Temas de FC

G. Pérez de Nanclares Leal, A. Manero Ruiz de Azúa, Y. Vado Ranedo

Grupo de investigación en enfermedades raras. Laboratorio de (epi)genética molecular. Instituto de Investigación Sanitaria Bioaraba. Hospital Universitario Araba – Txagorritxu. Vitoria-Gasteiz. Álava

Resumen La epigenética hace referencia a cambios hereditarios en la expresión de los genes que, a diferencia de las mutaciones, no afectan a la secuencia del ADN. Los principales mecanismos epigenéticos conocidos son: la metilación del ADN (incluyendo la impronta), las modificaciones de la cromatina y el ARN no codificante. La impronta genómica afecta a un pequeño número de genes, conocidos como genes improntados, que se expresan de manera monoalélica y están metilados de manera asimétrica dependiendo de su origen parental. Tanto variantes nucleotídicas (como en los genes de expresión bialélica) o, más específicamente, alteraciones en el patrón de metilación de estos genes, pueden conllevar una expresión o función anómala y causar una patología. Estas enfermedades se conocen como enfermedades de impronta (ImpDis; Imprinting Disorders), que comparten mecanismos moleculares y características clínicas comunes. Recientemente, se ha descubierto que algunos pacientes con estas enfermedades no solo manifiestan alteraciones en el patrón de metilación en el locus causal de la misma, sino que pueden presentarla alterada en múltiples loci, fenómeno conocido como MLID (Multi-locus imprinting disturbances).

 

Abstract Epigenetics refers to heritable changes in gene expression that, unlike mutations, do not affect the DNA sequence. The main known epigenetic mechanisms are DNA methylation (including imprinting), chromatin modifications and non-coding RNA. Genomic imprinting affects a small number of genes, known as imprinted genes, which are monoallelically expressed and asymmetrically methylated depending on their parental origin. Either nucleotide variants (as in biallelically expressed genes) or, more specifically, alterations in the methylation pattern of these genes can lead to abnormal expression or function and cause pathology. These diseases are known as Imprinting Disorders (ImpDis), which share common molecular mechanisms and clinical features. It has recently been discovered that some patients with these diseases not only manifest alterations in the methylation pattern at the causal locus of the disease, but may also have alterations in the methylation pattern at multiple loci, a phenomenon known as MLID (Multi-locus imprinting disturbances).

 

Palabras clave: Impronta genómica; Metilación; Enfermedades de impronta; Epimutación.

Key words: Genomic imprinting; Methylation; Imprinting diseases; Epimutation.

 

Pediatr Integral 2024; XXVIII (5): 307 – 318

 

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Epigenética y enfermedad: enfermedades de impronta

Epigenética

La epigenética constituye un conjunto de mecanismos moleculares que conllevan cambios en la expresión génica sin alterar la secuencia nucleotídica del ADN. A pesar de no modificar la secuencia del ADN, estas modificaciones epigenéticas son heredables durante las divisiones mitóticas y meióticas(1).

Tipos de mecanismos epigenéticos

Los principales mecanismos epigenéticos son: la metilación del ADN, las modificaciones post-traduccionales de las histonas y el ARN no codificante.

Los mecanismos epigenéticos que alteran de forma estable los patrones de expresión génica incluyen la metilación de las citosinas del ADN, modificaciones post-traduccionales de histonas que remodelan la estructura cromatínica y mecanismos basados en ARN no codificante (para ampliar información revisar Al Aboud & Jialal, 2018)(2).

Metilación en bases nucleotídicas del ADN

En los mamíferos, la forma principal de metilación del ADN es la 5-metilcitosina (5mC), originada por la adición de un grupo metilo (CH3) al quinto átomo de carbono del anillo de citosina. La metilación del ADN fue el primer mecanismo epigenético descrito asociado a la impronta genómica(2).

La mayoría de 5mC se encuentran en dinucleótidos CpGs que, normalmente, están organizados en islas CpG, comúnmente asociadas a promotores génicos(2). De manera general, la metilación en las islas CpG, a lo largo del genoma, tiene una función regulatoria de la expresión génica, ya que la adición de estos grupos metilo compactan la estructura cromatínica, haciendo que los genes resulten inaccesibles a los factores de transcripción y, por ello, transcripcionalmente inactivos. Por el contrario, las regiones cromatínicas desmetiladas presentan una estructura abierta y transcripcionalmente activa. Esta regulación puede ser específica de tejidos o de etapas del desarrollo(2).

Modificaciones post-traduccionales de las histonas

En la cromatina, el ADN se encuentra envolviendo un núcleo de ocho proteínas histónicas formando un nucleosoma. Estas histonas sufren modificaciones post-traduccionales (PTMs) en los extremos amino y carboxilo terminal, que pueden alterar su interacción, tanto con el ADN como con otros factores nucleares, incluyendo factores de transcripción y unas proteínas de unión de ADN. De manera general, las PTMs de las histonas alteran la estructura cromatínica, haciéndola más accesible transcripcionalmente (eucromatina o cromatina activa) o menos (heterocromatina o cromatina inactiva)(2).

Estas PTMs, conocidas globalmente como código histónico, incluyen la acetilación, fosforilación, metilacion, SUMOilación y ubiquitinación de los residuos aminoacídicos de estas proteínas. Las más estudiadas en la regulación de la expresión génica son la acetilación y metilación de las histonas. Así, la acetilación de las histonas en los residuos de lisina neutraliza su carga positiva, dando lugar a una estructura cromatínica más accesible. Por otro lado, la metilación de las histonas también es común en los residuos de lisina, sin embargo, su función reguladora depende del residuo modificado(2); por ejemplo, la metilación de la lisina (K) 4 de la histona (H) 3 (H3K4) implica la formación de eucromatina, mientras que la metilación de la H3K9 conlleva la condensación de la cromatina y silenciamiento de la expresión génica.

ARNs no codificante (ncRNAs)

Los ARN no codificantes (ncRNAs; non-coding RNA) son moléculas de ARN que tras su transcripción no generan proteína, muchas veces derivados de clusters de genes improntados que, a diferencia de la metilación y de las modificaciones histónicas, regulan la expresión génica a nivel post-transcripcional(3). Existen diferentes tipos de ncRNAs con funciones reguladoras distintas. Por un lado, los ncRNA largos (lncRNAs) actúan reprimiendo en cis (mismo alelo) los promotores de los genes flanqueantes, mientras que los micro-ARNs (miRNAs), más pequeños, suelen inhibir la traducción de los mRNAs(2).

¿Qué es la impronta genómica?

La impronta genómica conlleva la expresión monoalélica de determinados genes/regiones en función de su origen parental debido a la metilación del ADN.

En el desarrollo de los mamíferos, ambos progenitores contribuyen por igual en el material genético presente en las células de la descendencia, y la mayoría de los genes autosómicos se expresan a niveles equivalentes (expresión bialélica). Sin embargo, durante el desarrollo embrionario, en algunos genes o zonas genómicas, ocurre un fenómeno epigenético conocido como impronta genómica, por el cual uno de los alelos se marca molecularmente de manera reversible indicando su origen parental. Esta marca está producida por la metilación del ADN, de ahí que se hable de regiones diferencialmente metiladas (DMRs; Differentially Methylated Regions): la presencia del grupo metilo estará presente en uno u otro alelo en función del origen parental del gen/locus del que se trate. Debido al marcaje de los alelos de un gen o locus en función del origen parental, la impronta genómica tiene como resultado funcional la expresión monoalélica de dicho gen, ya que la metilación impide la expresión(4). Así, hablaremos de impronta paterna, cuando se expresa preferentemente el alelo materno y, de impronta materna, cuando el alelo expresado es el paterno(3,5). Por tanto, la impronta genómica se trata de un mecanismo de control de la dosis génica. Este mecanismo de regulación se mantiene de manera estable durante las divisiones celulares por mitosis(2).

Ciclo vital de la impronta

El ciclo vital de la impronta genómica en mamíferos consta de tres etapas principales: establecimiento, mantenimiento y borrado. El conocimiento de estos procesos procede principalmente de estudios en ratones y, a pesar de que la caracterización en humanos ha revelado ciertas diferencias interespecie, el proceso global de la metilación es comparable (Fig. 1)(3).

 

Los gametos (células haploides) se encuentran marcados epigenéticamente de manera asimétrica en las gDMRs (regiones diferencialmente metiladas de la línea germinal). Tras la fecundación y formación del zigoto pre-implantacional, ocurre la reprogramación genómica, donde la mayoría del marcaje epigenético heredado del espermatozoide y del ovocito es borrado, exceptuando las gDMRs(3). La protección de la metilación de las gDMRs está mediada por factores de transcripción sensibles a la metilación, como ZFP57 y ZNF445, así como por las proteínas que forman parte del complejo materno subcortical (SCMC; sub-cortical maternal complex)(3).

En etapas posteriores del desarrollo, ocurre el establecimiento y mantenimiento de la metilación específica de tejido y de estadio. Cuando las células germinales primordiales (PGC) migran a los primordios gonadales, se produce una segunda ola de borrado de la metilación. En este caso, la desmetilación será global, incluyendo las gDMRs, para establecer un patrón de metilación específico según el sexo del feto(3).

La remetilación se produce de manera asíncrona, no solo entre las diferentes DMRs de un individuo, sino también entre sexos. La remetilación de las células germinales masculinas se establece por completo antes del nacimiento; mientras que la metilación de las células germinales femeninas comienza durante la gametogénesis y se completa en el ovocito maduro, tras el nacimiento(3).

Alteración de la impronta y enfermedad

Cuando el patrón de impronta está alterado, surgen las enfermedades de impronta (ImpDis). En la actualidad, se conocen catorce ImpDis y, a pesar de tener características comunes (predominantemente afectan al desarrollo placentario, embrionario y neurológico), cada una tiene sus manifestaciones clínicas específicas.

En la actualidad, en el genoma humano se conocen alrededor de 130 genes o regiones improntadas (listado completo: https://www.geneimprint.com/site/genes-by-species.Homo+sapiens.imprinted-All), lo que hace referencia a aproximadamente un 1 % de los genes que codifican para proteína en los humanos.

La mayoría de estos genes se expresan durante el desarrollo embrionario y regulan el desarrollo de la placenta y el crecimiento fetal. No obstante, se ha demostrado su función en procesos postnatales, incluyendo la regulación del cerebro y el comportamiento, metabolismo y adaptaciones fisiológicas(5).

Comúnmente, estos genes improntados se encuentran organizados en grupos de genes, donde su correspondiente región cromosómica se conoce como región improntada(3). El hecho de que se organicen en dominios cromosómicos, sugiere que exista una regulación común para ellos.

Las enfermedades o trastornos de impronta (ImpDis; Imprinting Disorders) son un grupo de síndromes congénitos causados por cambios moleculares que afectan a determinadas regiones genómicas improntadas, como 6q24, 7q21, 7q32, 8q24, 11p15, 14q32, 15q11-q13, 19q13 y 20q13. En la actualidad, se conocen 14 ImpDis; 13 de ellas bien definidas y la última en discusión (Tabla I). Todas ellas tienen en común los mecanismos causales y algunas características clínicas.

Mecanismos epigenéticos causales de las enfermedades de impronta

Los principales mecanismos (epi)genéticos causales de las ImpDis incluyen UPD (disomía uniparental), SNVs (variantes patogénicas de nucleótido único), CNVs (variantes en el número de copias) y epimutaciones, tanto en cis como en trans. Si bien actualmente no hay una tecnología que permita analizar todas estas alteraciones, por lo general, entre el MS-MLPA y la secuenciación es posible alcanzar un diagnóstico. Sin embargo, se requiere del resto de tecnologías para el correcto asesoramiento genético..

Existen diversos cambios moleculares que pueden dar lugar a ImpDis, generando una alteración de la expresión de los genes improntados (Fig. 2).

 

Disomia uniparental (UPD)

La UPD es la presencia de un par cromosómico derivado únicamente de uno de los progenitores, debido a una no disyunción durante la división celular con cariotipo equilibrado(6). Esta disomía puede deberse a la herencia de dos cromosomas homólogos, pero genéticamente diferentes de un progenitor, heterodisomía (hUPD), o la herencia de dos copias de un mismo cromosoma parental, isodisomía (iUPD)(6). En caso de que la disomía ocurra en cromosomas sometidos a impronta, dará lugar a la presencia o ausencia simultánea de regiones de ADN metiladas de forma idéntica y, por tanto, una alteración del patrón de impronta esperado y, en consecuencia, una ImpDis específica.

Variantes puntuales (SNVs) en genes improntados

Variantes patogénicas de pérdida de función en el alelo activo de un gen improntado alteran la función proteica de dicho gen(4).

Variantes en el número de copias (CNVs) debido a reordenamientos cromosómicos

Las deleciones, inserciones o translocaciones en el alelo activo pueden dar lugar a una pérdida completa o a una duplicación de la dosis génica del gen improntado(4).

Epimutaciones

A diferencia del resto de mecanismos moleculares implicados en las enfermedades de impronta, las epimutaciones no alteran la secuencia de ADN, sino el patrón de metilación de las DMRs. La mayoría de los casos de ImpDis se deben a epimutaciones primarias; es decir, alteraciones en el patrón de metilación de las DMRs, que dan lugar a la reactivación de un alelo silenciado o al silenciamiento de un alelo activo(4).

Por otro lado, las epimutaciones pueden ser secundarias, debido a variantes genéticas que afectan en cis (mismo alelo) o en trans (otro alelo u otras regiones cromosómicas) al establecimiento, mantenimiento y/o borrado de las marcas de metilación. En la actualidad, se han identificado variantes en trans que afectan a genes que codifican para proteínas embrionarias implicadas en el proceso de metilación o a los genes maternos que codifican para las proteínas que forman el SCMC(5). Ambos tipos de epimutaciones secundarias pueden dar lugar a alteración multi-locus de la impronta (MLID; multi-locus imprinting disturbances)(5).

Técnicas diagnósticas empleadas en el estudio de enfermedades de impronta

Hasta el momento, no existe una tecnología que nos permita analizar de forma sencilla todos los posibles mecanismos responsables de las enfermedades de impronta, sino que, en función de la alteración que queramos identificar puede emplearse una u otra tecnología.

Para la detección de SNVs, al igual que con cualquier otro gen, se recomienda el uso de secuenciación (tanto Sanger como masiva) para el análisis de los genes improntados o los reguladores de la impronta.

Las ganancias o pérdidas en el número de copias pueden ser analizadas por el estudio de arrays de hibridación genómica comparada (aCGH; Comparative Genomic Hybridization), hibridación in situ fluorescente (FISH; Fluorescence In Situ Hybridization) y cariotipo convencional para el estudio del genoma completo (ordenados de mayor a menor resolución). Además, en caso de sospechar una ImpDis concreta, se sugiere el uso de la técnica de amplificación de sondas tras ligación múltiple (MLPA) (v. más adelante).

Por otro lado, en pacientes con sospecha de UPD, se puede realizar un estudio de microsatélites o STRs (Short Tandem Repeats) de la región cromosómica sospechada o realizar un array de SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms). Para la confirmación de UPD, puede ser necesario estudiar también a los progenitores y/o a otros familiares del caso índice(6).

Finalmente, el estudio de epimutaciones primarias resulta más complejo, debido a que los patrones de metilación no son conservativos en los procesos de amplificación. Además, en algunas de las ImpDis, la alteración de la metilación ocurre de forma post-zigótica, por lo que su alteración podrá ser diferente en los distintos tejidos y, en función de la técnica escogida, estar por debajo de su límite de detección. A lo largo de los años, se han desarrollado técnicas que permiten identificar alteraciones en el patrón de impronta(7). La técnica más extendida para el estudio de los patrones de impronta es el MLPA específico de metilación (MS-MLPA; methylation specific multiplex ligation-dependent probe amplification), que permite detectar, de forma simultánea, alteraciones de la metilación y la presencia de CNVs(5). No obstante, existen otras técnicas, algunas de ellas basadas en la digestión del ADN por enzimas de restricción sensibles a metilación (Southern blot, o PCR del ADN genómico digerido y posterior electroforesis en gel de agarosa) y otras basadas en el tratamiento del ADN genómico con bisulfito sódico (secuenciación alelo específica del ADN bisulfitado, amplificación por PCR específica de metilación, MS-SNuPE, Combined Bisulfite Restriction Analysis (COBRA) o pirosecuenciación)(8).

En la última década, el avance de la tecnología ha permitido el desarrollo de técnicas para el análisis de la metilación a gran escala, bien basadas en la modificación del ADN con bisulfito, conversión enzimática o secuenciacion de lecturas largas.

Enfermedades de impronta (ImpDis)

Las ImpDis presentan características heterogéneas y superpuestas, que repercuten en el crecimiento, el desarrollo, el metabolismo y el comportamiento. Su diagnóstico precoz es importante para aplicar un tratamiento adecuado que optimice los resultados clínicos.

A excepción de los síndromes que conllevan pubertad precoz, los síntomas clínicos de las ImpDis debutan en el nacimiento y/o en la primera infancia, incluso algunos de ellos antes del nacimiento. A pesar de tener características clínicas y moleculares comunes (Tabla I), cada ImpDis se caracteriza por rasgos clínicos específicos, y se han considerado entidades separadas.

Diabetes mellitus neonatal transitoria 1 (TNDM1)

La diabetes mellitus neonatal transitoria 1 (OMIM #601410) tiene, como características cardinales, el retraso grave del crecimiento intrauterino y, aunque comúnmente nacen a término, son pequeños para la edad gestacional y parecen desnutridos. Además, en el periodo neonatal presentan hiperglucemia que suele resolverse a los 18 meses de edad(9). Sin embargo, cada vez está más claro que las personas con TNDM1 corren el riesgo de recaer, en la adolescencia o al principio de la edad adulta, con diabetes de tipo 2.

Otros rasgos que pueden presentar estos pacientes incluyen la macroglosia, hernia umbilical, anomalías del sistema nervioso central, cardiopatías congénitas, anomalías en las extremidades e hipotiroidismo(10).

La TNDM1 se asocia con una sobreexpresión de PLAGL1 en 6q24, un gen de impronta materna, que puede deberse a disomía uniparental paterna en 6q24 (41 %), duplicación paterna en 6q24 (29 %) o pérdida de la metilación (LOM; Loss Of Methylation) en PLAGL1:alt-TSS-DMR (30 %) (Tabla I)(11). Alrededor del 50 % de individuos con TNDM1 y epimutación en PLAGL1:alt-TSS-DMR presentan MLID, es decir, muestran alteraciones en el patrón de impronta de otras DMRs en el genoma, generalmente, en mosaico y asociadas a alteraciones en ZFP57 (v. apartado MLID)(12).

Síndrome de Silver-Russell (SRS)

El síndrome de Silver-Russell (OMIM #180860) se asocia con retraso del crecimiento pre y postnatal, así como con características craneofaciales específicas (macrocefalia relativa, cara triangular, frente prominente, barbilla pequeña y boca ancha). También pueden presentar asimetría corporal y otras malformaciones en orejas, manos y pies(13). El diagnóstico clínico se basa en la combinación de varias manifestaciones, siguiendo el sistema de puntuación de Netchine-Harbison(14).

La mayoría de los pacientes presentan alteraciones moleculares en 11p15, siendo la más prevalente (28 %) la hipometilación de H19/IGF2:IG-DMR. Aproximadamente, el 6 % presentan UPD materna para el cromosoma 7 [upd(7)mat o upd(7q)mat segmentaria]. Además, se han descrito numerosas alteraciones (submicroscópicas) de los cromosomas 7 y 11, así como de otros cromosomas; por lo tanto, está indicado el estudio de desequilibrios genómicos crípticos mediante aCGH/SNP array tras excluir las epimutaciones upd(7)mat y 11p15(13).

Por otro lado, se han descrito variantes en otros genes en familias con SRS, como son algunas variantes activantes en el alelo materno de CDKN1C, otras inactivantes en el alelo paterno de IGF2, así como variantes en HMGA2 y PLAG1(15).

Síndrome de Birk-Barel (BIBARS)

El síndrome de Birk-Barel (OMIM #612292), también conocido como síndrome de impronta KCNK9, tiene como síntomas principales: hipotonía congénita, retraso motor y del lenguaje, trastorno del desarrollo intelectual, dificultades de alimentación y problemas de conducta, como la hiperactividad(16,17). Algunos pacientes, además, presentan convulsiones, apnea del sueño y escoliosis. Finalmente, los rasgos faciales característicos incluyen cara alargada, labio superior fino, microretrognatia y anomalías palatinas, entre otros(16).

El BIBARS está causado por variantes missense patogénicas en el alelo materno del gen KCNK9, situado en el cromosoma 8q24.3(16). Hasta la fecha, apenas se han descrito 20 individuos con un diagnóstico confirmado molecularmente(16,17).

Síndrome de Beckwith-Wiedeman (BWS)

Clásicamente, los pacientes con Beckwith-Wiedemann (OMIM #130650) se caracterizan por presentar sobrecrecimiento junto con macroglosia, defectos de la pared abdominal anterior (onfalocele o exónfalo) y una mayor tendencia a desarrollar tumores. Asimismo, pueden presentar otras características menores que incluyen hernias umbilicales, pliegues en la parte inferior del lóbulo de las orejas y fositas auriculares, hemangiomas, nevus flammeus en la glabela y organomegalia(18).

Debido a la alta variabilidad fenotípica entre los pacientes de BWS, donde algunos únicamente presentan macrosomía y otros un cuadro más complejo, los expertos en esta patología redactaron un consenso, definiendo la enfermedad como un espectro de BWS (BWSp)(18). Este consenso propone un sistema de puntuación para las diferentes manifestaciones clínicas y un umbral a partir del cual alcanzar el diagnóstico clínico de BWSp o realizar el estudio genético.

Las principales causas genéticas asociadas a esta entidad incluyen epimutaciones en mosaico en 11p15.5 (60 % de los pacientes con BWSp), siendo principalmente LOM en KCNQ1OT1:TSS-DMR y, en una minoría de casos, ganancia (GOM; Gain Of Methylation) en H19/IGF2:IG-DMR. En un 20 % es posible identificar disomía paterna en mosaico en 11p15 (Tabla I). La mayoría de los casos de BWS son esporádicos, pero hasta en un 15 % de los casos, es posible identificar una alteración genética. Así, pueden identificarse microdeleciones/duplicaciones o mutaciones puntuales en los sitios de unión de OCT4/SOX4 en las formas familiares de BWS causadas por hipermetilación de H19/IGF2:IG-DMR (5-10 %). Por otra parte, también es posible identificar variantes puntuales en el alelo paterno de CDKN1C en casos familiares (5 %)(4,18). En caso de alta sospecha clínica, sin identificar alteración epigenética, puede ser importante analizar otros tejidos, debido al fenómeno de mosaicismo(18).

El BWSp puede ser confundido con otras ImpDis, como el síndrome de Kagami-Ogata, con el que comparte ciertas características clínicas (v. más adelante) y, por lo tanto, la confirmación diagnóstica mediante estudio genético puede resultar imprescindible para un correcto manejo del paciente(19).

Síndrome de Temple (TS14)

En la etapa prenatal, los pacientes con síndrome de Temple (OMIM #616222) se caracterizan por presentar oligohidramnios, baja actividad fetal, retraso del crecimiento uterino y parto prematuro. En la etapa perinatal y primera infancia puede detectarse bajo peso al nacimiento, talla baja, hipotonía, retraso motor y problemas de alimentación. Asimismo, presentan ciertos rasgos característicos, como cara alargada o triangular, frente prominente, epicanto, nariz corta con punta nasal ancha, narinas antevertidas y/o micrognatia. Durante su evolución, la mayoría de los pacientes cursan con alteraciones esqueléticas, como manos y pies pequeños, clinodactilia, cifoescoliosis, asimetría corporal o hipermovilidad articular, pubertad precoz, edad ósea avanzada y obesidad por hábitos compulsivos(20).

Genéticamente, el TS14 está causado por una disomía uniparental materna del cromosoma 14 (upd(14)mat) (54 %), una deleción paterna de 14q32 (12 %) o LOM en MEG3/DLK1:IG-DMR (34 %)(21).

Algunas de las manifestaciones clínicas pueden estar presentes en otras ImpDis; de hecho, en la primera infancia, sus características son muy similares al SRS y, durante la evolución puede confundirse con el síndrome de Prader-Willi(21). Por otra parte, ciertas manifestaciones, como el retraso en el crecimiento y la hipotonía, son compartidos con el síndrome de Mulchandani-Bhoj-Conlin(22). Por ello, se recomienda que, ante un resultado genético negativo para las posibles alteraciones del cromosoma 14, se valoren estos diagnósticos diferenciales.

Síndrome de Kagami-Ogata (KOS14)

Las principales características prenatales del síndrome de Kagami-Ogata (OMIM #608149) incluyen polihidramnios, macrosomía fetal y placentomegalia. Tras el nacimiento, los individuos manifiestan anomalías esqueléticas con costillas en forma de percha y tórax acampanado, alteraciones cardiacas, dificultad respiratoria, dificultades de alimentación por baja succión que suele requerir de sonda nasogástrica, retraso del crecimiento postnatal, dismorfia facial (mejillas llenas y surco nasolabial prominente) y retraso intelectual(19,23). La tasa de mortalidad alcanza el 20-25 % en el periodo neonatal.

Ciertas características clínicas en pacientes con KOS14 son compartidas con pacientes BWS y con SRS, por lo que resulta importante realizar un diagnóstico diferencial en caso de sospecha clínica.

En la actualidad, existen alrededor de 80 casos reportados, de los cuales, aproximadamente, la mitad se deben a disomía uniparental del cromosoma 14 (upd(14)pat), pero también puede ser causado por microdeleciones del alelo materno de la región improntada 14q32 (22 %) o por GOM en MEG3/DLK1:IG-DMR (34 %)(19).

Pubertad precoz central (PPC)

La pubertad precoz (PP) se caracteriza por la aparición prematura de los caracteres sexuales secundarios (antes de 8 años en niñas y de los 9 en niños). Se diferencian la PP central (PPC) y PP periférica (PPP). La PPC es la más común y es dependiente de gonadotropinas, que provocan una maduración prematura del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal(24).

La PPC puede deberse a alteraciones genéticas en los genes de impronta materna MKRN3 o DLK1, o a alteraciones en genes bialélicos como KISS1 y KISS1R(24,25). Variantes en el alelo paterno de DLK1 son causantes de pubertad precoz central (familiar) y alteraciones en el alelo paterno de MKRN3 provocan pubertad precoz central 2 (OMIM #615356). La clínica presentada por ambos tipos de PPC es similar, destacando el desarrollo puberal adelantado a la edad del paciente, manifestado como agrandamiento testicular en los niños y telarquia precoz en las niñas, crecimiento lineal acelerado y edad ósea avanzada en ambos(24).

Síndrome de Prader-Willi (PWS)

Las principales características presentadas en la etapa perinatal por los pacientes con síndrome de Prader-Willi (OMIM #176270) consisten en: actividad fetal reducida, hipotonía severa y falta de apetito que deriva en dificultad para alimentarse y escaso aumento de peso en recién nacidos y niños/as. A partir de ese momento, aparecen características conductuales adicionales, como mayor interés por la comida y mayor ingesta de alimentos que genera en un aumento de peso y, frecuentemente, obesidad(26). Además, presentan otras características, como manos y pies pequeños, estatura baja o hipogonadismo(26).

Existen otras enfermedades de impronta que comparten ciertas características con PWS y pueden dar lugar a un diagnóstico incorrecto, como son, por ejemplo: SRS, síndrome de Angelman o síndrome de Schaff-Yang.

Este síndrome está causado por la falta de expresión de genes localizados en la región 15q11-q13 en el alelo paterno, generalmente por deleciones de dicha región en el alelo paterno (70-75 %), por disomía uniparental materna del cromosoma 15 (25-30 %) o por GOM en SNURF:TSS-DMR (1 %)(26).

Síndrome de Angelman (AS)

El síndrome de Angelman (OMIM #105830) es una enfermedad que afecta al neurodesarrollo. Se caracteriza principalmente por la presencia de un retraso del desarrollo severo, ausencia o capacidad limitada del lenguaje, trastorno del movimiento o equilibrio (ataxia o temblor de las extremidades) y un comportamiento característico con conducta alegre, sonrisa y excitabilidad. Es frecuente la presencia de microcefalia, convulsiones y un patrón de electroencefalograma anormal característico(27,28).

Además, existen otros síntomas asociados a esta enfermedad, como son los problemas de alimentación durante la infancia, aumento de la sensibilidad al calor, ciclos anormales del sueño o escoliosis(27).

El AS puede estar causado por una deleción en el alelo materno de la región 15q11-q13 (75 %), disomía uniparental paterna del cromosoma 15 (1-2 %) o un defecto de impronta (1-3 %). Los defectos de impronta pueden deberse a epimutaciones primarias de impronta sin alteraciones de la secuencia de ADN o a deleciones en la región crítica de la región de control de la impronta (ICR; Imprinting Control Region). Asimismo, las variantes patogénicas puntuales o deleciones de UBE3A en el alelo materno, también causan el síndrome de Angelman en el 10 % de los casos(28).

En, aproximadamente, el 10 % de los individuos con diagnóstico clínico de AS no es posible encontrar el mecanismo genético subyacente y deben considerarse otros diagnósticos(28).

Síndrome de Schaaf-Yang (SYS)

El fenotipo presentado por los pacientes de Schaaf-Yang (OMIM #615547) resulta similar al de PWS(29). Incluye hipotonía neonatal, anomalías respiratorias, dificultades en alimentación, retraso del desarrollo y del lenguaje, así como apnea del sueño(29). Además, aproximadamente la mitad de los pacientes con SYS presentan sensibilidad anormal a la temperatura e hipogonadismo. Las enfermedades del espectro autista son muy prevalentes en estos pacientes(29).

Por el momento, se han reportado alrededor de 165 casos de pacientes con SYS, cuya patología está causada por variantes patogénicas en el alelo paterno del gen MAGEL2 que dan lugar a una proteína truncada(30).

Pseudohipoparatiroidismo (PHP) / iPPSD2 y 3

El pseudohipoparatiroidismo (PHP), recientemente renombrado como iPPSD2 (OMIM #103580) e iPPSD3 (OMIM #603233) (inactivating PTH/PTHrP signaling disorders)(31), engloba un grupo heterogéneo de enfermedades (epi)genéticas raras, caracterizadas por la presencia de hipocalcemia e hiperfosfatemia, como consecuencia de la resistencia de ciertos tejidos a las acciones biológicas de la hormona paratiroidea (PTH)(32).

El iPPSD2 está causado por variantes inactivantes (tanto variantes puntuales como deleciones) en el gen GNAS, que codifica para la subunidad estimuladora de la proteína G alfa (Gsα). Debido a que GNAS está sometido a impronta, la clínica de los pacientes con iPPSD2 depende del alelo parental que presente la alteración genética. Aquellos pacientes con variantes patogénicas en el alelo materno (iPPSD2mat o PHP1A) presentarán fenotipo AHO (Albright Hereditary Osteodistrophy) (talla baja, osificaciones ectópicas, cara redondeada y braquidactilia), obesidad, con resistencia a PTH y, a veces, a otras hormonas que actúan a través de Gsα (TSH, Gn…). Cuando la mutación está presente en el alelo paterno (iPPSD2pat o PPHP/POH), conduce a un fenotipo AHO, normalmente en ausencia de alteraciones hormonales(32). En algunos casos, las osificaciones ectópicas se extienden progresivamente hasta el músculo esquelético y tejidos conectivos profundos(33).

Por otro lado, el iPPSD3 está causado por alteraciones epigenéticas en el locus GNAS (20q13.2-20q13.3), incluyendo siempre pérdida de metilación en GNAS A/B:TSS-DMR(32). Estos pacientes se caracterizan por presentar hipocalcemia e hiperfosfatemia, una resistencia renal a la PTH que se traduce en valores elevados de la hormona con valores de vitamina D normales, además de una frecuente resistencia a la TSH(32).

Como los pacientes con iPPSD suelen presentar un cuadro clínico heterogéneo y progresivo a lo largo de su vida, es necesario un seguimiento clínico multidisciplinar desde la infancia hasta la edad adulta(32).

Síndrome Mulchandani-Bhoj-Conlin (MBCS)

El síndrome Mulchandani-Bhojh-Conlin (MBCS) (OMIM #617352) se caracteriza por un retraso en el crecimiento prenatal y postnatal moderado, talla baja severa sin microcefalia y dificultades en la alimentación(22). Hasta el momento, se han reportado 18 pacientes con UPD materna del cromosoma 20 (upd(20)mat), tanto isodisomía como heterodisomía.

Es posible que, dada su similitud fenotípica con otras ImpDis, exista un infradiagnóstico de este síndrome. Como hallazgos distintivos respecto al SRS, los pacientes con upd(20)mat no presentan asimetría, ni frente prominente ni macrocefalia relativa(22). Asimismo, también comparten características con el TS14, como el retraso en el crecimiento y la hipotonía(22).

Síndrome upd(16)mat

Pacientes con esta disomía materna del cromosoma 16 presentan un fenotipo muy heterogéneo y con características clínicas no específicas, debido a la presencia de mosaicismos de trisomía 16. Sin embargo, destacan manifestaciones, como nacimiento prematuro, retraso del crecimiento pre- y post-natal, y cardiopatías congénitas(34).

El fenotipo de estos pacientes es muy similar al presentado por los pacientes de SRS, por lo que se propone el estudio de upd(16)mat en personas con dicha sospecha clínica(34).

Dada la heterogeneidad clínica de 19 pacientes diagnosticados y que no está establecida aún la contribución que pueden aportar los genes improntados en el cromosoma 16 al fenotipo de los pacientes(4), esta región se propone como ImpDis, aunque todavía no esté totalmente aceptada(5).

Alteración multi-locus de la impronta (MLID)

Algunos pacientes con enfermedades de impronta presentan alteraciones de la metilación en más de una zona improntada del genoma, lo que se conoce como alteración multi-locus de la impronta (MLID). En ocasiones, esta MLID está causada por variantes genéticas en genes responsables del establecimiento/mantenimiento de la impronta, lo que tiene importantes implicaciones en el asesoramiento genético a las familias.

A mediados de los 2000, los grupos de Arima et al.(35) y Mackay et al.(11), describieron por primera vez la presencia de alteración en la metilación en más regiones que la específicamente asociada a una ImpDis concreta. Ambos equipos identificaron pacientes con TNDM1 causada por una epimutación PLAGL1:alt-TSS-DMR que, además, presentaban una hipometilación en KCNQ1OT1:TSS-DMR.

Con el paso del tiempo, se ha observado que algunos pacientes con una ImpDis presentan anomalías en más de una gDMR, principalmente LOM(36). Este fenómeno epigenético se conoce como alteración multi-locus de la impronta (Multi-Locus Imprinting Disturbances, MLID)(5).

No en todas las ImpDis se han observado casos de MLID (Tabla I). La mayor frecuencia se da en TNDM1 (50 % de los portadores de la epimutación), seguida de BWSp (detectable en el 13 % de los portadores de hipometilación KCNQ1OT1:TSS-DMR) y en el 12,5 % de los pacientes con iPPSD3/PHP1B causados por epimutación sin causa genética subyacente. El MLID es menos frecuente en SRS, detectándose en el 5 % de los portadores de la epimutación. En el resto de ImpDis, el MLID se ha descrito en raras ocasiones.

La mayoría de los pacientes afectados por MLID presentan la epimutación en esa DMR “extra” en mosaico; es decir, la alteración de la metilación no es del 100 %, sino más leve y no igual en todos los tejidos del individuo, lo que dificulta su identificación y valorar su implicación en el fenotipo clínico(5,36).

De hecho, los pacientes con MLID presentan un fenotipo muy heterogéneo, en ocasiones, muy diferenciado de los pacientes que presentan epimutación en una única DMR. Así, en los pacientes con TNDM1-MLID, las manifestaciones no relacionadas con la diabetes son más probables y pueden incluir importantes dificultades de aprendizaje, hipotonía marcada, cardiopatía congénita, sordera, rasgos neurológicos como epilepsia y malformaciones renales(10). Por el contrario, en otras ImpDis, ese efecto no es tan notorio, como en los pacientes con PHP1B/iPPSD3-MLID, en los que no existe una relación significativa entre el defecto de impronta y la resistencia a la PTH o los parámetros de peso/talla(37).

La etiología de la MLID está vinculada a factores ambientales, incluidas algunas evidencias de su asociación con la reproducción asistida(38) y a la presencia de variantes en genes que controlan el establecimiento y mantenimiento de la metilación en las DMRs(39). Estas variantes afectan al genoma embrionario o al materno. Por ejemplo, las variantes de ZFP57 heredadas de forma autosómica-recesiva afectan al genoma embrionario y son responsables del 50 % de los casos de TNDM1-MLID(12), mientras que las variantes en genes que codifican componentes del complejo materno subcortical (NLRP2, NLRP5, NLRP7, TLE6, PADI6, KHDC3L y OOEP) afectan al genoma materno y se han identificado en pacientes con BWS-MLID(39-43), SRS-MLID(39,43,44), e iPPSD3-MLID(41).

Los hallazgos de estas variantes genéticas implican un riesgo incrementado de transmisión/recurrencia respecto a la presencia de epimutación aislada, de ahí la importancia de tratar de identificarlas.

Función del pediatra de Atención Primaria

La función del pediatra en estos pacientes es la detección de síntomas clínicos sugestivos de enfermedades de impronta (ImpDis), que puedan ser apoyados por análisis bioquímicos complementarios antes de remitirlos a especialistas en endocrinología, genética, neurología, digestivo… Además, si bien las formas familiares son infrecuentes, el pediatra pudiera sospechar de estar frente a una enfermedad de impronta cuando la herencia familiar no parece cumplir una herencia mendeliana clásica. Adicionalmente, llevará a cabo el seguimiento de los pacientes, orientará a los familiares sobre el riesgo de recurrencia y aclarará dudas generadas durante las consultas con los especialistas hospitalarios.

Conflicto de intereses

No hay conflicto de interés en la elaboración del manuscrito. Declaración de intereses: ninguno.

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Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de los autores.

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