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V. Martínez Suárez*, J. Dalmau Serra**
*Centro de Salud El Llano, Gijón. **Unidad de Nutrición y Metabolopatías. Hospital Infantil La Fe, Valencia
Pediatr Integral 2013; XVII(10): 728-733
Vitamina D: más allá de sus efectos sobre el metabolismo óseo
El déficit de vitamina D (VD) es una situación prevalente a nivel mundial y que puede afectar a personas de cualquier edad. Es, por otro lado, un capítulo preferente de la medicina infantil, aunque en las últimas dos décadas ha cobrado una nueva relevancia. El intestino delgado, los riñones y el tejido óseo son los órganos primarios sensibles a sus acciones y están involucrados en su función clásica sobre el metabolismo mineral y la homeostasis del hueso. En esta misma sección y desde documentos de posicionamiento del Comité de Nutrición de la Asociación Española de Pediatría, dicha función ha sido abordada en sus diversos aspectos(1-3). Pero el reconocimiento de sus receptores específicos (VDR) en otros tejidos(4) y la identificación de la enzima hidroxilasa 1 en células extrarrenales llevaron a la descripción de nuevos efectos naturales, acumulándose cada vez más pruebas de la síntesis extrarrenal de la 1,25 dihidroxi VD (1,25 (OH)2 VD) o calcitriol(5,6) y de su función en la regulación del crecimiento y la diferenciación celular por medio de acciones endocrinas, paracrinas y autocrinas(4,7-9). En relación con ello, Nagpal y cols.(10) al han señalado que la 1,25 (OH)2 VD, a través de su actividad transcripcional, es capaz de regular directa o indirectamente al menos 200 genes, controlando la proliferación y la diferenciación tisular, la apoptosis y la angiogénesis. Y mediante estudios descriptivos y algunos ensayos clínicos (EC), también ha podido establecerse su relación con la prevención y tratamiento de diversas enfermedades extraóseas. Con la presente nota queremos ofrecer una recapitulación y síntesis de la bibliografía más relevante sobre el tema, desde una perspectiva médica general y referida a alguno de los aspectos más estudiados.
Estado de vitamina D
Con los datos disponibles, definir el estado de hipovitaminosis D y establecer para todos sus efectos el correspondiente significado clínico es todavía un tema de estudio. La medida de la 1,25-(OH)2 VD aporta poca información por su fino control fisiológico(11); sus concentraciones séricas son, con frecuencia, normales con un estado deficiente, debido al hiperparatiroidismo secundario y a su reposición por incremento de la síntesis renal(12). Información adicional sobre la adecuación de la homeostasis de calcio y VD se puede obtener con la medida de la concentración de PTH, aunque el mejor indicador se considera la concentración de 25-hidroxi VD (25-OH VD, calcidiol) sérica, ya que no es regulada y refleja la ingesta dietética de vitamina D2 o D3 y la síntesis cutánea de D3. Sin embargo, no existe consenso sobre sus concentraciones óptimas.
La Academia Nacional de las Ciencias recoge en su Dietary references intakes for calcium and vitamin D de 2010(13) que, aunque el nivel sérico de 25-OH VD no está validado como sustituto de resultados en salud, puede servir como referencia; y concluye que es razonable considerar 20 ng/ml como el umbral para casi toda la población; y ha establecido la ingesta recomendada en el lactante, considerando este umbral entre 16 y 20 ng/ml(14). Aun así, sigue habiendo controversia respecto a las concentraciones de 25-OH VD deseables, y podría resultar simplista la pretensión de ofrecer un umbral único de suficiencia(15). En adultos, la correlación inversa entre los niveles de 25-OH VD y PTH ha permitido aceptar el umbral de deficiencia en 20 ng/ml, cifra por encima de la cual la PTH deja de descender y se establece una meseta(16,17). Esta correlación se ha descrito también en niños mayores y adolescentes(18-20), pero en lactantes esta menos clara(21-23); y, si bien no hay datos disponibles para extrapolar este concepto a la población infantil, esta cifra tiende a aplicarse también a los niños de cualquier edad(24).
Actividad antiinfecciosa inespecífica
Varios estudios recientes sugieren que la VD juega algún papel en el control de la inflamación y la respuesta inmune. Diferentes células implicadas en la respuesta inmunitaria expresan VDR, lo que indica que participa de su actividad y modulación. Sabemos que el calcitriol actúa localmente sobre los linfocitos T y B activados, que regulan las citoquinas y la síntesis de inmunoglobulinas. Que inhibe la proliferación de células T, en particular linfocitos T helper (Th1) capaces de producir interferón (IFN-2) y de interleucina (IL-2) que, a su vez, impiden la presentación de más antígenos y el reclutamiento de los linfocitos T(25,26). También activa la producción de IL-4, IL-5 e IL10 cambiando el equilibrio desde el fenotipo Th1 a Th2, inhibiendo la formación de algunos tipos celulares que desempeñan un papel importante en la defensa inmunológica(25).
Se ha demostrado que la forma activa de la VD tiene actividad antimicobacteriana in vitro. Cuando un monocito/macrófago es estimulado por un agente infeccioso como Mycobacterium tuberculosis o sus liposacáridos, aumenta la expresión de VDR y hidroxilasa 1. La molécula de 1,25 (OH)2 VD entra en el núcleo y aumenta la expresión de catelicidina, péptido capaz de promover la inmunidad innata e inducir la destrucción de agentes infecciosos como el bacilo tuberculoso(27). Dado que la prevalencia de concentraciones de 25-OH VD menores de 30 ng/ml se observó en el 86% de las tuberculosis activas, la VD se ha venido utilizando para su tratamiento, aunque la administración de estos suplementos no puede ser recomendada hasta que se disponga de estudios prospectivos de calidad que prueben su valor terapéutico. Es posible que la deficiencia de VD tenga un impacto negativo generalizado sobre la respuesta antibacteriana y pudiera por tanto jugar algún papel en diferentes enfermedades infecciosas(28,29).
En el caso del VIH también algunos estudios in vitro han demostrado su efecto favorable en la inducción de la autofagia, obteniéndose una correlación directa entre los niveles más bajos de 1,25 (OH)2 VD con un menor recuento de células T CD4 +, nivel mayor de factor de necrosis tumoral y la velocidad de progresión de la enfermedad por VIH(30).
Observaciones como las altas tasas de gripe durante el invierno se han correlacionado con la falta de síntesis de VD(31), aunque factores como la temperatura fría y la baja humedad relativa debida a las calefacciones de interior podrían tener una responsabilidad mayor en la presencia y curso de la enfermedad.
Enfermedad cardiovascular y cardiopatías
El déficit de VD se ha querido considerar en los últimos años como un nuevo factor de riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV)(32,33), añadido a los ya clásicos. Varios estudios observacionales habían apuntado a una fuerte asociación entre un estado deficitario y la mortalidad cardiovascular, aunque el mecanismo que subyace a esta relación aún no ha sido aclarado. Algunas hipótesis señalan un posible papel del calcitriol en la regulación de la producción de renina, la proliferación de las células musculares cardiacas y vasculares, la síntesis de proteína C reactiva (PCR) y otros marcadores proinflamatorios, aceptándose que el sistema renina-angiotensina-aldosterona, la resistencia a la insulina y el hiperparatiroidismo secundario pudieran mediar algunos efectos cardiovasculares de la deficiencia de VD.
El análisis de los datos de NHANES III por Fiscella reveló un 40% más de riesgo por muerte debida a enfermedades cardiovasculares y accidentes cerebrovasculares principales en la población con un nivel de VD bajo(34). Y esa deficiencia también se ha asociado a un mayor riesgo de síndrome metabólico, hipertensión arterial (HTA) y otros eventos cardiovasculares adversos(34,35). Desde los años 80 del pasado siglo se dispone de datos según los cuales factores ambientales como la latitud, la estación y la exposición al sol se relacionan con una diferente mortalidad por cardiopatía isquémica(36,37), poniéndose la misma en relación con el déficit de VD.
Un EC realizado en mujeres alemanas halló una reducción significativa de la presión arterial sistólica después de la administración de suplementos de vitamina D(38). La disminución de los niveles tensionales también se demostró después de la exposición a los rayos ultravioleta A en comparación con UV B en otro EC(39). Sin embargo, otros trabajos no hallaron un efecto similar(40,41). Por lo tanto, los estudios sobre los suplementos de VD no han mostrado de forma consistente un efecto positivo en la reducción de la PA(41).
Por otro lado, parece que el déficit severo de VD no sólo pudiera aumentar el riesgo de desarrollar ECV crónicas sino que multiplica por 3-5 veces el de muerte súbita cardiaca en sujetos con ECV establecida(42), incrementando hasta el 50% los accidentes cerebrovasculares fatales(43).
Dos estudios examinaron prospectivamente el efecto de los suplementos de VD en la mortalidad cardiovascular sin poder probar una mayor supervivencia en comparación con los controles(41,44), aunque en un metaanálisis se encontró una reducción del 8% en la mortalidad por cualquier causa tras la suplementación con pequeñas cantidades(45). Una revisión sistemática de 51 EC aleatorizados no mostró su asociación significativa con la mortalidad, infarto de miocardio y los accidentes cerebrovasculares, sin cambios tampoco en la presión arterial, lo que lleva a los autores a concluir que los datos disponibles hasta la fecha no son capaces de mostrar una disminución significativa de la mortalidad y el riesgo cardiovascular asociado con la VD(46). Serán necesarios, por tanto, EC prospectivos bien diseñados para establecer consistentemente cualquier papel de los suplementos de VD en prevención de la ECV(45,47).
En recién nacidos con cardiopatía congénita existe una prevalencia mayor de deficiencia de VD, y niveles inferiores de 25-OH VD se asocian en los niños intervenidos a la necesidad de terapia inotrópica más intensa en el postoperatorio(48). Esto puede relacionarse con su efecto modulador y de influencia sobre la hipertrofia y diferenciación de los cardiomiocitos, lo que señala la posibilidad de un papel directo de la VD y sus derivados en la asistencia de este tipo de problemas.
Vitamina D y diabetes
Al igual que en las situaciones ya comentadas, estudios epidemiológicos y observacionales han despertado un gran interés sobre el posible papel de la VD en la patogenia, la prevención y el control de la diabetes (DM) tanto de tipo I como tipo II(49). Y varios ensayos en animales y humanos han sugerido que la VD pueda ser un potencial modificador de la diabetes(50-52), señalándose que sus acciones inmunomoduladoras y antiinflamatorias podrían reducir la insulinitis autoinmune de DM tipo I(50,51), suprimir la exposición de antígenos a los macrófagos, inhibir la maduración de las células dendríticas, modular el desarrollo de los linfocitos CD4 e inhibir la producción de interferón 2 (IFN2) y interleukina 2 (IL2), entre otras citoquinas activadoras de macrófagos y células T citotóxicas que conducen a la destrucción de células de los islotes. También en animales se ha comprobado cierto efecto protector de los suplementos de VD frente a la aparición de la diabetes autoinmune(50) y deteniendo la evolución de la enfermedad. Igualmente, por su actividad moduladora de las respuestas inmune e inflamatoria, la VD parece disminuir la resistencia a la insulina y aumentar su secreción en la DM tipo II.
Estudios poblacionales han encontrado que la DM tipo I es 10-15 veces más frecuente en las latitudes del norte de Europa que en el trópico. Tras un seguimiento a largo plazo en Finlandia se ha mostrado que los niños que tomaron 2,000 UI al día de VD durante el primer año de vida redujeron su riesgo de desarrollar DM tipo I en un 88%. Por otra parte, los niños que tenían deficiencia de VD tenían 2,4 veces más riesgo de desarrollar DM tipo I(52). Un estudio de la Comunidad Europea (EURODIAB) halló una reducción del 33% en el riesgo de la enfermedad en un grupo de niños suplementados(53), y datos similares fueron observados en el seguimiento de una de cohorte suplementada desde el primer año de vida(54). En el mismo sentido, un metaanálisis concluyó que esos suplementos en la infancia podrían tener un efecto protector frente a su desarrollo posterior(52). Una reducción temporal de la dosis de insulina también se observó después de la suplementación con calcitriol en pacientes adultos con diabetes tipo I(55).
Respecto a la DM tipo II, los estudios observacionales han mostrado en su control variaciones estacionales(56). En relación con lo anterior, los grandes EC que usaron terapia combinada de vitamina y calcio encontraron que ésta disminuye el riesgo de DM tipo II(57,58). En un gran estudio transversal con 23,000 adultos, los datos de resistencia a la insulina se correlacionan inversamente con los niveles de VD(59), habiéndose referido una asociación similar en otras investigaciones(60,61). Estudios de cohorte también encontraron asociación entre los niveles bajos de VD y diabetes tipo adulto(62) y mostraron un efecto protector de los niveles altos(63). Por el contrario, otros estudios no mostraron ningún beneficio(64,65). Pitas y cols., en un metaanálisis concluyeron que la insuficiencia de vitamina D y calcio puede influir negativamente en la glucemia mientras que la suplementación combinada puede ser beneficiosa en la optimización de metabolismo de la glucosa(66). En animales en situación de hipovitaminosis, la secreción de insulina aparece reducida, mejorando con su corrección.
En suma, hoy disponemos de datos que sugieren que la VD puede desempeñar un papel en la prevención y el tratamiento de la DM tipo I y II a través de su acción sobre la inflamación sistémica, la secreción de insulina y su resistencia, si bien se necesitan más estudios para dilucidar el mecanismo de acción y encontrar la dosis adecuada para proporcionar el beneficio óptimo(49). En cuanto al papel sinérgico de la vitamina y los suplementos de calcio en la prevención y control de la diabetes, debería ser estudiado en profundidad(49), ya que de ser eficaz su aplicación resultaría barata y fácil de implementar en la práctica clínica.
Vitamina D y cáncer
A la luz de los estudios más recientes, hoy se acepta de forma unánime que la VD juega un papel fisiológico en la diferenciación celular, tanto en células normales como tumorales. En estudios recientes la 1,25 (OH)2 VD se ha mostrado capaz de regular los genes que controlan la proliferación, la diferenciación, la apoptosis y la angiogénesis. Y datos preclínicos y epidemiológicos sugieren un papel de la VD en la prevención y tratamiento del cáncer. Por ejemplo, es conocido que el riesgo de su desarrollo y la muerte por cáncer son más elevados en latitudes más altas y esto se ha relacionado con menor exposición a la luz solar directa, especialmente durante la infancia y la adolescencia(67,68).
También para el polimorfismo del gen VDR se ha establecido su asociación con un alto riesgo de padecer cáncer, habiéndose descrito que mujeres con mutaciones del mismo tienen mayor riesgo de iniciar un tumor de mama(69). En un estudio se ha encontrado que, mujeres con bajo nivel en sangre de 25-OH VD (<12 ng/ml) al inicio del mismo, tenían un riesgo significativamente mayor de desarrollar cáncer colorrectal en comparación con las que tenían niveles más altos (>24 ng/ml)(70).
La mayoría de los ensayos clínicos con VD y sus metabolitos se han realizado en pacientes con cáncer de próstata(71), probándose que la administración de 2.000 UI al día daba lugar una caída en los niveles de PSA, si bien el desarrollo de hipercalcemia severa exigió la interrupción del ensayo. Varios análogos no hipercalcemiantes de la 1,25 (OH)2 VD han mostrado actividad antitumoral en un subgrupo de pacientes con alta expresión de VDR, lo que pudiera considerarse en el futuro como un criterio de buen pronóstico.
Aunque la función fisiológica exacta de 1,25 (OH)2 VD en estos tejidos tumorales no ha sido completamente aclarada, se acepta que puede actuar como un potente inhibidor de la proliferación tisular y un inductor de maduración de las células(9,72-74), probablemente jugando algún papel en la prevención de la carcinogénesis. Así, se ha podido establecer un mayor riesgo de morir de cáncer de colon, de mama, de próstata y de ovario en personas que viven en las latitudes altas(75,76). Y Garland(77) ha descrito que la concentración de 25-OH VD superior a 20 ng/ml disminuye el riesgo de morir por cáncer de colon en más de un 200%.
No obstante todos esos datos, serán necesarios más estudios para confirmar la utilidad del uso de la VD como terapia concomitante con los fármacos antitumorales(78).
Vitamina D y enfermedades autoinmunes
La acción de la VD en el sistema inmunológico parece ser mediada a través de las células T y B. Tal como se ha comentado(25,26), cuando estas se estimulan, los genes VDR se activan y se produce 1,25 (OH)2 VD, que suprime la proliferación y la síntesis de inmunoglobulinas. Inhibe también la proliferación de células T y previene la formación de interferón ? y la interleuquina 2 (IL-2) por las células T helper (Th1), activa las células T supresoras (Th2) mejorando, de este modo, la producción de IL-4, IL-5 e IL-10.
En los seres humanos hay evidencia epidemiológica de la importancia de la VD para mantener la salud inmunológica. Su actividad inmunomoduladora puede intervenir en el desarrollo de enfermedades de fondo autoinmune. Mediante el uso de ligandos del receptor de VD, se ha aumentado la acción de las células asesinas naturales y la actividad de los fagocitos. La 1,25 (OH)2 VD ha demostrado ser útil en modelos animales de esclerosis múltiple y en la enfermedad de Crohn.
Existen datos suficientes para aceptar que la VD pudiera ser considerada como un factor externo, condicionante en el desarrollo de enfermedad inflamatoria intestinal (EII)(79). En modelos experimentales de ratones, se ha podido demostrar la aceleración de la enfermedad en situación de hipovitaminosis D, evitando ese efecto la administración de 1,25 (OH)2 VD o de agonistas sintéticos de los VDR requiriendo, para ello, un adecuado aporte de calcio en la dieta. También, datos obtenidos en otros modelos animales sugieren que la deficiencia de VD y de VDR aumenta la susceptibilidad para padecer la enfermedad. Y, aunque hasta ahora no se podido establecer en la clínica una relación causal entre estado de VD y EII, existen algunos estudios que destacan su existencia(80-82). Por ejemplo, según un estudio, la mayoría de los niños afectos de EII tienen niveles bajos de VD (con 25-OH VD <15 ng/ml); y, en un EC con pacientes de 8 a 22 años, la mayoría de los enfermos tenían un estado de vitamina deficiente (<20 ng/ml), mejorando los niveles y su situación clínica tras el tratamiento con orales.
La evidencia epidemiológica sugiere que los adultos con altos niveles de VD en sangre tienen un menor riesgo de desarrollar esclerosis múltiple(83), para la que la luz del sol o la vitamina se consideran factores ambientales implicados en su etiología y podrían interactuar con los factores hereditarios en la región del sistema mayor de histocompatibilidad de clase II. De hecho, en un subgrupo de individuos genéticamente predispuestos a la esclerosis múltiple, la deficiencia de VD pudiera causar un bloqueo de la expresión de los genes de histocompatibilidad implicados en la distinción entre las proteínas propias y extrañas(84). En ese mismo sentido, mujeres con una ingesta más alta de vitamina redujeron el riesgo de desarrollar la enfermedad en un 42%.
Observaciones similares se han realizado en la artritis reumatoide, en el lupus eritematoso sistémico y otras enfermedades reumáticas(85-87); y en niños nacidos de madres que eran deficientes en VD, aumentó el riesgo de trastornos respiratorios con sibilancias en la primera infancia. A partir de la evidencia epidemiológica y algunos modelos animales, pudiera aceptarse un importante papel de la VD en el mantenimiento de la salud inmune.
Vitamina D y psoriasis
Los queratinocitos de la piel son las principales fuentes de 7 dehidrocolestrol, que se convierte en vitamina D3 en presencia de luz solar. Estas células también tienen VDR y pueden convertir el 25-OH VD en 1,25 (OH)2 VD activa. Se ha señalado que al ser la vitamina activa un potente inhibidor de los queratinocitos podría ser utilizada de forma segura para los trastornos de la piel hiperproliferativos no malignos, como la psoriasis. La aplicación tópica de 1,25 (OH)2 VD o de algunos de sus análogos podría servir como terapia de primera línea en la enfermedad psoriásica(88). Los datos agrupados de los EC controlados y aleatorios indican que el derivado sintético de la VD calcipotriol puede ser un tratamiento eficaz y bien tolerado para la psoriasis crónica, en placas de leve a moderada; y, aunque la irritación de la piel es un secundarismo relativamente común, rara vez requirió la retirada del tratamiento(89). No obstante, se necesitan ensayos que comparen la relación riesgo/beneficio de los regímenes de tratamiento aislado y los combinados de calcipotriol con otros agentes anti-psoriáticos.
Enfermedades musculares
También en este caso algunos estudios observacionales han mostrado una relación entre nutrición deficiente, estado de 25-OH VD y debilidad muscular en niños y adultos mayores. En la mayoría de los trabajos publicados, las concentraciones más bajas (<20 ng/ml y especialmente <10 ng/ml) se asociaron con la función muscular alterada, mientras que los niveles más altos (>20 ng/ml) mostraron una función normal. Varios metaanálisis y revisiones muestran una reducción en el riesgo de caídas (reducción del riesgo relativo de hasta el 20%) después de la administración de suplementos de la vitamina, en especial cuando su estado es deficiente(90-93). En estos mismos estudios, se ha establecido que la suplementación con dosis que van desde 700 a 1.000 UI/día pudiera ser eficaz, si bien el resultado de un metanálisis muestra que la práctica de ejercicio en grupo y de Tai Chi fueron más eficaces en la reducción del riesgo de caídas que los suplementos de VD(94).
En resumen, en los últimos años se han ido acumulando informaciones que refuerzan la idea de un efecto extraóseo múltiple y diverso de la VD, habiéndose relacionado de forma directa con diferentes enfermedades(95,96), de las cuales sólo algunas han sido consideradas en este escrito (Tabla I). La revisión de los trabajos aquí comentados sugiere que este nutriente pudiera jugar algún papel en su prevención y tratamiento, aunque se requieren más estudios y una evidencia más concluyente para aceptar su recomendación en la clínica.
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