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| El Rincón del Residente |
Coordinadores:
E. Pérez Costa, D. Rodríguez Álvarez, E. Ballesteros Moya, F. Campillo i López
Residentes de Pediatría del Hospital Universitario La Paz. Madrid
Autores:
C.J. Blázquez Gómez*, M.L. Palacios Moro*, D.K. Segura Ramírez*, B. Lastra Areces**
*Médico Residente de Pediatría. Hospital Universitario Central de Asturias.**Médico adjunto. Área de Gestión Clínica de Pediatría. Hospital Universitario Central de Asturias
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Paciente de 11 meses con episodios de fiebre recurrente desde la época neonatal. Planteamos una serie de preguntas para el diagnóstico y su posterior manejo. |
Pediatr Integral 2016; XX(1): 63.e1-63.e9
Caso clínico MIR. Haz tu diagnóstico
Episodios febriles recurrentes. Hasta dónde tenemos que llegar
Caso clínico
Varón de 11 meses de edad que consulta por episodios autolimitados de fiebre elevada (hasta 40ºC) de 48-78 horas de evolución, que se suceden desde el periodo neonatal y son cada vez más frecuentes. Se repiten ahora una o dos veces al mes, casi cada 10 días, sin una cadencia fija. Durante el periodo febril, el niño permanece con buen estado general, y la familia refiere que es una fiebre que responde mal a los antitérmicos habituales. En alguno de estos episodios, ha aparecido exantema en tronco micromacular, no confluente, ni pruriginoso. También refieren adenopatías laterocervicales y, en ocasiones, deposiciones más blandas, sin otra clínica digestiva. Entre los episodios, permanece completamente asintomático y con buen desarrollo póndero-estatural. Aunque no hay periodicidad fija, la madre detecta cuando va a enfermar, porque lo nota más apático e irritable. También refieren fiebre elevada tras cada vacuna que se ha puesto. Siempre que se han realizado pruebas analíticas de sangre y orina han resultado normales.
Es el primer hijo de unos padres sanos, nativos de España. No hay antecedentes familiares de interés.
Como antecedentes personales, refieren un ingreso en el periodo neonatal por sospecha de sepsis vertical, no confirmada. Los reactantes de fase aguda fueron: proteína C reactiva (PCR) de 4,6 mg/dl y procalcitonina (PCT) e interleucina 6 negativas, con el hemocultivo contaminado. Diagnosticado de infección urinaria febril por Proteus a los 8 meses, tratada con cefuroxima oral, con ecografía renal normal. No presenta otros antecedentes personales de interés. Tomó lactancia materna durante 5 meses. Está correctamente vacunado y no asiste a guardería.
¿Creería oportuno administrar vacunas extraordinarias a este paciente?
a. Sí, por ser una inmunodeficiencia. Le administraría todas las vacunas.
b. Administraría vacuna anual de la gripe.
c. Suprimiría vacunas de virus vivos.
d. No realizaría modificaciones en su calendario vacunal.
e. Son correctas d y b.
A pesar de que las vacunas pueden ser un desencadenante de fiebre en estos pacientes, la vacunación sistémica no debe de dejarse de realizar. Es un síndrome autoinflamatorio y una inmunodeficiencia primaria, por lo que la vacunación de la gripe es completamente aconsejable, lo que no presenta tanta evidencia es suprimir las vacunas de virus vivos por el tipo de déficit del sistema inmune.
¿Cuándo consideraría oportuno ampliar el estudio diagnóstico?
a. No se requiere ampliar el estudio. Es frecuente que los niños tengan entre 6-8 episodios febriles autolimitados al año.
b. Esperaremos a que exista una infección más grave para plantear estudios.
c. En el próximo episodio febril.
d. En el próximo periodo inter episodio de cuadro febril.
e. Son correctas c y d.
Se realiza analítica de sangre y orina durante el episodio febril, presentando: hemograma: leucocitos 21.300/mm3(4% cayados, 75% segmentados, 17% linfocitos, 2% monocitos, 2% eosinófilos), Hb 10,5 g/dl. Plaquetas: 220.000/mm3, PCR: 22,3 mg/dL, PCT: 0,88 ng/ml. Exudados faríngeos: flora bacteriana normal, no aíslan virus y orina negativa.
¿Qué seguimiento haría de este paciente?
a. Controles periódicos de amiloide sérico y microalbuminuria para detectar precozmente daño renal.
b. Esperaría a que cumpliera 2 años y empezaría a tratar con Anakinra.
c. Ninguno, porque es una entidad benigna y no precisa seguimiento.
d. Valoraría intensificar tratamiento en función de la evolución de los síntomas.
e. Son correctas a y d.
Se pide amiloide en sangre, que es negativo. El pronóstico del HIDS es generalmente benigno y el tratamiento es controvertido; existiendo recomendaciones que van desde un manejo conservador, a tratar con inhibidores de la IL1, que ofrecen muy buena respuesta clínica, pero aún no están aprobados en menores de 2 años. Los resultados de otros tratamientos propuestos como: los anti H1 (cimetidina, ranitidina), inmunoglobulinas y los fármacos hipocolesterolemiantes de la familia de las estatinas (simvastatina) no aportan beneficios claros. El tratamiento con pulsos de corticoides ofrece respuestas desiguales, siendo efectivo en algunos casos, por lo que nos pareció una opción terapéutica aceptablemente inocua.
Con estos resultados analíticos, la sospecha diagnóstica sería de:
a. Sarcoidosis.
b. Mieloma múltiple.
c. Ataxia telagectasia.
d. Tuberculosis.
e. Síndrome hiper IgD (HIDS).
El síndrome de hiperinmunoglobuliemia D (HIDS) o déficit de mevalonato kinasa parcial es un desorden genético que se asocia con una reducción de la actividad de la enzima MVK. El diagnóstico de sospecha está basado en: la clínica descrita previamente, la elevación de la inmunoglobulina D, en la aparición de ácido mevalónico en orina y la demostración de la baja actividad de la MVK en los periodos febriles. Con dicho diagnóstico de sospecha, se solicita un estudio de genética molecular para confirmarlo.
Con estos resultados realizados durante el episodio febril:
a. Descartamos una neutropenia cíclica.
b. Descartamos razonablemente un proceso infeccioso vírico.
c. Debemos pedir TAC tóraco-abdominal para descartar un tumor.
d. Debemos repetir la analítica, pero sin fiebre, para ver si hay cambios.
e. Dada la normalidad analítica, debemos realizar un mantoux.
También se pidieron durante ese episodio febril: inmunoglobulinas, incluida la IgD y ácido mevalónico en orina, obteniéndose los siguientes valores: IgD de 8512 U/ml(N <100) y ácido mevalónico en orina de 38,5 mmol/mol (normal < 2). Resto de Igs en concentraciones normales.
Mientras llega el resultado, ¿empezaría el tratamiento y cuál le administraría?
a. La IgD mayor de 100 U/ml es diagnóstica, comienzo con corticoides en el próximo episodio febril.
b. Cuando llegue la genética confirmatoria, iniciaré corticoides en el próximo episodio febril.
c. No le trataría, porque el paciente se encuentra bien.
d. Comienzo ya con inhibidor IL1.
e. En el momento que llegara la genética confirmatoria, iniciaría tratamiento con inhibidor IL1.
La elevación de IgD no es diagnóstica, pues también se aprecia en otros síndromes autoinflamatorios. El tratamiento consiste en tratamiento corticoideo durante los brotes, aunque solo responden parcialmente. Como segunda opción utilizan inhibidores de la IL1 como el anakinra, riloacept o canakinumab, que ofrecen muy buena respuesta clínica, pero que aún no están aprobados en menores de 2 años. El estudio genético confirma un síndrome de Hiper IgD (HIDS), observándose una mutación en heterozigosis para el gen MVK (ambos padres son portadores). Alelos T 237 S exón 7 y p V377l exón 10 del gen MVK. Se observan variantes en heterozigosis de baja penetrancia para los genes MEFV (fiebre mediterránea familiar) y TFRSF1A (TRAPS: TNF Receptor-Associated Periodic Syndrome) de dudoso significado patológico, pero que se creen responsables de una mayor expresividad clínica del HIDS. Se inicia tratamiento durante las crisis febriles con prednisolona oral (Estilsona®) a 1 mg/kg en dosis única, pudiendo repetir una 2ª y última dosis en 12 horas, si persiste fiebre. En nuestro paciente, la respuesta fue muy buena inicialmente, y parcial en meses sucesivos, requiriendo una segunda dosis. Tras seis meses de seguimiento, los episodios se van espaciando a uno al mes y el niño sigue con excelente estado general.
Discusión
Los episodios febriles de repetición siguen siendo un motivo de consulta frecuente que genera gran ansiedad y preocupación a los familiares, pero ¿cómo podemos descartar que estos procesos no estén asociados a una patología no infecciosa? Deberíamos iniciar o amplificar estudios, pero ¿cuándo es el momento oportuno?
La fiebre periódica o recurrente se define como: tres o más episodios de fiebre de duración variable en un período de seis meses, separados por intervalos de tiempo de, al menos, una semana libre de síntomas.
El primer diagnóstico en Pediatría son infecciones frecuentes virales de repetición autolimitadas. A continuación, y con porcentajes bastante menores, las neoplasias, las enfermedades autoinmunes y las inmunodeficiencias primarias o secundarias.
Los síndromes autoinflamatorios son un tipo de enfermedades autoinmunes caracterizadas por episodios espontáneos, recurrentes y a veces persistentes, de inflamación sistémica, sin etiología infecciosa, neoplásica o autoinmune. Han sido incluidos en la clasificación de las inmunodeficiencias primarias. Son debidas a una mala regulación o una disregulación de la inmunidad innata o adquirida. Se incluyen: fiebre mediterránea familiar, síndrome de Hiper IgD, TRAPS y las criopirinipatías.
El síndrome de hiperinmunoglobuliemia D (HIDS) o déficit de mevalonato kinasa parcial es un desorden genético, autonómico recesivo, causado por mutaciones en el gen mevalonato quinasa (MVK), y se asocia con una reducción de la actividad de la enzima MVK. La enzima contribuye a la síntesis de colesterol e isoprenoides y tiene un efecto antiinflamatorio. La ausencia total de actividad enzimática ocasiona la aciduria mevalónica, una enfermedad grave, incluida dentro de los errores innatos del metabolismo.
Los primeros casos fueron descubiertos en los Países Bajos en 1984, pero más tarde fueron reportados de otras razas y países. Se desconoce su prevalencia, hasta el momento se han identificado unos 200 pacientes en todo el mundo, pero se cree que es una enfermedad infradiagnosticada por el buen pronóstico que reporta.
El síndrome comienza en la infancia y el 70% de los pacientes suelen ser menores de un año al inicio de la enfermedad. Se suele observar un incremento rápido de la temperatura corporal, que puede alcanzar los 40-41ºC, que se mantiene a lo largo del episodio y disminuye de forma lenta. El 90% tienen adenopatías laterocervicales, unilaterales o bilaterales, dolorosas a la palpación. El dolor abdominal es frecuente (85% de los pacientes), variable en intensidad, y habitualmente asociado a diarrea (70% de los pacientes). Suele asociarse manifestaciones musculoesqueléticas como: poliartralgias (hasta en el 83% de los pacientes), polimialgias, y hasta en un 50% artritis, habitualmente oligo o poliarticular, no destructiva y afectando fundamentalmente a grandes articulaciones. Las aftas orales, asociadas o no a úlceras genitales, han sido identificadas en aproximadamente el 50% de los pacientes. Manifestaciones cutáneas, que pueden observarse hasta en el 66% de los pacientes y que pueden ser muy variables, como: máculas eritematosas dolorosas, máculo-pápulas eritematosas no migratorias, eritema nodoso, urticaria o exantema morbiliforme. Un tercio de los pacientes presenta esplenomegalia.
El periodo medio hasta llegar al diagnóstico es aproximadamente de diez años. El intervalo entre los ataques es cada 4 a 8 semanas, pero puede variar en cada paciente. Suele estar provocado por las vacunas, cirugía y situaciones de estrés. Algunos pacientes pueden reconocer el establecimiento del brote.
El diagnóstico de sospecha está basado en la clínica descrita previamente, la elevación de la inmunoglobulina D, en la aparición de ácido mevalónico en orina y la demostración de la baja actividad (entre el 1-7%) de la MVK en los periodos febriles (si es posible, realizar estudio enzimático). La genética confirma el diagnóstico definitivo. La elevación de IgD no es diagnóstica, pues también se aprecia en otros síndromes autoinflamatorios y la normalidad de la IgD tampoco excluye el diagnóstico, debiéndose ampliar estudios si la sospecha clínica es elevada. En los episodios febriles, destaca: leucocitosis, VSG elevada, PCR elevada y el ácido mevalónico elevado en orina. El colesterol suele estar en rangos bajos. Algunas citocinas proinflamatorias como TNFalfa, la IL6, el interferón gamma y la IL1 están aumentadas durante los ataques.
Dreth y van der Meer recomendaron la siguiente estrategia diagnóstica, en el siguiente orden: revisar la historia clínica y la historia familiar; medir la IgD y la IgA (la IgD debe estar medida, al menos, en dos ocasiones con un mes de diferencia); medir el ácido mevalónico en orina durante el episodio febril; realizar un test genético para ver la mutación más frecuente, que es V377l mutación; y en algunos casos, medir la actividad de la MK.
Los brotes responden parcialmente a la administración de corticoides. La colchicina y las inmunoglobulinas usadas en otros síndromes autoinflamatorios tienen una eficacia escasa. Anakinra, riloacept y canakinumab son inhibidores de la IL1 que están siendo usados con muy buena respuesta en la actualidad. De hecho, se ha realizado una nueva clasificación de los síndromes autoinflamatorios dividiéndoles en los que responden a los inhibidores de IL1 y los que no. Se han utilizado otros tipos de inmunosupresores e incluso inhibidores de la HMG-Coa reductasa, pero no existen estudios que lo recomienden.
El pronóstico es bueno, normalmente los ataques disminuyen según aumenta la edad. Las complicaciones como las peritonitis y las contracturas por artritis son poco frecuentes. Solo se ha descrito un paciente con amiloidosis reactiva sistémica.
Palabras clave
Fiebre recurrente; Síndrome hiper IgD; Mutación MVK; Recurrent fever; Hyper IgD syndrome; Mutation MVK.
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