Temas de FC

M.J. Sánchez Soler*, F. Santos-Simarro**

*Sección de Genética Médica. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia. **Unidad de Diagnóstico Molecular y Genética Clínica. Hospital Universitario Son Espases. Palma de Mallorca

Resumen Este trabajo explora la posible implicación de las técnicas de reproducción asistida (TRA) en la aparición de enfermedades genéticas y/o malformaciones congénitas en niños concebidos por estos métodos. La evidencia científica actual apoya que, aunque las TRA son cada vez más seguras y comunes, existe un leve aumento en el riesgo de aparición de malformaciones congénitas mayores y algunas menores, así como un mayor riesgo de síndromes por defecto de impronta genómica. Se discuten posibles factores asociados, como la realización de la fecundación in vitro (FIV), el tiempo de exposición al cultivo embrionario, la vitrificación de embriones, el test genético preimplantatorio (PGT) o la hiperestimulación ovárica. No parece existir un riesgo aumentado de alteraciones cromosómicas ni de enfermedades monogénicas, salvo aquellos asociados la edad materna y paterna. Es importante que las parejas que se van a someter a estos procedimientos sean informadas adecuadamente sobre estos riesgos.

 

Abstract This paper explores the possible implication of assisted reproductive techniques (ART) in the occurrence of genetic diseases and/or congenital malformations in children conceived by these methods. Current scientific evidence supports that, although ART is becoming safer and more common, there is a slightly increased risk of major and some minor congenital malformations, as well as an increased risk of genomic imprinting defect syndromes. Possible associated factors are discussed, such as the performance of in vitro fertilization (IVF), time of exposure to embryo culture, embryo vitrification, preimplantation genetic testing (PGT) or ovarian hyperstimulation. There does not appear to be an increased risk of chromosomal alterations or monogenic diseases, except for those associated with maternal and paternal age. It is important that couples who are going to undergo these procedures are adequately informed about these risks.

 

Palabras clave: Técnicas de reproducción asistida; Malformaciones congénitas; Defectos de impronta; Metilación.

Key words: Assisted reproductive techniques; Congenital malformations; Imprinting defects; Methylation.

 

Pediatr Integral 2024; XXVIII (5): 299 – 306

 

---

 

Implicación de la gestación asistida en las enfermedades genéticas

Introducción

Los inicios de las técnicas de reproducción asistida se remontan a los años 30, pero fue en 1984 cuando nació el primer niño concebido por fecundación in vitro (FIV) en España y desde el año 2017 existe un Registro Nacional sobre el uso de estas técnicas en nuestro país.

Los inicios de la FIV se remontan a los años 30, cuando Pincus et al. empiezan a estudiar cultivos de embriones de roedores y consiguen liberar ovocitos inmaduros del folículo de la coneja(1). Años más tarde, Edwards estudia ovocitos humanos, y consiguen su maduración completa en unas 37 horas aproximadamente. Desde entonces, a pesar del rechazo inicial que hubo hacia estas investigaciones, se siguió avanzando, fue posible la obtención de múltiples ovocitos vía laparoscópica, se empezaron a transferir embriones a parejas con esterilidad y, tras múltiples transferencias fallidas, en el año 1978 nació el primer niño concebido por FIV en Londres. Fue, en 1984, cuando esto se consiguió en España. Posteriormente, se han producido grandes avances en el campo de la reproducción humana, siendo los más relevantes: el desarrollo de distintos protocolos de estimulación ovárica; mejoras de las condiciones del cultivo; la introducción de la ecografía vaginal, que permite recuperar los ovocitos sin necesidad de anestesia general y dirigir la transferencia; la criopreservación; la introducción de la inyección espermática intracitoplasmática (ICSI), el test genético preimplantatorio (PGT), etc.

Pronto fue necesario regular el uso de estas técnicas. En nuestro país, la Ley 14/2006 de 26 de mayo (modificada en julio 2015) sobre técnicas de reproducción humana asistida (https://www.boe.es/buscar/act.php?id=BOE-A-2006-9292) es la que regula estos procedimientos. También, se consideró imprescindible crear registros sobre la actividad de las clínicas de reproducción asistida, y en España contamos con un Registro Nacional desde 2017, año en el que el Ministerio de Sanidad suscribió un contrato con la Sociedad Española de Fertilidad (SEF), para encargarse del mismo. Actualmente, más de 1.300 centros participan en este registro. A nivel internacional, es el International Committee for Monitoring Assisted Reproductive Technology (ICMART) el que nos permite conocer las tendencias más significativas del uso de las técnicas de reproducción asistida (TRA) a nivel mundial.

La accesibilidad a estas técnicas es cada día mayor y las tasas de éxito son mejores. Ello, añadido a los cambios socioeconómicos de las últimas décadas, como la incorporación de la mujer al ámbito laboral, el retraso en el deseo reproductivo y el hecho de que entre el 12-17 % de hombres y mujeres tienen problemas de esterilidad(2), ha condicionado que el número de niños concebidos por estos procedimientos aumente cada día. Actualmente, hay más de 10 millones de niños-TRA a nivel mundial, lo que condiciona que en torno al 7,9 % de recién nacidos en Europa y al 5,1 % en EE.UU. hayan sido concebidos por estos procedimientos(3).

La preocupación por el posible impacto de estas técnicas sobre la salud de niños y gestantes ha ido siempre de la mano de estos avances y mejoras progresivas. Así, desde los años 80, se han ido publicando muchos trabajos en relación a lo anterior y, de forma muy breve, podemos decir que la mayoría de autores y últimos metaanálisis describen más patología perinatal, malformaciones congénitas y riesgo de síndromes por defecto de impronta genómica en esta población(4,5). La mayoría coinciden en que no existen diferencias en cuanto a desarrollo psicomotor, capacidad intelectual, crecimiento ni desarrollo de alteraciones cromosómicas(6,7). Los resultados son más dispares y escasos en cuanto a autismo, cáncer, riesgo cardiovascular y fertilidad.

No obstante, los resultados siguen siendo contradictorios, los diseños de los estudios poco homogéneos y la posibilidad de que existan múltiples factores de confusión implicados es muy alta(8-10).

TRA y malformaciones congénitas mayores

Los últimos metaanálisis describen un ligero aumento de riesgo de malformaciones congénitas mayores en niños nacidos de gestaciones únicas conseguidas tras TRA (OR = 1,22, 95 % CI [1,17, 1,28], p <0,05).

Los datos sobre las anomalías congénitas en niños-TRA son contradictorios a día de hoy, debido fundamentalmente a las diferencias en la forma de clasificar estas anomalías por los autores, los diseños de estudio, los tipos de TRA analizados y el tiempo de seguimiento. No obstante, el último metaanálisis(4) describe un riesgo aumentado de desarrollar malformaciones mayores en niños concebidos de gestaciones únicas conseguidas gracias a estos procedimientos (FIV/ICSI). En este trabajo, los autores, de un total de 7.866 artículos, seleccionaron 14 publicados entre 2008 y 2018. Basándose en ellos, realizaron el análisis comparativo entre el grupo de niños-TRA nacidos de gestaciones únicas y el grupo de nacidos tras concepción natural, detectando un incremento del riesgo en el grupo TRA: OR = 1,22, 95 % CI [1,17, 1,28], p <0,05). No detectaron diferencias al comparar ambos grupos nacidos de gestaciones múltiples (RR: 1,12, IC 95 % 0,97-1,30).

La última revisión sistemática(11), basada en la selección de 11 artículos publicados en los últimos 10 años (2010-2016), también detecta un aumento de riesgo de malformaciones en el grupo de niños TRA de gestaciones únicas, basándose en 5 de esos estudios. Sin embargo, los autores concluyen que este incremento del riesgo de anomalías congénitas no está directamente relacionado con la TRA en sí misma, sino que depende de la edad de los padres, tipos de infertilidad y comorbilidades de la pareja y número de fetos durante la gestación, entre otros factores.

Un estudio reciente de cohorte prospectivo(9) llevado a cabo en la población española, también apoya la importante influencia de estos factores en la salud de los niños-TRA. Los autores siguieron hasta los 3 años de edad a 230 niños concebidos por TRA y 209 niños control apareados por el mismo grupo de edad materna, tipo de gestación (múltiples o única) y edad gestacional, sin detectar mayor riesgo de desarrollar malformaciones congénitas en el grupo TRA (tasa alta de malformaciones, 7-8 %, en ambos grupos, sin diferencias estadísticamente significativas entre ellos).

Por otro lado, además de estudiar la posible asociación entre el conjunto de malformaciones congénitas y las TRA, numerosos autores se han centrado en estudiar la posible asociación con algunos tipos concretos de estas anomalías. Así, Zwink et al., en 2012(12), describen en la población alemana nacida entre 1997 y 2011 un riesgo muy elevado de anomalías anorrectales en población TRA (FIV/ICSI), tanto para gestaciones únicas como múltiples: 7,7 (IC 95 %, 4,6-12,7) y 4,9 (IC 95 %, 2,4-10,1), respectivamente. Los autores no detectaron diferencias estadísticamente significativas entre gestaciones tras FIV o ICSI.

En relación con el riesgo de determinadas cardiopatías congénitas, se publica en 2013, un estudio de casos y controles de niños concebidos entre 1987 y 2009(13), en combinación con el estudio de cohortes de cardiopatías congénitas EPICARD, que incluye 1.583 niños-TRA con cardiopatía (tetralogía de Fallot, coartación aórtica, hipoplasia de cavidades izquierdas y transposición de grandes arterias) y 4.104 controles (niños con otras malformaciones) no expuestos a TRA. Los 3 tipos de TRA estudiados (FIV/ICSI y estimulación ovárica) se asociaron con el desarrollo de tetralogía de Fallot (6,6 % vs. 3,5 %), OR: 2,4 (IC 95 % 1,5-3,7). Hubo más asociación con ICSI, siendo la OR de 3 (IC 95 % 1-8,9). No se detectó asociación con los otros tres tipos de cardiopatías estudiadas.

En el metaanálisis citado previamente(4), los autores también establecieron que existía un mayor riesgo de algunas malformaciones concretas en nacidos de gestaciones únicas TRA:

– Cardiovasculares: OR: 1,51, 95 % CI (1,34-1,69).

– Urogenitales OR: 1,24, 95 % CI (1,11-1,38) p <0,05.

– Sistema nervioso central OR: 1,33, 95 % CI (1,14-1,55) p <0,05.

– Orofaciales OR: 1,45, 95 % CI (1,15-1,83) p <0,05.

Posibles factores asociados al incremento de riesgo de malformaciones congénitas en niños TRA

Los principales factores postulados como causales del impacto en la salud de niños y gestantes sometidos a estos procedimientos son los siguientes: la realización de ICSI, tiempo de exposición al cultivo embrionario, la vitrificación de embriones, el PGT y la aparición de hiperestimulación ovárica.

Asociación entre ICSI y malformaciones congénitas

En cuanto a la existencia o no de un mayor riesgo de anomalías congénitas en nacidos de gestaciones conseguidas tras ICSI frente a los nacidos tras FIV, algunos autores describen tasas más altas, otros describen mayor riesgo asociado al uso de FIV, mientras otros no detectan diferencias. No existe consenso.

Un artículo muy reciente(14) en población danesa, noruega y suiza, en el que se compara una amplia cohorte de niños nacidos tras gestaciones únicas conseguidas tras ICSI (39.784) y tras FIV (47.178), muestra un aumento de riesgo en el grupo ICSI (Fig. 1), OR ajustado de 1,07 (95 % CI, 1,01-1,14), pero muy leve. A día de hoy, de acuerdo a los registros nacionales e internacionales, en el 85 % de los ciclos se realiza ICSI, por lo que es importante conocer que el impacto sobre la salud de los niños nacidos tras este tratamiento parece ser nulo o muy bajo.

Tiempo de exposición a cultivo embrionario

A día de hoy, hay una tendencia generalizada a transferir embriones en estadios tardíos (día 5 o 6 tras la fertilización), ya que ello parece conseguir una situación más similar a la fisiológica, una mejor adaptación del endometrio para la implantación, seleccionar los embriones de mejor calidad y, consecuentemente, mejores tasas de implantación y gestaciones clínicas. No obstante, una transferencia más tardía condiciona mayor tiempo de exposición de los embriones al medio de cultivo artificial, lo que se ha postulado que podría tener efectos en la salud de los niños-TRA(15).

La última revisión sistemática(16) en la que se analiza si hay diferencias en cuanto al riesgo para el recién nacido de presentar anomalías congénitas, en función del día de la transferencia embrionaria (día 3 o día 5-6) (Fig. 2), no mostró diferencias significativas RR: 0,80 (95 % CI, 0,63-1,03).

Vitrificación embrionaria (Fig. 3)

Un reciente metaanálisis(16) en el que se compara el riesgo de patología perinatal y defectos congénitos en función de si la transferencia se ha producido en fresco o tras desvitrificación embrionaria, describe menor riesgo de prematuridad, bajo peso y peso bajo para la edad gestacional en el grupo de transferencia de embrión vitrificado; y no muestra diferencias en el riesgo de anomalías congénitas. En este trabajo también se describe un aumento de riesgo de recién nacido grande para la edad gestacional y de HTA materna, aspectos que han sido previamente descritos en la literatura.

Por ello, la tendencia de vitrificar siempre o “Freeze all”, para disminuir las tasas de hiperestimulación ovárica, y conseguir una situación más similar a la fisiológica, debe ser cuestionada(17) y valorar su práctica de forma individualizada.

Realización de PGT

El uso de PGT va en aumento cada año. El último registro de la actividad TRA en el año 2019 en España (Registro SEF 2019) informa que se llevaron a cabo 14.189 ciclos, siendo la indicación más frecuente la edad materna avanzada.

La biopsia embrionaria se realiza en estadio de blastocisto expandido (embrión en día 5 o 6). El riesgo de dañar al embrión se estima en <1 % y, en la mayoría de casos, los embriones son vitrificados tras la biopsia. En cuanto al posible impacto sobre la salud de niños y gestantes expuestos a TRA, la última revisión sistemática y metaanálisis(18) en la que se revisaron los trabajos publicados en los últimos 20 años y se compararon 3 grupos: 3.682 niños-PGT, 127.719 concebidos tras FIV/ICSI y 915.222 tras concepción natural, no hubo más tasas de malformaciones en el primer grupo. Los autores describen un mayor riesgo de HTA materna en el grupo PGT en relación con el grupo gestaciones tras FIV/ICSI y naturales, así como más riesgo de pequeño para la edad gestacional OR: 3,95 (IC 95 % 2,32-6,72).

Un estudio retrospectivo posterior(19) que compara los resultados perinatales tras transferencias realizadas de embriones vitrificados biopsiados o no biopsiados
entre los años 2016 y 2018, mostró tasas superiores de recién nacido vivo tras PGT 41,1 % vs. 35,6 % (aOR: 1,27, 95 % IC 1,05-1,54 p = 0,012). Las tasas de malformaciones congénitas fueron similares en ambos grupos.

Síndrome de hiperestimulación ovárica

El síndrome de hiperestimulación ovárica es una complicación poco frecuente (3,1-8 %), pero, potencialmente grave, de los tratamientos de reproducción asistida (Fig. 4).

Es más frecuente en mujeres jóvenes y delgadas, en casos de síndrome de ovario poliquístico o con imagen ecográfica del “signo del collar” y en mujeres con valores de estradiol elevado (>2.500 pg/ml). Se ha asociado a mayor riesgo de patología perinatal, como gran prematuridad y bajo peso al nacimiento(20), y también a un riesgo aumentado de defectos congénitos, aunque los estudios son muy escasos y no hay suficiente evidencia científica que lo apoye.

Otro posible factor asociado a los problemas de salud estudiados en los niños concebidos gracias a técnicas de reproducción asistida es la subfertilidad. Esta se ha asociado a mayor riesgo de patología perinatal, malformaciones mayores, así como a la obtención de peores resultados en la evaluación del desarrollo psicomotor(21,22), por lo que también debemos tener esto en cuenta.

TRA y malformaciones congénitas menores

Se ha descrito aumento de riesgo de malformaciones capilares, hemangioma y lesiones pigmentarias, así como un fenotipo facial recurrente asociado al uso de estas técnicas, pero son necesarios más estudios que corroboren estos datos.

Las malformaciones menores son un conjunto de anomalías del desarrollo que no tienen una repercusión clínica significativa en los pacientes. En cuanto a su asociación con las TRA, los estudios realizados son muy escasos. No obstante, se ha descrito la TRA como factor de riesgo de hemangioma infantil(23), y en hijos de parejas subfértiles y sometidas a TRA se han descrito altas tasas de anomalías menores clínicamente irrelevantes, de acuerdo con la clasificación de Merks et al.(24). Entre el 50 y el 54 % presentó este tipo de anomalías(25), siendo las más frecuentes: hemangioma infantil (2-5 %), hernia inguinal y umbilical (1-3 %), hipospadias (1-2 %) y criptorquidia (1-2 %). En un estudio ya citado previamente(9), en el que también se compara el riesgo de anomalías menores entre una cohorte de 230 niños-TRA y 209 niños concebidos de forma natural, en conjunto no se detectan diferencias entre grupos, pero sí en algunas de ellas. Concretamente, los autores describen más riesgo de malformaciones capilares OR: 1,72 (IC 95 % 1,00-2,97 p = 0,05) y lesiones pigmentarias en esta población OR: 1,92 (IC 95 % 1,23-3,08 p = 0,004), independientemente de la edad materna, la edad gestacional, el tipo de gestación (múltiple o única) y el sexo. Respecto al riesgo de hemangioma infantil, aunque se describe mayor incidencia en el grupo TRA (4,76 % vs. 3,4 %), las diferencias no fueron estadísticamente significativas al ajustar los resultados por sexo, prematuridad y otros posibles factores de confusión.

En este trabajo se detectó también un patrón craneofacial recurrente en el 68 % de la población TRA no descrito con anterioridad, caracterizado por frente prominente, hipoplasia mediofacial, epicantus, mejillas llenas y labio superior fino(18). El programa de reconocimiento facial (https://www.face2gene.com/) que incluyó pacientes controles, con síndrome alcohólico fetal y niños-TRA, permitió distinguir los tres patrones craneofaciales.

El conocimiento de este fenotipo facial por parte de los clínicos y, en especial, por los especializados en el estudio de pacientes con anomalías congénitas o trastornos del neurodesarrollo lo consideramos fundamental, de cara a solicitar los estudios genéticos más oportunos en cada caso. Los rasgos craneofaciales son, en ocasiones, la pista para alcanzar un diagnóstico genético específico, pero conocer los patrones craneofaciales asociados a factores no genéticos, como la exposición a algunos fármacos, tóxicos, o esta asociación con el uso de TRA, puede minimizar ocasionalmente los estudios a realizar.

TRA y defectos de impronta genómica

Los síndromes por defecto de impronta, como el síndrome de: Beckwith-Wiedemann, Silver-Russel, Prader-Willi, entre otros, son más frecuentes en población concebida por TRA según los últimos metaanálisis.

La impronta genómica hace referencia a los mecanismos de regulación de la expresión génica sin cambios de la secuencia de ADN e incluye modificaciones en: las colas de histonas (acetilación, metilación, fosforilización, etc.), la metilación del ADN y el grado de compactación del ADN sobre los nucleosomas.

El mecanismo más ampliamente estudiado es la metilación del ADN. Esta reacción está catalizada por enzimas ADN metiltransferasas, que unen un grupo metilo de la S-adenosilmetionina al carbón 5 del anillo de la citosina de los dinucleótidos de la secuencia CpG(26).

Estas marcas epigenéticas condicionan, en determinadas regiones cromosómicas, la expresión monoalélica de determinados genes según su origen parental. Desde 1991, se han descrito en el ser humano más de 100 genes sometidos a este tipo de regulación génica (https://www.geneimprint.com/site/genes-by-species), cuyas funciones están implicadas en procesos fundamentales del desarrollo fetal: crecimiento, metabolismo, desarrollo placentario y neurológico(27). Estos mecanismos se llevan a cabo durante la gametogénesis y la fase preimplantatoria y, por ello, el uso de TRA se ha planteado como posible modificador de estos procesos.

La pérdida o ganancia de metilación tendrá, en ocasiones, efectos graves sobre el desarrollo fetal y del individuo, y podrá condicionar un grupo de trastornos genéticos denominados síndromes por defecto de impronta (SDI). Entre ellos se incluyen el síndrome de: Prader-Willi (SPW), Angelman (SA), Silver-Russell (SSR), Beckwith-Wiedemann (SBW) y Temple.

Estos síndromes son enfermedades muy poco frecuentes y, aunque algunos autores no han detectado diferencias entre su desarrollo en niños-TRA o concebidos de forma natural, la gran mayoría de autores sí describe, desde el 2002, mayor tasa de estas patologías en niños concebidos por TRA(28,29). El último metaanálisis publicado en 2018(5), en el que se analiza el riesgo para cuatro de estos trastornos por defecto de impronta, se describe un riesgo aumentado de todos ellos: SA: sOR 4,7 (IC 95 % 2,6-8,5, basándose en 4 estudios); SBW, sOR 5,8 (95 % CI 3,1-11,1, 8 estudios); SPW sOR 2,2 (IC 95 % 1,6-3,0, 6 estudios); SSR, sOR 11,3 (IC 95 % 4,5-28,5, 3 estudios).

En un estudio posterior realizado en población japonesa(30) en el que fueron incluidos 931 pacientes afectos de SDI, los autores describen un riesgo aumentado de 4,46 y 8,91 para el síndrome de Beckwith-Wiedemann y Silver-Russell, respectivamente; y de 3,44 para el síndrome de Prader-Willi. Los autores también describen que los fenotipos son, en ocasiones, atípicos, sin las características más comunes presentes en estos síndromes, lo que puede tener relación con el hecho de que puede haber alteraciones epigenéticas en locus distintos a los que condicionan estos síndromes. Esta premisa se apoya en los resultados de estudios específicos de epigenética en distintas muestras de población TRA y concebidos de forma natural (humana y animal), en los que se detectan patrones diferentes de metilación(31,32).

A día de hoy, se desconoce el factor específico de la TRA implicado en estos cambios y el momento exacto en el que se producen. Algunos factores postulados son: la exposición al cultivo celular(33), la estimulación ovárica(34), la técnica ICSI(35) y la vitrificación embrionaria(36), los mismos factores postulados como causales del incremento del riesgo de desarrollar malformaciones congénitas. Sin embargo, es muy complejo poder determinar el que está directamente relacionado con el aumento de los SDI, debido a los distintos tipos de TRA y protocolos de tratamiento, las diferentes condiciones basales y hábitos de las parejas infértiles y por la escasa prevalencia de estos síndromes.

Por todo ello, son necesarios más estudios al respecto y en muestras más amplias, para poder alcanzar un mejor entendimiento de estos procesos y así minimizar las alteraciones secundarias en la medida de lo posible.

Cromosomopatías y TRA

No hay evidencia, a día de hoy, de que el uso de TRA aumente el riesgo de cromosomopatías en la descendencia, por lo que no está indicado ofrecer estudio prenatal invasivo en las gestaciones conseguidas por estos procedimientos, a no ser que haya otro motivo que lo justifique.

En cuanto a la hipótesis de si existe un mayor riesgo de alteraciones cromosómicas en fetos o niños TRA (sobre todo tras ICSI), en probable relación con las alteraciones seminales presentes en algunos pacientes, inicialmente se publicaron distintos trabajos que lo sugerían(37), pero, en la actualidad, no hay evidencia científica que lo apoye y la mayoría de autores no detectan diferencias(38,39). La última revisión sistemática y metaanálisis publicado en 2021(40) sobre la asociación entre ICSI y anomalías cromosómicas, tampoco detecta un incremento de riesgo de estas anomalías en niños concebidos tras ICSI en comparación con los concebidos tras FIV aOR: 0,75 (IC 95 % 0,41-1,38) ni tras concepción natural OR: 1,29 (IC 95 % 0,69-2,43). Los autores seleccionan 19 artículos de un total de 4.648 de estudios de cohorte para realizar el metaanálisis y se pudo realizar el análisis de riesgo teniendo en cuenta los datos de 5 de ellos. Los diferentes diseños de estudio, la realización de test prenatales, postnatales o en embriones en los distintos trabajos, hace difícil extraer conclusiones robustas del análisis conjunto de estos trabajos.

Con todo, en la actualidad, no se ofrece diagnóstico prenatal invasivo tras estos procedimientos, algo que sí se planteaba al inicio del uso de esta técnica en los años noventa. Sí se describe una clara asociación entre el aumento progresivo de estas alteraciones y la edad materna en población-TRA(41), al igual que ocurre en población general(42). Ello hay que tenerlo en cuenta, dado que según los últimos datos publicados por el ICMART, hasta el 27 % de las mujeres tratadas son mayores de 40 años, porcentaje que ha ido subiendo año tras año y que puede que a fecha actual sea superior.

Enfermedades monogénicas y TRA

No hay evidencia científica que apoye que el uso de TRA aumente el riesgo de enfermedades monogénicas en la descendencia.

No hay evidencia de que el uso de estos procedimientos se asocie con un mayor riesgo de enfermedades monogénicas. No obstante, hay que tener en cuenta la asociación entre la edad paterna avanzada y el riesgo de algunas enfermedades. También, en varones con afectación seminal muy grave, se ha postulado, pero no hay evidencia científica suficiente que lo apoye.

Es importante comentar la realización, cada día más frecuente, de los estudios de cribado genético de portadores de enfermedades de herencia autosómica recesiva y/o ligada al X en parejas que van a someterse a TRA. Con este tipo de estudios, el objetivo es disminuir el riesgo de enfermedades monogénicas en la descendencia de estas parejas, pero debemos recordar que siempre queda un riesgo residual por las limitaciones del estudio (variantes de significado incierto, contínua descripción de genes asociados a patología, etc.), y que este tipo de estudios no permiten evitar la aparición de enfermedades genéticas de novo en los futuros recién nacidos.

Conclusiones

Las técnicas de reproducción asistida son procedimientos cada vez más utilizados y, aunque son seguros y la mayoría de niños concebidos gracias a estos procedimientos son sanos, la evidencia científica actual apoya que existe un leve incremento de riesgo de malformaciones congénitas mayores y algunas menores y mayor riesgo de síndromes por defecto de impronta genómica. No parece existir riesgo de alteraciones cromosómicas ni de enfermedades monogénicas, salvo el asociado al aumento de la edad materna y paterna, respectivamente.

No obstante, cada vez son más los autores que insisten en la posibilidad de que exista una influencia mayor de otros factores en los resultados comentados, como son la gemelaridad, tipos de infertilidad, etc., y no la TRA en sí misma. Las parejas deben ser informadas adecuadamente, y se debe tener en cuenta su edad al explicar las tasas de éxito, así como los posibles efectos de la misma sobre su salud durante la gestación y la de su descendencia en un futuro. Por todo lo anterior, también se debe recomendar transferir un único embrión en la medida de lo posible, con lo que se minimiza la tasa de gestaciones múltiples y secundariamente la de prematuridad, así como de otros problemas de salud relacionados.

Basándose en la actualización realizada sobre el impacto de la gestación asistida en las enfermedades genéticas, se ha realizado un documento informativo dirigido a las parejas que van a someterse a estos tratamientos, con el objetivo de mejorar su asesoramiento.

Hoja informativa para las familias

En la actualidad, fundamentalmente por el retraso en el deseo reproductivo (estilo de vida, cambios socioeconómicos, etc.), entre el 12-17 % de las parejas tiene dificultades para concebir. Ello ha condicionado un aumento de las indicaciones y uso de las técnicas de reproducción asistida (TRA) y ha supuesto que entre el 5-7 % de los niños sean concebidos gracias a TRA a nivel mundial.

• La tasa general de gestación por embrión transferido se estima en 36-45 % aproximadamente hasta los 40 años, y la tasa de abortos entre el 12-25 % (similar a la población general). En caso de realización de test genético preimplantatoria (PGT), las tasas de parto/transferencia son del 40 % aproximadamente (Registro de la Sociedad española de fertilidad 2019).

• Durante el procedimiento pueden aparecer complicaciones, generalmente leves, siendo las más frecuentes: dolor abdominal, sangrado, hiperestimulación ovárica o una baja respuesta (obtención de un escaso número de ovocitos).

 

En cuanto al posible impacto sobre la salud de los recién nacidos, los datos más relevantes son los siguientes:

• El crecimiento y desarrollo suele ser normal, similar al de la población general. Tampoco hay evidencia de que exista mayor riesgo de retraso psicomotor, problemas de aprendizaje y/o comportamiento en este grupo de niños.

• La tasa de malformaciones congénitas mayores se describe algo superior en niños nacidos de gestaciones únicas tras TRA (OR = 1,22), pero no tras gestaciones múltiples. No obstante, la última revisión sistemática y otros estudios sugieren que este incremento no está relacionado con la TRA en sí misma, sino con otros múltiples factores como la edad de los miembros de la pareja, las causas de infertilidad, el tipo de gestación (múltiple o única) y otras comorbilidades.

• Los últimos metaanálisis no detectan más riesgo de malformaciones congénitas asociado al uso de PGT.

• El conjunto de las malformaciones menores no parecen verse incrementadas en estos niños, aunque los datos son escasos. Sí se ha descrito mayor riesgo de malformaciones capilares, lesiones pigmentarias, así como anomalías craneofaciales no específicas.

• No hay evidencia de que exista un riesgo aumentado de enfermedades cromosómicas ni por variantes en genes concretos (enfermedades monogénicas) en niños concebidos por TRA.

• Se describe mayor riesgo de enfermedades de muy baja prevalencia debidas a defectos de impronta genética, como el síndrome de: Beckwith-Wiedemann, Silver-Russel, Temple, Angelman y Prader Willi, aunque el riesgo absoluto sigue siendo muy bajo.

Función del pediatra en Atención Primaria

• Realizar una correcta anamnesis, documentando siempre la historia familiar, el tipo de gestación (natural o por TRA) y, en caso de tratarse de una TRA, documentar el motivo y si se ha realizado con gametos propios o muestra de donante y el tipo.

• Realizar una exploración física sistemática, incluyendo una exploración de anomalías congénitas menores que puedan orientar hacia una sospecha de diagnóstico de cuadro malformativo y/o entidad genética específica que pueda estar relacionada con las TRA.

• Derivar a una consulta de genética especializada de aquellos casos sospechosos.

Conflicto de intereses

No hay conflicto de interés en la elaboración del manuscrito. Declaración de intereses: ninguno.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de los autores.

1. Fauser BG Edwards R. The early days of IVF. Human reproduction update. 2005; 11: 437-8.

2. Datta J, Palmer MJ, Tanton C, Gibson LJ, Jones KG, Macdowall W, et al. Prevalence of infertility and help seeking among 15000 women and men. Hum Reprod. 2016; 31: 2108-18.

3. Pinborg A, Wennerholm UB, Bergh C. Long-term outcomes for children conceived by assisted reproductive technology. Fertil Steril. 2023; 120: 449-56.

4. Lu Y, Liu L, Zhang P, Sun Y, Ma C, Li Y. Risk of birth defects in children conceived with assisted reproductive technology: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2022; 101: e32405.

5.*** Hattori H, Hiura H, Kitamura A, Miyauchi N, Kobayashi N, Takahashi S, et al. Association of four imprinting disorders and ART. Clin Epigenetics. 2019; 11: 21.

6. Gong M, Shi H, Zhang YG, Ming L. Prenatal screening at 11-13+6 weeks in assisted reproductive technology singleton pregnancies and those conceived naturally. J Obstet Gynaecol Res. 2015; 41: 1514-9.

7. Moses XJ, Torres T, Rasmussen A, George C. Congenital anomalies identified at birth among infants born following assisted reproductive technology in Colorado. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2014; 100: 92-9.

8.*** Sánchez Soler MJ, López-González V, Ballesta-Martínez MJ, Gálvez-Pradillo J, Nicolás-Arnao M, Gómez-Sánchez E, et al. Risk of mayor and minor birth defects in children conceived by assisted reproductive technology (IVF/ICSI): A prospective controlled cohort study. An Pediatr (Engl Ed). 2021; 95: 448-58.

9. Sánchez-Soler MJ, López-González V, Ballesta-Martínez MJ, Gálvez-Pradillo J, Domingo-Martínez R, Pérez-Fernández V, et al. Assessment of psychomotor development of Spanish children up to 3 years of age conceived by assisted reproductive techniques: Prospective matched cohort study. An Pediatr (Engl Ed). 2020; 92: 200-7.

10. Serafin D, Grabarek BO, Boron D, Madej A, Cnota W, Czuba B. Evaluation of the Risk of Birth Defects Related to the Use of Assisted Reproductive Technology: An Updated Systematic Review. International Journal of Environmental Research and Public Health. 2022; 19: 4914.

11. Zwink N, Jenetzky E, Schmiedeke E, Schmidt D, Märzheuser S, Grasshoff-Derr S, et al. Assisted reproductive techniques and the risk of anorectal malformations: a German case-control study. Orphanet J Rare Dis. 2012; 7: 65.

12. Tararbit K, Lelong N, Thieulin A-C, Houyel L, Bonnet D, Goffinet F, et al. The risk for four specific congenital heart defects associated with assisted reproductive techniques: a population-based evaluation. Hum Reprod. 2013; 28: 367-74.

13. Henningsen AA, Opdahl S, Wennerholm UB, Tiitinen A, Rasmussen S, Romundstad LB, et al. Risk of congenital malformations in live-born singletons conceived after intracytoplasmic sperm injection: a Nordic study from the CoNARTaS group. Fertil Steril. 2023; 120: 1033-41.

14. Maheshwari A, Hamilton M, Bhattacharya S. Should we be promoting embryo transfer at blastocyst stage? Reprod Biomed Online. 2016; 32: 142-6.

15. Siristatidis C, Papapanou M, Karageorgiou V, Martins WP, Bellos I, Teixeira DM, et al. Congenital anomaly and perinatal outcome following blastocyst- vs cleavage-stage embryo transfer: systematic review and network meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol. 2023; 61: 12-25.

16. Maheshwari A, Pandey S, Raja EA, Shetty A, Hamilton M, Bhattacharya S. Is frozen embryo transfer better for mothers and babies? Can cumulative meta-analysis provide a definitive answer? Hum Reprod Update. 2018; 24: 35-58.

17. Zheng W, Yang C, Yang S, Sun S, Mu M, Rao M, et al. Obstetric and neonatal outcomes of pregnancies resulting from preimplantation genetic testing: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2021; 27: 989-1012.

18. Hao Y, Long X, Kong F, Chen L, Chi H, Zhu X, et al. Maternal and neonatal outcomes following blastocyst biopsy for PGT in single vitrified-warmed embryo transfer cycles. Reprod Biomed Online. 2022; 44: 151-62.

19. Liu C, Chen H, Zhao J, Chen Y, Xu B. Comparative study on risk of birth defects in singleton ART birth under high levels of estrogen after fresh embryo transfer and frozen embryo transfer. J Matern Fetal Neonatal Med. 2022; 35: 9536-43.

20. Seggers J, de Walle HEK, Bergman JEH, Groen H, Hadders-Algra M, Bos ME, et al. Congenital anomalies in offspring of subfertile couples: a registry-based study in the northern Netherlands. Fertil Steril. 2015; 103: 1001-10.e3.

21. Mainigi MA, Olalere D, Burd I, Sapienza C, Bartolomei M, Coutifaris C. Peri-Implantation Hormonal Milieu: Elucidating Mechanisms of Abnormal Placentation and Fetal Growth. Biol Reprod. 2014; 90: 26.

22. Dickison P, Christou E, Wargon O. A Prospective Study of Infantile Hemangiomas with a Focus on Incidence and Risk Factors. Pediatr Dermatol. 2011; 28: 663-9.

23. Merks JHM, Heval MO, Rijn JMVDB, Cobben JM, Leeuwen FE van, Hennekam RCM. Normal Values for Morphological Abnormalities in School Children. Am J Med Genet Part A. 2006; 140: 2091-109.

24. Seggers J, Haadsma ML, Bos AF, Heineman MJ, Keating P, Middelburg KJ, et al. Dysmorphic features in 2-year-old IVF/ICSI offspring. Early Hum Dev. 2012; 88: 823-9.

25. Bartolomei MS, Ferguson-Smith AC. Mammalian Genomic Imprinting. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2011; 3: a002592.

26. Miyoshi N, Barton SC, Kaneda M, Hajkova P, Surani MA. The continuing quest to comprehend genomic imprinting. Cytogenet Genome Res. 2006; 113: 6-11.

27. Horsthemke B, Ludwig M. Assisted reproduction: the epigenetic perspective. Hum Reprod Update. 2005; 11: 473-82.

28. Hiura H, Okae H, Chiba H, Miyauchi N, Sato F, Sato A, et al. Imprinting methylation errors in ART. Reprod Med Biol. 2014; 13: 193-202.

29. Cortessis VK, Azadian M, Buxbaum J, Sanogo F, Song AY, Sriprasert I, et al. Comprehensive meta-analysis reveals association between multiple imprinting disorders and conception by assisted reproductive technology. J Assist Reprod Genet. 2018; 35: 943-52.

30. Chen Z, Hagen DE, Elsik CG, Ji T, Morris CJ, Moon LE, et al. Characterization of global loss of imprinting in fetal overgrowth syndrome induced by assisted reproduction. Proc Natl Acad Sci. 2015; 112: 4618-23.

31. Smith LC, Therrien J, Filion F, Bressan F, Meirelles FV. Epigenetic consequences of artificial reproductive technologies to the bovine imprinted genes SNRPN, H19/IGF2, and IGF2R. Front Genet. 2015; 6: 58.

32. Rivera RM, Stein P, Weaver JR, Mager J, Schultz RM, Bartolomei MS. Manipulations of mouse embryos prior to implantation result in aberrant expression of imprinted genes on day 9.5 of development. Hum Mol Genet. 2008; 17: 1-14.

33. Market-Velker BA, Zhang L, Magri LS, Bonvissuto AC, Mann MRW. Dual effects of superovulation: loss of maternal and paternal imprinted methylation in a dose-dependent manner. Hum Mol Genet. 2010; 19: 36-51.

34. El Hajj N, Haertle L, Dittrich M, Denk S, Lehnen H, Hahn T, et al. DNA methylation signatures in cord blood of ICSI children. Hum Reprod. 2017; 32: 1761-9.

35. Sciorio R, Manna C, Fauque P, Rinaudo P. Can Cryopreservation in Assisted Reproductive Technology (ART) Induce Epigenetic Changes to Gametes and Embryos? J Clin Med. 2023; 12: 4444.

36. Bonduelle M, Assche E van, Joris H, Keymolen K, Steirteghem V, Liebaers I, et al. Prenatal testing in ICSI pregnancies : incidence of chromosomal anomalies in 1586 karyotypes and relation to sperm parameters. Hum Reprod. 2002; 17: 2600-14.

37. Gong M, Shi H, Zhang YG, Ming L. Prenatal screening at 11-13+6 weeks in assisted reproductive technology singleton pregnancies and those conceived naturally. J Obstet Gynaecol Res. 2015; 41: 1514-9.

38. Ghahiri A, Firozmand A, Ghasemi M, Nasiri F, Sharifi M, Abdollahi M. A comparative cohort study for detecting the incidence of trisomy 21 in ART and non-ART neonates. Iran J Reprod Med. 2014; 12: 435-8.

39. Berntsen S, Laivuori H, la Cour Freiesleben N, Loft A, Söderström-Anttila V, Oldereid NB, et al. A systematic review and meta-analysis on the association between ICSI and chromosome abnormalities. Hum Reprod Update. 2021; 27: 801-47.

40. Matsubara K, Murakami N, Fukami M, Kagami M, Nagai T, Ogata T. Risk assessment of medically assisted reproduction and advanced maternal ages in the development of Prader-Willi syndrome due to UPD(15)mat. Clin Genet. 2016; 89: 614-9.

41. Park IY, Kwon JY, Kim YH, Kim M, Shin JC. Maternal Age-Specific Rates of Fetal Chromosomal Abnormalities at 16-20 Weeks’ Gestation in Korean Pregnant Women >= 35 Years of Age. Fetal Diagn Ther. 2010; 27: 214-21.

42. Janeczko D, Holowczuk M, Orzel A, Klatka B, Semczuk A. Paternal age is affected by genetic abnormalities, perinatal complications and mental health of the offspring. Biomed Rep. 2020; 12: 83-8.

Bibliografía recomendada

– Hattori H, Hiura H, Kitamura A, Miyauchi N, Kobayashi N, Takahashi S, et al. Association of four imprinting disorders and ART. Clin Epigenetics. 2019; 11: 21.

Este artículo es especialmente interesante, porque además de estudiar la asociación entre el uso de TRA y los síndromes por defectos de impronta, describe la clínica de los casos diagnosticados, así como las distintas alteraciones genéticas identificadas según el tipo de gestación (natural o tras TRA).

– Sánchez Soler MJ, López-González V, Ballesta-Martínez MJ, Gálvez-Pradillo J, Nicolás-Arnao M, Gómez-Sánchez E, et al. Risk of mayor and minor birth defects in children conceived by assisted reproductive technology (IVF/ICSI): A prospective controlled cohort study. An Pediatr (Engl Ed). 2021; 95: 448-58.

Artículo de interés al ser un estudio prospectivo de una cohorte española de niños concebidos gracias a TRA y un grupo control de similares características (prematuridad, gemelaridad, edad materna, etc.), en el que se estudian las diferencias en el desarrollo de malformaciones mayores y menores entre grupos. Por el diseño del estudio, muchos de los posibles factores de confusión son eliminados y los resultados son algo distintos a los descritos en los últimos metaanálisis.

 

 

Caso clínico

Motivo de consulta: paciente remitida a los 4 años para valoración y asesoramiento por talla baja con déficit de GH y rasgos particulares. Antecedentes familiares: madre: 42 años. Talla: 170 cm. Sin hábitos tóxicos ni medicación crónica. Esterilidad primaria. GAV 1/0/1. Padre: 42 años, sano. Talla: 180 cm. No consanguíneos. No refieren otros antecedentes familiares de interés (abortos de repetición, malformaciones congénitas, discapacidad intelectual, etc.). Antecedentes personales: gestación conseguida mediante técnicas de reproducción asistida con gametos paternos, mediante transferencia de embrión congelado (TEC) por complicación tras ciclo (hipererestimulación ovárica materna). Hiperémesis gravídica hasta el 6º mes. Cribado de riesgo de cromosomopatías de bajo riesgo. Ecografías prenatales normales hasta semana 37 de gestación en la que se detecta retraso de crecimiento intrauterino (CIR). Nacimiento mediante cesárea programada a las 38+2 semanas por CIR y presentación podálica. No precisó reanimación. Peso: 2.380 g (P3). Longitud: 47 cm (P10). Perímetro cefálico: 34 cm (P50). Cribado metabólico normal. Cribado auditivo normal. Desarrollo psicomotor: sonrisa social: 2 meses. Sostén cefálico: 12 meses. Deambulación autónoma a los 3 años. Hipotonía generalizada. Torpeza motora, dificultades para subir escaleras. Adquisición retrasada del lenguaje con abundantes dislalias. Comportamiento amable, siempre está tranquila. Escolarizada en ciclo infantil, con buena adaptación, aunque con cierto desfase, algunas dificultades en la relación social. Control de esfínteres próximo a los 5 años. Acude a atención temprana 3 veces/semana, donde recibe fisioterapia y logopeda. Sin eventos sugestivos de crisis convulsivas. Sin datos de regresión. Audición y visión normal. Dentición retrasada. Alimentación: problema deglutorio (más acusado con líquidos) desde el nacimiento, por lo que ha precisado sonda nasogástrica hasta los 2 años y, posteriormente, gastrostomía hasta los 3 años. En seguimiento por múltiples especialistas: • Endocrinología por el retraso de crecimiento desde los 2 años, iniciándose tratamiento con GH a los 3 años con muy buena respuesta. • Traumatología desde el nacimiento por displasia de caderas bilateral que precisó tratamiento ortopédico. Pie aducto. • Neuropediatría por síndrome hipotónico. Pruebas complementarias realizadas: EMG, EEG, RM cerebral, bioquímica con CK, hemograma, cariotipo y FISH Prader-Willi: normal; estudio de metilación para síndrome de Silver-Russell con resultado normal. • Valoración oftalmológica con fondo de ojo normal. • Estudio nefrológico con función renal normal. • Estudio cardiológico: ecocardiograma y ECG a los 2 años, normal. Exploración física (5 años y 3 meses): peso: 17 kg (p21, -0,84 DE). Talla: 102,5 cm (p2, -2,1 DE). Perimetro cefálico: 50 cm (p32, -0,49 DE). Buen estado general. Proporciones corporales normales. Macrocefalia relativa, frente algo prominente. Raíz nasal aplanada. Hipoplasia de alas nasales. Ojos redondeados con desviación de comisuras palpebrales inferior. Hipoplasia malar. Pabellones auriculares con hélix plegado, carnoso, de implantación baja, rotados. Sin fositas, fístulas ni apéndices preauriculares. Paladar ojival y encías normales. Úvula normal. Dientes de morfología y tamaño normal. Cuello normal. Tórax simétrico, mamilas separadas no invertidas. ACP: normal. Abdomen: blando y depresible, sin masas ni visceromegalias, globuloso. Cicatriz de gastrostomía. Genitales femeninos normales. Neurológico: hipotonía generalizada. Sin focalidad. Adecuada colaboración. Locomotor: sin escoliosis, genu valgo leve y pies planos. Hipotrofia de pantorrillas. Dedos de manos largos, afilados distalmente. Leve implantación baja del primer dedo. Leve clinodactilia del 5º dedo de mano izquierda. Surcos palmares y plantares normales. Fosita sacra superficial, en fondo de saco. Sin limitación articular de miembros. Piel: sin manchas ni discromías significativas. Nevus en palma izquierda. Sin pits palmares. Exploraciones complementarias: • Array-CGH (60 k): se identifica una duplicación de significado incierto de un segmento del brazo largo del cromosoma 3 en la banda q22.3, de un tamaño comprendido entre 0,25 y 0,56 Mb. Afecta a la dosis de 3 genes (TMEM22, NCK1, IL20RB) no asociados a patología en OMIM, heredada de la madre. Al ser la madre portadora sana de esta misma CNV, es más probable que se trate de una variante familiar sin repercusión clínica. • Estudio de metilación de la región 14q32: hipometilación que conlleva la sobre-expresión de genes MEG3/GTL2. Juicio clínico: síndrome de Temple (#6161222): Retraso psicomotor, hipotonía, trastorno deglutorio, retraso de crecimiento y rasgos particulares secundarios. Asesoramiento genético: la paciente fue remitida por hipotonía, retraso psicomotor, problemas deglutorios, retraso de crecimiento prenatal y rasgos particulares, sospechándose, tras su valoración, un trastorno genético específico. Dentro de los estudios realizados, el análisis de una región del cromosoma 14 ha mostrado un patrón de metilación alterado (mecanismo de regulación de la expresión de algunos genes). Ello se considera la causa de sus problemas médicos, confirmando el diagnóstico de síndrome de Temple. Esta enfermedad genética es una enfermedad rara, que se caracteriza por bajo peso al nacimiento (87 %), hipotonía (93 %), talla baja con macrocefalia relativa (56 %), y problemas de alimentación (43 %). Evolutivamente los pacientes suelen presentar sobrepeso, hiperlaxitud articular, y es frecuente la pubertad adelantada. En torno al 83 %, presenta retraso psicomotor y, aproximadamente el 39 %, discapacidad intelectual. Pueden presentar también rasgos faciales similares a los presentes en la paciente (raíz nasal aplanada, frente prominente, ojos almendrados, paladar ojival, etc.) y, en ocasiones, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia o trastornos de regulación de la glucemia. Por todo ello, estos pacientes precisan un seguimiento interdisciplinar según sus necesidades, y controles periódicos por Endocrinología. Existen distintos mecanismos por los que esa región del cromosoma 14 puede verse alterada, habiéndose detectado en este caso un defecto de metilación aislado. En estos casos suele ocurrir de forma esporádica, y el riesgo de recurrencia para los padres o en futuras gestaciones de la paciente, se considera bajo.