Detección y manejo del retraso psicomotor en la infancia

Temas de FC

V. Soto Insuga, E. González Alguacil, J.J. García Peñas

Unidad de Neuropediatría del Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, Madrid

Resumen

La discapacidad intelectual se define como: aquel trastorno que se inicia antes de los 18 años, caracterizado por una limitación en el funcionamiento intelectual (cociente intelectual bajo) y en el comportamiento adaptativo en las áreas conceptual, social y práctica. En menores de 5 años, al ser las pruebas de inteligencia poco fiables, se debe hablar de retraso global del desarrollo o retraso psicomotor que implica un retraso en, al menos, dos áreas de desarrollo: motricidad fina-gruesa, lenguaje, sociabilidad, cognición y actividades de la vida diaria. Su identificación debe ser precoz, de cara a iniciar tratamientos eficaces específicos. Es fundamental un estudio etiológico que permita: identificar posibles tratamientos específicos, proporcionar un pronóstico específico, prevenir posibles complicaciones asociadas y esperables, ofrecer un consejo genético y evitar otras pruebas complementarias innecesarias, entre otras ventajas. Actualmente, la capacidad de encontrar una causa específica del retraso del desarrollo ha aumentado gracias a algoritmos diagnósticos secuenciales que incluyen tanto la anamnesis y exploración física, como pruebas complementarias, entre otras: pruebas de neuroimagen, metabólicas y genéticas.

Abstract

Intellectual disability is defined as a disorder that begins before 18 years of age, characterized by a limitation in intellectual functioning (low IQ) and in adaptive behavior in the conceptual, social and practical areas. In children under 5 years of age, as intelligence tests are unreliable, one should speak of global developmental delay or psychomotor delay that implies a delay in at least two areas of development: fine-gross motor skills, language, sociability, cognition and activities of daily living. Their identification must be early, in order to start specific effective treatments. An etiological study is essential as it allows: identifying possible specific treatments, providing a specific prognosis, prevention of possible associated and expected complications, offering genetic counseling and avoiding other unnecessary complementary tests, among other advantages. Currently, the ability to find a specific cause of developmental delay has increased thanks to sequential diagnostic algorithms that include both anamnesis and physical examination as well as complementary tests, which include: neuroimaging, metabolic and genetic tests.

Palabras clave: Retraso global del desarrollo; Retraso psicomotor; Retraso madurativo; Discapacidad intelectual; Genética; Regresión psicomotriz.

Key words: Global delay in development; Psychomotor retardation; Maturation delay; Intellectual disability; Genetics; Psychomotor regression.

Pediatr Integral 2020; XXIV(6): 303 – 315

Detección y manejo del retraso psicomotor en la infancia

“El que no posee el don de maravillarse ni de entusiasmarse, más le valdría estar muerto porque sus ojos están cerrados”

Albert Einstein

Introducción y conceptos

Debido a la poca fiabilidad de las pruebas de inteligencia, en menores de cinco años debemos hablar de retraso global del desarrollo.

La discapacidad intelectual (previamente conocida como “retraso mental”) y el retraso global del desarrollo (también denominado “retraso psicomotor”) se incluyen según la última clasificación DSM-5 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)⁽¹⁾ dentro del grupo de los “Trastornos del Neurodesarrollo”, que son aquellas alteraciones en el desarrollo neurológico que se inician en la infancia.

El término de discapacidad intelectual (DI) no se basa únicamente en la detección de un cociente intelectual bajo, sino que también implica una alteración en la interacción ambiental y social. De esta forma, la DI se entiende como: aquel trastorno que se inicia antes de los 18 años, caracterizado por una limitación en el funcionamiento intelectual (que debe ser confirmado mediante una evaluación clínica y pruebas de inteligencia estandarizadas individualizadas) y en el comportamiento adaptativo en las áreas conceptual, social y práctica. La gravedad se define fundamentalmente por las alteraciones adaptativas, pero sigue siendo válida la estratificación dependiendo del cociente intelectual (CIT), que es un instrumento artificial creado por Binet en 1905, en respuesta al encargo que hizo el Ministerio Francés de diseñar un método objetivo para identificar aquellos alumnos que podían requerir una enseñanza especial. Se estableció un nivel teórico que correspondería al valor medio de la población, al que se le asignó una puntuación típica de 100 y se admitió que la inteligencia tiene una distribución normal entre la población (campana de Gauss). De esta forma, se establecen diferentes grados de gravedad: funcionamiento intelectual límite (CIT 70-85), DI leve (CIT 50-70), DI moderada (CIT 35-50), DI grave (CIT 20-35) y DI profunda (CI<20).

En menores de 5 años, las pruebas de inteligencia son poco fiables, tanto por el elevado porcentaje de falsos positivos como negativos; por lo que, por debajo de esta edad, se habla de retraso global del desarrollo (RGD), que implica un retraso en, al menos, dos áreas de desarrollo: motricidad fina-gruesa, lenguaje, sociabilidad, cognición y actividades de la vida diaria⁽²⁾ (Fig. 1).

Figura 1. Retraso global del desarrollo y discapacidad intelectual.

Prevalencia

La prevalencia de RGD/DI en niños es del 1-3%.

El estudio de niños con sospecha de RGD es uno de los principales motivos de consulta en Neuropediatría. Actualmente, se estima que la incidencia de RGD en niños menores de 5 años es de 1-3%⁽³⁾.

De forma similar, los estudios de incidencia de DI, aunque varían dependiendo de los criterios diagnósticos y los métodos de valoración empleados, estiman una incidencia de 1-3%, lo que sugiere que seguramente representen una misma población. Los principales estudios de prevalencia se han realizado en población escandinava, entre los cuales destaca el realizado por Strömme y cols. en 30.037 niños nacidos entre 1980-1985 en Noruega, en el que objetivaron que el 0,62% presentaba DI, siendo leve, moderado, grave y profundo en 0,35%, 0,15%, 0,04% y 0,08%, respectivamente⁽⁴⁾. Cifras algo más elevadas se reportaron en el estudio de Murphy et al., en población infantil en Atlanta, en el que refirieron una incidencia de 1,2%⁽⁵⁾. Estas cifras sitúan el RGD/DI como una patología frecuente, muy alejada de la frecuencia del concepto de enfermedades poco frecuentes, definidas como: aquellas con que afectan a <0,05% de una población.

¿Retraso madurativo o retraso global del desarrollo?

El concepto de retraso madurativo debe entenderse como una situación no definitiva en la que debemos iniciar una búsqueda etiológica y una estimulación específica, sin retrasar su abordaje.

El concepto ampliamente utilizado de “retraso madurativo” además de no estar recogido en las clasificaciones DSM-V ni CIE 11, debe usarse con cautela y es necesario ser explicado a los padres, de cara a evitar la sensación de banalización de ser “un problema que va a desaparecer con el tiempo” lo que implica, en muchas ocasiones, un retraso en el diagnóstico y en el inicio de tratamiento. es un término que utilizamos para referirnos a una “foto fija” del neurodesarrollo de un niño, que en ese momento se aparta de los límites de la normalidad. De este modo, un niño en el que se detecta un retraso en el desarrollo puede significar:

1. Retraso global del desarrollo.

2. Variante normal del desarrollo que implica una normalización posterior.

3. Inadecuada estimulación.

4. Retraso derivado de una enfermedad crónica extraneurológica, como puede ser: desnutrición, cardiopatías congénitas, enfermedad celiaca o déficits neurosensoriales, entre otros.

5. Primera manifestación de un trastorno motor crónico no progresivo (parálisis cerebral), de una discapacidad intelectual futura o de otros trastornos de neurodesarrollo como: trastorno del espectro autista (TEA), trastorno del lenguaje, trastorno de la coordinación motora o trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), entre otros⁽⁶⁾.

Por tanto, el concepto de retraso madurativo debe entenderse como una situación en la que debemos iniciar una búsqueda etiológica y una estimulación específica, sin retrasar su abordaje.

Etiología

Son muchas las causas que justifican la búsqueda etiológica en los niños con RGD/DI.

Numerosas etiologías pueden ocasionar un RGD/DI (Tabla I).

Cada vez se reconoce más una alteración genética como causa de la alteración en el desarrollo⁽⁷⁾. Aunque en los últimos años estamos siendo capaces de detectar RGD/DI de causa monogénica, existe una creciente complejidad a la hora de interpretar el resultado de las pruebas genéticas, debido a factores como: herencia poligénica, expresividad variable o factores de modificación epigenéticos⁽⁸⁾.

Se estima, según las diferentes series, que en un 23-78% de los pacientes con RGD/DI no se encuentra una causa definida. Esto es variable según el área geográfica y el grado de severidad del retraso, de manera que en aquellos niños con DI grave, se suele encontrar una causa en hasta el 80% de las ocasiones⁽⁹⁾. El avance en las técnicas de neuroimagen y fundamentalmente genéticas, ha permitido aumentar la posibilidad de encontrar una etiología definida. En un estudio reciente de Han y cols. en 75 niños con RGD/DI, aplicando diferentes técnicas genéticas (array CGH, estudio de X frágil y panel de genes de RGD/DI) y resonancia cerebral, se consiguió encontrar una causa identificable en el 71% de los pacientes⁽¹⁰⁾.

Son muchos los motivos que justifican una búsqueda etiológica del RGD/DI⁽¹¹⁾, entre los que se incluyen: identificar posibles tratamientos específicos (como la dieta cetogénica en la deficiencia del transportador de glucosa cerebral o la vitamina B6 en los trastornos de la piridoxina), proporcionar un pronóstico específico según etiología, prevenir posibles complicaciones asociadas y esperables, ofrecer un consejo genético, evitar otras pruebas complementarias innecesarias (lo que es definido por muchos padres como una “odisea diagnóstica”), mejorar el conocimiento de la fisiopatología de la enfermedad, posibilidad de contacto con otras familias con la misma patología y, en muchos casos, evitar sentimientos de culpabilidad de los padres⁽¹²⁾.

Aproximación diagnóstica

Mediante una anamnesis y exploración física adecuada, así como con el uso racional de pruebas complementarias (resonancia cerebral, estudios metabólicos y genéticos), es posible encontrar la causa en un alto porcentaje de pacientes con RGD/DI.

Importancia de una detección/diagnóstico precoz

El diagnóstico de RGD debe ser precoz. Son los pediatras de Atención Primaria los principales médicos implicados en esta detección⁽¹³⁾.

Es importante alertarse ante un retraso del desarrollo psicomotor, no banalizar el problema. Debemos transmitir a los padres que la detección de un trastorno del neurodesarrollo no es “etiquetar” al niño, sino una identificación de necesidad de estimulación; es decir, un diagnóstico provisional que nos servirá para realizar una intervención individualizada lo antes posible.

Generalmente, los padres son los primeros en detectar los problemas del neurodesarrollo (hasta en el 60%) y se debe aprovechar cualquier visita (de seguimiento, rutinaria o por enfermedad) para consultar a los padres por las preocupaciones o problemas sobre el desarrollo de sus hijos⁽¹⁴⁾.

Debemos atender a los signos de alarma del desarrollo que nos indican una anomalía en el neurodesarrollo (Fig. 2).

Figura 2. Signos de alarma en el desarrollo psicomotor.

Los hitos del desarrollo psicomotor se adquieren dentro de un amplio rango de normalidad (Tabla II).

Generalmente, suele ser útil, no solo la impresión global clínica, sino el uso de escalas de desarrollo. En este sentido, la más utilizada y validada en nuestro medio es la de Haizea-Llevant, resultado de un estudio en 2.519 niños de 0-5 años de Cataluña y País Vasco. Comprende 97 ítems distribuidos en áreas de: socialización, lenguaje, manipulación y postural, en los que podremos identificar si el niño ha adquirido ese ítem del desarrollo de forma adecuada a su edad⁽¹⁵⁾ (Fig. 3).

Figura 3. Tabla de desarrollo (0-5 años) Haizea-Llevant.

Asimismo, son de gran utilidad otras herramientas específicas y fáciles de aplicar para el cribado de determinados problemas de aprendizaje como: la M-CHAT (Modified checklist for Autism), para la identificación de síntomas de TEA en niños de 16-30 meses; o la CSBS-CS (Escala de Conducta Comunicativa y Simbólica), para identificar alteraciones en las áreas del lenguaje o sociabilidad.

No hay que olvidar que existen variantes de la normalidad del desarrollo, que no suponen un hallazgo patológico y que debemos conocer como son, entre otras: pinza entre dedo pulgar y medio, no realizar gateo, desplazamiento sentado sobre nalgas o apoyando una rodilla y el pie de la otra extremidad o rodar sobre sí mismo, marcha de puntillas los dos primeros años de vida, tartamudeo fisiológico entre los 2-4 años o dislalias hasta los 4 años de edad⁽¹⁶⁾.

En la evaluación será primordial diferenciar entre un retraso global del desarrollo estático y una encefalopatía progresiva (apartado del que nos ocuparemos posteriormente), que requerirá una valoración preferente por un servicio de Neuropediatría. A veces, puede ser difícil de distinguir una regresión en enfermedades lentamente progresivas, de las cuales muchas veces existe una “meseta prolongada”⁽¹⁷⁾.

Confirmación diagnóstica

Para un diagnóstico definitivo de DI/RGD, serán necesarias valoraciones neuropsicológicas realizadas por personal especializado, que incluyan valoraciones cognitivas (cociente intelectual a partir de los 5 años y cociente de desarrollo en menores), así como de otras áreas de aprendizaje y conducta⁽¹⁸⁾.

A partir de los 5 años, se deben usar test de inteligencia, como las escalas Wechsler. En menores de 5 años, hay escalas que permiten objetivar el desarrollo de un determinado niño con arreglo a estándares de población general, desglosando diferentes áreas (postural-motriz, cognitiva y comunicativa), siendo unas de las más utilizadas: Brunet-Lezine, Bayley o Merril-Palmer, en las que se miden edad de desarrollo y cociente de desarrollo. No existe una correlación fiable con lo que, en referencia a edades posteriores, se conoce como “cociente intelectual”, siendo estas escalas únicamente un elemento auxiliar, que no pueden sustituir a un diagnóstico clínico completo⁽⁶⁾.

Diagnóstico etiológico

Anamnesis y exploración física

Una adecuada anamnesis y exploración física permite el diagnóstico de un RGD/DI en el 12,5-38% de los casos y aporta claves fundamentales para una adecuada investigación en hasta el 65% de los casos⁽¹⁹⁾.

• Anamnesis: deberá incluir una historia familiar completa (3 generaciones) y un relato completo de los antecedentes perinatales, evaluando los factores de riesgo conocidos (infecciones, hemorragias, alcohol materno, drogas, patología del parto, etc.), así como el parto y el periodo neonatal. Se recogerán los hitos fundamentales de las principales áreas del desarrollo psicomotor (motor grueso, fino, lenguaje y sociabilidad), definiendo la presencia o ausencia de regresión psicomotriz. Asimismo, es fundamental recoger las alteraciones conductuales de estos pacientes, que en muchos casos son específicas de determinadas enfermedades (fenotipos neuro-conductuales).
Se valorará la posibilidad de trastornos asociados y se buscarán activamente claves diagnósticas que nos permitan orientar diferentes etiologías (Tabla III).

• Exploración física: en muchos casos nos va a dar la clave etiológica. Debemos realizar una exploración neurológica sistemática, sin olvidarnos de la exploración general pediátrica. De hecho, el examen de la piel, los percentiles de peso-talla-perímetro cefálico, alteraciones en genitales, la presencia de malformaciones menores o visceromegalias pueden ser claves de gran valor orientativo, o incluso diagnósticas (claves diagnósticas).

La exploración neurológica recogerá ordenadamente las posibles alteraciones del psiquismo, motricidad, equilibrio, vías piramidales o sistema nervioso periférico. En el caso de la exploración física del lactante, que es diferente respecto del escolar o adolescente, debemos realizar una exploración que incluya: la valoración del tono, del desarrollo postural en decúbito supino, decúbito prono, sedestación y bipedestación, sin olvidar reacciones posturales, reflejos primitivos, reflejos de percepción y patrón de movimiento (Tabla IV).

Es fundamental realizar exploraciones seriadas en el seguimiento de un niño con RGD/DI, de cara a poder identificar claves diagnósticas que no estuvieran presentes en una primera exploración (p. ej., las alteraciones cutáneas y oculares en la ataxia telangiectasia o el angiofibroma facial en el complejo esclerosis tuberosa).

Tras la anamnesis y la exploración pediátrica-neurológica, podemos encontrarnos antes dos escenarios:

• Indicadores de un síndrome reconocible: pacientes catalogados de RGD/DI tienen determinados rasgos faciales o patrón de malformaciones congénitas que se agrupan en una asociación reconocible (cuadro sindrómico), como un síndrome concreto o un proceso debido a una causa específica. Estas claves diagnósticas permiten confirmar la etiología mediante una prueba específica. Es necesario reconocer las principales y más frecuentes claves diagnósticas (Tabla V).

• Aproximación diagnóstica en retraso global del desarrollo/incapacidad intelectual estático no sindrómico (Fig. 4):

Figura 4. Algoritmo de aproximación diagnóstica ante un Retraso Global del Desarrollo/Discapacidad Intelectual estático, no sindrómico.
RMC: resonancia magnetica craneal; WES: secuenciación de exoma completo. WGS: secuenciación de genoma completo. IEM: errores innatos del metabolismo.

a) Evaluación sensorial: las principales guías diagnósticas recomiendan que todos los niños con RGD/DI deberían tener una evaluación de la vista y del oído por parte de los especialistas indicados. La alteración en uno de estos sentidos podría contribuir al retraso, o podría ayudarnos a una aproximación diagnóstica^(9,20).

b) Estudios genéticos (Tabla VI):

– CGH-Arrays: desde el año 2000 existe un consenso generalizado de que los CGH-Arrays deben ser la prueba genética de primer nivel para cualquier paciente con RGD o DI de causa inexplicable^(16,21). La tecnología de microarrays permite la detección de deleciones y duplicaciones patogénicas.

Se estima que esta prueba permite un diagnóstico en el 10% de los niños con RGD/DI y hay autores que afirman que el rendimiento diagnóstico puede alcanzar el 15-20% en aquellos pacientes con: dismorfias, anomalías congénitas o síntomas neurológicos^(22-23).

Se pueden obtener tres resultados tras realizar un estudio de microarrays:

1. Un resultado normal, es decir, que no se han encontrado variantes que justifiquen la clínica.

2. Un resultado con una variante patológica conocida y causante de la enfermedad.

3. Un resultado con una variante de significado incierto (VUS), que implica que su presencia no explica completamente la clínica del paciente y que no debería implicar interrumpir la búsqueda etiológica. Estos hallazgos deben ser interpretados por genetistas y, en ocasiones, requieren un seguimiento y re-evaluación periódica que nos permita conocer su patogenicidad.

– Estudio de fragilidad del cromosoma X: la repetición de trinucleótidos FMR1 para analizar síndrome de X frágil también se recomienda como prueba de primer nivel ante pacientes con RGD y DI inespecífica, ya que es la causa monogénica más frecuente (prevalencia entre 1/4.000-5.000 nacimientos, pudiendo variar en función de la zona geográfica en la que se realice el estudio). El fenotipo es variable, debutando con retraso del desarrollo psicomotor. Asocia trastornos de conducta y del aprendizaje. Los rasgos físicos son sutiles en niños pequeños, y en niños mayores pueden incluir: cara estrecha y alargada, frente y pabellones auriculares grandes y de baja implantación, hiperlaxitud articular en los dedos, pies planos y macroorquidia en varones postpuberales. Este trastorno no es exclusivo en varones, aunque en mujeres la clínica suele ser más leve⁽²⁰⁾.

– Cariotipo: en los últimos estudios, la indicación es realizarlo únicamente ante la sospecha clínica de: aneuploidía (síndrome Turner, síndrome Down, síndrome Patau, síndrome Edwards…), antecedentes familiares de reordenamientos cromosómicos o abortos espontáneos múltiples. La rentabilidad de esta prueba sería de alrededor de un 4% (2,9-11,7%)⁽¹⁶⁾.

– Secuenciación de exoma completo (WES) o de genoma completo (WGS): permite el análisis de regiones codificantes para genes conocidos y la identificación de mutaciones causales en hasta un 40% de los pacientes con DI grave⁽¹¹⁾. En los últimos metanálisis, que incluyen 37 estudios de niños con RGD/DI, la utilidad diagnóstica fue mayor en WGS/WES con respecto a CGH-arrays⁽²⁴⁾, y hay autores que la recomiendan realizar en primer nivel ante RGD/DI de causa desconocida (incluyendo a ambos progenitores, cuando sea posible y con análisis de miembros de la familia afectados múltiples, cuando esté indicado)⁽²⁵⁾.

– Estudios moleculares tradicionales:

1. FISH (Hibridación in situ Fluorescente): marcaje con fluorescencia de una sonda de DNA complementaria a la región de interés. El diagnóstico mediante FISH será por sospecha clínica, en la que se seleccionará la sonda del locus específico de la región a estudiar. Alrededor de un 2-10% de los niños con RGD/DI de causa desconocida presentan reordenamientos submicroscópicos⁽²⁶⁾, como por ejemplo: 5p-, 4p-, CATCH-22…

2. MLPA (Multiple Ligation-dependant Probe Amplification): método cuantitativo muy fiable que se basa en la hibridación de sondas específicas a una región de interés del ADN y su posterior ligación y amplificación. Esta técnica permite evaluar simultáneamente hasta 45 secuencias concretas de ADN en un mismo ensayo, detectando cambios en la dosis (deleciones y/o duplicaciones) de uno o varios exones de un gen o de regiones específicas. Es de utilidad también ante una sospecha clínica con una región a estudio, y previamente solía aplicarse a las regiones subteloméricas.

Las nuevas técnicas genómicas (microarrays y WES/WGS) han reemplazado en la mayoría de los casos a estas técnicas clásicas, aunque en ocasiones, suelen ser complementarias y útiles en determinados casos.

c) Estudios metabólicos: los errores innatos del metabolismo (IEM) constituyen una clase de trastornos que involucran procesos bioquímicos o celulares, causados por la disfunción de una enzima normalmente codificada por un gen. Muchos de estos IEM afectan al sistema nervioso central. Durante la infancia, se presentan como trastorno del desarrollo intelectual, pero en la mayoría de los casos, asocian además otra sintomatología.

La realización de pruebas metabólicas para la búsqueda de IEM en niños con RGD/DI tiene una rentabilidad baja estimada en 0,2-4,6%, dependiendo de la aparición de signos y síntomas que hagan sospechar una enfermedad metabólica⁽¹⁶⁾. La importancia del estudio de trastornos metabólicos radica en que en algunos se podrían iniciar tratamientos específicos⁽²⁷⁾. En 2018, se identificaron 89 IEM que presentan RGD/DI como característica fenotípica predominante y que disponen de una terapia disponible que mejoraría el pronóstico: trastorno de los aminoácidos (n=12), colesterol y ácidos biliares (n=3), creatina (n=3), ácidos grasos (n=1), transporte de glucosa a nivel cerebral (n=2), hiperhomocisteína (n=7), lisosomas (n=12), metales (n=5), mitocondrias (n=2), neurotransmisores (n=8), ácidos orgánicos (n=19), peroxisomas (n=1), purinas y pirimidinas (n=3), ciclo de la urea (n=8), vitaminas y cofactores (n=10).

Debido a la baja evidencia disponible de las pruebas más rentables en el estudio de niños con RGD/DI, existen muy diferentes protocolos de estudio^(9,20,27-29) que varían dependiendo del centro y medios disponibles. En nuestro centro, debido a las pruebas endocrino-metabólicas realizadas como screening en el recién nacido (en las que se incluyen algunas enfermedades del metabolismo de los ácidos orgánicos, de aminoácidos y de ácidos grasos), así como la disponibilidad para realizar resonancia magnética cerebral con espectroscopia, sugerimos realizar estudio metabólico como pruebas de primer nivel (Tabla VII) en los siguientes casos:

• Signos y síntomas compatibles con IEM (Tabla VIII).

• No realizado screening metabólico al nacimiento.

En los demás casos, solicitaremos, como primer nivel, parámetros de un estudio metabólico básico (Tabla IX).

En el caso en que se realiza una secuenciación del exoma, sería recomendable que se incluyeran los genes responsables de los IEM “tratables”.

d) Neuroimagen:

• Resonancia magnética cerebral (RMC): en los últimos estudios, en niños con RGD/DI aislado, la realización de RMC encuentra hallazgos hasta en un 30-40%, la mayoría inespecíficas (más frecuentes, lesiones en sustancia blanca)⁽³¹⁾, ayudando únicamente al diagnóstico etiológico entre un 0,2-2,2%, cuando no hay otros síntomas asociados⁽¹⁶⁾.

La RMC se realizará como prueba de primer nivel ante niños con RGD/DI que asocien: historia de asfixia intraparto, microcefalia o macrocefalia, focalidad neurológica, crisis epilépticas, trastornos del tono o movimiento (espasticidad, ataxia o distonía) o regresión. Algunos autores también la recomiendan en cuadros clínicos moderados-graves30.

En ocasiones, especialmente si hay regresión o crisis epilépticas, podría ser útil usar técnicas de espectroscopia (RMS) que permiten determinar la concentración cerebral de determinados metabolitos como: la colina, lactato o creatina.

Diagnóstico diferencial

La mayoría de los trastornos del neurodesarrollo se pueden presentar de forma conjunta y no ser excluyentes con presentar RGD/DI, como veremos más adelante en el apartado de comorbilidades⁽²⁾. De todas formas, según la edad del paciente, deberemos diferenciarlo de otras patologías:

• Menores de dos años: diferenciarlo de cuadros de hipotonía, cuando el problema es únicamente motor, o de TEA, cuando la afectación fundamental es en el lenguaje y en la interacción social recíproca.

• Edad escolar: habrá que diferenciarlo de trastornos específicos de aprendizaje como: el trastorno del lenguaje (afectación en área de comunicación expresiva y/o comprensiva), TDAH (cuando es un trastorno de la atención, inquietud motriz e impulsividad), dislexia (afectación en lectura o escritura) o trastorno de la coordinación motora (cuando el problema es fundamentalmente en la adquisición de habilidades motoras).

• Adolescentes: habrá que diferenciarlo de cuadros de TEA, TDAH o trastornos de conducta⁽³¹⁾.

Comorbilidades

En el manejo de estos niños es fundamental identificar la presencia de comorbilidades, presentes hasta en el 50% de los casos y que, en muchas ocasiones, son la principal causa de alteración de la calidad de vida en niños y sus familiares.

Existe una amplia variabilidad clínica entre los pacientes con RGD/DI que hace “que ninguno de ellos sea igual”, debido fundamentalmente al diferente tipo de trastorno, edad, síntomas propios de la enfermedad subyacente y fundamentalmente a la frecuente y diversa presencia de comorbilidades, presente en, al menos, el 30-50% de los mismos. Es fundamental identificar los trastornos comórbidos que presentan, que generalmente son los síntomas que más limitan la calidad de vida del paciente y sus familiares, de cara a iniciar tratamientos específicos eficaces. En muchas ocasiones, estas comorbilidades aportan claves diagnósticas que nos permiten identificar la etiología del trastorno.

Las comorbilidades más frecuentes que deben descartarse en niños con RGD/DI son:

• Trastornos del sueño: un estudio en niños con RGD/DI en la Comunidad Valenciana, objetivó que un tercio de ellos sufría de insomnio, datos comparables a la prevalencia de alteraciones de sueño estimada en numerosos estudios que la sitúan como la comorbilidad más frecuente en esta población: 44% (rango de 10-86%)⁽³²⁾. Existe una relación bidireccional entre sueño y cognición, de forma que aquellos niños con RGD/DI tendrán más frecuentes problemas de sueño, mientras que aquellos con peor calidad de sueño presentarán más alteraciones cognitivas y de aprendizaje. Las alteraciones en el sueño que pueden presentar son numerosas, dependiendo de la gravedad y tipo de trastorno (p. ej.: el síndrome de apnea-hipopnea del sueño está presente en el 30-55% de los niños con síndrome de Down) y varía desde el insomnio de mantenimiento y conciliación hasta el insomnio conductual por mala adquisición y consolidación de hábitos nocturnos⁽³³⁾.

• Epilepsia: el 22% lo presentan (rango según diferentes estudios: 5-35%). Esta relación es más frecuente en determinados trastornos (p. ej., síndrome de Angelman o síndrome de Down) y cuanto mayor es el grado de discapacidad intelectual⁽³⁴⁾.

• Trastorno del espectro autista: el 10% de los niños con RGD/DI lo presentan (rango según diferentes estudios: 4-33%). Esta relación es más frecuente en determinadas patologías (p. ej.: complejo esclerosis tuberosa, síndrome de Angelman o X-frágil) y en aquellos trastornos cognitivos de mayor gravedad⁽³⁵⁾.

• Trastorno por déficit de atención e hiperactividad: el 9,5% lo presentan (rango según diferentes estudios: 5-30%). Ambos trastornos comparten unas bases fisiopatogénicas similares como son: las alteraciones en las funciones ejecutivas y en auto-regulación del aprendizaje, por lo que no son entidades excluyentes. De esta forma, un niño con RGD/DI y que además presente síntomas de inatención, inquietud motriz o impulsividad que le interfieren con su funcionamiento diario, puede beneficiarse de un tratamiento específico dirigido al TDAH⁽³⁶⁾.

• Entre el 30-50% de los niños con RGD/DI presentan también trastornos psiquiátricos. Es muy variable dependiendo del tipo y gravedad del trastorno, aunque aparentemente aquellos niños con mejor competencia social y habilidades sociales tienen menos probabilidades de presentar síntomas psiquiátricos⁽³⁷⁾. En muchas ocasiones, son difíciles de diagnosticar debido a la dificultad que tienen estos niños para expresarlos, con la consecuente demora en su diagnóstico y tratamiento. Los trastornos psiquiátricos más frecuentemente asociados son: trastorno oposicionista desafiante (12%), alteraciones del estado de ánimo (10%, sin olvidar que esta población es más vulnerable a sufrir situaciones de acoso), psicosis (2-10%), así como síntomas obsesivos-compulsivos o trastornos de la conducta alimentaria⁽³¹⁾.

• Trastornos motores como la parálisis cerebral, presente en el 19% de los pacientes (rango según diferente estudios: 3-33%), o las estereotipias en el 5-25% de los pacientes que, en ocasiones, pueden ser muy características del trastorno subyacente, como la de lavado de manos del síndrome de Rett o la del autoabrazo del síndrome de Smith-Magenis⁽³⁸⁾.

• Déficits neurosensoriales, tanto visuales (2-26%) como auditivos 4,5% (rango: 0-7%).

• Es más frecuente en esta población que padezcan otros síntomas médicos como: alteraciones gastointestinales (eje intestino-cerebro), que comprenden desde el reflujo gastro-esofágico o el estreñimiento hasta la disfagia; dolor, que está presente en el 75-95% de los pacientes con parálisis cerebral en algún momento del desarrollo; o problemas pulmonares.

• En frecuentes ocasiones, dependiendo fundamentalmente del tipo de trastorno, deben buscarse y descartarse alteraciones en otros sistemas como: genito-urinario, cardíaco o endocrinológico (6%), así como malformaciones del sistema nervioso central asociadas (5%)⁽²⁾.

Manejo y tratamiento

Desde Atención Primaria y desde Atención Especializada, debemos aconsejar a los familiares de los pacientes con RGD/DI el inicio de terapias precoces y eficaces, al mismo tiempo que desaconsejar tratamientos alternativos carentes de evidencia científica (pseudociencia).

Es fundamental un diagnóstico precoz que permita el inicio de una terapia de estimulación, que ha demostrado que mejorará el pronóstico evolutivo⁽³⁶⁾. Esta terapia no debe demorarse hasta conseguir un diagnóstico etiológico y debe realizarse por un equipo multidisciplinar. En nuestro medio, generalmente se desarrolla en los Servicios de Rehabilitación y Centros de Atención Temprana, que incluyen terapias de: fisioterapia, lenguaje, comunicación y terapia ocupacional, entre otras.

Asimismo, se considera fundamental una correcta identificación de las comorbilidades, para iniciar tratamientos específicos por equipos multidisciplinares, entre los que se incluyen: neurólogos, rehabilitadores, psiquiatras y, especialmente, pediatras de Atención Primaria.

En los últimos años, fundamentalmente gracias al desarrollo de la genética, hemos podido identificar genes causantes de muchos pacientes con RGD/DI. Todo esto está permitiendo el desarrollo de terapias, tanto génicas como de precisión, que permiten corregir el defecto fisiopatológico, con el objetivo de modificar la historia natural de la enfermedad⁽³⁶⁾.

Son muchos los tratamientos que han demostrado su eficacia, y estamos asistiendo al desarrollo esperanzador de una medicina de precisión.

Por este motivo, es necesario aconsejar a los pacientes y sus familias evitar las “terapias alternativas”, conociéndose así: aquellos tratamientos en los que no se ha evaluado su eficacia mediante una investigación científica basada en las reglas aceptadas de evidencia (método científico). Se basan en una simplificación de un trastorno con una fisiopatología compleja, por ejemplo: creer que un tratamiento optométrico que permita mejorar las alteraciones de motilidad ocular va a suponer una mejoría significativa en el problema de aprendizaje o de neurodesarrollo de un paciente con RGD/DI.

Los familiares de estos pacientes son una población vulnerable y es frecuente que acaben con el sentimiento de: “no importa probar algo nuevo, si tampoco te perjudica”, cuando la mayoría de estas terapias suponen un efecto nocivo para el paciente y sus familiares, sobre todo, a nivel emocional y económico, suponiendo además una mayor sobrecarga al cuidador. De este modo, debemos recomendar que estos pacientes eviten estas terapias, entre las que se incluyen aquellas que se basan en sustancias supuestamente terapéuticas (homeopatía, dietas específicas, inyección de células madre fuera de los ensayos clínicos rigurosos o administración no indicada de hormona de crecimiento) o aquellas que se fundamentan en el uso de técnicas específicas (optometría, electroterapia, lentes de colores, integración auditiva, métodos de patrones de movimiento u oxígeno hiperbárico, entre otros).

Regresión psicomotriz

La presencia de regresión psicomotriz en cualquier momento del desarrollo implica la necesidad de una valoración neurológica de forma precoz.

Es importante diferenciar en niños con RGD si el curso es progresivo, y esto se pone de manifiesto por tres datos en la historia clínica⁽³⁹⁾:

1. Existencia de un intervalo libre con desarrollo psicomotor normal.

2. Pérdida de adquisiciones ya alcanzadas (pérdida de habilidades motoras, del lenguaje, alteraciones de la visión, etc.), un hecho difícil de discernir en algunos casos.

3. Aparición de nuevos signos neurológicos (movimientos involuntarios, ataxia, crisis, piramidalismo, nistagmus, etc.

En estos casos, cuando se sospeche que el curso del retraso es progresivo, tendremos que pensar en encefalopatías heredodegenerativas (EHD), enfermedades hereditarias que afectan predominantemente al sistema nervioso central, cuyo curso natural es progresivo, y suelen manifestarse a lo largo de la infancia.

Ante una clínica de regresión, no hay que obviar enfermedades neurológicas como: tumores, infecciones (inmunodeficiencia adquirida, panencefalitis esclerosante subaguda, encefalitis), enfermedades autoinmunes (esclerosis múltiple, encefalitis autoinmunes), neuromusculares (atrofia muscular espinal), neurocutáneas, hidrocefalias o trastornos vasculares (como enfermedad de Moya-Moya), que cuando muestran un curso progresivo pueden simular una EHD.

El diagnóstico de estas enfermedades se basa en las claves clínicas de la anamnesis y exploración física; así como, ciertas pruebas complementarias (neuroimagen y estudios bioquímicos, enzimáticos, neurofisiológicos o moleculares) (Fig. 5).

Figura 5. Algoritmo regresión psicomotriz.

Función del pediatra de Atención Primaria

El pediatra de Atención Primaria es la figura principal para el manejo de niños con RGD/DI por diferentes motivos⁽²⁰⁾:

• Debe ser el médico encargado de detectarlo y, en ese caso, derivarlo a un Servicio de Neuropediatría para su confirmación, estudio etiológico y de comorbilidades.

• Tratamiento de las muchas comorbilidades que presentan estos pacientes, como son: alteraciones de sueño, conducta, aprendizaje y de los múltiples problemas médicos asociados.

• Apoyo y detección de sobrecarga en el cuidador.

• Aconsejar sobre las terapias más eficaces, evitando las “terapias alternativas” pseudocientíficas.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de los autores.

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Bibliografía recomendada

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Monografía fundamental para comprender una visión global de los síntomas, diagnóstico y evaluación de los niños con RGD/DI.

- Narbona J, Schlumberger E. Retraso psicomotor. En: Delgado Rubio A, ed. Protocolos Diagnósticos y Terapéuticos en Pediatría: Genética-Dismorfología, Neurología. Asociación Española de Pediatría; 2008.

Artículo que describe los distintos escenarios ante los que nos podemos encontrar, cuando realizamos el diagnóstico de retraso psicomotor en un niño.

- Moeschler JB, Shevell M; Committee on Genetics. Comprehensive evaluation of the child with intellectual disability or global developmental delays. Pediatrics. 2014; 134: 903-18.

Guía más reciente publicada sobre el manejo y evaluación de niños con RGD/DI.

- Srivastava S, Cohen JS, Vernon H, Barañano K, McClellan R, Jamal L, et al. Clinical whole exome sequencing in child neurology practice. Ann Neurol. 2014; 76: 473-83.

Artículo que muestra la importancia y complejidad de la genética dentro de la evaluación de niños con RGD/DI.

Caso clínico

Niña de 13 meses de edad, remitida por el pediatra de Atención Primaria por retraso psicomotor.

Los padres describen un desarrollo psicomotor normal hasta los 7-8 meses de edad, momento en el que observan un estancamiento, con pérdida de bisílabos referenciales adquiridos, menor contacto visual e interacción, asociando también un descenso en el percentil de peso y de perímetro cefálico y mayor torpeza motora.

Los ítems del desarrollo psicomotor son: inicio de sonrisa social al mes, sostén cefálico a los 3 meses, volteos a los 7-8 meses, sin realizar sedestación activa. En relación al lenguaje, bisílabos no referenciales a los 7 meses e inicio de bisílabos referenciales a los 11 meses, con aparente pérdida de estos “mamá” y “papá”.

No presentaba antecedentes personales ni familiares de interés.

En la exploración neurológica destacaba una microcefalia con un peso también menor de percentil 3, escaso contacto visual y leve retraso postural.

Aunque se recomienda una valoración neurológica e inicio de estimulación, los familiares no vuelven a consultar hasta los 24 meses, cuando refieren aumento de las estereotipias y aparición de nuevas, esta vez impresionando de manierismos mano-mano y manierismos mano-boca, perdiendo el uso intencional de la mano. En la exploración, destaca aparición de temblor intencional distal bilateral y una marcha atáxica, así como una mayor microcefalia (percentil <3).

Secuelas endocrinológicas del cáncer

Temas de FC

C. Mora Palma*, N. Itza Martín*,
I. González Casado**

*Facultativo Especialista Endocrinología Pediátrica. Hospital Universitario La Paz. Madrid. **Jefe de Servicio Endocrinología Pediátrica. Hospital Universitario La Paz. Madrid

Resumen

Entre las complicaciones que presentan los niños/as y adolescentes supervivientes al cáncer infantil tras las terapias oncológicas, las alteraciones endocrinológicas son las más frecuentes (afectan al 40-60% de los supervivientes). Pueden aparecer años tras finalizar el tratamiento.
La disfunción gonadal primaria, las alteraciones del crecimiento de la glándula tiroidea o alteraciones en el eje hipotálamo-hipofisario, (Tabla I) son algunos de los trastornos más frecuentemente observados.
Los grupos de riesgo, son aquellos que han recibido tratamientos con radioterapia o altas dosis de agentes alquilantes. La identificación de estos pacientes, así como la realización de un correcto screening (Tabla II) para detectar posibles efectos secundarios tardíos, confiere una gran importancia para realizar un diagnóstico y tratamiento adecuados.

Abstract

Among the complications presented by children and adolescents who are survivors of childhood cancer after cancer therapies, endocrinological alterations are the most frequent (they affect 40-60% of survivors). They can appear years after finishing treatment.
Primary gonadal dysfunction, growth disorders, thyroid gland abnormalities and hypothalamus-pituitary axis disorders are some of the most frequently observed late effects.
At-risk patients are those who have received treatments with radiotherapy or high doses of alkylating agents. The identification of these patients, as well as the performance of a correct screening to detect possible late side effects, confers great importance to carry out an adequate diagnosis and treatment.

Palabras clave: Tratamientos citotóxicos; Retraso de crecimiento; Disfunción tiroidea; Infertilidad; Enfermedad metabólica.

Key words: Cytotoxic treatments; Growth delay; Thyroid dysfunction; Infertility; Metabolic disease.

Pediatr Integral 2020; XXIV(5): 276 – 283

Secuelas endocrinológicas del cáncer

Introducción

Las alteraciones endocrinológicas son muy frecuentes entre los supervivientes al cáncer infantil y aparecen como consecuencia de los tratamientos recibidos (cirugía, radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia, etc.).

Gracias al avance del tratamiento oncológico en la infancia, la supervivencia del cáncer infantil se ha incrementado de manera significativa en los últimos años. El aumento de la esperanza de vida ha permitido identificar morbilidades que aparecen a largo plazo, como consecuencia del tratamiento recibido (cirugía, radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia, etc.)⁽¹⁾.

Las alteraciones endocrinológicas se encuentran entre los efectos secundarios tardíos más comunes, afectando al 40-60% de los pacientes oncológicos que sobreviven a la enfermedad⁽²⁾. Principalmente, se afecta el eje hipotalámico-hipofisario, la glándula tiroides y la función gonadal, aunque se han descrito complicaciones metabólicas y óseas tardías en pacientes expuestos a ciertos regímenes terapéuticos⁽¹⁾.

Entre las opciones de tratamiento, la radioterapia es el principal factor de riesgo para el desarrollo de disfunción hormonal y para la aparición de neoplasias secundarias en la glándula irradiada⁽¹⁾.

Las directrices internacionales recomiendan una vigilancia de por vida de las funciones endocrinológicas en los supervivientes al cáncer infantil. Además, en estos casos, se requiere de un equipo multidisciplinar que incluya: oncólogos, endocrinólogos y otros especialistas, con el fin de garantizar el diagnóstico y el tratamiento precoz de los posibles efectos tardíos^(1,2).

El “Childhood Oncology Group” (COG) publica en 2003, una guía clínica (COG-LTFU Guidelines) sobre los posibles efectos secundarios a largo plazo en los supervivientes de cánceres infantiles. La última versión de esta guía se publica en 2018
(http://www.survivorshipguidelines.org/pdf/2018/COG_LTFU_Guidelines_v5.pdf). Recoge también recomendaciones específicas para el seguimiento de estos pacientes, incluyendo un apartado específico sobre secuelas endocrinológicas^(1-3).

Función del pediatra de Atención Primaria

Las complicaciones endocrinológicas que pueden presentar los niños/as y adolescentes supervivientes al cáncer infantil son múltiples, dependiendo en gran medida del tratamiento recibido. El papel del Pediatra es fundamental, pues debe conocerlas y ser capaz de detectar dichas alteraciones (como son la disfunción gonadal primaria, las alteraciones del crecimiento o de la glándula tiroidea entre otras) a lo largo de la evolución del paciente y derivar, en el caso de que no realice seguimiento, a la consulta de Endocrinología Pediátrica. También, debe ser partícipe en la instauración de unas adecuadas normas higiénico-dietéticas con el fin de evitar la aparición de obesidad y de síndrome metabólico, así como promover medidas que fomenten la salud ósea.

Secuelas endocrinológicas en los supervivientes
del cáncer infantil

La mayoría de las alteraciones endocrinológicas se pueden clasificar en función de la localización del daño: a nivel del eje hipotálamo-hipofisario o a nivel periférico, en las distintas glándulas endocrinas.

Alteraciones del eje hipotálamo-hipofisario

Dosis de radiación craneal bajas (≥ 18-30 Gy) se asocian con déficit aislado de GH o pubertad precoz. Mientras que dosis ≥ 30 Gy pueden provocar, además, déficit asociados de otras hormonas hipofisarias (LH, FSH, TSH y ACTH). En casos de histiocitosis, germinomas o trauma quirúrgico en la región hipotalámica o en la neurohipófisis, puede asociarse diabetes insípida secundaria a una deficiencia de hormona antidiurética/vasopresina (ADH).

El tratamiento contra el cáncer puede provocar deficiencia de una o más hormonas sintetizadas y/o liberadas por el hipotálamo o la hipófisis. Los pacientes que más frecuentemente presentan disfunción del eje hipotálamo-hipofisario son aquellos que han recibido radioterapia craneal o se han sometido a cirugía del área hipotálamo hipofisaria. Por el contrario, no está claro si la quimioterapia es una causa de disfunción hipofisaria. Hay estudios que recogen que pudiera afectar a la secreción de GH (hormona de crecimiento) y TSH (hormona tirotropa), pero rara vez induce panhipopituitarismo⁽⁴⁾.

La radioterapia craneal (RC) es el factor de riesgo predominante para los efectos tardíos de la función hipotalámica-hipofisaria⁽⁵⁾. Tras la RC⁽⁶⁾, pueden quedar deficitarias todas las hormonas secretadas por la hipófisis anterior, siendo más rara la afectación de la hipófisis posterior. La hiperprolactinemia y la pubertad precoz en los niños también pueden aparecer, pero en este caso, por una hiperactividad hipofisaria.

Tumores localizados en el hipotálamo y/o la hipófisis pueden provocar un deterioro de la función hipotalámica-hipofisaria como resultado de los efectos locales, del crecimiento tumoral o de los procedimientos quirúrgicos⁽⁷⁾.

Eje somatotropo

El eje somatotropo es el más vulnerable al daño por radiación, siendo el déficit de GH el trastorno más frecuente y precoz en pacientes tratados con RC. Se observa tras dosis superiores a 18 Gy y puede aparecer ya en los 12 meses posteriores al tratamiento.

Diagnóstico: se debe sospechar déficit de GH en niños con una velocidad de crecimiento disminuida. En los pacientes que han recibido RC o con daño hipotálamo-hipofisario secundario a la expansión tumoral, los niveles de IGF1 (factor de crecimiento semejante a la insulina número 1) e IGFBP3 (proteína de transporte número 3 de los factores de crecimiento semejantes a la insulina) no son buenos indicadores de la deficiencia de GH⁽⁸⁾. En estos casos, un único test patológico es suficiente para el diagnóstico de déficit de GH⁽³⁾.

En los adultos con antecedente de RC y tratados con hormona de crecimiento recombinante humana (rhGH) en la infancia, se recomienda repetir un test de estímulo para reevaluarlos en la transición a adultos⁽⁹⁾.

Tratamiento: el tratamiento para el déficit de GH consiste en la administración de rhGH. Estudios recientes ponen de manifiesto que no existe un mayor riesgo de recurrencia en los supervivientes al cáncer infantil que reciben este tratamiento. Sí que existe, en este grupo, un riesgo aumentado de segundas neoplasias en relación principalmente con el antecedente de RC e independiente al tratamiento con rhGH⁽³⁾. Actualmente, los documentos de consenso, recomiendan un tiempo de espera mínimo de un año entre la remisión de la enfermedad y el inicio de la terapia con rhGH, para confirmar que no existe una recurrencia temprana⁽¹⁾.

Eje corticotropo

El déficit de ACTH (hormona corticotropa) es menos frecuente y más tardío. Aparece hasta en el 30% de los pacientes con antecedente de RC, pudiendo ocurrir hasta décadas después de la irradiación. Se asocia con dosis de radiación superiores a 30 Gy⁽¹⁾. También puede aparecer tras un tratamiento corticoideo crónico o a dosis altas.

Diagnóstico: los pacientes con déficit de ACTH pueden presentar síntomas de fatiga, disminución de la ganancia ponderal y/o hipoglucemia. Los niveles plasmáticos altos o normales de cortisol por la mañana (08:00 am) pueden ayudar a excluir un déficit de ACTH, pero si existe una clínica de déficit de ACTH, es necesario un test de estímulo para confirmar el diagnóstico⁽¹⁾.

Tratamiento: en casos de déficit de ACTH, es necesario iniciar tratamiento con hidrocortisona a dosis de 8-10 mg/m²/día.

Eje gonadotropo

En la infancia, la alteración de este eje no ocurre hasta la pubertad. La afectación de las gonadotropinas tras la RC puede manifestarse como un hipogonadismo central (déficit de FSH –hormona folículo-estimulante– y de LH –hormona luteinizante–), dando lugar a una pubertad retrasada o detenida. También puede ocurrir una activación precoz del eje, produciendo una pubertad precoz central.

El 35% de los pacientes con antecedente de RC pueden presentar hipogonadismo central hasta décadas después del tratamiento⁽⁵⁾, principalmente si recibieron dosis de radiación intracraneal superiores a 30-40 Gy⁽¹⁰⁾. Los pacientes con antecedente de cirugía del área hipotálamo-hipofisaria también tiene riesgo de hipogonadismo hipogonadotropo.

Diagnóstico: en estos niños, es preciso realizar un seguimiento cuidadoso del desarrollo puberal (mediante la estadificación de Tanner), así como de la velocidad de crecimiento.

La pubertad precoz central se debe sospechar en niñas que han iniciado del desarrollo puberal antes de los 8 años y en niños antes de los 9 años. Por el contrario, se debe descartar deficiencia de FSH/LH (hipogonadismo hipogonadotropo) en niñas que no han iniciado la telarquia con 13 años y en niños con un volumen testicular inferior a 4 cc con 14 años.

Los adultos que han alcanzado la madurez sexual pueden desarrollar también alteraciones secundarias al tratamiento oncológico en la infancia por déficit de LH/FSH. En las mujeres, puede aparecer amenorrea secundaria y, en los varones, disminución de la libido o disfunción eréctil. El diagnóstico de hipogonadismo hipogonadotropo, en adultos debe sospecharse en pacientes de riesgo con niveles de testosterona <200 ng/dl y niveles bajos o normales de LH y FSH, así como en mujeres con amenorrea secundaria y niveles de estradiol bajos con FSH normal o disminuida. Los pacientes que han recibido radiación intracraneal mayor de 30 Gy precisan controles de por vida.

Tratamiento: en los casos de pubertad precoz, se debe bloquear la pubertad mediante la administración de análogos de la GnRH de forma intramuscular, preferiblemente cada 28 días. En el hipogonadismo central, el tratamiento consiste en la terapia sustitutiva con esteroides sexuales, en los casos en los que sea necesario. También, se debe valorar en varones, la necesidad o no de tratamiento con FSH/LH.

Eje tirotropo

La afectación del eje hipotálamo-hipofisario-tiroideo es la más rara. El hipotiroidismo central (producido por déficit de TSH –hormona tirotropa–) casi siempre se presenta como parte de otras deficiencias hipofisarias⁽¹⁾. Se diagnostica en aproximadamente el 10% de pacientes después de la irradiación craneal⁽¹¹⁾, sobre todo, tras dosis de radiación superiores a los 30-40 Gy.

Diagnóstico: se establece por la presencia de una T4L (tiroxina libre) baja con niveles bajos o normales de TSH⁽¹⁰⁾; por lo tanto, para su diagnóstico, se debe realizar la determinación de ambos parámetros.

Tratamiento: en los casos en los que se detecte déficit de TSH, es necesario iniciar tratamiento con levotiroxina a dosis sustitutiva, en función de los niveles de T4 libre.

Hiperprolactinemia

La hiperprolactinemia responde a una liberación hipotalámica reducida del neurotransmisor inhibidor dopamina y se observa con mayor frecuencia tras el antecedente de RC a dosis altas (>40 Gy)⁽³⁾.

Diagnóstico: se recomienda realizar medición de prolactina (PRL) ante sospecha clínica (p. ej.: aparición de galactorrea, alteraciones menstruales…).

Déficit de hormona antidiurética (ADH)

La deficiencia de ADH o diabetes insípida central es infrecuente en estos pacientes. Está asociada generalmente a lesiones tumorales infiltrantes o al trauma secundario a las intervenciones quirúrgicas en el área hipotalámica y neurohipófisis, más que al tratamiento con radioterapia o quimioterapia⁽¹⁾.

Diagnóstico: los pacientes con diabetes insípida presentan: poliuria, nicturia, enuresis y, secundariamente, polidipsia. No se recomienda realizar test de screening en asintomáticos; aunque si existe sospecha clínica, se debe realizar un test diagnóstico y determinar la concentración plasmática de sodio y la osmolaridad plasmática y urinaria⁽²⁾.

Tratamiento: en casos de déficit de ADH, es necesario iniciar tratamiento con desmopresina.

Alteraciones tiroideas

Las alteraciones de la función tiroidea también pueden ser secundarias al daño directo de la glándula tiroidea. El hipotiroidismo, el hipertiroidismo primario y los nódulos tiroideos son las entidades más frecuentes.

La irradiación directa de la glándula tiroides puede inducir lesiones agudas y/o cambios funcionales crónicos. Entre ellos, encontramos los que se citan a continuación.

Hipotiroidismo primario (HP)

Es la alteración tiroidea que aparece con mayor frecuencia. Los pacientes que han recibido radiación directamente sobre la cabeza y/o el cuello, o sobre la región supraclavicular o torácica, tienen riesgo de padecer HP y disfunción tiroidea secundaria⁽¹⁾.

El principal factor de riesgo lo constituye la radiación corporal total, intracraneal o cervical a dosis superiores a 10 Gy⁽¹²⁾. El riesgo se incrementa a mayor dosis de radiación recibida y cuanto más tiempo pasa después del tratamiento⁽¹⁾.

Otros factores de riesgo incluyen: tratamientos con: inhibidores de la tirosina quinasa, radiomarcadores, trasplante de médula ósea precedido de quimioterapia intensiva, sexo femenino, raza blanca y mayor edad al diagnóstico.

Seguimiento: se han descrito latencias de hasta 94 meses para la aparición de HP, por lo que es necesario realizar a largo plazo, niveles de TSH y T4L anualmente en el grupo de pacientes de riesgo^(1,3).

Hipertiroidismo

Es mucho menos frecuente que el hipotiroidismo primario en pacientes que han recibido tratamiento oncológico en la infancia. El factor de riesgo principal es la radiación de la glándula tiroidea.

Nódulos tiroideos

Los pacientes tratados con radioterapia corporal total, cráneo-espinal o localizada en cabeza y cuello, tienen más riesgo de desarrollar nódulos tiroideos, tanto benignos como malignos.

La aparición de nódulos tiroideos y/o cáncer de tiroides se asocia con dosis de 20 a 29 Gy, disminuyendo el riesgo con dosis superiores a 30 Gy, debido al efecto de destrucción celular. El riesgo es mayor para los niños menores de 5 años⁽¹⁾.

Seguimiento: los nódulos pueden aparecer tras 10-20 años de recibir la radioterapia, por lo que el seguimiento debe prolongarse a largo plazo. No existe un consenso, pero se recomienda realizar un examen físico anual con palpación cuidadosa de la glándula tiroidea en todos los pacientes que han recibido tratamiento oncológico en la infancia, con realización de ecografía cervical para los casos en los que la exploración física sea dudosa o esté alterada⁽¹⁾. No obstante, existen autores que recomiendan realizar ecografía cervical de forma seriada cada dos años en las personas que ha recibido irradiación de la tiroides durante la infancia, independientemente de la exploración física⁽³⁾.

Disfunción gonadal primaria

Los niños/as supervivientes de cáncer infantil (Tabla III) pueden presentar disfunción gonadal primaria por fallo ovárico o testicular tras: la cirugía, la quimioterapia o la radioterapia.

Disfunción testicular

Tras el tratamiento quirúrgico puede aparecer daño testicular en grado variable, desde una alteración total de la función testicular tras una orquidectomía bilateral hasta una deficiencia androgénica leve tras una intervención unilateral.

No obstante, la mayoría de las insuficiencias gonadales tardías se deben al tratamiento con quimioterapia y/o radioterapia⁽³⁾, pudiéndose afectar las células de Leydig, las de Sertoli o ambas:

• Disfunción de las células de Leydig: el daño a las células de Leydig produce deficiencia de andrógenos y afecta a la inducción y al mantenimiento de la pubertad en la infancia, impidiendo el desarrollo de las características sexuales secundarias masculinas y alterando la función sexual⁽¹⁾.

Las células de Leydig son propensas al daño por radiación, aunque toleran dosis de radiación más altas que las de Sertoli. Sin embargo, durante el avance de la pubertad, la sensibilidad a la radiación cambia, estando el riesgo directamente relacionado con la dosis de radiación recibida y siendo inversamente proporcional a la edad de inicio del tratamiento, de tal manera que:

– Las dosis de radioterapia testicular menores de 20 Gy no conllevan a alteración en la síntesis de testosterona⁽²⁷⁾.

– En prepuberales, la radiación testicular a dosis de >24 Gy produce frecuentemente alteraciones en las células de Leydig.

– Durante la pubertad, este umbral aumenta a 30 Gy. Pese a ello, el fallo parcial de las células de Leydig puede aparecer con dosis más bajas, manifestándose durante la edad adulta, como una disminución fisiológica temprana de la función testicular endocrina.

La función de la célula de Leydig generalmente no se ve afectada después de la exposición a la quimioterapia gonadotóxica (sin exposición simultánea a la radiación testicular), tal como: ciclofosfamida, altas dosis de procarbazina, clorambucilo o cisplatino⁽¹⁴⁾. Sin embargo, puede aparecer la deficiencia subclínica leve de testosterona tras regímenes de tratamiento a dosis altas. Se debe tener en cuenta que el tratamiento combinado con quimioterapia y radioterapia reduce el umbral (de la dosis de radioterapia) para el daño de las células de Leydig⁽¹⁾.

• Disfunción de las células de Sertoli: son células ubicadas en los túbulos seminíferos, que brindan soporte estructural y metabólico durante la espermatogénesis. El daño de estas células puede producir oligospermia o azoospermia.

La sensibilidad de las células de Sertoli a la radioterapia es muy alta, por lo que defectos de la espermatogénesis pueden generarse tras radiaciones testiculares a dosis bajas (0,1 Gy).

La toxicidad de las células de Sertoli inducida por la quimioterapia se debe especialmente al uso de agentes alquilantes en la etapa puberal⁽¹⁾. El daño aparece con determinadas dosis acumulativas. No obstante, la mayor afectación se observa tras la combinación de radioterapia con quimioterapia⁽¹⁵⁾.

Seguimiento: en los niños supervivientes que recibieron tratamiento antes de la pubertad, se recomienda la evaluación (cada 6-12 meses) del desarrollo puberal hasta su madurez sexual, mediante la estadificación de Tanner y la determinación del volumen testicular⁽¹⁾.

Diagnóstico:

• La alteración de la función de las células de Leydig se debe sospechar en niños con: pubertad retrasada o enlentecimiento puberal, o en adultos, si aparece: disminución de la libido, disfunción eréctil o disminución de la densidad mineral ósea y/o de la masa muscular. Se debe realizar análisis de testosterona, LH y FSH en los casos de sospecha clínica y al inicio de la pubertad en todos los varones que han recibido dosis de radioterapia testicular y en regiones próximas, superiores a 20 Gy.

Un nivel bajo de testosterona por la mañana es diagnóstico de deficiencia de andrógenos. Si se asocia a una elevación de gonadotropinas (principalmente de LH), indica fallo gonadal primario; mientras que si las gonadotropinas están bajas o inapropiadamente normales, sugieren hipogonadismo central, debiendo descartar hiperprolactinemia.

• En los pacientes de riesgo, mayores de edad, es preciso realizar un seminograma para valorar la fertilidad y la función de las células de Sertoli⁽¹⁶⁾.

Disfunción ovárica

La función ovárica y reproductiva puede afectarse tras la cirugía (ooforectomía), aunque la mayor afectación aparece tras los efectos tóxicos de la radioterapia, la quimioterapia o su combinación⁽¹⁾. Como consecuencia, pueden aparecer: trastornos del desarrollo puberal, fallo ovárico prematuro (FOP), infertilidad y/o afectación de la función uterina a largo plazo.

El fallo ovárico primario (FOP) resulta en un fracaso en la producción de estrógenos y en la alteración de la maduración de ovocitos. La incidencia acumulada del FOP en supervivientes a los 40 años es del 8%⁽³⁾.

El tratamiento con fármacos citotóxicos inhibe el crecimiento de los folículos ováricos⁽¹⁷⁾. Se conoce que el riesgo del daño ovárico tras la quimioterapia (principalmente con: agentes alquilantes, cisplatino y nitrosoureas) es directamente proporcional a la dosis acumulada y a una mayor edad en el momento del tratamiento, aunque algunos autores describen que el riesgo no cambia entre las pacientes tratadas pre o pospubertad⁽²⁾.

La radioterapia ovárica o en regiones próximas como: médula, pelvis, abdomen, vagina, vejiga o ganglios linfáticos inguinales, incrementa el riesgo de FOP. El posible daño también es mayor, dependiendo de la dosis y edad en la que se recibe la terapia inicial⁽¹⁾.

Seguimiento: es preciso monitorizar los niveles de estradiol, LH y FSH durante el periodo puberal, así como la progresión de los estadios de Tanner en todas las niñas que han recibido tratamientos oncológicos susceptibles de producir disfunción ovárica. En adolescentes y adultas, la medición de los niveles de progesterona en la fase lútea permite la evaluación de los ciclos ovulatorios.

Diagnóstico: se debe sospechar disfunción ovárica en casos de retraso puberal, amenorrea primaria o secundaria o ciclos irregulares. En estos casos, los estudios analíticos (estradiol, LH y FSH) son necesarios para confirmar el diagnóstico.

Las supervivientes al tratamiento con quimioterapia, aún con ciclos regulares, están en riesgo de tener una menor reserva ovárica y, por tanto, una vida reproductiva más corta. En estos casos, podría ser útil la determinación de la hormona antimülleriana, no obstante, su correlación con la fertilidad/fecundidad futura no está bien establecida⁽²⁾.

Tratamiento: los adolescentes y adultos con hipogonadismo confirmado deben recibir tratamiento sustitutivo con estradiol o testosterona, usando regímenes de tratamiento estándar. Asimismo, los pacientes deben conocer los riesgos sobre la fertilidad futura y deben ofrecerse, antes del tratamiento, opciones para conservarla, como es la posibilidad de criopreservación de ovocitos o espermatozoides. En niños prepúberes, a nivel experimental, se podría realizar la criopreservación del tejido testicular inmaduro y de la corteza ovárica, con posterior maduración in vitro/in vivo.

Alteraciones del crecimiento

El crecimiento lineal de los niños que han tenido neoplasias en la infancia, está influenciado por una serie de factores endocrinológicos y otros secundarios, por efecto directo del tratamiento oncológico sobre el hueso.

Factores de riesgo no endocrinológicos: la radioterapia induce un daño directo sobre el cartílago de crecimiento, sobre todo, sobre el cartílago vertebral⁽¹²⁾. Los pacientes que han recibido radioterapia abdominal, espinal o corporal total presentan un crecimiento vertebral anómalo, que se hace más manifiesto en el periodo puberal. También, varios estudios constatan, una disminución del crecimiento durante el tratamiento quimioterápico con talla final disminuida, en los pacientes con antecedente de leucemia linfoblástica aguda^(1,3).

Factores de riesgo endocrinológicos: entre las causas endocrinológicas de talla baja se encuentran: el déficit de GH, la pubertad precoz central no tratada (en pacientes tratados con dosis de radioterapia sobre la región hipotálamo-hipofisaria ≥18 Gy) y el hipotiroidismo no tratado.

Seguimiento: se recomienda controlar el peso y la talla cada 6 meses en todos los pacientes que han recibido tratamiento oncológico en la infancia, teniendo en cuenta las gráficas de crecimiento de referencia⁽¹⁸⁾.

Tratamiento: el tratamiento con rhGH ha quedado expuesto anteriormente.

Alteraciones del metabolismo fosfocálcico

Existe una disminución de la densidad mineral ósea (DMO) en los supervivientes del cáncer en la infancia como consecuencia de: los tratamientos oncológicos recibidos, los posibles déficits hormonales asociados y el estado nutricional.

Los factores de riesgo más frecuentes que producen una DMO baja son: la infiltración tumoral ósea, los tratamientos que interfieren en el metabolismo óseo, como los glucocorticoides o el metotrexate, el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH), el déficit de GH y de hormonas sexuales, la mayor edad, el estilo de vida sedentario y la malnutrición que suelen presentar estos pacientes^(19,3).

Seguimiento: en los pacientes con riesgo de presentar baja DMO (densidad mineral ósea), deben realizarse estudios densitométricos (DEXA: Dual energy x-ray absorptiometry) al entrar en el programa de seguimiento (aproximadamente 2 años después de la finalización de la terapia contra el cáncer) y repetirlos en el caso de que presenten clínica asociada a una DMO baja⁽³⁾.

Tratamiento: en la mayoría de los niños, la DMO se normaliza sin intervenciones específicas. La actividad física regular y la optimización de la ingesta de calcio y de los valores de vitamina D son suficientes en pacientes con DMO límite o baja.

Sobrepeso, obesidad y alteraciones del metabolismo hidrocarbonado

La prevalencia de la obesidad es variable en los supervivientes del cáncer infantil; sin embargo, sí que existe mayor riesgo de síndrome metabólico.

La obesidad se asocia a un incremento de recurrencia de tumores primarios y a un aumento de mortalidad en los supervivientes de neoplasias en la infancia.

Su causa es multifactorial y su prevalencia variable. Los pacientes que han recibido RC a dosis >20 Gy, mujeres o irradiados menores de 4 años de edad tienen mayor riesgo de presentarla⁽³⁾.

El déficit de GH y la radioterapia total, intracraneal o abdominal, predisponen a presentar un síndrome metabólico (hipertensión, dislipemia y obesidad central), lo que, a su vez, incrementa el riesgo de diabetes tipo 2 y ateroesclerosis.

Seguimiento: las guías clínicas de seguimiento, a largo plazo, de los pacientes pediátricos oncológicos, recomiendan evaluar la glucemia en ayunas y el perfil lipoproteico cada dos años en los pacientes que han recibido radioterapia total o intracraneal⁽²⁰⁾.

Tratamiento: se basa en modificar el estilo de vida, incrementando la actividad física y realizando una dieta hipocalórica. La terapia farmacológica está reservada para casos de resistencia a la insulina o diabetes tipo 2.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de los autores.

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Bibliografía recomendada

– Gebauer J, Higham C, Langer T, Denzer C, Brabant G. Long-Term Endocrine and Metabolic Consequences of Cancer Treatment: A Systematic Review. Endocrine Reviews. 2019; 40: 711-67.

Completo y muy reciente artículo de revisión sobre los efectos endocrinológicos y metabólicos de los pacientes sometidos a tratamientos oncológicos.

Caso clínico

Adolescente de 14 años y 10 meses que acude a la consulta de Endocrinología Pediátrica por presentar retraso puberal.

Antecedentes personales: diagnosticada a los 5 años de Sarcoma de Ewing. Recibió tratamiento (finalizado a los 7 años de edad) con:

• Quimioterapia con: vincristina, ciclofosfamida, adriamicina y actinomicina.

• Radioterapia local (región ilíaca derecha y pélvica) a dosis total de 50 Gy.

• Auto-trasplante de progenitores hematopoyéticos.

Antecedentes familiares: sin interés.

Exploración física: peso: 54,3 kg (p44); talla: 149 cm (p3); IMC: 24,4 kg/m² (p79); Talla diana: 154,5 cm. Buen estado general. No bocio. ACP: normal. Abdomen: normal. Desarrollo puberal: pubarquia II, telarquia I, axilarquia 0. Estadio de Tanner I.

Pruebas complementarias:

• Analítica:

– Sistema hipófiso-gonadal: FSH: 55,3 mUI/ml (2-10,3); LH: 22,2 mUI/ml (1,6-10,3); PRL: 12,1 ng/ml (<20), estradiol: 4 pg/ml (0-40).

– Hormonas tiroideas: TSH: 2,02 UI/ml (0,5-5,4); T4L: 1,16 ng/dl (0,89-1,76).

– Metabolismo fosfocálcico: calcio total: 9 mg/dl; fosfato: 4 mmol/L; PTHi: 24 pg/ml; vitamina D (calcidiol): 10 ng/ml.

• Densitometría ósea lumbar L2-L4: parámetros densitométricos por debajo del rango de dispersión normal para la edad de la paciente (Z-Score: -2,7 DE).

• Edad ósea: 13 años (retrasada).

• Ecografía tiroidea: normal.

• Ecografía pélvica: no se observan anejos. Marcada atrofia uterina.

Evolución: la paciente es diagnosticada de hipogonadismo hipergonadotropo secundaria a los tratamientos recibidos en la infancia. También se objetiva hipovitaminosis D.

Se inicia terapia hormonal sustitutiva con parches transdérmicos de 17-beta-estradiol y vitamina D, además se le recomienda la práctica de actividad física regular.

Metabolismo fosfocálcico

Temas de FC

I. Rica Echevarría*, A. Vela Desojo**, G. Grau Bolado***

*Jefa de Sección de Endocrinología Pediátrica. CIBERDEM. CIBERER. Hospital Universitario Cruces. Bizkaia. **Médico Adjunto. Sección Endocrinología Pediátrica. CIBERDEM. CIBERER. Hospital Universitario Cruces. Bizkaia. ***Médico Adjunto. Sección Endocrinología Pediátrica. Hospital Universitario Cruces. Bizkaia

Resumen

Las alteraciones del metabolismo fosfocálcico son relativamente frecuentes en Pediatría. Son muchas las hormonas implicadas en dicho metabolismo. Los recientes avances en el campo de la genética están ayudando a mejorar el diagnóstico etiológico de estas patologías. La hipocalcemia neonatal es frecuente, generalmente transitoria y multifactorial. La causa más frecuente de hipocalcemia permanente en el niño es el hipoparatiroidismo. La hipercalcemia es menos frecuente y aparece a una mayor edad. La clínica de las alteraciones del metabolismo fosfocálcico suele ser larvada y los tratamientos son eficaces. Mantener la sospecha diagnóstica adecuada en escenarios clínicos sugestivos y hacer un diagnóstico precoz de estas entidades es una prioridad que, además, puede evitar complicaciones graves derivadas de las mismas. Por lo anteriormente mencionado: el conocimiento del diagnóstico, etiopatogenia y tratamiento de esta patología es fundamental.

Abstract

Calcium and phosphate metabolism disorders are relatively common in pediatrics. There are many hormones involved in the regulation of its homeostasis. Recent advances in genetics are aiding to ascertain the etiological diagnosis of these pathologies. Neonatal hypocalcaemia is common, usually transient and multifactorial.
The most common cause of permanent hypocalcaemia in childhood is hypoparathyroidism. Hypercalcemia is less common and tends to occur at an older age. The symptoms of phos-pho- calcium metabolism disturbance are concealed and treatment options effective. Suggestive clinical manifestations should raise suspicion of these entities and allow making a prompt diagnosis, and subsequently avoiding serious complications. Thus, physician ́s familiarity with diagnosis, etiopathogenesis and treatment of calcium and phosphate disorders is paramount.

Palabras clave: Hipocalcemia; Hipercalcemia; Vitamina D; Paratohormona (PTH); Tetania; Hipoparatiroidismo; Hiperparatiroidismo; MEN; Pseudohipoparatiroidismo; CaSR.

Key words: Hypocalcemia; Hypercalcemia; Vitamin D; Parathyroid hormone (PTH); Tetany; Hypoparathyroidism; Hyperparathyroidism; MEN; Pseudohypoparathyroidism; CaSR.

Pediatr Integral 2020; XXIV(5): 268 – 275

Metabolismo fosfocálcico

Introducción

El calcio (Ca) y el fósforo (P) suponen el 65% del peso del hueso, siendo este el principal reservorio de Ca. El Ca, además, es un cofactor imprescindible en distintos procesos enzimáticos y el P está ampliamente distribuido por los tejidos, formando parte de: ácidos nucleicos, fosfolípidos, enzimas, proteína G, ATP y segundos mensajeros. Ambos cationes se obtienen fundamentalmente con la alimentación. Los niveles de Ca y P en sangre deben mantenerse en un rango estrecho y lo hacen gracias a un complejo mecanismo regulador, siendo fundamentales la paratohormona (PTH) y la vitamina D. La PTH favorece la reabsorción activa de Ca y reduce la del P. El calcitriol [1,25(OH)₂D₃], que es la forma activa de la vitamina D, favorece tanto la absorción de Ca como la de P. La calcemia considerada normal varía dependiendo de los laboratorios y de la edad del paciente, siendo más preciso referirnos al Ca iónico. Los valores normales de P permanecen más contantes a lo largo de la vida (Tabla I).

Fisiología de la homeostasis del calcio y fósforo

La homeostasis del Ca tiene lugar en tres órganos diana: intestino, hueso y riñón. El 99% del Ca corporal está fijado al hueso y un 1% circula en sangre (50% en forma libre o activa, Ca iónico). La absorción de Ca se produce de forma activa y pasiva a nivel intestinal. El glomérulo renal filtra aproximadamente el 50% del Ca iónico y, posteriormente, se reabsorbe un 85% a nivel tubular, mediante un proceso pasivo.

La vitamina D se genera en la piel por la acción de la luz solar, posteriormente a nivel hepático se transforma en 25 hidroxivitamina D3 [25(OH)D₃] y, finalmente en el riñón, mediante la 1 alfa hidroxilasa, pasa a su forma activa, la 1,25(OH)₂D₃ o calcitriol. Esta enzima renal es activada por la PTH y regulada por los niveles de P (la depleción de P estimula su formación y el aumento de P la disminuye). La 1,25(OH)₂D₃ estimula la absorción intestinal de Ca y, en menor medida, de P⁽¹⁾. La PTH favorece: la salida de Ca del hueso, su absorción intestinal y disminuye su excreción urinaria. La secreción de PTH es regulada por el receptor sensor del Ca (CaSR) localizado en paratiroides y túbulo renal⁽²⁾.

El FGF23 actúa a nivel renal, regulando el manejo tubular del P y el metabolismo de la vitamina D. Ejerce una función fosfatúrica y protege al organismo de los excesivos niveles de [1,25(OH)₂D₃], mediante la inhibición de su producción renal y el aumento de su catabolismo. El exceso de FGF23 produciría: hipofosfatemia, alteración de la vitamina D, defectos de crecimiento y osteomalacia/raquitismo, y su defecto daría como resultado hiperfosfatemia y calcificaciones en tejidos blandos.

Las hormonas principales que regulan el manejo renal de P son: la PTH y el FGF23. La PTH aumenta los niveles de P al estimular la resorción ósea y la síntesis de [1,25(OH)₂D₃]⁽¹⁾, frena la absorción intestinal de fósforo. El FGF23, como ya se ha mencionado, reduce el P sérico.

Alteraciones del calcio

Hipocalcemia

La determinación de Ca iónico es fundamental en el estudio de la hipocalcemia. En el periodo neonatal suele ser transitoria, mientras que en niños mayores, la causa más frecuente es el hipoparatiroidismo. El tratamiento es sencillo, pero requiere un exquisito control.

Se considera hipocalcemia, de forma general, a la concentración de Ca total < 8,5 mg/dl o de Ca iónico < 4,4 mg/dl. El periodo neonatal es el momento más frecuente de riesgo de hipocalcemia relacionada con factores transitorios de estrés perinatal (Tabla II).

En niños mayores, las causas de hipocalcemia son múltiples, muchas de origen genético. Actualmente, gracias al avance de las técnicas de diagnóstico molecular, la hipocalcemia idiopática debe ser un diagnóstico de exclusión (Tabla III).

Los síntomas de la hipocalcemia se deben a un aumento de la excitabilidad neuromuscular y son variables, dependiendo de la edad del paciente y de la rapidez de su instauración. La crisis de tetania es la manifestación habitual en los casos agudos e incluye: parestesias, temblores, hiperreflexia, calambres, signo de Chevostek, signo de Trousseau y convulsiones. Si la hipocalcemia es crónica, la clínica es muy variada: afectación ectodérmica (sequedad de la piel, fragilidad ungueal, alteración del esmalte), ocular (edema de papila, cataratas subcapsulares), pérdida de memoria, alteraciones psiquiátricas, alteración del ritmo cardiaco con QT alargado.

El enfoque diagnóstico inicial de la hipocalcemia debe incluir: la determinación en sangre de Ca total e iónico, fósforo, magnesio, PTHi y 25(OH)D₃, así como la determinación en orina del cociente calcio/creatinina (Tabla IV).

Posteriormente, en función de la sospecha diagnóstica, se debe completar el estudio con la determinación de 1,25(OH)₂D₃ y con la realización de estudios genéticos y/o de imagen⁽³⁾.

Clasificación, clínica y fisiopatología de la hipocalcemia

Hipocalcemia neonatal

Durante el embarazo, el Ca es transferido activamente de la madre al feto. Tras el nacimiento, estos niveles descienden de forma brusca y alcanzan la normalidad a las dos semanas de edad. La hipocalcemia neonatal es frecuente y muchas veces transitoria (Tabla II). Puede ser precoz, si aparece en las primeras 72 horas, favorecida por: prematuridad, asfixia, diabetes o preeclampsia maternas, o tardía, desencadenada por una hipercalcemia materna o exceso de P en la alimentación. Debemos considerar otras etiologías en función de las características clínicas acompañantes y de su evolución.

Hipocalcemia neonatal permanente, lactante y niño mayor

Hipocalcemia secundaria a hipoparatiroidismo

En el hipoparatiroidismo^(4,5)existe una disminución de la función de la PTH que puede deberse a: una ausencia/hipoplasia paratiroidea, una disminución de la síntesis/secreción de la PTH, una alteración del sensor receptor del Ca (CaSR) o a una resistencia del receptor de la PTH (Tabla III).

• Niveles bajos de PTH. Generalmente se asocian a causas genéticas⁽⁶⁾. La Deleción del 22q11.2 destaca por su frecuencia e incluye: un cuadro sindrómico variable con aplasia/hipoplasia de timo, defectos cardiacos, disfunción velo-palatina, fenotipo peculiar e hipoparatiroidismo⁽⁷⁾.

Mutaciones activantes del CaSR. Familiar (AD) o esporádica. Se produce un aumento en el umbral de calcio para la respuesta de la PTH, siendo esta insuficiente a pesar de hipocalcemia, con hipercalciuria relativa o absoluta.

• Niveles altos de PTH (Pseudohipoparatiroisdismo). Grupo heterogéneo de enfermedades producidas por una resistencia a la acción de la PTH, que actualmente se denomina iPPSD (inactivating PTH/PTHr Signalling Disorder)⁽⁸⁾. Se caracterizan por: hipocalcemia, hiperfosfatemia, niveles elevados de PTH y niveles normales de 25(OH)D₃. En función del fenotipo y alteración bioquímica, se dividen en subtipos, siendo los más frecuentes el Ia y el Ib, ambos producidos por alteración en la subunidad α de la proteína G codificada por el gen GNAS^(9,10).

• Hipomagnesemia. Los niveles de Mg por debajo de 1 mg/dl condicionan de forma reversible resistencia y disminución en la síntesis de PTH.

Hipocalcemias secundarias al déficit de vitamina D

El raquitismo carencial es la causa más frecuente. La deficiencia de vitamina D^(1,11) debe considerarse ante: una falta grave de exposición solar, una disminución de su ingesta y/o absorción, un aumento del catabolismo hepático de vitamina D o una disminución de su síntesis endógena. En la etapa neonatal, debe descartarse en hijos de madres con deficiencia grave de vitamina D. Los raquitismos hereditarios no carenciales (resistentes) son excepcionales. Las razas de piel oscura tienen mayor predisposición a este déficit y hemos de tenerlas en cuenta dada la población inmigrante en el momento actual en España.

Hipocalcemia autoinmune

La enfermedad poliglandular tipo 1 por mutación en el gen AIRE (21q22.3) es una enfermedad autosómica recesiva que puede causar un hipoparatiroidismo por destrucción de la glándula. Se puede asociar a candidiasis mucocutánea, insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo, insuficiencia ovárica o hepatitis autoinmune.

Otras causas de hipocalcemia adquirida

Tiroidectomía, paratiroidectomía, enfermedades de depósito (hemocromatosis o enfermedad de Wilson), infecciones, síndrome de hueso hambriento, osteopetrosis o hiperfosfatemia.

Tratamiento de la hipocalcemia

• Crisis de hipocalcemia: es una urgencia hospitalaria que se trata por vía intravenosa lenta, con monitorización electrocardiográfica (gluconato cálcico 1-2 ml/kg, en solución al 10%, diluido al medio con solución salina o glucosada). Puede ser preciso repetir la dosis y, en cuanto se consigan niveles estables de calcemia, se iniciará vía oral.

• Mantenimiento: Ca por vía oral (20 mg/kg/día), para mantener la calcemia normo-baja y evitar el riesgo de nefrocalcinosis. Se aconseja la restricción de los alimentos ricos en fósforo (lácteos y huevos) para evitar hiperfosforemia. En función de la etiología, se requerirá 25(OH)D₃ o 1,25(OH)₂D₃^(3,12).

Hipercalcemia

La hipercalcemia suele ser un hallazgo casual en la edad pediátrica. La PTH determina la orientación diagnóstica. Solo las hipercalcemias sintomáticas o severas precisan tratamiento urgente.

La hipercalcemia se sospecha ante una concentración plasmática de Ca total > 10,5 mg/dL o de Ca iónico > 5,2 mg/dL. Este hecho debe confirmarse en una segunda determinación, incluyendo el Ca iónico o valorando la calcemia corregida. La hipercalcemia en Pediatría es menos frecuente que en adultos, pero su relevancia clínica suele ser mayor. El hiperparatiroidismo primario (HPP) es la causa más frecuente de hipercalcemia franca y mantenida en la infancia. Otras situaciones frecuentes son la hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF) y la inmovilización prolongada^(13-15).

Clasificación, clínica y fisiopatología de la hipercalcemia

La severidad clínica de la hipercalcemia dependerá del nivel del Ca y de la velocidad de instauración de la misma. Se clasifican en: leve (Ca <12 mg/dl), moderada (12-14 mg/dl) y severa (Ca>14 mg/dl). La hipercalcemia puede ser un hallazgo incidental; pero, en ocasiones, se refieren síntomas como: letargia, hipotonía, anorexia, estancamiento ponderal, poliuria y polidipsia, vómitos, dolor abdominal y estreñimiento. En los casos de larga evolución y/o severos, nos podemos encontrar ante: fallo renal (por hipercalciuria y nefrolitiasis), pancreatitis (por depósitos de Ca y activación de tripsinógeno a nivel pancreático), arritmias (por acortamiento del QT), deterioro del nivel de conciencia y/o convulsiones. En el adolescente puede originar un cuadro psiquiátrico (ansiedad, depresión y/o psicosis). La calcemia y la severidad de los síntomas pueden orientar hacía una etiología (Tabla V).

A la hora de plantear una correcta orientación diagnóstica, es de gran utilidad clasificar la hipercalcemia en función de los niveles de PTH (Fig. 1).

Figura 1. Algoritmo diagnóstico de la hipercalcemia. HHF: hipercalcemia hipercalciúrica familiar. HPPF: hiperparatiroidismo primario familiar. IRC: insuficiencia renal crónica. PTH: paratohormona. PTHrP: péptido relacionado con la PTH.

Hipercalcemia PTH dependiente

Hiperparatiroidismo primario (HPP)

• Esporádico:

- En el recién nacido o en el lactante: en hijos de madres con hipocalcemia gestacional o en neonatos con una depleción de P (inadecuada suplementación).

- En el niño mayor o en el adolescente: el adenoma paratiroideo es la causa más frecuente de HPP en este grupo de edad (65% casos). Generalmente existe afectación de órganos diana ya al diagnóstico: quistes pardos y/o nefrocalcinosis.

• Genético:

- No sindrómico. La etiología más frecuente es la hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF) que afecta, sobre todo, a niños y adolescentes. Es un cuadro benigno de herencia autosómica dominante originado por mutaciones inactivantes en heterocigosis del CaSR. que condicionan una hiposensibilidad relativa al Ca. Se caracteriza por: una elevación crónica de la calcemia, PTH elevada o inapropiadamente normal y calciuria baja. El diagnóstico diferencial se plantea con el HPP familiar (HPPF), lo cual supone un reto diagnóstico en ausencia de otros tumores.

Mutaciones con pérdida de función severa del CaSR (en homozigosis u heterozigosis si alteración grave del receptor o si asocian deficiencia de vitamina D), originan una hipercalcemia grave en el recién nacido o lactante, incluso con compromiso vital⁽²⁾.

- Sindrómico: la causa más frecuente es la neoplasia endocrina múltiple (MEN), de herencia autosómica dominante, por lo que suele haber antecedentes familiares. Existen varios subtipos y es, en el MEN tipo 1, donde el hiperparatiroidismo constituye la 1ª manifestación de la enfermedad en el 90% de los casos, estando la hipercalcemia presente en la adolescencia. Se debe a mutaciones en el gen codificante de la menina y se caracteriza por la presencia de: tumores paratiroideos (90%), tumores pancreáticos (40%), hipofisarios (30%) y adrenocorticales (40%)^(17,18). Los MEN 2 y 3 están causados por mutaciones en el protooncogén RET y la prevalencia de tumores paratiroideos es menor.

Otra etiología de tumores de paratiroides, menos frecuente, es el síndrome HPP-tumor de mandíbula, de herencia autosómica dominante que asocia tumores fibro-óseos de maxilar y mandíbula.

Hiperparatiroidismo terciario o adquirido

Es secundario a una insuficiencia renal crónica (IRC) o al tratamiento de raquitismos hipofosfatémicos.

Hipercalcemia PTH independiente

Asociada a altos niveles de vitamina D

Por exceso de vitamina D: una ingesta accidental o por prescripción incorrecta de cantidades excesivas de vitamina D (o sus metabolitos) en el niño, puede originar una hipercalcemia. Si esto acontece en una madre gestante, puede verse en el neonato. Los niveles de 25(OH)D₃ estarán elevados, los de calcitriol normales y la PTH estará suprimida.

La hipercalcemia idiopática infantil se caracteriza por: hipercalcemia, hipercalciuria y nefrocalcinosis, generalmente resueltas antes del año de vida. Se ha relacionado con alteraciones en la reabsorción renal de fosfato determinantes de un descenso de FGF23 y un aumento de 1,25(OH)₂D₃, y con mutaciones inactivantes de CYP24A1 (enzima responsable del catabolismo de la 1,1,25(OH)₂D₃.

La necrosis grasa del recién nacido es una paniculitis de causa desconocida, más frecuente en neonatos post-término y relacionada con estrés perinatal, en la que existe un aumento de 1,25(OH)₂D₃ en el tejido de granulación cutáneo, con el consiguiente aumento de absorción de Ca en el intestino.

Existen linfomas y disgerminomas ováricos, así como algunas enfermedades inflamatorias y granulomatosas con actividad 1α-hidroxilasa que causan una hipercalcemia.

No asociada a los metabolitos de vitamina D

• Inmovilización. Origina con frecuencia hipercalciuria en niños/adolescentes y también puede causar hipercalcemia.

• Tóxicos y drogas. Existen fármacos que producen hipercalcemia por diferentes motivos, incluyendo: tiazidas, ácido retinoico, litio, tamoxifeno o teofilina. Una administración excesiva de carbonato cálcico o bicarbonato sódico, y una intoxicación de vitamina A, también pueden originarla.

• Hipercalcemia maligna. Aparece en menos del 1% de los niños con cáncer asociado a tumores: hematológicos, neurológicos, hepáticos, disgerminomas o rabdomiosarcomas. Se debe a una osteolisis directa producida por las células tumorales o a la síntesis tumoral de factores con actividad osteclástica, destacando el PTHrP (péptido homólogo a PTH), que es capaz de activar el receptor de la PTH⁽¹⁹⁾.

• Otras causas. Entre otras causas infrecuentes de hipercalcemia, se incluyen: aporte excesivo de Ca (nutrición parenteral), algunas endocrinopatías (feocromocitoma, Addison, acromegalia, patología tiroidea), tubulopatías (acidosis tubular renal distal y síndrome de Bartter), el síndrome de Williams-Beuren, la trisomía 21, la condrodisplasia metafisaria de Jansen, el síndrome IMAGe, y algunos errores innatos del metabolismo (hipofosfatasia, deficiencia congénita de lactasa, intolerancia a disacáridos, mucopolisacaridosis tipo I y el síndrome del pañal azul).

Tratamiento de la hipercalcemia

La hipercalcemia leve y asintomática no precisará tratamiento inmediato. En la crónica moderada y asintomática, la actitud inicial puede ser expectante, pero en las situaciones restantes, el tratamiento será urgente⁽¹⁶⁾. La hiperhidratación junto a la administración de calcitonina y/o bifosfonatos son las medidas de elección, tal y como se representa en la tabla VI.

Alteraciones del fósforo

La hipofosforemia de define por una concentración de fósforo sérica < 2,5 mg/dl, y se considera grave si es < 1,5 mg/dl. Es una entidad rara en el niño sano y su orientación diagnóstica estará determinada por la capacidad de reabsorción tubular de fósforo (Fig. 2).

Figura 2. Algoritmo de diagnóstico de la hipofosforemia. PTH: paratohormona. RTP: reabsorción tubular de fosfatos.

Solo en los casos graves, aparece clínica relacionada con el descenso del 2-3 difosfoglicerato del hematíe que aumentará su afinidad por el oxígeno, reduciendo el ATP intracelular. Los síntomas serán fundamentalmente neurológicos (encefalopatía) y osteomusculares (debilidad, mialgias, rabdomiolisis e insuficiencia cardíaca y respiratoria)⁽²⁰⁾. En los casos graves, el tratamiento será hospitalario e intravenoso con una dosis de choque de 0,1-0,2 mmol/kg/dosis de fósforo elemento (1 mmol = 2 mEq = 31 mg P elemento) durante 6 horas (infusión máxima 0,2 mmol/kg/hora).

La hiperfosforemia se define por una concentración de fósforo sérica > 6,5 mg/dl. Es rara, salvo en niños con insuficiencia renal crónica (70% casos), en los que conlleva la aparición de un hiperparatiroidismo secundario y osteodistrofia renal. En el resto de las situaciones suele ser asintomática, aunque si el producto Ca-P séricos supera 60, existe riesgo de hipocalcemia y calcificaciones metastásicas por precipitación de las sales de P cálcico en tejidos blandos⁽²⁰⁾. El hallazgo de una hiperfosforemia en un niño previamente sano, obliga a descartar una enfermedad tumoral o metastásica (Fig. 3).

Figura 3. Algoritmo de diagnóstico de la hiperfosforemia. PTH: paratohormona. RTP: reabsorción tubular de fosfatos.

El papel del pediatra de Atención Primaria es relevante en varios aspectos: conocer las situaciones de riesgo que pueden facilitar una alteración del metabolismo fosfocálcico, llevar a cabo una correcta prevención del raquitismo carencial en los primeros meses de la vida e identificar, con celeridad, los síntomas muchas veces inespecíficos, que ponen de manifiesto este tipo de patología.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de los autores.

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Bibliografía recomendada

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Un artículo clásico, pero completísima revisión para entender el hipoparatiroidismo.

– Gordon RJ, Levine MA. Genetic Disorders of Parathyroid Development and Function. Endocrinol Metab Clin North Am. 2018; 47: 809-23.

Completísima revisión del hipoparatiroidismo, incidiendo en los diferentes genes implicados en la enfermedad.

– Mantovani G, Bastepe M, Monk D, de Sanctis L, Thiele S, Lisardi A, et al. Diagnosis and management of pseudohypoparathyroidism and related disorder: first international Consensus Statement. Nature. 2018; 14: 476-500.

Actualización, tanto clínica como genética del pseudohipoparatiroidismo.

– Stokes VJ, Nielsen MF, Hannan FM, Thakker RV. Hypercalcemic Disorders in Children. J Bone Miner Res. 2017; 32: 2157-70.

Reciente revisión de la fisiopatología, etiología y enfoque diagnóstico de la hipercalcemia en el niño.

– Davies JH, Shaw NJ. Investigation and management of hypercalcemia in children. Arch Dis Child. 2012; 97: 533-8.

Sencilla y breve revisión del enfoque diagnóstico y tratamiento de la hipercalcemia en el niño.

– Guerrero Fernández J, González Casado I. Manual de Diagnóstico y terapéutica en Endocrinología Pediátrica v.1.0. 2018. ISBN 978-84-171194-44-4.

Excelente manual de diagnóstico y tratamiento que facilita el manejo de las principales patologías del metabolismo fosfocálcico en la edad pediátrica.

Caso clínico 1

Anamnesis: niña de 1 mes y 10 días de vida, que ingresa desde urgencias por sospecha de convulsiones. Refieren que desde hace 3 días tiene episodios frecuentes y autolimitados (segundos de duración) consistentes en rubefacción facial con desviación de cabeza y mirada hacia lado derecho. La niña está normal entre los episodios. Los padres comentan que tiene un tono muscular aumentado desde el nacimiento, como única sintomatología asociada.

Antecedentes familiares: ambos padres viven sanos; ausencia de consanguinidad.

Antecedentes personales: embarazo bien controlado: gemelar bicorial biamniótico. Madre hiperemesis gravídica. Parto pretérmino (34 semanas), vaginal instrumental (fórceps). 1er gemelo. PN: 2.030 g (P 25). LN: 43 cm (P 25). Apgar: 8/10. Ingreso neonatal del 4º al 7º día de vida por hiperbilirrubinemia (fototerapia). Recibe lactancia mixta con fórmula de inicio (fórmula para prematuros previamente). No se han iniciado suplementos vitamínicos.

Exploración física: peso: 3,180 kg (P 3). Longitud: 50,3 cm (P 3-10). FC: 145 lpm. FR: 26 rpm. TA: 102/57 mm Hg. Sat.: O2 100%. Fenotipo normal. Color ligeramente ictérico. Hidratación mucocutánea normal. ACP: normal. Pulsos simétricos. Abdomen: normal. SNC: hipertonía generalizada con tendencia a la flexión, con resto de exploración negativa. Genitales femeninos prepuberales normales.

Analítica en urgencias: gasometría venosa: pH: 7,30; pCO2: 47 mm Hg; Bicarbonato: 23 mmol/L; EB: -2,8 mmol/L. Hematimetría normal. Bioquímica: glucosa: 66 mg/dL; urea: 14 mg/dL; creatinina: 0,28 mg/dL; sodio: 136 mEq/l; potasio: 4,8 mEq/L; cloro: 101 mEq/L; GPT: 9 U/L; Ca: 5,3 mg/dL; Ca iónico: 0,50 mmol/L; fósforo: 9,2 mg/dL. Mg: 2,30 mg/dl. Proteínas totales: 5,4 g/dl.

Ante la hipocalcemia grave, ingresa en UCIP para tratamiento.

Caso clínico 2

Anamnesis: varón de 1 mes y 11 días de vida, que consulta en urgencias por haber presentado 10-15 episodios breves, autolimitados, de sacudidas de extremidades con lateralización de la cabeza en las últimas 20 horas. El niño está normal entre los episodios y no asocia ninguna otra sintomatología.

Antecedentes familiares: hermana gemela que ingresó 24 horas (caso 1).

Antecedentes personales: presentación de nalgas. 2º gemelo. PN 1.650 g. (P 3). Longitud: 42,1 cm (P 3-10). Apgar: 8/10. Ingreso en Unidad Neonatal hasta el 7º día de vida por hiperbilirrubinemia (fototerapia). Resto compartido con caso 1.

Exploración física: peso: 3,300 kg (P 3). Longitud: 50,4 cm (P 3). FC: 167 lpm. FR: 32 rpm. TA: 85/55 mm Hg. Sat.: O2 100%. Fenotipo normal. Color ligeramente ictérico. Bien hidratado. Fontanela anterior normotensa. ACP: normal. Pulsos simétricos. Abdomen: normal. Hipertonía generalizada con resto de exploración neurológica normal. Testes 2 ml en bolsa. Pene infantil normal.

Analítica en urgencias: gasometría venosa: pH 7,29; pCO2: 16 mm Hg; Bicarbonato: 8 mmol/L; EB: 15 mmol/L. Hematimetría normal. Bioquímica: glucosa: 66 mg/dL; urea: 18 mg/dL; creatinina: 0,19 mg/dL; sodio: 136 mEq/l; potasio: 4,8 mEq/L; cloro: 101 mEq/L; GPT: 10 U/L; calcio: 5,4 mg/dL; calcio iónico: 0,59 mmol/L; fósforo: 8,5 mg/dL. Mg: 1,8 mg/dl. Proteínas totales: 5,4 g/dl.

Ante la hipocalcemia grave, ingresa en UCIP para tratamiento.

Diagnóstico diferencial de hipocalcemia en un lactante

Las causas más frecuentes de hipocalcemia en un lactante de 1 mes son: el hipoparatiroidismo, el pseudohipoparatiroidismo, el raquitismo o la hipocalcemia neonatal tardía. Dado que se trata de 2 hermanos gemelos de diferente sexo, a priori lo más razonable es pensar que su hipocalcemia pudiera deberse a un problema intrauterino.

En este sentido, se re-historió a la madre y se consultaron los resultados de las analíticas que se le habían realizado durante el embarazo. Evidenciamos en 2 ocasiones, una hipercalcemia leve con hipofosforemia, que el ginecólogo no había valorado (calcio: 11,4 mg/dl con fósforo: 1,2 mg/dl; calcemia de control: 10,8 mg/dl). Ante este hecho, la primera sospecha diagnóstica es una hipocalcemia secundaria a un hiperparatiroidismo materno, y completamos los estudios con determinación del metabolismo fosfocálcico a los niños y su madre:

• Analítica de la madre: calcio: 10,3 mg/dl; fósforo: 3 mg/dl; magnesio: 2,11 mg/dl. PTH: 173 pg/ml y 25-hidroxi vitamina D < 7 ng/ml.

• Analítica de la niña (24 h de ingreso): calcio: 5,7 mg/dl; fósforo: 7,4 mg/dl; PTH: 58 pg/ml y 25-hidroxi vitamina D: 10 ng/ml.

• Analítica del niño (24 h de ingreso): calcio: 5,6 mg/dl; fósforo: 6,5 mg/dl; PTH: 116 pg/ml y 25-hidroxi vitamina D: 9,4 ng/ml.

Evolución

Los niños estuvieron 9 días ingresados en la UCIP, recibiendo calcio intravenoso a dosis altas y vitamina D. Tras iniciar la terapia, no volvieron a tener episodios de clonías y la hipertonía fue mejorando progresivamente. El 7º día se cambió a terapia con Ca oral y pasaron a planta de hospitalización, donde estuvieron ingresados durante 2 semanas. Evolución analítica de los niños:

• Caso 1. A los 7 días: Ca: 8,9 mg/dl; fósforo: 7,4 mg/dl; PTH: 43 pg/ml. Control a las 2 semanas: Ca: 10,5 mg/dl; fósforo: 5,3 mg/dl; 25-hidroxi vitamina D: 34 ng/ml.

• Caso 2. A los 7 días: Ca: 7,8 mg/dl; fósforo: 5,1 mg/dl; PTH: 43 pg/ml y 25-hidroxi vitamina D: 13 ng/ml. Control a las 2 semanas: Ca: 10,7 mg/dl; fósforo: 6,8 mg/dl; 25-hidroxi vitamina D: 22 ng/ml.

Los niños fueron controlados en consultas externas de endocrinología pediátrica. De forma progresiva, se fueron bajando las dosis de Ca y calcitriol, hasta poder suspender ambas terapias a los 8-9 meses de vida. Se confirmó que posteriormente mantenían valores analíticos normales. Fueron dados de alta a los 18 meses con peso/longitud en P 50 y exploración física completa rigurosamente normal.

La madre fue referida al servicio de endocrinología. Inicialmente, indicación de tratamiento con colecalciferol. Tras normalizar la vitamina D y objetivarse la persistencia de una elevación de la PTH, se solicitó gammagrafía-MIBI que confirmó la presencia de un adenoma paratiroideo izquierdo. Se realizó una paratiroidectomía inferior izquierda, con normalización de la PTH intraoperatoria.

En resumen, interpretamos el caso de estos dos lactantes, como una hipocalcemia sintomática derivada de un hipoparatiroidismo funcional transitorio, debido fundamentalmente a un hiperparatiroidismo materno al que se asociaron algunos otros factores de riesgo de hipocalcemia, incluyendo: la prematuridad y los niveles bajos de vitamina D.

Síndrome de ovario poliquístico en la adolescente

Temas de FC

M.B. Roldán Martín*, B. Corredor Andrés**

*Hospital Universitario Ramón y Cajal, Universidad de Alcalá. Madrid. **Hospital Virgen de la Salud. Toledo

Resumen

El síndrome de ovario poliquístico (SOP), caracterizado por un desequilibrio hormonal y disfunción ovulatoria, comienza con frecuencia durante la adolescencia. Es la enfermedad endocrinológica más prevalente en mujeres premenopáusicas. Su etiopatogenia es compleja y multifactorial, e incluye factores genéticos, epigenéticos y ambientales. El diagnóstico en las adolescentes se basa en la presencia de signos clínicos y/o bioquímicos de hiperandrogenismo y de reglas irregulares.
Las alteraciones metabólicas y cosméticas del SOP impactan negativamente sobre la calidad de vida de las pacientes; de ahí, la importancia del diagnóstico y tratamiento en etapas precoces de la vida.

Abstract

Polycystic ovary syndrome, characterized by hormonal imbalance and ovulatory dysfunction, often starts during adolescence. It is the most prevalent endocrine disorder affecting premenopausal women. Its etiopathogenesis is complex and multifactorial and includes genetic, epigenetic and environmental factors. Its diagnosis in adolescents is based on the detection of clinical and/or biochemical signs of hyperandrogenism and irregular menstrual cycles.
The metabolic and cosmetic disorders derived from the syndrome negatively impact on the quality of life of patients. Hence, early identification and treatment is crucial.

Palabras clave: Adolescencia; Hiperandrogenismo; Oligomenorrea; Síndrome de ovario poliquístico.

Key words: Adolescence; Hyperandrogenism; Oligomenorrhea; Polycystic ovary syndrome.

Pediatr Integral 2020; XXIV (5): 258 – 267

Síndrome de ovario poliquístico en la adolescente

Introducción

El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es el trastorno endocrinometabólico más frecuente en mujeres en edad reproductiva.

Su principal base fisiopatológica es un exceso de producción de andrógenos de origen ovárico y suprarrenal. El fenotipo clínico consiste en signos y síntomas derivados del exceso androgénico: reglas irregulares, anovulación crónica e infertilidad en la edad adulta. La ausencia de consenso para su definición hace difícil el diagnóstico en adolescentes y, dada la semejanza entre un desarrollo puberal normal y algunas formas de SOP, este se debería diferir hasta, al menos, el tercer año después de la menarquia^(1-3).

La obesidad y la resistencia a la insulina, asociados con frecuencia al SOP, no son criterios necesarios para el diagnóstico^(4,5). La identificación precoz de las niñas en riesgo de desarrollar SOP y de las pacientes con SOP es importante para intervenir y minimizar el desarrollo de comorbilidades. No existe un tratamiento etiológico, siendo el objetivo mejorar los síntomas y signos clínicos derivados del hiperandrogenismo, de la disfunción ovulatoria y de las complicaciones metabólicas existentes.

Epidemiología

La prevalencia del SOP oscila entre un 6 y un 15% en mujeres, y es del 6% en niñas adolescentes^(6,7).

Los factores de riesgo asociados con la aparición de SOP son: obesidad de inicio precoz asociada a resistencia a la insulina, bajo peso al nacer asociado a una recuperación postnatal rápida y exagerada de peso, la pubarquia prematura, pubertad adelantada, hiperplasia suprarrenal congénita y otros trastornos virilizantes⁽⁸⁾.

Etiología y fisiopatología

La etiología del SOP es multifactorial y están implicados factores genéticos y ambientales intrauterinos (programación del desarrollo fetal) y extrauterinos (dieta, obesidad y vida sedentaria)^(9,10).

La fisiopatología es compleja, siendo el trastorno central la disfunción de la síntesis de andrógenos en ovarios y glándulas suprarrenales y de la foliculogénesis ovárica, que conducen a un estado de hiperandrogenismo. Se asocia con frecuencia a resistencia a la insulina e hiperinsulinemia, y a la alteración del eje hipotálamo-hipofisario (hipersecreción de hormona luteinizante LH) (Fig. 1).

Figura 1. Fisiopatología del síndrome de ovario poliquístico.

La expresión fenotípica del SOP estará influida por la aparición de obesidad y la gravedad de la resistencia a la insulina.

Genética

Existe un fuerte componente de agregación familiar, lo que sugiere una posible base genética en su etiopatogenia. La mayoría de autores coinciden en que el SOP es una entidad poligénica y que la modulación por factores ambientales explica la gran heterogeneidad de su expresividad clínica. Se han descrito variantes genéticas en locus, relacionados con enzimas implicadas en la síntesis, secreción y acción de los andrógenos, el metabolismo de los hidratos de carbono y mecanismos de inflamación sistémica.

Exceso androgénico

Para entender la fisiopatología de la enfermedad, debemos conocer que los andrógenos son secretados por las gónadas y glándulas suprarrenales en respuesta a las hormonas LH y adrenocorticotropina (ACTH), respectivamente⁽¹¹⁾. Los esteroides considerados como andrógenos son: dehidroepiandrosterona (DHEA), sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS), androstenediona, testosterona y 5α-dihidrotestosterona (DHT), y son responsables de los cambios relacionados con la aparición de vello con características sexuales, acné y aumento de función de las glándulas apocrinas. La testosterona y DHT son los andrógenos bioactivos más importantes. Los andrógenos ováricos son fundamentalmente testosterona y androstenediona. La testosterona y estradiol circulan en plasma, unidos a la globulina transportadora de hormonas sexuales SHBG (“sex hormone binding globulin”) y solo la fracción libre de la testosterona puede entrar en los tejidos diana (v. Fig. 2 para entender la síntesis de andrógenos).

Figura 2. Síntesis de andrógenos.

Resistencia a la insulina e hiperinsulinemia compensadora

Son hallazgos comunes en mujeres con SOP, independientemente de su grado de adiposidad, distribución de la grasa corporal y niveles de andrógenos⁽¹²⁾. La insulina juega un papel importante en el aumento de la producción androgénica, disminuyendo la síntesis hepática de SHBG, lo que aumenta los niveles de andrógenos libres circulantes. También favorece un aumento de la actividad de las enzimas P450c17 y P450scc que se traduce en un aumento de la esteroidogénesis androgénica. Además, puede aumentar la actividad aldo-ceto reductasa 1C3 (AKR1C3) en el tejido adiposo subcutáneo y estimular la esteroidogénesis de andrógenos ováricos. Los mecanismos moleculares responsables de la resistencia a la insulina en el SOP incluyen: defectos en el post-receptor de la insulina, incremento de ácidos grasos libres y aumento de la secreción de citoquinas y andrógenos.

Por otro lado, el exceso de andrógenos también da lugar a la aparición de alteraciones metabólicas, incluyendo adiposidad central, resistencia a la insulina y trastornos del metabolismo hidrocarbonado. Además, se asocia con la disminución de los niveles de adiponectina y la consiguiente disminución de la sensibilidad a la insulina.

Alteración neuroendocrina

Aunque no es obligatorio para el diagnóstico, una característica del SOP es la presencia de una secreción alterada de las gonadotropinas (LH y hormona folículo estimulante FSH) que controlan: la esteroidogénesis ovárica, la dinámica folicular y la ovulación. Es típico el aumento de los niveles circulantes de LH y el aumento de la relación LH/FSH. La hiperinsulinemia, junto con la hiperandrogenemia, alteran la pulsatilidad de la LH.

Fisiopatología ovárica primaria

En el SOP, el equilibrio entre: los andrógenos, la hormona antimulleriana (AMH) y la FSH, está interrumpido y conduce a la detención del desarrollo del folículo antral. El predominio de LH estimula las células de la teca para producir andrógenos, siendo las concentraciones de FSH y la conversión de andrógenos a estradiol insuficientes⁽¹³⁾. Esto impide la selección de un folículo dominante y da lugar a anovulación crónica. El mayor crecimiento de pequeños folículos y, principalmente, la detención posterior del crecimiento, conduce a la típica morfología poliquística de los ovarios (MPO).

Clínica

Hiperandrogenismo clínico y/o bioquímico

El hirsutismo es el exceso de pelo terminal rígido en zonas dependientes de andrógenos. Refleja la interacción entre el exceso de andrógenos circulantes, la concentración local y la sensibilidad del folículo piloso a los andrógenos. La valoración clínica se realiza con la escala de Ferriman-Gallwey modificada, la cual establece un punto de corte para cada grupo poblacional y étnico (Fig. 3).

Figura 3. Escala de Ferriman-Gallwey modificada. Nueve regiones corporales (labio superior, mentón, tórax, abdomen superior, abdomen inferior, brazos, muslos, región superior de la espalda y región inferior de la espalda). Una puntuación superior a 10 en población española se deberá considerar patológica. Deben ser valoradas según la presencia de vello terminal de acuerdo con: 1 punto (mínima presencia), 2 puntos (superior a lo habitual, pero menor que en varones), 3 puntos (similar a un varón), 4 puntos (superior a lo habitual para un varón). Ausencia de vello terminal, puntúa 0. Para la adecuada valoración debe haber pasado, al menos, 3 meses desde la última depilación con láser o electrolisis, 4 semanas desde el uso de cera y 5 días desde el afeitado.

En España, ese punto es de 10 y, cuando no existan valores locales, un punto de corte ≥8 es recomendado para la mayoría de poblaciones (excepto en poblaciones orientales en las que es ≥2). Se desconoce cuál es el punto de corte a utilizar en adolescentes.

Hay que tener en cuenta que el hirsutismo leve puede estar relacionado con factores raciales o familiares. La severidad del hirsutismo no se correlaciona con las concentraciones circulantes de andrógenos. El diagnóstico diferencial debe hacerse con la hipertricosis, que es el aumento de pelo corporal en zonas donde ya existe normalmente en la mujer.

La hiperandrogenemia se define como un aumento de las concentraciones de: testosterona, testosterona libre, androstenediona o DHEAS. Existen casos de hiperandrogenismo bioquímico sin traducción clínica (hiperandrogenismo “críptico”). Los métodos de determinación de andrógenos disponibles en la mayoría de laboratorios clínicos, no tienen la sensibilidad y especificidad necesaria para analizar las concentraciones, muy bajas, características de niños y mujeres.

Disfunción ovulatoria

Los ciclos anovulatorios y las irregularidades menstruales son frecuentes en los primeros años tras la menarquia. La persistencia de: oligomenorrea (ciclos menstruales de más de 35 días) y/o sangrado uterino disfuncional (ciclos cada menos de 21 días o sangrados excesivos) o amenorrea secundaria (ausencia de ciclos durante más de 3 meses) a partir del tercer año tras la menarquia, o amenorrea primaria (ausencia de menarquia tras tres años del inicio de la telarquia o a los 15 años de edad) en adolescentes con pubertad completa, deben requerir la investigación del exceso de andrógenos.

Características clínicas asociadas, no consideradas criterios diagnósticos

Acné y alopecia

Aunque el acné es un problema común en la adolescencia, generalmente es transitorio y puede no ser indicativo de hiperandrogenismo. El acné en la frente y el centro de la cara es muy común durante el período de adrenarquia y adolescencia. El acné inflamatorio moderado o grave, especialmente si no responde a la terapia tópica, debe requerir la investigación de un exceso de andrógenos. La alopecia es infrecuente en la adolescencia.

Morfología poliquística ovárica

En adolescentes, no es un criterio diagnóstico, debido a que hasta un 10% de las adolescentes asintomáticas pueden presentar ovarios poliquísticos ecográficos. Se sugiere que los estudios ecográficos no son necesarios hasta después de 8 años de la menarquia⁽¹⁴⁾.

Tradicionalmente, se han definido los ovarios poliquísticos en mujeres adultas, como la presencia de 12 o más folículos de 2-9 mm en, al menos, un ovario o un ovario > 10 cc por ecografía transvaginal. En la actualidad, con los ecógrafos de alta resolución, el diagnóstico de los ovarios poliquísticos requiere de la presencia de un volumen ovárico ≥ 10 cc y/o 25 folículos por ovario, no siendo un criterio necesario para el diagnóstico cuando existe evidencia clínica de hiperandrogenismo y disfunción ovárica⁽¹⁵⁾. En adolescentes, un volumen ovárico superior a 2 DE para la media de la población sana y/o un aumento del volumen ovárico de 12 cc, pueden ser utilizados para considerar el diagnóstico de SOP⁽³⁾.

Obesidad e hiperinsulinismo

Aunque la resistencia a la insulina y la obesidad se asocian con frecuencia al SOP, no siempre están presentes y, por lo tanto, no son criterios diagnósticos. Un 35% de las mujeres con SOP y obesidad desarrollan intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus tipo 2 (DM2) a la edad de 30 años. Además, las mujeres con SOP tienen 2-3 veces más riesgo de desarrollar síndrome metabólico que las mujeres sin SOP y, por tanto, mayor riesgo de asociar enfermedades cardiovasculares en el futuro⁽¹⁶⁾.

Biomarcadores

La ratio elevada entre testosterona total y dihidrotestosterona (T / DHT) más frecuente en pacientes con SOP y asociada con un fenotipo metabólico adverso.

Los niveles elevados de AMH (marcador de desarrollo folicular, sintetizada en las células de la granulosa de los folículos ováricos) son un hallazgo constante en mujeres adultas, aunque no se han estandarizado los niveles de corte para los diferentes métodos utilizados para su determinación. Tampoco estos niveles se utilizan como criterio diagnóstico en adolescentes con SOP.

Diagnóstico

En mujeres adultas, se recomienda utilizar los criterios diagnósticos de Rotterdam, siendo el SOP un diagnóstico de exclusión tras descartar otras enfermedades que pudieran simular los síntomas y signos clínicos del SOP^(15,17).

Acorde con estos criterios, el SOP exige la presencia de 2 de las siguientes:

1. Hiperandrogenismo clínico y/o bioquímico.

2. Disfunción ovulatoria.

3. MPO (morfología poliquística ovárica) en la ecografía transvaginal (Tabla I).

Esto permite identificar 4 fenotipos clínicos de la enfermedad, cada uno de ellos con una gravedad diferente (Tabla II).

El diagnóstico de SOP en la adolescencia es difícil, porque durante la pubertad se producen, de forma fisiológica (aunque exagerada), cambios hormonales que recuerdan un SOP. Las niñas pueden presentar: acné, un aumento del crecimiento del vello terminal e irregularidades menstruales durante el primer año después de la menarquia y, a veces, los hallazgos de SOP son transitorios (Tabla III)⁽³⁾.

La evaluación inicial debe incluir las determinaciones de⁽³⁾:

• Testosterona total.

• Testosterona libre: es el método más útil para definir la presencia de hiperandrogenemia. También se podría calcular a partir de las concentraciones de testosterona total y de SHBG.

• Índice de andrógenos libre (IAL): presenta buena correlación con los niveles de testosterona libre. Se calcula como testosterona total nmol/L / SHBG nmol/L x 100, considerándose normal un valor < 5.
Un IAL > 30 o niveles de testosterona > 200 ng/dl asociados al desarrollo de hirsutismo grave de rápida evolución, sugieren la existencia de un tumor productor de andrógenos.

• Androstenediona y DHEAS: su determinación no es imprescindible, aunque aumenta el porcentaje de mujeres con hiperandrogenemia respecto a la determinación aislada de testosterona. Esto se explica, porque las glándulas suprarrenales contribuyen al exceso androgénico.

• 17-hidroxiprogesterona (17-OHP), valores superiores a 2 ng/mL (6,0 nmol/L) son sugestivos de formas no clásicas de hiperplasia suprarrenal (HSCNC).

Estas determinaciones deben realizarse por la mañana (8-10 am) y en fase folicular (días 5-8º del ciclo) o después de, al menos, dos meses de amenorrea.

• Test de ACTH: está indicado cuando las concentraciones basales de 17-OHP son > 2 ng/mL (6 nmol/L). Si tras el test de ACTH, los niveles de 17-OHP son >10 ng/mL (30 nmol/L), se aconseja completar el despistaje de HSCNC por déficit de 21-hidroxilasa y realizar estudio genético.

• Test de embarazo en aquellas adolescentes sexualmente activas con amenorrea.

• Otras determinaciones: tiroxina libre (T4 L) y hormona estimulante del tiroides (TSH), cortisol urinario, factor de crecimiento semejante a la insulina número 1 (IGF-1), prolactina, LH y FSH.

• Actualmente, se recomienda realizar estudio de los factores de riesgo cardiovascular que incluiría: glucemia e insulina basal, índice de resistencia a la insulina (HOMA-IR), perfil lipídico, función hepática y renal. En aquellas adolescentes que presenten obesidad, acantosis o historia familiar de DM2, se deberá realizar un test de sobrecarga oral de glucosa⁽¹⁶⁾.

• Ecografía pélvica: no es precisa para el diagnóstico de SOP en la adolescente. Sin embargo, algunos autores recomiendan su realización ante una adolescente con síntomas anovulatorios e hiperandrogenismo, por ser de utilidad para descartar patología subyacente, como los tumores secretores de andrógenos.

Durante el seguimiento, se aconseja revisar periódicamente (cada 6-12 meses): el peso, tensión arterial, niveles de glucosa y lípidos. En la figura 4, se resume el abordaje diagnóstico del SOP.

Figura 4. Abordaje diagnóstico del síndrome de ovario poliquístico (SOP).

Diagnóstico diferencial

Para poder establecer el diagnóstico de SOP, es preciso excluir otras causas de exceso de andrógenos y amenorrea, siendo el diagnóstico diferencial más frecuente la HSCNC (Fig. 5)⁽¹⁸⁾.

Figura 5. Diagnóstico secuencial del síndrome de ovario poliquístico.

Otras patologías a tener en cuenta son: hipotiroidismo, hiperprolactinemia, tumor secretor de andrógenos, síndrome de Cushing, acromegalia y secundario a fármacos (glucocorticoides, esteroides anabolizantes, fenitoína, minoxidil y ciclosporina).

Hiperplasia suprarrenal congénita

Las hiperplasias suprarrenales congénitas (HSC) son un grupo de trastornos de herencia autosómica recesiva, que resultan de mutaciones que reducen o anulan la actividad de enzimas y proteínas involucradas en la síntesis de esteroides suprarrenales y ováricos, y dan lugar en una secreción excesiva de andrógenos suprarrenales. La forma más frecuente de HSC es la deficiencia de 21-hidroxilasa (95% de los casos), cuya prevalencia en la forma no clásica es de 1/1.000 y que es debida a mutaciones en el gen CYP21A2, que dan origen a un aumento de las concentraciones de 17-OHP y de andrógenos. La aparición de una pubarquia prematura puede ser la primera manifestación clínica de una HSCNC en niños, y la presencia de virilización y una aceleración de la edad ósea sugieren el diagnóstico.

Síndrome de Cushing

En adolescentes, suele ser consecuencia de la administración de glucocorticoides exógenos. Cursa con ganancia ponderal, enlentecimiento del crecimiento, pubertad retrasada (posiblemente secundaria al hipogonadismo inducido por el hipercortisolismo), cambios de personalidad, hipertensión, aparición de estrías cutáneas y una disminución de la mineralización ósea. Algunos pacientes también muestran manifestaciones asociadas al exceso androgénico, tales como desarrollo sexual prematuro, hirsutismo, acné e irregularidades menstruales.

El síndrome de Cushing endógeno es secundario a un aumento de la secreción de cortisol, ACTH o CRH (hormona liberadora de corticotropinas), y puede ser ACTH-dependiente o ACTH-independiente.

Tumores suprarrenales productores de andrógenos

Son raros en la infancia y excepcionales en adultos. En las adolescentes, se presentan con virilización. Deben sospecharse cuando el inicio de los síntomas sea brusco y con una rápida progresión. El diagnóstico se basa en la realización de un TC (tomografía axial computarizada) y/o RM (resonancia magnética nuclear).

Tumores secretores de andrógenos de origen gonadal

Los tumores ováricos secretores de andrógenos son muy infrecuentes en la edad pediátrica y, en ellos, los niveles de androstenediona o testosterona o de ambas están aumentados. En la mayoría de los casos, derivan de las células germinales. Deben sospecharse, cuando se produzca la aparición rápidamente progresiva de: hirsutismo, acné, oligomenorrea o amenorrea.

Resistencia a glucocorticoides

En este trastorno, excepcional por su rareza, mutaciones con pérdida de función en el receptor glucocorticoideo, alteran la acción de los glucocorticoides en los tejidos diana. Como consecuencia, se produce un aumento de la secreción de ACTH y una hipersecreción de cortisol y andrógenos suprarrenales. Los pacientes presentan concentraciones elevadas de cortisol y andrógenos suprarrenales en ausencia de manifestaciones del síndrome de Cushing, por la resistencia a su acción.

Otras causas de hiperandrogenismo

La hiperprolactinemia puede cursar con hiperandrogenismo, amenorrea, galactorrea, cefaleas y alteraciones visuales; y es producida, en ocasiones, por fármacos (antidepresivos, cimetidina…).

La acromegalia asocia hiperandrogenismo, presumiblemente por la acción directa del factor de crecimiento similar a la insulina IGF-1.

La resistencia a la insulina secundaria a mutaciones en el gen del receptor de la insulina, también puede cursar con: hirsutismo, oligomenorrea e hiperandrogenismo.

El uso del valproato en mujeres con epilepsia ha sido asociado con: irregularidades menstruales, hiperandrogenismo y ovarios poliquísticos.

Tratamiento

El tratamiento del SOP debe ser individualizado, ya que no existe un tratamiento etiológico^{(1, 5,18)}.

Las modificaciones en el estilo de vida y distintos fármacos, son utilizados para mejorar el hirsutismo, el acné, la disfunción ovulatoria y las complicaciones metabólicas. Las opciones de tratamiento deben adaptarse a la presentación, las necesidades y las preferencias de cada paciente, y sopesar los posibles efectos secundarios. No olvidar que uno de los objetivos del tratamiento, es la mejora de la imagen corporal y la autoestima de las adolescentes (Tabla IV) (Fig. 6).

Figura 6. Tratamiento del síndrome de ovario poliquístico.

Intervención de estilo de vida

La pérdida de peso y el aumento del ejercicio físico se recomiendan como terapia de primera línea. Favorecen la disminución de los niveles de andrógenos y la normalización de los ciclos menstruales. Los beneficios clínicos o metabólicos pueden observarse a las 12 semanas del inicio de dieta y ejercicio físico. La pérdida de un 5-10% de peso en las pacientes adultas con SOP y sobrepeso se traduce, en muchos casos, en la recuperación de la regla y la aparición de ciclos ovulatorios. Sin embargo, se ha observado que en monoterapia no es una medida suficientemente eficaz, debido a la dificultad de mantener los hábitos de vida saludables a largo plazo.

Medidas cosméticas

Comprenden la decoloración, la depilación, la electrolisis y el láser. Se recomienda este último como tratamiento de primera línea del hirsutismo y es el único método que ha demostrado eficacia en la eliminación del vello. Los estudios disponibles muestran que el “diodo” y la “alexandrita” ofrecen la mayor tasa de éxito.

Se dispone de un tratamiento tópico con clorhidrato de eflornitina (inhibidor de la enzima ornitina-decarboxilasa, implicada en la diferenciación y crecimiento del folículo piloso). Se observa mejoría a las 4-8 semanas de su inicio, y reducción del vello facial en el 70% de las pacientes tratadas. Precisa aplicación continuada para mantener los efectos (se vuelve a la situación pretratamiento a partir de las 8 semanas de la retirada). Se aplica en una fina capa de crema, 2 veces al día y no se debe lavar la cara hasta 4-8 horas después de la aplicación.

Anticonceptivos combinados orales

Los anticonceptivos orales (ACOs) son la primera opción terapéutica, especialmente cuando las pacientes solo presentan irregularidades menstruales⁽¹⁹⁾. La combinación de etinilestradiol (EE) a dosis mínimas efectivas de 20-30 microgramos junto con un progestágeno, suprime la producción ovárica de andrógenos, incrementa los niveles de SHBG y disminuye las concentraciones de testosterona libre; además, la progesterona evita la hiperplasia endometrial. En mujeres adultas, se utilizan tres tipos de progestágenos: acetato de ciproterona, desogestrel o drospirenona. Las preparaciones de 35 μg de etinilestradiol más acetato de ciproterona son las más utilizadas.

Con respecto a la recomendación de formulaciones en adolescentes y la duración del tratamiento, no existen estudios que establezcan una específica ni está protocolizado el tiempo de duración de la terapia. El efecto de los ACOs sobre los ciclos menstruales y el acné es evidente en 1-3 meses, sobre el hirsutismo a los 6-9 meses. Se ha demostrado que los ACOs consiguen un mejor control de las alteraciones menstruales y de la clínica secundaria al hiperandrogenismo que la metformina.

Hay que tener en cuenta que los ACOs no abordan la fisiopatología subyacente del trastorno y que pueden estar asociados con un ligero aumento del riesgo de tromboembolismo, de la resistencia a la insulina y con un empeoramiento de la dislipidemia. En el caso de antecedentes familiares de trombosis venosa, es recomendable descartar trombofilias congénitas.

Antiandrógenos

Reducen significativamente el hirsutismo en comparación con el placebo y normalizan la ciclicidad menstrual. La espironolactona es el más utilizado, debido a su disponibilidad y perfil de seguridad, se inicia con una dosis de 25 mg/día y se puede aumentar gradualmente hasta 200 mg/día, según la tolerancia clínica. Los principales efectos adversos son: hiperpotasemia, hiponatremia, hipotensión, taquicardia y spotting vaginal. En adolescentes sexualmente activas, los antiandrógenos solo deben usarse cuando se aseguren las medidas anticonceptivas adecuadas, para evitar la virilización incompleta de los fetos masculinos. En un estudio, la combinación de metformina y espironolactona fue superior a cualquier fármaco utilizado de forma aislada, mejorando las irregularidades menstruales, el hirsutismo, los niveles séricos de andrógenos y la resistencia a la insulina⁽²⁰⁾.

Metformina

Es una biguanida que actúa disminuyendo la producción hepática de glucosa y mejorando la sensibilidad a la insulina. Se recomienda en aquellas mujeres con DM2 (diabetes mellitus tipo 2) o intolerancia a los hidratos de carbono, que no mejoran tras cambios en el estilo de vida. La metformina produce un descenso de la resistencia a la insulina, de los niveles de andrógenos y de las cifras de tensión arterial. El uso conjunto con ACOs puede tener un efecto potenciador a nivel metabólico. También tiene un efecto en la regulación del ciclo menstrual, por lo que puede ser de segunda línea en aquellas mujeres en las que los ACOs estén contraindicados. No olvidar que la metformina no ejerce ningún efecto anti-andrógeno y no mejorará significativamente hirsutismo o acné.

La dosis recomendada es un comprimido de 850 mg dos veces al día. Se aconseja iniciarla de forma progresiva para mejorar la tolerancia gastrointestinal: 1/2 comprimidos en la comida durante 7 días; posteriormente, 1 comprimido en la comida durante 7 días; luego, 1 en comida y 1/2 en la cena 7 días y, finalmente, 1 comprimido en comida y cena. Su uso, con esta indicación, se realiza fuera de ficha técnica. El tratamiento prolongado se ha asociado a déficit de vitamina B12, por lo que se recomienda su monitorización.

Otras medidas

Los inositoles, isómeros de la glucosa que se encuentran naturalmente en la dieta humana (principalmente, los dos estereoisómeros mioinositol y d-quiro-inositol), han demostrado ser eficaces para mejorar la sensibilidad a la insulina, reducir los andrógenos, mejorar la tensión arterial y disminuir el IMC. Aún se requieren más estudios para probar su eficacia y seguridad, y su uso no está aprobado por la EMA ni la FDA.

Los tratamientos futuros pueden incluir a los antagonistas del receptor de neuroquinina 3 (NK3R). Actúan prolongando preferentemente el intervalo de interpulso de LH, lo que conduce a la disminución de la secreción de LH. Aunque estos medicamentos no están aprobados por la FDA, pueden ser considerados en el futuro en el tratamiento farmacológico del SOP.

Función del pediatra de Atención Primaria

El papel del pediatra de Atención Primaria es fundamental en la detección precoz del SOP, especialmente en la transición desde las consultas de Pediatría a adultos.

El SOP es la causa más frecuente de hirsutismo y trastornos menstruales en la adolescente, y es un reto diagnóstico a esta edad, debido a que muchas de las características del SOP son normales y transitorias durante la pubertad. Es causa potencial de problemas en las jóvenes, no solo físicos, sino también psicológicos; de ahí, la importancia de detectar a las pacientes de riesgo para el desarrollo de SOP.

Los médicos deben prestar atención a las quejas de las adolescentes, implicarse en la sospecha diagnóstica del SOP y en la prevención de las posibles asociaciones del síndrome en la etapa adulta, participando en la educación de las pacientes y sus familias para la adquisición de hábitos de vida saludables que incluyan una alimentación adecuada y la realización de ejercicio físico de forma regular. Es fundamental prevenir el sobrepeso y la obesidad, dado el mayor riesgo de las pacientes de desarrollar precozmente DM2 y enfermedad cardiovascular.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de los autores.

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Bibliografía recomendada

- Escobar-Morreale HF. Polycystic ovary syndrome: definition, aetiology, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol. 2018;14: 270-84.

Artículo de revisión del síndrome de ovario poliquístico, que recoge la etiología, el diagnóstico y tratamiento en la mujer adulta.

- Witchel SF, Burghard AC, Tao RH, Oberfield SE. The diagnosis and treatment of PCOS in adolescents: an update. Curr Opin Pediatr. 2019; 31: 562-69.

Artículo de actualización del síndrome de ovario poliquístico en las diferentes etapas de la vida. Revisa la consulta de transición de las adolescentes a servicios de adultos.

- Skiba MA, Islam RM, Bell RJ, Davis SR. Understanding variation in prevalence estimates of polycysctic ovary syndrome: A systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2018; 24: 694-709.

Revisión sistemática y metaanálisis de la prevalencia del síndrome de ovario poliquístico

- Roldán Martín MB, Martín-Frías M, Alonso Blanco M. Hiperandrogenismo. Pediatr Integr. 2015; 19(7): 498-508.

Artículo de revisión del hiperandrogenismo en niños y adolescentes, con especial énfasis en la fisiopatiología y diagnóstico.

- Teede HJ, Misso ML, Costello MF, Dokras An, Laven J, Moran L, et al. Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Hum Reprod. 2018; 33: 1602-18.

Recomendaciones obtenidas a partir de guías basadas en la evidencia para el diagnóstico y tratamiento del síndrome de ovario poliquístico.

- National Institute of Health. Evidence-based methodology workshop on polycystic ovary syndrome. 2012.

Página web que actualiza consensos y guías de práctica clínica a partir de las recomendaciones de los diferentes grupos de estudio del síndrome de ovario poliquístico.

Caso clínico

Motivo de consulta y enfermedad actual

Adolescente de 15 años remitida a consultas para valoración de vello corporal aumentado. Tuvo la menarquia a los 11 años y, en la actualidad, las reglas son irregulares cada 40-45 días. No toma medicaciones.

Antecedentes familiares

Madre, sana. Padre, obesidad (IMC 38,5 kg/m²). Ambas abuelas, obesidad y diabetes tipo 2. No constan antecedentes familiares de riesgo cardiovascular ni tromboembolismos venosos.

Antecedentes personales

Embarazo controlado y normal. Parto con fórceps a edad gestacional probable de 36 semanas. PRN: 2.400 g (p38, -0,3 DE).

Exploración física

Talla: 176 cm (+2,3 DE). Peso: 70 kg. IMC: 22,7 kg/m² (+0,5 DE). TA: 105/60 mmHg. Acné facial y en parte superior de espalda. Ferriman-Gallwey: 18. ACP: normal. Abdomen: normal. Palpación cervical y tiroidea normal. Tanner V.

Estudios complementarios

Analítica (extracción realizada en 4º día del ciclo menstrual):

• Hemograma, bioquímica y lipidograma: sin alteraciones.

• Estudio hormonal basal: TSH: 2,12 µU/ml (0,5-4,5). T4L: 0,8 ng/dl (0,4-1,4). Prolactina: 17 ng/ml (2-20). Testosterona: 0,9 ng/ml (0,1-0,8). SHBG: 10,9 nmol/l (20-140). FAI (índice de andrógenos libres): 22,2 (N <5). Androstendiona: 5,1 ng/ml (0,5-4,7). DHEA-S: 351 µg/dl (120-360). 17-OHP: 2,8 ng/ml (0,1-2,0).

• Test de estímulo con ACTH (250 mcg iv) para 17-OHP (0 min) 3,0 ng/ml (0,1-2 ng/ml) y (60 min): 18,0 ng/ml.

Estudios de imagen

Ecografía abdominal (realizada en el 5º día del ciclo menstrual): Útero de 7,1 cm de ecoestructura normal. Ovario derecho de 12 cc y ovario izquierdo de 15 cc, sin lesiones quísticas.

Diagnóstico

Hiperplasia suprarrenal congénita forma no clásica.

Tratamiento

Considerar la utilización de un anticonceptivo oral que contenga un antiandrógeno (etinilestradiol 0,035 mg + acetato de ciproterona 2 mg) para el tratamiento del hirsutismo junto con medidas cosméticas.

Evolución

Es necesario realizar el seguimiento a largo plazo de la paciente. Las formas no clásicas de hiperplasia suprarrenal congénita en adolescentes y mujeres adultas presentan una clínica y hallazgos ecográficos similares a los del síndrome de ovario poliquístico.

Patología tiroidea en la infancia y la adolescencia

Temas de FC

M. Güemes*, B. Corredor Andrés**, M.T. Muñoz Calvo***

*Servicio de Endocrinología. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid. **Sección de Endocrinología. Hospital Virgen de la Salud. Toledo. ***Unidad de Endocrinología. Servicio de Pediatría. Hospital Ruber Internacional. Madrid

Resumen

Desde el periodo neonatal y a lo largo de infancia y adolescencia, una función tiroidea normal es imprescindible para un adecuado neurodesarrollo y crecimiento. Las alteraciones tiroideas son comunes, por lo que su detección a través del cribado neonatal y, posteriormente, por las manifestaciones clínicas, junto con hallazgos analíticos y radiológicos, permitirá su pronta detección y tratamiento pertinente. Se describe de forma práctica la presentación, evaluación y terapia de las alteraciones tiroideas más frecuentes en la infancia y adolescencia.

Abstract

An adequate neurodevelopment and growth rely on a normal thyroid function from the neonatal period, throughout childhood and adolescence. Thyroid disorders are common, thus its detection by means of the neonatal Guthrie screening test and later on by clinical manifestations, along with analytical and imaging findings, will enable a prompt detection and suitable treatment.
A pragmatic approach to the presentation, evaluation and management of frequent thyroid disorders of childhood and adolescence is herein described.

Palabras clave: Hipotiroidismo; Tiroiditis; Hipertiroidismo; Nódulo tiroideo.

Key words: Hypothyroidism; Thyroiditis; Hyperthyroidism; Thyroid nodule.

Pediatr Integral 2020; XXIV (5): 248 – 257

Patología tiroidea en la infancia y la adolescencia

Introducción

Las hormonas tiroideas presentan efectos pleiotrópicos en múltiples sistemas del organismo; de ahí, que la mayoría de las alteraciones tiroideas se manifiesten como clínica multiorgánica. A continuación, se expondrá la patología tiroidea característica del periodo infantojuvenil, realizando especial mención a las alteraciones más frecuentes.

Hipotiroidismo

El hipotiroidismo indica insuficiencia bioquímica de hormonas tiroideas, que puede ser debida a diferentes etiologías que alteran su producción a nivel: primario (glándula tiroidea), secundario (hipofisario) o terciario (hipotalámico), y quedan recogidas en la tabla I.

Hipotiroidismo congénito (HC)

Es la causa más frecuente de las alteraciones endocrinas del recién nacido (RN). Su incidencia es de 1/2.000 RN vivos. El HC tiene especial importancia en el niño, debido a que las hormonas tiroideas son imprescindibles para el desarrollo cerebral, representando la causa de retraso mental prevenible más frecuente⁽¹⁾.

Etiología

La causa más frecuente es la disgenesia tiroidea (75-85%), correspondiendo la mayoría de los casos a ectopias tiroideas, siendo la localización sublingual la más habitual.

Las dishormonogénesis representan el 10-20%, siendo un grupo heterogéneo de errores congénitos que consisten en bloqueo total o parcial de la síntesis de hormonas tiroideas. El HC de origen central es el menos frecuente. Existen formas de HC transitorio donde la función tiroidea se normaliza en tiempo variable, siendo necesaria, en algunas circunstancias, el tratamiento sustitutivo⁽²⁾ (Tabla I).

Manifestaciones clínicas

La exploración inicial del RN con HC suele ser normal o presentar signos sutiles, incluso en los hipotiroidismos graves⁽³⁾ (Tabla II).

Diagnóstico por cribado neonatal

El cribado neonatal está diseñado para el diagnóstico precoz de HC, para evitar el daño cerebral y permitir así el desarrollo neurológico y físico normal.

La detección se lleva a cabo a través de la medición de TSH (hormona estimulante del tiroides) a las 48 horas de vida, evitando su aumento fisiológico inicial. En algunas comunidades autónomas (País Vasco, Navarra y Cantabria), se analiza de forma conjunta TSH y T4L (tetrayodotironina libre), permitiendo así la detección de hipotiroidismo de origen central. Según la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica⁽¹⁾, el punto de corte de TSH, por encima del cual existe sospecha de presentar la enfermedad es de 7-10 UI/ml (Fig. 1).

Figura 1. Algoritmo de actuación para la detección precoz de hipotiroidismo congénito (modificado de cita 1). TSH: hormona estimulante del tiroides. TG: tiroglobulina.
Ac. antitiroideos: anticuerpos antitiroglobulina, antiperoxidasa y antirreceptor de TSH.
RN: recién nacido. *Yoduria: en casos con sospecha de déficit o exceso de yodo.

Existen situaciones especiales donde el RN puede presentar una elevación tardía de la TSH o que precisa su confirmación, recomendándose la realización de muestras seriadas de TSH a las 2 y 4 semanas de vida^(1,4).

Pruebas complementarias

Para la confirmación y orientación diagnóstica, se realizará un estudio en: sangre venosa de: T4L, TSH, TG (tiroglogulina), anticuerpos antitiroideos y yoduria (cuando se sospecha deficiencia o exceso de yodo).

La gammagrafía tiroidea es imprescindible para el diagnóstico etiológico. La administración del isótopo I¹²³ o Tc⁹⁹ por vía parenteral resulta en la captación y localización de la glándula tiroidea. La ecografía tiroidea puede realizarse de forma diferida. Esta tiene especial interés en el caso de detectar una ausencia de captación en la gammagrafía con TG detectable (“falsas agenesias” por la presencia de tiroides in situ visible por la ecografía).

En todos los casos de HC permanente, se debe descartar la presencia de malformaciones asociadas, en especial, a nivel cardiaco. La relación entre HC e hipoacusia está bien establecida; recomendándose un estudio de audición en la infancia. La evaluación inicial por Neuropediatría es de gran utilidad, junto con un seguimiento estrecho de los hitos del desarrollo^(1,4).

Tratamiento

El tratamiento debe iniciarse lo antes posible, en el momento del estudio de confirmación y no debe retrasarse a esperar realizar el diagnóstico.

El objetivo es iniciarlo lo más precoz posible, antes de los 15 días de vida. Se trata con levotiroxina sódica sintética por vía oral, en dosis única diaria, preferiblemente en ayunas unos 30 minutos antes de la toma de alimento y siempre a la misma hora. Se administra en forma de comprimidos triturados. No se recomienda usar fórmulas magistrales por su concentración errática, ni el uso de genéricos por su biodisponibilidad variable. La dosis recomendada en el RN es entre 10-15 µg/kg/día.

Seguimiento: realizar una segunda valoración de T4L y TSH a los 15 días (se deberá observar una normalización de T4L con descenso de TSH) y después cada 2 semanas hasta normalización de TSH. Posteriormente: mensualmente, los primeros 6 meses; bimensual, hasta los 12 meses de vida; y cada 3-4 meses hasta los 3 años de edad. Si se produce una modificación en la dosis, se efectuará un control a las 4-6 semanas. Los objetivos son normalizar y elevar el nivel de T4L en el rango superior de la normalidad y normalizar la TSH. A partir de los 3 años, se programará la reevaluación de la función tiroidea en tiroides eutópicos sin alteraciones genéticas confirmadas^(1,4).

Hipotiroidismo adquirido

El hipotiroidismo adquirido primario autoinmune es la alteración tiroidea más común en la infancia y adolescencia, siendo más frecuente (como toda la patología tiroidea) en el sexo femenino (4:1), con una prevalencia aproximada de 1,13:1.000 en menores de 18 años⁽⁵⁾.

Etiología

La causa más frecuente del hipotiroidismo adquirido, excluida la deficiencia de yodo, es la tiroiditis crónica autoinmune. En aproximadamente el 50% de los casos, existen antecedentes familiares de enfermedad tiroidea autoinmune⁽⁶⁾.

Manifestaciones clínicas

Los principales síntomas y signos quedan incluidos en la tabla II. Destacar que, ante un niño cuya velocidad de crecimiento y percentil de talla disminuyan sin causa conocida, se debe considerar el diagnóstico de hipotiroidismo⁽⁵⁾.

Estudios complementarios

En el hipotiroidismo primario, los valores de T4 libre están disminuidos, mientras que los de TSH aparecen elevados. Valores de TSH entre 5-10 mU/L deberían ser repetidos antes de iniciar tratamiento; pues en el 70% de los casos, serán normales en la siguiente determinación. La determinación de los anticuerpos antitiroideos [antitiroglobulina (antiTG) y antiperoxidasa (antiTPO)] es de gran interés para confirmar el carácter autoinmune⁽⁶⁾. Por el contrario, en el hipotiroidismo hipofisario o hipotalámico, los valores de TSH son bajos o inapropiadamente normales, para valores de T4 disminuídos^(5,7).

Entre las técnicas de imagen, la ecografía es el método de elección para valorar el tamaño del tiroides. La radiografía de la mano indicará un retraso en la maduración ósea⁽⁸⁾.

Tratamiento

Consiste en la administración de levotiroxina sódica sintética, con la dosis necesaria para mantener los valores de T4 libre plasmáticos en rango normal-alto y los de TSH en rango normal^(5,7,8).

Según la edad, las dosis sustitutivas oscilan entre: 10-15 mcg/kg/día, en menores de 3 meses; 4-7 mcg/kg/día, hasta los 3 años; 3-4 mcg/kg/día, de los 3 a los 10 años; y en mayores de 10 años, en torno a 2 mcg/kg/día⁽⁸⁾. Deben realizarse determinaciones analíticas cada 4-6 semanas después de administrar o modificar una dosis, para comprobar la normalización de la función tiroidea. Una vez alcanzado el estado eutiroideo, deben efectuarse controles periódicos cada 6 meses. En niños obesos, es frecuente encontrar valores moderadamente elevados de TSH (hipertirotropinemia leve), que no precisan tratamiento con hormona tiroidea y se normalizan tras la pérdida ponderal⁽⁸⁾.

Hipotiroidismo subclínico

Su prevalencia está comprendida entre 2-9,5% y consiste en un cuadro clínico de insuficiencia tiroidea leve, caracterizado por valores de TSH por encima de los límites superiores de la normalidad, junto con concentraciones de T4 libre dentro del rango de la normalidad⁽⁹⁾. La progresión a hipotiroidismo es más frecuente en adolescentes con tiroiditis autoinmune, siendo incluso en este grupo la progresión de solo un 31% a los 4 años, mientras que el 34% revierte a eutiroidismo^(7-9). Existe controversia sobre cuando tratar el hipotiroidismo subclínico, aunque la recomendación actual es tratar cuando los valores de TSH son superiores a 10 mU/L o si están sintomáticos⁽⁹⁾.

Tiroiditis

Son procesos que cursan con destrucción de la estructura normal del folículo tiroideo. Según su etiología, se clasifican en diferentes tipos, recogidos en la tabla III.

La tiroiditis crónica autoinmune o de Hashimoto constituye la afectación tiroidea más frecuente durante la infancia y la adolescencia, así como la causa más común de bocio y de hipotiroidismo adquirido en regiones sin carencia de yodo^(6,7,8).

Hipertiroidismo

Es el exceso de síntesis y liberación mantenida de hormonas tiroideas por la glándula tiroides. Tirotoxicosis, hace referencia a las repercusiones clínicas multiorgánicas y analíticas derivadas de la exposición de los tejidos al exceso de hormonas tiroideas. Es un trastorno poco frecuente en Pediatría, con una incidencia en torno al 3/100.000 y pico de edad entre los 11 y 15 años⁽⁸⁾. En la tabla IV, se presenta la etiología del hipertiroidismo.

En más del 90% de los casos, el hipertiroidismo en la edad pediátrica es debido a enfermedad de Graves, seguido de la fase hipertiroidea de una tiroiditis crónica autoinmune (Hashitoxicosis) y del nódulo tiroideo hiperfuncionante⁽⁷⁾.

Enfermedad de Graves (EG)

La EG es una afección de mecanismo autoinmune, que implica la producción de autoanticuerpos contra el receptor de TSH (TSH-R o TSH-RAb). Es posible detectar también anticuerpos antiTPO, antiTG y contra el cotransportador yodosodio de la membrana de las células foliculares del tiroides, pero estos tienen poca influencia en la patogenia de la enfermedad⁽¹⁰⁾. Es más frecuente en el sexo femenino en sujetos puberales, mientras que en prepúberes, la prevalencia parece ser similar en ambos sexos.

Etiología

La susceptibilidad a la enfermedad depende de: factores ambientales (estrés, tabaquismo, estrógenos e infecciones [Y. enterocolítica]) y genéticos (susceptibilidad aumentada en pacientes caucásicos HLA-DR3 y HLA-B8, así como mutaciones en el gen TSH-R (receptor de TSH) y en el gen de la subunidad α de la proteína G, que regula la transducción del mensaje de la TSH al interior de la célula)^(7,10). El 60% de los pacientes tiene antecedentes familiares de enfermedad tiroidea autoinmune.

Manifestaciones clínicas

La EG se caracteriza por la presencia de hipertiroidismo, bocio (en >95% de los casos) y oftalmopatía (en el 50% de ellos)⁽⁸⁾. Los síntomas quedan recogidos en la tabla II.

Estudios complementarios

Los niveles circulantes de T4 y T3 (triyodotironina) total y libres elevados y, los de TSH suprimidos confirman el diagnóstico. Frecuentemente, se incrementan más los niveles de T3 que los de T4, e incluso, a veces, presentan niveles normales de T4 (hipertiroidismo por T3). La tasa de anticuerpos TSI o TSAb (thyroid stimulating antibodies), aunque no siempre positivos al comienzo del cuadro clínico, tienden a disminuir con el tratamiento, a pesar de que su utilidad como marcador de remisión de la enfermedad no está totalmente establecida⁽¹⁰⁾. Los anticuerpos antiTPO y antiTG son detectables en la mayoría de los pacientes, aunque con títulos inferiores a los de las tiroiditis autoinmunes. Si los TSI son negativos y la sospecha de EG es alta, pueden determinarse los anticuerpos inhibidores de la unión de la TSH a su receptor (TBII), que suelen ser positivos en casi el 100% de los pacientes. La ecografía tiroidea es útil para descartar nódulo/s o confirmar la presencia de bocio, que muestra un tiroides aumentado de tamaño con ecogenicidad homogénea y con flujos vasculares elevados en el Doppler. La realización de una gammagrafía tiroidea I¹²³ o I¹³¹ queda reservada para casos de bocio multinodular o con sospecha de adenoma tóxico^(7,8,10).

Tratamiento

Hay tres modalidades terapéuticas, sin haber demostrado superioridad una sobre otra; de ahí, la controversia sobre el tratamiento idóneo de la EG.

Estarían indicados: en primer lugar, los fármacos antitiroideos; en segundo lugar, en caso de falta de remisión, se recomendaría tratamiento definitivo con I¹³¹, salvo si el bocio es grande o el paciente presenta oftalmopatía severa, en cuyo caso, es recomendable la tercera alternativa, el tratamiento quirúrgico^(10-12).

1. Fármacos antitiroideos. Es la forma de terapia inicial más frecuentemente utilizada en Pediatría, sobre todo, en Europa. Los fármacos antitiroideos (tionamidas) son metimazol y carbimazol. El propiltiouracilo no está, actualmente, recomendado en Pediatría por sus potenciales graves efectos secundarios (necrosis hepática fulminante), estando reservado solo para el primer trimestre de gestación. Provocan la disminución de síntesis de hormonas tiroideas, además de poseer un efecto inmunosupresor, disminuyendo los niveles de TSI⁽¹⁰⁾.

La dosis inicial de tratamiento recomendada de metimazol o carbimazol es de 0,5-1 mg/kg/día, en tres dosis. Hasta que se consiga el estado eutiroideo puede requerirse la administración de betabloqueantes (propanolol o atenolol), al objeto de controlar los síntomas pseudo-adrenérgicos (sobre todo, si frecuencia cardiaca >100 lpm en reposo), a dosis de 0,5-1 mg/kg/día, vía oral, repartidos cada 8 horas (dosis máxima de 2 a 4 mg/kg/día para el propanolol y de 2 mg/kg/día para el atenolol). Tras iniciar antitiroideos, se suele alcanzar eutiroidismo clínico y analítico en 4-6 semanas, momento en el que se reducirá la dosis a la mitad o a dos terceras partes, en una sola dosis al día. Se realizará el seguimiento del paciente cada 2-3 meses y, en cada una de estas revisiones, se valorará la función tiroidea con la determinación de T3, T4 total y libre, y de TSH. Durante el tratamiento, el tamaño de la glándula suele reducirse de un 30 a un 50%. La duración del tratamiento con antitiroideos permanece controvertida^(10-12), habitualmente se mantiene de 2 a 4 años, hasta alcanzar la remisión, que viene definida por la presencia de eutiroidismo bioquímico que se mantiene por un tiempo superior al año, después de la retirada del fármaco. En la EG en Pediatría, el índice de remisión con fármacos antitiroideos tras tratamiento prolongado es bajo, entre un 30 y un 40%. Obtenida la remisión, la recidiva se produce entre el 3-47% de los adolescentes. El porcentaje de recaídas es más alto cuanto más corto ha sido el periodo de tratamiento⁽⁸⁾.

Los efectos tóxicos de los fármacos antitiroideos se presentan entre el 17 y el 30% de los casos, en las distintas series. En general, en la edad pediátrica, los efectos adversos son leves y no requieren retirada del tratamiento (neutropenia transitoria, exantema papular urticariano, náuseas, cefaleas, artralgias y caída del cabello)⁽¹¹⁾. La agranulocitosis, generalmente acompañada de fiebre y odinofagia, así como la hepatitis severa y fallo hepático, son raras, pero precisan del cese inmediato de la medicación.

2. Tratamiento con radioyodo. Es un tratamiento eficaz (índice de curación superior al 90%), fácil de realizar, de bajo coste y aparentemente seguro⁽⁷⁾. Las indicaciones para la administración de I¹³¹ son:

• Ineficacia de los fármacos antitiroideos para inducir la remisión permanente de la enfermedad.

• Necesidad de utilización de dosis altas de antitiroideos de manera crónica.

• Reacciones de hipersensibilidad moderadas-severas de los fármacos.

• Olvido de la medicación.

Es mejor individualizar la dosis según el tamaño de la glándula tiroidea y su capacidad de captar radioyodo, siendo recomendable una única dosis de 220-275 mcCi/g de tejido tiroideo; pudiendo ser necesaria dar una nueva dosis de dos a seis meses, más tarde. Se debe descartar embarazo previo a su administración.

Los efectos secundarios del tratamiento con I¹³¹incluyen: hipotiroidismo (eventualmente el 90% de los niños), recurrencia del hipertiroidismo, alteración de la función paratiroidea, tiroiditis inducida por radiación e incremento del riesgo de desarrollar adenomas benignos de tiroides⁽¹²⁾. Estudios de seguimiento de más de 20 años, realizados en amplias poblaciones de niños y adolescentes, tratados con altas dosis de I¹³¹, no demuestran mayor riesgo de cáncer de tiroides^(7,8,10,12).

3. Tratamiento quirúrgico. La tiroidectomía total/subtotal bilateral es el método de elección en aquellos adolescentes que:

• No sigan el tratamiento con fármacos antitiroideos o tengan reacciones tóxicas a los mismos.

• Presenten una oftalmopatía grave.

• Tengan un bocio difuso grande.

La preparación de la cirugía requiere tratamiento antitiroideo, al menos, 1-2 meses y, en algunos casos, para disminuir la vascularización glandular se emplea yodo lugol 10 días antes (18 gotas al día, divididas en 3 tomas). Los efectos secundarios incluyen: hipotiroidismo permanente (la mayoría), recurrencia de EG a partir del tejido tiroideo residual (3%), hipoparatiroidismo y lesión del nervio laríngeo recurrente^(10,12).

Independientemente del tratamiento recibido, una vez completado, se debe realizar control de función tiroidea semestral hasta el fin del crecimiento y, posteriormente, anual de por vida⁽¹¹⁾.

Nódulo tiroideo

Ni los datos de la anamnesis ni los signos físicos exploratorios del paciente aportan información concluyente acerca de la malignidad o no del nódulo tiroideo (NT).

Los NT son masas localizadas en el tiroides, de consistencia distinta al resto de la glándula. Pueden ser múltiples o únicos y estar asociados o no a un bocio difuso. En la población pediátrica, la incidencia es aproximadamente del 0,2 al 1,5%, siendo más frecuentes en el sexo femenino que en el masculino (6:1) y aumentando linealmente con la edad⁽¹³⁾.

Etiología

Entre los factores inductores de la formación de NT, el más documentado es la radiación externa (radioterapia craneal, cervical o zona superior del tórax), déficit de yodo y factores hormonales: la TSH y los factores reguladores del crecimiento de las células tiroideas (EGF, TGF-β, PDGF, FGF)^(8,13).

Hay que descartar patología del tiroides en: los antecedentes familiares, la enfermedad tiroidea previa del paciente, los síndromes de neoplasia endocrina múltiple y la exposición previa a radiación.

Manifestaciones clínicas

Los NT pueden ser descubiertos incidentalmente durante una exploración médica y cursar de forma asintomática o acompañarse de sintomatología, dependiendo de la funcionalidad del NT. Los datos sugestivos de benignidad y malignidad quedan recogidos en la tabla V.

El signo que tiene mayor valor es la velocidad de crecimiento del nódulo, ya que en general, los tumores malignos aparecen de modo brusco y tienen un crecimiento rápido⁽¹³⁾.

Estudios complementarios

La determinación de T3 libre, T4 libre, TSH y anticuerpos antiTG, antiTPO y antiTSI ayuda a establecer el grado de funcionalidad del tiroides. Generalmente, el cáncer de tiroides no produce alteración de la función tiroidea, pero no se excluye su presencia ante nódulos encontrados en la EG o en la tiroiditis autoinmune. La determinación de tiroglobulina no ayuda al diagnóstico de precisión de un NT, ya que puede estar elevada también en situaciones benignas, como las tiroiditis. Los niveles de calcitonina, que son útiles como marcador tumoral en familiares asintomáticos portadores de mutación RET, se encuentran elevados en el carcinoma medular⁽¹³⁾.

La ecografía Doppler de alta resolución detecta NT a partir de 1 mm de diámetro, a la vez que descubre cambios en las estructuras vecinas. Es un método rápido e inocuo que, además de aportar información sobre la consistencia del NT (sólido, quístico o mixto) y su localización dentro o fuera de la glándula, permite guiar la punción-aspiración con aguja fina (PAAF) del mismo y, en última instancia, controlar su tamaño durante el tratamiento con levotiroxina⁽¹⁴⁾. La clasificación Thyroid Imaging Reporting and Data System (TIRADS) estratifica a los NT en riesgo, según sus características ecográficas⁽¹⁵⁾. Los patrones ecográficos que orientan hacia la benignidad o malignidad de un NT quedan recogidos en la tabla V.

La punción-aspiración con aguja fina (PAAF) guiada por ecografía debe realizarse de forma sistemática en todos los NT mayores de 6 mm (por debajo no es posible). Es una técnica segura, de fácil realización, indolora, de bajo coste y alta fiabilidad, con una exactitud cercana al 95%, en manos de un citopatólogo experto⁽¹³⁾.

La limitación más importante de esta técnica es la escasa especificidad para diferenciar los tumores foliculares benignos de los malignos⁽¹⁴⁾. Según el resultado de la citología, se distinguen 6 categorías en el Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology (BSRTC) (Tabla VI)⁽¹⁵⁾.

La gammagrafía con I¹²³ o Tc⁹⁹ solo está indicada si la TSH está suprimida o la calcitonina elevada. Su utilización permite detectar la presencia de nódulos, siempre que tengan un tamaño superior a 1 cm de diámetro, así como su funcionalidad. Los NT se pueden clasificar gammagráficamente en:

• Hipofuncionante o frío (mayor riesgo de malignidad).

• Hiperfuncionante o caliente (menor riesgo de malignidad).

• Isocaptante o indeterminado.

Tratamiento

La actitud terapéutica ante un NT queda representada en el algoritmo de la figura 2, donde el resultado citológico de la PAAF, juega un papel fundamental en la toma de decisiones^(13,16).

Figura 2. Esquema de actitud a seguir ante nódulos tiroideos. TSH: hormona estimulante del tiroides; PAAF: punción-aspiración con aguja fina; T4: tetrayodotironina; T3: triyodotironina; (figura modificada de cita 16).

Carcinoma de tiroides

Representa solo el 0,6-1,6% de los tumores malignos en la infancia, pero su incidencia mundial está en aumento.

Etiología

Los factores etiológicos son los mismos que los mencionados para el NT. Además, el 70% de los carcinomas diferenciados presentan mutaciones activadoras en la vía del cAMP, en concreto en los genes RET, NTRK1, BRAF y RAS. También se ha encontrado relacionado con mutaciones en TP53: gen supresor APC, gen supresor PTEN, así como con el síndrome DICER1⁽¹⁶⁾.

Tipos de tumores malignos

La clasificación histológica realizada por la OMS describe 4 tipos principales de tumores malignos de origen epitelial: papilar (el más común), folicular (el segundo más común), medular y anaplásico.

Los denominados tumores diferenciados, el papilar y el folicular, derivan ambos de las células foliculares y suponen el 89% de los tumores epiteliales malignos y es frecuente que presenten metástasis al diagnóstico.

El tumor medular deriva de las células parafoliculares C y se han descrito formas de carácter familiar, y una no familiar. Entre las formas familiares asociadas a otras alteraciones endocrinas, se encuentra el carcinoma medular asociado a neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN 2) por mutaciones en el protooncogén RET (10q11.2)⁽¹⁷⁾.

Respecto a las manifestaciones clínicas y estudios complementarios, sirve lo mencionado previamente en el apartado de NT. Además, solo existen marcadores tumorales específicos del carcinoma medular, que son la calcitonina y el antígeno carcinoembrionario (CEA). En la ecografía, además de determinar las características del NT, se valorará la extensión tumoral a ganglios linfáticos y cuerdas vocales. La PAAF, guiada por ecografía, debe realizarse de forma sistemática⁽¹⁸⁾.

Tratamiento

Se realizará tiroidectomía total (excepcionalmente subtotal en los tumores diferenciados) y vaciamiento ganglionar cervical más o menos extenso^(16,17).

Posteriormente, se realizará un rastreo de tejido tiroideo con I¹²³ o I¹³¹ y, en la mayoría de los casos, se administrará radioablación con I¹³¹, con el objeto de eliminar el resto de tejido tiroideo y las posibles metástasis. Para carcinomas refractarios y metástasis, se puede emplear quimioterapia o radioterapia. Para las formas familiares de carcinoma medular, debe practicarse la tiroidectomía profiláctica (a diferentes edades según el riesgo), cuando se detecte la mutación del protooncogén RET, puesto que la concordancia entre la presencia de la enfermedad y el estado de portador de la mutación es del 100%.

Función del pediatra de atención primaria

La anamnesis dirigida, exploración física y función tiroidea realizadas por el pediatra con un alto índice de sospecha de patología tiroidea, acelerará el proceso diagnóstico y terapéutico de las alteraciones de esta glándula.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de los autores.

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Bibliografía recomendada

– Hanley P, Lord K, Bauer AJ. Thyroid Disorders in Children and Adolescents: A Review. JAMA Pediatr. 2016; 170: 1008-19.

Revisión práctica y holística de fisiopatología tiroidea pediátrica que incluye ilustraciones para una correcta exploración tiroidea.

– Francis GL, Waguespack SG, Bauer AJ, Angelos P, Benvenga S, Cerutti JM, et al. Management Guidelines for Children with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2015; 25: 716-59.

Esta es la primera guía específicamente pediátrica y la más reciente sobre el manejo de nódulos tiroideos y carcinoma tiroideo en esta población.

Caso clínico

Motivo de consulta: niña de 10 años y 6 meses, remitida por su pediatra al detectar aumento del tamaño de la glándula tiroidea. Clínicamente asintomática. Rendimiento escolar normal.

Antecedentes familiares: sin interés.

Antecedentes personales: alopecia areata desde hace tres años. En seguimiento en la consulta de Gastroenterología por anticuerpos antitransglutaminasa levemente positivos, pero sin cumplir criterios de enfermedad celiaca. Sin otros antecedentes de interés.

Exploración física: Buen estado general, piel y cabello normales. Antropometría: peso: 33 kg (p25, -0,6DE) y talla: 143 cm (p50, +1DE). IMC: 16,1 kg/m² (-0,7DE). TA: 105/60 mmHg. FC: 65 l/m. Talla genética: 163 ± 5 cm (P50-75).

Bocio grado 1B (palpable y visible cuando el cuello está extendido), de consistencia normal, sin nódulos. Desarrollo puberal en estadio I de Tanner (M1,P1,Aa). Resto de la exploración normal.

Pruebas complementarias: hemograma y bioquímica normales. Función tiroidea: TSH 3,28 mcUI/ml (0,36-5,0), T4L 1,23 ng/dl (0,63-1,4), anticuerpos antitiroglobulina 1.198 UI/ml (<37) y antiperoxidasa >600 UI/ml (<37). Edad ósea acorde a la edad cronológica.

Tecnología en la diabetes tipo 1 en la edad pediátrica

Temas de FC

R. Barrio Castellanos*, P. Ros Pérez**

*Diabetóloga Pediátrica. Clínica D-Médical. Madrid.
**Diabetóloga Pediátrica. Hospital Puerta de Hierro. Majadahonda

Resumen

El diagnóstico de diabetes y la carga continua que supone la enfermedad causan importante estrés psicológico a pacientes y familiares. A ello hay que añadir el riesgo de aparición de complicaciones a largo plazo, si no se consigue un buen control metabólico. Los avances tecnológicos en los sistemas de liberación de insulina y la monitorización de la glucosa han permitido optimizar el control glucémico del paciente con diabetes tipo 1, mejorando su calidad de vida. En la última década, estos avances han sido muy significativos y comprenden la utilización de: calculadores de bolos para ajustar la dosis de insulina a la ingesta y para las correcciones; plumas inteligentes para pacientes tratados con múltiples dosis de insulina; bombas para la infusión continua de insulina; y sistemas de monitorización continua de glucosa, a lo que se van añadiendo sistemas que asocian ambos con una liberación automática de la insulina, como son: los sistemas con parada por predicción de hipoglucemia y los de asa cerrada híbridos. Para sacar los frutos de esta tecnología, sigue siendo fundamental la educación diabetológica para pacientes y cuidadores, así como hacerla extensiva a pediatras de Atención Primaria para optimizar el tratamiento.

Abstract

The diagnosis of diabetes and ongoing burden of disease causes significant psychological stress in patients and families and considerable long-term complications if good metabolic control is not achieved. Technological advances in glucose monitoring and insulin delivery have greatly enhanced the ability to optimize glycemic control with intensive therapy and to improve the patients’ quality of life. The advances in the last decade have been significant and include, continuous glucose monitoring systems, insulin pumps, smart pens for patients treated with multiple daily doses, and bolus calculators to adjust the dose of insulin to food intake and make corrections. Also, systems that combine both an insulin pump and a monitor with algorithm-driven automation of insulin delivery have been developed, which include the predictive low glucose suspension and hybrid closed-loop systems. To obtain the best results from this technology, proper diabetic education of the patient and their family is still essential. Pediatricians should be familiar with these technologies to optimize the diabetes treatment.

Palabras clave: Tecnología en diabetes; Monitor continuo de glucosa; Bomba de insulina; Tiempo en rango; Hemoglobina A1c.

Key words: Diabetes technology; Continuous glucose monitor; Insulin pump; Time in range; Hemoglobin A1c.

Pediatr Integral 2020; XXIV(5): 241 – 247

Tecnología en la diabetes tipo 1 en la edad pediátrica

La diabetes es una enfermedad heterogénea. En la edad pediátrica y en nuestro medio, más del 90% de los casos corresponden a diabetes tipo 1. El objetivo actual del tratamiento de la diabetes es conseguir niveles de glucemia próximos a la normalidad sin tener un riesgo inaceptable de hipoglucemia, con reducida variabilidad glucémica y buena calidad de vida.

La Sociedad Americana de Diabetes (ADA)⁽¹⁾ y la Sociedad Internacional de Diabetes del Niño y Adolescente (ISPAD) aconsejan una HbA1c < 7% en todas las edades⁽²⁾. Las barreras para disminuir de manera segura la HbA1c y conseguir mejores perfiles de glucosa son mayores en la edad pediátrica, debido: a la variabilidad en la ingesta y en el ejercicio, al menor reconocimiento de las hipoglucemias y a la alta sensibilidad a la insulina. Todavía, hoy en día, reproducir la secreción fisiológica de la célula beta sigue siendo un reto. Numerosos estudios muestran que la intensificación de tratamiento insulínico confiere un beneficio glucémico significativo, lo que se traduce en una protección para el desarrollo y progresión de las complicaciones crónicas⁽³⁾. Existen numerosas evidencias de que, tanto la hipoglucemia como la hiperglucemia, son perjudiciales para el sistema nervioso central y para el riesgo cardiovascular.

La HbA1c ha sido y sigue siendo utilizada para valorar el grado de control glucémico en la diabetes. Esta expresa la media de glucemia en los 3 meses anteriores, pero no nos dice cómo es el control glucémico día a día, además de tener otras limitaciones. Por lo tanto, no sirve para ajustar el tratamiento diario de la diabetes. Ello ha llevado a necesitar una evaluación frecuente y precisa de las medidas de glucosa, como parte crucial para un óptimo tratamiento. Además de las glucemias capilares, los avances tecnológicos facilitan, en la actualidad, contar con sistemas cada vez más precisos de determinación continua de glucosa intersticial (MCG), que nos han permitido entrar en una nueva época del control de la diabetes. Ello, junto a una administración más ajustada de la insulina, mediante bombas de infusión subcutánea continua de insulina (ISCI) y la introducción de algoritmos específicos que permiten la automatización de la infusión de la insulina, nos ha llevado a entrar en una nueva era del tratamiento de la diabetes, con una menor participación por parte del paciente en la toma de decisiones, aunque todavía este debe calcular el contenido de la ingesta y programar los bolos de insulina para cubrirla. Los objetivos glucémicos aconsejados quedan expresados en la tabla I.

Tecnología en la diabetes tipo 1

La tecnología para la diabetes es el término utilizado para describir: los dispositivos, el hardware y el software que utilizan las personas con diabetes para manejar la enfermedad, desde el estilo de vida a la administración de insulina y al control continuo de los niveles de glucosa.

Las tecnologías en la que se basa el tratamiento de la diabetes tipo 1 han experimentado un gran avance en la última década. Además del desarrollo de las bombas de insulina, de plumas inteligentes, calculadores de bolos y de los sistemas de medición continua de glucosa, se han desarrollado nuevos dispositivos y se ha conseguido la conexión con los pacientes y familiares a través de sistemas de descarga de datos en la nube. Todo ello, ha llevado no solo a un mejor control de la enfermedad, sino también a una mejoría en la calidad de vida.

La tecnología relacionada con la diabetes debe ser conocida por todos los profesionales implicados en el cuidado de estos pacientes, lo que incluye a los sanitarios de Atención Primaria y, deseablemente, a profesionales de la educación. Hay que enseñar a los niños, adolescentes y familiares, pero también a los profesionales sanitarios a valorar los múltiples datos disponibles. Para ello, son imprescindibles programas de descarga fácilmente interpretables que precisan de una adecuada educación diabetológica y de la formación continuada de los pacientes y profesionales. La complejidad, el mayor consumo de tiempo y la rapidez de los cambios que tienen lugar en el campo de la tecnología aplicada a la diabetes, pueden llegar a ser una barrera para el paciente e incluso para las administraciones sanitarias, aspecto a tener muy en cuenta.

La ADA, en sus Standard of Medical Care de 2020, apunta que la utilización de la tecnología en la diabetes debe ser: individualizada, basada en las necesidades del paciente, sus deseos, en sus habilidades y en la disponibilidad de los dispositivos^(4).

En este artículo vamos a analizar la principal tecnología utilizada en el control de la diabetes⁽⁵⁾.

Sistemas de monitorización continua de glucosa intersticial

La monitorización continua de glucosa (MCG) se lleva utilizando más de dos décadas con evidencia clara de su utilidad. Al inicio, complementaba la información aportada por las glucemias capilares, pero en la actualidad, contamos con sistemas que las sustituyen.

Los sistemas de MCG miden la glucosa en el líquido intersticial cada 1 a 5 minutos, mediante sensores (filamentos) que se introducen debajo de la piel. La glucosa intersticial es distinta de la glucosa sanguínea medida por los sistemas de glucemia capilar, por lo que los valores pueden no coincidir, sobre todo, en momentos de cambio. Estos sistemas tienen, además, un transmisor que envía la señal al receptor, que puede ser: un monitor, una bomba o un teléfono móvil, y potencialmente a la nube, donde podemos ver el valor de la glucosa y otras informaciones, como la curva de glucosa y las flechas de tendencia. Estos sensores pueden colocarse en el brazo, abdomen o en la zona glútea, según la edad y tipo de sensor. Nos informan de manera continua de las fluctuaciones de la glucosa, mostrando sus resultados cada 5 a 15 minutos, con flechas de tendencia que predicen su evolución en 30 minutos, basada en los datos de los 15 minutos previos. La duración es variable según el sistema utilizado y oscila entre 7 y 14 días. Alguno de los sistemas tiene alertas que se pueden programar por parte del paciente o familia, que ayudan a estar pendientes de los cambios del control glucémico. Algunos precisan de calibración con glucemias capilares y otros vienen calibrados de fábrica. Existen distintos sistemas de monitorización continua de glucosa y cada uno tiene unas características diferentes que les harán idóneos para un tipo específico de paciente (Tabla II).

Hasta hace dos años, los datos de glucosa proporcionados por la MCG debían ser confirmados mediante la realización de glucemias capilares, pero en la actualidad, los datos proporcionados tanto por el Dexcom G5 y 6 como por el FreeStyle pueden reemplazar, salvo en momentos concretos, a la glucemia capilar, debido al grado de precisión que han alcanzado⁽⁶⁾.

La MCG puede ser a tiempo real, en la que vemos los datos de manera continua y la monitorización flash o a demanda, en la que se ven los datos cuando pasamos el receptor o el móvil. También existen sistemas de monitorización ciega o retrospectiva, en la que los datos pueden ser analizados con posterioridad por el equipo diabetológico, conocidos como sistemas profesionales de MCG.

La utilización de la MCG ha aumentado rápidamente en los últimos años, como consecuencia de: las mejoras en la exactitud de los sensores, la mayor comodidad y facilidad de uso y la ampliación de la financiación. Numerosos estudios han demostrado beneficios clínicos significativos del uso de la MCG en personas con diabetes, tanto en la edad pediátrica como en los adultos, y tanto en los tratados con múltiples dosis de insulina como en terapia con bombas de insulina^(7,8).

La MCG supone un cambio en la manera de cómo interpretar el control glucémico. Los datos de la MCG, además de utilizarlos en tiempo real, pueden y deben ser analizados en programas de descarga de manera retrospectiva, para sacar conclusiones necesarias para el ajuste del tratamiento. Recientemente, se ha publicado un consenso internacional^(9,10) sobre cómo estandarizar e interpretar los datos procedentes de la MCG, estableciendo no solo estrategias sistemáticas para evaluarlos y generar recomendaciones, sino apuntando también cuáles son los objetivos a alcanzar (Tabla III). Por ello, hoy se da mucho peso al tiempo en rango, junto el tiempo en hipoglucemia para valorar el grado de control.

El análisis de los datos que proporciona la MCG ha demostrado como la consecución de los objetivos propuestos se correlaciona con menor riesgo de desarrollo y progresión de las complicaciones crónicas, y del número de hipoglucemias graves y no graves⁽¹¹⁾.

Con estos sistemas, el paciente puede actuar con un conocimiento profundo de cómo adaptar la insulina a la ingesta, ejercicio, estado emocional, etc. Para ello, los pacientes deben anotar las dosis de: insulina, la ingesta, el ejercicio realizado, las situaciones de estrés o enfermedad y la menstruación, así como los episodios de hipoglucemia y cómo actuó. Estos datos no deben ser utilizados para juzgar al paciente, sino para discutir la variabilidad y buscar estrategias de actuación y, en posteriores consultas, analizar la respuesta a dichos cambios. La revisión de los datos y sus ajustes deben ser realizados también con frecuencia en su domicilio por el paciente.

Algunas aplicaciones permiten la trasmisión de los datos a través de redes móviles y la visualización de estos a tiempo real por parte de los padres o cuidadores del niño con diabetes, lo cual es muy importante, sobre todo en la edad pediátrica, para el soporte en la toma de decisiones, minimizar riesgos y mejorar el control de la diabetes y, además, aportar tranquilidad a los padres y cuidadores⁽¹²⁾.

Por todo lo expresado, se deduce que todos los pacientes con diabetes tipo 1 deberían tener acceso a la MCG desde el diagnóstico de la diabetes.

Programas de descarga y análisis

La descarga de datos desde los aparatos o sistemas, tales como: las bombas y los monitores de glucosa a la nube y a los ordenadores, permite al usuario y al profesional revisar los datos estadísticos y visualizar los patrones de glucosa a tiempo real y de manera retrospectiva para ajustar el tratamiento.

La valoración de estos datos deben hacerlo no solo los profesionales, sino también los pacientes (en el caso de los niños, sus familiares) en su domicilio, con una cierta periodicidad para optimizar el tratamiento buscando el patrón individual, al tiempo sirven de material educativo y motivador. Cuando esto se realiza de manera habitual, se ha demostrado que permite mejorar el control glucémico y la HbA1c.

Los estudios demuestran que la valoración de los datos mediante programas de descarga no se realiza con frecuencia por parte de los pacientes, perdiendo, en parte, un valor añadido de la tecnología. La causa de esta escasa adherencia posiblemente se deba al desconocimiento de los programas o a no haber sido entrenados en su interpretación.

Los programas de descarga incluyen: estadísticas, gráficos del día a día, gráficos de repetición de patrones, el sistema de análisis conocido como perfil de glucosa ambulatorio (AGP), y revisión de los parámetros de bombas y sensores.

Cada compañía ofrece sus programas de descarga (Medtronic: Carelink; Dexcom: Clarity y Diasend; Abbot: Libreview; Eversence: Diasend). El programa de descarga Tidepool es gratuito, permite la descarga de diferentes sistemas.

Estos datos tienen que ser nuestros mejores aliados para ajustar todos los integrantes del tratamiento. Nos van enseñando: la repercusión de cada aspecto del tratamiento, de la dosis de insulina, el efecto de la ingesta y del ejercicio, la repercusión de las emociones y el efecto de las alteraciones del sueño. La verdad es que, a veces, tener que analizar tantos datos puede suponer una carga importante, pero su conocimiento ayuda a la toma de decisiones. Se está iniciando la utilización de sistemas automáticos de ayuda a las decisiones, lo que se conoce como inteligencia artificial, a través de la “machine learning”, que significa máquina que aprende de patrones del paciente. Su utilización se irá incrementando de manera exponencial en un futuro próximo, pero antes deben ser aprobados por las Agencias Reguladoras. Para facilitar la valoración de los datos de los programas de descargas, hay que seguir las indicaciones facilitadas por los profesionales para hacer una lectura ordenada y sencilla de los datos.

En el año 2017, varias Sociedades Científicas relacionadas con la diabetes, dieron las recomendaciones y las indicaciones clínicas para el uso de las bombas y sensores, y unificaron los parámetros a valorar y los objetivos a alcanzar, aunque estos deben ser individualizados. Esta valoración consiste en un análisis estructurado de la valoración estadística, con una visión pormenorizada de aspectos específicos. Es todo un reto comprender el impacto de cada aspecto del tratamiento y tratar de optimizarlo.

Plumas inteligentes

Sirven para la administración de insulina, pero tienen además otras funciones y beneficios, aunque no todas comparten las mismas prestaciones. Entre ellas están: registrar las dosis de insulina administradas; monitorizar la temperatura de la insulina; informar sobre insulina activa; tener un calculador de bolos en la App; y crear informes para compartir con los padres y el equipo diabetológico a través de aplicaciones.

Son, en general, muy exactas. Existen múltiples modelos y debemos elegir el que mejor se adapte al paciente, a sus necesidades y posibilidades de financiación.

En la edad pediátrica, con frecuencia, necesitamos hacer ajustes de insulina en cantidades muy pequeñas, por lo que podemos precisar una pluma que nos permita ajustes de 0,1 unidad. Hoy contamos con la pluma Pendiq2.0® de la compañía Pendiq que tiene como novedad el incremento de dosis de insulina de 0,1 en 0,1 unidad, a partir de una dosis mínima de 0,5 U. Tiene memoria de 1.000 dosis previas, es recargable a través de cable USB y tiene alarma de batería baja. Tiene una App diseñada para las descargas de datos llamada Dialife. Es compatible para administración de insulina con cartuchos de 3 cc de Lilly®, Sanofi-Aventis® y Novo Nordisk®. Tiene el marcado europeo y, aunque no está todavía en España, se puede adquirir on line.

También existen capuchones inteligentes, como el sistema Insulclock®, de la compañía española Insulcloud, que consiste en un dispositivo que se coloca en la pluma de insulina y una aplicación que registra los datos permitiendo, además de monitorizar la administración de la insulina (dosis, tipos, horarios), generar alarmas para evitar olvidos y crear informes para compartir con el equipo diabetológico. Además, permite hacer partícipe a un tutor para compartir con él toda la información del paciente, lo que puede ser de especial valor en el caso de los niños o personas dependientes.

En conclusión, la inteligencia artificial aplicada a las plumas de insulina permite llevar el tratamiento con múltiples dosis de insulina a otro nivel, haciendo posible que algunas de las funciones solo disponibles en las bombas, lo estén también para el tratamiento con múltiples dosis de insulina. Esto podría contribuir a mejorar el control glucémico y la calidad de vida de personas con diabetes, al automatizar el registro de datos y contribuir a una mejor administración de la insulina. En este sentido, distintos estudios clínicos indican que el uso de estas plumas demuestra, en todos los casos, la seguridad y eficacia de los algoritmos utilizados por estos sistemas inteligentes⁽¹³⁾.

Puertos para administrar la insulina

Hoy en día, existen en el mercado dos dispositivos que pueden facilitarnos la administración de insulina y disminuir el número de pinchazos, sin tener que recurrir a la bomba de insulina.

Estos dispositivos son lo que llamamos puertos de inyección; en concreto el INSUFLON (de Convatec) y el I-PORT ADVANCE (de Medtronic), que se cambian cada tres días. Disponen de una cánula, que se inserta a través de una aguja en el tejido subcutáneo. El I-Port tiene un pinchador automático. Una vez insertada la cánula, se retira la aguja, y aquella se mantiene mediante un pequeño apósito. A través de la parte de la cánula que queda en el exterior, y que presenta una pequeña membrana, podemos inyectar la insulina, bien mediante plumas de insulina o jeringuillas, sin necesidad de un nuevo pinchazo, de forma que estaremos ahorrando varios pinchazos durante la vida del dispositivo. Hay estudios que muestran los beneficios de su uso⁽¹⁴⁾.

Bombas de insulina

Las bombas de insulina son dispositivos que permiten infundir insulina de forma continua en el tejido celular subcutáneo y remedar mejor la secreción fisiológica basal, para intentar conseguir un mejor control metabólico y, simultáneamente, minimizar el riesgo de hipoglucemias. La administración de insulina para cubrir la ingesta o corregir una hiperglucemia se hace mediante la administración de bolos por parte del paciente a través de la bomba.

Existen distintos tipos de bolos para adaptarnos a los distintos tipos de ingesta con una administración más o menos prolongada. La relación de la cantidad de insulina basal sobre los bolos varía según la edad, oscilando desde el 25 al 35% en los niños más pequeños hasta el 40 al 50% en los púberes. El ajuste de ambos componentes, basal y bolos, se hace con los datos proporcionados por la monitorización continua de glucosa y valorando todos los aspectos que influyen en el control (ingestas, ejercicio, enfermedad, menstruación, estrés, etc.).

Las bombas de insulina cuentan con un calculador automático de bolos para cubrir la ingesta o corregir hiperglucemias, que facilita el control glucémico. En él, hay que introducir todos los parámetros requeridos para los cálculos correctos. La utilización de las bombas de insulina permite reducir la variabilidad glucémica, ya que facilita un ajuste más fino de las necesidades basales. Además, solo se utiliza un tipo de insulina, los análogos de acción rápida (AAR) o faster aspart, que son los que tienen menor variabilidad de acción y pueden, además, administrar distintos tipos de bolos. Asimismo, las bombas de insulina permiten ajustar la dosis basal en circunstancias especiales, mediante basales temporales aumentando o disminuyendo la cantidad de insulina aportada.

Metaanálisis recientes, comparando tratamiento con múltiples dosis de insulina (MDI) vs ISCI, concluyen que el tratamiento con ISCI es más eficaz, consigue una disminución de la HbA1c de 0,5-0,6% con menor frecuencia de hipoglucemias, menos cetoacidosis diabética y menores requerimientos de insulina, mejorando la calidad de vida⁽¹⁵⁾

El tratamiento con ISCI es una buena alternativa a la terapia con MDI en pacientes: con mal control de HbA1c, con hipoglucemias frecuentes, inadvertidas o graves, con fenómeno del alba o para mejorar la calidad de vida.

Sistemas integrados bomba-sensor

Sistemas con parada por predicción de hipoglucemia y sistemas automáticos de liberación de insulina: asa cerrada híbrida.

Sistemas con parada por predicción de hipoglucemia

Los sistemas con parada de la infusión basal por predicción de hipoglucemia constan de una bomba de insulina conectada con un sistema de monitorización continua de glucosa con algoritmos que automatizan la parada de la infusión basal de insulina cuando se predice que se va a llegar a un objetivo fijado con riesgo de hipoglucemia en un tiempo corto (generalmente 30 minutos) y que reanudan la infusión de insulina cuando se supera este riesgo.

En el mercado español existen actualmente el sistema 640G de Medtronic y el sistema Tandem t:Slim X2 con Basal IQ.

En el sistema 640G Minimed Medtronic, la bomba se integra con el sensor Guardian 3 (que permite la MCG). Se puede programar límites diferentes de parada y estos pueden ser variables en las distintas horas del día. El suministro de insulina se suspende automáticamente si se prevé que el valor de glucosa esté en 70 mg/dl o menos o si está previsto que llegue o disminuya por debajo del nivel elegido más 20 mg/dl en 30 minutos. Se reanuda la infusión basal automáticamente si el valor de glucosa está al menos 20 mg/dl por encima del límite bajo o si calcula que el valor de glucosa del sensor estará más de 40 mg/dl por encima del límite bajo antes de 30 minutos. La infusión de insulina basal permanecerá suspendida durante un máximo de 2 horas al menos que se reanude manualmente dicha infusión basal.

El sistema Tandem t:Slim X2 con Basal IQ integra la bomba Tandem con el monitor continuo de glucosa Dexcom G6. La tecnología Basal-IQ utiliza las lecturas del sensor del MCG para detener y reanudar el suministro de insulina en función del valor del sensor y un valor predicho. El suministro de insulina se suspende si prevé que el valor de glucosa será inferior a 80 mg/dL en 30 minutos o si la lectura del sensor es inferior a 70 mg/dL en ese momento. El suministro de insulina basal se reanuda cuando aumenta la lectura del sensor del MCG en comparación con la lectura anterior o si la lectura prevista por el MCG en 30 minutos está por encima de 80 mg/dl, incluso si la lectura del MCG no ha aumentado en comparación con la lectura anterior. También se reanuda el suministro de insulina basal, si el suministro de insulina ha estado suspendido durante 2 horas en un intervalo de 2,5 horas.

En ambos sistemas, podemos tener alertas de predicción y alertas al llegar al límite de hipoglucemia elegido. Hay que dejar actuar al sistema, excepto cuando en el momento de la parada haya mucha insulina activa (mayor que la basal de dos horas). En este caso, hay que tomar una cantidad pequeña de HC de absorción rápida y suspender la parada. Diversos estudios han demostrado con este sistema, una disminución de las hipoglucemias sin empeorar el nivel de HbA1c⁽¹⁷⁾.

Sistemas de asa cerrada híbrida o sistemas automatizados de liberación de insulina híbrido

Estos sistemas incluyen la bomba de insulina junto a la monitorización continua de glucosa, y un algoritmo incluido en un microprocesador controla la infusión automática de la liberación de insulina, según los datos aportados por el sensor. Ello reduce la toma continua de decisiones por parte del paciente o familia.

Los bolos necesarios para cubrir las comidas deben ser programados y administrados manualmente por el paciente a través de la bomba. Hay que hacerlo 15 a 20 minutos antes de la ingesta en caso de que se utilicen análogos de acción rápida y 5-10 minutos en caso de que se utilice insulina fast aspart.

Entre los sistemas híbridos, en la actualidad en Europa y, por tanto, en España, solo contamos con el sistema 670G de Medtronic. Recientemente (diciembre 2019), en EE.UU., la FDA ha aprobado el sistema Control IQ de Tandem para mayores de 14 años. En un futuro no muy lejano, podremos contar con más sistemas de asa cerrada híbrida.

El sistema MiniMed 670G es el primer sistema de páncreas artificial híbrido disponible que, de manera automática, libera la insulina basal basada en los niveles de glucosa pasados y presentes, cuando se usa conjuntamente con el sensor de glucosa Guardian sensor 3.

Este sistema utiliza un algoritmo de control PID que tiene en cuenta un “feedback de insulina”, para prevenir la hipoglucemia postprandial y conseguir un objetivo de 120 mg/dl, que puede ser modificado a 150 mg/dl ante ejercicio o situaciones especiales. Este sistema todavía precisa calibraciones de la MCG varias veces al día (3 a 4) y ya hay experiencia con él en pacientes de todas las edades. Consiguen una mejoría de tiempo en rango y disminución de las hipoglucemias sin empeorar la HbA1c⁽¹⁸⁾.

En junio 2020 la UE ha aprobado el sistema de Medtronic MiniMed 780G para personas entre 7 y 80 años. Este sistema ajusta la insulina basal cada 5 minutos y realiza correcciones de hiperglucemia automáticamente a la vez que protege de las hipoglucemias. Permite personalizar los objetivos de glucosa (100; 110; 120 mg/dl). Los datos y las tendencias, mediante la conectividad “Bluetooth”, son visualizados en una App en el Smartphone de los usuarios y seguidores en tiempo real. Se espera que empiece a distribuirse en otoño en algunos países de Europa, entre ellos España. Los estudios han demostrado gran mejoría del tiempo en rango y de la calidad de vida de los pacientes.

El sistema control IQ de Tandem, aprobado por la FDA en EE.UU., en diciembre de 2019, tiene las siguientes características: el software de las bombas Tandem se puede actualizar desde un ordenador en casa, lo que evita el estar cambiando de bomba las veces que se hagan “upgrades” (nuevas actualizaciones). Al estar asociado con el MCG Dexcom G6, no requiere de comprobaciones capilares de glucosa, salvo en circunstancias especiales.

El rango objetivo de glucosa: durante el día, 112,5 a 160 mg/dl; y durante la noche es más exigente, de 110 a 120 mg/dl. Tiene un modo de sueño opcional, donde no se tendrán bolos de corrección automática durante ese período. Durante el ejercicio, hay un modo ejercicio que permite un objetivo de 140 a 160 mg/dl. El sistema Tandem Control IQ ofrece dosis de corrección automática una vez por hora, durante el día. Si se predice que la glucosa estará por encima de 180 mg/dl, se liberará un bolo de un 60% de la cantidad de corrección calculado, con un objetivo de 110 mg/dl. Esto es, además del ajuste automático de las tasas basales. La experiencia en los ensayos clínicos ha sido buena, mejorando el tiempo en rango y la media de glucemia, sin incrementar la hipoglucemia⁽¹⁹⁾.

Otros múltiples sistemas de asa cerrada híbrida están en fase de investigación⁽²⁰⁾, por lo que, en los siguentes años, podremos contar con mucha mejor y mayor tecnología para la infusión automática de insulina.

En resumen, la tecnología en el campo de la diabetes está en contínuo avance, permite mejorar el control metabólico y la calidad de vida de los pacientes con diabetes, a la par que les facilita gestionar su enfermedad, integrando las actuaciones de los profesionales basados en la evidencia científica.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de los autores.

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La ADA aporta las recomendaciones sobre cuidado de la diabetes en el niño y adolescente, y dice que no se pueden extrapolar de las de los adultos, ya que el niño no es un adulto en miniatura. Tanto la epidemiología, como la patofisiología, como la velocidad de progresión de la enfermedad, son diferentes en el niño y adolescente con diabetes tipo 1 a las de la diabetes del adulto, y constituyen una entidad propia. En estos nuevos estándares de control de la diabetes en la edad pediátrica, cambian el objetivo de control de la HbA1c a <7% y se ponen de acuerdo con la Sociedad de Diabetes del niño y adolescente (ISPAD) que, desde 2018, propugnaba este objetivo. Enfatizan que hay que tener en cuenta, no solo el impacto psicológico del paciente, sino el de toda la familia y que hay que contar con el medio escolar. Por otro lado, hay que valorar que el niño y el adolescente van sufriendo múltiples cambios a lo largo de su crecimiento y desarrollo, que deben ser tenidos en cuenta en relación con las propuestas de tratamiento. Al final de este periodo es necesario, como apunta la ADA, hacer una adecuada transición a la Unidad de Diabetes del adulto.

– DiMeglio LA, Acerini CL, Codner E, Craig ME, Hofer SE, Pillay K, et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2018: Glycemic control targets and glucose monitoring for children, adolescents, and young adults with diabetes. Pediatric Diabetes. 2018; 19: 105-14. DOI: 10.1111/pedi.12737.

En el Consenso de la ISPAD de 2018, por primera vez, una Sociedad científica relacionada con la diabetes propone el objetivo de HbA1c <7% para todos los niños y adolescentes de diabetes que vivan en una determinada sociedad con posibilidades de acceder a un adecuado tratamiento, educación y soporte diabeteológico; ya que el DCCT, que no se realizó en población pediátrica (si no solo en adolescentes), demostró que la HbA1c <7% tenía un efecto protector sobre las complicaciones crónicas de la diabetes. En la actualidad, este objetivo debe ser universal, aunque individualizado según características del paciente y el medio.

– American Diabetes Association. Diabetes Technology: Standards of Medical Care in Diabetes-2020. Diabetes Care. 2020; 43: S77-S88. DOI: 10.2337/dic20-S007.

En este artículo, la ADA recomienda la utilización de la tecnología en todas las edades y en todas las fases de la diabetes, pero esta elección debe hacerse de manera individualizada y con una buena educación diabetológica, adaptada a cada tipo de pacientes. Se da gran importancia a la monitorización continua de glucosa, haciendo hincapié en su utilidad en la edad pediátrica.

– Beck RW, Bergenstal RM, Laffel LM, Pickup JC. Advances in technology for management of type 1 diabetes. Lancet 2019; 394: 1265-73. DOI: 10.1016/S0140-6736(19)31142-0.

En este artículo, los autores exponen, de manera muy actualizada y didáctica, todas las tecnologías habitualmente utilizadas en el tratamiento de la diabetes. Comentan que, actualmente, los avances técnicos tienen un papel fundamental en el tratamiento de la diabetes tipo 1. Analizan: los sistemas de monitorización continua de glucosa, las bombas de insulina y los sistemas integrados de bombas con sensores junto a algoritmos que controlan la administración automática de insulina. Y apuntan la necesidad de que esta tecnología sea conocida también por los médicos de Atención Primaria.

– Battelino T, Danne Th, Bergenstal RM, Amiel SA, Beck B, Biester T, et al. Clinical Targets for Continuous Glucose Monitoring Data Interpretation: Recommendations from the International Consensus on Time Range. Diabetes Care. 2019; 42: 1593-603. DOI.org/10.2337/dci19-0028.

Este artículo resume las recomendaciones del consenso de la ATTD (Advances Technologies & Treatments for Diabetes) sobre aspectos relevantes de la monitorización continua de glucosa (MCG) en las distintas poblaciones que padecen diabetes. Señalan que se necesita expandir el uso de la MCG y que, para un buen uso de las mismas, los pacientes y profesionales deben conocer los parámetros a analizar y los objetivos específicos en las distintas poblaciones con diabetes. Definen dichos objetivos.

– Pala L, Dicembrini I, Mannucci E. Continuous subcutaneous insulin infusion vs modern multiple injection regimens in type 1 diabetes: an updated meta-analysis of randomized clinical trials. Acta Diabetol. 2019; 56: 973-80. DOI: 10.1007/s00592-019-01326-5. 3.

Los metaanálisis clásicos de ensayos clínicos, comparando tratamiento con bombas y múltiples dosis de insulina, muestran una pequeña diferencia a favor del tratamiento con bombas con respecto al nivel de HbA1c y del riesgo de hipoglucemias graves. Con un discreto incremento de cetoacidosis diabética en los tratados con bomba. En la última década, se han mejorado las bombas y los sistemas de infusión. En este estudio, actualizan los metaanálisis sobre tratamiento con bombas vs MDI.

– Nimri R, Nir J, Phillip M. Insulin Pump Therapy. Am J Ther. 2020; 27: e30-e41. DOI: 10.1097/MJT.0000000000001097.

Las bombas de insulina ofrecen un manejo más flexible de la enfermedad con un mejor ajuste a las necesidades basales de insulina y ajustes al ejercicio. Ello, además, con la posibilidad de descargar y analizar los datos, permite optimizar el tratamiento. En este artículo, hacen una revisión de la literatura sobre el tratamiento con bomba de insulina, analizando los ensayos randomizados controlados hasta diciembre 2018. En los estudios, se demuestra que permiten: mejorar el control glucémico, disminuir el riesgo de hipoglucemia sin incrementar los episodios de cetoacidosis y mejorar la calidad de vida. Estudios recientes demuestran, también, que son capaces de reducir las complicaciones micro y macrovasculares. Concluyen que, la terapia con bombas es segura y eficaz en el tratamiento de la diabetes tipo 1 de cualquier edad.

– Beato-Víbora PI, Quirós-López C, Lázaro-Martín L, Martín-Frías M, Barrio-Castellanos R, Gil-Poch E, et al. Impact of Sensor-Augmented Pump Therapy with Predictive Low-Glucose Suspend Function on Glycemic Control and Patient Satisfaction in Adults and Children with Type 1 Diabetes. Diabetes Technol Ther. 2018; 20: 738-43. DOI: 10.1089/día.2018.0199.

En este artículo, se analiza la primera experiencia española con sistema de bomba con sensor y parada por predicción de hipoglucemia Minimed 640. Es un estudio en vida real, en población adulta y pediátrica, con diabetes tipo 1. Se analizan los resultados a 24 meses en 162 pacientes; de ellos, el 28% de población pediátrica. Evidenciaron disminución del tiempo en hipoglucemia, sin incrementar la HbA1c, con buena satisfacción por parte de los pacientes y familiares.

Caso clínico

Varón de 8 años de edad, diagnosticado de diabetes mellitus tipo 1 a la edad de 5 años y 6 meses. Es portador desde hace 3 meses de un sistema de monitorización a demanda (Abbot Freestyle Libre® 1) de la glucosa intersticial y los padres solicitan información sobre la posibilidad de substituir la administración diaria de varias dosis de insulina subcutánea por un dispositivo de administración continua de insulina (bomba de insulina).

Obesidades en la infancia

Temas de FC

G.Á. Martos-Moreno^a,b,c,
J. Argente^a,b,c,d

^aServicios de Pediatría y Endocrinología. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Instituto de Investigación La Princesa. Madrid.^bDepartamento de Pediatría. Universidad Autónoma de Madrid.^cCIBER Fisiopatología Obesidad y Nutrición (CIBEROBN). Instituto de Salud Carlos III.^dIMDEA Research Institute on Food and Health Sciences

Resumen

La obesidad constituye uno de los motivos de consulta más frecuentes en la práctica clínica pediátrica en nuestro medio, debido a su elevada prevalencia.
Si bien, el desequilibrio entre la ingesta y el gasto energético subyace a la acumulación excesiva de tejido adiposo en la práctica totalidad de los niños y adolescentes afectos de obesidad, la susceptibilidad de cada paciente al desarrollo de la misma varía notablemente entre sujetos en función de su dotación genética individual. Los avances en el conocimiento de esta última, derivan del progresivo esclarecimiento de las bases fisiopatológicas del control del apetito, la saciedad y del gasto energético. A este progreso ha contribuido notablemente el estudio del creciente número de casos de obesidad, ocasionados por alteraciones genéticas (sindrómicas o no), endocrinológicas o secundarias a otras condiciones subyacentes.
Por lo tanto, en la actualidad, debería emplearse el término “obesidades”, ya que la base fisiopatológica de la acumulación excesiva de tejido adiposo, como manifestación fenotípica común, presenta una gran variabilidad interindividual. Consecuentemente, es preciso individualizar la estrategia diagnóstica y el abordaje terapéutico, tanto de la obesidad como de las comorbilidades asociadas en cada paciente.

Abstract

Obesity is currently one of the most common consultations in pediatrics due to its high prevalence rate in our environment.
Even though an impaired balance between caloric intake and energy expenditure underlies the excessive accumulation of adipose tissue in most cases of childhood and adolescent obesity, high inter-individual variability exists in each subject ́s susceptibility to the development of obesity, on the basis of their singular genetic background. Advances in the knowledge of the latter arise from the progressive unravelling of the pathophysiological bases of those mechanisms involved in the control of appetite, satiety and energy expenditure. An important body of evidence in this field has been built upon the study of the increasing number of cases of obesity with proven genetic (either syndromic or not), endocrinological or secondary etiology.
Consequently, currently, the term “childhood obesities” is more appropriate when referring to the common phenotypic trait of excessive adipose tissue accumulation, once the underlying pathophysiological bases are widely different between subjects, thus deserving individualized diagnostic and management approaches both, for obesity itself as for its associated comorbidities.

Palabras clave: Obesidad infantil; Genética; Sindrómica; Comorbilidades; Tratamiento de la obesidad.

Key words: Childhood obesity; Genetic; Syndromic; Comorbidities; Obesity management.

Pediatr Integral 2020; XXIV (4): 220 – 230

Obesidades en la infancia

Introducción y concepto de obesidad infantil

La obesidad en el niño engloba enfermedades etiológicamente muy heterogéneas y constituye una enfermedad ya durante la infancia, no solo un factor de riesgo para la vida adulta.

El concepto de “obesidad infantil” hace referencia a la acumulación excesiva de tejido adiposo que determina afectación física y/o psicológica del niño, conduciendo a un incremento en el riesgo, tanto presente como futuro, de padecer patologías asociadas, así como de mortalidad precoz^(1,2).

La cuantificación del contenido graso corporal del niño, necesaria para la definición de obesidad, puede ser realizada mediante la medición directa y precisa, empleando técnicas específicas (bioimpedanciometría, densitometría de absorción dual de rayos X [DEXA] o hidrodensitometría). No obstante, su limitada disponibilidad, duración y coste económico han hecho que, en la práctica clínica, se universalice la estimación indirecta del contenido graso corporal mediante el empleo del índice de masa corporal (IMC = peso [kg] / (talla [m])2), pese a las limitaciones conocidas de esta estimación frente a los métodos de medición directa^(1,2).

Las diferencias en la composición corporal determinadas por edad, sexo y grado de maduración puberal en el niño y adolescente, hacen necesario el empleo de un valor estandarizado de IMC en función de la edad y el sexo del niño respecto a unas referencias poblacionales. Este hecho genera intensa controversia referente al establecimiento de los “puntos de corte” y de las referencias poblacionales a emplear. De hecho, pese a los intentos de unificación de distintas instituciones como la OMS (Organización Mundial de la Salud) o la IOTF (International Obesity Task Force)⁽²⁾, aún a día de hoy, no goza de consenso internacional. En nuestro medio, la Guía de Práctica Clínica para la Prevención y Tratamiento de la Obesidad Infanto-juvenil (actualmente en revisión) postula, como criterios para definir el sobrepeso y la obesidad, los valores de los percentiles 90 y 97, respectivamente, específicos por edad y sexo de la distribución del IMC referido a los datos y curvas de Hernández y cols., de 1988⁽³⁾.

De acuerdo con lo anteriormente expuesto y, teniendo en cuenta que el establecimiento de comorbilidades asociadas a la obesidad ocurre, con frecuencia, en etapas posteriores de la vida, tampoco existe consenso respecto a la definición del concepto de obesidad mórbida en la infancia y adolescencia. Aunque en la actualidad no existe un consenso unánime para definir la obesidad mórbida en la infancia y la adolescencia, algunos autores y sociedades científicas sugieren que cualquier niño o adolescente con un IMC > a +3,5 DE debería ser incluido en este grupo, ya que este valor es equivalente a la edad de 18 años, con la definición de obesidad de clase III en poblaciones adultas (IMC ≥ 40 kg/m²)⁽²²⁾. Otros autores estiman que las desviaciones del IMC para una determinada edad y sexo expresadas en porcentajes, constituyen una forma práctica de conocer el sobrepeso y de valorar el grado de obesidad. Desviaciones comprendidas entre el 120 y el 140% del percentil 95 del IMC definen la obesidad severa, si están comprendidas entre el 140 y el 160% la obesidad mórbida y si son superiores al 160% la obesidad extrema⁽²³⁾.

Finalmente, tampoco existe consenso sobre la definición de obesidad de inicio precoz, sugiriéndose edades orientativas (inicio por debajo de los 5 años o de los 2-3 años para los más conservadores) para establecer dicho límite⁽¹⁾.

En general, el término “obesidad infantil” hace referencia a un rasgo fenotípico (presencia de excesiva acumulación de tejido adiposo corporal) que, en algunos casos, ya está presente desde edades tempranas de la vida; sin embargo, esta condición puede ser el resultado de un conjunto de patologías heterogéneo y que, por lo tanto, precisan estrategias diagnósticas y terapéuticas orientadas a cada una de sus potenciales etiologías^(1,2).

Por lo anteriormente expuesto, en los últimos años se han desarrollado múltiples líneas de investigación que nos han permitido profundizar en el conocimiento de los mecanismos reguladores del balance energético, especialmente de las bases genéticas sobre las que se produce la acumulación patológica de tejido adiposo, así como sobre el análisis de la función (y disfunción como consecuencia de la obesidad) endocrinológica de este⁽⁴⁾.

Relevancia epidemiológica de las obesidades en la infancia en nuestro medio

Tras una tendencia ascendente en los 30 años previos, en los últimos 10 años se ha producido una estabilización de la prevalencia de obesidad y sobrepeso infantil.

La prevalencia de la obesidad infantil en nuestro medio es difícil de precisar debido, fundamentalmente: a la escasez de registros epidemiológicos nacionales seriados, a las diferencias metodológicas entre los estudios disponibles y al elevado número de factores (socioeconómicos, culturales y étnicos, entre otros) que pueden sesgar los datos obtenidos en distintas muestras poblacionales. Recientemente se ha publicado (abril 2020 en Rev Esp Card) un trabajo sobre prevalencia de sobrepeso, obesidad y obesidad abdominal en población española entre 3 y 24 años. Estudio ENPE de Javier Aranceta-Bartrina.

El punto de partida fue establecido por los datos aportados por el estudio PAIDOS’84, que reflejaba una prevalencia de obesidad en España del 4,9% en niños de ambos sexos y, posteriormente, el estudio enKid, desarrollado de forma multicéntrica entre los años 1998 y 2000 en 3.534 individuos con edades comprendidas entre los 2 y los 24 años, que proporcionaba una prevalencia global de obesidad infantil del 13,9% (12 y 15,6% en niñas y niños, respectivamente), así como del 12,4% en lo referente a sobrepeso⁽⁵⁾.

Entre los datos más recientes, cabe destacar el estudio ALADINO (ALimentación, Actividad física, Desarrollo INfantil y Obesidad), desarrollado en el periodo 2010-2011, sobre una muestra de 7.659 niños y niñas de 6 a 9,9 años. Este estudio estimaba la existencia de un 44,5% de la población con exceso de peso, un 26,2% con sobrepeso y un 18,3% con obesidad⁽⁶⁾. Asimismo, son reseñables los datos que muestran la influencia del nivel socioeconómico en la prevalencia de esta enfermedad en nuestro medio, con un incremento de la misma, sobre todo en familias con nivel educativo más bajo⁽⁷⁾.

Los datos seriados nacionales más recientes son los comunicados en la Encuesta Nacional de Salud 2017 (publicados por el Instituto Nacional de Estadística en julio de 2018)⁽⁸⁾, que refleja una prevalencia de obesidad (9,13 y 9,33%), y de sobrepeso (16,30 y 16,42%) en niñas y niños de 2 a 17 años, respectivamente, similar a la comunicada en los años 2006 y 2012, mostrándose la tendencia a la estabilización de la prevalencia de obesidad infantil en nuestro medio en la última década, de forma similar a lo observado en otros países occidentales⁽²⁾.

Clasificación etiológica / fisiopatológica de las obesidades pediátricas

En el año 2020, es necesario investigar la etiología subyacente a la obesidad en niños, particularmente cuando esta es muy grave y de inicio precoz.

Entre las causas etiológicas de la obesidad en la edad pediátrica destaca la existencia de alteraciones: genéticas, genómicas, epigenéticas, endocrinológicas o sindrómicas subyacentes que, si bien, constituyen un porcentaje limitado del total de casos de obesidad infantil, este crece de forma continuada al tiempo que lo hacen nuestros conocimientos fisiopatológicos de esta enfermedad^(1,2). Sin embargo, en el momento actual, no es posible establecer un diagnóstico etiológico preciso en la mayor parte de los pacientes que desarrollan obesidad en la edad pediátrica, habiéndose empleado tradicionalmente términos como “común” o “exógena”, para definir a esta entidad; si bien, esto solo constituye un reflejo de nuestra limitación para la adecuada caracterización de dicha etiología.

Obesidad “exógena”, “común”, ¿o poligénica?, ¿o idiopática?

Este grupo englobaría a todos aquellos pacientes en los que no es posible establecer de forma unívoca una etiología demostrable de su exceso de peso. En estos pacientes, de forma habitual, la coexistencia de una nutrición hipercalórica e inadecuadamente estructurada y de unos niveles reducidos de actividad física, determinan la acumulación del exceso de energía en forma de tejido adiposo. Sin embargo, no todos los sujetos expuestos al mismo ambiente nutricional y a similares limitaciones de actividad física desarrollan obesidad o lo hacen en similar grado. Esto es debido a que estos factores “exógenos” actúan sobre una base “endógena”, la información genética propia de cada individuo, lo cual explicaría, al menos, en parte, la gran heredabilidad familiar de la obesidad, que se estima en un 50-75% de los casos, incluso probablemente más en los casos graves de inicio precoz, con un creciente número de genes y variantes postulados, entre los que destacan algunos polimorfismos en genes como FTO⁽¹⁾.

Por este motivo, este tipo más común de obesidad debería denominarse “obesidad poligénica”, pues es esta base genética la que determina la susceptibilidad del paciente ante los estímulos ambientales⁽¹⁾. Además, las modificaciones epigenéticas; es decir, aquellas ejercidas por factores ambientales sobre el genoma, sobre todo en fases tempranas del desarrollo, parecen desempeñar una función relevante en el riesgo individual para el desarrollo de obesidad⁽⁹⁾.

Por consiguiente, el desarrollo de la obesidad en la mayoría de los niños afectos tiene una etiología multifactorial, que asienta sobre una base poligénica. Esta, tiene per se un efecto limitado sobre el fenotipo y únicamente su combinación con otras variantes predisponentes y, sobre todo, la concurrencia de factores ambientales favorecedores de obesidad, determinarán finalmente el desarrollo de la misma. Por tanto, al no poderse establecer una etiología identificable con los recursos diagnósticos existentes en la actualidad (o aplicables según el entorno asistencial), se podría decir que la etiología de la obesidad en estos pacientes es “idiopática” (lo cual estaría sometido a constante revisión en virtud de los avances en el conocimiento de esta patología y en los procedimientos diagnósticos).

Obesidad de etiología genómica / epigenética / monogénica

Se ha constatado la existencia de variaciones en el número de copias (CNVs, duplicaciones o deleciones) de regiones cromosómicas específicas en pacientes con obesidad grave de inicio precoz, algunas de ellas con fenotipos superponibles a los de entidades sindrómicas conocidas, y con problemas cognitivos asociados, que pueden plantear el diagnóstico diferencial con las mismas. En estas duplicaciones o deleciones, uno o varios genes pueden verse implicados, constituyendo un buen ejemplo de estas causas genómicas de obesidad las deleciones en la región 16p11.2 que incluyen al gen SH2B1⁽¹⁰⁾.

Asimismo, los mecanismos epigenéticos, consistentes en alteraciones en el patrón de metilación de determinados loci, subyacen al desarrollo de algunas entidades sindrómicas que incluyen la obesidad como uno de sus rasgos fenotípicos, como los síndromes de Prader-Willi, Beckwith-Wiedemann o el pseudohipoparatiroidismo; si bien, estos pacientes pueden mostrar escasos o nulos estigmas malformativos que sugieran una entidad sindrómica⁽¹¹⁾.

La obesidad de etiología monogénica se define como, aquélla que es consecuencia de la presencia de variantes de secuencia patogénicas en un único gen. Excede las pretensiones de este artículo su análisis exhaustivo, que puede ser consultado en artículos de revisión previamente publicados^(1,2,12). En cambio, con un objetivo docente, las formas monogénicas de obesidad conocidas hasta la fecha se podrían sistematizar resumidamente en tres grupos.

Mutaciones en genes del sistema adipocito-hipotalámico (eje leptina-melanocortina)

La red específica de neuronas productoras de proopiomelanocortina (POMC) se localiza primordialmente en el núcleo arcuato del hipotálamo, integra la información aferente sobre la energía almacenada periféricamente en el tejido adiposo que ofrece la leptina producida en aquél y señalizan mediante los productos derivados de la POMC tras su fraccionamiento por acción de la proconvertasa 1 (PCSK1), principalmente mediante la fracción alfa de la hormona estimulante de melanocitos (α -MSH). La α -MSH actúa sobre otros núcleos hipotalámicos (fundamentalmente el núcleo paraventricular) por medio de los receptores de melanocortina (MCR), cuya isoforma número 4 (MC4R) es el principal transductor de los impulsos anorexigénicos^(1,2,13). Los pacientes con mutaciones en los componentes de esta vía presentan obesidad grave de inicio precoz.

• Leptina (LEP): estos pacientes presentan un peso normal al nacer, incrementándose de forma sustancial durante los 3 primeros meses de vida, así como retraso o ausencia de desarrollo puberal, como consecuencia del hipogonadismo hipogonadotropo que frecuentemente presentan.

• Receptor de leptina (LEPR): la deficiencia del receptor de leptina determina una obesidad muy intensa de inicio temprano, con peso normal al nacimiento, pero con una rápida ganancia antes de los seis meses de edad, acompañada de una intensa resistencia a la acción de la insulina. Estos pacientes pueden presentar hipogonadismo hipogonadotropo, así como otras deficiencias hormonales adenohipofisarias.

• Proopiomelanocortina (POMC): la deficiencia completa de POMC ocasiona insuficiencia suprarrenal en el período neonatal, por falta de síntesis de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en las células antehipofisarias. Por consiguiente, estos pacientes requieren tratamiento con corticosteroides para prevenir crisis de insuficiencia suprarrenal.

Las mutaciones en POMC se describieron inicialmente asociadas a hipopigmentación del cabello, interpretándose este rasgo como consecuencia de la eventual ausencia de MC1R en el melanocito; sin embargo, este rasgo no está presente en todos los pacientes. Suelen mostrar un peso normal al nacimiento, con ganancia ponderal rápida en los primeros seis meses de vida.

Recientemente, se han descrito los primeros casos de pacientes con obesidad grave portadores de variantes en el gen del coactivador del receptor de esteroides número 1 (SRC1), que modula la actividad de POMC inducida por leptina ⁽¹⁴⁾.

• Convertasa de proproteínas tipo subtilisina kexina 1 (PCSK1): la inactivación del gen PCSK1 determina obesidad extrema de inicio en etapas muy tempranas de la infancia, que pueden acompañarse de alteraciones en el metabolismo de: hidratos de carbono, hipogonadismo, hipocortisolismo, diabetes insípida, síntomas gastrointestinales (diarrea en la infancia) y concentraciones plasmáticas elevadas de POMC y proinsulina, así como hipoinsulinemia (pues la PCSK1 cataliza el tránsito de proinsulina a insulina).

• Receptor 4 de melanocortina (MC4R): las mutaciones en el gen MC4R cursan con gran obesidad e hiperfagia y, frecuentemente, con hipercrecimiento. Constituyen la causa más frecuente de obesidad humana de etiología monogénica.

En comparación con las mutaciones autosómicas recesivas raras en los genes de LEP, LEPR, POMC y PCSK1, la prevalencia de obesidad causada por mutaciones en heterocigosis en MC4R se estima en torno al 2-5%^(1,2,12). La mayoría de las mutaciones de MC4R son heterocigotas, heredadas de forma dominante; si bien, se han descrito casos aislados de homocigosidad o heterocigosidad compuesta con patrón de herencia autosómico recesivo.

Aunque los datos son menos concluyentes que los relativos a MC4R, las mutaciones en el gen del receptor 3 de melanocortina (MC3R) también se relacionan con el desarrollo de obesidad.

Patología en los genes asociados con el desarrollo del hipotálamo

En los últimos años se han descrito, en relación con el desarrollo de obesidad en el ser humano, anomalías en varios genes relevantes en el proceso de desarrollo del hipotálamo, que constituye el centro fundamental para el control de la conducta alimentaria en el sistema nervioso central: SIM1, BDNF, NTRK2 y SH2B1. Sin embargo, los mecanismos precisos por los que sus mutaciones se asocian al desarrollo de obesidad aún están insuficientemente caracterizados. De entre ellos, además de SH2B1 (afectado en las referidas deleciones en 16p11.2), destacan las descripciones de mutaciones puntuales en SIM1 asociadas con el desarrollo de obesidad y rasgos fenotípicos sugerentes de síndrome Prader-Willi (por lo que se sugirió el término fenotipo “Prader-Willi like”). No obstante, en otras familias, la presencia de mutaciones en SIM1 se ha visto asociada exclusivamente a un incremento del riesgo de desarrollo de obesidad, en ausencia de estigmas malformativos ni alteraciones del desarrollo⁽¹⁵⁾.

Obesidad asociada a síndromes polimalformativos

Son muchos los síndromes que se transmiten con un patrón de herencia mendeliano y que cursan con obesidad, como uno de sus rasgos fenotípicos (Tabla I).

El análisis detallado de todos ellos excede las pretensiones de esta revisión, pero sus características fenotípicas deben ser consideradas para la realización de una anamnesis y exploración física adecuadas. Dentro de su infrecuencia, presentan una mayor prevalencia los síndromes de: Prader-Willi, Bardet-Biedl, Alström y Carpenter, en los que la obesidad constituye uno de los rasgos más destacados.

Debido a las limitaciones intelectuales y físicas que presentan la mayor parte de pacientes afectos de estos síndromes, así como a los tratamientos psicofarmacológicos que con frecuencia reciben por sus alteraciones comportamentales, el desarrollo de obesidad en estos pacientes está influido, en gran medida, por su limitación para la actividad física y las alteraciones en sus patrones de ingesta alimentaria. Sin embargo, algunos pacientes, como los afectos de síndrome de: Prader-Willi, Bardet-Biedl, Almström o Schaaf-Yang, acompañan alteraciones de la señalización de la vía melanocortínica hipotalámica determinantes de su hiperfagia y, al menos, en parte, de su obesidad.

Obesidad secundaria

Independientemente del sustrato genético individual y del balance entre ingesta y gasto energético, la presencia de obesidad en el niño puede ser consecuencia de distintas enfermedades, entre las que destacan las patologías endocrinológicas (hipotiroidismo, hipercortisolismo, deficiencia de GH o pseudohipoparatiroidismo), los procesos patológicos o procedimientos terapéuticos que afectan al área hipotálamo-hipofisaria, patologías neurológicas y oncológicas y los tratamientos farmacológicos empleados en las mismas, especialmente con principios psicoactivos (Tabla II)^(1,2).

Manifestaciones clínicas y comorbilidades

Como consecuencia del exceso de tejido adiposo, es posible objetivar una serie de alteraciones en los diferentes órganos y sistemas, hacia cuyos signos y síntomas es preciso orientar la anamnesis, la exploración física y las eventuales exploraciones complementarias necesarias. Un análisis exhaustivo de las mismas excede nuestras pretensiones; si bien, las comorbilidades metabólicas merecen especial atención, debido a su eventual papel en el riesgo cardiovascular en la vida adulta. En la tabla III, se enumeran algunas de las comorbilidades más frecuentemente observadas, organizadas por órganos y aparatos, remitiendo al lector, para más información, a revisiones previas donde se detallan las mismas^(1,2).

La complicación metabólica más precoz y prevalente en la obesidad infantil en nuestro medio, es la resistencia a la captación de glucosa inducida por insulina o resistencia insulínica (RI), junto con la hipertrigliceridemia y la disminución de los niveles de HDL colesterol.

Es extraordinariamente infrecuente la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), aún en presencia de obesidad grave⁽¹⁶⁾. Entre las condiciones consideradas como “estados prediabéticos” por la Asociación Americana de Diabetes⁽¹⁷⁾, la presencia aislada de una alteración de glucemia en ayunas (AGA, 100-110 mg/dl) o de una HbA1c entre 5,7 y 6,4% no suelen mostrar asociación significativa con otras comorbilidades metabólicas, mientras que sí lo hace la existencia de intolerancia a hidratos de carbono (glucemia entre 140 y 199 mg/dl a los 120´ en el test de tolerancia oral a la glucosa)⁽¹⁶⁾.

Para establecer el diagnóstico de Síndrome Metabólico, la International Diabetes Federation (IDF) propone evaluar la presencia de obesidad troncal (perímetro de cintura) junto con las alteraciones glucémicas (AGA o DM2), lipídicas (triglicéridos y fracción HDL de colesterol) e hipertensión arterial, exclusivamente a partir de los 10 años de edad⁽¹⁷⁾; sin embargo, el retraso en la aparición de las alteraciones glucémicas y la alta prevalencia e inicio precoz de la RI en niños obesos en nuestro medio, sugiere la necesidad de revisar estos criterios para su adaptación a la edad pediátrica⁽¹⁶⁾.

Evaluación y diagnóstico

La anamnesis y el examen físico se orientarán a los antecedentes, signos y síntomas que mejor permitan caracterizar la obesidad y comorbilidades del paciente.

Además de la estimación indirecta (IMC) o cuantificación (métodos directos) del contenido graso corporal, es preciso evaluar su distribución. Para ello, la medición de los perímetros de cintura y cadera es el método más accesible en la práctica clínica (existiendo referencias poblacionales para su estandarización), mientras que la tomografía axial computarizada o la resonancia magnética son más precisos.

Asimismo, es menester examinar la presencia de antecedentes clínicos o rasgos físicos sugerentes de una causa subyacente a la obesidad potencialmente identificable; si bien, excepción hecha de las entidades sindrómicas, la mayoría de los pacientes con causas genéticas de obesidad no muestran un fenotipo específico, diferencial e identificable.

Así, la anamnesis incidirá en aquellos antecedentes, tanto familiares como personales, que nos puedan orientar respecto a la etiología de la obesidad que presenta el paciente, haciendo especial hincapié en los hábitos nutricionales y de actividad física del niño y de la unidad familiar, particularmente en el patrón alimentario, con especial atención a la presencia de hiperfagia y a la caracterización de la sensación de saciedad en el niño (Tabla IV)^(1,17).

Junto a esta anamnesis detallada, se debe realizar una exploración pediátrica general, pero específicamente dirigida a la detección de cualquier signo que pueda orientar hacia la causa de la obesidad o a la existencia de comorbilidades asociadas^(1,17). En ella, hay que considerar especialmente:

• Aspecto y actitud general: distribución y zonas preferenciales de deposición del tejido adiposo (obesidad abdominal y giba de búfalo en hipercortisolismo / acumulación en muslos y caderas en varones con hipoandrogenismo), tono muscular estático y coordinación dinámica, signos de retraso psicomotor o intelectivo.

• Estigmas malformativos displásicos: en las obesidades asociadas a displasias esqueléticas (acortamiento de cuarto y quinto metacarpianos [pseudohipoparatiroidismo]; cubitus valgus e hipocrecimiento disarmónico con acortamiento de miembros [síndrome de Turner]).

• Piel y mucosas: ictericia, piel seca (hipotiroidismo), hiperpigmentación (exceso de hormona estimulante melanocítica [MSH] en la enfermedad de Cushing), hipopigmentación (deficiencia de proopiomelanocortina [POMC]), acantosis nigricans (hiperpigmentación y engrosamiento cutáneo en cuello, axilas y/o ingles, asociada a RI). Presencia de estrías y coloración de las mismas (rojo-vinosas en hipercortisolismo). Acné y/o hirsutismo (síndrome de ovario poliquístico).

• Rasgos dismórficos en cráneo y cara: craneosinostosis. Morfología ocular y/o anomalías en la visión (retinopatía, aniridia o miopía magna asociadas a síndromes polimalformativos) o en el campo visual (procesos expansivos hipofisarios). Líneas de implantación de cabello y de los pabellones auriculares (y morfología de estos); características e implantación de dientes, paladar ojival o hendido (síndromes polimalformativos). Hipoplasia medio-facial, frente prominente, aplanamiento de la raíz nasal, cara “de muñeca” (deficiencia de GH). Plétora facial o cara de “luna llena” (hipercortisolismo).

• Cuello: inspección y palpación de la glándula tiroidea (bocio posible en hipotiroidismo).

• Tórax: defectos morfológicos (pectus excavatum o carinatum); auscultación cardíaca y pulmonar (cardiopatías asociadas a síndromes polimalformativos).

• Abdomen: defectos de la pared abdominal (hernias); presencia de hepatomegalia (esteatohepatitis no alcohólica).

• Genitales externos y valoración del estadio puberal: (adelanto o retraso puberal). Presencia y caracterización de ginecomastia en varones. Posible presencia de adipomastia sin telarquia en niñas. Presencia de adrenarquia prematura. Alteraciones morfológicas en genitales externos (hipogenitalismo, escroto hendido, criptorquidia).

• Sistema músculo-esquelético: presencia de alteraciones ortopédicas compensatorias (genu valgum, rectificación de las curvaturas y del alineamiento de la columna vertebral), alteraciones de la marcha o dolor a la movilización de la cadera (epifisiolisis de la cabeza femoral, enfermedad de Legg-Calvé-Perthes), tibia vara, aplanamiento del arco plantar.

Exámenes complementarios

Los exámenes complementarios se dirigirán a la identificación de comorbilidades, principalmente metabólicas y, cuando sea posible, al diagnóstico etiológico de la obesidad.

Es mandatorio registrar la tensión arterial en el niño afecto de obesidad, debido al posible desarrollo de hipertensión arterial (HTA, especialmente en hipercortisolismo). Las determinaciones de tensión arterial deben ser percentiladas en referencia al sexo, edad y talla del individuo, y realizarse con la metodología y en las condiciones adecuadas, debido a la posibilidad de sobreestimación de la misma⁽¹⁶⁾.

La Academia Americana de Pediatría y la Academia Americana del Corazón, recomiendan estudiar en todos los niños con obesidad los niveles de transaminasas (AST y ALT), glucemia basal y perfil lipídico⁽¹⁷⁾. Sin embargo, se ha podido comprobar cómo la aparición de RI, asociada a alteraciones más intensas del metabolismo de los hidratos de carbono y de los lípidos, es un proceso progresivo, pudiendo existir una hiperinsulinemia franca y otras comorbilidades metabólicas, en ausencia de alteración de la glucemia en ayunas⁽¹⁶⁾. Por este motivo, sería aconsejable incluir la determinación de insulinemia basal en la evaluación de los niños y adolescentes obesos, lo que, a su vez, permitirá el cálculo del índice HOMA (glucosa [mmol/l] x insulina [μU/ml] / 22,5), indicador de resistencia a insulina; si bien, no todas las guías diagnóstico-terapéuticas avalan esta recomendación⁽¹⁷⁾.

El resto de exploraciones complementarias a realizar estarán determinadas por los datos relevantes de la anamnesis y los hallazgos de la exploración física.

Así, se debe considerar la necesidad de realización de un test de tolerancia oral a la glucosa (TTOG) en aquellos casos en los que el paciente pertenezca a un grupo étnico de riesgo (hispano, afroamericano) y/o existan alteraciones de la glucemia o insulinemia basales, dislipidemia, HTA, antecedentes familiares de DM2, o condiciones asociadas a la RI, tales como acantosis nigricans o síntomas del síndrome de ovario poliquístico (SOP).

La realización de una radiografía de mano y muñeca izquierdas permite establecer la “edad ósea” (EO) para evaluar el ritmo madurativo del paciente en relación con su talla y edad cronológica (EC). Es particularmente informativa en el período prepuberal. En la obesidad infantil es habitual una EO acelerada respecto a la EC (pero habitualmente adecuada a la talla del niño)⁽¹⁶⁾; si bien, puede verse influida por la presencia de determinadas etiologías subyacentes a la obesidad (retrasada junto a talla baja en hipercortisolismo).

Pese a la escasa prevalencia de estas entidades, los estudios hormonales deben ir dirigidos a descartar la existencia de hipotiroidismo (tiroxina [T4] libre y hormona estimuladora del tiroides [TSH]) o de hipercortisolismo (excreción urinaria de cortisol en 24 horas), ante la presencia de síntomas y signos sugerentes. Ante la sospecha de deficiencia o insensibilidad a GH, se debe incluir la determinación de los niveles de IGF-I e IGFBP-3. La determinación de los niveles séricos de adipoquinas no tiene una utilidad diagnóstica específica en el momento actual, excepción hecha de los casos infrecuentes de deficiencia de leptina.

La ecografía es la prueba de elección ante la sospecha de la existencia de esteatohepatitis no alcohólica o síndrome de ovario poliquístico.

La presencia de signos o síntomas sugerentes de comorbilidades específicas determinarán la necesidad de realizar una evaluación psicológica o de ampliar la evaluación médica especializada (digestiva, cardiológica, ortopédica, nefrológica u oftalmológica) o los exámenes complementarios (p. ej., estudio polisomnográfico en SAOS).

En un porcentaje no despreciable de pacientes con obesidad, puede ser de utilidad la realización de una prueba diagnóstica genética. El cuadro clínico que presenta el paciente, así como la historia médica y familiar, dirigirá la elección del test genético más adecuado. Si hay una clara sospecha de alguna entidad específica, la elección de la prueba genética debería ir dirigida a la etiología de la misma. Por ejemplo: un MLPA específico de metilación para entidades causadas por defectos de impronta o la secuenciación génica en los casos de sospecha de etiología monogénica, bien por método de Sanger (si existe un único gen implicado), bien mediante NGS (next generation sequencing; panel de genes o exoma) en una patología con alta heterogeneidad genética. Asimismo, ante entidades polimalformativas / sindrómicas o cuando no existe una sospecha clínica clara, puede procederse a realizar un estudio de secuenciación del exoma, ya que permite tanto el estudio de mutaciones puntuales como de deleciones y duplicaciones (CNVs), así como el estudio de genes adicionales si la sospecha clínica inicial no se confirmara.

En el caso de la obesidad no sindrómica, cuando se presenta de forma precoz y es muy grave, también el empleo de la NGS (exoma +/- MS-MLPA) puede ser la alternativa diagnóstica más coste-eficaz, toda vez que lo más frecuente es que no exista una correlación fenotipo-genotipo que permita identificar clínicamente a los pacientes afectos de obesidad por mutaciones monogénicas o CNVs.

Tratamiento

La combinación del tratamiento comportamental, nutricional y la actividad física, constituyen la base del tratamiento de la obesidad infanto-juvenil.

El abordaje terapéutico del niño afecto de obesidad debe acometerse en el momento del diagnóstico, sin demorarse hasta edades futuras hipotéticamente más adecuadas para el mismo.

Actualmente, la Agencia Europea del Medicamento no avala el empleo de ningún fármaco para el tratamiento de la obesidad en pacientes menores de 18 años⁽³⁾ (a diferencia de la FDA en EE.UU. que acepta, a partir de los 12 años, el empleo del orlistat o de la liraglutida si la obesidad se acompaña de DM2), encontrándose en fase de ensayo clínico el empleo de agentes agonistas melanocortínicos en pacientes con afectación de la vía leptina-POMC⁽¹⁹⁾. Por otra parte, la indicación de tratamiento quirúrgico en nuestro medio queda restringida a la adolescencia, una vez conseguida la maduración física y ante circunstancias excepcionales. Así, el tratamiento de la obesidad infantil se basa en tres elementos, que son: la reorganización de los hábitos alimentarios, la actividad física y el tratamiento conductual⁽³⁾.

Existen múltiples guías de práctica clínica disponibles^(18,19), incluyendo la del Ministerio de Sanidad español⁽³⁾. En todas ellas, se recomienda la acción combinada sobre los tres elementos mencionados al unísono, como modo de conseguir una intervención eficaz.

El objetivo del tratamiento conductual es ayudar al niño a adquirir nuevas habilidades que le permitan alcanzar unos objetivos previamente consensuados. En este abordaje cabe distinguir tres componentes fundamentales: las técnicas de modificación de conducta (basadas en el condicionamiento clásico), la terapia dirigida al estrés (identificación y modificación de los pensamientos negativos automáticos) y el análisis de la recompensa y el refuerzo⁽¹⁾.

Junto a ello, en el niño y el adolescente afecto de obesidad se propone el empleo de una alimentación mixta, variada, cuantitativamente limitada por medio de una restricción calórica moderada. Todo ello unido a un incremento del gasto energético derivado de la limitación del sedentarismo y la inactividad, que favorezca el dinamismo en la actividad cotidiana y un ejercicio físico adaptado a las capacidades del niño, con un incremento progresivo de su intensidad^(3,18).

Función del pediatra de Atención Primaria: prevención y tratamiento

El médico pediatra en Atención Primaria debe desempeñar un papel relevante, tanto en la prevención como en el tratamiento de la obesidad en el niño y el adolescente. En el aspecto de prevención, dispone una posición privilegiada en el sistema de salud para promover los hábitos alimentarios y de actividad física saludables (prevención primaria), así como para identificar pacientes con etiologías subyacentes potencialmente diagnosticables y tratables o en riesgo de desarrollar comorbilidades asociadas a la obesidad (prevención secundaria)⁽²⁰⁾. Asimismo, en relación con el tratamiento de esta enfermedad, su coordinación con otros niveles asistenciales es esencial, pudiendo ofrecerse una acción complementaria entre la asistencia primaria y especializada. Con particular relevancia, el médico pediatra junto con el personal de enfermería de Atención Primaria pueden facilitar, de forma coordinada con las visitas en atención hospitalaria, la continuidad y frecuencia de las revisiones que estos pacientes precisan, particularmente en las fases iniciales del tratamiento y en los periodos más intensos de este y que no resulta factible ofertar desde el entorno hospitalario.

Agradecimientos

CIBER Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición (CIBERobn), Instituto de Salud Carlos III, Fondo de Investigación Sanitaria (FIS. PI09/91060; FIS 10/00747; FIS 13/01295 y FIS 16/00485).

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Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio de los autores.

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Bibliografía recomendada

– Martos-Moreno GÁ, Argente J. Paediatric obesities: from childhood to adolescence. An Pediatr (Barc). 2011; 75: e1-63.

Exhaustiva y extensa revisión de la mayoría de los aspectos fisiopatológicos, etiológicos, clínicos y terapéuticos relativos a la obesidad infantil planteados en este artículo, para profundizar en aquellos en que se desee.

– Martos-Moreno GÁ, Martínez-Villanueva J, González-Leal R, Chowen JA, Argente J. Sex, Puberty, and Ethnicity Have a Strong Influence on Growth and Metabolic Comorbidities in Children and Adolescents With Obesity: Report on 1300 Patients (The Madrid Cohort). Pediatr Obes. 2019; 14: e12565.

Estudio de las características clínicas y de las comorbilidades metabólicas de los pacientes afectos de obesidad infanto-juvenil atendidos en atención especializada en nuestro medio, actualmente. Incluye el análisis de la eventual relevancia de los hallazgos analíticos en estos pacientes.

– Klish, WJ. Clinical evaluation of the obese child and adolescent. Up to date (revisión bibliográfica hasta enero 2020). Disponible en: https://www.uptodate.com/contents/clinical-evaluation-of-the-obese-child-and-adolescent?source=related_link.

Actualizada revisión bibliográfica y análisis crítico de los aspectos referentes a la evaluación clínica de la obesidad infantil.

– Skelton JA. Management of childhood obesity in the primary care setting. Up to date (revisión bibliográfica hasta enero 2020). Disponible en: https://www.uptodate.com/contents/management-of-childhood-obesity-in-the-primary-care-setting?source=related_link.

Actualizada revisión bibliográfica y análisis crítico de los aspectos referentes al tratamiento de la obesidad infantil, con mención especial al entorno de Atención Primaria.

Caso clínico

Motivo de consulta: varón de 9 años y 1 mes de edad, evaluado en el Servicio de Endocrinología un mes después de la resección de una masa intracraneal sólido-quística de 2 x 3 cm con calcificaciones en su interior, de localización supraselar, diagnosticada anatomo-patológicamente como craneofaringioma.

En el período postoperatorio, se evidenciaron deficiencias de hormona antidiurética (ADH), hormona corticotropa (ACTH) y hormona estimulante del tiroides (TSH), por lo que recibía tratamiento sustitutivo vía oral con: desmopresina (0,1 mg cada 12 horas), hidrocortisona (10 mg/m²/día) y levotiroxina sódica (50 μg/día).

Tras la intervención quirúrgica, los padres objetivaron un incremento del apetito del paciente, alteraciones en el ritmo vigilia-sueño, así como presencia cotidiana de fiebre, en ausencia de procesos infecciosos.

Antecedentes familiares: no reseñables.

Antecedentes personales: embarazo controlado, sin polihidramnios ni incidencias de interés. Percepción de los primeros movimientos fetales al cuarto mes de gestación. Parto eutócico a las 40 semanas de edad gestacional. No precisó reanimación neonatal. Exploración neonatal: peso: 3.100 g (p20). Longitud: 50 cm (p28). Perímetro cefálico: 35 cm (p38). Apgar: 1´: 7; 5´: 9. Sin hallazgos patológicos. Lactancia materna durante 5 meses, alimentación complementaria completa y reglada, sin alergias ni intolerancias alimentarias ni medicamentosas conocidas. Sin patrón hiperfágico de ingesta. Adecuadamente inmunizado. Desarrollo psicomotor normal (sedestación estable a los 6 meses, deambulación libre a los 12 meses). Escolarizado con adecuado rendimiento y bien socializado. Sin antecedentes patológicos, al margen del craneofaringioma intervenido.

Exploración física: edad cronológica: 9 años y 1 mes. Talla: 131,3 cm (p29). Peso: 48,9 kg (p>97). IMC: 28,36 kg/m2 (+ 3,66 SDS). Cintura: 91 cm. Cadera: 85 cm. Tensión arterial: 100/45 mmHg. Frecuencia cardíaca: 90 latidos por minuto. Buen estado general, normocoloreado y bien hidratado. Abundante panículo adiposo de predominio abdominal. Sin estrías ni acantosis nigricans. Red venosa superficial colateral visible en abdomen. Sin bocio ni adenopatías palpables. Auscultación cardiopulmonar: normal. Adipomastia bilateral. Abdomen globuloso, blando y depresible sin masas ni visceromegalias palpables. Genitales externos masculinos normales, estadio de Tanner I (G1P1Aa), testes de 2 ml de Prader en bolsas escrotales.

Exploraciones complementarias: radiografía de mano y muñeca izquierdas: edad ósea: 7 años. Hemograma, bioquímica general y perfil lipídico: normales. Prueba de tolerancia oral a la glucosa (ingesta de 75 gramos de glucosa): glucemia basal: 66 mg/dl; a los 120 minutos: 76,9 mg/dl (pico máximo: 120 mg/dl). Insulina basal: 7,2 μUI/ml; a los 120 minutos: 71 μUI/ml (pico máximo 96 μUI/ml). Determinaciones hormonales: T4l: 0,84 ng/ml (0,66-1,4); TSH: 0,039 mUI/ml (con tratamiento sustitutivo); IGF-I: 548 ng/ml (220-630); IGFBP-3: 4,2 μg/l (1,7-5,1).

Evolución y tratamiento: seis meses después de su primera consulta se detectó, en una resonancia magnética craneal de control, la persistencia de una lesión quística en región supraselar, con captación periférica de contraste. Dicha lesión incrementó su tamaño durante los tres meses siguientes, por lo que, a la edad de 10 años y 4 meses recibió tratamiento radioterápico local (52 Gy). Posteriormente, se objetivó una disminución en la velocidad de crecimiento; por lo que, tras la comprobación de deficiencia de hormona de crecimiento (GH) por medio de dos pruebas de estimulación, se inició tratamiento sustitutivo con GH biosintética, a una dosis de 0,03 mg/kg/día, con restauración de un crecimiento normal en los meses posteriores. Paralelamente, tras el tratamiento radioterápico, se produjo un incremento desmesurado del apetito del paciente, con abolición de la sensación de saciedad, y episodios hiperfágicos que conllevaban conductas agresivas ante la imposibilidad de conseguir alimento, produciéndose un incremento de peso (48 kilos en los cuatro años siguientes). Las medidas dietéticas instauradas y la recomendación de ejercicio físico resultaron ineficaces en el control ponderal. Igualmente, pese a la instauración de apoyo conductual psicológico y tratamiento farmacológico por parte del servicio de Psiquiatría (topiramato, fármacos ansiolíticos e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina), los impulsos hiperfágicos del paciente no pudieron ser controlados. En su visita, a los 14 años de edad, mostraba un índice de masa corporal de 40,17 kg/m2 (+ 6,63 SDS), junto con una insulinemia en ayunas de 54 μU/ml (normal < 15), aunque el resto de estudios metabólicos (glucemia, perfil lipídico, ácido úrico) y polisomnográficos practicados no revelaron alteraciones patológicas.

Talla baja idiopática y variantes normales de talla baja

Temas de FC

J. Pozo Román

Médico adjunto del Servicio de Endocrinología Pediátrica. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús de Madrid. Profesor Asociado de Pediatría. Universidad Autónoma de Madrid

Resumen

La talla baja idiopática (TBI) se define, como: una talla > 2 SDS por debajo de la media para su edad, sexo y grupo de población, sin evidencia de enfermedad alguna. Representa alrededor del 80% de las tallas bajas (TB) y, aunque, teóricamente, solo incluye niños con TB sin patología, lo cierto es que englobaría TB normales (variantes normales de talla baja), alrededor del 80%, y TB patológicas, un 15-20%, en las que, por desconocimiento o dificultad diagnóstica, no se llega a alcanzar un diagnóstico. Lo que diferencia un grupo de otro es la capacidad, en el primer caso, de alcanzar una talla final acorde a su contexto familiar; mientras que, en el segundo, la talla final es inadecuada a su contexto familiar. Los avances fisiopatológicos más relevantes de los últimos años, en lo referente al conocimiento del crecimiento normal y patológico han resultado del desarrollo de nuevas técnicas de diagnóstico genético. No obstante, no se ha establecido hasta dónde debe llegar el esfuerzo diagnóstico en una TBI para excluir causas patológicas. La necesidad de tratamiento es muy controvertida, pero cuando este se realiza, la hormona de crecimiento (GH) sola o asociada a moduladores de la pubertad es el más utilizado.

Abstract

Idiopathic short stature (ISS) is defined as: height > 2 SDS below the corresponding mean height for a given age, sex, and population group, with no evidence of disease. It represents around 80% of short statures (SS) and, although, theoretically, it only includes children with SS without pathology, the truth is that it would include around 80% of normal SS (normal variants of short stature), and 15-20% of pathological SS, in which, due to ignorance or diagnostic difficulty, a diagnosis is not reached. What differentiates one group from another is the ability, in the first case, to reach a final height according to the family context; while, in the second, the final height is inadequate to the family context. The most relevant pathophysiological advances in recent years in terms of knowledge of normal and pathological growth have resulted from the development of new genetic diagnostic techniques. However, it has not been established how far the diagnostic effort in an ISS should go to exclude pathological causes. The need for treatment is highly controversial, but when this is done, growth hormone (GH) alone or associated with modulators of puberty is the most used.

Palabras clave: Talla baja; Talla baja idiopática; Variantes normales de talla baja; Hormona de crecimiento, aspectos éticos.

Key words: Short stature; Idiopathic short stature; Normal variants short stature; Growth hormone, ethical issues.

Pediatr Integral 2020; XXIV (4): 208 –219

Talla baja idiopática y variantes normales de talla baja

Introducción y concepto

Talla baja idiopática sería la de aquel individuo con una talla más de 2 SDS (percentil 2,3) por debajo de la media para su edad, sexo y población, sin evidencia de enfermedad alguna.

La talla baja (TB) es la causa más frecuente por la que un niño es remitido a la consulta de Endocrinología y la mayoría de ellos serían diagnosticados de talla baja idiopática (TBI) si nos atenemos al concepto internacionalmente aceptado de TBI. Dicho concepto es el resultado de un consenso entre expertos de las sociedades Americana (Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society) y Europea de Endocrinología Pediátrica (European Society for Paediatric Endocrinology), así como de la Growth Hormone Research Society, reunidos en Santa Mónica (California) en octubre de 2007^(1-3). En esta reunión de expertos, se definió la TBI, como: una condición en la que la talla de un individuo se encuentra más de 2 SDS (percentil 2,3) por debajo de la media para su edad, sexo y grupo de población, sin evidencia de anomalías sistémicas, endocrinas, nutricionales o cromosómicas. La definición, según establecía el propio consenso, incluiría a los niños clásicamente catalogados como variantes normales de TB (VNTB) y excluiría, específicamente, niños: nacidos pequeños para su edad gestacional (RN-PEG: peso y/o longitud < -2 SDS para su EG y sexo), con fenotipo dismórfico o disarmónico (displasias óseas, síndromes), con trastorno psiquiátrico o emocional grave, así como con cualquier otra causa de TB claramente identificable (celíaca, enfermedad inflamatoria intestinal, malnutrición, deficiencia o insensibilidad a la GH, hipotiroidismo, Cushing, etc.). Las VNTB serían aquellos hipocrecimientos armónicos de inicio postnatal que resultarían de la variabilidad normal, tanto de la talla como del ritmo madurativo de la especie humana, incluyendo: la TB familiar (TBF), el retraso constitucional del crecimiento y de la pubertad (RCCP), y la mezcla frecuente de ambos cuadros clínicos⁽⁴⁾.

El concepto de TBI es un concepto controvertido, basado en la exclusión de patologías reconocibles. Teóricamente, solo incluiría niños con TB sin patología, pero lo cierto es que, bajo el paraguas de TBI, se englobarían situaciones de TB normales y patológicas, cuyo único denominador común sería nuestra incapacidad para alcanzar un diagnóstico etiopatogénico. Para algunos autores, el término de TBI solo debería aplicarse a hipocrecimientos de etiología desconocida donde la expectativa de talla final sea baja (al menos, 2 SDS por debajo de su talla diana) y no acorde con su contexto familiar. Por consiguiente, deberían descartarse las VNTB (TBF y RCCP), cuya talla final es acorde a la familiar, y especialmente el RCCP, cuya talla final, si no va asociado a TBF, se sitúa, en la mayoría de los casos, dentro de la normalidad^(5,6).

Alrededor del 60-70% de los pacientes diagnosticados de TBI alcanzan una talla adulta dentro de la normalidad, especialmente aquellos con retraso de la edad ósea (EO); si bien, en la mayoría en los casos en percentiles bajos (talla media adulta en -1,5 SDS). Aunque algunos factores puedan asociarse con un peor pronóstico de talla adulta, es difícil predecir que niños no alcanzarán una talla normal y podrían verse beneficiados de algún tipo de tratamiento. Esta incapacidad para predecir con fiabilidad la talla adulta, así como el desconocimiento de los mecanismos fisiopatológicos que subyacen al control genético del crecimiento y del ritmo madurativo, han condicionado la inclusión de las VNTB en el grupo de TBI.

Epidemiología

El 80% de los niños que consultan por TB podrían ser diagnosticados de TBI. El 80-85% de ellos corresponderían a VNTB y un 15-20% a patologías en las que, por desconocimiento o dificultad diagnóstica, no se llega a alcanzar un diagnóstico.

La prevalencia total de TB en la población infantil es difícil de establecer, debido a los diferentes criterios empleados en su definición (Tabla I).

Si consideramos aisladamente el concepto estadístico (talla < -2 SDS para la edad, sexo y etnia del sujeto), el 2,3% de la población entraría en el concepto de TB; no obstante, el número de sujetos que se miden en los estudios poblacionales es insuficiente para determinar con fiabilidad los extremos de la curva de Gauss que representa la distribución de la talla y, dado que, es más factible que el crecimiento se vea gravemente frenado que acelerado, es probable que el porcentaje de TB sea superior al 2,3%. Si consideramos, además, las otras posibles definiciones de hipocrecimiento, recogidas en la tabla II, es muy probable que el número de niños con hipocrecimiento sea superior al 3-5%.

En cualquier caso, se estima que, aproximadamente, el 80% de los niños que consultan por TB podrían ser diagnosticados de TBI. La inmensa mayoría de ellos, un 80-85%, corresponderían a VNTB y un pequeño porcentaje, entre un 15-20%, a patologías en las que, por desconocimiento o dificultad diagnóstica, no se llega a alcanzar un diagnóstico.

Etiopatogenia

Hipocrecimientos nutricionales y psicosociales, alteraciones menores en el eje de la GH, así como osteocondrodisplasias, cuadros sindrómicos o alteraciones genéticas de escasa expresividad clínica, entre otras potenciales causas, se encontrarían detrás de supuestas formas de TBI.

Los avances fisiopatológicos más relevantes de los últimos años, en lo referente al crecimiento normal y patológico, han venido de la mano de la genética^(5-11). El potencial de crecimiento, así como el ritmo madurativo de cada individuo están regulados por mecanismos genéticos y epigenéticos que interaccionan a lo largo de todo el proceso de crecimiento con factores ambientales intrínsecos y extrínsecos. Esta interacción está regulada a través de factores endocrinos, paracrinos y autocrinos, que actúan sobre las placas de crecimiento de los huesos largos, controlando la osificación endocondral. Esta conlleva la formación de tejido óseo a partir de cartilaginoso, lo que determina el crecimiento de los huesos en longitud y el aumento de talla. La osificación endocondral supone la progresión armónica de tres procesos:

1. Proliferación de los condrocitos.

2. Su diferenciación e hipertrofia, con secreción de componentes a la matriz extracelular.

3. Su senescencia, degeneración y apoptosis, seguida de mineralización e invasión vascular.

Factores genéticos

Las variaciones normales en la talla son debidas en un 80% a factores genéticos, hereditarios; mientras que, el 20% restante se deberían a factores ambientales que contribuyen a la diferencia de talla entre las poblaciones y que serían responsables de la evolución secular de la talla a través de generaciones. La evidencia acumulada indica también la importancia de la epigenética como una causa importante de la diversidad fenotípica heredada y adquirida en humanos.

Numerosos estudios han puesto de manifiesto la heredabilidad de la talla, entre otros: la mayor correlación de la talla de niños adoptados con la de sus padres biológicos que con la de sus padres de adopción o entre gemelos monocigóticos y dicigóticos. La talla es un rasgo poligénico y los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) han permitido identificar más de 700 variantes génicas comunes en la población general (presentes en >= 5%), cada una de las cuales tendría una pequeña repercusión sobre la talla final. Se calcula que los efectos aditivos de estas variantes comunes supondrían, al menos, la mitad de la variabilidad en la talla adulta de una población. La causa del resto de la variabilidad de base genética no ha sido identificada, pero podrían estar implicadas variantes génicas menos frecuentes o más raras, así como interacciones entre variantes génicas. Los efectos combinados de cientos de genes explicarían mucha de la variación dentro del rango normal de talla, pero la presencia de variantes más raras jugaría un papel prominente a medida que la talla baja y se hace más extrema (formas de TB monogénica)⁽⁷⁾.

El ritmo madurativo de un sujeto también está condicionado por factores genéticos⁽⁸⁾. Estos serían responsables de entre un 50 y un 80% de la variabilidad normal en el inicio de la pubertad, que es de unos 4-5 años entre individuos normales y con condiciones de vida similares. Este factor hereditario ha sido, también, plenamente demostrado mediante estudios familiares y de concordancia entre gemelos. Los estudios GWAS han permitido identificar alrededor de 400 loci relacionados con el momento de la menarquia, aunque la influencia aislada de cada uno de ellos sobre la edad de esta es, en condiciones normales, escasa, y solo explicaría alrededor del 25% de la heredabilidad⁽⁹⁾.

Factores ambientales

Los factores ambientales, probablemente a través de mecanismos epigenéticos (metilación del ADN, modificación de las histonas y/ silenciación de genes asociado a ARN), son capaces de influir en la talla adulta y en el ritmo madurativo. Estos factores pueden ser múltiples (nutrición, estrés, disruptores endocrinos…) y con frecuencia son comunes a ambos procesos. Así, por ejemplo, condiciones nutricionales, psicosociales o socioeconómicas desfavorables condicionan una peor talla adulta y un desarrollo puberal más tardío; mientras que, una buena nutrición y un ambiente psicosocial y socioeconómico favorable se asocian a unas tallas más altas y a un desarrollo puberal más temprano. La mejoría nutricional, de salud y de condiciones generales de vida parece ser, de hecho, la responsable del mayor crecimiento y de la tendencia a una maduración más rápida observada en los países occidentales en los últimos 150 años, lo que se ha denominado: “tendencia secular del crecimiento y desarrollo”.

Factores reguladores endocrinos

El eje de la GH es el eje hormonal más importante en la regulación del crecimiento lineal y alrededor del 25% de los pacientes con TBI muestran niveles disminuidos o en el rango bajo de la normalidad de IGF-1 (factor de crecimiento semejante a la insulina número 1) y, en menor medida de IGFBP3 (proteína transportadora de IGFs número 3). Ambas proteínas son dependientes de GH, lo que sugiere en estos pacientes un cierto grado de deficiencia o resistencia a la GH. Las dificultades que plantea el diagnóstico de la deficiencia idiopática de GH (DIGH), en sus distintas formas clínicas (deficiencia total, parcial, alteraciones de la secreción espontánea…) y el hecho de que un alto porcentaje de estas deficiencias se corrijan espontáneamente tras la pubertad sugiere que, al menos, algunos de los pacientes diagnosticados de DIGH no serían verdaderas deficiencias, sino formas de TBI, probablemente VNTB o hipocrecimientos nutricionales, psicosociales o sindrómicos con escasa expresividad clínica. Por el contrario, algunas mutaciones patológicas en genes relacionados con el eje de la GH, podrían condicionar sutiles cambios en la secreción de GH o en alguno de los componentes de su eje distal que podrían confundirse con VNTB. Así, por ejemplo: mutaciones en el gen de la GH (GH biológicamente inactiva), mutaciones en heterocigosis en la porción extracelular del receptor de GH, anomalías en la transmisión de la señal de GH al núcleo (mutaciones en STAT5B…) o anomalías en biodisponibilidad del IGF-I como resultado de mutaciones en homocigosis o heterocigosis (portadores) de la subunidad ácido lábil (ALS) del complejo trimolecular que forman IGF-1, IGFBP3 y ALS, pueden dar lugar a cuadros clínicos de talla baja más o menos graves con niveles más o menos disminuidos de IGF1 e IGFBP3. Se han descrito también modificaciones epigenéticas en el gen de IGF1 (metilación del promotor 2) como responsables de dos casos de TBI. Más recientemente, se han descrito mutaciones en homocigosis en la papalisina 2 (PAPP-A2), la enzima proteolítica que rompe el complejo trimolecular IGF-IGFBP3-ALS, lo que determinaría una falta de liberación de IGFs a los tejidos, y que cursa con niveles séricos muy elevados de los tres componentes del complejo y una afectación leve-moderada de la talla. Nuevos componentes del eje distal de la GH, como las staniocalcinas, que regulan la actividad de la PAPPA-2, podrían ser otros posibles candidatos a alteraciones del eje distal de la GH, susceptibles de ser confundidas con formas de TBI.

Factores reguladores paracrinos y autocrinos

Los factores paracrinos/autocrinos son sustancias secretadas por los condrocitos que actúan sobre sí mismos (mecanismo autocrino) o sobre las células próximas (mecanismo paracrino), regulando su crecimiento, diferenciación o proliferación. Además de los IGFs (factores de crecimiento semejantes a la insulina), otros factores han sido reconocidos como necesarios para el normal crecimiento de los condrocitos, entre ellos: factores de crecimiento de los fibroblastos (FGFs), péptido natriurético tipo C (CNP), proteína relacionada con la paratohormona (PTHrP) o proteínas morfogenéticas del hueso (BMPs). Mutaciones en estos factores o en sus receptores pueden alterar el crecimiento; así, por ejemplo, mutaciones inactivantes en NPR2 (receptor de CNP) serían, para algunos autores, responsables de alrededor del 2% de las tallas bajas aparentemente idiopáticas no displásicas.

Factores implicados en la osificación endocondral

La importancia del eje de la GH en el control postnatal del crecimiento hizo pensar, inicialmente, que genes implicados en sutiles modificaciones de este eje y, por consiguiente, en la secreción-acción de la GH, podrían ser los principales responsables de la variabilidad normal de la talla adulta; sin embargo, los estudios GWAS han descartado esta hipótesis y lo que han puesto de manifiesto es que la mayoría de los genes implicados en esta variabilidad están relacionados con la placa de crecimiento y la osificación endocondral. Así, pequeñas variaciones (polimorfismos) de los genes implicados en este proceso (factores de transcripción, vías intracelulares de comunicación…) estarían detrás de una parte importante de la variabilidad normal en la talla adulta; mientras que, mutaciones inactivantes o activadoras serían responsables de hipocrecimientos patológicos, la mayoría disarmónicos (displasias óseas), aunque, en ocasiones, la desproporción puede ser mínima o inexistente. Este sería el caso, por ejemplo, del gen SHOX (short stature homeobox gen; Xp22.33 y Yp11.2), que codifica un factor de transcripción en las placas de crecimiento. Mutaciones inactivantes de este gen en homocigosis condicionan una displasia ósea severa, la displasia mesomélica de Langer; mientras que, mutaciones inactivantes en heterocigosis (haploinsuficiencia), bien en el propio gen o en áreas próximas que codifican para factores de transcripción (enhancers), determinan una displasia más leve (discondrosteosis de Leri-Weil) o formas de TB armónica, frecuentemente diagnosticadas de TBI. La haploinsuficiencia del gen SHOX es la causa monogénica más frecuente de TB en la especie humana, con una prevalencia en población general de 1:2.000-4.000, y se cree que su haploinsuficiencia sería responsable de alrededor del 2-4% de las TBI.

Se han descrito más de 400 formas de displasia ósea, cuya manifestación principal, además de la TB, suele ser la pérdida de las proporciones corporales normales, que no siempre es fácilmente apreciada, dada la variabilidad normal que también existe en este aspecto. Determinados genes, implicados en la regulación de la placa de crecimiento y responsables de diferentes formas de displasia ósea, además del ya comentado gen SHOX, han sido implicados en los últimos años con mayor frecuencia en casos de TBI, como por ejemplo: NPR2 (natriuretic peptide receptor B; 9p13), FGFR3 (fibroblast growth factor receptor 3; 4p16.3), NPPC (natriuretic peptide precursor C; 2q37), ACAN (aggrecan; 15q26.1) e IHH (indian hedgehog homolog; 2q35). Muchos de estos genes (SHOX, NPR2, ACAN, etc.) en situaciones de homocigosis producen displasias óseas muy graves con marcada afectación de la talla y, en ocasiones, con grave disarmonía corporal; mientras que, en heterocigosidad serían responsables de formas menos extremas de talla baja armónica o mínimamente disarmónicas, susceptibles de ser etiquetadas de TBI.

Manifestaciones clínicas

Variantes normales de talla baja (VNTB)

Las VNTB representan los hipocrecimientos armónicos de inicio postnatal que resultarían de la variabilidad normal, tanto en la talla como en el ritmo madurativo que existe en la especie humana.

Dentro de las VNTB se incluyen: la TBF, el RCCP y la frecuente asociación de ambos patrones de crecimiento^(1,4,5). Las principales características auxológicas de estos pacientes quedan reflejadas en la tabla II. Su principal diferencia respecto a las otras formas de TBI, es que su talla final es acorde a su contexto familiar.

Talla baja familiar (TBF)

El término de TBF hace referencia a un grupo de individuos con talla baja, por otro lado, sanos, cuyos familiares más próximos son de talla baja y cuya talla final es baja, pero adecuada a su contexto familiar. El patrón de crecimiento de los niños con TBF es característico. Nacen con peso y longitud normales, y entre los 1 y 4 años de edad, experimentan una deceleración de su ritmo de crecimiento (fenómeno de canalización del crecimiento) que les lleva a situar su carril de crecimiento en el que les correspondería en función de su talla familiar, habitualmente por debajo, pero próximos al P3. A partir de ese momento, mantienen el carril de crecimiento y una velocidad de crecimiento (VC) normal, aunque la mayor parte del tiempo por debajo del P50. Su EO se mantiene acorde con su edad cronológica e inician la pubertad a una edad normal, el estirón puberal es también normal y alcanzan una talla final baja, pero acorde con su contexto familiar.

En el diagnóstico diferencial de estos pacientes con otras formas de TBI o de hipocrecimientos en general, debe valorarse si la talla de los progenitores es el resultado de una herencia poligénica (TBF) o ha podido ser el resultado de una enfermedad intercurrente (enfermedades crónicas, déficits hormonales, recién nacidos pequeños para su edad gestacional…). En este sentido, el hallazgo en el árbol genealógico familiar de marcadas discordancias entre hermanos y padres o el hallazgo de TB muy severas (<-3 SDS), debe hacer pensar en la posibilidad de una afectación individual o en la existencia de mutaciones de herencia dominante asociadas a TB, como sería, por ejemplo, el caso de la haploinsuficiencia del gen SHOX.

El cálculo de la talla diana o genética suele hacerse mediante la fórmula desarrollada por Tanner en la década de los 70 (Tabla I): talla media de los padres más (varones) o menos (mujeres) 6,5 cm, con 1 SD de, aproximadamente, 5 cm. Sirve para determinar la talla esperable para el niño en función de la talla de sus padres y compararla con las predicciones de talla, realizadas en este caso para un determinado niño, habitualmente en función de su EO y talla alcanzada (método de Bayley-Pinneau). Aunque el método de Tanner sigue siendo el más utilizado para calcular la talla diana, sabemos que, por el “fenómeno de regresión a la media”, el método tiende a infraestimar la talla diana cuando las tallas de los padres son bajas y tiende a sobrestimarla cuando son altas. Por ello, y para ajustarlas más al fenómeno de tendencia secular del crecimiento (aumento de talla de ≈ 1,5 cm/década, en la mayoría de los países industrializados), se han desarrollado nuevas fórmulas para el cálculo de la talla diana (TD). En este sentido, el Consenso que estableció el concepto de TBI^(1,3), recomienda utilizar una fórmula de TD corregida (TD_c) = 0,72 x [talla padre (SDS) + talla madre (SDS)]/2; rango de la TD = ±1,6 SDS.

Retraso constitucional del crecimiento y de la pubertad (RCCP)

Los pacientes con RCCP serían sujetos sanos que, como consecuencia de un ritmo de maduración más lento que la media de la población, presentan durante la infancia una TB, inadecuada para su contexto familiar y un desarrollo puberal tardío, alcanzando una talla adulta acorde a su contexto familiar, pero a una edad superior a la media de la población. El patrón de crecimiento de los niños con RCCP es también característico: nacen con peso y longitud normales y, entre los 1 y 4 años de edad, experimentan una deceleración de su ritmo de crecimiento (fenómeno de canalización del crecimiento) que les lleva a situar su carril de crecimiento por debajo del que les correspondería para su talla familiar. A partir de ese momento, mantienen el carril de crecimiento alcanzado y una VC normal, aunque la mayor parte del tiempo, también por debajo del P50. Coincidiendo con la caída inicial en la VC, su EO se retrasa progresivamente hasta >= 2 SDS para su edad y sexo; de forma que, su talla, aunque inadecuada para su edad cronológica, es acorde a su contexto familiar si utilizamos la talla en relación con la EO. Justo antes del inicio puberal, la VC desciende tanto más cuanto más se retrase el inicio puberal (marcada depresión prepuberal de la VC), especialmente en varones; de forma que, la talla se aleja aún más de los percentiles normales. El estirón puberal se produce tardíamente (2-3 años más tarde de la media) y suele ser menos potente que en los maduradores normales, como mecanismo de compensación al mayor número de años de crecimiento. La talla final se alcanza tardíamente (sujetos “tardanos”) y es, en la mayoría de los casos, normal y acorde con su contexto familiar; si bien, en un 15-20% de los casos, por causas desconocidas, la talla final es algo más baja que su talla diana (Tabla II). Se han desarrollado curvas de talla y VC para maduradores tardíos que deberían ser empleadas en estos pacientes.

El RCCP parece ser algo más frecuente en varones (2:1-5:1) y, entre un 50 y un 75% de los pacientes tienen una historia familiar de retraso puberal. Su patrón de herencia es variable (AD, AR, bilineal o ligada al X), aunque la mayoría exhibe un patrón de herencia autosómica dominante con penetrancia variable. Una mutación en el gen del receptor de la ghrelina (GHSR) con este tipo de herencia ha sido descrito recientemente en dos mujeres con RCCP.

Alrededor del 40% de los pacientes con RCCP tienen también antecedentes de TBF (asociación de TBF y RCCP). En estos casos, el hipocrecimiento durante la infancia puede ser muy importante. El patrón de crecimiento suele ser similar al de los RCCP puros (Tabla II), pero la talla final es baja, aunque acorde con su contexto familiar.

Talla baja idiopática

Lo que diferencia las VNTB del resto de las TBI es la talla final, que en las VNTB es acorde con su talla diana y en el resto de TBI se sitúa por debajo de su talla diana.

Lo que diferencia las VNTB del resto de las TBI es la talla final, que en las VNTB es acorde con su talla diana y en el resto de TBI se sitúa por debajo de su talla diana (para algunos autores, al menos, 2 SDS)⁽⁵⁾. Sin embargo, su diferenciación a lo largo del periodo de crecimiento es difícil. La EO puede ser normal, retrasada o adelantada; el patrón de crecimiento puede ser superponible al de cualquiera de las VNTB; y los niveles de IGF1 pueden ser normales o disminuidos. La EO, por sí sola, no permite establecer, de manera fiable, el momento de inicio puberal, lo que dificultaría el diagnóstico diferencial del RCCP de otros hipocrecimientos con retraso de la EO. Los errores en las predicciones de talla adulta, derivados de los errores en su metodología y el amplio rango de variabilidad que muestran dichas predicciones y la propia talla diana en condiciones normales, tampoco permite establecer una clara separación entre TB con talla final acorde o no con su contexto familiar.

Diagnóstico

La aproximación inicial al diagnóstico es la misma de cualquier TB y no existe un consenso establecido de hasta dónde debe llegar el esfuerzo diagnóstico de exclusión de causas patológicas de TB para establecer el diagnóstico de TBI.

El concepto de TBI como una talla inferior a -2 SDS para la edad, sexo y población, en la que se ha descartado patología (diagnóstico de exclusión), conlleva que se trataría de sujetos sanos con talla baja, pero no establece hasta dónde debe llegar el esfuerzo diagnóstico para excluir causas patológicas de talla baja. Una aproximación al diagnóstico diferencial de la TBI queda reflejada en el Algoritmo incluido al final de este artículo.

La anamnesis, una cuidadosa exploración general, auxológica y dismorfológica, así como unas pruebas complementarias básicas (hemograma, VSG, bioquímica básica, gasometría, metabolismo P-Ca, función tiroidea, IGF-1, IGFBP-3, marcadores de celiaquía y una edad ósea) son la base del estudio inicial de cualquier TB. Mayores estudios en el eje de la GH pueden ser necesarios, dependiendo de los niveles séricos de IGF-1 e IGFBP-3 y de las características del patrón de crecimiento. Dentro del esfuerzo diagnóstico habitual en niños con TB, un cariotipo debe realizarse siempre en niñas y, probablemente, también en varones (mosaicismos 45X/46,XY con talla baja aislada), así como un estudio radiográfico del esqueleto ante la mínima sospecha de displasia ósea o ante graves discordancias entre la talla del paciente y la talla media parental. No hay consenso sobres si todos los niños con aparente TBI deberían ser evaluados para haploinsuficiencia del gen SHOX, responsable de entre un 2-4% de las TBI; probablemente, la utilización del score de Rappold G, et al.⁽¹²⁾ podría ayudar a seleccionar los pacientes que deberían someterse a este estudio.

Probablemente, el esfuerzo diagnóstico en pacientes con características clínicas y auxológicas claramente sugerentes de tratarse de VNTB (talla entre -2 y -3 SDS, VC normal y predicción de talla adulta acorde a su contexto familiar) no debería sobrepasar este punto; aunque, sí debería realizarse un seguimiento. En el resto de los pacientes con TBI, la información disponible indica que un porcentaje significativo (20-25%) podrían tener una base genética. Este porcentaje se incrementa significativamente si los pacientes estudiados presentan: anomalías congénitas, rasgos sindrómicos, antecedentes de PEG, datos sugerentes de displasia ósea, discapacidad intelectual, microcefalia, talla inferior a -3 SDS o predicción de talla adulta por debajo de 2 SDS para su talla diana^{(6, 7,11)}.

La aplicación de estudios genéticos a pacientes con aparente TBI ha ido evolucionando en los últimos años^(6,7,10,11). Inicialmente, se estudiaron genes aislados sospechosos por la presencia de rasgos fenotípicos sugerentes, mediante secuenciación de Sanger (SHOX, FGFR3, PTPN11…) y, posteriormente, pequeños grupos de genes responsables de las patologías genéticas consideradas más frecuentes (MLPA: amplificación de múltiples sondas dependientes de ligasa). Este tipo de estudios permitió establecer un diagnóstico patológico en alrededor de un 5% de los pacientes. El desarrollo y difusión de nuevas técnicas de diagnóstico genético, especialmente: los CGH-array (array-comparative genomic hybridization), las técnicas para el estudio de enfermedades de impronta y las de secuenciación masiva de nueva generación (paneles de genes, exoma o genoma completo), han permitido avanzar en el diagnóstico de las causas monogénicas o genéticas de talla baja (cuadros dismórficos, displasias óseas, anomalías en los ejes hormonales, etc.):

• Los array-CGH (CGH: hibridación genómica comparada) permiten detectar variaciones en la dosis o número de copias (CNVs) del genoma (microdeleciones, microduplicaciones). Los estudios de CGH array han demostrado que entre un 4 y un 10% de las tallas bajas podrían ser debidas a variaciones en el número de copias (CNVs). Entre las CNVs más frecuentemente encontradas en estudios de pacientes con talla baja se encontrarían las microdeleciones en: 22q11.21 (síndrome de DiGeorge/velocardiofacial), 15q26 (haploinsuficiencia del receptor de IGF1 –IGF1R-), 1p36.33 (síndrome de deleción de 1p36) y Xp22.23 (haploinsuficiencia del gen SHOX). No obstante, muchos de estos pacientes con CNVs presentan rasgos dismórficos más o menos marcados, malformaciones asociadas o retraso madurativo, que hacen sospechar la presencia de una patología genética de base.

• Técnicas más o menos específicas para el diagnóstico de enfermedades de impronta genética, entre otras: FISH (hibridación in situ fluorescente); MS-MLPA (amplificación de múltiples sondas dependientes de ligasa y específicas de metilación); estudio de microsatélites; array-SNPs (SNP: single nucleotide polymorphism); y pirosecuenciación. Entre las enfermedades de impronta, se encontrarían algunos de los síndromes más frecuentes asociados a TB: Silver-Russell, Temple, Prader-Willi y pseudohipoparatiroidismo, entre otros.

• Técnicas de secuenciación masiva de nueva generación (next generation sequencing -NGS-), capaces de detectar mutaciones patológicas puntuales en la secuencia de ADN (alteraciones monogénicas), así como nuevos genes y vías implicadas en el crecimiento. La mayor limitación de este tipo de aproximación multigénica es su interpretación y el hallazgo de variantes génicas de significado incierto (se desconoce si estas variantes son patológicas o simples polimorfismos no patológicos). Entre las causas monogénicas de TBI que se encuentran con más frecuencia están las rasopatías, especialmente el síndrome de Noonan, con una frecuencia estimada de 1:1.000-2.500 personas (se han descrito mutaciones en, al menos, 16 genes, implicados en el fenotipo del síndrome de Noonan, el más frecuente el PTPN11), y mutaciones en los genes implicados en el proceso de osificación endocondral y, en menor medida, en el eje de la GH ya comentados previamente.

Algoritmos de cómo aproximarse, desde un punto de vista diagnóstico, a las bases genéticas de la TB han sido propuestos recientemente^(7,11) y es probable que, a medida que este tipo de estudios se abaraten y generalicen, pasen a formar parte de la evaluación habitual de niños con TBI⁽⁶⁾. El propósito de estos estudios radica, no solo en llegar a obtener un diagnóstico que finalice la realización de pruebas diagnósticas, sino también permitir realizar un seguimiento orientado a las comorbilidades asociadas al diagnóstico, realizar un adecuado consejo genético y valorar si una determinada terapia está o no indicada o contraindicada, como podría ser, por ejemplo, la contraindicación o prudencia en el empleo de la GH en síndromes con predisposición al desarrollo de neoplasias (síndrome de Bloom, síndrome de Fanconi…).

Tratamiento

No existen criterios internacionales que establezcan qué pacientes deberían ser tratados ni cuál es el tratamiento más idóneo, aunque la rhGH (hormona de crecimiento humana recombinante) y los fármacos que modulan el inicio o el desarrollo de la pubertad han sido los más empleados^(13-21).

Aspectos generales del tratamiento de la TBI

La decisión de tratar un paciente con TBI conlleva no solo aspectos auxológicos y bioquímicos-hormonales, sino también aspectos psicosociales, éticos y económicos, que deben ser tenidos en consideración; ya que, no en balde, estamos hablando de tratar a un niño que por definición es un “niño sano”.

Habitualmente, uno de los aspectos más importantes a la hora de decidir tratar o no tratar a un paciente con TBI son los aspectos auxológicos, en concreto: la gravedad del hipocrecimiento y las expectativas de talla adulta. En general, niños con talla inferior a -2 SDS, o que están más de 2 SDS por debajo de su talla diana y cuya expectativa de talla se sitúa por debajo de -2 SDS para su edad y sexo, serían los principales potenciales candidatos a tratamiento. No obstante, la escasa fiabilidad de los métodos de predicción de talla adulta basados en la EO supone un grave hándicap para la toma de decisiones. El coste económico, la relación coste-eficacia, la larga duración del tratamiento (varios años), las molestias para el paciente y, por supuesto, los potenciales riesgos de “tratar” (potenciales efectos secundarios del tratamiento, incluidos los psicológicos) o de “no tratar” (repercusión psicosocial de la TB), son también factores a tener en consideración a la hora de indicar un tratamiento en un niño, teóricamente sano, con TBI. También, con cierta frecuencia, el motivo del tratamiento obedece más a deseos y expectativa de los padres que a una aspiración o repercusión expresada por el niño.

Las dos premisas básicas que sostienen el empleo de tratamiento en la TBI, como son: que la talla baja supone un hándicap en la vida de un sujeto, por lo que debería ser tratada, y que el aumento de la talla inducido por el tratamiento mejora la calidad de vida, no están plenamente demostradas. Aunque es claro que una talla baja extrema puede considerarse un hándicap, no hay clara evidencia de que tener una talla baja leve-moderada pueda ser considerado de la misma manera. Múltiples estudios han analizado desde el punto de vista psicológico las consecuencias en la infancia de una talla baja con/sin retraso puberal e incluso de las consecuencias de una talla baja en la edad adulta, pero los resultados de esas investigaciones no son concluyentes⁽¹³⁾. En general, los niños con talla baja son objeto frecuente de bromas por sus compañeros e infantilizados por los adultos, lo que, sin duda, puede tener efectos negativos sobre su autoestima, ajuste social y conducta, pero la variabilidad individual es muy grande; de forma que, en algunos casos, es posible demostrar una psicopatología asociada a la talla baja y en otros casos no. En adultos con talla baja, Christensen, et al.22 encontraron una correlación significativa entre talla y calidad de vida; de forma que, los individuos con talla inferior a -2 SDS exhibían una reducción significativa en su calidad de vida. Es posible que un incremento de la talla inducido por el tratamiento pueda mejorar esta circunstancia, pero los beneficios del tratamiento, discretos en la mayoría de los casos, condicionan que muchos pacientes al finalizar el tratamiento continúen presentando una TB.

Fármacos que modulan el inicio o el desarrollo de la pubertad

Testosterona y estradiol

En varones con TBI y retraso puberal (CDGP), este puede ser psicológicamente más importante que la talla baja que, además, en muchos casos, terminará situándose dentro de la normalidad. En estos casos, en que no es necesario incrementar la talla final, se han empleado desde hace años ciclos cortos de ésteres de testosterona, 3-6 meses, a dosis bajas (50-100 mg/mes por vía im) y a partir de los 13-14 años (EO >12 años). Estos ciclos aceleran el ritmo de crecimiento, el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios y el propio inicio espontáneo de la pubertad sin comprometer la talla adulta. De igual forma, aunque menos frecuente, en niñas, el empleo de estrógenos a dosis bajas, durante un periodo de 3-6 meses, provoca similares efectos^(13,14).

Análogos de GnRH (aGnRH)

Los aGnRH depot (triptorelina y leuprolide) son potentes agonistas de la GnRH (hormona hipotalámica liberadora de gonadotropinas) que probablemente por un mecanismo de down-regulation de sus receptores inhiben la secreción de gonadotropinas y, secundariamente, de esteroides sexuales. Han sido utilizados desde los años ochenta y son el tratamiento estándar de la pubertad precoz central. Su utilización en pacientes con TBI con edad de inicio puberal normal, o en niñas con pubertad adelantada (inicio entre los 8 y 9 años) en un intento de alargar el tiempo de crecimiento y mejorar la talla adulta no ha demostrado una eficacia significativa⁽¹⁵⁾. Durante el tratamiento con aGnRH, la densidad mineral ósea disminuye y el IMC tiende a aumentar, aunque ambos fenómenos se normalizan tras la supresión del tratamiento.

Inhibidores de la aromatasa (IA)

La base para la utilización de estos fármacos radica en que varones con mutaciones inactivantes en el receptor de estrógenos o en la aromatasa, la enzima encargada de la síntesis de estrógenos a partir de precursores androgénicos, exceden su talla genética como consecuencia de un cierre tardío de las placas de crecimiento. Por tanto, la inhibición de la síntesis de estrógenos, mediante IA, podría potencialmente retrasar el cierre de las placas de crecimiento e incrementar la talla final en pacientes con TBI. La disminución de formación de estrógenos circulantes incrementa las gonadotropinas, lo que determina un incremento de los niveles de testosterona en varones y una hiperestimulación ovárica en niñas, motivo por el que estos fármacos no se utilizan en la TBI en niñas.

Los estudios iniciales en varones con RCCP y TBI, tratados con IA por vía oral (anastrozole o letrozole), mostraron clara mejoría en las predicciones de talla adulta (5-7 cm), pero los resultados a talla final, aunque muy escasos, no parecen reflejar el potencial beneficio sugerido. Una reciente revisión sistemática de Cochrane⁽¹⁶⁾ ha puesto de manifiesto una escasa calidad en la evidencia de los estudios con IA en TBI, que no sostienen su utilización habitual. Además, se han descrito potenciales efectos secundarios, entre ellos: aumento de deformidades vertebrales (no corroborado en otros estudios), marcado incremento de los niveles de testosterona, sobre todo en los tratados con letrozol, aumento de LDL-colesterol y triglicéridos y una potencial afectación de la espermatogénesis. En la actualidad, se considera que este tratamiento debería estar limitado a ensayos controlados.

Hormona de crecimiento

El tratamiento con rhGH, pese a ser enormemente controvertido, es el principal tratamiento empleado en la TBI, solo o asociado a moduladores de la pubertad. Su utilización en la TBI fue aprobado en EE.UU. por la FDA (Food and Drug Administration), en junio de 2003, a la dosis de 0,045 mg/kg de peso y, posteriormente, en otros países. La FDA (Food and Drug Administration) incluyó unos criterios más restrictivos para la indicación del tratamiento que la propia definición de TBI: una talla inferior a -2,25 SDS (percentil 1,2) y un ritmo de crecimiento que hiciera improbable alcanzar una talla adulta dentro del rango normal, entendiendo por tal: una talla inferior a 63 pulgadas (160 cm) en varones, y a 59 pulgadas (150 cm) en mujeres⁽³⁾. Por el contrario, en Europa, la indicación de tratamiento fue rechazada por la EMA (European Medicines Agency) en 2007 (Tabla III), debido a diferencias de opinión en relación con la eficacia, beneficio clínico y relación riesgo-beneficio⁽²³⁾.

Los primeros ensayos de tratamiento con GH en pacientes no deficitarios de GH, se iniciaron a principio de la década de los ochenta; sin embargo, y pese a los años transcurridos y los múltiples ensayos clínicos llevados a cabo, todavía es controvertido el grado de efectividad de esta terapia en los niños con TBI. Un primer metaanálisis con datos muy limitados (Finkelstein, et al. en 2002)⁽¹⁷⁾ sugirió una ganancia media de talla de 4-6 cm (rango de 2,3-8,7 cm), con una media de 1 cm por año de tratamiento. En 2011, Deodati y Cianfarini⁽¹⁸⁾, llevaron a cabo un metaanálisis más detallado de los ensayos disponibles, incluyendo grados de calidad (alta, moderada, baja y muy baja) de acuerdo a la Sociedad de Endocrinología. El objetivo era determinar de forma sistemática el impacto del tratamiento con GH en la talla adulta de niños con TBI. La revisión sistemática de la literatura mostró que de los 19 ensayos a largo plazo, solo 10 eran ensayos controlados: 3 randomizados (RCTs), que incluían 115 niños (79 casos y 36 controles); y 7 no randomizados (non-RCTs), que incluían 477 niños (181 casos y 296 controles). De estos 10 ensayos, ninguno tenía una evidencia de alta calidad, dos RCTs fueron considerados de moderada calidad, 1 de baja-moderada calidad y 6 nonRCT de baja calidad. La mejoría media alcanzada en estos estudios fue de unos 4 cm (0,65 SDS) respecto a los controles, ligeramente inferior a la obtenida en otras situaciones de indicación de la rhGH. Por el contrario, un reciente estudio “retrospectivo” en 123 niños con TBI y tratamiento con rhGH a dosis altas (0,046 mg/kg/día) sugiere beneficios superiores a 4 cm, con una media en varones de 9,5 cm (7,4-11,6 cm) y en mujeres de 8,6 cm (6,7-10,5 cm)⁽²⁰⁾.

Salvo algunos estudios, como el ya comentado, la mayoría de ellos indican una mejoría media en la talla adulta de 4-5 cm (tras 4-5 años de tratamiento), pero con una significativa variabilidad interindividual en la respuesta a la rhGH⁽²¹⁾. No hay claros predictores de dicha respuesta y los pacientes se comportan, en este sentido, como un continuum. Se han sugerido como potenciales predictores de la respuesta a GH: un mayor déficit de talla respecto a la talla diana, un inicio del tratamiento más temprano (<10 años en niños y <9 años en niñas), así como una mayor elevación en los niveles de IGF-I tras el tratamiento. Padres más altos, mayor retraso en la EO y mejor predicción de talla al inicio del tratamiento se correlacionaron con mejores resultados de talla final. Hay también una clara relación dosis-respuesta, pero con gran variabilidad inter-paciente; por lo que, se recomienda iniciar el tratamiento con la dosis más baja e incrementarla hasta que sea eficaz (entre 0,035 y 0,067 mg/kg/día). No hay datos que sostengan la utilización de dosis mayores de 0,067 mg/kg/día.

En 2016, la Sociedad de Endocrinología Pediátrica Americana publicó una nueva guía para la utilización de la GH en TBI⁽²⁴⁾. Las recomendaciones de esta guía son poco específicas, pero mucho más conservadoras que sus predecesoras y sugieren que la indicación de rhGH en niños con TBI se realice no solo en función de una talla < -2,25 SDS, sino valorando “caso a caso” y ponderando repercusiones físicas-psicológicas y riesgos-beneficios. También, la nueva guía recomienda una dosis inicial de 0,035 mg/kg/día y valorar los beneficios obtenidos, en SDS de talla e impacto psicológico, al cabo de un año de tratamiento, optimizando la dosis, pero sin superar los 0,067 mg/kg/día.

La seguridad de la GH en el tratamiento de la TB ha sido estudiada a lo largo de más de 30 años y se ha demostrado que a corto-medio plazo es un tratamiento seguro, con baja frecuencia de efectos secundarios (<3%). En concreto, en los niños con TBI, los efectos secundarios de la rhGH son similares, incluso menores, a los observados en otras formas de talla baja tratadas con rhGH (hipertensión intracraneal, deslizamiento de la cabeza femoral, rasgos acromegaloides, escoliosis, pancreatitis, edemas, artralgias…)^(25,26); no obstante, la seguridad a largo plazo de la rhGH ha sido cuestionada recientemente por estudios observacionales que sugerían un riesgo aumentado de mortalidad y morbilidad en adultos jóvenes tratados con GH durante la infancia (cáncer óseo y accidentes cerebrovasculares)^(27,28). Aunque estos datos no han sido confirmados en estudios posteriores⁽²⁹⁾, al menos, en pacientes con TBI no deja de existir un cierto grado de incertidumbre sobre sus potenciales efectos secundarios a largo plazo; por lo que, parece esencial mantener una actitud de prudencia a la hora de indicar tratamientos con rhGH en estos pacientes.

En España, y como consecuencia de su falta de aprobación por la EMA, la rhGH se está utilizando en el tratamiento de la TBI, como medicamento “fuera de indicación” (medicamento off-label)⁽³⁰⁾, habitualmente en el ámbito de la medicina privada. De hecho, su utilización es amplia y se calcula que la utilización off-label de la rhGH en España puede llegar a ser del 35% en algunas CC.AA. El Real Decreto 1015/2009, por el que se regula la utilización de medicamentos en situaciones especiales, define los medicamentos off-label o su “uso fuera de indicación”, como: “aquellos medicamentos utilizados en condiciones distintas de las incluidas en la ficha técnica autorizada”. La utilización de un medicamento off-label se encuentra en un terreno de grises, ya que no está contraindicado, pero su indicación no se encuentra recogida como habitual en la ficha técnica, bien por falta de estudios que lo avalen, o bien porque la legislación nacional de ese medicamento no la contempla, aunque pueda tener su aprobación en otros ámbitos internacionales. La legislación contempla en el uso off label de un medicamento, una serie de condiciones:

• Carácter excepcional con falta de alternativas terapéuticas autorizadas.

• Necesidad de justificar en la historia clínica la necesidad de su empleo (cierta evidencia científica que avale su uso).

• Obligación de informar de los posibles beneficios y potenciales riesgos.

• Necesidad de obtener un consentimiento del paciente o sus representantes legales.

Tratamientos combinados con hormona de crecimiento

La combinación de rhGH y análogos de GnRH (hormona liberadora de gonadotropinas) en el tratamiento de la TBI ha sido ampliamente utilizada, pero los datos disponibles solo sugieren una mejoría discreta⁽¹⁵⁾. Un ensayo randomizado y controlado⁽³¹⁾, para analizar los efectos sobre la talla adulta de una combinación de rhGH con aGnRH vs no tratamiento, en 32 adolescentes con TBI, expectativa de talla adulta inferior a -2 SDS y pubertad relativamente temprana (estadio II-III de Tanner), produjo un beneficio medio en la talla adulta de los pacientes tratados de solo 4,9 cm, aunque con gran variabilidad interindividual (rango entre -4 cm y +12,3 cm).

La combinación de rhGH con IA⁽³²⁾ o con IGF-1⁽³³⁾ en el tratamiento de la TBI, aunque parece inicialmente prometedora, requiere de mayores estudios y no debería aplicarse salvo en ensayos controlados.

Papel del pediatra de Atención Primaria (AP)

La TB es una causa frecuente de preocupación y consulta en Pediatría. Las VNTB constituyen la causa más importante, tanto de TB como de TBI, y su estudio y seguimiento puede ser, en gran medida, competencia del pediatra de AP. Pero quizás, en un momento en que la utilización “off label” de la GH es, en mi opinión, excesiva, la labor del pediatra de AP en el asesoramiento a los padres sobre su utilización en pacientes con TBI, puede ser muy importante. Algunos pediatras transmiten a los padres que: “hoy día, la talla baja es un problema de dinero”. Creo que es necesario evitar este tipo de afirmaciones y transmitir a los padres la importancia de una valoración individual, en función de la repercusión real que sobre el niño tiene la TB, y una visión más realista de lo que se puede esperar de estos tratamientos, y que podríamos resumir en:

• Beneficios discretos, a veces, nulos, en la talla final, aunque con gran variabilidad interindividual (media de mejoría de 4-6 cm tras 4-5 años de tratamiento).

• Elevado coste económico para la familia (≈ 6.000-9000 €/año).

• Molestias derivadas de su administración diaria subcutánea.

• Posible repercusión psicológica en el niño, que resultaría de la sensación de enfermedad que genera el tratamiento y de la frustración si las expectativas son demasiado elevadas y no llegan a cumplirse.

• De que, aun siendo un tratamiento bastante seguro, existe un cierto grado de incertidumbre sobre los riesgos a largo plazo.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio del autor.

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Bibliografía recomendada

– Cohen P, Rogol AD, Deal CL, Saenger P, Reiter EO, Ross JL, et al. 2007 ISS Consensus Workshop participants. Consensus statement on the diagnosis and treatment of children with idiopathic short stature: a summary of the Growth Hormone Research Society, the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society, and the European Society for Paediatric Endocrinology Workshop. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93: 4210-7.

Artículo de obligada lectura, donde queda recogido el consenso entre expertos de las sociedades Americana (Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society) y Europea de Endocrinología Pediátrica (European Society for Paediatric Endocrinology), así como de la Growth Hormone Research Society, sobre el concepto, diagnóstico y tratamiento de la talla baja idiopática.

– Dauber A, Rosenfeld RG, Hirschhorn JN. Genetic evaluation of short stature. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99: 3080-92.

Excelente artículo de revisión publicado en la mejor revista de Endocrinología clínica, donde se resumen las bases genéticas del crecimiento normal y patológico, y se plantea un algoritmo diagnóstico ante la sospecha de una talla baja de causa monogénica.

– Inzaghi E, Reiter E, Cianfarani S. The challenge of defining and investigating the causes of idiopathic short stature and finfing an effective therapy. Horm Res Paediatric. 2019; 92: 71-83.

Artículo de revisión muy reciente y bastante actualizado, en la revista de la Sociedad Europea de Endocrinología Pediátrica, donde se revisan todos los aspectos de la TBI: concepto, orientación diagnóstica, bases genéticas y tratamiento.

Caso clínico

Varón de 8 años y 6 meses de edad que consulta por talla baja. Refiere la madre que creció poco desde los 6 meses, y que cuando fue a la guardería, a los 2 años, era ya uno de los más pequeños; desde entonces, siempre ha sido pequeño respecto a sus compañeros de clase. Los datos auxológicos aportados desde los 4 años, muestran carril de crecimiento paralelo, pero por debajo del P3, con aparente velocidad de crecimiento normal.

• Antecedentes familiares. Madre: 41 años, sana, G/A/V: 2/0/2, con talla de 157,2 cm (P10-25; -0,71 SDS) y menarquia a los 14 años. Padre: 44 años, hipercolesterolemia poligénica, talla de 177,4 cm (P50-75; +0,30 SDS). Edad de desarrollo puberal: al parecer normal. Un hermano de 6 años y 4 meses, sano, con talla en P50. Sin otros antecedentes familiares de interés.

• Antecedentes personales. Embarazo, controlado, sin patología y con ecografías normales. Parto espontáneo: en la semana 40 de edad gestacional (EG), eutócico y cefálico. Periodo neonatal: normal, con PRN: 2.800 g (-1,25 SDS para su EG) y LRN; 48 cm (-1,44 SDS para su EG). No precisó reanimación ni presentó patología en el 1^er mes de vida, salvo un soplo sistólico, siendo diagnosticado de estenosis pulmonar leve sin repercusión hemodinámica. Alimentación: lactancia materna 4 meses, mal comedor, costaba que ganara peso, pero sin alergias ni intolerancias alimenticias. Desarrollo psicomotor: normal, diagnosticado de trastorno por déficit de atención, en tratamiento con metilfenidato. Regular rendimiento escolar, recibe apoyos en el colegio y en casa (sin adaptación curricular). Enfermedades anteriores: catarros y otitis frecuentes no supuradas los primeros años de guardería (oye bien); estenosis valvular pulmonar leve (controlada en cardiología, sin tratamiento); criptorquidia derecha intervenida a los 2,5 años. Sin otros antecedentes personales de interés, salvo la presencia de hematomas frecuentes (le han dicho que tiene fragilidad capilar).

• Exploración. Talla: 116,5 cm (P<3; -2,3 SDS). Peso: 19,5 kg (P<3). Perímetro cefálico: 52 cm (P25-50 para su edad cronológica). IMC: 14,3 kg/m² (P10; -1,26 SDS). Buen estado general. Coloración normal de piel y mucosas. Múltiples nevus y hematomas en pierna de distinta evolución cronológica. Cicatriz inguinal derecha postquirúrgica. Rasgos fenotípicos peculiares: cara triangular con frente amplia, micrognatia, orejas de implantación baja y rotación posterior, línea de implantación posterior del cabello baja y en “M”, hendiduras palpebrales de con leve inclinación antimongoloide y pectus carinatum-excavatum. Sin disarmonía corporal. Sin adenias significativas. Cráneo: normal. Cuello: normal, sin bocio. Abdomen blando, depresible, no doloroso, sin masas ni visceromegalias. Auscultación cardiopulmonar: normal, salvo el soplo sistólico II/VI en foco pulmonar ya conocido. Genitales masculinos normales, en estadio puberal I de Tanner (G1, P1, Aa), con testes en bolsas de 2 mL de volumen y pene normal.

• Pruebas complementarias. El protocolo inicial de pruebas complementarias solicitadas ante una talla baja, incluyendo: hemograma, VSG, bioquímica básica, gasometría, metabolismo P-Ca, función tiroidea, IGF-1, IGFBP-3 y marcadores de celiaquía, fue normal. La edad ósea se encontró retrasada: 6 años y 6 meses para una edad cronológica de 8 años y 6 meses. Predicción de talla adulta (método de Bayley-Pinneau): 166,4 ± 5 cm (-1,52 SDS), para una talla diana (método de Tanner) de 173,8 ± 5 cm (-0,3 SDS). El cariotipo solicitado fue normal (45,XY).

El paciente fue diagnosticado de talla baja idiopática.

Retraso puberal

J.I. Labarta Aizpún, M. Ferrer Lozano, A. de Arriba Muñoz, M. Vara Callau

Temas de FC

J.I. Labarta Aizpún*^,1,², M. Ferrer Lozano**^,1,², A. de Arriba Muñoz***^,1,2, M. Vara Callau**^,1,²

*Jefe de Servicio de Pediatría. Profesor Titular de Pediatría. Universidad de Zaragoza. **Facultativo Especialista de Pediatría. ***Facultativo Especialista de Pediatría. Profesor Asociado de Pediatría. Universidad de Zaragoza. ¹Unidad de Endocrinología Pediátrica. Hospital Universitario Miguel Servet. ²Instituto de Investigación Sanitaria de Aragón. Zaragoza

Resumen

El retraso puberal es una situación muy frecuente que se define como ausencia de inicio de la pubertad a los 13 años en las mujeres y a los 14 años en los varones. El concepto de retraso puberal también incluye la falta de progresión o pubertad incompleta y el infantilismo o ausencia de pubertad. La afectación psicológica puede ser importante y ello es el motivo principal de consulta. Las causas de retraso puberal son múltiples, pero la más frecuente es el retraso constitucional del crecimiento y desarrollo (RCCD). Las enfermedades crónicas, en función de la severidad y duración, pueden causar también retraso puberal. El hipogonadismo puede ser por fallo hipotálamo-hipofisario (hipogonadotropo) o por fallo gonadal primario (hipergonadotropo). El diagnóstico diferencial entre el hiopogonadismo hipogonadotropo y el retraso constitucional puede ser difícil y exige una valoración especializada. El RCCD no suele requerir tratamiento salvo que exista una afectación psicológica importante. El tratamiento del hipogonadismo depende de la etiología y tiene como objetivos fundamentales: inducir el desarrollo puberal y preservar la fertilidad. El pediatra de Atención Primaria debe ser capaz de identificar un retraso puberal y diferenciar si se trata de un retraso constitucional o de un posible hipogonadismo, en cuyo caso deberá remitir el paciente a una Unidad de Endocrinología Pediátrica.

Abstract

Delayed puberty is a very common condition and it is defined as the absence of onset of puberty at 13 years of chronological age in girls and 14 years in boys. It also includes the lack of normal progression or incomplete pubertal development and infantilism. Delayed puberty may cause psychological distress. There are different causes of delayed puberty but the most frequent is the normal variant constitutional delay of growth and puberty. Chronic diseases, depending on severity and duration, may also produce delayed puberty. Hypogonadism might be either due to abnormal hypothalamic – pituitary function (hypogonadotropic) or to primary gonadal failure (hypergonadotropic). It is difficult to differentiate between constitutional delay of growth and puberty and hypogonadotropic hypogonadism and this usually requires a specialized consideration. Constitutional delay of growth and puberty does not usually require medical treatment unless there is an important psychological distress. Treatment of hypogonadism depends on its etiology and the main objectives are to induce puberty and preserve fertility. General pediatricians should be able to recognize a pubertal delay and a normal variant, constitutional delay of puberty, and refer the patient to a specialized Pediatric Endocrine Unit when hypogonadism is suspected.

Palabras clave: Retraso puberal; Retraso constitucional del crecimiento y desarrollo; Hipogonadismo.

Key words: Delayed puberty; Constitutional delay of growth and puberty; Hypogonadism.

Pediatr Integral 2020; XXIV (4): 191 – 207

Retraso puberal

Introducción

La cronología de la pubertad, tanto en su inicio como en su progresión, es muy variable en función de factores genéticos y ambientales, y es necesario conocerla antes de poder hablar de un trastorno patológico de la pubertad.

La pubertad es la fase del desarrollo humano que lleva a la adquisición de la madurez sexual y a la capacidad reproductiva, y supone la transición de la infancia a la edad adulta. En este periodo: se desarrollan los caracteres sexuales secundarios, se alcanza la fertilidad, se desarrollan cambios en la composición corporal y en las proporciones corporales, tiene lugar una aceleración del crecimiento lineal, se alcanza la talla adulta y se producen cambios psicológicos y emocionales propios de la adolescencia.

Este proceso requiere un eje hipotálamo-hipófiso-gonadal (HHG) intacto, tanto a nivel funcional como anatómico. El fenómeno final que pone en marcha la pubertad es el aumento, tanto en número como en amplitud de los picos de secreción de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) por parte de las neuronas hipotalámicas productoras de GnRH y ello conlleva el aumento en la secreción de gonadotropinas y, consecuentemente, de esteroides sexuales. El eje HHG es ya activo durante la época fetal y continúa su actividad en la primera infancia. En el varón, los niveles de LH se incrementan dramáticamente tras el nacimiento y, posteriormente, van disminuyendo hasta el 6º mes; por el contrario, en la mujer, predominan los niveles de FSH, que permanecen elevados durante los primeros 24 meses de vida postnatal. Posteriormente y hasta el inicio de la pubertad, los niveles de LH y FSH son bajos, pero detectables; si bien, se ha demostrado que se mantiene la pulsatilidad de la secreción de gonadotropinas con niveles moderadamente más elevados durante la noche que por el día⁽¹⁾.

El inicio de la pubertad es el resultado final de la interacción de determinantes genéticos y de un gran número de factores reguladores que incluyen elementos endógenos y señales ambientales. La reactivación de la actividad pulsátil de GnRH es el elemento clave en el inicio de la pubertad. Este evento parece estar iniciado por dos mecanismos complementarios como son la pérdida del tono inhibitorio transináptico y la activación de los estímulos favorecedores, que provienen tanto de señales transinápticas como de la glia⁽²⁾. En el momento actual, el descubrimiento del sistema kispeptina/receptor de kispeptina ha contribuido a mejorar el conocimiento de la regulación de la secreción de GnRH. Las kispeptinas son secretadas por neuronas hipotalámicas y son esenciales en la regulación de la síntesis y liberación de GnRH. A su vez, la síntesis de este péptido se ha mostrado sensible a los niveles de esteroides gonadales y al estado nutricional y metabólico. Ello ha hecho que las kispeptinas sean un factor primordial en la neurorregulación de la pubertad.

La cronología de la pubertad es extremadamente variable en función del componente genético (racial y familiar) y ambiental (condiciones intrauterinas, estado nutricional, ambiente afectivo, enfermedades crónicas y disruptores endocrinos). Esta variabilidad, tanto en el inicio (timing) como en la progresión (tempo), es muy importante considerarla antes de poder hablar de un trastorno patológico de la pubertad. Desde un punto de vista clínico, el inicio de la pubertad lo marca la aparición de los caracteres sexuales secundarios, botón mamario en la mujer y testes de 4 mL en el varón. El Estudio Longitudinal Andrea Prader aporta datos de normalidad en cuanto al inicio y a la secuencia del desarrollo puberal⁽³⁾, que sigue una secuencia predecible y que está categorizada los estadios por Tanner. En dicho estudio, el primer signo puberal de las mujeres es la aparición de la telarquia (II) que ocurre a una edad media de 10,7 años, seguida 2,5 meses más tarde por el inicio del vello pubiano, un año más tarde por la axilarquia y la menarquia ocurre a los 12,6 años. Los varones alcanzan un volumen testicular igual o mayor a 4 mL a una edad media de 12,3 años, la pubarquia se inicia inmediatamente después y la axilarquia aparece casi 2 años más tarde. La edad de inicio puberal muestra una variabilidad de unos 4-5 años entre individuos de la misma población y condiciones de vida similares (entre 8-13 años en las mujeres y entre 9-14 años en los varones). Trabajos recientes, como el estudio longitudinal español de crecimiento⁽⁴⁾, dividen el crecimiento en 5 grupos diferentes según la forma de madurar y se demuestra que todos ellos, en ambos sexos, pese a comenzar la pubertad a edades diferentes y tener una duración muy distinta, alcanzan una talla adulta similar y acorde a su genética. Esta variabilidad parece estar determinada por factores genéticos (50-80% de la variabilidad) y ambientales.

Es un hecho bien conocido, como la edad de inicio de la pubertad se ha adelantado en los últimos siglos con mayor consistencia en las mujeres que en los varones⁽⁵⁾; si bien, esta tendencia se habría detenido en las últimas décadas. Esta aceleración secular se ha relacionado con una mejoría en las condiciones de vida. Otras variables implicadas han sido: mayor prevalencia de obesidad / sobrepeso, inactividad física, cambios en los hábitos dietéticos y el posible efecto de los disruptores ambientales. Los factores genéticos no se podrían descartar, ya que este proceso ocurre con mayor intensidad en unas poblaciones que en otras.

Concepto y clasificación

El concepto de retraso puberal incluye no solo el retraso en su inicio, sino también su falta de progresión o pubertad detenida, y el infantilismo sexual o ausencia de pubertad. Las causas son múltiples y se clasifican en tres categorías: retraso constitucional del crecimiento y desarrollo, hipogonadismo hipogonadotropo e hipogonadismo hipergonadotropo.

El retraso puberal es una situación frecuente en la práctica asistencial. Es importante su correcta identificación, ya que puede conllevar repercusiones psicosociales que son habitualmente el motivo de consulta. La falta de desarrollo puberal y el retraso de crecimiento, que habitualmente le acompaña, son motivo de daño psicológico en forma de menor autoestima e introversión, que puede conllevar fracaso escolar y problemas sociales.

Las alteraciones que cursan con retraso puberal pueden tener diversas formas de presentación y no existe un consenso claro en su definición. Se entiende por pubertad retrasada a la ausencia de cualquier signo de pubertad a la edad en que la ha iniciado el 97% de la población general de la misma área geográfica, es decir, a una edad cronológica superior a 2-2,5 desviaciones estándar respecto a la media de la población de referencia. Desde el punto de vista práctico, se considera que un varón tiene un retraso puberal, cuando no ha alcanzado un volumen testicular de 4 mL a los 14 años de edad cronológica y, en una niña, cuando no ha iniciado el desarrollo mamario a la edad de 13 años. Se habla de pubertad no progresiva, pubertad detenida o pubertad incompleta cuando la pubertad, iniciada tardíamente o no, presenta una ausencia de progresión de los caracteres sexuales durante dos años o cuando transcurren más de 5 años entre los primeros signos de pubertad y el desarrollo genital completo en el varón y la menarquia en la mujer, en la que el término amenorrea primaria indica la ausencia de la menarquia a los 15 años de edad^(6,7). Se han publicado recientemente nomogramas que evalúan la progresión de la pubertad, expresándolo en desviación estándar por año, permitiendo identificar una progresión anormal en forma de precocidad o retraso. Se entiende por amenorrea secundaria la ausencia de menstruaciones tras la existencia de sangrado uterino previo durante 6 meses o tras un período de tiempo igual a tres ciclos previos regulares. Por último, se habla de ausencia de pubertad o infantilismo sexual, cuando la pubertad no llega a iniciarse.

Las causas que pueden provocar un retraso puberal son múltiples, pero se pueden agrupar en tres categorías (Tabla I).

• Retraso constitucional del crecimiento y desarrollo. También se conoce como retraso puberal simple, retraso constitucional de la pubertad o retraso constitucional de la adolescencia. Es una variante de la normalidad que consiste en un trastorno temporal de la secreción de gonadotropinas y esteroides sexuales por retraso madurativo.

• Hipogonadismo hipogonadotropo. Se incluyen todas las condiciones clínicas que asocian, bien de forma permanente o transitoria, ya sea por causa congénita o adquirida, una secreción deficiente de gonadotropinas y secundariamente una insuficiencia gonadal y déficit de esteroides sexuales. En este grupo, se incluye el retraso puberal secundario a enfermedades crónicas, resultado de un hipogonadismo hipogonadotropo funcional.

• Hipogonadismo hipergonadotropo. Se trata de un hipogonadismo producido por daño gonadal primario, que determina unos niveles disminuidos de esteroides gonadales y, secundariamente, una elevación de las gonadotropinas, debido a la pérdida del retrocontrol negativo.

El retraso constitucional del crecimiento y desarrollo (RCCD) es la causa más frecuente de retraso puberal y se produce en un 3-5% de la población. En diferentes series analizadas, supone aproximadamente el 65-82% de las causas de retraso puberal en los varones y el 30-56% en las mujeres. El hipogonadismo hipogonadotropo funcional por enfermedad crónica es la segunda causa más frecuente y supone aproximadamente el 16-20% de los casos, siendo más frecuente en mujeres y ligado a patología nutricional. La tercera causa sería el hipogonadismo hipogonadotropo permanente (congénito y tumoral) y, finalmente, el hipogonadismo hipergonadotropo, especialmente de origen sindrómico⁽⁸⁾.

Retraso constitucional del crecimiento y desarrollo

Es la causa más frecuente de retraso puberal y supone una variante de la normalidad, motivada por un retraso madurativo del eje hipotálamo-hipofiso-gonadal. Es frecuente la presencia de antecedentes familiares y un retraso de crecimiento asociado, que puede ser el motivo de consulta junto con la afectación psicológica.

Es un motivo muy frecuente de consulta, tanto de talla baja como de retraso puberal. Es de etiología desconocida y, aunque pueden existir casos esporádicos, en la gran mayoría existen antecedentes familiares semejantes; hasta el 80% de los varones y el 75% de las mujeres tienen un familiar de primer grado afecto de RCCD⁽⁹⁾ y se ha propuesto una herencia autosómica dominante. Los varones consultan con más frecuencia que las mujeres, sobre todo, por la talla baja acompañante; con menos frecuencia, el motivo de consulta es la afectación psicológica por el retraso puberal, especialmente cuando la talla no está muy afectada.

El RCCD se caracteriza por presentar un tempo lento de maduración que da lugar a un retraso del crecimiento con un patrón típico, en el que el retraso de la talla es armónico con el retraso de la edad ósea. Existe un retraso de la maduración sexual por falta de activación del eje HHG que conlleva un déficit temporal de GnRH y, secundariamente, de gonadotropinas y de hormonas sexuales. El patrón de crecimiento de estos niños/as es muy característico y se podría resumir de la siguiente manera⁽¹⁰⁾:

• Peso y talla normales al nacimiento.

• Velocidad de crecimiento normal durante los primeros 12-18 meses de vida, con disminución posterior hasta los 2-4 años, en la que el percentil de talla se sitúa en su carril genético.

• Desde los 2-4 años hasta el período prepuberal, la velocidad de crecimiento adquiere un ritmo normal, pero por debajo de la media.

• El fenómeno de depresión prepuberal de la velocidad de crecimiento se encuentra exacerbado, mostrando un distanciamiento más acusado de la curva normal de talla para su edad cronológica.

• Retraso de la talla importante para la edad cronológica, pero no para la edad ósea, la cual presenta un retraso de 2-3 años.

• El estirón puberal es tardío, pero acorde a la edad ósea, y se caracteriza por presentar un menor intervalo de tiempo desde el comienzo de la pubertad hasta iniciar el estirón, y por ser un pico de velocidad de crecimiento inferior y menos intenso cuanto mayor sea el retraso⁽¹¹⁾.

Los signos clínicos de pubertad empiezan a una edad ósea apropiada, aproximadamente los 11-12 años en las niñas y los 13-14 años en los niños, y no se retrasan más allá de los 16 años y los 18 años de edad cronológica, respectivamente. Todos los niños/as alcanzan de forma espontánea, aunque más tarde, una maduración puberal completa y, la mayoría, una talla adulta normal y adecuada para la talla genética, si bien, en un 15% de los pacientes, la talla adulta se sitúa por debajo de la talla esperada familiar. El impacto que el RCCD tiene en la salud adulta no es totalmente conocido, existiendo algunos trabajos que indican una afectación negativa sobre: talla adulta, densidad mineral ósea, funcionamiento psicosocial, nivel educacional y un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, y metabólica. Por otro lado, ejercería un papel protector para el desarrollo de cáncer de mama y de endometrio, y cáncer de próstata⁽¹²⁾.

Hipogonadismo hipogonadotropo

El hipogonadismo hipogonadotropo (HH) se caracteriza por niveles disminuidos o ausentes de LH y/o FSH. El HH puede ser congénito o adquirido, permanente o transitorio, de severidad variable y aislado o asociado a otros defectos hormonales. Las enfermedades crónicas, en función de su severidad y duración, pueden producir un retraso puberal y suponen la segunda causa más frecuente de retraso puberal.

El HH es una condición producida por una insuficiencia hipotálamo-hipofisaria, que da lugar a una secreción insuficiente de gonadotropinas. Su etiología es diversa y puede ser de origen hipotalámico o hipofisario.

Hipogonadismo hipogonadotropo congénito

Deficiencia aislada de gonadotropinas

Se trata de un grupo heterogéneo de trastornos definidos por una disminución de los esteroides gonadales, asociado a una secreción normal o baja de gonadotropinas hipofisarias. Se caracterizan por ausencia parcial o completa de secreción pulsátil endógena de GnRH, ausencia de anormalidades anatómicas del área hipotálamo-hipofisaria y secreción normal del resto de hormonas hipofisarias. El HH congénito se clasifica en dos grandes grupos:

1. HH que cursa con anosmia o hiposmia, conocido como el síndrome de Kallmann (SK).

2. HH con olfación normal y se le denomina HH aislado o idiopático (HHI).

Fisiopatológicamente, el primero se relaciona con una diferenciación y desarrollo anormal de las neuronas GnRH y, el segundo, con trastornos de la secreción y/o acción del GnRH. Hasta la fecha, se han encontrado más de 30 genes diferentes implicados en el SK y/o HHI; sin embargo, en más del 50% de los casos, no se ha identificado un gen responsable⁽¹³⁾.

Los hallazgos clínicos del HH varían en función de la edad de presentación, severidad (completa o parcial) y duración. Puede ser sospechado en la edad neonatal, si el paciente presenta micropene y/o criptorquidia. La frecuencia de criptorquidia en pacientes con HH congénito varía entre el 30-50% y, de micropene, entre un 20-40%, que es muy superior a la frecuencia en la población general de 1-3% y 0,015%, respectivamente⁽¹¹⁾. En la edad prepuberal, no suele haber signos clínicos evocadores. Las manifestaciones clínicas del HH se presentan típicamente en la edad puberal, en forma de retraso o ausencia de aparición de los caracteres sexuales secundarios. En la adolescencia, los varones suelen presentar: hábito eunucoide (relación segmento superior/segmento inferior menor a 1 y una envergadura de los brazos 6 cm mayor que la talla), voz aguda, escaso vello, testes prepuberales y pene infantil. Las formas parciales pueden presentar un inicio puberal hasta un estadio II-III de Tanner pero, posteriormente, se detiene su progresión. La composición corporal muestra menor masa muscular y una distribución del tejido graso tipo ginoide; puede aparecer ginecomastia y la edad ósea está retrasada. Estos pacientes no experimentan el brote puberal y mantienen una velocidad de crecimiento prepuberal. Sin embargo, la talla adulta de estos pacientes no se suele ver afectada. En las mujeres, la presentación clínica habitual es de amenorrea primaria (90%) y menos del 10% tienen alguna forma de sangrado antes de instaurarse la amenorrea. La pubarquia es muy variable, oscilando desde ausencia hasta una aparición normal de vello pubiano⁽¹⁴⁾.

Además de la forma congénita de inicio en la infancia, se ha descrito una forma de HHI de inicio en la edad adulta. En este grupo de pacientes, la pubertad se presenta normalmente pero, posteriormente, existe regresión de la función reproductora, caracterizada por disminución de la libido, impotencia, pérdida de masa ósea y fracturas, oligoazoospermia con testes normales y amenorrea secundaria, e infertilidad. Aunque el HH se había considerado como una condición patológica de por vida, por su etiología genética, existe un 20% de pacientes que exhiben una recuperación del eje HHG tras el tratamiento. No existen factores clínicos predictivos de esta recuperación, si bien, es más frecuente en varones que en mujeres. Estas formas de HH reversibles requieren un seguimiento, ya que se han demostrado recaídas en la evolución posterior^(13,15).

Síndrome de Kallmann

El SK es la causa más frecuente de deficiencia aislada de gonadotropinas, aunque en algunas series, el HHI supera al SK. El SK es un cuadro clínico heterogéneo, tanto a nivel clínico como genético, más prevalente en varones que en mujeres, con una incidencia de 1/10.000 y 1/50.000, respectivamente⁽¹⁶⁾. Los casos esporádicos son más frecuentes que las formas hereditarias. Los pacientes con SK tienen manifestaciones clínicas asociadas como defectos craneofaciales (paladar hendido, paladar ojival, hiperterlorismo); agenesia dental (hipodontia); sordera neurosensorial; anomalías digitales (clinodactilia, sindactilia, campodactilia); agenesia renal unilateral; defectos septales cardiacos y defectos neurológicos asociados como: alteraciones oculomotoras (ptosis y movimientos anormales), sinquinesias bimanuales o movimientos en espejo de las manos, y ataxia cerebelosa. Otras anomalías descritas han sido: agenesia de los conductos deferentes y alteraciones esqueléticas (mano/pie hendido o en “pinza de langosta”). Cuando hay grandes deleciones y afectan a genes contiguos, se han descrito otras manifestaciones como ictiosis, retraso mental o talla baja severa⁽¹⁷⁾. En el SK, se han descrito tres modelos de herencia, lo que sugiere la participación de diferentes genes: recesivo ligado al cromosoma X, autosómico dominante y autosómico recesivo.

SK ligado al gen ANOS1. El gen ANOS1 (previamente conocido como KAL1) está localizado en la región pseudoautosómica del cromosoma X (Xp22.3) y codifica la proteína anosmina-1. Entre los miembros de una misma familia y entre familias diferentes, se ha descrito una penetrancia incompleta del hipogonadismo y de la anosmia; sin embargo, los pacientes con mutaciones del gen ANOS1 muestran característicamente una afectación severa de la función reproductora. Las mutaciones en el gen ANOS1 se han encontrado en el 8-11% de las formas esporádicas y en el 14-50% de las formas recesivas ligadas al X.

SK ligado a otros genes. Otros genes implicados en el SK en un modelo de herencia autosómico dominante son: el gen FGR1 (receptor 1 del factor de crecimiento de fibroblastos), responsable de aproximadamente el 10-17% de los SK; FGF8, FGF17 (factor de crecimiento de los fibroblastos 8 y 17); CHD7 (cromodominio helicasa 7 de unión al ADN); HS6ST1 (heparán-sulfato 6-O-sulfotransferasa-1); SOX10 (SRY-box-10); SEMA3A; SEMA7A (semaforina 3A y 7A); WDR11 (proteína 11 contiene repetición dominio WD) e IL17RD (receptor D interleukina 7). Genes implicados en un modelo de herencia autosómico recesivo son: PROKR2 (receptor 2 de la prokineticina), PROK2 (prokineticina-2), FEZ1 (fasciculación y elongación de la proteína zeta 1) y NELF (factor LHRH nasal embriológico)⁽¹³⁾.

Hipogonadismo hipogonadotropo idiopático

El déficit aislado de GnRH sin anosmia, conocido como HH aislado o idiopático, suele ser esporádico, aunque puede transmitirse con carácter autosómico recesivo. Desde el punto de vista neuroendocrino, ambos grupos (HHI y SK) son indistinguibles. Entre los genes asociados al HHI se encuentran: GNRHR (receptor del factor liberador de gonadotropinas), GNRH1 (factor liberador de gonadotropinas), KISS1R (receptor 1 de kispeptina), KISS1 (kispeptina), TACR3 (neurokinina B), TAC3 (receptor de neurokinina B), FGFR1, PROK2, PROKR2, FGF8, FGF17, NELF, CHD7, HS6T1 y WDR11. Se estima que aproximadamente el 40-50% de las formas autosómico recesivas y el 10-16% de las formas esporádicas de HHI, se deben a mutaciones en el gen GNRHR. La hipoplasia suprarrenal congénita ligada al X se asocia a hipogonadismo hipogonadotropo y está causada por una mutación en el gen NROB1 (receptor nuclear subfamilia 0 grupo B1, también conocido como DAX1), que se localiza en la región Xp21.3-21.2. También se han descrito otros HHI asociados a déficit del gen de la leptina (LEP), su receptor (LEPR) y del gen de la prohormona convertasa (PCSK1), cuadros que asocian obesidad mórbida de inicio precoz^(17,18). El examen detallado de las familias con HHI revela que son genes con baja penetrancia y expresividad variable, lo que ha llevado a la hipótesis del efecto sinérgico aditivo de diferentes genes (oligogenicidad), para explicar fenotipos más severos. Hasta en un 7-15% de los casos de HHI, se ha descrito una compleja transmisión hereditaria con la participación de dos o más genes patogénicos (herencia digénica/oligogénica), entre los que se encuentran fundamentalmente: PROK2, PROKR2 y FGFR1⁽¹⁹⁾.

Hipogonadismo por déficit aislado de LH

Se debe a una mutación del gen LHB (subunidad β de LH). Los varones afectos tienen hábito eunucoide, testículos normales y espermatogénesis reconocible, aunque incompleta, que se restablece con el tratamiento con gonadotropinas (hCG: gonadotropina coriónica humana). Rara vez son fértiles, ya que la espermatogénesis no es activa. La biopsia testicular muestra diversos grados de maduración de la espermatogénesis y escasas células de Leydig. No se ha descrito en mujeres.

Hipogonadismo por déficit aislado de FSH

En mujeres, se presenta como amenorrea e infertilidad, con niveles elevados de LH, indetectables de FSH y disminución de estradiol y progesterona. En varones, se presenta como hipogonadismo con niveles bajos de testosterona y azoospermia. Se debe a una mutación en el gen FSHB (subunidad β de FSH).

Deficiencia combinada de gonadotropinas: panhipopituitarismo

Mutaciones en los factores de transcripción hipofisarios, pueden producir potencialmente hipogonadismo hipogonadotropo aislado o asociado a otros déficits hormonales adenohipofisarios. Aunque en su mayoría son esporádicos, pueden existir casos familiares genéticos. Se han descrito alteraciones en el gen PROP1 (Prophet of Pit 1), LHX3, LHX4 (Lim Homeobox 3 y 4), SOX2 (SRY box 2) y HESX1 (Homeobox ES 1), entre otros. Se han descrito mutaciones en el gen SOX2 y HESX1, en pacientes con displasia septo óptica. La displasia septo óptica está causada por una anomalía del prosencéfalo, consistente en hipoplasia del nervio óptico y ausencia del septum pellucidum. Se asocia a disfunción hipotálamo-hipofisaria y defectos hormonales variables, entre los que puede incluirse el déficit de gonadotropinas. Defectos de línea media como: ausencia del septum pellucidum, labio leporino, paladar hendido o anomalías en el desarrollo del prosencefalo, pueden asociar disfunción hipotálamo-hipofisaria e HH^(10,11).

Hipogonadismo asociado a síndromes polimalformativos

Se han descrito un importante número de cuadros sindrómicos que, junto a otras manifestaciones clínicas, presentan retraso puberal y/o HH (Tabla II).

Hipogonadismo hipogonadotropo adquirido

Orgánico o secundario a lesiones hipotálamo-hipofisarias

El hipogonadismo se puede producir por trastornos o lesiones del SNC que dan lugar a una disfunción hipotálamo-hipofisaria por compresión, infiltración o destrucción, en dependencia de la lesión. Las características más importantes son el comienzo tardío de la sintomatología, que incluye fallo del crecimiento, asociación con defectos hormonales de la hipófisis anterior y posterior, y presencia elevada de trastornos visuales. Los tumores extraselares interfieren con la síntesis de GnRH y, en consecuencia, con la estimulación y secreción de gonadotropinas hipofisarias; los más frecuentes son los craneofaringiomas, seguidos de los germinomas, astrocitomas y gliomas. En el caso de los adenomas hipofisarios, sobre todo, si son macroadenomas, se produce un efecto masa que interfiere con la función hipofisaria. Los prolactinomas pueden debutar como pubertad retrasada o detenida. La histiocitosis de células de Langerhans es una causa poco frecuente de HH, que se produce por infiltración de la región hipotálamo-hipofisaria. Otras enfermedades infiltrativas que pueden causar HH son hemocromatosis y sarcoidosis. La radioterapia craneal (tumores/leucemias) puede ocasionar un descenso gradual de la función hipotálamo-hipofisaria e hipogonadismo. El efecto de la radioterapia es acumulativo y el hipopituitarismo aparece siguiendo un patrón previsible: el déficit de GH aparece en primer lugar, seguido por la afectación de las gonadotropinas, ACTH y TSH. Se aconseja una evaluación anual del eje gonadotropo en pacientes que han recibido dosis >= a 30 Gy y/o con antecedentes de cirugía en el área hipofisaria. La prevalencia de déficit de gonadotropinas en niños supervivientes de cáncer es del 10,8%⁽²⁰⁾. El uso de radioterapia con protones ha disminuido la prevalencia de hipopituitarismo.

Funcional o secundario a enfermedades crónicas

Todas las enfermedades crónicas pueden ocasionar un retraso del crecimiento y de la pubertad en función de la severidad y de la duración de la noxa, y suponen un motivo muy frecuente de consulta (Tabla III).

Los mecanismos fisiopatológicos son múltiples e implican modificaciones del eje somatotropo (GH-IGF1) y gonadal a través tres factores: estado de inflamación crónica (citoquinas proinflamatorias como TNF-α , interleukina-1 y -6), déficit nutricional (hipoleptinemia) y tratamiento crónico con glucocorticoides⁽²¹⁾. Ambos fenómenos, hipocrecimiento y retraso puberal, se consideran mecanismos adaptativos a una situación de desnutrición, absoluta o relativa, que revierten al tratar la causa. Estos pacientes tienen, además, riesgo de sufrir una menor ganancia de masa ósea. La presentación clínica simula el RCCD con hipocrecimiento, edad ósea retrasada y niveles bajos de gonadotropinas y esteroides. La anorexia nerviosa y los trastornos de la conducta alimentaria pueden cursar con amenorrea primaria o secundaria, en ocasiones, incluso antes de la pérdida de peso; en otras ocasiones, presentan una pubertad detenida con posterior progresión de los caracteres sexuales secundarios al mejorar la enfermedad de base. El ejercicio físico intenso, particularmente en actividades que requieren bajo peso, como el ballet y gimnasia rítmica, puede alterar la pubertad, especialmente en el sexo femenino, en forma de retraso y enlentecimiento de la pubertad, amenorrea primaria y una mayor incidencia de irregularidades menstruales tras la menarquia. El estrés mantenido interfiere en el ciclo menstrual y puede producir anovulación crónica y amenorrea hipotalámica funcional^(11,21).

Es especialmente importante descartar causas anatómicas en las mujeres que presentan desarrollo puberal normal y amenorrea primaria como himen imperforado, septum transverso vaginal o síndrome de Rokitansky (espectro de anomalías en el desarrollo de los conductos de Muller, caracterizado por aplasia congénita de útero y de los 2/3 superiores de vagina que puede ir o no asociado a otras malformaciones). En estas pacientes, el eje HHG es normal y el defecto es una anomalía anatómica.

Hipogonadismo hipergonadotropo

El hipogonadismo hipergonadotropo se caracteriza por un fallo gonadal primario y niveles elevados de LH y/o FSH. Puede ser de causa congénita, como el síndrome de Turner y el síndrome de Klinefelter, o adquirida en donde el tratamiento del cáncer por radioterapia y/o quimioterapia, adquiere especial importancia.

El hipogonadismo hipergonadotropo se debe a una insuficiencia gonadal primaria, bien por causas congénitas o adquiridas, con una actividad normal del eje hipotálamo-hipofisario, en el que la disminución de esteroides gonadales produce una pérdida del retrocontrol negativo de las gonadotropinas, por lo que se incrementan sus niveles plasmáticos.

Hipogonadismo hipergonadotropo congénito

Sexo masculino

Síndrome de Klinefelter

El síndrome de Klinefelter es la causa más frecuente de hipogonadismo masculino, presente en 1/1.000 y 1/500 recién nacidos vivos varones. La anomalía cromosómica más frecuente es el cariotipo 47,XXY (80%). Se han descrito formas variantes como cariotipo normal; 48,XXXY; mosaicismos (47,XXY/46,XY; 47,XXY/46,XX; 47,XXY/46,XY/45,X); y formas con varios gonosomas X o Y. La talla suele estar en percentiles normales o altos, habitualmente por encima de lo esperado por su familia, y, en la edad adulta, alcanzan una talla superior a la talla genética. La expresión clínica varía en función de la edad. En la edad prepuberal puede pasar desapercibido y se suele presentar de tres formas:

1. Asintomático o con alteraciones en el fenotipo tipo dismorfia facial discreta (epicanto, mentón pequeño, hipertelorismo).

2. Alteraciones neuropsicológicas, ya que, aunque el coeficiente intelectual suele ser normal, o estar en el límite inferior, es característico el retraso en el área del lenguaje, detectable ya en edades tempranas.

3. Alteraciones de los genitales externos en forma de hipogenitalismo y/o criptorquidia, pero ello es muy poco frecuente.

En la edad de la adolescencia, se observa generalmente desarrollo puberal espontáneo, bien a una edad normal o retrasada, pero en cualquier caso, la pubertad no es progresiva, ya que los testículos permanecen pequeños, entre 3 y 6 ml, siendo de consistencia dura a la palpación. El grado de virilización suele ser satisfactorio con pene de tamaño normal, ya que la función de la célula de Leydig se afecta tardíamente. Es frecuente la ginecomastia uni o bilateral (60%). La mayoría de los pacientes tiene infertilidad por azoospermia, aunque se han descrito casos de espermatogénesis incompleta y de paternidad. Presentan con más frecuencia que la población general cáncer de mama, enfermedades autoinmunes, síndrome metabólico, osteoporosis y trastornos venosos⁽⁶⁾.

Síndromes de regresión testicular

Incluyen una serie de trastornos caracterizados porque, en un momento determinado del desarrollo fetal y por un mecanismo desconocido (oclusión vascular o torsión), tiene lugar la regresión de la gónada. Si el trastorno se produce después de la fase crítica de diferenciación sexual, entre la semana 12 y 14, da lugar a la anorquia congénita (1/20.000 varones). Cuando se produce después de la semana 14, da lugar al síndrome de testículos rudimentarios que se caracteriza por testes pequeños, criptorquidia y micropene, generalmente hipospádico, por insuficiencia intersticial y tubular en grado variable.

Otros

Las mutaciones inactivadoras del gen del receptor de LH (resistencia a la LH), en función de su severidad, causan un espectro variable de manifestaciones, desde una feminización completa a una insuficiente virilización con micropene y retraso puberal; este cuadro se asocia con hipoplasia de las células de Leydig. Sin embargo, hasta en un 30-50% de casos con fenotipo compatible con hipoplasia de células de Leydig, no se han encontrado mutaciones en el gen del receptor de LH, indicando que otros genes están implicados en la resistencia a las gonadotropinas. La deficiencia del receptor de FSH (resistencia a FSH) puede producir en el varón: oligozoospermia y subfertilidad. También destacan los defectos enzimáticos de la biosíntesis de testosterona o de la acción de la testosterona, bien por deficiencia de la 5α reductasa o por ausencia del receptor de andrógenos (síndrome de insensibilidad a los andrógenos) que, en las formas parciales, cursa con una insuficiente virilización⁽¹⁰⁾.

Sexo femenino

Síndrome de Turner

Se define por la combinación de una clínica determinada (talla baja, disgenesia gonadal, fenotipo característico) y ausencia total o parcial de un cromosoma X, bien como línea regular o como mosaicismo. Su incidencia es de 1/2.500 RN vivas. Un 50-60% de las pacientes presentan una fórmula 45,X y, en el resto, se han descrito otras anomalías citogenéticas (deleción, isocromosoma y cromosoma en anillo). Con síntomas menos evidentes aparecen los mosaicismos, siendo el más frecuente 45,X/46,XX. El retraso de crecimiento es muy constante y la mayoría se sitúan por debajo del percentil 3 antes de la edad puberal y alcanzan una talla adulta 20 cm inferior a la media. Presentan fenotipo característico (hábito recio, cara triangular y cuello alado) y anomalías radiológicas como: paladar ojival, cúbito valgo o acortamiento del 4º metacarpiano. La disgenesia gonadal determina una ausencia de pubertad e infertilidad, si bien, hasta un 20% puede iniciar un desarrollo puberal espontáneo, pero no es progresiva. Presentan mayor prevalencia de alteraciones cardiovasculares (válvula aórtica bicúspide, coartación de aorta e hipertensión), malformaciones renales, otitis de repetición y pueden tener otras endocrinopatías asociadas como: tiroiditis de Hashimoto, obesidad e intolerancia a los hidratos de carbono y diabetes tipo 2⁽²²⁾.

Disgenesia gonadal pura

La padecen las pacientes que tienen fenotipo femenino normal e infantilismo sexual, sin alteraciones cromosómicas estructurales y su cariotipo puede ser XX o XY. En la forma XX, los genitales externos e internos son femeninos, semejantes al síndrome de Turner, con: cintillas gonadales, vagina, útero y trompas. No tienen fenotipo turneriano. La talla es normal o alta, con hábito eunucoide. No tienen desarrollo puberal y presentan amenorrea primaria. También hay formas incompletas, aunque terminan presentando amenorrea secundaria. En esta forma es rara la transformación maligna de las gónadas, por lo que no está indicada la gonadectomía. El diagnóstico se confirma por laparoscopia. La forma XY fue descrita por Swyer en 1955; las pacientes tienen cintillas gonadales y genitales externos femeninos. La mayoría presenta pubertad retrasada y niveles anormalmente elevados de gonadotropinas séricas. El tratamiento incluye la extirpación quirúrgica de las cintillas gonadales, debido al riesgo de malignización, siendo el gonadoblastoma el tumor más frecuente⁽¹⁰⁾.

Otros

La deficiencia del receptor de LH produce en la mujer oligomenorrea, amenorrea secundaria y anovulación. La deficiencia del receptor de FSH causa un fenotipo moderado con desarrollo puberal normal y amenorrea primaria o secundaria. El déficit de síntesis de estrógenos, bien por deficiencia de 17α hidroxilasa/17-20 desmolasa (gen CYP17A1) o por déficit de aromatasa (gen CYP19A1), puede producir hipogonadismo hipergonadotropo. La ausencia completa del receptor de andrógenos cursa en sujetos XY, con un fenotipo de mujer y amenorrea primaria (síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos).

Síndromes como Noonan, distrofia miotónica de Steintert, Smith-Lemli-Opitz o Alström, pueden asociar fallo gonadal primario en ambos sexos.

Hipogonadismo hipergonadotropo adquirido

En el varón, una causa frecuente es la orquitis y, de estas, la más típica es la secundaria a la parotiditis. Puede producirse atrofia testicular por castración traumática o quirúrgica, y las lesiones han de ser bilaterales para producir hipogonadismo. El tratamiento quimioterápico puede ocasionar daño gonadal directo en función de la dosis y dar lugar, a largo plazo, a: oligospermia o azoospermia, disminución del tamaño testicular y elevación de la FSH. Al igual que en la mujer, los agentes alquilantes son los más lesivos. La radioterapia puede dañar la función testicular. En el varón, y a diferencia de la mujer, el daño gonadal puede afectar de manera diferente a la función endocrina (la esteroidogenésis por la célula de Leydig es más resistente) y a la fertilidad (el túbulo seminífero y la célula de Sertoli son más sensibles). Dosis de 2-4 Gy se han asociado con daño transitorio de la espermatogénesis y dosis de 12 Gy pueden producir una disfunción de la célula de Leydig⁽²⁰⁾. En ocasiones, puede ocurrir un hipogonadismo mixto (primario y central), cuando se combinan los efectos de la quimioterapia y la radioterapia corporal total, sobre todo, si se ha administrado un refuerzo de radioterapia craneal. El testículo es más radiosensible a edades infantiles, a diferencia de lo que ocurre en la mujer, ya que el ovario es más sensible a edades puberales o postpuberales.

En la mujer, puede producirse también hipogonadismo hipergonadotropo por una castración traumática o quirúrgica. La ooforitis autoinmunitaria produce lesión ovárica por infiltración de linfocitos, dando lugar a detención de la pubertad y amenorrea primaria; puede presentarse de forma aislada, pero la mayoría de las veces, se asocia a otras endocrinopatías autoinmunitarias. El tratamiento con quimioterapia produce menos daño en el ovario que en el testículo. Los agentes alquilantes son especialmente dañinos para la reserva folicular (ciclofosfamida, busulfan, ifosfamida y procarbazina) de una manera dosis-dependiente. La afectación del ovario es mayor si se dan en estadio puberal avanzado y a mayor edad; si se da en la prepubertad, el daño ovárico puede recuperarse. El daño es más prevalente si se asocia radioterapia en forma de irradiación corporal total, previa a un trasplante de células hematopoyéticas, o de radioterapia craneoespinal para tumores del SNC. El daño ovárico ocasionado por la radioterapia depende de la dosis. Es frecuente la insuficiencia ovárica completa con dosis superiores a 5-10 Gy directas y se manifiesta clínicamente por detención de la pubertad, amenorrea, infertilidad y menopausia precoz⁽²⁰⁾. Otras causas de hipogonadismo primario son la insuficiencia ovárica prematura idiopática y la galactosemia, único error congénito del metabolismo conocido, que tiene un efecto directo sobre la gónada; actúa sobre el ovario, pero no sobre el testículo^(10,11).

Diagnóstico

La evaluación diagnóstica incluye una anamnesis familiar y personal detallada, y exploración clínica completa (desarrollo genital, crecimiento, búsqueda de anomalías asociada y edad ósea). Las pruebas complementarias deben estar orientadas en función de la sospecha clínica y el diagnóstico diferencial entre RCCD y el HH idiopático requiere una valoración especializada.

Los signos clínicos de alerta del retraso puberal que obligan a emprender un estudio son: la falta de desarrollo mamario en una chica 13 años de edad y un volumen testicular inferior a 4 ml en un chico de 14 años de edad. También requiere evaluación, la falta de progresión de la pubertad, incluso si la edad de inicio ha sido normal. El diagnóstico se basa en: una evaluación clínica, pruebas complementarias generales y especificas del eje HHG y en estudios orientados a realizar un diagnóstico etiológico (v. Algoritmo al final del artículo).

Evaluación clínica

En la historia clínica, la anamnesis familiar ha de investigar la presencia de pubertad retrasada en familiares de primer y segundo grado (edad de afeitado, edad de la menarquia, talla familiar) y búsqueda de otros signos orientativos (infertilidad/subfertilidad, hiposmia/anosmia, consanguinidad). La anamnesis personal debe hacer hincapié en: datos perinatales (embarazo, parto, auxología perinatal); primera infancia (micropene, criptorquidia); historia de enfermedades previas; tratamientos crónicos; patología tumoral (cirugía, radioterapia, quimioterapia); trastornos de la conducta alimentaria; estado nutricional; psicológico; ejercicio intenso y/o estrés; y evaluación de la olfación (hiposmia/anosmia).

El examen físico incluye: exploración física general, genital y auxológica, además del estudio de la maduración ósea. Es necesario una reconstrucción de la gráfica de crecimiento (talla, peso, IMC, segmentos corporales); ya que, el retraso de crecimiento suele ir asociado al retraso puberal, especialmente en: RCCD, enfermedades crónicas y síndrome de Turner. En los pacientes con HH congénito, la talla y la velocidad de crecimiento suelen ser normales en la infancia y tienen ausencia de brote puberal. La adrenarquia está retrasada en el RCCD y suele ocurrir a una edad normal en el HH. Se deben buscar signos específicos de: enfermedades crónicas (enfermedad inflamatoria, desnutrición, enfermedades sistémicas, etc.); rasgos fenotípicos específicos (síndromes de Klinefelter, Turner, CHARGE); evaluación de la presencia de obesidad y retraso cognitivo (síndrome Prader Willi, Bardet Bield); y anomalías propias del SK (hiposmia/anosmia, agenesia renal/malformación renal unilateral, paladar hendido, hipoacusia sensorial uni o bilateral). Se requiere una exploración detallada del desarrollo puberal (volumen testicular, desarrollo mamario, inicio, progresión) y, en mujeres con amenorrea primaria, descartar causas anatómicas.

La edad ósea está retrasada de manera importante en el RCCD y es acorde al desarrollo puberal. En las enfermedades crónicas y déficits hormonales (GH y/o TSH), también está retasada y refleja el tiempo de evolución. En el HH suele estar normal o ligeramente retrasada y, a diferencia del RCCD, no se observa desarrollo puberal espontáneo cuando la edad ósea es de 13 años en la mujer y de 14 años en el varón⁽¹¹⁾. En la tabla IV se presenta el diagnóstico diferencial clínico entre RCCD e HH.

Pruebas complementarias generales

Si la historia y exploración hacen pensar en una enfermedad crónica, habrá que realizar pruebas orientadas a la sospecha clínica. Inicialmente, puede ser necesario realizar ciertos exámenes básicos como: bioquímica general, marcadores de enfermedad celiaca, hemograma, hierro, ferritina, VSG y, cuando se sospeche déficit hormonal, realizar estudio de hormonas tiroideas, prolactina y de IGF-I.

Estudio del eje hipotálamo-hipofiso-gonadal

El nivel sérico de gonadotropinas define el hipogonadismo hipogonadotropo e hipergonadotropo al estar disminuidas y aumentadas, respectivamente. El valor de su determinación depende de la edad y de la intensidad del trastorno. En la edad prepuberal, la determinación basal de las gonadotropinas no es informativa, ya que no discrimina entre la normalidad y patología. En la adolescencia, las determinaciones basales de gonadotropinas tienen un valor limitado, ya que no son capaces de discriminar entre estadio prepuberal y estadios iniciales de la pubertad. En el HH se observan valores muy bajos o indetectables, pero dichos valores pueden ser normales en las formas parciales. Unos niveles de basales de LH > 0,65 UI/L excluyen un HH grave, no así una forma parcial⁽²³⁾; otros autores han propuesto unos niveles de FSH < 1,2 UI/L, como punto de corte para diferenciar los HH en los varones⁽²⁴⁾.

En el lactante existe un período inicial tras el nacimiento en el que el eje HHG está activado, periodo conocido como minipubertad, que dura 6 meses en el varón y 24 meses en la mujer. En ese periodo, las gonadotropinas basales sí son informativas y unos niveles disminuidos en los primeros 3-6 meses de vida orientan hacia un HH congénito. En el hipogonadismo hipergonadotropo (disgenesia gonadal, anorquia, síndrome de regresión testicular, síndrome de Klinefelter, Turner), los niveles de gonadotropinas, especialmente la FSH, pueden estar elevados en la minipubertad (<2-3 años) y/o a partir de los 10 años de edad en las niñas.

Los niveles de testosterona y estradiol son de poca utilidad en la edad prepuberal y en las fases iniciales de la pubertad, ya que sus niveles séricos se encuentran por debajo del nivel de detección en la mayoría de los inmunoanálisis. Cuando se usan inmunoensayos sensibles con umbral de detección de 10 pg/ml, las mujeres con HH tienen niveles de estradiol inferiores o en el límite bajo de la normalidad. En el varón, cuando el testículo alcanza un volumen testicular de 8-10 ml, el nivel de testosterona aumenta por encima del intervalo prepuberal (1,7 nmol/l o 0,5 ng/ml) y, en ese estadio, su determinación puede ser útil para descartar un hipogonadismo. Habitualmente, los pacientes con HH congénito tienen niveles de testosterona inferiores a 0,86 ng/ml o 3 nmol/l⁽¹⁴⁾.

La principal dificultad es el diagnóstico diferencial entre el RCCD y el HH, sobre todo en su forma idiopática, aislada y parcial, y cuando la edad ósea no está en rango puberal⁽²³⁾. La realización del test de GnRH permite evaluar la integridad del eje y valorar su respuesta, que es dosis dependiente y variable en función de la edad. En condiciones normales con una edad ósea superior a 11 años, se demuestra un incremento significativo de la respuesta de LH (multiplica por 3-6 veces su valor con respecto al nivel basal) y de FSH (multiplica por 1,5-2 veces su valor basal). Los pacientes con RCCD presentan una respuesta más intensa que los pacientes con HH. En el HH, la respuesta al test de GnRH es nula; pero, en función del nivel de afectación (hipotalámico o hipofisario) y de la severidad del mismo, se pueden observar respuestas variables; en un 30% de casos, se pueden solapar sus valores con los encontrados en el RCCD. Se ha propuesto una respuesta de LH < 5,8 UI/l y FSH < 4,6 UI/l como los puntos de corte de mejor sensibilidad y especificidad^(24,25). La variabilidad en la respuesta observada, hace que en la práctica esta prueba no permita diferenciar estas dos situaciones. Se han utilizado modificaciones del test de GnRH convencional administrando GnRH en infusión iv durante 4 horas o mediante la administración de bolos repetidos. También, se han utilizado diferentes análogos de GnRH como estímulo liberador de gonadotropinas como: naftarelina, triptorelina o leuprolide, pero la falta de validación de los resultados obtenidos en series pequeñas, ha limitado mucho su aplicación. El test de hCG, restringido al sexo masculino, mide la respuesta de testosterona por estimulación de las células de Leydig; los pacientes con RCCD muestran una respuesta positiva y los HH ausente o débil (< 2,3 ng/mL o 7,97 nmol/l). El test de GnRH cuando se combina con un test de hCG (medición de testosterona a los 3 y 19 días), ofrece una mayor significación diagnóstica con una sensibilidad y especificidad cercana al 100%, describiéndose en el HH, una respuesta significativamente inferior al RCCD⁽²⁶⁾. La secreción pulsátil de gonadotropinas durante el sueño puede ser de utilidad. Los niños con retraso puberal muestran una secreción pulsátil de LH cuando alcanzan una edad ósea de 12-13 años, no así en los HHI; si bien, con métodos ultrasensibles, se han detectado pulsos de LH de baja amplitud en los HHI. En el varón, las determinaciones de inhibina B y de hormona antimulleriana son útiles para determinar la función de las células de Sertoli durante la infancia y la prepubertad, al estar disminuidas en los hipogonadismos. La determinación de la hormona antimulleriana ha mostrado tener menor sensibilidad y especificidad que la inhibina B. Unos niveles de inhibina B inferiores a 35 pg/ml en varones con un volumen testicular inferior o igual a 3 ml o menor de 65 pg/ml si el volumen es de 3-6 ml orientan hacia un HH⁽²⁷⁾; si bien, se ha descrito que hasta un 40% de los HH (formas parciales o adquiridas) tienen valores superiores y un 7% de los RCCD tienen valores inferiores⁽⁸⁾. No todos los estudios son concordantes con estos resultados. La asociación de inhibina B < a 110 pg/mL y LH basal < 0,3 UI/L aumenta la especificidad al 98%⁽²⁸⁾. Para otros autores, la combinación de testes <1,1 mL, inhibina B disminuida y LH máxima en el test de GnRH < 4,3 UI/L, se ha propuesto como la mejor manera para diferenciar el HH del RCCD en el varón adolescente⁽¹¹⁾. Los niveles de inhibina B se correlacionan con el volumen testicular y la función tubular, y unos niveles disminuidos son un factor predictivo de infertilidad; en la mujer, unos niveles disminuidos de hormona antimulleriana, se correlacionan con: menor volumen ovárico, menor reserva de folículos antrales y niveles disminuidos de FSH⁽¹⁴⁾. Recientemente, se ha descrito cómo la infusión de kispeptina produce un pico de LH en el RCCD, pero no en el HHC⁽⁸⁾; si bien, formas parciales podrían responder a la infusión continua. La determinación de INSL3 (factor similar a la insulina 3), basal o tras estímulo con hCG, es un marcador en estudio de la función de la célula de Leydig⁽¹³⁾, que permitiría diferenciar los RCCD de los HH congénitos. En definitiva, no existe ninguna prueba que permita distinguir con certeza un RCCD de un HH. La prueba de oro es la observación clínica con la constatación de un desarrollo puberal completo a los 18 años (RCCD), frente a un desarrollo ausente (HH severo) o incompleto (HH parcial). Sin embargo, la opción de “esperar y ver” no es posible, ya que los pacientes exigen un diagnóstico precoz. El diagnóstico de RCCD es, en definitiva, un diagnóstico de exclusión⁽²⁹⁾.

El RCCD cuando se acompaña de talla baja e hipocrecimiento, en ausencia de enfermedad crónica, obliga a realizar un diagnóstico diferencial con el déficit de GH. Ello es especialmente difícil y se fundamenta, sobre todo, en el estudio del patrón de crecimiento, que debe ser interpretado acorde a su ritmo madurativo y a la edad ósea. Para diferenciar estas dos situaciones, se ha propuesto clásicamente realizar un estudio del eje GH-IGF tras primación con esteroides sexuales, pero al no existir criterios de normalidad para interpretar los resultados, su utilización ha caído en desuso.

Estudio etiológico

En ocasiones, el cariotipo puede ayudar al diagnóstico (síndrome de Turner, Klinefelter), pero puede ser necesario realizar estudios genéticos más avanzados (estudio de genes candidatos, panel de genes, exoma, MLPA o cGH array). Es difícil establecer una correlación genotipo-fenotipo en el SK, pero hay ciertas anomalías que se asocian con más prevalencia a ciertos genotipos como: sinquinesia (ANOS1), agenesia dental (FGF8 y FGFR1), anormalidades digitales (FGF8 y FGFR1) e hipoacusia (CHD7)⁽³⁰⁾. La RM craneal permite el estudio de patología orgánica intracraneal, anomalías del área hipotálamo hipofisaria o de la línea media y estudio de la vía olfatoria (agenesia o hipoplasia de los bulbos o nervios olfatorios típica del SK). La ecografía abdominal puede ser necesaria para descartar: anomalías vaginouterinas (agenesia o malformación uterina, septum vaginal); estudio de tamaño y morfología de los ovarios (disgenesias gonadales); descartar malformaciones asociadas (renales) o localización y tamaño de testes criptorquídicos. En ocasiones, puede ser necesaria realizar una laparoscopia (disgenesias gonadales, síndrome de Swyer y síndrome de Rokitansky).

Tratamiento

El RCCD no suele requerir tratamiento, salvo que exista una afectación psicológica importante, y bastará con tranquilizar a la familia y al paciente. El tratamiento del hipogonadismo depende de la etiología y tiene como objetivos fundamentales inducir el desarrollo puberal, establecer una pauta de mantenimiento en la edad adulta y preservar la fertilidad.

Retraso constitucional del crecimiento y el desarrollo

El RCCD es una variante de la normalidad y, por lo tanto, en la gran mayoría de casos, únicamente será necesario tranquilizar al adolescente y a la familia, explicarle la benignidad y transitoriedad del proceso, y bastará con hacer un seguimiento clínico para comprobar un desarrollo puberal normal. Aquellos casos en los que exista afectación psicológica y repercusiones emocionales (menor autoestima, fracaso escolar) y sociales (aislamiento), serán candidatos a un tratamiento hormonal⁽³¹⁾.

En el varón se administran dosis bajas de ésteres de testosterona en forma de preparados depot (50 mg/mes intramuscular en forma de cipionato), a partir de los 14 años de edad cronológica, o 12-12,5 años de edad ósea, durante un periodo de 3-6 meses. La testosterona estimula el crecimiento, induce la aparición de caracteres sexuales secundarios y como a dosis bajas no se inhiben las gonadotropinas, se favorece el desarrollo puberal. No se considera necesario iniciar el tratamiento por debajo de esa edad, por el riesgo de acelerar la edad ósea y afectar a la talla adulta. El primer ciclo de tratamiento debe ir seguido de un periodo de observación clínica (6 meses) y, si es necesario, se puede repetir la administración en forma de un segundo ciclo; si tras ello no se produce un inicio del desarrollo puberal, es muy posible que se trate de un HH. La oxandrolona ha quedado en desuso y la utilización de los inhibidores de aromatasa de nueva generación (letrozole) permanece en investigación, habiéndose publicado estudios prometedores⁽³²⁾.

En la mujer es menos frecuente su indicación y se aconsejarían dosis bajas de estrógenos a partir de los 13 años de edad cronológica u 11 años de edad ósea. Se utiliza 17β estradiol (vía oral 5 microgramos/kg/d o, preferiblemente, transdérmico 3,1-6,2 microgramos/día que equivale a 1/8-1/4 de parches de 25 microgramos), durante 3-6 meses, para ir aumentando en ciclos sucesivos, si es necesario.

Hipogonadismos

La etiología marca la pauta de actuación. El retraso puberal de las enfermedades crónicas exige el tratamiento de la enfermedad de base y, si es necesario inducir el desarrollo puberal, se utilizan pautas semejantes al RCCD. En el HH congénito del varón, el tratamiento del micropene se ha basado clásicamente en el uso de ésteres de testosterona intramuscular a unas dosis de 25 mg/mes durante 3 meses en el primer año de vida; otras opciones, son el uso tópico de cremas de testosterona al 5% o de dihidrotestosterona. La criptorquidia requiere el uso de la cirugía antes de los 12-18 meses de vida y el tratamiento con hCG o GnRH ha mostrado muy poca utilidad. Existen estudios que han utilizado la administración sc de gonadotropinas (rLH y rFSH) en el primer año de edad para simular la minipubertad fisiológica del lactante. Se ha demostrado un efecto beneficioso sobre el crecimiento del pene y la función testicular, valorada por el incremento del volumen testicular, ya que se estimula la proliferación de las células de Sertoli y de los túbulos de seminíferos, y aumento de los niveles de inhibina B, testosterona y hormona antimulleriana. Todavía no se conoce si esta pauta puede mejorar la respuesta posterior al tratamiento para inducir el desarrollo puberal y la fertilidad pero en principio sería más beneficiosa que la administración de testosterona^(14,33)y sería la primera opción a considerar.

Los objetivos del tratamiento del hipogonadismo en el adolescente y edad adulta son: inducir el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios, acelerar el crecimiento, inducir el estirón puberal y optimizar la talla adulta, asegurar una libido y una potencia sexual normal en el varón, preservar la fertilidad cuando sea posible y evitar las complicaciones cardiovasculares, metabólicas, psicosociales y osteoporosis (Tabla V).

Inducción de los caracteres sexuales secundarios

En el varón, la testosterona es un tratamiento eficaz para la inducción y el mantenimiento de los caracteres sexuales secundarios, y para la estimulación del crecimiento. Existen preparados por vía oral, parenteral y transdérmica. Se inicia a una edad ósea de 12-12,5 años. La mayoría de autores utilizan cipionato de testosterona a una dosis inicial de 50 mg/mes (35 mg/m²/mes) durante 6 meses, seguido por 100 mg/mes (70 mg/m²/mes) durante un año, hasta llegar a 200-250 mg/mes (140-150 mg/m²/mes) en los primeros dos años de tratamiento, y así alcanzar unos niveles de testosterona entre 15-20 nmol/l (4,3-5,7 ng/ml); la dosis adulta es de 200-250 mg/15-21 días. En adolescentes con diagnóstico tardío, se puede iniciar el tratamiento a dosis mayores (100 mg/mes) para conseguir una virilización más rápida. Una alternativa a la vía parenteral, es la administración oral de undecanoato de testosterona a la edad de 13 años y en dosis de 20-40 mg/día durante 6-12 meses, incrementando la dosis a 80 mg/día a los 14 años de edad; tiene el inconveniente de que tiene una vida media muy corta, produce niveles de testosterona erráticos y en España no está comercializada. En la edad adulta y como mantenimiento, se prefiere el uso de 1.000 mg/12 semanas de undecanoato de testosterona im. Hay preparados de testosterona de uso tópico (gel o parches) que son más útiles como mantenimiento que como inducción de la pubertad. La testosterona no produce aumento del volumen testicular ni estimula la espermatogénesis, ya que para ello se requiere un incremento de la testosterona intratesticular. Por ello, si en el curso del tratamiento con testosterona se observa un aumento del volumen testicular, se debe pensar en una forma reversible de HH; en ese caso, se debe suspender el tratamiento y realizar seguimiento, ya que estas formas pueden recidivar más tarde.

En los HH, se pueden utilizar las gonadotropinas para inducir el desarrollo puberal. Existen diversos protocolos, bien de hCG sola (dosis inicial de 250 UI sc x 2/semana y aumento progresivo, según respuesta clínica y analítica) o combinada con rFSH (75-150 UI sc x 3/semana), que se añadiría cuando se alcanzan unos niveles de testosterona de 5,2 nmol/l (1,5 ng/mL). En pacientes con formas severas de HH de inicio prepuberal, se ha demostrado beneficioso la primación previa con rFSH antes del tratamiento combinado de hGC + rFSH⁽³⁴⁾ monitorizado por el volumen testicular y la inhibina B. La administración de gonadotropinas tiene, como inconveniente, la necesidad de una buena adherencia, ya que requiere de inyecciones frecuentes durante un periodo prolongado^(33,35).

En la mujer, los estrógenos están disponibles en preparados naturales (17β estradiol y estrógenos equinos) y sintéticos (etinil estradiol). En la mujer, los objetivos del tratamiento son alcanzar un adecuado desarrollo mamario que asegure un bienestar psicológico, estimular el crecimiento uterino, optimizar el crecimiento y asegurar una buena ganancia de masa ósea. La pauta de tratamiento debe iniciarse con dosis bajas, incrementándose progresivamente, con el propósito de imitar la evolución puberal fisiológica. No se ha definido la edad idónea de comienzo, pero se recomienda hacia los 11 años de edad ósea. La pauta de elección es la vía transdérmica con 17β estradiol. Se prefiere la vía transdérmica, ya que es más fisiológica y natural, tiene menor hepatotoxicidad al evitar el paso inicial por el hígado, mejor perfil cardiovascular y menor riesgo trombótico, menor interferencia con la secreción de IGF-I y mejor feminización que los estrógenos equinos o sintéticos. Se inicia con dosis bajas (aproximadamente 1/8 o 1/4 de la dosis adulta) para irla aumentando gradualmente cada 6-12 meses. La dosis inicial es de 0,05-0,1 μg/kg/día (equivale aproximadamente a 3 μg día o 1/8 de parche de 25 μg); en los primeros 4-6 meses, se administra solo en periodo nocturno. Posteriormente, se mantendría todo el día y se administraría 2 veces por semana; en el segundo año, se aumentaría a 0,2 μg/kg/día (6 μg/día o 1/4 de parche de 25 μg). La dosis se iría aumentando progresivamente (incrementos de 0,05-0,1 μg/kg cada 6 meses) hasta llegar gradualmente a la dosis de 25 μg/día. La dosis adulta de sustitución es de 50-100 μg/día. La monitorización del tratamiento se realiza con la clínica (desarrollo mamario y velocidad de crecimiento), niveles de estradiol, volumen uterino, tensión arterial, edad ósea y densidad mineral ósea. Tras 2-3 años de tratamiento sustitutivo, o antes si aparece sangrado menstrual, es necesario añadir un progestágeno cíclico (en forma progesterona natural micronizada 200 mg/día o acetato de medroxiprogesterona 10 mg/día, del día 10 al día 21 de cada ciclo) para protección uterina y establecer ciclos menstruales regulares. Una vez completado el desarrollo puberal, es necesario establecer terapia hormonal sustitutiva de mantenimiento (asociación estrógenos-progestágenos en forma cíclica o continua)^(36,37).

Tratamiento de la fertilidad

Las gonadotropinas o la administración pulsátil de GnRH se pueden utilizar para inducir la fertilidad en el HH, pero no en el hipogonadismo primario.

En el varón, la espermatogénesis depende de la concentración intratesticular de testosterona sintetizada en la célula de Leydig tras la acción de la LH, y no del nivel de testosterona circulante, y de la acción de la FSH sobre la célula de Sertoli y la maduración de las espermatogonias; por ello, la fertilidad depende del uso de GnRH o de la administración exógena de gonadotropinas (hCG sola o combinada con FSH). El tratamiento con hCG puede ser útil para completar el desarrollo puberal e inducir la fertilidad; si tras 6-12 meses de monoterapia no se constata una respuesta positiva, se podría añadir rFSH. Se han publicado diferentes pautas y, en la actualidad, se prefiere la vía sc antes que la im. La administración de GnRH es una opción lógica en casos de lesiones de origen hipotalámico y ausencia de daño hipofisario y, debido a su secreción episódica, se requiere una administración pulsátil en forma de minibomba de infusión vía sc o iv; de esta manera, se incrementa la síntesis de gonadotropinas y la maduración testicular. Los pacientes que peor responden son aquellos con signos clínicos de ausencia de “minipubertad” (criptorquidia, micropene, testes pequeños, niveles bajos de inhibina B). Por el contrario, en las formas parciales o adquiridas, con inicio del desarrollo testicular, volumen superior a 4 mL y posterior detenimiento, responden mucho mejor. En el adolescente sin desarrollo puberal, el uso de gonadotropinas (hCG sola o combinada con FSH) puede inducir la pubertad y estimular la fertilidad, y se ha demostrado que la terapia combinada hCG+FSH tiene mejor resultado sobre la fertilidad que la monoterapia de hCG⁽³⁸⁾. En los casos severos se ha visto que el tratamiento previo con FSH, antes de los pulsos de GnRH o de las gonadotropinas, y un inicio precoz del tratamiento, son dos factores que se relacionan con una mejor fertilidad⁽³¹⁾. En general, se puede decir que el tratamiento con gonadotropinas mejora la espermatogénesis⁽³⁴⁾, pero raras veces la normaliza; si bien, un recuento bajo de espermatozoides no presupone infertilidad. En el síndrome de Klinefelter, la extracción y criopreservación de espermatozoides previa a la degeneración de los túbulos seminíferos y al uso de testosterona, es una opción futura y en investigación para el tratamiento de la fertilidad.

En la mujer con hipogonadismo hipogonadotropo, el tratamiento con bolos de GnRH o gonadotropinas puede permitir inducir la ovulación y alcanzar un embarazo⁽³¹⁾; el pronóstico y éxito del tratamiento es bueno, ya que el HH no se asocia con una menor reserva ovárica. En la mujer, la aplicación de GnRH pulsátil, si se dispone, es el tratamiento ideal de la infertilidad producida por insuficiencia hipotalámica, y su administración prolongada normaliza generalmente las secreciones hipofisaria y gonadal, incluyendo ovulación y embarazos en una tasa próxima a la observada en mujeres normales. En las mujeres con fallo gonadal primario, las técnicas de reproducción asistida ofrecen una solución a la infertilidad; la criopreservación de oocitos antes del tratamiento gonadotóxico es una opción a considerar en mujeres con enfermedades oncológicas.

Función del pediatra de Atención Primaria

El pediatra de Atención Primaria es quién primero se va a enfrentar con el posible caso de un adolescente con retraso puberal que habitualmente consultará, bien por afectación psicológica o por retraso de crecimiento, y talla baja. Debe ser capaz de identificar a un varón que, a los 14 años, tenga un volumen testicular inferior a 4 ml o a una mujer que, a los 13 años, no haya iniciado el desarrollo mamario. Una vez detectado el caso debería realizar un diagnóstico diferencial que diferencie tres situaciones posibles. La posibilidad más frecuente es que se trate de un RCCD y, para ello, se apoyará en anamnesis familiar, exploración física, valoración auxológica y realización de edad ósea; en segundo lugar, descartar una posible enfermedad crónica de base y, para ello, realizará una anamnesis personal completa, especialmente dirigida al ámbito nutricional; y en tercer lugar, pensar en la posibilidad de un hipogonadismo. El conocimiento del RCCD, como una variante de la normalidad del desarrollo puberal, es labor del pediatra de Atención Primaria quién tranquilizará a la familia y al adolescente, haciéndoles ver la benignidad y la transitoriedad de dicha condición. En la valoración del desarrollo puberal, tan importante es detectar un retraso en su inicio como una detención en su progresión y/ una falta de desarrollo puberal completo (testes de > de 15 ml en varón o menarquia en la mujer). La detención de una pubertad iniciada es preocupante y sugestivo de patología adquirida y, por ello, debe ser motivo de derivación. Es importante saber diferenciar una variante de la normalidad de trastorno patológico del desarrollo puberal y, en este segundo caso, derivar a una Unidad de Endocrinología Pediátrica precozmente, para realizar un diagnóstico y tratamiento precoz.

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Bibliografía recomendada

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Este trabajo es una excelente revisión de los mecanismos fisiopatológicos del retraso constitucional de la pubertad y realiza una actualización de las diferentes causas y síndromes que producen un retraso puberal. Estos autores son líderes en el conocimiento de esta patología y es un artículo muy completo, que combina el abordaje clínico con los aspectos de fisiopatológicos.

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Excelente revisión del hipogonadismo hipogonadotropo congénito, señalando los aspectos clínicos y genéticos más relevantes. Realiza igualmente una profunda revisión de los aspectos diagnósticos y terapéuticos. Artículo de obligada lectura y referencia.

– Kao KT, Zacharin M, Wong SC. Pubertal anomalies in adolescents with chronic disease. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2019. doi.org/10.106/j.beem.2019.04.009.

Revisión exhaustiva del retraso puberal secundario a enfermedades crónicas de elevado interés, tanto a nivel clínico como fisiopatológico. Muy necesaria su lectura para el pediatra de Atención Primaria.

– Harrington J, Palmert MR. Distinguishing constitutional delay of growth and puberty from isolated hypogonadotropic hypogonadism: critical appraisal of available tests. Harrington J, Palmert MR. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97: 3056-67.

Excelente revisión de la literatura sobre el diagnóstico diferencial entre el retraso constitucional del crecimiento y desarrollo, y el hipogonadismo hipopogonadotropo. Es un artículo muy didáctico que presenta las diferentes pruebas utilizadas para realizar este diagnóstico diferencial, sus limitaciones y su aplicabilidad. Es un artículo muy citado por todos los autores lo que da idea de su interés.

Caso clínico

Motivo de consulta

Varón remitido por su pediatra a los 14,5 años por presentar ausencia de progresión del desarrollo puberal y detención del crecimiento. Inició la pubertad a los 12,5 años (testes 6 ml y talla 156 cm), lo envía por no progresión del volumen testicular.

Antecedentes personales

Embarazo y parto normales. Peso: 3.970 g. Longitud: 53 cm. Perímetro cefálico: 34 cm. No anoxia. Adenoidectomizado a los 2,5 años. Traumatismo craneoencefálico con pérdida de conciencia y TAC normal a los 8 años. Asintomático.

Antecedentes familiares

Padre: 186 cm (percentil 90); pubertad normal. Madre: 173,5 cm (percentil 97); menarquia a los 12,5 años. Talla genética: 186,25 cm (percentil 90). G.A.V. 2.0.2. Hermano afecto de síndrome de Klinefelter.

Exploración física

Edad cronológica: 14,5 años. Talla: 157,5 cm (percentil 10-25). Peso: 57 kg (percentil 50). Testes de 6 ml, pene II, pubarquia II (Tanner II). Refiere estar asintomático, escolaridad normal, episodio aislado de cefalea hace 2 semanas. En la exploración física, el paciente tiene buen estado general, auscultación cardiopulmonar normal, tensión arterial en percentiles normales y, en la exploración neurológica, no hay nada destacable.

Pubertad precoz y adelantada

Temas de FC

F.J. Mejorado Molano*, L. Soriano Guillén*

*Unidad de Endocrinología Infantil. Servicio de Pediatría. Instituto de Investigación Biomédica-Fundación Jiménez Díaz. Universidad Autónoma de Madrid. Madrid

Resumen

La pubertad es un momento clave entre la infancia y la edad adulta. El inicio precoz de la misma puede causar problemas emocionales y una menor talla adulta. Es preciso conocer los signos que nos indican una pubertad precoz y diferenciarlos de variantes de la normalidad, como la pubertad adelantada. El origen central e idiopático es la causa más frecuente, con un predominio claramente femenino. Entre las pruebas iniciales, destaca la edad ósea que puede ser solicitada por el pediatra de Atención Primaria. El tratamiento de elección son los análogos de hormona liberadora de gonadotropinas. Es importante un seguimiento estrecho en el centro de salud de ciertos grupos de riesgo, como las niñas obesas y las niñas con antecedente de adopción internacional.

Abstract

Puberty is a key step between childhood and adulthood. Its early onset can cause emotional problems and shorter adult height compared to target height. It is necessary to know the signs that indicate precocious puberty and differentiate them from normal variants such as early puberty. The most frequent is idiopathic central precocious puberty, predominantly in females. One of the most important initial tests is bone age that can be requested by the Primary Care Pediatrician. The main treatment are gonadotropin-releasing hormone analogues. In Primary Care, a close monitoring of certain risk groups such as obese girls and internationally adopted girls is very important.

Palabras clave: Pubertad precoz; Pubertad adelantada; Telarquia prematura aislada.

Key words: Precocious puberty; Early puberty; Premature thelarche.

Pediatr Integral 2020; XXIV (4): 183 – 190

Pubertad precoz y adelantada

Introducción

La pubertad precoz es aquella que se inicia antes de los ocho años en niñas y de los nueve años en niños.

La pubertad es un complejo proceso biológico de transición entre la infancia y la edad adulta, regulado por diferentes elementos, entre los que destacan: determinantes genéticos y diversos factores ambientales. Durante esta etapa, los niños y niñas desarrollarán importantes cambios corporales y conductuales para alcanzar la maduración de los caracteres sexuales secundarios, su talla adulta y la capacidad de reproducción⁽¹⁾.

En niñas, la pubertad se inicia con la aparición y progresión de telarquia bilateral, mientras que en los niños, viene marcada por el aumento del volumen testicular >= 4 ml). El rango de normalidad de aparición de estos caracteres sexuales secundarios viene definido por criterios estadísticos, aconteciendo entre los ocho y trece años en niñas, y entre los nueve y catorce años en niños^(2,3).

Teniendo en cuenta lo anteriormente descrito, se considera pubertad precoz aquella que se inicia antes de los ocho años en niñas y de los nueve años en niños^(4,5). En una situación intermedia nos encontraremos a una variante de la normalidad, como es la pubertad adelantada: aparición de caracteres sexuales secundarios entre los ocho y nueve años en niñas, y entre los nueve y diez años en niños.

Clasificación

La pubertad precoz se clasifica en tres tipos^(6,7) (Tabla I):

1. Pubertad precoz central (PPC) o gonadotropín-dependiente: aquella en la que hay un aumento de hormona folículo estimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH) tras una activación precoz del eje hipotálamo-hipófisis-gónadas y la liberación de GnRH (hormona liberadora de gonadotropinas).

2. Pubertad precoz periférica (PPP) o gonadotropín-independiente: provocada por un aumento de esteroides sexuales sin objetivar elevación de FSH y LH, suprimiendo el eje sexual por retroalimentación negativa.

3. Pubertad precoz mixta (PPM) o periférica secundariamente central: se han descrito de manera anecdótica pacientes con PPP de larga evolución que, al ser tratados, frenan súbitamente la supresión del eje gonadal y este se activa con la liberación de GnRH.

Epidemiología

La pubertad precoz es una enfermedad con baja prevalencia y de predominio femenino. La gran mayoría de los casos se corresponden a pubertad precoz central.

Dentro de los tipos de pubertad precoz, se estima que la PPC constituye más del 95% de los casos frente a menos del 5% de la PPP. A su vez, dentro de la PPC, la prevalencia de patología endocraneal es claramente superior en los niños que en las niñas.

La PPC es una enfermedad relativamente rara, con una prevalencia estimada de un 0,1% y una incidencia de aproximadamente 6 casos por millón de personas y año, con un claro predominio femenino (10-25:1). Así, en los últimos años, se ha descrito un aumento notable de la incidencia anual en niñas, llegando a 25-50 casos por 100.000 niñas/año.

Finalmente, conviene puntualizar que las niñas con antecedente de adopción internacional presentan un riesgo notablemente más elevado de desarrollar PPC que las niñas de su entorno^(6,7).

Comorbilidades

La consecuencia más frecuentemente asociada a la pubertad precoz es la pérdida de potencial de talla adulta secundaria a una aceleración del ritmo de crecimiento, adelanto de maduración ósea y cierre prematuro del cartílago de crecimiento. A partir de diferentes series históricas de pacientes con PPC sin tratamiento médico, se ha conocido que la talla final alcanzada por niñas era de 145-154 cm y en niños de 150-156 cm⁽⁸⁾.

En el ámbito social y psicológico, la mayoría de estudios han sido realizados en niñas y tienen una naturaleza retrospectiva, describiéndose problemas conductuales y emocionales que aumentan: riesgo de actividad sexual temprana, consumo de drogas y trastornos de la conducta alimentaria⁽⁹⁾.

Por último, el adelanto puberal en niñas se ha relacionado a largo plazo con un aumento de la prevalencia de obesidad y del riesgo cardiovascular, así como mayor incidencia de cáncer de mama⁽⁹⁾.

Etiopatogenia

Pubertad precoz central

La más frecuente es la idiopática, pero en los últimos años, se han descubierto causas genéticas, como la alteración en el gen MKRN3. El hamartoma hipotalámico es la causa endocraneal más frecuente.

En la mayoría de los casos, es de origen idiopático, sobre todo en el sexo femenino. No obstante, en los últimos años, se han descubierto nuevas alteraciones moleculares que podrían explicar casos que anteriormente se hubieran catalogado de idiopáticos, más aún si existe agregación familiar. Las causas de PPC son las siguientes:

• Genéticas:

– Gen del receptor de kispeptina (KISS1R): mutación activante en heterocigosis, descrita en una única paciente adoptada en 2008⁽¹⁰⁾.

– Gen de kispeptina (KISS1): alteraciones moleculares activantes de este gen en heterocigosis descritas en 2010, en tres pacientes. Actualmente, se consideran variantes de significado incierto⁽¹¹⁾.

– Gen “makorin ring finger protein 3” (MKRN3): mutaciones inactivantes en heterocigosis. Desde la primera publicación, en el año 2013, se ha convertido en la principal causa genética de PPC idiopática (PPCI), explicando el 33-46% de los casos familiares y el 0,4-5% de los casos esporádicos. Se localiza en la región crítica del síndrome de Prader-Willi (15q11-q13) y tiene impronta genómica materna; así, el gen proveniente del alelo materno no se expresa, por lo que las mutaciones heredades del padre son las causantes de PPC⁽¹²⁾.

– Gen “delta-like noncanonical notch ligand 1” (DLK1): en 2017, se describió por primera que una deleción de este gen era causante de PPCI en cuatro niñas de la misma familia. La abuela paterna presentaba la misma mutación. Al igual que lo anteriormente descrito en MKRN3, este gen también presenta un fenómeno de impronta materna. Además, se relaciona con mayor prevalencia de obesidad⁽¹³⁾.

• Patología endocraneal: existe gran diferencia entre sexos, ya que en varones, puede explicar entre el 30-70% de los casos, frente al 10% en niñas⁽¹⁴⁾.

– Hamartoma hipotalámico: causa orgánica más frecuente. Se trata de una lesión congénita benigna, no neoplásica, que suele situarse en la base del tercer ventrículo. La pubertad precoz suele manifestarse antes de los cuatro años y puede asociarse a crisis epilépticas gelásticas (risa inapropiada).

– Tumores del sistema nervioso central como: gliomas, ependimomas y astrocitomas.

– Malformaciones del sistema nervioso central como: quistes e hidrocefalia, entre otros.

– Traumatismo craneoencefálico.

Pubertad precoz periférica

Los tumores secretores de esteroides sexuales o β-HCG pueden ser causantes de PPP^(7,15).

Causas genéticas

• Síndrome de McCune-Albright (SMA): se caracteriza por la tríada de: pubertad precoz, manchas café con leche y displasia ósea. Además, puede asociar otros trastornos endocrinos. Este síndrome es producido por mutaciones activadoras somáticas postcigóticas en el gen GNAS, que codifica la subunidad α de la proteína G de membrana (20q13.32). Las mutaciones son heterocigotas y, por tanto, pueden aparecer en el alelo materno, alelo paterno o ser de novo.

• Testotoxicosis o pubertad precoz familiar del varón: debido a una mutación activante del receptor de LH (LHR) que se hereda de forma autosómica dominante. Entre el primer y cuarto año de vida, puede objetivarse la aparición de pubarquia y alargamiento del tamaño del pene, junto con incremento de la velocidad de crecimiento y unos valores sanguíneos de testosterona anormalmente elevados para la edad. A diferencia de otros cuadros de PPP en el niño, en esta patología existe un aumento del volumen testicular bilateral, pudiendo hacer sospechar en un primer momento, que se trata de una PPC. Por ello, los antecedentes familiares van a resultar de suma utilidad.

• Hiperplasia suprarrenal congénita: en niños, tanto en la forma clásica como la de presentación tardía, se manifiesta por la aparición de pubarquia/axilarquia e incremento del pene, pero no del tamaño testicular, junto a aceleración del crecimiento y adelanto de la edad ósea. En niñas, suele presentarse con signos de adrenarquia precoz sin telarquia, por lo que inicialmente no entraría en el diagnóstico diferencial de pubertad precoz.

• Hipoplasia suprarrenal congénita por mutación del gen NR0B1 (antiguo DAX1): las mutaciones en este gen pueden manifestarse como un efecto dual relativo al desarrollo puberal. Aparte de insuficiencia suprarrenal, en la adolescencia o en la etapa adulta, se manifiesta como hipogonadismo hipogonadotropo. No obstante, se han descrito casos en la infancia causantes de pubertad precoz de origen testicular.

Causas adquiridas

• Patología tumoral: en niñas, pueden existir tumores secretores de estrógenos en ovarios y, en menor medida, en la glándula suprarrenal. En este último caso, generalmente se tratará de tumores de secreción mixta (andrógenos y estrógenos). Además, los quistes ováricos funcionales benignos también pueden comportarse de esta manera. Por otra parte, en el caso de los niños, debemos descartar tumores secretores de andrógenos en testículo (tumores de células de Leydig) o en la glándula suprarrenal. La hormona gonadotropina coriónica humana (β-HCG) tiene una acción parecida a la LH sobre el testículo, por lo que tumores germinales secretores de β-HCG (hígado, cerebro, mediastino, gónadas) pueden provocar una PPP por un aumento en la síntesis de testosterona.

• De forma excepcional, se han documentado casos de ingesta o contacto accidental con esteroides sexuales.

Pubertad adelantada

Es una variante de la normalidad, donde los niños y niñas presentan un desarrollo y crecimiento acelerados desde la infancia, alcanzando generalmente una talla final normal.

La pubertad adelantada, mucho más frecuente entre las niñas, es aquella que se inicia entre los ocho y nueve años en niñas, y entre los nueve y diez años en niños, por tanto, dentro de los límites inferiores de la normalidad.

Estos niños y niñas presentan, desde edades tempranas, un crecimiento acelerado que se manifiesta por una talla por encima de su talla genética y un desarrollo temprano de los caracteres sexuales secundarios. Dentro de su entorno escolar, son niños y niñas que destacan generalmente por su altura. Finalmente, suelen alcanzar una talla final acorde con su talla genética, pero antes que los demás. En otras palabras, dejan de crecer antes que la mayoría de niños de su edad. De esta forma, conviene preparar a las familias sobre la evolución anteriormente comentada. Este punto es muy relevante a la hora de hablar con las familias, ya que estos niños y niñas no se benefician de ningún tratamiento frenador de la pubertad. En suma, se considera una variante de la normalidad⁽¹⁾.

Aproximación diagnóstica

En niñas, la telarquia debe ser bilateral y progresiva, a diferencia de la telarquia prematura aislada. En niños, es importante la exploración genital para descartar una asimetría testicular y posible tumor⁽¹⁵⁾ (Tablas II y III).

Anamnesis

• Niñas: el rasgo fundamental es la presencia de telarquia antes de los ocho años. Esta debe ser bilateral y progresiva, a diferencia de una variante de la normalidad como es la telarquia prematura aislada, que suele ser unilateral y fluctuante, sin cambios en la pigmentación de la areola. Junto a la telarquia bilateral y progresiva, acontece un aumento en la velocidad de crecimiento y aceleración de la edad ósea. Tampoco es raro encontrar inicio de pubarquia y/o axilarquia, normalmente tras la telarquia. La aparición de vello púbico o axilar sin otros datos de virilización ni telarquia, nos indican adrenarquia prematura y no una pubertad precoz⁽¹⁶⁾.

• Niños: necesitamos interrogar sobre el aumento del tamaño testicular y de las bolsas escrotales, incremento del pene y/o aparición de vello púbico o axilar antes de los 9 años. La evolución de estos signos se acompaña de un aumento de la velocidad de crecimiento y la maduración ósea.

• En ambos sexos, resulta de suma importancia interrogar sobre sintomatología sugerente de hipertensión intracraneal como: cefalea, vómitos o alteraciones de la agudeza visual. Además, deben recogerse datos perinatales y analizar la evolución ponderoestatural en las gráficas de referencia. Además, preguntaremos sobre el posible contacto con fármacos que contengan esteroides sexuales.

• Información sobre la talla de los padres y el desarrollo de su pubertad, así como de familiares cercanos por el carácter genético y de agrupación familiar de algún tipo de PPC, como se ha descrito anteriormente.

Examen físico

• Niñas: comprobar la existencia de telarquia mediante inspección y palpación. Constatar si es uni o bilateral. En ocasiones, es difícil diferenciar entre la presencia de una verdadera telarquia o adipomastia, por lo que los cambios en la pigmentación areolar o aumento de la sensibilidad local pueden sernos de utilidad.

• Niños: la exploración genital mediante palpación, debe centrar nuestra atención. En primer lugar, para descartar la presencia de asimetría testicular, sugerente de patología tumoral. Además, un volumen testicular superior o igual a 4 ml nos debe hacer sospechar PPC, mientras que un volumen inferior a 4 ml indica un posible origen periférico.

• En niños y niñas, se recogerán los datos antropométricos, tanto en valor absoluto como en Z-score, y se calculará el índice de masa corporal (IMC) para valorar el estado nutricional. Mediante inspección, hay que prestar especial atención a la presencia de estigmas cutáneos, como manchas café con leche, y la existencia de vello púbico y/o axilar. La palpación del abdomen es importante para descartar masas abdominales y una exploración neurológica, junto a un fondo de ojo, es útil para descartar patología intracraneal.

Pruebas complementarias

La edad ósea es la prueba a realizar de entrada ante una sospecha de pubertad precoz. El test de estímulo con LHRH sigue siendo la prueba fundamental para estudiar una activación central de la pubertad ^(14,15,17).

Estudios de imagen

• Radiografía de mano-muñeca izquierda: suele realizarse de entrada a todos los pacientes con sospecha de pubertad precoz, para calcular la edad ósea que suele tener una aceleración marcada. Pese a lo extendido de su uso, esta prueba tiene ciertas limitaciones: se basa en la comparación de una serie de imágenes editadas hace décadas que podrían no representar a la población actual, así como una importante variabilidad intra e interobservador. También se utiliza, no en pocas ocasiones, para la predicción de talla final. Sobre este último particular, conviene aclarar que el intervalo de confianza al 95% de dicha predicción es de aproximadamente +/- 6 cm.

• Ecografía testicular: de obligada realización en niños con asimetría testicular, para descartar patología tumoral.

• Ecografía abdominopélvica: a día de hoy, presenta un doble uso. Así, ayuda a descartar patología tumoral suprarrenal y ovárica, causantes de PPP. Además, permite valorar signos de impregnación estrogénica, tales como: incremento del tamaño y volumen uterino, relación fundus/cérvix, presencia de línea endometrial y volumen ovárico.

• Resonancia magnética craneal: útil para descartar patología intracraneal.

Estudios hormonales

• En los últimos años, se han desarrollado distintas técnicas de laboratorio que utilizan anticuerpos monoclonales, permitiendo disminuir el punto de corte de determinación de hormona luteinizante (LH). Por ello, algunos autores han propuesto el uso de LH basal como método diagnóstico para diferenciar entre PPC y PPP. No obstante, a día de hoy, el test de estímulo con LHRH (hormona liberadora de gonadotropinas) a una dosis de 100 μg/m²por vía intravenosa, sigue siendo la referencia para este cometido. El punto de corte de LH a partir del cual se confirma un origen central, oscila entre 5 y 8 UI/l, según los autores consultados; en pacientes menores de 2 años, el punto de corte se sitúa en 10 UI/l.

• En el niño, resulta de suma utilidad el uso de testosterona, puesto que valores por encima de 0,5 ng/ml sugieren una activación temprana de la pubertad. Por el contrario, en niñas, el uso de 17-β -estradiol presenta poca ayuda por su escasa sensibilidad.

Estudios genéticos

• Pubertad precoz central: ante una PPCI con varios casos familiares, se recomienda el estudio del gen MKRN3. Si este resulta negativo y hay elevada prevalencia de obesidad, podemos considerar el estudio del gen DLK1. Si nos encontramos ante un cuadro sindrómico sin etiquetar, en el cual la pubertad precoz se asocia a otras alteraciones como cardiopatía o retraso mental, sería aconsejable realizar un CGH-arrays (hibridación genómica comparada).

• Pubertad precoz periférica: si sospechamos un caso de síndrome de McCune-Albright, se debería realizar un estudio pareado de mutaciones en el gen GNAS de muestras procedentes de sangre periférica y de tejidos afectos, como la piel y ovario. En un niño con sospecha de testotoxicosis, habría que estudiar el gen del receptor de hormona luteinizante (LHR).

Tratamiento

En la PPC, los análogos de GnRH son los fármacos de elección^(7,14,15,17).

Pubertad precoz central

Se utilizan análogos de hormona liberadora de gonadotropinas (análogos de GnRH). Estos compuestos estimulan continuamente las células gonadotropas hipofisarias, provocando su desensibilización (“down-regulation”) y logrando disminuir la secreción de LH y FSH.

Estos preparados se vienen utilizando desde hace más de tres décadas y han sido comercializados con diferentes formas de administración y posología. La evidencia de un gran número de series clínicas con datos a talla adulta, muestra el efecto beneficioso de estos fármacos sobre la talla final en niñas, particularmente menores de seis años con PPC. Conviene señalar que, por motivos éticos, no se han desarrollado ensayos clínicos aleatorizados. Además, los datos disponibles sobre niños son muy escasos. Teniendo en cuenta esta evidencia científica, la indicación de tratamiento con análogos de GnRH se sugeriría en:

• Niños menores de nueve años.

• Niñas menores de seis años, ya que en este grupo de edad es donde el beneficio es claramente mayor a talla adulta.

• Individualizar el inicio de tratamiento en niñas entre seis y ocho años, teniendo en cuenta: pronóstico de talla adulta con respecto a la talla genética, la maduración psicosocial de la paciente, la predicción de edad de aparición de la menarquia y la opinión de los padres. En el caso de adopción, estas niñas suelen presentar problemas de adaptación social que podrían verse perjudicadas por un marcado adelanto puberal.

No existe unanimidad científica sobre el momento más apropiado para finalizar el tratamiento. Parece evidente que prolongarlo en exceso podría empeorar las expectativas de talla final al minimizar el crecimiento residual tras su finalización. Conociendo que la media de aparición de la menarquia tras la retirada del fármaco se aproxima a los 12 meses, se sugiere plantear la retirada de los análogos de GnRH en las niñas a partir de los 10 años de edad cronológica. Por añadidura, se aconseja no continuar con dicha terapia más allá de los 12 años de edad cronológica en niños.

En Europa, el análogo de GnRH con el que se tiene mayor experiencia es la triptorelina intramuscular en forma depot mensual, a dosis de 80-120 µg/kg. En los últimos años, se vienen desarrollando varios estudios pilotos con otros fármacos, tales como: acetato de leuprolide trimestral, triptorelina semestral o implantes subcutáneos de histerelina anuales. Hasta el momento, no disponemos de datos a talla adulta y el coste de los mismos es elevado.

Los efectos secundarios del tratamiento son escasos y, en general, se tratan de reacciones locales en la zona de inyección, como eritema o celulitis, o reacciones urticariales. En niñas, se han descrito síntomas similares a la menopausia (calor, rubor, cambios de humor) y sangrado vaginal en el primer mes de tratamiento. Además, algunos autores han señalado un aumento del índice de masa corporal a largo plazo y hay dudas sobre mayor incidencia de síndrome de ovario poliquístico. El efecto sobre la densidad mineral ósea es transitorio y la fertilidad futura no parece estar afectada.

Pubertad precoz periférica

A diferencia de lo que ocurre en la PPC, los datos procedentes de la literatura científica son escasos por la baja frecuencia de los casos. Además, la mayoría de estudios publicados corresponden a grupos reducidos de pacientes, sin grupo control, en los que no en todos se dispone de datos sobre la talla final.

• Síndrome de McCune-Albright: se emplean fármacos como inhibidores de la aromatasa o inhibidores del receptor de estrógenos. Además, precisan con cierta frecuencia el uso de análogos de GnRH, al constatarse una activación central de la pubertad (PP mixta).

• Testotoxicosis:

– Inhibidor de la síntesis de testosterona, como ketoconazol.

– Inhibidor de receptor de andrógenos junto a inhibidor de aromatasa de última generación.

Función del pediatra de Atención Primaria

• Conocer los datos de sospecha de una pubertad de inicio precoz y derivar a la consulta de Endocrinología infantil. Al mismo tiempo, puede solicitar una edad ósea del paciente para su valoración en la primera consulta del hospital. Asimismo, resulta de sumo interés aportar los datos de la evolución del peso y talla de, al menos, los dos últimos años.

• En la situación concreta de un niño con asimetría testicular, sería aconsejable la solicitud de una ecografía testicular urgente desde la propia consulta del pediatra de Atención Primaria.

• Más de dos casos de PPCI en la misma familia: derivar para realizar el estudio genético del gen MKRN3 de los casos índices y, si este resulta positivo, extenderlo a los niños y niñas prepuberales de la familia para que, en el caso de confirmarse, seguir estrechamente su desarrollo y seguimiento en consultas de Endocrinología infantil.

• Prevención de grupos de riesgo con un seguimiento estrecho de la aparición temprana de caracteres sexuales secundarios, especialmente en niñas:

– Obesidad: instaurar medidas dietéticas y conductuales para alcanzar un normopeso en la etapa prepuberal, sobre todo, entre los seis y ocho años ^{(18, 19)}.

– Niñas procedentes de adopción internacional: tratar de conseguir una ganancia ponderal progresiva y no excesivamente rápida tras la llegada al país de acogida ⁽²⁰⁾.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio del autor.

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Bibliografía recomendada

- Latronico AC, Brito VN, Carel JC. Causes, diagnosis, and treatment of central precocious puberty. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016; 4: 265-74.

Artículo de revisión sobre el tema, por parte de autores expertos con un especial desarrollo del enfoque diagnóstico y los distintos puntos de corte del test de LHRH, entre varios grupos de estudio.

Caso clínico

Niña de 2 años y 10 meses derivada por su pediatra a la consulta de Endocrinología Infantil para valoración de telarquia fluctuante desde los 2 años y 4 meses. No se ha objetivado presencia de pubarquia ni axilarquia.

En el domicilio no existen fármacos que contengan esteroides sexuales.

No se aportan gráficas de crecimiento. Según nos informan los padres, aparentemente no han notado incremento de la velocidad de crecimiento. Aporta edad ósea (EO) solicitada desde su centro de salud que corresponde a tres años.

Antecedentes familiares

Madre: talla 160 cm y menarquia a los 11 años. Padre: talla 189 cm y desarrollo puberal normal. Sin otros casos familiares de pubertad precoz. Talla genética: 168 +/- 5 cm (percentil 90).

Antecedentes personales

Embarazo controlado sin incidencias. Parto eutócico a las 39 semanas, Apgar 9/10. PRN: 3.500 gramos (p50-75); LRN: 49 cm (p50-75). Periodo neonatal sin incidencias. Lactancia materna hasta los 10 meses. Diversificación alimentaria reglada y bien tolerada. Sin alergias ni ingresos previos.

Exploración física a los 2 años 10 meses

Peso: 15,2 kg (p75-90); talla: 98 cm (p90-97); IMC: 15,82 (p25-50). Fenotipo normal. No se palpa bocio. Sin lesiones cutáneas reseñables. Abdomen: sin visceromegalias ni distensión abdominal. Genitales externos femeninos normoconfigurados.

Estadio puberal Tanner I (telarquia izquierda 1 x 1 cm, telarquia derecha 1,5 x 2 cm, sin molestias locales ni cambios en la pigmentación de la areola, sin pubarquia ni axilarquia).

Pruebas complementarias

Se realiza una ecografía abdominopélvica con parámetros prepuberales: útero de 28 mm de diámetro, sin línea endometrial visible, relación cuello/fundus de 1.

Evolución

La sospecha diagnóstica inicial fue de telarquia prematura aislada sustentada en: telarquia no progresiva sin cambios en la pigmentación de la areola, EO acorde con la edad cronológica, talla acorde con talla genética y datos prepuberales en la ecografía pélvica. Se decide seguimiento clínico.

En los siguientes meses, se objetiva aumento progresivo de la telarquia, así como de la velocidad de crecimiento (8 cm en 7 meses). Ante estos hallazgos, se solicita una nueva radiografía de mano-muñeca izquierda que muestra una EO de 5 años para una EC de 3 años y 6 meses. Con estos datos, se realiza el siguiente estudio hormonal:

• 17-β-estradiol de 43,7 pg/ml (<11).

• Test de LHRH: LH basal 1,3 y pico de 72,5 UI/L.

Con estos hallazgos, se confirma una activación central de la pubertad, motivo por el que se realiza una RM craneal que resulta normal.

Con el diagnóstico de PPCI, se inicia tratamiento con análogos de GnRH, frenando la progresión de la pubertad y logrando desaceleración de la velocidad de crecimiento en los siguientes meses.

Novedades en probióticos: evidencias, indicaciones y seguridad

Temas de FC

A. Hernández Hernández*, C. Coronel Rodríguez**, J.M. Gil Vázquez***

*Pediatra del CS Tacoronte. Tenerife. **Centro de Salud Amante Laffón. Sevilla. ***CAP Gracia-Merinals. Sabadell. Barcelona

Resumen

Este documento es continuación del publicado previamente en esta misma revista, en 2015, sobre la microbiota, prebióticos, probióticos y simbióticos⁽¹⁾.
En dicho artículo se revisaron diferentes aspectos de la flora gastrointestinal o microbiota, desde el momento de su adquisición, antes, durante y tras el nacimiento, composición y distribución de la misma en diferentes nichos o tramos intestinales. Se realizó un recordatorio anatomo-histo-fisio-inmunológico de la barrera intestinal y se analizó las importantes funciones que la microbiota y el microbioma (interacción de los genes bacterianos con el huésped), considerados “el órgano olvidado”, desempeñan. A saber: 1) Mejora de dicha barrera mediante diferentes mecanismos, optimizando el propio trofismo mucoso a través de adherencia competitiva sobre patógenos o con la producción de bactericinas y otras sustancias tóxicas para patógenos. 2) La función metabólica, mediante la cual, la flora comensal degrada los restos carbonados y proteicos no digeridos en el intestino delgado, dando lugar a ácidos grasos de cadena corta y a otros que modifican el pH intestinal, favoreciendo la absorción de oligoelementos. Además, contribuye a regular el metabolismo del colesterol y constituye un aporte de energía extra para el organismo, al tiempo que sintetiza vitaminas y metaboliza sustancias tóxicas. 3) Una de las funciones más importantes es la inmunomodulación, dado que la microflora actúa modulando la respuesta tolerogénica de homeostasis intestinal Th2, frente a la proinflamatoria Th1, mediante un complejo mecanismo de señales intercelulares en las que las bacterias, células epiteliales, células dendríticas y del sistema inmunológico, actúan coordinadamente con el objetivo de eliminar patógenos, permitir la supervivencia de comensales y la tolerancia a los alimentos.
En dicha publicación, también se valoró la composición, dosificación, mecanismos y efectos beneficiosos de los prebióticos, probióticos y simbióticos, así como las normativas generales por las que se rigen dichos productos bioterapéuticos, considerados comercialmente como nutracéuticos, y con normativas más laxas que los medicamentos propiamente dichos. Se incluyó, finalmente, una somera tabla de usos e indicaciones en Pediatría, según el consenso de World Gastroenterology Organisation (WGO) publicado en 2011⁽¹⁾.
Desde entonces, han surgido nuevos productos bioterapéuticos: postbióticos (sustancias producidas por los probióticos liberadas al medio, beneficiosas para la salud); psicobióticos (probióticos y otros que, consumidos en cantidades adecuadas, producen un beneficio en la salud de pacientes con trastornos psiquiátricos); y paraprobióticos o probióticos fantasma (células microbianas no viables, intactas o rotas, o extractos de células no fragmentados con composición química compleja que, cuando se administran por vía oral o tópica en cantidades adecuadas, confieren un beneficio para el consumidor humano o animal), que se constituyen en el paradigma de los probióticos y de la premisa de su necesaria viabilidad para ser efectivos. Además, el mercado de los bioterapéuticos se ha incrementado de forma exponencial y se prevé que seguirá en esa tónica, y han pasado de ser un producto de uso preventivo en población sana para utilizarse como terapia en algunas patologías en pacientes, en muchos casos, con cierto compromiso orgánico, por lo que surgen dudas y controversias en cuanto a su seguridad y potenciales efectos secundarios, aspectos que ahora se revisan.
También se han publicado recientemente diferentes consensos de indicaciones, tanto preventivas como con finalidad terapéutica, en adultos y en Pediatría, que se analizan ampliamente en este artículo, comparándolos con los previamente publicados, con el objetivo de que se utilicen, en general y en ciertas patologías, con mayor evidencia y rigor (Tabla I).

Abstract

This document is a continuation of the one previously published in this same journal, in 2015, on the microbiota, prebiotics, probiotics and symbiotics⁽¹⁾.
In that article, different aspects of the gastrointestinal or microbiota flora were reviewed, from the moment of its acquisition, before, during and after birth, composition and distribution of it in different niches or intestinal sections. A histo-patho-physio-immunological reminder of the intestinal barrier was performed and the important functions that the microbiota and the microbiome (interaction of bacterial genes with the host), considered “the forgotten organ”, were reviewed. Namely: 1) Improvement of such barrier through different mechanisms, optimizing the mucous trophism itself through competitive adherence on pathogens or with the production of bactericins and other toxic substances for pathogens. 2) The metabolic function, through which the commensal flora degrades the undigested carbon and protein residues in the small intestine, giving rise to short-chain fatty acids and others that modify the intestinal pH, favoring the absorption of trace elements. In addition, it helps regulate cholesterol metabolism and constitutes an extra energy supply for the body, while synthesizing vitamins and metabolizing toxic substances. 3) One of the most important functions is immunomodulation, since microflora acts by modulating the Th2 intestinal homeostasis tolerogenic response, against proinflammatory Th1, through a complex mechanism of intercellular signals, in which bacteria, epithelial cells, dendritic cells and the immune system, act in coordination with the objective of eliminating pathogens, allowing the survival of commensals and food tolerance.
This publication also assessed the composition, dosage, mechanisms and beneficial effects of prebiotics, probiotics and symbiotics, as well as the general regulations governing these biotherapeutic products, considered commercially as nutraceuticals, with lax regulations. Finally, a brief table of uses and indications in pediatrics was included, according to the WGO consensus published in 2011⁽¹⁾.
Since then, new biotherapeutic products have emerged: postbiotics (health benefits of substances produced by probiotics released into the environment); psychobiotics (probiotics and others that, if consumed in adequate amounts, produce a health benefit in patients with psychiatric disorders); and phantom paraprobiotics or probiotics (non-viable, intact or broken microbial cells, or extracts of non-fragmented cells with complex chemical composition that, when administered orally or topically in adequate amounts, confer a benefit to the human or animal consumer), which constitute the paradigm of probiotics and
the premise of their necessary viability to be effective. In addition, the biotherapeutic market has increased exponentially and this trend is expected to continue, as they have evolved from being a product of preventive use in the healthy population to be extended as therapy in some pathologies, in patients in many cases organically-compromised, hence doubts and controversies regarding its safety and potential side effects arise; aspects that will now be reviewed.
Different consensus agreements have been published recently, both preventive and therapeutic, in adults and in children, which are widely analyzed in this article, comparing them with those previously published, with the aim of being used, in general and in certain pathologies, with greater evidence and rigor.

Palabras clave: Paraprobióticos; Psicobióticos; Postbióticos; Guías sobre uso de probióticos;
Seguridad en pacientes vulnerables

Key words: Paraprobiotics; Psychobiotics; Postbiotics; Probiotic use guidelines; Safety in vulnerable patients.

Pediatr Integral 2020; XXIV (3): 151 – 165

Novedades en probióticos: evidencias, indicaciones y seguridad

Psicobióticos

Probióticos específicos que podrían mejorar algunos trastornos psiquiátricos, tales como: depresión, ansiedad, síndrome de intestino irritable y otros.

Término introducido en 2013 por Ted Dinan, catedrático de Psiquiatría de la Universidad de Cork (Irlanda). Inicialmente, lo define como: aquellos organismos vivos que, cuando se consumen en cantidades adecuadas, producen un beneficio en la salud de pacientes con trastornos psiquiátricos⁽²⁾. Recientemente, se amplía su definición a aquellos probióticos, prebióticos y otras estrategias que, al actuar sobre el eje microbiota-intestino-cerebro, pueden conferir beneficios para la salud mental. Se incluye así a los prebióticos, pero también el ejercicio físico y la dieta, que afectan a las comunidades bacterianas en el intestino e influyen en el estado de ánimo y en la cognición⁽³⁾.

El principal problema de esta nueva versión es que se apoya, principalmente, en estudios realizados in vitro y en animales, por lo que los científicos muestran cautela a la hora de valorar cualquier resultado que pueda parecer prometedor. La comunidad científica reconoce el término de psicobiótico, pero lo limita a aquellos probióticos con posibles efectos positivos en personas con patologías psiquiátricas. La depresión, la ansiedad y el síndrome del espectro autista son las tres enfermedades que, a priori, se podrían beneficiar más de los avances en este nuevo campo de estudio. También se ha estudiado en el síndrome del intestino irritable, donde se han reportado beneficios positivos para varios organismos, incluido Bifidobacterium infantis, y en el síndrome de fatiga crónica.

Se ha demostrado que algunas bacterias intestinales de los géneros Lactobacillus y Bifidobacterium segregan o modulan sustancias neurotransmisoras como GABA, acetilcolina o serotonina, implicadas en la regulación de muchos procesos fisiológicos y neurológicos, cuya disfunción se relaciona con la ansiedad o la depresión.

Posibles mecanismos de acción

Se barajan varias posibilidades:

• Que los microorganismos actúen directamente sobre el sistema nervioso entérico, encargado de controlar el aparato digestivo mediante la producción de neurotransmisores (serotonina, ácido gamma-amino-butírico), que a su vez se comunica con el SNC.

• Que regulen el sistema inmunitario intestinal, el cual produce citoquinas que modulan SNC.

• Que produzcan metabolitos que alteren la actividad de la barrera hemato-encefálica en el cerebro.

Los microorganismos podrían utilizar una o varias de estas vías y, a la vez, para producir efectos beneficiosos en la salud mental. Hay diversos trabajos que apoyan este tipo de acciones.

En un estudio en ratas modificadas con depresión, se observó que podía revertirse la patología administrando Bifidobacterium infantis. Los resultados muestran que se incrementan los niveles de triptófano en plasma y de metabolitos como la dopamina en la cortical, y se reducen las concentraciones de serotonina en la corteza frontal, disminuyendo los síntomas de la depresión⁽⁴⁾.

En otro estudio, se analizaron las heces de 55 individuos, tanto con depresión como sin ella, encontrando un incremento de bacterias fecales en los pacientes con depresión⁽⁵⁾.

En un artículo de revisión de 2015, sobre el potencial de los psicobióticos en la salud mental, se analizaron los únicos 10 estudios que cumplían los siguientes requisitos: realizarse en humanos, con sistema de doble ciego, asignación aleatoria y donde se comparasen los efectos de psicobióticos y placebos. No se encontraron pruebas concluyentes de los efectos psicológicos de los probióticos.

En 2016, un nuevo estudio examinó el impacto de ciertos probióticos en personas con depresión. Se proporcionó placebo o bacterias a dos grupos de 20 pacientes durante 8 semanas. Quienes consumieron las bacterias mejoraron su grado de depresión, según el inventario de depresión de Beck (BDI). Los resultados demuestran efectos beneficiosos significativos relacionados con la mejoría metabólica en cuanto al mantenimiento inalterado de los niveles de glucosa, disminución de la resistencia a insulina, disminución de los marcadores oxidativos, con incremento del glutatión total en plasma. Sin embargo, los probióticos que usan no están bien caracterizados: indican la especie (Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei y Bifidobacterium bifidum), pero no la cepa⁽⁶⁾.

Otra investigación realizada con la bacteria Bifidobacterium longum 1714, arrojó resultados prometedores. Durante 4 semanas, 22 varones tomaron placebo. A continuación, ingirieron el probiótico durante otras 4 semanas. Se analizó su respuesta al estrés, así como su actividad cerebral y cognitiva, con diferentes cuestionarios y electroencefalografías. El consumo de la bacteria se asoció a una disminución del estrés y a una mejora de la memoria⁽⁷⁾.

En un estudio reciente, a 81 pacientes (36,5 ± 8,03 años) diagnosticados de depresión mayor y divididos en tres grupos similares, se les administra durante 8 semanas una mezcla de probióticos (Lactobacillus helveticus y Bifidobacterium longum), un prebiótico (galactooligosacárido) y un placebo, respectivamente. Se evaluaron los cambios en pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM) mediante BDI, como resultado primario, así como las relaciones quinurenina/triptófano y triptófano/aminoácidos de cadena ramificada, como resultados secundarios. Se concluye que 8 semanas de suplementos probióticos a estos pacientes mejoró el BDI en comparación con el grupo placebo, así como los parámetros neuroquímicos mencionados, y no se observó ningún efecto significativo en el grupo al que se le administró prebióticos⁽⁸⁾.

Paraprobióticos

Probióticos muertos o fantasmas con similares acciones y efectos que los probióticos vivos. Constituyen una nueva esperanza para ser utilizados en pacientes más vulnerables sin riesgos.

El término paraprobiótico (probióticos fantasma) se ha propuesto para definir células microbianas no viables (intactas o rotas) o extractos de células no fragmentados con composición química compleja que, cuando se administran (por vía oral o tópica) en cantidades adecuadas, confieren un beneficio para el consumidor humano o animal.

La inactivación de probióticos se puede conseguir por varios métodos, incluido el uso de: calor, productos químicos (p. ej., formalina), rayos gamma o ultravioleta, y sonicación (sonoporación, inactivación de material biológico por ultrasonidos). Los diferentes métodos de inactivación pueden afectar los componentes estructurales de la célula de manera diferente e influir en su actividad inmunomoduladora. El tratamiento térmico parece ser el método de elección para la inactivación de cepas probióticas en la mayoría de los estudios^(9,10).

En cuanto a los mecanismos de acción de los probióticos inactivados por calor o muertos, aun siendo poco conocidos, son similares a la de los probióticos vivos, pero con algunas particularidades. Como posibles inconvenientes señalar:

• Capacidad reducida para la adhesión a la mucosa, que incluye las propiedades adhesivas de BoPA, una lipoproteína de la superficie celular identificada en Bifidobacterium (B.) bifidum. Sin embargo, se ha demostrado que para la cepa Propionibacterium freundereichii se obtiene una mayor capacidad de adhesión después de la inactivación por calor⁽¹¹⁾. En estudios preclínicos con lactobacilos viables y muertos, la alteración de la adhesividad a la mucosa producida por el calor ha hecho que se distribuyan de diferente forma, observándose las bacterias vivas en las placas de Peyer y en la lámina propia, mientras que las destruidas por el calor estaban en la luz y eran eliminadas rápidamente, pero mantenían la capacidad de inhibición del patógeno a la mucosa por exclusión competitiva, mejorando la barrera intestinal⁽¹²⁾.

• Menor capacidad para ejercer efecto antiinflamatorio, sin embargo en las cepas inactivadas por calor Lactobacillus (L.) casei, Shirota o L. fermentum se ha demostrado eficacia para modular la respuesta inflamatoria al regular: la IL-10 (una anti-citocina inflamatoria), la B-defensina humana y otras citocinas proinflamatorias; también para Bifidobacterium (B.) breve y B. bifidum aumenta la capacidad de secreción de IL-10.

• Los extractos de la pared celular, el ácido lipoteicoico, el ADN bacteriano y las proteínas de la capa de superficie (S) pueden tener efectos inmunomoduladores por varios mecanismos, incluidos aumento de la producción de IgA salival, modulación de las respuestas de células T del huésped y expresión génica. Los probióticos vivos e inactivados tuvieron efectos comparables sobre la inmunidad innata. En cuanto a la respuesta fagocítica de B. lactis HN019 vivo y muerto en células de sangre periférica, solo las bacterias viables aumentaron la actividad fagocítica de las células peritoneales⁽¹³⁾. En cuanto a la inmunidad adaptativa, la mayoría de estudios observan más beneficios con el uso de probióticos viables⁽¹⁴⁾, pero algunos muestran que ambas formas tienen efectos similares sobre el fenotipo y las funciones de las células dendríticas mieloides humanas⁽¹⁵⁾.

Resumiendo, la evidencia de los estudios preclínicos y clínicos sugiere que en algunas situaciones, dependiendo del mecanismo de acción, los efectos probióticos no dependen de la viabilidad celular.

Como posibles, ventajas cabe señalar que los paraprobióticos mejoran la seguridad y su vida útil es más larga. Los probióticos muertos tuvieron varias respuestas biológicas, incluidas: los efectos antiinflamatorios, la atenuación de la colitis, la reducción de la producción de IL-8, la estimulación del sistema inmunitario intestinal y la estimulación de la producción de IL-6, en estudios preclínicos. Por lo tanto, los microbios muertos podrían modular los efectos antiinflamatorios tan efectivamente como los probióticos vivos⁽¹⁶⁾.

En una revisión sistemática de ensayos de bacterias, en las que se compararon microbios modificados (paraprobióticos) con placebo, o con la misma cepa probiótica, o con terapia estándar, para la prevención o tratamiento de diversas enfermedades, no se aprecia diferencia significativa entre los probióticos y los microbios modificados en el 86% de los ensayos de prevención y en el 69% de los tratamientos. La incidencia de eventos adversos fue comparable para microbios modificados, probióticos y otros controles. En general, hubo alguna evidencia de que los microbios modificados pueden ser útiles para algunas condiciones, por ejemplo, el L. acidophilus modificado como adyuvante en el tratamiento de la diarrea aguda. Sin embargo, esta revisión incluye limitaciones, tales como: la heterogeneidad de la metodología y las cepas evaluadas, y sus pequeños tamaños de muestra⁽¹⁰⁾.

Otra publicación reciente realiza una revisión sistemática de los efectos, tanto de los probióticos como de los paraprobióticos, como posibles candidatos en la prevención y tratamiento de diversas enfermedades virales, dado la interacción de los mismos con el sistema inmunitario de la mucosa, produciendo inmunomodulación, tanto innata como adquirida, así como el papel en la producción de IFN tipo 1 (interferones tipo 1) implicado en los procesos de eliminación viral y en la regulación de las citocinas inflamatorias, que está mediada por receptores de reconocimiento de patrones, como los receptores tipo Toll y el gen I-inducible por ácido retinoico. Los estudios han comenzado a dilucidar los efectos inmunoestimuladores de las bacterias del ácido láctico y han informado de su capacidad para contribuir a la prevención de infecciones virales, incluida la gripe, así como en el tratamiento de la infección por Helicobacter pylori ⁽¹⁷⁾.

En este mismo artículo, se demuestra como L. lactis JCM 5805, utilizando células dendríticas derivadas de la médula ósea murina obtenida de varios tipos de modelos experimentales de ratones, es el estimulador más potente de la producción de IFN tipo 1 (IFN-α), que juega un papel importante en la mediación de la respuesta inmune antiviral al inducir la actividad citotóxica de las células asesinas naturales, lo que contribuye a la defensa del huésped contra la infección viral. Llegan a la conclusión de que, aun siendo necesaria una investigación más detallada, se espera que los probióticos y/o paraprobióticos se encuentren entre las opciones coadyuvantes racionales para el tratamiento y la profilaxis de las infecciones virales⁽¹⁷⁾.

Hay varios estudios que demuestran el efecto de los paraprobióticos en la reducción de grasa corporal total, el IMC, otros parámetros antropométricos como modificaciones y regulación del metabolismo lipídico, de la glucosa y del síndrome metabólico. En un estudio hecho en Japón con voluntarios sanos, que incluía sujetos con sobrepeso y obesidad con un índice de masa corporal (IMC) con un rango de 25 o más, pero menos de 30 kg/m², a los que se dividió en dos grupos de 98 y 99 pacientes (grupo prueba y control, respectivamente), se les administró dosis de 200 mg en forma de leche de Lactobacillus amylovorus CP1563 fragmentado, obtenido de muestras fecales, cultivado, lavado e inactivado por calor y liofilizado al grupo prueba, y similar preparado placebo al grupo control. Se realizaron registros de todas las ingestas y actividad física durante 16 semanas, y medidas antropométricas y de demás parámetros analíticos a las 4-8-12 semanas, momento en el que se terminó con la dosis de paraprobióticos, y a las 16 semanas. Aunque se necesitan más ensayos clínicos e investigaciones sobre los mecanismos de acción, los resultados de este estudio sugieren que el consumo de alimentos que contienen CP1563 fragmentado durante 12 semanas por sujetos obesos de clase I mejora: las mediciones antropométricas, los marcadores relacionados con el metabolismo de los lípidos y de la glucosa, sin ningún efecto adverso, previene el síndrome metabólico y las complicaciones.

El mecanismo de acción de estos fragmentos de Lactobacillus amylovorus CP1563 (CP1563) es el mismo que realizan los agonistas en el receptor activado por proliferador de peroxisoma (PPAR) α y γ. Algunos fármacos agonistas del PPARα (fibratos) reducen la concentración de triglicéridos y aumentan la concentración sérica de colesterol HDL. El PPARγ se expresa altamente en adipocitos y regula la diferenciación de los mismos, el almacenamiento de lípidos y el metabolismo de la glucosa. Los agonistas farmacológicos del PPARγ (glitazonas) mejoran la resistencia a la insulina y se usan ampliamente en el tratamiento de la dislipemia. Los agonistas farmacológicos (glitazars) de doble PPAR (PPARα/γ) ejercen efectos positivos sobre el metabolismo de los lípidos y la glucosa, y se han desarrollado recientemente como agentes prometedores para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 con dislipemia. La activación PPARα del CP1563 fragmentado también fue significativamente mayor que la de las células intactas y se correlacionó inversamente con el tamaño de la trituración, es decir, la longitud de los fragmentos⁽¹⁸⁾.

Otro estudio utilizó la cepa de B. animalis subsp lactis inactivada por calor, en ratas Wistar de 6 semanas de vida durante 12 semanas, que siguieron dos tipos de dietas, la estándar y la dieta de cafetería (hipercalórica, rica en grasa que induce la aparición de síndrome metabólico). No se observaron cambios en el peso, pero las ratas que toman la B. animalis inactiva: disminuye la adiposidad y aumenta la sensibilidad a la insulina y mejora la dislipemia⁽¹⁹⁾.

Postbióticos

Sustancias simples o complejas, producto de los probióticos con efectos similares a los mismos y sin los riesgos de estos en el caso de uso en pacientes comprometidos.

Se definen como sustancias solubles generadas del metabolismo de los probióticos y liberadas al medio extracelular, con actividad beneficiosa sobre la salud⁽²⁰⁾.

Este concepto hace referencia no solo a moléculas más simples producidas por los probióticos al interaccionar con las células intestinales, como factores solubles o secretados (denominados genéricamente metabolitos bacterianos bioactivos), sino también a moléculas más complejas y sobrenadante libre de células. Entre los metabolitos bacterianos bioactivos se encuentran: ácidos orgánicos (acetato, acetil acético, butirato y propionato); aminoácidos como: triptófano, taurina, histamina; otras proteínas y polisacáridos extracelulares como: espermina y bacteriocinas; y en las más complejas, componentes como: fracciones microbianas, proteínas funcionales, polisacáridos secretados, lisados celulares, ácido teicoico, muropéptidos derivados del peptidoglucano, estructuras de tipo pili y fragmentos celulares. Por ello, en algunas publicaciones, se incluyen los paraprobióticos, comentados previamente, como un tipo más de postbióticos^(21,22).

En cuanto a los mecanismos de acción, los postbióticos tienen el mismo que los probióticos e igual capacidad, debido a la presencia de metabolitos secundarios sin una célula viva. Pueden reducir el pH intestinal e inhibir la proliferación de patógenos oportunistas en la alimentación y en el intestino de los animales. Los postbióticos obtenidos de Lactobacillus plantarum exhiben acción inhibitoria sobre diversas bacterias patógenas, incluidas: Listeria monocytogenes, Salmonella Typhimurium, Escherichia coli y Enterococos resistentes a la vancomicina⁽²³⁾.

En pollos de engorde en condiciones normales, la suplementación postbiótica mejora el rendimiento del crecimiento y la salud, al promover el estado inmune y el buen estado intestinal a través de la mejora de las vellosidades intestinales y el aumento de la población de bacterias de ácido láctico, y la reducción de la población de Enterobacteriaceae y el pH fecal⁽²⁴⁾.

Tsilingiri, et al. propusieron la utilización de postbióticos en el tratamiento y prevención de enfermedades intestinales, como la enfermedad inflamatoria intestinal⁽²⁰⁾. Los sobrenadantes de cultivo de Lactobacillus casei y Lactobacillus paracasei, cepas aisladas de la leche materna humana que tienen bioactividad de citotoxicidad y apoptosis contra las células del cáncer cervical, tienen el potencial de ser fármacos antitumorales naturales⁽²⁵⁾.

El uso de moléculas postbióticas se ha convertido en una estrategia prometedora para tratar muchas enfermedades inflamatorias, ya que estas moléculas imitan los efectos terapéuticos útiles de los probióticos y evitan el riesgo de administrar microorganismos vivos a un huésped con un sistema inmunitario deteriorado. Ha resultado ser así en varios estudios que utilizan modelos de ratón de enfermedades inflamatorias, como: colitis, artritis, asma, gota y neumonía. Los resultados enfatizan las complejas interacciones entre el huésped y los metabolitos modulados por microbiota, lo que constituye un área interesante de investigación futura⁽²⁶⁾.

Los mecanismos moleculares subyacentes a los efectos de los postbióticos parecen estar mediados por una interacción entre el huésped y los productos microbianos. Estos, al interaccionar con el sistema inmunitario del huésped, pueden desencadenar una respuesta antiinflamatoria. Aunque dichos mecanismos no son bien conocidos, una posible acción de inmunomodulación por postbióticos en humanos, podría derivarse de un experimento in vitro que muestra la respuesta innata de los macrófagos a Lactobacillus casei no viable. Se observó un aumento en la expresión de citocinas proinflamatorias y una mejora de la transcripción de receptores tipo Toll (TLR-2, TLR-3, TLR-4 y TLR-9) y se presume que los compuestos postbióticos de Lactobacillus spp pueden ejercer actividad de inmunomodulación aumentando los niveles de citocinas asociadas a Th1 (respuesta tolerogénica), reduciendo las citocinas asociadas a Th2 (respuesta proinflamatoria).

Los experimentos con ratones con fórmula infantil fermentada que contiene postbióticos derivados de Bifidobacterium breve C50 y Streptococcus thermophilus 065 han demostrado una supervivencia y maduración prolongadas de las células dendríticas, e indujeron una alta producción de IL-10 a través de TLR-2, lo que sugiere funciones de regulación inmunitaria. Además, se ha demostrado que los postbióticos de estas cepas mejoran la función de barrera epitelial y estimulan la respuesta Th1 en modelos de ratón, destacando la participación de componentes postbióticos en la función inmune del huésped.

Los postbióticos, a diferencia de los probióticos, no necesitan, para mantener su eficiencia, de la necesaria colonización, para la cual es preciso mantener los microorganismos viables y estables en el producto a una dosis alta. Esto facilita la entrega de los ingredientes activos en la ubicación deseada en el intestino, mejora la vida útil y puede simplificar el embalaje y el transporte. Los postbióticos también se pueden usar en situaciones en las que es más difícil controlar y mantener las condiciones de producción y almacenamiento, como en los países en desarrollo. Además, se ha sugerido que el uso de postbióticos podría ser una alternativa atractiva para otros “bióticos” en pacientes críticos, niños pequeños y recién nacidos prematuros⁽²¹⁾.

Los avances recientes en la comprensión de los efectos biológicos de los postbióticos y los mecanismos relacionados, algunos de ellos comentados aquí, indican que pueden ser una estrategia preventiva eficaz prometedora contra la enterocolitis necrotizante, al tiempo que evitan el riesgo de administrar microorganismos vivos a los recién nacidos prematuros, que podrían translocarse y causar infección. Sin embargo, se necesitan más datos de ensayos que investiguen la eficacia, y se deben abordar los problemas relacionados con su régimen óptimo, y el inicio y duración del tratamiento⁽²⁷⁾.

Principales indicaciones de probióticos en Pediatría

En el tratamiento de la gastroenteritis aguda en niños, coadyuvante de la erradicación del Helicobacter pylori. En la prevención de: la diarrea aguda e infecciones comunes de guarderías, la diarrea asociada a antibióticos, la diarrea nosocomial, la enterocolitis necrotizante y las enfermedades alérgicas. Y en el tratamiento y prevención de: el cólico del lactante, los trastornos funcionales gastrointestinales ligados al dolor abdominal y la enfermedad inflamatoria intestinal. También se valoran las precauciones y posibles efectos secundarios del uso de probióticos, sobre todo, en pacientes comprometidos.

A pesar del uso cada vez más extendido de los probióticos, los estudios publicados hasta la fecha tienen gran diversidad en su diseño y muestran, en muchas ocasiones, resultados no concluyentes, originando una importante dificultad para el desarrollo de guías definitivas de tratamiento que faciliten un uso racional de los mismos.

En esta revisión, se repasan las últimas recomendaciones y pautas del uso de probióticos en la prevención y tratamiento de diferentes patologías, principalmente intestinales, y solo de niños, basadas en los diferentes documentos de consenso de los paneles de expertos de distintas sociedades científicas expuestos en los dos últimos años. Se hace referencia también a los cambios efectuados con respecto a las guías previas y se analizan las precauciones y posibles efectos secundarios de dichos probióticos, sobre todo, al ser utilizados en pacientes con cierto compromiso orgánico.

Todos los probióticos han de cumplir una serie de características fundamentales:

• Ausencia de virulencia bajo cualquier circunstancia, lo que les ha permitido ser catalogados como organismos: Generally Regarded As Safe (GRAS) por la Food and Drug Administration de EE.UU. y Qualified Presumption of Safety (QPS) por la European Food Safety Authority.

• Ser capaces de atravesar los tramos altos del tubo digestivo manteniendo su supervivencia, tener capacidad de adherencia y de colonización del epitelio intestinal para seguir los efectos sobre la salud deseados: de tipo inmunomodulador, efectos sobre la barrera intestinal y capacidad de influir en algún proceso metabólico.

• Verificación mediante ensayos clínicos de las expectativas derivadas de que sus propiedades demostradas in vitro se cumplen tras su administración en humanos.

Se debe tener en cuenta que los efectos clínicos de los probióticos se consideran cepa-específicos y dosis dependientes, a valorar a la hora de interpretar la evidencia científica y realizar sus indicaciones en la práctica clínica. Las recomendaciones de las sociedades científicas se basan en meta-análisis y revisiones sistemáticas publicadas sobre los beneficios encontrados en el empleo de cepas específicas a dosis determinadas, en patologías concretas^(1,28).

En las diferentes guías, se hace referencia a niveles de evidencia según el Centro Oxford para Medicina Basada en la Evidencia:

1. Revisión sistemática de ensayos aleatorizados o ensayos de n=1.

2. Ensayo aleatorizado o estudio observacional con efecto dramático (significativo).

3. Estudio de cohorte controlado no aleatorizado/de seguimiento*.

4. Serie de casos, estudios de control de casos, o estudios controlados históricamente*.

5. Razonamiento basado en un mecanismo.

*Una revisión sistemática suele ser mejor que un estudio individual⁽²⁹⁾.

En el tratamiento de la gastroenteritis aguda en niños

Ya se recoge en la Guía Práctica de la Organización Mundial de Gastroenterología: probióticos y prebióticos (WGO Practice Guideline: Probiotics and Prebiotics) del 2011. El Lactobacillus rhamnosus GG, a dosis de 10¹⁰–10¹¹ UFC, dos veces por día durante 5-7 días muestra evidencia 1 a, refrendado por 1 metaanálisis de ECAs, recomendación ESPGHAN/ESPID; y el Saccharomyces boulardii, cepa de S. cerevisiae CNCM I-745, a dosis de 250-750 mg/día, durante 5-7 días, con igual evidencia, en 2 meta-análisis de ECAs, recomendación ESPGHAN/ESPID^(30,32).

En la guía de 2017, dichos probióticos siguen manteniendo la misma evidencia e indicación. Se añade con evidencia 2, el L. reuteri DSM 17938 a dosis de 10⁸ a 4 × 10⁸UFC/día, habitualmente 5-7 días; y con el mismo grado de evidencia, formulaciones multicepa que incluyen diferentes combinaciones de: Lactobacillus acidophilus-rhamnosus 573L/1, 573L/2, 573L/3 a dosis de 1,2 × 10¹⁰ UFC dos veces al día, durante 5 días, con efecto solo en diarrea rotavirus, o bien Lactobacillus helveticus R0052 y L. rhamnosus R0011; o con un mayor número de probióticos asociados, Lactobacillus delbrueckii var. bulgaricus, L. acidophilus, Streptococcus thermophilus, Bifidobacterium bifidum (cepas LMG-P17550, LMG-P 17549, LMG-P 17503 y LMG-P 17500) a dosis de 10⁹ UFC, 10⁹ UFC, 10⁹ UFC y 5 × 10⁸ UFC, respectivamente⁽²⁹⁾. Recomendación ESPGHAN, ESPID, AAP: puede emplearse como tratamiento adyuvante a las soluciones de rehidratación⁽³²⁾.

Conviene observar que, si bien la eficacia de los probióticos no está estrictamente relacionada con la etiología, es probable que la mayor eficacia se ejerza en la gastroenteritis viral en lugar de la bacteriana, siendo la originada por el rotavirus la más estudiada. El norovirus es un agente etiológico emergente, y los datos sobre la eficacia de L. rhamnosus GG, S. boulardii y otros probióticos contra este virus son limitados.

No hay datos claros sobre la eficacia de los probióticos en pacientes con cólera, aunque existen pruebas débiles de que los probióticos pueden tener algún efecto preventivo. Además, hay poca evidencia con respecto a la eficacia y seguridad de los probióticos en niños desnutridos⁽³¹⁾.

En la prevención de la diarrea aguda e infecciones comunes de guarderías

En la guía WGO del 2011 para la prevención de las infecciones gastrointestinales comunes adquiridas en la comunidad, se recomienda, con igual grado de evidencia 1b, el L. casei DN-114 001 en leche fermentada 10¹⁰ UFC, una vez por día; el B. lactis Bb-12 o L. reuteri ATCC 55730 10⁷ UFC/g polvo de fórmula o L. casei Shirota en leche fermentada 10¹⁰ UFC, una vez al día⁽³⁰⁾.

En la guía WGO de 2017, se habla, en general, de prevención de infecciones de niños que asisten a guarderías, del uso del LGG sin especificar ni cepa ni dosis con evidencia 1, relegando a evidencia 2 a los probióticos: L. reuteri DSM 17938 a dosis de 10⁸UFC/día durante 3 meses y al L. casei DN-114001 y el L. casei Shirota a igual dosis que las previamente referidas⁽²⁹⁾.

En sus comentarios, se limitan a mencionar que “en la prevención de la diarrea de adultos y niños, hay pruebas de que ciertos probióticos pueden ser eficaces en algunos contextos en particular”⁽²⁹⁾.

La ESPGHAN considera que la mayoría de los estudios que investigaron el uso de probióticos para prevenir las infecciones del tracto respiratorio superior, también investigaron el efecto de los mismos sobre el riesgo de contraer infecciones gastrointestinales, pero la evidencia sobre estas últimas fue aún más débil.

Las cepas probióticas más estudiadas fueron Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) y Bifidobacterium (B). animalis subsp. Lactis (BB-12). LGG se examinó en tres estudios con un total de 1.375 niños que recibieron dosis de 10⁸a 10⁹UFC/día. Todos los estudios informaron de efectos positivos en la reducción de la incidencia de infecciones respiratorias, no así la otra cepa investigada B. animalis subsp. lactis BB-12, que mostró escaso efecto.

Se concluye que, si se consideran los probióticos para la prevención de infección respiratoria del tracto superior en niños que asisten a guarderías, durante los meses de invierno, solo se debe considerar LGG. Sin embargo, la evidencia es limitada, y no hay evidencia convincente para recomendar el uso de probióticos para prevenir infecciones gastrointestinales en guarderías⁽³²⁾.

En la prevención de la diarrea asociada a antibióticos (DAA)

En WGO de 2011, se recomienda S. boulardii, cepa de S. cerevisiae, a dosis de 250 mg, dos veces por día con evidencia 1 a, basada en, al menos, dos meta-análisis de ECAs bien diseñados. También los siguientes probióticos con menor grado de evidencia 1 b: L. rhamnosus GG 10¹⁰ UFC, una o dos veces al día; el Bifidobacterium lactis Bb12 + Streptococcus thermophiles 10⁷ + 10⁶ UFC/g de fórmula; y el L. rhamnosus (cepas E/N, Oxy y Pen), 2 × 10¹⁰, dos veces al día. Sin embargo, hay un estudio en adultos hospitalizados que muestra que L. casei DN-114 00 es eficaz para evitar la DAA y diarrea provocada por C. difficile⁽³⁰⁾.

En la WGO de 2017, se continúa recomendando con evidencia 1: el Saccharomyces boulardii CNCM I-745, a dosis de 5×10⁹ UFC/cápsula o 250-500 mg dos veces al día y el Lactobacillus rhamnosus GG a dosis de 10¹⁰ UFC/cápsula dos veces al día. Con igual evidencia, en adultos, además se indica la combinación: Lactobacillus acidophilus CL1285 y L. casei (Bio-K+ CL1285) ≥ 10¹⁰ UFC/día o yogur con Lactobacillus casei DN114, L. bulgaricus, y Streptococcus thermophilus ≥ 10¹⁰ UFC/día⁽²⁹⁾.

El Grupo de trabajo ESPGHAN sobre prebióticos y probióticos aconseja el uso de LGG o Saccharomyces (S). boulardii para la prevención de DAA. Del mismo modo, una recomendación de 2017 para los niños de la región de Asia y Pacífico, apoyó el uso de LGG o S. boulardii para la prevención de la DAA^(31,32).

En cinco estudios que cubren 445 niños se mostró que, en comparación con placebos o ningún tratamiento, la administración de LGG redujo el riesgo de DAA de 23% a 9,6% (RR 0,48, IC 95%: 0,26-0,89) y el número necesario para tratar fue de 8 (IC 95%: 6-40). En un estudio que abarcaba 1.653 niños, la administración de S. boulardii redujo el riesgo del 20,9% al 8,8% en 6 ECAs (RR 0,43, IC del 95%: 0,30 a 0,60) y el número necesario para tratar fue de 9 (IC del 95%: 7 a 12). Por otra parte, S. boulardii redujo el riesgo de diarrea asociada con Clostridium difficile en 2 ECAs (RR 0,25; IC del 95%: 0,08 a 0,73), en otro estudio que abarcaba 579 niños.

Desde un punto de vista práctico:

• Con el fin de evitar DAA, LGG o S. boulardii debe ser considerado.

• S. boulardii debe también tenerse en cuenta para evitar diarrea asociada a C. difficile.

• Actualmente, no se recomiendan otras cepas de probióticos, cepas individuales o combinadas.

• No se dispone de datos de seguridad sobre el uso de probióticos para prevenir la DAA en niños gravemente enfermos y, por tanto, su uso debe someterse a un escrutinio especial⁽³²⁾.

Prevención de la diarrea nosocomial

En las guías de 2011, se recomendaban con evidencia 1 b el L. rhamnosus GG a dosis de 10¹⁰-10¹¹ UFC, dos veces por día, y la combinación B. lactis Bb12 + S. thermophiles, 10⁸ + 10⁷ UFC/g de fórmula en polvo³⁰. En las guías de 2017, se da evidencia 1 al LGG pero se rebaja la evidencia a 2 de la combinación anteriormente mencionada⁽²⁹⁾.

La ESPGHAN sobre prebióticos y probióticos recomienda que para prevenir la diarrea nosocomial se considera el LGG, y debe usarse a una dosis de, al menos, 10⁹ UFC/día, mientras dure la estancia hospitalaria. No hay recomendaciones para prevenir las infecciones respiratorias de vías altas en niños hospitalizados⁽³²⁾. Del mismo modo, se ha recomendado en 2017, para los niños de la región de Asia y Pacífico⁽³¹⁾.

Tratamiento y prevención del cólico del lactante

Ya en la guía WGO del 2011, aparecía el L. reuteri DSM 17938, 10⁸ UFC/día administrado durante 21-30 días con evidencia 1 b para el tratamiento del cólico del lactante⁽³⁰⁾. Un meta-análisis de 2014 incluyó 3 ECAs y descubrió que, en comparación con los placebos, la administración de L. reuteri DSM 17938 redujo los tiempos de llanto en el día 21 en 43 minutos (diferencia media 43 min/día, IC 95%: 68 a 19), pero principalmente en lactantes amamantados exclusiva o predominantemente (diferencia media 57 min/día, IC 95%: 67 a 46). Otros estudios con cepas LGG y mezclas de probióticos no tenían efecto⁽³²⁾.

En la última guía WGO de 2017, en base a este meta-análisis, se mantiene dicha recomendación apoyada ahora con evidencia 1: L. reuteri DSM 17938 es la única cepa que se muestra eficaz en el tratamiento del cólico infantil en lactantes amamantados. La dosis de L. reuteri DSM 17938 para el tratamiento debe ser de, al menos, 10⁸ UFC/día, durante 21-30 días; y para la prevención, se establece igual evidencia y la misma dosis, pero prolongada durante 3 meses⁽²⁹⁾. Sin embargo, para la ESPGHAN la evidencia es limitada y excluye recomendaciones específicas⁽³²⁾.

Tratamiento coadyuvante de la erradicación del Helicobacter pylori

En las guías WGO de 2011, se recomendaba el L. casei DN-114 001 en leche fermentada 10¹⁰-10¹² UFC diariamente, durante 14 días, administrado conjuntamente con la triple terapia omeprazol, amoxicilina y claritromicina en ciclo de 7 días con evidencia 1 b⁽³⁰⁾.

En la guía de 2017, se añade al anterior el Saccharomyces boulardii CNCM I-745 a dosis de 500 mg/día en dos tomas, durante 2-4 semanas, pero se rebaja el grado de evidencia a 2 con ambos probióticos, dado que no hay evidencias que apoyen la eficacia de un probiótico por sí solo, sin antibióticos concomitantes, en la erradicación del Helicobacter pylori⁽²⁹⁾.

Una revisión sistemática y un meta-análisis de 11 ECAs, que incluyeron un total de 2.200 participantes (de los cuales 330 eran niños), encontró un aumento en la tasa de erradicación de H. pylori con la adición de S. boulardii al tratamiento con antibióticos. El 80% de los pacientes en el grupo de S. boulardii logró la erradicación de H. pylori en comparación con el 71% de los pacientes en el grupo control. Además, S. boulardii redujo el riesgo general de diarrea relacionada con la terapia antibiótica. Sin embargo, dado que el número de niños incluidos en los estudios fue limitado, se precisan ensayos adicionales⁽³³⁾.

Un documento de consenso internacional, desarrollado después de la V Conferencia de Consenso de Maastricht/Florencia, en 2016, concluyó que ciertos probióticos (como Lactobacilli y S. boulardii) muestran resultados favorables como tratamiento adyuvante en la infección por H. pylori para reducir los efectos secundarios, con una mejora en la adherencia al tratamiento antibiótico⁽³⁴⁾.

No obstante, los autores resaltan la gran heterogeneidad de las publicaciones incluidas, tanto en: la población a estudio (niños y adultos), los métodos diagnósticos, las terapias de erradicación y las cepas empleadas, por lo que la calidad de la evidencia no se puede considerar adecuada como para establecer una recomendación, aunque sí pueda ser útil para los pacientes en los que no se haya logrado la erradicación⁽³¹⁾.

Tratamiento y prevención de trastornos funcionales gastrointestinales ligados al dolor abdominal

La guía WGO de 2011 proponía el L. rhamnosus GG 10¹⁰-10¹¹ UFC, dos veces al día, con evidencia 1 a y al L. reuteri DSM 17938 10⁸ UFC, dos veces al día, con evidencia 1 b efectivo para el alivio de algunos síntomas de los trastornos intestinales funcionales⁽³⁰⁾.

En WGO de 2017, se mantienen dichas recomendaciones, administrando dichos probióticos de 4-8 semanas con evidencia 1; y da cierta utilidad al VSL#3* administrando 1 sobre/día en niños de 4-11 años de edad, 1 sobre/12 h para los de 12-18 años, durante 6 semanas, con evidencia 3.

(*VSL#3: Lactobacillus plantarum, Lactobacillus casei, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium breve y Streptococcus salivarius subsp. Thermophilius)⁽²⁹⁾.

En conclusión, hay alguna evidencia de que los probióticos podrían disminuir la intensidad del dolor en niños con problemas funcionales de trastornos de dolor abdominal y solo dos probióticos (LGG y L. reuteri DSM 17 938) demuestran ser efectivos en más de 2 ECAs. Sin embargo, es difícil interpretar los resultados, ya que incluyen diferentes protocolos de estudio, duraciones de intervenciones, resultados primarios y tipo de dolor. Debido a las limitaciones de la evidencia disponible y la falta de pautas estandarizadas, no se puede proporcionar ninguna recomendación sobre el uso de probióticos para el tratamiento o prevención de trastornos funcionales gastrointestinales asociados a dolor abdominal en niños⁽³²⁾.

Prevención de la enterocolitis necrotizante (ECN)

En la WGO de 2011, se recomendaba Infloran®: B. bifidum NCDO 1453,+ L. acidophilus NCDO 1748, 10⁹ UFC para cada cepa, dos veces al día, con evidencia 1 b, y con igual evidencia también otras combinaciones: L. acidophilus +B. infantis 10⁸ UFC para cada uno, dos veces al día, u otras como B. infantis, B. bifidum, S. thermophilus 10⁹ UFC para cada uno, una vez al día⁽³⁰⁾.

En la guía WGO de 2017, establece que “las sociedades científicas no han dado indicaciones claras sobre qué cepa o cepas de probióticos se debería recomendar”, aunque se reconoce que producen reducción del riesgo de ECN y mortalidad en lactantes con peso al nacer <1.500 g. De hecho, se pronuncian al respecto con similares argumentos a los de 2011: “hay ensayos clínicos que muestran que la suplementación probiótica reduce el riesgo de enterocolitis necrotizante de los recién nacidos prematuros. Las revisiones sistemáticas de los ensayos controlados aleatorizados también han demostrado una reducción del riesgo de muerte en grupos tratados con probióticos. Para impedir la muerte de un prematuro por cualquier causa, el número necesario a tratar (NNT) con probióticos es de 20”⁽²⁹⁾.

Las siguientes cepas han resultado NO ser efectivas: Saccharomyces boulardii CNCM I-745, Bifidobacterium breve BBG-001, Bb12⁽²⁹⁾.

La ESPGHAN no llega a pronunciarse sobre el tema⁽³²⁾. Existe un debate dentro de la comunidad científica sobre el uso de probióticos para la prevención de la ECN. Varios estudios informan que los probióticos reducen tanto la incidencia de ECN, como de mortalidad asociada a ECN, en recién nacidos prematuros y varios meta-análisis han confirmado estos resultados⁽³¹⁾.

En 2014, se realizó un extenso meta-análisis que incluyó 24 ensayos. Encontraron que la suplementación con probióticos enterales redujo significativamente la incidencia de ECN grave (estadio II o más) (20 estudios, 5.529 neonatos) y mortalidad (17 estudios, 5.112 neonatos). No hubo evidencia de una reducción significativa de la sepsis nosocomial (19 estudios, 5.338 recién nacidos). Los ensayos incluidos no informaron de infección sistémica con el organismo probiótico suplementario. Dicha revisión concluye que el uso de probióticos reduce la aparición de ECN y la muerte en bebés prematuros que nacen con un peso inferior a 1.500 gramos. No hay datos suficientes con respecto a los beneficios y los posibles efectos adversos en los lactantes con mayor riesgo que pesan menos de 1.000 gramos al nacer⁽³⁵⁾.

En 2016, se incorporaron 13 ensayos (n = 5.033), encontrando reducción en la incidencia de ECN grave y mortalidad por todas las causas. No se mostró mayor incidencia de sepsis achacable al probiótico en los cultivos. Y, aunque concluyen que los bebés prematuros se benefician de los probióticos para prevenir la ECN grave y la muerte, la heterogeneidad de los organismos y los regímenes de dosificación estudiados, evitan que se haga una recomendación de tratamiento específico de especie⁽³⁶⁾.

Ante estos resultados, la Cochrane Neonatal Review Group apoya un cambio en la práctica clínica mediante el uso sistemático de probióticos en prematuros, excepto en aquellos de muy bajo peso para la edad gestacional (<1.000 g), debido a la falta de datos específicos en este grupo de alto riesgo, mientras que el Grupo de Nutrición y Metabolismo Neonatal de la SENeo considera que el uso de probióticos debería tenerse en cuenta en el prematuro ≤32 semanas de gestación o <1.500 g, incluidos los menores de 1.000 g, si bien su uso, en especial en los recién nacidos con menos de 1.000 g, debe someterse a una estrecha monitorización. La suplementación debe indicarse precozmente, en cuanto el neonato inicia la nutrición enteral y mantenerse hasta alcanzar una edad gestacional corregida de 36-37 semanas o hasta el alta⁽³⁷⁾.

Tratamiento y prevención de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII)

Hay escasas evidencias sobre las recomendaciones del uso de probióticos en la edad pediátrica.

En las guías de 2011 solo aparecía, con evidencia 1 b, la siguiente recomendación al respecto en edad pediátrica: el uso de mezcla VSL#3, 4 a 9 x 10¹¹ UFC, 2 veces al día, para el tratamiento de la colitis ulcerosa levemente activa, junto al tratamiento con salicilatos, mejorando las tasas de inducción, remisión y mantenimiento al año de seguimiento frente a placebo.

Para los adultos, sí que recogía más experiencia y se recomendaba con igual evidencia 1 b, Escherichia coli Nissle 1917, 5 × 10¹⁰ bact. viables, dos veces al día, para el mantenimiento y la remisión en la colitis ulcerosa. El VSL#3, 2 a 9 × 10¹¹ UFC, dos veces al día, tanto para el tratamiento como para la prevención y mantenimiento de la remisión de la colitis o pouchitis ulcerosa de actividad leve⁽³⁰⁾.

En las guías WGO de 2017 para la edad pediátrica, la evidencia es más modesta, tipo 2, y se recomiendan tanto E. coli Nissle 1917 como el VSL#3 a igual dosis y pauta que las referidas para la inducción a la remisión de la colitis ulcerosa.

En adultos con pouchitis o reservoritis (una complicación que puede aparecer con el tiempo en pacientes colectomizados), la mezcla VSL#3 se mostró con mayor evidencia 1 en mantenimiento de la remisión que en el tratamiento de la pouchitis activa, en la que mostró menor evidencia 2.

En la colitis ulcerosa, E. coli Nissle 1917 y VSL#3 mostraron evidencias más modestas, tanto en el mantenimiento de la remisión 2, como en la inducción de dicha remisión 3, respectivamente⁽²⁹⁾.

En resumen: con respecto a la pouchitis, hay buena evidencia de la eficacia de VSL#3 para prevenir el episodio inicial y las recaídas adicionales después de la inducción de la remisión con antibióticos. En general, las pautas concluyen que los probióticos se recomiendan para pacientes con pouchitis de actividad leve o como terapia de mantenimiento para aquellos en remisión. Para la colitis ulcerosa, las pautas sugieren que E. coli Nissle puede ser tan eficaz como la mesalazina para mantener la remisión de la colitis ulcerosa, y que VSL#3 tiene eficacia en la inducción y el mantenimiento de la remisión de la colitis ulcerosa leve a moderada. Para la enfermedad de Crohn, las directrices señalan que los probióticos son menos efectivos, como se informó en una revisión sistemática de la Cochrane, que concluyó que no hay evidencia que indique un efecto beneficioso de los probióticos en el mantenimiento de la remisión en la enfermedad de Crohn⁽³¹⁾.

Prevención de las enfermedades alérgicas

En la guía WGO de 2011, no aparece ninguna recomendación específica de uso de probióticos para la prevención de las alergias, pero sí especifica que solo unos pocos estudios han evidenciado alguna utilidad en el tratamiento de un subgrupo de pacientes con eczema atópico. También que se conoce poco sobre la eficacia en la prevención de la alergia alimentaria⁽³⁰⁾.

En la guía de 2017 para la dermatitis atópica, especifica que “todavía no hay ninguna indicación clara en cuanto a qué probióticos utilizar”. Sin embargo, el beneficio neto de los probióticos durante el período perinatal previniendo enfermedades alérgicas, ha llevado a una recomendación de la Organización Mundial de Alergia sobre el uso de probióticos durante: el embarazo, la lactancia materna y el destete en familias con alto riesgo de enfermedad alérgica^(29,38).

Aunque la Organización Mundial de Alergia recomienda el uso de probióticos en la madre, tanto durante el embarazo como durante la lactancia, y en bebés con alto riesgo de atopia, la ESPGHAN considera que no existe aún suficiente evidencia de calidad para recomendar rutinariamente su empleo en este apartado, principalmente debido a la heterogeneidad de los diferentes estudios analizados, en las cepas empleadas, el modo de administrarlas y la dosis y duración de la suplementación.

El meta-análisis más reciente comprendió 17 ECAs, que cubrieron a 4.755 niños, y mostró que el uso de probióticos, en general, disminuye el riesgo de dermatitis atópica, especialmente si se usa una combinación de probióticos. Sin embargo, no se encuentran diferencias significativas en términos de prevención del asma, sibilancias o rinoconjuntivitis. El análisis agrupado mostró que los probióticos podrían reducir el riesgo de atopia de manera más eficiente si se administran prenatalmente a la madre embarazada y postnatalmente al niño⁽³⁹⁾. Los estudios de seguimiento revelaron que, aunque el riesgo de dermatitis atópica se mantuvo reducido con el tiempo, el riesgo de otras enfermedades alérgicas, como sibilancias y rinoconjuntivitis alérgica, aumentó en el grupo de probióticos. Concluyen que la evidencia para recomendar cepas o combinaciones de probióticos específicos para la prevención de la atopia es insuficiente^(32,40).

En cuanto a la posibilidad de utilizar probióticos para acelerar la tolerancia oral en niños con alergia a proteínas de leche de vaca (APLV), dos estudios, uno llevado a cabo en 2012 y otro en 2017, por los mismos autores, y ampliando la primera muestra de 55 a 220 lactantes (110 reciben fórmula hidrolizada y 110 la misma, suplementada con Lactobacillus GG), encuentran que en términos de adquisición de tolerancia, a los 12, 24 y 36 meses, fue mayor en los niños suplementados, tanto en casos de APLV IgE como no IgE mediada⁽⁴¹⁾.

Los probióticos y prebióticos han demostrado estar relacionados con patologías que están fuera del espectro normal de la enfermedad gastrointestinal. Las nuevas evidencias sugieren que la microbiota intestinal puede tener efecto sobre afecciones no gastrointestinales, estableciendo así un vínculo entre esas afecciones y el tracto gastrointestinal. Muchos estudios han demostrado que los probióticos pueden reducir la vaginosis bacteriana, la cistitis, reducir los patógenos orales y las caries dentales, y reducir la incidencia y duración de las infecciones comunes del tracto respiratorio superior, incluidas las otitis. También, se están probando probióticos y prebióticos para la prevención de algunas manifestaciones del síndrome metabólico, incluyendo: exceso de peso, diabetes tipo 2 y dislipemias, alteraciones del estado de ánimo, como la ansiedad, etc.; pero están fuera del objetivo de esta revisión, que se ha centrado en el uso en aquellas patologías pediátricas en las que más evidencia se ha encontrado.

Precauciones y posibles efectos secundarios del uso de los probióticos

El uso de probióticos, debido al conocimiento de sus potenciales beneficios para la salud, mantiene un crecimiento exponencial, dando lugar a una gran variedad de productos comerciales denominados genéricamente nutracéuticos; es decir, de origen natural, beneficiosos para la salud, con propiedades biológicas activas y capacidad preventiva y/o terapéutica definida. Dichos productos también se utilizan como complemento en los llamados alimentos funcionales⁽¹⁾. Los productos probióticos están llegando al mercado en una amplia gama de formas diferentes. Por ejemplo, se agregan a los alimentos o se proporcionan como suplementos envasados en: cápsulas, píldoras, suspensiones, bolsitas de polvo, aerosoles y granulados. Estos productos se rigen por normativas, tanto europeas como americanas, diferentes, que en general deben ofrecer al consumidor información fiable sobre sus posibles efectos beneficiosos para la salud y la ausencia de virulencia “bajo cualquier circunstancia”, lo que les permite ser catalogados como organismos Generally Regarded As Safe (GRAS) por la Food and Drug Administration de EE.UU. y Qualified Presumption of Safety (QPS) por la European Food Safety Authority. Estos criterios son significativamente menos estrictos que los de origen medicamentoso o medicamentos. La administración de estos probióticos en población sana se ha demostrado, a lo largo de los años, como segura, reflejo de ello ha sido el escaso número de complicaciones publicadas. Sin embargo, el uso creciente en un amplio abanico de patologías, ha hecho reconsiderar el posible riesgo de complicaciones en algunas de ellas⁽²⁹⁾.

Los problemas de seguridad no se han establecido para la mayoría de probióticos, y los datos solo se han generado como resultados secundarios. Es importante señalar que faltan estudios que evalúen la seguridad como resultado primario del estudio. La mayoría de los efectos adversos informados se basaron en informes de casos o series de casos, y se deben realizar ECAs diseñados adecuadamente para evaluar este problema. Todo ello ha generado dudas sobre la calidad y la seguridad de dichos productos al ser aplicados en pacientes más vulnerables de presentar efectos secundarios indeseables⁽³²⁾.

En 2011, la Agencia de Investigación y Calidad de la Salud de EE.UU. publicó un informe sobre la seguridad de los probióticos, basado en una revisión sistemática de 622 ECAs, concluyendo que:

1. La mayoría de las cepas probióticas que se estudiaron deberían considerarse generalmente como seguras, pero la evidencia que abordaba adecuadamente la seguridad era limitada.

2. Los efectos adversos eran más frecuentes en pacientes con problemas de salud.

3. No hay evidencia concluyente de que el uso de una mezcla de diferentes cepas probióticas tuviera más eventos adversos que el uso de una única.

4. Los efectos a largo plazo del uso de cepas probióticas es desconocido⁽⁴²⁾.

En general, los efectos secundarios del uso de probióticos pueden ser potencialmente importantes como: infecciones sistémicas, actividades metabólicas nocivas, estimulación inmunológica en poblaciones susceptibles, síntomas gastrointestinales y la transferencia de genes que codifican características bacterianas potencialmente peligrosas, como la resistencia a los antimicrobianos. Además, pueden aparecer otros que incluyen efectos metabólicos, como la producción de d-lactato con acidosis láctica, la desconjugación de las sales biliares y los efectos inmunomoduladores a corto y largo plazo. Estos últimos son particularmente relevantes para el uso neonatal y la transferencia de material genético como los plásmidos que codifican la resistencia antimicrobiana de las bacterias probióticas a las bacterias más patógenas. Finalmente, también hay efectos adversos limitados a síntomas gastrointestinales leves, como: calambres abdominales, náuseas, diarrea, flatulencia y alteración del gusto, aunque los estudios no describieron ninguna diferencia en comparación con el placebo.

Las especies o cepas de Bifidobacterium, Lactobacillus y Saccharomyces son con las que mayoritariamente se informan de efectos adversos, dado que estas son las más utilizadas, en particular para el LGG y para el S. boulardii. También hay mayores preocupaciones de seguridad sobre el uso de probióticos si otras especies que pertenecen a los mismos géneros son patógenas (Streptococcus, Bacillus y Enterococcus)⁽³²⁾.

Los mayores riesgos específicos del uso de probióticos son:

Septicemia

Los pacientes que potencialmente corren un riesgo de diseminación séptica son: los inmunocomprometidos, prematuros y enfermos oncológicos debilitados. Los factores de riesgo menores son: la presencia de un catéter venoso central, barrera intestinal deteriorada, síndrome de intestino corto, administración de probióticos por yeyunostomía, administración concomitante de antibióticos de amplio espectro (resistencia a los probióticos), la patogenicidad conocida de las cepas probióticas y enfermedad valvular cardíaca⁽³²⁾.

Se estima que el riesgo de desarrollar bacteriemia por lactobacilos ingeridos es inferior a uno por un millón de los que lo ingieren, y los factores de riesgo asociados son: la existencia de inmunosupresión, de comorbilidades subyacentes graves o de hospitalizaciones, tratamiento antibiótico o intervenciones quirúrgicas previas (especialmente en pacientes con síndrome de intestino corto), cirugía cardiaca y parálisis cerebral.

El riesgo de desarrollar fungemia por Saccharomyces boulardii se estima en uno por 5,6 millones de consumidores. El riesgo de fungemia asociado con S. boulardii aumenta en pacientes críticos, los que están en unidades de cuidados intensivos, usan ventilación mecánica o catéteres venosos centrales, aquellos tratados con antibióticos de amplio espectro, o los que están inmunosuprimidos o son recién nacidos prematuros. Las guías de práctica clínica no recomiendan el uso de S. boulardii en pacientes con infecciones por C. difficile en estado crítico.

Pancreatitis severa en adultos

Sobre todo, cuando además hay isquemia intestinal, la administración de un preparado multiespecie (Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Lactobacillus salivarius, Lactococcus lactis, Bifidobacterium bifidum y Bifidobacterium lactis) se relacionó con mayor mortalidad. Por lo tanto, se contraindica su uso en estas circunstancias⁽³²⁾.

Efecto sobre el sistema inmune

Hay varios estudios que han valorado la posibilidad de prevenir enfermedades alérgicas, administrando diferentes probióticos desde antes del nacimiento a embarazadas, y desde o poco después del nacimiento al niño. Se ha visto que, si bien, tienen un efecto protector sobre la dermatitis atópica durante un tiempo, el riesgo de otras enfermedades alérgicas, como sibilantes y rinoconjuntivitis alérgica aumentó en el grupo de prueba, como ya se ha comentado⁽⁴⁰⁾. Aunque no hay estudios a largo plazo que hayan probado los efectos de los probióticos sobre el sistema inmune, sí que parecen tener algún efecto sin que se conozcan los mecanismos exactos.

El riesgo de reacciones alérgicas por la ingesta de probióticos en pacientes alérgicos a las proteínas de la leche o el huevo, es relativamente frecuente y depende no del probiótico en sí, sino de los excipientes o componentes de la matriz de encapsulación. Martín-Muñoz, et al. en 2012⁽⁴³⁾, revisan los contenidos de trazas de proteínas de leche de vaca y huevo en diferentes productos comercializados con probióticos (7 suplementos dietéticos y 4 preparados farmacéuticos), encontrando contaminación y trazas de huevo en 3, y de proteínas de leche de vaca en 10, con valores de hasta 2,5 mg/kg en 3 de ellos, y algunos sin clara advertencia de su existencia en el etiquetado. Dado que las alergias a las proteínas de leche de vaca y al huevo son dos de las alergias alimentarias más comunes, el uso de probióticos en estos pacientes debe limitarse a los productos que no contengan alérgenos alimentarios y reflejar claramente dicha circunstancia en el etiquetado⁽²⁹⁾.

La transferencia de resistencia a los antimicrobianos

La posibilidad de transferencia de resistencia antimicrobiana desde los probióticos a bacterias patógenas se ha comprobado en algunas cepas: Lactobacillus, es naturalmente resistente a la vancomicina; LGG no tiene plásmidos que contengan resistencia a antibióticos; Lactobacillus reuteri ATCC 55730 tenía un rasgo de resistencia transferible para tetraciclina y lincomicina y, por lo tanto, fue reemplazado por una nueva cepa, L. reuteri DSM 17938⁽⁴⁴⁾; y no se recomienda el uso del Enterococcus faecium SF68 en la gastroenteritis aguda en niños, debido a la posible transferencia de genes resistentes a la vancomicina⁽³²⁾.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio del autor.

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Bibliografía recomendada

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En este artículo, se revisan diferentes aspectos sobre la flora gastrointestinal o microbiota, desde el momento de su adquisición, antes, durante y tras el nacimiento, composición y distribución de la misma en diferentes nichos o tramos intestinales. Se realiza un recordatorio anatomo-histo-fisio-inmunológico de la barrera intestinal y se analizan las funciones de la microbiota y el microbioma: 1) Mejora de dicha barrera mediante diferentes mecanismos. 2) La función metabólica, mediante la cual la flora comensal degrada los restos carbonados y proteicos no digeridos en el intestino delgado. 3) Una de las funciones más importantes es la inmunomodulación, dado que la microflora actúa modulando la respuesta tolerogénica de homeostasis intestinal Th2, frente a la proinflamatoria Th1.

También, se valoró la composición, dosificación, mecanismos y efectos beneficiosos de los prebióticos, probióticos y simbióticos, así como las normativas generales por las que se rigen dichos productos bioterapéuticos, considerados comercialmente como nutracéuticos y con normativas más laxas que los medicamentos propiamente dichos. Se incluye una somera tabla de usos e indicaciones en Pediatría (Tabla I), según el consenso de WGO publicado en 2011.

– Zorzela L, Ardestani SK, McFarland L V, Vohra S. ¿Is there a role for modified probiotics as beneficial microbes: a systematic review of the literature? Benef Microbios. 2017; 8: 739-54.

Interesante revisión donde se realiza un estudio sistemático y un meta-análisis del uso de probióticos modificados (muertos por calor o sonicados), los llamados paraprobióticos, valorando la eficacia y seguridad para prevenir y tratar diversas enfermedades, dado el potencial riesgo del uso de probióticos vivos para el tratamiento o prevención de determinadas patologías en pacientes comprometidos. Se efectúa una amplia búsqueda en diferentes bases de datos. Se incluye un total de 40 ensayos (n = 3.913): 14 ensayos para la prevención de enfermedades (15 brazos con probióticos modificados y 20 brazos control), y 26 ensayos para el tratamiento de diversas enfermedades (29 brazos con probióticos modificados y 32 brazos control). El objetivo primario fue el análisis de la eficacia para prevenir o tratar la enfermedad, y el resultado secundario fue la incidencia de eventos adversos.

Se obtuvo los siguientes resultados: los probióticos modificados (paraprobióticos) se compararon con placebo (44%) o con la misma cepa probiótica viva (39%) o solo con terapias estándar (17%). Los microbios modificados no fueron significativamente más o menos efectivos que los probióticos vivos en el 86% de los ensayos preventivos y el 69% de los ensayos de tratamiento. Las cepas probióticas modificadas fueron significativamente más efectivas en el 15% de los ensayos de tratamiento. Las tasas de incidencia de eventos adversos fueron similares para los probióticos modificados y vivos, y otros grupos de control, pero muchos ensayos no recopilaron datos de seguridad y homogeneidad comparables adecuados, por lo que no se pudo llegar a conclusiones firmes de indicación para el tratamiento de enfermedades específicas, precisando una ampliación de estudios y ensayos.

Todo ello, rompe con la premisa de viabilidad para asegurar un efecto de dichos probióticos y abre un nuevo camino de investigación en la utilización de sustancias, bien secretadas por los propios probióticos (postbióticos) o bien los propios probióticos desvitalizados o incluso fragmentados con el menor riesgo, en cuanto a translocación o fungemia, que potencialmente podrían tener los probióticos cuando se usan en pacientes comprometidos.

– Guarner F, Sanders ME, Eliakim R, Fedorak R, Gangl A, Garisch J, et al. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines. Probiotics and prebiotics. 2017. Acceso el 1 de diciembre de 2019. Disponible en: http://www.worldgastroenterology.org/guidelines/global-guidelines/probiotics-and-prebiotics.

Esta nueva guía de la Organización Mundial de Gastroenterología (WGO) es renovación de la ya previamente publicada en 2011. Realiza un repaso de las diferentes patologías, tanto en adultos como en edad pediátrica, de las indicaciones de los probióticos, con grado de evidencia y dosis; además, aporta unas tablas resumen muy prácticas. Es de necesaria lectura y manejo como herramienta a la hora de hacer una adecuada prescripción de dichos probióticos.

– Hojsak I, Fabiano V, Pop TL, Goulet O, Zuccotti GV, Cullu F, et al. Guidance on the use of probiotics in clinical practice in children with selected clinical conditions and in specific vulnerable groups. Acta Paediatr. 2018; 107: 927-37.

Esta revisión de las sociedades europeas resume las recomendaciones y las directrices científicamente acreditadas sobre el uso de probióticos en niños con condiciones clínicas seleccionadas, y proporciona puntos de práctica.

La Asociación Europea de Pediatría, la Unión de las Sociedades y Asociaciones Nacionales Europeas de Pediatría (EPA/UNEPSA) convocó a un panel de expertos europeos independientes para examinar la suplementación con probióticos.

Se realizaron búsquedas en las bases de datos de PubMed y Cochrane Library hasta septiembre de 2017 respecto a directrices, recomendaciones y documentos de posición relevantes que cubriesen las indicaciones clínicas pediátricas que se seleccionaron, recuperando las pruebas de alta calidad más recientes. Determinaron qué cepas probióticas específicas eran efectivas para prevenir: la diarrea asociada a antibióticos y nosocomial, tratar la gastroenteritis aguda y el cólico infantil en los lactantes. El panel decidió no incluir alimentos que contuviesen probióticos, prebióticos y simbióticos, porque estaba fuera del alcance de ese documento. También excluyeron el uso de bacterias vivas para prevenir la enterocolitis necrotizante en bebés prematuros.

Se recomienda especial precaución para ciertos grupos, incluidos los bebés prematuros, los pacientes inmunocomprometidos y los pacientes críticos.

Caso clínico

Niño de 4 años y 2 meses, conocido de consulta, que acude por cuadro de disconfort, dolor abdominal recidivante de tipo cólico, que puede prolongarse varias horas. En ocasiones, se acompaña de vómitos y abundante flatulencia que suele causar alivio. Su madre lo ha relacionado en principio con la toma de leche, aunque ha probado a dar hidrolizados, tanto de leche de vaca como a base de soja, e incluso ha probado, por indicación hospitalaria, una leche altamente hidrolizada a base de aminoácidos esenciales. Todo le sienta igual de mal, también otros alimentos proteicos (pescado, carne de res y pollo) y verduras (habichuelas verdes y bubango). En ocasiones, le ha producido dicho malestar, en otras los come sin problemas. Ha retirado sistemáticamente uno por uno estos alimentos durante 3-4 semanas sin que hubiera respuesta positiva, incluso ha hecho dieta exenta de FODMAPs sin resultados. No ha tenido problemas con el huevo y, actualmente, toma yogures normales, que parece tolerar mejor que la leche. En cuanto al hábito intestinal, tiene periodos de estreñimiento (Bristol 1-2), otros de heces más flojas sin llegar a ser líquidas (Bristol 5-6), y mucha flatulencia maloliente. Nunca ha tenido deposiciones sanguinolentas ni reacciones alérgicas en piel, a pesar de que presenta una leve atopia.

Su desarrollo póndero-estatural ha sido correcto, aunque en percentiles bajos de talla y peso (Pc 10 de peso y Pc 3 de talla), pero la talla diana está dentro de la talla genética y el desarrollo psicomotor ha sido adecuado en todo momento.

A la exploración: peso: 15 kg (Pc 15; -1,04 DE); talla: 97 cm (Pc 3; -1,96 DE), IMC (Pc 14,96; -0,05 DE). Buen estado general con normocoloración de piel y mucosas, doble pliegue palpebral y lengua geográfica, piel algo seca, sin descamación ni eritemas. Adecuado trofismo de cabello y dientes caducos sin caries ni alteraciones del esmalte. Resto de exploración por órganos y aparatos, sin hallazgos llamativos.

Exámenes complementarios realizados: RAST y prick test a PLV negativos, prueba de provocación APLV superada (aunque su madre sigue evitando darle mucha leche, porque nota que le sienta mal).

Estudios de hemograma, proteína C reactiva, VSG, bioquímica sanguínea: glucemia con perfil hepático, renal, iones (Ca, P, Zn, Cl, Na), ferritina, inmunoglobulinas, vitamina B12, ácido fólico, hormonas tiroideas TSH y T4L, todo dentro de límites normales. Serología de enfermedad celiaca: Ac antitransglutaminasa y antipéptido deaminado de gliadina, resultó negativa. Orina A/S, Ca/cr, citratos: normales. Heces: coprocultivo y parásitos, negativos. Determinación de grasa en heces (Van de Kamer), pH fecal, sustancias reductoras en heces, Ag de Helicobacter pylori y Calprotectina en heces: todo negativo. Electrolitos en sudor dentro de la normalidad. Ecografía abdominal, sin hallazgos anormales.

Alergia gastrointestinal no mediada por IgE en Pediatría

Temas de FC

G. Domínguez Ortega, S. Rodríguez Manchón

Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid

Resumen

Las alergias gastrointestinales no mediadas por IgE son reacciones adversas a alimentos desencadenadas por un mecanismo inmunológico no mediado por IgE, que cursan con clínica digestiva generalmente de aparición tardía. Es una patología en aumento, dentro de la cual se incluyen diversas entidades con características clínicas, gravedad y pronóstico variables. Ante la falta de biomarcadores para su diagnóstico, este se basará en la sospecha clínica seguida de una prueba de eliminación y, en el caso de mejoría, confirmado con una prueba de provocación. Será fundamental realizar un diagnóstico preciso, ya que la base del tratamiento es la evitación de los antígenos alimentarios causantes, siendo los alimentos más frecuentemente relacionados: leche de vaca, soja, huevo y trigo. Las dietas de exclusión en la infancia suponen un desafío para mantener una adecuada nutrición y tienen un impacto significativo en la calidad de vida de los niños y sus familias, con un coste financiero importante. Aunque el pronóstico general en la mayoría de los casos es bueno, la edad a la que se alcanza la tolerancia es variable en las distintas entidades y en cada paciente, por lo que regularmente habrá que comprobar la adquisición de tolerancia oral.

Abstract

Non-IgE-mediated gastrointestinal food allergies (GIFA) are adverse food reactions triggered by a non IgE mediated immune mechanism, mostly characterized by delayed onset gastrointestinal symptoms. Its prevalence seems to be increasing. Various entities with different clinical characteristics, severity and prognosis are included. Considering the lack of diagnostic biomarkers, the diagnosis is based on the clinical suspicion followed by a trial of food elimination and in case of improvement, confirmed by an oral food challenge. A precise diagnosis is of utmost importance since the mainstay of treatment is the elimination of the causal food antigens from the diet, being the foods most commonly excluded cow’s milk, soya, egg and wheat. Elimination diets in infancy not only pose a challenge to maintain an adequate nutritional status but also have a significant impact in quality of life of children and their families and an important financial cost. Even though prognosis is generally good, the age in which food tolerance is acquired is variable in each patient and entity, so tolerance should be periodically assessed.

Palabras clave: Alergia gastrointestinal; Alergia alimentaria no IgE mediada; Dietas de eliminación.

Key words: Gastrointestinal allergy; Non IgE mediated food allergy; Elimination diets.

Pediatr Integral 2020; XXIV (3): 139 –150

Alergia gastrointestinal no mediada por IgE en Pediatría

Introducción

Las alergias alimentarias gastrointestinales incluyen un espectro de trastornos que resultan de las respuestas inmunológicas adversas a los antígenos de la dieta⁽¹⁾ y que son fundamentalmente no mediadas por IgE.

Las reacciones adversas a los alimentos son respuestas desfavorables del organismo producidas tras la ingestión de un alimento. Hablamos de intolerancias alimentarias, cuando la respuesta no es inmunomediada y, de alergias alimentarias, cuando existe un mecanismo inmunológico subyacente. Estas a su vez, se clasifican en: alergias mediadas por IgE, no mediadas por IgE o mixtas (Fig. 1).

Figura 1. Tipos de reacciones adversas a los alimentos, basado en las definiciones del Panel de Expertos de 2010 del National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)⁽¹⁾ y adaptado de Connors, et al⁽⁸⁾.

Las alergias alimentarias mediadas por IgE se producen por anticuerpos IgE específicos frente a un antígeno alimentario y cursan con sintomatología inmediata: cutánea, digestiva, respiratoria y/o cardiovascular. En cambio, las alergias no mediadas por IgE se caracterizan por síntomas predominantemente cutáneos y/o digestivos, de aparición generalmente tardía y en los cuales no suele ser posible confirmar la implicación de un mecanismo inmunológico mediante pruebas complementarias⁽²⁾. En este artículo de revisión, nos centraremos en las alergias gastrointestinales no IgE mediadas (AGI). Las alergias alimentarias IgE mediadas y las intolerancias alimentarias han sido abordadas en otros números de esta revista: nº2 de 2018 y nº7 de 2019.

Epidemiología

Aunque se desconocen datos fiables sobre su prevalencia real, la AGI es una patología en aumento en los últimos años.

Al igual que otras enfermedades atópicas, la AGI es una patología en aumento en países con un estilo de vida occidental. La prevalencia estimada de alergia alimentaria en niños oscilan entre el 3-8%^(3,4). Aunque la mayoría de los estudios reflejan prevalencias de alergia IgE mediada, existe un reconocimiento creciente de las no mediadas por IgE. Las cifras publicadas de la alergia a la proteína de leche de vaca (APLV) no IgE mediada, según un estudio europeo (0,13-0,72%)⁽⁴⁾ parecen subestimar su incidencia real. En este estudio, solo se consideró el diagnóstico de alergia no IgE mediada en aquellos pacientes sin sensibilización IgE que manifestaron síntomas cutáneos, digestivos o respiratorios en las primeras 2 h o cuyo eccema empeoró en las primeras 48 h tras la provocación oral, obviando los que tuvieron otras manifestaciones más tardías.

Fisiopatología

El malfuncionamiento del sistema inmune de mucosas resulta en una pérdida de la tolerancia oral que puede traducirse en respuestas alérgicas indeseadas frente a los alimentos.

La mucosa intestinal es el mayor órgano inmune del cuerpo humano, constituido por la barrera epitelial, la lámina propia y el tejido linfoide asociado al tracto digestivo, y tiene el papel de distinguir entre componentes beneficiosos y perjudiciales a nivel intestinal⁽⁵⁾. La tolerancia oral es el estado de inhibición activa de las respuestas inmunitarias a un antígeno (alimentario y de microorganismos comensales), mediante la exposición previa a través de la vía oral y constituye la respuesta fisiológica a la ingesta de alimentos. El malfuncionamiento del sistema inmune de la mucosa del tracto digestivo resulta en una pérdida de la tolerancia oral que se traduce en respuestas alérgicas indeseadas. La predisposición genética y el ambiente (tipo de parto, higiene, nutrición, exposición a antibióticos…) determinan su aparición. La microbiota participa en este sistema contribuyendo al mecanismo de barrera intestinal, interviniendo en la presentación de antígenos y modificando la respuesta inmune^(2,5).

Alergia gastrointestinal no mediada por IgE (AGI)

Las AGI engloban cuadros clínicos diferenciados, aunque con solapamiento en las manifestaciones clínicas (Tabla I).

Dentro de las AGI, se incluyen: la proctocolitis alérgica, la enteropatía alérgica y el síndrome de Enterocolitis Inducida por Proteínas Alimentarias (FPIES por sus siglas en inglés)⁽²⁾. Aunque existe controversia al respecto, se incluye también la dismotilidad alérgica (enfermedad por reflujo gastroesofágico [ERGE], estreñimiento, cólicos y síndrome de intestino irritable [SII]); ya que, aunque no se ha demostrado un mecanismo inmunológico subyacente, la mejoría sintomática tras la retirada del alimento causante y su recurrencia con su reintroducción, junto con la falta de respuesta a tratamientos médicos convencionales, apoya su inclusión dentro de este grupo de patologías⁽⁶⁾. La esofagitis eosinofílica (EEo) y los trastornos gastrointestinales eosinofílicos primarios (TGIEP), la enfermedad celíaca y la anemia ferropénica inducida por APLV, se consideran también alergias no mediadas por IgE, pero no serán abordadas en este artículo.

Proctocolitis alérgica inducida por proteínas alimentarias

La proctocolitis alérgica (PA) se considera la AGI más frecuente. Se estima causante de entre el 18-64% de los casos de sangrado rectal aislado en lactantes, aunque son estudios de baja calidad metodológica^(2,7). Es la entidad más benigna y se caracteriza por inflamación a nivel distal del tracto digestivo. El cuadro clínico típico es el de un lactante de aspecto sano que presenta, en los primeros meses de vida, hebras de sangre en las heces. Puede asociar: irritabilidad, diarrea, deposiciones con mucosidad, dolor con la defecación, vómitos intermitentes y, en casos graves, anemia y/o hipoalbuminemia, sin repercusión ponderoestatural. Infrecuentemente, se han descrito casos de comienzo entre los 2-18 años⁽⁸⁾. Su inicio suele ser insidioso tras la introducción del alimento, con un periodo latente prolongado. Aproximadamente, un 60% de los casos, ocurrirán en lactantes con lactancia materna exclusiva (LME), en los cuales el alimento ingerido por la madre pasa a la leche materna en forma inmunológicamente reconocible, siendo los alimentos frecuentemente implicados: leche de vaca, soja y huevo. En niños alimentados con fórmula de inicio, se asocia a fórmula adaptada de proteínas vacunas y menos frecuentemente de soja⁽⁹⁾. Aunque se desconoce su patogenia, se ha descrito inflamación de predominio eosinofílico en biopsias rectales⁽²⁾. En lactantes con LME generalmente será suficiente con la eliminación en la dieta materna del alimento causante. En casos de escasa respuesta a la eliminación materna de PLV, será necesario descartar transgresiones inadvertidas o valorar excluir también soja y posteriormente huevo. Aun así, en una minoría puede ser necesario iniciar una fórmula hipoalergénica [fórmula extensamente hidrolizada (FEH), hidrolizado de arroz o elemental]. Hasta en un 4-10% puede persistir a pesar de alimentación con FEH. No obstante, en algunos de estos lactantes con LME puede resolverse espontáneamente sin cambios en la dieta materna⁽²⁾. En la mayoría de los casos, el pronóstico es bueno con adquisición de tolerancia antes del año, pero puede tardar más en niños con alergias múltiples⁽²⁾.

Enteropatía alérgica (EA) inducida por proteínas alimentarias

Aunque su prevalencia es desconocida, parece haber disminuido en las últimas décadas⁽²⁾. Se caracteriza por afectación del intestino delgado y cursa con diarrea crónica que puede asociar estancamiento ponderal en más del 50% de los casos, y en menor frecuencia: distensión abdominal, saciedad precoz, vómitos intermitentes, anorexia y clínica malabsortiva. Se inicia de forma gradual entre los 2-9 meses de edad y los alimentos más frecuentemente implicados serán la leche de vaca, seguida de la soja, el huevo y el trigo^(2,9,10). Puede manifestarse pocas horas tras la ingesta o, de forma más larvada, tras 3-4 semanas. En algunas ocasiones, puede desencadenarse tras una gastroenteritis infecciosa, lo que dificulta su diferenciación de un síndrome post-enteritis. En su patogenia, se ha involucrado la presencia en la mucosa intestinal de eosinófilos, linfocitos Th 2 y la producción local de IgE⁽²⁾. En cuanto al pronóstico, la tolerancia se conseguirá entre los 24-36 meses de edad, aunque en algunos casos, puede persistir hasta edad escolar^(10,11).

Síndrome de enterocolitis inducida por proteínas alimentarias (FPIES)

Aunque existen pocos datos sobre su incidencia real, es una de las patologías de AGI más estudiadas en los últimos años, con un aumento en el número de casos detectados. Se describen prevalencias acumuladas de FPIES por leche de vaca entre 0,34-0,36% e incidencias de hasta 15,4/100.000 en niños menores de 24 meses^(11,12). En España, un estudio multicéntrico registró 120 nuevos diagnósticos de FPIES durante el año 2017⁽¹²⁾. El FPIES es la entidad potencialmente más grave de AGI. En su forma aguda, se manifiesta como vómitos repetidos de inicio entre 1-4 horas tras la ingesta, a los cuales se asocia letargia y palidez. En las siguientes 24 horas, puede aparecer diarrea acuosa, ocasionalmente, con sangre y mucosidad. Los casos más graves pueden provocar: deshidratación, acidosis metabólica e hipotensión, y confundirse con un cuadro séptico. El fenotipo clínico y la severidad dependerán de la edad de inicio, la frecuencia y cantidad de la ingesta, y la presencia de sensibilizaciones alérgicas^(11,12). El patrón agudo ocurrirá con ingestas intermitentes o tras un periodo de evitación del alimento, y los síntomas se resolverán tras 24 horas de la eliminación.

El FPIES crónico es una entidad más larvada y peor caracterizada. Las reacciones ocurren con la ingesta mantenida del alimento causante (generalmente, fórmula adaptada de leche de vaca o soja) e incluyen: vómitos intermitentes, diarrea crónica, retraso ponderal y/o estatural. Tras el inicio de una dieta de eliminación, suelen recuperar su estado previo en 3-10 días, aunque en casos graves, puede requerirse reposo intestinal y sueroterapia intravenosa. La clínica puede confundirse con una EA, pero tras la ingesta del alimento después de un periodo de evitación, se producirá una reacción tipo FPIES agudo que confirmará el diagnóstico⁽¹¹⁾.

La leche de vaca es el alimento causal más frecuentemente descrito (en España, el 40%) y, aunque existen casos en niños alimentados con LME, suponen menos de un 5%⁽¹²⁾. En cuanto al resto de alimentos causantes, existen variaciones geográficas, siendo en España frecuentes desencadenantes: el pescado (32%), el huevo (11%) y el arroz (10%)⁽¹²⁾. Otros alimentos involucrados son: soja, avena, pollo, frutas y verduras⁽¹¹⁾. Aunque la mayoría de pacientes presentará FPIES a un alimento (84%), hasta un tercio puede presentar reacciones a varios alimentos⁽¹¹⁾. La edad de inicio típica es entre los 2-7 meses, coincidiendo con la introducción, tanto de las fórmulas adaptadas como de los alimentos sólidos. Por ello, el debut de FPIES suele ser más precoz (antes de 6 meses) si el desencadenante es leche de vaca, con respecto a los alimentos sólidos (5-9 meses). Existen también casos en niños mayores y adultos relacionados con la ingesta de huevo, pescado y marisco⁽¹¹⁾. Aunque es una entidad distinta de las alergias IgE mediadas, existe una asociación entre FPIES y atopia, y entre el 4-30% de los niños pueden tener IgE positiva a alimentos, bien al inicio o durante el seguimiento, constituyendo el denominado FPIES atípico⁽¹¹⁾. Aunque la patogenia del FPIES es desconocida, se ha descrito activación del sistema inmune innato y una posible implicación de las vías neuroendocrinas^(2,11). El momento de adquisición de tolerancia dependerá del alimento causante y de la presencia de sensibilización alimentaria. Se ha descrito tolerancia entre los 18-36 meses de edad en las reacciones a leche de vaca y cereales, y más tardía (en torno a los 5 años) con otros alimentos como el huevo o el pescado⁽¹¹⁾.

Dismotilidad alérgica (DA)

Enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE)

Se ha descrito alergia alimentaria no IgE mediada confirmada con provocación en un 23-59% de los niños con ERGE^(6,10) y las últimas guías ESPGHAN/NASPGHAN de 2018 recomiendan considerar prueba con dieta de eliminación en lactantes con ERGE persistente tras optimizar medidas no farmacológicas, especialmente en aquellos con comorbilidades atópicas⁽¹³⁾ (Algoritmo 1). La DA ocasionaría un retraso en el vaciamiento gástrico y una distensión gástrica prolongada y con ello un aumento en los episodios de reflujo⁽¹⁰⁾. Los síntomas suelen comenzar en los primeros 6 meses de vida, aunque pueden iniciarse más tarde, coincidiendo con la introducción de la leche de vaca y se caracterizarán por: regurgitaciones o vómitos dolorosos, irritabilidad, arqueamiento con las tomas, afectación ponderoestatural y/o dificultades de alimentación. La leche de vaca es el principal alimento involucrado, seguido de la soja, y la tolerancia se conseguirá a una edad similar al resto de AGI, tolerando la mayoría antes de los 4 años de edad⁽⁶⁾.

Estreñimiento

Puede ser una forma de presentación de AGI, especialmente en niños con comorbilidades atópicas. Se describen en estudios prospectivos, tasas de respuesta variables a la dieta de eliminación (28-78%) y se postula que la infiltración de la mucosa rectal por eosinófilos y mastocitos podría condicionar un incremento en la presión en reposo del esfínter anal que justificaría la retención fecal⁽¹⁴⁾. Los alimentos más involucrados serán: la leche de vaca, la soja y el trigo, y a diferencia del resto de entidades de AGI, la presentación será más tardía, en torno a 1-2 años de edad con el 80% de los pacientes alcanzando la tolerancia al año del diagnóstico⁽¹⁴⁾.

Cólicos

El papel de la alergia en los cólicos del lactante es discutido, aunque diferentes revisiones sistemáticas sugieren el beneficio del uso de fórmulas extensamente hidrolizadas y del inicio, en LME, de dieta materna exenta de: leche de vaca, soja, huevo, trigo, pescado y frutos secos⁽⁶⁾. Sin embargo, los estudios incluidos muestran limitaciones metodológicas, lo cual unido al carácter transitorio del cólico dificulta su interpretación. No obstante, aunque no hay evidencia suficiente para recomendar de forma rutinaria dietas de eliminación en las madres de todos los lactantes con cólicos, se podría considerar en aquellos con síntomas importantes, con comorbilidades atópicas y que asocien otros síntomas gastrointestinales⁽⁶⁾.

Síndrome de intestino irritable (SII)

En los últimos años, se ha descrito el papel de las AGI en el SII⁽¹⁵⁾. Hasta un 71% refieren mejoría en los síntomas con dietas de eliminación y exacerbaciones tras ingesta de determinados alimentos, y recientemente se ha evidenciado en pacientes adultos con SII y respuesta clínica a determinados alimentos, especialmente al trigo, aumento de la permeabilidad intestinal, incremento de los linfocitos intraepiteliales e infiltración eosinofílica duodenal tras contacto con los alimentos sospechosos⁽¹⁵⁾. También se ha descrito mayor frecuencia de trastornos gastrointestinales funcionales en niños con antecedentes de APLV en los primeros años de vida, aunque son necesarios más estudios para confirmar esta asociación⁽¹⁰⁾.

Diagnóstico

El diagnóstico se basará en la sospecha clínica de AGI, seguido de una prueba de eliminación y, en el caso de mejoría, confirmación con una prueba de provocación.

Será fundamental una historia clínica exhaustiva registrando: los síntomas, su momento de inicio, los alimentos sospechosos, la relación temporal con la ingesta y la reproducibilidad con ingestas repetidas del mismo alimento. Se preguntará por los antecedentes familiares y personales de atopia y si ha recibido tratamientos farmacológicos previos, y la respuesta a ellos. Además, habrá que realizar una historia nutricional y dietética completa, indicando: la cronología de la introducción alimentaria, los síntomas asociados a cada alimento y la actitud frente a la alimentación del niño y los familiares⁽²⁾. Se preguntará también por la presencia de manifestaciones extraintestinales como: fatiga, ojeras, aftas orales, artralgias, hiperlaxitud articular, mala calidad del sueño, sudoración nocturna profusa, cefalea y enuresis nocturna, que se han descrito asociadas a AGI⁽¹⁶⁾. En el FPIES, las últimas recomendaciones internacionales recogen los criterios diagnósticos (Tabla II)⁽¹¹⁾ y en la PA y la EA se han propuesto criterios diagnósticos basados en la práctica clínica (Tabla III)⁽²⁾. Será fundamental además realizar un adecuado diagnóstico diferencial (Tabla IV)⁽²⁾.

La exploración física debe incluir: una valoración antropométrica y una exploración cutánea, respiratoria y digestiva detallada, en busca de datos de atopia, alergia o sugerentes de otros diagnósticos. En la PA, será fundamental buscar signos de otras causas de sangrado rectal (infecciones, enterocolitis necrotizante, invaginación intestinal o fisuras anales). En el FPIES agudo, deberá prestarse atención a los signos de: deshidratación, coloración de piel y estado neurológico. En la EA, puede haber signos de: desnutrición, deshidratación, distensión abdominal y/o edemas⁽⁸⁾.

Prueba de eliminación-provocación

Siempre que se sospeche AGI, será necesario realizar una prueba de eliminación del alimento sospechoso de la dieta durante 2-4 semanas⁽²⁾. Esta retirada producirá la mejoría y resolución de los síntomas en un periodo variable: entre horas-días en el FPIES agudo, en 1-2 semanas en la PA, y en 2-4 semanas en la DA y en la EA, aunque en este último caso, la reparación mucosa puede tardar varios meses^(6,8,9). En casos de LME, tras el inicio de la dieta de exclusión en la madre, los alérgenos alimentarios pueden continuar eliminándose en la leche hasta 7-10 días, por lo que la respuesta puede ser más tardía⁽¹⁷⁾. Si no se evidenciara una mejoría clínica, deberían considerarse diagnósticos alternativos (Tabla IV) o valorar la existencia de alergia a otro alimento. Además, en el caso de la APLV, algunos niños pueden precisar fórmula elemental por persistencia de los síntomas a pesar de FEH, por lo que en ellos la prueba de eliminación se prolongará hasta 4-6 semanas.

En cualquier caso, siempre que exista respuesta clínica a la dieta de eliminación, será necesario confirmar el diagnóstico con una prueba de provocación, siendo el patrón de referencia la prueba de provocación doble ciego, aunque por su difícil aplicación se suele hacer abierta.

Solo se podrá eludir esta, en casos en los que por la severidad de la reacción inicial el riesgo de reproducirla sea elevado, como en el FPIES con criterios diagnósticos claros o en casos graves de otras formas de AGI^(8,9,11). No obstante, con la excepción de las últimas recomendaciones españolas para el manejo de la APLV en menores de 2 años⁽¹⁷⁾, no existen guías unificadas sobre cómo ni dónde realizarla (qué cantidades emplear, tipo de procesamiento alimentario, intervalos, incrementos, tiempos de respuesta ni duración de la misma). En los casos de PA, EA leve y DA, la sintomatología que puede aparecer suele ser leve y de fácil manejo ambulatorio, por lo que la reintroducción podrá realizarse en el domicilio por indicación del pediatra y con un registro parental completo de los síntomas^(2,17). En el caso del FPIES y la EA grave, la provocación puede desencadenar reacciones importantes que requieran atención urgente, por lo que la reintroducción debe efectuarse en medio hospitalario^(8,9,17). También se realizará en medio hospitalario, cuando existan dudas sobre un posible mecanismo inmunológico IgE mediado⁽⁸⁾. La reaparición de la clínica puede ser tardía y requerir dosis crecientes del alimento desencadenante, por lo que se considerará una respuesta positiva a la provocación si reaparecen los síntomas en las 4 semanas tras la reintroducción^(2,17).

Pruebas complementarias

No existen biomarcadores diagnósticos específicos, por lo que solo serán necesarias cuando existan dudas en el diagnóstico y para excluir otros alternativos o concomitantes. Debe descartarse enfermedad celíaca en todos los pacientes con AGI que consumen gluten, especialmente si se sospecha una enteropatía. En FPIES agudo puede existir: leucocitosis con neutrofilia y eosinofilia, trombocitosis, acidosis metabólica, elevación de la PCR y/o metahemoglobinemia; en PA anemia e hipoalbuminemia leve; y en EA: malabsorción, anemia e hipoproteinemia^(8-10). La determinación de anticuerpos IgE específicos y las pruebas cutáneas serán negativas en la mayoría y solo estarán indicadas cuando existan comorbilidades atópicas, como dermatitis atópica severa o existan dudas sobre un posible mecanismo IgE mediado, así como en FPIES antes de la provocación alimentaria^(11,17). No se recomienda la realización de pruebas epicutáneas con alimentos, la determinación de IgG ni IgG4 específicas a alimentos, ni la realización de calprotectina fecal, salvo ante la sospecha de Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII)^(6,8). La presencia de sangre oculta en heces positiva es un marcador inespecífico y poco fiable en el diagnóstico y seguimiento⁽⁸⁾.

La endoscopia digestiva alta con biopsias se requería clásicamente para el diagnóstico de EA en ausencia de enfermedad celíaca^(2,9). En el resto de entidades se han descrito diversos hallazgos endoscópicos⁽²⁾. En la actualidad, considerando la inespecifidad de estos hallazgos y que generalmente no modificarán el manejo, la decisión de realizar endoscopia quedará a criterio del gastroenterólogo pediátrico y habitualmente se realizará en casos graves sin respuesta a la dieta de exclusión, para descartar otra patología (EII, enteropatía autoinmune, enteropatía en penacho, enfermedad de inclusiones vellositarias) y cuando se sospeche una EEo o TGIEP^(2,6-10).

Tratamiento

La base del tratamiento consiste en la eliminación en la dieta de los alimentos causantes, asegurando un adecuado aporte nutricional y minimizando su repercusión en la conducta alimentaria y en la calidad de vida del niño y sus cuidadores.

Al igual que en las alergias IgE mediadas, la piedra angular del tratamiento será evitar los antígenos alimentarios causantes, siendo los más frecuentemente implicados: la leche de vaca, el trigo, el huevo, las legumbres, incluida la soja, el pescado, el marisco y los frutos secos. Sin embargo, la eliminación de estos alimentos puede contribuir significativamente al estado nutricional del niño (Tabla V), afectar a su calidad de vida y a la de sus familias y conllevar un coste financiero y emocional significativo^(18,19).

Las dietas de eliminación pueden acarrear déficits de micronutrientes (especialmente calcio, vitamina D, zinc, hierro, vitaminas del grupo B y ácidos grasos) y favorecer o desencadenar dificultades en la alimentación⁽¹⁸⁾. Será necesario hacer una adecuada valoración nutricional al diagnóstico, una correcta intervención nutricional (Tabla VI) y un seguimiento estrecho, comprobando periódicamente la adquisición de la tolerancia oral a fin de evitar dietas prolongadas innecesarias.

La intervención nutricional debe individualizarse, proporcionando una correcta educación y asesoramiento a los pacientes y sus cuidadores en la identificación de alérgenos, lectura de etiquetados y sustitución de los mismos⁽¹⁹⁾. No se recomienda retrasar la introducción de la alimentación complementaria y será necesario expandir el número de alimentos introducidos para asegurar un adecuado aporte nutricional y permitir la adquisición progresiva de habilidades en la alimentación y la exposición a diversas texturas y sabores⁽¹⁸⁾. En pacientes con FPIES, se recomienda comenzar con un solo alimento (generalmente vegetales y frutas) y esperar, al menos, 4 días antes de continuar con otro alimento para evidenciar posibles reacciones⁽¹¹⁾.

Alergia a proteína de leche de vaca no IgE mediada⁽¹⁷⁾

El manejo de la APLV merece mención especial por ser la más frecuente en los lactantes. En niños con LME, esta debe mantenerse indicando la retirada de las PLV de la dieta materna y asegurando una suplementación de las madres con 1 g de calcio y 600 UI vitamina D al día. Cuando exista alta sospecha de AGI y persistan los síntomas a pesar de una dieta materna adecuada, se podría valorar la exclusión de otros alimentos (especialmente soja y/o huevo) y si persistieran, podría ser necesario iniciar una FEH o FE. En niños con lactancia mixta, si los síntomas coinciden con la introducción de la fórmula, se mantendrá la lactancia materna sin ser necesaria la dieta de exclusión materna, pero sustituyendo los suplementos por FEH. En niños alimentados con fórmula para lactantes, serán de elección las FEH de caseína y/o seroproteínas. Las fórmulas de arroz hidrolizado pueden ser una alternativa a cualquier edad en algunos casos que rechacen o no respondan al tratamiento con FEH de caseína y/o seroproteínas. Dado el riesgo de correacción a soja en lactantes con APLV no Ig E mediada, no se recomienda el uso de fórmulas a base de soja, especialmente en menores de 6 meses. Las fórmulas elementales serán de elección cuando fracase la FEH, en la enteropatía que curse con fallo de medro, hipoproteinemia y anemia graves, FPIES graves, en alergias alimentarias múltiples, en clínica refractaria con lactancia materna exclusiva a pesar de dieta de exclusión en la madre y eccema grave o sangrado rectal importante que condicione inestabilidad hemodinámica⁽¹⁷⁾. No deben emplearse las fórmulas parcialmente hidrolizadas por mantener en su composición péptidos potencialmente antigénicos, ni leches ni fórmulas procedentes de otros mamíferos (cabra, oveja, yegua, camella, burra…) por el riesgo de reacciones cruzadas. En niños mayores de 2 años que mantengan la exclusión de PLV, deberán asegurarse unos aportes adecuados de calcio y vitamina D, suplementado acorde a sus ingestas dietéticas de referencia (RDI).

Prueba de adquisición de tolerancia

Periódicamente, deberá realizarse de forma controlada la reintroducción progresiva del alimento en la dieta para comprobar la adquisición de tolerancia oral al mismo.

La reintroducción del alimento causante se realizará bajo supervisión médica y se registrará la reaparición de los síntomas. El momento en el que realizarla dependerá de: la edad al diagnóstico, la entidad clínica y la gravedad de los síntomas iniciales⁽²⁾. En los FPIES, la edad de tolerancia será distinta dependiendo del alimento desencadenante y del país de origen, pero de forma general, se recomienda esperar entre 12-18 meses desde la última reacción^(11,17). En el resto de entidades podrá valorarse realizar prueba de adquisición de tolerancia tras 3-6 meses de dieta en casos leves y tras 6-12 meses en los más graves^(3,17). Tras un periodo de exclusión prolongado, los niños con: sintomatología inmediata, antecedentes personales de atopia (dermatitis atópica, broncoespasmo de repetición, rinitis alérgica y/o sensibilización IgE mediada a otros alimentos) y/o FPIES, pueden desarrollar un mecanismo mediado por IgE frente al alimento excluido, por lo que será recomendable la valoración conjunta por el alergólogo y realizar prick test o determinación de IgE específica al alimento excluido antes de efectuar la prueba de adquisición de tolerancia⁽¹⁷⁾. En las PA, EA y formas leves de DA, si no existe sensibilización al alimento ni antecedente de reacción grave previa, la reintroducción podrá hacerse de forma gradual en domicilio bajo supervisión médica. En los casos graves, en los FPIES o cuando exista sensibilización IgE mediada, la prueba de adquisición de tolerancia se hará en medio hospitalario^(2,17). Si reaparecen los síntomas tras la prueba de tolerancia, habrá que reevaluarla de forma periódica cada 6-12 meses. Si tras 4-8 semanas de su reintroducción no reaparecen los síntomas, se mantendrá el alimento en la dieta.

Prevención

No hay suficiente evidencia para recomendar ninguna medida de prevención eficaz de la alergia alimentaria^(20-22). Ni las intervenciones dietéticas en la madre durante la gestación o la lactancia, ni el uso de FEH, probióticos ni prebióticos en lactantes de riesgo, ni el retraso en la introducción de la alimentación complementaria han demostrado que puedan prevenir el desarrollo de AGI^(17-19,23). Las recomendaciones actuales se dirigen al mantenimiento de una alimentación equilibrada en la madre y en el lactante, rica en alimentos naturales no procesados y con aportes de todos los nutrientes necesarios.

Papel del pediatra de atención primaria

El papel del pediatra de Atención Primaria es fundamental en el reconocimiento de los síntomas de AGI, sospechando la relación causal entre cada una de las entidades y la introducción de los diversos alimentos. Es frecuente un retraso diagnóstico en estas patologías, por lo que es importante el conocimiento de las mismas por todos los pediatras para poder realizar un diagnóstico precoz y evitar así la repercusión nutricional y el desarrollo de trastornos de conducta alimentaria secundarios. En casos dudosos, con riesgo nutricional elevado o cuando sea necesario valorar la realización de pruebas complementarias, la derivación al gastroenterólogo pediátrico puede agilizar el proceso diagnóstico y terapéutico.

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Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio del autor.

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Bibliografía recomendada

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Artículo de revisión sobre las alergias gastrointestinales no IgE mediadas, que aborda las principales entidades y la dismotilidad alérgica, desde sus características clínicas, a su diagnóstico, manejo y pronóstico.

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Interesante artículo de revisión sobre el mecanismo de tolerancia oral, el sistema inmune de mucosas y las posibles implicaciones de su disfunción en el mecanismo de las alergias alimentarias.

– Meyer R, Chebar Lozinsky A, Fleischer DM, et al. Diagnosis and management of Non-IgE gastrointestinal allergies in breastfed infants – An EAACI Position Paper. Allergy. 2020; 75: 14-32.

Muy reciente artículo de posicionamiento en cuanto al diagnóstico y manejo de las alergias gastrointestinales no IgE mediadas en niños con lactancia materna, elaborado con el fin de potenciar el mantenimiento de la misma en este subgrupo de pacientes.

– Nowak-W?grzyn A, Chehade M, Groetch ME, Spergel JM, Wood RA, Allen K, et al. International consensus guidelines for the diagnosis and management of food protein-induced enterocolitis syndrome: Executive summary-Workgroup Report of the Adverse Reactions to Foods Committee, American Academy of Allergy, Asthma & Immunology. J Allergy Clin Immunol. 2017; 139: 1111-26.e4.

Guía Internacional para el diagnóstico y manejo del síndrome de enterocolitis inducida por proteínas alimentarias, de obligada lectura para tener una visión global de todos los aspectos de esta entidad, con recomendaciones basadas en la evidencia actual.

– Espín Jaime B, Díaz Martín JJ, Blesa Baviera LC, Claver Monzón A, Hernández Hernández A, García Burriel JI, et al. Alergia a las proteínas de leche de vaca no mediada por IgE: documento de consenso de la Sociedad Española de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (SEGHNP), la Asociación Española de Pediatría de Atención Primaria (AEPAP), la Sociedad Española de Pediatría Extrahospitalaria y Atención Primaria (SEPEAP) y la Sociedad Española de Inmunología Clínica, Alergología y Asma Pediátrica (SEICAP). An Pediatr (Barc) 2019; 90: 193.e1-e11.

Artículo de obligada lectura que resume las recomendaciones del documento de consenso elaborado por varias sociedades pediátricas españolas para el diagnóstico y manejo de la APLV en niños menores de 2 años, basado en la última evidencia disponible.

– Groetch MS, Henry M, Feuling MS, Kim J. Guidance for the Nutrition Management of Gastrointestinal Allergy in Pediatrics. J Allergy Clin Immunol Pract. 2013; 1: 323-31.

Artículo muy útil sobre el manejo nutricional y dietético en este tipo de pacientes, con recomendaciones sobre su valoración inicial, la intervención nutricional, con pautas y recomendaciones sugeridas, así como del seguimiento. Incluye, además, de forma muy didáctica, casos clínicos con sugerencias adaptadas a cada uno de los mismos.

Caso clínico

Anamnesis

Historia actual: niña de 2 años y 3 meses que es derivada a consultas de Digestivo desde Atención Primaria por sospecha de reacción adversa a la leche de vaca. Refieren inicio del cuadro clínico 3 meses antes, coincidiendo con un síndrome gripal. Tras el mismo, presenta: deposiciones de consistencia líquida, malolientes, sin productos patológicos, en número de 2-3 al día, junto con vómitos alimentarios intermitentes, 1-2 h tras la toma del biberón de leche de vaca (5-6 vómitos a la semana). Tras valoración por su pediatra, se indicó retirada de proteína de leche de vaca (PLV) de la dieta e inicio de bebida de soja. Con ello, refieren desaparición de la sintomatología con normalización de las deposiciones, pero persistencia de escasa ganancia ponderal. En el momento de la consulta, se encuentra asintomática desde el punto de vista digestivo. Realiza una alimentación variada con ingesta regular del resto de grupos alimentarios.

Antecedentes personales: antecedentes pre y perinatales sin incidencias. Desarrollo psicomotor normal, aunque póndero-estatural lento desde los primeros meses de vida. Lactancia artificial desde el nacimiento bien tolerada y diversificación reglada sin incidencias. Inmunizaciones según calendario. Dermatitis atópica, sin otras comorbilidades atópicas.

Antecedentes familiares: madre sana sin comorbilidades atópicas. Padre con urticaria crónica, asma leve y psoriasis. Hermano con antecedente de alergia al huevo superada.

Exploración física

Antropometría: talla: -1.7 DE según OMS; peso: -2.2 DE según OMS; IMC: -2 DE según OMS; estado nutricional (OMS): desnutrición aguda moderada. Buen estado general. Masas musculares algo blandas, escaso panículo adiposo, sin pliegues de adelgazamiento. Bien hidratada y perfundida. Normocoloración cutáneo-mucosa. Piel seca. Exploración abdominal y perianal normal. Resto de exploración sin alteraciones.

Pruebas complementarias

Analítica sanguínea: leucocitos: 14.6 x 1.000/μL (5-15); Eosinófilos: 2,82 x 1.000/μL (0-0,5), resto de fórmula sin alteraciones. Hemoglobina, coagulación, plaquetas, perfil férrico, vitaminas A, D, E y bioquímica con perfil hepato-renal e iones normales. Inmunoglobulina E total 687 kU/l (0-45), con IgE específicas negativas a leche de vaca, soja, trigo y gluten. Anticuerpos de celiaquía negativos.

Endoscopia digestiva alta: macroscópicamente normal. Histológicamente, a nivel de mucosa duodenal, hiperplasia de las criptas, atrofia parcial de las vellosidades y linfocitosis intraepitelial (40-44 linfocitos/100 enterocitos) encuadrable en grado 3a de la clasificación de Marsh-Oberhuber.

Evolución

En la valoración inicial, ante el estancamiento ponderal a pesar del inicio de la dieta de eliminación y con los datos antropométricos de desnutrición moderada, se decide realizar endoscopia digestiva alta, en la que se evidencian hallazgos compatibles con enteropatía. En la consulta de revisión, los padres refieren reaparición de la diarrea y de vómitos intermitentes, unos 2 meses tras el inicio de la bebida de soja. Por este motivo, en Urgencias se les indicó retirada de soja de la dieta tras lo que se resolvieron los síntomas. Refieren además en una ocasión aislada transgresión accidental con leche de vaca sin presentar síntomas inmediatos. En la consulta se le indica mantener dieta estricta exenta de PLV y soja, y se revisa a la paciente de forma seriada.

Hipercolesterolemia familiar en la infancia y la adolescencia: cribado, diagnóstico y tratamiento

Temas de FC

B. Corredor Andrés*, M. Güemes**, M.T. Muñoz Calvo***

*Sección de Endocrinología, Hospital Virgen de la Salud. Toledo. **Servicio de Endocrinología, Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid. ***Unidad de Endocrinología, Servicio de Pediatría. H. Ruber Internacional. Madrid

Resumen

La hipercolesterolemia familiar (HF) es el trastorno genético más prevalente en la edad pediátrica; sin embargo, en la inmensa mayoría de los casos, pasa totalmente desapercibida. Se caracteriza por niveles plasmáticos elevados de C-LDL (lipoproteínas de baja densidad) que pueden detectarse ya desde el nacimiento, así como por presentar una alta tasa de morbimortalidad por enfermedad cardiovascular en edades tempranas. Se revisan las recomendaciones actuales de las guías de consenso en el tratamiento de la HF, describiéndose las características de la dieta preventiva y terapéutica, así como la promoción de la actividad física. Se recomienda iniciar tratamiento en la HF heterocigota entre los 8 y 10 años, tras 3-6 meses de dieta y ejercicio físico. Las estatinas deben ser incluidas entre los potenciales fármacos de primera línea, por la experiencia adquirida en los últimos años y por su capacidad de disminuir los niveles de C-LDL. Asimismo, se revisan las nuevas terapias emergentes.

Abstract

Although familial hypercholesterolemia (FH) is the most prevalent genetic disorder in the pediatric age, it remains underdiagnosed. It is characterized by high levels of plasma LDL-cholesterol (low density lipoproteins) since birth, and it associates a high morbidity and mortality rate due to cardiovascular disease (CVD) at an early age. The current treatment consensus recommendations are revised, including the characteristics of preventive and therapeutic nutrition as well as the promotion of physical activity. The treatment onset for heterozygous FH is recommended between the ages of 8 and 10 years, following 3-6 months of diet and physical exercise. Statins should be included among the potential first-line agents given the experience attained over the last years and considering their ability to decrease LDL- cholesterol concentrations. In addition, new emerging therapies are reviewed.

Palabras clave: Hipercolesterolemia; Colesterol total; LDL-colesterol; Cribado; Estatinas.

Key words: Hypercholesterolemia; Total cholesterol; LDL-cholesterol; Screening; Statins.

Pediatr Integral 2020; XXIV (3): 166 – 173

Hipercolesterolemia familiar en la infancia y la adolescencia: cribado, diagnóstico y tratamiento

Introducción

La hipercolesterolemia familiar (HF) es una enfermedad genética monogénica, caracterizada por niveles plasmáticos elevados de C-LDL (lipoproteínas de baja densidad) que pueden detectarse ya desde el nacimiento, así como por presentar una alta tasa de morbimortalidad por enfermedad cardiovascular (ECV) en edades tempranas.

Existen dos formas de HF, la forma heterocigota (HFHe) es el trastorno hereditario más frecuente, con una prevalencia de 1/200-250 individuos, y la forma homocigota (HFHo), con una prevalencia de 1/400.000 individuos⁽¹⁾. En menores de 18 años en nuestro país, la prevalencia con fenotipo de HFHe es de 1/217 individuos⁽²⁾. En países con programas de cribado genético como Holanda, se alcanzan porcentajes de detección superiores al 70%. Los adolescentes con HFHo presentan un elevado riesgo, desarrollando enfermedad coronaria antes de los 20 años si no son tratados intensamente, y generalmente fallecen antes de los 30 años. Por ello, el diagnóstico y el tratamiento precoz son muy importantes para su pronóstico y evolución a largo plazo⁽³⁾.

Hay evidencias que demuestran que los niveles elevados de C-LDL en el niño, inducen a la formación y al desarrollo de la lesión ateromatosa en edades tempranas. El grosor íntima-media de la carótida de niños con fenotipo de HF es superior si se compara con el de niños normolipémicos, estando relacionado directamente con los niveles de C-LDL. Esta diferencia fue observada en niños a partir de los siete años⁽⁴⁾.

La detección de la HF es un gran desafío para el pediatra, ya que la inmensa mayoría no son diagnosticados, lo que conlleva un retraso en el inicio del tratamiento, (cambios en los estilos de vida y farmacológico), y este hecho puede contribuir a elevar el riesgo cardiovascular de esta población en la edad media de vida⁽¹⁾.

Niveles de lipoproteínas en la infancia y la adolescencia

Los niveles plasmáticos de lipoproteínas son diferentes en la infancia y la adolescencia en comparación con la edad adulta.

Los niveles de colesterol total (CT), C-LDL, colesterol unido a proteínas de alta densidad (C-HDL) y triglicéridos (TG) ascienden paulatinamente desde el nacimiento y se estabilizan entre los 2 y 4 años, manteniéndose en un mismo percentil a lo largo del tiempo durante los años prepuberales (fenómeno tracking del colesterol). A partir de los 10-12 años, los niveles plasmáticos de CT y C-LDL disminuyen entre un 5 y un 10% en ambos sexos –siendo más evidente en varones–, debido al descenso acusado del C-HDL, pero en los últimos años de la adolescencia, se produce un nuevo ascenso de los niveles de CT y C-LDL alcanzando niveles medios de adulto a partir de los 20 años. La disminución de los niveles de C-HDL en varones es el patrón más aterogénico que se produce durante la pubertad, y va a permanecer durante la etapa adulta⁽⁵⁾.

Para evaluar el riesgo de ECV en función de los niveles de CT, C-LDL, C-HDL y triglicéridos, la Guía del National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI), National Institutes of Health de EE.UU. ha propuesto unos puntos de corte de los lípidos plasmáticos (Tabla I). Existen diferencias en las concentraciones de colesterol en función de la edad, sexo y desarrollo puberal^(5-6).

De modo práctico, debe considerarse como hipercolesterolemia, concentraciones de CT y C-LDL superiores al percentil 95: CT ≥ 200 mg/dL y C-LDL ≥ 130 mg/dL. Además, deben considerarse anormales niveles de triglicéridos > 100-130 mg/dL y los niveles de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) < 40 mg/dL^(6–8).

Identificación de la población pediátrica de riesgo

Existen distintas estrategias para el diagnóstico (Fig. 1):

Figura 1. Cribado de hipercolesterolemia en pediatría. IMC: índice de masa corporal; FC: frecuencia cardiaca; TA: tensión arterial; HF: hipercolesterolemia familiar; DE: desviación estándar; ECV: enfermedad cardiovascular; ACV: accidente cerebro vascular.

• Cribado universal: consiste en la determinación de los niveles de CT de forma rutinaria, a los niños en una edad concreta. Se ha demostrado que este método permite detectar el 90% de los niños con HF⁽⁹⁾.

• Cribado selectivo: consiste en la determinación de los niveles de CT en todos aquellos con historia familiar de ECV o con historia familiar de hipercolesterolemia en alguno de los progenitores. Este tipo de cribado ha sido recomendado por el Programa Nacional de Colesterol de EE.UU., la Asociación Americana del Corazón y la Academia Americana de Pediatría, detectándose solo el 30-60% de niños con HF⁽⁹⁾.

• Cribado en cascada directa: si conocemos la variante genética patológica causal de la HF del progenitor, se extiende el estudio genético a los familiares de primer grado, incluyendo a los niños. Este tipo de cribado genético tiene el 100% de sensibilidad y especificidad en el estudio de los familiares, recomendándose por ser la mejor técnica por su coste-efectividad⁽¹⁰⁾.

• Cribado en cascada inversa: a partir de la detección de hipercolesterolemia en el niño, se inicia el estudio de los progenitores. Si uno de estos presenta una puntuación ≥ 6 en los criterios clínicos del “Dutch Lipid Clinic Network”⁽¹²⁾, se solicitará el estudio genético⁽¹¹⁾.

• Cribado oportunista: la determinación de CT en cualquier estudio analítico⁽¹¹⁾.

Diagnóstico

No hay un criterio único respecto a la edad en la que se debe hacer el diagnóstico de hipercolesterolemia. En general, se recomienda entre los 2 y los 10 años. Su importancia radica en que cuanto antes se realice, más fácil será la adherencia a los hábitos de vida saludables.

La sospecha diagnóstica deberá establecerse en función de los niveles elevados de C-LDL y la historia familiar de hipercolesterolemia y/o de ECV⁽¹²⁾.

• Si la concentración de CT es ≥ 200 mg/dL o C-LDL ≥130 mg/dL, se debe repetir el análisis tras 3 meses en condiciones estandarizadas (dieta normal, tras 12 horas de ayuno) con determinación de C-HDL, C-LDL, triglicéridos, y descartar las causas secundarias de hipercolesterolemia. Si existen antecedentes familiares de ECV, se recomienda la medición de: apoproteína B (ApoB), apoproteína A (ApoA) y lipoproteína A (Lpa). Niveles superiores a 30-50 mg/dL de Lpa son un buen factor predictor de ECV, y el índice ApoB/ApoA1 > 0,82 se ha considerado buen marcador para la detección de niños con HF^(2,12)(V. algoritmo).

• Las causas más frecuentes de hipercolesterolemias secundarias son: hipotiroidismo, consumo de alcohol, ciertos medicamentos (contraceptivos, corticoides, beta bloqueantes, retinoides, antirretrovirales, anabolizantes, etc.). La hipercolesterolemia secundaria a la obesidad se caracteriza por hipertrigliceridemia y niveles disminuidos de C-HDL. Otras enfermedades que cursan con hipercolesterolemia suelen dar sintomatología evidente de la enfermedad primaria: diabetes, hepatopatías, síndrome nefrótico, enfermedades de depósito, etc.^(3,13).

• Debemos recomendar un periodo de dieta de tres a seis meses. Si tras este periodo, en una nueva determinación, persisten los niveles de C-LDL ≥130 mg/dL, debemos sospechar una HF⁽⁵⁾.

• Si los niveles de C-LDL son ≥190 mg/dL, obtenidos en dos determinaciones consecutivas con un intervalo de 2-3 meses, las probabilidades de hallar una mutación causal de HF son muy elevadas. Si presenta niveles de C-LDL ≥ 160 mg/dL tras un periodo de tratamiento dietético y/o existe una historia de ECV en familiares de primer grado (hombres <55 años, mujeres <60 años), indicaría una alta probabilidad de ser portador de una mutación causal de HF (v. algoritmo).

Es recomendable realizar el estudio genético ante la sospecha de hipercolesterolemia familiar. Se debe efectuar en un laboratorio acreditado y debe incluir la secuenciación completa para identificar mutaciones puntuales y deleciones/inserciones para los genes: RLDL, APOB y PCSK9⁽¹³⁾.

Se debe recordar que la ausencia de detección de una mutación no descarta el diagnóstico; debido a que, un 5-30% de los casos son debidos a causa genética no identificada.

Hipercolesterolemia familiar heterocigota (HFHe)

• El mecanismo de transmisión es autosómico dominante y, aproximadamente, la mitad de la descendencia de una persona afectada presentará la enfermedad. Se produce principalmente por mutaciones en el gen del receptor LDL (RLDL). Actualmente, se han descrito más de 1.700 mutaciones diferentes de este gen, situado en el cromosoma 19 (p13.2). En menor proporción, se han descrito defectos en el gen que codifica la Apo B y en el gen que codifica la proproteína convertasa subtilisina-kesina tipo 9 (PCSK9), representando entre el 5 y 1%, respectivamente⁽¹⁰⁾.

• El diagnóstico clínico se basará en: concentraciones elevadas de C-LDL (entre 190-500 mg/dL), historia familiar de hipercolesterolemia, antecedentes de ECV y presencia de arco corneal y/o xantomas (Fig. 2).

Figura 2. A. Arco corneal juvenil, línea blanco-grisácea situada en los márgenes de la córnea, debido a depósito extracelular de partículas lipídicas, principalmente ésteres de colesterol, dentro del estroma corneal en la región del limbo esclero-corneal.

Figura 2. B.Xantomas: acúmulo de macrófagos espumosos en tejido conectivo dérmico y tendones, donde se producen masas tumorales.

• La prevalencia y el elevado riesgo de desarrollar ECV hacen de la HFHe un problema de salud pública y, aun así, la mayoría de los pacientes están sin diagnosticar ni tratar. El diagnóstico precoz permite adecuar medidas preventivas que reducirían el riesgo de ECV^(1,3,10,13).

Hipercolesterolemia familiar homocigota (HFHo)

Es una enfermedad rara y potencialmente mortal que se caracteriza clínicamente por la presencia de: niveles plasmáticos de CT (superior a 500 mg/dL), xantomas antes de los 10 años y ECV prematura (Tabla II).

Es debida a un defecto de la capacidad de unión e internalización de las partículas de LDL, generalmente causado por mutaciones en los dos alelos del RLDL (>95%), y cada uno de sus progenitores presenta una HFHe. Recientemente, se han identificado mutaciones en alelos de otros tres genes secundarios: APOB (2-5%), PCSK9 (<1%) y LDLRAP1 (<1%, que codifica la proteína adaptadora 1 del receptor de LDL). Los pacientes son homocigotos, con la misma mutación en ambos alelos del mismo gen o, más a menudo, heterocigotos compuestos con mutaciones diferentes en cada alelo del mismo gen, o heterocigotos dobles con mutaciones en dos genes diferentes que afectan a la función del receptor de LDL⁽¹⁴⁾. Independientemente del defecto genético, la gravedad del fenotipo de HFHo depende de la actividad residual del receptor de LDL (LDLR). Según los ensayos in vitro realizados con los fibroblastos cultivados, se han clasificado como pacientes con receptor negativo (actividad residual < 2%) o con receptor defectuoso (actividad residual 2-25%). Los pacientes con HFHo que son LDLR negativo tienen niveles más altos de C-LDL y un pronóstico clínico más desfavorable que los pacientes con LDLR defectuoso. Si no reciben tratamiento, la mayoría de estos pacientes desarrollan arteriosclerosis sintomática antes de los 20 años y generalmente fallecen antes de los 30 años⁽¹⁴⁾.

Diagnóstico diferencial

• Hipercolesterolemia poligénica: es la más frecuente de las hipercolesterolemias primarias y la de riesgo menos elevado. La prevalencia en población general es aproximadamente del 4%. Se caracteriza por niveles de C-LDL discretamente elevados, mayor de 130 mg/dL, con padres y hermanos con concentraciones similares (agregación familiar).

Su etiología es desconocida, se piensa que ocurre por alteraciones en diversos genes reguladores interaccionando con factores ambientales, especialmente la dieta, que darían lugar al aumento del colesterol total. Suele presentarse a partir de la segunda década de la vida⁽³⁾.

• Hipercolesterolemia familiar combinada: es genéticamente heterogénea, solo el 10-20% muestran niveles elevados en la infancia (usualmente, en forma de hipertrigliceridemia). La prevalencia es del 1-2% en la población general. Su diagnóstico requiere niveles de C-LDL y/o triglicéridos en percentil mayor de 95 (aproximadamente mayor de 130-140 mg/dL y mayor de 110 mg/dL, respectivamente). Las lipoproteínas de uno de los progenitores deben tener igual comportamiento (C-LDL y/o triglicéridos superiores a 160 y 200 mg/dL, respectivamente). Suele presentarse a partir de la segunda década de la vida y es frecuente la asociación con obesidad, hipertensión arterial y diabetes tipo 2⁽⁵⁾.

• Sitosterolemia: tiene un patrón de herencia autosómica recesiva, por lo que los progenitores pueden presentar niveles normales de colesterol. Presentan: concentraciones plasmáticas marcadamente elevadas (>30 veces) de fitoesteroles, niveles elevados de colesterol que responden bien a la dieta y a los secuestradores de ácidos biliares o ezetimiba, y xantomas tendinosos y/o tuberosos que pueden desaparecer después de las dos primeras décadas de vida. El diagnóstico se confirma mediante análisis genético, por mutación del transportador ABCG5/ABCG8 implicado en el transporte del colesterol no esterificado por las células epiteliales intestinales hacia el lumen del intestino⁽³⁾.

• Hipercolesterolemia autosómica recesiva: es debida al déficit del adaptador de la proteína ARH o a la incapacidad del mismo para interactuar con el receptor de LDL, por ello cursa con disminución del aclaramiento de LDL y aumento de C-LDL y CT. Su fenotipo es similar a la hipercolesterolemia familiar homocigota pero, en general, menos severo y con mayor respuesta a los fármacos hipolipemiantes. Cursa con xantomas grandes desde la infancia, niveles de CT mayor de 500 mg/dl, y aparición de ECV en menores de 30 años⁽³⁾.

• Disbetalipoproteinemia: tiene un patrón de herencia autosómico recesivo, y es secundaria a alteraciones en el gen APOE, localizado en el cromosoma 19 (19q 13.2), con predominio de la isoforma Apo E2. Su incidencia en la población general es de un caso por 10.000. Cursan con hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia y, en algunos casos, con xantomas estriados palmares^(3,5,12).

Tratamiento

Debe ser multidisciplinar y comprender: una dieta equilibrada, un ejercicio físico regular y un tratamiento farmacológico⁽¹²⁾.

Dietético

El objetivo primordial del tratamiento dietético de la hipercolesterolemia será lograr que los niveles de C-LDL disminuyan, consiguiendo un descenso de un 10 a un 15%, aunque existen grandes variaciones individuales y dependiendo del tipo de mutación.

La ingesta calórica debe ser adecuada para favorecer el crecimiento y desarrollo de los niños y adolescentes, recomendándose:

• Hidratos de carbono: 50-60%; proteínas: 15%; y grasas: 25-30%; de las calorías totales.

• Ácidos grasos saturados <8-10% de las calorías totales.

• Ácidos grasos monoinsaturados + ácidos grasos poliinsaturados ≤ 20% del total de calorías.

• Colesterol máximo diario de 300 mg, aunque quizás sería más aconsejable la recomendación de 100 mg/1.000 calorías.

• Restricción de ácidos grasos con isómeros trans (<1% de calorías).

• Fibra dietética soluble de 5 a 15 g al día. Se ha demostrado que el uso de alimentos ricos en fibra soluble, como el salvado de avena, reducen los niveles de TG y C-LDL. Es recomendable el aumento de consumo de fibra de forma progresiva, para evitar posibles molestias intestinales⁽¹²⁾.

• Uso de esteroles y estanoles vegetales 1,5-2 g/día en niños mayores de 6 años con HFHe. Se ha visto que podrían reducir los niveles de C-LDL entre un 8-10%, aunque son necesarios ensayos clínicos que investiguen su efecto en la reducción de eventos cardiovasculares⁽¹²⁾.

• Micronutrientes: vigilar especialmente el aporte de vitaminas liposolubles (especialmente vitamina D) y minerales (hierro, zinc y calcio)⁽¹³⁾.

Actividad física

Los niños y adolescentes deben dedicar un número establecido de horas al día al ejercicio físico en los colegios, y se debe promover su participación en actividades deportivas. Se debe preguntar sobre sus intereses y los medios disponibles a su alcance, para poder realizar un plan personalizado. De la misma manera, se deben potenciar las actividades deportivas en familia⁽³⁾.

Farmacológico (Tabla III)

Estatinas

Deben ser incluidas entre los potenciales fármacos de primera línea, por la experiencia adquirida en los últimos años y por su capacidad de disminuir los niveles de C-LDL en torno a 18-45%, y sin afectación del crecimiento ni del desarrollo puberal⁽¹⁵⁾.

Los objetivos del tratamiento recomendados en la HFHe son: en niños ≥10 años, llegar a niveles de C-LDL <130 mg/dl, y en niños entre 8 y 10 años una reducción del 30-50% respecto a los niveles previos de C-LDL.

Edad de inicio

Diferentes guías recomiendan iniciar tratamiento en la HFHe, entre los 8 y 10 años tras 3-6 meses de dieta y ejercicio físico⁽¹⁵⁾.

Se recomienda iniciar tratamiento si los niveles de:

• C-LDL ≥ 190 mg/dl.

• C-LDL ≥ 160 mg/dl con historia de ECV prematura en familiares de primer grado y/o si existen otros factores de riesgo cardiovascular (tabaco, C-HDL bajo, lipoproteína A elevada, hipercolesterolemia familiar) o presencia de enfermedades con elevado riesgo cardiovascular (diabetes, síndrome metabólico, obesidad, hipertensión arterial, enfermedades inflamatorias crónicas, VIH, insuficiencia renal crónica, trasplante de órganos).

En la actualidad, están aprobados, por la FDA y la Agencia Europea del Medicamento (EMA):

• Rosuvastatina y Pitavastina, a partir de los 6 años.

• Pravastatina, a partir de los 8 años.

• Atorvastatina, Lovastatina, Simvastatina y Fluvastatina, en mayores de 10 años.

Dosificación

• Empezar con la dosis más baja una vez al día, generalmente al acostarse. Medir niveles basales de CPK, ALT y AST⁽¹²⁾.

• Tras 4 semanas de tratamiento, determinar: perfil de lipoproteínas en ayunas, CPK, ALT y AST. Repetir el control analítico a las 8 semanas y a los 3 meses. Posteriormente, cada 3-6 meses en función de los resultados.

• Si hay anomalías de laboratorio (elevación de transaminasas tres veces superior al límite de la normalidad) o aparecen síntomas, suspender temporalmente el fármaco y repetir analítica en 2 semanas. Cuando los valores retornen a la normalidad, el fármaco puede reiniciarse con monitorización estrecha⁽¹²⁾.

• Para evitar elevaciones de CPK secundarias a ejercicio físico intenso, se deberá evitar realizar ejercicio físico intenso tres días antes de la extracción sanguínea.

Seguimiento

• Valorar el ritmo de crecimiento y el desarrollo puberal (peso, talla, índice de masa corporal, estadio de Tanner).

• Monitorizar el perfil de lipoproteínas en ayunas, CPK, ALT y AST cada 3-6 meses.

• Insistir al paciente sobre medidas dietéticas e informar sobre otros factores de riesgo, tales como: sobrepeso, sedentarismo y tabaquismo, entre otros.

Eficacia y seguridad

• Se han publicado revisiones sobre su utilización en la infancia, concluyendo que, a la vez de seguras son muy eficaces. Un estudio de seguimiento en 214 niños con HF tratados con Pravastatina durante 20 años, ha demostrado su seguridad a largo plazo y la reducción del engrosamiento de la íntima-media de la carótida^(15,16).

• En cuanto a los efectos adversos, no se han publicado casos de miositis, miopatía o rabdomiólisis. Se han encontrado algunos casos de elevaciones asintomáticas de la CPK y enzimas hepáticas, que han revertido con un descenso de las dosis de la medicación sin necesidad de suspender el tratamiento. Tampoco se han encontrado alteraciones del ritmo de crecimiento, desarrollo puberal ni del metabolismo de las vitaminas.

• Las estatinas están contraindicadas en el embarazo, por lo que debe advertirse a las adolescentes y remitirlas, en caso necesario, a consejo ginecológico.

• Si el niño presenta insuficiencia renal, estaría indicada la atorvastatina, ya que su eliminación renal es mínima^(12,15,16).

Ezetimiba

Actúa inhibiendo selectivamente la absorción intestinal de colesterol (tanto dietético como de origen biliar) en el borde en cepillo de los enterocitos.

Es un fármaco de segunda línea y se puede administrar de forma combinada con una estatina. Los principales efectos adversos son: gastrointestinales (diarrea y dolor abdominal) y cefalea. Reducen los niveles de C-LDL un 20%.

Su uso está autorizado por la FDA y la EMA, a partir de los 10 años de edad. No existen datos de seguridad a largo plazo en población pediátrica⁽¹⁷⁾.

Resinas de intercambio iónico

Actúan inhibiendo la absorción de ácidos biliares a nivel intestinal. No se absorben y son seguras a largo plazo. Sin embargo, por su baja palatabilidad y por sus efectos adversos a nivel gastrointestinal como flatulencia y estreñimiento, han caído en desuso. Reducen los niveles de C-LDL de un 16% a un 19%⁽¹²⁾.

Indicado en niños mayores de 6 años con hipercolesterolemia grave en los que aún no se consideren indicadas las estatinas. La dosis media recomendada es de 0,25-0,35 g/kg/día, con una dosis máxima de 10 g/día para el colestipol y de 8 g para la colestiramina. Se debe iniciar el tratamiento con dosis bajas, e incrementar progresivamente.

En tratamientos prolongados, se puede alterar la absorción de vitaminas liposolubles y de ácido fólico, por lo que puede ser necesaria su monitorización. El Colesevelam es la resina comercializada más recientemente, y ha sido autorizado por la FDA y no por la EMA. Puede administrase en monoterapia o en combinación con estatinas en niños mayores de 10 años⁽¹⁸⁾.

Nuevas moléculas hipolipemiantes

Inhibidores PCSK9

La PCSK9 es una proteína enzimática de la familia de la subtilisina de serinas-proteasas, que se sintetiza primariamente en el hígado, aunque también se encuentra en el intestino y riñón. Son un nuevo grupo de fármacos, con gran eficacia y seguridad.

La inhibición de PCSK9 reduce el número de receptores que van a ser degradados, aumentando así su densidad en la superficie celular, con la subsiguiente reducción del colesterol plasmático. En España, han sido aprobados evolocumab y alirocumab en HFHe en población adulta, en la que con una dosis máxima tolerada de hipolipemiantes no se consigue alcanzar los objetivos terapéuticos.

Niños con HFHo también han sido incluidos en los ensayos clínicos con evolocumab, pero no se ha establecido la seguridad en menores de 12 años. Se han observado reducciones del C-LDL en niños portadores de receptores LDL defectuosos; sin embargo, no se observó ningún efecto en los portadores de receptores nulos. Esto ayudaría a disminuir las sesiones de LDL-aféresis^(13,19).

Lomitapida

Esta molécula de administración oral, inhibe la proteína de transferencia microsomal de triglicéridos, una enzima clave en el acoplamiento y la secreción de lipoproteínas que contienen ApoB, tanto en el hígado (VLDL con ApoB 100) como en el intestino (quilomicrones con ApoB 48). Por tanto, la inhibición de esta enzima disminuye la síntesis y secreción de la VLDL y de los quilomicrones, y así es capaz de reducir los niveles plasmáticos de CT, TG, C-LDL y C-VLDL⁽³⁾.

Ha sido aprobada por la FDA y la EMA para el tratamiento de la HFHo. Se ha demostrado en un estudio, que puede reducir hasta en un 50% adicional la concentración de C-LDL. Los efectos secundarios son muy frecuentes y fundamentalmente son de tipo gastrointestinal. Asimismo, se han descrito elevaciones de las transaminasas y desarrollo de esteatosis hepática; ello exigirá su monitorización a lo largo del tratamiento⁽¹³⁾.

Mipomersen

Es un oligonucleótido antisentido que inhibe la transcripción del ARNm de la ApoB. La reducción de la síntesis de la ApoB da lugar a una disminución de las VLDL a nivel intrahepático y, consecuentemente, del C-LDL. Recientemente, se ha publicado un estudio a largo plazo, donde el tratamiento con este fármaco se asocia a una reducción de eventos CV en pacientes con HF⁽¹³⁾.

No ha sido aprobado por la EMA, debido a la presencia de numerosos efectos adversos, fundamentalmente reacciones locales en el lugar de la inyección y elevación de las transaminasas^(12,13).

Tratamiento de la HFHo

• Se basa en una combinación de cambios del estilo de vida, estatinas con ezetimiba y aféresis de LDL.

• La terapia hipolipemiante con fármacos debe iniciarse a partir de los 2 años.

• La aféresis de LDL se debe realizar en todos los pacientes y debe iniciarse preferentemente a los 5 años y no más tarde de los 8 años.

• Lomitapida debería considerarse como tratamiento complementario, para reducir adicionalmente los niveles plasmáticos de C-LDL en pacientes con HFHo, con o sin aféresis.

• Los métodos hormonales anticonceptivos están contraindicados en la HFHo. Las mujeres que deseen quedarse embarazadas deberán recibir asesoramiento y someterse a una evaluación cardiovascular. Las mujeres embarazadas deberán tratarse con aféresis de LDL.

• El apoyo psicológico debería integrarse dentro de la atención médica habitual.

• Los grupos de apoyo al paciente y a la familia tienen un papel relevante.

• Puede considerarse la cirugía para extirpar xantomas cutáneos y/o tendinosos grandes por motivos funcionales o estéticos⁽¹⁴⁾.

LDL aféresis

Es una estrategia costo-efectiva y segura. Se recomienda iniciarla antes de los 5 años y nunca después de los 8 años. La reducción de C-LDL y lipoproteína A conseguida se encuentra entre un 50 y un 75% de los niveles basales, cuando se utiliza de forma semanal o cada dos semanas.

El tratamiento con estatinas se debe mantener para retrasar el efecto rebote en el aumento de los niveles de C-LDL. Es un procedimiento bien tolerado, con efectos adversos en menos del 5%, que incluyen: hipotensión, dolor abdominal, náuseas, hipocalcemia, anemia ferropénica y aquellos relacionados con el acceso venoso^(3,14,20).

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio del autor.

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Bibliografía recomendada

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Documento de Consenso de la Sociedad Española de Arterioesclerosis sobre Hipercolesterolemia. Es una excelente guía para conocer de manera global las bases fisiopatológicas de la enfermedad, su detección precoz, así como el diagnóstico y tratamiento.

– Wiegman A, Gidding SS, Watts GF, Chapman MJ, Ginsberg HN, Cuchel M, et al. Familial hypercholesterolæmia in children and adolescents: Gaining decades of life by optimizing detection and treatment. Vol. 36, European Heart Journal. Oxford University Press; 2015. p. 2425-37.

Documento de la Sociedad Europea de Cardiología. Realiza de forma sistemática una revisión resumida de la hipercolesterolemia familiar. A destacar los puntos claves relacionados con el cribado y el tratamiento. Es un artículo muy interesante para que el pediatra pueda tener un conocimiento global de la enfermedad.

– Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskina KC, Casula M, Badimon L, et al. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: Lipid modification to reduce cardiovascular risk. Atherosclerosis. 2019; 290: 140-205.

Guía de la Sociedad Europea de Cardiología sobre el enfoque de las dislipemias. Tiene especial interés el apartado de las modificaciones en el estilo de vida y el específico para la edad pediátrica.

– Plana N, Rodríguez-Borjabad C, Ibarretxe D, Masana L. Hipercolesterolemia familiar en la infancia y la adolescencia: una realidad oculta. Clin Investig Arterioscler. 2107; 29: 129-40.

Revisión sobre la hipercolesterolemia familiar en la infancia. Es un artículo muy bien estructurado, que permite al lector adquirir, de manera rápida, los conocimientos actuales sobre el diagnóstico y tratamiento.

– Ascaso JF, Mata P, Arbona C, Civeira F, Valdivielso P, Masana L. Hipercolesterolemia familiar homocigota: Adaptación a España del documento de posición del grupo de consenso sobre hipercolesterolemia familiar de la Sociedad Europea de Arteriosclerosis. Documento de Consenso de la Sociedad Española de Arteriosclerosis (SEA) y la Fundación Hipercolesterolemia Famil. Clin Investig Arterioscler. 2015; 27: 80-96.

Documento Consenso de la Sociedad Española de Arterioesclerosis sobre la hipercolesterolemia familiar homocigota, enfermedad rara y potencialmente mortal. El artículo recomienda el tratamiento con una combinación de cambios del estilo de vida, terapia hipolipemiante con fármacos y aféresis de LDL.

Caso clínico

Niña de 12 años que acude a la revisión del niño sano.

Antecedentes personales: sin enfermedades previas y vacunas según calendario.

Antecedentes familiares: madre de 35 años, sana, G1A0V1. Padre de 43 años, hipercolesterolemia en tratamiento con estatinas desde hace 16 años (atorvastatina 40 mg/día). Abuelos maternos sanos. Abuela paterna hipertensión arterial. Abuelo paterno fallecido de infarto agudo de miocardio a los 53 años y antecedente de hipercolesterolemia. Tío paterno con hipercolesterolemia en tratamiento, con estatinas desde hace 20 años.

Examen físico: peso: 47 kg (p79, 0,84 DE). Talla: 150 cm (p59, 0,24 DE). IMC: 20,89% (p67, 0,45 DE). Superficie corporal: 1,4 m2. Tensión arterial: sistólica: 100 mmHg (p28 -0,6 DE); diastólica: 54 mmHg (p21, -0,81 DE). Sin xantomas, resto de exploración normal, Tanner III.

Dados los antecedentes familiares en rama paterna, se realiza analítica donde se objetiva: colesterol total: 296 mg/dL (100-200); C-HDL: 54,3 mg/dL (35-65); C-LDL: 234,3 mg/dL (60-130); C-VLDL: 7,4 mg/dL (6,5-27); triglicéridos: 37 mg/dL (35-135). Hormonas tiroideas: TSH: 4,5 μU/l (0,64-6,2); T4L: 1,5 ng/dl (0,89-1,76).

Es remitida por su pediatra a consulta de Endocrinología donde, evolutivamente se solicita el estudio genético donde se demuestra una variante en un alelo del gen del receptor de LDL, RLDL, (c.1879G>A). Se inicia tratamiento con pravastatina 10 mg al día antes de acostarse, junto con medidas higiénico-dietéticas (dieta y ejercicio físico regular).

Fallo de medro: aproximación diagnóstica y enfoque terapéutico

Temas de FC

M. Rodríguez Salas

Unidad de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica. UGC Pediatría, Críticos y Urgencias. Hospital Universitario Reina Sofía

Resumen

El fallo de medro (FM) es una situación a la que se enfrentan los pediatras de Atención Primaria, son los primeros profesionales en su detección y pueden distinguir aquellos casos en los que subyace una enfermedad orgánica para su orientación y tratamiento, así como implementar un asesoramiento nutricional inicial desde el diagnóstico de dicha situación. No existe, en la actualidad, una definición consensuada de FM, pero en la práctica clínica, se determina por una serie de criterios antropométricos evaluados en un intervalo de tiempo, para describir la tendencia del crecimiento de ese individuo. Una vez reconocida la situación, se debe investigar sobre su etiología que, en muchas ocasiones, es suficiente con la realización de una buena historia clínica y exploración física. Los pilares del tratamiento se basan en un asesoramiento nutricional, psicosocial y corrección de errores en la dinámica de alimentación en el núcleo familiar.

Abstract

Primary care pediatricians are faced with cases of failure to thrive (FTT), often being the first professionals to detect it. They can establish the diagnosis and treatment, as well as implement the initial nutritional advice for cases caused by an underlying organic disease. Although there is still no consensus definition of FTT, in the clinical practice it is determined by a series of anthropometric criteria evaluated over a period of time in order to describe the growth trend of an individual. Upon recognition of FTT, the etiology must be investigated, where a thorough medical history and physical examination are often sufficient. The pillars of treatment are based on nutritional, psychosocial advice and correction of errors in the feeding dynamics within the family nucleus.

Palabras clave: Fallo de medro; Curvas de crecimiento; Nutrición; Nutrición enteral.

Key words: Failure to thrive; Growth curves; Nutrition; Enteral nutrition.

Pediatr Integral 2020; XXIV (3): 132 – 138

Fallo de medro: aproximación diagnóstica y enfoque terapéutico

Introducción

El fallo de medro (FM) es una entidad frecuente en el ámbito pediátrico que acontece entre 1-5% de los menores de 3 años, en la que influyen: factores orgánicos, conductuales y psicosociales. Es fundamental su conocimiento para su prevención y tratamiento precoz.

En el contexto pediátrico, encontramos sinónimos como: retraso ponderoestatural, retraso de crecimiento o, de una forma más globalizada, fallo de medro (FM), para referirnos a un problema relativamente frecuente, tanto en Atención Primaria como en el ámbito hospitalario.

Los datos epidemiológicos de que disponemos son muy variables por diferentes motivos, como: disparidad en la definición de FM, diferencias étnicas y socioculturales de las poblaciones sometidas a estudio, así como los objetivos examinados en las diferentes investigaciones. A pesar de ello, de una manera global, aproximadamente presentan FM entorno al 2%, ascendiendo dicho porcentaje en pacientes hospitalizados con afecciones quirúrgicas o médicas⁽¹⁾.

Definición

La definición de FM no está consensuada. Habitualmente, se emplean criterios antropométricos que deben ser repetidos en el tiempo, para ver la tendencia de la curva de crecimiento del individuo, permitiendo la identificación de un cuadro de FM.

Es de primordial importancia para el enfoque diagnóstico y terapéutico, clasificar a los individuos que presenten FM con una definición clara y consensuada, que en la actualidad no existe^(2,3).

De forma práctica, se define el FM como una de las siguientes situaciones acontecidas en niños menores de 2 años que se repiten a lo largo de un intervalo de tiempo estimado de 2-3 meses (no existe acuerdo en la duración), ya que un único registro es insuficiente para identificar dicha situación:

• Peso por debajo del percentil 3 en varias mediciones en gráfica de curva de crecimiento ajustada, según edad y sexo.

• Peso inferior al 80% del peso ideal para la edad.

• Desaceleración en la ganancia ponderal que cae 2 o más líneas de percentiles.

• Una tasa de ganancia de peso diario inferior a lo esperado para la edad.

Para matizar de una manera óptima las situaciones descritas anteriormente que incluye el término FM, debemos realizar varias puntualizaciones útiles a la hora de la detección temprana o, por el contrario, para evitar poner etiquetas erróneas a nuestros pacientes^(4,5):

• La valoración antropométrica debe realizarse por personal con experiencia, ya que en numerosas ocasiones, un resultado inesperado se debe a medición incorrecta o traslado erróneo a la curva de crecimiento. De esta forma, la obtención del peso debe realizarse con el paciente desnudo en báscula pesabebés y la longitud en decúbito sin calzado. No debemos olvidar el perímetro cefálico con una cinta no extensible hasta los 3 años de edad.

• ¿Todos los niños que cumplen estos criterios antropométricos presentan un FM? En algunos casos indagando en la aproximación diagnóstica se encuentran casos con una clara etiología que se desmarcan del FM como por ejemplo prematuridad o retraso del crecimiento intrauterino así como el catch down en niños que nacen con pesos superiores a su potencial genético y normalizan su curvan antes de los 2 años de edad.

• ¿El crecimiento en esta etapa es lineal? Dicha afirmación es equívoca, ya que en los niños el crecimiento es escalonado, detectando períodos de falta de crecimiento en niños sanos. Por lo tanto, debemos de apartar de nuestros conceptos que los niños siguen un canal de crecimiento determinado biológicamente y cualquier alteración supone un problema subyacente a priori.

Conviene destacar que en muchas ocasiones de una forma errónea se emplea el término FM como un diagnóstico en nuestra práctica clínica y hemos de puntualizar que lo que destaca es un signo de desnutrición que engloba muchos procesos médicos, psicosociales y ambientales que conducen a un crecimiento insuficiente y en muchos de los casos conviven varios factores etiopatogénicos.

Así, el FM puede tener consecuencias importantes para el menor en cuanto a alteraciones en el desarrollo psicomotor, secuelas sociales, así como talla baja permanente e inmunodeficiencias secundarias^(3,4). Por todo ello, es fundamental reconocer esta situación en el paciente pediátrico de forma precoz, para abordarla e investigar su etiología y plantear el tratamiento multidisciplinar que requiera.

Factores etiopatogénicos y fisiopatología

El FM es un síndrome, un problema clínico, etc., cuya etiología puede tener un origen diverso, aunque lo más común es que convivan diversos factores etiológicos que den como resultado dicha situación.

Clásicamente, el FM como de origen orgánico o no orgánico. Dicha clasificación tan estanca puede haberse quedado algo obsoleta ya que en la mayoría de las causas de FM conviven ambas etiologías y, por lo tanto, no son excluyentes. Tan sólo el 5% del global de los FM descritos en la literatura pertenecen a procesos orgánicos y de ahí es lo verdaderamente importante reconocer dichos procesos orgánicos, que comprenden a parte del FM en sí mismo; otros síntomas o signos característicos de la enfermedad latente se encuentran resumidos en la tabla I⁽³⁾.

En cuanto a la etiología no orgánica, se especifican numerosos factores psicosociales de riesgo como: síndrome de deprivación materna, psicopatología en el entorno familiar, creencias culturales o religiosas, limitación al acceso de alimentos en casos de exclusión social y pobreza, técnicas erróneas de alimentación o bien trastornos de la conducta alimentaria^(6,7). Todos estos datos se especifican junto a las variantes de la normalidad que se denominan falso FM en la tabla II.

Existen 3 mecanismos fisiopatológicos descritos para este proceso, que los podemos resumir en los siguientes puntos⁽⁴⁾:

1. Ingesta calórica insuficiente: que sería uno de los principales motivos de FM en el 80% de los pacientes afectos. Puede deberse, bien a unos aportes reducidos, siendo ejemplo de ello, las enfermedades que cursan con anorexia, limitación en el acceso de la alimentación, como se han reseñado en los casos de maltrato infantil, o bien en la dificultad en la ingesta, en la que se incluyen enfermedades neurológicas o individuos con disfagia orofaríngea o esofágica, por diversas causas.

2. Malabsorción de los nutrientes: generalmente, se observan en enfermedades crónicas de tipo digestivo, como: fibrosis quística, enfermedad celíaca, enfermedad inflamatoria intestinal y metabolopatías.

3. Requerimientos nutricionales aumentados: situación muy común en enfermedades de tipo oncológico y cardiorrespiratorias.

Aproximación diagnóstica ante un niño con fallo de medro

Una vez reconocido el FM, se debe realizar una evaluación inicial con una historia clínica en la que se recojan encuesta dietética y observación de la ingesta, entre otros datos, para dilucidar si es necesario realizar pruebas complementarias más exhaustivas.

En una evaluación inicial, el objetivo es identificar factores causales específicos, para plantear pruebas complementarias de segundo nivel, si son necesarias, o simplemente reconocer una variante de la normalidad del crecimiento.

Comenzaremos con la realización de una historia clínica en la que se revisen los siguientes puntos:

• Antecedentes perinatales: edad gestacional, peso al nacimiento y patología perinatal.

• Antecedentes personales: enfermedades crónicas o frecuencia de los procesos infecciosos.

• Antecedentes familiares: enfermedades destacables, datos antropométricos de peso y talla en progenitores y hermanos, así como alteraciones en la pubertad o retraso del desarrollo.

• Encuesta dietética: introducción de la alimentación complementaria, técnica alimentaria, preferencias o aversiones a ciertos alimentos, y valoración cuantitativa mediante un recuerdo de la ingesta de 24 horas o 3 días.

• Posibles síntomas investigados por sistemas: síntomas digestivos, tales como: vómitos, reflujo gastroesofágico y características de las deposiciones entre otros, como sintomatología respiratoria o infecciosa.

• Aspectos psicosociales y dinámica familiar en el momento de la comida. En la actualidad, para ver distintos aspectos en esta área, se puede solicitar vídeo de una de las tomas de la alimentación para evaluar muchos de estos matices⁽⁸⁾.

En cuanto a la exploración física, se debe realizar una general, buscando signos de desnutrición u otros característicos de enfermedades crónicas. En este caso, nos centraremos con mayor detalle en la valoración antropométrica, ya que es la que nos va a proporcionar los datos objetivos para clasificar a nuestro paciente dentro de un fallo de medro^(1,3,5). Dicha evaluación queda especificada en la tabla III.

En el caso de precisar una evaluación avanzada con pruebas complementarias⁽⁹⁾, que es apropiado tan solo en un porcentaje pequeño de pacientes, estas se detallan en la tabla IV y en el algoritmo diagnóstico-terapéutico que se puede visualizar al final del artículo.

Los signos de alarma que pueden encaminar a hacer un estudio más exhaustivo son los clásicos de malnutrición como pérdida de turgencia piel, escaso panículo adiposo, lanugo, queilitis, alopecia así como xerolftalmia, gingivitis, craneotabes, rosario costal, caries, bocio o palidez conjuntival. También se puede objetivar como signo de alarma rasgos dismórficos sugestivo de trastorno genético o incluso signos de malos tratos.

Abordaje terapéutico del fallo de medro infantil

El tratamiento del FM debe ser multidisciplinario y su abordaje va a depender de la causa que lo ocasione, pero siempre es necesario un asesoramiento nutricional y psicosocial, como pilar básico para poder revertirlo.

Objetivos y consideraciones generales

El objetivo principal del tratamiento de FM es la mejora del estado nutricional del paciente y, por lo tanto, debe iniciarse ya en la primera consulta (incluso sin haberse establecido el diagnóstico), organizando un abordaje multidisciplinar que, en la mayoría de los casos, es necesario y en los que se implican diversos profesionales como: pediatra, enfermería, nutricionista, psiquiatra o psicólogo y trabajador social⁽¹⁰⁾.

Como ya hemos descrito en el apartado de etiología del FM, en aquellos casos en los que se identifique una causa orgánica, de forma paralela, el tratamiento irá dirigido al tratamiento del trastorno subyacente. Sin embargo, a pesar de la corrección del agente causal, es fundamental el tratamiento nutricional. Así, los pilares básicos del tratamiento son los siguientes: asesoramiento nutricional, modificación del comportamiento y asistencia psicosocial^(4,9,10).

Asesoramiento nutricional

Como se ha descrito anteriormente, este asesoramiento debe iniciarse desde la primera consulta, por lo que puede ser manejado desde Atención Primaria de forma ambulatoria. A continuación, describiremos los puntos importantes a tener en cuenta para iniciar el tratamiento nutricional en estos pacientes⁽¹¹⁾:

• Seguimiento cercano del estado nutricional y velocidad de crecimiento: la frecuencia en la obtención de los datos antropométricos va a variar según la edad del individuo; por ejemplo, en el caso de un lactante hasta los 6 meses, a corto plazo, podemos pesarlo cada 2 semanas y medir su longitud cada 4 semanas para ver el progreso y, a largo plazo, cada 2 meses. Si la evolución lo recomienda, a medida que la edad del niño es mayor y debemos asesorar en este punto a las familias, para evitar generar ansiedad con mediciones muy cercanas^(4,5,9,10).

• Valoración de la funcionalidad del aparato digestivo: este punto es clave para decidir la vía de administración de los nutrientes. En aquellos procesos en los que sea funcionante, siempre se optará por la vía enteral, ya sea por vía oral o con dispositivos de administración de nutrición enteral (sonda nasogástrica, sonda transpilórica o gastrostomía). En caso en el que el aparato digestivo no sea funcionante, se empleará la nutrición parenteral⁽¹¹⁾.

• Cálculo de las necesidades nutricionales: en esta fase, debemos realizar un cálculo de los requerimientos nutricionales, incluyendo las necesidades calóricas y proteicas para conseguir la recuperación. Lógicamente, esta estimación siempre va a ser superior a las que necesite un individuo sano de la misma edad.

De forma práctica, una fórmula sencilla que se emplea para calcular la energía de recuperación es la siguiente:

Kcal/ kg = 120 x Peso ideal para
la talla (kg) / peso real (kg)

Ejemplo práctico: varón de 12 meses con peso de 7 kg (p<1 DE -3,01) y longitud 76 cm (p50). El peso ideal para la talla serían 10 kg. Su cálculo sería el siguiente: Kcal/kg = 120 x 10/7 = 171,4 kcal/kg/día.

Ante estos cálculos de la cantidad de calorías para conseguir la energía de recuperación del paciente con FM, el volumen de alimento a ofrecer en general es muy grande, problema difícil de resolver; ya que, en la mayoría de los casos, supone un rechazo o incapacidad para la ingesta en este tipo de pacientes⁽¹²⁾. De esta forma, una vez realizado el cálculo, el paso siguiente a matizar es la forma de administrar dichas calorías a nuestro paciente que se detalla a continuación.

• Pautas de alimentación tras cálculo de requerimientos nutricionales:

– Medidas de primer nivel: enriquecimiento de las comidas con ingredientes naturales: uso de salsas tipo mahonesas, bechamel, yogur o bien a los alimentos en forma de puré, añadir: maicena, huevo, leche en polvo o bien adicción de pan tostado, frutos secos en dichos platos, que aumentan las calorías, mejora la palatabilidad y la textura. Aumentar la frecuencia de rebozados en el caso de carne y/o pescado; en el caso de los postres, emplear: nata, chocolate o leche condensada o el uso de mantequilla en bocadillos o aceite. Todas estas preparaciones deben ofrecerse con recetas atractivas para que resulten apetecibles y vehiculizar alimentos que pueden ser de menor preferencia. Otra de las medidas de primer nivel básicas, sería ofrecer poca cantidad del alimento en muchas ocasiones al día, para que la ingesta llegase más al nivel deseado.

– Medidas de segundo nivel: en el caso de los lactantes, la práctica de concentrar la fórmula habitual ha caído en desuso por las consecuencias conocidas: aumento de la carga osmolar y errores en la preparación. Es muy habitual en estos pacientes, adición de módulos nutricionales en forma de hidratos de carbono como las maltodextrinas, conociendo que en dosis de 5 g/100 ml aportamos 20 Kcal/100 ml extras y es lo que generalmente se suplementa en menores de 6 meses. Existen módulos lipídicos en forma de triglicéridos de cadena media (aceite MCT), que en lactantes pequeños no debería sobrepasarse 2 g/100 ml, lo que supone 17-18 Kcal/100 ml extras; lactantes mayores podrían tolerar mayores cantidades hasta 5-6 g/100 ml como máximo.

– Medidas de tercer nivel: en la actualidad, son las que se usan de forma más frecuente para evitar errores con los módulos nutricionales, estas son las denominadas fórmulas de nutrición enteral pediátricas que, en la práctica real, se emplean en FM asociado a enfermedades orgánicas patentes, ya que bajo estas indicaciones son susceptibles de financiación por parte del sistema nacional de salud. Estas fórmulas generalmente son dietas completas que aportan los 3 macronutrientes y micronutrientes para cubrir las necesidades del paciente con un volumen determinado. La elección de la fórmula debe individualizarse con lo comentado anteriormente (requerimientos y funcionalidad del aparato digestivo) y la edad del paciente que es lo más determinante. En la actualidad, existen en el mercado: fórmulas para lactantes (prematuros o a término), fórmulas de nutrición enteral pediátrica para niños entre 1 y 10 años, fórmulas para niños mayores de 10 años y adultos. Se ha de reseñar también, que existen fórmulas específicas de enfermedad, siendo ejemplos comunes las fórmulas para: insuficiencia renal crónica, hepatopatía crónica, enfermedades metabólicas o para diabetes^(13,14).

• Tratamiento farmacológico: hay que prestar atención a las deficiencias de vitaminas y oligoelementos, en especial: ferropenia, vitamina D, A y C, que deben ser tratadas. Los estimulantes del apetito, no disponen de estudios que avalen su eficacia y presentan efectos adversos no desdeñables⁽⁴⁾.

Modificación del comportamiento y asesoramiento psicosocial

En este apartado, como profesionales, es importante proporcionar a las familias información veraz sobre las etapas de crecimiento infantil y desmitificar algunos errores heredados de la alimentación infantil dando consejos prácticos y útiles sobre alimentación sana en estas primeras etapas de la vida, siendo un pilar básico en el abordaje de los niños con FM, se recogen estos conceptos en la
tabla V^(6-8).

En general, deberíamos suministrar información para alertar a los padres de las posibles dificultades de la alimentación de cada etapa, siendo las recomendaciones encaminadas a: no forzar al niño en las comidas, no premiar ni castigar con comida, intentar no crear un ambiente de hostilidad a la hora de la comida dando refuerzos positivos o una actitud de indiferencia ante el síntoma de rechazo o no acostumbrar a trucos, juegos o estímulos externos a la hora de la alimentación. Con todo ello, nos anticipamos a los posibles problemas y recomendamos unas pautas si el cuadro ya está establecido.

Función del pediatra de Atención Primaria

Es importante lograr una detección temprana de los cuadros de FM desde la Atención Primaria, orientar aquellos pacientes subsidiarios de pruebas complementarias exhaustivas y realizar una prevención primaria y secundaria, promocionando actitudes saludables en el comportamiento alimenticio.

El papel del pediatra de Atención Primaria es clave a la hora de reconocer de forma precoz aquellos cuadros que cursen con FM, así como su seguimiento cercano y realizar un trabajo de prevención a la hora de la corrección de alteraciones del comportamiento, tanto del menor como de los padres en la alimentación, proporcionando una información veraz sobre los cambios fisiológicos normales del crecimiento del niño y de su apetito, transmitiendo conductas óptimas⁽⁴⁾.

Por otro lado, son los pediatras de Atención Primaria en este seguimiento, los que van a discernir aquellos individuos que presentan signos de alarma de un trastorno orgánico subyacente, para poner en marcha la realización de pruebas complementarias dirigidas y remitir a la atención especializada si precisa⁽¹⁴⁾. En estos pacientes que van a ser derivados a la atención hospitalaria, el feedback con su pediatra de Atención Primaria debe ser cercano, implicando a ambos en el seguimiento de dicho paciente.

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Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio del autor.

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Caso clínico

Anamnesis

Paciente de 5 meses procedente de África subsahariana, derivado a la atención hospitalaria para valoración de tratamiento quirúrgico de cardiopatía congénita compleja con: insuficiencia cardíaca congestiva, cianosis y escasa ganancia ponderal. Desde su nacimiento no ha recibido tratamiento médico ni quirúrgico para dicha afección.

Exploración física y pruebas complementarias

Los datos más relevantes de su valoración inicial son los siguientes: aceptable estado general con aspecto de desnutrición moderada, cianosis peribucal, taquipneico y sudoración profusa. Saturación: 82-83% con oxígeno suplementario a 1 lpm. Pulsos saltones. Auscultación cardiorrespiratoria: soplo pansistólico en borde esternal izquierdo. Abdomen: hepatomegalia 2-3 cm bajo reborde costal. Masas musculares disminuidas con escaso panículo adiposo. Datos antropométricos: peso: 3.590 g (p <1 DE -2,81); talla: 52 (p<1 DE -2,77); PC: 38 cm (p1 -2,26). Índice de Shukla: 69,57, compatible con malnutrición grave, comparando con los datos obtenidos de informe de hospital de origen se encontraba en datos similares previamente.

Pruebas complementarias: a parte de las propias realizadas por Servicio de Cardiología (angioTac), los datos analíticos reflejan: anemia ferropénica, hipovitaminosis D, albúmina y proteínas totales disminuidas.

Diagnóstico

La valoración diagnóstica concluye una cardiopatía congénita compleja con hipertensión pulmonar: truncus arterioso tipo II y fallo de medro severo.

Abordaje terapéutico inicial

Se programa cirugía correctora con circulación extracorpórea y estancia en cuidados intensivos pediátricos, pasando a planta de hospitalización al décimo día tras la intervención, con el soporte nutricional adyuvante como tratamiento de su fallo de medro.

Trastornos de la conducta alimentaria en el niño pequeño

Temas de FC

S.H. Campuzano Martín

Pediatra. CS Casco Vello. Vigo. Pontevedra. Grupo de Trabajo de Gastroenterología y Nutrición SEPEAP

Resumen

La preocupación de los padres por la alimentación de sus hijos es un motivo frecuente de consulta en Pediatría, que merece nuestra consideración. Si bien, en la mayoría de los casos, nos encontramos ante una falsa percepción de los cuidadores, hasta en un 5% de los niños puede existir un verdadero trastorno de la conducta alimentaria (TCA). La labor del pediatra de Atención Primaria es clave. En primer lugar, detectando mediante la anamnesis, la exploración física y la antropometría, las señales de alarma que indican la presencia de una patología orgánica subyacente o la existencia de un TCA complejo; y en segundo lugar, determinando la naturaleza de la dificultad de la alimentación del paciente para poder realizar una adecuada intervención terapéutica. La clasificación de Kerzner (2015) en: niños con poco apetito, niños con ingesta selectiva y niños con miedo a comer, puede ser muy útil para enfocar el manejo de estos pacientes, que requerirá de un tratamiento nutricional (consejo nutricional y posibilidad de necesitar soporte nutricional) y conductual individualizado. Los casos complejos requieren un manejo multidisciplinar por parte de psicólogos, logopedas y especialistas en nutrición.

Abstract

Parental concern regarding children ́s feeding
is a frequent consultation in Pediatrics that deserves our consideration. Although in most cases we are faced with a false perception of caregivers, up to 5% of children can have a true Feeding Disorder. The role of the Primary Care Pediatrician is critical, firstly by detecting it through history taking, physical examination and anthropometry, the alarm signals that indicate the presence of an underlying organic pathology or the existence of a complex Feeding Disorder, and secondly, by determining the nature of the child ́s feeding difficulties in order to perform an adequate therapeutic intervention. Kerzner ́s classification of feeding problems (2015) in three categories (children with limited appetite, children with selective intake and children with fear of feeding), can be useful to focus the management of patients requiring nutritional treatment (nutritional advice and possibly nutritional support) and individualized behavioral therapy. Complex cases will require multidisciplinary management by Psychologists, Speech Therapists and Nutrition specialists.

Palabras clave: Trastorno alimentario; Fallo de medro; Miedo a comer; Apetito limitado; Ingesta selectiva.

Key words: Eating disorder; Failure to thrive; Fear of feeding; Limited appetite; Selective intake.

Pediatr Integral 2020; XXIV(2): 108 – 114

Trastornos de la conducta alimentaria en el niño pequeño

Introducción

El pediatra de Atención Primaria debe tener en cuenta la preocupación de los padres para prevenir y detectar la presencia de trastornos de la conducta alimentaria en el niño pequeño.

“Este niño no come nada”. Esta frase constituye un motivo muy frecuente de consulta en nuestro trabajo, como pediatras de Atención Primaria. Aunque tengamos la tentación de no dar importancia a estas palabras por parte de los padres, debemos siempre tomar en serio estas preocupaciones y ofrecer una orientación adecuada. Básicamente, si los padres dicen que hay un problema, hay un problema, existiendo trabajos que demuestran una asociación entre la preocupación de los cuidadores respecto a la dificultad de la alimentación de los niños y su crecimiento ponderal⁽¹⁾. Aunque en la mayoría de los casos nos encontramos ante una percepción errónea del poco apetito del niño por parte de los progenitores, un pequeño porcentaje de estos niños puede presentar un trastorno de alimentación grave, e incluso los niños levemente afectados pueden estar recibiendo unas conductas de alimentación inadecuadas que acaben teniendo consecuencias a medio y largo plazo si no son corregidas y encauzadas adecuadamente. Una correcta orientación temprana puede evitar que la situación derive en un trastorno mayor.

En estos casos, la labor del pediatra de Atención Primaria es fundamental; en primer lugar, para detectar los signos de alarma o “banderas rojas” que requieran: atención inmediata, investigación en profundidad y tratamiento especializado^(2,3). En segundo lugar, podrá intentar averiguar las causas y el tipo de trastorno de la conducta alimentaria (TCA) que presente el paciente, fundamentalmente mediante la anamnesis, la exploración física y la antropometría; y en tercer lugar, establecerá unas pautas de tratamiento conductual y nutricional adecuadas e individualizadas para cada niño.

Definiciones y terminología

Es conveniente aclarar la terminología, dado que muchas veces puede inducir a la confusión^(4,5).

• Neofobia: fenómeno habitual en los primeros años de vida, basado en el rechazo de alimentos nuevos o desconocidos para el niño. Normalmente, constituye un problema leve que se resuelve con exposiciones repetidas al alimento rechazado.

• Picky eating: inconsistente término anglosajón usado en la literatura que incluye niños “quisquillosos” con poco apetito. Habitualmente, se trata de un problema leve o transitorio.

• Fallo de medro: incapacidad para mantener una velocidad de crecimiento normal, en peso o en longitud, en menores de 3 años, y que supone un riesgo para la salud, así como para el correcto desarrollo motor, social y emocional del niño.

• Dificultad en la alimentación: amplio término que engloba cualquier problema relacionado con la alimentación del niño, desde falsas percepciones por parte de los padres a verdaderos TCA.

• Trastorno de la conducta alimentaria del niño pequeño: problema relacionado con la conducta alimentaria, lo suficientemente importante para producir un trastorno nutricional o socioemocional en el niño (entre 0-6 años de edad) y en los cuidadores, y que requerirá de un tratamiento específico. Equivale al diagnóstico de trastorno de evitación/restricción de la ingesta de alimentos en el DSM-V⁽⁶⁾. Recientemente, Goday ha definido el trastorno de alimentación en la edad pediátrica, como: la existencia de una ingesta oral alterada no apropiada para la edad, asociada a problemas médicos, nutricionales, de habilidades de la alimentación y/o disfunción psicosocial⁽⁷⁾.

Epidemiología

En la mayoría de los casos, nos encontramos ante una falsa percepción de los cuidadores, pero hasta en un 5% de los niños puede existir un verdadero TCA.

Los TCA del niño pequeño aparecen habitualmente entre los 0 y 6 años, siendo mucho más frecuentes por debajo de los 3 años. Especialmente importantes y delicadas son las etapas de transición, de la lactancia materna o biberón a la cuchara, y de la comida triturada a la sólida⁽⁸⁾.

Es difícil establecer su incidencia con claridad, debido a la heterogeneidad de las situaciones que engloban estos cuadros clínicos. Se estima en hasta un 20-30% de los niños sanos con desarrollo normal y en un 80% en niños con necesidades especiales o alteraciones del desarrollo, de los cuales, la gran mayoría se tratará de trastornos leves o percepciones erróneas por parte de los padres, y solo en un 1-5% de los niños estaremos ante un verdadero TCA⁽⁹⁾.

Etiología

Los TCA pueden aparecer como un problema aislado, influido por problemas: genéticos, ambientales, conductuales y emocionales, o como un trastorno concomitante a una enfermedad orgánica subyacente, o anomalía estructural.

El acto de comer no solo es una necesidad primaria para el niño, sino que contribuye de manera esencial a la relación con su familia y entorno. El desarrollo de la alimentación se inicia desde el nacimiento, evolucionando a medida que las funciones psicomotoras y sensoriales van madurando. En este proceso intervienen factores: genéticos, biológicos, conductuales, emocionales y ambientales, que van evolucionando, y su interacción influye de manera directa en la regulación de la sensación de hambre y saciedad del niño, que se verá alterada si todos estos factores no funcionan de manera coordinada⁽⁹⁾.

La literatura recoge numerosos factores de riesgo que pueden predisponer a presentar un TCA en el niño pequeño (Tabla I).

La alimentación es el acto relacional por excelencia, por lo que es fundamental la interrelación que existe entre padre e hijos para condicionar una adecuada conducta alimentaria⁽¹⁰⁾. De esta manera, los diferentes estilos educativos (influidos por las normas culturales, la preocupación de los padres y las características del niño) pueden influir de manera tanto positiva como negativa en la aparición de este tipo de trastornos. Estas prácticas se han clasificado en 4 tipos fundamentales⁽⁵⁾, y conocer ante cual nos encontramos nos ayudará a un mejor enfoque y manejo del caso.

1. Estilo responsable o asertivo: los padres guían al niño en la alimentación y fijan límites sin recurrir a técnicas de coacción, son sensibles y afectivos, hablan positivamente de los alimentos, siendo un modelo para sus hijos. Determinan claramente qué, dónde, cómo y cuándo debe comer el niño, dejándole decidir cuánto puede ingerir. Este estilo educativo es el más adecuado, consiguiendo que el niño reconozca adecuadamente los signos de hambre y saciedad, y realicen con más frecuencia una dieta equilibrada adecuada para su edad.

2. Estilo controlador o autoritario: ejercen un control estricto sobre el niño, llegando a la fuerza, el castigo y la coacción, ignorando las señales de hambre y saciedad en el niño. Convierten las comidas en un infierno, siendo claramente contraproducentes a medio plazo.

3. Estilo indulgente o permisivo: es el caso diametralmente opuesto al anterior. El niño hace lo que le place, manejando a sus padres a voluntad, sin establecerse ningún límite. Come lo que le apetece, en el sitio que más le place y cuando le da la gana, lo que condiciona una dieta inadecuada y un mayor riesgo de obesidad.

4. Estilo negligente: son padres sin sentido de la responsabilidad y desapegados, pudiendo llegar a presentar problemas emocionales y psiquiátricos. No establecen ninguna pauta, ignoran las necesidades afectivas y físicas de sus hijos, pudiendo llegar a tener consecuencias graves.

Podremos diferenciar ante qué estilo nos encontramos mediante la observación directa de las comidas (grabación de vídeo) o realizando 3 preguntas sencillas: ¿está muy preocupado por la alimentación de su hijo?, ¿qué ocurre durante las comidas?, ¿qué hacen ustedes cuando su hijo no come?⁽⁵⁾.

Diagnóstico

Se basa en la anamnesis detallada, exploración física y antropometría, descartando posibles patologías orgánicas e identificando el tipo de TCA ante el que nos encontramos.

Debido al escaso tiempo del que disponemos en la consulta, nuestra tentación ante la preocupación de los padres por el niño mal comedor será quitarle importancia y banalizar sus causas y consecuencias. Debemos tener en cuenta que podemos encontrarnos ante un TCA, y que una adecuada orientación a tiempo puede evitar llegar a situaciones graves, estando alerta ante la posible existencia de signos de alarma (“banderas rojas”), tanto orgánicos como conductuales (Tabla II), que nos indiquen que puede existir una patología orgánica subyacente o un TCA que requiera una atención preferente^(11,12).

Historia clínica

Historia clínica sistemática teniendo en cuenta los siguientes puntos:

• Antecedentes familiares: genéticos, físicos (talla baja, patrón de crecimiento…), socioeconómicos y psicosociales (composición familiar, estilos educativos, situaciones estresantes…).

• Antecedentes personales: embarazo, parto, enfermedades previas, desarrollo psicomotor, adquisición de hitos desarrollo, patrón de sueño y alimentación.

• Historia nutricional:

- Estilo de alimentación de los padres (responsable, controlador, negligente o indulgente).

- Rechazo del alimento: tiempo de evolución, rechazo global o selectivo y relación con enfermedad o experiencia traumática.

- Conducta y hábitos alimentarios: lugar, calidad, duración, variedad, ambiente, actitud de los padres y observación de las comidas directa o indirecta (vídeos).

- Historia dietética o encuesta nutricional (de 1 a 3 días), valorando un adecuado aporte calórico y de nutrientes.

Exploración física y antropometría

Examen completo por aparatos para descartar posibles patologías orgánicas, incluyendo exploración de la función motora oral (valorar presencia de babeo y náuseas excesivas, dificultad ante texturas avanzadas y en los hitos de la alimentación). La valoración antropométrica incluirá: peso, talla, perímetro cefálico y perímetro braquial, valorando su evolución a lo largo del tiempo. Los índices más prácticos para evaluar el estado de nutrición del paciente son el índice de masa corporal (peso/talla²)y la relación peso/talla (curva percentilada, Z score)⁽¹¹⁾.

Pruebas complementarias

Su realización, en principio, no aportará información significativa, y se reservará para los casos en los que exista sospecha de patología orgánica, datos de alarma conductuales o valoración antropométrica y nutricional alterada. Podremos solicitar de manera individualizada: hemograma, bioquímica (metabolismo hierro, función hepática y renal, niveles de proteínas, electrolitos), hormonas tiroideas, sedimento urinario, anticuerpos de enfermedad celíaca, parásitos en heces y una radiografía de muñeca (en función de la edad y el crecimiento del paciente).

Clasificación

La clasificación de Kerzner en niños con poco apetito, niños con ingesta selectiva y niños con miedo a comer, puede ser muy útil para el enfoque y manejo de los TCA.

Los trastornos alimentarios en el niño han sido objeto de numerosos intentos de clasificación, desde que en el año 1994 se introdujeran por primera vez como categoría diagnóstica psiquiátrica en la cuarta edición del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales DSM-IV, como: trastorno alimentario del lactante y el niño, posteriormente siendo denominado en el DSM-V: trastorno evitativo/restrictivo de la ingesta alimentaria. Más completa y utilizada ha sido la clasificación de Chatoor^(13,14), distinguiendo seis tipos de TCA sobre la base de criterios psiquiátricos y conductuales: 1) alteración del estado de regulación; 2) reciprocidad inadecuada (vínculo madre-hijo); 3) anorexia infantil; 4) aversión alimentaria sensorial; 5) alteración asociada a patología orgánica; y 6) alteración postraumática.

Por último, Kerzner^(4,15) unificó todo lo anterior, estableciendo una clasificación muy útil en la que nos centraremos, al resultar muy práctica para el pediatra de Atención Primaria. Establece tres categorías teniendo en cuenta el comportamiento del niño y el estilo de alimentación de los cuidadores: niños con poco apetito, niños con ingesta selectiva y niños con miedo a comer. Cada una de ellas comprende varias subcategorías y cada paciente puede albergar más de una a la vez. Disponemos de herramientas y cuestionarios que nos pueden orientar hacia el tipo de trastorno ante el que nos encontramos (IMFeD: Identification and Management of Feeding Difficulties) y que han demostrado utilidad en la práctica clínica⁽¹⁶⁾.

1. Niños con poco apetito: incluye 4 grupos:

a. Falsa percepción por los padres: niños que comen poco, pero que al realizar una historia dietética, se comprueba que su ingesta es adecuada. Existe una excesiva preocupación de los padres a pesar de presentar un adecuado perfil ponderoestatural, por lo que nuestra función debe ser: tranquilizar a la familia, explicar las variaciones normales del apetito, demostrar un patrón de crecimiento normal y revisar las pautas básicas de alimentación. Puede llegar a ser un problema si la preocupación de los cuidadores conlleva que realicen prácticas de alimentación inadecuadas.

b. Niño activo con apetito limitado: caracterizados por Chatoor⁽¹³⁾ como “anorexia infantil”. Son activos, inquietos, más interesados en jugar y hablar que en comer. Es muy difícil mantenerlos sentados en la mesa y comen pocas cantidades, lo que conlleva, en ocasiones, un estancamiento ponderal. El conflicto entre padres e hijos puede llegar a dificultar un desarrollo cognitivo óptimo. Es preciso establecer un programa de alimentación que fomente el hambre: limitando el número de comidas, evitando “picoteos” entre horas, “menús a la carta” y estableciendo unos límites y unos horarios regulares. Pueden ser útiles estrategias de refuerzo positivo y “time out” (no prestar atención ante comportamientos inadecuados)⁽¹⁷⁾.

c. Niño apático y retraído: no tienen interés por la alimentación ni por su entorno. Niños y cuidadores parecen deprimidos e interactúan mal. La desnutrición puede ser evidente, siendo a la vez causa de depresión y anorexia. Precisan de una interacción positiva con un alimentador experimentado que sirva de modelo, siendo necesaria, en ocasiones, el apoyo de los servicios de protección infantil.

d. Niño con poco apetito debido a enfermedad orgánica: enfermedades gastrointestinales, cardiorrespiratorias, neurológicas, metabólicas y estructurales⁽⁹⁾, provocan un descenso en el apetito. Requieren un abordaje individualizado de dicha patología.

2. Niños con ingesta selectiva: incluye 4 grupos:

a. Falsa percepción por los padres de la neofobia, típica a los 18-24 meses, que se resolverá educando a los padres y exponiendo repetidamente los nuevos alimentos sin presión. Este fenómeno parece ser menos frecuente en los alimentados con lactancia materna.

b. Selectividad leve: comen menos alimentos, “caprichosos”, ingiriendo suficiente cantidad de energía y nutrientes, pero la exposición repetida de alimentos no mejora la conducta alimentaria⁽⁵⁾. El conflicto familiar en torno a la alimentación puede desencadenar problemas de conducta posteriores (ansiedad, depresión…). En su manejo, pueden ser útiles trucos, como: usar formatos atractivos para los alimentos (emplatados divertidos, palitos para mojar…), involucrar a los niños en su preparación, usar salsas, nombres sugerentes… Es interesante dejar que el niño se interese por los alimentos nuevos a través de la comida de los padres, pidiendo probar de ellos.

c. Altamente selectivos: ingieren en su dieta únicamente 10-15 alimentos. Chatoor los define como aversión alimentaria sensorial⁽¹³⁾, ya que rechazan los alimentos en función de su color, textura, olor, temperatura o apariencia. Alguno pueden presentar manifestaciones sensoriales como respuestas a: ruidos, luces y texturas. El ejemplo más común serían los problemas de alimentación del autismo. Requieren una terapia conductual más profunda, encadenando alimentos progresivamente, premiando con alimentos favoritos si prueba uno nuevo, cambiar colores, formas, texturas⁽¹⁷⁾… Pueden llegar a presentar deficiencia de micronutrientes que precisen de suplementación (vitaminas D y E, calcio, hierro y zinc)⁽¹⁸⁾.

d. Ingesta selectiva de origen orgánico: relacionada con respuestas alteradas a las propiedades sensoriales de los alimentos y/o a un retraso en las habilidades motoras orales.

3. Niños con miedo a comer: cualquier experiencia traumática relacionada con la alimentación puede causarlo.

a. Percepción errónea: en determinadas ocasiones, el llanto excesivo del lactante (cólicos…) es percibido erróneamente como hambre, siendo forzados a comer. Hay que evaluar las causas del malestar del niño y aliviar la ansiedad del cuidador.

b. Miedo a la alimentación: una experiencia negativa previa traumática (atragantamiento, quemarse la boca con un alimento, forzar enérgicamente la alimentación del niño), condiciona un rechazo a la alimentación, habitualmente de sólidos. Suelen precisar técnicas cognitivo-conductuales⁽¹⁾ (refuerzos positivos, distracciones…), incluso valoración psiquiátrica y uso de ansiolíticos. En el lactante, se puede intentar alimentar cuando el niño está adormilado.

c. Miedo a comer de causa orgánica: cualquier causa que origine dolor al comer puede condicionar un miedo a la alimentación: niños alimentados por sonda, esofagitis, gastroparesia, estomatitis, etc. Requerirán un tratamiento individualizado y, en ocasiones, más complejo (desensibilización oral motora, exposición gradual no amenazante de la alimentación…)^(17,19).

Tratamiento

Los pilares de tratamiento de los TCA del niño pequeño son: tratamiento de la enfermedad orgánica subyacente (si existe), tratamiento nutricional (consejo nutricional y valorar la necesidad de requerir soporte nutricional) y conductual individualizado.

El pediatra de Atención Primaria puede manejar un alto porcentaje de casos (leves y moderados) con esta problemática, teniendo en cuenta que su abordaje debe ser individualizado y se basa en dos pilares: tratamiento nutricional y conductual, tanto del niño como de la familia. La aplicación de una terapia adecuada en los TCA es altamente efectiva (hasta del 90% según algunos autores)⁽⁹⁾. Los casos más complejos (niños con uso prolongado de sonda enteral, trastornos generalizado del desarrollo, patología orgánica, oromotora o psicológica importante) precisarán de un manejo multidisciplinar por parte de diferentes especialidades (Gastroenterología y Nutrición, Psicología, Psiquiatría y Logopedia)⁽¹⁸⁾. El ingreso hospitalario estará justificado en caso de: falta de mejoría con el tratamiento ambulatorio, sospecha de abuso o negligencia, presencia de lesiones traumáticas, signos de desnutrición grave o deterioro psicosocial severo del cuidador⁽¹¹⁾. Las tres bases del tratamiento son:

1. Tratamiento específico: de la enfermedad orgánica si existe.

2. Tratamiento nutricional: tras la valoración del estado nutricional y de la ingesta dietética, realizaremos un consejo nutricional: estableciendo unas pautas básicas de alimentación (Tabla III), marcando unos horarios de comidas y evitando los picoteos para fomentar el apetito.

En caso de presentar un estado nutricional afectado, nos plantearemos la necesidad de establecer algún tipo de soporte nutricional, aumentando el aporte de energía y nutrientes de forma alternativa, o como complemento a la alimentación habitual. Si la afectación del estado nutricional es leve, podemos realizar cambios en la dieta para aumentar el contenido calórico sin aumentar la cantidad a ingerir, usando en los lactantes, fórmulas con mayor contenido calórico, y en los mayores utilizando: salsas, rebozados, empanados, alimentos de alto valor energético (frutos secos, aguacate…), guarniciones, batidos caseros hipercalóricos o incluso mediante módulos nutricionales⁽¹¹⁾. Algunos pacientes pueden precisar suplementos de micronutrientes de los que presenten carencias⁽¹⁸⁾, sobre todo en los casos de ingesta selectiva. Los casos de afectación nutricional moderada o grave, requieren una valoración especializada con necesidad de soporte nutricional artificial de manera oral o enteral (principalmente con sonda nasogástrica).

Por último, el uso de fármacos no está indicado de entrada en el tratamiento de los niños con poco apetito, aunque se han utilizado en algunos estudios con éxito⁽²⁰⁾. Los mal llamados “estimulantes del apetito”, como la ciproheptadina o el pizotifeno, son antihistamínicos que tienen como efecto secundario producir un incremento del apetito, con la posibilidad de producir efectos adversos.

3. Tratamiento conductual: es parte fundamental del tratamiento de los trastornos de la alimentación, siendo sus objetivos: aumentar la ingesta oral o la variedad de alimentos, disminuir los problemas de comportamiento en las comidas, aumentar las interacciones placenteras en las comidas entre padres e hijos, disminuir el estrés de los padres en las comidas y avanzar en la ingesta adecuada para la edad y desarrollo del niño. Las estrategias para mejorar la influencia del cuidador durante las comidas incluyen: controles ambientales que modifican los horarios de ingesta y la configuración de las comidas regulando el ciclo de hambre y saciedad del niño, recomendando actividades tranquilas antes de las comidas y rutinas para facilitar la transición a la mesa (p. ej.: lavar las manos). Los planes para aumentar las conductas alimentarias deseables incluyen el uso de entrenamiento de refuerzos positivos y negativos (estos últimos solo en determinados casos, bajo la supervisión de un psicólogo) y el entrenamiento en discriminación o refuerzo diferencial (reforzando conductas positivas y minimizando las negativas). Las estrategias para reducir las conductas de alimentación negativas incluyen: la extinción (retención de un refuerzo positivo), el castigo (corrección verbal con un “NO” firme y varios segundos de retirada de atención, girar o retirar al niño de la mesa) y la desensibilización (asociar un estímulo agradable o suprimir uno aversivo a la exposición de un nuevo alimento). La mayoría de planes de tratamiento incluirán una combinación de técnicas, según el tipo de trastorno ante el que nos encontremos (niño con poco apetito, ingesta selectiva y miedo a comer), y podremos recomendar unas pautas adecuadas para cada niño. Tras una instrucción adecuada, lo podrá realizar la familia⁽¹⁷⁾, teniendo en cuenta que una mala gestión de la conducta (un refuerzo inadvertido de patrones de alimentación inapropiados) contribuye a la cronificación de los problemas. Los casos complejos requerirán ayuda especializada.

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Artículo fundamental en el que Kerzner clasifica de manera muy práctica los TCA del niño pequeño en tres categorías, teniendo en cuenta el comportamiento del niño y el estilo de alimentación de los cuidadores.

– Madruga Acerete D, Martínez Zazo A, De la Mano Hernández B. Trastornos de la conducta alimentaria en el niño pequeño. En: Ribes Koninckx C (coord.). Tratamiento en Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica. 4.ª edición. Madrid. Ergon; 2016.

Exhaustiva revisión de los TCA del niño pequeño, desde el prisma de la Gastroenterología y Nutrición Pediátrica.

– Silverman AH. Behavioral management of feeding disorders of childhood. Ann Nutr Metab. 2015; 66: 33-42.

Artículo que revisa de manera completa y práctica el manejo conductual de los pacientes con TCA.

– Milano K, Chatoor I, Kerzner B. A Functional Approach to Feeding Difficulties in Children. Curr Gastroenterol Rep. 2019; 21: 51. https://doi.org/10.1007/s11894-019-0719-0.

Reciente actualización, desde el punto de vista práctico, del abordaje y manejo de los TCA en la consulta de Atención Primaria.

Caso clínico

Paciente de 4 años cuyos padres manifiestan en la revisión programada de salud, gran preocupación por la alimentación de su hijo. Refieren ingesta de muy pocos alimentos (alrededor de 20 productos), negándose a probar cosas nuevas, “siempre quiere comer lo mismo”. No relatan experiencia traumática ni introducción de ningún alimento que haya desencadenado dicho comportamiento. Rechaza los alimentos muchas veces, negándose a probarlos a pesar de ofrecérselos repetidamente, presentando ansiedad si se fuerza a comer alimentos que rechaza. Cuando se le prepara para comer un alimento que no le gusta, el niño refiere que “le da asco”. Los padres acaban ofreciendo al niño el alimento deseado, utilizando a menudo distracciones como dispositivos electrónicos o dándole alimento mientras está jugando. Este problema con la comida angustia mucho a los padres, ya que genera un conflicto familiar en torno a la alimentación y están preocupados porque esta sea adecuada a su hijo en cantidad y calidad.

Antecedentes familiares: sin interés.

Antecedentes personales: embarazo, parto y período neonatal sin incidencias. Lactancia materna durante 3 meses. Peso recién nacido 3.120 g. Evolución ponderoestatural progresiva adecuada a valores actuales. Desarrollo psicomotor adecuado.

Exploración física: peso: 14,6 kg (P₁₉); talla: 101 cm (P₂₉); relación peso/talla: 0,14 (P²⁰); IMC: 14,31 kg/m² (P²⁰). Exploración por aparatos dentro de la normalidad.

Alimentación del niño preescolar, escolar y del adolescente

Temas de FC

O. González Calderón*, H. Expósito de Mena**

*Servicio de Pediatría. Sección Escolares. Hospital Universitario de Salamanca. Coordinadora grupo docencia y MIR SEPEAP. **Servicio de Pediatría. Unidad de Gastroenterología Infantil. Hospital Universitario de Salamanca

Resumen

Es conocido que la salud está íntimamente relacionada con la alimentación y que en gran medida, depende de ella. En nuestro medio, las enfermedades no transmisibles (ENT): cardiovascular, diabetes, obesidad y cáncer, son las primeras causas de mortalidad y morbilidad. Algunos de los principales factores de riesgo relacionados con las ENT son: hipertensión arterial, exceso de peso, ingesta energética excesiva y una dieta pobre en frutas, verduras y rica en grasas saturadas. Por eso, la nutrición, en especial en la población infantil, toma un papel relevante en el control de esos factores de riesgo, ya que los hábitos alimentarios se establecen en los primeros años de vida y se mantienen en el tiempo.
Para adecuar la ingesta calórica y de nutrientes a cada niño, es importante conocer las diferentes características biológicas de cada periodo (preescolar, escolar y adolescente), y tener en cuenta las diferencias personales marcadas por el grado de actividad y las circunstancias sociales. Tras un periodo de crecimiento muy rápido, en la época de lactante, donde la alimentación está muy supervisada por el pediatra y los padres, entramos en un periodo como el del preescolar (2 a 6 años) y escolar (7 a 12), objeto de menos estudios, donde el crecimiento se ralentiza y entran en juego en la alimentación diferentes factores mucho más sociales, como comida en familia, comedores escolares o educadores; para terminar en la pubertad y adolescencia, donde el crecimiento vuelve a acelerarse y se producen grandes cambios fisiológicos y de la personalidad, que van a condicionar los hábitos de alimentación futuros.
El pediatra tiene en sus manos las herramientas para afianzar las bases de un estilo de vida saludable, donde la alimentación toma un papel crucial para el mantenimiento de un estado de salud adecuado y en la prevención de futuras enfermedades.

Abstract

It is known that health is closely related to food and depends largely on it. In our environment non-communicable diseases (NCDs): cardiovascular disease, diabetes, obesity and cancer, are the first cause of mortality and morbidity. Some of the main risk factors related to NCDs are high blood pressure, overweight, excessive energy intake and a diet with low content of fruits, vegetables and high in saturated fats. That is why nutrition, especially in children, takes a relevant role in controlling these risk factors, since eating habits are established during the first years of life and maintained over time.
In order to adapt the caloric and nutrient intake of each child, it is important to know the different biological characteristics of each childhood development stage (infancy, early and middle childhood and adolescence) and to take into account the individual differences related to the amount of physical activity and social circumstances. After a fast-growing period, during infancy, where feeding is provided by the parents and supervised by the pediatrician, the child becomes a preschooler (age 2 to 6 years) and afterwards, a schooler (7 to 12 years). During these periods of development, growth slows down and social factors, such as family meals, school canteens and educators, play a role in children ́s nutrition. In adolescence growth accelerates again, and important physiological and personality changes occur, which affects their eating habits.
The pediatrician has the tools to establish the basis for a healthy lifestyle, where food takes a crucial role in maintaining an adequate health level and in the prevention of future diseases.

Palabras clave: Requerimientos nutricionales; Niño; Adolescente; Alimentación.

Key words: Nutritional requirements; Child; Adolescent; Food.

Pediatr Integral 2020; XXIV(2): 98 – 107

Alimentación del niño preescolar, escolar y del adolescente

Introducción

Hay una relación directa entre los hábitos de vida y de alimentación adquiridos en la infancia y el riesgo de desarrollar enfermedades a lo largo de la vida.

Las enfermedades crónicas son la principal causa de muerte en los países desarrollados y muchas de ellas son prevenibles modificando los hábitos de vida⁽¹⁾. La alimentación es uno de los pilares fundamentales de un estilo de vida saludable y podría evitar el desarrollo de un gran número de casos de: obesidad, cáncer, diabetes o enfermedad cardiovascular. Por ello, cada vez cobran más importancia las recomendaciones que hagamos los profesionales sanitarios sobre alimentación.

Hay un gran conocimiento y suficiente bibliografía sobre la lactancia materna y la alimentación en las primeras etapas de la vida (lactante y niño pequeño), incluso en la adolescencia, sin embargo poca se interesa por las franjas de la edad preescolar y escolar, donde se le considera muchas veces como un adulto pequeño, y se le alimenta muchas veces disminuyendo la ración respecto al adulto. Se trata de un concepto erróneo, que puede tener consecuencias negativas en el mantenimiento de un estado de salud adecuado y en la prevención de futuras enfermedades nutricionales como: obesidad, hipercolesterolemia, hipertensión y osteoporosis.

El sobrepeso y la obesidad se han convertido en la nueva epidemia del siglo XXI con valores cada vez más crecientes en los niños españoles, con un 26% de niños con sobrepeso y un 9% en el rango de obesidad^(2,3). Por ello en España, la Agencia Española de Consumo, Seguridad Alimentaria y Nutrición (AESAN) puso en marcha en el año 2005, la Estrategia de la Nutrición, Actividad física y Prevención de la Obesidad (NAOS) para la promoción de una alimentación saludable y de la actividad física y la prevención de la obesidad en sintonía con las estrategias de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y las instituciones europeas. La educación como medida de prevención, se constituye como un elemento capital, especialmente en niños y adolescentes, para inculcar conocimientos básicos que les hagan entender que la forma en que nos alimentamos tiene consecuencias muy importantes sobre la salud⁽⁴⁾.

Podemos entender como alimentación saludable, aquella que nos aporta energía y nutrientes (energéticos, plásticos y sustancias reguladoras) en cantidad y calidad suficiente, y que además cumpla una serie de criterios como son: ser variada, moderada y equilibrada.

Alimentación en el preescolar y escolar

Características biológicas y otros condicionantes de la alimentación de la edad escolar y preescolar

La desaceleración del crecimiento en las etapas preescolar y escolar, conlleva una disminución de la necesidad en energía y nutrientes.

La edad preescolar (2-6 años) engloba el periodo desde que el niño adquiere autonomía en la marcha hasta que empieza a asistir regularmente a la escuela.

En este periodo, se produce una desaceleración del crecimiento: 8-9 cm en el 3º año y, a partir de esa edad, unos 5-7 cm/año, lo cual conlleva una disminución de las necesidades en energía y nutrientes específicos en relación al tamaño corporal. De forma paralela, el aumento de peso también se enlentece y el incremento ponderal pasa a ser de 2-3 kg anuales. Hay un aumento de la masa muscular, disminuyendo la cantidad de agua y grasas. A esta edad presentan un rápido aprendizaje del lenguaje, una maduración en la motricidad fina y gruesa y es una etapa importante de socialización. Se inicia la adquisición de los hábitos y costumbres propias de la familia, esta representa un modelo de dieta y conducta alimentaria que los niños aprenden⁽⁵⁾, y de la cultura en que vive.

Además de la familia, adquiere cada vez mayor importancia la influencia ejercida por los comedores escolares. La incorporación a la guardería o a la escuela conlleva la influencia de los educadores y de otros niños en todos los ámbitos, incluido el de la alimentación, especialmente en aquellos que acuden al comedor escolar.

En cuanto al desarrollo emocional, en esta etapa preescolar, aumenta la actividad, la autonomía y la curiosidad, se vuelven caprichosos con las comidas y, a veces, presentan fobias a todo lo nuevo, incluidos los alimentos. El niño va desarrollando sus preferencias y clasifica los alimentos entre los que le gustan y los que no le gustan, influido por su aspecto, sabor y olor. A su vez, tiene capacidad para regular la ingesta de energía a lo largo del día. Es frecuente que haga varias tomas pequeñas a lo largo del día, pudiendo realizar un gran ingreso energético en unas comidas en detrimento de otras, si bien, con un consumo calórico global normal⁽⁶⁾ y estable.

El periodo escolar (6-12 años) comprende desde los 6 años que el niño inicia la escuela hasta el comienzo de la pubertad, generalmente tras los 12 años de edad, aunque con amplias variaciones, dado que la etapa prepuberal puede, en algunos casos, ser más prolongada.

La edad escolar se caracteriza por un crecimiento lento y estable, el crecimiento longitudinal es de 5-6 cm al año y el aumento de peso de 3 a 3,5 kg por año, con aumento a 4 a 4,5 kg/ año cerca de la pubertad.

Con el aumento de la edad, el apetito se recupera y tienden a desaparecer las apetencias caprichosas, es un periodo de gran variabilidad interindividual de los hábitos, incluido el alimentario o el de la actividad física, y con un aumento progresivo de influencias externas a la familia, como son: compañeros, escuela y tecnologías de la información y la comunicación (TICs). La disponibilidad de dinero hace posible comprar alimentos sin control parental. En la merienda, se recurre frecuentemente a productos manufacturados y bebidas azucaradas, y el horario de comidas es más irregular.

En el periodo de la edad escolar, la alimentación saludable es imprescindible para la consecución de un crecimiento y desarrollo óptimos, y el acto de la comida debe ser un medio educativo familiar para la adquisición de hábitos saludables que deben repercutir en el comportamiento nutricional a corto, medio y largo plazo⁽⁷⁾.

Es importante remarcar que el niño tiene una gran capacidad para ajustar su ingesta en respuesta a la densidad energética de los alimentos administrados. Hay evidencias de que un control familiar rígido, o estricto de la dieta de los niños es un factor negativo para su respuesta a la densidad calórica⁽⁸⁾.

Junto a estos aspectos, relacionados con las características biológicas de cada periodo y el medio familiar, la alimentación se ve influida en estas etapas por los cambios sociales. En todos los países desarrollados hay un cambio de hábitos alimentarios, que se caracterizan por un mayor consumo de alimentos de origen animal, ricos en proteínas y grasas, mayor consumo de energía y mayor consumo en productos manufacturados, que son ricos en azúcares refinados y en grasas.

En estos cambios influyen también: la incorporación de la mujer al trabajo fuera del hogar, la disminución del número de hijos por familia, la influencia del mensaje en televisión o redes sociales (la televisión y el uso de otras TICs se han convertido en la primera actividad de los niños después de dormir), la incorporación cada vez más temprana de los niños a la guardería donde reciben parte importante de su dieta diaria y la adaptación de costumbres importadas de otros países, como las comidas en hamburgueserías, los snacks o un consumo importante de refrescos y zumos industriales.

Requerimientos nutricionales

En Pediatría, la gran mayoría de las recomendaciones se basan en la edad y sexo, pero no tienen en cuenta: diferencias interindividuales, factores genéticos, actividad física, estadio madurativo, ritmo de crecimiento o enfermedad.

Las necesidades nutricionales se definen como la cantidad de todos y cada uno de los nutrientes que precisa un individuo, en cualquier periodo de la vida, para mantener un correcto estado nutricional, evitar la enfermedad y asegurar un crecimiento correcto en la etapa pediátrica.

La determinación de las necesidades nutricionales es compleja y ha sido publicada por diversos organismos internacionales. La publicación en 1998-2002 de las DRI (Dietary Reference Intake), por parte del instituto de Medicina norteamericano, ha supuesto una completa renovación del concepto de ingestas recomendadas⁽⁹⁾. Definimos una serie de conceptos básicos:

• RDI: Ingestas Dietéticas Recomendadas, son valores de referencia de ingesta de nutrientes que están cuantitativamente estimados para ser utilizados en la planificación y asesoramiento de dietas para personas sanas.

• RDA: Recomended Average Requeriment, ingesta dietética diaria suficiente para cubrir las necesidades de un nutriente del 97-98% de los individuos sanos de un grupo de edad y sexo.

• AI: Adequate Intake, cantidad de nutrientes recomendados cuando no existen datos suficientes para estimar las recomendaciones respecto a un nutriente en una población.

Necesidades energéticas y macronutrientes

La dieta debe ser variada, equilibrada e individualizada. De forma general, podemos poner como valores de referencia los siguientes: niños de 2-3 años; de 1.300 a 1.500 kcal/día, siempre dependiendo de la actividad física; de los 4 a los 6 años, 1.800 kcal/día (90 kcal/kg/día); y de los 7 a los 12 años, 2.000 kcal/día (70 kcal/kg/día)⁽¹⁰⁾ (Tabla I).

En la página web de la Sociedad Española de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (https://www.seghnp.org/), en herramientas profesionales, tenemos una aplicación nutricional de utilidad donde podemos calcular el gasto energético Schofield/OMS.

Las diferentes proporciones adecuadas entre los diferentes principios inmediatos administrados son las siguientes:

• Hidratos de carbono y fibra: deben constituir el 50-60% del total de energía. De ellos, el 90% serán hidratos de carbono complejos (cereales, legumbres, arroz, frutas) y el 10% en forma de azúcares simples⁽¹¹⁾. Evitar zumos y batidos envasados, cereales azucarados y bollería industrial. Debe moderarse el consumo de sacarosa, para prevenir caries dental, hiperlipemia y obesidad. La fibra dietética es de gran importancia para el funcionamiento del tubo digestivo, pero también para regular los niveles de glucemia y reducir la absorción del colesterol de la dieta.

• Proteínas: papel principal en el crecimiento y en el mantenimiento de la estructura corporal. Una dieta equilibrada debe incluir del 10 al 15% de proteínas de alto valor biológico (1-1,2 g/kg/día) con un 65% de origen animal (carne, pescado, leche, huevos y derivados lácteos) y el resto de origen vegetal. Se ha sugerido que una ingesta excesiva de proteínas puede causar una excesiva movilización del calcio de los huesos con efectos desfavorables para su mineralización⁽¹²⁾.

• Grasas: fuente importantísima de energía, soporte para el transporte de vitaminas liposolubles y proveedor de ácidos grasos esenciales. Las recomendaciones de la ingesta de lípidos en las fases precoces de la vida están cada vez menos restringidas, dado que se ha observado que dietas bajas en grasas pueden aumentar el riesgo de obesidad, no así en la edad adolescente, donde una ingesta alta sí produce obesidad. La ingesta total de grasa debe estar entre el 30-35% de la ingesta de energía para los preescolares de 2 a 3 años y entre el 25-35% para niños mayores de 4 años. Con un reparto de: 15% de monoinsaturada (aceite de oliva, frutos secos); 10% de poliinsaturada, especialmente de omega 3 (pescados); y hasta el 10% restante como grasa saturada. Restringir la ingestión de ácidos grasos trans y grasa saturada, por lo que se debe evitar el consumo de: carnes grasas, comida rápida, mantequilla y margarina, alimentos industriales hidrogenados, alimentos procesados, bollería industrial y alimentos ricos en aceite de palma y coco. No debe sobrepasarse la cifra de 100 mg/1.000 kcal de colesterol total (Tabla II).

Necesidades de vitaminas, minerales y oligoelementos

Las vitaminas y minerales carecen de aporte calórico y su presencia en cantidades suficientes se garantiza con una dieta variada. Destacan entre ellos, por su importancia: calcio, hierro y vitamina D. El aporte de calcio y vitamina D, que es vital para alcanzar una masa ósea adecuada, se ha comprobado que es inferior al recomendado en el 77% y 100% de los niños españoles, la ingesta diaria de calcio en esta época es algo menor que en la adolescencia, unos 800 mg/día, que se garantiza con una ingestión diaria de 500 ml de leche u otros productos lácteos. El déficit de hierro también es frecuente en estas etapas de la vida, debido a múltiples factores donde juegan un papel importante las infecciones. La ingesta aconsejada de hierro es de 7-10 mg/día, que se garantiza con la ingesta de carnes y frutos secos (cuidado con el atragantamiento).

Se consideran oligoelementos o elementos traza, aquellos que desempeñan un papel fisiológico fundamental o presentan toxicidad potencial, y que se encuentran normalmente en cantidades inferiores a 250 mg/g en los tejidos corporales, alimentos o agua de bebida; la deficiencia de algunos de ellos tiene consecuencias importantes en el crecimiento y desarrollo de los niños (Tablas III y IV).

Estrategias para una alimentación saludable

Los objetivos principales de una alimentación saludable pasan por cubrir las necesidades que permitan un correcto desarrollo y crecimiento, y lo más importante, adquirir hábitos alimentarios saludables que eviten la aparición de enfermedades crónicas en la vida adulta.

Una dieta saludable es aquella que tiene una proporción de alimentos que se ajusta a la distribución contemplada en la dieta equilibrada en términos de nutrientes; para ello, nos podemos guiar por la pirámide de alimentación de la Sociedad Española de Nutrición Comunitaria (SENC) en el año 2019 (Fig. 1).

Figura 1. Pirámide de Alimentación saludable. SENC (Sociedad Española de Nutrición Comunitaria) publicada en 2019.

Si tenemos que hacer una distribución práctica de la cantidad de alimentos a lo largo del día, y sabiendo que no se recomienda la ingestión de más de un 25% de calorías en forma de un solo alimento, podemos promover la siguiente proporción: 20-25% en el desayuno, 10% media mañana, la comida de medio día un 30-35%, la merienda un 10% y la cena el 20-25% (Fig. 2).

Figura 2. Distribución de los alimentos en las comidas del día.

Especial importancia tiene el desayuno; es una comida principal, rompe el ayuno de 10-12 horas y restituye la homeostasis corporal. Sin embargo, cada vez más, un número importante de niños o no desayunan, o lo hacen insuficientemente. Así, en España, el estudio enKid⁽¹³⁾, pone de manifiesto como el 8% no desayuna y el 75% lo hace insuficientemente, no alcanzando el 20-25% de las calorías del día, ni la diversidad de alimentos recomendados (lácteos, cereales, fruta, aceite de oliva, miel o mermelada y, en ocasiones, jamón o fiambre). Un desayuno inadecuado está favorecido por varios factores, como: comer rápido, solo y de pie o viendo la televisión, acostarse tarde y dormir pocas horas. En este contexto, la estrategia para la Nutrición, Actividad física y Prevención de la Obesidad (NAOS) ha establecido un programa como primer paso para una alimentación saludable y de prevención de la obesidad (Fig. 3).

Figura 3. Alimentación de tus niños y niñas. Nutrición saludable de la infancia a la adolescencia. Tomado de: Agencia Española de Seguridad Alimentaria y Nutrición (AESAN). Ministerio de Sanidad, Política Social e Igualdad.

Los beneficios del desayuno no solo son nutricionales y metabólicos, sino que también puede favorecer los mecanismos de atención y memoria; un desayuno inadecuado o inexistente se asocia a una disminución de la atención y a un peor rendimiento escolar⁽¹⁴⁾. También se asocia a un riesgo aumentado de sobrepeso en edades posteriores. Esta es la comida familiar que debería ser más calmada, cálida y de mayor convivencia.

La comida de mediodía es la comida principal y debe incorporar alimentos de todos los grupos, muchas veces es excesiva, ya que el niño tiene hambre tras un desayuno frugal, y esto le produce somnolencia excesiva para las tareas de la tarde.

Merienda: debe ser breve, no muy tarde para que el niño llegue con hambre a la cena y completa: lácteos variados, pan, cereales, fruta, etc. Debemos evitar los alimentos tipo snacks, refrescos y dulces. La llamada merienda-cena es una opción nutricional aceptable si incluye alimentos suficientes y variados.

Cena: importante tener en cuenta lo que el niño ha comido a lo largo del día para equilibrar la ración alimentaria y reforzarse en lo que falta, que suelen ser verduras y lácteos.

El agua debe acompañar a todas las comidas. En la mesa no debe estar presente el azucarero ni el salero y el ambiente de las comidas debe ser tranquilo, acompañado, en especial por la familia y realizando la ingesta de forma pausada.

Un concepto novedoso, complementario a la pirámide nutricional, desarrollado por un equipo multidisciplinar formado por 20 profesionales del ámbito de la nutrición del Hospital Sant Joan de Déu y la industria alimentaria (Nestlé®) es el desarrollo de Nutriplato®. Este método de educación nutricional está dirigido a padres y profesionales de la salud, e inspirado en otras iniciativas llevadas a cabo en EE.UU. Incluye un plato didáctico a tamaño real, con diseño atractivo, que muestra las proporciones de los grupos de alimentos que deberían estar presentes en las dos comidas principales del día de los niños (comida y cena): verduras y hortalizas (50%); carne, pescado, huevos, legumbres y frutos secos (25%); y cereales integrales y/o tubérculos 25% (Fig. 4).

Figura 4. Nutriplato®. Tomado de: nutriplatonestlé.es.

En el borde del plato incluye una serie de mensajes para reforzar los buenos hábitos alimentarios y promover un estilo de vida saludable: muévete, come fruta, bebe agua y usa aceite de oliva.

De forma resumida, realizamos al final del tema un decálogo para fomentar hábitos saludables en la alimentación del niño y el adolescente.

Alimentación en el adolescente

La nutrición posee un papel crucial en el desarrollo del adolescente.

La adolescencia es el período de la vida comprendido entre la niñez y la edad adulta.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) la definió en 1975, como la etapa de transición comprendida entre los 10 y 19 años, posteriormente UNICEF postula que se trata de la época donde se desarrollan los cambios: biológicos, psicológicos, emocionales y sociales, necesarios para alcanzar la vida adulta⁽¹⁵⁾.

Estos cambios condicionarán la alimentación de los adolescentes, tanto en las necesidades nutricionales como en la adquisición de los hábitos alimentarios⁽¹⁶⁾.

La nutrición juega un papel crucial en el desarrollo del adolescente. El crecimiento somático y la maduración sexual pueden verse afectados por una inadecuada dieta.

Requerimientos nutricionales

La adolescencia es una etapa de gran aceleración de crecimiento y desarrollo, lo que implica un aumento de los requerimientos calóricos.

El principal objetivo de las recomendaciones nutricionales en este periodo será conseguir un estado nutricional óptimo y mantener un ritmo de crecimiento adecuado. Las necesidades nutricionales se encuentran elevadas, debido a los rápidos cambios que se suceden del ritmo de crecimiento y de la composición corporal⁽¹⁷⁾. Es la segunda época de mayor crecimiento después de la etapa de lactante, donde se gana aproximadamente el 20% de la talla que va a tener como adulto y el 50% del peso.

Los requerimientos nutricionales en el adolescente variarán en función de: sexo, edad puberal, altura, índice de masa corporal (IMC) y, especialmente, grado de actividad física. Por ello, es difícil establecer unas recomendaciones estándar que se ajusten a todos los adolescentes por igual.

En promedio, las necesidades energéticas se calculan entre 2.500- 2.750 kilocalorías en los chicos y 2.200-2.300 en las chicas (Tabla I). En líneas generales, la proporción de macronutrientes recomendada en la dieta de los adolescentes no varía mucho de la que se recomienda para niños escolares o para adultos (12-15% de proteínas, 25-35% de lípidos, 50-58% de hidratos de carbono)^(9,18) (Tablas I y II); aumentando las necesidades de hierro, vitaminas (A, D y C), ácido fólico y calcio. Son superponibles todas las recomendaciones dadas en el apartado anterior de alimentación en el niño, para alcanzar una dieta saludable basadas en la pirámide de alimentación⁽¹⁹⁾ o en los actuales modelos de plato nutritivo.

En cuanto a recomendaciones específicas por grupo de alimentos, destacaremos las publicadas recientemente acerca del consumo del azúcar. El Comité de Nutrición de la European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) recomienda en niños y adolescentes, evitar la ingesta de “azúcares libres” al mínimo posible (<5% requerimientos energía diarios, lo que corresponde con 15-28 g y 16-37 g de azúcar en niñas y niños, respectivamente) para evitar efectos deletéreos: caries dentales, obesidad, diabetes mellitus tipo 2⁽¹¹⁾.

Hábitos alimentarios

La conformación de la personalidad y las adquisiciones sociales de independencia, entre otros aspectos, afectará a los hábitos alimentarios y el estilo de vida.

En esta etapa, se suceden múltiples cambios en el estilo de vida que conformarán nuevos hábitos alimentarios⁽²⁰⁾. Se perfila la personalidad, se vuelven independientes, controlan la ingesta según sus preferencias, así como qué actividad física realizar. Todo ello bajo la influencia del entorno que les rodea (grupo de amigos, publicidad…). Siguen “patrones de alimentación social”: se saltan comidas principales o las sustituyen por “picoteos”, pasan más tiempo fuera de casa con aumento de consumo de comida rápida o realizan dietas erráticas o caprichosas.

Estos hábitos adquiridos van a repercutir no solo en el estado de salud actual, sino que a la larga pueden producir efectos no deseados en su salud como: irritabilidad, trastornos del sueño, problemas digestivos, dificultad de concentración, detención de crecimiento, alteraciones menstruales, etc.; así como van a jugar un papel clave en la prevención de enfermedades crónicas importantes, donde podemos incluir: obesidad, enfermedad coronaria, algunos tipos de cáncer, síndrome metabólico o la diabetes tipo 2.

La obesidad y el sobrepeso es también uno de los mayores y preocupantes problemas nutricionales en la adolescencia. Como ya hemos comentado, en el año 2005, en España, desde las instituciones centrales, se pone en marcha la Estrategia para la Nutrición, Actividad Física y Prevención de la Obesidad (NAOS), encaminada a la promoción de hábitos alimentarios saludables e impulsar la práctica regular de la actividad física, especialmente durante la etapa infantil⁽²¹⁾. A pesar de ello, las cifras de sobrepeso y obesidad en España siguen mostrando crecimiento. El estudio ALADINO 2015⁽²²⁾, reflejó datos sobre la prevalencia de obesidad en la población infantojuvenil del 18,1%, frente al 13, 9% publicado en el estudio transversal Enkid en el 2004⁽¹³⁾. Por todo ello, la adolescencia es considerada un período vulnerable desde el punto de vista de la alimentación. Es frecuente que los adolescentes adopten “formas no convencionales de alimentación”, que pueden desembocar en verdaderos trastornos del comportamiento alimentario, si no se detectan. En este sentido, parece razonable ser conocedor de estas formas de alimentación peculiares o poco convencionales, y de los errores nutricionales más frecuentes en los jóvenes (Tabla V).

Riesgos nutricionales en la adolescencia

Período de especial riesgo nutricional, debido a las características fisiológicas distintivas de esta etapa.

Como ya hemos comentado, en esta etapa se dan una serie de condiciones que aumentan el riesgo nutricional. Destacando entre los múltiples factores de riesgo nutricional: incremento de las necesidades, dietas erráticas y caprichosas, aumento del consumo de snack, comida rápida y bebidas refrescantes. A ello se asocian otras situaciones que pueden coexistir en la adolescencia, potenciando el riesgo nutricional como: presencia de enfermedad crónica, embarazo, actividad deportiva intensa o de competición, medicación crónica (antiepilépticos, anticonceptivos orales…) y abuso de drogas.

En líneas generales, se observa en este grupo de edad: bajo consumo de hidratos de carbonos complejos, fibras, frutas y vegetales, mientras que existe un aumento del consumo de: proteínas, grasas saturadas, colesterol, hidratos de carbonos refinados y sal. En función de estas deficiencias observadas, proponemos una serie de recomendaciones y consejos prácticos para la elaboración de una dieta saludable (ver más adelante, apartado Decálogo). Una opción idónea es aconsejar la dieta mediterránea, que ha demostrado proporcionar beneficios para la salud⁽²³⁾.

Reiteramos la presencia de trastornos nutricionales como: obesidad, desnutrición y añadimos situaciones de carencia de nutrientes específicos⁽²⁴⁾:

• Déficit de hierro. Es el más frecuente. Las necesidades de hierro se incrementan durante la adolescencia, debido a la formación de los tejidos musculares y sanguíneos y, en el caso de las chicas, por las pérdidas secundarias a la menstruación. Las ingestas recomendadas oscilan según la edad y el sexo, entre 8 y 15 mg/día. Debemos aconsejar alimentos ricos en hierro (carnes, mariscos y/o frutos secos) y un aporte adecuado de vitamina C, que aumenta la absorción de hierro.

• Déficit de calcio. Para asegurar el crecimiento óptimo y alcanzar el pico máximo de masa ósea, se precisa un balance positivo, estableciéndose ingesta diaria recomendada de 1.200-1300 mg de calcio; siendo el nivel máximo tolerable de 2.500 mg/día. El consumo de leche y productos lácteos será la clave para asegurar un aporte adecuado y, así de este modo, prevenir la osteoporosis en la época adulta. No se deben sobrepasar las recomendaciones, ya que puede condicionar hipercalciurias y alterar la absorción intestinal de hierro y zinc.

• Déficit de zinc. Es esencial para el crecimiento y la maduración sexual. Las últimas recomendaciones aconsejadas son de 11 mg/día en varones y 9 mg/día en mujeres, entre 14-18 años. Las principales fuentes son: pescado (lenguado, atún, salmón), carnes, hígado, leche, huevos y queso. El zinc de los vegetales es poco biodisponible, por lo que puede provocar carencias en las dietas vegetarianas extremas.

• Déficit de vitaminas. Para los adolescentes se recomiendan, especialmente, las vitaminas que se relacionan con la síntesis de proteínas y la proliferación celular:

- Vitamina A: se encuentra mayoritariamente en la materia grasa de alimentos de origen animal, como: carnes, hígado de pescado o de ternera, cordero o yema de huevo, leche, mantequilla, queso o nata, y margarina enriquecida.

- Vitamina D: está relacionada con el metabolismo del calcio y del fósforo. Se sintetiza gracias a la exposición solar.

- Ácido fólico: es muy importante en la síntesis de ADN y en el metabolismo proteico.

- Vitamina B12 y B6, riboflavina, niacina y tiamina: todas están implicadas en el metabolismo energético, debido a que intervienen en diferentes reacciones enzimáticas.

Decálogo para fomentar hábitos saludables en la alimentación del niño
y el adolescente

Podemos resumir de una manera práctica en 10 sencillos puntos, las recomendaciones para una alimentación saludable en estas edades:

1. Servir las raciones apropiadas en tamaño, para asegurar un aporte calórico suficiente, según la edad del niño y su actividad física, así como una correcta proporción entre los principios nutritivos.

2. Tener en cuenta las preferencias, gustos y aversiones del niño. Los alimentos se deben presentar en forma atractiva y variada. Invitar a participar de las comidas en familia (compra, preparación y disfrute).

3. Es el niño el que regula la cantidad de lo que come, según la sensación de hambre o saciedad. No se le debe forzar ni amenazar. Los alimentos no se deben ofrecer como recompensa o castigo.

4. El aporte de alimentos se debe distribuir en 4 o 5 comidas al día, evitando la ingesta entre horas.

5. Hacer un buen desayuno: levantar al niño con tiempo suficiente para que pueda desayunar tranquilamente. Todo desayuno debe incluir, al menos: lácteos, cereales y fruta.

6. Completar en la cena la comida del mediodía, sobre todo en los niños que usan comedores escolares.

7. Aumentar la ingesta de alimentos ricos en hidratos de carbono complejo, ricos en fibra y reducir el consumo de: azúcares, bollería, y dulces. No premiar, sobornar o recompensar a los niños con estos alimentos u otros típicos de comida rápida.

8. Ingerir carnes pobres en grasa y estimular la ingesta de pescado rico en grasa poliinsaturada con omega 3.

9. Usar aceite de oliva como grasa principal, utilizando lo menos posible grasa de origen animal.

10. La bebida principal de las comidas debe ser el agua, restringiendo el consumo de refrescos y bebidas carbonatadas que contribuyen a la obesidad.

Estas características las cumple la dieta mediterránea, que es el mejor ejemplo de alimentación saludable. En nuestro país, su puesta en práctica es fácil, porque se dispone de todos los alimentos que la componen.

Además, las anteriores recomendaciones las debemos de acompañar de 60 minutos de ejercicio físico diario al aire libre, siempre que sea posible, comer en familia sin distracciones y hacer un uso razonable de las TICs.

Función del pediatra de Atención Primaria

El pediatra de Atención Primaria tiene en sus manos la prevención de las enfermedades no transmisibles, que son la primera causa de morbi-mortalidad en nuestro mundo, controlando los principales factores de riesgo asociados a ellas.

El pediatra de Atención Primaria debe implicarse de forma activa en la consecución de una dieta saludable, así como en la adquisición de hábitos alimentarios adecuados.

En las visitas que realiza la familia y el niño, sobre todo en las revisiones programadas, tiene que valorar: dieta, actividad física, uso de las TICs, medir la tensión arterial y antropometría del niño con peso, talla e IMC; así será posible detectar factores de riesgo importantes para el desarrollo de enfermedades como: obesidad, hipertensión, diabetes, etc.

Se puede ayudar de material publicado a tal efecto, como son las “Guías Alimentarias” de diferentes sociedades. Estas pueden constituir una herramienta de educación nutricional y de promoción de la salud de gran utilidad para trasladar una serie de recomendaciones mediante mensajes claros y asequibles, con el objetivo de promover los beneficios de una alimentación más saludable.

Deben saber implicar a la familia, ya que esta puede ejercer una influencia favorable en la dieta y el desarrollo de adecuados patrones de conducta alimentaria de niños y adolescentes.

Hay que pensar que la adolescencia puede ser la última etapa en la que poder influir en los hábitos alimentarios, fomentando el desarrollo de un pensamiento crítico sobre las normas que, en materia de alimentación, impone la sociedad y la publicidad, en la actualidad.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio del autor.

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Revisión sistemática actualizada de las necesidades nutricionales y de los comportamientos alimentarios en los adolescentes.

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Nueva Guía de alimentación saludable elaborada por la colaboración de múltiples sociedades científicas entre las que se encuentra la SEPEAP. Pretende acercar a los profesionales de la salud y al público en general, las cualidades y beneficios de una alimentación y hábitos saludables.

Otro material de interés:

– https://doi.org/10.17226/10490. Institute of Medicine. 2005. Dietary Reference Intakes for Energy, Carbohydrate, Fiber, Fat, Fatty Acids, Cholesterol, Protein, and Amino Acids. Washington, DC: The National Academies Press.

Guía Americana que establece recomendaciones para: energía, carbohidratos, fibra, grasa, ácidos grasos, colesterol, proteínas y aminoácidos con RDI y RDA.

– https://sede.educacion.gob.es/publiventa/programa-de-alimentacion-nutricion-y-gastronomia-para-educacion-infantil-pangei-el-gusto-es-mio/educacion-infantil-y-primaria-alimentacion/20892.

Programa de Alimentación, Nutrición y Gastronomía para la Educación Infantil (PANGEI), desarrollado por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad y AECOSAN. Guía con recursos didácticos para profesores, para que los escolares se interesen por los alimentos y la salud, y disfruten con una alimentación sana.

– http://www.aecosan.msssi.gob.es/AECOSAN/web/nutricion/subseccion/material_didactico_familias.htm

Guía para la alimentación de los niños, dando pautas importantísimas a las familias basadas en la estrategia NAOS 2011.

– http://www.aecosan.msssi.gob.es/AECOSAN/docs/documentos/nutricion/educanaos/documento_consenso.pdf.

Documento de consenso sobre la alimentación en los centros educativos dentro de la estrategia NAOS de la Agencia Española de Seguridad Alimentaria y Nutrición (AESAN).

- La alimentación de tus niños y niñas. Nutrición saludable de la infancia a la adolescencia. Agencia española de Seguridad Alimentaria y Nutrición (AESAN). Ministerio de Sanidad, Política Social e Igualdad. Madrid. 2010.

Caso clínico

Paciente de 14 años que acude a consulta programada con su pediatra para revisión de niño sano. En la exploración física destaca: peso: 62 kg (p80, +0. 85 DE); talla: 165 cm (p49, -0,02DE); e índice de masa corporal (IMC): 22,8 kg/m2 (p89, 1,20 DE). Sin antecedentes personales relevantes.

Dado los datos antropométricos en rango de sobrepeso, realizamos encuesta nutricional a la familia con los siguientes datos destacados:

• No suele desayunar a diario. Fines de semana toma restos de la cena del día anterior.

• Come en el comedor escolar, pero rechaza la toma de pescado, frutas y verduras.

• Suele acompañar las comidas principales los fines de semana con bebidas carbonatadas o zumos comerciales.

• Algunas tardes que tiene actividad extraescolar de idioma no merienda por falta de tiempo.

• Cena grandes cantidades, según refiere el niño por llegar con mucho apetito.

• Suele hacer picoteos a lo largo del día de productos manufacturados comprados con la paga de sus abuelos.

No realiza actividad física reglada salvo la realizada en la hora de educación física en el instituto. Suele ocupar su tiempo libre en horas de televisión y con el móvil, él mismo cree que puede estar hora y media diaria viendo la televisión y dos o tres horas con el móvil.

Alimentación complementaria

Temas de FC

V. Martínez Suárez*,
J. Dalmau Serra**

*Servicio de Salud del Principado de Asturias.
**Ex Coordinador del Comité de Nutrición de la AEP

Resumen

La introducción de la alimentación complementaria es un acontecimiento importante en la historia nutricional del niño, pudiendo tener consecuencias inmediatas y condicionar su salud futura. Además de determinar el aporte de macro y micronutrientes necesarios para un adecuado crecimiento, en determinadas circunstancias se relaciona con otros problemas de salud. Por eso el momento de incorporación de nuevos alimentos a su dieta, el orden en que se deben ofrecer y la necesidad de los nutrientes que pueden contener han sido ampliamente debatidos, cambiando las recomendaciones a lo largo del tiempo. En este documento se analiza la relación entre la alimentación complementaria –cuándo, qué, cómo– y el impacto que podría tener sobre el riesgo de enfermedad del niño, revisando la influencia atribuida a la nutrición en el desarrollo de enfermedad celíaca, diabetes y obesidad, aparte de malnutriciones específicas de algún elemento. Todo ello exponiendo indicaciones sobre los requisitos nutricionales infantiles y algunas sugerencias prácticas.

Abstract

The introduction of complementary feeding is an important event in the nutritional history of the child, as it may have immediate consequences and condition future health. In addition to its contribution of macro and micronutrients necessary for adequate growth, in certain circumstances it can be related to other health issues. Therefore the time of introduction of new foods into the diet, the order in which they should be offered and the need for the nutrients they may contain have been widely debated and recommendations modified over time. In this document we will analyze the relationship between complementary feeding – when, what, how – and the impact that it could have on the risk of child disease, reviewing the influence attributed to nutrition in the development of celiac disease, diabetes and obesity, apart from specific element malnutrition situations. This will be revised whilst sharing children’s nutritional requirement indications and practical suggestions.

Palabras clave: Alimentación complementaria; Alergia; Enfermedad celíaca; Diabetes; Destete dirigido por el bebé.

Key words: Complementary feeding; Allergy; Celiac disease; Diabetes; Baby led weaning.

Pediatr Integral 2020; XXIV (2): 90 – 97

Alimentación complementaria

Existe una gran variación en las recomendaciones y propuestas

Hay datos que indican que el tipo de leche que reciba el niño pequeño y la composición de su régimen alimentario se asocian a variaciones importantes en el aporte de macro y micronutrientes, pudiendo tener efectos sobre la salud a corto, medio y largo plazo. Además, se acepta de forma general que la lactancia materna (LM) durante los primeros meses de vida seguida por una alimentación complementaria (AC) correcta deben considerarse objetivos prioritarios en las políticas sanitarias. Pero a diferencia de lo que ha ocurrido con la leche materna o con las fórmulas infantiles, sobre la AC ha existido escasa investigación y se dispone de una evidencia científica limitada. Como consecuencia tenemos gran variación en las recomendaciones y mucha más en la práctica, influida además por factores cada vez más descontrolados, como quién la recomienda, cómo deciden sobre ella los padres y qué papel juega la confusión generada por Internet, las redes sociales y la presión comercial. Existen otros elementos que mantienen la variabilidad y el debate abierto. Por ejemplo, la Organización Mundial de la Salud (OMS) en el año 2003 recomendó como medida de salud global que los niños tomasen leche de su madre de forma exclusiva durante los primeros seis meses de vida⁽¹⁾, teniendo que recibir a partir de ese momento una AC nutricionalmente adecuada y segura. La tendencia actual es a cambiar esa declaración respecto a la diversificación de la dieta a partir de una edad fija (180 días) por la definición de un rango de tiempo (4-6 meses), dejando las decisiones para cada caso a los profesionales de la salud y a los padres. Sumado a lo anterior, la forma en que se introduce la AC en la dieta del lactante está fuertemente arraigada a costumbres culturales, históricas y sociales⁽²⁾.

Su denominación hace referencia a su función (completar lo que le falta a la leche materna o de fórmula) y se extiende al período de la vida del lactante en que se introducen en la dieta de forma gradual diferentes alimentos hasta que llegue a adquirir el modelo de alimentarse propio del niño mayor. Esta definición se basa en la propuesta por la Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (ESPGHAN)⁽³⁾, que está en línea con la dada posteriormente por la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA)⁽⁴⁾, el Comité Asesor Científico de Nutrición del Reino Unido (SACN)⁽⁵⁾, el Departamento de Agricultura de los Estados Unidos (USDA)⁽⁶⁾ y la Academia Americana de Pediatría (AAP)⁽⁷⁾. En su posicionamiento la OMS también consideraba AC a los sustitutos de la leche de mujer, pero el resto de instituciones y órganos consultivos consideran que esa valoración lleva a la confusión, aunque reconociendo que pudiera tener algún efecto protector de la LM en los países en vías de desarrollo.

Al plantearnos el balance entre beneficios y riesgos de modificar la dieta, hemos de tener en cuenta las necesidades nutricionales del niño, las características de cada alimento y las condiciones individuales, además de las circunstancias que puedan influir en las mismas (Tabla I).

El conocimiento y la decisión sobre todo ello, son obligación y responsabilidad principalmente del pediatra.

Necesidades nutricionales

El pediatra ha de conocer las orientaciones propuestas y las desviaciones posibles.

Diferentes organismos nacionales e internacionales proporcionan indicaciones específicas sobre la idoneidad de la LM exclusiva durante los primeros 6 meses de vida. Sin embargo, en la segunda mitad del primer año la leche de mujer no es capaz por sí sola para suministrar una cantidad suficiente en calorías, proteínas, zinc, hierro, ácidos grasos de cadena muy larga (LC-PUFAs) y vitaminas liposolubles (vitaminas A, D, K), necesarias para garantizar un crecimiento adecuado del lactante. Las ingestas recomendadas que se señalan en la tabla II para los lactantes sanos de entre seis y doce meses de edad fueron extraídas de los documentos de la EFSA aparecidos en los últimos años y de las DRI del Institute of Medicine americano (IOM) y aparecen disponibles en su página oficial.

Dichos requisitos solo deberían servir como una orientación para el pediatra, que ha de conocer las desviaciones más frecuentes⁽⁸⁾ y en caso necesario saber realizar una evaluación individual de las necesidades del niño y como suplirlas.

Propuesta de introducción de la alimentación complementaria

Se debe individualizar cada caso y reconocer aquellos que merecen mayor atención.

Existe un tema fundamental y en el que siempre se debe de insistir: hay que individualizar cada caso y tener en cuenta los grupos de niños que exigen mayor atención. Para el lactante que fue recién nacido a término, de peso adecuado, sano, de cultura culinaria familiar europea, sin antecedentes familiares ni personales de atopia, sin fuertes antecedentes de obesidad, con curva de ganancia de peso adecuada, el margen de libertad (seguridad) es amplio. Pero hay situaciones especiales (de probable riesgo) que se deben reconocer ya desde la primera entrevista (Tabla III).

Tras valorar esas situaciones y teniendo en cuenta las circunstancias que rodean a cada lactante, ha de decidirse la edad de comienzo, con qué alimentos empezar, en qué cantidades y de qué forma hacerlo.

Momento de inicio

No existe una edad precisa de introducción de los alimentos complementarios, aunque sí un período con menores riesgos.

La decisión debería ser individualizada y basada tanto en las necesidades de nutrientes específicos y en su evolución antropométrica como en la evaluación de su madurez neurológica y el interés por la comida⁽⁹⁾. En los países desarrollados hoy se aconseja que la introducción de alimentos diferentes de la leche no se realice nunca antes de las 17 semanas ni después de las 26. Algunos organismos hacen recomendaciones diferentes según los niños tomen LM o fórmula artificial, pero el Comité de la ESPGHAN no cree conveniente esta separación porque puede llevar a confusión. En una reciente actualización la EFSA ha realizado una revisión de sus declaraciones anteriores en relación al tema, manteniendo el criterio de que no existe una edad precisa a la que se deban introducir alimentos complementarios. Opina que la mayoría de los lactantes no necesitan AC antes de los seis meses de edad, porque la alimentación exclusiva con leche de mujer proporciona suficientes nutrientes hasta esa edad, excluyendo únicamente de este planteamiento general a aquellos en riesgo de carencia de hierro (nacidos con escasas reservas: prematuros, bajo peso al nacer, preeclampsia, desprendimiento de placenta, cesárea, pinzamiento precoz del cordón o que tienen una velocidad de crecimiento elevada; o expuestos a una deficiencia por ser hijo de madre diabética o vegetariana), que se beneficiarían de la introducción temprana de alimentos ricos en este mineral. Salvo ese caso, no hay evidencia de que el inicio de la diversificación de la dieta antes de los 6 meses sea beneficioso o perjudicial⁽¹⁰⁾. Un estudio multicéntrico europeo que incluyó a nuestro país muestra una introducción de la AC antes de la edad recomendada en un porcentaje alto de niños (alrededor del 25% antes de los 4 meses)⁽¹¹⁾. También recoge que la edad se adelanta en los niños alimentados con fórmula en comparación con los niños amamantados (a los 4 meses el 37,2% de los lactantes con fórmula inició la AC, frente a un porcentaje del 17,2% en los que maman). Y el análisis de regresión múltiple de los datos obtenidos reveló la baja edad de la madre, el bajo nivel educativo y el tabaquismo materno como factores predictores de una introducción precoz de sólidos.

Orden

No existen pruebas sobre que sea preferible una secuencia de introducción de alimentos sobre otra.

Como idea general, la elección de alimentos para comenzar la ingesta de alimentos complementarios puede plantearse de dos maneras: teniendo en cuenta nutrientes específicos para la edad (hierro, zinc, aminoácidos esenciales, ácidos grasos de cadena larga) o por el tipo o grupo de alimentos. Actualmente no existen pruebas científicas sobre los beneficios de la introducción de la AC en una secuencia específica. Sin embargo, sí disponemos de experiencias publicadas que indican que además de atender a la necesidad de energía extra, en algunos casos en que el contexto lo sugiera los alimentos ricos en hierro y zinc, como los cereales y la carne, deben ser tenidos como una opción mejor que otras para comenzar este proceso.

Alimentación complementaria y alergia

Retrasar la introducción de alimentos potencialmente alergénicos no tiene ningún efecto preventivo.

El retraso en la introducción de alimentos potencialmente alergénicos (pescado, huevo, frutos secos, algunas frutas) no tiene ningún efecto preventivo en el desarrollo de alergias ni en la población sana ni en la población con riesgo atópico. Esta afirmación basada en datos epidemiológicos cambia la tendencia tradicional, aceptándose que más importancia que la capacidad alergénica intrínseca de algunos alimentos tienen los factores ambientales y genéticos. Ya en 2008 el Comité de Nutrición (CN) y la Sección de Alergia e Inmunología de la Academia Americana de Pediatría y el CN de la Asociación Española de Pediatría (AEP)⁽¹²⁾ habían resaltado la falta de datos científicos convincentes para aplazar la exposición a alimentos potencialmente alergénicos después de los 6 meses, indicando que incluso pudiera ser perjudicial. Esto viene siendo ratificado en las recomendaciones efectuadas por otros comités científicos en base a publicaciones más recientes⁽¹³⁾. En cambio, sí existe evidencia de que la introducción muy precoz de sólidos (antes de los 4 meses) aumenta el riesgo de atopia.

Al considerar el efecto del pescado debe señalarse que su consumo como complemento de la alimentación con leche no solo no favorece la alergia, sino que sus LC-PUFAs ω-3 pudieran contribuir a su prevención. De hecho el documento de la EFSA citado recomienda que las mujeres que dan el pecho a sus hijos consuman pescado para aumentar la concentración de estos ácidos grasos en la leche, ya que es un nutriente cuya concentración depende de su ingesta. Por tanto, tanto las mujeres que lactan como los lactantes deben consumir pescado blanco con frecuencia (3-4 veces por semana). Respecto al huevo, debe recordarse que la tendencia a retrasar su consumo y de realizar la introducción de la yema y la clara secuencialmente carece de fundamento científico. La introducción del huevo debe hacerse teniendo en cuenta los nutrientes que aporta: es un alimento con un alto contenido en proteínas de alto valor biológico (3,6 g en la clara y 2,6 g en la yema, por unidad), contiene ácidos grasos oleico y linoleico, vitamina D (18 UI/unidad) e hierro (0,5 g/unidad, aunque su biodisponibilidad es inferior a la de otros alimentos proteicos)⁽¹⁴⁾. En resumen, no existe ningún motivo relacionado con la alergia para mantener la LM exclusiva más allá de los 6 meses.

Enfermedad celíaca y diabetes mellitus

La introducción del gluten entre los 4 y 7 meses de forma progresiva es actualmente la opción más recomendable.

Datos de estudios observacionales sugieren que una introducción temprana del gluten (antes de los 4 meses de edad) y, sobre todo, su introducción tardía (después de los 6) podrían aumentar el riesgo de enfermedad celíaca (EC) y retrasar su diagnóstico. Sobre el papel preventivo de la LM disponemos de un pequeño número de ensayos clínicos prospectivos que no permiten establecer consejos generales. Por otro lado, no se ha alcanzado ningún consenso sobre el riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 1 (DMT1) según la edad de introducción del gluten. En los últimos años se ha investigado la posibilidad de inducir tolerancia al gluten mediante prácticas de alimentación en lactantes con riesgo genético de EC, aunque esta estrategia para la prevención primaria es controvertida y no hay recomendaciones definitivas. Respecto a la forma de introducir el gluten, los resultados de un estudio epidemiológico observacional sueco señalan que la administración de gluten en grandes cantidades favorecería el desarrollo de EC en comparación con la administración de raciones pequeñas y medianas, aunque esos resultados fueron puestos en duda recientemente. La duración de la LM tampoco modificó la incidencia de EC en uno y otro caso.

El comité de Nutrición de ESPGHAN era hace unos años categórico en este punto, aconsejando la introducción entre los 4 y 7 meses. Y hacerlo de forma progresiva, preferiblemente mientras el niño está siendo alimentado con LM. La razón que se daba era que incorporar una proteína heteróloga en aquellos individuos con predisposición genética –que son casi el 30%– induciría en este periodo ventana y de forma progresiva la tolerancia con más facilidad. En su último posicionamiento⁽⁴⁾ se pone en duda lo anterior, no se sabe aún si esta medida puede tener efecto sobre la incidencia de EC; lo que sí se ha comprobado a lo largo de los últimos años es que la política anterior (retraso en la introducción de gluten y exposición “repentina” al mismo) no ha probado ningún efecto positivo.

Otra cuestión de actualidad. La introducción temprana (en los primeros 4 meses) de leche de vaca, fruta y zumo de fruta pudiera relacionarse con un riesgo mayor de desarrollar autoanticuerpos contra los islotes pancreáticos y favorecer la aparición de DMT1, pero a día de hoy los resultados de las investigaciones en este campo son pocos y fragmentarios.

Prevención del déficit de hierro el segundo semestre de vida

Prolongar la lactancia materna exclusiva más allá de los 6 meses aumenta el riesgo de un estatus férrico deficitario.

Las necesidades de hierro en esta época de la vida son fácilmente variables dependiendo de las pautas de alimentación y de otros factores, como la velocidad de crecimiento y las infecciones. Si el niño recibe LM exclusiva más allá de los seis meses corre el riesgo de desarrollar un déficit de hierro y anemia, ya que a partir de los 4-6 meses los depósitos de hierro se van agotando, especialmente en madres con ferropenia con o sin anemia, y el equilibrio solo puede mantenerse gracias a los aportes exógenos. La atención a este nutriente debe ser especialmente importante en niños con riesgo de nacer con depósitos de hierro disminuidos y, por tanto, más vulnerables a desarrollar una anemia ferropénica.

Alimentación complementaria y riesgo de obesidad

La introducción precoz de alimentos complementarios y el exceso de proteínas en la dieta pueden aumentar el riesgo de obesidad

Algunos estudios observacionales sugirieron que una introducción de alimentos complementarios por debajo de los 4 meses podría aumentar el riesgo de sobrepeso/obesidad, aunque hoy no se dispone de evidencia suficientemente consistente para aceptar que la edad de inicio en su consumo tenga algún efecto ni sobre el exceso de peso ni sobre la diabetes tipo 2, la hipertensión y la enfermedad coronaria. Por el contrario, una ingesta de proteínas de más del 15% de la energía total entre los seis y veinticuatro meses de edad puede conducir en algunos sujetos a fenómenos de rebote adiposo temprano, favoreciendo así el desarrollo de obesidad futura. Hasta la fecha no se ha encontrado asociación entre un consumo de grasas elevado tras los 4 meses y la obesidad en edades posteriores. Respecto a los zumos de fruta, los jugos de vegetales y bebidas azucaradas, no ofrecen beneficio nutricional alguno, aumentan la ingesta calórica total y pudieran marcar la apetencia por el sabor dulce. Un consumo temprano de sal podría dar lugar a una preferencia por los sabores salados, con la consiguiente ingesta persistente de sal también en las siguientes edades, lo que se ha relacionado con niveles mayores de presión arterial especialmente en niños predispuestos genéticamente. Por tanto, sería beneficioso moderar la ración proteica (sobre todo la que acompaña al puré del mediodía en forma de proteína de alto valor biológico, carne y/o pescado), que con 25-30 gramos sería suficiente. Y según la información disponible hasta después del año de edad no tendría que añadirse ni azúcar ni sal a la comida del niño.

Riesgos nutricionales especiales: dietas vegetarianas

El vegetarianismo en el lactante es un riesgo nutricional reconocido y exige un control especial.

Respecto a las dietas vegetarianas la ESPGHAN las considera de alto riesgo y aconseja que el lactante y el niño tomen diariamente 500 ml de leche materna o leche de fórmula y derivados lácteos. Este consejo no hace sino ratificar la noción de especial vulnerabilidad en que pueden estar estos niños, a los que en todo caso habría que hacer un seguimiento especial. Una dieta estrictamente vegana, sin ningún suplemento de nutrientes, pone al lactante en trance de desarrollar una situación de deficiencias nutricionales que pueden tener graves consecuencias. En particular, la ingesta inadecuada de vitamina B12 puede causar daño neurológico irreversible en el lactante pequeño con una sintomatología semejante a la de una acidemia orgánica cuyo diagnóstico diferencial solo puede hacerse mediante los estudios analíticos pertinentes⁽¹⁵⁾. Este riesgo también está presente en los que son amamantados por una madre vegana. Desde el ámbito sanitario ha de insistirse en que una dieta vegana es deficiente en ácidos grasos esenciales, vitamina D, hierro y zinc, y en el niño pequeño es perjudicial para su salud y desarrollo.

Por otra parte, hemos de considerar que nuestra sociedad tiende cada vez más a la realización de dietas especiales, y algunas de ellas excluyendo alimentos fundamentales en el lactante (literalmente “individuo que lacta”, que toma leche), tales como las llamadas bebidas vegetales como sustitutos de la leche en la dieta, sin ningún control pediátrico, con muy baja densidad calórica (20-40 kcal/100 ml) y que pueden llevar a los niños a desequilibrios nutricionales. Ninguna bebida “vegetal” suple a la leche en valor nutricional; tampoco en su fácil disponibilidad y precio.

Modos de introducción de los nuevos alimentos

La forma mixta BLW y alimentación con cuchara puede ser una manera razonable de llevar a cabo la diversificación de la dieta.

No se dispone de estudios que con un diseño adecuado hayan abordado los aspectos prácticos de la introducción de alimentos complementarios, aunque basándose en la experiencia se recomienda que se realice de forma individual (un nuevo alimento cada vez), preferentemente cocinados mediante hervido, sin sal, edulcorantes, saborizantes ni conservantes, a intervalos de dos a cuatro días, observando su tolerancia y aceptación. Se debe hacer hincapié en la importancia de la combinación de grupos de alimentos (carne, cereales, verduras, frutas y legumbres) y en su integración, con la que en poco tiempo el lactante consumirá los principales alimentos en combinación con la leche humana o de fórmula. Las texturas han de ir cambiando gradualmente (de líquido a puré, de puré a picado y cortado en cubitos), aumentando la consistencia a medida que el niño crece. A los doce meses de edad pueden recibir el mismo tipo de comida que el resto de la familia, evitando alimentos que puedan causar atragantamientos o asfixia, como frutos secos, granos enteros sin cocinar y golosinas. Las habilidades de alimentación se adquieren mientras el lactante crece y se desarrolla con una evolución ordenada y dependiente del grado de estimulación que recibe⁽¹⁶⁾ (Tabla IV).

Los alimentos procesados y fortificados desempeñan un papel fundamental en el suministro adecuado de nutrientes a los lactantes y niños de corta edad en sociedades eminentemente urbanas y sometidas a grandes cambios sociales, con disponibilidad a veces escasa de preparados de alimentos complementarios a partir de productos frescos⁽¹⁷⁾. Se comercializan sometidos a una rigurosa reglamentación técnica y sus ventajas respecto a los de elaboración doméstica aparecen recogidas en la tabla V.

Baby lead weaning

En los últimos años han surgido nuevas técnicas para llevar adelante la AC que rompen algunos esquemas anteriores⁽¹⁸⁾. La AC dirigida por el bebé (Baby-led weaning, BLW) es una alternativa a la alimentación con cuchara por parte de los cuidadores, ofreciendo piezas de comida que el niño puede ir consumiendo por propia iniciativa. Inicialmente este planteamiento provenía de una experiencia práctica anecdótica, seguida de estudios observacionales a pequeña escala manejados por Gill Rapley en la redacción de su trabajo de doctorado⁽¹⁹⁾. Estos niños deben ser alimentados fundamentalmente con leche, idealmente amamantados exclusivamente y a demanda, ofreciéndoles alimentos complementarios a partir de los seis meses de edad, una vez lograda la estabilidad postural para sentarse y agarrar objetos. Según refieren algunos autores tendría algunas ventajas, como el mejor control del apetito, la prolongación del amamantamiento, la consecución de una dieta más variada, mejorar las relaciones familiares durante las comidas, fomentar el desarrollo de habilidades motoras, promover la autonomía del bebé, ahorrar tiempo y dinero y alentar una ingesta dietética más saludable para los padres. No obstante, la escasez de datos fiables sobre el BLW es un motivo de incertidumbre y preocupación para los pediatras, que consideran para este modelo algunos riesgos (Tabla VI).

Lo cierto es que para ofrecer pautas basadas en la evidencia y proporcionar apoyo profesional bien informado a los padres, sería necesario un fundamento empírico más consistente, idealmente distinguiendo qué elementos del método son efectivos. La realidad es que Google ofrece casi ocho millones de resultados sobre este tema con informaciones heterogéneas (consultado en noviembre de 2019). Puede decirse que la falta de estudios con base científica puede esgrimirse tanto frente sus defensores como a sus detractores.

Recientemente, el Comité de Lactancia Materna y el Comité de Nutrición de la AEP⁽²⁰⁾, tras revisar los posibles inconvenientes comentan los siguientes aspectos:

1. ¿Se pueden dar triturados si se aplica el BLW? A pesar de que no hay consenso claro sobre la definición de BLW, la más clásica asume que en ella es el bebé el único que coge los alimentos, sin que el adulto “le dé de comer”.

2. ¿Cómo se debe ofrecer la comida si se realiza BLW? Al principio se debe ofrecer la comida tipo “finger food” o en palitos. Así, él podrá agarrar la comida con su puño y comer lo que sobresale. Cuando la habilidad motora mejora, se puede ofrecer comidas seguras cortadas en pequeños trozos.

En la práctica, la mayoría de los padres adoptan un enfoque mixto para el destete y en solo el 8% de los casos se adopta un enfoque estricto dirigido por el bebé⁽²¹⁾. Esa forma mixta con BLW y alimentos en puré dados con una cuchara podría asegurar una ingesta de hierro y calorías en aquellos sujetos con riesgos específicos.

Falsos mitos y negligencias

En torno a la AC circulan –quizá más que en otros temas pediátricos– muchas ideas equivocadas y existen algunos mitos o prácticas acientíficas o pseudocientíficas, alguna de las cuales resumimos en la tabla VII.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio del autor.

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10. Castenmiller J, de Henauw S, Hirsch-Ernst K-I, Kearney J, Knutsen HK, Maciuk, A, et al. EFSA Panel on Nutrition, Novel Foods and Food Allergens (NDA). Appropriate age range for introduction of complementary feeding into an infant’s diet.
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12. Dalmau J, Martorell A y Comité de Nutrición de la Asociación Española de Pediatría. Alergia a las proteínas de la leche de vaca: Prevención primaria. Aspectos nutricionales. An Pediatr (Barc). 2008; 68: 295-300.

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Lecturas recomendadas

– Fewtrell M, Bronsky J, Campoy C, Domello M, Embleton N, Fidler MN, et al. Committee on Nutrition. Complementary Feeding: A Position Paper by the European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (ESPGHAN). J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017; 64: 119-32.

Último posicionamiento de la ESPGHAN sobre la alimentación complementaria, con una exhaustiva puesta al día de la bibliografía y unas recomendaciones fundamentadas en los estudios de mayor calidad.

– Moráis A, Dalmau J y Comité de Nutrición de la Asociación Española de Pediatría (AEP). Importancia de la ferropenia en el niño pequeño: repercusiones y prevención. An Pediatr. 2011; 74: 415.e1-10.

Excelente revisión sobre el metabolismo del hierro, sobre los grupos de riesgo que pueden padecer deficiencia de este mineral, sus consecuencias y su abordaje asistencial. Realiza recomendaciones dietéticas preventivas y de apoyo terapéutico.

– Greer FR, Sicherer SH, Burks AW, Committee on Nutrition and Section on Allergy and Immunology. Effects of early nutritional interventions on the development of atopic disease in infants and children: The role of maternal dietary restriction, breastfeeding, timing of introduction of complementary foods, and hydrolyzed formulas. Pediatrics. 2008; 121: 183-91.

Informe clínico que ha ejercido una gran influencia desde su publicación. Aborda el papel de la dieta materna e infantil temprana en la prevención de enfermedades atópicas, incluyendo dermatitis atópica, asma y alergia alimentaria. Con la evidencia disponible en aquel momento, limita el papel de las restricciones dietéticas maternas durante el embarazo o la lactancia, afirma que no se pueden sacar conclusiones sobre el papel de la lactancia materna para prevenir la aparición de alergias alimentarias específicas y que tampoco está justificado retrasar la introducción de alimentos alergénicos.

Caso clínico

Lactante de 9 meses con estancamiento en la ganancia de peso desde aproximadamente 2 meses y medio antes; incremento de la longitud dentro de lo normal (P-3 y P-50, respectivamente, en el último control). Hiporexia las últimas semanas, con alteración del sueño e irritabilidad. No existen otras manifestaciones aparentes de enfermedad: ni vómitos ni diarrea ni estreñimiento.

Antecedentes del embarazo, parto y período neonatal normales. Recibió lactancia materna exclusiva los primeros 5 meses, desde entonces acompañada de una “leche vegetal” a base de cebada. Madre vegana.

En la exploración física se observan signos de desnutrición leve-moderada, con pérdida del turgor cutáneo, xerosis difusa, pliegues en nalgas, pelo ralo y sin brillo. Eritema en el área del pañal. Discreta palidez de piel y mucosas. Abdomen globuloso, aparentemente distendido, con hepatomegalia discreta (1-2 cm bajo el reborde costal) de consistencia normal.

Estudios complementarios: se realiza un análisis de orina, con elemental y sedimento normal, urinocultivo negativo. Pruebas sanguíneas (datos de referencia del laboratorio):

• Hemograma: glóbulos rojos: 3,1 millones/ml; hemoglobina: 9,2 mg/dl (10,5-13-5); hematocrito: 26% (33-39); VCM: 68 µl/ mm³(75-87); HCM: 19 pg (24-30); CHCM: 22 g/dl (31-37); reticulocitos: 12/1.000 hematíes (4-20). Resto de células sanguíneas dentro de límites normales.

• Hierro: 22 µg/ml (50-120); ferritina: 7 ng/ml (7-140); IST: 6%.

• GOT/AST: 67 UI/l (20-55); GPT/ALT: 60 UI/l (3-37).

• Glucosa, proteínas totales, γ-GT, fosfatasa alcalina, CPK, sodio, potasio dentro de los valores de referencia.

• TSH/T4 en cifras de normalidad.

• 25-OH VD de 14 pg/ml (30-60).

• Reactantes de fase aguda en límites normales.

• Equilibrio ácido-base sin alteraciones.

• Anticuerpos antigliadina deaminada clase Ig G y antitransglutaminasa Ig A: negativos (<7 UI/ml para ambas).

Ecografía abdominal: hepatomegalia de densidad homogénea y normal.

Tras recibir los primeros datos analíticos se solicitó al laboratorio la determinación del zinc en el suero remanente: 23,2 µg/dl (51,7-99,7).

Lactancia artificial

Temas de FC

C. Sánchez-Villares Lorenzo*, M. del Rey Tomás-Biosca**

*C.S. Ciudad Rodrigo. Salamanca. **C.S. Virgen de la Concha. Zamora

Resumen

El objetivo del desarrollo de fórmulas artificiales es reproducir, tanto la composición como los efectos funcionales de la lactancia materna. Todas las fórmulas artificiales que existen en el mercado cumplen las normativas europeas y son válidas. Lo que las diferencia unas de otras es la adicción de ingredientes no regulados, con idoneidad demostrada mediante estudios clínicos. La proporción de principios inmediatos debe imitar a la leche materna. La tendencia de las fórmulas artificiales ha sido disminuir el aporte de proteínas y suplementación con alfa-lactoalbúmina (presente solo en leche materna) y la adicción de prebióticos y probióticos. También se suplementan con ácidos grasos polinsaturados de cadena larga, como DHA (ácido docosahexanoico) y la membrana del glóbulo graso de la leche, que tienen impacto positivo en el desarrollo cognitivo, visual e inmunitario de los lactantes. Las fórmulas especiales deben reservarse para su uso en lactantes que presentan una patología que impide la utilización de una fórmula convencional. Su indicación debe ser realizada siempre por un pediatra. Las fórmulas artificiales no son estériles, por lo que se deben conocer las normas para preparar biberones, tanto en casa como en instituciones.

Abstract

The aim of the development of artificial formulas is to reproduce both the composition and the functional effects of breastfeeding. All artificial formulas that exist in the market are valid and in full compliance with European regulations. What makes the difference between them is the addition of unregulated ingredients, with impeachable credentials demonstrated by clinical studies.
The proportion of immediate principles should imitate breast milk. The tendency of artificial formulas has been to decrease protein intake and supplementation with alpha-lactoalbumin (present only in breast milk) and the addition of prebiotics and probiotics. They are also supplemented by long chain polyunsaturated fatty acids such as DHA (docosahexanoic acid) and milk ́s fatty globule membrane that have a positive impact on the infants’ cognitive, visual and immune development. Special formulas should be reserved for infants with a pathology that prevents the use of conventional formulas. Such indication should always come from a pediatrician. Artificial formulas are not sterile, thus the procedures for preparing bottles, both at home and at institutions, should be followed.

Palabras clave: Lactancia artificial; Fórmula de inicio; Fórmula de continuación; Lactante.

Key words: Artificial feeding; Infant formulas; Follow-on formulae; Infant.

Pediatr Integral 2020; XXIV(2): 81 – 89

Lactancia artificial

Introducción

La lactancia materna (LM) es el alimento de elección desde el nacimiento para un correcto crecimiento y desarrollo. La OMS recomienda la lactancia materna exclusiva hasta los 6 meses y, junto con la alimentación complementaria, hasta los 2 años de edad^(1,2). Además de los nutrientes, la LM contiene compuestos bioactivos responsables de una amplia gama de efectos beneficiosos, como: promoción de la maduración del sistema inmune, protección contra infecciones y desarrollo cognitivo, entre otras funciones. Sin embargo, cuando no es posible la LM, hay que recurrir a la Lactancia Artificial (LA).

Gracias al avance en la investigación, cada vez se conoce más sobre la LM y su composición, lo que permite disponer de fórmulas para lactantes cada vez más similares a la leche materna.

El objetivo del desarrollo de fórmulas artificiales es reproducir, tanto la composición como los efectos funcionales de la lactancia materna. El Comité Científico para la Alimentación (CCA) de la Unión Europea dicta las normas para la industria farmacéutica (Reglamento UI 609/2013-reglamento UE 2016/127)^(3,4), de todos los alimentos para lactantes y niños de corta edad. Con ello: se garantiza la seguridad de los productos, se regula el etiquetado, la publicidad y el libre comercio entre diferentes países.

Por tanto, todas las fórmulas que existen en el mercado cumplen las normativas europeas y son válidas. Lo que las diferencia unas de otras es la adicción de ingredientes no regulados, con idoneidad demostrada mediante estudios clínicos.

Tipos de preparados

Existen 3 tipos de fórmulas artificiales: tipo 1 o de inicio, tipo 2 o de continuación y tipo 3 o de crecimiento. Las de tipo 3 o de crecimiento no están reguladas por la normativa europea.

Se prohíbe la denominación de humanizado, maternizado o adaptada, porque podría llevar a confusión. Se distinguen tres tipos:

• Preparados para lactantes, de inicio o tipo 1: se recomienda hasta los 6 meses. Puede utilizarse junto con la alimentación complementaria hasta el año de vida. Recomendada por la ESPGHAN y regulada por la Unión Europea.

• Preparados de continuación o tipo 2: desde los 6 meses. Recomendada por la ESPGHAN y regulada por la Unión Europea.

• Leches de crecimiento o tipo 3: como transición de fórmula adaptada a leche de vaca. Desde los 12 meses hasta los 3 años. No existe regulación específica.

Composición de las fórmulas

La proporción de principios inmediatos debe imitar a la leche materna: 50-55% del aporte calórico en forma de grasa, 35-50% de hidratos de carbono y el 5% las proteínas, así como el aporte energético (67-70 kcal/100 ml).

En la tabla I, se muestran las recomendaciones de la Directiva de la Comisión Europea para fórmulas infantiles.

Proteínas

La tendencia de las FA ha sido disminuir el aporte de proteínas hasta 1,8-2,5 g/100 kcal (1,2-1,7 g/100 ml). La suplementación con alfa-lactoalbúmina tiene efectos beneficiosos en el desarrollo cognitivo, inmunitario y en la absorción de nutrientes.

Los requerimientos de proteínas son altos en los primeros meses de vida (1,77 g/kg/día), pero van disminuyendo a partir del sexto mes (1,15 g/kg/día)⁽⁵⁾. Se ha demostrado que ingestas muy elevadas de proteína en los primeros meses de vida, promueven un crecimiento acelerado y un mayor IMC a partir de los 6 meses de edad, que se mantiene hasta los 6 años. También aumenta el riesgo de síndrome metabólico en prematuros y PEG (Pequeños para la Edad Gestacional)⁽⁶⁾.

La proporción seroproteínas/caseína varía en la LM desde el calostro (80/20) a la leche madura (60/40). El lactosuero materno contiene: alfa lactoalbúmina (exclusivo en la LM), lisozima, lactoferrina e inmunoglobulinas (fundamentalmente IgA secretoria). La alfa-lactoalbúmina es una proteína de alto valor biológico que representa el 20-25% del contenido proteico de la LM⁽⁷⁾. Se compone de 63% de aminoácidos esenciales y es una fuente rica en triptófano, que es precursor de serotonina y melatonina, fundamentales en: desarrollo cognitivo, estado de ánimo y bienestar de los lactantes. Además, aporta otros aminoácidos esenciales (cisteína y lisina), tiene actividad inmunomoduladora, favorece la absorción de nutrientes (hierro, calcio y zinc), modifica de forma beneficiosa la microbiota, estimulando el crecimiento de bifidobacterias, y promueve una mayor saciedad. Por ello, muchas de las FA están suplementadas con alfa-lactoalbúmina⁽⁸⁾.

En los preparados artificiales predomina la beta lactoglobulina, presente en la leche de vaca, pero que no existe en la lactancia materna, no tiene capacidad inmunológica y tiene un mayor poder alergénico.

Para proporcionar una cantidad similar de aminoácidos en la FA, se precisa un cociente seroproteínas/caseína de 60/40 que, en las fórmulas de continuación, es de 40/60 e incluso de 20/80.

Destacamos la adicción de osteopontina láctea a las FA, proteína sérica que, además de beneficios sobre la función inmunológica, favorece el equilibro de aminoácidos en plasma, de forma similar a la LM, disminuyendo los niveles de aminoácidos insulinogénicos (isoleucina, leucina y valina)⁽⁹⁾.

Hidratos de carbono

9-14 g/100 kcal (6-9,5 g/100 ml).

La lactosa debe ser el disacárido fundamental de las fórmulas artificiales. La adicción de prebióticos y probióticos, tiene efectos beneficiosos en la microbiota de los lactantes.

La lactosa (glucosa + galactosa) es el disacárido fundamental de la LA, siendo el contenido mínimo 4,5 g/100 kcal, excepto en las fórmulas sin lactosa. La lactosa, además de una importante fuente energética, mantiene un pH intestinal ácido que favorece la absorción de minerales y el crecimiento de bacterias beneficiosas, como Lactobacillus bifidus.

La glucosa y galactosa en forma de monosacáridos también son fuentes de energía, pero, además, la galactosa es fundamental para la formación de galactocerebrósidos, esenciales para el desarrollo cerebral precoz.

La LM no es estéril, es una de principales fuentes de bacterias (10² y 10⁴ UFC/ml) y, además, es muy rica en oligosacáridos, siendo la mayoría no digeridos, actuando como “fibra dietética”. Tienen actividad antiinfecciosa, acidificando el medio a partir de su fermentación por las bacterias del colon, promoviendo el crecimiento de lactobacilos y bifidobacterias, como Bifidobacterium bifidum. La fermentación de los prebióticos por las bacterias del intestino también genera ácidos grasos de cadena corta, que tienen un efecto antiinflamatorio directo y promueven la integridad de la barrera intestinal. Estas propiedades hacen que aumente el interés por suplementar los preparados artificiales con oligosacáridos.

Los prebióticos se definen como oligosacáridos no digeribles, que pueden estimular y promover el crecimiento y/o metabolismo de bifidobacterias y lactobacilos. Únicamente, algunos oligosacáridos no digeribles cumplen con los criterios para poder ser considerados como prebióticos, entre ellos: los fructooligosacáridos (FOS) y los galactooligosacáridos (GOS). Para garantizar su función en las fórmulas artificiales, los FOS se combinan con los GOS en proporción de 9:1; y la suma de ambos debe ser de 0,8-1 g/dl. Producen aumento en el número de las deposiciones y alteración de la consistencia de las mismas, por lo que resultan beneficiosos para lactantes con estreñimiento. También, se ha publicado sobre el efecto protector de los prebióticos frente al desarrollo de manifestaciones alérgicas en menores de dos años y de dermatitis atópica en lactantes de riesgo, así como la disminución de infecciones en lactantes⁽¹⁰⁾.

Probióticos

Los probióticos son microorganismos vivos que, cuando se administran en cantidades adecuadas, confieren un beneficio a la salud del huésped, mejorando el equilibrio de su microflora intestinal⁽¹⁰⁾.

Simbióticos

Se denomina simbiótico al producto que combina, al menos, un probiótico y un prebiótico, y también pueden añadirse a los preparados lácteos.

En 2010, el Comité de Nutrición de la Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica ha publicado una revisión sistemática en la que se considera que las fórmulas lácteas suplementadas con pro y prebióticos son seguras y han demostrado ser bien toleradas por los lactantes, no producen efectos adversos a corto plazo y no alteran el crecimiento. Sin embargo, no se conocen efectos a largo plazo y la escasa calidad de los estudios metodológicos (tipo de probiótico, duración de la intervención), hacen que el Comité crea que aún hay demasiada incertidumbre. Por tanto, el Comité llegó a la conclusión de que actualmente no hay datos suficientes para recomendar el uso sistemático de fórmulas infantiles suplementadas con probióticos y/o prebióticos para el lactante sano^(11,12). A pesar de ello, puntualiza que es posible que la adición de determinadas cepas bacterianas pueda ser recomendable. Y por ello, seguramente la suplementación racional con probióticos y prebióticos en dosis adecuadas, avalada por ensayos clínicos controlados, podría estar justificada en un futuro.

La preocupación por la seguridad a largo plazo del empleo de microorganismos vivos, ha aumentado el interés por los microorganismos no viables o extractos de células microbianas, proponiendo un nuevo término “paraprobiótico”. Se ha demostrado que en cantidades adecuadas, confieren un beneficio al consumidor similar a los probióticos⁽¹³⁾.

Grasas

4,4-6 g/100 kcal (2,9-4,1/100 ml). Deben suponer el 50-55% del aporte calórico.

La suplementación de las fórmulas artificiales con LC-PUFA (ácidos grasos poli-insaturados de cadena larga), como: DHA (ácido docosahexanoico) y membrana del glóbulo graso, tiene un impacto positivo en el desarrollo cognitivo, visual e inmunitario de los lactantes.

La absorción de la grasa de leche de vaca es mucho menor que la de la leche materna (60% frente al 90%). La ESPGHAN recomienda que la absorción sea, al menos, del 85%⁽¹²⁾.

La mayor parte de los Ácidos Grasos (AG) de la LM son de cadena larga (95%), siendo los más importantes: ácido oleico (38%) (monoinsaturado), palmítico (20%) (saturado) y linoleico (15%) (poliinsaturado).

Dentro de los AG poliinsaturados o AG esenciales, los más importantes son: ácido linoleico (15%) y ácido alfa-linolénico (1%), ya que son precursores de AG poliinsaturados de cadena larga o LC-PUFA, tales como: ácido araquidónico o ARA (omega 6) o ácido docosahexanoico o DHA (omega 3). Por ello, la ESPGHAN recomienda valores de ácido linoleico, así como de alfa-linolénico de 500-1.200 mg/100 kcal, siendo el cociente entre ambos de 5-15.

Los LC-PUFA (ácido araquidónico y docosahexasenoico) son precursores de las prostaglandinas, leucotrienos y tromboxanos, teniendo un papel importante en la inmunidad. El DHA o ácido docosahexanoico presenta un impacto muy positivo en la función cognitiva y visual del lactante, por ser componente fundamental de las membranas celulares, especialmente del SNC y fotorreceptores de la retina. Por ello, en la última actualización del reglamento (reglamento UE 2016/127), se hace obligatorio la adicción a todas las fórmulas de DHA (ácido docosahexanoico) en cantidad 20-50 mg/100 kcal.

Los ácidos grasos (AG) predominantes en la leche humana se encuentran en forma de glóbulos grasos, constituidos por una triple capa de fosfolípidos que contiene proteínas, hidratos de carbono y lípidos, conocido como membrana del glóbulo graso (MFGM Milk Fat Globule Membrane). El núcleo está compuesto por triglicéridos y ácidos grasos de cadena larga. El tamaño mucho mayor (3-6 micras) que el glóbulo graso de leche de vaca, garantiza mejor absorción de la grasa en la LM. Además de su función nutricional, la MFGM está implicada en el desarrollo inmunológico y cerebral. El aporte de compuestos proteicos y lípidos complejos (fosfolípidos como esfingomielina y gangliósidos), son necesarios para la formación de membranas celulares del SNC y para el desarrollo del sistema inmunitario⁽¹⁴⁾. Actualmente, cada vez es más frecuente, la suplementación con membrana de glóbulo graso.

Queda prohibida la utilización de aceite de sésamo o de algodón en las fórmulas lácteas. El contenido en ácidos grasos trans y de ácido erúcico no será superior al 3% ni al 1% del contenido total de materia grasa, respectivamente.

Vitaminas y minerales

Las cantidades de vitaminas y minerales que contienen, tanto las leches de inicio como las de continuación, se encuentran en el rango medio de la normativa europea.

Sin embargo, análisis realizados por autores como Jardí C et al.⁽¹⁵⁾ plantean que la cantidad nutricional es superior a los valores que establecen las ingestas dietéticas recomendadas para: retinol (133,5%), vitamina E (166%), vitamina C (174%), tiamina (179%), riboflavina (230%), niacina (151%), vitamina B6 (142%), vitamina B12 (500%) y folatos (214%) para las leches de inicio, y para vitamina B12 (283%) para las de continuación, aunque esto requiere más estudios respecto a sus posibles implicaciones.

Por otro lado, la ingesta de calcio y fósforo, al igual que la de magnesio y de la vitamina D debe ser adecuada para el correcto desarrollo de los huesos. Dado que la absorción del calcio de las leches infantiles es peor, la cantidad no debe ser menor de 50 mg/100 kcal. La relación calcio:fósforo no será inferior a 1 ni superior a 2.

En cuanto al hierro, su biodisponibilidad es menor en las leches artificiales que en la leche materna, por lo que las cantidades que deben aportarse en las leches artificiales son mayores, con 0,3-1,3 mg/100 kcal en las fórmulas de inicio, y 0,62 mg/100 kcal en las de continuación.

Respecto al zinc, la cantidad adecuada se encontrará entre 0,5-1 mg/100 kcal y la ESPGHAN recomienda que la suma de cloro, sodio y potasio no supere los 50 mEq/L (Tablas II y III).

Fórmulas especiales

Las fórmulas especiales deben reservarse para su uso en lactantes que presentan una patología que impide la utilización de una fórmula convencional. Su indicación debe ser realizada siempre por un pediatra.

El estreñimiento, la regurgitación y los cólicos disminuyen el bienestar del lactante. El interés por reducir estos problemas digestivos menores ha dado lugar a la investigación de nuevas fórmulas que introducen nuevos componentes y varían parcialmente su composición^(3,16-19).

• Fórmulas anti-cólicos: para facilitar la digestión del lactante, estas fórmulas contienen proteínas séricas parcialmente hidrolizadas y menor cantidad de lactosa, la cual es sustituida por dextrinomaltosa. Muchas incorporan mayor cantidad de B-palmitato o añaden probióticos, como el Lactobacillus reuteri o FOS para conseguir un efecto prebiótico.

• Fórmulas anti-estreñimiento: mejoran la proporción de B-palmitato, asemejándose a la leche materna. De esta forma, disminuyen la cantidad de ácidos grasos en posición alfa, los cuales al unirse al calcio dan lugar a la formación de jabones cálcicos insolubles que aumentan la consistencia de las heces. Por otro lado, estas leches aumentan la cantidad de lactosa, que es metabolizada por la flora anaerobia al llegar al colon, produciendo un efecto laxante osmótico al atraer agua al lumen intestinal. Algunas de ellas añaden probióticos que favorecen el tránsito digestivo, como el Lactobacillus reuteri o incorporan oligosacáridos con efecto prebiótico, siendo los más relevantes GOS y FOS, los cuales aumentan el volumen del bolo digestivo. Otro cambio que introducen, es la mayor cantidad de magnesio con efecto laxante, debido a su acción osmótica y estimulación de la motilidad intestinal.

• Fórmulas anti-regurgitación: incorporan dos tipos de espesantes, harina de algarrobo y almidones que aumentan la viscosidad de la leche. Por otro lado, aumentan la proporción de caseína frente a seroproteínas, la cual precipita en el estómago, disminuyendo las regurgitaciones y neutraliza la acidez gástrica. Además, suelen llevar menor cantidad de ácidos grasos de cadena larga para favorecer el vaciado gástrico y menor proporción de lactosa. Por recomendaciones de la ESPGHAN, el uso de este tipo de leches debe ser en niños con pérdidas de nutrientes asociados a las regurgitaciones, junto con un tratamiento médico y bajo supervisión.

• Fórmulas sin lactosa: indicadas en lactantes con intolerancia transitoria o secundaria a la lactosa o en casos de intolerancia congénita a la misma. En este tipo de fórmulas, la lactosa se encuentra sustituida por otro hidrato de carbono, como la dextrinomaltosa o polímeros de glucosa, los cuales tienen menor osmolaridad, favoreciendo su digestibilidad y absorción.

La mención “sin lactosa” podrá emplearse en los preparados para lactantes y preparados de continuación, cuando el contenido de lactosa en el producto no sea superior a 10 mg/100 kcal.

• Fórmulas de prematuros:

Debido a su inmadurez y menor reserva de nutrientes, requieren un mayor aporte calórico (67-94 kcal/100 ml), para mantener un crecimiento adecuado y unas condiciones nutricionales determinadas.

Destinadas a prematuros o con bajo peso al nacimiento (menor de 2.500 g), en los que la lactancia materna no es posible. Presentan las siguientes diferencias:

- Hidratos de carbono: entre 9,6 y 12,5 g/100 kcal. Sustitución parcial de la lactosa por polímeros de glucosa, debido a la deficiencia relativa de lactasa que presentan por menor actividad de la misma. Esto evita los efectos de la malabsorción de lactosa, mejora el vaciamiento gástrico y consigue mayor densidad calórica sin aumentar la osmolaridad.

- Lípidos: se recomienda entre 4,4 y 5,7 g/100 kcal. Mayor proporción de triglicéridos de cadena media (TCM) para facilitar su absorción, sin sobrepasar el 40% de la grasa administrada. Adición de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga, ácidos grasos esenciales (y sus metabolitos activos: el araquidónico y el DHA) y ácidos grasos trans.

- Proteínas: en mayor cantidad (2,8 a 4,9 g/kg/día), parte hidrolizadas. Añaden mayor cantidad de taurina. Se recomienda que la carnitina y los nucleótidos se añadan en cantidades similares a las halladas en la leche materna.

- Mayor aporte de calcio y fósforo para facilitar la mineralización ósea, con una proporción calcio:fósforo de 1,7.

• Fórmulas parcialmente hidrolizadas (entre 5.000-12.000 dalton): pueden utilizarse en lactantes con riesgo de atopia (con, al menos, uno de los padres o hermano con enfermedad alérgica documentada), como prevención de alergia a las proteínas de leche de vaca. Sin embargo, se debe tener precaución en su uso, ya que no se dispone de estudios a largo plazo que demuestren su eficacia. Se encuentran contraindicadas en lactantes con alergia a las proteínas de la leche de vaca.

• Fórmulas extensamente hidrolizadas⁽²⁰⁾: las proteínas han sido sometidas a un alto grado de hemólisis (100% <5.000 dalton, incluso algunas fórmulas con <1.500 dalton). La fuente de dichas proteínas suele ser la caseína, las proteínas séricas o una mezcla de ambas. Están indicadas: en pacientes con alergia a las proteínas de la leche de vaca (APLV), en casos de malabsorción intestinal y en situaciones de afectación intestinal grave (síndrome de intestino corto, enteritis por radioterapia o quimioterapia, síndromes de malabsorción o diarrea grave del lactante). En estas leches persisten cantidades muy pequeñas de proteínas no hidrolizadas por completo, lo que puede causar reacción si el lactante se encuentra muy sensibilizado.

Además, estas fórmulas suelen estar exentas de lactosa, dada la posible atrofia de las vellosidades intestinales con disminución de la actividad de lactasa intestinal. Suelen llevar TCM en proporción>40% del total de grasas y aceite con ácidos grasos esenciales.

• Fórmulas elementales: llevan en su composición: L-aminoácidos libres, dextrinomaltosa, e incluyen TCM. Su uso se encuentra limitado, dada la alta osmolaridad (que puede producir diarrea osmótica y deshidratación hipernatrémica), el coste elevado y el mal sabor. Sus indicaciones se encuentran restringidas a: APLV que no responde a fórmulas hidrolizadas, situaciones de malabsorción y maldigestión en insuficiencia pancreática, síndrome del intestino corto, casos de malnutrición grave y en la transición de nutrición parenteral a nutrición enteral.

• Fórmulas de soja: estas son sus principales características:

- Sustituyen las proteínas lácteas por proteína aislada de la harina de la soja.

- La proteína de soja es deficitaria en: metionina, lisina, prolina y carnitina. Por ello, suelen estar suplementadas con dichos compuestos.

- Hidratos de carbono: contienen: dextrinomaltosa, polímeros de glucosa y/o sacarosa.

- Minerales (calcio, cinc, magnesio, hierro y cobre): menor biodisponibilidad.

- Suelen suplementarse con calcio y fósforo, debido a que los fitatos de la soja pueden inhibir su absorción.

- Lípidos de origen vegetal. Aporte calórico similar al de las fórmulas de leche de vaca. Indicaciones: intolerancia primaria o secundaria a la lactosa y galactosemia, familias vegetarianas y APLV no mediada por IgE y no sensibilizada a la proteína de soja (tras tolerancia clínica). No administrar en menores de 6 meses.

Preparación de biberones⁽²¹⁾

Las leches en polvo no son estériles. Es necesario mantener unas condiciones de higiene, comenzando con el lavado de manos para su preparación y cumplir normas que minimicen la aparición de infecciones.

Las dos principales bacterias que se han relacionado con la contaminación de leches en polvo son: Enterobacter sakasakii, enterobacteria que puede infectar especialmente a los neonatos pretérmino, con bajo peso al nacer y a los inmunodeprimidos. Se la ha relacionado con brotes de meningitis y enteritis. También, se han descrito casos de infección por Salmonella entérica, especialmente relacionadas con contaminaciones durante su manipulación^(13,20).

En casa

• Limpiar y esterilizar bien todos los utensilios de preparación y alimentación del lactante. Lavado de manos previo a su manipulación.

• Preparar los biberones antes de la toma y desechar lo que sobre.

• Se puede utilizar agua del grifo, si es apta para el consumo humano. Si no, se podrá utilizar agua embotellada sin gas hipomineralizada o utilizar agua hirviendo, dejándola enfriar hasta que esté tibia.

En instituciones sanitarias

• Mantener condiciones de limpieza y esterilización.

• En caso de preparación de la leche de fórmula con antelación, conservar en el frigorífico a 5ºC y sin superar las 24 horas (revisar diariamente).

Función del pediatra de Atención primaria

Es obligación del pediatra promover la lactancia materna; pero cuando no es posible, debe conocer la composición de las fórmulas artificiales, sus continuas actualizaciones y suplementaciones, las limitaciones y los tipos de fórmulas especiales y sus indicaciones; para poder prescribir la más adecuada para cada lactante.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio del autor.

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3. Reglamento (UE) No 609/2013 del Parlamento europeo y del Consejo.
https://www.boe.es/doue/2013/181/L00035-00056.pdf.

4. Reglamento delegado (UE) 2016/127 de la Comisión europea.
https://www.boe.es/doue/2016/025/L00001-00029.pdf.

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22. Dalmau Serra J, Ferrer Lorente B, I. Vitoria Miñana I. Lactancia artificial. Pediatr Integral. 2015; XIX(4): 251-9.

Bibliografía recomendada

– Maldonado Lozano J. Nuevos ingredientes en las fórmulas para lactantes nacidos a término (I): Probióticos, prebióticos y simbióticos. Acta Pediatr Esp. 2014; 72: 56-62.

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– Maldonado J, Cañabate F Maldonado JA. Probióticos y prebióticos en fórmulas lácteas infantiles. En: Álvarez-Calatayud G, Marcos A, Margollés A (Eds.). Probióticos, prebióticos y salud: Evidencia científica. Madrid. Ergon; 2016. p. 201-5.

Buenas revisiones sobre los pre y probióticos en las fórmulas artificiales, destacando sus efectos beneficiosos, así como las limitaciones en los estudios realizados y el desconocimiento de la seguridad a largo plazo en pacientes inmunodeprimidos.

– Jardí Piñana C, Aranda Pons N, Bedmar Carretero C, Arija Val V. Composición nutricional de las leches infantiles. Nivel de cumplimiento en su fabricación y adecuación a las necesidades nutricionales. An Pediatr (Barc). 2015; 83: 417-29.

Interesante revisión en la que se compara la composición de 31 fórmulas infantiles (de inicio, continuación y especiales). Indican el porcentaje de cumplimentación de dicha composición a la Reglamentación Técnico Sanitaria.

– Martín Martínez B. Fórmulas extensivamente hidrolizadas. Importancia del grado de hidrólisis. Acta Pediatr Esp. 2018; 76: 115-22.

Revisión extensa de las fórmulas hipoalergénicas disponibles.

Caso clínico

Lactante sin antecedentes personales ni familiares de interés, alimentada con lactancia materna durante los 6 primeros meses de vida. Durante los mismos, la paciente presenta cuadro de cólicos recurrentes. Se muestra irritable en dichos episodios, pero el estado general es bueno y la ganancia ponderoestatural adecuada. La madre, tras informarse en internet del posible aumento de cólicos relacionados con la leche y derivados lácteos, decide de propia iniciativa no tomarlos, sin comentarlo al pediatra, restándole importancia. A los 6 meses, introduce biberones de leche parcialmente hidrolizada. Al tercer día, el padre le da un biberón de leche de continuación. Presenta a los pocos minutos: vómitos de repetición, aparición de exantema urticarial y región peribucal, y tronco. Acuden a urgencias, donde recibe adrenalina intramuscular y corticoide oral, con resolución del cuadro.

Tras dicho episodio, al conocer la historia clínica, se solicita analítica y se inicia alimentación con fórmula hidrolizada.

Analítica: muestra valor elevado de IgE para proteína de leche de vaca y eosinofilia en el hemograma.

La paciente no vuelve a presentar sintomatología, manteniendo adecuada ingesta y crecimiento.

Lactancia materna: cómo valorar su inicio

Temas de FC

E. Fernández Pulido

Pediatra e IBCLC (consejera certificada en lactancia materna). Centro de salud de Vitigudino. Unidad de Lactancia Materna del área de Salamanca

Resumen

El recién nacido tiene derecho a recibir el mejor alimento, el cual, sin ningún género de dudas, es la leche materna, capaz de cubrir sus necesidades nutricionales de forma exclusiva (sin recibir otro tipo de alimento) los seis primeros meses de vida y, luego, junto a la alimentación complementaria, hasta que madre e hijo lo deseen. Además, favorece la relación entre madre e hijo, haciendo que el vínculo se fragüe más deprisa y seguro. El pediatra de Atención Primaria ocupa un lugar privilegiado para promocionar la lactancia natural, incluso desde antes del nacimiento. No tiene que justificar la recomendación de la lactancia materna, pero sí debe justificar la sustitución de la leche humana por una leche artificial. La valoración de la lactancia materna debe llevarse a cabo cuanto antes; si es posible, en las primeras 24-48 horas tras el alta hospitalaria, para comprobar un buen comienzo de la misma y, si se detectan problemas, para encontrar soluciones, asegurándonos de que el lactante se alimente correctamente y protegiendo la producción de leche materna en el periodo sensible de calibración (primeras semanas postparto).

Abstract

The newborn has the right to receive the most appropriate nutrition, which without any doubt is breastmilk, since it covers all the basic nutritional necessities on its own (without the need of any other kind of food) for the first six months of life and afterwards, together with the complementary recommended foods, until both, mother and baby, wish to stop. Moreover, breastfeeding improves the relationship between mother and baby making the affective bond grow quicker and stronger.
The paediatrician in Primary Health Care is an important influence to promote breastfeeding, even before childbirth. The recommendation of breastfeeding does not have to be justified whereas the substitution of the mother’s milk by an infant formula must always be accounted for. The convenience of breastfeeding should be evaluated as soon as possible, preferably between the first 24-48 hours after hospital discharge, to test the correct starting point and, if necessary, to solve any problems that may arise. It’s also vital to make sure that the baby is being correctly fed at the same time as the mother’s amount of milk is being guaranteed during the susceptible calibration period (first postnatal weeks).

Palabras clave: Lactancia materna; Lactancia; Conducta en la Lactancia; Trastornos de la Lactancia.

Key words: Breast Feeding; Lactation; Sucking Behavior; Lactation Disorders.

Pediatr Integral 2020; XXIV(2): 71 – 80

Lactancia materna: cómo valorar su inicio

Introducción

La leche humana es un fluido vivo, su composición es variable. El calostro es diferente a la leche transicional y ésta, es diferente a la leche madura. Cambia a lo largo del día y del tiempo, la leche inicial de la toma es diferente a la leche del final.

La Estrategia Mundial para la Alimentación del Lactante y Niño Pequeño⁽¹⁾, elaborada por la OMS y UNICEF (año 2002), dice que no practicar la lactancia natural y, especialmente, la lactancia natural exclusiva los primeros seis meses de vida, representa un factor de riesgo importante a efectos de morbilidad y mortalidad del lactante y niño pequeño. Los beneficios de la lactancia materna duran toda la vida y son, entre otros: menor tendencia a sufrir sobrepeso u obesidad, diabetes y mejores resultados en las pruebas de inteligencia. Como recomendación de salud pública mundial, durante los seis primeros meses de vida, los lactantes deberían ser alimentados exclusivamente (sin recibir ningún otro alimento o bebida) con leche materna para lograr un crecimiento, desarrollo y una salud óptimos. A partir de ese momento, a fin de satisfacer sus requerimientos nutricionales en evolución, los lactantes deberían recibir alimentos complementarios adecuados e inocuos desde el punto de vista nutricional, sin abandonar la lactancia natural hasta los dos años de edad, o más tarde. Una adecuada nutrición los mil primeros días de vida⁽²⁾, periodo crítico del desarrollo que abarca desde la concepción hasta los dos años de edad, en un entorno de afecto y estimulación, permite que el niño alcance su máximo potencial de crecimiento y desarrollo y, por tanto, influye en el resultado en la vida adulta. Es de sentido común pensar que la mejor leche que puede recibir una cría es la de su madre, pues todas las leches de mamíferos no son iguales y se adecuan a la cría de la especie. La leche humana es un fluido vivo, su composición⁽³⁾ no siempre es la misma, va a depender de la edad del niño, del momento del día, del tiempo que transcurra entre toma y toma, de la cantidad que ingiera y de si mama de uno o ambos pechos en la toma. No solo se adapta a los requerimientos nutricionales, también a los inmunológicos, según la etapa del desarrollo en la que se encuentre. El calostro posee múltiples cualidades beneficiosas, entre otras, las siguientes: facilita la eliminación de meconio, favorece el crecimiento de lactobacillus bifidus en el lumen intestinal, y los antioxidantes y quinonas protegen al recién nacido del daño oxidativo y de la enfermedad hemorrágica. Además, la IgA secretora en el tubo digestivo del neonato previene las adherencias de patógenos (se puede considerar la “primera vacuna”), los factores de crecimiento estimulan la maduración de los diferentes sistemas, su volumen pequeño es idóneo para el recién nacido que comienza a manejar la succión-deglución-respiración, y su osmolaridad se adapta a los riñones inmaduros.

Entre el 4º y 6º día postparto, se produce un aumento brusco en la producción de leche (lactogénesis II), la madre aprecia que los senos aumentan de tamaño, están calientes y algo endurecidos, se ha comenzado a producir la leche de transición, que alcanzará un volumen aproximado de 600 ml a las dos semanas. Aumenta su contenido en: lactosa, grasas, calorías, vitaminas hidrosolubles y disminuye en proteínas, inmunoglobulinas y vitaminas liposolubles. A partir de las dos semanas, la leche ya se considera madura.

Al final de la “cuarentena”, la mujer produce un volumen promedio de leche madura alrededor de los 900 ml/día y se mantiene así hasta los 6 meses de edad del hijo, momento en que se inicia el destete natural con la introducción gradual de los alimentos sólidos, que no deben sustituir a la leche materna, sino complementarla y no aportar más del 50% de las calorías totales en el segundo semestre, cuando el volumen promedio de leche materna es de aproximadamente 500 ml/día. Si la gestación es múltiple, la madre producirá un volumen suficiente de leche para cada uno de ellos. Si el parto se adelanta y el recién nacido es pretérmino, la leche que produce la madre tiene una composición diferente, mayor cantidad de proteínas y menor de lactosa que la leche madura, más cantidad de lactoferrina e IgA, adaptada a las necesidades en esa etapa de desarrollo. Pero si es menor de 1.500 gramos, la leche humana de pretérmino debe ser suplementada con “fortificadores de leche materna”, pues no llega a cubrir los requerimientos de calcio y fósforo y, ocasionalmente, de proteínas.

En principio, todas las mujeres pueden amamantar, salvo aquellas que están infectadas por el VIH y por el virus de la leucemia humana de células T en países desarrollados, donde la alimentación con sucedáneos es una alternativa accesible y segura. Todos los recién nacidos pueden ser alimentados con leche materna, excepto los afectados por galactosemia (aunque algunas formas leves pueden recibir algo de leche materna) y los que presentan déficit congénito primario de lactasa (enfermedad rara). Pocos fármacos contraindican la lactancia materna. En la página web http://www.e-lactancia.org/ (proyecto de APILAM, Asociación para la promoción e investigación científica y cultural de la lactancia materna), se puede consultar la compatibilidad de la lactancia con medicamentos y otros productos. Otras situaciones requerirán una valoración individualizada⁽⁴⁾.

Una de las barreras que dificultan el inicio y el mantenimiento de la lactancia natural es la falta de formación y educación de los profesionales sanitarios. El objetivo de este artículo es proporcionar información para abordar la lactancia natural, incluso desde antes del nacimiento y comprobar su correcto funcionamiento.

Frecuencia de la lactancia materna

En España, las tasas de lactancia materna han ido aumentando en los últimos 20 años, pero aún quedan lejos de las recomendadas por la OMS.

Los datos que tenemos sobre la duración de la lactancia materna en España son los que aportan las Encuestas Nacionales de Salud que, desde el año 1995, incluyen preguntas relativas al tipo de lactancia. Se llevan a cabo cada 5 años. La última Encuesta Nacional de Salud (ENS) es relativa al año 2017⁽⁵⁾ y se publicó el día 26 de junio de 2018. Los datos corresponden a 23.860 hogares y a 29.195 entrevistas realizadas entre octubre de 2016 y octubre de 2017. Hay que tener en cuenta que no siguen los indicadores ni la metodología recomendados por la OMS, lo cual impide poder comparar entre países. Se observa una evolución favorable en los últimos 20 años, sobre todo en la lactancia materna exclusiva a los 6 meses, momento en el que casi el 40% de los lactantes son alimentados exclusivamente con leche materna, frente a un 28,5% en el año 2012 (Fig. 1).

Figura 1. Gráfico encuesta nacional de salud.

También, han aumentado las tasas de lactancia materna (exclusiva y parcial) a las 6 semanas, 3 meses y 6 meses de edad, pero aún quedan lejos de las recomendaciones de la OMS, motivo este para seguir promocionando y apoyando la lactancia natural.

Los factores que influyen para que una mujer decida iniciar y mantener la lactancia materna son varios: socioeconómicos, culturales, educativos, psicológicos y, en el caso que nos ocupa, especial interés tienen los relacionados con el sistema de salud, donde el pediatra tiene un papel clave. Son factores protectores⁽⁶⁾: haber recibido educación prenatal durante el embarazo, disponer de una atención postparto adecuada, tener acceso temprano a la Atención Primaria y posibilidad de seguimiento en sus consultas, y asistir a talleres y a grupos de apoyo a la lactancia materna.

Abordaje de la lactancia natural por etapas

El pediatra de primer nivel puede abordar la lactancia natural ya en la etapa intrauterina, proporcionando a los futuros padres información para un buen comienzo. Tras el alta hospitalaria, una atención temprana le permitirá detectar posibles problemas y adoptar medidas para solucionarlos, asegurando una adecuada nutrición del recién nacido y una producción robusta de leche materna.

Etapa prenatal

En este periodo, los futuros padres deben decidir cómo quieren alimentar a su hijo. Este tema debe ser abordado adecuadamente en el 2º trimestre de la gestación por: ginecólogo, médico de familia y/o matrona. Los padres tienen derecho a conocer cuáles son las ventajas de la lactancia materna⁽⁷⁾ y los riesgos que conlleva la lactancia artificial⁽⁸⁾ (Tablas I-II).

Debe ser una decisión informada, no debemos privar a la madre de información por el temor de suscitar sentimientos de culpa. Hay evidencia de que las mujeres no se sienten culpables cuando están bien informadas. Si optan por la lactancia natural, es el momento de que ambos progenitores aprendan todo lo posible acerca de ella, pues después del parto, cuando madre e hijo se están recuperando, se pueden sentir abrumados.

Conviene que los padres soliciten una consulta prenatal con el pediatra, para comentar aquellos aspectos que puedan plantear dudas acerca de la lactancia natural. La entrevista con la familia antes del nacimiento nos va a permitir:

1. Conocer cómo desean alimentarlo, qué esperan de la lactancia natural, qué imagen tienen de la misma (idílica frente a dramática), si ha amamantado a otro hijo, si ha visto dar el pecho a otras mujeres, si va a recibir apoyo y comprensión de su entorno cercano que aumente la confianza en sí misma. Podemos dirigirla a un grupo de apoyo madre a madre de la lactancia materna⁽⁹⁾ si lo hay cerca de su localidad o a un taller de lactancia si se imparte en su centro de salud. Es interesante detectar si hay factores de riesgo en la madre o futuro recién nacido (Tabla III) que puedan comprometer la lactancia natural, para establecer medidas precoces encaminadas a conseguir el mejor inicio posible, como: extracción prenatal de calostro en mujeres diabéticas⁽¹⁰⁾, contacto piel con piel inmediato, método madre canguro, estimulación de la producción de leche, posturas especialmente indicadas, etc.

2. Informar de lo que suele ocurrir en un parto y de la importancia de un contacto piel con piel inmediato al nacimiento, que permita al recién nacido agarrarse espontáneamente al pecho y favorecer el inicio de la lactancia materna para prevenir futuros problemas.

Orientar sobre el comportamiento normal del recién nacido que, en las primeras dos horas de vida, está despierto y activo, momento ideal para practicar el piel con piel, pues luego entra en un periodo más largo (24-36 horas) de sueño profundo con despertares cortos y los padres deben estar atentos a estos momentos de alerta para ponerlo al pecho.

Explicar por qué es importante alimentar a su hijo a demanda, es decir, que él decida cuándo ha de mamar, durante cuánto tiempo y si toma de uno o de ambos pechos; mamando de esta forma aparentemente “irregular”, ingiere, sin embargo, todos los nutrientes que necesita.

Enseñarles cómo reconocer en el lactante las señales que muestran disposición para mamar antes de que llore: giros de la cabeza, movimientos de la lengua, llevarse las manos a la boca y, si está en el hombro de un adulto, moverse hacia abajo buscando el pecho.

Proporcionarles unos parámetros nutricionales básicos: es normal que los recién nacidos mamen con frecuencia, 10-12 veces en 24 h, pues la capacidad gástrica es pequeña y solo necesitan una minúscula cantidad de leche (media cucharada por toma en las primeras 24 horas (Tabla IV).

En los primeros dos días, ingieren unos 30-60 ml de calostro a lo largo de todo el día, eliminan el meconio y mojan 1 o 2 pañales (orina pálida). El día 3, las heces son verdes y la orina (3 micciones al día) puede ser anaranjada al contener cristales de urato. En el cuarto día, se produce la lactogénesis II, la “subida de la leche”, la mujer apreciará la ingurgitación mamaria, las heces se vuelven marrones y luego amarillas, la orina se vuelve transparente y sin olor.

Es importante que la madre aprenda la extracción manual de leche (técnica de Marmet, para saber más de la técnica: https://blog.lactapp.es/extraccion-manual-tecnica-marmet/), la cual puede ser necesaria los primeros días postparto: si se produce separación madre-hijo, si no consigue el agarre, si el pezón está dolorido o si se produce ingurgitación tras la subida de la leche.

Hacer ver la importancia de no usar biberones ni chupetes para evitar una confusión en el recién nacido que dificulte la succión natural al pecho.

Finalmente, explicaremos cómo colocar correctamente el recién nacido al pecho para conseguir un buen agarre y evitar muchos de los problemas que se originan en los primeros días (dolor, grietas, pérdida excesiva de peso…). La madre adopta una postura en la que se sienta cómoda y relajada, acostada o sentada. Sujeta al bebé y lo acerca al pecho de frente, con su cuerpo alineado, de manera que la oreja, hombro y cadera formen una línea recta. Coloca la barbilla del bebé en su pecho y con el pezón roza el labio superior, lo que va a hacer que abra la boca y desplace su cabeza hacia atrás consiguiendo un buen agarre.

3. Explorar las mamas de la futura madre para observar si se han producido los cambios propios del embarazo (aumento de tamaño, dilatación de venas superficiales, aumento de la pigmentación de pezón y areola) y posibles estigmas de una hipoplasia mamaria⁽¹¹⁾ (Fig. 2), que pueda comprometer la producción de leche.

Figura 2. Sospecha de hipoplasia mamaria.

Palpar las mamas en busca de posibles nódulos o quistes que podrían necesitar tratamiento. Valorar el tamaño y la forma del complejo pezón/areola para identificar cualquier anomalía anatómica (pezón plano, invertido) que pueda requerir intervenciones precoces. No es necesario preparar las mamas ni los pezones durante la gestación, pues durante este periodo cualquier pezón tiende a ser más flexible.

Etapa hospitalaria (postparto inmediato)

Esta etapa se encuentra fuera del ámbito del pediatra de Atención Primaria, pero si se llevó a cabo la entrevista prenatal con los futuros padres, éstos estarán mejor preparados para afrontar los primeros días de vida de su hijo. Conocerán la importancia de practicar el contacto piel con piel de forma inmediata, tras el nacimiento, ininterrumpido, tanto tiempo como sea posible, para conseguir que el bebé agarre el seno materno con éxito en esa primera fase de alerta tranquila. Estarán atentos a las señales de su hijo que muestran disposición para mamar, a sus despertares cortos, para ponerlo al pecho en la postura correcta a fin de evitar un mal agarre que puede causar grietas, dolor y baja transferencia de leche. No se preocuparán por las tomas frecuentes, pues saben que su estómago es pequeño y es normal que pierda peso (hasta un 7-10%) los cinco primeros días. Evitarán el uso de chupetes y biberones para no confundir al recién nacido en la forma de succionar. Si se produce separación madre-hijo, los padres conocen la importancia de extraer leche de forma precoz (antes de que transcurran 6 h tras el parto) y frecuente (cada 2-3 horas), y se considerará una alternativa al biberón para administrar la leche materna.

Etapa posthospitalaria

Es recomendable que la primera visita al centro de salud se produzca en las primeras 24-48 horas tras el alta hospitalaria, con el objetivo de detectar precozmente problemas que puedan comprometer el inicio y mantenimiento de la lactancia natural, poniendo en riesgo la salud del recién nacido. En el informe de alta hospitalaria del neonato deberían constar, si las hubiese, las dificultades detectadas relativas al amamantamiento y las medidas adoptadas. En esa primera visita, la madre debe saber que se va a observar una toma, de manera que si el lactante está listo para mamar mientras están esperando en la sala de espera, debe avisar al personal para que le facilite un sitio cómodo e íntimo para amamantar y llevar a cabo una adecuada evaluación.

Valoración de la lactancia materna en el primer control de salud

Se debe valorar la lactancia materna de forma sistemática y quedar registrada en su historia de salud. Realizaremos una buena anamnesis materna, una exploración física al recién nacido y a la madre, que permita detectar anomalías en el amamantamiento y observaremos una toma.

Podemos comenzar la anamnesis haciendo preguntas abiertas del tipo “¿cómo alimenta a su bebé?”, y luego prestar atención a sus preocupaciones, dedicándole el tiempo suficiente, haciéndole ver que entendemos lo que nos dice y cómo se siente, evitando palabras enjuiciadoras y elogiando lo que está haciendo bien. De esta forma, estableceremos una relación con ella de confianza y no se sentirá cohibida a la hora de mostrarnos cómo está siendo su experiencia con la lactancia. Cuando tengamos que darle información, será corta y pertinente, la que le resulte útil en ese momento, y expresada con un lenguaje sencillo. Si damos demasiada información y a destiempo, no va a ser capaz de asimilarla y podemos crearle inseguridad. Si consideramos que tiene que hacer algo diferente de lo que viene haciendo, en lugar de darle órdenes, es preferible hacerle sugerencias, de manera que no pierda la sensación de control ni disminuya la confianza en sí misma⁽¹²⁾. Una vez que la mujer se ha expresado libremente, pasaremos a realizar el interrogatorio dirigido para terminar de recabar la información necesaria en la valoración de la lactancia materna. Existen fichas ya elaboradas que nos pueden servir de guía, como la ficha de historia clínica de lactancia de la OMS (Tabla V).

En la exploración física del recién nacido, trataremos de identificar aquellas anomalías que puedan influir negativamente en el amamantamiento. A continuación, destacamos algunos aspectos.

Apariencia general

En la evaluación inicial es útil observar, en reposo y en una toma: el tono muscular, la simetría, el estado de alerta, la respiración y el color. Un lactante hipotónico, al pecho, puede perder la succión y derramar leche por la boca. Uno hipertónico puede aparecer: rígido, arqueado, tener dificultad para abrir bien la boca e iniciar la succión. El lactante que ingiere leche en la toma está despierto, tranquilo. Si está excitado puede que no consiga agarrar el pecho, aunque esté activado el reflejo de búsqueda. Si está adormilado puede no tener interés en mamar. Si la toma le resulta estresante puede presentar: sudoración, palidez, taquipnea y llanto. La asimetría en la postura, forma y movimientos puede ser sintomática de algún trastorno subyacente que dificulte la alimentación, como: fractura de clavícula, tortícolis muscular congénita, parálisis braquial obstétrica, craneosinostosis, trastornos del SNC (hipotonía, parálisis cerebral) y malformaciones congénitas (síndrome de Klippel-Feil, entre otros). La ictericia puede aparecer si hay escasa ingesta de leche junto a signos de deshidratación.

Cabeza

La plagiocefalia congénita que suele ir asociada a tortícolis, hace más difícil el amamantamiento. También, la presencia de caput succedaneum o cefalohematoma, que pueden ser dolorosos.

Cara

Aspecto general

Valorar rasgos dismórficos asociados a síndromes congénitos que pueden afectar la lactancia materna. La asimetría de la cara puede deberse a: parálisis del VII par craneal, hipoplasia del músculo depresor del ángulo de la boca o a una postura fetal anómala.

Nariz

Sus orificios deben ser simétricos y estar permeables. Durante la tetada, la respiración es exclusivamente nasal, de modo que cualquier alteración que dificulte el flujo nasal de aire (atresia de coanas, luxación del cartílago, rinitis) también hará difícil el amamantamiento. Si observamos regurgitación nasal de leche, nos debe hacer sospechar paladar hendido y/o insuficiencia velofaríngea.

Boca

• Mejillas: el recién nacido a término tiene unas mejillas redondeadas debido a las bolas adiposas de Bichat que confieren estabilidad lateral en la succión (mantienen la lengua acanalada alrededor del pezón y permiten crear una adecuada presión negativa dentro de la boca); su menor desarrollo en los nacidos prematuros, puede hacer menos eficaz la succión.

• Labios: un frenillo labial superior tenso puede dificultar el agarre y causar la aparición de una ampolla en la parte central del labio superior. Esta también puede aparecer si la lengua tiene sus movimientos restringidos (anquiloglosia), debido al movimiento de barrido que realiza el labio superior sobre el pecho durante la succión.

• Mandíbula: cierto grado de retrognatia se considera fisiológica en los recién nacidos, pero si la mandíbula es demasiado pequeña y corta, puede originar dificultades en la succión y la respiración. En tal caso, el lactante para respirar mejor extiende la cabeza, logrando así agrandar la vía aérea superior más estrecha, y mantiene la punta de la lengua elevada hacia el paladar, probablemente por la falta de espacio, en lugar de estar sobre la encía o labio inferiores. Esta posición anómala puede impedir una activación normal de los músculos para succionar. Una apertura de boca asimétrica nos debe hacer sospechar tortícolis congénita (cuello inclinado hacia el lado afectado y la cara girada al lado opuesto).

• Encías (crestas alveolares): podemos apreciar en ellas dientes congénitos que, en ocasiones, pueden asociarse a síndromes. Cualquier diente congénito se cae antes de la erupción de los de leche y no suele estar indicada su extracción a menos que estén sueltos o dificulten la alimentación.

• Paladar: valoraremos su integridad en busca de una hendidura completa o submucosa (resultará sospechosa si el arco de Cupido del labio superior aparece muy marcado y observamos una protuberancia a ambos lados de la nariz). Estaremos atentos a la movilidad del paladar blando, cuando el lactante llora o al estimular el reflejo nauseoso: una asimetría al contraerse (la úvula se desplaza hacia el lado sano) puede indicarnos compromiso neurológico en los nervios glosofaríngeo y vago. Por último, nos fijaremos en la forma: si es alto y estrecho, puede ir asociado a una lengua con la movilidad restringida, debido a la falta de contacto de la lengua contra el paladar en la vida intrauterina. Por este motivo, el paladar puede ser hipersensible y el lactante tener un reflejo de la náusea hiperactivo que dificulte un agarre profundo del pecho.

• Lengua: valoraremos la apariencia y la movilidad. Una lengua plana puede indicar hipotonía o frenillo sublingual restrictivo. Si la parte posterior de la lengua se eleva (adquiere aspecto de joroba), puede bloquear la cavidad oral y dificultar el agarre. Una muesca en la punta de la lengua puede deberse a un frenillo sublingual corto. La movilidad la evaluaremos observando sus movimientos espontáneos mientras interaccionamos con él o solicitándolos. Al tocar con el dedo la parte central de la cresta alveolar inferior, estimulamos la extensión de la lengua. Si desde el centro de dicha cresta barremos con nuestro dedo hacia los lados, podremos valorar la lateralización de la lengua. Al llorar o al tocar con nuestro dedo la parte central de la cresta alveolar superior, valoraremos la elevación de la lengua con la boca bien abierta. No debemos olvidar levantar la lengua para observar el frenillo sublingual fijándonos en su: grosor, longitud, elasticidad y lugar de inserción. Si es corto, grueso y poco elástico, puede limitar la movilidad de la lengua (anquiloglosia) y causar un paladar alto y estrecho, originando problemas en el agarre y la succión. Más difíciles de valorar son los frenillos submucosos, no visibles, pero que igualmente pueden restringir la movilidad lingual y causar problemas en la lactancia. Por eso, más importante que la apariencia, es valorar los movimientos de la lengua. Existen escalas para valorar la función del frenillo sublingual, la más utilizada es la elaborada por la Dra. Alison Hazelbaker (Assessment Tool for Lingual Frenulum Function ATLFF) o el test de la lengüita, propuesto por la Dra. Roberta Martinelli.

Examen digital de la succión no nutritiva

Si al lactante le cuesta succionar el dedo, probablemente tenga dificultad al pecho, cuando la boca tiene que estar más abierta. Le ofreceremos nuestro dedo para ver cómo lo agarra, rozándole la parte central del labio inferior y la punta de la lengua. En condiciones normales, el recién nacido extiende la lengua y atrapa el dedo. Observaremos si la lengua se acanala alrededor del dedo y lo lleva hacia la parte de atrás del paladar duro. Cuando inicie la succión, valoraremos su fuerza y si mantiene o pierde el contacto la parte anterior de la lengua con el dedo. Si pierde contacto, es fácil que pierda el agarre cuando esté mamando. Si la lengua se retrae, el dedo entra en contacto con la encía inferior y el lactante muerde. Esto, en el pecho materno, es causa de dolor y grietas.

Dentro de la exploración neurológica del recién nacido, no olvidaremos por su importancia, la valoración de los reflejos orales que garantizan la función de la alimentación (Tabla VI).

La deglución no se considera un reflejo simple, sino una secuencia refleja de contracciones musculares ordenadas para llevar el bolo alimenticio de la boca al estómago. Está íntimamente relacionada con la succión y la respiración, y su valoración se lleva a cabo observando una toma.

Exploración física de las mamas de la madre

En la que pueda poner de manifiesto: un escaso desarrollo del tejido glandular, un retraso en la lactogénesis II, una ingurgitación patológica, anomalías en los pezones, nódulos, signos inflamatorios, cicatrices, etc.

Observación de una toma

Resulta imprescindible la observación de una toma en la valoración de la lactancia materna, momento que podemos aprovechar, si se detectan dificultades, para intervenir y comprobar si las técnicas empleadas son útiles o no a la diada madre-hijo.

Observaremos la postura, agarre y si hay signos de transferencia eficaz de leche (Tabla VII).

Es muy importante que la madre proporcione estabilidad al cuerpo del recién nacido sujetándolo bien (cabeza, espalda y pelvis), sin separación entre ambos y de frente a ella. O bien, colocándolo sobre su cuerpo (madre con la espalda reclinada hacia atrás) con el lactante en decúbito prono y la cabeza girada hacia un lado entre sus pechos descubiertos. De este modo, todo el cuerpo del recién nacido está en contacto con la madre y pueden activarse todos los reflejos neonatales primitivos necesarios para buscar y agarrar la mama. Esto es lo que se conoce como crianza biológica, término acuñado por Suzanne Colson⁽¹³⁾. Los estímulos para que el recién nacido abra bien la boca son: el roce del pezón en su labio superior (filtrum) y el contacto de su barbilla sobre el seno materno. Dos pistas clave que la madre debe conocer para llevarlo a la práctica. Como vemos, no se trata de introducir la mama dentro de la boca del recién nacido, sino de guiar a este hacia el pecho. Con la boca bien abierta, el recién nacido extiende la lengua, agarra el pezón y parte de la areola. Después eleva y acanala la lengua, dirigiéndolos hacia la parte posterior del paladar duro. Al inicio de la toma, cuando el flujo de leche es lento, las succiones son rápidas y los movimientos mandibulares superficiales. Cuando el reflejo de eyección se hace presente, el flujo de leche es más rápido y las succiones son más lentas y profundas, la mandíbula desciende y hace una pequeña pausa (cuando la boca se llena de leche) antes de elevarse de nuevo. El lactante, mientras traga, tiene los ojos abiertos y según va satisfaciendo su hambre, abre los puños, relaja y separa los brazos de su cara, acaba cerrando los ojos al final de la toma con una expresión facial relajada y suelta el pecho espontáneamente. Esto describe una toma normal. Nos podemos encontrar ante lactantes que se duermen al inicio de la toma sin soltar el pecho y pueden aparentar estar satisfechos sin estar tomando suficiente leche. En este caso, al retirarlos, se despiertan enseguida o vuelven a succionar rápidamente, y la toma no parece acabar nunca. Otras veces, los lactantes más impacientes, ante un flujo de leche lento, no se duermen y muestran una expresión facial de preocupación o desconcierto, con el ceño fruncido; mantienen los puños cerrados cerca de la cara, empujan y tiran del pecho, o lo amasan con sus manos para, de forma instintiva, estimular otro reflejo de eyección. Así mismo, parecen nerviosos hasta que la leche fluye rápido otra vez. También, hay lactantes que se retiran del pecho, se arquean, lloran y se niegan a agarrarlo de nuevo. Este comportamiento se puede interpretar como que no le gusta mamar, pero no es así, los recién nacidos están biológicamente preparados para mamar, lo que les frustra es no ser capaz de conseguir que la leche fluya más rápidamente. Justo al terminar la toma, debemos observar el pezón que debe aparecer redondeado y sin signos de compresión (no debe aparecer blanco, ni con aspecto en punta de lápiz). Si todo el proceso es correcto, la succión del recién nacido no debe causar dolor. Con todo, su ausencia tampoco nos asegura que la lactancia materna sea eficaz.

Las ráfagas normales de succión consisten en 10 a 30 succiones con sus correspondientes degluciones y respiraciones, seguidas de una pausa de 3-5 segundos donde el lactante respira. Al inicio de la pausa, la respiración es más rápida, luego se enlentece y el lactante reanuda la succión. Alteraciones en este patrón nos pueden indicar: inestabilidad cardiorrespiratoria (3-5 succiones seguidas de una pausa larga con signos de dificultad respiratoria), inmadurez (ráfaga de succión más corta, con 5-8 succiones) o dificultad en la coordinación succión-deglución-respiración (ruidos al tragar, atragantamiento, tos, regurgitación nasal, apnea, cianosis, estridor). Como hemos visto anteriormente, los lactantes que no se manejen bien con el flujo de leche pueden rechazar el pecho o hacer tomas intranquilas, sobre todo, cerca de los 3 meses de edad, cuando la protección de la vía aérea se ve reducida por los cambios anatómicos propios del crecimiento (mayor distancia entre el velo del paladar y la epiglotis).

Evaluación del crecimiento de lactante amamantado

Para valorar si el lactante está bien nutrido, trasladaremos los datos antropométricos recogidos (peso, talla y perímetro cefálico) a las gráficas de crecimiento de la OMS. http://www.who.int/childgrowth/standards/w_velocity/en/

Estos patrones describen el crecimiento normal en la primera infancia bajo condiciones ambientales óptimas y pueden utilizarse para estudiar a los niños de cualquier lugar, independientemente de: etnia, situación socioeconómica y tipo de alimentación. Otras curvas han sido elaboradas a partir de muestras de lactantes alimentados con fórmula y muestran un patrón de crecimiento diferente que nos puede llevar a calificar al lactante amamantado como de crecimiento lento cuando es normal, y al empleo de suplementos sin ser necesario, con el riesgo que supone⁽¹⁴⁾.

Plan de alimentación

Si detectamos algún problema en la alimentación del recién nacido amamantado, debemos intervenir elaborando un plan individualizado con medidas encaminadas a mantener la lactancia materna, asegurándonos una adecuada nutrición del lactante y una producción suficiente de leche materna. La mayoría de las dificultades se pueden resolver dándole a la madre unas pautas para que con la práctica mejore la postura y logre que su bebé agarre de forma óptima. Otras veces, estaremos ante problemas más complejos y puede ser necesario derivar a un profesional especialista en lactancia materna o, si se sospechan alteraciones anatómicas o déficits neurológicos, al hospital. Si la producción de leche está o puede verse comprometida, debemos recomendar la extracción de la misma, de forma preferible con el uso de sacaleches (doble, eléctrico y al menos, 8 veces en 24 horas), sería deseable que al menos una de las extracciones fuera nocturna para favorecer la producción láctea. Nos podemos ver forzados a considerar métodos de alimentación alternativos al biberón (relactador, dedo-jeringa, recipiente cuchara, vaso), cuando precise suplemento de leche materna extraída o de fórmula, para evitar el síndrome de confusión de pezón. También debemos animar al contacto piel con piel cuando el bebé no tenga hambre para mantener el interés por el pecho y a valorar ejercicios de estimulación oral, incluso de terapia corporal, para mejorar la succión (Tabla VIII).

Las instrucciones se las daremos por escrito, asegurándonos de que las han entendido bien y, para ello, puede ser necesario que nos demuestren en la consulta las técnicas enseñadas. Haremos un seguimiento estrecho hasta que los padres se sientan seguros y el recién nacido mame bien, con un incremento de peso adecuado.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio del autor.

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3.*** Lawrence RA, Lawrence RM. Lactancia Materna. Una guía para la profesión médica. Sexta edición. Elsevier. 2007.

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5.* Nota técnica. Encuesta Nacional de salud. España 2017. Principales resultados. Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social. 26 de junio 2018. Disponible en:
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7.** de Antonio Ferrer L. Lactancia materna: ventajas, técnica y problemas. Pediatr Integral. 2015; XIX (4): 243-50.

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10.* Forster A, Moorhead M, Jacobs E, Davis G, Walker P, McEgan M, el al. Advising women with diabetes in pregnancy to express breastmilk in late pregnancy (diabetes and antenatal milk expressing [DAME]): a multicentre, unblinded, randomise controlled trial. The Lancet. 2017; 389: 2204-13.

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https://www.who.int/maternal_child_adolescent/documents/pdfs/bc_participants_manual_es.pdf.

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Bibliografía recomendada

– Grupo de trabajo de la Guía de Práctica Clínica sobre lactancia materna. Guía de Práctica Clínica sobre lactancia materna. Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad; Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias del País Vasco-OSTEBA, 2017. Guías de Práctica Clínica en el SNS.

Elaborada por profesionales especialistas en lactancia materna (matronas, obstetras, pediatras y personal de enfermería) con la colaboración de mujeres que pertenecen a asociaciones de apoyo a la lactancia materna. Identifica cuáles son las condiciones que favorecen el inicio, la instauración y el mantenimiento de la lactancia materna, y ofrece recomendaciones basadas en la evidencia científica para que los profesionales sanitarios puedan ayudar a aquellas madres que desean amamantar a sus hijos.

Caso clínico

Díada madre-lactante que acude por primera vez a la consulta siete días después del parto, acompañada del padre del recién nacido. Madre secundípara de 33 años. Primer hijo amamantado durante 4 meses. Sana. Embarazo espontáneo, controlado, de curso normal, estreptococo agalactie negativo. Parto espontáneo a las 39+5 semanas, vaginal, no instrumentado, anestesia epidural, no oxitocina sintética, rotura espontánea de membranas 2 horas antes del expulsivo, líquido amniótico claro. No realizaron episiotomía. No presentó desgarro. Recién nacido, mujer, Apgar 8-9, no precisó reanimación. No hubo contacto piel con piel. Peso al nacimiento 3.350 g. Profilaxis oftálmica administrada los primeros minutos de vida.

La primera toma tuvo lugar en la primera hora de vida mediante agarre dirigido. Alta hospitalaria a los 2 días de vida con screening metabólico y auditivo realizados (siendo este último normal). Grupo sanguíneo A + y test de Coombs negativo. Peso al alta de 3.040 g. Juicio clínico: RNAT de PAEG. Ictericia fisiológica.

Al preguntar a la madre cómo alimenta a su bebé, nos comenta que solo al pecho y que usa pezoneras desde el 2º día de vida, se las pusieron en el hospital porque le salieron grietas en los dos pezones. La “subida de la leche” la apreció en casa al tercer día después del parto. En la exploración física del recién nacido, destaca ictericia de ++ y un frenillo sublingual fino, elástico, no demasiado corto, que cuando el bebé llora hace que aparezca una ligera muesca en la punta de la lengua. Peso 3.100 g (7 días de vida).

En la exploración de las mamas de la madre, se aprecian grietas en la punta de ambos pezones (estos son de un tamaño normal, tampoco son planos ni invertidos). No impresionan de mamas hipoplásicas. No se observan signos inflamatorios ni cicatrices. Han transcurrido 4 horas de la última toma y están algo blandas.

Al observar una toma sin pezonera con la madre sentada y el lactante en posición de cuna, la madre parece tensa, con los hombros hacia delante, mira a su hija, le habla, la sostiene con ambos brazos sin ayuda, la barriga del bebé mira hacia arriba y su cabeza se gira buscando el pecho, hay separación entre el cuerpo de ambas y cuando consigue agarrar, la boca del bebé está poco abierta, el labio inferior evertido, inicia succiones rápidas, pero la madre la retira tirando de su hija hacia atrás porque no soporta el dolor.

Aproximación diagnóstica al paciente con enfermedad hepática

Temas de FC

J.M. Marugán de Miguelsanz*,***, M.C. Torres Hinojal**, C. Alonso Vicente***

*Profesor Titular de Pediatría. Facultad de Medicina. Universidad de Valladolid. **Pediatra de Atención Primaria. Centro de Salud Huerta del Rey. Valladolid. ***Unidad de Gastroenterología pediátrica. Hospital Clínico Universitario de Valladolid

Resumen

El hígado es un órgano central en la economía humana y cuenta con múltiples funciones. Las alteraciones de las pruebas de función hepática son la mayor parte de las veces inespecíficas, y su correcta interpretación constituye un reto diagnóstico para el pediatra. Las causas que pueden alterar las pruebas hepáticas son numerosas: primariamente, específicas del hígado, extrahepáticas o sistémicas con repercusión sobre el mismo, o bien ajenas al hígado (p. ej., miopatías). Debemos descartar una hiperbilirrubinemia conjugada ante toda ictericia prolongada más allá de las dos semanas de vida. Las transaminasas son los marcadores más sensibles de lesión hepatocelular, y el diagnóstico de una hipertransaminasemia mantenida requiere una actitud diagnóstica escalonada. Una elevación de las mismas puede ser inespecífica, o bien sugerente de hepatopatía aguda o crónica, y pueden ser normales o solo levemente elevadas, incluso en hepatopatías graves. Los marcadores más específicos de colestasis son la gamma-glutamiltranspeptidasa y la 5’nucleotidasa, mientras que los de síntesis hepática son la albúmina y el tiempo de protrombina. La ecografía es una excelente técnica diagnóstica en patología hepatobiliar, y la elastografía por ondas de choque ha supuesto un gran avance en el estudio de la fibrosis hepática. Finalmente, la biopsia hepática tiene todavía muchas indicaciones en la hepatopatía crónica, especialmente si no hay una causa clara, para confirmar ciertos diagnósticos, ante una posible enfermedad metabólica y, en caso de cronicidad, para estudiar sus consecuencias (fibrosis, cirrosis hepática).

Abstract

The liver is a central organ in the human anatomy and has multiple functions. Alterations in liver function tests are mostly non-specific, and their correct interpretation constitutes a diagnostic challenge for the pediatrician. The causes that can alter liver function tests are numerous: primarily, liver-specific, extrahepatic or systemic with an impact on the liver, or foreign to the liver (eg. myopathies). In any prolonged jaundice beyond two weeks of life, conjugated hyperbilirubinemia must be ruled out. Transaminases are the most sensitive markers of hepatocellular injury, and the diagnosis of mantained hypertransaminasemia requires a staggered diagnostic approach.
An elevation of these may be nonspecific, or suggestive of acute or chronic liver disease, and may be normal or only slightly elevated, even in severe liver diseases. The most specific markers of cholestasis are gamma-glutamyltranspeptidase and 5’nucleotidase, whilst those of hepatic synthesis are albumin and prothrombin time. Ultrasound is an excellent diagnostic technique in hepatobiliary pathology, and shear wave elastography has involved great advance in the study of liver fibrosis. Finally, liver biopsy still has many indications in chronic liver disease, especially if there is no clear cause, to confirm specific diagnoses, such as a possible metabolic disease and, in case of chronicity, to study its consequences (fibrosis, liver cirrhosis).

Palabras clave: Hepatopatía en niños; Diagnóstico; Hipertransaminasemia.

Key words: Hepatopathy in children; Diagnosis; Hypertransaminasemia.

Pediatr Integral 2020; XXIV(1): 6 – 14

Aproximación diagnóstica al paciente con enfermedad hepática

Introducción

El hígado tiene numerosas funciones y las causas de hepatopatía o de alteración de las pruebas de función hepáticas son innumerables.

El hígado es un órgano central en la fisiología humana, especialmente en el metabolismo intermediario, e interacciona con otros muchos órganos y sistemas. Es la víscera de mayor tamaño de nuestra economía y tiene múltiples y complejas funciones. Entre otras, el hígado se encarga de la detoxificación, conversión de amonio en urea, almacenamiento de glucógeno y liberación de glucosa, síntesis de ácidos grasos y cetogénesis, síntesis proteica, de lipoproteínas, colesterol y fosfolípidos, de factores inmunitarios, de factores de la coagulación, depuración y eliminación de bilirrubina, y formación y secreción de bilis⁽¹⁾.

Todos los antígenos absorbidos por el tubo digestivo, microorganismos y otros factores sistémicos, así como la metabolización de fármacos y productos tóxicos, pasan necesariamente por el hígado, y por el efecto de todos ellos puede producirse enfermedad y alteración de las pruebas de función hepática.

El estudio de una posible enfermedad hepática es, por lo tanto, complejo, muy amplio y puede implicar a un gran número de enfermedades en el niño, aunque trataremos de simplificarlo a los aspectos fundamentales del mismo, aun a riesgo de poder olvidar hechos importantes y también relacionados. En el estudio de un paciente con enfermedad hepática, deberemos atender a las siguientes etapas del proceso diagnóstico.

Historia clínica

La historia clínica debe darnos la clave inicial del diagnóstico de cualquier hepatopatía, aunque la semiología es con frecuencia inespecífica. Los síntomas más conocidos y específicos de enfermedad hepática son: hepatomegalia, ictericia, acolia y coluria.

Una detallada anamnesis y exploración física son, como siempre, imprescindibles en la aproximación diagnóstica a las hepatopatías. Los antecedentes familiares, perinatales (infecciones, prematuridad, hipoxia intraparto), crecimiento y desarrollo, patologías asociadas, consumo de sustancias o fármacos, o síntomas sistémicos, deben recogerse y pueden orientar sobre la etiología del proceso.

Los síntomas y signos iniciales de hepatopatía aguda son con frecuencia inespecíficos, como por ejemplo, el típico cuadro prodrómico en las hepatitis agudas virales, con: astenia, intensa anorexia, náuseas, vómitos o dolor epigástrico. El dolor abdominal de causa hepática es infrecuente por incremento del tamaño del hígado, y cuando es más intenso, debe poner sobre la pista de patología y obstrucción de la vía biliar. En formas crónicas, el cuadro clínico puede ser aún más insidioso, inespecífico o incluso asintomático, y con frecuencia existe poca correlación entre la intensidad de los síntomas y la gravedad de la hepatopatía.

Al margen de otros síntomas de enfermedades sistémicas que analizaremos más adelante, los síntomas más específicos y conocidos de enfermedad hepática son: hepatomegalia, ictericia, acolia y coluria⁽²⁾.

• Hepatomegalia. El hígado puede aumentar de tamaño por muchos mecanismos y la hepatomegalia puede ser debida a una enfermedad hepática o bien a una enfermedad generalizada. Los principales mecanismos de hepatomegalia son: inflamación, depósito, infiltración, congestión vascular u obstrucción biliar⁽³⁾.

• Ictericia. Sugerente, aunque no siempre debida a hepatopatía. No vamos a repasar las numerosas causas de hiperbilirrubinemia neonatal, pero hay que recordar que ante una ictericia prolongada más allá de las dos semanas de vida, es obligatorio conocer la fracción conjugada de la bilirrubina (BR).

• Coluria. Cuando el contenido en pigmentos biliares en la orina es excesivo, como consecuencia, al igual que la acolia, de obstrucción biliar o lesión hepatocelular.

• Acolia. Cuando no hay un drenaje biliar normal al intestino. Se relaciona con las ictericias obstructivas, congénitas o adquiridas, o con las hepatitis agudas. Se debe sospechar una hepatopatía colestásica en un lactante con ictericia que presenta orinas colúricas o heces acólicas, y estudiar de forma inmediata los niveles de BR conjugada y total, ante la posibilidad de una atresia de vía biliar extrahepática^(4,5).

• Otros síntomas sugerentes de hepatopatía pueden ser: prurito intenso y generalizado, sobre todo, en las hepatopatías que cursan con colestasis (aunque no guarda relación con el grado de hiperbilirrubinemia) o síntomas como: telangiectasias, eritema palmar, trastornos endocrinos, malnutrición, ascitis, esplenomegalia y hemorragia gastrointestinal por varices esofágicas en caso de hipertensión portal, que pueden aparecer en hepatopatías crónicas más graves.

En el fallo hepático, cuando se afecta gravemente la función del hígado, puede observarse, además: déficit de vitaminas liposolubles si existe colestasis, hemorragias por déficit de vitamina K o disfunción hepática, o síntomas ya más tardíos de encefalopatía, debidos a la hiperamoniemia. Las colangitis de repetición pueden aparecer en hepatopatías colestásicas infantiles⁽⁵⁾.

En un paciente en el que la elevación de transaminasas se detecta de forma casual, es raro el hallazgo de signos en la exploración física. No obstante, debemos buscar todos los referidos anteriormente. A título de ejemplo, ante colestasis y un fenotipo peculiar, deberemos pensar en el síndrome de Alagille, si existe deterioro neurológico podría orientar a una metabolopatía, o ante la sospecha de enfermedad de Wilson, deberemos buscar el característico anillo de Kayser-Fleischer en el examen oftalmológico corneal.

Pruebas de función hepática

Las alteraciones de las pruebas de función hepática son la mayor parte de las veces inespecíficas, y su correcta interpretación constituye un reto diagnóstico para el pediatra. Existen pruebas bioquímicas y pruebas funcionales hepáticas.

Ante la sospecha de hepatopatía, deberemos recurrir a las conocidas como pruebas de función hepática. Su alteración, especialmente una hipertransaminasemia leve a moderada, es también con frecuencia, un hallazgo inespecífico y casual en múltiples problemas, a veces, banales, o incluso asintomáticos, no primariamente hepáticos, y un reto diagnóstico frecuente en Atención Primaria.

En un estudio analítico en adolescentes estadounidenses entre 12 y 19 años, se observó aumento aislado de transaminasas en un 7,4% de los casos, siendo más frecuente en varones⁽⁶⁾. Sin embargo, en múltiples hepatopatías, incluso potencialmente graves, sí es una manifestación frecuente. Puede considerarse, por tanto, un marcador sensible, pero poco específico de daño hepático.

No existe una prueba única que valore globalmente el hígado. Para aumentar su rendimiento diagnóstico, debemos tener en cuenta conjuntamente varias de ellas y, en todo caso, conocer su utilidad en unos u otros procesos para interpretarlas adecuadamente. Las denominadas pruebas de función hepática incluyen determinaciones bioquímicas y también pruebas dinámicas que valoran su capacidad funcional (sobre todo, metabólica y excretora)^(1,7,8).

Las pruebas bioquímicas son poco sensibles, ya que pueden ser normales en hepatopatías graves, y sugieren solo un tipo de afectación hepática, bien lesión hepatocelular o bien colestasis, pero no informan de la etiología de la misma. También son poco específicas, pues pueden alterarse en multitud de problemas extrahepáticos.

En dichas pruebas bioquímicas, el rango utilizado varía según el laboratorio y población de referencia, pero hasta un 2,5% de la población normal sin enfermedad hepática alguna, puede tener valores elevados de una prueba hepática concreta. Una prueba bioquímica anormal (preferiblemente, al menos, dos veces el valor superior de la normalidad) debe, por lo tanto, ser interpretado en el contexto clínico, por lo que la historia cuidadosa es clave en su interpretación⁽¹⁾. Enumeraremos, a continuación, las principales pruebas útiles para el diagnóstico de las enfermedades hepáticas (Tabla I).

Marcadores de lesión hepatocelular (citolisis)^(2,7,9)

Las transaminasas son los marcadores más sensibles de lesión hepatocelular. Una elevación de las mismas puede ser inespecífica, o bien sugerente de hepatopatía aguda o crónica, y pueden ser normales o solo levemente elevadas incluso en hepatopatías graves.

Transaminasas o aminotransferasas

En procesos inflamatorios agudos con lesión o necrosis del hepatocito, son los marcadores más sensibles de lesión hepática (hepatitis). La simple lesión de membrana ya permite la salida de enzimas, sin que se precise la existencia necesariamente de necrosis⁽¹⁾. Son dos:

• Transaminasa glutámico-oxalacética o aspartato-aminotransferasa (GOT, AST). No solo se encuentra en el hígado, sino también en: músculo esquelético, corazón, pulmón, páncreas, riñones, cerebro, hematíes y leucocitos. En el hepatocito, tiene una fracción citoplasmática y otra mitocondrial más abundante, por lo que su mayor elevación en hepatopatías agudas suele traducir una lesión hepatocelular más profunda y grave.

• Transaminasa glutámico-pirúvica o alanín-aminotransferasa (GPT, ALT). Es casi exclusiva del hígado, de localización citoplasmática, pudiendo traducir su elevación una lesión superficial del hepatocito. Se encuentra en menor medida en el músculo, y puede elevarse también en enfermedades de este tejido; de hecho, una miopatía o un ejercicio intenso pueden aumentar ambas transaminasas, en mayor proporción la GOT, en este caso de origen muscular.

Los niveles de ambas suelen correlacionarse poco con la clínica y carecen, en general, de valor pronóstico, aunque en la hepatitis fulminante, tras su ascenso inicial, pueden descender finalmente por depleción de hepatocitos.

Una hipertransaminasemia leve o moderada, inferior a 10 veces el límite superior de la normalidad, puede ser inespecífica o bien sugestiva de una lesión hepática crónica. También observaremos una elevación moderada de las mismas en la lesión hepática secundaria a un traumatismo abdominal cerrado, lo que permite un diagnóstico precoz del mismo⁽⁹⁾.

Por el contrario, elevaciones graves de transaminasas, con valores superiores a 500 U/L (o por encima de 10 veces el límite de la normalidad), suelen indicar lesión hepatocelular primaria, tratándose, en la mayoría de los casos, de: hepatitis agudas víricas, necrosis por fármacos o tóxicos, exacerbación de una hepatitis autoinmune o hipoxia/hipoperfusión grave (shock)^(7,10).

En la lesión vírica aguda, la GPT suele superar la cifra de GOT. Sin embargo, predomina la GOT sobre la GPT en elevaciones moderadas debidas a ingesta elevada de alcohol, en necrosis aguda fulminante en patología aguda, y en la cirrosis.

Una elevación casi exclusiva de GOT suele tener más un origen hemolítico, cardiaco o muscular, o puede tratarse de una macro-GOT.

Otros enzimas de citolisis

Pueden relacionarse también con lesión hepática, pero tienen menos rentabilidad diagnóstica que las transaminasas. Así, la LDH, que resulta poco específica, aunque su elevación mantenida, junto al de fosfatasa alcalina, se ha asociado, en ocasiones, a neoplasias hepáticas. También, la gammaglutamil-transpeptidasa (GGT), que veremos a continuación como enzima de colestasis, en menor medida, puede ser marcador de citolisis. Finalmente, la aldolasa (enzima procedente sobre todo del músculo) puede encontrarse algo elevada también en las hepatopatías agudas, a diferencia de la creatinquinasa (CK), exclusiva del tejido muscular. Ello puede tener utilidad para diferenciar una hipertransaminasemia debida a hepatopatía o miopatía.

Marcadores de colestasis

Los marcadores más específicos de colestasis son la gamma-glutamiltranspeptidasa y la 5’nucleotidasa, mientras que los de capacidad funcional o síntesis hepática, son la albúmina y el tiempo de protrombina.

En el patrón colestásico, ante una obstrucción o inflamación de la vía biliar, predomina la elevación de las siguientes enzimas y metabolitos, sobre el aumento de las transaminasas^(2,5,7):

• Gamma-glutamil-transpeptidasa (GGT). Se localiza en el hepatocito (enzima microsomal ligado a membranas) y en el epitelio biliar (en mucha menor medida en otros órganos, pero no en el hueso, como sí ocurre con la fosfatasa alcalina). El alcohol y muchos fármacos pueden inducir su síntesis hepática. En los dos primeros meses de vida, pueden alcanzarse valores dobles o triples que en el niño mayor. Suele elevarse discretamente en hepatopatías agudas y también en tumores, pero especialmente en las colestasis, donde es el enzima más sensible, aunque por lo comentado antes, poco específico.

• -5’-nucleotidasa. Sensibilidad parecida a la fosfatasa alcalina en el diagnóstico de colestasis, pero más específica que ella, ya que no se encuentra en el hueso. Es de origen hepático predominante, aunque no exclusivo. Ya con menor especificidad que estas dos primeras, tenemos:

• Fosfatasa alcalina (ALP, FA). Es menos específica, debido a que su fracción predominante procede del hueso. En caso de duda, para diferenciar el origen de la elevación, puede recurrirse a la determinación de isoenzimas de la misma.

• Bilirrubina. Una elevación de la BR conjugada superior al 20% de la cifra de bilirrubina total, indicará casi siempre una enfermedad hepática o de las vías biliares, y si es superior al 50%, sugerirá una obstrucción extrahepática⁽⁷⁾. Solo la forma conjugada de BR aparece en la orina, con lo que una hiperbilirrubinuria implicará la existencia de enfermedad hepatobiliar.

• Ácidos biliares en suero. Su cifra dependerá: del flujo sanguíneo hepático, de su captación, de su secreción biliar, absorción intestinal y circulación enterohepática. Su elevación es una determinación sensible en la enfermedad hepatobiliar, pero también inespecífica, y no aporta ventajas sobre las pruebas clásicas ya comentadas.

• Colesterol. Suele estar aumentado en la colestasis, pero puede estar descendido en hepatopatías agudas graves, como la hepatitis aguda.

• Urobilinógeno en orina. Esta sustancia es producida en el intestino por acción de la flora intestinal a partir de la bilirrubina excretada en la bilis. Puede aumentar en las hemólisis importantes, hepatitis o cirrosis, y puede ser negativo en la obstrucción de las vías biliares.

Pruebas funcionales de síntesis hepática

Enumeramos, a continuación, las principales pruebas que valoran la capacidad de síntesis o funcional hepática, más útiles en nuestra práctica clínica, entre las que destacan la albúmina y el tiempo de protrombina⁽⁷⁾.

• Albúmina. Producida exclusivamente en el hígado, puede ser un índice de su capacidad de síntesis, aunque tardío, por su larga vida media (20 días), precisándose varias semanas de importante disfunción hepática para observar su reducción. Sí puede ser un indicador pronóstico en pacientes con cirrosis hepática. Debemos recordar que puede descender, además en: malnutrición proteica, cambios en la volemia, síndrome nefrótico o enteropatía pierde-proteínas. La prealbúmina tiene una corta semivida (2 días), por lo que puede ser más sensible en cuadros agudos, aunque se afecta menos en la enfermedad hepática.

• Tiempo de protrombina o índice normalizado internacional (INR). En el hígado se sintetizan todos los factores de la coagulación, con la posible excepción del factor VIII. En lesión hepática grave, se observa descenso de la síntesis, sobre todo del factor V, y de los factores vitamina K dependientes (II, VII, IX y X), con alargamiento especialmente del tiempo de protrombina. Un descenso mantenido del factor VII es un indicador de mal pronóstico en hepatopatías fulminantes^(5,7,11).

El tiempo de protrombina está prolongado (con frecuencia inferior al 50%) en la evolución a una hepatitis fulminante o en las hepatopatías crónicas con cirrosis, cuando hay un deterioro superior al 80% de la función hepática. Se producirán hemorragias, sobre todo, si además hay hipofibrinogenemia (factor I), típica también de la lesión hepática grave. Para ver si el tiempo de protrombina alargado (INR) puede ser debido solo a un déficit de vitamina K, se puede administrar esta por vía parenteral (5-10 mg), debiendo producirse su normalización en 12-24 horas o, al menos, un ascenso del 30% de dicho índice⁽⁵⁾.

• Globulinas. Puede ser útil la determinación de sus fracciones, cuyos hallazgos no son típicos, pero pueden ayudar en el diagnóstico de la hepatopatía crónica. La fracción alfa-1 está muy disminuida en el déficit de alfa-1-antitripsina, la alfa-2 en la enfermedad de Wilson, y la fracción gamma se eleva en la hepatitis crónica autoinmune (niveles elevados de Ig G).

• Amoniaco. En estadios avanzados de disfunción hepática, no se produce la conversión del amoniaco tóxico en urea para su eliminación renal, presentando hiperamoniemia, con la consiguiente encefalopatía hepática y coma.

• La acetil-colinesterasa sérica no es influenciada por la hipoalbuminemia, y su descenso suele indicar también lesión hepática.

• Finalmente, la determinación de glucosa es poco específica, aunque la hipoglucemia es típica del fallo hepático agudo (por defecto en la glucogenolisis y neoglucogénesis).

• Pruebas dinámicas de función hepática. Otras pruebas, como al aclaramiento del verde de indocianina (especialmente útil en la cirugía hepática y en el trasplante), de aclaramiento de sustancias, o pruebas del aliento, no están al alcance de la mayor parte de centros⁽⁷⁾.

Técnicas de imagen

La ecografía en manos expertas es una excelente técnica diagnóstica en patología hepato-biliar. La elastografía por ondas de choque ha supuesto un gran avance en el estudio de la fibrosis hepática, evitando muchas veces la biopsia tradicional.

La gran utilidad de la ecografía ha desplazado, como primera técnica, a otras exploraciones clásicas, aunque en casos seleccionados puede precisarse otra técnica: radiológica, endoscópica, vascular con contraste, o de medicina nuclear, para concretar el diagnóstico. En una gammagrafía hepatobiliar (HIDA-Tc99m), tras varios días de inducción con fenobarbital, la eliminación de isótopo a intestino descarta la atresia biliar extrahepática (ABE). La ecografía permite con frecuencia sospechar un hígado graso no alcohólico (hiperecogenicidad difusa), ha desplazado a la colangiografía en el estudio de problemas biliares (litiasis, quistes) y permite detectar la presencia de ascitis. Una vesícula biliar pequeña o ausente, y la no visualización del colédoco pueden hacer pensar en una ABE. La eco-doppler permite sospechar una hipertensión portal. El TAC no aporta mucha más información sobre una ecografía en manos expertas, excepto para el estudio de lesiones focales (tumores, quistes o abscesos)⁽⁵⁾, pero sí la resonancia magnética.

La elastografía hepática por ondas de choque (Fibroscan®) ha supuesto una gran ayuda en el seguimiento de pacientes con hepatopatía crónica y riesgo de fibrosis. Determina el grado de rigidez del hígado, y es un método inocuo que permite la detección temprana y el seguimiento de la fibrosis hepática. Su uso puede modificar el pronóstico de la misma y evitar el uso reiterado de biopsias hepáticas para su estudio y control evolutivo⁽¹²⁾.

Biopsia hepática

La biopsia hepática tiene todavía muchas indicaciones en la hepatopatía crónica, especialmente si no hay una causa clara, para confirmar ciertos diagnósticos, ante una posible enfermedad metabólica y, en caso de cronicidad, para estudiar sus consecuencias (fibrosis, cirrosis hepática).

Crucial en el diagnóstico de una posible hepatopatía de etiología no aclarada o bien de causa conocida, pero de duración mayor de 6 meses (formas crónicas). Suele realizarse un estudio de microscopía óptica convencional y técnicas citoquímicas y, solo en casos concretos, de microscopía electrónica. En la muestra obtenida, también pueden realizarse análisis enzimáticos, ante la sospecha de una metabolopatía o enfermedad de depósito, demostrando el depósito anormal de sustancias (cobre, hierro o metabolitos específicos)⁽⁵⁾.

Causas de alteración en las pruebas de función hepática en niños

Las causas que pueden alterar las pruebas hepáticas son numerosas: primariamente, específicas del hígado, extrahepáticas o sistémicas con repercusión sobre el mismo, o bien ajenas al hígado (p. ej., miopatías).

Describiremos muy brevemente, a continuación, las principales causas de alteración de las pruebas hepáticas (Tabla II), sin ánimo de ser exhaustivos.

• Hepatitis viral. Aunque ha disminuido en gran medida su incidencia, los virus siguen siendo una de las causas más frecuentes de hepatitis. Se estudiará la serología de los virus hepatotropos mayores (VHA, B, C, D, E, G) y menores (citomegalovirus, virus de Epstein-Barr y herpes simple). Otros muchos virus causantes de enfermedad sistémica pueden afectar también al hígado, produciendo una hepatitis aguda de intensidad en general menor que la observada con los virus hepatotropos (rubeola, sarampión, varicela, parvovirus B19, echovirus y adenovirus, entre otros). Solo algunos virus hepatotropos mayores (VHB, VHC, VHD y VHG) pueden progresar a hepatitis crónica (elevación de transaminasas superior a 6 meses) y favorecer el desarrollo de cirrosis y hepatocarcinoma^(9,13).

• Enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA). Se trata de la patología hepática más frecuente en edad pediátrica en el mundo civilizado. La obesidad es con mucho el principal factor etiológico del hígado graso, seguido en orden de frecuencia, por la diabetes mellitus y la hiperlipemia⁽¹⁴⁾. Consiste en una esteatosis macrovesicular, con posible evolución a esteatohepatitis y fibrosis, probablemente mediada por una serie de factores genéticos y ambientales. En el proceso diagnóstico, la ecografía y la hipertransaminasemia constituyen los pilares del diagnóstico, constituyendo la biopsia hepática, el método de confirmación diagnóstica de la entidad, no siempre necesaria.

• Hepatitis por fármacos, tóxicos o productos de herboristería. Sus manifestaciones son muy variables, con frecuencia desde una hipertransaminasemia asintomática, hasta una insuficiencia hepática fulminante. La relación en el tiempo entre la ingesta del producto y el comienzo y la resolución de la lesión hepática son el aspecto más importante para el diagnóstico, ya que no cuenta con ningún hecho específico^(13,15).

El periodo de latencia entre la ingestión del tóxico y la aparición de los síntomas es muy variable, aunque se aconseja revisar retrospectivamente los 3 meses previos. Una latencia inferior a 1 semana, así como erupción cutánea, eosinofilia o afectación de otros órganos, es compatible con una reacción de hipersensibilidad. Ocasionalmente, la sintomatología puede aparecer incluso semanas después de suspender el tratamiento, como ocurre con la administración de amoxicilina-clavulánico⁽¹⁶⁾. Aproximadamente un 11% de pacientes tratados con ácido valproico desarrollan elevación de aminotransferasas, sobre todo niños, pudiendo presentar enfermedad hepática en los 3-4 primeros meses de iniciado el tratamiento⁽¹⁶⁾. Podemos ver los principales fármacos productores de toxicidad hepática en la tabla III.

• Hepatitis autoinmune. Proceso que puede pasar desapercibido o debutar con síntomas de hepatitis aguda. Su diagnóstico precoz es prioritario, ya que sin tratamiento evoluciona hacia cirrosis e insuficiencia hepática. Se clasifica de acuerdo a su perfil serológico en: tipo 1 (60% de los casos en niños), con positividad para anticuerpos antinucleares (ANA), antimúsculo liso (SMA) o ambos, o con menos frecuencia, anti-antígeno soluble hepático (SLA), que afecta tanto a niños como adultos; y tipo 2, con positividad para anticuerpos antimicrosomas de hígado-riñón (LKM1) y/o anticitosol hepático tipo 1 (LC-1), fundamentalmente pediátrica^(5,16).

Suele existir una importante elevación de transaminasas, sin elevación marcada de la fosfatasa alcalina ni de la GGT. La concentración de gamma- globulinas séricas o IgG total está elevada en más del 80% de los casos, y debe ser mayor de 1,5 veces su límite superior para valorarla en los scores diagnósticos.

La colangitis esclerosante primaria (CEP), probablemente también de origen inmune y asociada frecuentemente a una enfermedad inflamatoria intestinal, suele manifestarse con clínica de colestasis. Puede tener positivos los anticuerpos pANCA (anticitoplasma de neutrófilos) y puede evolucionar a una cirrosis biliar^(16,17).

• Deficiencia de alfa-1-antitripsina (A1A). Es la causa más frecuente de enfermedad hepática crónica de base genética. Los fenotipos patológicos claramente relacionados con niveles más bajos de A1A y hepatopatía son el PiZZ y PiSZ⁽¹⁸⁾. La mayoría de niños PiZZ se encuentran asintomáticos, pero un 10-15% desarrolla enfermedad hepática y evolución a cirrosis, y una parte requerirá un trasplante hepático, incluso en la edad pediátrica. La afectación hepática puede manifestarse precozmente, como colestasis neonatal o enfermedad hemorrágica aguda del lactante, o bien como hepatitis crónica, cirrosis e hipertensión portal en el niño mayor o adulto, pero muchas veces es detectada a raíz del hallazgo casual de hipertransaminasemia en un paciente asintomático.

Hay que tener en cuenta que la A1A es un reactante de fase aguda y que su concentración puede estar incrementada en respuesta a una inflamación, lo que produciría un resultado falso negativo. El diagnóstico definitivo se establece mediante la determinación fenotípica, o preferiblemente, del genotipo de la misma⁽⁵⁾. Puede precisar estudio evolutivo con biopsia hepática.

• Enfermedad de Wilson. No hay ninguna prueba de laboratorio tan sensible y específica que permita por sí sola el diagnóstico de enfermedad de Wilson, aunque el hallazgo de una ceruloplasmina sérica inferior a 20 mg/dL, en un individuo joven con una alteración de las transaminasas, debe orientar al mismo. La ceruloplasmina es un reactante de fase aguda que puede estar alterado en diferentes circunstancias (malnutrición, proceso infeccioso o inflamatorio), existiendo un 5-15% de los pacientes con niveles normales (falsos negativos). También, sugerirán este diagnóstico la existencia del anillo de Kayser-Fleischer corneal y la presencia de una excreción urinaria de cobre en orina de 24 horas superior a 100 mg/día, y en caso de dudas, podemos llevar a cabo un test de sobrecarga previo con penicilamina. El diagnóstico se confirma generalmente demostrando la elevada concentración de cobre en tejido obtenido por biopsia hepática^(16,19).

• Hemocromatosis. Debe sospecharse ante un índice de saturación de la transferrina IST > 45%, y ferritina aumentada, y puede confirmarse con el estudio genético en caso de obtener un IST elevado en, al menos, dos determinaciones. Es autosómica recesiva y el gen de la hemocromatosis (HFE) está situado en el brazo corto del cromosoma 6.

• Enfermedades hepatobiliares. Las principales son: las colestasis intrahepáticas familiares, atresia biliar extrahepática, quiste de colédoco, síndrome de Alagille, etc.

• Enfermedades metabólicas. Entre otras: galactosemia, tirosinemia, intolerancia hereditaria a la fructosa, glucogenosis, déficit de ornitina trascarbamilasa, porfirias o enfermedades de depósito (Gaucher, Niemann-Pick). Alguna podría detectarse en despistaje neonatal. Puede precisar realización de aminoácidos y ácidos orgánicos, cuerpos reductores en orina, o estudios enzimáticos y genéticos.

• Enfermedad celiaca. El 50% de los casos presentan una hipertransaminasemia leve al diagnóstico, que se normaliza tras la exclusión de gluten⁽²⁰⁾. Estaría implicada hasta en un 10% de casos de aumento de aminotransferasas no explicados por otras causas⁽⁹⁾.

• Enfermedades musculares. Entre ellas destacan las distrofias musculares. En estos casos, se produce elevación de transaminasas, pero, sobre todo, de aldolasa y, más específica aún de miopatía, de creatinfosfoquinasa, así como la aparición de mioglobinuria.

• Miscelánea. Otras muchas enfermedades pueden alterar las pruebas hepáticas: enfermedades sistémicas con afectación del hígado (infecciones, hemopatías malignas, conectivopatías y enfermedades reumáticas, amiloidosis, insuficiencia cardiaca congestiva), insuficiencia pancreática (síndrome de Shwachman, fibrosis quística), nutrición parenteral prolongada, hipobetalipoproteinemia, intolerancia a proteínas vacunas, neoplasias primarias o metastásicas, síndrome de Budd-Chiari, etc. Se ha descrito aumento de transaminasas, tanto en el hipertiroidismo (hasta en un 27-37% de los casos)⁽²⁾ como en el hipotiroidismo, o incluso signos de colestasis, sobre todo, en el lactante.

• Macro-GOT. Macroenzima o complejo de alto peso molecular formado por GOT y otros componentes del plasma. En niños, a diferencia del adulto, suele ser un proceso benigno y puede explicar hasta un tercio de casos con elevación exclusiva de GOT. Puede sospecharse midiendo el porcentaje de GOT precipitada con polietilenglicol, y el diagnóstico se confirma con electroforesis.

Actitud ante sospecha de hepatopatía

Debemos descartar una hiperbilirrubinemia conjugada ante toda ictericia prolongada más allá de las dos semanas de vida. El diagnóstico de una hipertransaminasemia mantenida requiere una actitud diagnóstica escalonada, como se describe a continuación.

A partir del periodo neonatal, momento en el que por su inmadurez toda enfermedad grave suele asociar manifestaciones hepáticas, las principales causas de enfermedad hepática grave en lactantes son de tipo predominantemente colestásico, como: atresia biliar extrahepática, colestasis intrahepáticas familiares, síndrome de Alagille, metabolopatías y déficit de alfa-1-antitripsina⁽⁴⁾.

Debemos detectarlas precozmente durante el periodo neonatal o la lactancia, por lo que es obligatorio realizar una determinación de bilirrubina conjugada a todos los neonatos que siguen ictéricos a los 15 días de edad.

Fuera del periodo neonatal y la lactancia, las causas son más variadas y se manifiestan ya más raramente con síntomas colestásicos. La hepatopatía suele detectarse de una manera casual a partir de síntomas inespecíficos, por alteraciones analíticas en exploraciones por enfermedades infecciosas intercurrentes o en controles de salud rutinarios⁽⁴⁾.

Un hecho clínico muy frecuente, por tanto, es el hallazgo de una hipertransaminasemia, muchas veces de origen no aclarado, que supone un reto en el diagnóstico y seguimiento para el pediatra de Atención Primaria, dada la enorme variedad de causas que pueden ocasionarla. Intentaremos resumir en el algoritmo, la actitud a seguir en estos casos.

Elevaciones de las transaminasas inferiores a 2 veces el límite alto de la normalidad, deben ser comprobadas, al menos, dos semanas después (incluso cuatro, según la situación clínica), antes de iniciar cualquier tipo de estudio, ya que lo más probable es que hayan vuelto a la normalidad. En caso de hipertransaminasemia mantenida y prolongada, deberemos realizar estudios escalonadamente⁽⁹⁾ (Algoritmo).

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Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio del autor.

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Bibliografía recomendada

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Antigua, pero clásica revisión de las principales manifestaciones relacionadas con las enfermedades hepáticas, centrada, sobre todo, en la semiología clínica.

- Squires JE, Balistreri WF. Manifestaciones de las enfermedades hepáticas. Evaluación de los pacientes con sospecha de enfermedad hepática. En: RM Kliegman, et al (eds), Nelson Tratado de Pediatría 20ª ed. Elsevier. 2016; 2: 2012-8.

Extenso y completo capítulo dedicado a la evaluación de pacientes con sospecha de enfermedad hepática, en el Tratado de Pediatría con más referencias en el mundo.

- Maldonado Lozano J. Valoración de la función hepática. En: Argüelles Martín F y cols. (eds.), Tratado de Gastroenterología, hepatología y nutrición pediátrica aplicada de la SEGHNP. Ergon; 2011. p. 419-26.

Amplio capítulo dedicado a las pruebas de función hepática, en el primer tratado de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición pediátrica publicado en español.

- Codoceo Alquinta R, Perdomo Giraldi M, Muñoz Codoceo R. Interpretación del laboratorio en gastroenterología: Estudio de la función hepática. En: SEGHNP (ed), Tratamiento en gastroenterología, hepatología y nutrición pediátrica, 3ª ed. Ergon; 2012. p. 360-1.

Interesante revisión de las pruebas de función hepática, útil para la interpretación de sus resultados, en un manual muy práctico de diagnóstico y tratamiento de las patologías digestivas más frecuentes, publicado por la Sociedad Española de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición pediátricas.

- García Martín M, Zurita Molina A. Transaminasas: Valoración y significación clínica. Protocolos de la AEP. Protocolos de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición. Asociación Española de Pediatría, Sociedad Española de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica 2010, 2ª ed. Ergon; 2010. p. 267-75.

Breve y concisa revisión sobre el significado y la actitud a seguir ante una hipertransaminasemia crónica en la práctica clínica. Forma parte de los protocolos auspiciados por la Sociedad Española de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición pediátricas, y la Asociación Española de Pediatría.

Caso clínico

Varón de 5 años de edad que consulta por hipertransaminasemia detectada en analítica realizada por su pediatra.

Entre los antecedentes familiares, no hay nada de interés. Es el primer hijo, fruto de un embarazo y parto normales, nacido pretérmino a las 36 semanas con un peso de 2.450 g y 46 cm de longitud. Presenta una ictericia neonatal catalogada de ictericia fisiológica prolongada, que no precisó fototerapia. Lactancia materna exclusiva, con buen apetito. A los 10 días, habiendo recuperado el peso al nacimiento, su pediatra comprueba la persistencia de la ictericia, realizando una analítica, que muestra un hemograma y transaminasas normales, y BRT de 8 mg/dl, con una BRI de 4,5 mg/dl, y BRD 3,5 mg/dl. El resto de la exploración física es normal, y no ha presentado coluria ni acolia. La ecografía hepatobiliar es normal, y se realiza un HIDA-Tc, con presencia de trazador a nivel intestinal.

La ictericia desaparece en el segundo mes de vida. Su crecimiento y desarrollo posterior es normal, sin otras patologías de interés, excepto: una bronquiolitis que no precisó ingreso, varias infecciones respiratorias de vías altas y dos episodios de diarrea, el último de los cuales se prolonga en el tiempo, con estacionamiento ponderal. Por este motivo, su médico realiza una analítica ordinaria, con: hemograma, bioquímica, coprocultivo y virus en heces, y serología de celiaca, toda ella normal, excepto una GOT de 65 y GPT de 80 U/L. La repetición de la misma 8 días después, permite comprobar la persistencia de esta discreta hipertransaminasemia, por lo que es remitido a nuestra consulta, ante la sospecha de hepatitis crónica. En nuestra consulta, se repite el mismo estudio y se amplían las técnicas diagnósticas, lo que permite llegar al diagnóstico del proceso.

Hepatitis víricas

Temas de FC

A. de la Vega Bueno, M.D. Lledín Barbancho

Hospital Infantil La Paz. Servicio de Hepatología y Trasplante Hepático Infantil

Resumen

Las hepatitis virales en Pediatría son una patología muy frecuente. Generalmente, son cuadros agudos, autolimitados y benignos. Los más frecuentes son los virus que producen un cuadro sistémico con afectación hepática, como el virus de Epstein Barr (VEB) y el citomegalovirus (CMV), entre otros. Otro grupo son los virus hepatotrópos (VHA, VHB, VHC, VHE), que constituyen un problema de salud pública y riesgo de complicaciones a largo plazo, como desarrollo de cirrosis y hepatocarcinoma (HCC). En los últimos años, se han producido importantes avances en el desarrollo e implantación de vacunas (VHA y VHB) y en el uso de nuevos fármacos para el tratamiento de las formas crónicas de hepatitis B y C.

Abstract

Viral hepatitis constitutes a common disease in childhood. They usually follow an acute, self- limited and benign course. Those viral infections leading to a systemic picture with hepatic involvement, such as EBV and CMV are the most common ones. The so-called hepatotropic viruses (HAV, HBV, HCV, HEV) constitute a public health concern and a long-term risk for cirrhosis and hepatocellular carcinoma. In the last few years, important advances in the development and implementation of vaccines for HAV and HBV have been attained. Further, new antiviral drugs for the treatment of chronic HBV and HCV infections have been recently developed.

Palabras clave: Hepatitis B; Hepatitis C; Hepatitis viral; Hepatitis A; Hepatitis E; Niños.

Key words: Hepatitis B; Hepatitis C; Viral hepatitis; Hepatitis A; Hepatitis E; Children.

Pediatr Integral 2020; XXIV(1): 15 – 27

Hepatitis víricas

Hepatitis A

El virus de la hepatitis A es una de las causas más frecuentes de hepatitis aguda en la infancia, con un pronóstico favorable en la mayoría de los casos.

Patogenia

El virus de la hepatitis A es un virus pequeño sin cubierta, formado por una única cadena de ARN, pertenece a la familia de los Picornaviridae. Están descritos seis genotipos y un solo serotipo, lo que ha hecho posible la elaboración de una vacuna efectiva.

El hígado es el sitio primario de replicación. El daño hepático no se produce por efecto citopático directo del virus, sino por la reacción inmune que genera el huésped a través de las células T CD8+, CD4+ y las natural killer. En un pequeño porcentaje de individuos se genera una respuesta inmune exagerada, produciendo un fallo hepático fulminante. No existe infección crónica asociada a este virus. La infección confiere inmunidad permanente⁽¹⁾.

Epidemiología

La población susceptible en nuestro medio, son: los niños no vacunados que viajan a países endémicos, inmigrantes y sus hijos que van de vacaciones al país de origen, y los brotes en guarderías.

La transmisión es fecal-oral. El contagio se produce por el contacto directo con personas que excretan el virus o a través del consumo de alimentos y/o agua contaminada en zonas con deficientes condiciones higiénico-sanitarias. El período de incubación es de 2-6 semanas y se puede detectar el virus en las heces durante más de un mes.

En países en vías de desarrollo, la mayoría de los niños contraen la enfermedad antes de los 10 años de edad, mientras que en los países desarrollados, la incidencia cae significativamente, afectando a individuos de edades más avanzadas, lo que implica mayor gravedad de los casos. España pertenece a un área de baja seroprevalencia (<50% de la población está inmune a los 30 años)⁽²⁾.

Clínica e historia natural

La sintomatología varía en función de la edad. En niños pequeños, generalmente es asintomática, mientras que en los adultos, más de un 70% pueden presentar ictericia e hipertransaminasemia.

El comienzo se caracteriza por un cuadro de: anorexia, náuseas, vómitos, diarrea y fiebre, seguido de coluria, hipocolia e ictericia, dolor en hipocondrio derecho con hepatomegalia y, en ocasiones, esplenomegalia y adenopatías asociadas. A veces, pueden presentarse manifestaciones extrahepáticas, como artritis y vasculitis. En la analítica, se aprecia en las fases iniciales, un aumento rápido de las transaminasas (>1.000 UI/ml) y, posteriormente, un pico de bilirrubina. No suele asociar coagulopatía importante, siendo este un dato importante que puede indicar la evolución hacia una hepatitis fulminante. La ictericia persiste generalmente alrededor de dos semanas y la normalización de los parámetros analíticos puede necesitar hasta varios meses⁽¹⁾.

Entre las manifestaciones atípicas se encuentran:

• Colestasis prolongada.

• Hepatitis fulminante: es una complicación rara, con una incidencia alrededor de 0,015-0,5%. Se asocia con viremia baja y altos niveles de bilirrubina lo que sugiere una respuesta inmune del paciente más que un efecto directo del virus.

• Recaída: se caracteriza por un patrón bifásico, con repunte de la cifra de transaminasas. Se produce hasta en un 25% de los casos sintomáticos, teniendo una evolución favorable.

• Otras: anemia hemolítica autoinmune, anemia aplásica, artritis reactiva, pancreatitis aguda, colecistitis acalculosa, síndrome de Guillain-Barré, glomerulonefritis mesangioproliferativa y fallo renal agudo, derrame pleural y ascitis.

Diagnóstico

El diagnóstico de la infección aguda se realiza mediante la detección de IgM anti-VAH específicos, que pueden persistir hasta 4-6 meses.

Los anticuerpos IgG anti-VAH aparecen en la fase de convalencencia y pueden permanecer positivos durante décadas⁽³⁾. Aunque no se encuentra disponible en la mayoría de los laboratorios, también se puede estudiar el RNA del virus. Es una enfermedad de declaración obligatoria a las autoridades sanitarias.

Tratamiento

Se debe realizar un tratamiento de soporte, manteniendo una adecuada hidratación, reposo y antitérmicos.

En los casos de colestasis prolongada, puede ser necesario administrar vitaminas liposolubles. Si la presentación o evolución es hacia un fallo hepático fulminante [INR (Relación Normalizada Internacional) >1,5 con encefalopatía o INR 2 sin encefalopatía, que no responde a la administración de vitamina K], debe ser transferido con prontitud a un centro de referencia de trasplante hepático infantil.

Prevención

La vacuna se debe administrar en los primeros 14 días tras la exposición. En los pacientes inmunodeprimidos o con hepatopatía crónica, debe incluirse en el calendario vacunal, debido a la mayor gravedad del cuadro clínico en estos pacientes.

Las medidas generales incluyen mejoras en las condiciones socio-sanitarias de la población (potabilización del agua y saneamiento). El virus se inactiva con cloro, con formol y a altas temperaturas.

Existen medidas de inmunización pasiva y activa⁽⁴⁾:

• Inmunización pasiva: mediante la administración de gammaglobulina polivalente en los primeros 14 días post-exposición. Ofrece protección durante 3-6 meses. Cada vez menos utilizada, debido a la eficacia que ofrece la vacuna posexposición.

• Inmunización activa: las vacunas actualmente autorizadas son preparados de VHA inactivados. Se puede combinar con otras vacunas: VAH+VHB.

La pauta de administración es una dosis y un recuerdo 6 meses después (0 y 6 o 12 meses) intramuscular en niños mayores de 12 meses. En el caso de la vacuna combinada A+B, se administran 3 dosis (0, 1 y 6 meses) (Tabla I).

Estudios demuestran que aparecen anticuerpos protectores 14 días después de la administración de la vacuna. Se recomiendan dos dosis para alcanzar anticuerpos protectores a largo plazo (>10 años). No es necesario realizar serologías posvacunación.

En el caso de profilaxis pre-exposición, numerosos países la incluyen en su calendario vacunal (Argentina, Estados Unidos, Grecia, Turquía…). En España, está incluida en algunas zonas: Cataluña, Ceuta y Melilla.

La vacunación está indicada en: pacientes con enfermedades hepáticas o en tratamiento con: fármacos hepatotóxicos, inmunodeprimidos, personal con riesgo ocupacional, viajeros a áreas endémicas (al menos, 1 mes antes) y familiares de familia originaria de zonas de alta endemia.

La profilaxis posexposición se debe realizar en los primeros 14 días tras la exposición, con la administración de las 2 dosis de la vacuna. En pacientes inmunodeprimidos o con hepatopatía crónica, debe administrarse conjuntamente con inmunoglobulina polivalente.

Hepatitis E

Introducción y epidemiología

El virus de hepatitis E es un virus RNA con 4 genotipos (según las áreas geográficas) y con diferente epidemiología (transmisión fundamentalmente oro-fecal).

El virus de hepatitis E es un pequeño virus RNA monocatenario y sin cápsula de envoltura. Pertenece a la familia de los ¨hepavirus¨. Cuatro genotipos diferentes se han aislado según las áreas geográficas. Los genotipos 1 y 2 se relacionan con casos endémicos en zonas en desarrollo (Asia, África y América Central) y, ocasionalmente, se producen brotes por agua contaminada, ambos afectan a seres humanos, siendo el más frecuente el genotipo 1. Los genotipos 3 y 4 infectan a animales (cerdo, jabalí, carne de caza…) y se relaciona con casos por consumo de carnes o alimentos contaminados (zoonosis). Para evitarlo, debe ser cocinada a más de 70ºC y no menos de 20 minutos⁽⁵⁾. El genotipo 4 es similar y predomina en India y zonas de China. En estos dos últimos genotipos la infección, generalmente, se relaciona con consumo de carne contaminada⁽⁵⁾. Es difícil estimar su frecuencia, pero la OMS calcula que cada año se producen unos 20 millones de casos de infección por el VHE, de los cuales 3,3 millones presentan los síntomas de la enfermedad. Igualmente, estima que en 2015, la hepatitis E provocó aproximadamente 44.000 defunciones, una cifra que representa el 3,3% de la mortalidad debida a las hepatitis víricas.

La mayoría de publicaciones sobre hepatitis E están realizados por grupos de adultos y hay escasos en población infantil. En 2018, se publica una revisión de hepatitis E en niños por el Comité de Hepatología de la ESPGHAN, que muestra sus conclusiones y recomendaciones en niños⁽⁶⁾.

La prevalencia de anticuerpos se incrementa con la edad y es muy variable en los distintos países, y en algunos de Asia esta tasa llega hasta el 80% en adultos.

En nuestro país, se ha realizado una publicación en 2008 sobre 1.249 niños sanos, entre 6 y 15 años, y mediante determinación de IgG se obtiene una prevalencia de 4,6% (57 pacientes) y de ellos solo 4 casos presentaron clínica de la hepatitis aguda⁽⁷⁾.

La vía de transmisión fundamental es oro-fecal y también hay casos de transmisión vertical (sobre todo, en países endémicos) o incluso por transfusiones de pacientes infectados en fase presintomática o asintomática.

Clínica

Generalmente aguda y autolimitada, puede haber formas graves y crónicas en pacientes inmunocomprometidos.

El período de incubación varía entre 15 y 60 días con una media de 40. La presentación clínica aguda es similar a la hepatitis A (febrícula, vómitos, anorexia, dolor abdominal, ictericia…), aunque en muchos casos es asintomática.

En la mayoría de pacientes, la evolución es autolimitada, pero también hay formas graves con fallo hepático agudo, más frecuente en embarazadas, fundamentalmente en el último trimestre, en las que la tasa de mortalidad es alta (en países de alta incidencia, como la India, y genotipo en 1 y 2). Siendo muy poco frecuente en nuestro medio, que cause un fallo hepático agudo.

En pacientes inmunocomprometidos (trasplantados de órgano sólido [TOS] y progenitores hematopoyéticos), se ha comprobado la existencia de casos con evolución crónica y, en los que, además de elevación de transaminasas, pueden presentar afectación extrahepática: trombocitopenia, pancreatitis, alteración neurológica y renal, y otras. Estas manifestaciones pueden darse de forma menos frecuentes en la presentación aguda.

En estos pacientes hay viremia prolongada y disfunción hepática durante más de 6 meses. En nuestro medio se relacionan, fundamentalmente, con el genotipo 3 (zoonosis) y pueden llegar a producir daño hepático severo. Debe sospecharse en alteraciones crónicas de la función hepática en niños trasplantados (frente al diagnóstico de rechazo, trastornos autoinmunes u otros). Casos de reactivación de virus E post-trasplante con títulos bajos de IgG son poco probables, pero sí se ha comprobado ocasionalmente reinfección post-trasplante con inmunosupresión alta.

Diagnóstico

Detección de anticuerpos (IgG e IgM). Si existe una sospecha elevada o en pacientes inmunocomprometidos, se recomienda la realización de PCR-VHE.

La detección puede realizarse mediante anticuerpos (IgG y IgM), cuya sensibilidad es variable. La IgM presenta un pico de elevación a las 4 semanas y permanece positiva durante varios meses. En casos de alta sospecha diagnóstica y en pacientes inmunosuprimidos, aunque los anticuerpos sean negativos, se debe realizar PCR en sangre, que muestra mayor sensibilidad. En la presentación aguda, es posible detectar PCR en heces desde unos días antes de los síntomas hasta casi 2 meses después. Esta eliminación es aún más prolongada en pacientes inmunocomprometidos y facilita la detección de portadores crónicos.

Tratamiento y recomendaciones (ESPGHAN)

No está indicado en formas agudas no complicadas, pero sí en formas graves, crónicas o en pacientes inmunosuprimidos: ribavirina.

En las formas agudas y sin factores de riesgo, no está indicado tratamiento antiviral. En formas crónicas, graves, con manifestaciones extrahepáticas o pacientes con hepatopatía de base, se recomienda tratamiento con un ciclo de ribavirina durante, al menos, 3 meses a 15 mg/kg/d. Se debe vigilar función renal y la posible aparición de anemia, y realizar control mensual de PCR y 3-6 meses tras acabar la terapia para comprobar respuesta viral sostenida. Estas recomendaciones se basan en datos obtenidos de grupos de adultos que demuestran una elevada eficacia de este antiviral en la eliminación del virus E⁽⁸⁾. En pacientes trasplantados, es necesario disminuir el tratamiento inmunosupresor y, si con ello no es suficiente, o esta disminución no es posible, se debe indicar el tratamiento antiviral. En algunas publicaciones, se señala la eficacia del tratamiento con ribavirina en fallo hepático agudo, evitando la necesidad de trasplante hepático⁽⁹⁾.

Prevención

Medidas higiénico-sanitarias. Detección universal en hemoderivados y desarrollo e implementación de vacuna (en fase avanzada).

Medidas higiénico-sanitarias en países endémicos, evitar el consumo de alimentos que pueden estar contaminados por la población de riesgo (inmunosuprimidos). Detección universal del virus en plasma y derivados. Desarrollo e implementación de vacuna pangenómica para proteger a la población de riesgo. En desarrollo en China⁽¹⁰⁾.

Hepatitis B

En la actualidad, en nuestro medio, los principales grupos de riesgo son los hijos de emigrantes y las adopciones de países con alta endemia.

Patogenia

El virus de la hepatitis B (VHB) pertenece a la familia de los Hepadnaviridae. En humanos, se conocen hasta 10 serotipos distintos (A-J), con distinta distribución geográfica (Fig. 1). En los países mediterráneos predomina el A y el D^(1,11). Cada serotipo tiene distinto comportamiento, evolución a la cronicidad y respuesta al tratamiento.

Figura 1. Distribución geográfica de los genotipos más importantes del VHB.

El virus de la VHB es una estructura esférica, con una envoltura lipoproteica externa que contiene el antígeno de superficie (HBsAg) y una interna que forma la nucleocápside o núcleo (core), donde se localiza el antígeno core (HBcAg). En el interior de la nucleocápside se localiza el genoma del virus, que consiste en una doble cadena de ADN y una enzima ADN polimerasa inversa, responsable de la síntesis del ADN viral⁽¹²⁾ (Fig. 2).

Figura 2. Esquema del ciclo de replicación del VHB⁽¹²⁾. El VHB se internaliza en el hepatocito por la unión de las proteínas de la superficie a receptores de la célula y la cápside (partícula core) se libera en el citoplasma y migra hacia el núcleo; allí, su genoma se recompone en una forma circular cerrada de enlaces covalentes de DNA (ccc DNA) que se transcribe a un RNA. Sale al citoplasma y comienza la síntesis de las proteínas virales: de superficie, core, polimerasa y proteína X que se acabarán ensamblando formando las cápsides y en el interior se incluirá una cadena de ARN, que mediante la transcriptasa inversa, sintetizará el ADN viral. Algunas de estas partículas se exportarán al exterior y otras volverán al núcleo del hepatocito para dar lugar de nuevo a cccDNA, constituyendo un reservorio del virus. En ocasiones, se produce la integración del genoma del virus en el cromosoma del hepatocito, lo que puede favorecer el desarrollo de hepatocarcinoma (HCC). Modificado de Ganem. D and Prince AM. Hepatitis B virus infection-Natural history and clinical consequences. N Eng J Med. 2004; 350; 1118-29.

El genoma del virus codifica varias proteínas: HBsAg (región preS-S), HBcAg y HBeAg (región preC-C) y la polimerasa viral (región P) y proteína X. Pueden aparecer distintas mutaciones que cambian la evolución de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. Las mutaciones en la región precore impiden la secreción del HBeAg, estas variantes coexisten con las cepas que expresan HBeAg. En el proceso de seroconversión, las cepas mutantes escapan del control inmunológico, haciendo progresar el daño hepático y dando lugar a las hepatitis crónicas HBeAg negativas. También existen mutaciones en el gen S, que producen una alteración en el HBsAg, produciendo una respuesta inmune deficiente, y mutaciones en el gen de la polimerasa, que produce alteración en la respuesta a los fármacos⁽¹³⁾.

El VHB no es directamente citopático, la necroinflamación se produce secundaria a la respuesta inmune que genera el huésped.

Epidemiología

La infección por el VHB tiene una distribución universal. Según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), se estima que alrededor de 257 millones de personas en todo el mundo son portadores. Son zonas de alta prevalencia (5-10%): China, el Sureste asiático, África y algunos países del Este de Europa. España se encuentra entre los países de baja prevalencia (1-2%).

En las zonas endémicas, la principal vía de transmisión es vertical, durante el periodo perinatal (intraútero, canal del parto o tras el nacimiento), y en la primera infancia. Las madres HBeAg+ tienen una alta capacidad contagiosa y en ausencia de medidas profilácticas, hasta un 70-90% de los hijos de madres HBeAg+ se infectarán y un 10-40% de los hijos de madres HBeAg-⁽¹⁴⁾. El riesgo de cronificación es de un 95% en el período neonatal, pero suele cursar de forma asintomática, debido a una situación de inmunotolerancia: el paso transplancentario del HBeAg materno induce una ausencia de respuesta específica de los linfocitos T a los antígenos HBeAg y HBcAg del virus, esto condiciona una falta de reconocimiento del HBcAg expresado en los hepatocitos infectados en el periodo postnatal. Si la madre es HBeAg-, el riesgo de contagio es menor, pero si se produce, tienen mayor riesgo de desarrollar una hepatitis fulminante, debido a la mayor probabilidad de virus mutados⁽¹⁾.

También se puede producir la transmisión horizontal por contacto con otra persona infectada a través de pequeños cortes y erosiones en la piel (compartir utensilios familiares como peines y cepillos de dientes) y por exposición parenteral y sexual (pinchazos, tatuajes, piercing, exposición a sangre y líquidos corporales como: saliva, semen y flujo vaginal)⁽¹¹⁾.

Presentación clínica

Hepatitis aguda

Su periodo de incubación oscila de 1-6 meses. La mayoría de los niños con hepatitis aguda van a tener síntomas leves: cansancio, ictericia, náuseas y vómitos. Los niveles de ALT se elevan y se detecta HBsAg y ADN-VHB. En la fase de convalecencia y resolución de la enfermedad, se aclara el HBsAg y el HBV DNA desaparece. En los casos que el paciente presenta escasa sintomatología, tiene más probabilidad de progresión hacia la cronicidad. Existe riesgo de fallo hepático agudo (1%) debido a una repuesta inmune exagerada por el huésped.

Hepatitis crónica

Se define por la persistencia del HBsAg durante más de 6 meses. Hasta el 95% de los neonatos infectados siguen esta evolución. A mayor edad del individuo, el porcentaje disminuye; en niños, un 35% y, menos del 5%, en adolescentes y adultos⁽¹⁵⁾.

Generalmente, los pacientes en esta fase suelen estar asintomáticos, en pocos casos se asocia fatiga y anorexia. Alrededor del 1-10% pueden presentar manifestaciones extrahepáticas⁽¹⁾: enfermedad del suero, artritis, vasculitis (principalmente, la panarteritis nodosa), afectación renal (glomerulonefritis membranosa) y acrodermatitis papular de la infancia (síndrome de Gianotti-Crosti), que consiste en un exantema maculo-papular eritematoso no pruriginosas que afecta cara y extremidades, desaparece en 15 días. Las complicaciones a largo plazo más temidas son: el desarrollo de cirrosis (1-5% de los niños HBeAg+) y hepatocarcinoma (<1%). Se consideran factores de riesgo para el desarrollo de cirrosis: seroconversión antiHBe antes de los 3 años de edad con importante actividad necroinflamatoria y una fase de inmunoeliminación prolongada⁽¹⁴⁾.

Historia natural de la enfermedad: la hepatitis B crónica es un proceso dinámico que se caracteriza por varias fases de distinta duración. La progresión de la enfermedad depende de la interacción entre el virus y el sistema inmune del huésped. En cursiva, aparece la nueva nomenclatura propuesta en las guías EASL (European Association for Study of the Liver) del 2017, basada en la cifra de ALT (infección o hepatitis) y en el estado HBeAg (positivo o negativo)⁽¹⁶⁾ (Fig. 3):

Figura 3. Fases de la infección crónica VHB. Tomado de: EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection.

1. Fase de inmunotolerancia, fase de alta replicación (Infección crónica por VHB HBeAg positivo): puede durar décadas en los casos de transmisión perinatal, debido a que el paso transplacentario del HBeAg induce una tolerancia inmunológica en el RN. Se caracteriza por la presencia de HBeAg, HBsAg y carga viral elevada (DNA-VHB>10e5 cop/ml, equivale aproximadamente a > 20.000 UI/ml), con ALT normal o ligeramente elevada. Son altamente contagiosos.

2. Fase de inmunoeliminación o inmunoactividad (hepatitis crónica B HBeAg positivo): se caracteriza por el aclaramiento de HBeAg y seroconversión a anti-HBe. La media en Pediatría es aproximadamente de 2-5%/año⁽¹⁷⁾, menor que en adultos (5-16%). Las cifras de ALT pueden elevarse previamente a la aparición de anti-HBe, reflejando la necroinflamación del parénquima hepático por la actividad inmunológica del huésped. Al final de esta fase, se produce un descenso de la carga viral con valores inferiores a 2.000 UI/ml, normalización de ALT y aparición de anti-HBe. Si esta fase se prolonga en el tiempo, se asocia con más riesgo de cirrosis y hepatocarcinoma (HCC). Algunos pacientes no consiguen controlar el virus en esta fase y progresan hacia una hepatitis B crónica HBeAg negativa. En otras ocasiones, se puede producir una resolución espontánea con aclaramiento del HBsAg.

3. Fase de baja replicación o portador inactivo (infección crónica por VHB HBeAg negativo): tiene HBeAg negativo con presencia de anti-HBe y baja o indetectable carga viral (< 2.000 UI/ml) de forma mantenida. La función hepática es normal o con mínimas alteraciones. Un pequeño porcentaje (1-3% anual) puede eliminar el HBsAg en esta fase.

4. Reactivación: algunos pacientes pueden progresar a una fase de actividad inmune con HBeAg- (hepatitis crónica B HBeAg negativo) (5%), debido al desarrollo de mutaciones en el virus (raro en niños) o volver al estado HBeAg+⁽¹⁷⁾. Presentan elevación del DNA-VHB (DNA-VHB>10e5 cop/ml) y niveles altos de ALT. La reactivación puede ocurrir en cualquier momento, de forma espontánea o en situaciones de inmunosupresión.

5. Fase HBsAg-negativa o hepatitis B resuelta o hepatitis en remisión: se caracteriza por la pérdida del HBsAg+/- antiHBs+ y anti-HBc positivos, niveles de ALT normales y DNA VHB indetectable en suero, aunque se puede detectar el ccc-DNA (ADN circular cerrado covalentemente) en los hepatocitos (infección oculta) y, en situaciones de inmunosupresión, se puede activar la replicación.

Si el genoma viral se integra en el hepatocito, aumenta el riesgo de HCC, aunque el paciente haya aclarado el HBsAg.

Diagnóstico

Los primeros marcadores que se detectan en la fase aguda son HBsAg y HBeAg en suero, incluso antes del inicio de la sintomatología. Posteriormente, aparece los anticuerpos anti-HBc IgM. Si la infección se resuelve, el HBsAg desaparece y se detectan anticuerpos anti-HBs. Los Acs anti-HBc nunca aparecen como respuesta a la vacunación, indican siempre una infección natural (Tabla II).

Si evoluciona hacia la cronicidad, el HBsAg se mantiene positivo durante más de 6 meses y la carga viral es positiva. La determinación y cuantificación del DNA-VHB se realiza mediante técnicas de PCR. Se considera una replicación muy elevada cifras mayores de 10e5 copias/ml o 20.000 UI/ml. En los niños expuestos al virus, se debe realizar la determinación de HBsAg a la edad de 6-12 meses, para disminuir el riesgo de falsos positivos⁽¹⁴⁾.

En la edad pediátrica, se aconseja la realización de biopsia hepática en la mayoría de los casos, antes de indicar el tratamiento, para evaluar el grado de inflamación o fibrosis. Las pruebas no invasivas, como la elastografía de transición, no están todavía validadas en niños y adolescentes con hepatitis B crónica.

Se deben realizar revisiones periódicas en todos los niños con hepatitis crónica. En los casos HBeAg+/HBeAg- con elevación de ALT, se debe realizar seguimiento cada 3 meses, monitorizando la cifra de ALT, serología y carga viral, para valorar evolutivamente la necesidad de tratamiento. Los niños HBeAg+ y ALT normal se pueden revisar cada 6 meses⁽¹⁸⁾.

Tratamiento

Los nuevos análogos de nucleótidos con alta potencia antiviral y alta barrera genética (tenofovir/entecavir) son los fármacos de elección para los casos seleccionados que precisen tratamiento en la infancia.

Con el tratamiento, se intenta reducir el riesgo de fibrosis, cirrosis y HCC. El objetivo es alcanzar la seroconversión anti-HBe mantenida, con supresión de la carga viral y disminución de la inflamación hepática. En ocasiones, se consigue seroconversión antiHBs (<1% en adultos y 1-6% en niños); pero por desgracia, con los fármacos disponibles en la actualidad, la infección por el VHB no llega a ser erradicada, al no poder eliminar el cccDNA del núcleo de los hepatocitos.

Se deben estudiar varios factores antes de iniciar tratamiento en un niño: edad, cifra ALT, carga viral, lesión histológica, otras enfermedades asociadas y la historia familiar de hepatocarcinoma (HCC)⁽¹⁸⁾.

Los pacientes candidatos a recibir tratamiento son los pacientes con hepatitis crónica HBsAg+ con elevación de la cifra de transaminasas (ALT>60 UI/L) y alta carga viral (DNA-VHB>10e5 cop/ml), mantenida durante varios meses (6-12 meses)(17).

Se aconseja realización de biopsia hepática previa al inicio del tratamiento⁽¹⁸⁾. Una mayor inflamación periportal y portal se correlacionan con mayor probabilidad de seroconversión.

Indicaciones de tratamiento⁽¹⁴⁾

• Pacientes que muestren un proceso de inmunoeliminación prolongado con datos de inflamación, ya que tienen mayor riesgo de evolución a cirrosis.

• Pacientes por infección perinatal que presentan una seroconversión rápida, antes de los 5 años de edad, debido a que se asocia a un mayor riesgo de cirrosis.

• Pacientes con coinfección con VHD, VHC y HIV, por el riesgo elevado de una rápida progresión.

• Hepatitis fulminante o aguda grave con insuficiencia hepática.

• Todos los niños con antecedentes familiares de HCC deben ser tratados de forma indefinida.

• En casos de cirrosis descompensada o cirrosis compensada, si presenta alteración de la cifra de ALT y/o DNA-VHB>2.000 UI/ml.

• En el caso de hepatitis crónica HBeAg negativa que presenten disfunción hepática y elevada carga viral.

• Todos los niños que reciben inmunosupresores (corticoides, rituximab, anticuerpos monoclonales…) o quimioterapia: si tienen hepatitis B crónica (HBsAg+) deben recibir entecavir o tenofovir. En el caso de individuos HBsA- y antiHBc+, que pueden sufrir una reactivación por la persistencia de pequeñas cantidades de DNA viral en el hepatocito, se puede administrar tratamiento antiviral o seguimiento estrecho e iniciar tratamiento si se detecta DNA-VHB.

• Receptores de trasplante hepático por hepatitis B, precisan administración de gammaglobulina específica anti-HBs y antiviral (tenofovir-entecavir) para prevenir la reinfección del injerto y también deben recibir tratamiento los pacientes que reciben injertos de donantes anti-HBc positivos.

• En los niños en fase de inmunotolerancia (HBeAg+ y ALT normal) sin otra patología añadida, no se recomienda tratar, porque la probabilidad de respuesta es muy baja y requerirían muchos años de tratamiento (décadas)⁽¹⁴⁾.

• Los fármacos disponibles en la actualidad son el interferón α y los análogos de los nucleótidos (Tabla III). La respuesta al tratamiento se define por niveles de DNA indetectables y pérdida del HBeAg o normalización de ALT o ambos. Los factores que favorecen una buena respuesta son: actividad inflamatoria alta en la biopsia, concentraciones elevadas de ALT y niveles bajos de DNA-VHB^(14,17).

• El interferón α y su fórmula pegilada: tiene un efecto inmunomodulador. El tratamiento tiene una duración finita (24-48 semanas), pero asocia numerosos efectos adversos: fiebre, fatiga, neutropenia, pérdida de peso, retraso de crecimiento, tiroiditis autoinmune y depresión. Está contraindicado en caso de enfermedad hepática descompensada y en menores de 1-2 años de edad. No genera resistencias. Su eficacia (seroconversión antiHBe) es de un 30% en los 12 meses siguientes y consigue un aclaramiento de HBsAg en un 3-10%, mayor que con los análogos⁽¹⁵⁾.

• Análogos de nucleótidos orales: actúan inhibiendo la síntesis del ADN-VHB, pero no actúan a nivel del DNAccc, con lo cual no logran eliminar el virus de los hepatocitos infectados. Tienen la ventaja de la administración oral con menos efectos adversos. El tratamiento no tiene una duración definida, se recomienda continuarlo un mínimo de 12 meses después de conseguir la seroconversión (HBAge – y antiHBe +) y carga viral indetectable.

Los nuevos análogos (tenofovir/entecavir) tienen una alta potencia antiviral y una alta barrera genética (número de mutaciones necesarias para el desarrollo de resistencias farmacológicas), con un riesgo de desarrollo de resistencias mínimo; por lo que son los fármacos indicados en la mayoría de los casos⁽¹⁷⁾.

Entre los inconvenientes están: tiempos prolongados de tratamiento, la posible aparición de resistencias, un necesario buen cumplimiento y la posibilidad de reactivación de la enfermedad al interrumpir el tratamiento con posibilidad de una hepatitis grave⁽¹⁵⁾.

• Se están investigando nuevos tratamientos combinados con fármacos que actúen en distintas fases del ciclo del VHB (inhibiendo la entrada del virus, destruyendo el cccDNA, impidiendo el ensamblaje de la cápside…), junto con fármacos que modulen la respuesta inmune del huésped⁽¹⁴⁾.

Prevención

La vacuna de la hepatitis B ha demostrado una gran eficacia al disminuir la prevalencia de la infección y la incidencia de hepatocarcioma en adolescentes y adultos.

La vacuna actual es una vacuna inactivada, desarrollada por ingeniería genética. Induce una respuesta seroprotectora (antiHBs>10 mIU/ml) en el 95% de los vacunados con 3 dosis. Los pacientes hemodializados y otros inmunodeprimidos pueden presentar menores tasas de seroconversión, por lo que, a veces, es necesario aumentar la dosis de antígeno o aplicar mayor número de dosis.

Las formas comercializadas en España son monocomponentes y combinadas⁽¹⁹⁾(DTPa+Hib+VPI+HB y HA+HB) (Tabla I).

La vacunación de los lactantes requiere de, al menos, 3 dosis. El intervalo mínimo recomendado entre la 1ª y la 2ª dosis es de 4 semanas, y entre la 3ª de 8 semanas y no antes de la semana 24 de edad. Estudios demuestran que retrasar la administración de la dosis final a los 11-12 meses, se asocia con mayor inmunogenicidad.

El comité Asesor de vacunación de la AEP recomienda respecto a la vacuna antihepatitis B en el calendario de vacunaciones del 2019:

“Tres dosis, en forma de vacuna hexavalente, a los 2, 4 y 11 meses de edad. Los hijos de madres HBsAg positivas recibirán, además, al nacimiento, una dosis de vacuna HB monocomponente, junto con 0,5 ml de inmunoglobulina antihepatitis B (IGHB), todo dentro de las primeras 12 horas de vida. Los hijos de madres con serología desconocida deben recibir la dosis neonatal y se determinará inmediatamente la serología materna; si esta fuera positiva, deberán recibir IGHB cuanto antes, dentro de la primera semana de vida. La administración de 4 dosis de vacuna HB es aceptable en general y preceptiva en hijos de madres HBsAg positivas con peso al nacer menor de 2000 g vacunados de recién nacidos, pues la dosis neonatal en estos casos no se ha de contabilizar. A los niños y adolescentes no vacunados se les administrarán, a cualquier edad, 3 dosis de vacuna monocomponente o combinada con hepatitis A, según la pauta 0, 1 y 6 meses.”

Los niveles de anti-HBs disminuyen con el tiempo, pero persiste la memoria inmunológica y no está clara la indicación de una dosis de recuerdo en individuos inmunocompetentes. Solo se recomienda control serológico posvacunal en grupos de riesgo: hijos de madre HBsAg+ a los 1-2 meses después de administrar la dosis final de la vacuna, infección por HIV y otros inmunocomprometidos, hemodializados y en pacientes celiacos.

A pesar del empleo de la vacuna y IGHB se puede producir una transmisión vertical en el 2-10% si la madre es HBeAg+. Este fallo de la profilaxis se ha relacionado con: alta carga viral materna, genotipo C (puede transmitirse intraútero), hiporrespuesta inmune y fallo en las pautas de vacunación⁽¹⁴⁾. En la actualidad, se recomienda administrar tratamiento con análogos de nucleótidos (tenofovir) en el último trimestre de embarazo a las madres con alta carga viral (>10e8 copias/ml). No se contraindica la lactancia materna, si se ha realizado una adecuada profilaxis (vacuna + IGHB), aun cuando la madre reciba tratamiento antiviral⁽²⁰⁾.

En el caso de una exposición accidental (sexual, pinchazo accidental, salpicadura cutaneomucosa) en personas no vacunadas, con vacunación incompleta o con niveles de anti-HBs< 10 mU/ml, se debe administrar IGHB (obtenida de suero de individuos sanos con altos títulos de anti-HBs) junto con una dosis de vacuna; posteriormente, debe recibir una segunda dosis de vacuna al mes.

Hepatitis D

El virus de la hepatitis D o virus delta es un virus defectuoso que precisa del VHB para la producción de las proteínas de su envoltura. Es un virus con una única cadena circular de RNA y con una envoltura constituida por la proteína HBsAg.

Epidemiología

La vía de transmisión es parenteral, puede ocurrir conjuntamente con la hepatitis B (coinfección) o después (sobreinfección). La transmisión perinatal es rara y se puede prevenir con la vacuna del VHB.

Clínica

En el caso de la coinfección, el VHD tiende a empeorar el curso agudo de la hepatitis B. El riesgo de cronicidad es similar al de la hepatitis B. En la sobreinfección se caracteriza por una forma más grave de hepatitis B crónica, con rápida evolución a cirrosis en pocos años y un riesgo incrementado de HCC.

Diagnóstico

Se diagnostica por la determinación de anti-VHD IgG. La cuantificación de RNA viral es la mejor determinación para conocer la actividad del virus.

Tratamiento

Los tratamientos de la hepatitis B que eliminen el HBsAg conducirían a la resolución de la hepatitis D asociada. En el caso de la hepatitis D crónica, el único tratamiento aprobado es el INF-α o el
PEG-INF-α.

Prevención

Consiste en la prevención de la hepatitis B.

Hepatitis C

Introducción y epidemiología

El virus C es un pequeño virus RNA monocatenario de la familia flaviviridae. Su estructura la forman proteínas estructurales (nucleocápside y proteínas de envoltura) y otras 7 proteínas no estructurales (NS1, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B); todas ellas participan en el proceso de replicación y le confieren una gran variabilidad y potencial capacidad de mutación.

Existen 6 genotipos y varios subtipos con diferentes localizaciones geográficas y respuesta al tratamiento. El más común es el genotipo 1 y también es el más frecuente en España.

No existen datos exactos de la población infectada por el virus C en todo el mundo y menos si nos referimos a población infantil, pero la OMS estima en el año 2019, que hay 71 millones de personas con infección crónica por el virus C; de ellas, cada año mueren 399.000 por cirrosis y HCC. A pesar de que desde 2011 se dispone de antivirales muy eficaces en su curación >95%, no todos los pacientes pueden acceder al diagnóstico y tratamiento.

En adultos, la vía fundamental de transmisión es parenteral: sangre y hemoderivados, drogadictos por vía intravenosa, tatuajes y menos frecuente por vía sexual. En niños, la vía fundamental de trasmisión es vertical (madre-hijo). Existen revisiones recientes de la tasa de transmisión por esta vía.

En 2018, en niños checos de 244 madres con infección VHC, hubo 11 niños con transmisión (4,6%) y, de estos, 2 eliminaban el virus. De los niños, que adquieren la infección por vía vertical, aproximadamente el 20% la curan de forma espontánea en los primeros 3-4 años de vida y persisten los anticuerpos durante toda la vida. Excepcionalmente, la curación puede ser más tardía hasta los 6-7 años⁽²¹⁾.

Cuando no se produce infección en el niño, solo se detectan anticuerpos IgG (anti-VHC) que se transmiten de la madre y son eliminados hasta desaparecer, generalmente antes de los 2 años⁽¹⁵⁾ (Algoritmo 2).

En los niños cuya madre tiene hepatitis C, se recomendaba realizar un control al 3º y 18º mes para comprobar si existe infección o solo transmisión de anticuerpos que van a ser eliminados. Actualmente, se recomienda esperar a los 18 meses para excluir la posible transmisión de anticuerpos maternos que a esa edad ya estarán eliminados⁽²⁷⁾.

La mayor tasa de transmisión se relaciona con la coexistencia en la madre de infección por HIV⁽²²⁾, en estos casos puede llegar al 25%. No está autorizado el tratamiento con antivirales de acción directa en el embarazo, para intentar disminuir la viremia. No existe diferencia en la transmisión según el tipo de parto (no está indicada la cesárea programada) ni la prohibición de lactancia materna, salvo grietas importantes en la madre⁽²³⁾. La presencia de un hijo infectado no indica que en los siguientes ocurra también. En algunas publicaciones, se relaciona la tasa de transmisión con la viremia materna elevada y también con maniobras instrumentales durante el parto (rotura bolsa> de 6 horas y monitorización fetal invasiva)⁽²³⁾.

Clínica

La hepatitis C generalmente es asintomática y no presenta manifestaciones extrahepáticas. Elevación de transaminasas es el hallazgo más frecuente. La mayoría se cronifican (70-80%).

La hepatitis por VHC en niños, generalmente, es asintomática y solo presenta elevación de transaminasas en una analítica rutinaria o realizada por factores de riesgo. Puede presentar hepatomegalia leve. Las manifestaciones extrahepáticas más frecuentes en adultos, son raras en pacientes pediátricos. Entre el 5-10% pueden presentar alteraciones tiroideas, autoinmunidad positiva, crioglobulinemia… La hepatitis por virus C se cronifica en casi el 80% de los casos y esto significa, en adultos, persistencia de RNA-VHC en sangre más de 6 meses. En niños con VHC vertical, es necesario esperar más tiempo (al menos, 3-4 años) para hablar de cronicidad. Puede haber eliminación espontánea hasta esa edad e incluso, excepcionalmente, más tardía.

El VHC no es citopático directo y la inflamación en el hígado es debida a la respuesta inmunológica frente al virus y, generalmente, las lesiones severas tardan años en desarrollarse.

Diagnóstico

El diagnóstico se hará por detección de anticuerpos anti-VHC y con PCR-VHC positiva.

Para comprobar el grado de fibrosis del hígado se dispone de técnicas no invasivas, como la elastografía de transición (ET) o Fibroscan. La velocidad de propagación de la onda elástica es proporcional a la rigidez. Se mide en Kilopascal (kPa) y se describen cuatro grados: F0-F1, no fibrosis (menos de 7kPa); F2, fibrosis leve (kPa entre 7-9,4); F3, fibrosis moderada (9,4-12 kPa); y F4, que indica fibrosis severa/cirrosis (más de 12 kPa). Aunque la experiencia en niños es aún limitada, parece existir (al igual que en adultos) una buena correspondencia con los resultados obtenidos por biopsia hepática (escala METAVIR), evitando las posibles complicaciones de esta. Solamente en algunos casos de esteatosis importante o ascitis puede ser menos fiable⁽²⁵⁾.

La detección de anticuerpos (anti-VHC) nos indica que ha habido contacto con el virus, pero para demostrar infección actual es necesario detectar PCR-VHC en sangre. Los anticuerpos pueden ser negativos, aunque haya infección activa, en pacientes inmunocomprometidos y, por ello, en estos pacientes es imprescindible la determinación de PCR del virus.

Es posible estudiar el genotipo y cuantificar la viremia (importante para diseñar la pauta de tratamiento y pronóstico de respuesta).

Tratamiento

La aparición de los antivirales de acción directa (AAD) en 2011, ha cambiado de forma significativa el pronóstico de la hepatitis crónica VHC en adultos y niños mayores de 12 años, con tasas de curación muy altas.

La respuesta al tratamiento de la hepatitis crónica por VHC en adultos, ha sufrido una mejoría muy significativa desde el año 2011, en que se aprueba el tratamiento con los antivirales de acción directa (AAD). Estos fármacos se dirigen frente a diferentes partes del virus C, impidiendo su replicación. Los primeros son inhibidores de las proteasas NS3/NS4A (Boceprevir, Telaprevir…). En 2014 y 2015, se incluyen inhibidores de la polimerasa NS5B (Sofosvubir, Dasabuvir) y, posteriormente, frente a proteínas del core y polimerasa NS5A (Ledipasvir, Daclatasvir…). En los últimos años, en que se dispone de estos nuevos antivirales, ha disminuido el uso de los primeros por su menor eficacia terapéutica y más efectos adversos, sobre todo, en pacientes cirróticos. Los esquemas de tratamiento varían en función del genotipo viral y la presencia o ausencia de cirrosis, asociando 2 o 3 AAD, con o sin ribavirina (RBV) y/o PegIFN. También puede variar la duración de 8, 12, 16 o 24 semanas. Algunos AAD son pangenómicos y se pueden utilizar en cualquier genotipo (Fig. 4).

Figura 4. Esquema VHC y acción de los antivirales de acción directa (AAD).

Globalmente, la proporción de pacientes que alcanza Respuesta Viral Sostenida (RVS) se encuentra en torno al 80-95%. Se considera RVS la desaparición de viremia tras finalizar el tratamiento: 12 semanas después (RVS12). Esta respuesta puede estar influenciada por distintos factores, como: genotipo viral, presencia de cirrosis, co-infección por otros virus, como el de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de hepatitis B, y factores tóxicos (alcohol) y esteatosis (obesidad)⁽²⁶⁾(Tabla IV).

El gen IL28B está implicado en la respuesta a tratamiento frente a determinados virus y, entre ellos, al VHC. Un único polimorfismo de un nucleótido en el gen de la IL-28B puede influir, tanto en la eliminación espontánea del virus como en su respuesta al tratamiento. Existen tres subtipos del IL28B: CC, CT y TT. Las personas con el genotipo CC presentan una respuesta inmunitaria más potente frente a la infección por VHC que las que tienen los genotipos CT o TT.

Desde 2017, los tratamientos con AAD están autorizados en niños mayores de 12 años y peso mayor de 35 kg.

La terapia AAD se recomienda para todos los adolescentes de 12 a 17 años con infección crónica por el virus de la hepatitis C, independientemente del historial de tratamiento y la gravedad de la enfermedad. Tanto la EMA (Agencia Europea del Medicamento) como la FDA Americana, autorizan el uso de Sofosbuvir-Ledispavir o Sofosbuvir-Rivabirina en este grupo y, desde abril de 2019, la asociación de Glecaprevir y Pibrentasvir (última). No está autorizado el uso de AAD pangenómicos.

Controles durante el tratamiento:

• Basal: exploración, analítica hepática y renal, hemograma y serología VHB, RNA-VHC cuantitativo y genotipo.

• Semana 2-4: cuantitativo viremia (VHC-RNA), para comprobar adherencia.

• Cada 4 semanas: repetir exploración y análisis (para ver efectos adversos).

• Fin de tratamiento y 12 semanas post-tratamiento: RNA-VHC (eficacia).

En niños menores, solo está autorizado el tratamiento que incluya Interferón pegilado, con o sin Ribavirina, y esto supone más efectos adversos y menor eficacia terapéutica.

Se espera que en un futuro próximo se autorice el tratamiento con AAD en niños mayores de 3 años, con pautas más cortas. En este sentido, se ha realizado un estudio multicéntrico (Australia, Nueva Zelanda, UK y EE.UU.), entre agosto de 2015 y febrero de 2018, en 92 pacientes de entre 6 y 12 años (rango 6-11). Los pacientes presentan, mayoritariamente, genotipo 1 (87 niños). Se incluyen pacientes que han sido tratados previamente con interferón y pacientes sin tratamiento previo. La pauta asocia Sofosbuvir-Ledipasvir a dosis fija (200/45 mg) con o sin rivabirina (15 mg/d) (solo se asocia en 2 pacientes con genotipo 3). La duración oscila entre 12 y 24 semanas.

Se obtiene respuesta viral sostenida RVS 12 (negatividad de viremia a las 12 semanas de finalizar el tratamiento) del 99%. Estos resultados son similares a los obtenidos en adultos y adolescentes.

En cuanto a efectos secundarios, se observa buena tolerancia (18% cefalea, 17% fiebre y 15% con fatiga, dolor abdominal de intensidad leve-moderada). Ningún enfermo suspendió tratamiento por estos efectos⁽²⁶⁾.

Dados estos resultados tan favorables, la mayoría de Sociedades Científicas recomiendan esperar esta aprobación o que el paciente llegue a la edad en que esté autorizado su uso y evitar el tratamiento con interferón^(27,28).

Si los AAD se aprueban para cohortes de edades más jóvenes, todos los niños mayores de 3 años infectados con hepatitis C se beneficiarán de la terapia antiviral⁽²⁷⁾sea cual sea su afectación o velocidad de progresión.

Los pacientes diagnosticados de hepatitis VHC deben ser estudiados para otros virus, como VHA y VHB, recibiendo vacunación frente a ellos si su serología es negativa. También deben ser asesorados para minimizar riesgos potenciales (alcohol, sobrepeso…).

Otros virus

Muchos de los virus que causan infecciones frecuentemente en Pediatría pueden producir alteraciones hepáticas; la mayoría son cuadros leves de hepatitis, pero en ocasiones, pueden derivar en un fallo hepático agudo. Entre los virus más importantes se encuentran:

1. Familia de los herpesvirus:

- Virus herpes simplex (VHS) tipo I y II, que pueden producir una infección diseminada asociada a fallo hepático en el periodo neonatal y en inmunodeprimidos.

- Virus varicela-zóster.

- Citomegalovirus: durante la primoinfección (cuadro de mononucleosis), en el periodo neonatal, asociando un cuadro de colestasis severa con acolia (CMV congénito), y en pacientes inmunodeprimidos (receptores de trasplantes).

- Herpes virus humano tipo 6, 7 y 8.

- Virus Epstein-Barr (VEB): durante la primoinfección produce un cuadro de mononucleosis, y en los pacientes inmunodeprimidos se asocia a un síndrome linfoproliferativo.

2. Otros virus: parvovirus B19, adenovirus, enterovirus (polio, coxsackie A y B…), parechovirus, rubeola, sarampión, etc.

En casos de infecciones graves o en pacientes inmunodeprimidos, está indicado el tratamiento antiviral con: aciclovir (VHS 1 y 2; en el caso del VEB, actúa a nivel de la replicación del virus, pero no en su forma latente), ganciclovir (100 veces más activo que el aciclovir frente a la replicación del CMV) y valganciclovir (presentación oral del ganciclovir), foscarnet (en caso de infecciones por CMV resistentes al ganciclovir) o cidofovir (infecciones resistentes a ganciclovir o foscarnet e infecciones invasivas por adenovirus)⁽¹⁾.

En el diagnóstico diferencial, deben tenerse en cuenta otros cuadros clínicos, sobre todo, cuando los estudios microbiológicos son negativos. Así, hay que descartar los siguientes procesos según la edad y la historia clínica del paciente: hepatitis tóxicas, hepatitis autoinmune y enfermedad de Wilson, entre otros⁽¹¹⁾.

Recomendaciones para pediatras

1. Aunque la hepatitis A no evoluciona a la cronicidad, debe ser estrechamente vigilada durante la fase inicial por la posibilidad de complicarse, excepcional en nuestro medio, con un fallo hepático agudo. Debe recomendarse vacunación a contactos familiares y escolares expuestos.

2. La hepatitis B ha disminuido mucho su incidencia en nuestro país, por la implantación de vacunación generalizada. Debe investigarse en niños adoptados de países con altas tasas (China, Rusia…).

3. La hepatitis E en nuestro medio es infrecuente y se contrae por consumo de carne contaminada (cerdo, caza…). En fase aguda, los síntomas son similares a la hepatitis A.

4. En hijos de madre con hepatitis C, debe pedirse un control de Anti-C a los 18 meses. Si es positivo, debe remitirse para realización de viremia. En la hepatitis crónica por VHC, está autorizado el tratamiento (altamente eficaz) con AAD en niños mayores de 12 años (o 35 kg). Se están desarrollando estudios para su autorización en niños menores de esta edad (6-11 años). No deben utilizarse en los primeros 4 años de vida, por la posibilidad de curación espontanea.

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Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio del autor.

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- Indolfi G, Easterbrook P, Duseiko G, El-Sayed MH, Jonas MM, Thorne C, et al. Viral hepatitis in children and adolescents. Hepatitis C virus infection in children and adolescents. Lancet. 2019; 4: 477-87.

Revisión actual del tratamiento de la hepatitis crónica por VHC con antivirales de acción directa (AAD) en niños desde los 3 años. Opinión de las Sociedades Científicas de mayor prestigio (Europeas y Americanas) sobre indicaciones, pautas, seguridad y efectividad.

Caso clínico

Acude a Urgencias de un Hospital de Badajoz, una niña de 10 años de padres de origen magrebí, nacida en España, que nunca ha viajado al extranjero. Sin antecedentes de interés, calendario vacunal correcto. No conviven con animales. No ingesta de tóxicos ni productos de herbolario.

Presenta cuadro de náuseas y vómitos desde hace 5 días con dolor abdominal y fiebre máxima de 38ºC. Los padres han notado que desde hace unos 2 días está más cansada y que la orina es más oscura. Ha recibido paracetamol 300 mg una o dos veces al día. Refiere que su madre ha vuelto de viaje de Marruecos hace 2 semanas y allí tuvo un cuadro de gastroenteritis, pero que en la actualidad se encuentra bien.

Exploración: peso: 30 kg. Buen estado general, aunque un poco decaída, mucosas pastosas, leve ictericia conjuntival, no datos de hepatopatía crónica. ACP: normal. Abdomen: hepatomegalia a 2 traveses ligeramente dolorosa, sin esplenomegalia. Sin ascitis, ni circulación colateral. Neurológico: normal.

Se realiza analítica y ecografía abdominal con estos resultados:

Analítica: hemograma: Hb 11,1 g/dl; Hto: 34,3%; leucos: 4.750 (N: 12,7%, L: 69,5%, M: 5,4%, Eo: 0,7%, baso: 0,9%). Plaquetas: 223 x 10e3/µL.

Coagulación: tiempo de protrombina: 12,7 s. Actividad de protrombina: 67%; INR: 1,2; fibrinógeno: 193 mg/dL. Tiempo de cefalina: 21,6 s; ratio de cefalina: 0,82.

Bioquímica: glucosa: 70 mg/dL; creatinina: 0,26 mg/dL; sodio: 145 mmol/L; potasio: 3,9 mmol/L; cloro: 103 mmol/L; calcio total: 9,1 mg/dL; fosfato: 3,9 mg/dL; ASAT/GOT: 3.189 UI/L (<95) ALAT/GPT 3384 UI/L (<35); GGT: 292 UI/L (<38); bilirrubina total: 6,13 mg/dL; bilirrubina directa: 4,52 mg/dL. Proteínas totales: 6,0 g/dL; albúmina: 3,4 g/dL; proteína C reactiva: 5,0 mg/L (0,0-5,0).

Informe de la ecografía: ligera hepatomegalia con edema de pared vesicular y adenopatías en hilio hepático.

Ante estos hallazgos se amplía el estudio y se decide su ingreso por la afectación del estado general, con deshidratación y decaimiento. Se pauta fluidoterapia y vitamina K iv.

Hepatitis no infecciosas

Temas de FC

C. Camarena Grande

Servicio de Hepatología y Trasplante Hepático Pediátrico. Hospital Infantil La Paz, Madrid

Resumen

La incidencia de hepatitis viral en la infancia ha disminuido en nuestro medio, debido a: la vacunación de la hepatitis B, la mejoría de las condiciones higiénicas que evitan la hepatitis A y el tratamiento de la hepatitis C que evita la transmisión vertical. Las causas más frecuentes de hepatitis no infecciosa son: la hepatitis autoinmune y la tóxica. Su presentación puede ser similar a una hepatitis aguda viral, por lo que es muy importante la sospecha diagnóstica. En el caso de la hepatitis autoinmune, el diagnóstico y tratamiento precoz evitan la evolución a cirrosis y la necesidad de trasplante hepático. En la hepatitis tóxica, su diagnóstico y suspensión del tratamiento causal puede evitar la progresión del daño y, en algunos casos, como en la hepatitis por acetaminofeno, permite instaurar un tratamiento específico.

Abstract

The incidence of viral hepatitis in childhood has decreased in our environment due to hepatitis B vaccination, improvement of hygienic conditions that prevent hepatitis A and treatment of hepatitis C that averts vertical transmission.
The most common causes of non-infectious hepatitis are autoimmune and toxic hepatitis.
Its presentation may be similar to acute viral hepatitis, so diagnostic suspicion is highly relevant. In the case of autoimmune hepatitis, early diagnosis and treatment prevent the progression to cirrhosis and need for liver transplantation. In toxic hepatitis its diagnosis and discontinuation of the causal agent can prevent the progression of damage and in some cases, as in acetaminophen hepatitis it allows to initiate a specific treatment.

Palabras clave: Hepatitis autoinmune; Hepatitis tóxica.

Key words: Autoimmune hepatitis; toxic hepatitis.

Pediatr Integral 2020; XXIV(1): 28 – 37

Hepatitis no infecciosas

Hepatitis autoinmune

Introducción

La hepatitis autoinmune (HAI) es una enfermedad responsable de la destrucción progresiva del parénquima hepático que evoluciona hacia cirrosis e insuficiencia hepática y que, sin tratamiento, conlleva una elevada mortalidad.

Tiene un curso crónico con fluctuaciones y su comienzo está frecuentemente mal definido. Se caracteriza por: elevación de transaminasas en suero, niveles elevados de inmunoglobulina IgG, presencia de autoanticuerpos circulantes no órgano-específicos e inflamación en la histología, con hepatitis de interfase en ausencia de otra etiología conocida. Predomina en el sexo femenino y suelen coexistir otras enfermedades autoinmunes en el paciente o en sus familiares.

La hepatitis autoinmune representa una interacción compleja entre: factores desencadenantes, mimetismo molecular, predisposición genética y alteración en las redes de inmunorregulación.

La hepatitis autoinmune se clasifica de acuerdo a su perfil serológico en: tipo 1, con positividad para anticuerpos antinucleares (ANA), antimúsculo liso (AML) o ambos; y tipo 2, con positividad para anticuerpos antimicrosoma de hígado-riñón (LKM1) y/o anticitosol hepatico tipo 1 (LC-1). La hepatitis autoinmune tipo 1 afecta a adultos y niños, mientras que la tipo 2 es fundamentalmente pediátrica. Un 20% de pacientes pueden no tener al inicio: ANA, AML o anti-LKM1 (hepatitis autoinmune seronegativa).

Epidemiología

La incidencia anual en Europa es de 1,9/100.000 habitantes y su prevalencia de 16,9/100.000 habitantes. Es responsable del 2,6% de los trasplantes hepáticos en Europa y del 5,9% en EE.UU.

La incidencia es mayor en mujeres que en hombres (3,6:1) y se presenta en todas las edades y grupos étnicos. En una serie pediátrica reciente en Canadá, su incidencia fue de 0,23 casos/100.000 niños/año⁽¹⁾.

En la actualidad, su diagnóstico es más frecuente por: una mayor vigilancia, disminución de la incidencia de hepatitis viral y un aumento real de su incidencia.

Fisiopatología

La lesión hepática se inicia y perpetúa por una respuesta inmune frente a autoantígenos hepáticos con fallo en los mecanismos inmunorreguladores.

El daño hepático es causado por linfocitos T CD4, aunque probablemente estén involucradas otras poblaciones celulares, incluyendo a las células Th17. En el infiltrado portal, hay un reclutamiento masivo de células inflamatorias activadas que causan el daño, sobre todo: linfocitos T CD4, pocos CD8, células NK, macrófagos, células B y células plasmáticas. Los linfocitos CD4 reconocen autoantígenos peptídicos. En presencia de señales co-estimulatorias apropiadas, se inicia la respuesta inmune después de que el péptido sea abrazado por una molécula HLA de clase II y presentado por una célula presentadora de antígeno (APC) a un linfocito naïve T-helper CD4+ (Th0). Una vez activadas las células Th0 y, dependiendo del tipo de citoquinas presentes y de la naturaleza del antígeno, se pueden diferenciar en células: Th1, Th2 y Th17. Estas células efectoras inician una cascada de reacciones inmunes determinada por las citoquinas que producen:

• Las células Th1 producen IL-2 e IF gamma, que es considerado el principal causante del daño hepático: al estimular las células CD8, aumentar la expresión de moléculas HLA-1 e inducir la expresión de las de clase HLA-2 en los hepatocitos, también activa los monocitos/macrófagos que, a su vez, liberan IL-1 y TNF-alfa.

• Las células Th2 producen IL-4, 10 y 13, citoquinas que inducen la maduración de las células B en células plasmáticas, con la consecuente producción de anticuerpos.

• Células Th17, que en presencia de TGF-beta e IL-6, producen: IL-17, IL-22, TNF-alfa y el ligando de quimoquina CCL-20. Las células Th17 se encuentran aumentadas en sangre e hígado de los pacientes con HAI. La destrucción de células hepáticas se perpetúa por alteración funcional y el número de las células T reguladoras (CD24, CD25)⁽²⁾.

Entre los factores ambientales desencadenantes se han propuesto: fármacos (halotano, hidralacina, minociclina) y virus (VHA, sarampión, EBV, HSV).

La mayor comprensión de los mecanismos involucrados en la patogénesis contribuirá al desarrollo de nuevos tratamientos como: la transferencia de linfocitos T reguladores autólogos, expandidos, específicos de antígeno para restaurar la tolerancia a antígenos hepáticos.

Genética

La hepatitis autoinmune tiene asociación con el locus (HLA)-DRB1 del antígeno leucocitario humano, el HLA-DRB*03 y el HLA-DRB*04 confieren susceptibilidad en las poblaciones europeas y norteamericanas.

La susceptibilidad para la HAI-2 se asocia con HLA-DR*03 y HLA-DR*07 en Reino Unido y Brasil, así como a DQB1*02. Otras asociaciones no HLA son: CTLA-4 (antígeno-4 asociado al linfocito T citotóxico), el gen promotor de factor de necrosis tumoral TNF-alfa, y el FAS, un importante inductor de la vía extrínseca de la apoptosis.

Criterios diagnósticos de hepatitis autoinmune

Requiere hallazgos característicos: elevación de transaminasas y de IgG, autoanticuerpos positivos y hepatitis de interfase, junto con la exclusión de otras enfermedades que recuerden a la hepatitis autoinmune⁽³⁾: enfermedad de Wilson, déficit de alfa-1-antitripsina, infección viral (virus de la hepatitis A, B, C) y fármacos (minociclina, nitrofurantoína, isoniazida, propiltiouracilo, alfa-metil-dopa) (Tabla I).

En los años 90, hubo dos reuniones del grupo internacional de expertos en hepatitis autoinmune que desarrollaron un sistema de “score” para su diagnóstico⁽⁴⁾. La diferencia entre un diagnóstico definitivo y probable se relaciona con el grado de elevación de IgG y anticuerpos. La presencia de datos de laboratorio e histológicos de colestasis conllevan un score negativo. En ausencia de anticuerpos convencionales, la presencia de autoanticuerpos: frente al receptor de asialoglicoproteína (anti-ASGPR); contra el antígeno citosólico hepático tipo 1 (anti-LC-1); contra el antígeno soluble hígado/páncreas (anti-SLA/LP); y anticitoplasma de neutrófilo perinuclear atípico, sostienen el diagnóstico. La respuesta a tratamiento con esteroides fortalece el diagnóstico de HAI. El diagnóstico de hepatitis autoinmune es definitivo con una puntuación mayor de 15 antes de tratamiento o mayor de 17 después de este. La sensibilidad del score es del 97-100% (Tabla II).

Los criterios diagnósticos en niños son diferentes que en adultos, los niveles de autoanticuerpos tienden a ser menores y su presencia a cualquier título en combinación con otro elemento requerido, es suficiente para el diagnóstico.

Posteriormente, se ha propuesto un score simplificado para uso clínico, que solo utiliza 4 criterios: autoanticuerpos, IgG, histología y exclusión de hepatitis viral. Ofrece datos clave para su sospecha, de forma que una mayoría de médicos los conozcan y orienten al paciente a un tratamiento precoz. No ha probado su utilidad en niños, debido a su baja sensibilidad, de forma que solo diagnosticaría al 20% de casos de HAI fulminante⁽⁵⁾ (Tabla III).

Clínica

Se debe sospechar en un niño con síntomas agudos o crónicos de hepatitis en ausencia de otras etiologías, sobre todo, si en él o en sus familiares coexisten enfermedades autoinmunes.

Más de la mitad de los niños presentan al inicio una clínica similar a una hepatitis aguda ictérica prolongada, un 10% (sobre todo, pacientes LKM1 y menores de 2 años) debutan como fallo hepático, el resto inician una clínica insidiosa de enfermedad hepática y un pequeño porcentaje son diagnosticados de forma casual^(3,6,7). Excluidos los niños con fallo hepático, la clínica es similar en la tipo 1 y en la tipo 2. En la exploración física de los pacientes, es frecuente apreciar estigmas de hepatopatía crónica a pesar de una presentación aguda.

Histología

La diana de la lesión es el hepatocito. Por tanto, existirá hepatitis con actividad moderada o grave con necrosis periportal, conocida como hepatitis de interfase, con o sin hepatitis lobular o necrosis en puentes centro-portal, siendo el infiltrado portal predominantemente linfoplasmocitario.

No deben existir lesiones biliares, granulomas, depósitos de cobre u otros cambios que sugieran otra etiología. Los hallazgos de ductopenia o colangitis destructiva añadida pueden apoyar el diagnóstico de colangitis esclerosante autoinmune descrito en niños. En niños con HAI-1, se recomienda realizar colangiorresonancia magnético-nuclear para descartar colangitis autoinmune. La presencia de esteatosis o sobrecarga de hierro sugieren diagnósticos alternativos como: hepatitis C, enfermedad de Wilson o toxicidad por drogas. Existe fibrosis en prácticamente todos los pacientes. La histología inicial es de cirrosis, en la mitad de los niños (Fig. 1).

Figura 1. Cirrosis en hepatitis autoinmune. Fibrosis confluente que delimita nódulos de regeneración.

Los niños con fallo hepático presentan colapso multi o panacinar^(2,3,7) (Fig. 2).

Figura 2. Hepatitis periportal, intenso infiltrado inflamatorio en espacio porta.

Bioquímica

Puede existir cualquier elevación de transaminasas, que suele ser importante, sin elevación marcada de la fosfatasa alcalina ni GGT. La concentración de gammaglobulinas séricas o IgG total debe ser mayor de 1,5 veces su límite superior. Hasta un 20% de niños no muestran elevación de gammaglobulinas.

Los niveles de transaminasas y gammaglobulina no predicen el patrón histológico ni la presencia de cirrosis. Las concentraciones de cobre, ceruloplasmina y alfa-1-antitripsina deben ser normales^(3,4).

Casi la mitad de los niños presenta datos de insuficiencia hepática (INR alargado y disminución de albúmina) al inicio de la enfermedad. Se suelen asociar otras alteraciones inmunológicas, como déficit de IgA (hasta en el 40% de niños con tipo 2), de C3 y de C4.

Autoanticuerpos

Seropositividad de ANA, AML a título mayor de 1:20 y LKM, y anti LC-1 mayor de 1:10 en niños mediante inmunofluorescencia indirecta en sustrato fresco de roedores, que incluye: riñón, hígado y estómago.

Otros autoanticuerpos realizados menos comúnmente, pero de importancia diagnóstica son: antiantígenosoluble hepático (anti SLA) que identifica a pacientes con curso más severo y p-ANCA (anticuerpos contra el citoplasma de los neutrófilos con patrón perinuclear) asociado con frecuencia a enfermedad inflamatoria intestinal y colangitis esclerosante autoinmune^(3,4). Los autoanticuerpos no son patogénicos ni específicos de la enfermedad y su expresión puede variar en el curso de la hepatitis autoinmune. Un título bajo no excluye el diagnóstico ni uno alto lo confirma en ausencia de otros datos. En niños se ha demostrado, en la evolución de la hepatitis autoinmune, correlación entre el grado de actividad de la enfermedad y el nivel de IgG y autoanticuerpos. Los pacientes seronegativos al inicio pueden ser clasificados como hepatitis criptogenética hasta que aparezcan marcadores convencionales en la evolución u otros autoanticuerpos, que no están disponibles convencionalmente^(3,8).

Subclasificaciones

Se han propuesto dos tipos según los marcadores inmunológicos. No tienen distinta etiología ni respuesta a tratamiento en niños mayores.

Hepatitis autoinmune tipo 1

Se asocia con ANA/anti-ML. Constituye el 60% de casos en niños. Afecta a todas las edades y se asocia con HLA DR3 (DRB1*0301) y DR4 (DRB1*0401) en caucásicos de Europa y norteamericanos. Los DR3 y DR4 influencian la expresión de la enfermedad, su comportamiento y susceptibilidad.

Los pacientes con DR3 son más jóvenes, presentan mayor falta de respuesta al tratamiento y a las recaídas, y necesitan más frecuentemente trasplante que los DR4, que son mayores, responden mejor a tratamiento y suelen tener otras enfermedades autoinmunes asociadas. Los pANCA, que son comunes en la HAI tipo 1, no se detectan en la tipo 2.

Hepatitis autoinmune tipo 2

Se caracteriza por la presencia de anti-LKM1, es más frecuente en Europa, donde causa el 40% de casos de hepatitis autoinmune, y Sudamérica, que en América del Norte, y se asocia a DRB1*0701.

Hepatitis autoinmune asociada a enfermedad celiaca

La prevalencia de enfermedad celiaca en niños con HAI es del 19% y muchas veces es seronegativa en ellos.

Indicaciones de tratamiento

Los ensayos controlados han demostrado mejoría clínica, histológica y aumento de supervivencia con tratamiento con corticoides.

Los pacientes con cirrosis responden igual de bien que los no cirróticos y la esperanza de vida a los 20 años en pacientes tratados es mayor del 80%. El tratamiento se debe iniciar en cuanto se realice el diagnóstico⁽³⁾.

Definición de respuesta al tratamiento

Respuesta completa

Es la mejoría marcada de síntomas y vuelta a la normalidad completa de todos los parámetros de función hepática y gammaglobulinas en el primer año y mantenida, al menos, durante 6 meses de terapia de mantenimiento o, si se ha realizado una biopsia en este período, con actividad mínima.

Recaída

Es el restablecimiento de la actividad de la enfermedad después de la inducción de remisión, bien al suspender el tratamiento o intentar reducirlo. Los pacientes con recaída muestran mayor progresión a cirrosis.

Fallo del tratamiento

Es el empeoramiento clínico y de laboratorio a pesar del tratamiento. Se produce en menos del 9% de los niños. En un 13% de los pacientes ocurre una respuesta incompleta, caracterizada por mejoría, clínica, de laboratorio e histológica, pero sin lograr la remisión.

Tratamiento convencional

La pauta inicial de tratamiento consiste en prednisona (o prednisolona) a dosis de 2 mg/kg/día, con dosis tope de 60 mg/día, durante 15 días. Si se obtiene una buena respuesta, se asocia azatioprina a dosis 1-2 mg/kg y se desciende la dosis de prednisona hasta llegar a 0,1-0,2 mg/kg/día en 6-8 semanas. Posteriormente, si la función hepática es normal, se pasa a administración de prednisona en días alternos, manteniendo fija la azatioprina. La monoterapia con prednisona está indicada en niños con citopenias graves asociadas o no a hiperesplenismo. Se deben realizar controles rutinarios de función hepática, hemograma y amilasa cada 4 semanas hasta la remisión, y luego trimestralmente⁽³⁾.

Los niños tienen buena respuesta al tratamiento, con normalización de la función hepática en 6-9 meses en el 80%. Son factores pronóstico-relacionados con evolución hacia el fallecimiento o necesidad de trasplante: menor edad al diagnóstico, presencia de LKM1, tiempo de protrombina prolongado, mayor cifra de bilirrubina y mayor índice de actividad histológica. De forma que los niños con hepatopatía grave inicial consiguen la remisión en un 75% y casi el 100% de aquellos con hepatopatía no grave.

El objetivo en los niños, es mantener transaminasas y gammaglobulinas normales o con mínima alteración con la menor dosis posible de medicación. A largo plazo, se suelen conseguir dosis bajas y el tratamiento debe ser individualizado. Tras cinco años de remisión, en pacientes con tratamiento combinado, se puede suspender la prednisona y mantener monoterapia con azatioprina.

El punto final de tratamiento sería cuando se ha conseguido una función hepática normal mantenida durante 2 años y la biopsia hepática no muestra inflamación. Hay que tener en cuenta que en el 55% de los pacientes con transaminasas normales y gammaglobulina durante el tratamiento, se encuentra en la biopsia hepatitis de interfase, y en ellos no se debe retirar el tratamiento. En nuestra experiencia, no se logró la retirada de tratamiento en ningún paciente. En la serie del King’s College, se pudo retirar el tratamiento en un 19% de niños con hepatitis autoinmune tipo 1 y en ninguno con tipo 2⁽⁶⁾. Los niños con enfermedad celiaca asociada y que hacen dieta sin gluten pueden tener un riesgo menor de recaída tras la retirada del tratamiento.

En el seguimiento, el 40% de los niños presentan uno o más episodios de recaída (más frecuente en adolescentes por incumplimiento terapéutico) que puede condicionar en un cuarto de niños: presentación grave, evolución hacia insuficiencia hepática y aparición de complicaciones de cirrosis. El tratamiento de la recaída será volver a la pauta original de inmunosupresión y posterior mantenimiento, de forma indefinida.

Los efectos secundarios de los corticoides se observan con mayor frecuencia en niños cirróticos al inicio (que constituyen el 50% de pacientes), posiblemente por mayores niveles en suero de prednisona no ligada por hipoalbuminemia.

La azatioprina puede producir en menos del 10% de los niños, la supresión de médula ósea (leucopenia y trombocitopenia) y también con menor frecuencia: vómitos, hepatitis colestásica, enfermedad venoclusiva, pancreatitis y rash. La eliminación de la 6-mercaptopurina (metabolito activo derivado de la azatioprina) la realiza la tiopurina metiltransferasa; los genes que la codifican son muy polimórficos y la actividad del enzima es inducible por azatioprina. Un 0,3% de la población tiene actividad baja de este enzima y es intolerante a la azatioprina; un 11% de la población son heterocigotos para el déficit enzimático y tienen actividad intermedia. En niñas adolescentes y con riesgo teórico de embarazo, hay que avisar del posible riesgo (solo probado en ratones) de teratogenicidad de la azatioprina: anomalías del esqueleto, paladar hendido, disminución del tamaño del timo, hidrops fetalis, supresión hematopoyética y mayor riesgo de prematuridad y bajo peso neonatal.

Tratamientos alternativos

• Budesonida: es un corticoide de segunda generación, cuyos metabolitos carecen de actividad glucocorticoide. Se ha usado en Europa, en estudios piloto con buenos resultados.

• La ciclosporina, que inhibe la calcineurina e impide la transcripción de la interleucina 2, reduce la expresión de citocinas y disminuye la proliferación de linfocitos T. Se ha demostrado su eficacia y falta de efectos adversos importantes en tratamientos cortos. Se debe monitorizar la función renal y tensión arterial. Solo debe usarse en centros con experiencia en el empleo de este fármaco, ya que en tratamientos prolongados, puede inducir la aparición de síndrome linfoproliferativo relacionado con infección por virus de Epstein-Barr y producir disfunción renal permanente. Se ha usado con éxito en las siguientes situaciones:

- Inducción de remisión en monoterapia con ciclosporina A durante 6 meses, para evitar los efectos adversos de los corticoides a altas dosis en la fase inicial de tratamiento. Posteriormente, se añaden prednisona y azatioprina a dosis bajas, y se suspende la ciclosporina a lo largo del séptimo mes. Este estudio se realizó en 84 niños, se obtuvo la remisión en el 94,1% y los efectos secundarios de la ciclosporina fueron bien tolerados y desaparecieron cuando se suspendió esta. Un paciente precisó trasplante por falta de respuesta⁽⁹⁾.

- Tratamiento indefinido en monoterapia con ciclosporina, en niños con riesgo elevado de complicaciones por esteroides (diabetes, cataratas, obesidad) o que han desarrollado esas complicaciones, debido al uso previo de prednisona. El estudio se realizó en 20 niños y todos normalizaron las transaminasas al sexto mes, con mínimos efectos secundarios⁽³⁾.

- Tratamiento de niños sin remisión con tratamiento convencional, en los que se emplea asociada a prednisona y azatioprina⁽³⁾.

- Tratamiento de niños con presentación como fallo hepático agudo, en los que se utiliza a dosis de 1 mg/kg/día cada 12 horas por vía intravenosa inicialmente y posterior paso a vía oral, ajustada según niveles, más azatioprina a 1,5 mg/kg/día, más prednisona a 2 mg/kg/día⁽³⁾.

• El mofetil micofenolato antagoniza la síntesis de purinas y depleciona las reservas de nucleótidos de guanina necesarios para la síntesis de ADN y la expansión de clones de células T. Parece más selectivo para linfocitos que la azatioprina, pero no ha sido probado en estudios amplios en niños. En nuestra experiencia, se ha mostrado útil para conseguir la remisión de la enfermedad en niños con refractariedad al tratamiento convencional y, en casos de intolerancia a azatioprina, con ahorro de esteroides.

• También, se ha probado tratamiento con biológicos en pacientes con mala respuesta: anticuerpo monoclonal frente a células B, Rituximab⁽³⁾.

Tratamiento de la hepatitis autoinmune refractaria

En un 15% de los niños se produce fallo del tratamiento, bien por falta de remisión inicial o bien por desarrollo de complicaciones de la cirrosis en la evolución (ascitis, sangrado, etc.). Estos niños deben ser valorados para la realización de un trasplante hepático. La HAI es responsable del 2-3% de los trasplantes pediátricos en Europa y Estados Unidos.

En niños con un inicio grave de la enfermedad, se puede determinar en las dos primeras semanas, la probabilidad de una respuesta significativa al tratamiento con corticoides. Un caso especial son los niños que debutan como fallo hepático; un 50-75% son refractarios al tratamiento y precisarán trasplante. Los factores que predicen respuesta a corticoides son: MELD (acrónimo: Model for End-stage Liver Disease) al ingreso <28, ausencia de necrosis masiva, estabilización o mejoría de la bilirrubina e INR en los primeros cuatro días de tratamiento.

La recaída de la enfermedad postrasplante es más frecuente que en adultos y más grave, condicionando frecuentemente la pérdida de injertos. Esta se produce en un 20-30% de niños y la recaída histológica puede preceder a la bioquímica. Estos niños presentan, así mismo, mayor gravedad de los episodios de rechazo y de complicaciones vasculares tardías. La supervivencia a 5 años del trasplante es del 86%⁽³⁾.

Hepatitis tóxica

Introducción

Una de las funciones primarias del hígado es la biotransformación de medicinas, suplementos y productos de herbolario en compuestos, que puedan ser metabolizados y excretados de forma segura por el organismo. Cuando esto no sucede así, se produce daño hepático por drogas que puede ser: predecible y dosis dependiente, como es el caso del acetaminofeno, o indiosincrásico, que requiere un alto índice de sospecha para realizar el diagnóstico y retirar el agente causal.

Epidemiología

La incidencia de daño hepático por drogas en adultos es de 14 casos/100.000 habitantes/año.

En niños es desconocida, se piensa que es menor, porque los niños toman menos medicaciones, es menos probable que abusen del alcohol y que fumen (los factores alteran el metabolismo), se les prescriben menos medicaciones asociadas a la toxicidad por drogas y tienen un metabolismo diferente. El 19% de los casos de fallo hepático agudo en niños son producidos por toxicidad severa por drogas, siendo el paracetamol el más frecuente con un 14% de casos⁽¹⁰⁾.

Etiología

Se han asociado más de 1.000 medicaciones, hierbas y suplementos con hepatotoxicidad. En EE.UU. e Inglaterra, la causa más frecuente es el acetaminofeno.

En nuestro medio existe un pico de hepatitis por acetoaminofeno en niñas adolescentes con fines autolíticos; en ellas, es muy importante un alto índice de sospecha ante clínica sugestiva, dada la tendencia a ocultar la ingesta y la necesidad de un tratamiento precoz.

En el estudio pediátrico prospectivo DILIN⁽¹¹⁾, los antimicrobianos causaron el 50% de los casos y los agentes con acción sobre el sistema nervioso central el 40%. La minociclina para el acné fue la medicación más frecuente, 13% de casos de hepatotoxicidad. De los fármacos con acción sobre el SNC: 20% fueron antiepilépticos (lamotrigina, valproato⁽¹²⁾ y fenobarbital), 13% fármacos empleados para la hiperactividad-déficit de atención (atomoxetina, metilfenidato) y 7% antidepresivos (fluoxetina, amitriptilina y perfenacina) (Tabla IV).

En la base de datos de la OMS⁽¹³⁾: los antibióticos (oxacilina y minociclina), los agentes que actúan sobre el SNC (pemolina y ácido valproico), antimetabolitos (metrotexate, mercaptopurina) y los antiretrovirales, se asociaron con una mayor frecuencia de hepatotoxicidad en niños que en adultos. Otros agentes recientemente implicados con fallo hepático agudo han sido: metilfenidato, extracto concentrado de té verde y eculizumab (utilizado para el tratamiento de síndrome hemolítico urémico atípico)⁽¹⁴⁾.

En Asia, la hepatotoxicidad por “hierbas” empleadas en medicina alternativa es más frecuente y sería, cercana a 12 casos/100.000 habitantes año⁽¹⁶⁾, aunque es difícil precisar que producto la causa, debido a que muchas veces se emplean muchas hierbas o constituyentes.

Fisiopatología

El hígado metaboliza y excreta las medicaciones en tres pasos:

• Fase 1 activación: el citocromo P450 inserta un residuo de oxígeno en la medicación, haciéndola más hidrosoluble y a la vez más tóxica.

• Fase 2 detoxificación: mediante conjugación del metabolito, aumenta la hidrosolubilidad y se neutraliza la toxicidad.

• Fase 3: excreción del producto hidrosoluble, se transporta al canalículo y se segrega a la bilis.

La mayoría de las veces, la hepatotoxicidad se produce por acumulación de metabolitos de fase 1, siguiendo un patrón de toxicidad intrínseca o idiosincrásica.

Las drogas con hepatoxicidad intrínseca causan daño hepático previsible dosis dependiente. El paradigma es el acetoaminofeno que, en grandes dosis, se convierte, por medio de las mono-oxigenasas del CYP 450, en NAPQI (N-acetil-p benzoquinona imina); esta es neutralizada por el glutatión, si se sobrepasa la reserva de glutatión, la NAPQI daña los hepatocitos. La toxicidad del acetoaminofeno puede ser revertida por la N-acetilcisteína que restaura la producción de glutatión.

La mayoría de otras drogas causan hepatotoxicidad de forma idiosincrásica, con un periodo de latencia variable. Suelen deberse a variaciones individuales de fases 1 y 2 por: variantes genéticas y epigenéticas, edad, sexo, hormonas, estado nutricional, polimedicaciones, alcohol y tabaco. Así, existen polimorfismos de CYP 450 que condicionan el metabolismo de los sustratos y niveles más bajos en el neonato. Más del 50% de las drogas que producen hepatotoxicidad, es por causar disfunción mitocondrial. Los niños con mutaciones de enzimas mitocondriales tienen susceptibilidad aumentada a este tipo de toxicidad. Los polimorfismos de gen POLG (gen gamma de la DNA polimerasa mitocondrial) se han asociado a fallo hepático por valproato⁽¹²⁾.

La toxicidad idiosincrásica puede ser causada también por un mecanismo inmunoalérgico que semeja a un daño autoinmune, es el caso de: minociclina, metildopa, diclofenaco, nitrofurantoína, azitromicina, amoxicilina e isoniazida⁽¹¹⁾. En estos casos, el metabolito de fase 1 se ligaría a proteínas del hepatocito, creando neoantígenos que, en algunos individuos, producirían una respuesta inmune.

Clínica

La latencia, desde que se tomó la medicación y los síntomas, es difícil de definir, la toxicidad puede ocurrir semanas después de suspenderla. Los pacientes pueden tener un curso subclínico con solo alteraciones de laboratorio. Cuando el daño es fundamentalmente de los hepatocitos, la clínica es muy similar a una hepatitis aguda viral con: náuseas, vómitos, anorexia y elevación de transaminasas. A menudo, la afectación es mixta de hepatocitos y colangiocitos, con clínica de hepatitis y síntomas colestáticos: ictericia y prurito. La enfermedad puede progresar a fallo hepático y cirrosis.

Algunas drogas ocasionan un importante daño endotelial y producen enfermedad venoclusiva con: ictericia, hepatomegalia y ascitis. Cuando los metabolitos inducen una reacción inmunoalérgica puede haber síntomas acompañantes de: fiebre, rash, artralgias y edema facial.

Diagnóstico

El diagnóstico de hepatotoxicidad es a menudo de exclusión, basado en la historia clínica, presentación, laboratorio y evolución.

Hay que descartar: hepatitis viral, esteatohepatitis no alcohólica, hepatitis autoinmune, enfermedad de Wilson, causa metabólica y enfermedad mitocondrial; en los casos que predominan los síntomas colestáticos: colangitis esclerosante primaria y enfermedad pancreáticobiliar.

Las transaminasas suelen estar muy elevadas, con aumento de fosfatasa alcalina, GGT y bilirrubina, si se asocia colestasis.

La biopsia hepática no siempre se realiza y está, sobre todo, orientada a descartar otras causas de enfermedad hepática, ya que no hay hallazgos que sean patognomónicos de hepatotoxicidad. Es común observar necrosis hepatocelular, muchas veces acompañada de esteatosis con infiltrado de eosinófilos, a veces, prominente. En la toxicidad crónica, la histología puede ser semejante a la hepatitis autoinmune.

Tratamiento

Lo más importante del tratamiento es la retirada del agente causal y el tratamiento de soporte. Solo es eficaz el tratamiento con N-acetil-cisteína en el caso del acetaminofeno y la L-carnitina para el valproato.

Se ha probado el tratamiento con corticoides en casos de colestasis progresiva y en curso clínico semejante a hepatitis autoinmune, pero su eficacia no ha sido probada.

El pronóstico es variable en la toxicidad por drogas. En algunos casos, se produce descompensación aguda, siendo responsables en EE.UU. del 20% de los fallos hepáticos agudos en niños (sobre todo, causados por acetoaminofeno)⁽¹⁵⁾. Si se producen datos de fallo hepático: coagulopatía, encefalopatía o hipoglucemia, los niños deben ser referidos rápidamente a un centro donde se realice trasplante hepático. En otros casos, la evolución es a enfermedad hepática crónica, a pesar de la retirada de la droga; esto se produce en el 20% de una serie de niños chinos⁽¹⁶⁾ frente al 7% en el estudio DILIN⁽¹³⁾. En el resto de casos, se produce recuperación en un periodo de días a meses. Todos los pacientes con toxicidad por drogas deben ser seguidos hasta que los valores de laboratorio se normalicen y hayan desaparecido los síntomas clínicos.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio del autor.

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Bibliografía recomendada

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Artículo de posicionamiento realizado por un grupo de expertos y los miembros del Comité de Hepatología de la Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (ESPGHAN), centrado en el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la enfermedad hepática autoinmune en el niño. Se revisan los artículos publicados en los últimos 30 años.

- Gregorio GV, Portmann B, Reid F, Donaldson PT, Doherty DG, McCartney M, et al. Autoimmune hepatitis in childhood: a 20-year experience. Hepatology. 1997; 25: 541-7.

El valor de este artículo es presentar la experiencia del King’s College Hospital en una amplia serie de niños con hepatitis autoinmune: diagnóstico, respuesta a tratamiento y seguimiento prolongado.

- Amin MD, Harpavat S, Leung DH. Drug-induced liver injury in children. Curr Opin Pediatr. 2015; 27: 625-33.

Revisión de la etiología, epidemiología, fisiopatología y tratamiento de la hepatitis tóxica en niños.

Caso clínico

Niña de 2 años que acude a urgencias por cuadro de una semana de evolución de: decaimiento, febrícula, anorexia y vómitos ocasionales. Deposiciones diarreicas los tres primeros días, que han pasado a ser pálidas con orina oscura.

Antecedentes personales

Sin interés, salvo viaje a Marruecos hace dos meses.

Antecedentes familiares: madre hipotiroidea tras tiroiditis autoinmune.

Exploración física

Peso: P25; talla: P50. Algo decaída. Subictericia escleral. ACP: normal. Abdomen ligeramente doloroso a la palpación en hipocondrio derecho, hepatomegalia de 3 traveses de consistencia firme, esplenomegalia de 2 traveses. ORL normal. Neurológico normal. Dos spiders en mano derecha.

Pruebas complementarias

Hemograma: leucocitos: 12,56 x 10e3/µ (31N, 59L). Hemoglobina: 10* g/dL. Plaquetas 498 x 10e3/µL (180-490).

Coagulación: APP: 62%; fibrinógeno: 111 mg/dl; cefalina: normal. Control tras administración de 10 mg de vitamina K IV: APP 58%.

Bioquímica: glucosa: 72 mg/dl; AST: 2.843 UI/L; ALT: 1.369 UI/L; GGT: 157 UI/L; colinesterasa: 4.056 UI/L (4.900-11.900); bilirrubina total: 10,3 mg/dl; bilirrubina directa: 7,69 mg/dl; proteínas totales: 7,8g/dl; albúmina: 3,6 g/dl.

Serología: VHA IgM (-), VHB: HBsAg (-), anticore (-), anti HBs (+), CMV IgG (+), IgM (-), EBV IgG (-).

Inmunología: IgG: 1.990 mg/dL; IgA: 98 mg/dl; IgM: 213 mg/dl; C3: 103mg/dl; C4: 20 mg/dl. ANA negativo: Ac anti músculo liso negativo; ac anti LKM positivo 1/320; anticuerpos antitransglutaminasa IgA negativo.

Ecografía abdominal: hepatomegalia, hígado ligeramente heterogéneo, flujo portal 20 cm/s (normal), índice de resistencia de arteria hepática 0,8 (aumentado).

Enfermedad del hígado graso no alcohólico

Temas de FC

I. Hidalgo Montes, M. Molina Aria

Servicio Gastroenterología y Nutrición pediátrica. Hospital infantil La Paz

Resumen

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) es la causa más común de enfermedad hepática crónica pediátrica en países industrializados. Se puede considerar que la manifestación hepática del síndrome metabólico y su principal factor de riesgo es la obesidad. La biopsia hepática continúa siendo el estándar de referencia en el diagnóstico de NAFLD, aunque en la práctica clínica se realiza un diagnóstico de exclusión mediante la combinación de hallazgos clínicos, analíticos y ecográficos, después de excluir otras causas de enfermedad hepática. Se han desarrollado algunos marcadores sustitutivos no invasivos destinados a evaluar el grado de esteatosis, inflamación y fibrosis, y el riesgo de progresión a enfermedad hepática terminal, entre los que destacan: la RMN, las pruebas de función hepática y los marcadores séricos de fibrosis hepática. El pilar del tratamiento fundamental en el manejo de la NAFLD es la modificación del estilo de vida, a través de los cambios nutricionales y el aumento de la actividad física, con el objetivo de mejorar la morbilidad y la supervivencia de estos pacientes. Los probióticos, los ácidos grasos ω-3 y la vitamina E pueden ser una posible opción de tratamiento en determinadas circunstancias.

Abstract

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the most common pediatric chronic liver disease in industrialized coun-tries. NAFLD is the hepatic manifestation of metabolic syndrome and its main risk factor is obesity. Liver biopsy remains the reference standard for the diagnosis of NAFLD, although in the clinical practice an exclusion diagnosis by the combination of clinical, analytical and ultrasound findings is performed after the exclusion of other causes of liver disease. Non-invasive diagnostic tools such as MRI, liver function tests and serum markers of liver fibrosis help to estimate the degree of steatosis, liver inflammation and fibrosis and risk of progression to end-stage liver disease. The mainstay of NAFLD treatment remains lifestyle modifications that combine nutritional diets and regular physical exercise. The ultimate purpose is to reduce long-term morbidity and mortality. Probiotics, ω-3 fatty acids and vitamin E may be a therapeutic option in some circumstances.

Palabras clave: Hígado graso no alcohólico; Esteatohepatitis; Esteatosis; Enfermedad hepática; Obesidad.

Key words: Non-alcoholic fatty liver; Steatohepatitis; Steatosis; Liver disease; Obesity.

Pediatr Integral 2020; XXIV(1): 38 – 46

Enfermedad del hígado graso no alcohólico

Introducción

La enfermedad del hígado graso no alcohólico es la manifestación hepática del síndrome metabólico y se considera la forma más común de enfermedad hepática crónica pediátrica en los países industrializados.

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) se define como un exceso de acumulación de grasa hepática no debida a un proceso autoinmune, metabólico o infeccioso. Presenta una estrecha relación con la obesidad. En las últimas décadas, la obesidad ha aumentado a proporciones epidémicas. Se ha convertido en un importante problema de salud pública, y el ascenso de la incidencia de la misma es paralelo a la de sus comorbilidades, incluida la NAFLD⁽¹⁾. La NAFLD abarca un espectro de enfermedades que van desde la esteatosis simple hasta la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), que incluye: esteatosis, diversos grados de inflamación, lesión hepatocelular y fibrosis. Los pacientes con NASH tienen un mayor riesgo de desarrollar fibrosis hepática progresiva, lo que finalmente puede conducir a cirrosis y a carcinoma hepatocelular^{(se trata de una enfermedad clínicamente silente que se sospecha debido al hallazgo incidental de esteatosis hepática en un estudio ecográfico realizado por otras razones clínicas. A diferencia de lo que ocurre con los adultos, la esteatosis en los niños puede ser la manifestación de un trastorno metabólico hereditario subyacente, como la enfermedad de Wilson o la hepatitis autoinmune (Tabla I).}

Por ello, se recomienda un enfoque diagnóstico más cauteloso en pacientes pediátricos. Además suele progresar durante la segunda y tercera década de vida, por lo que es fundamental realizar un diagnóstico y tratamiento precoces para evitar sus complicaciones.

Epidemiología

La aparición de NAFLD es rara en menores de 10 años y afecta al 10% de la población pediátrica.

Es complicado determinar la verdadera prevalencia de la NAFLD en los niños, debido a que habitualmente, los estudios epidemiológicos utilizan marcadores indirectos, como: la alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST) en suero, o la ecografía abdominal, para establecer el diagnóstico de NAFLD. Además, la mayoría de los estudios de prevalencia presentan un sesgo de selección y referencia, al llevarse a cabo entre grupos de población que padecen obesidad o sobrepeso, o que se encuentra en seguimiento médico.

Actualmente, se estima que la NAFLD afecta entorno al 10% de la población pediátrica y al 38-80% de los niños obesos⁽³⁾. Aunque, a menudo, es benigna y autolimitante, la esteatosis puede progresar a esteatohepatitis no alcohólica en el 3-5% de los pacientes. La prevalencia se incrementa con la edad y el aumento más pronunciado coincide con la pubertad temprana. Normalmente, no aparece en menores de 3 años y es rara en menores de 10 años. Así mismo, es más alta en niños con sobrepeso (IMC>P85) u obesidad (IMC> P95)⁽³⁾. Afecta, predominantemente, a varones hispanos y se observa agrupamiento familiar entre familiares de primer grado⁽¹⁾.

Etiología

La combinación de factores genéticos, epigenéticos y ambientales es la responsable del desarrollo y progresión de la NAFLD.

Obesidad y síndrome metabólico

El sobrepeso, la obesidad y la adiposidad visceral contribuyen al desarrollo de NAFLD, influyendo esta última más que el IMC en la predicción de esteatosis hepática. En la población pediátrica, la adiposidad visceral, se mide de forma indirecta a través de la medición de la circunferencia de la cintura.

La presencia de resistencia a insulina (IR), diabetes mellitus tipo 2 (DM2), hipertensión y otras características del síndrome metabólico, se correlacionan bien con la gravedad de la enfermedad y la fibrosis. Sin embargo, no existe una correlación entre obesidad y gravedad de la NAFLD, lo que sugiere el carácter multifactorial de la misma.

Otros factores de riesgo implicados son: bajo peso al nacer combinado con una recuperación ponderal temprana, consumo de refrescos (alto contenido en fructosa) y apnea obstructiva del sueño (SAOS)^(4,5). En contraposición, la lactancia materna parece ser un factor protector.

Factores genéticos

Se trata de una enfermedad poligénica, en la que están implicados varios genes involucrados en la lipogénesis, el estado celular redox y la inflamación. Algunos de estos genes son: el PNPLA3 (gen de la adiponutrina, una fosfolipasa regulada por insulina) que se asocia con la esteatosis hepática, pero no con sensibilidad a la insulina; la variante rs9939609 A del gen FTO; la variante rs12970134 del gen del receptor de melanocortina-4; y la variante rs9308762 INSIG2⁽⁶⁾. Otro gen relacionado con la progresión de NAFLD a NASH, es el receptor 120 acoplado a la proteína G (GPR120). Se trata de un receptor para ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) expresado en adipocitos, células de Kupffer y hepatocitos. La interacción entre los PUFA y la expresión de GPR120 en los macrófagos, reduce la inflamación al inhibir la actividad de NF-?B⁽⁷⁾. Los portadores de una mutación a dicho nivel van a presentar niveles patológicos de ALT, debido a una lesión hepática causada por estrés oxidativo, disfunción mitocondrial y sobreproducción de citocinas proinflamatorias. Además, los polimorfismos de IL-6 y TNF-α , se han asociado con el componente inflamatorio de NASH y el KLF 6 con fibrosis hepática. La presencia del síndrome de Gilbert (causado por el polimorfismo uridina difosfato glucuroniltransferasa 1A1*6) parece tener un efecto protector en el desarrollo de NAFLD, posiblemente debido a las propiedades antioxidantes de la bilirrubina.

Exposición ambiental

El consumo excesivo de alimentos y la falta de ejercicio contribuyen al aumento de peso y a la progresión de la fibrosis hepática y la inflamación en pacientes con NAFLD. Determinados factores dietéticos, como el consumo de grasas saturadas, colesterol y carbohidratos, van a exacerbar el desarrollo y la progresión de la misma; mientras que otros, como los ácidos grasos poliinsaturados (ω-3), la fibra, el zinc y las vitaminas antioxidantes C y E van a constituir un factor protector frente a NAFLD⁽⁸⁾. La alteración en la homeostasis del hierro y el cobre también contribuye en la patogénesis de la NAFLD, y la deficiencia de vitamina D se correlaciona con la gravedad y progresión de la misma⁽⁶⁾.

Alteración de la homeostasis intestinal

Existe una estrecha interacción entre el intestino y el hígado, que parece estar involucrada en la progresión del daño hepático. El aumento de la permeabilidad y la alteración de la microbiota intestinal que se observa en la NAFLD, hacen que el hígado esté más expuesto a productos bacterianos proinflamatorios y fibrogénicos derivados del intestino, que se activan en el hígado y son responsables de la progresión del daño hepático⁽⁶⁾.

Diagnóstico

La biopsia hepática es el estándar de referencia en el diagnóstico de NAFLD, aunque en la práctica clínica se realiza un diagnóstico de exclusión mediante la combinación de hallazgos clínicos, analíticos y ecográficos.

La NAFLD es un diagnóstico de exclusión que requiere un registro cuidadoso de las características: demográficas, antropométricas, clínicas, de laboratorio y de imagen. La identificación precoz requiere que los pediatras de Atención Primaria registren el IMC de los pacientes “en riesgo” de obesidad y NAFLD en cada visita médica⁽⁷⁾.

Características clínicas

Los síntomas asociados a NAFLD son inespecíficos, como fatiga o dolor abdominal⁽¹⁾. En el examen físico, se puede objetivar la presencia de acantosis nigricans (presente en el 33-50% de los casos), aumento de la circunferencia de la cintura (WC) y hepatomegalia (hasta el 50% de los casos), marcadores de IR, obesidad central/visceral y afectación hepática, respectivamente. Además, se debe monitorizar la presión arterial, ya que estos individuos presentan un mayor riesgo cardiovascular (CV)⁽⁷⁾.

En las adolescentes con NAFLD, también se recomienda la detección del síndrome de ovario poliquístico (PCOS), especialmente cuando la historia clínica y el examen físico muestran signos de hiperandroginismo (acné, hirsutismo y ciclos menstruales irregulares)⁽⁷⁾.

Pruebas de laboratorio

No existen pruebas de laboratorio específicas que, de forma aislada, establezcan el diagnóstico de NAFLD. Determinados hallazgos analíticos relacionados con el estudio del síndrome metabólico pueden ser de utilidad en el diagnóstico de NAFLD, así como otras pruebas destinadas a descartar otros posibles diagnósticos (Tabla II).

• Perfil hepático: la ALT es la prueba de laboratorio más usada, a pesar de presentar una baja especificidad. Se ha comprobado en diversos estudios, que los puntos de corte de la ALT, en la mayoría de laboratorios, son demasiado altos para la población pediátrica, por lo que la Academia Americana de Pediatría (APP) ha propuesto un punto de corte en niños de 25,8 U/L (varones) y de 22,1 U/L (mujeres), con lo que se consigue aumentar la sensibilidad diagnóstica del 32 al 80% en los niños y del 36 al 92% en las niñas^(2,7). La relación AST/ALT> 1 puede indicar fibrosis avanzada, pero con una sensibilidad pobre, y el índice AST/plaquetas es prometedor en adultos, pero requiere mayor validación en niños con NAFLD. La presencia de niveles séricos elevados de GGT representa un factor de riesgo de fibrosis avanzada en NAFLD⁽⁷⁾.

• Perfil lipoproteico: la hipertrigliceridemia es otro marcador bioquímico que aparece con frecuencia en niños obesos con NAFLD. La existencia de un perfil lipídico aterogénico se correlaciona con la gravedad de la lesión hepática⁽¹⁾.

• Glucosa, insulina, índice HOMA, sobrecarga oral de glucosa (SOG): la hiperinsulinemia es un predictor sensible, pero no específico de NAFLD y, por lo tanto, no es adecuado como indicador único de la misma; aunque puede ser un predictor de fibrosis hepática progresiva. La existencia de una SOG alterada, también puede sugerir NAFLD. Otro mediador importante de la resistencia a la insulina hepática es la fetuína-A, que se ha descrito en niños con síndrome metabólico e hígado graso. La fetuína-A se eleva en obsesos y desciende con la pérdida ponderal, lo que sugiere su posible papel como biomarcador potencial para el diagnóstico y la evaluación de la respuesta al tratamiento.

• Ácido úrico: marcador sustituto de la ingesta de fructosa. Aumenta significativamente en niños con NASH.

• Potasio: muestra una relación inversa con la presencia de enfermedad agresiva (NASH y fibrosis) en niños con NAFLD.

• Ácidos biliares: el aumento de forma exponencial a medida que avanza la NAFLD puede tener un valor como biomarcador no invasivo para la progresión de la NAFLD pediátrica.

• Inmunoglobulina A y Ac. Antitransglutaminasa (ATGt): el nivel sérico de IgA está elevado en aproximadamente el 25% de los casos de NAFLD-NASH, pero su significado y valor diagnóstico aún no están claros. Se recomienda, así mismo el estudio de ATGt en estos pacientes, ya que la enfermedad celíaca silente y el hígado graso coexisten en niños obesos no reconocidos.

• Autoinmunidad: hasta 1/3 de los pacientes con sospecha de NAFLD presentan títulos elevados de autoanticuerpos no específicos (particularmente anticuerpos antinucleares y anticuerpos contra el músculo liso), que requieren realización de biopsia hepática para descartar hepatitis autoinmune asociada.

• Marcadores séricos de inflamación hepática: en sujetos con NAFLD, se observa elevación de proteína C reactiva, ferritina (20-50% de adultos) y saturación elevada de transferrina (5-10%). La quemerina parece ser el biomarcador no invasivo más adecuado para predecir el contenido de lípidos intrahepáticos. Los niveles séricos elevados de glutatión, se relacionan con esteatohepatitis histológica y fibrosis hepática. Los marcadores de estrés oxidativo, las citocinas proinflamatorias (TNF-α , IL6) y las adipocinas (adiponectina y retinol 4) se han propuesto como marcadores de NASH, pero necesitan una validación adicional en la población pediátrica.

• Marcadores de apoptosis: los marcadores séricos de apoptosis de hepatocitos pueden discriminar la NASH de la esteatosis benigna. La citoqueratina 18 (CK18) es la principal proteína del hepatocito que se libera al torrente sanguíneo tras la muerte celular apoptótica, debido al daño hepático relacionado con la obesidad. Los niveles de CK18 son más altos en los individuos con NASH en comparación con aquellos con esteatosis hepática, y se correlacionan bien con el estadio histológico de NASH⁽⁹⁾.

• Marcadores de fibrosis: estudios recientes refieren que el ácido hialurónico (HA) puede ser un predictor del grado de fibrosis hepática en niños con NAFLD. El aumento de los valores de zonulina se correlaciona con la gravedad de la esteatosis, y la catepsina D en plasma (CatD) se correlaciona mejor que ALT y CK-18 con la progresión de la enfermedad pediátrica.

• Otros predictores de laboratorio: se ha introducido un número creciente de paneles de marcadores de fibrosis en suero, en los últimos años. Estas pruebas predictivas podrían limitar la necesidad de una biopsia hepática⁽¹⁾. El más ampliamente validado es el FibroTest: incluye bilirrubina total, GGT, α2 macroglobulina, apolipoproteína A1 y haptoglobina, corregida por edad y sexo; y presenta una buena correlación con los resultados de la biopsia hepática en pacientes con NAFLD⁽¹⁾. Índice FIB4: basado en la edad, los niveles de AST y ALT, y los recuentos de plaquetas. Índice de fibrosis NAFLD pediátrica: se trata de un índice no invasivo calculado en función de la edad, la circunferencia de la cintura y los triglicéridos, que parece predecir la presencia de fibrosis en niños con NAFLD, pero que aún debe ser validado para la evaluación de los cambios fibróticos. El panel europeo de fibrosis hepática (ELF): incluye ácido hialurónico (HA), propéptido amino terminal del colágeno tipo III e inhibidor tisular de metaloproteinasa I. Se ha propuesto como prueba de detección de fibrosis progresiva, con un alto grado de sensibilidad y especificidad, en comparación con la biopsia hepática. La combinación del panel ELF y el índice de fibrosis NAFLD aumenta la sensibilidad de ambas pruebas. Steatotest: combina 10 componentes sanguíneos (colesterol, triglicéridos, glucosa, AST, ALT, GGT, bilirrubina, haptoglobina, α2 macroglobulina y apolipoproteína A1) con la edad, el sexo y el IMC. Este test ha demostrado una concordancia mayor con la biopsia en la detección de esteatosis que la de la ecografía y es más sensible en el seguimiento de los pacientes tratados⁽¹⁾. NashTest: incluye AST, además de los componentes del SteatoTest. Este panel ha demostrado una buena sensibilidad y alta especificidad para el diagnóstico de NASH. FibroMax (FibroTest+SteatoTest+NashTest). Estima indirectamente los hallazgos histológicos, aunque se necesitan más estudios para establecer su precisión, especialmente en el grupo de edad pediátrica.

Recientemente, un pequeño estudio piloto, investigó la utilidad de los compuestos orgánicos volátiles en el aliento para diagnosticar NAFLD en niños. Demostró niveles significativamente mayores de: isopreno, acetona, trimetilamina, acetaldehído y pentano, en el aliento en los niños obesos con NAFLD, en comparación con los niños cuyos hígados eran normales⁽⁶⁾. Si se validan estos hallazgos en estudios más grandes, puede llevar al desarrollo de un dispositivo portátil simple para detectar NAFLD por los pediatras en sus consultas.

Pruebas de imagen

Los métodos de imagen, como la ecografía y la resonancia magnética, se han aprobado como métodos alternativos no invasivos para diagnosticar y monitorizar NAFLD/NASH.

• Ecografía: es la prueba de imagen más utilizada para la detección de NAFLD, porque es segura, disponible, barata y puede detectar cualquier evidencia de hipertensión portal⁽¹⁾. El grado de infiltración grasa se evalúa subjetivamente según el grado de ecogenicidad, apareciendo la esteatosis como un hígado hiperecoico. Esta técnica tiene una sensibilidad que varía del 60-96% y una especificidad del 84-100%, aumentando la sensibilidad cuando la esteatosis es del 20-30%⁽¹⁾. Las limitaciones de esta prueba son: que es una prueba operador dependiente e incapaz de cuantificar o diferenciar la esteatosis y la fibrosis, por lo que la AAP no recomienda su uso para determinar o cuantificar la esteatosis hepática.

• Tomografía computarizada (TC): la TC sin contraste es una técnica más específica que la ecografía para la detección cuantitativa del hígado graso que presentan una buena sensibilidad (82%) y especificidad (100%)⁽¹⁾. La principal limitación es la exposición a radiación ionizante.

• RMN: es útil para discriminar la fibrosis avanzada (estadio 3-4) de la fibrosis leve (estadio 0-2) y, además, permite una estimación del tejido graso total con excelente sensibilidad (86%) y especificidad (91%)⁽⁷⁾. Se trata de una técnica no invasiva que no irradia. Una modalidad de imagen emergente para la evaluación cuantitativa de la esteatosis hepática es la espectroscopia 1H-MR (1H-MRS)⁽¹⁾. Esta técnica clasifica el contenido de triglicéridos hepáticos midiendo directamente los protones en los grupos acilo de los triglicéridos del tejido hepático. La sensibilidad y especificidad en adultos varían del 87-100% y del 80-85%, respectivamente. En la actualidad, es el método más preciso cuando el contenido de grasa es <10%.

Con ciertas modificaciones, la RMN podría permitir mediciones rápidas y reproducibles de esteatosis y fibrosis, pero en la práctica clínica habitual no es una prueba rentable y parece ser más adecuada para estudios de investigación.

• Elastografía: la fibroelastografía evalúa la fibrosis hepática en función de la rigidez de una manera no invasiva, rápida, indolora y reproducible⁽¹⁾. Presenta una sensibilidad en torno al 81-85%, y una especificidad del 74-78%. La limitación de esta técnica es que la fibrosis puede confundirse con esteatosis en pacientes adultos con un IMC>28, y que su resolución no es suficiente para evaluar la respuesta a la intervención terapéutica, por lo que no se recomienda su uso de forma generalizada⁽¹⁰⁾. La elastografía por resonancia magnética (MRE) permite estimar, de manera no invasiva, el grado de esteatosis y de rigidez hepática. Su asociación con pruebas de laboratorio (AST/plaquetas, GGT) puede aumentar su especificidad y sensibilidad^(1,11). Sin embargo, se requieren más estudios antes de que la MRE pueda introducirse en la práctica clínica.

Biopsia hepática

Continúa siendo el estándar de referencia para el diagnóstico de NAFLD, pero su naturaleza invasiva y su alto coste hacen que se desaconseje su uso como procedimiento de detección. Está indicado realizar biopsia hepática para excluir otras enfermedades tratables, en caso de enfermedad hepática clínicamente avanzada, antes del tratamiento farmacológico/quirúrgico, como parte de una investigación clínica y en caso de persistencia de hipertransaminasemia o hiperecogenicidad ecográfica tras 3-6 meses desde la modificación del estilo de vida. También está indicada su realización en caso de: familiaridad con NASH, hepatoesplenomegalia, comorbilidades asociadas, procesos expansivos hipotalámicos⁽⁵⁾, hipertransaminasemia marcada o presencia de marcadores séricos elevados de fibrosis.

La definición histopatológica de esteatohepatitis requiere que, al menos, el 5% de las células hepáticas presenten infiltración grasa micro o macrovesicular. Estas lesiones histológicas pueden distribuirse de manera desigual, lo que puede conllevar a errores de diagnóstico. Para lograr un diagnóstico más preciso, se recomienda realizar biopsias múltiples. Las características histopatológicas de NASH en niños difieren de las encontradas en adultos. Los hallazgos histológicos permiten clasificar la NASH en 3 tipos: tipo adulto, pediátrico y de solapamiento. El primero se caracteriza por presentar esteatosis, degeneración en globos y fibrosis perisinusoidal. El segundo y tercer tipo (principalmente en niños) se caracterizan por presentar esteatosis y fibrosis portal. El tipo 2 es el patrón predominante en niños (51%)^(1,7). En un esfuerzo por estandarizar los criterios histológicos, se ha desarrollado un sistema de puntuación de actividad NAFLD/NASH. Este sistema se basa en la suma no ponderada de cada una de las siguientes lesiones: esteatosis (0-3), inflamación lobular (0-3) y globo hepatocelular (0-2). Una puntuación de 5 sugiere NASH, mientras que una puntuación <3 sugiere ausencia de NASH⁽¹⁾. Sin embargo, este sistema de puntuación no reemplaza el diagnóstico de esteatohepatitis por parte de un patólogo. Además, su utilidad para evaluar la respuesta a la intervención terapéutica aún no se ha determinado.

Tratamiento

Se basa fundamentalmente en modificaciones del estilo de vida.

El objetivo del tratamiento en la edad pediátrica es detener y revertir la lesión hepática⁽⁶⁾. El tratamiento debe abordar no solo la enfermedad hepática en sí, sino también todo el espectro de comorbilidades, para mejorar la supervivencia general y la calidad de vida. El pilar del tratamiento sigue siendo las modificaciones del estilo de vida que incluyen la pérdida de peso gradual y sostenida utilizando una dieta calóricamente apropiada, combinada con el aumento de la actividad física⁽¹²⁾.

Modificaciones del estilo de vida

Se trata de la primera línea de intervención y la más eficaz, aunque el cumplimiento es pobre⁽⁷⁾. Las intervenciones dirigidas a la pérdida de peso deben involucrar a todo el ambiente familiar, iniciándose desde Atención Primaria⁽¹³⁾. Los cambios en el estilo de vida a largo plazo (24 meses) reducen los niveles de ALT y mejoran la histología hepática⁽⁷⁾.

El comité de expertos de la AAP propone tres planes de acción diferentes: “prevención”, “prevención plus” y “cuidado de la obesidad”. La “prevención” está dirigida a niños con peso adecuado. Incluye: evaluación anual de comportamientos nutricionales y recomendaciones dietéticas (5 o más porciones de frutas y verduras por día y evitar bebidas azucaradas), y de actividad física (2 horas o menos de pantalla y 1 hora o más de actividad física diaria). “Prevención plus”: dirigida a niños con sobrepeso con el objetivo de mantener el peso, lo que reducirá su IMC a medida que aumenta la edad del niño. Se recomienda realizar, al menos, 5 a 6 comidas familiares/semana, lo que permite al niño autorregular sus comidas y evitar comportamientos restrictivos y realizar, al menos, 60 minutos de actividad física moderada al día y 20 minutos de actividad intensa 3 veces por semana. El “cuidado de la obesidad” está dirigido a niños con IMC >= p95⁽⁷⁾. Se recomienda un abordaje multidisciplinar en un centro hospitalario de tercer nivel con experiencia en obesidad, que incluya a: personal médico, enfermería, dietista ± entrenador personal, trabajador social y psicólogo. El objetivo es la pérdida gradual de peso hasta que su IMC sea <p85 y no debe exceder 450 g/mes. En casos de obesidad grave (IMC >= p99) en niños mayores de 5 años, la pérdida de peso puede ser más rápida (900 g/semana). Las medidas más efectivas para lograr la pérdida ponderal son: limitar el consumo de bebidas azucaradas, limitar las horas de pantalla (0 h para niños <2 años y <2 h para niños> 2 años), eliminar TV en el dormitorio, desayunar diariamente, limitar comer fuera, alentar las comidas familiares y limitar el tamaño de las porciones.

Suplementación con micronutrientes

Suplementar con micronutrientes insuficientes de la dieta parece aportar beneficios a corto plazo, aunque los efectos a largo plazo son controvertidos y se requieren más estudios.

La vitamina E fue el primer suplemento dietético utilizado en NAFLD pediátrico debido a sus propiedades antioxidantes (inhibe la peroxidación lipídica, que es un factor para la progresión del daño hepático). Aunque los resultados de los estudios disponibles han demostrado una escasa eficacia para disminuir los niveles de aminotransferasa, en algunos casos mejora la histología hepática. Por tanto, solo se recomienda el tratamiento con vitamina E en niños en los que han fracasado las modificaciones del estilo de vida y que tienen NASH comprobada por biopsia⁽¹⁴⁾.

En caso de deficiencia de vitamina D, se recomienda su suplementación, ya que su déficit parece promover la NASH al acelerar la fibrogénesis hepática⁽¹⁵⁾.

Ácidos grasos

Se ha propuesto el uso de ácidos grasos ω-3, docosahexaenoico (DHA) y el ácido eicosapentaenoico como tratamiento beneficioso para NAFLD. Estos ácidos grasos han demostrado: actividad antiinflamatoria, reducción de la esteatosis hepática (ecográfica e histológica en el caso de la DHA), así como una mejor sensibilidad a la insulina^(7,12).

Probióticos

Los probióticos del género Bifidobacterium y Lactobacillus GG son tratamientos potenciales para la NAFLD pediátrica⁽⁷⁾. Estas cepas: modulan la microbiota intestinal, revierten las alteraciones de la barrera intestinal, reducen la inflamación hepática, mejoran el metabolismo de los lípidos y, lo más importante, aumentan la producción de ciertas hormonas intestinales anorexigenas. Además, reducen de forma significativa los niveles de ALT y de anticuerpos antipeptidoglucano con un perfil de seguridad y tolerabilidad óptimo.

VSL#3 (compuesto formado por cepas pertenecientes a los géneros bifidobacterium, lactobacillus, streptococcus) ha demostrado reducir significativamente la esteatosis ecográfica y disminuir el IMC sin modificar los niveles de ALT, a los 4 meses de suplementación^(6,12).

Terapia farmacológica

Los tratamientos farmacológicos actualmente disponibles en NAFLD pediátrico están dirigidos principalmente a:

• Reducir el peso corporal. Indicados en niños de muy alto riesgo (IMC>p99 en su primera evaluación y niños con un IMC menor que no cambiaron su estilo de vida durante un período de, al menos, 6 meses). El único producto actualmente aprobado por la FDA para el tratamiento de la obesidad pediatría es orlistat.Inhibidor de la lipasa endoluminal. Aprobado en mayores de 12 años. Los efectos secundarios derivados de su uso son la presencia de calambres abdominales y flatulencia. Además, puede provocar enfermedad renal crónica, debido a hiperoxaluria secundaria, por lo que se recomienda en estos pacientes, seguir una dieta baja en oxalato y alta en calcio, así como una abundante ingesta de agua diaria⁽⁷⁾.

• Prevenir/revertir la esteatosis hepática y fibrosis. Incluye: sensibilizadores de insulina, antioxidantes y agentes hepatoprotectores. Su eficacia sigue siendo controvertida, tanto en adultos como en niños.

- Metformina: sensibilizador de insulina que puede mejorar el control de peso. No ha demostrado ser superior al placebo ni producir cambios significativos en los niveles de ALT, ni en el grado de esteatosis hepática (ecográfica e histológica)^(6,14).

- Cisteamina: producto del catabolismo de la coenzima A. Tiene propiedades antioxidantes y un efecto sensibilizador a la insulina al regular los niveles de adiponectina. Reduce los niveles de ALT y AST sin modificar el IMC^(6,16).

- Silibinina: produce una mejora de las enzimas hepáticas, la resistencia a la insulina y la histología hepática.

- Pentoxifilina: inhibidor de la fosfodiesterasa que aumenta el AMP cíclico y disminuye la transcripción del gen TNF-α . Mejora los hallazgos histológicos en adultos con NASH⁽⁷⁾.

- Ácido obeticólico: mejora las características histológicas de inflamación hepática y fibrosis en adultos con NASH.

- Hormona de crecimiento: existe evidencia de que la terapia de reemplazo de la hormona de crecimiento (GH) mejora los niveles de enzimas hepáticas y la histología hepática en pacientes que padecen deficiencia adquirida de GH y NASH⁽⁷⁾.

- Ácido ursodesoxicólico: no parece ser efectivo para la reducción de los niveles de aminotransferasa y la resolución de las características ecográficas del hígado graso.

• Reducir la hipercolesterolemia:

- Ezetimiba: inhibe selectivamente la absorción de colesterol del intestino delgado. Los estudios en NAFLD han demostrado una mejora en la histología hepática, pero con empeoramiento o ningún efecto sobre la sensibilidad a la insulina y los niveles de HbA1c⁽⁷⁾. Estudios recientes sobre su seguridad y efectividad en pacientes adultos, muestran resultados prometedores cuando se usa en combinación con estatinas.

Tratamiento quirúrgico

La evidencia actual en adultos, sugiere que la cirugía bariátrica disminuirá el grado de esteatosis, la inflamación hepática y la fibrosis, aunque actualmente la NAFLD no es una indicación para la misma⁽⁶⁾. En la población pediátrica, los criterios de selección para la cirugía bariátrica deben estandarizarse y los datos disponibles son escasos⁽⁷⁾.

Pronóstico y seguimiento

Menos de la mitad de los pacientes con NAFLD se estabilizan y menos de una cuarta parte mejoran su IMC.

Se han identificado amplias variaciones y discrepancias en el seguimiento de estos pacientes, lo que sugiere que algunos pacientes reciben una atención de mala calidad⁽¹⁷⁾. No existe evidencia que respalde la realización de ecografía abdominal repetida para evaluar la progresión de la esteatosis hepática. Tampoco respecto a la frecuencia óptima de repetir las pruebas de laboratorio, aunque habitualmente se recomienda realizar control clínico anual y pruebas de función hepática cada dos años en niños mayores de 10 años con sobrepeso (IMC P85- 94) y factores de riesgo; y en pacientes obesos (IMC P>95), independientemente de la existencia de factores de riesgo^(2,17). Se derivará a un gastroenterólogo, si los niveles de ALT o AST son 2 veces el valor normal.

Además, se recomienda una valoración multidisciplinar para tratar las comorbilidades y vacunar frente al virus de la hepatitis A y B a estos pacientes^(17,18).

Conclusiones

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) está infradiagnosticada en niños. Su reconocimiento se basa en la detección de esteatosis hepática ecográfica, combinado con la presencia de factores de riesgo (principalmente obesidad central/sobrepeso), aumento de transaminasas y la exclusión de otras enfermedades hepáticas. En la actualidad, la biopsia hepática sigue siendo el estándar de referencia para el diagnóstico de NAFLD, pero tiene limitaciones importantes, incluido su carácter invasivo, su coste y el posible error de muestreo. Se han desarrollado algunos marcadores sustitutivos no invasivos destinados a evaluar el grado de esteatosis, inflamación y fibrosis, y el riesgo de progresión a enfermedad hepática terminal, como: RMN, pruebas de función hepática y marcadores séricos de fibrosis hepática. Tal desarrollo podría representar una alternativa válida a la biopsia hepática en la evaluación inicial y durante el seguimiento, y debería facilitar el tratamiento médico individualizado. El tratamiento debe abordar no solo la enfermedad hepática en sí, sino también todo el espectro de comorbilidades, para mejorar la supervivencia general y la calidad de vida de estos pacientes. Dado que la modificación del estilo de vida es fundamental para el manejo de NAFLD, es esencial que se comuniquen estrategias efectivas a los pacientes y sus familias, incorporando recomendaciones específicas de nutrición y actividad física basadas en la evidencia. En la actualidad, no hay pruebas suficientes de alta calidad para priorizar un enfoque único en el manejo efectivo de la NAFLD pediátrica. Los probióticos y los ácidos grasos ω-3 pueden mejorar la progresión de la enfermedad. Datos recientes han sugerido que la vitamina E puede ser una posible opción de tratamiento en pacientes con NASH comprobada por biopsia, o que presentan un cumplimiento deficiente de las recomendaciones de estilo de vida. La mejora de la comprensión de la patogénesis a través de estudios genéticos y familiares, es un desafío para el futuro cercano. Las técnicas recientemente desarrolladas en el campo de la proteómica, pueden ayudarnos a identificar criterios validados en la selección de niños que deberían someterse a una evaluación más extensa.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio del autor.

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Bibliografía recomendada

– Ferguson AE, Xanthakos SA, Siegel RM. Challenges in screening for pediatric nonalcoholic fatty liver disease. Clin Pediatr (Phila). 2018; 57: 558-62.

Artículo que profundiza en las pruebas de detección de NAFLD.

- Mouzaki M, Ling SC, Schreiber RA, Kamath BM. Management of pediatric nonalcoholic fatty liver disease by academic hepatologists in Canada: A nationwide survey. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017; 65: 380-3.

Interesante artículo que proporciona directrices sobre el seguimiento de pacientes con NAFLD.

- Vajro P, Lenta S, Socha P, Dhawan A, McKiernan P, Baumann U, et al. Diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease in children and adolescents: position paper of the ESPGHAN Hepatology Committee. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012; 54: 700-13.

Interesante artículo de revisión, en el que se realiza una completa y estupenda revisión del diagnóstico de la NAFLD.

- Nobili V, Alkhouri N, Alisi A, Della Corte C, Fitzpatrick E, Raponi M, et al. Nonalcoholic fatty liver disease: a challenge for pediatricians. JAMA Pediatr. 2015; 169: 170-6.

Artículo de revisión que presta especial atención a los posibles biomarcadores no invasivos de NAFLD.

- Clemente MG, Mandato C, Poeta M, Vajro P. Pediatric non-alcoholic fatty liver disease: Recent solutions, unresolved issues, and future research directions. World J Gastroenterol. 2016; 28: 8078-93.

Excelente revisión que profundiza en la terapia farmacológica de la NAFLD.

- Gibson PS, Lang S, Dhawan A, Fitzpatrick E, Blumfield ML, Truby H, et al. Systematic review: nutrition and physical activity in the management of paediatric nonalcoholic fatty liver disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017; 65: 141-9.

Revisión que destaca las intervenciones nutricionales y la actividad física en la NAFLD.

Caso clínico

Niño de 11 años sin antecedentes de interés que presenta cuadro de dolor abdominal difuso de 4 meses de evolución. El dolor no interfiere en sus actividades habituales. No presenta vómitos ni cambios en el ritmo deposicional.

Antecedentes familiares:Madre: 38 años. Obesidad e HTA. Padre: 39 años. Hipercolesterolemia. Abuelo materno: IAM.

Exploración física: Peso: 49,8 kg; talla: 142 cm; IMC: 24,7 (p>99). Buen estado general. Estrías blanquecinas en región lumbar, pigmentación marronácea en axilas y cuello. No adenopatías palpables. No exantemas. Auscultación cardiopulmonar: normal. Abdomen: exploración dificultada por la presencia de abundante tejido adiposo, pero impresiona blando, depresible, no distendido. No se palpan visceromegalias. No signos de irritación peritoneal.

Pruebas complementarias: Hemograma: 5,340 leucocitos (fórmula normal); Hb: 14,4 g/dl; plaquetas: 332.000; bioquímica: AST: 42 UI/L; ALT: 35 UI/L; GGT: 8 UI/L; BT: 0,8 mg/dl; colesterol total: 200 mg/dl; HDLc: 60 mg/dl; LDLc: 140 mg/dl; triglicéridos: 145 mg/dl; TSH y T4: normales; ferritina: 50 ng/ml; glucosa: 102 mg/dl; insulina: 15,05 mUI/ml; HOMA: 3,79; iones normales.

Seguimiento del niño con hepatopatía crónica y trasplante

Temas de FC

L. Hierro Llanillo, G. Muñoz Bartolo

Servicio de Hepatología Pediátrica. Hospital Infantil Universitario La Paz, Madrid

Resumen

Las enfermedades primarias del hígado son patologías raras. En las hepatopatías colestáticas es necesario: soporte nutricional, vitaminas, profilaxis y tratamiento de infecciones. Las colestasis iniciadas en el periodo neonatal, en una elevada proporción, requieren trasplante hepático en edad infantil. La hepatitis autoinmune y la enfermedad de Wilson son el prototipo de enfermedad hepática con tratamiento médico eficaz, para lo que requieren apoyo y vigilancia para el buen cumplimiento. La elevada supervivencia del paciente y del injerto tras el trasplante hepático han motivado un interés creciente por el pronóstico a largo plazo y la calidad de vida. Los esfuerzos actuales van dirigidos a minimizar las complicaciones a largo plazo, manteniendo la función del injerto normal. Muchas de las complicaciones están relacionadas con la medicación inmunosupresora que reciben estos pacientes. El conocimiento de este tratamiento y de los posibles problemas después del trasplante, ayuda a su correcto manejo. Es importante la colaboración multidisciplinar.

Abstract

Primary diseases of the liver are rare entities. Cholestatic children need nutritional support, vitamins, prevention and treatment of infections. A high proportion of the cholestatic diseases of neonatal onset will require liver transplantation at an early age. Autoimmune hepatitis and Wilson are the prototypes of liver diseases with an effective treatment, for which they need continuous support for compliance.
The high patient and graft survival rates after liver transplantation have motivated a growing interest in the long-term prognosis and quality of life. The current objective is to minimize long-term complications while a normal graft function is warranted. Many of the complications are immunosuppression-related. The knowledge of immunosuppression treatment and of the potential problems after liver transplantation helps its correct management. Multidisciplinary approach is needed.

Palabras clave: Colestasis neonatal; Hepatitis autoinmune; Enfermedad de Wilson; Trasplante hepático; Tacrolimus..

Key words: Infant cholestasis; Autoimmune hepatitis; Wilson´s disease; Liver transplantation; Tacrolimus.

Pediatr Integral 2020; XXIV(1): 47 –55

Seguimiento del niño con hepatopatía crónica y trasplante

Seguimiento en niños con hepatopatía crónica

Las hepatopatías crónicas son un gran número de entidades. En una sociedad pueden predominar enfermedades adquiridas, como las hepatitis infecciosas y la hepatopatía relacionada con obesidad. En este capítulo solo se considerarán las hepatopatías primarias.

La enfermedad más frecuente es la atresia biliar, que afecta a 1 de cada 18.000 recién nacidos. El síndrome de Alagille es la colestasis intrahepática más frecuente (1 por 30.000-70.000). Las colestasis intrahepáticas familiares afectan a 1 por 200.000 niños. La enfermedad de Wilson tiene una incidencia de 1 por 30.000. La hepatitis autoinmune ocurre en 1,6-3 por 100.000.

Atresia biliar

La causa es desconocida. Hay una inflamación hepática y biliar perinatal que causa fibrosis de la vía biliar extrahepática con obstrucción completa. Los niños tienen: ictericia, coluria y deposiciones de color blanquecino o amarillo muy pálido (acolia), sin afectar a su estado general en el primer mes de vida. Después habrá esplenomegalia y hepatomegalia de consistencia aumentada.

Diagnóstico y tratamiento quirúrgico

Todos los recién nacidos con ictericia persistente a las 2-3 semanas, deben ser evaluados con analítica. Las heces deben ser visualizadas.

Dado que el pronóstico está influido por la edad de detección, es importante recordar que todo niño con ictericia persistente más de 2-3 semanas, debe ser estudiado (una hepatopatía sería evidenciada por aumento de bilirrubina directa mayor de 1 mg/dl) y es siempre necesaria la observación directa del color de las heces, la descripción hecha por la familia no es fiable⁽¹⁾. La detección precoz permite derivar al paciente a un centro de referencia, para diagnóstico diferencial y tratamiento.

La combinación de peso normal al nacimiento, acolia, GGT elevada (>300 UI/L) y ausencia de insuficiencia hepática (coagulación normal o normalizada con vitamina K), son predictivos (90%) de atresia biliar⁽²⁾.

La confirmación se realiza con colangiografía en laparoscopia o laparotomía, Se realizará una porto-enterostomía (técnica de Kasai) que consiste en la disección y extirpación del remanente fibroso biliar a nivel del hilio hepático, sección a nivel del hilio (placa ductal) y conexión a esa zona de una asa yeyunal (Y de Roux), que permita el drenaje de bilis desde los pequeños conductos biliares de la placa ductal. Esta cirugía pretende solucionar el componente obstructivo que existe en la enfermedad. No obstante, la enfermedad afecta también al hígado y ello determina la evolución.

La recuperación del flujo biliar tras la porto-enteroanastomosis de Kasai, se asocia a una supervivencia sin trasplante durante los siguientes años.

La edad inferior a 45 días se acompaña de mejor tasa de recuperación de flujo biliar, comparado con niños operados a edad superior⁽³⁾

Plan de seguimiento de un paciente con atresia biliar

En los primeros 3 meses postKasai, se observa el efecto de la cirugía. El óptimo es la ausencia de ictericia y bilirrubina total <2 mg/dl.

En algunos niños, la desaparición de la ictericia sucede en el primer mes, pero debido a que la cirugía acompaña un riesgo de infección del hígado y hay diferentes grados de afectación previa del hígado, es necesario dar un margen de 3 meses para una conclusión de eficacia. El estado óptimo, ausencia de ictericia y bilirrubina sérica total <2 mg/dl, se obtiene en un 40-50% de los operados. Otros niños tienen una recuperación parcial, con heces coloreadas, pero bilirrubina elevada. La persistencia de ictericia franca con bilirrubina total >6 mg/dl identifica al grupo que deben ser cuidados especialmente, por riesgo de progresión a muy corto plazo, a complicaciones de hipertensión portal e insuficiencia hepática⁽⁴⁾. En ausencia de trasplante, el fallecimiento ocurrirá entre los 9 y 18 meses.

El tratamiento postKasai con esteroide oral 1-6 meses o con inmunoglobulina iv se ha demostrado ineficaz. Actualmente, está en ensayo la administración de acetilcisteina iv⁽⁵⁾.

A partir del 3er mes postKasai, debe ser indicado trasplante hepático en los pacientes que no han restablecido flujo biliar.

Los niños con restablecimiento parcial siguen un control estrecho, y la observación de: infecciones repetidas, dilataciones biliares focales, malnutrición o progresión de signos de hipertensión portal, son los criterios para indicar trasplante. Los niños con buen restablecimiento de flujo biliar son heterogéneos en sus datos clínicos (colangitis, progresión de esplenomegalia), pero aproximadamente la mitad de ellos son supervivientes a largo plazo, con leves signos de hipertensión portal y casi normalidad bioquímica.

Tratamiento médico

Incluye un control estrecho del estado nutricional, indicando una fórmula láctea (exclusiva o complementaria de lactancia materna) con grasa en forma de triglicéridos de cadena media (MCT), suplementos calóricos [dextrinomaltosa (DMT) antes de los 3 meses, después cereales] y no se modifica la diversificación de alimentos, Puede ser necesario aportar nutrientes por SNG (sonda nasogástrica). Todos requieren suplementos de vitaminas liposolubles (Tabla I).

Las pautas de cuidado incluyen la administración de ursodeoxicólico (15 mg/kg/día) para favorecer el flujo biliar y como protector hepático, pero esta medicación debe ser retirada si no se ha logrado restablecer secreción biliar.

Los antibióticos orales (amoxicilina o cotrimoxazol), a dosis de tratamiento, son administrados 3 a 12 meses postKasai, como prevención de colangitis.

Complicaciones

Un empeoramiento de la hepatopatía asociado a fiebre, justifica la consulta o derivación al centro de referencia.

La aparición de colangitis se sospecha por fiebre y empeoramiento de valores de bilirrubina o de AST/ALT/GGT. En un contexto de infección ORL o digestiva, podría ser manejado inicialmente con conversión a amoxi-clavulánico o cefuroxima axetilo, o cefixima, pues cualquier infección puede aumentar la disfunción hepática. En caso de progresión o sospecha de infección primaria en hígado, el paciente debe ser hospitalizado y tratado con antibióticos por vía intravenosa (cefotaxima o piperacilina tazobactam, como primera indicación).

La hipertensión portal causa ascitis en niños, con ausencia de restablecimiento de flujo biliar, a partir de los 6 meses de edad. Acompaña hipoalbuminemia por insuficiente síntesis. Se indica espironolactona oral (4 mg/kg/día). Si persiste o progresa, se asocia albúmina iv y diuréticos más potentes (furosemida) y terlipresina.

Hay riesgo de hemorragia digestiva por medicación gastroerosiva, que debe ser siempre evitada (para fiebre o dolor, se recomienda metamizol).

En estadios de hepatopatía avanzada, se asocia ranitidina oral. La profilaxis primaria de hemorragia (ligadura de varices o propranolol) no está indicada de forma general, ya que en niños pequeños, no es posible, por el calibre de los endoscopios, efectuar ligadura de varices, y la medicación con propranolol favorecería hipotensión en sangrado. Sin embargo, algunos centros realizan profilaxis primaria⁽⁶⁾. Si se produce hemorragia, está indicado realizar profilaxis secundaria [esclerosis de varices y colocación de TIPs (transjugular intrahepatic portosystemic shunt)] y aportar hemoderivados (plasma, plaquetas), según la analítica del paciente. Los niños con atresia que sobreviven a largo plazo sin ictericia, pero con signos de hipertensión portal, pueden beneficiarse de profilaxis primaria de hemorragia (ligadura o propranolol), tras una valoración endoscópica del riesgo. El trasplante hepático es la indicación terapéutica para la hipertensión portal severa de los niños con atresia que sobreviven a largo plazo.

Colestasis intrahepática (síndrome de Alagille -SA-) y colestasis intrahepática familiar progresiva (CIFP)

La hepatopatía del síndrome de Alagille es debida a un desarrollo embrionario alterado en los conductos biliares intrahepáticos. Las colestasis intrahepáticas familiares progresivas son debidas a un defecto genético en el proceso de secreción canalicular (transportador, membrana, unión intercelular).

El síndrome de Alagille (mutación en 1 alelo, genes JAG1 o NOTCH2) causa colestasis y asocia: peso bajo al nacer, características faciales, soplo sistólico por hipoplasia de arterias pulmonares o alteraciones renales (hipoplasia). Presentan AST/ALT y GGT elevadas, y una cifra de colesterol alta, a veces, con xantomas (Fig. 1).

Figura 1. Xantomas en síndrome de Alagille.

Causa prurito intenso y refractario, desde los 4-7 meses de vida⁽⁷⁾.

Las CIFP son entidades raras de colestasis con prurito, en las que existe un defecto genético (autosómico recesivo). La forma más frecuente afecta al transportador de ácidos biliares (BSEP) en la membrana canalicular⁽⁸⁾.

Pronóstico

La intensidad de los síntomas colestáticos, prurito y mal crecimiento determinan la indicación del trasplante hepático (a edad 1-5 años en su mayoría), antes de que en el curso natural ocurra cirrosis y sus complicaciones. Un 70% de síndrome de Alagille y un 80% de CIFP lo requieren en edad pediátrica,

Tratamiento médico

El tratamiento de sostén es esencial para evitar deficiencias de vitaminas liposolubles, requieren generalmente dosis elevadas y vitamina E especial (tocofersolan)⁽⁹⁾. El apoyo nutricional, semejante al descrito en atresia biliar, es imprescindible. No requieren profilaxis de colangitis, pero se benefician del uso de antibióticos en las infecciones intercurrentes, que causan aumento del prurito. Los niños con síndrome de Alagille tienen predisposición a otitis recurrentes.

La medicación empleada para la colestasis y el prurito incluye: ácido ursodeoxicólico (15 mg/kg/día), fenobarbital (3 mg/kg/día) y dosis a demanda de antihistamínico (Tabla II).

Los fibratos, resincolesteramina, rifampicina y sertralina pueden ser usados, pero conllevan riesgos⁽¹⁰⁾. Hay fármacos en investigación (maralixibat) inhibidores de la reabsorción de ácidos biliares en el íleon distal⁽¹¹⁾. En CIFP por defecto de FIC1 y SA, puede desaparecer el prurito con pérdida neta de bilis, realizando una derivación biliar externa parcial con interposición de un segmento de intestino entre la vesícula y el exterior (estoma en abdomen).

Hepatitis autoinmune (HAI) y enfermedad de Wilson (EW)

La hepatitis autoinmune y la enfermedad de Wilson son susceptibles de tratamiento eficaz, que debe ser continuado en el tiempo. El diagnóstico en niños o adolescentes con aminotransferasas elevadas, facilita su recuperación completa.

Presentación clínica

Muchos (60% HAI y 85% EW) son diagnosticados en nuestro medio, con un correcto proceso de estudio (determinación de autoanticuerpos y de ceruloplasmina) a partir de la detección de alteración de AST/ALT en un chequeo por síntomas no específicos. La detección en estadio temprano, permite la respuesta al tratamiento específico de cada enfermedad.

Un 40% de HAI y un 15% de EW se diagnostican sintomáticos, con ictericia y grave alteración funcional. La mitad de ellos serán reversibles con tratamiento.

Tratamiento

En HAI, el tratamiento de elección son: esteroides (inicial 2 mg/kg/día máximo 60 mg/día) y azatioprina (1 mg/kg/día)⁽¹²⁾. En intolerancia a azatioprina (citopenia o vómitos) o falta de respuesta, se indica cambio a micofenolato o tacrolimus⁽¹³⁾. Se define remisión a la obtención de bioquímica hepática e IgG normales. La guía para la medicación continuada es el mantenimiento de remisión con los mínimos efectos adversos. El descenso de esteroide debe ser gradual e individualizado, comprobando el mantenimiento de la remisión.

La educación del paciente con HAI y su familia es necesaria para evitar la excesiva ganancia de peso inicial, precisan vigilancia de la ingesta y fomento del ejercicio físico.

Los niños con EW tardan aproximadamente un año en normalizar las alteraciones analíticas hepáticas bajo tratamiento, después deben continuar normales si lo cumplen adecuadamente. La elección es penicilamina o acetato de zinc, según la intensidad de la alteración inicial⁽¹⁴⁾. La dificultad del tratamiento es la necesidad de ayuno, 1 hora antes y 1 hora después de tomar el medicamento. La dieta se restringe indefinidamente en los alimentos con alto contenido de cobre (chocolate, frutos secos, setas y foie).

Seguimiento del trasplante hepático pediátrico

El desarrollo de los fármacos inmunosupresores, el avance de las técnicas quirúrgicas y de los cuidados médicos ha permitido alcanzar una elevada supervivencia, tanto del paciente como del injerto tras el trasplante hepático, en sus diferentes indicaciones (Fig. 2).

Figura 2. Indicación de trasplante hepático en niños. Hospital infantil La Paz, Madrid. Período 1990 a 2016, n = 555, 50% de trasplantes se realizan en < 2 años.

La supervivencia del paciente es superior al 90% al año y al 85% a los 10 años(15) Los esfuerzos actuales van dirigidos, no solo a preservar la función del injerto y la supervivencia del paciente, sino a minimizar las complicaciones a largo plazo, algunas de ellas derivadas del uso de inmunosupresores.

Los excelentes resultados (Fig. 3) han motivado un creciente interés por la calidad de vida.

Figura 3. Supervivencia del paciente. Trasplante hepático Hospital La Paz. Madrid. Período 2000-2018.

La colaboración conjunta con los pediatras de Atención Primaria es muy importante. A continuación, se exponen algunas de las complicaciones que pueden ocurrir en el seguimiento y recomendaciones de interés. El esquema de revisiones se resume en las tablas III y IV.

Aspectos quirúrgicos relevantes. Profilaxis de trombosis vascular. Complicaciones biliares
y vasculares a largo plazo

El trasplante hepático pediátrico tiene unas peculiaridades técnicas que lo diferencian del de adultos(16).

El injerto puede proceder de donante vivo o cadáver (entero o reducido). La anastomosis biliar habitual en niños es la hepaticoyeyunostomía en Y Roux. Las anastomosis vasculares son difíciles y exigen una gran experiencia del equipo quirúrgico. Las trombosis de la arteria hepática y de la vena porta, poco frecuentes, pueden requerir retrasplante hepático urgente.

• Complicaciones vasculares a largo plazo. La estenosis de la anastomosis portal puede requerir angioplastia mediante portografía directa.

• Complicaciones biliares a largo plazo. Complicación frecuente del trasplante de donante vivo. La estenosis biliar afecta al 5-25% de los trasplantes pediátricos⁽¹⁷⁾. Las manifestaciones habituales son disfunción del injerto con GGT elevada o colangitis recurrentes⁽¹⁸⁾. Las estenosis pueden ser de la anastomosis biliodigestiva o estenosis más difusas secundarias a patología isquémica arterial; las primeras responden mejor a los procedimientos de dilatación con balón mediante colangiografía transparietohepática. Algunos de los pacientes con estenosis biliar no resuelta y riesgo de colangitis precisan antibioterapia oral prolongada.

• Posibilidad de obstrucción intestinal por bridas. Estos pacientes tienen riesgo de desarrollar obstrucción intestinal por bridas, cursa con vómitos. Puede requerir cirugía. Es importante asegurar adecuada hidratación iv.

Inmunosupresión. Fármacos empleados. Interacciones farmacológicas. Situaciones que pueden modificar los niveles. Profilaxis de insuficiencia suprarrenal

Los esquemas más habituales a largo plazo incluyen tacrolimus (inhibidor de calcineurina) con o sin esteroide.

Las pautas no son iguales en los diversos centros. En caso de aparición de efectos adversos relacionados con tacrolimus, como alergia alimentaria grave o hipertrofia ventricular, se sustituye tacrolimus por ciclosporina. El nivel de inmunosupresión deseado es mayor en los primeros meses postrasplante; a largo plazo, el objetivo es mantener al paciente con la mínima inmunosupresión necesaria para mantener función hepática normal, reduciendo los efectos secundarios. Los inhibidores de calcineurina se asocian con desarrollo de insuficiencia renal a largo plazo. En los pacientes con mayor riesgo de insuficiencia renal, se puede asociar otro inmunosupresor (mofetilmicofenolato), con el fin de reducir el nivel de tacrolimus. El sirolimus es otro inmunosupresor usado solo en pacientes seleccionados.

Presentaciones, forma de administración, monitorización, interacciones farmacológicas

Existen diferentes formas de presentación de tacrolimus; debe tomarse siempre respetando ayuno, 1 hora antes y 1 hora después. En niños pequeños, se utiliza la presentación en granulado para suspensión oral (Modigraf? sobres), cada 12 horas. En pacientes que son capaces de deglutir cápsulas, la presentación de liberación prolongada (Advagraf?) permite la administración en dosis única por la mañana, en ayunas, facilitando el cumplimiento terapéutico, especialmente en adolescentes. La dosificación se ajusta en función del nivel valle (extraído antes de la dosis) deseado, este objetivo de nivel cambia dependiendo del tiempo postrasplante y otros factores.

El ajuste de los inmunosupresores debe realizarse solo por los médicos especialistas encargados del manejo del paciente.

La ciclosporina (Sandimmun Neoral) se presenta en cápsulas y en solución pediátrica, se administra cada 12 horas. No precisa ayuno, se toma con comida. La dosificación se hace en función del nivel pico deseado, extraído a las 2 horas de la administración.

El corticoide se administra en dosis matutina única diaria o en días alternos (dependiendo del momento del trasplante).

Interacciones farmacológicas que modifican los niveles

Los inhibidores de calcineurina (tacrolimus y ciclosporina) son metabolizados por el citocromo P-450 en el hígado^(19,20).

Algunos fármacos de uso frecuente, como macrólidos (azitromicina, eritromicina y claritromicina) o antifúngicos (fluconazol, itraconazol, ketoconazol) inhiben el citocromo P450, generando un aumento importante de los niveles de tacrolimus y ciclosporina, que pueden alcanzar rango tóxico.

Por el contrario, los fármacos que inducen el citocromo P450, como: fenobarbital, fenitoína, carbamacepina, isoniacida o rifampicina, reducen los niveles de anticalcineurínicos, pudiendo favorecer rechazo del injerto. En la medida de lo posible, se recomienda evitar dichos fármacos. En el caso de que sea imprescindible su uso, se contactará con el Servicio de Trasplante Hepático para ajustar la dosis de inmunosupresión.

Otras situaciones frecuentes que pueden modificar los niveles

La diarrea provoca un incremento de la absorción intestinal de tacrolimus, con aumento de su nivel, lo que unido a la posible deshidratación, incrementa el riesgo de insuficiencia renal aguda. Es importante contactar con el Servicio de Trasplante Hepático para ajustar la dosis.

Los vómitos pueden provocar descenso del nivel de inmunosupresores.

Profilaxis de insuficiencia suprarrenal

Los pacientes que reciben corticoterapia mantenida tienen riesgo de insuficiencia suprarrenal en situaciones de estrés, como cirugías e infecciones graves. Es aconsejable aumentar la dosis de corticoide (triplicar la producción fisiológica de cortisol) y volver a la dosis previa en cuanto se solvente la situación de riesgo.

Rechazo agudo y crónico^(18,20)

El rechazo puede ser mediado por respuesta inmunológica celular o humoral. El rechazo agudo celular generalmente ocurre en los primeros días postrasplante, pero puede suceder en cualquier momento de la evolución, sobre todo, si hay incumplimiento terapéutico. Se manifiesta con disfunción hepática con GGT elevada. La confirmación es histológica. Responde bien al tratamiento con bolos de esteroides y aumento de inmunosupresión. El rechazo crónico ocurre en 5-10%, se caracteriza por: disfunción, la histología final es fibrosis, ductopenia y arteriopatía obliterativa. El manejo consiste en aumento o modificación de la inmunosupresión, asegurando el cumplimiento terapéutico. Es causa de pérdida del injerto y retrasplante. En los últimos años, se ha reconocido el rechazo mediado por anticuerpos⁽²⁰⁾ como causa de disfunción en el trasplante hepático.

Alteración renal

Los inhibidores de la calcineurina causan nefrotoxicidad, con disminución del filtrado glomerular y tubulopatía.

Existen otros factores implicados en el desarrollo de insuficiencia renal, como la patología renal preexistente (en: síndrome de Alagille, tirosinemia, nefrotoxicidad por quimioterapia en hepatoblastoma). Algunos pacientes reciben como tratamiento habitual, suplementos de bicarbonato o magnesio, y antihipertensivos. En cada revisión hospitalaria, se monitoriza la función renal y la tensión arterial.

Manejo práctico en Atención Primaria y Urgencias del problema renal

En los pacientes trasplantados hepáticos, es necesario evitar situaciones que pueden desencadenar insuficiencia renal aguda o agravar la disfunción renal preexistente.

Es importante garantizar una correcta hidratación y recordar que en estos niños, la exploración clínica no siempre se correlaciona con el grado de deshidratación; por ello, cuando presenten vómitos o diarrea, el manejo será más agresivo, con control de iones y gasometría e instauración de fluidoterapia iv, si no está garantizado un adecuado aporte oral.

En cuanto a los fármacos, los antiinflamatorios no esteroideos están contraindicados. Si es necesario el empleo de fármacos nefrotóxicos, se realizará con monitorización de niveles.

Infecciones⁽¹⁷⁾

Las infecciones tempranas, en el primer mes, están relacionadas con la cirugía y son de predominio bacteriano y fúngico. En el período comprendido entre el 1º y 6º mes postrasplante, debido al mayor grado de inmunosupresión requerido, son más frecuentes las infecciones por oportunistas como: Pneumocystis jirovecii, CMV, Epstein-Barr y por gérmenes adquiridos en la comunidad, que se pueden comportar con mayor agresividad que en niños sanos (rotavirus, virus sincitial respiratorio, influenza…). Los pacientes reciben profilaxis de infección por Pneumocystis durante 6-12 meses postrasplante con trimetroprín-sulfametoxazol. En caso de infección por virus Influenza, está indicado tratamiento con oseltamivir. Hay que recordar que el riesgo de gérmenes oportunistas reaparece si se requiere incremento importante de la inmunosupresión por rechazo. A partir del 6º mes, en el que desciende la inmunosupresión, se considera que el riesgo infeccioso, el tipo de infecciones y el manejo es similar al de los niños inmunocompetentes.

En pacientes con estenosis biliar que presentan clínica infecciosa sin foco, sobre todo, si se acompaña de disfunción del injerto, hay que pensar en la posibilidad de colangitis como causa del proceso.

Infecciones virales: CMV, Epstein-Barr (VEB) y varicela

Tanto el CMV como el VEB causan morbimortalidad en los pacientes con trasplante hepático y la infección puede ser primaria o por reactivación.

La infección por CMV⁽¹⁷⁾presenta clínica variable, desde: infección asintomática a cuadro viral inespecífico, neumonía, síntomas gastrointestinales o hepatitis. Ha sido asociado también con: rechazo, infección fúngica y pérdida del injerto. El VEB tiene una gran importancia en el trasplante pediátrico, la infección puede cursar asintomática, como mononucleosis o desencadenar un síndrome linfoproliferativo (PTLD). Los pacientes reciben profilaxis inicial de infección por CMV y VEB con ganciclovir iv y, posteriormente, con valganciclovir oral (3-6 meses).

La varicela se trata con aciclovir oral. En caso de varicela complicada, es aconsejable el ingreso hospitalario.

Normas generales para los pacientes: correcta higiene de manos, evitar ingesta de frutas no peladas o verduras sin cocinar, y carne poco cocinada.

Síndrome linfoproliferativo (PTLD) y otros tumores

PTLD es una de las complicaciones más graves del trasplante hepático, la incidencia (6%) ha disminuido en los últimos años. PTLD precoz se relaciona con infección VEB, los factores de riesgo son la seronegatividad pretrasplante y el grado elevado de inmunosupresión.

La actual clasificación WHO 2017, divide PTLD en cuatro categorías: no destructivo, polimorfo, monomorfo y linfoma. La clínica es muy variada, se necesita un alto grado de sospecha.

Los datos de alarma son: cuadros de mononucleosis infecciosa, adenopatías, hipertrofia amigdalar con: clínica de obstrucción (ronquido), diarrea o fiebre prolongada, neumonitis, anorexia, pérdida de peso y hepatoesplenomegalia. La monitorización seriada de la carga viral del VEB permite disminuir la inmunosupresión cuando se observan cargas virales elevadas, dato que, en ocasiones, precede al desarrollo de PTLD. El tratamiento inicial de PTLD es la disminución o retirada de tacrolimus/ciclosporina, rituximab en casos más avanzados y quimioterapia en caso de linfomas.

Los trasplantados hepáticos tienen riesgo aumentado de otros tumores. Es importante la protección solar, por el riesgo aumentado de melanoma y otros cánceres en la piel.

Vacunación^(21,22)

Postrasplante no pueden recibir vacunas de gérmenes vivos atenuados; por tanto, no pueden recibir las vacunas: triple vírica, varicela, rotavirus, BCG, fiebre amarilla, fiebre tifoidea oral, polio oral y la vacuna influenza atenuada intranasal.

Se continuará con la inmunización comenzada pretrasplante a partir del 4º-6º mes postrasplante (incluso desde el 2º mes)⁽²⁰⁾. Anualmente en otoño, deben recibir la vacuna antigripal inactivada; se puede administrar a partir del mes postrasplante si coincide con epidemia de gripe. Es necesario asegurar protección frente al virus de hepatitis A y B, con revacunación si fuera necesario. Están indicadas las vacunas frente a: neumococo 13 v y 23 v, meningococo B, meningococo A, C, W, Y; así como, las vacunas frente a papiloma humano (también en varones). Pueden requerir dosis de refuerzo.

En los últimos años, debido a los brotes de sarampión y a las menores tasas de vacunación en algunos países, existe una preocupación creciente por la posibilidad de infección postrasplante⁽²²⁾. Los expertos están tratando de elaborar recomendaciones sobre la vacunación en función del grado de inmunosupresión.

Vacunación de los convivientes. Deben recibir la vacuna antigripal inactivada todos los años, se aconseja que los contactos no inmunes reciban la vacuna triple vírica y varicela. Si aparece exantema tras la vacunación frente a varicela, se debe evitar el contacto con el trasplantado hasta que desaparezca. Están contraindicadas en convivientes, la vacuna de la polio oral y la antitifoidea oral. Los hermanos pueden recibir vacunación frente a Rotavirus, pero extremando las medidas de higiene.

Alergia alimentaria de novo

Afecta aproximadamente al 15%, preferentemente niños menores de 2 años que reciben tacrolimus. Mejoran con el cambio a ciclosporina. Un pequeño porcentaje de trasplantados hepáticos desarrollan esofagitis eosinofílica. Es frecuente también la queilitis.

Crecimiento⁽¹⁰⁾, retraso puberal, obesidad

Después del trasplante, se produce “catch-up” de crecimiento, pero un 20% de los niños trasplantados tienen una talla final inferior al percentil 5. Los factores relacionados con la alteración del crecimiento son: peor estado nutricional pretrasplante, retraso de talla al trasplante, retrasplante, uso prolongado de esteroides y patología de base diferente a la atresia. Es frecuente el retraso puberal. La obesidad junto con la hiperlipidemia y la hipertensión, son factores de riesgo cardiovascular. Es necesario promover hábitos de vida saludables (dieta apropiada, ejercicio regular) en esta población de riesgo.

Adolescentes

Durante la adolescencia existe un alto riesgo de incumplimiento terapéutico que puede comprometer el injerto hepático.

En las revisiones, es necesario identificar factores de riesgo psicosociales y familiares. La simplificación del tratamiento (mínimo número de fármacos, inmunosupresores de liberación prolongada) y el uso de alarmas pueden facilitar el cumplimiento. Es conveniente incrementar la frecuencia de las revisiones en los casos de falta de adherencia y fomentar la colaboración familiar y el abordaje multidisciplinar. En esta etapa de la vida, se debe insistir en evitar ingesta de alcohol y empleo de drogas. Es importante alertar sobre el riesgo de enfermedades de transmisión sexual y de embarazo.

Las jóvenes que reciben mofetilmicofenolato deben ser informadas sobre la necesidad de emplear métodos anticonceptivos seguros por el riesgo de teratogenicidad.

El proceso de transición al Servicio de adultos requiere una estrecha colaboración entre los equipos infantil y de adultos.

Calidad de vida

Existen muchos factores implicados en la calidad de vida y los análisis, en este sentido, no son sencillos. En general, la calidad de vida postrasplante es similar a la de otras enfermedades crónicas e inferior a la de la población general. Es necesario identificar los factores que se pueden modificar para mejorar la calidad de vida.

Problemas dentales⁽²⁰⁾

Son frecuentes: caries, gingivitis y malposición dental. La ciclosporina causa hipertrofia gingival. Se recomiendan controles periódicos por odontólogos y profilaxis antibiótica en caso de manipulaciones invasivas.

Cometido del pediatra de Atención Primaria
en el seguimiento de niños con hepatopatía crónica
y trasplante hepático

El cometido del pediatra en Atención Primaria es la identificación de recién nacidos con colestasis. En niños con hepatopatía colestática, la función principal es: tratamiento antibiótico precoz de las infecciones, asegurar una correcta vacunación, evitar medicamentos que causen riesgo de hemorragia, apoyar la correcta alimentación y medicación de sostén. En el postrasplante, el papel del pediatra de Atención Primaria será, desde el punto de vista preventivo: asegurar la correcta vacunación del paciente y sus convivientes, reforzar las recomendaciones generales encaminadas a promover hábitos saludables (dieta adecuada, ejercicio regular, protección solar, educación sexual) e insistir en el cumplimiento terapéutico en adolescentes. Desde el punto de vista del tratamiento, su cometido será: la identificación de problemas que puedan requerir atención hospitalaria y el manejo de las infecciones habituales que no precisen tratamiento intravenoso. Es importante conocer las interacciones más frecuentes de la medicación inmunosupresora.

Bibliografía

Los asteriscos muestran el interés del artículo a juicio del autor.

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Experiencia en Francia con 1.428 pacientes con atresia biliar. El 94% recibieron Kasai, el 6% no operados por detección demasiado tardía. La edad media de operación fue de 59 días, no hubo mejoría en la edad de detección a lo largo de 3 décadas. Un 39% de niños evolucionaron con bilirrubina normal después del Kasai. La supervivencia con hígado propio fue de 41% a los 5 años, 35% a los 10 años y 26% a los 20 años. En los operados en el primer mes de vida, la supervivencia con hígado propio fue de 38% a los 25 años.

La supervivencia de niños con atresia que recibieron trasplante hepático fue de 79% a los 28 años. En el periodo reciente, la supervivencia del trasplante fue mayor (87% a los 5 años). Con Kasai y trasplante, si es necesario, el pronóstico de supervivencia de niños con atresia biliar es de 87%.

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Artículo de revisión actualizado de los diferentes tipos de cholestasis intrahepática familiar por defectos de: BSEP, FIC1, MDR3, TJP2, FXR y MYO5B.

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Guía práctica extensa de recomendaciones clínicas de la Asociación Americana. Expone los problemas principales del trasplante hepático pediátrico, y las recomendaciones de seguimiento y manejo en cada uno de ellos.

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Artículo que expone, de forma concisa, aspectos de la inmunosupresión y complicaciones postrasplante.

- Kerkar N, Lakhole A. Pediatric liver transplantation: a North American perspective. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2016; 10: 949-59.

Artículo en el que se abordan las indicaciones del trasplante y las complicaciones después del trasplante hepático, aportando una idea clara global.

Caso clínico

Primera consulta postrasplante en Atención Primaria de una paciente de 14 meses trasplantada hace 6 meses. La madre tiene varias dudas en relación con las vacunas de la paciente y su entorno. En la casa conviven la paciente, dos hermanos y los padres, todos ellos sanos. Proceden de Ecuador, pero los hijos han nacido aquí y han recibido el esquema vacunal español.