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PEDIATRÍA INTEGRAL - Revista de formación continuada dirigida al pediatra y profesionales interesados de otras especialidades médicas

PEDIATRÍA INTEGRAL Nº5 – JUL-AGO 2018

Fiebre de origen desconocido en niños

J. Ruiz Contreras, I. Durán Lorenzo
Temas de FC


J. Ruiz Contreras, I. Durán Lorenzo

Servicio de Pediatría. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid

Resumen

Se considera fiebre de origen desconocido (FOD) en niños, toda fiebre ≥ 8 días de duración, sin causa conocida, después de haber realizado una anamnesis y una exploración física detalladas. En general, representa una manifestación poco común de una enfermedad común.
Alrededor del 50-60% de los casos de FOD, se deben a causas infecciosas, un 10-15% a enfermedades inflamatorias y del colágeno, un 10% a una miscelánea de enfermedades y un 5-6% a enfermedades malignas. En un 20-30%, no se llega a establecer el diagnóstico.
El enfoque diagnóstico debe dirigirse a descartar enfermedades prevalentes en el medio, ser sistemático y basado en una historia clínica y una exploración física minuciosas y reiteradas. Las pruebas diagnósticas deben estar dirigidas por los hallazgos clínicos más que por protocolo, aunque en casi todos los pacientes están indicadas desde el principio: un hemograma con recuento de las tres series, proteína C reactiva y velocidad de sedimentación globular (VSG), panel metabólico básico, test de función hepática, hemocultivos, análisis y cultivos de orina, Mantoux y, eventualmente, radiografía de tórax.
El pronóstico a largo plazo de los pacientes no diagnosticados es hacia la curación sin secuelas.

 

Abstract

Fever of unknown origin has been defined as a temperature higher than 38oC that lasts longer than at least 8 days without a clear cause, after performing a thorough history and physical examination. Usually, FOD is an uncommon manifestation of a common disease.
About 50-60% of cases of FOD are due to infectious diseases, 10-15% to inflammatory and collagen vascular diseases, 10% miscellaneous non-infectious diseases, and 5-6% to malignant diseases. In 20-30% of cases the cause is unknown.
The approach should be to rule out common more than uncommon diseases, and should be based on a thorough history and physical examination. Diagnostic tests should be based on clinical findings more than per protocol. In most patients, first stage tests are indicated: White blood cell count, haemoglobin, platelet count, C reactive protein (CRP) and, serum erythrocyte sedimentation rate (ESR), basic metabolic panel, liver function tests, blood cultures, urinalysis and urine cultures, PPD and chest radiographs as indicated.
Long-term prognosis of undiagnosed children is good with resolution without sequelae in most of them.

 

Palabras clave: Fiebre de origen desconocido; Fiebre prolongada; Fiebre facticia

Key words: Fever of unknown origin; Prolonged fever; Factitious fever

 

Pediatr Integral 2018; XXII (5): 229 – 235


Fiebre de origen desconocido en niños

Introducción

La fiebre prolongada en la que no se objetiva la causa, no es un cuadro frecuente en los niños, pero supone siempre un motivo de desasosiego, tanto para los padres del niño como para el pediatra. En la mayoría de los casos, obedece a causas benignas que se resuelven espontáneamente con tratamiento o de forma espontánea. El significado del término “fiebre de origen desconocido” ha ido cambiando con el tiempo, lo que ha dado lugar a que la etiología de este cuadro varíe de unos estudios a otros(1-4), complicando, a la vez, la aproximación diagnóstica. En la actualidad, se han propuesto las siguientes definiciones para diversos cuadros de fiebre prolongada.

Fiebre de origen desconocido (FOD)

La definición de FOD aceptada por la mayoría de los autores, en el caso de los niños, es: “toda fiebre ≥ 8 días de duración, sin causa conocida”. Aunque, hasta ahora, la definición comprendía el que se hubieran realizado algunas pruebas diagnósticas de primer nivel, en la actualidad, este criterio no se considera necesario(5-7). En general, la FOD representa una manifestación poco común de una enfermedad común.

Fiebre facticia

Fiebre provocada o simulada por el paciente (síndrome de Munchäusen) o por sus padres o cuidadores (síndrome de Munchäusen por poderes).

Enfermedad prolongada con fiebre o desacondicionamiento

Este es un cuadro clínico que acontece después de haber padecido una enfermedad febril aguda bien definida, con signos objetivos y duración autolimitada. Ocurre en adolescentes, sobre todo, aquellos con altas expectativas personales o familiares(8).

A pesar de la resolución de esta enfermedad aguda, el adolescente sigue con febrícula y manifiesta no encontrarse bien, con incapacidad para asistir al colegio y desempeñar sus actividades sociales. Todo ello se sigue de “desacondicionamiento” (disminución de la actividad física, de la vitalidad y de la capacidad de acción) lo que, a su vez, condiciona pérdida de la autoestima y temor a no cumplir con las expectativas previas. El adolescente se queja de síntomas inespecíficos de cansancio, pero no tiene signos objetivos de enfermedad. No hay pérdida de peso que, por el contrario, puede aumentar como consecuencia de la inactividad física. A todo ello sigue “un modus operandi” de la familia, que centra su atención en el adolescente, reforzando secundariamente su sensación de enfermedad. Los exámenes complementarios son normales, incluidos los que se realizan para detectar infecciones que se han relacionado con el síndrome de fatiga crónica.

El “reacondicionamiento” se realiza forzando discretamente al adolescente para que vuelva al colegio y asuma de nuevo sus actividades. En ocasiones, es necesaria la psicoterapia de apoyo(8).

Más del 50% de los casos de FOD se debe a enfermedades infecciosas, un 10% a las enfermedades del colágeno, un 10% a una miscelánea, y un 5-6% a enfermedades malignas. En un 25% no se llega al diagnóstico.

Etiología y manifestaciones clínicas

La etiología de la FOD varía de unos estudios a otros, dependiendo de los criterios diagnósticos utilizados para definir la entidad, así como del área geográfica o del país donde se evalúa el problema. Las principales causas se exponen en la tabla I.

En una revisión sistemática que comprende 1.638 niños, las infecciones causaron el 51% (59% fueron infecciones bacterianas) de todos los casos de FOD(2). En los países desarrollados, las infecciones bacterianas más frecuentes fueron: la bartonelosis (enfermedad por arañazo de gato), la osteomielitis y la tuberculosis, mientras que en los países en vías de desarrollo, las infecciones bacterianas más frecuentes fueron: la brucelosis, la tuberculosis y la fiebre tifoidea. Las infecciones urinarias fueron frecuentes en ambos tipos de países. Las enfermedades del colágeno (sobre todo, lupus eritematoso sistémico y artritis idiopática juvenil) supusieron el 9%, las enfermedades malignas (fundamentalmente, leucemia, linfoma y neuroblastomas) un 6% y una miscelánea de causas no infecciosas un 11%. En un 23% de los casos, no se alcanzó el diagnóstico(2). Estas proporciones, sin embargo, varían levemente de unos a otros estudios(1-9). En un estudio reciente, los casos no diagnosticados alcanzaron el 43%(9). Paradójicamente, a medida que aumentan los medios diagnósticos, aumenta la proporción de casos no diagnosticados. Este hecho se atribuye a que los mayores recursos diagnósticos permiten la filiación de una enfermedad en un corto periodo de tiempo, antes de que cumpla el criterio de duración que define la FOD, por lo que en aquellos casos en los que la fiebre persiste sin que se haya llegado a conocer la causa, la probabilidad de un diagnóstico final es menor. En la mayoría de los casos no diagnosticados, la fiebre se resuelve y el sujeto se cura sin complicaciones(2,9).

Las manifestaciones clínicas dependen de la enfermedad causal (Tablas II y III).

En general, cuanto más larga es la duración de la FOD menor es la probabilidad de enfermedad infecciosa. La edad del niño influye de forma notable en la etiología de la FOD. Por debajo del año, las enfermedades del colágeno y las neoplasias son muy raras.

Fiebre facticia. Sugieren este síndrome los siguientes datos: pérdida del patrón habitual de fiebre (picos térmicos muy breves, ausencia del incremento vespertino), temperaturas altas sin aumento de calor en la piel o sin taquicardia, y ausencia de fiebre cuando hay un observador presente.

Enfoque y diagnóstico

En general, el enfoque diagnóstico de la FOD debe ir dirigido a descartar enfermedades que son comunes en el medio donde vive el niño, y que pueden estar cursando con manifestaciones clínicas no habituales, más que a descartar enfermedades poco prevalentes en la zona. Se realiza de forma escalonada (Fig. 1).

Figura 1. Conducta a seguir ante una FOD.

La historia clínica debe ser detallada. Mientras no se obtenga el diagnóstico, es necesario repetirla periódicamente para descubrir información que haya podido pasarse por alto.

La historia clínica tiene que ser minuciosa. El primer paso es documentar la fiebre y constatar que la temperatura registrada por los padres se ha realizado de forma adecuada con un termómetro. La temperatura debe registrarse cada 8 horas, diariamente, a la misma hora y con el mismo método. Es necesario obtener antecedentes de viajes a zonas endémicas (malaria, chikungunya, zika, dengue, leptospirosis, histoplasmosis), contacto con animales o personas enfermas e ingestión de alimentos no higienizados. Se debe constatar la duración exacta, el grado y el patrón de la fiebre, y los síntomas o signos acompañantes, como: sudoración, presencia de exantemas, manifestaciones articulares, pérdida de peso y síntomas constitucionales, valorando la persistencia o no de estos últimos cuando la fiebre desaparece (en este caso, la persistencia de los síntomas constitucionales puede significar enfermedad sistémica grave).

Es importante descartar que el niño haya tenido varias infecciones virales sucesivas que los padres pueden percibir como un único episodio de fiebre prolongada (pseudo-FOD). Habitualmente, la pseudo-FOD comienza con una infección viral bien definida, que se resuelve, pero que se sigue de otras enfermedades víricas más imprecisas(5). Es frecuente que este cuadro se produzca cuando el niño asiste por vez primera a la guardería o al colegio. Los problemas médicos o intervenciones quirúrgicas previas, toma de medicamentos y factores de riesgo de infección por el VIH en adolescentes tienen que ser indagados. Algunas enfermedades, como la fiebre mediterránea familiar, son más frecuentes en grupos étnicos, como: armenios, turcos y judíos.

Hasta que se llegue al diagnóstico, es necesario repetir la historia clínica con objeto de recabar información que pudiera haber sido omitida u olvidada en anteriores entrevistas por el niño o sus padres. También, es importante conocer si la fiebre ha sido registrada por varias personas (todos los registros hechos por la misma persona pueden apuntar a fiebre facticia).

En general, el patrón de la fiebre proporciona escasa información útil para el diagnóstico, aunque una fiebre continua que no oscila más allá de 1ºC sugiere fiebre tifoidea, mientras que una fiebre ondulante, con sudoración profusa y síntomas articulares es común en la brucelosis. La fiebre, intolerancia al calor y ausencia de sudoración orientan hacia displasia ectodérmica.

La exploración física debe ser minuciosa y hacerse de forma completa cada día.

Exploración física. Debe hacerse cada día de forma detallada; ya que, hasta en un 25% de los casos, aparecen nuevos hallazgos a lo largo de la evolución que ayudan al diagnóstico. Debe tomarse la frecuencia cardíaca coincidiendo con la fiebre para ver si hay bradicardia relativa (por cada 0,6ºC de aumento de temperatura, la frecuencia cardíaca aumenta 10 latidos/minuto) que orienta hacia fiebre tifoidea, fiebre Q, dengue y otras. También, es necesario investigar la presencia de soplos o alteración de los tonos cardiacos. Todos los territorios linfáticos deben ser explorados cuidadosamente en busca de linfadenopatía. La palpación abdominal puede revelar hepatomegalia o esplenomegalia (debe verificarse si se acompañan o no de dolor). Es obligado el examen ocular minucioso en busca de conjuntivitis (leptospirosis, tularemia, enfermedad de Kawasaki), petequias o hemorragias conjuntivales (endocarditis) o signos de uveítis (brucelosis). En la mucosa oral y encías, hay que investigar la presencia de úlceras o aftas (enfermedad inflamatoria intestinal, lupus). La exploración también debe incluir un examen osteoarticular, incluyendo: palpación ósea en busca de dolor (osteomielitis, hiperostosis e infiltración por células malignas), exploración muscular (dolor a la palpación de músculos en dermatomiositis, periarteritis nodosa) y examen rectal (fisuras o fístulas en la enfermedad inflamatoria intestinal).

El mayor rendimiento diagnóstico de las pruebas complementarias se obtiene cuando están basadas en los síntomas y signos del paciente.

Las pruebas complementarias deben estar dirigidas por los signos y síntomas del paciente, más que por protocolo, para mejorar el rendimiento diagnóstico. Se llevan a cabo de una manera escalonada(5-6).

Las pruebas de inicio (Tabla IV y Fig. 1) están indicadas en la mayoría de los pacientes con criterio de FOD: hemograma, extensión de sangre periférica, bioquímica básica con enzimas hepáticos, VSG, hemocultivos (aeróbicos y anaeróbicos), análisis de orina y urocultivo, Rx tórax, Mantoux o IGRAS (métodos de liberación de gamma interferón) y serologías para las infecciones más frecuentes (VIH, Brucella, Bartonella henselae, Toxoplasma,tularemia, sobre todo, si hay adenopatías, CMV, VEB).

El significado y la alteración de estas pruebas en algunas enfermedades que cursan como FOD, se muestra en la tabla II.

La VSG y la proteína C reactiva normales (PCR) disminuyen la posibilidad de enfermedades inflamatorias y orientan hacia fiebre facticia, mientras que los valores muy elevados sugieren enfermedades del colágeno o inflamatorias y enfermedades neoplásicas(3-9) (la proteína C reactiva puede ser normal en el LES). La ferritina es otro reactante de fase aguda y aumenta en enfermedades infecciosas, autoinmunes e inflamatorias. Un valor mayor de 10.000 mg/mL tiene una sensibilidad del 90% y una especificidad del 96% para la linfohistiocitosis hemofagocítica familiar (Tabla IV)(10).

Hay que tener en cuenta que, en algunos casos con FOD debido a tuberculosis, el Mantoux puede ser negativo(9), por lo que la confirmación de la enfermedad requiere otros métodos diagnósticos, como los cultivos o biopsias de tejidos afectos.

No está indicada la realización de TC de forma rutinaria, sin manifestaciones clínicas que lo fundamenten, por la elevada exposición a la radiación que supone.

Cuando no se logra el diagnóstico, puede ser necesario usar métodos invasores, como el aspirado y biopsia de MO o biopsia de ganglio linfático o hepática, en caso de afectación hepática.

El rendimiento de la gammagrafía con Tc99, Indio111 o Galio67, cuando se realizan de forma rutinaria, es muy bajo, y lo mismo sucede con el examen de médula ósea si no hay alteraciones en sangre periférica. La ecografía y el TC abdominal son de escasa utilidad en ausencia de organomegalias o alteraciones gastrointestinales.

La tomografía con emisión de positrones combinada con tomografía computerizada (PET/TC) ha demostrado ser útil para el diagnóstico de un 40-50% de los casos de FOD del adulto, particularmente en enfermedades inflamatorias y vasculitis(11-13). En los niños, la utilidad es algo menor(12). La aportación del PET es mayor cuando los parámetros inflamatorios, como la VSG y la proteína C reactiva están elevados(11-13), mientras que si estos parámetros son normales, la utilidad es muy baja. Sin embargo, antes de indicar esta prueba se debe tener en cuenta que expone al niño a una dosis de radiación elevada(14).

Sin embargo, varios estudios han demostrado que las pruebas de imagen, si no están dirigidas por los signos y síntomas, tienen un bajo rendimiento.

En general, no está indicado el tratamiento empírico con antibióticos.

Tratamiento

El primer paso debe ser retirar cualquier fármaco que el niño esté tomando. Si está tomando varios, la retirada se hace de uno en uno, para tratar de identificar el responsable(5). En general, no deben emplearse antibióticos de forma empírica, ya que pueden enmascarar y retrasar el diagnóstico. Solo se acepta el tratamiento empírico en caso de fuerte sospecha de tuberculosis miliar en un niño críticamente enfermo. Tampoco deberían utilizarse esteroides antes de que el cuadro haya sido diagnosticado, siempre y cuando no haya urgencia en el tratamiento.

El pronóstico a largo plazo de los casos no diagnosticados es bueno con resolución de los síntomas y ausencia de secuelas.

Pronóstico

El pronóstico de la FOD depende de la enfermedad subyacente, pero, en general, es mucho mejor en niños que en adultos. El pronóstico de los pacientes con FOD en los que no se encuentra la causa es excelente y, en la mayoría de ellos, el cuadro se resuelve espontáneamente en 4-5 semanas y están bien a largo plazo(7).

Bibliografía

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11. Schönau V, Vogel K, Englbrecht M, Wacker J, Schmidt D, Manger B, et al. The value of 18F-FDG-PET/CT in identifying the cause of fever of un­known origin (FOD) and inflammation of unknown origin (IUO): data from a prospective study. Ann Rheum Dis. 2018; 77: 70-7.

12. Kouijzer IJE, Mulders-Manders CM, Bleeker-Rovers CP, Oyen WJG. Fever of Unknown Origin: the Value of FDG-PET/CT. Semin Nucl Med [Internet]. 2018; 48: 100-7. Disponible en: https://doi.org/10.1053/j.semnuclmed.2017.11.004

13. García-Vicente AM, Tello-Galán MJ, Amo-Salas M, Ros-Izquierdo J, Jiménez-Londoño GA, La Rosa Salas B, et al. Do clinical and laboratory variables have any impact on the diagnostic performance of 18F-FDG PET/CT in patients with fever of unknown origin? Ann Nucl Med [Internet]. 2017; 0: 0. Disponible en: http://link.springer.com/10.1007/s12149-017-1226-8

14. Westra SJ, Karmazyn BK, Alazraki AL, Dempsey ME, Dillman JR, Garber M, et al. ACR Appropriateness Criteria Fever Without Source or Unknown Origin—Child. J Am Coll Radiol [Internet]. 2016; 13:9 22-30. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.jacr.2016.04.028

15. Escosa-García L, Baquero-Artigao F, Méndez-Echevarría A. Fiebre de origen desconocido. Pediatr Integral. 2014; XVIII(1): 15-21.

Bibliografía recomendada

Chow A, Robinson JL. Fever of un­known origin in children: A systematic review World J Pediatr. 2011; 7: 5-10.

Excelente revisión sistemática que incluye varios estudios sobre FOD, llevados a cabo tanto en países desarrollados como subdesarrollados, haciendo hincapié en las diferencias etiológicas de la FOD en ambos.

– Antoon JW, Potisek NM, Lohr JA. Pediatric Fever of Unknown Origin. Pediatr Rev [Internet]. 2015; 36: 380-91. Disponible en: http://pedsinreview.aappublications.org/cgi/doi/10.1542/pir.36-9-380

Revisión de la FOD que incluye tablas con los signos y síntomas más característicos de las diferentes enfermedades que causan la FOD. También, contiene FDG-PET/CT, un árbol de tomas de decisiones que orienta sobre la utilización estructurada de las pruebas complementarias en el diagnóstico.

– Long SS. Distinguishing among prolonged, recurrent, and periodic fever syndromes: Approach of a pediatric infectious diseases subspecialist. Pediatr Clin North Am. 2005; 52: 811-35.

Artículo excelente para conocer, de forma resumida, todas las enfermedades que pueden causar FOD en el niño, incluidos los síndromes de fiebre periódica. Es particularmente relevante la descripción del llamado cuadro de enfermedad prolongada con fiebre o “descondicionamiento”, que ocurre en los adolescentes tras una infección aguda y autolimitada.

– Kouijzer IJE, Mulders-Manders CM, Bleeker-Rovers CP, Oyen WJG. Fever of Unknown Origin: the Value of FDG-PET/CT. Semin Nucl Med [Internet]. 2018; 48: 100-7. Disponible en: https://doi.org/10.1053/j.semnuclmed.2017.11.004

En este artículo, se describe la utilidad diagnóstica del PET/CT en la FOD, en el adulto y en el niño. También, incide en el mayor rendimiento de la prueba cuando los parámetros de infección PCR y VSG están elevados.

Caso clínico

 

Una niña de 15 años, hija única, padece un cuadro febril con: astenia intensa, faringitis exudativa, adenopatías cervicales dolorosas anteriores y posteriores, obstrucción de vías respiratorias altas. La analítica revela linfocitosis con linfocitos atípicos en sangre periférica, aumento de transaminasas (valores cinco veces superiores al límite superior de la normalidad) y aumento de LDH. Se establece un diagnóstico, demostrado por serología, de monucleosis infecciosa por el virus de Epstein-Barr. La fiebre y los síntomas respiratorios desaparecen aproximadamente a las tres semanas del inicio del cuadro, pero la astenia persiste. Al mes del inicio, el médico de cabecera le realiza un hemograma y una bioquímica general de control que son absolutamente normales.

A los dos meses del inicio del cuadro, la niña sigue quejándose de astenia. Los padres le toman la temperatura dos veces al día (mañana y tarde) y, mientras que por la mañana, la temperatura es siempre inferior a 37ºC, por las tardes ha sido, ocasionalmente, de hasta 37,3ºC. La niña refiere encontrarse mal, sin ganas de salir de casa. Ambos padres están preocupados en extremo por la salud de la niña y le preguntan constantemente acerca de su enfermedad. La niña siempre ha estado muy preocupada por sus calificaciones escolares (que han sido siempre excelentes), pero ahora manifiesta no querer asistir al instituto. Los padres acceden y deciden que no asistirá al instituto hasta que no esté bien del todo. Ha sido vista, de nuevo, por su médico quién no encuentra ninguna alteración en la exploración física. Le realiza nueva analítica (hemograma y bioquímica), que es normal.

La serología frente al virus de Esptein-Barr en este momento es la siguiente: IgM frente a la cápside viral positiva; IgG frente a la cápside viral positiva.

 

 

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