J. Pedreira Bouzas

Facultativo Especialista en Farmacia Hospitalaria. Hospital Universitario de Fuenlabrada. Madrid

Pediatr Integral 2026; XXX (3): 219 – 222

Fármacos biológicos la “bala mágica”

https://doi.org/10.63149/j.pedint.140

Introducción

Desde que se describió en el papiro de Ebers, el uso de plantas y otras sustancias de origen animal como los primeros medicamentos hace aproximadamente 3.500 años, la farmacología ha evolucionado enormemente, pasando por la revolución industrial y el desarrollo de moléculas químicas sintéticas, y finalmente culminando con la irrupción de la biotecnología en la segunda mitad del siglo XX y principios del XXI(1). Materializando así la teoría de la “bala mágica” que Paul Ehrlich desarrolló hace más de un siglo, donde postuló la aparición de moléculas muy precisas para dianas muy concretas para tratar enfermedades(2).

Derivados de esta nueva tecnología son los denominados medicamentos biológicos, definidos por ser cualquier sustancia empleada como tratamiento o diagnóstico in vivo, producida mediante métodos biotecnológicos, y cuyo resultado debe ser una molécula biológica(3). Dentro de esta definición se incluyen todos aquellos que para su producción precisan de células, tejidos o incluso la propia sangre. Además, la molécula resultante debe ser una proteína o un ácido nucleico, de mayor complejidad que una molécula orgánica de bajo peso molecular. Algunos de los ejemplos más representativos de los biológicos son los anticuerpos monoclonales, las insulinas y los hemoderivados, como la albúmina o las inmunoglobulinas humanas inespecíficas.

Destaca, de entre los fármacos biológicos, un grupo particular que posee unas características que los diferencian de los demás, son los anticuerpos monoclonales. Este tipo de fármacos son proteínas, con la particular característica de ser capaz de reconocer sustancias de forma muy específica, unirse a ellas y neutralizarlas. Son muy similares a los anticuerpos que produce nuestro sistema inmune, a excepción de que reconocen exactamente la misma diana, frente a los policlonales producidos en el organismo que reconocen distintos antígenos de la misma célula objetivo(4).

Hasta el año 2025 se han aprobado 136 anticuerpos monoclonales en la Unión Europea, y del total, aproximadamente el 30 % (41) se emplean en patologías inflamatorias, siendo uno de los principales grupos de patologías donde se emplean, solo superado por el cáncer(5). Este éxito en patologías inflamatorias se debe principalmente al conocimiento de la fisiopatología de estas enfermedades, así como de las moléculas implicadas en la cascada de inflamación que permite emplearlas como dianas terapéuticas. Por todo ello, a medida que se dilucidan los mecanismos inmunológicos de las patologías inflamatorias dermatológicas, surgen anticuerpos monoclonales dirigidos contra moléculas específicas(4,6).

Dermatitis atópica

La dermatitis atópica (DA) es la patología crónica dermatológica inflamatoria más común, afectando aproximadamente a 200 millones de personas en todo el mundo, y con una prevalencia de entre 15-25 % en niños y adolescentes(7). Generalmente, se presenta de forma heterogénea, con prurito de alta intensidad junto con lesiones eccematosas y xerosis, siguiendo un patrón, en la mayoría de los casos, remitente-recurrente. Además, muchos pacientes presentan otras comorbilidades atópicas, como asma alérgica o alergias alimentarias(8).

Fisiopatología

Aunque se ha demostrado un claro componente genético, la implicación de factores ambientales, tales como el estatus socioeconómico, ambiente rural versus urbano o el acceso y calidad de la asistencia sanitaria, contribuye de forma significativa a la evolución de la enfermedad(8).

La fisiopatología de la DA se caracteriza fundamentalmente por una respuesta inmune mediada por linfocitos T. Tradicionalmente, se han postulado dos teorías para tratar de explicar esta respuesta exacerbada: 1) una donde existe un defecto primario de la barrera que promueve la penetración de alérgenos y, por tanto, una respuesta inmune; 2) y otra donde el defecto primario es inmune, lo que produce una inflamación de la piel con la consecuente disbiosis y penetración de alérgenos aumentada(8,9). Otro factor clave es el ciclo de picor y rascado que estimula la liberación de interleucinas (IL) 4, 13 y 33, muy relacionadas con la activación inmunológica de los linfocitos T helper tipo 2 (Th2), lo que demuestra su implicación en el desarrollo de la patología. A su vez, los linfocitos Th2 producen más IL-4 y 13, lo que genera una cascada de activación. Finalmente, esta inflamación crónica de los Th2 acaba produciendo un switch de activación a los linfocitos Th1 con producción de interferón(8,10). Siendo esta la cascada inflamatoria de la enfermedad, se han desarrollado distintos fármacos biológicos que hacen objetivo a distintas moléculas que participan en dicha cascada, con diversos grados de éxito. Generalmente, reservados para estadios refractarios a la terapia tópica o a la sistémica clásica, como la ciclosporina.

Inhibidores de IL-4/13 – Dupilumab

El dupilumab es un anticuerpo monoclonal recombinante de la IgG4 humana que inhibe la señalización de la IL-4 y la IL-13. Estas interleucinas son los principales impulsores en la inflamación tipo 2 presente en la DA(11). A pesar de ser una inhibición tan específica, dupilumab ha demostrado una inhibición efectiva de la cascada inflamatoria del eje Th2, así como una restauración de la barrera de la dermis y mejoría del microbioma(12). Dupilumab también fue el primer biológico en ser aprobado en adolescentes de entre 12 y 17 años para DA. En un ensayo clínico se incluyeron adolescentes con DA moderada-severa refractaria a tratamientos previos, y recibieron dupilumab en distintas dosis, midiendo la proporción de ellos que alcanzaba el EASI-75 (una mejoría de, al menos, 75 % en el Eczema Area and Severity Index) a la semana 16. En el régimen de 200 mg cada 2 semanas, el 41,5 % de los pacientes alcanzaron EASI-75 frente al 8,2 % del grupo placebo(13). Posteriormente, en otro ensayo clínico, demostró eficacia en niños de entre 6 y 11 años, alcanzándose el EASI-75 en el 69,7 % y 67,2 % de los pacientes tratados en los distintos regímenes de dupilumab frente al 26,8 % del grupo placebo tras 16 semanas de tratamiento(14). Dupilumab también ha demostrado eficacia en niños de entre 6 meses y 5 años en un ensayo clínico, logrando alcanzar el EASI-75 aproximadamente en un 80 % del grupo de tratamiento tras 52 semanas de tratamiento, siendo el primer fármaco aprobado para este rango de edad(15). Los principales efectos adversos reportados fueron leves: principalmente reacciones locales en el lugar de inyección, infecciones de las vías respiratorias altas, conjuntivitis y cefalea. En algunos pacientes se ha reportado un rash eritematoso en cabeza y cuello, no obstante, bien tolerado y autolimitado(8). Por todo ello, el dupilumab se posiciona como el anticuerpo monoclonal de primera línea para la DA, además de ser el único aprobado para su uso en menores de 12 años en 2025.

Inhibidores de IL-13

Tanto tralokinumab como lebrikizumab son anticuerpos monoclonales humanizados de la IgG4 que se unen con alta afinidad a la IL-13 e inhiben selectivamente su señalización, lo que inhibe la vía inflamatoria Th2. Aunque no existen comparaciones directas, ambos fármacos han demostrado una eficacia similar con porcentajes de población que alcanzan el EASI-75 de entre el 20-30 % ajustado por placebo(16,17). Los efectos adversos son similares en ambos fármacos: reacción local en el lugar de inyección, conjuntivitis, infecciones de las vías respiratorias altas y cefalea; lebrikizumab ha demostrado una incidencia de conjuntivitis ligeramente menor. Ambos fármacos solo tienen indicación en pacientes de 12 años o más(8). Puesto que no hay estudios que comparen los anti-IL-13 con dupilumab, y debido a los resultados más amplios de este, tanto tralokinumab como lebrikizumab generalmente se reservan para pacientes que no toleran dupilumab, o para aquellos donde el dupilumab no ha logrado controlar la enfermedad (Fig. 1).

Psoriasis

La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica común de la piel, que afecta aproximadamente a 60 millones de personas en todo el mundo. De las formas de manifestación que presenta la enfermedad, la psoriasis en placas es la más habitual y también la más reconocible; se caracteriza por la aparición de placas eritematosas que pueden ocupar distinta superficie corporal, causando un fuerte impacto en la calidad de vida de los pacientes(18). La prevalencia en niños alcanza el 2 % de la población pediátrica europea, siendo la mayor parte afectados por el fenotipo de psoriasis en placas; y hasta un 20 % de los pacientes pediátricos padecen una forma de moderada a severa de la enfermedad, precisando terapia sistémica(19).

Fisiopatología

El principal factor de riesgo para manifestar psoriasis es genético, con una marcada heredabilidad. Factores ambientales pueden ejercer como detonantes: estrés, infecciones estreptocócicas, consumo de alcohol, tabaco, ciertos fármacos como el litio y, en algunos casos, la exposición solar(18).

El papel de los linfocitos T es central en el desarrollo de la enfermedad, especialmente de los linfocitos Th1 y los Th17, que promueven un ambiente de inflamación crónica. La presencia de autoantígenos presentados por HLA-C*06:02 podría estar relacionada con la activación de este ciclo inflamatorio que implica también citoquinas, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), IL-22, IL-17 y 23(18). Esta última, junto con los linfocitos Th17, se considera uno de los principales mediadores del daño tisular en la enfermedad, y son precisamente donde se están focalizando las nuevas terapias biológicas. No obstante, también existen fármacos biológicos que hacen objetivo a dianas más clásicas, como el TNF-α, con resultados muy satisfactorios(6).

Inhibidores de TNF-α

Etanercept fue el primer fármaco biológico aprobado como terapia sistémica para niños de 6 años o más con psoriasis en placa de moderada a severa. Esta proteína recombinante, compuesta por el receptor de TNF y la región Fc de la IgG4, se une de forma competitiva con el TNF-α, inhibiéndolo(20). El ensayo que le concedió la aprobación incluyó a 211 pacientes de entre 4 y 17 años; la eficacia se midió a las 12 semanas mediante el porcentaje de pacientes que alcanzó una reducción de, al menos, el 75 % en su puntuación basal del Psoriasis Area and Severity Index (PASI 75). Un 57 % de los pacientes con etanercept alcanzaron PASI 75 frente al 11 % de placebo(19).

Adalimumab, el primer anticuerpo monoclonal 100 % humano derivado de la IgG1, es un anti TNF-α que se une a la citoquina, impidiendo su unión al receptor(21). Este fármaco tan versátil está indicado para la psoriasis en placas a partir de niños de 4 años, gracias a los resultados de un ensayo que lo comparó con metotrexato, donde se alcanzó PASI 75 en el 58 % de los pacientes con adalimumab frente al 32 % de metotrexato a las 16 semanas de tratamiento(19).

En general, son fármacos bien tolerados como cualquier anticuerpo monoclonal, pero los anti TNF-α se caracterizan por tener cierto carácter inmunosupresor, con un aumento frecuente en la incidencia de infecciones de las vías respiratorias altas y bajas, incluyendo neumonías; reacción en el lugar de inyección, cefalea y síntomas pseudogripales, rash cutáneo y dolores musculoesqueléticos. En general, su perfil de seguridad es mejor que el de fármacos sistémicos clásicos para la psoriasis como el metotrexato(20,21).

Inhibidores de IL-12/23 – Ustekinumab

Ustekinumab es un anticuerpo monoclonal derivado de la IgG1 humana que se une a la subunidad p40 de IL-12 e IL-23, bloqueando su capacidad de unirse al receptor. En un ensayo clínico se valoró el uso de ustekinumab en adolescentes de entre 12 y 17 años; a las 12 semanas de tratamiento, aproximadamente el 80 % de los pacientes alcanzó un PASI 75, frente al 10,8 % en el grupo placebo. Las tasas de PASI 90 también fueron muy reseñables, lográndose a las 12 semanas un 55-60 % de pacientes frente a 5,4 % del grupo placebo. Posteriormente, se ha ampliado el rango de edad de mayores de 12 a mayores de 6 años. Los efectos adversos descritos son leves; los más habituales son nasofaringitis, otras infecciones leves y cefalea. Una ventaja del ustekinumab es su posología, cada 12 semanas una vez superado el periodo de carga inicial (semana 0 y semana 4)(6,19).

Inhibidores de IL-17

Debido al cambio de perspectiva en el mecanismo fisiopatológico de la enfermedad, pasando de valorar el TNF-α y los linfocitos Th1 como los principales mediadores a dotar de mayor importancia a la IL-12/23 y, especialmente, a los linfocitos Th17 y la IL-17, los últimos anticuerpos monoclonales en aparecer fueron ixekizumab y secukinumab, ambos anticuerpos inhibidores selectivos de la IL-17, aprobados para su uso en niños a partir de 6 años. Ambos fármacos demostraron una elevada eficacia, logrando el PASI 90 a las 12 semanas de tratamiento un 90 % para ixekizumab, frente a menos del 5 % del placebo; y alrededor de un 70 % con secukinumab frente a un 2,5 % en placebo. Además, secukinumab tiene un ensayo comparado con etanercept, donde se logra un PASI 90 de alrededor del 70 % frente al 30 % de etanercept, demostrando su superioridad. En general, son fármacos bien tolerados; los principales efectos adversos son aumento de infecciones de vías respiratorias y cefalea(19,22).

En líneas generales, el panorama biológico es bastante amplio para psoriasis, con los anti TNF-α siendo los más clásicos y con opciones más novedosas en los anti IL-12/23 y anti IL-17(6). No existen comparaciones directas que posicionen unos sobre otros. Un metaanálisis reciente que comparó el uso de biológicos en pacientes pediátricos con psoriasis posicionó a secukinumab como el fármaco con el que más probabilidad se alcanza PASI 90, y justo detrás a ixekizumab. Por otro lado, ustekinumab resultó ser el que con mayor probabilidad alcanzaba PASI 75; no obstante, los propios autores concluyen que es precipitado sacar conclusiones de posicionamiento y que todos los biológicos resultan altamente eficaces en comparación con terapias sistémicas previas como metotrexato(22).

Urticaria crónica espontánea

La urticaria crónica espontánea (UCE) es una enfermedad de la piel mediada por mastocitos que se caracteriza por prurito intenso y angioedemas durante más de 6 semanas consecutivas. Con una prevalencia de aproximadamente el 1,43 % en niños y una mediana de aparición entre los 5 y 9 años, esta patología supone un importante impacto en la calidad de vida de los pacientes pediátricos(23). El mecanismo que subyace tras la enfermedad está ampliamente aceptado como una activación autoinmune de los mastocitos, donde la IgE tiene un rol determinante. Muchos pacientes presentan otras comorbilidades, como el asma alérgica.

Inhibidores de IgE – Omalizumab

Omalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une selectivamente a la IgE impidiendo su unión al receptor en basófilos y mastocitos(24). Es el único fármaco biológico aprobado para pacientes mayores de 12 años con UCE y que hayan fracasado a la terapia con antihistamínicos-H1. Aunque solo está aprobado para su uso en mayores de 12 años, el mismo fármaco está aprobado para niños a partir de 6 años con asma alérgica, por lo que la seguridad del fármaco está probada en ese rango de edad(24). La aprobación emana de los resultados de un ensayo clínico donde se administró omalizumab 300 mg durante 12 semanas frente a placebo, y la eficacia se midió con el Urticaria Activity Score, medido durante 7 días (UAS7)(6). Se alcanzó respuesta completa (UAS7 = 0) en el 40 % de los pacientes con omalizumab frente al aproximadamente 7 % de placebo. La dosis empleada son 300 mg cada 4 semanas, y a diferencia de otras patologías tratadas con biológicos, en la UCE el omalizumab es un tratamiento ­generalmente finito, en el que una vez alcanzada una respuesta sostenida es seguro suspenderlo(24). Para menores de 12 años, se recomiendan dosis de 300 mg cada 4 semanas también y, en menores de 6 años, aunque hay poca evidencia, algunos autores recomiendan 150 mg cada 4 semanas(23). Los efectos adversos son generalmente leves, siendo los más frecuentes las reacciones en el lugar de la inyección, cefalea y rinosinusitis.

Conclusiones

A fecha de hoy, los biológicos no son el futuro, son el presente. El panorama de medicamentos biológicos en dermatología ha tenido un crecimiento considerable en la última década y, aunque el panorama pediátrico todavía está algo rezagado con respecto a los adultos, en muchas patologías, como la psoriasis, ya existe un arsenal nada desdeñable donde escoger. El futuro de los anticuerpos monoclonales se augura prometedor y, en muchas patologías dermatológicas, se están llevando a cabo ensayos clínicos nuevos; como, por ejemplo, en prurigo nodular en adultos ya se emplea dupilumab, y es cuestión de tiempo que se amplíe la indicación para pacientes pediátricos(11). Generalmente, son opciones terapéuticas bien toleradas, y lo único que las restringe a utilizarlas de forma más temprana es el impacto económico sobre los distintos sistemas sanitarios. Cuando el Premio Nobel Paul Ehrlich describió las “cadenas laterales” o receptores de las células, su interacción con distintas moléculas y la posibilidad de utilizar esos receptores como dianas terapéuticas, sentó las bases no solo de la quimioterapia moderna, sino también los cimientos sobre los que se sostiene la terapia biológica con anticuerpos monoclonales.

Conflicto de intereses

No hay conflicto de interés en la elaboración del presente manuscrito ni fuente de financiación.

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