitos B. Las células dendríticas interdigitantes se encuentran en las áreas de linfocitos T del ganglio linfático y presentan antígenos a las células T.

Las células de Langerhans (CL) derivan de las células dendríticas de la médula ósea(1). Son las células presentadoras de antígenos más potentes del organismo. Se encuentran en la epidermis, ganglios linfáticos, epitelio del timo y mucosa bronquial.

 

 

A diferencia de otros histiocitos, las CL expresan el complejo CD1a y muestran en su interior los gránulos de Birbeck. Estas características son utilizadas para diferenciarlas en la piel, los ganglios linfáticos, médula ósea y pulmones.

Enfermedades originadas en las células dendríticas

Histiocitosis de células de Langerhans (HCL)

Es una entidad poco frecuente, de etiología aún no esclarecida, que se caracteriza por la proliferación y acumulación de células dendríticas de Langerhans en lesiones granulomatosas en diferentes órganos, sobre todo en piel y el hueso.

Cada vez se enfatiza más en que estas células de Langerhans patológicas tienen un origen clonal (Tabla II)(1).

 

 
 

 

Esta enfermedad puede presentarse a cualquier edad, con un pico entre 1 a 3 años. Tiene un espectro de presentación y evolución muy variable.

Según el compromiso de órganos o sistemas afectados puede ser:

1. Localizada: un solo órgano o sistema comprometido:

– Hueso: unifocal (1 hueso), multifocal (>1 hueso).

– Piel.

– Ganglios linfáticos: simple (1 grupo ganglionar), múltiple (>1 grupo ganglionar).

– Pulmón.

– Sistema nervioso central.

– Otros (tiroides/timo).

2. Multisistémica: 2 o más órganos/sistemas comprometidos, con o sin manifestaciones generales, como: fiebre, anorexia, pérdida peso o irritabilidad. Se consideran órganos de riesgo: hígado, bazo y sistema hematopoyético.

Manifestaciones clínicas

Piel y mucosa oral (30-60% de los casos)

Son muy frecuentes sobre todo en lactantes.

Se caracterizan por lesiones eritematosas, escamosas y descamativas, parecidas a la dermatitis seborreica.

Principalmente, se localizan en: cráneo, cuero cabelludo, pabellón auricular, region inguinal y perineal.

También, puede aparecer: hipertrofia gingival, úlceras en paladar, labios o lengua(2,5).

Hueso

La presentación de la HCL como lesión ósea única (monostótica) es más común que las lesiones múltiples (poliostótica). Compromete principalmente los huesos con actividad hematopoyética.

En los niños, el cráneo es el principal sitio comprometido, seguido de huesos lárgos, los planos y las vértebras (Tabla III).

 

 

Radiológicamente, son lesiones líticas, en “sacabocado”, bien delimitadas, con o sin márgenes escleróticos o reacción perióstica que pueden afectar los tejidos blandos contiguos. Aunque pueden ser asintomáticas, frecuentemente generan dolor e hipersensibilidad.

Dependiendo del hueso comprometido, se pueden asociar otros síntomas:

1. Proptosis si hay compromiso de los huesos de la órbita.

2. Otitis media refractaria o mastoiditis por compromiso del hueso temporal (mastoides).

3. Exfoliación prematura de los dientes y dolor (dientes flotantes) por compromiso maxilar y mandibular.

4. Diabetes insípida o neurodegeneración por afectación de los huesos de la base del cráneo.

5. Inestabilidad de la columna o aplastamiento por compromiso vertebral.

En la enfermedad monostótica, la lesión suele regresar espontáneamente entre 3 a 12 meses.

Pulmón

Es una manifestación poco frecuente (10%), de predominio en adultos. En niños, se asocia a enfermedad multisistémica. Se caracteriza por la afectación del intersticio pulmonar, principalmente en la región ápico-medial de éste. La tomografia axial computarizada de alta resolución es la prueba de imagen más sensible para valorarla, donde se puede identificar la fibrosis intersticial y la formación de quistes y nódulos en la enfermedad avanzada(5,8,9).

Las manifestaciones clínicas más frecuentes son: tos no productiva, disnea, dolor torácico o neumotórax espontáneo y recurrente.

El diagnóstico se confirma con biopsia pulmonar o lavado bronquioalveolar (BAL) con más de 5 células de Langerhans patológicas.

Actualmente, no se considera un órgano de riesgo que afecte el pronóstico de los pacientes con HCL(8).

Ganglios linfáticos y médula ósea

La linfadenopatía la presentan aproximadamente el 20% de los pacientes, siendo los ganglios cervicales los más comprometidos.

Son considerados órganos de riesgo y por tanto determinan peor pronóstico.

El crecimiento tímico y adenopatías mediastínicas también pueden estar presentes. La disfunción de la médula ósea se manifiesta principalmente por anemia (Hb <10 g/dl) y trombopenia (plaquetas <100.000); y menos frecuente neutropenia. La pancitopenia asociada a hepatoesplenomegalia determina mal pronóstico(9).

Hígado y bazo

El compromiso hepático se manifiesta por: elevación de las enzimas hepáticas, hipoalbuminemia, hiperbilirrubinemia y alteraciones de la coagulación, o se puede manifestar como una lesión quística o LOE (lesión ocupante de espacio). Estas manifestaciones suelen acompañar sólo a los pacientes con enfermedad diseminada.

La esplenomegalia masiva es característica de la enfermedad multisistémica del lactante. Es un factor adicional en las citopenias por hiperesplenismo.

Gastrointestinal

Sólo un 1-2% de los pacientes con HCL tienen compromiso digestivo y se asocia a enfermedad multisistémica. Las principales manifestaciones están relacionadas con malabsorción y diarrea mucosanguinolenta. El diagnóstico se hace a través de la biopsia gastrointestinal(6,7).

La diabetes insípida es la principal anormalidad endocrina en los pacientes con HCL.

Sistema endocrino

Puede presentarse antes (4%), concomitante (18%) o después del diagnóstico de HCL. Son factores de riesgo para desarrollar diabetes insípida, el compromiso óseo craneal y la enfermedad multisistémica.

Los pacientes con diabetes insípida frecuentemente presentan un engrosamiento del tallo hipotalamohipofisiario (63%) y/o pérdida de la señal brillante de la hipófisis posterior en la RM con gadolinio. El diagnóstico se confirma con el test de restricción hídrica, midiendo los niveles de vasopresina(4).

En el 50% de los casos, la hipófisis anterior también puede comprometerse, manifestándose como un hipopituitarismo. Esto puede dar origen en la RM al signo de “la silla turca vacía”, por disminución del tamaño de la hipófisis(8).

Cualquier zona del SNC puede estar comprometida, sin embargo la HCL tiene una clara predisposición por el eje hipotálamo-hipofisiario.

Rara vez hay compromiso tiroideo y paratiroideo.

Sistema nervioso central

Los signos y síntomas característicos son: alteración del apetito, patrón del sueño, regulación de la temperatura, polidipsia, poliuria, retraso del crecimiento, alteraciones puberales, amenorrea e hiposecreción de TSH y ACTH. La diabetes insípida es la manifestación más frecuente de la HCL en el SNC(4).

La evolución de las alteraciones radiológicas no se relaciona con el curso clínico de la enfermedad(9).

El síndrome de degeneración cerebelosa ocupa el segundo lugar en frecuencia. Se caracteriza por: alteración en los reflejos y la marcha, ataxia, disartria, disdiadococinesia. Se origina por lesiones en los ganglios basales y núcleo dentado del cerebelo. Este cuadro clínico es progresivo y no existe aún un tratamiento eficaz.

Las masas en el parenquima cerebral, menínges o plexos coroideos se pueden observar en el 1% de los pacientes.

Diagnóstico

La sospecha clínica es importante por la escasa frecuencia de la enfermedad. Siempre es necesario la confirmación histológica e inmunohistoquímica de la lesión. El principal hallazgo es la identificación morfológica de las células de Langerhans; siendo indispensable confirmar su positividad para CD1a y Langehina (CD207)(8).

Pronóstico

Se han identificado 2 factores de mal pronóstico:

1. Edad <2 años.

2. Presencia de disfunción órgánica (Tablas IV y V).

 

 
 

 

Además son factores de riesgo para desarrollar secuelas (Tabla VI):

 

 

1. Enfermedad multisistémica.

2. Enfermedad de más de 5 años de duración.

El tratamiento quimioterápico está indicado en pacientes con:

• Enfermedad multisistémica.

• Disfunción orgánica.

• Compromiso de sitios especiales (p. ej., SNC).

Tratamiento

El tratamiento está adaptado al riesgo, de acuerdo a la extensión y severidad de la enfermedad. En general, la enfermedad ósea localizada y cutánea tienen un curso benigno sin recurrencias. Sólo deben recibir tratamiento las lesiones óseas que produzcan incapacidad, dolor, deformidad o riesgo de fractura.

Se basa en la combinación de vinblastina, etopósido y prednisolona durante 6 semanas como tratamiento inicial, seguido de un tratamiento de mantenimiento adaptado a la respuesta inicial (12-24 meses)(8).

Para los pacientes no respondedores, en la semana 6ª la supervivencia es del 24%, y para los respondedores, del 89%.

Sarcoma histiocítico

Es una enfermedad extremadamente rara, más frecuente en adultos. No es un sarcoma como tal, ya que se relaciona con las células dendríticas interdigitantes o foliculares. Se ha encontrado asociación con otras neoplasias hematológicas, como: leucemia linfoblástica aguda, linfoma folicular o mielodisplasia.

Su manifestación clínica depende del órgano comprometido y los síntomas presentes se deben a afectación extranodal uni o multifocal. Principalmente, estas manifestaciones son a nivel gastrointestinal, cutáneo y de tejidos blandos.

El compromiso solitario de los ganglios linfáticos se ve en <20%. La mayoría de los pacientes presentan una masa palpable y síntomas sistémicos (pérdida de peso, fiebre) o por compresión.

El diagnóstico está basado en el estudio anatomopatológico e inmunohistoquímico. Estas lesiones no expresan CD1a ni CD207, ni marcadores de células T o B (p. ej., mieloperoxidasa, CD33).

Es un síndrome clínico asociado a condiciones genéticas o adquiridas que se caracteriza por una respuesta inflamatoria excesiva, con proliferación incontrolada de linfocitos activados y macrófagos, defectos en la apoptosis y alteraciones en la función de las células natural killer (NK)(2,3).

El tratamiento no está estandarizado. Las opciones terapéuticas actuales se basan en la cirugía, radiación o quimioterapia.

Enfermedades originadas en los macrófagos

Linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH)

Afecta comunmente al sistema reticulo-endotelial, estando principalmente comprometidos: bazo, hígado, médula ósea, ganglios linfáticos y sistema nervioso central.

Los histiocitos tienen características morfológicas e inmunofenotípicas normales, aunque inmaduros y activados. Es común la hemofagocitosis (principalmente de eritrocitos). Se ha observado además fagocitosis de plaquetas y fibrina contribuyendo a la presencia de trombopenia e hipofibrinogenemia.

La LHH incluye una forma genética o familiar (autosómica recesiva) y formas secundarias asociadas a: infección, cáncer, enfermedades autoinmunes y reumáticas (conocido como síndrome de activación macrofágica –SAM).

La incidencia de la LHH primaria o familiar se ha estimado en 0,12/100.000 niños/año. En el 70% de la forma familiar, las manifestaciones clínicas aparecen antes del año y, generalmente, entre el primer y sexto mes de vida; sin embargo hay casos genéticos descritos en adolescentes y adultos jóvenes.

La LHH secundaria puede deberse a:

• Infecciones: entre las infecciones asociadas con LHH están: EVB, CMV, parvovirus, herpes simple, VZV, sarampión, herpes-8 y HIV. También, puede coincidir con infecciones bacterianas (Brucella, gramnegativos, tuberculosis), parásitos (Leishmania) o infecciones fúngicas.

• E. autoinmunes: dentro de las enfermedades autoinmunes relacionadas con LHH se incluyen: lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoidea, poliarteritis nodosa, enfermedad mixta del tejido conectivo, sarcoidosis pulmonar, esclerosis sistémica y síndrome de Sjogren. Estos pacientes desarrollan la LHH seguido de una infección o por la misma enfermedad.

En la LHH familiar o primaria existe una alteración de la citotoxicidad y apoptosis, debido a la disminución severa o ausencia de la actividad asesina natural (NK).

• Otras patologías: se ha relacionado con inmunodeficiencias, como: inmunodeficiencia variable común, síndrome linfoproliferativo ligado a X, E. Chediak Higashi y síndrome linfoproliferativo postrasplante.

Etiología

En estos pacientes, una vez las NK se activan por un estímulo determinado, se libera una gran cantidad de citocinas (IFN ?, GM-CSF, TNFa) que, a la vez, promueven la respuesta inflamatoria, activando los macrófagos y modulando la respuesta de los linfocitos T.

La respuesta inmune, que en una persona sana finalizaría cuando desaparece el antígeno, es persistente y sostenida en estos pacientes al tener la actividad NK comprometida, generándo una hiperactivación de linfocitos T y macrófagos, e hiperproducción de citocinas que, en conjunto, generan el daño tisular, dando lugar a las manifestaciones clínicas de la enfermedad.

En general, parece que existe un factor desencadenante para que se manifieste la enfermedad, y en la mayoría de los casos suele ser una infección vírica banal.

En un 40-50% de los pacientes, se han hallado mutaciones en el gen de la perforina (PRF1) y en los genes MUNC 13-4 y sintaxin 11(3,5).

La perforina es una proteína expresada en linfocitos y macrófagos cuyo papel es formar poros en la membrana de la célula diana y favorecer la lisis osmótica. También, está implicada en la finalización de la función de la célula presentadora de antígenos. Si la perforina es defectuosa, la función presentadora de antígenos nunca termina, persistiendo la estimulación de los linfocitos T(9).

Manifestaciones clínicas

Generalmente, tiene un comienzo variable e inespecífico, como: pérdida de peso, anorexia, diarrea, fiebre alta, rash cutáneo y adenopatías.

Si la enfermedad no es identificada, tiene un curso rápido y progresivo con persistencia de la fiebre, hepatoesplenomegalia, diátesis hemorrágica, citopenias e ictericia.

Los síntomas neurológicos pueden aparecer en el curso clínico inicial con: convulsiones, irritabilidad, signos de meningismo o defectos neurológicos focales. Los hallazgos de laboratorio principales son: las citopenias en 2 ó 3 series, especialmente anemia y trombopenia, hipofibrinogenemia, hiperferritinemia e hipertrigliceridemia (Tabla VII).

 

 

El marcador con mayor sensibilidad es un valor de sCD25 por encima de 2.400 U/ml. Otro hallazgo fundamental es la marcada disminución de la actividad NK y de la actividad celular T.

Compromiso del sistema
retículo-endotelial

• Médula ósea: generalmente es hiperplásica en los estadios tempranos. La hemofagocitosis es un hallazgo poco sensible y específico, con presencia variable y heterogénea. En las etapas avanzadas, disminuye la celularidad y puede confundirse con una médula aplásica. La ausencia de hemofagocitosis no descarta la posibilidad de LHH.

• Bazo: existe expansión de la pulpa roja, infiltración mononuclear e histiocitos con hemofagocitosis.

• Hígado: el compromiso hepático se refleja por la infiltración linfocitaria en los espacios porta y lobulillos hepáticos. En fases avanzadas, puede haber hepatitis crónica persistente. Hay incremento de las transaminasas, hiperbilirrubinemia, elevación de la LDH (>1.000 U/L) y coagulopatía.

• Ganglios linfáticos: la linfadenopatía a cualquier nivel es caracterísitica de la LHH. Suelen ser múltiples. Se producen por la proliferación linfoide y acumulación histiocitaria. Generalmente, no son dolorosas ni se asocian a signos inflamatorios locales(9).

• Sistema nervioso central: en los estadios iniciales, hay afectación meníngea por infiltración de macrófagos; posteriormente, hay cambios perivasculares, afectación difusa tisular y necrosis multifocal. El estudio de LCR en los pacientes con LHH puede estar alterado, mostrando leucocitosis, hiperproteinorraquia e histiocitos espumosos.

Diagnóstico

La Sociedad Histiocitaria propuso una guía que resume los criterios para diagnosticar la enfermedad (Tabla VII).

La positividad de los resultados genéticos específicos es suficiente para el diagnóstico; por lo que, los estudios genéticos son claves en la LHH. La hiperferritinemia se ha introducido como un criterio de gran utilidad diagnóstica por su accesibilidad y sensibilidad.

El diagnóstico diferencial es difícil, porque el cuadro clínico inicial puede ser variable y la presencia de hemofagocitosis no siempre es evidente.

Lo más difícil es diferenciar la forma primaria de algunas secundarias, en especial cuando se manifiesta en niños pequeños, porque las formas primarias suelen tener un desencadenante (p. ej., EBV).

La principal diferencia entre ellas, es la ausencia mantenida de la actividad citotóxica tras la remisión clínica en las formas primarias(5).

La LHH debe diferenciarse de procesos infiltrativos como leucemia, linfoma, HCL o enfermedades autoinmunes (artritis reumatoidea juvenil).

Evolución

En la LHH primaria la evolución suele ser progresiva y rápida, con afectación muy grave y curso fatal en 6-8 semanas. En las formas secundarias, la supervivencia puede ser de un 40%. Algunos pacientes pueden mejorar espontáneamente o tener reactivaciones clínicas posteriores.

Debido a que el diagnóstico es difícil por los síntomas inespecíficos y porque en la primera fase de la enfermedad puede no demostrarse la hemofagocitosis, el tratamiento debe instaurarse ante cualquier sospecha severa de LHH.

Tratamiento

El objetivo del tratamiento está orientado a:

1. Suprimir la hiperinflamación responsable del fallo multiorgánico y de los síntomas que amenazan la vida del paciente.

2. Combatir el agente patógeno desencadenante (generalmente infeccioso).

Para ello, se utilizan medicamentos como: dexametasona, ciclosporina A, etopósido e inmunoglobulinas.

Los corticoides, la ciclosporina A y las inmunoglobulinas disminuyen la inflamación con efecto inmunosupresor. El etopósido tiene un efecto citotóxico sobre las células histiocitarias.

En las formas primarias, es necesario realizar TPH (trasplante de progenitores hematopoyéticos) para obtener la curación(3). En los casos de LHH secundaria, es preciso además tratar la causa desencadenante.

Función del pediatra de Atención Primaria

La función del pediatra en Atención Primaria en las patologías histiocitarias es fundamental. Aunque son patologías relativamente infrecuentes, el conocimiento de estas enfermedades permite la sospecha clínica en la consulta externa y la orientación adecuada y oportuna para el diagnóstico y tratamiento.

Son manifestaciones clínicas que un pediatra deben tener en cuenta para sospechar HCL:

• Dermatitis seborreica refractaria o dermatitis del pañal con ulceraciones y erosiones que no responde al tratamiento convencional.

• Otitis media refractaria o mastoiditis recurrentes.

• Dolor mandibular con pérdida temprana de los dientes.

• Diabetes insípida central.

• Lesiones óseas en sacabocado, especialmente craneales.

Además, el pediatra de Atención Primaria debe tener presente especialmente las infecciones como causa de LHH.

Bibliografía

Los asteriscos reflejan el interés del artículo a juicio del autor.

1.** Badalian-Very G, Vergilio JA, Degar B, Rodríguez-Galindo C, Rollins BJ. Recent advances in the understanding of langerhans cell histiocytosis. British Journal of Haematology. 2011; 156: 163-72.

2.** Janka GE. Hemophagocytic síndromes. Blood Reviews. 2007; 21: 245-53.

3.* Astigarraga I. Linfohistiocitosis hemogagocítica. LI Reunión Nacional de la AEHH y XXV Congreso de las SETH. Haematologica. 2009; 94: 315-8.

4.* Grois N, Potschger U, Prosch H, et al. Risk factors for diabetes insipidus in langerhans cell histiocytosis. Pediatr Blood Cancer . 2006; 46: 228.

5.** Astigarraga I. Enfermedades del sistema mononuclear fagocítico (SMF). I. Síndromes histiocíticos: histiocitosis de células de Langerhans. Linfohistiocitosis hemofagocítica. En: Sánchez de Toledo Codina J, Ortega JJ, eds. Manual práctico de hematología y oncología pediátricas. Madrid: Ergon; 2010. p. 125-35.

6. Hait E, Liang M, Degar B, Glickman J, Fox V. Gastrointestinal tract involvement in Langerhans cell histiocytosis: case report and literature review. Pediatrics. 2006; 118(5): 1593-99.

7. Shima H, Takahashi T, Shimada H. Protein-losing enteropathy caused by gastrointestinal tract-involved Langerhans cell histiocytosis. Pediatrics. 2010; 125(2): 426-32.

8. LCH-IV International Collaborative treatment Protocol for children and adolescents with Langerhans cell histiocytosis. 2011.

9.*** Ladish S, Jaffe E. The histiocytosis. En: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and Practice of Pediatric Oncology. 5ª ed. Philadelphia: Lippincott; 2005. p. 768-95.

Bibliografía recomendada

– Astigarraga I. Enfermedades del sistema mononuclear fagocítico (SMF). I. Síndromes histiocíticos: histiocitosis de células de Langerhans. Linfohistiocitosis hemofagocítica. En: Sánchez de Toledo Codina J, Ortega JJ, eds. Manual práctico de hematología y oncología pediátricas. Madrid: Ergon; 2010. p. 125-35.

Capítulo que resume lo más importante de los síndromes histiocíticos. Muy útil para el pediatra de Atención Primaria.

– LCH-IV International Collaborative treatment Protocol for children and adolescents with Langerhans cell histiocytosis. 2011.

Protocolo actual de diagnóstico y tratamiento.

– Ladish S, Jaffe E. The histiocytosis. En: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and Practice of Pediatric Oncology. 5ª ed. Philadelphia: Lippincott; 2005. p. 768-95.

Libro básico y fundamental de la patología oncológica infantil.

– McClain K. Clinical manifestations, pathologic features and diagnosis of Langerhans cell histiocytosis. En: UpToDate.com 2012.

Excelente resumen y puesta al dia al respecto de la histiocitosis de células de Langerhans.

 

Caso clínico

Niña de 10 años que acude a Urgencias por 10 días de evolución de polidipsia, poliuria, nicturia y urgencia miccional. No ha presentado cambios en el comportamiento, pero la sintomatología le impide su actividad cotidiana y desempeño escolar. No presenta fiebre ni polifagia. No tiene antecedentes personales ni familiares relevantes para la enfermedad actual. Exploración física: buena situación clínica, sin signos de deshidratación. Peso: 41,2 kg (p51), talla: 150,3 cm (p80), IMC: 18,2 (p38), TA: 112/81, FC: 110/min, T: 36,7°C. Exploraciones complementarias: hemograma: leucocitos: 12.300 (N: 58%, L: 34%, M: 5,7%), plaquetas: 270.000, Hb: 12,9 g/dl. Bioquímica: glucosa: 86 mg/dl, creatinina: 0,87 mg/dl; urea: 19,1. Na: 139 mg/dl, K: 3,6 mg/dl. Gases venosos: pH: 7,35, pCo2: 55, HCO3: 30,4, BE: 4,8. Orina: pH: 5,0, densidad: 1.005. Sedimento normal. Electrolitos en orina: Na: 7 mEq/L, K: 5,4 mEq/L, cloro: 7 mEq/L. Osmolaridad sérica: 294 mOsm/kg (275-290). Osmolaridad urinaria: 70,94 mOsm/kg (300-1.000). Evolución Ante la sospecha de diabetes insípida, se realiza el test de restricción hídrica que confirma el diagnóstico y posteriormente el test de vasopresina siendo compatible con diabetes insípida central. La RM cerebral con gadolinio evidencia engrosamiento del tallo infundibular y ausencia de hiperintensidad de señal en la neurohipófisis. Ante la alta sospecha de HCL, se realiza estudio de extensión que descarta compromiso en otros sistema. Por la localización de la lesión central no es posible realizar estudio anatomopatológico inicial. A los 2 años del diagnóstico de diabetes insípida central, debuta con un síndrome febril prolongado (20 días) asociado a astenia y adinamia. La biopsia digestiva evidencia infiltración histioeosinófila duodenal y esofágica con positividad para CD1a, pS100 y langerina. Al confirmar el diagnóstico de HCL, inicia tratamiento con vinblastina y prednisona remitiendo inmediatamente la fiebre. Las lesiones en el SNC persisten a lo largo de la evolución, pero en menor proporción.

 

Temas de FC

 
F. Villarejo, J.F. Martínez Lage*

Servicio de Neurocirugía. Hospital Universitario del Niño Jesús. Madrid.
*Servicio de Neurocirugía. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia

 

Resumen Los tumores cerebrales constituyen la segunda causa de tumores en niños por debajo de 15 años. La incidencia anual es de 2-5 casos por 100.000 por año, con una ligera predominancia en varones. La incidencia racial es similar aunque no los diferentes tipos histológicos. El 40% son infratentoriales, el 54% supratentoriales y el 6% se localizan en la médula. El diagnóstico se realiza con la TAC y RM fundamentalmente y el tratamiento es el quirúrgico y, si es preciso, tratamiento oncológico.

 

Abstract Neoplasms of the Central Nervous System constitute the second most common cancer in chilhood. The incidence is about two to five cases por 100.000 per year. Tumor incidence slightly higher for males than females. The incidence among the major racial groups is remarkably similar although histologic subtypes differ widely from one group to another. 40% are in the posterior fosa, 54% are supratentorial and 6% were located in the spinal cord and filum terminale. The diagnosis is made by CT and MRI and the treatment is surgical and sometimes is necessary Radiotherapy and Quimiotherapy.

 

Palabras clave: Tumores cerebrales en niños; Hidrocefalia; Cirugía; Radioterapia; Quimioterapia.

Key words: Pediatric brain tumors; Hydrocephalus; Radiotherapy; Quimiotherapy.

 

Pediatr Integral 2012; XVI(6): 475-486

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Tumores cerebrales en niños

 

Introducción

Los tumores del sistema nervioso central (SNC) constituyen la segunda causa de muerte en los menores de 15 años, tan sólo superada por la leucemia.

Hay que desterrar, pues, la idea de que los tumores cerebrales infantiles son raros.

Cada año se registran en España unos 1.500 casos nuevos de cáncer en niños de menos de 15 años. De ellos, del 15 al 20% corresponden a tumores del SNC.

Epidemiología

La incidencia anual de tumores del SNC en niños es de 2 a 5 por 100.000.

Esta incidencia es relativamente uniforme en diferentes series. La distribución es similar para ambos sexos, aunque algunas series destacan un ligero predominio en varones.

En los niños predominan los tumores infratentoriales (55%) sobre los supratentoriales (45%), excepto en lactantes, en los que predominan los supratentoriales.

De todas formas, cada grupo de edad, dentro de la población pediátrica, manifiesta una preferencia para ciertos tipos tumorales(1).

Existen notables diferencias raciales y geográficas en la distribución de neoplasias del SNC. En Europa y Norteamérica, predominan el astrocitoma cerebeloso y el meduloblastoma. En África y Japón, hay una mayor incidencia de craneofaringiomas y tumores de la región pineal. En cambio, el ependimoma es más frecuente en la India que en cualquier otro país(2).

Etiología

En el origen de las neoplasias del SNC infantiles, podemos distinguir varios grupos de factores etiológicos:

Síndromes hereditarios

Menos del 10% de los niños con un tumor cerebral tienen un síndrome hereditario que les coloca en una situación de riesgo aumentado para el desarrollo de este tipo de tumores.

Los síndromes que aumentan el riesgo de desarrollar un tumor cerebral son: S. de Cowden, S. de Li-Fraumeni, neurofibromatosis I y II, S. del nevus basocelular, esclerosis tuberosa, S. de Turcot y S. de von Hippel-Lindau. Aunque son síndromes raros, colocan a los niños en una posición de riesgo elevado para el desarrollo de un tumor del SNC; por ello, los niños afectos por estas enfermedades hereditarias deben someterse a seguimientos periódicos para detectar precozmente el desarrollo de una neoplasia. Todas estas enfermedades tienen un patrón de herencia autosómica dominante y se han demostrado mutaciones genéticas específicas para cada una de ellas.

Menos del 5% de los niños con meduloblastoma tienen una afección hereditaria. Las más frecuentes son el S. de Gorlin o del nevus basocelular y el síndrome de Turcot. El síndrome de Gorlin se relaciona con mutaciones germinales del receptor PCTH y los niños que lo padecen nacen con anomalías esqueléticas múltiples y macrocefalia. En ellos, existe una incidencia del 3% de meduloblastomas y, además, en todos los casos se diagnostican en edades más jóvenes que en niños sin síndrome de Gorlin. Además, tienen predisposición a desarrollar carcinoma de células basales, este riesgo se incrementa si se usa radioterapia para tratar un meduloblastoma.

En la neurofibromatosis tipo 1 (NF-I), debida a la mutación del gen NF-1, existe un riesgo de desarrollar neurofibromas y astrocitomas que se localizan frecuentemente en las vías ópticas y quiasma y suelen ser gliomas de bajo grado. También, pueden relacionarse con gliomas de bajo grado de los hemisferios cerebrales, tronco y cerebelo. Tanto los neurofibromas como los gliomas de bajo grado pueden sufrir una transformación maligna. Además, se ha relacionado la NF-I con el desarrollo de leucemias mieloblásticas, rabdomiosarcomas y feocromocitomas.

Le neurofibromatosis tipo 2 (NF-II) se debe a la mutación del gen NF-2 y se asocia a meningiomas y shwannomas de los pares craneales y del sistema nervioso periférico. Los shwannomas bilaterales del nervio acústico están altamente asociados a esta patología. También, se observa un incremento en la frecuencia de gliomas y ependimomas, que tienden a localizarse en el canal espinal.

La exposición a radiaciones ionizantes intraútero, o directamente al utilizar la radioterapia craneal, es una causa bien documentada de tumores cerebrales en niños.

Por último, algunos tumores raros aparecen más frecuentemente asociados a patologías hereditarias. Los astrocitomas subependimarios de células gigantes que se desarrollan cerca del agujero de Monro se ven más frecuentemente en niños con esclerosis tuberosa. El gangliocitoma cerebeloso (Lhermitte-Duclos) aparece en el contexto de un síndrome de Cowden. Los hemangioblastomas localizados en cerebelo, canal espinal o retina, se encuentran asociados al síndrome de von Hippel-Lindau.

Radiaciones ionizantes

En los niños con tinea capitis que fueron tratados con radioterapia durante los años 40 y 50, se ha visto un incremento de riesgo de desarrollo de gliomas y meningiomas 22 a 34 años después. Más recientemente, se han descrito casos de tumores cerebrales en niños con leucemias linfoblásticas que, durante el tratamiento, recibieron radioterapia craneal.

En las últimas décadas, este tipo de radiaciones han sido ampliamente empleadas en el diagnóstico y tratamiento de múltiples neoplasias del SNC; por tanto, teniendo en cuenta su doble utilidad y sus posibles efectos adversos, es muy importante conocer las diferentes alteraciones moleculares que producen en las células: descarga inicial de energía de la célula, alteraciones químicas en las moléculas biológicas, activación de señales intracelulares como consecuencia de los cambios químicos y, por último, alteraciones en el ciclo celular, en la apoptosis y en los mecanismos de reparación y supervivencia de la célula. Todos estos efectos de la radiación suelen producir la muerte celular, bien por lesiones directas sobre el ADN o por la inducción de la apoptosis, como mecanismo activo.

El principal blanco para las radiaciones es el ADN, el daño sobre las proteínas y el ARN es menor; ya que, estos pueden ser sustituidos por otros de nueva síntesis.

Neurocarcinogénesis por virus

El papel de los virus en la oncología humana se ha venido investigando intensamente en los últimos años; a pesar de lo cual, no se ha podido establecer todavía una clara asociación etiológica entre la presencia de ciertos virus y el desarrollo de tumores.

Actualmente, se conocen diferentes virus animales que pueden actuar como agentes transformadores de células normales, ya que son capaces de causar transformación maligna de células normales gracias a su capacidad de integrar la información genética que contienen en el ADN de la célula huésped, ya sea en regiones específicas o al azar, provocando la síntesis de una o varias proteínas responsables de la transformación maligna de la célula infectada, proteínas producidas por los oncogenes del genoma vírico. Se conoce bien que la inoculación intracerebral de virus de la familia de los retrovirus permite inducir neoplasias cerebrales en una amplia variedad de animales de experimentación. La carcinogénesis vírica nos permite inducir tumores experimentales con un corto período de latencia y una localización más específica que la que ofrece la carcinogénesis por radiación, localización que depende, entre otros factores de la vía de administración, de la edad del animal y de la cantidad de virus inoculado, pero tiene los inconvenientes y los riesgos que conlleva la manipulación de virus vivos(9).

Inmunosupresión

En algunos síndromes de inmunodeficiencia, como el Wiskott-Aldrich, la ataxia-telangiectasia y la inmunodeficiencia adquirida, tras el trasplante de órganos sólidos pueden desarrollarse linfomas cerebrales con mayor frecuencia que en la población general.

No obstante, se han descrito casos familiares de meningiomas y gliomas.

Tendencia familiar

La presentación familiar de tumores del SNC es infrecuente, aparte de las neoplasias relacionadas con los síndromes neurocutáneos.

Exposiciones ambientales

La influencia de diversas exposiciones ambientales, incluyendo la dieta, en el desarrollo de los tumores cerebrales infantiles, ha sido estudiada por diversos investigadores. Los resultados de todos estos estudios no han sido concluyentes.

Existen bastantes factores que dificultan el estudio epidemiológico de los tumores del SNC en los niños. En primer lugar, hasta hace muy poco se consideraba el cáncer infantil como una entidad única y los tumores cerebrales no se estudiaban de forma independiente; en segundo lugar, la etiología de los tumores cerebrales es multifactorial y estos factores pueden influir en los distintos tipos histológicos tumorales; por último, los tumores del SNC en los niños son poco frecuentes y esto dificulta su estudio.

Casi todos los estudios realizados sobre tumores infantiles son de tipo caso-control, en los que se comparan las exposiciones a las que han sido sometidos niños con y sin tumor cerebral. Esto hace que disparidades o descuidos en la recogida de datos o en la información aportada por padres y pacientes limiten la observación de la enfermedad y sus asociaciones y que, aunque exista relación real con exposiciones ambientales, ésta sea difícil de establecer.

Hoy por hoy, no existe evidencia de aumento de riesgo de padecer tumores del SNC para ninguno de los factores ambientales estudiados, incluyendo el uso de teléfonos móviles, la exposición a líneas de alta tensión, los traumatismos craneales, las nitrosaminas o nitrosoureas en tetinas de chupetes o biberones y otros factores de la dieta.

Clasificación (Tabla I)

 

 

 

Introducción

La clasificación de los tumores cerebrales tiene como objetivo definir entidades histopatológicas, que permitan unificar criterios entre los patológos y que, a su vez, muestren una adecuada correlación clínico patológica y tengan un significado pronóstico.

Los tumores del sistema nervioso central (SNC) presentan una gran variedad de apariencias histológicas y derivaciones citológicas, reflejando la complejidad del órgano del cual surgen. A lo largo de la historia, las sucesivas clasificaciones diagnósticas de los tumores cerebrales han puesto el énfasis, de forma arbitraria, en unos u otros aspectos histológicos, con el fin de proporcionar información simultánea sobre la génesis celular del tumor, su etiología y su pronóstico(1,2), y han sido los tumores derivados del neuroepitelio los que han supuesto mayor dificultad a la hora de definir entidades con base común histogenética, debido a su gran variedad morfológica y citológica dentro del mismo tumor, así como por su posibilidad de evolucionar hacia formas malignas.

Graduación

El sistema de graduación de los tumores del sistema nervioso central surge ante la necesidad de aportar criterios pronósticos y, por tanto, está inseparablemente asociado a la clasificación de los tumores del sistema nervioso central.

Los primeros sistemas de graduación son los de Kernohan y cols. y Svienet y cols., ambos en 1949, aplicados a astrocitomas difusos, por su capacidad para transformarse en malignos, y el de Ringtzer en 1950. Los primeros aplican un sistema de cuatro grados, desde el grado I bien diferenciado, al IV pobremente diferenciado, atendiendo a la presencia de anaplasia celular y siguiendo el sistema de Broders empleado en las neoplasias epiteliales. Ringtzer introduce un sistema de tres grados, que designa por nombre más que por número y aplica a tres entidades: astrocitoma, astrocitoma de tipo intermedio y glioblastoma multiforme, donde, además de la anaplasia, añade el factor necrosis que permite separar el grado 2 (astrocitoma de tipo intermedio) del grado 3 (glioblastoma). El sistema de Ringertz tuvo más aceptación por su mejor correlación de los distintos grados con los tiempos de supervivencia, aunque, como el de Kernohan, permitía, a la hora de su valoración, cierta subjetividad. Un sistema similar al de Ringertz, de tres grados, fue adaptado por la OMS en la 1ª edición de la clasificación de los tumores del SNC de 1979, aplicándolo a los astrocitomas y asignándoles a cada grado una numeración románica; así, asigna al astrocitoma difuso bien diferenciado el grado II, al astrocitoma anaplásico (maligno) grado III y al glioblastoma grado IV.

En 1988, Daumas Duport define un sistema de cuatro grados destinado a los astrocitomas difusos, basado en cuatro variables: atipia nuclear, mitosis, proliferación endotelial y necrosis. El grado de un tumor es el resultado de la suma de las cuatro variables y éstas suelen aparecer de forma correlativa en el orden expuesto anteriormente, a medida que aumenta el grado: al grado 1 corresponden los tumores desprovistos de alguna de las variables histológicas descritas; a aquellos que presentan una variable se le asigna un grado 2; si presentan dos variables son un grado 3; y si presentan tres o cuatro de las variables citadas, corresponden a un grado 4. La clasificación de la OMS de 1993 emplea un sistema de graduación semejante al que St. Anne/Mayo aplica a los astrocitomas. En esta misma revisión, se utiliza una escala de malignidad para el resto de tumores neuroepiteliales no astrocitarios, que varía desde el grado I (las formas “benignas”) al grado IV (las formas “malignas”) basado en características histológicas, de diferenciación, patrón infiltrante y evolución, asignando: grado I, a las formas circunscritas, bajo potencial de proliferación y curación después de la resección; grado II, a las lesiones infiltrantes con baja actividad mitótica que, por lo tanto, recurren tras la intervención y que pueden evolucionar hacia formas malignas; grado III, para aquellos tumores con criterios histológicos de malignidad: alta actividad mitótica, anaplasia y carácter infiltrante; y el grado IV a la presencia de necrosis, junto a la anaplasia y rápida evolución pre y postoperatoria. En la 3ª edición de la clasificación de los tumores del SNC publicada en 2000, se mantiene el sistema de St. Anne/Mayo para los tumores astrocitarios, con la excepción de que el grado I es reservado para los astrocitomas pilocíticos y de que una simple mitosis no es criterio para distinguir un grado II de un grado III. Asimismo, se aplica el grado a nuevas entidades y subtipos, de acuerdo con el comportamiento agresivo y capacidad de recurrencia.

Observaciones a la clasificación de los tumores del SNC aplicada a la edad pediátrica

Las diferentes clasificaciones que han surgido sobre los tumores del SNC no han atendido a las características especiales observadas en los tumores del SNC pediátricos, como son: la variación histológica dentro de una misma entidad y su diferente evolución. Teniendo en cuenta estas características, así como la diversidad en la evolución dependiendo de la localización, de la edad y de los distintos rasgos histológicos, Gilles, en 1985, plantea la necesidad de elaborar clasificaciones que puedan predecir el pronóstico; es decir, supervivencia y respuesta al tratamiento. Como consecuencia, propone que la clasificación de los tumores del SNC pediátricos debe tener en cuenta, más que criterios histogenéticos, otros con significado pronóstico como: la localización de la tumoración y, por tanto, su posibilidad de resección total, la edad de presentación, la variabilidad histológica dentro de una misma entidad y la valoración de ciertos hallazgos histológicos que conllevan un significado pronóstico distinto a lo observado en adultos. El mismo autor considera que las clasificaciones de la OMS atienden a escasos rasgos histológicos para definir una categoría diagnóstica y puesto que, dentro de la misma, la heterogeneidad histológica puede ser amplia, esto conduce a diferentes interpretaciones y favorece el diagnóstico de entidades escasamente reproducibles. Gilles, en sus diferentes estudios, realizados a partir de grandes series de tumores neurogliales pediátricos, procedentes de la base de datos del “Consorcio de Tumores Cerebrales Pediátricos”, cuantifica la heterogeneidad histológica de los tumores neurogliales supra e infratentoriales, agrupando una serie de rasgos histológicos en distintas clases o factores histológicos dentro de una misma entidad, observando que, dentro de una misma categoría diagnóstica, cada clase muestra una diferente evolución y, por lo tanto, distinta probabilidad de supervivencia. En la misma línea, Sobel observa que ciertos factores histológicos están asociados a una mayor o menor probabilidad de supervivencia.

La falta de correspondencia entre la graduación y la evolución en algunos tumores del SNC pediátricos hace necesario tener en cuenta otros factores que, junto a las características histológicas e inmunohistoquímicas, principalmente las mitosis y el índice de proliferación (valorado con ki-67), van a influir también en el pronóstico y que son: la edad, la localización, la extensión de la extirpación, la presencia de crisis como síntoma en la presentación, duración prolongada de la evolución, el estadio clínico y el uso de quimioterapia.

Perspectivas de futuro

Los avances en el conocimiento de la citogenética y de las técnicas de biología molecular de los tumores cerebrales han permitido: identificar características genéticas específicas de algunos tumores (inactivación del gen hSNF5/INI1 en el tumor rabdoide teratoide atípico), conocer diferente evolución pronóstica dentro de una misma entidad (expresión TrkC, ErbB2 en los PNET y meduloblastomas, sobreexpresión de p53 y mutación de PTEN en astrocitomas de alto grado), identificar diferentes vías genéticas específicas implicadas en la aparición de un mismo tipo histológico de tumores (glioblastoma multiforme de adultos versus niños) y, entre otros, conocer diferente respuesta al tratamiento ante una misma alteración genética en adultos versus niños (pérdida combinada de p1 y q19 en oligodendroglioma anaplásico).

La cefalea es un síntoma prácticamente constante en los tumores cerebrales infantiles.

A medida que los nuevos conocimientos de biología molecular de los tumores cerebrales se obtengan partiendo de estudios prospectivos de amplias cohortes en ensayos multicéntricos (Grupo de estudio del Cáncer Infantil, Grupo de Oncología Pediátrica, Sociedad para la Oncología y Hematología pediátrica, etc.) y, por lo tanto, puedan trasladarse sus resultados, así como su aplicación al campo de la clínica, surgirán nuevas clasificaciones de los tumores cerebrales de acuerdo con sus características genéticas, incorporadas a las ya descritas, histológicas, inmunohistoquímicas ultraestructurales, biológicas y radiológicas, que posiblemente permitirán una mayor precisión a la hora de definir entidades, orientar el pronóstico y determinar tratamientos específicos dentro de una misma categoría diagnóstica, evitando terapias neurotóxicas en tumores con factores pronósticos favorables.

Clínica

El diagnóstico de tumor cerebral puede ser muy difícil en los niños. Frecuentemente, los niños, sobre todo los más pequeños, son incapaces de referir sus síntomas. Por otra parte, el curso puede ser insidioso y con manifestaciones poco específicas, tales como: cambios de carácter, irritabilidad o vómitos. Incluso para los padres, ciertos cambios pueden pasar desapercibidos. También para los pediatras, la clínica puede ser tan sutil que pase inadvertida. En los niños mayores y en los adolescentes, la colaboración en la historia clínica y en el examen físico hacen que el diagnóstico se establezca con mayor facilidad.

La cefalea puede ir acompañada de vómitos, que suelen ser matutinos o nocturnos, e ir o no precedidos de náuseas.

Gran parte de los niños con hipertensión intracraneal presentan papiloedema.

Los síntomas y signos de los tumores intracraneales en el niño dependen de la edad, la localización del tumor y de la presencia o ausencia de hipertensión intracraneal.

Hipertensión intracraneal

En el lactante, puede manifestarse como irritabilidad o llanto inconsolable. En un estudio de 315 pacientes pediátricos con cefalea, se encontró que los siguientes datos tenían valor predictivo como indicadores de proceso expansivo intracraneal (p <0,0001): cefalea durante el sueño, historia corta (<6 meses) de dolor de cabeza, asociación con confusión o vómitos, ausencia de síntomas visuales y presencia de signos neurológicos anormales.

La hemiparesia, hipertonía e hiperreflexia son las manifestaciones más frecuentes en los tumores supratentoriales y, en menor proporción, los trastornos de la sensibilidad. En los infratentoriales, los síntomas y signos más habituales son: el mareo, los vómitos, la dipoplia, la ataxia y el nistagmus.

Sin embargo, hay que destacar que la ausencia de estasis de papila no excluye la presencia de hipertensión intracraneal. En recién nacidos y lactantes, hay dos datos muy fiables de hipertensión intracraneal: la macrocefalia y la tensión de la fontanela. En estas edades, la parálisis del sexto par, aislada, es un síntoma de hipertensión intracraneal y no de focalidad.

Las crisis epilépticas pueden constituir la primera, o única, manifestación de un tumor cerebral.

En un alto porcentaje de tumores cerebrales infantiles, la hipertensión intracraneal se debe a hidrocefalia, siendo más frecuente en los tumores de la región pineal-lámina cuadrigémina, seguidos de los infratentoriales, los de la región hipotalámica y, finalmente, de los hemisféricos(6).

Síntomas focales

Los síntomas y signos de focalidad son más evidentes cuanto mayor es la edad del niño. Este hecho se debe a la inmadurez del cerebro de los niños muy pequeños, que se refleja en una falta de expresividad clínica. Estos síntomas dependen de la localización del tumor. A veces, en lactantes, una pérdida de visión importante puede pasar totalmente desapercibida hasta que la lesión está muy avanzada.

El tortícolis puede ser la primera manifestación de un tumor de fosa posterior. En los tumores de tronco, puede haber parálisis de pares craneales y afectación de vías largas. Sólo una cuarta parte de los tumores de tronco cursan con hidrocefalia.

Epilepsia

En determinados tumores de la región pineal y en algunos tumores de estirpe embrionaria, la determinación de marcadores tumorales en sangre y/o LCR es importante para la orientación sobre el tipo tumoral, aparte de ser útil para valorar el grado de resección, las respuestas a los tratamientos y la presencia de recidiva tumoral.

Las crisis pueden ser generalizadas, focales o psicomotoras, y pueden ir seguidas de una parálisis residual poscrítica. Un trazado EEG de afectación focal debe sugerir la realización de otros estudios complementarios para descartar un origen orgánico de las crisis, aunque hay tumores cerebrales que no producen alteraciones. Los tumores infratentoriales pueden producir enlentecimiento bilateral de la actividad cerebral.

Síntomas inespecíficos

Los cambios de personalidad, las alteraciones emocionales y la disminución del rendimiento escolar pueden ser manifestaciones de un tumor cerebral. En niños muy pequeños, la detención o el retroceso del desarrollo psicomotor sugieren una lesión orgánica y requieren un estudio más amplio.

Diagnóstico

Historia y exploración

La historia y exploración constituyen la base del diagnóstico. En la historia, se detallarán los antecedentes personales y familiares. Es fundamental tener en cuenta el hecho de que los tumores cerebrales en niños son frecuentes.

 

 

 

 

 

 

Marcadores tumorales

Los marcadores que se determinan más frecuentemente son: alfa-fetoproteína, subunidad ß de la gonadotropina coriónica y el antígeno carcino-embrionario(3).

Angiografía cerebral

La realización de una angiografía cerebral está indicada en tumores con gran vascularización para conocer los vasos afluentes a la neoplasia, sobre todo si se contempla la posibilidad de embolización preoperatoria como parte del tratamiento. Constituye el estudio de elección en sospecha de lesiones vasculares (aneurisma y angiomas).

Tomografía axial computarizada (TAC)

La aplicación clínica de la TAC ha supuesto uno de los mayores avances en la valoración de los tumores del SNC. La TAC proporciona datos sobre: a) presencia o ausencia de tumor; b) tamaño del mismo; c) forma y densidad tumoral; d) localización; e) comportamiento tras la administración de contraste; f) calcificaciones, zonas de necrosis y quistes; g) edema peritumoral; h) desplazamientos y herniaciones cerebrales; i) afectación de estructuras óseas; j) presencia de hidrocefalia; y k) hemorragia tumoral, etc. Igualmente, es imprescindible en el postoperatorio para la detección de complicaciones (neumocefalia, hemorragia postoperatoria, hidrocefalia), así como en el seguimiento (recaídas, etc.).

Resonancia magnética (RM)

Aplicaciones de la RM en los tumores del SNC

Las principales ventajas de la RM en la imagen de las neoplasias cerebrales son:

1. La posibilidad de efectuar cortes en cualquier plano y dirección del espacio: axial, sagital, coronal y oblicuo; es decir, la capacidad multiplanar de la RM. La orientación del plano de imagen viene determinada por la morfología, localización y extensión del tumor.

2. Su alta resolución de contraste (cientos de veces mayor que con cualquier otro método de imagen), dado que puede establecer diferencias en los tiempos de relajación (también llamados tiempos T1 y T2) de los diferentes tejidos del SNC y entre el parénquima normal y el patológico. El manejo de muy diferentes parámetros y secuencias que afectan al contraste permite mejorar el estudio de la lesión y optimizar la información obtenida mediante RM.

3. Puede detectar rotura de la barrera hematoencefálica mediante el uso de contraste intravenoso paramagnético (gadolinio). En imágenes ponderadas en T1, el gadolinio se acumula en aquellas áreas del SNC que no presentan integridad de la barrera, algo que ocurre en ocasiones en lesiones neoplásicas.

4. La RM ofrece un buen mapa vascular no invasivo, en ocasiones sin necesidad de administrar contraste i.v.

Las posibles desventajas de la RM serían:

1. Largo tiempo de exploración y que es una técnica que se degrada de forma marcada si existe movimiento, lo que exige una gran colaboración por parte del paciente. Esto obliga frecuentemente a la sedación-anestesia para garantizar la colaboración y la calidad del estudio sin artefactos por movimiento.

2. Al someterse el paciente a un campo magnético intenso en el imán de RM, puede estar contraindicada en algunos pacientes que porten componentes ferromagnéticos o cuerpos extraños metálicos.

 

 

 

 

En los últimos años, diferentes avances tecnológicos (tanto mejoras en la configuración de hardware como el desarrollo de nuevas secuencias del pulso) permiten nuevas técnicas que mejoran la detección y caracterización de los tumores. Entre estos nuevos avances, que desarrollaremos posteriormente de forma pormenorizada, destacamos las técnicas de imagen rápida-ultrarrápida y las técnicas de RM que aportan información metabólica (RM difusión-perfusión y espectroscopia por RM) y funcional (RM funcional para valorar áreas de activación del córtex cerebral). La RM ha dejado de ser sólo una técnica morfológica y anatómica, para convertirse recientemente en una técnica que ofrece información funcional. Si queremos resumir, a modo de concepto, cual ha sido el principal avance en RM, éste sería el salto de la morfología a la función. Hasta ahora las técnicas de imagen y la RM “fotografiaban” el SNC, con una aproximación anatomopatológica. Ahora, además, se están desarrollando otras posibilidades que incluyen respuestas funcionales(7).

Nuevas técnicas de neuroimagen en RM: avances

Difusión

La técnica de difusión mediante RM es sensible al movimiento microscópico aleatorio que muestran las moléculas de agua extracelular en el espacio intersticial del tejido cerebral (movimiento brownniano). Es importante anotar que, en los tejidos biológicos, no existe una difusión libre, ya que las estructuras constituyentes (membranas) y las interacciones químicas se presentan como obstáculos a la difusión. Por lo tanto, la autodifusión de agua en los tejidos biológicos es referida como una difusión aparente que la RM mide como coeficiente de difusión aparente (ADC). Si el movimiento de agua está restringido en un tejido, será mayor la intensidad con técnica de imagen de difusión y menor el valor del ADC. Esto constituye una información “microscópica” de los tejidos que se aplica a múltiples entidades patológicas.

La principal utilidad clínica de la técnica de difusión es su capacidad para detectar en fase precoz lesiones isquémicas. La fase aguda de la isquemia cerebral determina una disminución del ADC debida al edema citotóxico (restricción al movimiento microscópico del agua tisular), lo cual se manifiesta como una imagen hiperintensa con técnica de imagen de difusión(9).

Sin embargo, se han desarrollado, y continúan en investigación, otras aplicaciones de esta técnica diferentes a su papel clínico rutinario en los infartos agudos e hiperagudos.

Esta técnica ya se utiliza clínicamente para caracterizar lesiones en los casos de abscesos y en los de tumor epidermoide. El diagnóstico diferencial entre absceso y tumor necrótico es difícil. El absceso presenta de forma característica restricción a la difusión, por su contenido de alta viscosidad, dato que no es habitual en los tumores gliales o metástasis con cambios quísticos-necróticos. Los tumores epidermoides presentan restricción a la difusión y pueden, así, diferenciarse de los quistes aracnoideos.

La posible utilidad de los valores de ADC en la patología tumoral se encuentra en fase de investigación, intentando aportar datos en la caracterización de tumores.

La celularidad y el grado tumoral se han intentado correlacionar con los valores de ADC. Se especula que las neoplasias cerebrales con más alta celularidad o mayor grado podrían mostrar una significativa reducción en el ADC e incremento de señal en la imagen de difusión.

Los meduloblastomas son tumores malignos compuestos por células indiferenciadas, pequeñas, redondas con alta relación nucleocitoplasma. Esta elevada “densidad” de los meduloblastomas podría “provocar” restricción a la difusión extracelular de los protones de agua y la alta relación núcleo-citoplasma “limitar” el movimiento intracelular. La combinación de estos factores explicaría su hiperseñal en imagen de difusión y la reducción del ADC.

Los astrocitomas pilocíticos suelen mostrar un nivel de celularidad menor que el de los meduloblastomas y no presentan reducción del ADC.

Los resultados obtenidos con técnica de difusión en la caracterización del tipo y extensión de los gliomas, aunque prometedores, son controvertidos y no se utilizan rutinariamente en la práctica clínica.

La información aportada por la técnica de difusión entendemos que es complementaria y debe valorarse en conjunto con la imagen convencional de RM y con las de otras técnicas, entre las que incluimos RM perfusión y espectroscopia por RM.

Perfusión

Se conoce como RM perfusión cerebral: “las imágenes dinámicas obtenidas durante el paso de un bolo de contraste por la circulación intracraneal “. Habitualmente, para medir perfusión analizamos el “lavado” de contraste (estudio hemodinámico). Se obtiene una serie dinámica de imágenes potenciadas en T2 para valorar el paso por la red capilar parenquimatosa. El contraste provoca una caída de la señal en T2 en el tejido normalmente perfundido.

El interés de la técnica de RM perfusiones en tumores es aportar información indirecta sobre la proliferación vascular microscópica (neovascularización) asociada al crecimiento del tumor. La perfusión del parénquima cerebral puede valorarse tras administrar gadolinio i.v. mediante un estudio dinámico. El primer paso del gadolinio estará restringido al espacio intravascular y provocará modificaciones paramagnéticas en el parénquima adyacente con pérdida de señal en T2. Del resultado de esa pérdida de señal, puede extrapolarse información sobre la concentración de gadolinio en el parénquima y estimar valores relativos de volumen sanguíneo cerebral. Se calculan, así, mapas de volumen sanguíneo cerebral relativo (VSCr).

Como regla general, los tumores de bajo grado presentan valores de VSCr menores que los de alto grado, debido a la presencia en estos últimos de mayor vascularización y actividad mitótica.

Esta información sobre la vascularización (especialmente, del territorio capilar) aporta datos útiles para:

1. Establecer el grado tumoral, basándose, fundamentalmente, en los valores de VSCr.

2. Identificar el sitio óptimo de biopsia, especialmente en tumores heterogéneos.

3. Monitorizar la respuesta al tratamiento.

4. Diferenciar recurrencia tumoral de radionecrosis (presentan diferentes valores de VSCr).

Espectroscopia

La espectroscopia por RM (ERM) es un examen que permite el estudio del metabolismo cerebral in vivo y proporciona información bioquímica no invasiva de los tejidos.

La ERM registra las señales de los metabolitos presentes en el tejido cerebral. Los núcleos atómicos que pueden ser estudiados por la ERM son: 1H, 31P, 13C, 19F y 23Na. En el tejido cerebral, los núcleos de 1H se encuentran en concentraciones suficientes para ser detectados y estudiados por la ERM, y es la espectroscopia de 1H (de protón) la de mayor aplicación clínica y, por tanto, a la que nos referiremos.

A partir de un estudio convencional de resonancia magnética, se analiza el espectro de un segmento de parénquima (espectroscopia de voxel), lo que da una imagen en ejes de frecuencia que representa los principales metabolitos cerebrales: colina (Cho), N-acetil-aspartato (NAA), creatina (Cr), mioinositol (Ino), lactato (La), etc. Dado que los metabolitos cerebrales existen en concentraciones milimolares, las señales del agua y de los tejidos vecinos del cerebro pueden enmascarar y distorsionar las señales de los metabolitos de interés. Para vencer esto, se usan técnicas que suprimen la señal del agua.

Usando TE largos, la señal de los demás metabolitos del cerebro se pierde, a excepción de las de Cho, Cr, NAA y La. Los TE cortos permiten la identificación de otros metabolitos, como Ino, glutamato, glutamina y glicina.

Comparativamente, los tumores de alto grado presentan mayores niveles de Cho (dado que tienen un mayor “recambio” de membranas) y menores niveles de NAA (en relación de pérdida de neuronas). La espectroscopia ha mostrado utilidad en la diferenciación preoperatoria de diferentes tipos de tumores y, lo que puede ser más importante, permite una monitorización no invasiva de la respuesta metabólica a la terapia recibida. Por último, la espectroscopia se ha utilizado también en la diferenciación de la recurrencia tumoral de la necrosis, existiendo controversia sobre si en este campo sería más útil la RM perfusión.

La 1H-ERM tiene muy buena sensibilidad para diferenciar el parénquima encefálico normal de las lesiones neoplásicas; sin embargo, su especificidad para distinguir el grado de malignidad histológica es menor y no ha sido evaluado en grandes series de pacientes.

En los gliomas, principalmente en los astrocitomas más agresivos, existe una elevación de la concentración de la Cho y una disminución significativa del NAA (40-70%), pero este patrón no es específico. En los adultos, la elevación del La se relaciona con un alto grado de malignidad y se demuestra con frecuencia en los glioblastomas multiformes, pero en los niños no se ha demostrado claramente esta asociación. La elevación del Ino se ha asociado a gliomas de bajo grado.

En cuanto al estudio primario de los tumores, hay ciertas características que orientan sobre la posible estirpe histológica, y que pueden ayudar al manejo pretratamiento de ciertos tumores:

• Astrocitomas. La relación NAA/Cr se ha definido como un indicador válido para sugerir el grado de malignidad. El índice Cho/Cr también sugiere el grado de malignidad, observándose un pico alto en casos de alto grado y menor en los de bajo grado. La presencia de lípidos y lactato sugiere un alto grado de malignidad, pues reflejan hipoxia tumoral y necrosis.

• Oligodendroglioma. Tienen espectroscopia similar a la de un astrocitoma de alto grado: aumento de Cho y aumento variable de Ino. Esto puede reflejar la alta celularidad de estos tumores y no necesariamente un peor pronóstico.

• Metástasis. Desafortunadamente, la espectroscopia por RM es algo inespecífica en esta situación. Las metástasis comúnmente muestran marcada reducción del NAA y aumento de Cho. El margen de la lesión no suele presentar anormalidad espectroscópica, a diferencia de los gliomas.

• Tumor necrótico-quístico vs. absceso. La 1H-ERM ha demostrado ser útil en el diagnóstico diferencial entre tumores quísticos y abscesos, pues estos últimos presentan un espectro típico con elevación de acetato, succinato, alanina, lactato y lípidos(5).

• Radionecrosis y seguimiento del tratamiento. La radionecrosis puede ser indistinguible de tumores residuales o recurrentes por TC o RM convencional; ya que, en ambos casos, las áreas afectadas pueden presentar edema y captación de contraste. Se ha descrito un patrón de radionecrosis caracterizado por la disminución del NAA, de la Cho, y por un aumento del espectro denominado death peak compuesto por ácidos grasos libres, lactato y aminoácidos.

• Utilidad en el planteamiento del tratamiento. El diagnóstico de muchas neoplasias de estirpe glial puede ser complicado debido a la tendencia de estas lesiones a no ser homogéneas. Puede usarse para guiar la biopsia estereotáxica, con muestreo de las zonas con Cho alta.

La posibilidad de localizar las zonas con mayores alteraciones bioquímicas y con mayor densidad de células tumorales ha permitido definir con mayor exactitud los límites de la infiltración tumoral, guiar biopsias estereotáxicas y resecciones tumorales selectivas.

En conclusión, la espectroscopia por RM es una técnica relativamente nueva y útil en la caracterización de tumores cerebrales. Si bien no es “una biopsia no invasiva”, sí permite una aproximación al diagnóstico y es un complemento útil en los estudios de resonancia convencional.

No ha mostrado un desarrollo uniforme debido a la escasa disponibilidad de software en los equipos en uso en la actualidad, a su dificultad técnica y a la falta de experiencia en la interpretación de los gráficos. Es una técnica muy prometedora y en constante desarrollo, aunque es prudente esperar su validación a través de estudios metodológicamente adecuados.

Funcional

La resonancia magnética funcional permite la detección e identificación de áreas del cerebro durante su actividad. Este hecho la diferencia de las imágenes tradicionales de resonancia magnética que sólo aportan una visión anatómica del cerebro.

La RM funcional tiene por objetivo localizar la distribución espacial de la actividad neuronal durante un proceso cognitivo específico. Típicamente, se somete al paciente a un paradigma de una función cognitiva o tarea, que consiste en la repetición sucesiva de la función alternándola con el control (la no función); por ejemplo, mover los dedos en fases sucesivas de actividad y reposo. A partir de los datos obtenidos mediante RM, se intenta representar el área de corteza cerebral implicada en esa actividad neuronal.

Los estudios funcionales mediante RM revelan, de forma no invasiva, los cambios locales en el estado de oxigenación de la corteza relacionados con la actividad neuronal. A mayor actividad neuronal, se produce mayor demanda de oxígeno y modificaciones locales de la relación desoxi y oxihemoglobina, que pueden ser sutilmente detectadas como cambios en la intensidad de señal, y definir, así, qué áreas corticales se encuentran en actividad o en reposo. Los aumentos locales de oxígeno (oxihemoglobina) durante la actividad neuronal producen aumentos de señal en la imagen de RM (efecto BOLD: blood oxigenation level dependent). Técnicamente, para su realización se necesita el uso de unidades de alto campo, siendo especialmente útiles las de 3T, así como de programas de software específicos y desarrollo de paradigmas de activación neuronal en colaboración con los neuropsicólogos.

La RM funcional en los niños es especialmente dificultosa, pues requiere exquisita colaboración, lo que frecuentemente no es posible realizarla en menores de 7-8 años. Exige, además, acortar el tiempo del estudio (adecuado número de cortes, fases e imágenes) y el empleo de paradigmas apropiados para la infancia. Su interpretación se complica, generalmente, debido a artefactos de movimiento (respiración más rápida, mayor gasto cardíaco y menor colaboración) y a que la actividad neuronal en niños es más difusa y bilateral.

La cirugía cumple dos objetivos principales: 1) establecer un diagnóstico de certeza; y 2) reducir el volumen tumoral. La citorreducción parece esencial para la ulterior eficacia de la radioterapia y quimioterapia.

La aplicación más importante de la RM funcional radica en la capacidad de detectar áreas cognitivas vitales cercanas a lesiones que requieran cirugía, aportando información de los límites a emplear en el acto quirúrgico. Por ejemplo, establecer las relaciones de un tumor frontal con respecto al área motora del paciente.

Valoración neuropsicológica

Estos estudios son cada vez más importantes en la planificación de la cirugía tumoral, sobre todo en tumores de bajo grado, en los que asientan sobre áreas cerebrales funcionalmente importantes o en los que producen epilepsia; ya que, pueden proporcionar información sobre la posibilidad de secuelas neuropsicológicas. De la misma manera, los estudios neuropsicológicos permiten valorar el daño causado por la resección tumoral y los efectos adversos de las diversas modalidades de tratamientos coadyuvantes, fundamentalmente de la radioterapia y quimioterapia.

Tratamiento

Existen diversas opciones de tratamiento que, fundamentalmente, son tres: cirugía, quimioterapia y radioterapia, en sus diversas formas. Hay que destacar aquí que el tratamiento de los tumores del SNC en los niños requiere un abordaje en equipo, coordinando las diversas especialidades que colaboran en el tratamiento en Comités de Neuro-Oncología Pediátrica. Por otra parte, se hace necesaria la participación de estas unidades en estudios cooperativos nacionales e incluso supranacionales para poder adquirir la suficiente experiencia que requiere la práctica de la medicina basada en la evidencia.

Cirugía

Abordaje directo del tumor

Para la mayoría de los tumores, la opción preferida es el abordaje directo, con intención de exéresis total, o lo más amplia posible, dependiendo de la naturaleza del tumor y de su localización. Para conseguir estos fines, disponemos de una serie de técnicas coadyuvantes y métodos nuevos, como son: la microcirugía, técnicas de cirugía mínimamente invasiva, localización intraoperatoria tumoral mediante ultrasonidos, registros neurofisiológicos intraoperatorios, neuronavegación, láser, aspirador ultrasónico, TAC intraoperatoria, etc.(8).

Biopsia estereotáxica

En ciertos tumores de localización profunda, puede estar indicada la biopsia estereotáxica, que puede ir o no seguida de cirugía más amplia.

Intervenciones paliativas

Consisten, fundamentalmente, en: a) colocación de drenaje ventricular externo temporal; b) inserción preoperatoria o postoperatoria de una derivación permanente de LCR; y c) apertura del III ventrículo mediante neuroendoscopia. El empleo de la derivación permanente de LCR es objeto de debate y cada autor tiene sus preferencias basadas en su propia experiencia. Se ha descrito la posibilidad de diseminación tumoral por la derivación, pero esto no se ha comprobado de forma fehaciente, y también la hemorragia tumoral o herniación transtentorial después del shunt preoperatorio.

Radioterapia

La radioterapia local está indicada en tumores malignos, en propensos a recidivar, en éxeresis incompletas, e incluso en tumores de bajo grado inextirpables. La tendencia es radiar el lecho tumoral y borde adyacente. Algunos autores discuten la conveniencia de administrar radioterapia al eje craneoespinal cuando no hay evidencia de diseminación por los riesgos que comporta, especialmente teniendo en cuenta la posibilidad de diagnosticar, hoy día, la diseminación mediante técnicas poco invasivas, como la citología del LCR y la RM con contraste. Existen, además, diversas modalidades que esperan que la experiencia siente unas indicaciones más precisas en cuanto a dosis y tipo tumoral. Estas son: la radioterapia hiperfraccionada, la radiocirugía estereotáxica y la braquiterapia intersticial. Como se conocen los daños irreparables que la radioterapia puede ocasionar en el SNC en desarrollo de los niños, la tendencia es a diferir, siempre que sea posible, su utilización hasta después de los 3 años de edad(9).

Quimioterapia

Se emplea la quimioterapia en tumores como el meduloblastoma de alto riesgo y los astrocitomas de alto grado. La quimioterapia puede seguir a la radioterapia, o puede precederla. Las ventajas que se aducen para la quimioterapia postoperatoria son que se aprovecha la ruptura de la barrera hematoencefálica, producida por la cirugía, y que la quimioterapia es más eficaz antes de que la radioterapia produzca cambios vasculares que impiden el paso de estas drogas. Además, la toxicidad de los citostáticos es menor si se administra después que la radioterapia; por lo que, se toleran dosis más altas y repetidas. Se utilizan estimulantes hemotopoyéticos para disminuir la mielotoxicidad de ciertos agentes. En niños menores de 3 años, la tendencia actual es diferir la radioterapia, administrando mientras tanto medicamentos citostáticos. Últimamente, se está utilizando incluso quimioterapia en astrocitomas de bajo grado incompletamente extirpados, o tras la progresión tumoral, con resultados prometedores en ciertos casos. Un nuevo abordaje es el autotrasplante de médula ósea en combinación con diversos tratamientos quimioterápicos. Otras técnicas, aún en estudio, son: la inmunoterapia y la terapia génica.

Bibliografía

Los asteriscos reflejan el interés del artículo a juicio del autor.

1.** Amacher AL, Hovind I. Intracraneal tumors in children: surgical mortality. Child’s Brain. 1979; 5: 518-29.

Señalan estos autores que la mortalidad a los 30 días de la operación fue del 6,7% en una serie de 258 pacientes, oscilando desde 0%, para lesiones como angiomas, papilomas de plexos, dermoides, teratomas, hamartomas, etc., hasta el 43% para los tumores malignos supratentoriales. La mortalidad fue del 6% en la primera intervención y del 3,8% en las reintervenciones.

2.*** Bruno L, Scout L. Survey of pediatric brain tumors. En: Section of Pediatric Neurosurgery of the American Association on Neurological Surgeons (eds.) Pediatric Neurosurgery. Surgery of the developing nervous system. New York: Grune Straton; 1982.

En este trabajo, se resaltan las diferencias raciales y geográficas en la distribución de neoplasias del sistema nervioso central. En Europa y Norteamérica, predominan el astrocitoma cerebeloso y el meduloblastoma, y en África y Japón hay una mayor incidencia de craneofaringiomas y tumores pineales. En cambio, el ependimoma es más frecuente en la India.

3.*** Gilles FH, Sobel EL, Tavare CJ. Age related changes in diagnosis, histological features and survival of children with brain tumors 1930-1979. Neurosurgery. 1995; 37: 1056-68.

Es un estudio prospectivo, donde se revisan 3.291 pacientes menores de 21 años estudiados en 10 hospitales pediátricos de Estados Unidos. Describen un aumento significativo de astrocitoma pilocítico y fibrilar y de ependimomas en el grupo de pacientes mayores de 11 años.

4.** Jenkin D. Long-term survival in children with brain tumors. Oncology. 1996; 10: 715-9.

Se revisan 1.034 niños tratados con radioterapia por diversos tipos de tumor de 1958 a 1995. La supervivencia fue de 52, 44, 38 y 30% a los 5, 10, 20 y 30 años, respectivamente.

5.** Pascual Castroviejo I, López Martín U, Tendero A. Epidemiología y experiencia personal de los trastornos neuroectodérmicos. En: Pascual Castroviejo I, ed. Trastornos neuroectodérmicos. Barcelona: Proas; 1989. p. 1-72.

Describen 23 casos de gliomas de las vías ópticas, 2 astrocitomas hemisféricos, 1 schwannoma cerebral, 1 pinealoma, 1 astrocitoma infiltrante de cerebelo, 1 glioma de tronco, 1 meduloblastoma, 3 neurofibromas plexiformes craneales y 3 nervilenomas espinales, entre 174 casos de neurofibromatosis I.

6. Raimondi AJ, Yashon D, Matsumoto S, Reyes C. Increased intracranial pressure without lateralizing signs: the midline syndrome. Neurochirurgia. 1967; 10: 197-208.

En este trabajo, se describe un síndrome nuevo llamado el síndrome de la línea media, que consiste en la presencia de síntomas de hipertensión intracraneal en ausencia de datos de focalidad, pudiéndose presentar en tumores tanto supratentoriales como infratentoriales o de la región supraselar.

7.*** Steinbok P, Heirschel S, Cochrane DD, Kestle JR. Valve of postoperatove survellance imaging in the management of children with some common brain tumors. J Neurosurg. 1996; 84: 726-32.

Se estudia en este trabajo la utilidad del seguimiento sistemático mediante neuroimagen en los tumores cerebrales más frecuentes. De 89 tumores de bajo grado, la recidiva se detecta en un estado indicado por la clínica en 10 casos y en 5 casos mediante una RM de rutina. En 70 tumores malignos, 17 recidivas fueron diagnosticados tras RM guiadas por síntomas de recaída y 12 en estudios de rutina.

8.*** Villarejo F, Belinchón JM, Gómez de la Riva A. Prognosis of cerebellar astrocytomas in children. Childs Nerv Syst. 2008; 24: 203-10.

Se realiza una revisión de 203 casos de astrocitomas de cerebelo en niños y se realizan 4 clasificaciones: anatómica, radiológica, por el tamaño e histológica, y se concluye que el pronóstico depende, fundamentalmente, de la extirpación total y de la localización, tamaño y si infiltra o no el tronco cerebral.

9.** Walsh JW, Zimmier SG, Perdue MI. Role of viruses in the induction of primary intracranial tumors. Neurosurgery. 1982; 10: 643-62.

En este trabajo, se revisa la bibliografía y encuentran un aumento significativo estadísticamente de tumores intracraneales en niños inmunizados con la vacuna de la polio de Salk contaminada accidentalmente con papovirus (SV-40) vivos. Los tumores relacionados con la vacuna fueron: meduloblastoma, neuroblastoma, retinoblastoma y astrocitoma.

Bibliografía recomendada

– Gupta N, Haas-Kogan D, Banerjee A. Epidemiology of childhood CNS tumors. Gupta N, Banerjee A, Haas-Kogan D, eds. Pediatric CNS tumors. Heidelberg: Springer; 2004. p. 4-5.

– Navajas-Gutiérrez A. Neurooncología pediátrica. Rev Neurol. 2006; 43(2): 88-94.

– McKinney P. Central Nervous System Tumours in children: Epidemiology and risk factors. Bioelectromagnetic Supplement. 2005; 7: 60-8.

– Villarejo F, Amaya C, Pérez Díaz C, Pascual A, Álvarez Sastre C, Goyenechea F. Radical Surgery of thalamic tumors in children. Child’s Nerv Syst. 1994; 10: 111-4.

– Obrador S, Blázquez MG: Benign cystic tumours of the cerebellum. Acta Neurochir. 1975; 32: 55-68.

– Lapras C, Patet JD, Lapras C Jr, Mottolese C. Cerebellar astrocytomas in chilhood. Child’s Nerv Syst. 1986; 2: 55-9.

– Villarejo F, Madero L. Tumores del sistema nervioso central en niños. Madrid: Ergon; 2007.

 

Caso clínico

Varón de 10 años de edad que presenta un cuadro de cefaleas y vómitos de 6 meses de evolución y, desde hace 2 meses, alteración en la marcha. Antecedentes familiares: sin interés. Antecedentes personales: sin interés. Exploración neurológica Estasis papilar en fondo de ojo, Romberg positivo, ataxia en la marcha y dismetría. Exámenes complementarios RM: proceso expansivo sólido y quiste que ocupa hemisferio cerebeloso derecho y vermis. Hidrocefalia (Figs. 6-8). Tratamiento Craneotomía fosa posterior y extirpación total con drenaje ventricular para tratar la hidrocefalia, que se retira a los 3 días.   Figura 6.     Figura 7.     Figura 8.

 

Temas de FC

 
J. Sánchez de Toledo Codina, C. Sábado Álvarez

Servicio de Oncología y Hematología Pediátricas. Hospital Universitario Materno-Infantil Vall d’Hebron. Universitat Autònoma de Barcelona. Vall d’Hebron Institut de Recerca

 

Resumen Los linfomas son la tercera neoplasia más frecuente en la edad pediátrica, por detrás de las leucemias y los tumores del sistema nervioso central. Actualmente, en Europa sobreviven el 81% de los niños diagnosticados de linfoma. Ello es debido al esfuerzo conjunto de equipos multidisciplinares que trabajan en estrecha colaboración internacional. Los retos para el futuro son la mejora de las tasas de curación y la disminución de los efectos secundarios. Probablemente, estos objetivos se alcanzarán a través del mayor uso de combinaciones de quimioterapia y otras sustancias como, por ejemplo, anticuerpos monoclonales o moléculas inhibidoras de las vías de transmisión de señal intracelular y de la individualización de los tratamientos.

 

Abstract Lymphomas are the third most frequent neoplasia in children after leukaemia and central nervous system tumours. Currently in Europe, 81% of children diagnosed of lymphoma survive. This success is due to the coordinated efforts of multidisciplinary teams that collaborate closely within international protocols. In the future, the challenges will be to raise or maintain survival rates while reducing the incidence of late effects in long-term survivors. These objectives will be achieved through the use of combinations of chemotherapy with other drugs such as monoclonal antibodies or molecules that block signal transduction, and the individualisation of treatments.

 

Palabras clave: Linfoma de Hodgkin; Linfoma no Hodgkin; Efectos secundarios.

Key words: Hodgkin’s lymphoma; Non-Hodgkin’s Lymphoma; Late effects.

 

Pediatr Integral 2012; XVI(6): 463-474

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Linfomas de Hodgkin y no Hodgkin

 

Introducción

Los linfomas en la infancia son un grupo heterogéneo de neoplasias que afectan al sistema inmune y derivan de los linfocitos en diferentes estados de diferenciación.

Los linfomas son enfermedades malignas, consecuencia de la proliferación neoplásica de las células linfoides. A diferencia de lo que ocurre con las leucemias, el proceso de malignización en los linfomas ocurre cuando la célula hematopoyética ya ha abandonado la médula ósea (MO). Se trata de un grupo heterogéneo de neoplasias, con un amplio abanico de formas de presentación clínica, que van desde formas pseudo-leucémicas, con afectación difusa del organismo, hasta otras puramente locales. Los linfomas suponen el tercer grupo de neoplasias por incidencia en la edad infantil, por detrás de las leucemias y de los tumores del sistema nervioso central(1).

Linfoma de Hodgkin

Introducción

Es la neoplasia más frecuente entre los 15 y los 19 años de edad.

Thomas Hodgkin, en 1832, realizó la descripción anatómica de la enfermedad; Sternberg, en 1898 y, de forma más precisa, Reed en 1902, identificaron la célula gigante multinucleada característica de la enfermedad y conocida como célula de Reed-Sternberg. El linfoma de Hodgkin (LH) representa el 7% de las neoplasias en la edad pediátrica y la supervivencia global es superior al 90%. Es excepcional en el lactante y es la neoplasia más frecuente entre los 15 y los 19 años de edad. La incidencia del LH varía según la región geográfica, el nivel socioeconómico y el estado inmunológico(2). El 80% de los casos de LH en menores de 5 años de edad son niños; a los 12 años de edad, esta proporción se iguala y, entre los 15 y los 19 años de edad, la tendencia se invierte, el 80% de los casos son niñas(3).

Patología

Existen dos tipos de LH, el clásico y el LH nodular, de predominio linfocítico; éste se presenta habitualmente en estadios localizados y se comporta clínicamente de forma menos agresiva.

La Organización Mundial de la Salud (OMS)(4) distingue dos tipos de LH con características clínicas y biológicas distintas(5): el LH clásico y el LH nodular de predominio linfocítico (Tabla I). Este último es poco frecuente, menos del 10% de los casos, y se presenta mayoritariamente en varones y con formas localizadas. El marcador celular característico del LH nodular es el antígeno de superficie CD20. Ambos tipos de LH se caracterizan histológicamente por presentar acúmulos celulares formados en el 99% por células reactivas no malignas: linfocitos, eosinófilos, neutrófilos, histiocitos y células plasmáticas. El 1-2% restante son las células malignas que definen la enfermedad. En el caso del LH clásico, se denominan células de Hodgkin cuando son mononucleares, células de Reed-Sternberg cuando son multinucleares o, conjuntamente, células de Hodgkin Reed-Sternberg (HRS) (Fig. 1). Anticuerpos anti CD30 y anti CD15 marcan las células de Reed-Sternberg. En el caso del LH nodular de predominio linfocítico, las células malignas se denominan células histiocíticas y linfocíticas (HL), y presentan morfología que recuerda a las palomitas de maíz. La escasez de células malignas en el LH ha hecho muy difícil discernir su origen. Mediante técnicas de microdisección celular, se ha conseguido aislarlas y, actualmente, la evidencia señala que se trata de células clonales de estirpe linfocitaria B. En el caso de la variante nodular, las células derivan de linfocitos B del centro germinal o de estadios post centro germinal, expresan marcadores de linaje B y conservan alguna capacidad de reordenamiento del gen de las inmunoglobulinas. Las células malignas del LH clásico, las células de HRS, también proceden de linfocitos B del centro germinal, pero presentan ciertas mutaciones que impiden la codificación de los reordenamientos de la región variable del gen de las inmunoglobulinas. En condiciones normales, estas mutaciones deberían desencadenar el proceso de apoptosis o muerte celular programada pero, por mecanismos todavía no bien conocidos, las células de HRS escapan a la apoptosis. Recientemente, se está dando la mayor importancia al microambiente que rodea las células tumorales en el LH. Se sospecha que las células no neoplásicas que rodean a las células de HRS juegan un papel muy importante en el desarrollo y mantenimiento del tumor mediante la liberación masiva de citocinas, e incluso que pudieran tener importancia pronóstica y ser la diana para nuevos tratamientos(6).

 

 
 

 

La asociación del virus de Epstein-Barr (VEB) con el LH se conoce desde hace tiempo, pero el papel que juega el virus en el desarrollo del tumor sigue sin comprenderse. El genoma del virus se encuentra en las células de HRS en un 25-50% de los casos en los países desarrollados. Todas las células de un paciente se infectan por la misma cepa del virus y, en caso de recaída, se aísla la misma cepa de VEB. Las células infectadas expresan los antígenos del VEB según el patrón de infección latente tipo II, es decir, expresan la proteína latente de membrana (LMP) tipo 1 y 2A y el antígeno nuclear 1; pero no expresan el antígeno nuclear 2, el antígeno del cápside ni el antígeno precoz. La expresión de la LMP tipo 1 varía según los subtipos histológicos, desde prácticamente un 100% en el LH clásico con depleción linfocítica asociado a infección por VIH, hasta casi nula en los casos de LH nodular con predominio linfocítico(7).

Clínica

El LH se presenta, clínicamente, como una masa adenopática no dolorosa en la región cervical baja, supraclavicular o mediastínica. En ocasiones acompañadas de síntomas sistémicos, como son fiebre, pérdida de peso y sudoración nocturna.

La forma de presentación clínica típica del LH es la de una niña de 12 años de edad que desarrolla una adenopatía grande, no dolorosa, en la región cervical, supraclavicular o axilar, acompañada o no de síntomas sistémicos y de masa mediastínica(8). Menos del 3% de las adenopatías en el LH son infradiafragmáticas. La masa mediastínica está presente en el 75% de los casos, y en el 30% es “bulky” (masiva); es decir, que ocupa más de un tercio del diámetro torácico. En estos casos, puede ir acompañada de: tos, disnea, estridor, disfagia y síndrome de vena cava superior. Los síntomas sistémicos tienen valor pronóstico e implican cambios en las decisiones terapéuticas. Se denominan síntomas B y son: fiebre, sudoración nocturna y pérdida de peso. El prurito y el dolor desencadenado por la ingesta de alcohol, aunque característicos, no se consideran síntomas B. No son excepcionales los fenómenos autoinmunes: anemia hemolítica, trombocitopenia y neutropenia.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial del LH incluye todas las causas de adenopatía, infecciosas, sistémicas o malignas, y la rapidez del proceso diagnóstico debe adaptarse a las características clínicas de la adenopatía y de los signos y síntomas acompañantes.

El diagnóstico diferencial del LH comprende cualquier clase de adenopatía, sean malignas o de otra etiología. Las causas de infiltración maligna adenopática son los linfomas no Hodgkin (LNH), las leucemias y las metástasis de cualquier tumor. Las causas de aumento de tamaño de las adenopatías no malignas incluyen enfermedades inflamatorias (lupus eritematoso sistémico) o infecciosas (VEB, toxoplasma, micobacterias, Bartonella). La presencia de signos o síntomas acompañantes permitirá diferenciar algunas de estas entidades. Una adenopatía supraclavicular o latero-cervical baja siempre es sospechosa de neoplasia y el proceso diagnóstico debe acelerarse.

El diagnóstico diferencial de la masa mediastínica dependerá de la forma y localización; por ejemplo, en el mediastino anterior, la hiperplasia tímica persiste hasta los 10 años de edad.

Evaluación diagnóstica

La PAAF no es suficiente para diagnosticar el LH y puede llevar a error. Se precisa la histología de una adenopatía completa. El PET y la RM de cuerpo entero están revolucionando el estudio de extensión del LH y, lo que es más importante, la valoración de la respuesta precoz al tratamiento.

Se deben recoger datos sobre síntomas previos, infecciones pasadas, vacunaciones y antecedentes familiares de cáncer o inmunodeficiencias. El examen físico debe incluir la valoración del estado general, peso y talla, cambios en la piel, presencia de adenopatías, anotando su localización y tamaño. Visceromegalias, signos de compresión de vena cava superior o dificultad respiratoria. La exploración cardiorrespiratoria y del anillo de Waldeyer es muy importante.

Los exámenes complementarios incluirán una analítica básica y una radiografía de tórax. Aunque la velocidad de sedimentación globular, la cupremia, los receptores solubles de IL y otros marcadores sanguíneos se relacionan con la agresividad de la enfermedad, tienen relativamente poco valor comparados con la presencia de síntomas B y el estadio de la enfermedad.

Para el diagnóstico, la PAAF no es suficiente dado que la escasez de células malignas aumenta las probabilidades de que el material obtenido resulte falsamente negativo. La biopsia de una adenopatía completa facilitará el trabajo del patólogo, que debe diferenciar con certeza el LH clásico del LH nodular de predominio linfocítico, puesto que el tratamiento es distinto. Para la biopsia, se debe escoger la adenopatía más accesible. En caso de masa mediastínica voluminosa acompañada de síntomas de compromiso respiratorio o cardio-circulatorio, se debe posponer la biopsia. Se recomienda iniciar tratamiento empírico con corticoides hasta poder llevar a cabo una sedación con seguridad.

El diagnóstico se completa con el estudio de extensión de la enfermedad, que nos permitirá clasificarla según los estadios de Ann-Arbor modificados por Cotswolds (Tabla II).

 

 

Los estudios de imagen de los linfomas están sufriendo una pequeña revolución en la actualidad(9). Los estudios clásicos, como son la radiología simple, la TAC o la RM, están siendo complementados o incluso sustituidos por estudios funcionales, como son la Tomografía por Emisión de Positrones (PET) o las técnicas especiales de RM (Fig. 2).

 

 

La gammagrafía con Galio ha quedado relegada por el PET, que permite un examen global del organismo del paciente, proporcionando datos sobre la actividad metabólica de cada región afecta. Estos datos permiten, desde dirigir la biopsia a las adenopatías más afectas, hasta clasificar mejor el estadio del paciente y, recientemente, valorar la respuesta precoz al tratamiento y obviar, en los casos con buena respuesta, la radioterapia (RT).

La RM de cuerpo entero es una técnica reciente que podría sustituir al PET evitando la radiación.

El anillo de Waldeyer debe ser evaluado clínicamente, a ser posible por un especialista en ORL. La región cervical se valorará, preferiblemente, mediante RM para evitar la radiación de la TAC. La ecografía también puede ser útil. Para valorar correctamente el parénquima pulmonar, se continúa necesitando una TAC torácica con contraste, porque los tiempos de exposición de la RM son todavía demasiado prolongados para obviar los movimientos respiratorios. El abdomen y la pelvis deben ser estudiados, preferiblemente, por RM para evitar, de nuevo, la radiación de la TAC.

La MO se valorará mediante biopsia mejor que aspirado, pero solamente en aquellos casos con síntomas B o estadios III y IV. En los estadios I y IIA, la posibilidad de afectación es tan baja que no es necesario el examen.

Tratamiento

Las novedades terapéuticas en el LH van tanto dirigidas a disminuir la tasa y gravedad de los efectos secundarios, como a mejorar las tasas de curación, en la actualidad superiores al 90%. La radioterapia podría evitarse en casos seleccionados.

Actualmente sobreviven más del 90% de los pacientes diagnosticados de LH mediante tratamientos combinados de quimioterapia (QT) y RT. Pero un porcentaje considerable de supervivientes presentan efectos secundarios a largo plazo, que pueden interferir con su calidad de vida. El objetivo de los protocolos actuales de tratamiento de LH es conseguir la curación por lo menos del mismo porcentaje de pacientes con menos efectos secundarios. Para ello, en Europa se ha desarrollado el primer estudio colaborativo internacional para el tratamiento del LH clásico en niños y adolescentes (EuroNet-PHL-C1) y en breve se iniciará un estudio para pacientes afectos de LH nodular de predominio linfocítico (EuroNet-PHL-LP).

El protocolo EuroNet-PHL-C1, actualmente en estudio, se basa en los protocolos del grupo alemán. Clasifica a los pacientes en tres grupos terapéuticos (GT) de menor a mayor riesgo: GT 1, estadios I A/B y II A; GT2, estadios IE A/B, IIE A, II B y III A; y, por último el GT3, que incluye los estadios IIE B, IIIE A/B, III B y IV.

Todos los pacientes reciben dos ciclos de QT tipo OEPA (vincristina, etopósido, prednisona y doxorrubicina); los pacientes de los GT 2 y 3 reciben 2 y 4 ciclos más, respectivamente.

El estudio pretende responder a dos preguntas. La primera, si los pacientes que presentan una remisión completa después de los dos primeros ciclos de QT pueden estar completamente curados sin necesidad de recibir RT. La segunda pregunta es si la dacarbazina es tan efectiva como la procarbazina y además, es menos gonadotóxica, sobre todo en los niños. Para responder a la primera pregunta, se realiza un PET a todos los pacientes antes de empezar el tratamiento y se repite tras dos ciclos de QT. Aquellos pacientes que cumplen unos estrictos criterios de buena respuesta, no reciben RT al finalizar la QT. Los que no los cumplen reciben RT sobre los campos ganglionares inicialmente afectos más un refuerzo en las zonas aún activas metabólicamente tras dos ciclos de QT.

La segunda pregunta se intenta responder mediante la randomización de los ciclos siguientes a los dos OEPA iniciales. Los pacientes son distribuidos aleatoriamente a recibir COPP (ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona) o bien COPDAC (dacarbazina en vez de procarbazina).

El estudio EuroNet-PHL-LP se basa en la observación de que los pacientes con LH nodular de predominio linfocítico tienen mejor pronóstico que los pacientes afectos de la forma clásica de la enfermedad. Los pacientes con estadios IA completamente resecados pueden curarse sin precisar de más tratamiento. Los pacientes con estadios IA no completamente resecados o IIA reciben tres ciclos de QT sin RT y los pacientes con estadios más avanzados se tratan con el mismo protocolo que el LH clásico.

La recaída del LH puede ser curada en un porcentaje importante de los casos. El factor más importante que marca el pronóstico del paciente en recaída es el tiempo transcurrido desde el final del tratamiento. Dependiendo de este factor de riesgo y del tratamiento previo recibido, se puede intentar un rescate con posibilidades razonables de éxito con QT de segunda línea más RT o bien con trasplante de médula ósea (TMO) autólogo(10) con acondicionamientos con intensidad reducida o estándar(11).

Efectos tardíos

La alta incidencia de segundas neoplasias, especialmente cáncer de mama, son la mayor causa de morbi-mortalidad en los supervivientes de LH pediátrico. El control de los supervivientes también debe basarse en la esfera hormonal, la función cardiaca y la esterilidad.

Los supervivientes de LH infantil presentan un exceso de morbi-mortalidad superior a la población general que persiste más allá de los 20 años de supervivencia(12). La incidencia acumulada a los 30 años de desarrollar una segunda neoplasia es del 11% para los varones y del 26% para las mujeres, principalmente a expensas del carcinoma de mama seguido de la neoplasia de tiroides, ambos relacionados con la RT. Estudios recientes de asociación en el genoma completo han identificado genes que aumentan la susceptibilidad a desarrollar cáncer de mama después de haber recibido tratamiento por LH(13).

Ante una enfermedad con un índice de curación tan alto y que se presenta en individuos tan jóvenes, los efectos secundarios tardíos y su repercusión en la calidad de vida de los supervivientes son motivo de gran preocupación. El síndrome de fatiga crónica, de etiología difícil de discernir, junto con alteraciones endocrinológicas, inmunológicas y cardiopulmonares, son los responsables principales de la pérdida de calidad de vida de estos pacientes.

Los niños sometidos a esplenectomía o a irradiación terapéutica del bazo se hallan en riesgo de desarrollar sepsis o meningitis por gérmenes encapsulados, entre los que se incluye el neumococo. Son necesarias la vacunación antineumocóccica, antihaemophilus y antimeningococo y el tratamiento profiláctico con penicilina. Los niños con antecedente de linfoma de Hodgkin presentan mayor incidencia de herpes zoster.

Tanto los niños como las niñas deben ser valorados cuidadosamente para ser incluidos en programas de preservación de la fertilidad.

Linfomas no Hodgkin

Históricamente ha sido difícil clasificar los LNH. Las técnicas de inmuno-histoquímica, inmunofenotipo, citogenética y de biología molecular, permiten una mejor clasificación. Actualmente, la clasificación de la OMS es universalmente aceptada.

Se trata de un grupo heterogéneo de enfermedades que incluye a todos los linfomas excepto el LH. La clasificación de los LNH se ha ido concretando gracias a los avances en la histopatología, inmunohistoquimia, inmunofenotipo, citogenética y biología molecular. Las clasificaciones más modernas, utilizando criterios inmuno-histoquímicos, han mejorado la correlación entre las entidades definidas por los patólogos, los estadios de desarrollo de los linfocitos normales y las enfermedades que presentan los pacientes han uniformado la terminología y han facilitado el desarrollo de protocolos terapéuticos colaborativos. Los avances en biología molecular han permitido unificar las clasificaciones de los linfomas en una única clasificación universalmente aceptada, la de la OMS(4) (Tabla III).

 

 

Biología molecular

Las alteraciones moleculares de los LNH pediátricos tienen, por el momento, menos trascendencia clínica que en el caso de las leucemias o de los linfomas en la población adulta.

La mayoría de los LNH pediátricos presentan translocaciones cromosómicas que producen proteínas de fusión que alteran los mecanismos de control del crecimiento y la maduración celulares, favoreciendo la oncogénesis.

El 50-70% de los LL presentan un cariotipo anormal que afecta a los genes de los receptores de células T. No se ha demostrado que dichas alteraciones sirvan para diferenciar subgrupos con distintas características clínicas.

Todos los casos de LB presentan reordenamientos que afectan a los genes de las inmunoglobulinas, y más del 90% tienen una translocación del gen MYC. Las translocaciones del gen MYC no son específicas, se observan también en algunos casos de linfoma de células grandes B (LDCGB).

Todos los casos de LDCGB presentan reordenamientos de genes de inmunoglobulinas. Recientemente, estudios de arrays de ADN han subdividido los LDCGB en dos subtipos, el de células del centro germinal y el de células B activadas. Dicha distinción no parece poseer implicaciones clínicas, por lo menos en pediatría.

Los linfomas anaplásicos de células grandes (LACG) pediátricos suelen ser positivos para ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) y presentar mejor pronóstico que el adulto. Los LACG ALK negativos tienen peor pronóstico; mientras que, la afectación exclusiva cutánea del LACG, que presenta un pronóstico excelente, es ALK negativa. La determinación de ALK mediante técnicas inmunohistoquímicas es más fiable, desde el punto de vista clínico, que la determinación de la translocación del gen ALK mediante técnicas de biología molecular o genéticas.

Incidencia y epidemiología

El único factor etiológico favorecedor del desarrollo de un LNH conocido actualmente es la inmunodeficiencia, primaria o adquirida. Los niños afectos de síndromes de inmunodeficiencia congénita, adquirida o en tratamiento inmunosupresor, tienen mayor riesgo de desarrollar LNH.

Existe población pediátrica de riesgo en cuanto a desarrollar LNH, la cual incluye a pacientes con: síndromes de inmunodeficiencia congénitos (ataxia-telangiectasia, síndrome de Wiskott-Aldrich y síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X), síndromes de inmunodeficiencia adquirida y aquellos que se hallan bajo tratamiento inmunosupresor en razón de ser receptores de órganos.

Los LNH son más frecuentes que los LH por debajo de los 10 años de edad. Entre los 15 y los 19 años de edad, la incidencia de LH es del doble de la de LNH.

Existe un gran predominio de los niños respecto a las niñas, sobre todo por debajo de los 10 años de edad, cuando la incidencia es el triple en niños que en niñas. La frecuencia de LNH aumenta con la edad a lo largo de toda la vida. Durante la infancia, la incidencia de los distintos tipos de LNH varía. El linfoma de Burkitt (LB) es más frecuente entre los 5 y los 15 años de edad; la incidencia de linfoma linfoblástico (LL) es constante a lo largo de toda la infancia, y la incidencia de los linfomas de células grandes, linfoma difuso de células grandes B (LDCGB) y linfoma anaplásico de células grandes (LACG), aumenta con la edad.

La frecuencia de los LNH también varía con la localización geográfica. Existe en África, en la región de las grandes lluvias donde la malaria es endémica, una elevada incidencia de un subtipo de LB llamado endémico, con características clínicas y biológicas específicas y distintas del LB esporádico que se da en el resto del mundo.

La etiología de los LNH es prácticamente desconocida. La inmunodeficiencia, primaria o adquirida, es claramente un factor de riesgo para el desarrollo de LNH. La asociación entre el VEB y los LNH fue observada por Denis-Burkitt cuando describió el linfoma que lleva su nombre mientras estudiaba la malaria en África. Se ha demostrado que el VEB es capaz de transformar in vitro los linfocitos B en líneas celulares inmortales. El papel del VEB es incluso más claro y definitivo en el desarrollo de los síndromes linfoproliferativos asociados a inmunodeficiencia, por ejemplo, tras trasplante de órganos. El papel que juega el VEB en los LNH de los individuos inmunocompetentes es más difícil de entender. Se encuentra el genoma del virus en el 10-20% de los casos de LB norteamericanos o europeos.

Clínica

Los LNH en la infancia pueden debutar clínicamente como una emergencia médica. Síndrome de la vena cava superior, compresión de la vía aérea, síndrome de lisis tumoral, insuficiencia respiratoria o cardiaca por derrames masivos, insuficiencia renal por afectación renal directa o de la vía urinaria, síndromes de compresión medular, etc.

Los LNH en niños son enfermedades muy agresivas. Pueden debutar con cuadros clínicos extremadamente graves, como son: síndrome de la vena cava superior, compresión de la vía aérea, síndrome de lisis tumoral, insuficiencia respiratoria o cardiaca por derrames masivos, insuficiencia renal por afectación renal directa o de la vía urinaria, síndromes de compresión medular, etc. En los casos menos graves, la forma de presentación clínica dependerá de la localización (Tabla IV).

 

 

Linfoma linfoblástico

La mayoría de los linfomas linfoblásticos son causados por células de estirpe T y se presentan como masa mediastínica acompañada de derrame pleural o pericárdico.

La mayoría de los niños afectos de LL de precursores T (Fig. 3)se presentan con una masa adenopática de crecimiento rápido en la región cervical o mediastínica. No es extraño que se acompañe de síntomas de compresión de la vía respiratoria o de la vena cava. Los derrames, pleurales o pericárdicos, son frecuentes y pueden contribuir a la clínica de descompensación respiratoria o cardiovascular. En contraste, los pacientes con LL de precursores B desarrollan formas localizadas de la enfermedad, con afectación de los ganglios periféricos, de los huesos y de la piel. La forma de afectación cutánea suele ser en forma de placas poco pigmentadas en la región del cuero cabelludo, en contraste con los linfomas de células grandes, en los cuales la afectación cutánea va acompañada con mayor frecuencia de signos infamatorios locales y tiende a aparecer en la región torácica y axilar.

 

 

Linfoma de Burkitt

El LB esporádico se presenta como una masa abdominal, causante de un cuadro de invaginación intestinal y crisis suboclusivas, ocupación abdominal masiva o abdomen agudo. También, como masa adenopática en la región parafaríngea.

El LB esporádico (Fig. 4) se presenta, en la mayoría de los casos, como una masa abdominal en un niño de entre 5 y 10 años de edad, localizada en la pared del intestino en la región ileocecal simulando la forma de presentación de la apendicitis aguda o la invaginación intestinal. En estos casos, si la resección quirúrgica puede ser completa, supone la curación de la práctica totalidad de estos pacientes con muy poca quimioterapia (QT) adyuvante. En ocasiones, la afectación abdominal es difusa y masiva, afectando al mesenterio, el peritoneo, a los riñones y ovarios y, a menudo, acompañada de ascitis. Es poco frecuente la afectación testicular. Una quinta parte de los pacientes debutan con pancitopenia debida a infiltración medular masiva. Por convenio, cuando la infiltración blástica de la médula ósea (MO) supera el 25%, el paciente pasa a ser diagnosticado de leucemia aguda linfoblástica.

 

 

El LB también afecta con frecuencia a la región parafaríngea y paranasal. A diferencia con la forma endémica, la afectación mandibular no es frecuente. Otros lugares menos habituales de presentación del LB son: la piel, el SNC y el hueso. Las masas mediastínicas son muy poco frecuentes en el LB.

Linfoma difuso de células grandes B

El LDCGB tiene tendencia a afectar a la piel y al hueso. La variante mediastínica primaria es característica de mujeres jóvenes.

La forma de presentación clínica del LDCGB es más heterogénea comparada con el LB. Predominan los pacientes con afectación extranodal, cutánea y ósea. La afectación del SNC y de la MO es menos frecuente. El linfoma de células grandes mediastínico primario se presenta como una masa mediastínica con tendencia a invadir localmente las estructuras vecinas, como pulmón y pericardio. Es frecuente la afectación renal.

Linfoma anaplásico de células grandes

El LACG se presenta en dos formas clínicas, una cutánea exclusiva, ALK negativa y de evolución benigna; y otra forma invasiva o sistémica, ALK positiva, que requiere tratamiento QT agresivo.

El LACG suele afectar a la piel con mayor frecuencia que cualquier otro linfoma de la infancia; también puede extenderse al hueso, partes blandas y ganglios periféricos (Fig. 5). A menudo se acompaña de síntomas y signos sistémicos, como: fiebre, cansancio y anorexia. El 70% de los pacientes debutan con enfermedad diseminada. No es excepcional la afectación del SNC y de la MO.

 

 

La forma cutánea exclusiva del LACG es, prácticamente, una entidad distinta, sus células son ALK negativas y la enfermedad tiene tendencia a la curación espontánea. Si no se demuestra afectación extracutánea, una actitud conservadora es aconsejable. La papulomatosis linfomatoide (PL) es una entidad benigna, autoinvolutiva, que a menudo es difícil de distinguir de la forma cutánea exclusiva del LACG. No requiere tratamiento y las lesiones papulares características, rojizo-marronosas y de menos de 2 cm de diámetro, aparecen y desaparecen en el plazo de entre 3 y 8 semanas (Fig. 6).

 

 

Estadio y factores pronósticos

El mayor factor pronóstico en los LNH es el estadio clínico.

El tratamiento actual de los linfomas pediátricos se basa en protocolos colaborativos liderados en Estados Unidos por el Children Oncology Group (COG) y en Europa por el grupo alemán BFM y el francés. Todos los grupos han aceptado la clasificación que la Dra. Murphy desarrolló en los años 80 cuando diseñaba un protocolo de tratamiento estratificado para los LNH pediátricos en el Saint Jude Children’s Research Hospital, en Memphis, Tennessee (Tabla V).

 

 

Actualmente, mediante citometía de flujo o análisis de reacción en cadena de la polimerasa (PCR), se detecta enfermedad diseminada en MO, SNC o sangre periférica en pacientes en los que, por técnicas convencionales, no se detecta. La mayoría de los grupos consideran actualmente que la microenfermedad detectada mediante métodos modernos supone, en efecto, un factor pronóstico que se debe tener en cuenta al tomar decisiones en el tratamiento(14).

Tratamiento

El tratamiento de los LNH pediátricos se basa en la poliquimioterapia administrada en un centro de oncología pediátrica multidisciplinar y con experiencia y en el contexto de un protocolo internacional.

El tratamiento de los LNH es uno de los grandes éxitos de la oncología. A principios de los años 70, los LNH eran prácticamente incurables y se empezó a tratarlos con QT similar a la utilizada en las leucemias. Desde entonces hasta la actualidad, los resultados han ido mejorando hasta conseguirse supervivencias libres de eventos en el 80-95% de los casos diagnosticados en estadios localizados y en el 70-85% de los casos más avanzados (Tabla VI). La profilaxis de las recidivas en el SNC y el mejor manejo de las complicaciones, como el síndrome de lisis tumoral y las infecciones durante los periodos de neutropenia, han contribuido a este éxito.

 

 

El papel de la RT en el tratamiento de los LNH es muy limitado. Está indicada en los casos con afectación del SNC y como tratamiento de consolidación local en casos de recaída o refractariedad.

Actualmente, todos los LNH se tratan siguiendo protocolos multicéntricos liderados por las sociedades de oncología pediátrica nacionales(15). La tendencia actual es a unir esfuerzos, creándose grupos colaborativos más y más grandes, como sucede con el actual protocolo de tratamiento de los linfomas B, que será lanzado por el grupo FAB (French-American-British) basado en un protocolo mixto entre el utilizado hasta la actualidad en Europa y el norteamericano del grupo COG.

El trasplante de médula ósea autólogo o alogénico, con regímenes de QT de acondicionamiento de baja intensidad o estándar, es el tratamiento de elección de las recidivas en la mayoría de los casos de LNH pediátricos. La efectividad del trasplante se basa en la utilización de QT a muy altas dosis y, en el caso del trasplante de MO alogénico, en el efecto injerto-contra-linfoma mediado por mecanismos similares a los que causan la enfermedad de injerto-contra-huésped.

El uso de anticuerpos dirigidos contra antígenos de membrana, como son CD20 en los linfomas de células B o CD30 en el LH o en el LACG se están empezando a utilizar en los protocolos actuales de tratamiento de los LNH pediátricos(16). También, suponen una esperanza de futuro el uso de nuevas moléculas dirigidas a bloquear vías de transmisión de señal intracelular que se hallan sobre-expresadas en algunos linfomas como, por ejemplo, los inhibidores de cinasas de ALK, de nuevo en el LACG.

Síndrome de lisis tumoral

El síndrome de lisis tumoral es una emergencia médica y puede poner en peligro la vida del paciente.

El síndrome de lisis tumoral es una urgencia metabólica definida por la presencia de alteraciones electrolíticas acompañadas o no de insuficiencia renal aguda. El síndrome puede estar presente al diagnóstico de procesos neoplásicos con alta tasa de crecimiento, como son los linfomas no Hodgkin o la leucemia linfoblástica aguda, o instaurarse con el inicio del tratamiento. La destrucción tumoral conlleva la liberación de productos que superan la capacidad de excreción renal de los mismos. El tratamiento se basa en dos premisas fundamentales, la prevención de la nefropatía úrica y la corrección de la acidosis metabólica y de las alteraciones electrolíticas.

Annemans define el síndrome como al menos dos de las siguientes alteraciones: incremento de la creatinina sérica en dos veces el valor normal, ácido úrico sérico >7 mg/dl, fósforo sérico >3 mmol/L, potasio sérico >6 mmol/L, calcio sérico <2 mmol/L o producto calcio fósforo >5.

El manejo actual incluye la hiperhidratación, la corrección de las alteraciones metabólicas y el incremento en la eliminación del ácido úrico. La enzima uratooxidasa convierte el ácido úrico en alantoína, la cual es más soluble, disminuyendo, por tanto, los niveles séricos. Una forma recombinante de la uratooxidasa, la rasburicasa, es muy efectiva como uricolítico. La rasburicasa, a dosis de 0,1-0,2 mg/kg/día y según evolución, produce un descenso espectacular de las concentraciones de ácido úrico. Es habitual que el niño requiera tan solo una o dos dosis, para normalizar los niveles, si bien puede ser necesario el tratamiento durante cinco días.

Perspectivas de futuro

Los retos para el futuro son la mejora de las tasas de curación y la disminución de los efectos secundarios. Probablemente, estos objetivos se alcanzarán a través del mayor uso de combinaciones de quimioterapia y otras substancias como, por ejemplo, anticuerpos monoclonales o moléculas inhibidoras de las vías de transmisión de señal intracelular y de la individualización de los tratamientos.

El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos se ha mostrado eficaz, tanto en el linfoma anaplásico de células grandes refractario, como en el linfoma linfoblástico de células T en recaída.

Los anticuerpos monoclonales son una nueva opción terapéutica, el rituximab (anti-CD20) concomitante con quimioterapia tipo CHOP se ha mostrado eficaz en LNH del adulto, bcl-6 negativo; sin embargo, la mayoría de los linfomas B en el niño son bcl positivos. Los efectos de rituximab en la infancia son objeto de investigación. El antígeno CD30, expresado por los linfomas anaplásicos de células grandes, puede ser una nueva diana para la inmunoterapia. Una nueva generación de análogos de los nucleósidos de purina y purina inhibidores de la nucleósido fosforilasa ampliarán el espectro de la quimioterapia, especialmente para los tumores de células T.

Función del pediatra de Atención Primaria

La función del pediatra de Atención Primaria es muy importante, porque es el primer y el último eslabón de la cadena del tratamiento del niño con linfoma. Será quién detecte el primer síntoma de la enfermedad y será quien acompañe al niño desde el día que acabe la quimioterapia hasta la edad adulta, afrontando los efectos secundarios del tratamiento recibido.

La presencia de una adenopatía aumentada de tamaño en un niño previamente sano es un acontecimiento frecuente que, normalmente, no significa la presencia de una enfermedad maligna. Será el pediatra de Primaria quien deberá valorar, mediante la anamnesis, la exploración física y un primer escalón de exámenes complementarios, si la actitud más adecuada es la observación o es necesario iniciar el proceso diagnóstico para descartar enfermedades de mayor gravedad.

Así mismo, el pediatra de Atención Primaria será quien dará soporte a la familia y al paciente durante los periodos de alta hospitalaria, principalmente en el caso de pacientes que habiten lejos del hospital.

Bibliografía

Los asteriscos reflejan el interés del artículo a juicio del autor.

1.*** Weinstein HJ, Hudson MM, Link MP. Pediatric Lymphomas. Berlin Heidelberg New York: Springer-Verlag; 2007.

2.** Kaatsch P. Epidemiology of childhood cancer. Cancer Treatment Reviews. 2010; 36: 277-85.

3.*** Pizzo PA, Poplack DG. Principles and Practice of Pediatric Oncology. 6th edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2011.

4.*** Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Geneva; 2008.

5.** Campo E, Swerdlow SH, Harris NL, Pileri S, Stein H, Jaffe ES. The 2008 WHO classification of lymphoid neoplasms and beyond: evolving concepts and practical applications. Blood. 2011; 117: 5019-32.

6.** Steidl C, Connors JM, Gascoyne RD. Molecular Pathogenesis of Hodgkin’s Lymphoma: Increasing Evidence of the Importance of the Microenvironment. J Clin Oncol. 2011; 29: 1812-26.

7.*** Cader FZ, Kearns P, Young L, Murray P, Vockerodt M. The contribution of the Epstein-Barr virus to the pathogenesis of childhood lymphomas. Cancer Treatment Reviews. 2010; 36: 348-53.

8.** Sánchez de Toledo J. Linfomas. Linfoma de Hodgkin y Linfoma no Hodgkin. Pediatr Integral. 2008; XII(6): 563-72.

9.** Abramson SJ, Price AP. Imaging of Pediatric Lymphomas. Radiol Clin North Am. 2008; 46: 313-38.

10.** Colpo A, Hochberg E, Chen YB. Current Status of Autologous Stem Cell Transplantation in Relapsed and Refractory Hodgkin’s Lymphoma. The Oncologist. 2012; 17: 80-90.

11.** Greaves PJ, Gribben JG. Demonstration of Durable Graft Versus Lymphoma Effects in Hodgkin’s Lymphoma. J Clin Oncol. 2011; 29: 952-3.

12.*** Castellino SM, Geiger AM, Mertens AC, et al. Morbidity and mortality in long-term survivors of Hodgkin lymphoma: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Blood. 2011; 117: 1806-16.

13.** Ma YP, van Leeuwen FE, Cooke R, et al. FGFR2 genotype and risk of radiation-associated breast cancer in Hodgkin lymphoma. Blood. 2012; 119: 1029-31.

14.** Lara Mussolin L, Pillon M, d’Amore ESG, et al. Minimal Disseminated Disease in High-Risk Burkitt’s Lymphoma Identifies Patients With Different Prognosis. J Clin Oncol. 2011; 29: 1779-84.

15.** Miles RR, Arnold S, Cairo MS. Risk factors and treatment of childhood and adolescent Burkitt lymphoma/leukaemia. Br J Haematol. 2012 Jan 20. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.09024.x. [Epub ahead of print].

16.*** Gallego S, Llort A, Gros L, et al. Post-transplant lymphoproliferative disorders in children: The role of chemotherapy in the era of rituximab. Pediatr Transplant. 2010; 14: 61-6.

Bibliografía recomendada

– Weinstein HJ, Hudson MM, Link MP. Pediatric Lymphomas. Berlin Heidelberg New York: Springer-Verlag; 2007.

Excelente libro que recoge de forma amena todas las particularidades de los linfomas. Viaje a través de la epidemiología, etiología, clínica, tratamiento y efectos secundarios.

– Pizzo PA, Poplack DG. Principles and Practice of Pediatric Oncology. 6th edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2011.

Libro de referencia mundial en Oncología Pediátrica. Realizado por autores prestigiosos.

– Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Geneva; 2008.

La clasificación por excelencia de los linfomas. Abundante información sobre biología molecular. Es la referencia.

– Cader FZ, Kearns P, Young L, Murray P, Vockerodt M. The contribution of the Epstein-Barr virus to the pathogenesis of childhood lymphomas. Cancer Treatment Reviews. 2010; 36: 348-53.

El virus de Epstein-Barr sigue siendo un misterio. Revisión actualizada del papel que juega en los linfomas.

– Castellino SM, Geiger AM, Mertens AC, et al. Morbidity and mortality in long-term survivors of Hodgkin lymphoma: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Blood. 2011; 117: 1806-16.

La importancia de este trabajo radica en el elevado número de individuos y el prolongado periodo de tiempo en que se ha hecho el seguimiento.

– Gallego S, Llort A, Gros L, et al. Post-transplant lymphoproliferative disorders in children: The role of chemotherapy in the era of rituximab. Pediatr Transplant. 2010; 14: 61-6.

Revisión de la experiencia en el tratamiento de los linfomas en pacientes trasplantados.

 

Caso clínico

Paciente de 14 años de edad, natural de Honduras, que presenta adenopatías cervicales bilaterales de más de un año de evolución. En los últimos dos meses, se han añadido: fiebre, pérdida del apetito, astenia, pérdida de peso no cuantificada, prurito cutáneo y aumento del tamaño de los ganglios. El padre del paciente, que trabaja en España desde hace cinco años, lo traslada a un hospital español en octubre de 2011. La exploración física en el momento de llegar al hospital muestra a un preadolescente con aspecto de enfermedad grave, cansado y con palidez cutánea. La piel está engrosada, principalmente en las partes acras, y presenta lesiones de rascado. La auscultación cardiorrespiratoria muestra taquicardia moderada, FC: 90 lpm, hipofonesis en tercio inferior del hemotórax derecho. Se palpan mazacotes adenopáticos en región laterocervical izquierda y supraclavicular derecha. Esplenomegalia de 4 cm por debajo del reborde costal, dura, no dolorosa. Resto de la exploración: normal. Analítica al ingreso: hemograma: hematíes: 3,3 x 1012/L; hemoglobina: 7,5 g/dl; hematocrito: 23,7%. Serie blanca: leucocitos: 3,8 x 109/L; neutrófilos: 2,3 x 109/L; linfocitos: 0,9 x 109/L; monocitos: 0,6 x 109/L; eosinófilos: 0,1 x 109/L. Serie plaquetaria: plaquetas: 165,5 x 109. Bioquímica: LDH: 693 UI/L (VN: 208-378). Se realiza una biopsia de una adenopatía cervical que confirma el diagnóstico de linfoma de Hodgkin. Un PET/CT muestra afectación ganglionar laterocervical bilateral, mediastínica, y abdominal (paravertebrales bilaterales y voluminosas). Metástasis óseas en cabeza del húmero izquierdo y vértebras. Infiltración esplénica y masa pulmonar. Una vez completado el proceso diagnóstico y el estudio de extensión, se inició quimioterapia. El PET/CT de evaluación de respuesta precoz mostró una gran mejoría, pero todavía persistían focos de actividad tumoral laterocervical izquierda y mediastínica. La actividad de la médula ósea está aumentada pero es atribuible al estímulo de la recuperación después de los ciclos de quimioterapia. También, se observa la eliminación fisiológica del trazador en la pelvis del riñón derecho y su acumulación en la vejiga urinaria.   Figura 7. Radiografía de tórax: condensación LID y ensanchamiento mediastínico     Figura 8.     Figura 9.

 

 
 

 

 

Temas de FC

 
A. Lassaletta Atienza

Servicio de Hemato-Oncología Pediátrica. Hospital Universitario Niño Jesús. Madrid

 

Resumen Las leucemias agudas constituyen el grupo de neoplasias más frecuentes en la edad pediátrica. La leucemia linfoblástica aguda (LLA) comprende el 80% de todas las leucemias agudas en este grupo de edad. Aunque la etiología se desconoce, se han descrito algunos factores predisponentes genéticos, virales y ambientales. Las manifestaciones clínicas suelen ser la consecuencia de la ocupación de la médula ósea por las células leucémicas (anemia, trombopenia y neutropenia). El diagnóstico se realiza mediante el análisis morfológico, citogenético y molecular del aspirado de médula ósea. El tratamiento dura aproximadamente dos años. El pronóstico de los niños con LLA ha mejorado espectacularmente en las últimas décadas gracias a los nuevos fármacos y al tratamiento adaptado al riesgo de los pacientes. En la actualidad, la tasa de curación global de las LLA se aproxima al 80-90% de los pacientes.

 

Abstract Acute leukemia is the most common type of cancer in children. Acute lymphoblastic leukemia (ALL) accounts for 80% of the total number of cases of acute leukemia among children. The etiology of acute leukemia is unknown, but many predisposing genetic, environmental, and viral factors have been implicated. The clinical manifestations of leukemia are a direct result of the marrow invasion and resultant cytopenias (anemia, thrombocytopenia, and leukopenia). The diagnosis of acute leukemia requires the presence of 25% or more blasts in the bone marrow. Treatment lasts for a minimum of two years. The outcome for children with ALL has improved dramatically with current therapy resulting in an event free survival exceeding 80-90% for most patients.

 

Palabras clave: Leucemia aguda linfoblástica; Pediatría; Tratamiento; Diagnóstico.

Key words: Acute lymphoblastic leukemia; Children; Treatment; Diagnosis.

 

Pediatr Integral 2012; XVI(6): 453-462

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Leucemias. Leucemia linfoblástica aguda

 

Introducción

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es la neoplasia más frecuente en la infancia, constituyendo el 80% de todas las leucemias agudas de la edad pediátrica. El 25 y el 19% de todos los tumores en menores de 15 y 19 años, respectivamente, son LLA. La supervivencia de los pacientes con LLA se ha incrementado notablemente en las últimas décadas, pasando de una supervivencia de menos del 10% en los años sesenta a presentar, con los tratamientos actuales, una supervivencia libre de enfermedad superior al 80% en la mayoría de los casos. Las publicaciones más recientes sitúan la supervivencia global a 5 años de los pacientes con LLA en un 91%(1,2). A pesar de estos excelentes resultados, todavía un pequeño grupo de pacientes, en torno al 10-20%, fracasan en el tratamiento. Para estos pacientes, son necesarias nuevas estrategias que nos permitan conocer y seleccionar aquellos con mayor riesgo de recaída(2). Uno de los aspectos que más preocupan en la actualidad es la toxicidad de los tratamientos a largo plazo en los supervivientes de LLA.

La leucemia mieloblástica aguda (LMA), aunque no es tan frecuente como la LLA (tan sólo el 15-25% de las leucemias pediátricas), es la responsable del 30% de las muertes por leucemia en la edad pediátrica. Esto es debido a la peor respuesta al tratamiento quimioterápico, al mayor número de complicaciones hemorrágicas al diagnóstico y a la necesidad de tratamientos más agresivos, como el trasplante de progenitores hematopoyéticos. También en los últimos años se está avanzando mucho en la curación de estos pacientes. Los resultados de los últimos protocolos americanos (del Hospital Saint Jude) han conseguido una supervivencia global a los 3 años del 71% y una supervivencia libre de eventos a los 3 años del 63%. Un subtipo de LMA, caracterizada por su buen pronóstico, es la LMA promielocítica (M3). En esta leucemia, que comprende el 5-10% de las LMA, se añade al tratamiento quimioterápico el ácido transretinoico (ATRA). El ATRA disminuye notablemente el riesgo de complicaciones hemorrágicas (muy típicas de la leucemia promielocítica) y favorece la maduración de las células leucémicas, mejorando el pronóstico de la enfermedad. En la tabla I, se describen las diferencias entre las LLA y las LMA.

 

 

Leucemia linfoblástica aguda

Epidemiología

La leucemia aguda linfoblástica es la forma más frecuente de presentación del cáncer en la edad infantil.

La LLA constituye el 25% de los tumores y el 75% de las leucemias en la edad pediátrica. El pico de incidencia máximo se establece entre los dos y los cinco años de edad(3). En cuanto al sexo, la LLA predomina ligeramente en los varones, sobre todo en la edad puberal. Las diferencias geográficas son notables en esta enfermedad; mientras que, en los países menos desarrollados, como Norte de África y Oriente Medio, predominan los linfomas y las LLA de estirpe T, en los países industrializados la LLA de estirpe B es, con diferencia, la más frecuente de las hemopatías malignas(4,5). Este hecho se ha relacionado con la mayor facilidad para la exposición a determinados agentes medioambientales “leucemógenos” en los países industrializados. En los países con poblaciones heterogéneas, se ha observado una mayor incidencia de LLA en la raza blanca.

Fisiopatología

La LLA es la consecuencia de la transformación maligna de una célula progenitora linfoide inmadura que tiene la capacidad de expandirse y formar un clon de células progenitoras idénticas bloqueadas en un punto de su diferenciación.

Como en toda enfermedad neoplásica, la secuencia de acontecimientos que derivan en la transformación maligna de una célula es multifactorial. En el caso de la LLA, estos eventos se producen durante el desarrollo de la estirpe linfoide. Estos precursores linfoides presentan una alta tasa de proliferación y de reordenamientos genéticos; características que favorecen la aparición de mutaciones espontáneas y de otras alteraciones citogenéticas que facilitan la transformación maligna(4,5).

En más del 75% de las LLA de pacientes pediátricos, se pueden detectar anomalías genéticas primarias. Los modelos experimentales nos han permitido conocer que, para que se desarrolle una leucemia, son necesarias varias alteraciones genéticas. Los estudios de Mullinghan han identificado una media de 6 alteraciones en las copias de DNA en los casos de LLA infantil(6).

Los factores genéticos tienen un papel cada vez más importante en la etiología de las leucemias agudas. Esta afirmación esta basada en: 1) existe una estrecha asociación de las LLA y algunas translocaciones cromosómicas (Tabla II); 2) la frecuencia de leucemia aguda es mayor en los familiares de pacientes con LA; y 3) determinadas enfermedades genéticas cursan con mayor incidencia de LA (síndrome de Down, Klinefelter, neurofibromatosis, Schwachman, Bloom, Fanconi, etc.)(5,6).

Entre los factores medioambientales que pueden facilitar el desarrollo de leucemia, destaca la exposición a las radiaciones ionizantes. El aumento de incidencia de leucemia entre los supervivientes de Hiroshima y Nagasaky se relacionó con la proximidad a la explosión. Se cree que el 1% de las leucemias en el adulto son secundarias a las pruebas radiológicas realizadas durante su vida. Existe controversia sobre si los campos electromagnéticos (teléfonos móviles, torres de alta tensión, etc.) incrementan o no el riesgo de leucemia. De momento, los estudios realizados no han encontrado una clara asociación. La exposición a diferentes productos químicos, como el benceno, se ha asociado a LMA en el adulto. También, la quimioterapia, utilizada para el tratamiento de distintos tumores, puede tener efecto leucemógeno (por ejemplo, los agentes alquilantes o los inhibidores de la topoisomerasa II). En el estudio de la LLA, en el menor de un año con reordenamiento del gen MLL, se ha observado que esta alteración genética aparece con alta frecuencia en aquellas leucemias agudas secundarias a la exposición a agentes inhibidores de la topoisomerasa II. A partir de esta observación, se ha desarrollado la hipótesis de que sustancias en la dieta, medicamentos o en el ambiente que inhiban las topoisomerasas y la capacidad reducida del feto o de la madre de eliminar estas sustancias podrían aumentar el riesgo de desarrollar leucemia aguda en el lactante(5).

Se ha dado mucha importancia al papel de los virus en el estudio de la etiología de las leucemias. Esto es debido a que la mayoría de las LLA se producen en un periodo de la vida en el cual el sistema inmune está en desarrollo y podría ser más susceptible a los efectos oncogénicos de determinados agentes virales. Hasta el momento, el virus de Ebstein-Barr en la LLA-L3 y los HTLV I y II en algunos casos de leucemias del adulto, han sido los únicos con una clara asociación(5).

Clasificación

Existen distintas formas de clasificar las LLA. La que se utiliza en la actualidad distingue las LLA según el estadio madurativo de sus blastos y tiene implicaciones pronósticas.

Morfológica

Se han realizado múltiples clasificaciones morfológicas de las LLA. Sólo una, la realizada por el grupo de trabajo Francés-Americano-Británico (FAB), tiene una aceptación universal, aunque en la actualidad se utiliza poco.

Inmunobiológica

La aparición de los anticuerpos monoclonales y las mejoras en las técnicas de citometría de flujo y de reacción en cadena de la polimerasa han permitido clasificar las LLA en distintos tipos según el estadio madurativo de sus linfoblastos (Fig. 1). Esta clasificación es la más utilizada en la actualidad y tiene implicaciones pronósticas y terapéuticas.

 

 

Citogenética

Los avances de las técnicas y conocimientos de la biología molecular de los últimos años han permitido identificar casi el 100% de las anomalías citogenéticas de las células leucémicas. Estas pueden afectar al número total de cromosomas o a su estructura. Se ha comprobado que la hiperdiploidía (aumento del número de cromosomas >51) en los linfoblastos es un factor de buen pronóstico. En la actualidad, sabemos que esto, probablemente, es debido a que las células leucémicas hiperdiploides tienen una mayor predisposición a la apoptosis, porque son capaces de acumular mayor concentración de metabolitos activos del metotrexato (poliglutamatos) y por ello son más sensibles a este fármaco. De todas las anomalías cromosómicas estructurales, las translocaciones son las más frecuentes(6) (Tabla II).

 

 

Clínica

Los síntomas iniciales al diagnóstico suelen ser la consecuencia de la infiltración de los linfoblastos en la médula ósea: anemia, trombopenia, leucopenia, dolores óseos, etc.

La presentación clínica de los pacientes con LLA refleja la infiltración de la médula ósea por parte de los blastos y la extensión extramedular de la enfermedad. Los síntomas más frecuentes al diagnóstico son aquellos relacionados con la insuficiencia medular: anemia (palidez, astenia), trombopenia (equimosis, petequias) y neutropenia (fiebre). En la tabla III, se describen los síntomas y los datos analíticos más frecuentes en pacientes con LLA. Raras veces las LLA se presentan con pancitopenia severa. En este caso, siempre deberemos realizar el diagnóstico diferencial con la aplasia de médula ósea. El 65% de los pacientes con LLA presentan algún grado de hepatoesplenomegalia, que suele ser asintomática. La duración de los síntomas en pacientes con LLA puede ser de días e, incluso, meses. La anorexia es frecuente, pero no la pérdida de peso significativa. A veces, como consecuencia de la infiltración de la MO, estos pacientes presentan dolores en huesos largos e, incluso, artralgias que pueden confundirnos con enfermedades reumatológicas (hasta el 25% de los pacientes que debutan con LLA presentan dolores osteoarticulares)(4,5).

 

 

La presentación clínica de las LLA de estirpe T (un 15% del total de LLA) posee unos rasgos característicos. Los pacientes son, generalmente, de mayor edad y presentan recuentos leucocitarios mayores al diagnóstico. No es raro que estos niños debuten con una masa mediastínica (Fig. 2) y tienen una incidencia mayor de afectación del SNC al diagnóstico. En las figuras 3 y 4, se pueden observar otras manifestaciones clínicas de las LLA(7).

 

 
 

 
 

 

Diagnóstico

La confirmación del diagnóstico se realiza mediante el estudio morfológico, citogenético y molecular del aspirado de médula ósea.

Ante un niño con sospecha de leucemia, debemos realizar una buena anamnesis en busca de signos y síntomas compatibles con el fracaso hematopoyético o la infiltración extramedular. La exploración debe ser exhaustiva y minuciosa. Se debe explorar la presencia de equimosis, petequias, adenopatías, palidez cutánea…, se deben palpar hígado y bazo, realizar una buena exploración neurológica y, en los varones, debemos palpar siempre los testículos(8).

En la mayoría de los pacientes que se diagnostican de LLA, lo primero que se realiza y que confirma las sospechas es un hemograma. En él nos encontramos con una leucocitosis a expensas de linfoblastos en un 50% de los casos aproximadamente, anemia en el 80% y trombopenia (con menos de 100 x 109/L plaquetas) en el 75% de los casos. En la extensión de la sangre periférica al microscopio, se suelen observar los linfoblastos (aunque no siempre aparecen). El diagnóstico definitivo de una leucemia aguda siempre se debe realizar mediante el análisis morfológico, molecular y citogenético del aspirado de la MO. Nunca deberemos iniciar un tratamiento sin haber obtenido una muestra de MO. La presencia de al menos un 25% de blastos en la MO confirmará el diagnóstico. El subtipo de LLA se definirá con los estudios morfológicos, de biología molecular y citogenéticos de dicho aspirado. Se realizará examen del líquido cefalorraquídeo siempre en toda leucemia al diagnóstico, para descartar la afectación inicial del SNC. Una radiografía de tórax inicial nos permitirá conocer la existencia de una masa mediastínica. Otros estudios que se realizan al diagnóstico son: ecografía abdominal, estudio cardiológico (previo al tratamiento que incluye fármacos cardiotóxicos), bioquímica sanguínea (incluyendo LDH, ácido úrico, calcio, fósforo, transaminasas, etc.), estudio de coagulación, serologías (hepatitis viral, VIH, herpes, CMV, etc.) e inmunoglobulinas. Si el paciente presenta fiebre, se deben obtener cultivos de sangre, orina y de cualquier lesión sospechosa e iniciar el tratamiento antibiótico adecuado(5).

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial de las LLA debe incluir enfermedades no neoplásicas, como: la artritis crónica juvenil, la mononucleosis infecciosa (presencia de linfocitos activados), la púrpura trombocitopénica idiopática (presencia de trombopenia aislada de origen autoinmune), anemia aplásica (se debe realizar biopsia de MO), linfocitosis secundaria a una infección aguda viral, síndrome hipereosinofílico, etc. También, otros tumores de la edad pediátrica pueden confundirnos en nuestro diagnóstico. Es el caso del neuroblastoma, retinoblastoma o del rabdomiosarcoma, que, por sus localizaciones, podrían sugerir infiltración leucémica en esas localizaciones(5).

Tratamiento

El tratamiento de los pacientes con LLA está adaptado al riesgo del paciente al diagnóstico y comprende tres fases: inducción, intensificación (consolidación) y mantenimiento. La duración total es de dos años.

En 1948, el pediatra americano Sydney Farber publicó sus primeros estudios en los que demostró que la aminopterina (análogo del ácido fólico) podía inducir remisiones en pacientes con LLA. En la actualidad, más del 80% de los niños con LLA se curan de su enfermedad.

La tendencia actual es realizar un tratamiento adaptado al riesgo de cada paciente recientemente diagnosticado de LLA; es decir, vamos a administrar un tratamiento más intensivo al paciente que tiene mayor riesgo de recaída al diagnóstico y vamos a tratar de no sobretratar al paciente de riesgo estándar. Para ello, debemos clasificar a los pacientes en grupos de riesgo(8).

Factores pronósticos

Actualmente, el factor pronóstico más importante de las LLA es la respuesta precoz al tratamiento, cuantificado por la enfermedad mínima residual (EMR). La respuesta precoz al tratamiento refleja las características genéticas de los linfoblastos, las características farmacodinámicas y farmacogenéticas del paciente y el efecto de la quimioterapia sobre las células. Factores pronósticos históricamente importantísimos, como la edad y el número de leucocitos al diagnóstico, con los nuevos tratamientos basados en el seguimiento por EMR, están empezando a ser cuestionados. Los pacientes con una edad inferior a un año continúan teniendo un pronóstico claramente peor que el resto de los pacientes. Algunas anomalías cromosómicas, como la t(9:22) o la t(4:11) presentaban muy mal pronóstico. Actualmente, tras la adición a la quimioterapia de los inhibidores de la tirosín cinasa, como el imatinib, el pronóstico de los pacientes con LLA Phi+ t(9;22) ha mejorado espectacularmente, dejando de ser, en el momento actual, una indicación de trasplante de progenitores hematopoyéticos. Los pacientes que tras las primeras 4-6 semanas que dura la inducción no presentan remisión completa, tienen una alta tasa de recaída y una supervivencia libre de enfermedad muy reducida(9-11).

Grupos de riesgo

Atendiendo a los factores pronósticos, estos grupos de pacientes podrían dividirse en cuatro apartados(12):

• “Bajo” riesgo: LLA de estirpe celular B, edad entre 1 y 9 años, recuento leucocitario inicial menor de 50 x 109/L y presentar la fusión TEL-AML1 y/o hiperdiploidia (trisomías 4, 10 y/o 17). Los pacientes que cumplen estos criterios tienen un pronóstico excelente.

• Riesgo estándar: las mismas características que el grupo de bajo riesgo pero sin presentar las alteraciones citogenéticas (fusión TEL-AML1 o trisomías).

• Alto riesgo: resto de los pacientes con LLA de estirpe B y pacientes con LLA de estirpe T.

• Pacientes de muy alto riesgo: este grupo lo constituyen un reducido número de pacientes, constituido principalmente por los enfermos que no tienen una buena respuesta a la quimioterapia, no alcanzando la remisión completa tras la inducción o manteniendo cifras de EMR elevadas durante el tratamiento.

• Lactantes: la leucemia en el lactante (niños menores de un año), por su peor pronóstico, se considera un grupo de riesgo aparte. La supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global en el mayor estudio multicéntrico realizado (INTERFANT 99) son del 46,4% y 53,8%, respectivamente, a los 5 años. El trasplante de progenitores hematopoyéticos se ha demostrado como una buena alternativa terapéutica en la leucemia del lactante, sobre todo en aquellos pacientes de máximo riesgo (menores de 6 meses, con reordenamiento MLL y/o con hiperleucocitosis al diagnóstico)(13,14).

Tratamiento

Se recomienda que la evaluación inicial y el tratamiento posterior de los pacientes pediátricos y adolescentes con LLA se realicen en centros especializados de hemato-oncología infantil. Aunque, como hemos explicado, el tratamiento está dirigido a los distintos grupos de riesgo, en todos ellos comprende las fases de inducción, intensificación (consolidación) y mantenimiento.

Inducción

El objetivo de la inducción es erradicar más del 99% de las células leucémicas iniciales y restaurar una hematopoyesis normal y un buen estado de salud. Decimos que un paciente está en remisión completa cuando no existe evidencia de leucemia ni en su exploración física ni en el examen de sangre periférica ni de médula ósea. Los valores en sangre periférica deben ajustarse a los normales para la edad del paciente, y la médula ósea debe tener una celularidad normal, con menos del 5% de blastos. La remisión completa incluye también la ausencia de afectación del SNC o de afectación extramedular. Obtener la remisión completa es la base del tratamiento de la LLA y un requisito imprescindible para tener una supervivencia prolongada. Tras el ingreso inicial (aproximadamente, 10-15 días), el paciente acude casi a diario al hospital para recibir la quimioterapia i.v., mientras en casa recibe quimioterapia oral. Con la mejoría de los tratamientos de soporte y de los agentes quimioterápicos, la tasa de remisión completa alcanzada se aproxima al 96-99%. Aunque no se han observado diferencias significativas entre los distintos tratamientos de inducción de los diferentes protocolos internacionales, la administración de ciclofosfamida y el tratamiento intensificado con asparraginasa se consideran beneficiosos en el tratamiento de inducción de las LLA-T. Así mismo, el tratamiento con imatinib (un inhibidor de tirosín cinasas) y los nuevos inhibidores, como el dasatinib o nilotinib, han aumentado la tasa de remisión en los pacientes con LLA con cromosoma Philadelphia positivo. Es por ello que, en los pacientes con LLA Phi positivo, se inicia tratamiento con imatinib desde el día +15 de la inducción.

Intensificación (consolidación)

La fase de intensificación es la administración de un tratamiento intensivo inmediatamente tras finalizar la inducción. El objetivo de la misma es erradicar las células leucémicas residuales que han sido resistentes al tratamiento de inducción, contribuyendo con ello a disminuir el riesgo de recaída. Los pacientes ingresan en el hospital durante periodos de 4-6 días para recibir los ciclos de quimioterapia. Posteriormente, se realiza una reinducción que consiste en la repetición del tratamiento de inducción con ligeras modificaciones a los tres meses de adquirir la remisión completa.

Mantenimiento

Los pacientes con LLA requieren tratamientos de mantenimiento muy prolongados. Se ha comprobado que algunos pacientes que están en aparente remisión completa, al analizar sus células con técnicas de biología molecular, nos encontramos con una enfermedad mínima residual(15). Es por ello que los tratamientos de mantenimiento se mantienen al menos durante dos años, con reevaluaciones frecuentes para la detección de recaídas. El tratamiento estándar de mantenimiento consiste en la administración de mercaptopurina a diario y de metotrexato semanal. Los pacientes realizan el tratamiento de forma ambulatoria, acudiendo a sus revisiones cada 2-4 semanas. Durante el mismo, reciben profilaxis antiinfecciosa con cotrimoxazol tres días a la semana. Pueden acudir a la escuela y realizar una vida prácticamente normal.

Nuevas quimioterapias

En la tabla IV, se exponen las quimioterapias antileucémicas que están en fase de ensayos clínicos en la actualidad.

 

 

Tratamiento del SNC

El SNC actúa como “santuario” para las células leucémicas, porque son protegidas por la barrera hemato-encefálica que no permite a los agentes quimioterápicos alcanzar concentraciones adecuadas. Para la profilaxis del SNC, utilizamos desde el principio del tratamiento punciones lumbares repetidas y frecuentes con quimioterapia intratecal.

Trasplante hematopoyético

Como ya hemos visto, con la quimioterapia convencional se obtienen unos resultados excelentes en el tratamiento de los pacientes con LLA. Sin embargo, pacientes con criterios de muy alto riesgo al diagnóstico, así como aquellos que sufren una recaída tienen, en general, una mala evolución si se les trata sólo con quimioterapia convencional. Es en estos pacientes en los que el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) ha conseguido aumentar su supervivencia. Actualmente, las indicaciones de TPH en la LLA se resumen en: 1) pacientes que no alcanzan la remisión completa tras el tratamiento de inducción; 2) persistencia de enfermedad mínima residual tras la consolidación; 3) hipodiploidia extrema al diagnóstico (<44 cromosomas); 4) menores de 6 meses con reordenamiento MLL e hiperleucocitosis; 5) pacientes con recaída medular precoz (previa a 6 meses tras finalización del tratamiento); y 6) recaída combinada o extramedular en los 18 primeros meses desde el diagnóstico(16,17).

Función del pediatra de Atención Primaria: problemas que puede presentar un paciente con leucemia aguda durante el tratamiento

1. Fiebre: todo paciente con leucemia aguda que presente fiebre durante el tratamiento debe ser evaluado en un centro hospitalario. Hay que recordar que estamos tratando con pacientes inmunocomprometidos. Lo primero que haremos es evaluar el estado general del paciente por si precisara medidas urgentes. Lo segundo será comprobar si el paciente está neutropénico o si precisa hemoderivados. Siempre extraeremos hemocultivos. Hay que tener presente que estos pacientes son portadores de catéteres venosos centrales que pueden ser el foco de la fiebre. Si existe neutropenia febril, se suspenderá el tratamiento quimioterápico y se iniciará el tratamiento empírico intravenoso con antibioterapia de amplio espectro(18).

2. Toxicidad del tratamiento: la quimioterapia y la radioterapia presentan numerosos efectos adversos. También, podemos encontrarnos efectos secundarios producidos por: antibióticos, antieméticos, antihistamínicos, etc. Los pacientes suelen presentar mielosupresión de grado variable que puede requerir hemoderivados. La mucositis es frecuente tras el tratamiento con metotrexato. La alopecia (que presenta casi el 100% de los enfermos) es reversible. Las antraciclinas pueden producir cardiomiopatía. Los corticoides (que se utilizan durante periodos prolongados) producen obesidad, disminución de la mineralización, etc.(19). Además, se han visto asociados a un mayor índice de necrosis óseas, sobre todo en los adolescentes.

3. Enfermedad: todo paciente con leucemia aguda debe recibir un seguimiento estrecho de su enfermedad. Se deben explorar físicamente (incluyendo la palpación de los testículos en los varones) y analíticamente con frecuencia. Siempre que se sospeche una recaída, se realizará una evaluación de la médula ósea y del líquido cefalorraquídeo (ya que existen recaídas en SNC aisladas).

Bibliografía

Los asteriscos reflejan el interés del artículo a juicio del autor.

1.*** Hunger S, Lu X, Devidas M, et al. Improved survival for children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia between 1990 and 2005: a report from the children´s oncology group. J Clin Oncol. 2012. Epub ahead of print.

2.** Rabin KR, Poplack DG. Management strategies in acute lymphoblastic leukemia. Oncology. 2011; 25(4): 328-35.

3.** Ortega Aramburu JJ. Leucemias agudas en el niño: treinta años después (1968-1997). Haematologica (ed. esp.). 1998; 83(Supl. 1).

4.*** Kara M, Kelly MD. Acute Lymphoblastic Leukemia. En: Weiner MA, Cairo MS, eds. Pediatric Hematology/Oncology Secrets. Philadelphia. Hanley and Belfus Inc.; 2002. p. 109-14.

5.*** Margolin JF, Steuber CP, Poplack DG. Acute Lymphoblastic Leukemia. Principles and practice of pediatric oncology. En: Pizzo A, Poplack D, eds. Capítulo 19. 6th edition. Philadelphia: Linpicott Lippincott Williams & Wilkins Publishers; 2011. p. 518-65.

6.*** Pui CH, Carrol WL, Meschinchi S, Arceci R. Biology, risk stratification, and therapy of pediatric acute leukemias: an update. J Clin Oncol. 2011; 29: 551-65.

7. Goldberg JM, Silverman LB, Levy DE, Dalton VK, Gelber RD, Lehmann L, et al. Childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia: the Dana-Farber Cancer Institute acute lymphoblastic leukemia consortium experience. J Clin Oncol. 2003; 21: 3616-22.

8.** Carroll WL, Bhojwani D, Min DJ, Raetz E, Relling M, Davies S, et al. Pediatric acute lymphoblastic leukemia. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2003: 102-31.

9. Hutchinson RJ., Gaynon PS, Sather H., et al. Intensification of therapy for children with lower-risk acute lymphoblastic leukemia: long-term follow-up of patients treated on Children’s Cancer Group Trial 1881. J Clin Oncol. 2003; 21(9): 1790-7.

10.** Pui CH, Campana D, Evans E. Childhood acute lymphoblastic leukaemia – current status and future perspectives. Lancet Oncol. 2001; 2: 597-607.

11.*** Ravindranath Y. MBBS. Recent advances in pediatric acute lymphoblastic and myeloid leukemia. Curr Opin Oncol. 2003; 15: 23-35.

12.*** Rubnitz JE, Pui CH. Recent advances in the treatment and understanding of childhood acute lymphoblastic leukaemia. Cancer Treat Rev. 2003; 29(1): 31-44.

13.** Pieters R, Schrappe M, De Lorenzo P, et al. A treatment protocol for infants younger than 1 year with acute lymphoblastic leukaemia (Interfant-99): an observational study and a multicentre randomized trial. Lancet. 2007; 370(9583): 240-50.

14.** Biondi A, Cimino G, Pieters R, Pui CH. Biological and therapeutic aspects of infant leukemia. Blood. 2000; 96: 24-33.

15. Marshall GM, Haber M, Kwan E, et al. Importance of minimal residual disease testing during the second year of therapy for children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2003; 21(4): 704-9.

16. Popat U, Carrum G, Heslop HE. Haemopoietic stem cell transplantation for acute lymphoblastic leukaemia. Cancer Treat Rev. 2003; 29(1): 3-10. Review.

17.*** Pulsipher MA, Peters C, Pui CH. High risk pediatric acute lymphoblastic leukemia: to transplant or not to transplant. Biol Blood Marrow Transplant. 2001; 17(1): 137-48.

18.*** Pui CH, Robison L, Look T. Acute Lymphoblastic Leukemia. Lancet. 2008; 371: 1030-43.

19.** Inaba H, Pui CH. Glucocorticoid use en acute lymphoblastic leukemia. Lancet Oncol. 2010; 11: 1096-106.

Bibliografía recomendada

– Ortega Aramburu JJ. Leucemias agudas en el niño: treinta años después (1968-1997). Haematologica (ed. esp.). 1998; 83(Supl. 1).

El Dr. Aramburu, quizá la persona con mayor experiencia en LLA en nuestro país, relata la historia de la LLA en España desde finales de los años sesenta.

– Margolin JF, Steuber CP, Poplack DG. Acute Lymphoblastic Leukemia. Principles and practice of pediatric oncology. En: Pizzo A, Poplack D, eds. Capítulo 19. 6th edition. Philadelphia: Linpicott Lippincott Williams & Wilkins Publishers; 2011. p. 518-65.

El Pizzo, el Harrison de la Oncología Pediátrica, en la última edición, realiza una revisión y una actualización de todo el conocimiento sobre la leucemia aguda linfoblástica.

– Pui CH, Carrol WL, Meschinchi S, Arceci R. Biology, risk stratification, and therapy of pediatric acute leukemias: an update. J Clin Oncol. 2011; 29: 551-65.

Actualización completa de la biología y grupos de riesgo de las leucemias agudas en la edad pediátrica.

– Rubnitz JE, Pui CH. Recent advances in the treatment and understanding of childhood acute lymphoblastic leukaemia. Cancer Treat Rev. 2003; 29(1): 31-44.

Los autores hacen una revisión y actualización de los conocimientos en LLA en el terreno de las alteraciones genéticas, farmacogenómica, enfermedad mínima residual y en los avances en el tratamiento.

– Pui CH, Robison L, Look T. Acute Lymphoblastic Leukemia. Lancet. 2008; 371: 1030-43.

Artículo donde el autor C.H. Pui (probablemente el mejor experto mundial en LLA) repasa todos los aspectos de la Leucemia Linfoblástica Aguda en la edad pediátrica.

 

Caso clínico

Anamnesis Lactante de 2 meses, asintomática, que acude a su centro de salud a la vacunación de los 2 meses de vida y a revisión con su pediatra. En la exploración física, objetiva hepato-esplenomegalia, motivo por el que la remite al Servicio de Urgencias. Antecedentes personales Embarazo controlado, ecografías normales. Amniocentesis normal, cariotipo 46XX (realizada a petición de los padres). Madre grupo 0 Neg. Recibió profilaxis con gammaglobulina anti-D en el embarazo. Parto eutócico. Semana 39+4. Apgar: 7/8. PRN: 2.810 g. Ingresada en neonatología por distrés respiratorio inmediato, precisando oxígeno en gafas nasales durante 9 horas. Al mes de vida consulta en Urgencias de otro hospital por irritabilidad. En la exploración física objetivan palidez y hepatoesplenomegalia. Es dada de alta con los diagnósticos de cólicos del lactante y hepatoesplenomegalia. Vacunación según calendario. No alergias conocidas. Lactancia materna. Antecedentes familiares Padre: 32 años, sano. Madre: 33 años, sana. Hermano: 4 años, sano. No antecedentes de cáncer en familiares de primer grado. Exploración física FC: 150 lpm. FR: 55 rpm. Temp.: 37,3°C. TA: 78/58 mmHg. SatO2 99%, sin oxígeno suplementario. Regular estado general. Palidez mucocutánea. Normohidratada y bien perfundida. No petequias. Auscultación cardiaca rítmica, soplo sistólico II/VI. Auscultación pulmonar, buena ventilación bilateral. Abdomen blando y depresible, esplenomegalia de 5 cm y hepatomegalia de 4 cm. No adenopatías palpables. Pruebas complementarias: • Analítica: Hb: 8,3 g/dl. Hto.: 21%. Leucocitos: 494×109/L (90% blastos). Plaquetas: 119×109/L. Coagulación: normal. Bioquímica: ácido úrico: 4,3 mg/dl; LDH: 1.082; resto normal. • Aspirado de médula ósea: médula ósea compatible con leucemia aguda linfoblástica pro-B; CD: 10 negativo. El estudio de biología molecular revela la existencia de reordenamiento del gen MLL. • LCR: negativo para células malignas. Juicio clínico Leucemia aguda linfoblástica pro-B con reordenamiento MLL positivo.

 

 

Temas de FC

 
V. Losa Frías, A.M. García Sánchez*,
P.I. Navas Alonso*, M. Zamora Gómez*

Centro de Salud de Fuensalida. Fuensalida, Toledo.
*Servicio de Pediatría. Hospital Virgen de la Salud. Toledo

 

Resumen El cáncer en la infancia presenta baja incidencia y su presentación clínica con frecuencia es inespecífica, simulando patologías comunes y de curso benigno, lo que dificulta su diagnóstico en Atención Primaria. Los principales síntomas y signos de sospecha de cáncer en pediatría son: cefalea, fiebre prolongada, alteraciones hematológicas (bicitopenia o pancitopenia, leucocitosis, diátesis hemorrágica), linfoadenopatías, masas (mediastínicas, abdominales, de partes blandas y cutáneas), sintomatología musculoesquelética y alteraciones oculares u óticas. El pediatra de Atención Primaria ha de reconocer cuándo una sintomatología aparentemente benigna puede ser el inicio de una patología grave, así como identificar aquellos signos de alarma que requieren estudio inmediato. Son necesarios una buena historia clínica, una exploración física completa y un seguimiento clínico evolutivo. El objetivo es disminuir el tiempo de latencia entre los síntomas iniciales y el diagnóstico final; de tal forma que, permita mejorar el pronóstico, disminuir la morbimortalidad y mejorar así la calidad de vida de los niños con cáncer.

 

Abstract The childhood cancer incidence is low, and many of the presenting symptoms are nonspecific and are usual in another common childhood illnesses with benign course. So, the diagnosis of cancer in primary care is not easy. The main symptoms and signs of paediatric cancer are: headache, prolonged fever, haematological abnormalities (bicytopenia or pancytopenia, leukocytosis, bleeding) lymphadenopathies, masses (abdominal, mediastinal, skin and soft-tissue), musculoeskeletal pain and ophthalmologic and otorrhinolarygologic abnormalities. Primary Care paediatrician has to recognize when some benign symptoms can be the beginning of a serious disease and recognize that signs that require immediate study. A good clinical history, a complete physical examination and a clinical follow-up evolution are necessary. The aim is to reduce the latency time between initial symptoms and final diagnosis, so to improve the prognosis, reducing morbidity and mortality and improve quality of life of children with cancer.

 

Palabras clave: Lactante; Niño; Cáncer; Atención Primaria; Diagnóstico precoz.

Key words: Infant; Child; Neoplasms; Cancer; Primary health care; Early diagnosis.

 

Pediatr Integral 2012; XVI(6): 441-452

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Detección precoz de cáncer en Atención Primaria

 

Introducción

El cáncer infantil se presenta con frecuencia de forma inespecífica, simulando otros procesos frecuentes y de curso benigno. Este hecho, asociado a su baja incidencia, dificulta la sospecha y el diagnóstico de cáncer en Atención Primaria. Sin embargo, un diagnóstico precoz y una rápida derivación del paciente a un centro especializado pueden reducir su morbimortalidad.

Epidemiología

El cáncer infantil es la segunda causa de mortalidad a partir del primer año de vida, detrás de los accidentes.

La incidencia anual estandarizada de cáncer en España es de 153 casos por millón de personas entre 0-14 años⁽¹⁾, lo que supone aproximadamente 1 caso al año por cada 6.500 niños menores de 15 años. Se estima que un pediatra de Atención Primaria con un cupo de 1.500 pacientes verá un caso nuevo de cáncer cada 5 años⁽²⁾. La supervivencia global a los 5 años del diagnóstico se sitúa en el 77%. Aun así, el cáncer es la segunda causa de muerte a partir del 1er año de vida y en la adolescencia, por detrás de los accidentes. En el año 2009, murieron en España 225 menores de 14 años por cáncer, lo que supone más de 4 niños fallecidos a la semana por este motivo.

Las neoplasias más frecuentes son: leucemias (26%), tumores del sistema nervioso central (20%) y linfomas (13%). Los diagnósticos más frecuentes en función de la edad se exponen en la tabla I.

 

 

Pacientes de riesgo

La historia clínica es la herramienta más eficaz en la identificación de los síndromes de predisposición al cáncer.

Entre un 5-10% de todas las neoplasias tienen una base hereditaria. Dentro de este porcentaje, se engloban los Síndromes de Predisposición al Cáncer (SPCs). La mayoría de estos síndromes son poco frecuentes y presentan una expresividad variable dentro de la misma familia. En la tabla II, se muestran los criterios diagnósticos de varios SPCs.

 

 

La historia clínica es la herramienta más eficaz para su identificación. Hemos de prestar especial atención a la incidencia de cáncer en la familia, la ocurrencia del mismo tipo de cáncer, la edad de presentación inusualmente temprana para el tipo de tumor, la bilateralidad en caso de afectación de órganos pares, la multifocalidad, la aparición de varios cánceres en el mismo individuo o la asociación de cánceres con defectos del desarrollo⁽³⁾.

Signos y síntomas de alarma

Una síntomatología aparentemente benigna pero de presentación atípica o curso tórpido puede ser el inicio de un proceso neoplásico.

El cáncer infantil puede manifestarse en sus etapas iniciales con clínica similar a procesos frecuentes y benignos. El objetivo es reconocer cuándo esta sintomatología aparentemente benigna puede ser el inicio de una patología grave, así como identificar aquellos hallazgos que nos han de poner en alerta ante la posibilidad de cáncer y que requieren estudio inmediato. Para ello, se necesita una buena historia clínica, una exploración física completa, escuchar a los padres⁽⁴⁾ y sentido común.

Tumores del sistema nervioso central

Los tumores primarios del sistema nervioso central (SNC) son los tumores sólidos más frecuentes y los segundos más frecuentes tras las leucemias. Su sintomatología se debe a la invasión y compresión del tejido nervioso adyacente y al aumento de la presión intracraneal (por efecto de masa o por hidrocefalia obstructiva). La presentación clínica es muy heterogénea. En una revisión sistemática reciente en relación con las manifestaciones de tumores del SNC en niños, Wilne y cols.⁽⁵⁾ analizaron 74 artículos (n = 4.171), identificando hasta un total de 56 signos y síntomas al diagnóstico. Esta amplia variabilidad clínica va a depender de la edad, la localización y de la biología tumoral. Así, en los tumores intracraneales (excluyendo neurofibromatosis), la clínica más frecuente fue: cefalea (33%), náuseas y vómitos (32%), anormalidades de la marcha o coordinación (27%) y edema de papila (13%); mientras que, en el subgrupo de menores de 4 años fue: macrocefalia (41%), náuseas y vómitos (30%), irritabilidad (24%), letargia (21%) y ataxia (19%). En función de la localización anatómica, las manifestaciones más frecuentes vienen resumidas en la tabla III.

 

 

Los signos y síntomas secundarios al aumento de la presión intracraneal (HTIC) están presentes en un 40% de todos los tumores intracraneales. Sin embargo, la tríada clásica de cefalea, vómitos y papiledema se presenta en menos de un tercio de los casos. Hemos de tener en cuenta que las manifestaciones de HTIC pueden ser inespecíficas en el paciente pediátrico, encontrando diferencias en función de la edad. En lactantes y niños pequeños, puede manifestarse como: macrocefalia, dehiscencia de suturas, fontanela a tensión, tortícolis, pérdida de hitos del desarrollo, irritabilidad, pérdida de peso o anorexia. En niños más mayores, se manifiesta principalmente con: náuseas, vómitos y papiledema, así como disminución del rendimiento escolar, fatiga o cambios en la personalidad (Fig. 1).

 

 

En relación con esta variabilidad e inespecificidad clínica, Ansell y cols.⁽⁶⁾ han descrito los motivos de consulta en Atención Primaria, desde el nacimiento hasta el diagnóstico del tumor del SNC, en una serie de pacientes británicos, comparándola con un grupo control. En sus resultados, describen cómo los casos consultan 3,29 veces más por un signo o síntoma sugestivo de tumor del SNC (IC95% 2,82-3,83). Y, si los casos presentan más de un signo o síntoma sugestivo, llegan a consultar 7,01 veces más que los controles (IC95%: 5,38-9,13). De esta forma, destacan la importancia de la sospecha diagnóstica ante la asociación de 2 o más signos o síntomas.

El retraso en el diagnóstico de tumores del SNC se asocia a mayor morbilidad, así como a la presencia de déficit neurológicos irreversibles (principalmente, pérdida visual y endocrinopatías) y cognitivos en el futuro. Con el objetivo de mejorar el diagnóstico precoz, el grupo Children’s Brain Tumour Research Center ha desarrollado una guía clínica basada en la evidencia para ayudar en el diagnóstico precoz de tumores del SNC en niños, que resumimos en la tabla IV⁽⁷⁾.

 

 

Fiebre

La fiebre, en la mayor parte de las ocasiones, es de etiología infecciosa. Tan sólo entre el 2-9% de los casos de fiebre prolongada se asocian a neoplasias. Cuando esto ocurre, puede ser una manifestación propia de la neoplasia, como en el linfoma de Hodgkin, o ser secundaria a una infección ante la alteración del sistema inmune secundaria al proceso neoplásico, como ocurre en la neutropenia febril del paciente con leucemia linfoblástica aguda.

La anamnesis y la exploración física han de ser minuciosas en busca de otros signos que puedan orientar el diagnóstico, como: hepatoesplenomegalia, linfoadenopatías o diátesis hemorrágica. Las pruebas complementarias iniciales son: hemograma con fórmula leucocitaria y reactantes de fase aguda, serologías, cultivos, Mantoux y radiografía de tórax. Un paciente con blastos en sangre periférica o neutropenia y trombocitopenia grave son sugerentes de leucemia; mientras que, la presencia de linfocitosis con linfocitos atípicos orienta a mononucleosis infecciosa o infección viral más que al proceso oncológico⁽⁸⁾.

Alteraciones hematológicas

La forma de presentación más frecuente de las neoplasias hematológicas es la alteración de una o varias series hematológicas. Tumores sólidos con metástasis en médula ósea, como el neuroblastoma o el sarcoma de Ewing, también se pueden manifestar con citopenias.

Como consecuencia del fallo medular, las manifestaciones clínicas son: palidez y astenia, secundarias a anemia, generalmente, normocítica; síndrome hemorrágico con petequias, equimosis y/o hematomas, secundarios a trombocitopenia o coagulación intravascular diseminada; y leucocitosis (20 x 109/L) o hiperleucocitosis (100 x 109/L) con blastos en sangre periférica. Estos hallazgos pueden ir acompañados de síntomas constitucionales o de infiltración blástica de órganos extramedulares, con: hepatoesplenomegalia, adenopatías, masa mediastínica, afectación ósea, afectación del SNC o infiltración testicular. La anemia, trombopenia o leucopenia aisladas pueden deberse a procesos benignos (leucopenia tras infección viral o púrpura trombocitopénica idiopática).

Ante el hallazgo de signos de bicitopenia o pancitopenia, se ha de derivar al paciente con prontitud a un centro especializado.

Linfoadenopatías

Los ganglios linfáticos son estructuras dinámicas que cambian de tamaño durante el crecimiento, la mayor parte de las veces en respuesta a infecciones. La mayoría de los niños presentan a la exploración pequeños ganglios palpables a nivel cervical, axilar o inguinal. De hecho, entre un 38-45% de los niños sanos presentan adenopatías cervicales palpables. Se considera significativo el aumento de tamaño por encima de 1 cm de diámetro en ganglios cervicales y axilares, 1,5 cm en los inguinales y 0,5 cm en los epitrocleares. Las linfoadenopatías son generalizadas, cuando se extienden en más de 2 áreas no contiguas, y localizadas, cuando se extienden por 1 o más áreas contiguas. Las linfoadenopatías generalizadas pueden ser secundarias a: infecciones, procesos de etiología inmune (lupus eritematoso sistémico), fármacos, enfermedades de depósito (Gaucher), neoplasias primarias (linfomas) o metástasis (neuroblastoma). Sin embargo, las linfoadenopatías localizadas suelen ser infecciosas o neoplásicas. Según el tiempo de evolución, distinguimos entre agudas (menos de 2 semanas de evolución), subagudas (entre 2-6 semanas) y crónicas (más de 6 semanas). En la mayor parte de los casos, las linfoadenopatías son reactivas a infecciones y, en general, tienden a desaparecer por sí solas o con tratamiento antibiótico⁽⁹⁾.

La anamnesis será dirigida en función de la sospecha clínica. Interrogaremos sobre: duración de las linfoadenopatías, presencia de síntomas sugestivos de infección (tos, faringitis) o malignidad (síndrome de Horner), síntomas constitucionales como fiebre, pérdida de peso, sudoración nocturna, rash o artralgias (tuberculosis, enfermedades reumatológicas, neoplasias), problemas dentales (anaerobios) o aftas bucales (gingivoestomatitis herpética), estado de inmunización (rubéola), ingesta de medicamentos (fenitoína, carbamacepina), contacto con animales (enfermedad del arañazo de gato), picaduras de insectos (enfermedad de Lyme), ingesta de leche no pasteurizada (M. bovis), alimentos poco cocinados (toxoplasmosis), lesiones cutáneas (S. aureus, B. henselae), viajes internacionales (tuberculosis), antecedentes de enfermedades autoinmunes (síndrome linfoproliferativo autoinmune), infecciones recurrentes con adenitis supurativas de repetición (enfermedad granulomatosa crónica)…

La exploración física será completa, buscando signos de enfermedad sistémica e infección. Las adenopatías serán evaluadas en función de su localización, tamaño, consistencia, adhesión a tejidos y dolor. Hemos de palpar de forma sistemática todas las cadenas ganglionares accesibles: occipital, retroauricular, preauricular, parotídea, tonsilar, submandibular, submental, caras anterior y posterior del cuello, supraclavicular, infraclavicular, axilar, epitroclear, inguinal y poplítea.

Varios estudios han analizado datos clínicos con el objetivo de identificar factores predictivos de malignidad. Soldes y cols.⁽¹⁰⁾ presentan una serie de 45 pacientes menores de 18 años con linfoadenopatías que requirieron biopsia. Describen, como variables que aumentan el riesgo de malignidad: el aumento del tamaño del ganglio, el mayor número de lugares afectados y el aumento de la edad (p < 0,05), así como la localización supraclavicular, la presencia de radiografía patológica y la fijación a los tejidos (p < 0,01). A su vez, Yaris y cols.⁽¹¹⁾ presentan una serie de 98 pacientes con linfoadenopatías, de las cuales 23 son de origen maligno. Los factores predictivos de malignidad fueron: aumento de la edad, localización generalizada, presencia de adenopatías mediastínicas, tamaño del ganglio mayor de 3 cm, así como la presencia de hepatoesplenomegalia y el aumento de lactato deshidrogenasa (LDH) (p <0,05).

La actitud terapéutica se muestra resumida en el algoritmo 1. Cabe destacar que los corticoides deben ser evitados en el manejo inicial de las linfoadenopatías; dado que, pueden enmascarar y retrasar el diagnóstico de leucemias o linfomas. Además, los pacientes con neoplasias hematológicas que han recibido tratamientos con corticoides previos presentan peor pronóstico, con mayor riesgo de recaída y mortalidad. La biopsia de la linfoadenoatía puede ser considerada en las siguientes circunstancias: ante todo ganglio mayor de 2,5 cm sin signos inflamatorios ni respuesta a antibióticos, ante linfoadenopatías mayores de 1 cm en el periodo neonatal, cuando persisten más de 6 semanas, siendo progresivas y sin origen infeccioso, en las supraclaviculares o cervicales bajas, si asocian síntomas sistémicos sugestivos de neoplasia (fiebre persistente con sudoración nocturna y pérdida de más del 10% de peso) o si se acompañan de alteración hematológica (bicitopenia, VSG elevada tras antibióticos) o radiografía de tórax patológica (Fig. 2)⁽¹²⁾.

 

 

Masa mediastínica

El 55-70% de las masas mediastínicas en la infancia son de naturaleza maligna. Por ello, todo paciente con sospecha de masa mediastínica (con la excepción de la hiperplasia tímica del lactante) ha de ser referido a un centro hospitalario con prontitud para completar el estudio.

El mediastino se divide en 3 compartimentos. La localización de la masa orientará el diagnóstico, dado que el tipo de neoplasia dependerá de las estructuras contenidas en cada compartimento. El mediastino anterior contiene el timo, pericardio anterior y ganglios linfáticos. Las neoplasias más frecuentes son las leucemias linfoblásticas y los linfomas de célula T (Fig. 3). Otras masas son los tumores y quistes tímicos, tumores germinales, tiroideos o del tejido conectivo. El mediastino medio contiene el corazón, ganglios linfáticos, grandes vasos y la tráquea. La neoplasia más frecuente es el linfoma de Hodgkin. Otras masas son metástasis (de neuroblastoma, rabdomiosarcoma o tumores germinales), neoplasias de extensión abdominal, quistes pericárdicos y broncogénicos. El mediastino posterior contiene la aorta descendente, esófago, nervios vagos, conducto torácico y la cadena simpática. Las masas más frecuentes son tumores neurogénicos (neuroblastoma, ganglioneuroma). En función de la edad, las masas mediastínicas posteriores (neuroblastoma) son más frecuentes en lactantes y niños pequeños; mientras que, las anteriores (leucemias, linfomas) lo son más en el niño mayor y adolescente.

 

 

El crecimiento progresivo de una masa mediastínica da lugar a clínica compresiva. Así, la compresión de la vía aérea se manifiesta con estridor, tos, sibilancias, infecciones de repetición y dificultad respiratoria; la compresión esofágica da lugar a disfagia; la compresión de la médula espinal (típica de los neuroblastomas) da lugar a dorsalgia en banda o radicular que aumenta con el Valsalva, debilidad de la marcha, paraplejía, alteraciones sensoriales y esfinterianas; la compresión de la vena cava superior (típica de leucemias y linfomas T) se manifiesta con plétora facial, cefalea, visión borrosa, tos, dolor torácico y ortopnea que aumenta con el Valsalva; la compresión del frénico da lugar a elevación de un hemidiafragma; y la lesión de la vía simpática (por neuroblastomas), a síndrome de Horner con ptosis, miosis y enoftalmos.

Cabe realizar una mención aparte al hecho de que los pacientes con masas mediastínicas secundarias a leucemias y linfomas pueden presentar manifestaciones similares al asma o a la laringitis. Como ya hemos visto, el tratamiento con corticoides sistémicos en el paciente con neoplasias hematológicas tiene implicaciones diagnósticas y pronósticas adversas. Además, si hay masa mediastínica, pueden precipitar complicaciones graves, como es el síndrome de lisis tumoral con insuficiencia renal aguda y riesgo vital. La UK National Institute for Clinical Excellence Guidelines para la sospecha de cáncer sugiere la necesidad de revisar el diagnóstico en pacientes con clínica respiratoria que no responden al tratamiento tal y como esperábamos. En esta línea, Saraswatula y cols.⁽¹³⁾ proponen la necesidad de realizar una radiografía de tórax antes de iniciar el tratamiento con corticoides en el paciente con asma de presentación atípica o de evolución tórpida, así como en el paciente mayor con laringitis (Tabla V).

 

 

Masa abdominal

El hallazgo de una masa abdominal es una de las formas más frecuentes de presentación de neoplasias en la infancia. Aunque algunas son de etiología benigna (Tabla VI), todo paciente con masa abdominal ha de ser estudiado bajo sospecha de malignidad.

 

 

La edad es un factor con consideraciones diagnósticas. En el periodo neonatal, las masas abdominales suelen ser retroperitoneales, de origen renal y etiología benigna. Los tumores malignos abdominales pueden ser neuroblastomas germinales o hepatoblastomas. En los lactantes mayores y escolares, con un pico de incidencia entre los 1-5 años, son más frecuentes los tumores malignos, como el nefroblastoma o tumor de Wilms (Fig. 4) y el neuroblastoma. Los niños con tumor de Wilms suelen presentar buen estado general. Sin embargo, los pacientes con neuroblastoma presentan en el 50% metástasis al diagnóstico, asociando clínica sistémica, como: fiebre, pérdida de peso, dolor óseo, astenia o irritabilidad. Los lactantes con neuroblastoma metastásico estadio 4S pueden presentar nódulos subcutáneos palpables verde-azulados y hepatomegalia. El linfoma no Hodgkin (generalmente, tipo Burkitt) es también más frecuente en niños mayores y adolescentes. Se presenta bien como masa abdominal de crecimiento rápido, con distensión abdominal, dolor y síntomas obstructivos gastrointestinales y urinarios, o bien como invaginación intestinal. De hecho, ante un niño mayor con invaginación intestinal, hemos de sospechar un linfoma como primera posibilidad etiológica. En la adolescente con masa abdominal, hemos de considerar también la posibilidad de embarazo. Otros datos a tener en cuenta en la anamnesis son: el tiempo de evolución (las masas malignas son de crecimiento rápido); síntomas sistémicos, como: fiebre, dolor, sudoración nocturna o pérdida de peso (enfermedad metastásica); síntomatología urinaria; o antecedentes personales (prematuridad y bajo peso al nacimiento se relacionan con hepatoblastoma).

 

 

La exploración física ha de ser meticulosa, con toma de constantes vitales y tensión arterial. La palpación abdominal se ha de realizar con el niño relajado y tranquilo, lo que suele ser más fácil en presencia y en contacto físico con los padres. En la palpación abdominal hemos de tener en cuenta que algunas estructuras son palpables en el niño sano: hígado, bazo, riñones, aorta abdominal, colon sigmoide, heces y/o columna vertebral. Se ha de realizar tacto rectal excepto en el niño con neutropenia por el riesgo de infección. En la exploración pélvica de la niña pequeña, es preferible la palpación abdominal y/o rectal bimanual. La localización abdominal de la masa orienta el diagnóstico más que las características de tamaño, consistencia o movilidad de la misma (Tabla VI). En el paciente con sospecha de neuroblastoma es importante la exploración neurológica completa, ante la posibilidad de invasión del canal medular. Otros signos de la exploración pueden orientar el diagnóstico, por ejemplo: la aniridia, hemihipertrofia, malformaciones genitourinarias y la hematuria pueden asociarse a nefroblastoma; la presencia de nódulos subcutáneos, equimosis periorbitarias, proptosis, síndrome de Horner y el síndrome de opsoclono-mioclonus pueden asociarse con el neuroblastoma; los signos de pubertad precoz, feminización o virilización pueden asociarse con masas hepáticas, gonadales, suprarrenales o germinales; y la adquisición de un fenotipo Cushing puede relacionarse con neoplasias de la corteza suprarrenal.

Masas de partes blandas y cutáneas

La incidencia de los sarcomas de partes blandas se sitúa en torno al 8% de los tumores malignos pediátricos. Constituyen un grupo heterogéneo, siendo el más frecuente el rabdomiosarcoma (55-60%). Pueden aparecer en cualquier localización anatómica. La edad media del diagnóstico es de 5 años de edad. Una masa asintomática en partes blandas puede ser el primer signo de alarma. La clínica de presentación varía con la localización. En cabeza puede dar lugar a obstrucción nasal, sinusal u ótica, secreción mucopurulenta persistente, afectación de pares craneales o proptosis. En región genitourinaria, se puede presentar como: hematuria, síndrome miccional, masa pélvica, aumento del tamaño testicular o masa vaginal.

Las masas cutáneas en su mayoría son benignas. Sospecharemos malignidad si presentan crecimiento rápido y progresivo, ulceración de la piel y/o fijación a planos profundos, consistencia dura y tamaño mayor de 3 cm.

Síntomas y signos musculoesqueléticos

El dolor musculoesquelético corresponde hasta en un 6,2% de los motivos de consulta de pacientes entre 3-15 años en Atención Primaria. Sin embargo, en menos del 1% de los casos el origen será tumoral. El diagnóstico diferencial incluirá múltiples causas traumáticas, inflamatorias, infecciosas o neoplásicas. Entre los cánceres más frecuentes que se presentan con dolor óseo y/o articular, encontramos: tumores óseos primarios, neuroblastomas, linfomas no Hodgkin y leucemias.

Los pacientes con tumores óseos primarios, como el osteosarcoma o el sarcoma de Ewing, presentan con frecuencia dolor óseo localizado. Al inicio, puede ser intermitente, haciéndose más constante e intenso, con mala respuesta a analgésicos y pudiendo despertar al niño por la noche. En ocasiones, se presenta de forma insidiosa durante varios meses, siendo interpretado como dolores de crecimiento. Los pacientes pueden presentar buen estado general en el momento del diagnóstico. Otra sintomatología acompañante es la limitación de la movilidad y/o la tumefacción de partes blandas. Cuando la masa palpable es de crecimiento rápido, sospecharemos patología maligna. Si, además, se acompaña de fiebre, como suele ocurrir en los sarcomas de Ewing, hemos de considerar la osteomielitis en el diagnóstico diferencial. El dolor musculoesquelético difuso o multifocal de origen neoplásico suele ser secundario a leucemias, sobre todo linfoblásticas, y a metástasis óseas o medulares de tumores, como el sarcoma de Ewing o el neuroblastoma. Otras manifestaciones osteoarticulares pueden ser cojera o fracturas patológicas que se ponen de manifiesto al realizar una radiografía tras pequeños traumatismos.

Ante sintomatología musculoesquelética, se ha de realizar el diagnóstico diferencial con enfermedades reumáticas. Según series, hasta un 15-30% de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) pueden simular una artritis reumatoide juvenil. Esto se produce, principalmente, al inicio del cuadro, cuando todavía no hay alteraciones en sangre periférica. Jones y cols.⁽¹⁴⁾ realizaron una revisión retrospectiva en pacientes pediátricos que acudieron por primera vez a la consulta de Reumatología. Registraron la clínica inicial y los datos de laboratorio en aquellos pacientes con diagnóstico final de artritis reumatoide juvenil (n = 206) y LLA (n = 71). El 75% de los pacientes con LLA no presentaban blastos en sangre periférica en el momento de la evaluación. Describieron como factores predictivos diagnósticos de LLA: leucopenia (<4 x 109/L), plaquetas en límite bajo de la normalidad (150-250 x 109/L) e historia de dolor nocturno. Cuando estos tres factores se presentaban de forma simultánea, la sensibilidad y la especificidad en el diagnóstico de LLA fue del 100 y del 85%, respectivamente. Es de crucial importancia diferenciar ambos procesos y no poner tratamiento con corticoides sin un diagnóstico preciso, ante la posibilidad de enmascarar una neoplasia hematológica e influir en su pronóstico a largo plazo.

En el paciente con dolor óseo y/o articular, sobre todo si es localizado, y con sospecha de proceso tumoral, realizaremos una radiografía simple posteroanterior y lateral de la zona afecta. Si la sintomatología es difusa o en función de los síntomas acompañantes, realizaremos hemograma con reactantes de fase aguda (PCR o VSG), fosfatasa alcalina y LDH.

Alteraciones oculares

El retinoblastoma es la neoplasia ocular más frecuente. Representa aproximadamente el 3% de los tumores infantiles, siendo más frecuente en los menores de 1 año. En torno al 60% de los casos son esporádicos y el 40% restante, hereditarios. La leucocoria (reflejo de “ojo de gato”) es el signo más frecuente, aparece como consecuencia de la presencia de una masa situada detrás del cristalino y está presente en el 55% de los pacientes. Otros síntomas que nos deben alertar son: estrabismo, tumefacción ocular, proptosis, pérdida de agudeza visual y glaucoma. Con menos frecuencia, los pacientes pueden referir dolor. Ante la sospecha de un retinoblastoma, habrá que derivar al paciente a un oftalmólogo con celeridad. Es importante conocer a aquellos pacientes con historia familiar de retinoblastoma; ya que, necesitan un seguimiento oftalmológico estrecho, dado su mayor riesgo de enfermedad.

El síndrome paraneoplásico opsoclono-mioclonus se caracteriza por: movimientos oculares conjugados, involuntarios y caóticos, que persisten durante el sueño, mioclonías, ataxia y alteraciones en el comportamiento. Puede asociarse a neuroblastoma en más del 50% de los casos.

Retraso del diagnóstico de cáncer infantil

Los tumores del sistema nervioso central y los linfomas son los tumores con mayor retraso del diagnóstico.

El diagnóstico precoz de cáncer permite iniciar el tratamiento en fases precoces de la enfermedad, lo que podría mejorar el pronóstico y minimizar la toxicidad del tratamiento. Dang-Tan y cols.⁽¹⁵⁾ han revisado los estudios publicados hasta el 2007 al respecto. De los 23 estudios analizados, se extrae que las causas de retraso del diagnóstico se pueden dividir en tres categorías:

1. Padres y/o paciente. En donde influye la edad del paciente (a mayor edad, mayor tiempo de latencia, posiblemente en relación con su mayor autonomía y la menor frecuencia de visitas médicas) y el nivel de estudios de los padres (a menor nivel de estudios, mayor tiempo hasta el diagnóstico).

2. Enfermedad. Varía en función del tipo de cáncer (los tumores de SNC y el linfoma de Hodgkin son los de mayor retraso diagnóstico), los síntomas de presentación (tumores infratentoriales se diagnostican antes que los supratentoriales), la localización del tumor y el estadio tumoral.

3. Del sistema sanitario. Influye el tiempo de demora hasta la primera consulta especializada.

Función del pediatra de Atención Primaria

El pediatra de Atención Primaria ha de tener como objetivo disminuir el tiempo de latencia entre los síntomas iniciales y diagnóstico final; de tal forma que, permita mejorar el pronóstico, disminuir la morbimortalidad y mejorar así la calidad de vida de los niños con cáncer (Algoritmo 2)^(15,16).

Bibliografía

Los asteriscos reflejan el interés del artículo a juicio del autor.

1.** Peris Bonet R. Cáncer Infantil en España. Estadísticas 1980-2009. Registro Nacional de Tumores Infantiles (RNTI-SEHOP). Valencia: Universitat de València; 2010 (edición Preliminar, CD-Rom).

2. Feltbower RG, Lewis IJ, Picton S, Richards M, Glaser AW, Kinsey SE, et al. Diagnosing childhood cancer in primary care–a realistic expectation? Br J Cancer. 2004; 90⁽¹⁰⁾: 1882-4.

3.** Alonso Sánchez MA, Moreno Laguna S, Mayordomo Cámara JL, Blanco Guillermo I, Pérez Segura P, Román Cos-Gayón C. Criterios diagnósticos de los Síndromes de Cáncer Hereditario. En: Alonso Sánchez MA, et al., ed. Cáncer hereditario. Madrid: Dispublic S.L.; 2006. p. 209-30.

4.*** Dixon-Woods M, Findlay M, Young B, Cox H, Heney D. Parents’ accounts of obtaining a diagnosis of childhood cancer. Lancet. 2001; 357(9257): 670-4.

5.*** Wilne S, Collier J, Kennedy C, Koller K, Grundy R, Walker D. Presentation of childhood CNS tumours: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol. 2007; 8⁽⁸⁾: 685-95.

6.** Ansell P, Johnston T, Simpson J, Crouch S, Roman E, Picton S. Brain tumor signs and symptoms: analysis of primary health care records from the UKCCS. Pediatrics. 2010; 125⁽¹⁾: 112-9.

7.*** Wilne S, Koller K, Collier J, Kennedy C, Grundy R, Walker D. The diagnosis of brain tumours in children: a guideline to assist healthcare professionals in the assessment of children who may have a brain tumour. Arch Dis Child. 2010; 95⁽⁷⁾: 534-9.

8.*** Kilburn LB, Malogolowkin MH, Quinn JJ, Siegel SE, Teuber CP. Clinical Assesment and Differenctial Diagnosis of the Child with Suspected Cancer. En: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and Practice of Pediatric Oncology. 6nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2012. p. 123-37.

9. Friedmann AM. Evaluation and management of lymphadenopathy in children. Pediatr Rev. 2008; 29⁽²⁾: 53-60.

10. Soldes OS, Younger JG, Hirschl RB. Predictors of malignancy in childhood peripheral lymphadenopathy. J Pediatr Surg. 1999; 34⁽¹⁰⁾: 1447-52.

11. Yaris N, Cakir M, Sozen E, Cobanoglu U. Analysis of children with peripheral lymphadenopathy. Clin Pediatr (Phila). 2006; 45⁽⁶⁾: 544-9.

12. López Alvaraz R. Detección y derivación precoz de niños con sospecha de cáncer. BSCP Can Ped. 2007; 31⁽¹⁾: 7-21.

13.*** Saraswatula A, McShane D, Tideswell D, Burke GA, Williams DM, Nicholson JC, et al. Mediastinal masses masquerading as common respiratory conditions of childhood: a case series. Eur J Pediatr. 2009; 168(11): 1395-9.

14.** Jones OY, Spencer CH, Bowyer SL, Dent PB, Gottlieb BS, Rabinovich CE. A multicenter case-control study on predictive factors distinguishing childhood leukemia from juvenile rheumatoid arthritis. Pediatrics. 2006; 117(5): e840-e844.

15.** Dang-Tan T, Franco EL. Diagnosis delays in childhood cancer: a review. Cancer. 2007; 110⁽⁴⁾: 703-13.

16. Rodrigues KE, de CB. Early diagnosis of childhood cancer: a team responsibility. Rev Assoc Med Bras. 2003; 49⁽¹⁾: 29-34.

Bibliografía recomendada

– Peris Bonet R. Cáncer Infantil en España. Estadísticas 1980-2009. Registro Nacional de Tumores Infantiles (RNTI-SEHOP). Valencia: Universitat de València; 2010 (edición Preliminar, CD-Rom).

Datos actualizados sobre la incidencia y la supervivencia de cáncer en España.

– Alonso Sánchez MA, Moreno Laguna S, Mayordomo Cámara JL, Blanco Guillermo I, Pérez Segura P, Román Cos-Gayón C. Criterios diagnósticos de los Síndromes de Cáncer Hereditario. En: Alonso Sánchez MA, et al., ed. Cáncer hereditario. Madrid: Dispublic S.L.; 2006. p. 209-30.

Libro muy completo publicado por la Sociedad Española de Oncología Médica para todo el que quiera saber más sobre cáncer hereditario.

– Dixon-Woods M, Findlay M, Young B, Cox H, Heney D. Parents’ accounts of obtaining a diagnosis of childhood cancer. Lancet. 2001; 357(9257): 670-4.

Interesante trabajo sobre las vivencias y observaciones de los padres desde el inicio de la sintomatología hasta el diagnóstico el cáncer.

– Wilne S, Collier J, Kennedy C, Koller K, Grundy R, Walker D. Presentation of childhood CNS tumours: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol. 2007; 8(8): 685-95.

Completa revisión sistemática y metaanálisis sobre la sintomatología de tumores del sistema nervioso central en niños.

– Ansell P, Johnston T, Simpson J, Crouch S, Roman E, Picton S. Brain tumor signs and symptoms: analysis of primary health care records from the UKCCS. Pediatrics. 2010; 125(1): 112-9.

Interesante trabajo que compara la frecuencia de consultas por sintomatología sugestiva de tumores del sistema nervioso central en pacientes que finalmente sí son diagnosticados del tumor y en un grupo control. Cuando se asocia más de un síntoma o signo sugerente de cáncer, aquellos pacientes con diagnóstico final de neoplasia consultaron hasta 7 veces más que los controles.

– Wilne S, Koller K, Collier J, Kennedy C, Grundy R, Walker D. The diagnosis of brain tumours in children: a guideline to assist healthcare professionals in the assessment of children who may have a brain tumour. Arch Dis Child. 2010; 95(7): 534-9.

Imprescindible. Guía clínica para la sospecha y diagnóstico precoz de tumores del sistema nervioso central.

– Kilburn LB, Malogolowkin MH, Quinn JJ, Siegel SE, Teuber CP. Clinical Assesment and Differenctial Diagnosis of the Child with Suspected Cancer. En: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and Practice of Pediatric Oncology. 6nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2012. p. 123-37.

El Pizzo, el libro de referencia de la oncología pediátrica, contiene un capítulo muy completo sobre la evaluación del niño con sospecha de cáncer.

– Saraswatula A, McShane D, Tideswell D, Burke GA, Williams DM, Nicholson JC, et al. Mediastinal masses masquerading as common respiratory conditions of childhood: a case series. Eur J Pediatr. 2009; 168(11): 1395-9.

Muy recomendable. Sugiere la necesidad de revisar el diagnóstico y plantear radiografía de tórax cuando los pacientes con clínica respiratoria no evolucionen de la forma esperada. Advierte a su vez de los peligros potenciales de los corticoides cuando se utilizan sin un diagnóstico definitivo.

– Jones OY, Spencer CH, Bowyer SL, Dent PB, Gottlieb BS, Rabinovich CE. A multicenter case-control study on predictive factors distinguishing childhood leukemia from juvenile rheumatoid arthritis. Pediatrics. 2006; 117(5): e840-e844.

Estudio retrospectivo que evalúa parámetros clínicos y de laboratorio predictivos de leucemia en pacientes con sintomatología reumática. Describen la asociación de leucopenia, plaquetas en rango normal-bajo e historia de dolor nocturno con el diagnóstico de leucemia linfoblástica con 100% de sensibilidad y 85% de especificidad.

– Dang-Tan T, Franco EL. Diagnosis delays in childhood cancer: a review. Cancer. 2007; 110(4): 703-13.

Revisión bibliográfica de 23 estudios sobre retraso del diagnóstico de cáncer en pediatría.

 

Caso clínico

Niña de 15 meses que presenta aumento del perímetro cefálico de 2,5 cm en los últimos 3 meses. Perímetro cefálico en percentil 97 hasta los 12 meses. En la anamnesis, los padres comentan que observan cómo ha dejado de gatear y anda con más inseguridad que previamente. No vómitos. Antecedentes personales Embarazo de curso normal. Parto eutócico. Periodo neonatal normal. Desarrollo psicomotor normal hasta el momento actual. Vacunación completa para la edad. Antecedentes familiares Madre: 30 años, sana. GAV 3/0/3. Padre: 36 años, sano. Hermanos de 7 y 4 años, sanos. Exploración física FC: 120 lpm, FR: 29 rpm, TA: 121/53. Sat: 97%. Perímetro cefálico: 52,5 cm (>p97). Talla: 81 cm (p90). Peso: 12 kg (p90). Buen estado general. Llanto durante la exploración, se calma en brazos. Macrocefalia. Fontanela anterior: 0,5 x 0,5 cm. Bien hidratada y perfundida. No exantemas ni petequias. No adenopatías significativas. ACP: normal. Abdomen: blando y depresible, no doloroso, no masas ni megalias. Neurológico. Glasgow: 15, pupilas isocóricas, normorreactivas. Estrabismo convergente. Tono y sensibilidad: normales. Reflejos osteotendinosos +++/++++. Marcha inestable con aumento de base de sustentación. Pruebas complementarias Hemograma, bioquímica y coagulación: normales. Ante la sospecha de lesión ocupante de espacio con sintomatología   Figura 5. Masa sólida, heterogénea, infratentorial, en línea media con efecto de masa sobre tronco del encéfalo e hidrocefalia   neurológica se realiza TAC craneal urgente, observando masa sólida dependiente del IV ventrículo de 4 x 4,5 cm, homogénea, con leve captación de contraste y calcificaciones en su interior, así como hidrocefalia obstructiva secundaria con dilatación severa del sistema ventricular supratentorial. Se realiza resonancia magnética cerebral (Fig. 5) y medular, sin observarse lesiones leptomeníngeas. El estudio citológico de líquido cefalorraquídeo no muestra células tumorales.